TW201008602A - Photoinitiated tissue filler - Google Patents

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201008602 九、發明說明： * 優先禮主張 ' 本申請案主張於20〇7年8月1曰申請的美國臨時申請 -案第60/953,375號的優先權，其全部的内容合併於本文做 ， 為參考文獻。. 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可塑造填充物及用於填充組織空間 或增量軟組織處之方法。 ❹【先前技術】 可交聯的玻尿酸（hyaluronic acid，簡稱HA)及膠原 (collagen)為用於外科手術及皮膚醫學領域做為重新與輪 廓相符/重建組織的填充物的生物材料。用於軟組織增量 (augmentation)的化妝品填充物的市場逐年增加，且需要創 造出於施用部位存留更為持久的材.料。醫師也需要改善對 最終結果的控管，及允許術後矯正以符合病患的滿意度。 ❹ 水凝膠hydrogel)用以製造皮膚填充物已獲許可，其較 現有填充物可維持較長久的美觀矯正。該術語『水凝膠』 意指含有水但不溶於水之廣泛種類的聚合材料。一般水凝 膠為交聯的及網狀的聚合物鍊。若每個聚合物鍊有兩個或 更多個交聯，則形成可吸收大量溶劑的網狀物。因為水凝 膠的似組織（tissue_iike)含水量允許營養及廢物運送，故它 們為組織工程學領域特別感興趣者。 有許多形成聚合物及交聯聚合物的方法。該等方法之 一係關於光反應試劑及光誘發（light-induced)反應，該方法 94438 201008602 係在單體溶液中製造反應性物質，其中，該單體聚合以形 r 成鍊、單體、聚合物及鍊，依次可形成網狀物。 • 目前所用之化妝品填充物一般係衍生自生物性聚合 .. 物，如膠原或玻尿酸。由於該等化合物為天然生物製品， - 故即使交聯，它們仍敏感而易降解。因此，以該等材料達 成的增量/矯正的美觀期有時間限制，且接受者常被要求進 行額外且昂貴的重複注射/處理以維持所欲效果。習知化妝 品填充物的另一缺點為缺乏可延展性（malleability)及可與 ®輪廓相符性（contourability)以在注射後維持所欲的形狀及/ 或橋正的形狀，如，舉例言之，在人類頰骨或下頦整形 (manipulation)。故對於該等類型或其他類似過程中，係使 用更為侵入性的方式，其中，患者於全身麻醉下植入塑膠 植入物。因此，在化妝品重建領域中持續需求具有可與輪 廓相符及長效的改良聚合物填充物。 合成的聚合物具有高度可控制之物理性質及降解性 ❿質，使它們適合製造具有特殊性質的植入物。聚乙二醇 (PEG)係為一種常用作生物相容性合成聚合物的例子。PEG 及其他合成聚合物可經修飾以與官能基反應以允許交聯及 形成水凝膠。 可將PEG衍生物，聚環氧乙烷二丙烯酸酯（PEODA)， 以溶液注入體内及經聚合而形成交聯的不溶性膠體[1-5]。 為了藉由自由基之形成而誘發光聚合作用，已使用各式的 光起始劑。特別是，Hubbell及其同事已使用伊紅Y(Eosin Y)/三乙基胺經由氬離子雷射（514奈米（nm)，70毫瓦/平方 6 94438 201008602 公分（mW/cm2)，2秒⑻曝光；美國雷射公司，鹽湖城）產生 * PEODA之水凝膠[6]。因其吸光範圍在可見藍光區，伊紅 • Y為經皮吸收（transdermal)光起始劑之良好候選者[7、8]。 . 與UV相較，可見光之優點為具較長的可見光波長可更深 - 入至皮膚。又，UV光的高劑量意味為引起紅斑（erythema) 及不同種類之皮膚癌之原因[9]。因此，使用可見光源的光 聚合作用適合用於題述之化妝品應用[10]。然而，在人類 皮膚下使用伊紅Y做為光起始劑及以可見光進行光聚合作 ❹用之可行性尚未被建立。 脈衝光（intense pulsed light，簡稱IPL)裝置於皮膚科診 所中通常用於光回春(photorejuvenation)程序及光除毛 (photoepilation)程序之可見光源[10-13]。然而，伊紅Y光 起始作用與IPL裝置之相容性尚未被建立。 本發明可滿足適用於化妝品製劑領域之該等及其他缺 -失。 ❹【發明内容】 在部分面向中，本發明係提供由可見光活化之新穎化 妝品填充物，其包括可交聯的聚合性材料或其官能性衍生 物。該聚合物及衍生的聚合性材料可被進一步描述為包含 促進曝光時該聚合性材料之聚合、附著與交聯之經修飾的 反應基團。藉由曝露於可見光，在該化妝品製劑中的液態 合成聚合物填充物會變成半固態或膠狀，且其於原位（in situ)可修正成所欲輪廓及操作以達所欲之固體及/或半固 體之經聚合的形式之結果。又，衍生的單體及聚合物的使 94438 201008602 用係提供對生物性降解更具抗性的安定聚合物及網狀物。 ' 實際上，可經修飾而包含光活化衍生性反應基團之任 " 何聚合性材料可用於本化妝品填充物之製劑。藉由例示方 〜 式而非限制，及在特定實施例中，該聚合物可包括合成反 - 應物及包括聚乙二醇(PEG)或其衍生物。在一些實施例 中，該聚合物衍生物包括聚環氧乙烷二丙烯酸酯（PEODA) 或聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA)。 在另一面向中，本發明係提供一種於活體内（in vivo) θ ¥形成植入物之方法。在特定實施例中，該方法包括將液態 衍生性單體材料投予至宿主中之所欲位置，藉由以光曝光 該液態衍生性單體材料而誘發凝膠作用以形成聚合性材 料，及將正在凝膠及已凝膠之聚合性材料輪廓化而形成所 欲構形以提供植入物。 在特定應用中，該液態衍生性聚合性材料係包括 PEODA/瑞絲朗（Restylane ®，一種市售填充物，美國專利 ❹第5,827,937號）容液之組合。在一些實施例中，PEODA/ 瑞絲朗溶液包括10%的PEODA、15%的PEODA、20%的 PEODA、25% 的 PEODA、30% 的 PEODA、35% 的 PEODA、 40% 的 PEODA、45% 的 PEODA、50% 的 PEODA、60% 的 PEODA、70% 的 PE0DA、或甚至高達 8〇% 的 PE〇DA。 在一些實施例中，光起始劑係包含於該方法或該方法 之製劑中。在〆些實施例中，光起始劑為一種會回應可見光 者，如具有吸光值最大值在可見藍光範圍者。該種具有吸光 值最大值在可見藍光範圍之光起始劑的例子為伊紅γ。 94438 8 201008602 在該方法之特定應用中，10%的PEODA或20%的 * PEODA溶液係與200毫莫耳濃度（mM)的三乙基胺及50微 • 升/毫升（uL/ml)的伊紅Y起始劑組合使用。 - 在該方法的一些實施例中，所使用之照明裝置係指所 . 用為脈衝光（IPL)源。在該方法的一些實施例中，伊紅Y/ 三乙基胺之組合及IPL光源係用以提供組織填充物或植入 物。在一些實施例中，所使用之照明裝置係指光會穿透皮 膚者，亦即，照明設備係指置於皮膚上方或置於皮膚上， ®且施用可見光至皮膚表面。 所揭.露之組成物可復包括細胞、或被囊細胞 (encapsulated cell)、組織及/或經工程化之細胞及組織。 欲想本發明以涵蓋合成聚合物、生物降解性聚合物、 光起始劑、質子受體、可見光源及脈衝強度及計畫療程 .(schedule regimen)之數種不同姐合及濃度/量，及預期依欲 治療之特定對象、化妝品植入物/化妝品填充物欲達成之特 φ定類型及位置、適於特定應用的化妝品填充物的黏度及特 定物理性質、及化妝品與醫療領域之熟習技藝人士已知與 此類臨床程序相關的其他變因而變化。 本材料/方法之優點之一為增加填充物及植入物於活體 内的駐留性/生命期。另一優點為一種改良的非侵入性的方 法，以提供可將植入物或填充物原位輪廓化至特定對象及/ 或組織位置。另一優點為使用可被應用在皮膚表面之可見光。 在特定面向中，提供一種適於組織增量之組成物，係 包括：（a)經修飾之玻尿酸；（b)PEODA ;及（c)PEODA聚合 9 94438 201008602 作用之促進劑。Ρ腦Α較佳係具有分子量（重量平均分子

Ο 量)超過2_、麗、或·，對多種應用而言，又以具 有分子量(重量平均分子量）約3400為特佳者。適當的促進 劑可包含如N·乙浠基料_。特別佳的經修飾之玻尿酸 為瑞絲朗（ReStylane，。該等較佳組成物亦可適當的包括 起始劑，如伊紅Y，*共起始劑（即，組成物具有至少兩種 不同的起始劑)，如胺類’如三級胺。三級胺(如三乙基胺 或其他三(Cl-C16烧基）胺）可為較佳的共起始劑。在該等組 成物中，酬DA對歸飾之輕比可適#而相當 廣泛地變化’錄地托曝祕對轉飾之玻尿酸成分 為過量之重量而存在，如其中以重量計(w/w)，pE〇DA# 破尿酸之比例由約2: !至10:丨。以重量計（w/w)，特別 適當之PEODA對玻尿酸之比例包括ι〇:卜5: 1與2:」。 於特別佳之面向中，係提供軟組纖處增量之方法，係 包括：⑷將包括pe〇DA單體、經修飾之玻尿酸、及促進 劑之組成物投予至該軟組織處；及（b)提供光至該軟組織處 以誘發PEODA單體之聚合作用。該軟組織處適當為哺乳 動物（特別是靈長類如人類）的軟組織處，如此類對象的頸 部、眼窩、胸部、臉頰及/或鼻子。光可適當地由外部施用 於對象:。較佳地，該方法亦可包括藉由外部操作而塑形該 敕組織處。該組成物係藉由任何適當的方式，如藉由皮下 注射，而投予至軟組織處。PE〇DA較佳係具有分子量（如 重量平均分子量）超過2000、2500、或30〇〇，對多種應用 而言’以具有分子量（如重量平均分子量）約34〇〇為特佳 10 94438 201008602 者。適當的促_可包含如N•乙縣料㈣。特別佳的 ,經修飾之玻尿酸為瑞絲朗（RestylaneTM)。 本發明之其他面向係如下所揭露。 - 【實施方式】 本發明係分關於化妝品及醫療之以聚合物為基底的 .填充物，該填充物係形成藉由可見光源而光活化之可塑造 膠體或似膠體的組成物。聚合物可為自然產物或合成物。 Q 《興趣產物顯然具有允許無須侵人性手術插入或全身 麻醉而於原位形成客製化、可與輪廟相符填充物或植入物 之優點。通常，感㈣產物係被導人至皮膚下方（即，表皮 下方）’且藉由提供至皮膚表面（亦即，自身體外部或皮膚 外部）或至表皮之可見光曝光而誘發聚合作用。 本發明係針對化妝品填充物材料（特別是聚合性植入 ，性材料）之生命期受限之困擾。在一些實施例中，與習知植 '入物材料相較下，以本案聚合物為基底的製劑（例如 © PEODA)所製成之植入物及/或其他形成物於活 體内之生命 期係增加50%或更多，如增加6〇%、7〇%、75%、8〇%、 85%、90%、或甚至高達1〇〇%。 本發明係提供原位聚合作用之技術以提供使用習知聚 合性材料之化妝品及醫療矯正及/或增量程序，該習知聚合 性材料包含以可見光源活化而能形成不溶性交聯的及交聯 網狀物的聚合物成分。 例如，本揭露提供化妝品填充物，其包括PEG或其衍 生物，如PEODA，單獨使用或與其他聚合物（如可被交聯 11 94438 201008602 的HA)合併使用，以提供在光起始劑（如伊紅γ)的存在下 及視需要的質子受體（如三乙基胺）的存在下以可見光活化 於原位形成不溶於水、交聯的聚合物製劑之化妝品填充物。 生物性表面意指生物材料或實體之外部（相對於如組 織或器官而言）的暴露部份，如皮膚表面、細胞、組織、器 官等’於該處包括感興趣光活化的交聯性單體製劑之製劑 可被曝光或被施用，接著該製劑被誘發以於所述表面的原 位形成膠體以供化妝品及/或矯正用途。 生物相容性聚合物意指官能化以作為施用至生物性表 面之組成物之聚合物。聚合物係為一種天然聚合物或一種 對宿主無毒性者。聚合物可為其中所有單體均相同的均聚 物（h〇m〇P〇lymer) ’或包含兩種或更多種單體的雜聚物 (heteroP〇lymer)。術語『生物相容性聚合物』、『生物相容 性交聯聚合物基質』及『生物相容性』當用於本聚合物^ 係為本領域所認知之意，且彼此相等，包括『生物性相溶 ❹之聚合物』。例如’生物相容性聚合物包含天然聚合物、邊 合成聚合物’且對宿主（如動物或人類）無毒性，亦不會以 =有害濃度之單舰單元或寡聚性單核其他副產物之 速率降解⑶聚合物降解的話）或對宿主產生毒性。 ㈣些實施例中，生物降解係關於聚合物在有 降解成已知實際上為非毒性之單體性 早=。然而’來自此種降解之寡聚性中間產物可能具 同毋性，或生.物降解作用可能井 ’、 應而產生不同於該聚合物單體次元=用或其他生化反 平7^之分子。因此，在部 94438 12 201008602 « 分實施例中，對欲於活體内使用（如植入或注射至病患體内） " 之生物可降解聚合物之毒性，可進行一種或多種毒性分析 ' 後而決定。並非任何標的組成物（composition of interest) - 皆須具有100%的純度才被認為具生物相容性；事實上，. - 標的組成物僅必須如前述為生物相容性，因此，樣的組成 物可包括含有 99%、98%、97%、96%、95%、90%、85 %、80%、75%或甚至更低之生物相容性聚合物之聚合物， 即，包含如此處所述之聚合物及其他材料及賦形劑，且整 ¥體仍為生物相容性且不具毒性或最低限度毒性。 為決定聚合物及其他材料是否為生物相容性，毒性分 析之執行可為必須。該等分析係為本領域所習知。該等分 析之實例之一可以活細胞，如HeLa、293、CHO等進行。 該聚合物樣本係如本領域習知而以例如化學方式或酵素方 式部分或完全降解。將處理過之樣本產物之等份分裝物置 於先前已接種細胞的培養盤上。將樣本產物與細胞培養。 ❹試驗結果可圖示為對分解樣本的濃度之相對生長％。也可 測試未降解的聚合物、單體、網狀物等。 另外，聚合物、單體、聚合物基質及本發明配方亦可藉 由習知之活體内測試而評估，例如大鼠皮下移植，以確認標 的材料不會在皮下移植處造成顯著程度之如過敏或發炎。 術語『活化劑』或『生物活化劑』於此處可互換使用， 於此意指誘發所欲藥理性或生理性效果之化學或生物化合 物，其中，該效果可為預防性或治療性。該術語亦涵蓋該 等活化劑之醫藥上可接受的、具藥學活性的衍生物，此處 13 94438 201008602 ,特別指，包含但非限制，鹽類、酯類、醯胺類、前藥、活 :性代謝物、類似物（analog)等。當使用術語『活化劑』、『藥 學上的活化劑』及『藥物，』，可理解本發明包含活化劑本身， •及其醫藥上可接受的、具藥學活性的鹽類、醋類、酿胺類、 '前藥、活性代謝物、類似物（analog)等。活化劑可為一種生 物性實體，如病毒或細胞，無論是否為天然發生者或經操 作（如轉形）者。 〇 於此處『經交聯』以旨包含分子間連結及視需要的分 子内的連結（該連結係來自共價鍵形成）的組成物。在兩個 可交聯的成分之間的共價鍵結為直接鍵結（於此情況，一個 成分中的原子直接鍵結至另—個成分的原子），或間接鍵結 (例如經由連接基團卜在共價鍵之外，經交聯的膠體或聚 合物基質亦可包含分子間及/或分子内的非共價鍵，如氫鍵 及靜電（離子）鍵。 『經官能化』意指對已存在分子片段的一種修飾，用 ©以產生或導入一個或多個新的反應性基團(如醯胺、酯或醯 亞胺基團），其能與其他分子、聚合物或官能基（如醯胺、 酉曰或鲛基基團）產生反應而形成共價鍵。例如，可藉由已知 方法以與碳二醯亞胺及醯亞胺試劑之反應而官能化羧酸 基，此法以醯亞胺基形式提供新的反應性官能基來取代經 基的氫之缓基功能。 膠體意指一種介於液態與固態之間物體的狀態，一般 定義為聚合物網狀物於液態介質中膨潤。典型地，膠體為包 含固體及液體兩者的二相膠狀分散物，其中，固體的量較二 9443 § 14 201008602 η 相膠狀分散物所具者來的大者稱為『溶膠(s〇1)』。因此，『膠 體（gel)』具有液體的一些特性（如形狀為彈性的及可變形的） •及固體的一些特性（如形狀為不連接到足以於二維表面上維 -持二維形狀）。『膠凝時間』於此處亦指『膠化時間』，意指 -在適壓下組成物變成非流動性所需時間。一般表示為，達到 其中彈力係數（G’）相等或超過黏滯係數G”時之物理狀態， 即，虽tan(A)變為1時（可以習知流變學技術測定）。 ❹ 膠體為『可塑造的』係為在曝光之前或曝光期間可塑 4形狀者，且可被輪廓化或塑形以呈現及維持特定形狀。 故’在滴注（instillation)或投予至空間及經照明以催化膠凝 作用後，標的組成物可藉由外部操作（使用如塑形裝置，如 外科手術壓版或其他工具或具有平坦或弧形表面的工具或 設備、手指、手掌、關節等）而塑形。 水凝膠為水可膨潤聚合物基質，可吸水以形成彈性膠 體。水凝膠係由親水性聚合物交聯以形成水可膨潤、不溶 ❹性聚合物_物所組成。可藉由許多物理機制或化學機 制，如光誘發反應，而啟動交聯。 、 基質（matrix)』為藉由共價或非共價交聯而聚集之巨 子之一維網狀物。當置於液態環境時，乾燥的水凝膠膨 潤至聚合物或網狀物之黏度、膠體狀態及/或交聯度所能允 許的程度。基質可為網狀物。 光聚合作用為共價交聯聚合物鍊之方法，藉此光起始 =及聚二物，谷液（稱為『前膠體（pre_gel)』或單體溶液）係暴 ;特疋於光起始劑之光源。當活化時，光起始劑與聚合 15 94438 201008602 物鍊中的特定官能基反應，而連接該等官能基而形成水凝 ' 膠。該反應一般為迅速（3至5分鐘）且可於室溫或體溫進. • 行。光誘發的膠凝作用能夠進行支架（scaffold)形成之空間 及時間之控制’允許活體内於注射後及膠凝期間之形狀操. • 作。細胞及生物活性因子可藉由膠凝作用前簡單的混入及 與該聚合物溶液混合而併入該水凝膠支架中。 標的水凝膠可為促進細胞、組織及器官修復且阻止症

痕形成之半互穿式（semi-interpenetrating)網狀物。標的水 A 凝膠係衍生成包含反應性基團以促進聚合作用及連結。標 的水凝膠亦可帶有對生物性表面、人造表面及/或第二聚合 物或網狀物具反應性之反應性基團或官能基。後者的反應 性亦可固著（anchor)感興趣的膠體在或至標的位置。標的水 凝膠亦可經設置為具有能使膠化的水凝膠以較長的時間存 留於或駐留於位置之黏度。可藉由所用之單體及聚合物、 交聯程度、水凝膠的吸水程度及倂入增稠劑（如生物性聚合 ❹物、如蛋白質、脂質、多醣等）以控制黏度。增稠劑之實例 之一為HA ’無論其交聯與否。 聚合物用以指述由重複單體單元所組成之分子，包含 均聚物、後段共聚物、雜聚物、無規共聚物、接枝共聚物 等。『聚合物』亦包含直鍊聚合物及分支鍊聚合物，而分支 鍊聚合物包含高度分支、樹狀、梳狀（c〇mb_burst)&星芒狀 (starburst)聚合物。 單體為聚合物中的基本重複單元。單體可為本身是單 體、或可為至少兩個相同或不同的單體之二聚物或寡聚 94438 16 201008602 費 物’且各二聚物或寡聚物於聚合物中重複。大單體 (macromer)，即巨分子量之單體，一般為通常在終端帶有 反應性基團之聚合物或寡聚物，該反應性基團使該分子如 : 同單體般反應。 ^ 聚合起始劑（P〇1ymerizing initiator)意指可藉由例如自 由基生成而起始單體或大單體之聚合作用之物質。聚合起 始劑一般為氧化劑。例示聚合起始劑包含藉由暴露於如電 磁輻射（如可見光）而活化者。 本發明之某些單體性次單元可以特別是幾何異構物或 立體異構物的形式存在。另外’本發明之聚合物及其他組 成物亦可為光學活化者。本發明涵蓋所有該等化合物，包 含順式異構物及反式異構物、R_鏡像異構物（enanti〇mer) 及s鏡像異構物、非鏡像異構物（diastere〇mej>)、⑷-異構 物、⑴-異構物、其消旋·性混合物、及其其它混合物，皆屬 於本發明之耗疇。其他非對稱性碳原子可出現於取代基（例 ©如烷基）中。本發明包含所有該等異構物及其混合物。 術語『經取代的』、『官能基』及『反應性基團』係用 以包含在標的單體、％合物及網狀物上有機化合物之所有 可灯的取代基。在廣泛的面向中，可行的取代基包含有機 =合物之非環狀系及環狀系、分支及非分支、碳環系及雜 環系、芳族系及非芳族系。例示性取代基包含，例如本領 域已知之叛基、胺基、醯胺基、經基等。對適當的有機化 δ物而w可行的取代基可為—個或多個且相同或不同。 針對本發明之目的’雜原子（如氮）可具有&取代基，及/或 94438 201008602 f 任何滿足雜原子之價數之此處所述之有機化合物之可行的 取代基。本發明並未意圖以任何方式限制有機化合物之可 : 行的取代基。 ” 能調控聚合物或網狀物形成之官能基或部分可被加入 <天然形成的分子或合成的分子中，該實行方法係為本領域 已知。官能基包含此處所教示包含不同基（radical)及化學 實體，及包含烯基部分如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲 基丙烯酸酯、寡聚丙烯酸酯、寡聚甲基丙烯酸酯、乙基丙 ❹烯酸酯、衣康酸酯（itaconates)或丙烯醯胺酯。官能基復包 含醛基。其他官能基可包含烯系不飽和單體，包含，例如， 丙烯酸系或甲基丙烯酸系烷基酯，如曱基丙烯酸曱醋、甲 基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸己酯、丙烯酸正辛酯、曱基丙烯酸月桂酯、曱 基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸壬酯、曱基丙烯酸苄酯； 相同酸（丙烯酸或曱基丙烯酸）的羥基烷基酯，如丙烯酸2_ ❿經基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯及甲基丙烯酸孓經基丙 酯；相同酸的腈及醯胺，如丙烯腈、甲基丙烯腈、及曱基 丙烯醯胺；乙酸乙烯酯；丙酸乙烯酯；二氯亞乙烯；氣乙烯；及 乙烯基芳族化合物如苯乙烯、第三丁基苯乙烯及乙烯基曱 苯；順丁烯二酸二炫基酯；衣康酸二烷基酯；伸曱基丙二酸二 烷基酯（dialkyl methylene-malonates);異戊二烯及丁二 烯。包含羧酸基之適當的烯系不飽和單體包含丙烯酸單體 如丙烯酸、曱基丙烯酸、乙基丙烯酸、衣康酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸；衣康酸單烷基酯包含衣康酸單曱基酯、 94438 18 201008602 鬢 衣康酸單乙基酯、及衣康酸單丁基醋；順丁烯二酸單烷基 酯包含順丁烯二酸單曱基酯、順丁烯二酸單乙基酯及順丁 : 稀二酸單丁基酯；擰康酸（citraconic acid)及苯乙烯叛酸。 - 適當的聚烯系不飽和單體包含丁二烯、異戊二烯、甲基丙 烯酸烯丙酯、烷基二醇的二丙稀酸酯如丁二醇二丙烯酸酯 及己二醇二丙烯酸酯；二乙烯基苯等。 應理解以上述說明書内含之取代作用或經取代包括下 述隱含限制條件，該取代作用係依據被取代的原子與取代 ®基之可行價數，且該取代作用形成安定化合物，即，化合 物不會發生自發性變形，如重排、環化、脫去或其他反應。 針對本發明之目的，化學元素依據元素週期表 (Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87)而定之。 在部分實施例中，揭露係針對包括通常衍生自生物性 聚合物（如耀原或玻尿酸）之化妝品填充物之組成物。在部 ❹分實施例中，聚合物通常經連結以產生所欲黏度及物理性 質。該等起始分子為胞外基質的天然成份。其他適當的聚 合物包含亦為天然產生者，如糖胺聚多醣類 (glycosaminoglycan)、黏多醣類（mucopolysaccharide)、膠 原類或蛋白多餹成分，如玻尿酸、硫酸肝素、葡萄糖胺、 皮膚素（dermatan)、角蛋白（keratin)、肝素、玻尿酸 (hyaluronan)可聚蛋白多糖（aggrecan)等。一般而言，任何 生物相容性聚合物可用來作為該標的聚合物。 作為該標的聚合物之適當的親水性聚合物包含合成的 19 94438 201008602 « 聚合物，如聚乙二醇、聚環氧乙烷、部分或全部水解之聚 : 乙烯基醇、聚乙烯基吼咯烷酮、聚乙基噚唑啉、聚環氧乙 ' 烧共-聚環氧丙烧嵌段共聚物（泊洛沙姆（Poloxamer)及美 - 羅沙波（meroxapol))、泊洛沙胺（poloxamine)、缓甲基纖維 - 素，及經羥基烷基化的纖維素如羥基乙基纖維素及羥丙基 甲基纖維素（methylhydroxypropyl cellulose);及天然聚合 物，如多醣或碳水化合物如Ficoll™、聚蔗糖、葡聚糖、 硫酸乙醯肝素（heparan sulfate)、硫酸軟骨素（chondroitin) ϋ w或藻酸，及多肽或蛋白質，如明膠、膠原、血清白蛋白或 卵白蛋白；或其共聚物或混合物。如此處所用，『纖維素』 包含纖維素及上述類型之衍生物；『葡聚糖』包含葡聚糖及 其類似衍生物。 在部分實施例中，生物相容性聚合物之單體性單元可 經由位於該生物聚合物之單體上的一個或多個硫、敌酸或 醇部分而官能化。例如，在硫酸軟骨素之例中，幾基可與 ❿醯亞胺基利用如碳二醢亞胺化學作用而衍生。醇基可利用 如三信反應（Mitsunobu reaction)(Procter et al.，Tetra. Lett. 47(29)5151-5154,2006)衍生。 多醣為非常黏的液體或為流動減黏的（thixotropic)，且 P遺時間藉由缓慢的結構進化而形成膠體，亦為有用者。例 如亦可使用可形成似髮膠黏稠度之可注射膠體之玻尿酸。經 修飾的玻尿酸衍生物為特別有用者。如此處所用，『經修飾 的玻尿酸』意指經化學性修飾的玻尿酸。經修飾的玻尿酸可 以預選的化學修飾作用而設計及合成，以調整連結及生物降 94438 20 201008602 解的速率及程度。例如，經修飾的玻尿酸為使用相對疏水性 : 基團（如丙酸或苯甲酸）酯化而設計及合成，以使聚合物更為 •疏水及成膠狀，或將其以胺基接技以促進靜電自我組裝。 一故/可合成可注射的、在壓力下流動的，但非處於壓力下維 持膠狀結構的經修飾的玻尿酸。玻尿酸及玻尿酸衍生物可購 自 Genzyme，Cambridge，MA. and Fidia，Italy。 上述聚合物之合成方法係為本領域熟習技藝之人士所 熟知者^ ’ 例如參照，Concise Encyclopedia of Polymer ❺

Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, E. Goethals，ed.(Pergamen Press，Elmsford，N.Y· 1980)。許多 聚合物，如聚丙烯酸，係為商業可購得。天然產物可為分 離自本領域已知之生物性來源者，或為商業可購得者。天 然產生或合成之聚合物可利用本領域可得及已描述的化學 反應修飾，如三月的 “Advanced Organic Chemistry’’，4th Ed·, 1992, Wiley-Interscience Publication，New York。 φ 眾多化學選擇係已知可用於修飾接著進行自由基聚合 作用之聚合物。例如，曱棊丙烯酸酐、甲基丙烯醯氯及甲 基丙烯酸縮水甘油酯可用於添加曱基丙烯酸基團至聚合物 鍊之一個或多個單體。舉例來說，為了反應效能可使用甲 基丙烯酸縮水甘油醋。又，可選擇修飾劑以最佳化無胞毒 性副產物。 可得之光解性（photolabile)化舍物係包含但非限於二硫 化物、安息香及节可用作標的光起始劑（photoinitiator of interest)。例示性光起始劑之非限制性列表包含二苯曱酮、 21 94438 201008602 三甲基二苯甲酮、嘆領酮（thioxanthone)、2-氯嗟嘲酮、9,10-·' 蒽醌、雙-4,4-二甲基胺基二苯甲酮、安息香乙醚、安息香縮 : 酮（benzil ketal)、α -二炫氧基苯乙酮、α -經基疼基苯酿I、 -α -胺基烷基苯酮、醯基膦氧化物、二苯甲酮/胺、噻嘴酮/ / 胺、二茂鈦（titanocene)、2,2-二甲氧基苯乙酮、1-羥基環己 基苯基酮、2-甲基-1-[4-(甲基硫）苯基]-2-(4-口末琳基）-1_丙 酮、2_經基-1-[4-(經基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮、經 基-嗣及苯偶醯二曱縮_〇61^1 dimethyl ketal)，即由Ciba ❹

Chemicals 銷售之 Irgacure 651 及 184，及 Darocur 1173，孟 加拉玫紅（Rose Bengal)、樟腦醌（camphorquinone)、紅螢素 (erythrosine)、及其混合物等。 基於欲膠化之全部可聚合成分、所欲聚合作用及/或網 狀化的程度、所欲聚合作用及/或.網狀化的速率等做為設計 選擇’則膠’單體溶液係包括為斜如〇 〇 5至約1 5重量γ、 0.1至1.0重量％或0·08至0.5重量％的量的光起始=。〇 ❹1體溶液可包括光起始劑’光起始劑可於使用前 體混合，或分別施用。 ” 視需要’亦包含質子受體。適當的質子受體為本領域 知。適當的質子受體之實例驗，如三級胺，如三乙 照明設備可為適合活化所用光起始劑之光源，及土 身體外部活化光起始劑者。t使用熱起始_，則使Κ 外線活化的起始劑時，則使用適當: I外線先源’較佳的光源是白光光源 光起始劑如伊红Υ，姑兮如仏丸，立 口此’使用適當€ 起始劑如伊'、工Υ，使該起始劑最大吸光值與光源為一 94438 22 201008602 致。如上所述，此種可見光源之一種為IPL裝置。一般所 Γ用的市售1PL帶有氙閃燈。只要藉由提供電磁輻射至身 .體、至所需位置，或自皮膚表面上方，使膠凝作用發生在 -身體中於皮膚表面下方及類似之處，則其他適當光源亦可 ^使用。電磁輻射係以能進行膠凝作用之強度、時間及持續 期間而施用。光源可位於皮膚表面上方或直接在皮膚表面。 標的單體溶液亦可包含任何不同的其他材料，如本領 ❻，所知之惰性材料，如防腐劑、填充物、賦形劑或稀釋劑' 藥學活性分子或試劑，如小分子或生物性之細胞等。故， 適當的惰性劑或生物性活化劑可添加至單體溶液。在後者 之例中’活化劑可於位置或於標的聚合的或網狀化的結構 接鄰處發揮局部藥學活性，或可自形成的支架、基質或網 狀物釋放出以移動穿過接鄰組織空間、或可進入循環系統 而具有較低的局部效果。 ,如上述，官能化的標的單體亦可與其他皮膚醫學、整 外科、化妝品等之填充物、貼片等（如市售者）結合使用。 貫例包含：包括交聯的HA的瑞絲朗讲以切时一 =的wd隨⑽ergan公司）、包括膠原的、包 =在膠原中的微球的瑞得喜(RadiesseTM)等。故，標的單體 1C知填充物混合以提供可塑造的、可輪廓相符及 具有長存留時間等之組成物。 列示方式，本發明之聚合物基質組成物可用於阻 隙、洽好於皮膚表面下方之不同的空腔〇_n)及空 故，本發明係關於一種於宿主（如人類患者）中組織增 94438 23 .201008602 ,量之方法，其令，係利用本領域已知方 液至所欲位置，例如 導入標的單體溶 旦施用，將體表曝露於可見光以進行該體，及- -聚合作用。亦接供-太& 置放之早體溶液之 _用亦&供—種套組，係包含可注射之軍 '工具’如注射器，及視需要的光源、光起始 ： 增量』意指缺陷之修復、預防或緩解，特別曰又 =貝失或缺乏所致缺陷，藉由以標的聚合物=提

供、增量或取枚兮細娀祕-士 W 曰里飞取代該組織。增I亦指包含天然結構或特徵 eature)之補充’亦即，.添加至既存身體部分之建構，例 如，增加如唇、鼻、胸、耳、生殖器官之部分、眼窩、頦、 頰等之尺寸。雖本發明主要錢計對於軟組織增量，其亦 涵蓋硬組織增量’以本發明之可注射之組成物施用至硬組 織，且可與例如促進礦物化或骨骼形成之材料之組合使 用。故，組織增量可包含填平如於臉部及頸部之細紋、縐 折〜、皺紋、輕微的臉部凹陷、唇顎裂、表皮皺紋等；矯正 ❹因老化或疾病所致之輕微變形，包括於手及足、手指及腳 趾，為了發聲復健之聲帶或會咽之增量；睡眠線或表情紋 之表皮填充’·因老化流失之表皮及皮下組織之置換；嘴唇 增量；眼周之皺紋及眼窩凹陷之填平；胸部增量；頦部增 1 頰及/或鼻增量；因為如過度抽脂（overzealous liposuction)或其他創傷所致之軟組織、表皮、皮下的凹陷 之填平；痤瘡或創傷性疤痕及皺紋之填平；法令紋 (nosolabial line)、皺眉紋（nosoglabellar line)及下顎紋 (infraoral line)等之填平。 24 94438 201008602 ^ 標的單體溶液為具有在使用溫度τ適於自投遞工具擠 •出之黏度者，投遞工具如手術用細針，如具有規格為至少 nr或更細之針頭。因此，『可注射的』溶液為藉 '由施加典型注㈣力時，具有允許流動通過適當投遞工具 ^ 度者’投遞工具如手術用針、其他手術設備、 二遞卫具如用於内視鏡或經皮切開手術之設備。標 Γ體溶液經由如本領域已知㈣當的則器（如導管、插 e、，頭、注射器、管狀設備等）而為可注射者。 用途單=液絲度作為設計選擇而可改變，以適於所欲 料表皮位置或小體積組織空 詈如二德的補錢以確絲㈣㈣性。在其他位 早^谷液以利於單體溶液在暴露於光起 之期 間存留於談處。 削汉九之刖或期 0 本發明亦提供能實施本發明 4 =:料_製備之，且可以藥學;以= 之不同實施例而來。例如，該套組可包括足以推― 次治療的㈣光活化單體溶液 的至少一 -其他必須或有助於實施該方法:::無 明書包含描述試劑濃度或至少— ‘月書。說 量、試用 明之方法。在-實施例中，套 |實施本發 標的翠雜之投遞工具。該等投遞工消毒之放置 94438 25 4 201008602 用於内視鏡或經皮切開手術之設備。投遞工具可預消毒且 「 包裝於無菌容置工具（如塑膠封套）中。.試劑可以溶液、懸 ： 浮液、或實質上為乾粉（如凍乾形式）而獨立地提供或與改 - 善使用容易度及安定度之成分以混合物方式提供。當其中 ^ 提供降解性試劑時，選擇本領域已知之使試劑安定度最大 化之條件，如貯存於較低溫度、添加安定劑（如甘油或還原 劑）尊。不安定性試劑可與該套組之較安定成分一起提供或 分別提供。試劑及說明書可被置放於用以固持試劑之容器 ^中，以提供内容物之支撐及保護、提供分裝單位、提供隔 離、提供運輸形式等。 試劑以藥學領域上可接受之方式製造、套組化、保存 等，而實施方法及使用試劑為如本領域已知之適於體内使 用者，詳見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy最新版。 本發明已大致描述過，並藉由參考下列實施例而更詳 ©細了解。下列實施例僅為說明本發明某些面向及實施例， 且並非意圖限制本發明。 實施例1-包含PEG及HA之皮膚填充物 本實施例係證實本發明之功效，提供一種包括經修飾 之可交聯的聚合物與HA之光活化可注射化妝品填充物。 在HA填充物（Restylane™)中的PEG的濃度範圍係經檢 驗。於PEG中併入藍色染料使該植入物及其降解之能見度 較佳。當PEG不存在時，HA迅速溶解於缓衝溶液中。當添 加較多的PEG至填充物時，形狀（併入染料）可維持較久。 26 94438 201008602 所得適當的PEG-HA之濃度接著進行活體内試驗，驗 r 證了將經交聯的聚合物併入市售皮膚填充物係延長填充物 、 之生命期。數據係整理及表示於第1圖，已證實增加了皮 - 膚光填充物之存留時間，第1圖包含與僅有HA(瑞絲朗） 广相比較，HA(瑞絲朗）及PEG之組合增加了幾乎100%的存 留時間。 ， 實施例2-包含PEODA及HA之化妝品填充物 本實施例係證實本發明之功效，提供一種包括HA與 PEODA之化妝品填充物。 數種測試聚合物組合包含聚合物濃度及組成物之組 成。該等因子在單體特性（如水凝膠之黏度、交聯密度及後 續膨潤及機械特性）上扮演重要角色。 犬軍鑕溶液：藉由於瑞絲朗®中混合200 mM的三乙基 胺（Sigma Aldrich)、50 微升/毫升(pl/mL)的伊紅 Y(Sigma Aldrich)、N-乙烯基°比口各烧酮（Sigma Aldrich)及 PEODA ❹(SunBio，SeoiU’ South Korea，分子量：3400 g/mol)而製備 之PEODA/ HA(瑞絲朗®)大單體溶液。使用三種不同的 PEODA 濃度：4%及 10% 的 PEODA 及 20% 的 4-臂 PEODA。 接著，將大單體溶液注射於78歲女屍之皮膚下方，並 藉由IPL於三種不同條件下（每攻照射強度-5焦耳/平方公 分（J/cm2))曝光以進行光聚合作用。 犮T模式：將約100 pL的大單體溶液置於模型中並置 入皮下。照射IPL光線，計算並記綠大單體溶液之聚合作 用所需IPL脈衝數量（表1)。 27 94438 201008602

左屬囊袋：於皮下製造有平滑表面的限制空間，將約 500 pL的大單體溶液（沒有模型）而置入該囊袋中。照射ipL 光線，計算並記錄大單體溶液之聚合作用所需IPL脈衝數 -· _ 量（表 1) 〇 . Γ 左巧注射：於皮膚下注射大單體溶液。 在施用不同的IPL脈衝之後，觀察大單體溶液之固化 作用。於切除該位置後確認聚合作用。 ❹ IPL光源與皮膚之距離對聚合作用有影響，且若 光源距離屍體皮膚表面超過3公分，大單體溶液則不聚 合。因此’ IPL光源維持離皮膚約1公分之處’且測定對 於大單體溶液之光聚合作用所需能量（表丨）。結果指出使用 伊紅Y起始劑及IPL光源，PEODA/瑞絲朗®之大單體溶液 確實可於皮膚及皮内空間中聚合。 表 _1 組別 程序 脈衝 (每次 5 J/cm2) 總量（J/cm2) ~--- 聚合作用 瑞絲朗® + 10% PEODA 皮下膜式 12 60 + 皮膚囊袋 10 50 皮内注射 18 90 瑞絲朗® +4% PEODA 皮下膜式 12 60 + 皮膚囊袋 14 18 70 90 4* 皮内注射 30 150 瑞絲朗® +20% 4 臂 PEODA 皮下膜式 8 40 一---〜 + 皮膚囊袋 6 30 皮内ά射 10 50 28 94438 201008602 # v 此處所提及之所有公開文獻及專利皆以參考文獻方式將全 ' 文内容併入本案，好比個別指出之個別公開文獻及專利皆 - 以參考文獻方式併入本案。 「參考文獻 下列參考文獻係以參考文獻方式將全文内容併入本 案0 29 94438 201008602 # 1. Elisseeif J, Anseth K, Sims D, McIntosh W, Randolph M, Langer R: Transdermal _ photo polymerization for minimally invasive implantation· Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:3104-3107. • 2, Williams CG, Kim TK, Taboas A, Malik A, Manson P, Elisseeff J: In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a photopolymorizing " hydrogel. Tissue Eng 2003;9:679-688. 3. Elisseeff J: Injectable cartilage tissue engineoing. Expert Opin Biol Ther 2004;4:1849-1859. 4，_ Elisseeff J, Anseth K, Sixns D, McIntosh W, Randolph M, Yaremchuk M,

Langer R: Transdeimal photo polymerization of poly(etihylene oxide)-based injectable hydrogels for tissue-oigineered cartilage. PlastReconstr Surg 1999;104:1014-1022. 5. Nguyen KT, West JL: Photopolymerizable hy<feogels for tissue engineering

❹ ^plications. Biomaterials 2002;23:4307-4314. ，. 6. Hill-West JL, Chowdhmy SM, Slepian ΜΓ, Hubbell JA: Inhibition of thrombosis and intimal tiiickening by in situ photopolymerization of thin hydrogel barriers. Pfoc Natl Acad Sci USA 1994;91:5967.5971. 7 Nakayama Y, Matsuda T: Photocurable surgical tissue adhesive glues composed of photo reactive gelatin and poly(eih}4eae glycol) diaa>date. Blamed Mato: Res 1999;48:511-521. 8. Valdesaguilaa O, Paihak C, Shi J, Watson D, Neckeis D: FhotppolymerizatiaD studies using visible light photoinitiators. Macro 1992;25:541-547. 9. Levine JA, Sorace M, Spacer J, Siegel DM: The ind〇OT UV tanning industry: a review of skin cancer risk, health benefit claims, and regulation. J Am Acad Dennatol 2005;53:1038-1044. 10. Marayiannis KB, Vlachos SP, Sawa MP, Kcmtoes PP: Efficacy of long- and short pulse alexandrite lasers compared with an intense poised light source &r epilation: a study on 532 sites in 389 patients. J Cosmet Laser Ther 2003;5:140-145. 11. Negishi K, Kushikata N, Takeuchi K, Tezuka Y, Wakamatsu S: Photorejuvenation by intense pulsed light witti objective measurement of skin color in J^anese patients. Dermatol

Surg 2006;32:1380-1387. 12. Goldman MP, Weiss RA, Weiss MA: Intense pulsed li^it as a noiuQ)lative iqqjroadi to photoaging. Dermatol Surg 2005;31:1179-1187; discussion 1187. 13. Sadick NS, Weiss R, Kilmer S, Bitter P: Photorejuvoiation with int«ise pulsed light: results of a multi-caiter study. J Drugs Dennatol 2004;3:41-49. 【圖式簡單說明】 30 94438 4 201008602 第1A圖係說明以光而與PEG在小鼠的皮下空間交聯 : 的以HA為基底的填充物在超過140式係有更多體積存 ： 留；及第1B圖係為28天後的特定比較，更清楚定義兩組 ) 之差別。 -【主要元件符號說明】 M. ?、、、 〇 ❹ 31 94438

Claims (1)

1. 201008602 十、申請專利範圍： 1.種填充表皮下組織空間之方法，係包括於該空隙中導 / 入包括官能化之單體或官能化之聚合物之溶液至該空 - 間中’及接著提供可見光至該空間上方的皮膚表面以形 成包括該單體、該聚合物或兩者之網狀物，其中，該溶 液復包括可見光起始劑，及視需要的質子受體、填充 物.、或兩者。. ❹2·如申請專利範圍第1項之方法，其中，該光起始劑為伊 紅 Y(Eosin Y)。

   ,π ’…，干。叫不y κ々沄，具中，該質子受體為 乙基胺。

   如申请專利範圍第6項之方法，其申， ，該單體為：PEODA。 ’係包括填充物。 ’其申，該填充物為玻尿 .如申請專利範圍第7項之方法 聯。 ’其中’該玻尿酸係經交 9,如申請專利範圍第1項之方法，其中 裳置所提供。 該T見光係由IPL 10·如申請專利範圍第9項之方法，其 皮膚上方約1公分處。 其中，該裝置係置於該 •如申請專利範圍第9項之方法，其 皮膚上。 其中，該裝置係置於該 94438 32 201008602 12.—種可塑造組成物，係包括聚合物、網狀物或兩者，及 ' 可見光起始劑，及視需要的質子受體、填充物、或兩者 ' 於組織空間中。 -· 13.如申請專利範圍第π項之組成物，.其中，該光起始劑 .. -- 為伊紅Y。 14. 如申請專利範圍第12項之組成物，係包括質子受體。 15. 如申請專利範圍第丨4項之組成物，其中，該質子受體 為三乙基胺。 ❹ 16. 如申請專利範圍第12項之組成物，其中，該聚合物或 網狀物包括PEODA。 · - . 17. 如申請專利範圍第12項之組成物，係包括填充物。 18. 如申靖專利範圍第17項之組成物，其中，譚填充物為 破尿酸。... 19·如申請專利範圍第18項之組成物，其中，該玻尿酸係 經交聯。 • . . ❹2〇.一種用於組織增量之組成'物，係包括： - . · (a) 經修飾之玻尿酸 (b) PEODA ； ·' · * . (c) PEODA聚合作用之促進劍。’ .如申清專利範圍第20項之組成物，其中，pE〇DA具有 分子量約3400 〇 22·如申請專利範圍第2〇或21項之組成物，其中，該促進 Μ為N-乙稀基η比嘻燒_。 23·如申請專利範圍第20或21項之組成物，其中，該經修 94438 33 201008602 # 飾之玻尿酸為瑞絲朗（RestylaneTM) ° :24.如申請專利範圍第20或21項之組成物，復包括起始劑。 ' 25.如申請專利範圍第24項之組成物’其中，該起始劑為 伊紅Y 〇 «- 26.如申請專利範圍第24項之組成物，復包括共起始劑。 27. 如申請專利範圍第26項之組成物，其中，該共起始劑 為三級胺。 28. 如申請專利範圍第26項之組成物，其中，該共起始劑 為三乙基胺。 29. 如申請專利範圍第20或21項之組成物，其中，以重量 計（w/w) ’ PEODA對―玻尿酸之比例為約2 : 1至10 : 1。 30. 如申請專利範圍第2〇或21項之組成物，其中，以重量 計(w/w) ’ PEODA對玻尿酸之比例為忉：1、5 : 1或2 : 31. —種用於增量軟組織處之方法，係包括： 將包括ΡΕΟϋΛ單體、經修飾之玻尿酸、及促進劑 之組成物投予至該軟組織處；及 施加光至該軟組織處以誘發PE〇DA單體之聚合作 用。 处如申請專利範圍第31項之方法，其中，該光係由外部 施加。 復包括藉由外部操作 33.如申請專利範圍第31項之方法 而塑形該軟組織處。 34·如申請專利範圍第 31項之方法，其中 該組成物係藉 94438 34 .201008602 雩 由皮下注射而投予。 35. 如申請專利範圍第31項之方法，其 子量约3400。 ' 36. 如申請專利範圍第η項之方法，其 尿酸為瑞絲朗（R.estyianeTM)。. 37·如申請專利範圍第31項之方法，其 選自下列各者所組成之群組：唇、頸 ，PEODA具有分 ，該經修飾之玻 ，該軟組織處娘 眼窩、胸、頻及

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