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TW201006463A - Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives - Google Patents

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TW201006463A
TW201006463A TW098121003A TW98121003A TW201006463A TW 201006463 A TW201006463 A TW 201006463A TW 098121003 A TW098121003 A TW 098121003A TW 98121003 A TW98121003 A TW 98121003A TW 201006463 A TW201006463 A TW 201006463A
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TW
Taiwan
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cyclodextrin
composition
disease
pharmaceutically acceptable
dementia
Prior art date
Application number
TW098121003A
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English (en)
Inventor
Kirsten Plitt
Brigitte Purmann
Alda Szlak-Freier
Bernhard Hauptmeier
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Description

201006463 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有1-胺基環己烷衍生物與環糊精之醫 藥組成物，該組成物表現有利的安全性、方便性、及劑量 特性。本發明的組成物在治療各種疾病與中樞神經系統（ CNS )的症狀（包括含有認知功能障礙或癡呆者例如阿茲 海默症）上具有特殊的應用。 ❿ 【先前技術】 癡呆症通常定義爲智力功能的慢性退化及其他認知技 巧嚴重到足以干擾日常生活活動的執行能力。阿茲海默症 爲一種形式的癡呆症，其特徵在於「…進行性、無法改變 的認知功能喪失，與大腦皮質和皮質下灰色物質中過多老 年斑塊有關，該斑塊也含有/3-類澱粉及由τ蛋白質所組 成的神經纖維糾結」（莫克手冊，2004 )。阿茲海默症發 • 生於女性大約爲男性的二倍，且其造成老年人>65 %的癡呆 症案例。約15 %案例同時存在血管性癡呆症與阿茲海默症 〇 阿茲海默症相信是代表第四個最常見的醫療死亡原因 。該疾病的盛行率對65歲以上者爲每5年會加倍（國際 老化硏究所：阿茲海默症的盛行與費用，阿茲海默症的發 展報告，ΝΙΗ 出版 Νο.993 6 1 6，1 998 年 11 月，Polvikoski 等人，Neurology，200 1，56:1 690- 1 696 )。目前阿茲海默 症約影響全球的1千5百萬人（包括所有民族與人種族群 201006463 )，且因爲在人口中的老年人之相對增加，其盛行率可能 在未來的二十至三十年內增加。 目前，並無法治癒阿茲海默症，亦即無可行的治療能 有效地逆轉其症狀與發展。然而，有些藥物可減輕與疾病 相關的特定症狀，並降低照護的依賴。在用以治療阿茲海 默症的第一類被認可的藥物係爲膽鹼脂酶抑制劑之類，例 如當皮兹（donepezil)、葛蘭他命（galantamine)、及塔克寧 (tacrine)。 典 已發現1-胺基環己烷例如奈美胺及其醫藥上可接受的 鹽可用以治療特別是特定的神經學上疾病之各種疾病，包 括阿茲海默症。1-胺基環己烷例如奈美胺（1-胺基-1,3,3，5,5-五甲基環己烷）及其醫藥上可接受的鹽揭示於例 如 U.S. Patent Nos. 6,034，134 及 6,071，966，且其特徵爲 低至中度親和力、非競爭性NMDA-受體拮抗劑，且相信 會選擇性地阻礙與麩胺酸鹽異常傳導有關的激活性效應， 在與學習及記憶有關的神經通道中扮演完整角色的神經傳 © 導物，且相信其對阿茲海默症扮演重要角色。 口服錠或膠囊代表以口服投藥劑量形式的最常見類型 。通常其以液體吞服，例如水。視特定的調合物設計而定 ，其也可咀嚼或在投藥之前分散於液體中。錠劑及膠囊被 視爲特別方便且具成本效益。 用於口服使用的半固體及液體製劑提供彈性劑量及簡 單吞服的特別優點。此二觀點對阿茲海默症的治療具重要 性。吞服錠劑對年長的阿茲海默症患者有困難。建議阿茲 、 -6 - 201006463 海默症治療的初期階段用彈性劑量，且爲了達到以錠劑投 藥的劑量降低，錠劑必須分成一半、四分之一或甚至更多 份，此對某些病人而言有困難。 液體調合物也具有特定的缺點。因爲液體調合物含有 已經過溶解之形式的藥物物質，化合物的味道與氣味會比 固體劑量形式（例如塗覆薄膜的錠劑）的情況更易被察覺 。若藥物物質的味道特別差，例如若其會苦或有澀味或對 φ 口腔黏膜有麻醉效應，該令人不快的特性對病人的感受而 言，若藥物調配成液體調合物會比藥物調配成薄膜塗覆的 錠劑或膠囊更爲顯著。而且，膠囊化爲固體劑量形式常用 的味道遮蔽技術，要將液體調合物形式的藥物物質膠囊化 在技術上很困難，特別是對具有實質水溶性的化合物而言 。同樣地，具有令人不悅氣味的化合物也會難以調配成可 口的液體製劑。視化合物的味道及/或氣味的強度而定， 依賴加入甜味料及調味劑可能不足以產生可接受的水性或 # 半固體調合物。 同樣地，固體調合物並非意爲直接吞服，而是分散於 例如水或唾液的液體中，無法輕易地與含有不好的味道或 氣味的活性化合物調合。 習用的水性液體調合物也會有其他缺點，包括其可能 增強藥物物質的化學分解，例如經由水解，因此導致降低 藥物產品的貨架壽命。而且，水性液體調合物的微生物學 穩定性通常比固體劑量形式者差，例如錠劑或膠囊，所以 通常需要將防腐劑納入水性液體調合物中。 201006463 i-胺基環己烷例如奈美胺及其醫藥上可接受的鹽表現 受質疑的味道及氣味特性，並限制習用液體或半固體調合 物的接受性程度，且原可受益於液體調合物的某些病人可 能反而更喜歡服用錠劑形式的藥物。 因此，對含有1-胺基環己烷衍生物的液體及/或半固 體調合物例如奈美胺及其醫藥上可接受的鹽，存在著增進 感官特性例如氣味及味道的需要。 本發明者已發現含有1-胺基環己烷衍生物（包括奈美 胺及其其醫藥上可接受的鹽）與一種或多種醫藥上可接受 的環糊精不會表現一般與水性劑量液體形式有關的缺點， 且該組成物因其增進的感官特性，對大多數病人爲可口且 可接受。 【發明內容】 發明目標： 本發明的目標係要提供含有1-胺基環己烷衍生物（例 © 如奈美胺）及其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的環糊 精或醫藥上可接受的環糊精類之組合的組成物，該組成物 表現中性或甜味與些微或無不悅味道，且非常地可口。本 發明的另一目標爲提供1-胺基環己烷衍生物（例如奈美胺 )及其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的環糊精或環糊 精衍生物的水溶性錯合物，該錯合物可倂入至用口服投藥 之固體、半固體或特別是液體調合物中，該調合物在化學 上與微生物學上爲穩定的，並具有優異的可口程度。本發 -8 - 201006463 明的進一步目標爲在治療CNS異常（包括阿茲海默症） 時使用該組成物。而另外的目標在後述將很明顯，且更進 一步的目標對熟悉本技藝者也會很明顯。 發明槪述： 本發明係關於一種組成物，其包括選自式（I)的1-胺 基環己烷衍生物
(I) 其中 R* 爲-(CH2)n-(CR6R7)m_NR8R9， 其中n+m=〇、1或2， 其中R8和 其中R1至R7係獨 w Μ 選自氫和Ci 6烷基 R係獨iL選自氫和Cl_6垸基，或一起代表低級-伸烷基_ ❷ iCH H爲2至5(包含二端値）、及其光學異構
物、鏡像異構物、水合物 ^由 ^ ^ L 柯 '溶劑化物、多形體、其醫藥上 可接受的鹽類； 及醫藥上~1接受的環糊精或醫藥上可接受的環糊精類 的組合物。 本發明的進〜步截 乂観點係關於該組成物，其中該醫藥上 可接受的環糊精係選自 選目醫藥上可接受的、水溶性、天然的 或衍生的環糊精，你丨ήπ 環糊精、環糊精、隨機甲基 化的A -環糊精、2-0 -田；g； Λ 甲基-/5 -環糊精、七-(2，6 -二-〇 -甲基 )-/3-環糊精（二甲基^ ^ 垂Θ·環糊精）、乙醯化二甲基環 201006463 糊精、七-(2,3,6-三-Ο-甲基）-/5-環糊精（三甲基-召-環糊 精）、磺酸基烷基醚環糊精、磺酸基丁基醚-環糊 精、0-羧甲基-0-乙基- ;S-環糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖 基-0-環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽糖基-環糊 精、/3-環糊精硫酸鹽、；5-環糊精磷酸鹽、環糊精、磺 酸基烷基醚環糊精、及磺酸基丁基醚-沒-環糊精、以 及羥基烷基修飾的環糊精（包括羥基丙基-環糊精如2-羥基丙基- /S-環糊精，或羥基丙基-r·環糊精如2 -羥基丙 基· r -環糊精）。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該環糊精 對1-胺基環己烷衍生物的莫耳比爲至少約0.1:1。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該環糊精 對1-胺基環己烷衍生物的莫耳比爲至多50:1 (包括組成物 ，其中莫耳比爲 10:1、5:1、4:1、3:1、2:1 或 1:1)，且 至少約0.1 :1。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該環糊精 對1-胺基環己烷衍生物的莫耳比爲3:1。 本發明的進一步觀點係關於爲水性液體組成物形式的 該組成物，該組成物可隨意地以局部的及/或玻璃體內的 使用於眼睛。 本發明的進一步觀點係關於爲固體組成物形式的該組 成物。 本發明的進一步觀點係關於爲口服崩解劑型或用於復 原之隨意地爲粉末、顆粒或凍乾物（lyophilisate)形式的調 201006463 合物之該組成物（包括該組成物，其中例如粉末、顆粒或 凍乾物的復原係以水性溶劑復原，獲得水性液體組成物） 〇 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 爲快速或很快速溶解的固體組成物，例如粉末、顆粒或凍 乾物。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 • 爲快速或很快速溶解的水溶性粉末、顆粒或凍乾物。 本發明的進一步觀點係關於爲半固體形式組成物的該 組成物（包括凝膠、乳液或具有可接受的黏滯性之油膏） ，該組成物可隨意地供局部施用於眼睛。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該式（I)化 合物爲奈美胺或其醫藥上可接受的鹽。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該式（I)化 合物的濃度範圍爲約2 mg/ml至約100 mg/ml。 © 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 進一步包含至少一種調味劑或除了環糊精以外的味道遮蔽 劑。 .本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 實質上不含防腐劑。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 進一步含有防腐劑，且該防腐劑的濃度低於需要有效保存 等量的安慰劑組成物之濃度。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 -11 - 201006463 進一步包含至少一種另外的活性成分。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該組成物 進一步包含至少一種選自乙醯膽鹼酶抑制劑之另外的活性 成分。 本發明的進一步觀點係關於該組成物，其中該醫藥上 可接受的環糊精係選自醫藥上可接受的、水溶性、天然的 或衍生的環糊精’例如環糊精、環糊精、隨機甲基 化的/3-環糊精、2-0-甲基- /3-環糊精、七-(2,6-二_0-甲基 )-冷-環糊精（二甲基- /S-環糊精）、乙醯化二甲基- /3-環 糊精、七-(2,3,6-三-0-甲基）-召-環糊精（三甲基-卢-環糊 精）、磺酸基烷基醚- /3·環糊精、磺酸基丁基醚-0 -環糊 精、0-羧甲基-〇-乙基- /3-環糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖 基環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽糖基- )S-環糊 精、/5-環糊精硫酸鹽、/?-環糊精磷酸鹽、T-環糊精、磺 酸基烷基醚- /3-環糊精、及磺酸基丁基醚環糊精、以 及羥基烷基修飾的環糊精（包括羥基丙基- 環糊精，例 如2-羥基丙基-yS-環糊精，或羥基丙基-r-環糊精，例如 2-羥基丙基-T -環糊精）。 本發明的進一步觀點係關於一種醫藥組成物，其包含 任一上述組成物與一種或多種另外的醫藥上可接受之賦型 劑的組合。 本發明的另一觀點係關於爲固體組成物形式的該醫$ 組成物。 本發明的另一觀點係關於爲水性液體組成物形式的胃 -12- 201006463 醫藥組成物。 本發明的另一觀點係關於爲半固體組成物形式的該醫 藥組成物。 本發明的進一步觀點係關於一種包含任一上述組成物 的藥物。 本發明的進一步觀點係關於上述組成物之用途，其係 用於治療CNS異常及其他異常，包括缺氧症、低血糖症 • 、肝性腦病、慢性神經變性疾病、癡呆症、阿茲海默症、 血管性癡呆症、帕金森氏症、漢廷頓氏症（Huntington’s disease)、多發性硬化症、肌萎縮性側向硬化症、AIDS-神 經變性症、AIDS相關的癡呆症、橄欖體腦橋小腦萎縮症 、妥瑞氏症後群（Tourette’s syndrome)、運動神經元疾病 、粒線體失常、科索考夫症候群（Korsakoff syndrome)、 克-亞二氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)、慢性疼痛、急性 疼痛、耐藥性、依賴與成瘾（例如類鴉片、古柯鹼、苯二 〇 氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症、憂繫症、焦慮 症、精神分裂症、痙攀症、眼球震顫症、眼睛疾病、耳鳴 、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主運動異常、瘧疾 、及病毒感染（例如C型肝炎與波爾納病毒）、需要免疫 調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之異常、認知異常 、小腦震顫、以及食慾異常。 本發明的進一步觀點係關於用於治療CNS異常及其 他異常之如上述定義的組成物，包括缺氧症、低血糖症、 肝性腦病、慢性神經變性疾病、癡呆症、阿茲海默症、血 -13- 201006463 管性癡呆症、帕金森氏症、漢廷頓氏症、多發性硬化症、 肌萎縮性側向硬化症、aids-神經變性症、AIDS相關的癡 呆症、橄欖體腦橋小腦萎縮症、妥瑞氏症後群、運動神經 元疾病、粒線體失常、科索考夫症候群、克-亞二氏症、 慢性疼痛、急性疼痛、耐藥性、依賴與成瘾（例如類鴉片 、古柯鹼、苯二氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症 、憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、痙攣症、眼球震顫症、 眼睛疾病、耳鳴、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主 運動異常、瘧疾、及病毒感染（例如C型肝炎與波爾納病 毒）、需要免疫調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之 異常、認知異常、小腦震顫、以及食慾異常。 本發明的進一步觀點係關於對需要其之受試者的CNS 異常及其他異常之治療方法，包括缺氧症、低血糖症、肝 性腦病、慢性神經變性疾病、癡呆症、阿茲海默症、血管 性癡呆症、帕金森氏症、漢廷頓氏症、多發性硬化症、肌 萎縮性側向硬化症、AID S -神經變性症、AID S相關的癡呆 症、橄欖體腦橋小腦萎縮症、妥瑞氏症後群、運動神經元 疾病、粒線體失常、科索考夫症候群、克-亞二氏症、慢 性疼痛 '急性疼痛、耐藥性、依賴與成癮（例如類鴉片、 古柯鹼、苯二氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症、 憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、痙攣症、眼球震顫症、眼 睛疾病、耳鳴、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主運 動異常、瘧疾、及病毒感染（例如C型肝炎與波爾納病毒 )、需要免疫調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之異 -14- 201006463 常、認知異常、小腦震顫、以及食慾異常’包含投予有效 量之如上述的組成物。 本發明所使用之式（1)1 ·胺基環己烷衍生物的非限制性 實例，包括： 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷、 1-胺基-1(反），3(反），5·三甲基環己院、 1-胺基-1(順），3(順），5-三甲基環己院、 0 1-胺基-1，3,3,5-四甲基環己烷、 1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷（奈美胺）、 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷、 1-胺基-1,5,5 -三甲基-3,3 -二乙基環己烷、 1-胺基-1，5,5-三甲基-順-3-乙基環己烷、 1-胺基- (1S，5S)順-3-乙基-1,5,5-三甲基環己烷、 1-胺基-1，5,5-三甲基-反-3-乙基環己烷、 1-胺基- (1R，5S)-反-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷、 φ 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷、 1-胺基-1·丙基-3,3,5,5-四甲基環己烷、 N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷、 N_乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷、 >^-(1,3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶、 3,3,5,5-四甲基環己基甲基胺、 1-胺基·1_丙基_3,3,5,5 -四甲基環己院、 1-胺基·1，3,3,5(反）-四甲基環己烷（軸向胺基官能基 -15- 201006463 3-丙基-1,3,5，5-四甲基環己基胺半水合物、 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷、 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷、 1-胺基-1,3-二甲基-3-丙基環己烷、 1-胺基-1,3(反），5(反）-三甲基-3(順）-丙基環己烷、 1-胺基-1，3-二甲基-3-乙基環己烷、 1-胺基-1，3,3-三甲基環己烷、 順-3-乙基-1(反）-3(反）-5-三甲基環己胺、 @ 1-胺基_1，3(反）-二甲基環己烷、 1，3,3-三甲基-5,5-二丙基環己胺、 1-胺基-1-甲基-3(反）-丙基環己烷、 1-甲基-3(順）-丙基環己胺、 1-胺基-1-甲基-3(反）-乙基環己烷、 1-胺基-1,3,3-三甲基-5(順）-乙基環己烷、 1-胺基-1，3,3-三甲基-5(反）-乙基環己烷、 順-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺、 @ 反-3-丙基-1,5,5-三甲基環己胺、 N-乙基-1,3,3,5,5-五甲基環己胺、 N-甲基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷、 1- 胺基-1-甲基環己烷、 N，N-二甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷、 2- ( 3,3,5,5-四甲基環己基）乙胺、 2-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺、 2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-乙胺半水合物、 -16- 201006463 1<[-(1,3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯啶、 1·胺基-1，3(反），5(反）·二甲基環己院' 胺基-1，3(順），5(順）·二甲基環己烷、 1-胺基_(1R，5S)反-5-乙基-1，3,3-三甲基環己院、 胺基_(1S，5S)順-5-乙基-1，3,3-三甲基環己院、 1-胺基-1，5,5-三甲基_3(順）_異丙基-環己烷、 1_胺基-1，5,5-三甲基_3(反）_異丙基-環己院、 φ 1·胺基-1-甲基_3(順乙基環己烷、 卜胺基_1_甲基-3(順甲基環己烷、 胺基-5,5·二乙基-1，3,3-三甲基環己院、 胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷、 胺基-1，5,5-三甲基_3,3-二乙基環己院、 b胺基-1-乙基- 3,3,5,5 -四甲基環己院、 N-乙基-1-胺基-^一^^-五甲基環己烷、 N-(l，3,5-三甲基環己基）吡咯啶或哌啶、 φ N-[l，3(反），5(反）-三甲基環己基）啦略陡或峨陡、 1<[-[1，3(順），5(順）-三甲基環己基）卩比略陡或峨陡' N- ( 1，3,3,5-四甲基環己基）吡咯啶或哌啶、 >1-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶或哌啶、 N- ( 1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己基）吡咯啶或哌啶、 N-(l，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己基）吡咯啶或哌啶 > N-( 1,3,3-三甲基-順-5-乙基環己基）吡咯啶或哌啶、 &[(13,5 3)順-5-乙基-1，3,3-三甲基環己基）吡咯啶或 -17- 201006463 哌啶、 N-(l，3,3-三甲基-反-5-乙基環己基）吡咯啶或哌啶、 >^-[(111，58)反-5-乙基-3,3-三甲基環己基）吡咯啶或哌 症、 N- (1-乙基-3,3,5,5 -四甲基環己基）吡咯啶或哌啶、 N-(l -丙基-3,3,5,5 -四甲基環己基）吡咯啶或哌啶、 1^-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯啶、 及光學異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、水合物、其 醫藥上可接受的鹽、及其混合物。 發明之詳細敘述： 如在此所用，詞語水性液體組成物意爲液體的製劑， 其中主要的液體成分爲水。隨意地，該水性液體組成物可 進一步包含其它液體成分，例如醫藥上可接受的有機溶劑 和共溶劑。該其它液體成分的實例爲例如乙醇、甘油、丙 二醇及聚乙二醇。可納入該與水互溶的有機溶劑和共溶劑 φ ，例如以溶解不易水溶的成分，例如親脂性物質。 詞語液體調合物包括液體溶液和分散液，例如乳液及 懸浮液。 如在此所用，詞語半固體組成物意爲具有低黏滯性的 製劑，其主要的液體成分爲水。隨意地，該半固體組成物 可進一步包含其它液體成分，例如醫藥上可接受的有機溶 劑、共溶劑、黏滯性調節用的聚合物及乳化劑。該其它液 體成分的實例爲乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。可納入 -18- 201006463 該與水互溶的有機溶劑，例如以溶解不易水溶的成分，例 如親脂性物質。 詞語半固體組成物包括凝膠、乳膏及油膏。與液體組 成物相比，這些調合物無法自由地流動。半固體組成物的 黏滯性可由一種聚合物或聚合物的組合加以控制，如阿拉 伯膠與衍生物、藻酸與衍生物、卡波姆（carbomer)與衍生 物、羧甲基纖維素與衍生物、紅藻膠與衍生物、交聯羧甲 Φ 纖維素（croscarmellose)與衍生物、交聯聚維酮與衍生物、 糊精與衍生物、乙基纖維素與衍生物、動物膠與衍生物、 長角豆膠與衍生物、羥基乙基纖維素與衍生物、羥丙基甲 基纖維素（hypromellose)與衍生物、羥基丙基甲基纖維素 與衍生物、卵磷脂與衍生物、麥芽糊精與衍生物、甲基纖 維素與衍生物、泊洛沙姆（poloxamer)與衍生物、聚乙二醇 與衍生物、聚甲基丙烯酸酯與衍生物、聚氧基乙基烷基醚 與衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮與衍生物、二氧 • 化矽與衍生物、澱粉甘醇酸鈉與衍生物、山梨醇與衍生物 、澱粉與衍生物、預膠化澱粉與衍生物、龍膠與衍生物及 三仙膠與衍生物。 如在此所用，詞語固體組成物包括硬膠囊、軟膠囊、 錠劑、衣錠劑、菱形劑、圓片、顆粒、粉末、凍乾物等。 式（I)的1-胺基環己烷衍生物（例如奈美胺，1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷）揭示於1；.8.專利>^〇.6,034，134 及6,071，9 66中。式（I)化合物（例如奈美胺）可依據本發 明以醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、異構物、共軛物、及 -19- 201006463 前驅藥的任何形式加以使用，本說明書中對式（I)化合物（ 例如奈美胺）的任何參考皆應被瞭解成也是指該鹽、溶齊II 化物、異構物、共軛物、及前驅藥。 在此所用詞語「類似物」或「衍生物」爲習用的醫藥 觀念，係指結構性模仿成參考分子（例如奈美胺）的分子 ，但已經以鏢靶和控制的方式加以修飾，以另外的取代基 將參考分子的一個或多個特定的取代基加以置換，藉以產 生結構上與參考分子相似的分子。爲鑑別已知化合物的些 ^ 微修飾者（其可具有增進或偏向的特徵（例如在特定鏢靶 受體類型的更高潛力及/或選擇性，更佳的能力以穿透哺 乳類血液-腦屏障、更少的副作用等）），（類似物的合 成與篩選（例如使用結構及/或生化分析））爲醫藥化學 上相當有名的藥物設計方法。 醫藥上可接受的鹽包括但不限於：酸加成鹽，例如以 氯化氫、甲基磺酸、溴化氫、碘化氫、過氯酸、硫酸、硝 酸、磷酸、醋酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸 @ 、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸 、肉桂酸、杏仁酸（mandelic)、甲基磺酸、乙基磺酸、經 基乙基磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水 楊酸、對·胺基水楊酸、2·苯氧基苯甲酸及2-乙醯氧基苯 甲酸所製造者。所有這些鹽類（或其它類似鹽類）也可用 習用的方法製備。鹽的本質並非關鍵，只要其無毒且實質 上不會干擾想要的藥理活性。 環糊精爲以葡萄哌喃糖單元所組成的寡醣。主要@未 -20- 201006463 取代或天然的環糊精通常係以澱粉的酵素降解加以製備。 其類似圓錐形，具有剛性結構與中心孔穴的螺旋狀分子’ 其大小隨環糊精類型而變化。環糊精的內部孔穴較爲疏水 ，且能夠容納親脂性及親水性分子，而形成內含錯合物 (inclusion complex)，因此，例如可使較不易溶解的藥物 溶於水性介質中。近來也已鑑別出其他包含環糊精的錯合 物類型。 φ 如在此所用，錯合物意爲因非共價作用的分子結合。 溶液中發生的錯合反應通常爲平衡程序。然而，錯合物也 會在固體狀態下發生。內含錯合物爲客體分子部分地或完 全地包含在更大的主體分子孔穴內的一種結構。 醫藥上可接受的環糊精的三種主要類型爲α-、及 r-環糊精，其分別包含6、7及8個葡萄哌喃糖單元。此 外，已發展出許多化學性修飾的環糊精，大多是爲了增加 水中溶解度並延伸其作爲溶解用賦型劑之用途的想法所激 發。該衍生物的實例包括α-環糊精、A -環糊精、隨機甲 基化的環糊精、2-0-甲基- yS-環糊精、七·（2,6_二-〇-甲 基）-万_環糊精（二甲基環糊精）、乙醯化二甲基·；3-環糊精、七-(2,3，6-三-Ο-甲基）-沒-環糊精（三甲基·々-環 糊精）、磺酸基烷基醚- 環糊精、磺酸基丁基醚- /3-環 糊精、〇-羧甲基-〇-乙基- y3_環糊精、葡萄糖醛酸基·葡萄 糖基- /3-環糊精、葡萄糖基環糊精、麥芽糖基- yS-環 糊精、/5-環糊精硫酸鹽、環糊精磷酸鹽、7·-環糊精、 磺酸基烷基醚環糊精、及磺酸基丁基醚- /3-環糊精 -21 - 201006463 (SBEBCD)、以及羥基烷基修飾的環糊精（包括羥基丙基-召·環糊精’例如2-羥基丙基-/3-環糊精（HPBCD)，或羥基 丙基-T-環糊精，例如2·羥基丙基-r-環糊精（HPGCD)) 。如在此所用，詞語「環糊精」包括天然的環糊精之該修 飾者。 適當等級的羥基丙基環糊精的實例爲非晶形、隨 機取代的羥基丙基- /3-環糊精，其取代程度DS在約4.5 的範圍內（亦即介於大約4及5 )，例如以Klept〇SeTM HPB (Roquette)之名上市的該產品。要注意的是，如在此 所用的DS値係定義爲每個無水醣單元的取代羥基平均數 ，而非以每個環糊精分子計。可用等級的其他實例爲取代 程度DS分別在約5_6的範圍內、或在2至4範圍內、或 在約5的範圍內、或在約6.5的範圍內之隨機取代的羥基 丙基-々·環糊精。適當等級的羥基丙基-r-環糊精的實例 爲以CavasolTM W8 HP (Wacker Chemie)之名上市的產品 〇 環糊精在組成物中的量可考量環糊精的類型和想要達 到的活性成分濃度而加以選擇。活性成分的濃度可爲至少 約1 mg/ml。若活性成分爲奈美肢化合物’例如奈美肢驗 、奈美胺鹽酸鹽或奈美胺甲磺酸鹽’則濃度可在約2至約 100 mg/ml範圍內。或是，醫藥組成物可包含2至50 mg/ml範圍內的奈美胺、或其醫藥上可接受的鹽。例如可 將濃度爲5 -1 0 mg/ml的奈美胺、或其醫藥上可接受的鹽 調合進該組成物中。 -22- 201006463 依據本發明，當選擇環糊精的量以使環糊精對活性物 的莫耳比至少約0.5:1至最大爲100:1時，可獲得可口的 組成物（例如液體、半固體或固體組成物）。另一具體實 例可包含環糊精對活性物的比例至少約1:1。其他具體實 例可包含比例約0.75:1至50:1 (包括5:1、10:1及25:1) 。環糊精對藥物物質的莫耳比也可調合成約1:1至約1〇:1 ，例如分別爲約2 : 1至約1 0 : 1，例如約2 : 1、3 :1或約6 :1 φ 、或約7:1、或約8:1、或約9:1。 已發現該比例產生優異的高度味道遮蔽，其可能與在 環糊精分子與藥物物質之間自發形成可溶的錯合物有關。 而且，特別是對奈美胺化合物而言，活性化合物的不悅氣 味已實質降低。從活性化合物的高水溶性的觀點而言，特 別是在快速溶解的鹽類形式、例如奈美胺甲磺酸鹽的情況 ，味道遮蔽的程度令人驚奇。也令人驚奇的是，錯合反應 達到有效的味道遮蔽，而不會消除藥物物質的其他特性， • 相信是其在水性溶劑中的溶解狀態所導致的結果。在口服 投藥之後，例如，來自組成物的活性化合物會快速地吸收 ，且毫無延遲地成爲生物可利用的。 若選擇環糊精對活性化合物的莫耳比以提供實質但非 完全的味道遮蔽時，則所選比例在上述所給範圍的較低部 分（例如比例爲1:1)可產生此效果，也可考慮加入一種 或多種增進調合物可口性的另外賦型劑。此對於在較佳藥 物濃度範圍內的奈美胺甲磺酸鹽溶液特別正確。例如，可 納入一種或多種甜味料。而且，可加入選自調味料、增味 -23- 201006463 劑、及味道遮蔽劑之一種或多種賦型劑，附帶條件爲該味 道遮蔽劑非選自環糊精類別。 如在此所用’甜味料爲天然或合成的化合物，其具有 甜味且爲藥理可接受的。天然的甜味料實例包括一般的糖 及糖醇類’例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、氫化麥芽 糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、及山梨醇。可使用糖醇以 增進本發明組成物的味道，例如用山梨醇。對山梨醇或其 他糖類及糖醇類可用的濃度範圍爲約5% (w/v)至約25% (w/v) ’ 也可使用 1 0% (w/v)。 在另一具體實例中，除了天然甜味料以外或要將其取 代，組成物中可納入人工甜味料。可用的人工甜味料包括 糖精化鈉、糖精、環己胺磺酸鈉、醋磺內酯鉀、新橙皮鹼 二氫查耳酮、及阿斯巴甜，以及任何其他已建立人體使用 的安全性之甜味料。適當的濃度視所選用的個別甜味料而 定，但也與選用特定的環糊精有關。例如，羥基丙基-冷_ 環糊精已提供相當的甜味，使得添加甜味劑可能並無法進 —步增加調合物的可口性。 適當的調味料可進一步增進含有環糊精的胺基環己烷 衍生物（包括奈美胺及其醫藥上可接受的鹽）的水性組成 物味道，包括葡萄、橘子、薄荷、流蘭香、櫻桃、甘草及 茴香子。特別是薄荷味道與本發明組成物的主要成分在物 理化學上及感官上可良好相容，且可產生可口的調合物。 若使用任何油性的調味成分（例如薄荷油），也加入 能促成油在水相中溶解的賦型劑，可能需要或有用。例如 -24- 201006463 ，界面活性劑或與水互溶的有機共溶劑也可用於此用途。 當爲薄荷油或其他薄荷調味產品時，可納入丙二醇以達到 溶解。 本發明的錯合物產生強烈的味道遮蔽效應，而不會抑 制活性成分的保存效應，此對液體組成物可能有用處。因 藥物物質保留抗菌效應的結果，調合本發明的組成物可不 添加任何另外的防腐劑。所以，在一具體實例中，本發明 φ 的組成物實質上確實不含防腐劑。在上下文中，詞語「實 質上」意爲組成物中無法偵測到防腐劑，或僅以一般視爲 與任何保存效應無關的濃度存在。 液體組成物可選擇地包含至少一種防腐劑，但濃度不 足以有效保存等量的安慰劑組成物。如在此所用，等量的 安慰劑組成物係定意爲實質上不含活性成分的組成物，其 特性及其他成分大致與含有藥物的參考組成物相同。 可依熟悉本技藝者所知的測試，決定組成物是否被有 效地保存’例如保存效率的測試（USP <5 1 >)，其中視產品 分類而定，在一定的時間區間下，將五種挑戰的生物加至 測試的組成物中。以適當的系列進行，也可執行該測試以 決定對一定組成物的特定防腐劑之最低有效濃度，例如相 當於如本發明組成物之不含藥物的組成物。例如，可發現 爲了有效保存含有山梨酸的特定安慰劑組成物，防腐劑的 存在濃度必須至少約0.1% (w/ν)。此時，包含1-胺基環己 烷衍生物的參考組成物可含有實質上更低濃度的山梨酸， 例如約〇_〇5% (w/v)或更低。在另一具體實例中，所選擇 -25- 201006463 的防腐劑濃度不超過需要有效保存等量安慰劑組成物濃度 的約五分之一，包括不超過約十分之一。 爲了可再現的產物品質及可靠的穩定性，可藉由納入 一種或多種選自生理上可接受的酸、鹼、及酸性與鹼性鹽 類之適當的賦型劑，將組成物調整至特定pH。例如，可 使用檸檬酸與檸檬酸鈉的組合，將組成物的pH緩衝至選 自約pH 4至約pH 10範圍內的値。特別是，可使用醫藥 上可接受的緩衝劑或混合物、例如檸檬酸鹽緩衝劑，將 _ pH調整至約pH4.5至約pH 8的値。 將組成物調整至特殊藥物候選者的特定需求、或至特 定用途或目標族群，似乎是適當的，而可納入常規地使用 於醫藥上調合物中的進一步賦型劑。可能的適當賦型劑實 例爲增稠劑，例如可溶膠類，包括紅藻膠、褐藻酸鹽、三 仙膠、及可溶的纖維素酯類；著色劑；安定劑，例如抗氧 化劑，或結晶抑制劑，例如甘油、丙二醇、或聚乙烯基吡
咯烷酮。 G 可選擇地，組成物可進一步包含另一非爲胺基環己烷 衍生物的活性成分。如在此所用，活性成分爲醫藥上可接 受的化合物或化合物的混合物’用於診斷、預防、或症狀 、疾病或狀態的治療。詞語「活性化合物」、「活性成分 」、「藥物」、及「藥物物質」可交替使用。另外的活性 成分包括膽鹼脂酶抑制劑’例如當皮茲、里維斯提明 (rivastigmine)、塔克寧、葛蘭他命、毒扁豆驗、哈波勤A (huperzine A)、扎那皮勤（zanapezil)、甘斯提明 -26- 201006463 (ganstigmine)、分色林（phenserine)、苯乙基諾克色林 (phenethylnorcymserine)(PENC)、塞姆色林（cymserine)、 環塞姆色林（thiacymserine)、SPH 1371 (葛蘭他命加強） 、ER 127528、RS 1259、及 F3796。 已令人驚奇地發現在奈美胺及其醫藥上可接受的鹽與 一種環糊精或環糊精組合之間，錯合物自發地在水性介質 中形成。以包括；5-及r-環糊精以及羥基丙基或羥基 • 丙基-r-環糊精之所有類型原來的環糊精及環糊精衍生物 ，產生錯合物的形成。 錯合物的形成在一般室溫下於水性溶液中自發地產生 ，其與許多其他已知的環糊精錯合物之製備需要使用熱及 /或很長的攪拌時間有所不同。因此，組成物的製備在技 術上簡易、快速且具成本效益。在大多數情況，僅簡單地 將成分秤重，並與定量的水或共溶劑混合，接著攪拌直到 溶解產生。可將混合物攪拌及/或加熱。溶液可進一步以 ® 過濾或離心處理，以去除殘留的顆粒。若想要的是固體錯 合物’則可將溶液乾燥，例如利用快速乾燥或冷凍乾燥。 要達到錯合物的形成也可以利用習用的單槽濕式造粒 方法或流體床造粒方法，使用極有限量的水性介質或有機 溶劑或共溶劑或其混合物。也可以將奈美胺環糊精溶液快 速乾燥，以形成錯合物。對於習用的造粒方法，奈美胺及 環糊精可均質地摻合，然後以水性溶液或含有水性溶液的 共溶劑造粒。造粒方法也可以如下方式執行，將奈美胺與 環糊精溶液造粒，或將環糊精粉末與奈美胺溶液造粒。僅 -27- 201006463 當加入非水溶性成分時才會有幫助，即於賦型劑與剩餘成 分混合之前，先將賦型劑溶於界面活性劑或共溶劑的量中 〇 通常，可使用各種方法製造該環糊精/藥物錯合物， 例如溶液法、共沈澱法、漿料法、揉合法、硏磨法（T Loftsson，醫藥技術12，41-50，1999 )。較常使用漿料法 及揉合法，將難以溶於水的化合物錯合，而對於水溶性及 難以溶解的化合物則可簡單地使用溶液法及沈澱法。 可將本液體及半固體組成物塡入裝有多種劑量的容器 中。適當的容器可盛裝的體積範圍爲約5 ml或5 g至約 1,000 ml或1,000 g，以及其他可盛裝約1〇 ml (或g)至 約500 ml (或g)的容器。體積的選擇係考量特定調合物 的強度以及產物要使用的時間期程。例如，可選用容器以 容納數天、週或月所需的用藥。在一較佳的具體實例中， 選用的容器要能盛裝足夠至少約4週的用藥。在另一具體 實例中，選用的容器要能盛裝約50 ml (或g)、約1〇〇 ml(或 g)、約 200 ml(或 g)、約 250 ml(或 g)、或 約 500ml (或 g)。 適當的容器可爲玻璃或適合的塑膠，例如聚丙烯或聚 乙烯’且通常具有可重覆蓋上的封蓋物。封蓋物系統可選 擇爲防範孩童者。 容器可進一步包含可測量及/或分配一定劑量組成物 的機構。習用的測量機構例如滴管、亦即接有橡皮球的玻 璃管，其與封蓋物爲一體，並在打開容器時移除。或是， -28- 201006463 將不可移除的滴管與瓶頸構成一體。 容器、或容器系統也可包含定量杯，提供刻度以指示 大多數情況所取的液體量。例如，刻度範圍可爲約0.5 ml 至約1 0 ml，及約1 ml至約5 ml，或取代體積而指示調合 物以克計的劑量，或爲mg計的藥物物質。定量杯可爲容 器封蓋物系統的一部份，或其於所呈現容器內的第二包裝 內之分開裝置所提供。 〇 本發明的組成物可爲固體組成物。而且，1-胺基環己 烷衍生物及環糊精可爲以經錯合形式的固體組成物呈現， 或是組成物可同時包含非錯合形式及錯合形式的成分，其 在組成物用於水性環境中可自發形成。 本發明的組成物可爲用於復原的調合物形式，例如粉 末、顆粒、錠劑、圓片或凍乾物，以用於口服投藥之立即 可用的液體或半固體調合物之製劑。此時，除非組成物不 包含液體，否則在考量相同的效應與優點之下，組成物可 以與上述上下文的液體組成物相同的方式組合。或取而代 之，將該產物設計成在投藥之前與液體混合，例如水或水 與共溶劑的混合物。與立即可用的液體組成物相比，該用 於復原的固體組成物更爲安定且可表現更長的庫存壽命， 也更輕且運送與貯存的花費更低。然而，立即可用的液體 調合物對於不願在投藥之前操作調合物的病人較方便。 用於復原的固體調合物可用習用的醫藥處理步驟加以 製備。例如，其可以與上述液體組成物類似的方式製備， 並接著加以乾燥，例如以凍乾或噴霧乾燥。 -29- 201006463 或是可設計並調合固體組成物用於口服投藥，如此便 不需復原。在上下文中，口服投藥係瞭解成包含所有口服 用途的形式，包括口內及經口的投藥。用於口內投藥的劑 量形式實例爲調合物在嘴內而非在胃液中崩散，該調合物 也已知爲口服崩散劑量形式、快速溶解錠劑及口服圓片。 用於經口投藥的調合物實例包括習用硬的或軟的膠囊及錠 劑。 如在此所用，與本發明的組成物有關，詞語「快速溶 _ 解」意爲使用攪拌槳（50 rpm)或籃型（100 rpm)設備在溫度 約37°C及體積約900 ml之下測定，在30分鐘內，釋放至 少85%的1-胺基環己烷衍生物（例如奈美胺或其醫藥上可 接受的鹽），且詞語「非常快速溶解」意爲使用攪拌槳 (50 rpm)或籃型（100 rpm)設備在溫度約37°C及體積約900 ml之下測定，在15分鐘內，釋放至少85%的1-胺基環己 烷衍生物（例如奈美胺或其醫藥上可接受的鹽）。 如在此所用，詞語藥物包括可代表組成物的藥物產物 ® ，或與容器、或其他的包裝機構、給藥裝置、用於復原的 液體、或與另一以套組或混合包裝形式之含有藥物物質的 組成物混合。 如一些具體實例，本發明係關於包含1-胺基環己烷衍 生物（包括奈美胺及其醫藥上可接受的鹽）之組成物對個 別需要者的投藥。例如，本發明的組成物適用於治療CNS 異常以及其他異常，包括缺氧症、低血糖症、肝性腦病、 慢性神經變性疾病、癡呆症、阿茲海默症、血管性癡呆症 -30- 201006463 、帕金森氏症、漢廷頓氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側 向硬化症、AIDS-神經變性症、AIDS相關的癡呆症、橄欖 體腦橋小腦萎縮症、妥瑞氏症後群、運動神經元疾病、粒 線體失常、科索考夫症候群、克-亞二氏症、慢性疼痛、 急性疼痛、耐藥性、依賴與成癮（例如類鴉片、古柯鹼、 苯二氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症、憂鬱症、 焦慮症、精神分裂症、痙攣症、眼球震顫症、眼睛疾病、 φ 耳鳴、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主運動異常、 瘧疾、及病毒感染例如C型肝炎與波爾納病毒、需要免疫 調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之異常、認知異常 、小腦震顫、以及食慾異常。 在此所用詞語「治療」意爲舒緩或減輕主題疾病的致 少一種症狀。在本發明的意義內，詞語「治療」也是指終 止、延遲發生（亦即在疾病的臨床顯示之前的期間）及/ 或降低疾病發展或惡化的風險。 φ 使用於劑量或量的詞語「治療上有效的」係指化合物 或醫藥上組成物的量，足以對需要該物的哺乳動物在投藥 上產生想要的活性。 在此所用詞語「眼球震顫」包含先天及疾病而致的形 式，包括疾病的次類型。詞語眼球震顫進一步包含疾病的 病理學形式及因毒性或代謝原因所致的眼球震顫，包括疾 病的次類型。詞語眼球震顫也包含眼睛的震顫或震動幻視 。而且，眼球震顫也包含向下的眼球震顫、向上的眼球震 顫、起伏不定的眼球震顫、週期性交替的眼球震顫、及所 -31 - 201006463 致擺動的眼球震顫。落在「先天的眼球震顫」類別中提及 的症狀/疾病包括但不限於特發病、白化症、無虹膜症、 里泊氏（Leber’s)先天黑內障、雙側視神經發育不全、雙側 先天白內障、桿形單色視覺、視神經或黃班點疾病、持續 性血管膜晶狀體、潛伏性眼球震顫及眼球震顫阻塞症候群 。落於「病理的眼球震顫」定義中的疾病/症狀實例包括 但不限於周圍的眼球震顫、位置的眼球震顫、注視誘發的 眼球震顏、頭部搖晃後的眼球震顫、自發性眼球震顫以及 _ 中心的眼球震顫。落於「所致的眼球震顫」定義中的症狀 /異常實例包括但不限於良性的陣發位置眩暈、頭部關節 痛、中風、曼尼耳氏症（M0ni6re’s disease)及其它平衡異 常、多發性硬化症、腦瘤、俄-可式症候群（Wernicke-Korsakoff syndrome)、腦病、側髓症候群、視神經發育不 全、努安症候群（Nooan syndrome)、皮-莫氏症（Pelizaeus-Merzbacher disease) 、 上 溝裂隙 症候群 （superior canal dehiscence syndrome)、圖里歐（tullio)現象、荷那氏症後 ❹ 群（Horner’s syndrome) »落於「因毒性或代謝原因所致的 眼球震顫」定義中的症狀/異常實例包括但不限於因酒精 、鋰、巴比妥鹽、苯妥英、水楊酸鹽、苯二氮呼類、LSD 、苯基環己陡（phenylcyclidine)、胺基糖苷類、鎭痙劑、 鎭靜劑、亞甲二氧基甲安非他命、俄氏腦病變（Wernicke’s encephalopathy)、缺乏維生素B1而中毒。 如在此所用的詞語「眼的疾病j包括眼的高血壓、青 光眼、低壓青光眼、糖尿病視網膜病變、與年紀有關的黃 -32- 201006463 斑點退化、糖尿病黃斑點水腫、缺血性眼神經病變、眼神 經創傷、眼神經炎、視網膜血管阻塞、視網膜動脈阻塞、 視網膜水腫、視網膜缺血、因例如光凝固術及意外的雷射 傷害導致的視網膜損害。 與本發明組成物有關所用的詞語「醫藥上可接受的」 係指該組成物的分子體及其它成分爲生理上可接受的，且 當對哺乳動物（例如人）投藥時，通常不會產生難以對付 φ 的反應。詞語「醫藥上可接受的」也可意爲通過聯邦或州 政府的法規機關、或列於美國藥典（U.S. Pharmacopeia)、 或其它一般認定的用於哺乳動物、且更特別是人類的藥典 所審定。 詞語「約」或「大約」通常意爲指定的値或範圍的 20%以內，或是10%以內，包括5%以內。或是，特別在生 物系統中，詞語「約」意爲在一個對數的範圍內（亦即一 個階乘的大小），包括在指定値的二倍以內。 〇 本發明的組成物可用以製造用於治療至少一種所提及 的異常之藥物，其中係使該藥物或適當地製備用於如在此 所揭示的特定投藥（例如每天一次、每天二次的投藥、或 每天三次的投藥）。爲了此目的，包裝的傳單及/或病人 資訊要包含相對應的資訊。 【實施方式】 以下實例說明本發明，但非用以限制其範圍。 -33- 201006463 實例1 在奈美胺甲磺酸鹽與羥基丙基-泠-環糊精（HPBCD;等 級：KleptoseTM HPB)或羥基丙基-γ-環糊精（HPGCD;等級 :CavasolTM W8 HP Pharma)之間形成錯合物，並以等溫滴 定熱量測定法（ITC )檢測。實驗係在Microcal MCS-ITC 儀器上執行。該程序包含利用動力的毫升注射針，重複地 將少量測試溶液（在此爲奈美胺甲磺酸鹽溶液）添加至位 於熱量計中的受測溶液（在此爲環糊精溶液）。當錯合時 ，會產生放熱或吸熱訊號，其代表所有熱事件的總和，包 括錯合本身，但也包括稀釋或（去）質子化的熱。以滴定 熱量測定評估的原始數據評估模組，利用Microcal Origin 軟體V2.9評估滴定曲線。 使用pH 6的水性磷酸鹽緩衝液作爲溶劑進行實驗。 製備各種濃度的奈美胺甲磺酸鹽、HPBCD、及HPGCD溶 液，使用奈美胺對環糊精的不同最大莫耳比（在完成添加 藥物物質之後），範圍爲1.25至5，進行許多滴定。執行 僅以溶劑溶液及與環糊精溶液混合的滴定，以獲得可指示 稀釋熱的曲線，其可作爲修正錯合曲線的基線資料。 在所有情況中，錯合皆自發發生。在HPBCD情況時 ，其爲放熱事件，而在HPGCD的情況則爲吸熱。而且， 鍵結的計量化學以及所計算的平衡常數與奈美胺對環糊精 的最終（最大）莫耳比有關。在HPBCD情況時，例如在 最終莫耳比爲5時，鍵結（每環糊精分子的奈美胺）的計 量化學爲0.84，平衡常數爲788 M·1，而在最終莫耳比爲 201006463 1.25時’計量化學爲 〇.4，平衡常數爲413 M·1。以 HPGCD的最終莫耳比爲1.8所獲得結果的實例得到計量化 學爲〇.93 ’平衡常數爲112 M-1。 實例2 等莫耳量的奈美胺甲磺酸鹽與羥基丙基-yS -環糊精 (HPBCD，等級：KleptoseTM HPB)、經基丙基-γ-環糊精 φ (HPGCD ;等級：CavasolTM W8 HP Pharma)或未取代的冷-環糊精（BCD;等級：KleptoseTM) —起溶於水中，隨後在 Rotavapor設備中以真空蒸發加以乾燥。以固態NMR (核 磁共振）光譜法分析所得物質的樣品，其中一些樣品也以 XRD ( X光繞射）分析。簡言之，以NMR光譜法可顯示 樣品確實包含藥物物質與環糊精的真實錯合物，以XRD 則顯示出與HPB CD的錯合物爲非晶形，但與BCD則爲結 晶。 Φ 也以一維及二維固態NMR進行NMR實驗，其中二維 技術爲雙重量子/單一量子相關光譜法，如SP Brown及 HW Spiess (用於描述分子、巨分子、及超級分子系統的 結構及動力之局等固態NMR方法’ Chemical Review 101, 4125_4155，200 1 )所述。在實驗的系列中，以a.m.樣品與 奈美胺甲磺酸鹽與分別的環糊精物理混合物比較。以雙重 量子激發時間（22及44 ^ s )測量光譜。在測試的樣品 (將耐美胺/環糊精溶液乾燥而得）情況中，觀察到清楚 的交錯波峰’其指示至少—些奈美胺甲磺酸鹽的甲基質子 -35- 201006463 (1 · 1 ppm )必須位於很靠近與環糊精的某些質子有關的 位置（例如對BCD的4.2 ppm)。在奈美胺- BCD錯合物 的情況中，對於二種激發時間，這些交錯波峰於單一量子 維度中位在約1 ppm，且於雙重量子維度中位在約5 ppm 。相反地，即使是在更長的激發時間下，個別物理混合物 的相對應圖譜沒有任何交錯波峰的證據。因此，錯合物的 交錯波峰指示出真正錯合，而非因寬波峰的重疊所致的人 爲數據。 _ 實例3 將已秤重量的活性化合物及環糊精在已測量的滅菌水 中溶解，以製備包含奈美胺甲磺酸鹽與羥基丙基環糊 精（HPBCD ;等級：KleptoseTM HPB)的水性液體組成物。 隨後，在攪拌下加入剩下的賦型劑。然後加入滅菌水，直 到達最終體積。將溶液盛入5 ml玻璃瓶中。爲了比較的 目的’另外製備不含環糊精的溶液。表1顯示測試溶液的 ❹ 組成物，除非另外說明，所有量皆以g計。 測試溶液A代表環糊精/奈美胺的莫耳比爲丨：丨，測試 溶液B的比例則爲2 :1。 -36- 201006463 表1 成分 溶液A 溶液B 溶液C 奈美胺甲磺酸鹽 5.00 5.00 5.00 HPBCD 28.99 57.98 . 丙二醇 129.50 129.50 129.50 檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0 50.00 50.00 50.00 薄荷調味料 0.45 0.45 0.11 滅菌水 加入500 ml 加入500 ml 加入500 ml _ 實例4 實例3製備的測試溶液樣品爲盲樣，並由〗8個人測 試可口性。評分尺度爲1至6(最佳等級），溶液A味道 的平均等級爲3.0，溶液B爲2.7。所描述的味道幾乎無苦 味或一點也不苦。氣味則一般發現爲幾乎中性的。相反地 ’溶液C的平均等級爲3.9，並被描述成很苦且刺激。 實例5 〇 評估實例3製備的測試溶液樣品有關於微生物的特性 。爲了此目的，進行歐洲藥典IV「抗菌保存的有效性」 (K3 )的測試。在此測試中，以實質量的五種主要微生 物將樣品污染（大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、 白色念珠菌、黑麴菌）分別培養14及28天，然後分析相 同的微生物。結果，所有測試溶液實現了可有效保存口服 調合物的規範。 本發明的範圍不受在此所述的特定具體實例所限制。 實際上，對熟悉本技藝者由前述可明瞭本發明的各種變化 -37- 201006463 以及本文所述者。該變化要落於申請專利範圍中。 所有發明、應用、出版、測試方法、文獻、及其他物 質皆以提及方式納入本文。
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Claims (1)

  1. 201006463 七、申請專利範圍： 種組成物，其包括選自式（〗）化合物
    -NR8Ry， 其中 R* 爲-(CH2)n-(CR6R7) 其中n+m=0、1或2， 其中R1至R7係獨立選自氫和Ci6烷基，其中尺8和 R9係獨立選自氫和C!.6烷基，或一起代表低級_伸烷基_ (CH2)X- ’其中X爲2至5(包含二端値）、及其光學異構 物、鏡像異構物、水合物、溶劑化物多形體和醫藥上 可接受的鹽類； 及醫藥上可接受的環糊精或醫藥上可接受的環糊精類 的組合物。 2·如申請專利範圍第 項之組成物，其中該組成物爲 水性液體組成物。 項之組成物’其中該組成物爲 3 ·如申請專利範圔第丨項之 半固體組成物。 項之組成物，其中該組成物爲 4.如申請專利範圖第丨項之 固體組成物。 5 .如申請專利範_第
    (2,6-二-0-甲基）·召- 剛第1至4項中任一項之組成物，其 壤糊精係選自α-環糊精、；S·環糊精 壤糊精、2-0 -甲基- yS-環糊精、七-壤糊精（二甲基-点-環糊精）、乙醯 -39- 201006463 化二甲基-泠-環糊精、七-(2,3,6-三-〇-甲基）-/3-環糊精（ 三甲基環糊精）、2-羥基丙基-θ-環糊精、磺酸基烷 基醚- yS-環糊精、磺酸基丁基醚-召-環糊精、〇-羧甲基- 〇-乙基- /3-環糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖基- yS-環糊精、葡 萄糖基- /3-環糊精、麥芽糖基-々-環糊精、沒-環糊精硫酸 鹽、/5-環糊精磷酸鹽、r-環糊精、2-羥基丙基-r-環糊 精、磺酸基烷基醚- /5-環糊精、及磺酸基丁基醚- /S-環糊 精。 ⑩ 6.如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其 中該醫藥上可接受的環糊精係選自隨意地羥基烷基取代的 /3 -及7 -環糊精。 7_如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其 中該式⑴化合物爲奈美胺（neramexane)或其醫藥上可接受 的鹽。 8 _如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其 中該環糊精對式（I)化合物的莫耳比爲至少約0.1:1。 〇 9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其 中該式（I)化合物的濃度範圍爲約2 mg/ml至約1〇〇 mg/ml 〇 10. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該組成物 爲口服崩解劑型或用於復原之隨意地爲粉末、顆粒或凍乾 物（lyophilisate)形式的調合物。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之組成物，其中以水性溶 劑復原獲致水性液體組成物。 -40- 201006463 12.—種含有如前述任—申請專利範圍之組成物之藥 物。 1 3 · —種如申請專利範圍第1項之組成物的用途，係 用於製造供治療CNS異常或選自以下症狀之藥物：缺氧 症、低血糖症、肝性腦病、慢性神經變性疾病、癡呆症、 阿茲海默症、血管性癡呆症、帕金森氏症、漢廷頓氏症 (Huntington’s disease)、多發性硬化症、肌萎縮性側向硬 Φ 化症、AIDS-神經變性症、AIDS相關的癡呆症、橄欖體腦 橋小腦萎縮症、妥瑞氏症後群（Tourette’s syndrome)、運 動神經元疾病、粒線體失常、科索考夫症候群（Korsakoff syndrome)、克-亞二氏症（Creutzfeldt-Jacob disease)、慢 性疼痛、急性疼痛、耐藥性、依賴與成瘾（例如類鸦片、 古柯鹼、苯二氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症、 憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、痙攣症、眼球震顫症、眼 睛疾病、耳鳴、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主運 ® 動異常、瘡疾、及病毒感染（例如C型肝炎與波爾納病毒 )、需要免疫調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之異 .常、認知異常、小腦震顫、以及食慾異常。 . 1 4.如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於治療 CNS異常或選自以下之症狀：缺氧症、低血糖症、肝性腦 病、慢性神經變性疾病、癡呆症、阿茲海默症、血管性癡 呆症、帕金森症、漢廷頓氏症、多發性硬化症、肌萎縮性 側向硬化症、AIDS-神經變性症、AIDS相關的癡呆症、橄 欖體腦橋小腦萎縮症、妥瑞氏症後群、運動神經元疾病、 -41 - 201006463 粒線體失常 '科索考夫症候群、克-亞二氏症、慢 度丨生疼痛 、急性疼痛、耐藥性、依賴與成瘾（例如類鴉片、 ΰ柯鹸 、苯二氮呼類及酒精）、神經病性疼痛、癲癇症、憂擊症 、焦慮症、神經分裂症、痙攣症、眼球震顫症、眼睛疾病 、耳鳴、肝性腦病、多發性硬化症、中風、自主運動異常 、瘧疾、及病毒感染（例如C型肝炎與波爾納病毒）、需 要免疫調節劑的症狀、嘔吐、藥物與酒精濫用之異常、認 知異常、小腦震顫、以及食慾異常。 ο
    -42- 201006463 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    -3- 201006463 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    Ο)
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