TW201006466A - Fenofibrate dosage forms - Google Patents

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201006466 六、發明說明： 【發明所屬之_技彳衧領域】 相關申請案 5 10 15 φ 20 本申請案係於2007年8月28日提出申請的第11/846,144 號美國申請案之部份延續申請案，其係於2〇〇7年1月8曰提 出申請的第11/650,579號美國申請案(放棄)之延續申請案， 其係於2006年5月15日提出申請的第11/433,823號美國申請 案（放棄）之延續申請案，其係下列申請案之部份延續申請 案：⑴於2003年5月23日提出申請的第10/444,066號美國申 請案’其係於2003年2月21日提出申請的第10/370,277號美 國申請案（現今放棄）之部份延續申請案，其主張於2002年5 月24日提出申請的第60/383,294號美國申請案之優先權，（2) 於2005年12月21日提出申請的第11/275,278號美國申請 案，其係下列申請案之部份延續申請案：⑴於2005年12月 16曰提出申請的第11/303,024號美國申請案，及(ii)於2003 年5月23日提出申請的第10/444,066號美國申請案，其係於 2003年2月21日提出申請的第10/37〇,277號美國申請案之部 份延續申請案，其主張於2002年5月24日提出申請的第60/ 383,294號美國申請案之優先權；及(3)於2002年12月20曰提 出申請的第10/323,736號美國申請案，其係於2002年2月15 曰提出申請的第10/075,443號申請案及現今為第6,592,903 號美國專利之部份延續申請案，其係於2000年9月21曰提出 申請的第09/666,539號申請案及現今為第6,375,986號美國 專利之延續申請案。 3 201006466 發明領域 本發明係有關於具有快速再分散性的纖維酸化物諸如 芬諾纖維酸化物(fenofibrate)之組成物。亦揭露用於評估纖 維酸化物諸如芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)劑型的活體内效 5用之活體外方法，該方法包括在較佳模擬人類活體内生理 條件之一種生物相關性含水基質中，評估纖維酸化物劑型 的再分散性。 發明背景 10 Α·關於芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之背景說明 本發明的組成物包括一種纖維酸化物，較佳為芬諾纖 維酸化物（fenofibrate)。亦稱作2[4-(4-氯苯甲醯基）苯氧 基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯之芬諾纖維酸化物 (fenofibrate) ’係一種脂質調節劑。該化合物不溶於水。見 15 第 56版醫師藥用指南（Physicians’ Desk Reference)第 513-516 頁(2002年）。

多個臨床研究已證實總膽固醇(total-C)、低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-C)及一種LDL膜複合體一載脂蛋白B(apo B)之 較高的水平，係與人類動脈粥樣硬化相關聯。類似地，高 20 密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及其輸送複合體一載脂蛋白A (apo A2與apo All)之較低的水平，係與動脈粥樣硬化之發展 相關聯。流行病學調查已確定心企管發病率與死亡率係直 接依總膽固醇、LDL-C及三酸甘油酯的水平而異，及與 HDL-C的水平相反。此外，高水平之三酸甘油酯及血中一 201006466 種稱作非常低密度脂蛋白（VLDL)的一種膽固醇形式，係與 胰炎機率的增加相關聯，胰炎係一種胰臟發炎作用，其可 能造成嚴重胃痛及甚至死亡。 5 參 10 15 20 务諾纖維酸是芬諾纖維酸化物（fenofibrate)的活性代謝 物’其在經治療的病患中降低總膽固醇、LDL膽固醇、載 脂蛋白B、總三酸甘油酯及富含三酸甘油酯型脂蛋白 (VLDL·)。此夕卜’以芬諾纖維酸化物（feil〇f|brate)進行治療， 造成高密度脂蛋白（HDL)及載脂蛋白apo AI與apo All之增 加。見第56版醫師藥用指南（physicians，Desk Reference)第 513-516 頁(2002年）。 有助於降低血中脂肪類型及在降低三酸甘油酯與 VLDL的能力特佳之芬諾纖維酸化物（fenof^rate)，能以商 品名ANTARA™(信賴（Reliant)製藥股份有限公司）、 LOFIBRA™(蓋特（Gate)製藥公司）、TRIGLIDE®(斯基 (SkyePharma pic)製藥公司 /第一地平線(First Horizon)製藥 公司）及TRICOR®(亞培(Abbott)實驗室股份有限公司）取得 商品。在加拿大，芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)亦以商品名 LIPIDIL MICRO®(福尼（Fournier)實驗室公司）與 LIPIDIL SUPRA®(福尼(Fournier)實驗室公司）上市。 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)例如述於第3,907,792號美 國專利“苯氧基-烷基-羧酸衍生物及其製備作用”；第 4,895,726號美國專利“芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之新穎 劑型”；第6,074,670號及第6,277,405號美國專利，二者皆為 “具有高生物可利用性之芬諾纖維酸化物（fenofibrate)藥學 5 201006466 組成物及其製備方法”；第6,696,084號美國專利“芬諾纖維 酸化物（fenofibrate)之喷霧乾燥方法與組成物”；及第 2003/0194442 A1號美國申請案“具有改良的禁食-進食效應 之不溶性藥物顆粒組成物”。第3,907,792號美國專利述及包 5 含芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之一種苯氧基-烧基緩基化 合物類型。第4,895,726號美國專利述及一種含有微粒化芬 諾纖維酸化物(fenofibrate)之明膠穋囊治療組成物，及其適 用於口服治療高血脂症與高膽固醇症。第6,074,670號美國 專利係有關立即釋出型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)組成 10 物，其包括微粒化芬諾纖維酸化物（fenofibrate)與至少一種 惰性水溶性載劑。第4,739，101號美國專利述及一種製備芬 諾纖維酸化物（fenofibrate)之方法。第6,277,405號美國專利 係有關於具有一特定溶解廓型之微粒化芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)組成物。第6,696,084號美國專利述及以包括類 15 脂（Lipoid) E80、麟利彭（Phospholipon) 100H 及填利彭 (Phospholipon) 90H之不同磷脂作為表面活性物質之芬諾纖 維酸化物(fenofibrate)配方的製備作用。如在一相關的美國 申請案第2003/0194442 A1號中所揭露數據之教導，第 6,696,084號美國專利的芬諾纖維酸化物（fenofibrate)組成物 20 在進食條件投藥時所產生的吸收廓型，與在禁食條件投藥 時所產生者有重大的不同，該二參數的Cmax相差61°/。。吸收 廓型或Cmax之該種差異係非常不理想的，因其意指一個體 需要將藥物與食物一起服用，方能獲致最佳的吸收作用。 此外，在2002年3月28日發表之第WO 02/24193號國際 201006466 公開案“安定化纖維酸化物微粒”中，述及一種包括一磷脂 之微粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)組成物。最後，在2002 年9月6日發表之第w〇 02/067901號國際公開案“具有較低 的進食-禁食效應之纖維酸化物-抑素組合物，，中，述及一種 5 包括一磷脂與一羥基甲基戊二基辅酶A(HMG-CoA)還原酶 抑制劑或抑素之微粒型分諾纖維酸化物（fenoflbrate)組成 物。 第W0 01/80828號國際公開案“水不溶性藥物顆粒之改 籲 良方法”與第WO 02/24193號國際公開案“安定化纖維酸化 10 物微粒”述及製造水溶性不佳的藥物之小型顆粒組成物之 一種方法。該方法需要製備一藥物與一或多種表面活性劑 之一摻合物，接著將藥物摻合物加熱至水溶性不佳的藥物 - 之熔點以上。然後將加熱後的懸浮液均質化。使用該加熱 方法係不理想的’因為將藥物加熱至其熔點，會破壞藥物 15 的晶體結構。在冷卻之際，一藥物可能為無定形或再結晶 • 成為不同的異構形式’藉而產生在物理上與結構上與所欲 者不同之一組成物。該“不同的，’組成物可能具有不同的藥 理性質。此點是值得注意的，因美國食品藥物局（USFDA) 對於核准一藥物物質之要求，係該藥物物質具有安定性及 20 在一種可重複的製程中製造。 在2003年2月20日發表之第WO 03/013474號國際公開 案“芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之奈米顆粒型配方，，，述及 包括維生素E TGPS(聚乙二醇(PEG)衍生型維生素E)之纖維 酸化物組成物。該參考文獻之纖維酸化物組成物包括纖維 7 201006466 酸化物與維生素E TPGS之顆粒，其平均粒徑約為⑽奈米 至900奈米（第WO 03/013474號國際公開案的第8頁第1215 行）’ D50為350-750奈米，及D99為500至900奈米（第w〇 〇3/ 013474號國際公開案的第9頁第1M3行）㈠且成物之5〇% 5的顆粒小於“Ds〇” ’及一組成物之99°/。的顆粒小於〇99)。該 參考文獻並未教導相較於禁食條件，所述及的組成物在進 食條件投藥時是否顯示極微的差異性或者毫無差異性。 B ·用於評估活性劑劑型的活體内效用之習用活體外方法 的背景說明 10 一活性劑若要在口服投藥作用之後展現藥理活性，一 般認為該活性劑首先必需在病患的胃腸道中溶解，然後自 胃腸道被吸收。若該活性劑並未溶解，則吸收作用一般不 會發生，及無法產生藥理活性。在投藥之際，大部分的口 服固態劑型，尤其是該等製備自粉末與細粒者，必需在活 15 性劑溶解作用與後續的吸收作用之前，另外發生二件事： (1)該劑型必需碎裂成粗顆粒，及(2)該粗顆粒必需粉碎成較 小型顆粒。若該活性劑的小型顆粒並未充分地分散，其等 可能無法立即溶解，結果可能通過病患胃腸道的吸收區域 而未被吸收，造成所投予的活性劑之生物可利用性低。 20 用於評估水溶性不佳的活性劑之活體内效用之習用活 體外分析方法，試圖藉由測量活性劑於含水基質中的溶解 速率與程度，而評估產物品質。一般而言，其在增溶劑諸 如表面活性劑或共溶劑之存在下發生。如見Umesh v

Banakar於期刊 “Drugs andPharmaceutical Sciences” 第 49期 201006466 5 10 15 20 (1992年)之“藥學溶解試驗”乙文。該等積極型增溶劑可降低 分析試驗的靈敏度。此外，進行該等溶解試驗之基質，可 貪b無法反映人類活體内生理條件及並未測量該劑型的再分 散性質。如見j. T. Carstensen於“固態劑型的藥學原理”乙查 第10-11頁（泰克納米（Technomic)出版股份有限公司（1993 年)）；Schmidt等人於期刊“J. Control Release，’第 57(2)期第 115 · 2 5頁（1999年）之“在固態劑型中納入聚合性奈米顆粒” 乙文。亦見Volker Buhler於“學名藥配方”乙文（第2版“細微 化學製品(Fine Chemicals)”乙書第4.3部份，1998年）。見仏 Jaeghere等人於期刊“AAPS PharmSci”第3期第8頁（2001年2 月）之“藉由奈米顆粒與微米顆粒的pH值依賴型溶解作用而 改良一種咼度親脂性化合物在狗中之經口輸送作用，，乙文。 C.關於奈米顆粒型活性劑組成物之背景說明 最早述於第5，145,684號美國專利（‘684專利）中之奈米 顆粒型組成物，係由一種溶解性不佳的活性劑所組成之顆 粒，及在該活性劑的表面上吸附有一種非交聯型表面安定 劑。該‘684號專利亦述及製造該等奈米顆粒型組成物之方 法。 奈米顆粒型劑型的一項重要特性，係在投藥至一病患 之後，在所欲的使用環境中，自該劑型將奈米顆粒再分散 之能力。若在投藥作用之後，一奈米顆粒型活性劑之劑型 並未適宜地再分散，則將活性劑配製成奈米顆粒之益處可 能受損或完全喪失。若該劑型缺乏充分的再分散性質，則 該活性劑的奈米顆粒可能形成大型的奈米顆粒附聚物，而 9 201006466 非離散/個別的奈米顆粒。 製造奈米顆粒型組成物的其他方法係述於例如第 5,518,187號與第5,862,999號美國專利中，二者皆為‘‘研磨藥 學物質之方法”；第5,718,388號美國專利“研磨藥學物質之 5 連續性方法”；及第5,510，118號美國專利“製備含有奈米顆 粒的治療組成物之方法”。 奈米顆粒型組成物亦述於例如第5，298，262號美國專利 “使用離子性濁點改良劑以避免殺菌時期之顆粒聚集作 用”；第5,302,401號美國專利“在冷凍乾燥時期減少顆粒尺 參 10 寸增長之方法”；第5,318,767號美國專利“適用於醫學成像 之X光對比組成物”；第5,326,552號美國專利“用於奈米顆粒 型X光血池對比劑之使用高分子量非離子性表面活性劑的 - 新穎配方’，；第5,328,404號美國專利“使用碘化芳族丙二酸 - 酯之X光成像方法”；第5,336,507號美國專利“使用帶電荷的 15 磷脂以減少奈米顆粒聚集作用”；第5,340,564號美國專利 “用於避免顆粒聚集作用與增加安定性之含有歐林(Olin) 10-G的配方”；第5,346,702號美國專利“使用非離子性濁點 ® 改良劑以減少殺菌時期之奈米顆粒聚集作用”；第5,349,957 號美國專利“極小型磁性葡聚糖顆粒之製備作用與磁性 20 質”；第5,352,459號美國專利“使用純化的表面改良劑以避 免殺菌時期之顆粒聚集作用”；第5,399,363號與第5,494,683 號美國專利，二者皆為“表面改良型抗癌奈米顆粒；第 5,401,492號美國專利“作為磁共振增強劑之水不溶性非磁 性錳顆粒”；第5,429,824號美國專利“四丁酚醛作為一種奈 10 201006466 米顆粒型安定劑之用途”；第5,447,710號美國專利“使用高 分子量非離子性表面活性劑以製備奈米顆粒型X光血池對 比劑之方法”；第5,451，393號美國專利“適用於醫學成像之χ 光對比組成物”；第5,466,440號美國專利“與藥學上可接受 5 的黏土組合使用之口服型胃腸診斷用X光對比劑配方”；第 5,470,583號美國專利“含有帶電荷的磷脂以減少聚集作用 的奈米顆粒組成物之製備方法”；第5,472,683號美國專利 “作為血池與淋巴系統成像作用的X光對比劑之奈米顆粒型 診斷用混合胺基甲酸酐類”；第5,500,204號美國專利“作為 10 血池與淋巴系統成像作用的X光對比劑之奈米顆粒型診斷 用二聚物’’；第5,518,738號美國專利“奈米顆粒型nsaID配 方’’；第5,521，218號美國專利“作為X光對比劑之奈米顆粒型 Iododipamide衍生物”；第5,525,328號美國專利“用於血池與 淋巴系統成像作用之奈米顆粒型診斷用泛影氧醋χ光對比 15 劑；第5,543，133號美國專利“含有奈米顆粒的χ光對比組成 物之製備方法’’；第5,552，160號美國專利“表面改良型 NSAID奈米顆粒”；第5,560,931號美國專利“位於可消化性 油類或脂肪酸中的奈米顆粒分散液形式之化合物配方”；第 5,565，188號美國專利“作為奈米顆粒的表面改良劑之聚亞 20 烷基嵌段共聚物”；第5,569,448號美國專利“作為奈米顆粒 组成物的安定劑塗層之硫酸化非離子性嵌段共聚物表面活 性劑”；第5,571，536號美國專利“位於可消化性油類或脂肪 酸中的奈米顆粒分散液形式之化合物配方”；第5,573,749號 美國專利“作為血池與淋巴系統成像作用的χ光對比劑之奈 11 201006466 米顆粒型診斷用混合叛酸酐類’’；第5,573,750號美國專利 “診斷用成像X光對比劑”；第5,573,783號美國專利“具有保 護層之可再分散性奈米顆粒型膜基質”；第5,580,579號美國 專利“使用經高分子量的直鍵聚(環氧乙烧）聚合物安定化之 5 奈米顆粒之胃腸道内的位址專一性附著作用”；第5,585，108 號美國專利“與藥學上可接受的黏土組合使用之口服胃腸 治療劑配方”；第5,587,143號美國專利“作為奈米顆粒型組 成物的安定劑塗層之環氧丁烷-環氧乙烷嵌段共聚物表面 活性劑”；第5,591,456號美國專利“作為分散液安定劑之具 10 有羥基丙基纖維素之經碾磨的甲氧萘丙酸”；第5,593,657號 美國專利“經非離子性與陰離子性安定劑安定化之新穎鋇 鹽配方”；第5,622,938號美國專利“用於奈米晶體之糖式表 面活性劑”；第5,628,981號美國專利“口服胃腸診斷用X光對 比劑及口服胃腸治療劑之改良配方’’；第5,643,552號美國專 15 利“作為血池與淋巴系統成像作用的X光對比劑之奈米顆粒 型診斷用混合碳酸酐類”；第5,718,388號美國專利“研磨藥 學物質之連續性方法”；第5,718,919號美國專利“含有異丁 笨丙酸的H(_)對映異構物之奈米顆粒”；第5,747,〇〇1號美國 專利“含有氣地米松(beclomethasone)奈米顆粒分散劑之氣 2〇 霧劑；第5,834,025號美國專利“降低經靜脈内投藥的奈米 顆粒型配方所引發之不良生理反應，，；第6,045,829號美國專 利使用纖維素表面安定劑之人類免疫不全病毒(HIV)蛋白 酶抑制劑的奈米結晶配方”；第6,068,858號美國專利“使用 纖維素表面安定劑之人類免疫不全病毒(HIV)蛋白酶抑制 12 201006466 劑的奈米結晶配方之製造方法”；第6,153,225號美國專利 “奈米顆粒型甲氧萘丙酸之可注射式配方”；第6，165,5〇6“奈 米顆粒型甲氧萘丙酸之新穎固態劑型”；第6,221，4〇〇號美國 專利“使用人類免疫不全病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的奈米結 5 晶配方治療哺乳類動物之方法”；第6,264,922號美國專利 “含有奈米顆粒分散液之喷霧型氣霧劑，’；第6,267,989號美 國專利“避免奈米顆粒組成物中的晶體生長與顆粒聚集作 用之方法”；第6,270,806號美國專利“PEG衍生型脂質作為 奈米顆粒型組成物的表面安定劑之用途”；第6,316,029號美 10 國專利“快速碎裂型固態口服劑型”；第6,375,986號美國專 利“包含一種聚合性表面安定劑與硫代琥珀酸二辛基鈉的 一種協同組合物之固態劑量型奈米顆粒組成物，’；第 6,428,814號美國專利“具有陽離子性表面安定劑之生物黏 著性奈米顆粒組成物’’；第6,432,381號美國專利“用於將標 15 靶藥物輸送至上部及/或下部胃腸道之方法”；第6,582,285 號美國專利“用於衛生濕式艰磨作用之裝置”；及第 6,592,903號美國專利“包含一種聚合性表面安定劑與硫代 琥珀酸二辛基鈉的一種協同組合物之奈米顆粒型分散 液”；第6,656,504號美國專利“包含無定形環孢靈之奈米顆 20 粒型組成物’’；第6,742,734號美國專利“用於碾磨物質之系 統與方法”；第6,745,962號美國專利“小規模碾磨機及其方 法’’；第6,811，767號美國專利“之奈米顆粒型藥物之液滴氣 霧劑”；及第6,908,626號美國專利“具有立即釋出與控制釋 出特性組合之組成物”；其中所有者皆在此逐一地併入本案 13 201006466 以為參考資料。此外，於2002年1月31曰發表之第 20020012675 A1號美國專利申請案“控制釋出型奈米顆粒 組成物”述及奈米顆粒組成物，在此個別地併入本案以為參 考資料。 5 無定形的小型顆粒組成物係述於例如第4,783,484號美 國專利“顆粒型組成物及其作為抗微生物劑之用途”；第 4,826,689號美國專利“自不溶於水的有機化合物製造均一 尺寸顆粒之方法’’；第4,997,454號美國專利“自不溶性化合 物製造均一尺寸顆粒之方法，’；第5,741,522號美國專利“用 10 於將氣泡載留其中之均一尺寸的超小型非聚集性多孔顆粒 及方法，’；及第5,776,496號美國專利“用於增強超聲波背向 散射之超小型多孔性顆粒’’。上所引述的所有專利皆在此併 入本案以為參考資料。 C 明内3 15 發明概要 本發明係有關於具有快速再分散性的纖維酸化物諸如 芬諾纖維酸化物(fenofibrate)劑型之非預期結果。該組成物 包括較佳為芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)的纖維酸化物顆 粒’其有效平均顆粒尺寸小於約2〇〇〇奈米。在本發明的一 實施例中，該組成物亦包括至少一種表面安定劑、一種藥 學上可接受的載劑及/或賦形劑。雖然可設想藥學上可接受 的任一劑型，本發明的較佳劑型為一種口服固態劑型。 本發明的一實施例係有關於一種具有快速再分散性的 纖維酸化物諸如芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)之組成物其 201006466 中該組成物的藥物動力學廓型並不受到攝取該組成物的一 個體之進食或禁食狀態之影響，尤其依美國食品藥物局及/ 或對口的歐洲管理機關（EMEA)所訂定的(^^與AUC準則 所界定者。 5 本發明的另一實施例係有關於一種奈米顆粒型纖維酸 化物諸如务諾纖維酸化物(fen〇fjbrate)之組成物，相較於習 用的微晶纖維酸化物配方’該組成物具有快速的再分散性 與增進的藥物動力學性能，如藉由Tmax、Cmax及AUC所測定 者。 10 在又一實施例中，本發明包含一種具有快速再分散性 的纖維酸化物諸如芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)之組成物， 其中該組成物口服投予一禁食狀態個體之投藥作用，係與 該組成物口服投予一進食狀態個體之投藥作用具生物等效 性’尤其依美國食品藥物局及/或對口的歐洲管理機關 15 (EMEA)所訂定的Cmax與AUC準則所界定者。 本發明的又一實施例係有關於具有快速再分散性的奈 米顆粒型纖維酸化物諸如芬諾纖維酸化物（fen〇flbrate)之組 成物，其中該組成物附加地包括適用於治療血脂異常症、 高也脂症、高膽固醇症、心血管病症或相關病況之一或多 2〇 種化合物。 本發明的其他實施例包括但不限於奈米顆粒型纖維酸 化物諸如芬諾纖維酸化物(fenoflbrate)之配方，當相較於一 種纖維酸化物尤其是一種微晶芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 的習用非奈米顆粒型配方諸如2004年12月前的TRICOR® 15 201006466 (160毫克錠劑型或200毫克膠囊型微晶芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)配方）時，其具有一或多種下列性質：⑴更快速 的再分散性；（2)錠劑或其他固態劑型的尺寸較小；（3)獲致 相同樂理效應所需的藥物劑量較小；（4)生物可利用性增 5 加，（5)在進食狀態相對於禁食狀態投藥時之藥物動力學廓 型實質上類似；及(6)溶解速率增加。 本發明的再一實施例係有關於用於評估纖維酸化物諸 如芬諾纖維酸化物（fenofibrate)劑型的活體内效用之一種活 體外再分散性方法。該再分散性方法採用模擬人類生理條 ❿ 10件之生物相關性含水基質，而非典型已知的評估技術所採 用之積極性、經增補表面活性劑或經增補共溶劑之基質。 該等增補型基質典型地促進水溶性不佳的活性藥劑之快速 、 與完全的溶解作用，及因而不見得提供用於預測該活性劑 _ 的活體内反應之一種正確的比較方法。 15 本發明的再分散性方法，係定量測量一種纖維酸化物 配方再產生預期為活體内最佳的顆粒尺寸分布之能力。再 產生的顆粒尺寸分布一般與該纖維酸化物在配製成一劑型 參 之前所具有的顆粒尺寸分布類似。再分散性試驗採用模擬 人類生理條件之生物相關性含水基質，及將諸如離子強度 20與PH值等因子納入考量。該再分散性方法代表對於習用方 法之改良，習用方法採用經增補表面活性劑或經增補共溶 劑之基質，及可能無法正確反映該劑型在活體内的特性。 本發明的另-實施例包括一種製造具有快速再分散性 的奈米顆粒型纖維酸化物諸如芬諾纖維酸化物(fen·她） 16 201006466 組成物之方法。該一方法包括在足以提供一種奈米顆粒型 纖維酸化物組成物諸如一種奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)組成物之條件下，將一種纖維酸化物諸如芬諾 纖維酸化物（fenofibrate)與至少一種表面安定劑接觸一段時 5間。一或多種表面安定劑與一種纖維酸化物諸如奈米顆粒 型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)之接觸，可在纖維酸化物減 縮尺寸之前、期間或之後。 本發明亦有關於使用具有快速再分散性的奈米顆粒型 纖維酸化物組成物之治療方法。該治療方法包括諸如高膽 10固醇症、尚二酸甘油酯血症、冠心病及週邊血管疾病（包括 症狀性頸動脈疾病）等病況之治療。本發明的組成物亦可在 患有原發性高膽固醇症或混合性金脂異常症（費卓克森 (Fredrickson) na型與IIb型）的成年病患中，作為用於降低 LDL C、總膽固醇、三酸甘油酯及Ap〇 b的飲食之輔助療 15法。該組成物亦可作為用於治療患有高三酸甘 油醋血症（費 卓克森(Fredrickson) IV型與v型高血脂症）的成年病患之飲 艮的輔助療法。顯著較高的血清三酸甘油酯水平（如高於 2〇〇〇毫克/分升），可能增加罹患胰炎的風險 。該方法包括對 於個體投予一治療有效量之本發明的-種奈米顆粒变纖 2〇維I化物諸如奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之組 成物。 圖式簡單說明 第1圖：在下列單一口服劑量：（a)投藥至一禁食個體之 個160毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠 17 201006466 劑；（b)投藥至一進食高脂肪個體之一個160毫克奈米顆粒型 芬諾纖維酸化物(fenofibrate)旋劑；及(c)投藥至一進食低脂 肪個體之一個200毫克微晶（2004年12月之前的TRICOR®， 美國伊利諾州亞培公園（Abbott Park)之亞培(Abbott)實驗室 5 公司）膠囊之後’在丨2〇小時期間之平均芬諾纖維酸濃度（單 位為微克/毫升）；及 第2圖：在下列單一口服劑量：（a)投藥至一禁食個體之 個160毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fen〇nbrate)鍵 劑；（b)投藥至一進食高脂肪個體之一個16〇毫克奈米顆粒型 〇 1〇芬諾纖維酸化物(fenoflbrate)錠劑；及(c)投藥至一進食低脂 肪個體之一個200毫克微晶（2〇〇4年j 2月之前的tric〇r@) 膠囊之後，在24小時期間之平均芬諾纖維酸濃度(單位為微 - 克/毫升）。 _ I：實施方式】 15 較佳實施例之詳細說明 本發明在此以下列及整個申請案中所述的數項定義加 以說明。 〇 如用於此之 '約將為技藝中具普通技能人士所瞭解， &依所用的上下文而有一些程度的差異。依所用的上下 2〇文’當辭囊之使用斜於技藝中具普通技能人士而言並不清 楚時’ “約”平均至多為該特定辭彙加減10%。 如用於此之有關安定的纖維酸化物顆粒中之“安定的” -詞，包括但不限於下列—或多種參數 :(I)纖維酸化物顆 粒並未因顆粒間的吸弓！力而明顯地聚集，否則其顆粒尺寸 18 201006466 將隨時間而顯著地增加；（2)纖維酸化物顆粒的物理結構並 未隨時間而改變，諸如自一無定形相轉化為結晶相；（3)纖 維酸化物顆粒具化學安定性；（4)在本發明的奈米顆粒製備 作用中’纖維酸化物並未經歷等於或高於該纖維酸化物熔 5 點的一加熱步驟之處理，及/或(5)其中該纖維酸化物顆粒展 現均一的布朗(Brown)運動。 如用於此之，“纖維酸化物”一詞係意欲包含纖維酸化 物的已知形式、其鹽類、對映異構物、其多形體及/或水合 物。例示性纖維酸化物包括但不限於，苯扎> 纖維酸化物 10 (bezafibrate)、节氯貝特（beclobrate)、比尼纖維酸化物 (binifibrate)、昔羅纖維酸化物(ciplofibrate)、克利纖維酸化 物(clinofibrate)、克羅纖維酸化物（clofibrate)、克羅纖維酸 (clofibricacid)、依托纖維酸化物（etofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、尼可纖維酸化物(nicofibrate)、琵利纖維酸化 15 物(pWfibrate)，榮尼纖維酸化物(ronifibrate)、史密纖維酸 化物（smifibrate)、昔歐纖維酸化物（theofibrate)等。見第 6,384,062號美國專利，其在此併入本案以為參考資料。纖 維酸化物可以實質上一種光學上純的對映異構物形式存 在，或以對映異構物的外消旋或其他形式的混合物存在。 20 此外’纖維酸化物可以一種結晶相、一種無定形相或一種 半結晶相存在。 如用於此之“水溶性不佳”一詞，係指在環境溫度與壓 力及約pH 7時，該組成物之纖維酸化物的水中溶解度低於 約30毫克/毫升、低於約1〇毫克/毫升或低於約1毫克/毫升。 19 201006466 如用於此之“奈米顆粒型，，活性劑之有效平均顆粒尺寸 小於約2000奈米，而“微米顆粒型”活性劑之有效平均顆粒 尺寸大於約2000奈米。 如用於此之“有效平均顆粒尺寸”係指就一特定顆粒尺 5 寸^而言，以重量為基礎之5θ°/θ顆粒族群的尺寸小於χ，及以 重量為基礎之50%顆粒族群的尺寸大於χ。例如，一種包括 纖維酸化物及尤其是芬諾纖維酸化物(fen〇 Hbrate)顆粒之組 成物具有“有效平均顆粒尺寸2000奈米，，，係指以重量為基 礎之50%顆粒的尺寸小於約2000奈米，及以重量為基礎之 參 10 50%顆粒的尺寸大於約2〇〇〇奈米。 如用於此之其後附有一數字之符號“D”，如D5q，係比 50%的顆粒族群小及比5〇%的顆粒族群大之顆粒尺寸。在另 、 一實例中，一顆粒尺寸分布的Dgo係以重量為基礎之9〇%的 - 顆粒比其小及相反地以重量為基礎之10%的顆粒比其大之 15 顆粒尺寸。 如用於此之“D平均”一詞，係指一組成物中的顆粒族群 之顆粒尺寸的數目平均。例如，若一組成物包括1〇〇個顆 © 粒，則將組成物的總重除以組成物中的顆粒數目。 如用於此之“2004年12月之前的TRICOR®，，，係指由亞 20 培（Abbott)實驗室公司（美國伊利諾州亞培公園（Abbott Park))上市銷售的TRICOR® 160毫克録：劑型或200毫克膠囊 型微晶芬諾纖維酸化物(fenofibrate)配方。在2004年12月之 前以商品名TRICOR®上市銷售的芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)劑型’係微晶芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)劑 20 201006466 型。 A.發明之概論 1.具有快速再分散性之纖維酸化物組成物 本發明之具有快速再分散性的纖維酸化物組成物包括 5 至少一種纖維酸化物，其有效平均顆粒尺寸小於約2000奈 米。在本發明的一實施例中，該組成物進一步包括至少一 種表面安定劑。 再分散性不佳的奈米顆粒型纖維酸化物組成物，亦即 纖維酸化物的奈米顆粒在投藥後無法分散於使用環境中， 10 可能造成纖維酸化物組成物喪失藉由將纖維酸化物配製成 奈米顆粒型組成物所賦予之益處(；如纖維酸化物的生物可 利用性增加及/或較快速的吸收作用當纖維酸化物的奈米 顆粒附聚在一起而形成聚集體時，則發生奈米顆粒型纖維 酸化物劑型的再分散性不佳之情況。該現象亦在此稱作凝 15 塊作用、凝聚作用或聚集作用。附聚作用之發生係因為纖 維酸化物奈米顆粒之極高的表面自由能及促成自由能全面 降低的熱力驅動力。纖維酸化物顆粒的附聚作用可能降低 奈米顆粒型纖維酸化物劑型的生物可利用性，使其低於在 奈米顆粒並未附聚而可快速再分散之一種奈米顆粒型纖維 20 酸化物組成物中所觀察到者。 本發明的纖維酸化物組成物較佳包括具有一顆粒尺寸 分布的纖維酸化物顆粒，及/或在納入一固態劑型之後再分 散及藉此該纖維酸化物的再分散顆粒具有一顆粒尺寸分 布，其特徵在於有效平均顆粒小於約2〇〇〇奈米。在本發明 21 201006466 的其他實施例中，在納入一劑型前的纖維酸化物奈米顆粒 的顆粒尺寸及/或在該劑型投藥至一病患後之再分散的纖 維酸化物奈米顆粒之顆粒尺寸，其有效平均顆粒尺寸小於 約1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約 5 16〇〇奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約13〇〇 奈米、小於約1200奈米、小於約11 〇〇奈米、小於約〖〇〇〇奈 米、小於約900奈米、小於約800奈米、小於約7〇〇奈米、小 於約600奈米、小於約500奈米、小於約4〇〇奈米、小於約3〇〇 奈米、小於約250奈米、小於約200奈米' 小於約15〇奈米、 參 10 小於約1〇〇奈米、小於約75奈米或小於約50奈米，如藉由光 散射法、顯微鏡檢查法或技藝中具普通技能者所知的其他 適宜方法所測得者。 、 此外，如藉由在一種生物相關性含水基質中的再分散 _ 性所證實者，本發明的奈米顆粒型纖維酸化物組成物在投 15 藥至一哺乳類動物諸如一人類或動物之際，展現纖維酸化 物奈米顆粒的顯著再分散性，藉此該再分散的纖維酸化物 奈米顆粒之有效平均顆粒尺寸小於約2〇〇〇奈米。該生物相 參 關性含水基質可為展現所欲的離子強度及/或pIi值之任一 種含水基質’其形成該基質的生物相關性基礎，如進一步 20 詳述於後。 在本發明的其他實施例中，在該劑型投藥至一病患之 後或在該奈米顆粒配製成一種固態劑型及再分散於—種生 物相關性基質之後，再分散的纖維酸化物奈米顆粒之顆粒 尺寸分布度量(如有效平均(D平均)或Dpo或D")，與纖維酸化物 22 201006466 奈米顆粒在納入劑型前之採用相同度量（如有效平均(D平均) 或Dgo或D")的顆粒尺寸分布之差異小於約1〇%、小於約 15%、小於約20%、小於約25%、小於約30%、小於約350/〇、 小於約40%、小於約45%、小於約50%、小於約55%、小於 5 約60%、小於約65%、小於約70%、小於約75%、小於約80〇/〇、 小於約85%、小於約90%、小於約95%、小於約1〇〇%、小於 約125%、小於約15〇%、小於約175%、小於約2〇〇%、小於 約225%、小於約250%、小於約275%、小於約300%、小於 約325%、小於約35〇%、小於約375%、小於約4〇〇%、小於 10 約425%、小於約450%、小於約475%或小於約500%。 在本發明的其他實施例中，奈米顆粒型纖維酸化物之 劑型再分散於一種生物相關性基質中，藉此至少90%的纖 維酸化物顆粒之尺寸小於約1〇微米。 在本發明的其他實施例中，若纖維酸化物顆粒在納入 15 一劑型前之有效平均顆粒尺寸小於約2微米、1微米、800奈 米、600奈米、400奈米或2〇〇奈米，則在重組與再分散作用 之後’約90%的纖維酸化物顆粒之顆粒尺寸分別小於約1〇 微米、5微米、4微米、3微米、2微米或1微米。 本發明的纖維酸化物組成物可配製用於例如經由口、 20 肺、耳、直腸、眼、結腸、非經腸、腦池内、腹膜内、區 域、頰、鼻、陰道投藥作用，或用於局部投藥作用。雖然 可設想藥學上可接受的任一劑型，本發明的較佳劑型為一 種口服固態劑型。該劑型包括但不限於液態分散液、口服 懸浮液、錠劑、膠囊、凝膠、藥袋、糖錠、粉末、藥丸、 23 201006466 噴劑及用於口服投藥作用的相關

動式釋出劑型或—種混合型立即與延遲或控制釋出 稠漿液、細粒、多顆粒、 固態形式、乳霜、用 劑型。 *配製成為上述任一種劑型時，本發明亦包括含有特 ❿ ίο疋劑型所需之一或多種生理上可接受的無毒性載體、佐劑 或載劑(統稱作載劑)之奈米顆粒型纖維酸化物藥學組成物。 2.評估纖維酸化物劑型之活體外方法 、 本發明的另一實施例係有關用於評估廣泛種類的纖維 _ 酸化物劑型之活體外方法。如本發明實施例之方法係有關 15 可量化奈米顆粒型纖維酸化物劑型之再分散性的速率與程 度之活體外技術。本發明的比較方法包括使用生物相關性 含水基質。該生物相關性含水基質可為展現構成該基質的 ® 生物相關性基礎之所欲離子強度及/或pH值之任一種含水 基質。所欲的pH值與離子強度係代表人體中所見的生理條 20 件。例如，胃中的pH值典型地自低於2(但典型地高於1)至 5，及在一些情況高於7。小腸中的pH值典型地自5至7，而 在結腸中則為6至8。就生物相關性離子強度而言，禁食狀 態胃液的離子強度約為0.1 Μ，而禁食狀態小腸液的離子強 度約為0.14 Μ。如見Lindahi等人於期刊“Pharm. Res.”第14(4) 24 201006466 期第497-502頁（1997年）之“男ω ^ 男11與女性之來自胃與近側空 腸的液體之特性分析，，乙文。财物相關性含水基質例如可 為展現所欲的ΡΗ值與離子強度之電解f水溶液或任一鹽、 酸或鹼的水溶液，或其組合物。 5 10 15 20 生物相關性基質之適宜的pH值與離子強度數值，可經由 強曼強驗帛單-或多個共輛酸驗對(亦即弱酸與該酸 的對應鹽類）、-元與多元電解質等之多種組合物而獲得。 代表性的電解質溶液可為但㈣於濃度約請丨至約〇ι Μ 的氫氣酸、濃度約0厕至敝15 Μ的氣化鈉溶液及其混合 物。例如’電解質溶液可為但不限於Μ或更低的氮氯 酸、約G.G1 Μ或更低的氫氣酸、約GG()1 Μ或更低的氮氣 酸、約0.15 Μ或更低的氣化鈉、約〇 〇1 Μ或更低的氣化鈉、 約0.001 Μ或更低的氣化鈉及其混合物。 §模擬禁食狀態的人類生理條件時，由於胃中pH值與 離子強度條件的緣故，在該等電解質溶液中係以〇〇1 M氫 氣酸及/或0.1 Μ氣化鈉為較佳者。o.ooi μ氫氣酸、〇.01 M 氫氣酸及0.1 Μ氫氯酸的電解質濃度係分別對應於約pH 3、pH 2及pH 1。因此，0.01 Μ氫氣酸模擬在胃中所見的典 型酸性條件。雖然可採用高於0.1 Μ的濃度以模擬人類胃腸 道内的其他小腸條件，0.1 Μ氯化納溶液所提供的離子強度 條件係合理地近似胃液中所見者。 展現所欲的pH值與離子強度之鹽類、酸、鹼或其組合 物之例示性溶液，包括但不限於磷酸/磷酸鹽類+氣化鈉、 氣化鉀與氣化鈣鹽；乙酸/乙酸鹽類+氣化鈉、氯化鉀與氣 25 201006466 化妈鹽，被酸/¼酸鼠鹽類+氣化納、氣化鉀與氣化與鹽； 及擰檬酸/檸檬酸鹽類+氣化鈉、氣化卸與氣化飼鹽。 在一種例示性方法中，在適宜的時間點自含有待試驗 的纖維酸化物劑型之容器中取出等分的生物相關性含水基 5 質，及使用一標準物，在適宜的波長藉由紫外線分析量化 再分散的纖維酸化物之量。在本發明的方法中，亦可採用 其他適宜的分析方法諸如色層分析法。可使用例如一種顆 粒尺寸分布分析器’以確定纖維酸化物的顆粒尺寸。在除 了纖維酸化物之外的所有組份均完全溶於水的情況下，可 參 10 單獨地藉由顆粒尺寸分析而監測再分散作用。在本發明的 方法中，亦可採用習用的USP溶解裝置。 用於奈米顆粒型物質之分析方法，係在使用一種適宜 ~ 的過濾技術除去較大型物質之後，以試樣中的所有纖維酸 - 化物之量化作用為基礎。任擇地，可採用對於奈米顆粒型 15 活性劑的尺寸及/或濃度靈敏之原地光譜偵測技術。可使用 多變數分析技術與多波長分子光譜法（紫外線(UV)、可見光

(VIS)、近紅外線(NIR)及/或拉曼(Raman)共振）的各種形式 W 之組合，而同步與快速地評估奈米顆粒型纖維酸化物的平 均顆粒尺寸與濃度。 20 ^ 在本發明的一實施例中，提供用於評估纖維酸化物劑 型之一種活體外方法。該方法包括：（a)將包含纖維酸化物 之—劑型再分散於至少一種生物相關性含水基質中；（b)測 量該再分散型纖維酸化物的顆粒尺寸；及(c)就該劑型所欲 的活體内性能而言，判定該再分散性水平是否足夠。可藉 26 201006466 由使用多種測量與技術，而測定本發明的奈米顆粒型纖維 酸化物劑型之所欲的活體内性能。 例如，當纖維酸化物劑型在一種生物相關性含水基質 中重組之際，該劑型再分散及藉此該顆粒尺寸分布類似、 5 近似或模擬該纖維酸化物顆粒在被納入該劑型之前之分布 時’則預期其展現“所欲的活體内性能”。 在本發明的一些實施例中，“所欲的活體内性能，，亦可 指再分散型纖維酸化物顆粒之纖維酸化物劑型顆粒尺寸分 布的一度量如有效平均顆粒尺寸、d90、d50等，相較於該 10 顆粒在納入該劑型之前的同一顆粒尺寸分布度量之差異小 於約15%、小於約2〇%、小於約25%、小於約3〇%、小於約 35%、小於約40%、小於約45%、小於約50%、小於約55%、 小於約60%、小於約65%、小於約70%、小於約75%、小於 約80%、小於約85%、小於約90%、小於約95%、小於約 15 100%、小於約125%、小於約150%、小於約175%、小於約 200%、小於約225%、小於約250%、小於約275%、小於約 300%、小於約325%、小於約350%、小於約375%、小於約 400%、小於約425%、小於約450%或小於約475%。 如本發明的另一實施例’ “所欲的活體内性能，，亦可指 2〇 相較於一進食狀態個體，該劑型對於一禁食狀態個體的投 藥作用所造成之C m ax差異小於6 0 %。在本發明的其他實施例 中，“所欲的活體内性能”係指相較於一進食狀態個體，該 劑型對於一禁食狀態個體的投藥作用所造成之Cmax差異約 為45%或更小、約為40%或更小、約為35%或更小、約為3〇% 27 201006466 或更小、約為25%或更小、約為2〇%或更小、 小、約為1〇%或更小、約為5%或更小或約為3%或更 如又一實施例’ “所欲的活體内性能，，係指該劑型對於 一禁食狀態個體之投藥作用，係與相同劑型對於 : 5態個體之投藥作用具生物等效性。 、艮狀 依據美國食品藥物局的管制準則，

Ik…〜 J棺田c_與AUC -者的娜信賴區間（CI)介·⑽至125㈣定“生 性”(或如亦用於此之“生物等效”）。依據歐洲醫藥局(E_ 的管制準則，可藉由AUC的9〇%信賴區間介於—Μ&與 參 10 c__〇%信賴區間介於請至143而確定“生物等效性，。' 用於評估本發明的纖維酸化物劑型之方法，可能與上 述用於水溶性不佳的活性劑之習用分析方法顯著不同。習 用的分析方法，-般在表面活_或聽_在下，觸 藉由測量活性劑溶解作用的速率與程度而評估產物品質。 15不同於該等習用方法，本發明的方法提供直接物理測量纖 維酸化物與生物相關性含水基質接觸之際的暴露表面積， 亦即其“再分散性，，。如本發明方法的一實施例典型地在 β 不存在可能降低分析試驗靈敏度之附加的增溶劑之情況 下’測量該再分散性。 20 Β.本發明的纖維酸化物組成物之較佳特性 1·生物可利用性增加 相較於習用的纖維酸化物配方諸如TRICOR⑧微晶芬 諾纖維酸化物（fenoftbrate)劑型，本發明的纖維酸化物配方 展現增加的生物可利用性，及因此達到等效的藥物動力學 28 201006466 廓型所需之藥物劑量較小。纖維酸化物諸如本發明的芬諾 纖維酸化物（fenofibrate)組成物的生物可利用性越高，則促 成越小的固態劑量尺寸。其對於諸如老年、青少年及嬰兒 的病患族群尤其重要。 5 據報導當在食物存在下給藥時，芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)的微晶劑型之吸收較好（亦即生物可利用性較 高）。該報導指出’相較於禁食條件，對於進食低脂肪的健 康個體投予一個160毫克微晶劑型時，芬諾纖維酸的AUC值 之差異為35°/。。亦知較大劑量的微晶芬諾纖維酸化物 10 (fenofibrate)劑型所提供的暴露作用（亦即AUC)大於較小型 劑量。 如本發明的一實施例，相較於以一較高劑量在進食低 月曰肪條件給藥之微晶芬諾纖維酸化物(fen〇flbrate)劑型，投 藥予一禁食狀態個體（亦即在較不利的吸收條件下）及以一 15 較低劑量給藥之一種奈米顆粒型纖維酸化物劑型，提供實 質上類似的AUC暴露作用。見第6例與第15表。 如另一例示性實施例，一種具有一較低劑量的奈米顆 粒型纖維酸化物之組成物，係與一種具有一較高劑量的非 奈米顆粒型纖維酸化物之組成物具生物等效性。第9例比較 20 皆於進食低脂肪的條件投藥之一種145毫克奈米顆粒型芬 諾纖維酸化物（fenofibrate)配方與一種微晶TRIC〇R® 2〇〇 毫克膠囊。因此’所包含之纖維酸化物顆粒的有效平均顆 粒尺寸小於約2000奈米之145毫克芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)組成物展現下列各者：⑴與微晶tricor® 200 29 201006466 毫克膠囊實質上類似的AUC ; (2)與微晶TRICOR® 200毫克 膠囊實質上類似的Cmax; (3)與微晶TRIC〇R® 2〇〇毫克膠囊 實質上類似的Cmax與實質上類似的AUC ; (4)該145毫克的奈 米顆粒型纖維酸化物劑型係與該微晶TRIC 〇R® 2 〇 〇毫克膠 5囊具生物等效性，其中該生物等效性係藉由Cmax與AUC二 者的90%信賴區間介於匕肋至丨25而確立；及/或(5)該145毫 克的奈米顆粒型纖維酸化物劑型係與該微晶TRIC〇R® 2〇〇 毫克膠囊具生物等效性，其中該生物等效性係藉由AUC的 90%信賴區間介於0.80至125與Cmax的9〇%信賴區間介於 1〇 〇.70至U3而確立。當其他劑量的奈米顆粒型纖維酸化物組 成物與微晶芬諾纖維酸化物(fenofibrate)劑型相比較時，亦 預期與上述類似的特性。例如見第27表，其中觀察所得的 AUC數值符合美國食品藥物局與歐洲醫藥局（EMEA)對於 生物等效性之要求。 15 2.改良的藥物動力學廓型 本發明亦提供當投藥至哺乳類動物個體時具有一適合 需要的藥物動力學扉型之纖維酸化物組成物。該纖維酸化 物組成物之適合需要的藥物動力學廓型包括下列參數：（1) 當分析哺乳類動物個體的血漿時，一纖維酸化物諸如芬諾 20 纖維酸化物（fenofibrate)的Tmax小於約6至8小時。較佳，藥 物動力學廓型的Tmax參數係在投藥作用之後小於約6小時、 小於約5小時、小於約4小時、小於約3小時、小於約2小時、 小於約1小時或小於約30分鐘。如用於此之適合需要的藥物 動力學廓型，係在纖維酸化物組成物的開始劑量之後所測 30 201006466 量之藥物動力學廓型。 5 10 15 20 在2004年12月之前的芬諾纖維酸化物(fenofibrate)市售 配方包括錠劑與膠囊，亦即由亞培(Abbott)實驗室公司上市 銷售的微晶TRIC0R®錠劑與膠囊。依據2004年12月之前的 TRICOR®產品說明，該錠劑與膠囊之藥物動力學廓型所展 現的中值Tmax約為6-8小時(2002年之第56版醫師藥用指南 (Physicians’ Desk Reference))。因為芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)實質上不溶於水，而無法測定2004年12月之前 的TRICOR®微晶芬諾纖維酸化物（fenofibrate)之絕對生物 可利用性(2002年之第56版醫師藥用指南（Physicians，Desk Reference))。 在與來自亞培(Abbott)實驗室公司之2004年12月之前 的TRICOR®錠劑或膠囊的微晶芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 之比較藥物動力學試驗中，本發明之一種較佳的纖維酸化 物配方所展現的Tmax，不大於2004年12月之前之TRICOR® 錠劑或膠囊的微晶芬諾纖維酸化物（fenofibrate)所展現之約 90°/。、不大於約8〇〇/。、不大於約70%、不大於約60%、不大 於約50%、不大於約30%或不大於約25%。 在本發明的一實施例中，本發明之包括芬諾纖維酸化 物(fenofibrate)或其鹽類的一種纖維酸化物組成物，當以約 160毫克的一劑量投藥至一人類時，所呈現的AUC約為139 微克/毫升.小時。 3.本發明之纖維酸化物組成物的藥物動力學廓型不受攝 取該組成物之一個體的進食或禁食狀態之影響 31 201006466 本發明之又一實施例係有關於一種纖維酸化物組成 物’其中當投藥至一人類時，該纖維酸化物的藥物動力學 廊型實質上不受攝取該組成物之一個體的進食或禁食狀態 之影響。其係指當奈米顆粒型纖維酸化物組成物在進食狀態 5 相對於禁食狀態投藥時，在藥物吸收量(如藉由AUC所測量） 或藥物吸收速率(如藉由cmax所測量）方面並無顯著差異。 就2004年12月之前的TRICOR®微晶型配方而言，當與 食物一起投予時，觀察到芬諾纖維酸化物(fenofibrate)的吸 收作用增加約35%。不同地，當在相較於禁食之進食條件 參 1〇 投藥至一人類時，本發明的纖維酸化物配方降低或較佳實 質上消弭吸收水平的顯著差異。 在本發明的一實施例中，當纖維酸化物劑型在進食相 _ 對於禁食條件投藥至一人類個體時，所展現的AUC或-並無顯著差異。在本發明的一實施例中，當本發明之包括 15約145毫克芬諾纖維酸化物(fenofibmte)的一種纖維酸化物 組成物投藥至一人類時，展現極微或全無食物效應。較佳， a亥145宅克芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)劑型當在進食相對 參 於禁食條件投藥至一人類個體時，所展現的Auc或並 無顯著差異。 2〇 在本發明的另一實施财，包括約48毫克芬諾纖維酸 化物(fenofibrate)之纖維酸化物組成物當投藥至一人類時， 展現極微或全無食物效應。較佳，該48毫克芬諾纖維酸化 物(fenofibrate)劑型當在進食相胁禁食條件投藥至—人類 個體時，所展現的AUC或(：„^並無顯著差異。、 32 201006466 在本發明的另一實施例中，當於進食與禁食條件投予 相同劑型時’該纖維酸化物組成物所展現的AUC並無顯著 差異。在本發明的其他實施例中’當於進食與禁食條件投 予相同劑型時，本發明的一劑型所展現的AUC之差異約為 5 30%或更低、約為25%或更低、約為2〇。/。或更低、約為15% 或更低、約為10%或更低、約為5%或更低或約為3%或更 低。例示性纖維酸化物組成物包括但不限於含有約145毫克 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)或約48毫克芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)之芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)組成物。 10 在本發明的另一實施例中，當於進食與禁食條件投予 相同劑型時，該纖維酸化物組成物所展現的€11^並無顯著 差異。在本發明的其他實施例中，當於進食與禁食條件投 予相同劑型時，本發明的一劑型之Cmax差異約為45%或更 低、約為40%或更低、約為35°/。或更低、約為3〇。/。或更低、 15 約為25%或更低、約為20%或更低、為15%或更低、約為1〇% 或更低、約為5%或更低或約為3%或更低。例示性纖維酸化 物組成物包括但不限於含有約145毫克芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)或約48毫克芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)之芬 諾纖維酸化物(fenofibrate)組成物。 20 第6例係說明本發明之一例示性實施例，其顯示當一種 160毫克芬諾纖維酸化物(保⑽仙如勻組成物投藥至進食與 禁食狀態的一人類時，該組成物的藥物動力學參數實質上 類似。更詳細地’當芬諾纖維酸化物(fen〇行brate)組成物在 進食相對於禁食狀態投藥時，在藥物吸收速率或量方面並 33 201006466 無顯著差異。因此，當纖維酸化物投藥至—人類時，本發 明的纖維酸化物組成物實質上消弭食物對於藥物動力學之 效應。 實質上消弭食物效應之一劑型，可增加個體的便利 5 性，藉此增加個體的遵囑性，因為該個體不需確保一劑量 是否與食物一起服用。 4.本發明的纖維酸化物組成物在進食相對於禁食狀態投 藥之生物等效性 本發明亦包含一種纖維酸化物組成物，其中該組成物 參 1〇 對於一禁食狀態個體之投藥作用，係與該組成物對於一進 食狀態個體之投藥作用具生物等效性。 如第6例中所示，依照管制準則’如本發明之一種芬諾 - 纖維酸化物(fenofibrate)組成物在禁食狀態的投藥作用’係 - 與如本發明之一種芬諾纖維酸化物（fenofibrate)組成物在進 15 食狀態的投藥作用具生物等效性。依據美國食品藥物局的 準則’若二種產物或方法之Cmax(峰值濃度)與AUC(在濃度/ 時間曲線下的面積）的90%信賴區間（CI)介於0.80與1.25，則 參 視為生物等效。就歐洲而言，生物等效性的標準在於若二 種產物（或治療）所具有之AUC的90%信賴區間介於〇.80至 2〇 ^以及匸·的90%信賴區間介於〇·70至1.43。本發明之較佳 為芬諾纖維酸化物(fenofibrate)的纖維酸化物組成物在進食 相對於禁食狀態之投藥作用，同時符合美國與歐洲之生物 等效性準則。 因習知技藝在研發如藉由AUC與Cmax所界定之進食相 34 201006466 較於禁食條件的吸收差異極微之芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)配方之嘗試，一直無法成功，故第6例所示的結 果尤其令人意外。例如，第6,696,〇84號美國專利述及以包 括類脂(Lipoid) E80、磷利彭(Phospholipon) 100H及磷利彭 5 (Phospholipon) 9〇H的不同磷脂作為表面活性物質之芬諾纖 維酸化物（fenofibrate)配方製備作用。如第2003/0194442 A1 號的一相關美國申請案所揭露數據之教導，相較於禁食條 φ 件，第6,696,084號美國專利的芬諾纖維酸化物(&11〇仙1>伽) 組成物在進食條件投藥時，產生顯著不同的吸收廓型，二 1〇 種條件的c瞳相差61%。吸收廓型或Cmax之該種差異係非常 - 不理想的。 5.本發明的纖維酸化物組成物之溶解廓型 本發明的纖維酸化物組成物具有獨特的溶解廓型。“溶 1 解作用”係與“再分散作用，，不同。“溶解作用，，係指纖維酸化 15物顆粒溶解於周圍的使用環境中之過程，產生藥物在伴隨 ❶基質巾之-分子分m “再分散作肖”係域維酸化物 顆粒分散於周圍的使用環境中之過程，產生藥物顆粒在伴 隨基質中之-分散液。典型地以所投予的活性劑之快速溶 解作用為較佳者，因快速溶解作用可導致較快開始產生= 用及較高的生物可利用性。 本發明的纖維酸化物組成物所具有的溶解庵型，較佳 係在約5分鐘之内溶解至少約2〇%的組成物。在本發 他實施例中，在約5分鐘之内溶解至少約3〇%或至少約魏 的纖維酸化物組成物。在本發明的其他實施例中較佳在 35 201006466 約10分鐘之内溶解至少約40%、至少約50%、至少約60〇/〇、 至少約70%或至少約80%的纖維酸化物組成物。最後，在本 發明的另一實施例中’較佳在約2〇分鐘之内溶解至少約 70%、至少約8〇%、至少約90〇/〇或至少約1 〇〇%的纖維酸化物 5 組成物。 較佳藉由一種採用具鑑別性的基質之試驗，測量溶解 作用。對於在胃液中的活體内溶解特性不同之二種產物， 預期該溶解作用試驗產生不同的活體外溶解廓型；亦即預 期該產物在溶解基質中的溶解特性，係模擬在體内的溶解 10 特性。一種例示性溶解基質係一種含有0.025 Μ表面活性劑 十一炫基硫酸納之含水基質。可藉由分光光度技術，測定 纖維酸化物的溶解量。可使用旋轉葉片法（歐洲藥典 (European Pharmacopoeia))測量溶解作用。 6.與其他活性劑組合使用之纖維酸化物組成物 15 本發明的纖維酸化物組成物可附加地包括一或多種適 用於治療血·脂異常症、南血脂症、面膽固醇症、心血管病 症或相關病況之化合物。纖維酸化物組成物亦可與該種化 合物組合投藥。該等化合物的其他實例包括但不限於CETP (膽固醇酯轉運蛋白）抑制劑（如托斯瑞比(torcetrapib))、降膽 20 固醇化合物（如依澤替米貝（ezetimibe)(澤替亞（Zetia®)))、 抗高血糖劑、抑素或HMG CoA還原酶抑制劑及抗高血壓 藥。抗高血壓藥的實例包括但不限於利尿劑(“水錠”）、乙型 阻斷劑、甲型阻斷劑、甲型-乙型阻斷劑、交感神經抑制劑、 血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管收 201006466 縮素受體阻斷劑（以前的醫學名稱為血管收缩素_2_受體枯 抗劑及簡稱為“沙坦(sartan)”）。 適用於治療高企糖症的藥物實例包括但不限於：（&)肤 島素(Hirnmlm®、Novolin®) ; (b)磺胺尿素類諸如格列苯脲 5 ⑻外以㈣⑼心伽®、Micronase®)、乙醯苯磺醯環己脲 (Dymelor®)、氣磺丙脲(Diabinese®)、格列美脲(glimepiride) (Amaryl®)、0比石黃醯環己脲(Glucotrol®)、甲績n比脲、甲績 吖庚脲(Tolinase®)及曱苯確丁脲(Orinase®) ; (c)美格替耐 (meglitinide)類諸如瑞格列耐(repaglinide)(Prandin®)與那格 10 列耐（nateglinide)(Starlix®);⑷雙胍類諸如曱雙胍 (Glueophage®、Glycon®) ; (e)噻唑烷二酮類諸如羅格列酮 (rosiglitazone)(Avandia®)與吡格列酮（pioglitazone) (Actos®);及（f)葡萄糖普酶抑制劑諸如糖祿（acarb〇se) (Precose®)與米格列醇(miglitol)(Glyset®)。 15 抑素或HMG CoA還原酶抑制劑之實例包括但不 限於：洛伐他灯（lovastatin)(Mevacor®、Altocor®);普 9 伐他汀（pravastatin)(Pravachol®);辛伐他灯（simvastatin) (Zocor®);維洛他汀（velostatin);阿托伐他、汀（atorvastatin) (Lipitor®)及如第4,647,576號美國專利所揭露之其他 20 6-[2-(經取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2·•酮類及衍生物；氟 伐他、;丁（行1^35131^11)(1^80〇1@);敗印多他汀印1^11(^〇81&1^11)(山 德士（Sandoz)公司之XU-62-320);如第 WO86/03488號PCT 申請案中所揭露之甲羥戊酸内酯衍生物的吡唑類似物；立 伐他汀（rivastatin)(亦稱作西立伐他汀（cerivastatin)、 37 201006466

Baycol®)及如第491226A號歐洲專利中所揭露之其他吡啶 基二羥基庚烯酸；西爾列（Searle)公司之SC-45355 (—種3-經取代的戊二酸衍生物）；二氣乙酸鹽；如第W086/07054 號PCT申請案中所揭露之甲羥戊酸内酯的咪唑類似物；如 5 第2,596,393號法國專利中所揭露之3·羧基-2·羥基-丙烷-膦 酸衍生物；如第0221025號歐洲專利申請案中所揭露之2,3-二-經取代的吡咯、呋喃及噻吩衍生物；如第4,686,237號美 國專利中所揭露之甲羥戊酸内酯的萘基類似物；八氫萘類 諸如在第4,499,289號美國專利中所揭露者；如第〇，142，146 ® 10 A2號歐洲專利申請案中所揭露之麥諾林(mevinolin)(洛伐 他汀(lovastatin))的酮基類似物；次膦酸化合物；羅舒伐他 汀（rosuvastatin)(Crestot®);匹伐他;丁（pitavastatin)(Pitava®) · 以及其他的HMGCoA還原酶抑制劑。 C.本發明之纖維酸化物組成物與方法 15 可依據本發明的方法評估含有纖維酸化物之任一劑 型。待評估的組成物含有微米顆粒形式、奈米顆粒形式或 其組合之至少一種纖維酸化物。 ® 對於胃腸道的吸收表面而言，因為提供溶解的纖維酸 化物亦即劑型再分散性之速率增加，而顯著地增進本發明 20 的奈米顆粒型纖維酸化物劑型之功能方面的性能。 1.纖維酸化物活性劑 一般而言，纖維酸化物係用於治療諸如高膽固醇症、 混合型脂血症、高三酸甘油酯jk症、冠心病及週邊血管疾 病（包括症狀性頸動脈疾病）等病況及預防胰炎。一種特定的 38 201006466 纖維酸化物，芬諾纖維酸化物(fenofibrate)，可助於預防因 血中高水平的三酸甘油酯所引起之騰炎（胰臟發炎）之發 生。已知纖維酸化物適用於治療腎衰竭（第4,250，191號美國 專利）。纖維酸化物亦可用於典型使用脂質調節劑之其他適 5 應症。 如用於此之“芬諾纖維酸化物（fenofibrate)” 一詞，係指 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)(2-[4-(4-氣苯曱醯基）苯氧 基]-2-曱基-丙酸’ 1-甲基乙基酯）或其鹽類。 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)降低血中的三酸甘油醋 10 (月曰肪類物質）水平。更洋細地’芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 降低較高的LDL-C、總膽固醇、三酸甘油酯及Ap〇_B，及增 加HDL-C。該藥物亦已獲得核准作為高三酸甘油酯血症治 療作用的辅助療法，高三酸甘油酯血症係特徵在於血漿中 的非常低密度脂蛋白（VLDL)水平升高之一病症。 15 目刖尚未清楚地確定芬諾纖維酸化物（fenofibrate)在人 體内的作用機制。芬諾纖維酸係芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)的活性代謝物，顯然藉由抑制三酸甘油酯合成 作用及造成釋出至血液循環中的VLDL之降低，及亦藉由刺 激富含三酸甘油酯的脂蛋白（亦即VLDL)的分解代謝作 20 用，而降低血漿中的三酸甘油酯。芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)亦藉由增加經由尿液排出尿酸之作用，而降低 患有南尿酸血·症個體與正常個體中之血清尿酸水平。 目前尚未測定微晶芬諾纖維酸化物（fenofibrate)(亦即 TRIC0R®)的絕對生物可利用性，因該化合物實質上不溶於 39 201006466 適合注射用的含水基質中。然而，芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)在胃腸道中的吸收良好。在口服投藥至健康志 願者之後，單一劑量之經習用放射線標記的芬諾纖維酸化 物（fenofibrate)(亦即微晶TRIC0R®)之約60%出現在尿液 5 中，主要以芬諾纖維酸及其葡萄糖醛酸酯共軛物形式存 在；及25%於糞便中排出。見http://www.rxlist.com/cgi/ generic3/fenofibrate_cp.htm。 在口服投藥之後，芬諾纖維酸化物（fenofibrate)由酯酶 快速地水解成為活性代謝物芬諾纖維酸；在血漿中並未偵 10 測到未改變的芬諾纖維酸化物（fenofibrate)。芬諾纖維酸主 要與葡萄糖醛酸共軛，然後於尿液中排出。少量的芬諾纖 維酸在羰基部份被還原成為一種二苯基曱醇代謝物，其進 而與葡萄糖醛酸共軛及於尿液中排出。 2.表面安定劑 15 如本發明的一實施例，該奈米顆粒型纖維酸化物組成 物具有至少一種（亦即一或多種）吸附在纖維酸化物奈米顆 粒的表面上或以其他方式與表面結合之表面安定劑。 適用於此之表面安定劑以物理方式附著至奈米顆粒型 纖維酸化物顆粒的表面，但一般不與纖維酸化物本身產生 2〇 化學反應。尤其’個別吸附的表面安定劑分子實質上並無 分子間交聯作用。 適用的例示性表面安定劑包括但不限於已知的有機與 無機藥學賦形劑。該等賦形劑包括各種聚合物、低分子量 募聚物、天然產物及表面活性劑。較佳的表面安定劑包括 40 201006466 非離子性與離子性表面活性劑’包括陰離子性、陽離子性 及兩性離子性表面活性劑。在本發明中可使用一種以上的 表面安定劑之組合物。 表面安定劑的代表性實例包括羥基丙基曱基纖維素、 5 羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮與乙 酸乙烯酯之無規共聚物、十二烷基硫酸鈉、硫代琥珀酸二 辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類）、葡聚糖、金合歡膠、 膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、氣化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、 單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇乳化蠍、 10 脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚類(如聚乙二醇醚類諸如 聚乙二醇1000單醋醚）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯 脫水山梨糖醇脂肪酸酯（如可商品取得的Tween®系列諸如 Tween 2〇®與Tween 80®(ICI專用化學品公司））；聚乙二醇類 (如碳蠟（Carbowax) 355〇® 與 934®(永備（union carbide)公 15 司））、聚氧乙稀硬脂酸酯類、膠態二氧化石夕、構酸酯類、叛 基甲基纖維素|弓、叛基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經基 乙基纖維素、經基丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、非結晶 性纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有環 氧乙烷與甲醛之4-(1,1,3,3-四曱基丁基)_苯酚聚合物（亦稱 20 作四丁酚醛、superione及三硝基甲苯）、泊洛沙姆(P〇1〇xamer) 類（其為環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物及如普流尼克 (Pluronic) F68®與普流尼克(PlUr〇nic) f108®);泊洛沙敏 (poloxamine)類（其係一種衍生自依序將環氧丙烷與環氧乙 览加成至乙二胺之四官能基嵌段共聚物及如Tetr〇nic 908® 41 201006466 及亦稱作泊洛沙敏(poloxamine) 908®(美國紐澤西州帕西 潘尼（Parsippany)的巴斯夫韋恩多特（BASF Wyandotte)公 司）；Tetronic 1508® (Τ-1508)(巴斯夫韋恩多特（BASF Wyandotte)公司）、Tritons X-200®及其係一種烷基芳基聚醚 5 續酸酯（道氏(Dow)公司）；Crodestas F-110®及其係蔗糖硬脂 酸酯與蔗糖二硬脂酸酯酯之一混合物（克洛達（Croda)股份 有限公司）；對-異壬基苯氧基聚（縮水甘油），亦稱作Olin- 10G®或表面活性劑10-G®(美國康乃迪克州史坦弗 (Stamford)之歐林化學公司（OlinChemicals)) ; Crodestas 10 SL40®(克洛達(Croda)股份有限公司）；及SA90HC0，其為 c18h37ch2c(o)n(ch3)ch2-(choh)4(ch2oh)2(伊士 曼柯達 (Eastman Kodak)公司）；發醯基-N-曱基葡萄糖醯胺；正-癸 基-β-D·。比喃葡萄糖苷；正-癸基-β-D-nb喃麥芽糖苷；正-十 二烧基比喃葡萄糖苦；正-十二烧基-β-D-麥芽糖苷； 15 庚醯基-Ν-曱基葡萄糖醯胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷；正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 壬醯基-Ν-甲基葡萄糖醯胺；正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 辛醯基-Ν-甲基葡萄糖醯胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、 20 ΡΕ〇-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG·維生素E、溶菌 酵素、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮之無規共聚物（亦即 Plasdone® S63〇)等。 表面安定劑的其他實例包括但不限於：聚合物、生物 聚合物、多醣類、纖維素、褐藻酸鹽類、磷脂、聚_正_甲基 201006466 吡啶鏽、氣化anthryul吡啶鏽、陽離子性磷脂、殼聚醣、聚 離胺酸、聚乙烯基咪唑、溴化己二曱銨、溴化聚曱基異丁 烯酸酯三曱基銨(PMMTM ABr)、溴化己基二苯乙酮基三曱 基錢(HOMAB)及聚乙稀吼略烧酮_2_二曱基胺基乙基異丁 5 烯酸酯硫酸二曱基酯。 其他適用的陽離子性安定劑包括但不限於：陽離子性 月曰質、銕、鱗及季銨化合物諸如氣化硬脂基三曱基銨、溴 φ 化苄基_二氯乙基）乙基銨、氣化或溴化椰子三甲基銨、 氣化或溴化椰子甲基二羥基乙基銨、氣化癸基三乙基銨、 10氣化或演化癸基二甲基經基乙基錢、氣化或漠化^.”二甲 基羥基乙基銨、氣化或溴化椰子二甲基羥基乙基銨、曱基 硫酸十四烷基三甲基銨、氣化或溴化月桂基二甲基节基 銨、氯化或溴化十二烷基二f基(氧乙烯基)4銨、氣化沭烷 基(C^8)二甲基苄基銨、氣化N_烷基二甲基-苄基 15銨、氯化N-十四烷基二甲基苄基銨單水合物、氯化二甲基 • 二癸基銨、氯化N-烷基與(C〗2-h)二甲基小萘基甲基銨、齒 化三甲基銨、烷基-三甲基銨鹽類與二烷基-二f基銨鹽類、 氣化十二烷基三甲基銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷基 銨鹽及/或一種乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基 銨、氣化Ν-二癸基二甲基銨、氣化Ν十四烷基二甲基苄基 銨單水合物、氯化Ν-院基(Cl2-14)二甲基小萘基甲基錄與氯 化十二烷基二甲基苄基銨、氣化二烷基苯烷基銨、氣化十 一烷基三甲基銨、氯化烷基节基甲基銨、溴化烷基节基二 甲基銨、漠化C丨2三甲基銨、漠化C”三甲基錄、演化c丨7三 43 201006466 曱基錄、氣化十二烧基节基三乙基錢、氣化聚_二稀丙基二 甲基錄(DADMAC)、氣化二甲基錄、齒化烧基二甲基錢、 氣化二鯨蠟基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基 三乙基铵、溴化十四院基三甲基錢、氣化甲基三辛基敍（愛 5 利奎特(ALIQUAT) 336™)、保利奎特(POLYQUAT) 10TM、 /臭化四丁基銨、漠化节基二甲基錢、膽驗醋（諸如脂肪酸的 膽鹼酯）、氣化苯甲烴銨、氣化硬脂基二甲基苄基銨化合物 (諸如氯化硬脂基三甲基銨與氯化二硬脂基二甲基銨）、溴化 或氣化鯨蠟基吡啶鏽、四級化聚氧乙基烷基胺的齒化鹽 10 類、米拉泊(MIRAPOL™)與愛卡奎特(ALKAquatTM)(愛卡 ^(Alkanl)化學公司）、烷基吡啶鏽鹽類；胺類諸如烷基胺 類、二烷基胺類、烷烴醇胺類、聚乙烯聚胺類、N，N_二烷 基胺基烧基丙稀酸S旨類及乙稀基n比咬，胺鹽類諸如十二烧 基胺乙酸鹽、硬脂基胺乙酸鹽、烷基吡啶鏘鹽與烷基咪唑 15 鏽鹽及氧化胺類；醯亞胺吡咯啉鑌鹽類；質子化四級丙烯 醯胺類；曱基化四元聚合物，諸如聚[氣化二烯丙基二曱基 銨]與U氣化N-甲基乙稀基D比咬鏘];及陽離子性瓜爾膠。 其他適用的陽離子性表面安定劑係述於j Cross與E. Singer所著之“陽離子性表面活性劑：分析與生物評估，，乙書 20 (馬赛戴克（Marcel Dekker)公司於1 "4年出版）；p與D Rubingh編輯之“陽離子性表面活性劑：物理化學”乙書（馬赛 戴克(Marcel Dekker)公司於1991年出版）；及j Richm〇nd所 著之“陽離子性表面活性劑：有機化學，，乙書（馬賽戴克 (Marcel Dekker)公司於 1990年出版）。 201006466 例示性之主要的非聚合性安定劑係具化學式 ΝΙ^Ι12Κ3Ι14(+)之任一種非聚合性化合物：氯化苯甲烴銨、一 種碳鐵化合物、一種鱗化合物、一種氧鎮化合物、一種鹵 鑌化合物、一種陽離子性有機金屬化合物、一種季亞構化 5 合物、一種11比咬鐵化合物、一種苯敍化合物、一種銨化合 物、一種經基敍化合物、一種伯按化合物、一種仲按化合 物、一種叔銨化合物及季銨化合物。就具化學式NRiR^RsR^ 之化合物而言： (i) K-R4中並無一者為CH3 ; 10 (ii) Ri-R4中之一者為CH3 ; (iii) R〗-R4中之三者為CH3 ; (iv) υ4中之所有者為CH3; (v) I-R4中之二者為CH3，RrR4中之一者為C6H5CH2，及 心-心中之一者為具有7個或更少的碳原子之一個烷基 15 鏈；

(vi) U4中之二者為CH3，RrR4中之一者為C6H5CH2，及 1-R4中之一者為具有19個或更多的碳原子之一個烷 基鍵； (vii) Ri-R4中之二者為CH3，及1^-114中之一者為C6H5(CH2)n 20 基，其中η大於1 ; (νϋί)υ4中之二者為CH3，RrR4中之一者為C6H5CH2，及 Ri-R4中之一者包括至少一個雜原子； (ix) RrlU中之二者為CH3，RrR4中之一者為C6H5CH2，及 Rj-R^中之一者包括至少一個鹵素； 45 201006466 (Χ) Κι·Κ4中之二者為CH3，RrK中之一者為C6H5CH2，及 R1-R4中之一者包括至少一個環狀片段； (XI) Ri-R4中之二者為CH3，及Ri_R4中之一者為一苯環；或 (Xu) RrR4中之二者為CH3，及心心中之二者為純脂族片 5 段。 該等化合物包括但不限於：氯化二十二烷基二甲基苄 基銨、氣化苄乙氧銨、氣化鯨蠟基吡啶鑌、氣化二十二烷 基三甲基銨、氣化十二烷基二甲基节基銨、氣化鯨蠟基二 曱基苄基銨、溴化鯨蠟基三甲基銨、氣化鯨蠟基三甲基銨、 魯 10 ^也丫1胺氫氟化物、氣烯丙基環六亞甲基四胺氯化物（季銨 鹽（QuaterniumHs)、氣化二硬脂基二甲基銨（季銨鹽 (Quaternium)-5)、氣化十二烷基二曱基乙基苄基銨（季錢鹽 _ (Quatemium)-14)、季録鹽（Quaternium)_22、季錢鹽 (Quaternium)-26、季錢鹽（Quaternium)_i8水輝石、氣化二曱 15 基胺基乙基鹽酸酯、半胱胺酸鹽酸鹽、二乙醇銨 POE(10)oletyl醚磷酸醋、二乙醇銨p〇E(3)油烯基醚磷酸 鹽、氣化動物脂二曱基苄基銨物、二甲基雙十八烷基銨斑 參 脫土、氣化硬脂基一甲基苄基敍、溴化十二烧基二甲基_2_ 苯氧基乙基胺、苯f酸苄銨醯胺、氣化十四烷基二f基苄 2〇基链、氯化十二烧基三甲基銨、乙二胺二氫氣化物、鹽酸 胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸曱基葡胺、甲基氯 化节乙氧錄、漠化肉豆謹基三甲基銨、氯化油稀基三甲基 銨、聚季銨鹽(polyquaternium)_卜鹽酸普魯卡因（pr〇caine)、 椰子甜菜鹼、硬脂基二甲基苄基銨斑脫土、硬脂基二甲基 46 201006466 苄基銨水輝石、硬脂基三羥基乙基丙烯二胺二氫氟化物、 氣化動物脂三甲基銨及溴化十六烷基三甲基銨。 該等表面安定劑中之大部分為已知的藥學賦形劑，及 詳述於由美國藥學學會與英國藥學學會聯合發行之’，藥學 5 賦形劑手冊(Handbook of pharmaceutical excipients)，，第三 版（藥學出版社(The Pharmaceutical Press)於2000年出版）， 其特別在此併入本案.以為參考資料。 3 纖維酸化物之微米顆粒型與奈米顆粒型顆粒尺寸 可藉由嫻熟技藝者所熟知之習用的任一顆粒尺寸測量 1〇技術，測量顆粒尺寸。該等技術例如包括沈降場流分離法、 光子相關光譜法、光散射作用及盤式離心作用。採用光散 射測量技術之一例示性機器為堀場(H〇riba) LA_9丨〇雷射散 射式顆粒尺寸分布分析器，其係由曰本京都市南區之株式 會社堀場(Horiba)製作所生產。 15 上所提及的測量技術典型地以一統計分布之方式報導 一組成物的顆粒尺寸。因此’技藝中的—般技能者可自該 分布计算-特定度量，如平均、中值及頻率最高數值，以 及以一機率密度函數方式直觀地描述該分布。而且，可識 別該分布的百分等級。 2〇 如技藝中的一般技能者所瞭解，可在固態顆粒的一種 數目分布、一種重量分布或體積分布基礎上界定該分布。 本發明的顆粒尺寸分布較佳係依據一種重量分布界定之。 如本發明的實施例，在納入一固態劑型前之纖維酸化 物顆粒的有效平均顆粒尺寸可小於約鳩奈米、小於約 47 201006466 1900奈米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600 奈米、小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈 米、小於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈米、 小於約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約 5 600奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈 米、小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小 於約100奈米、小於約75奈米或小於約50奈米、如藉由習用 的顆粒尺寸測量技術所測得。 如本發明的其他實施例，在納入一固態劑型前之纖維 10 酸化物顆粒分布的D9〇可小於約2000奈米、小於約1900奈 米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、 小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小 於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈米、小於 約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約600 15 奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈米、 小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小於約 100奈米、小於約75奈米或小於約50奈米、如藉由習用的顆 粒尺寸測量技術所測得。 如本發明的又一實施例，在納入一固態劑型前之纖維 20 酸化物顆粒分布的D99可小於約2000奈米、小於約1900奈 米、小於約1800奈米、小於約1700奈米、小於約1600奈米、 小於約1500奈米、小於約1400奈米、小於約1300奈米、小 於約1200奈米、小於約1100奈米、小於約1000奈米、小於 約900奈米、小於約800奈米、小於約700奈米、小於約600 201006466 奈米、小於約500奈米、小於約400奈米、小於約300奈米、 小於約250奈米、小於約200奈米、小於約150奈米、小於約 100奈米、小於約75奈米或小於約50奈米、如藉由習用的顆 粒尺寸測量技術所測得。 5 4.纖維酸化物與表面安定劑之濃度 纖維酸化物與一或多種表面安定劑之相對量可有寬廣 的變化。表面安定劑的量例如可依所選擇的特定纖維酸化 物、纖維酸化物的當量親水性親脂性平衡(HLB)、熔點、濁 ® 點與該表面安定劑的水中溶解度及該安定劑水溶液的表面 10 張力而定。 以不包括其他賦形劑之纖維酸化物與至少一種表面安 定劑的合併總重為基礎，纖維酸化物的濃度可自約99.5重 _ 量％至約0.001重量％、自約95重量％至約0.1重量％或自約90 重量％至約0.5重量％不等。 15 以不包括其他賦形劑之纖維酸化物與至少一種表面安 定劑的合併總重為基礎，至少一種表面安定劑的濃度可自 約〇.5重量％至約99.999重量％、自約5重量％至約99.9重量％ 或自約10重量％至約99.5重量％不等。 5.其他藥學上可接受的添加劑 20 如本發明之藥學組成物亦可包括一或多種黏合劑、覆 蓋劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、防腐 劑、緩衝劑、潤濕劑、崩散劑、發泡劑及其他添加劑。 填充劑的實例為乳糖單水合物、無水乳糖及各種澱 粉；黏合劑的實例為各種纖維素與交聯型聚乙烯吡咯烷 49 201006466 酮、微晶纖維素諸如Avicel® PH101與Avicel® PH102及矽 化微晶纖維素(ProSolv SMCCtm)。 適宜濁滑劑包括作用於待壓製粉末的流動性之藥劑， 及為膠態二氡化矽諸如Aerosil®200(由美國紐澤西州帕西 5 潘尼（ParsiPPany)的赢創德固薩（Evonik Degussa)公司所生 產）、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及矽膠。 增甜劑的實例為任一種天然或人工增甜劑，諸如蔗 糖、木糖醇、糖精鈉、環己基(代)磺醯胺酸、天冬醯苯丙胺 酉文甲6日及醋續内醋。調味劑的實例為Magnasweet®(美國紐 10 澤西州侃丹（Camden)的MAFCO公司所生產之一種甘草酸 單鍵）、泡泡糖味、水果味等。 防腐劑的實例為山梨酸鉀、對羥基苯甲酸曱酯、對羥 基苯曱酸丙酯、苯甲酸及其鹽類；其他的對羥基苯曱酸酯 類’諸如對羥基苯曱酸丁酯；醇類諸如乙基或苄基醇；酚 15 類化合物諸如苯酚；或四級化合物諸如氣化苯甲烴銨。 適宜的稀釋劑包括藥學上可接受的惰性填料，諸如微 晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類及/或前述任一者的混合 物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素諸如Avicel® PH101與 Avicel® pH! 02(由美國賓州費城的FMC生物聚合物公司所 20 生產）；乳糖諸如乳糖單水合物、無水乳糖及一種結晶型α 單水合物Pharmatose® DCL21(由荷蘭費赫爾（veghel)的 DMV國際公司所生產）；鱗酸氫妈諸如Emc〇mpress @(由德 國羅森堡（Rosenberg)的JRS PHARMA Gmbh&Co. KG公司 所生產广甘露糖醇，·澱粉，·山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。 50 201006466 適宜的崩散劑包括輕度交聯型聚乙烯基鱗烧嗣、玉 米殿粉、馬鈴薯澱粉、玉蜀黍搬粉與變性殿粉、交聯型叛 甲基纖維素納、交聯型聚乙烯基吼略烧嗣、殿粉經基乙酸 納及其混合物。 5 f泡劑的實例為發泡組合諸如-種有機酸與-種碳酸 鹽或碳酸氫鹽，適宜的有機酸例如包括擰檬酸、酒石酸、 蘋果酸、反式丁烯二酸、己二酸、琥珀酸及褐藻酸及酐類 與酸式鹽類。適宜的碳酸鹽類與碳酸氫鹽類例如包括碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸 10 鈉、L-離胺酸碳酸鹽及精胺酸碳酸鹽。任擇地，僅發泡組 合中的碳酸氫鈉組份可存在。 • 6.例示性芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑配方 - 本發明的數種例示性纖維酸化物錠劑配方係如下所 示。該等實例並非意欲在任一方面限制申請專利範圍，而是 15 提供可用於本發明的方法中之一特定纖維酸化物如芬諾纖 維酸化物(fenofibrate)之例示性錠劑配方。該等例示性錠劑 • 亦包括一覆蓋劑。 例示性奈米顆粒型 芬謹織維酸化物(fenofibrate)旋劑配方#1 组份 克/公斤 芬謹纖維酸化物(fenofibrate) 約50至約500 羥丙基曱基纖維素，USP 約10至約70 多庫 S旨(Docusate)納，USP 約1至約10 蔗糖，NF 約100至約500 十二烷基硫酸鈉，NF 約1至約40 乳糖每水合物，NF 約50至約400 矽化微晶纖維素 約50至約300 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 約20至約300 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約5 51 201006466 例示性奈米顆粒型 芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑配方#2 組份 克/公斤 芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 約100至約300 羥丙基曱基纖維素，USP 約30至約50 多庫醋(Docusate)納，USP 約0.5至約10 蔗糖，NF 約100至約300 十二烷基硫酸鈉，NF 約1至約30 乳糖單水合物，NF 約100至約300 矽化微晶纖維素 約50至約200 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 約50至約200 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約5 例示性奈米顆粒型 芬諸織維酸化物(fenofibrate)錠劑配方#3 組份 克/公斤 芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 約200至約225 羥丙基曱基纖維素，USP 約42至約46 多庫 S旨(Docusate)鈉，USP 約2至約6 蔗糖，NF 約200至約225 十二烷基硫酸鈉，NF 約12至約18 乳糖單水合物，NF 約200至約205 矽化微晶纖維素 約130至約135 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 約112至約118 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約3

例示性奈米顆粒型 芬諸纖維酸化物(fenofibrate)旋刻配方#4 組份 克/公斤 芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 約119至約224 羥丙基曱基纖維素，USP 約42至約46 多庫醋(Docusate)納，USP 約2至約6 蔗糖，NF 約119至約224 十二烷基硫酸鈉，NF 約12至约18 乳糖單水合物，NF 約119至約224 矽化微晶纖維素 約129至約134 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 約112至約118 硬脂酸鎂，NF 約0.5至約3 52 201006466 D·使用本發明的纖維酸化物組成物之方法 如另一實施例，揭露快速增加一個體血漿中的纖維酸 化物水平之一種方法。該一方法包括以口服方式對於一個 體投予一有效量之一種包含纖維酸化物的組成物。當在禁 5 食個體試驗該纖維酸化物組成物時，血液或血漿中的纖維 酸化物最高濃度，在該組成物的開始劑量後之少於約6小 時、少於約5小時、少於約4小時、少於約3小時、少於約2 小時、少於約1小時或少於約30分鐘產生。 本發明的纖維酸化物組成物適用於治療諸如高膽固醇 10 症、高三酸甘油酯血症、心血管病症、冠心病及週邊血管 疾病（包括症狀性頸動脈疾病）之病況。本發明的組成物亦可 在患有原發性高膽固醇症或混合性血脂異常症（費卓克森 (Fredrickson) Ila型與lib型）的成年病患中，作為用於降低 LDL-C、總膽固醇、三酸甘油酯及八沖3的飲食之輔助療 15法。該組成物亦可作為用於治療患有高三酸甘油酯血症（費 卓克森(Fredrickson) IV型與V型高血脂症）的成年病患之飲 食的輔助療法。顯著較高的血清三酸甘油酯水平（如高於 2000毫克/分升），可能增加罹患騰炎的驗。本發明的組成 物亦可用於典型地使用脂質調節劑之其他適應症中。 20 树明的纖維酸化物諸如芬諾纖維酸化物(fen()fibrate) 組成物可經由任-習用方式投藥至一個體，包括但不限於 口、直腸、眼、非經腸（如靜脈内 '肌内或皮下）、腦池内、 肺、陰道内、腹膜内、局部(如粉末或滴劑）或以頻或鼻喷劑 形式。如用於此之“個體，，-詞係指_動物，較佳為包括人 53 201006466 10 15 20 類或非人類之一哺乳類動物。病患與個體等詞係以可互換 方式使用。 如用於此之關於一纖維酸化物單位劑量組成物之“治 療有效量”’應指提供特定藥理反應之劑量，為此在需要該 項治療之顯著數目的個體巾投傾纖維酸化物。強調在特 定情況投藥至-特定個體之‘％療有效量，，，可能並非對於 接受-特定疾病治療之1()()%的病患有效及在此述的疾病 療中並非永遠有效’即使嫻熟技藝者認為該劑量係一“治 療有效量”。應進—步瞭解在較情況下，纖維酸化物劑量 係以二服劑量測量，或與血中所測得的藥物水平有關。 =位劑量組成物所含有的量，可為用於構成每日劑量 之为量。然而，應瞭解用於任— 將依多種因子而定：所欲U病患之特㈣量水平， 達到之細胞或生理反應的類型盥 程度；所用的特定藥劑或 關類 ^ ^ 飞成物之活性；所用的特定藥劑 t，病患年齡、體重、整_康狀況、,_及飲食； 投樂時間、投藥途徑及藥劑的排出速率；門. 藝中所熟知的類似因子樂_時使用之藥物，學技 提供下列實例以說明本發明。然而 非受限於該等實财所述 轉本發明並 你 特疋條件或細節。將整個說明 書中糾及之任-與所有公開可取得社件包括美國專 利，逐一地併入本案以為參考資料。 、 第1例 本實例之目的係製備奈米顆粒型芬諾纖維酸化物

54 201006466 (fenofibrate)配方’及試驗該配方在水與不同的模擬生物體 液中之安定性。 在一種戴諾(DYN0)®-碾磨機KDL(瑞士巴塞爾（Basle) 的威利巴丘芬(Willy A. Bachofen)機械製造股份公司）中，藉 5 由高能礙磨條件礙磨組成物的組份90分鐘，而將第1表中所 述的二種芬諾纖維酸化物(fenofibrate)配方礙磨。 配方1包括5%(重量/重量）芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)、1 %(重量/重量）羥丙基甲基纖維素及〇 〇5%(重 量/重量）硫代琥珀酸二辛基鈉(DOSS);而配方2包括5%(重 10 量/重量）芬諾纖維酸化物(fenofibrate)、1%(重量/重量）普流 尼克(Pluronic)® S-630(乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的一 種無規共聚物）及0.05%(重量/重量）DOSS。使用一種堀場 (Horiba) LA-910雷射散射式顆粒尺寸分布分析器（美國加 州爾彎（Irvine)的堀場(Horiba)儀器公司），測量碾磨過的芬 15 諾纖維酸化物(fenofibrate)組成物之顆粒尺寸。 帛1| 在高能條件下碾磨過的奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofIbrate)配方 配方 藥物 表面安定劑 顆粒尺寸 1 5% (重量/重量） 1%羥丙基甲基纖維 素與0.05% DOSS 平均:139奈米 90% < 266奈米 2 5% (重量/重量） 1% S630與0.05% DOSS 平均:233奈米 90% < 355奈米 接著’在不同的模擬生物體液：電解質試驗基質#丨(模 擬胃液，USP)、電解質試驗基質#2 (0.01N氫氣酸)及電解質 試驗基質#3(模擬小腸液，USP)中，試驗該二種配方的安定 20 性’其結果歸納於第2表中，而水中的長期安定性結果係歸 55 201006466 納於第3表卜在贼培養财狀後，若敝並未因顆粒 門的吸引力而明顯聚集或以其他方式顯著地增加顆粒尺 寸，則該組成純為安定。在該等f解質基質巾進行試驗 係實用的，因該等液體係模擬人類生理條件之例示性的生 物相關性含水基質。

平均:149奈米 90%<289奈米 2星期 平均295奈米 90%<386 奈米 平均:1179奈米 90%<2744堯兔 ^:109¾^ 90%<1681 奈米

平均:824奈米 90%<1357奈米 1星期 平均:146奈米 90%<280奈 平均:927ϋ" 90%<1476奈米 ^均:973奈米 90%<1526奈米 奈米1 第2表 -s粒型芬諾纖維酸化物(fenoflbrate)配方1與2在模擬的生物體液中 ------ .圓______ 之安定性试驗 配方 電解質試驗 基質#1 電解質試驗 基質#2 電解質試驗 基質#3 1 輕微附聚作用 可接受的 可接受的 2 嚴重附聚作用 可接受的 輕微附聚作用 第3表 奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fen〇jlbrate)配方1舆2在2_8它水中 之农金<1*站认 第2例 · 本實例之目的係製備芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)的奈 10米顆粒型配方’及試驗所製備配方在不同的模擬生物體液 中之安定性。 在一種戴諾(DYNO)®-碾磨機KDL(瑞士巴塞爾（Basie) 的威利巴丘芬(Willy A_ Bach〇fen)機械製造股份公司）中，碾 磨組成物的組份90分鐘，而製備第4表中所述之四種芬諾纖 15 維酸化物（fenofibrate)配方。 56 201006466 配方3 : 5%(重量/重量）芬諾纖維酸化物（fenofibrate)、 1%(重量/重量）羥基丙基纖維素SL(HPC-SL)及0.01% (重量/ 重量）DOSS ; 5 10 15 配方4 : 5%(重量/重量）芬諾纖維酸化物（fenofibrate)、 1%(重量/重量）羥丙基甲基纖維素及0.01%(重量/重量） DOSS ； 配方5 : 5%(重量/重量）芬諾纖維酸化物（fenofibrate)、 1°/〇(重量/重量）聚乙烯基吡咯烷酮(PVPK29/32)及0.01%(重 量/重量）DOSS ;及 配方6 : 5%(重量/重量）芬諾纖維酸化物（fenofibrate)、 1%(重量/重量）普流尼克(Pluronic)® R S-630及0.01%(重量/ 重量）DOSS。 使用一種堀場(Horiba) LA-910雷射散射式顆粒尺寸分 布分析器（美國加州爾彎（Irvine)的堀場（Horiba)儀器公 司），測量碾磨過的組成物之顆粒尺寸。 第4表 奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)配方之顆粒尺寸 配方 芬諾織維酸化物 (fenofibrate) 表面安定劑 顆粒尺寸 3 5% (重量/重量） 1% HPC-SL 與 0.01% DOSS 平均:696奈米 90%<2086奈米 4 5% (重量/重量） 1%羥丙基甲基纖維 素與0.01 % DOSS 平均:412奈米 90%<502奈米 5 5% (重量/重量） 1%PVP 與 0.01% DOSS 平均:4120奈米 9〇%<9162 奈米 6 5% (重量/重量） 1% S630與 0.01% DOSS 平均:750奈米 90%<2184 奈米 57 201006466 包含PVP與DOSS作為表面安定劑之配方5，所展現的 平均顆粒尺寸大於2微米。該結果顯示所揭露與DOSS組合 使用之特疋濃度的芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)與PVP，所 產生的有效平均顆粒尺寸大於2微米。然而，其並非意謂當 單獨使用PVP時、當pVP與另一種表面安定劑組合使用時或 4以不同的濃度使用PVP及/或芬諾纖維酸化物（fenoflbrate) 時’ PVP並非適用作為芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)的表面

安定劑。其僅僅說明製備奈米顆粒型纖維酸化物組成物之 技藝的不可預測性。 接著’在不同的模擬生物體液（第5表）：電解質試驗基 質#1 (模擬胃液，USP)、電解質試驗基質#2 (0.01M氫氣酸） 及電解質試驗基質#3 (模擬小腸液，USP)中，試驗配方4與 6的安定性。 在模擬的生物體液中試驗奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenoflbrate) 配方3-6的安定性 配方 '''-- 電解質試驗 基質#1 電解質試驗 基質#2 電解質試驗 基質#3 4 —— 可接受的 可接受的 可接受的 6 1--- 附聚作用 極輕微附聚作用 輕微附聚作用

用於第5表中之“可接受的’，一詞，係指該配方係安定 的。 下一組的實例係有關於本發明的纖維酸化物組成物之 噴霧微粒化粉末的再分散性。確定喷霧微粒化粉末的再分 散性之目的，係為了測定當本發明的一種固態纖維酸化物 組成物被導入試管中的生物相關性基質時是否再分散，其 58 201006466 可用於預測活體内的再分散性。 第3例 本實例之目的係評估本發明之一種包含羥丙基甲基纖 維素與DOSS及含有或不含有十二烧基硫酸鈉之纖維酸化 5 物組成物的喷霧微粒化粉末之再分散性。DOSS與十二烷基 硫酸鈉二者皆為陰離子性表面活性劑。 測定自奈米顆粒型芬講纖維酸化物（fenofibrate)分散液 所製備之二種喷霧微粒化粉末的再分散性。在喷霧微粒化 作用之前之芬諾纖維酸化物（fenofibrate)於分散液中的顆粒 10 尺寸，係如下列第6表中所示。 第6表 組成物 組份 平均 (奈米） 〇90 (奈米） %<1000 奈米 用於製備粉末#1 之芬諾纖維酸化 物(ieno-fibrate) 分散液 芬諾纖維酸化物 (fenofibrate) 羥丙基曱基纖維素 DOSS 蔗糖 138 203 100 用於製備粉末#2 之芬諾纖維酸化 物(ifeno-fibrate) 分散液 芬諾纖維酸化物 (fenofibrate) 羥丙基甲基纖維素 DOSS SLS 蔗糖 164 255 100 第一種喷霧微粒化粉末含有芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)、羥丙基甲基纖維素、多庫酯（D〇cusate)鈉 (DOSS)及蔗糖，而第二種噴霧微粒化粉末含有芬諾纖維酸 15 化物(fenofibrate)、羥丙基曱基纖維素、D〇SS、十二烷基硫 酸鈉(SLS)及蔗糖。在蒸餾水與二種生物相關性基質：電解 質試驗基質#2 (0.01N氫氣酸)與電解質試驗基質#3 (^^^氣 59 201006466 化鈉）中’測量該二種粉末的再分散性。再分散性試驗的結 果示於第7表中。 第7表 組成物

藥物:蔗糖 羥丙基曱基纖維素:DOSS 經丙基甲基織維素:(DOSS+SLS) 再分散性 去離子水 平均(奈米；) D9〇(奈米） % <1000奈米 電解質試驗基質#2 平均(奈米） D90 (奈米） % < 1000奈米 電解質試驗基質#3 平均(奈米） Dg〇 (奈米） % <1000奈米 粉末#1 1:0.6 1:0.2 粉末#2 1:1 1:0.3 390 418 95.9 258 182 260 100.0 193 374 99.7 276 100.0

5 結果顯示自含有經丙基甲基纖維素、練及DOSS或者 含有經丙基甲基纖維素1糖、DOSS及SLS之-種微粒化 作用進料分散液(GFD)所製備之喷霧微粒化奈米顆粒型芬 諾纖維酸化物(fen〇fibrate)粉末，展現位於本發明範圍内之 再分散性質。粉末與粉末#2在不同的試驗基質中重组之 10後，其D平均與D90數值的增加百分比係如下所示： 60 201006466 粉末#1 粉末#2 試驗基質 D平均 (增加％) 〇90 (增加°/〇) D乎均 (增加％) 〇90 (增加％) 去離子水 183 106 11 2 試驗基質#1 87 84 18 8 試驗基質#2 108 112 37 24 第4例 本實例之目的係試驗本發明之纖維酸化物的喷霧微粒 化粉末（粉末#3)之再分散性，該粉末的!)〇88與51^含量比 ® 5第3例的粉末#2增加。 測疋奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)的噴霧微 粒化粉末亦即粉末#3之再分散性。在喷霧微粒化作用之前 之芬諾纖維酸化物(fenofibrate)於分散液中的顆粒尺寸，係 - 如下列第8表中所示。 第8表 組成物 組份 平均 (秦米） 〇90 (奈米> %<1000 奈米 用於製備粉末#3 之芬諾纖維酸化 物(ifeno-fibrate) 分散液 芬諾纖維酸化物 (fenofibrate) 羥丙基甲基纖維素 DOSS 蔗糖 179 261 100 10 該噴霧微粒化粉末含有芬諾纖維酸化物(fenofibrate)、 羥丙基甲基纖維素、DOSS、SLS及蔗糖，其中羥丙基曱基 纖維素：(DOSS+SLS)的比例為1 : 0.45，相較於粉末#2之 1:0.3。在蒸餾水與二種生物相關性基質：電解質試驗基質#2 15 (0.01N氫氣酸)與電解質試驗基質#3 (0.1M氣化鈉）中，測量 該二種粉末的再分散性。再分散性試驗的結果示於第9表中。 61 201006466 第9表 組成物 粉末#3 藥物:薦糖 1:1 經丙基甲基纖維素:(SLS+DOSS) 1:0.45 再分散性 去離子水 平均(奈米） 196 D%(奈米） 280 % <1000奈米 100 電解質試驗基質#2 平均(奈米） 222 Dg〇 (奈米） 306 % <1000奈米 100 電解質試驗基質#3 平均(奈米） 258 DSI〇 (奈米） 362 % <1000奈米 100 第5例 本實例之目的係製備一種纖維酸化物錠劑配方。 5 藉由將第10表中所列的物質混合，接著採用道氏(Dow) 公司之PolyMillTM500微米的碾磨基質，藉由在一個具有研 磨腔的耐驰(Netzsch)LMZ2基質碾磨機中，以1.0±0.2RPM 的流速與3000±100RPM的攪拌器速度碾磨該混合物，而製 備一種奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenoflbrate)分散液。藉 10 由堀場（Horiba) LA-910雷射散射式顆粒尺寸分布分析器 (美國加州爾彎（Irvine)的堀場(Horiba)儀器公司），測得該奈 米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)分散液的平均顆粒尺 寸為169奈米。 201006466 表 奈米顆粒型芬謹纖維酸化物(fenofibrate)分散液D平均為169奈米 芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 3〇〇克/公斤 羥丙基甲基纖維素，USP(Pharmacoat®603) 60克/公斤 多庫醋(Docusate)納，USP 〇·75克/公斤 淨化水 639.25克/公斤 接著藉由將第ίο表的奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)分散液與第11表中所列舉的附加組份混合，而 製備一種微粒化作用進料分散液(GFD)。 第11表 奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofibrate)微粒化作用進料分傲液 奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)分散液 (D平均為169奈米） 1833.2 克 蔗糖，NF 550.0克 十二烷基硫酸鈉，NF 38.5 克 多庫醋(Docusate)鈉，USPIEP 9.6克 淨化水 723.2克 使用依據第12表所列舉參數而運作之一種偉特(Vect〇r) Multi-1流化床系統’將芬諾纖維酸化物（fen〇Hbrate)微粒化 作用進料分散液(GFD)喷霧至乳糖單水合物（5〇〇克）上，以 形成一種喷霧微粒化中間產物(SGI)。 第12表 流化床系統參數 進氣溫度 70 土 10°C 排氣/產氣溫度 37 ± 5〇C 氣體體積 30 ± 20 CFM 喷霧速度 15 ± 10克/分鐘 63 201006466 所產生之奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)的喷 霧微粒化中間產物（SGI)組成物，係詳述於下列第13表中。 第13表 奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)之喷霧微粒化中間產物 童米顆粒型务諾纖維酸化物(fenofibrate)分散液(含 有芬諾纖維酸化物(fenofibrate)、4丙表+基叙維素 灰DOSS ’ D平均為169奈米） 1833.2 克 蔗糖，NF 550.0克 十二烷基硫酸鈉，NF 38.5 克 多庫酯(Docusate)鈉，USP/EP 9.6克 乳糖單水合物，NF 500克 然後使用配備有0.700x0.300”平式上方與下方的膜衣 5 錠形衝模之齊立(Kilian)壓錠機，將該奈米顆粒型芬諾纖維 酸化物（fenofibrate)的喷霧微粒化中間產物（SGI)製成錠 劑。各錠劑含有160毫克的芬諾纖維酸化物(fenofibrate)。所 得的錠劑配方係示於下列第14表中。 第14表 奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofibrate)錠劑配方 念类，粒型芬諾纖維酸化物{fenofibrate}的 喷霧微粒化中間產物(SGI) 511.0毫克 矽化微晶纖維素 95.0毫克 交聯型聚乙稀基°比略院酮，NE 83.0毫克 硬脂酸鎂，NE 1.0毫克 10 第6例 本實例之目的係評估食物對於如第5例中所製備之一 種奈米顆粒型纖維酸化物錠劑配方的生物可利用性之影 <6gg$ 64 201006466 研究設計 進行納入18名個體之一個單一劑量、三方式、交又設 計型研究。三種治療包括： 治療A:在禁食條件T，投予160毫克奈米顆粒型芬諾纖 5 維酸化物(fenoflbrate)鍵劑； 治療B:在進食高脂肪條件(HFF)下，投予16〇毫克奈米 顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠劑；及 治療c:在進食低脂肪條件(LFF)下，投予2〇〇毫克微粒 化微晶芬諾纖維酸化物（fen〇flbrate)膠囊（2〇〇4年丨2月前的 10 TRIC0R®) 〇 “進食低脂肪”條件係界定為3〇%脂肪—4〇〇仟卡，而‘‘進 食高脂肪”條件係界定為50%脂肪_1〇〇〇仟卡。在研究中之 劑量間的間隔時間為1〇天。 結果 15 韌圖顯示治療A、峨在12〇小時期間之平均血漿芬 諾纖維酸相對於時間之廓型。第2圖顯示相同之平均芬諾纖 維酸相對於時間之廟型，但是在24小時期間而非12〇小時 期。 一種治療中之各者的藥物動力學結果係示於下 20 15表中。 65 201006466 第15表 藥物動力學參數 治療A: 160毫克奈米型芬 諾纖維酸化物 (fenofibrate)； 禁食 治療B: 160毫克奈米型芬 諾纖維酸化物 (fenofibrate)， 進食高脂肪 治療c. 200毫克糸_纖維 酸化物 (fenofibrate) 2004年12月之前 的 TRICOR® AUC(微克/ 毫升.小時） 平均=139.41 SD = 45.04 CV% = 32% 平均=138.55 SD = 41.53 CV% = 30% 平均=142.96 SD = 51.28 CV% = 36% cmax(微克/ 毫升） 平均=8.30 SD= 1.37 CV%= 17% 平均=7.88 SD= 1.74 CV% = 22% 平均=7.08 SD= 1.72 CV% = 24% 藥物動力學結果顯示，相較於禁食條件，當16〇毫克的 奈米顆粒塑芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠劑在進食高脂肪 5 條件投藥時’在芬諾纖維酸化物(fenofibrate)吸收程度方面 並無富有意義的差異（見AUC結果；在禁食條件投藥的劑型 為139.41微克/毫升.小時，而在進食高脂肪條件投藥的劑型 為138.55微克/毫升·小時）。該等數據亦顯示，相較於禁食條 件’當奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠劑在進食 10 高脂肪條件投藥時，在芬諾纖維酸化物（fenofibrate)吸收速 率方面並無富有意義的差異（見Cmax結果；在禁食條件投藥 的劑型為8.30微克/耄升，而在進食高脂肪條件投藥的劑型 為7.88微克/毫升）。 意外地，三種治療均產生實質上類似的藥物動力學廓 15型，雖然在禁食條件投藥之奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)錠劑所展現的最大平均芬諾纖維酸濃度略高。 該等結果因為下列二個原因而相當重要。 首先’奈求顆粒型芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)疑劑的 66 201006466 藥物動力學廓型表明，該劑型在低於習用的微晶芬諾纖維 酸化物（fenofibrate)膠囊(2〇04年12月之前的TRICOR®)之一 劑量將具有效用。較低劑量的奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)係指一病患領受較少量的芬諾纖維酸化物 5 (fenofibrate)，使得降低不利副作用的可能性增加。 其次，該結果顯示，相較於禁食狀態，當投藥至一進 食狀態的病患時，該奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)錠劑配方並未在藥物吸收方面展現顯著的差 異。非常重要地，特定的進食分支研究係在進食高脂肪條 10 件下進行。就許多水溶性不佳的藥物而言，消弭介於禁食 條件與進食局月曰肪條件之間的藥物吸收差異，可能比消拜 介於禁食條件與進食低脂肪條件之間者困難。因此，就藥 物吸收程度而言，該奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)劑型不僅使得一病患不需確保一劑量是否與食 15物一起服用，即若該病患將劑量與食物一起服用，亦不需 擔心高脂肪飲食將影響芬諾纖維酸化物（fen〇flbrate)之吸 收。因而，該奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)劑型 提供增加病患遵囑性之可能性。 使用來自第15表的數據，依照管制準則判定奈米顆粒 20型芬錢轉化物(fenGflbfate)錠劑在禁食狀態的投藥作 用’係與奈細粒型諸纖賴化物(fenQfibrate)^劑在進 食狀態的投藥作用具生物等效性。來自第15表的相關數據 與相關聯的生物等效性點估計量之9〇%信賴區間（ci)，係示 於下列第16表中。依據美國食品藥物局準則，若AUC與Cm狀 67 201006466 的90%信賴區間介於80%與125%之間及Cmax的90%信賴區 間介於70%與143%之間，則二種產品或同一產品的二種投 藥條件（亦即治療)具生物等效性。如下列第16表中所示，奈 米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)在進食/禁食狀態的 5 治療作用之AUC的90%信賴區間範圍為95.2%至104.3%，而

Cmax的90%信賴區間範圍為85.8°/。至103.1%。

第16表 在進食高脂肪條件投藥的奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofibrate)錠剤 相對於在禁食條件投藥的奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠剤 _ 之生物等效性 對數轉換數據 之90% CI AUC(微克/ 毫升.小時） 在進食高脂肪條件投藥的160 毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化 物(fenofibrate)鍵劑 139 0.952 ： 1.043 在禁食條件投藥的160毫克奈 米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)故劑 139 Cmax (微克/毫升） 在進食高脂肪條件投藥的160 毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化 物(feno fibrate)疑劑 7.88 0.858 ： 1.031 在禁食條件投藥的160毫克奈 米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)故劑 8.30 因此，依照管制準則，一種奈米顆粒型芬諾纖維酸化 物（fenofibrate)鍵劑在禁食狀態的投藥作用，係與一種奈米 10 顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠劑在進食狀態的投 藥作用具生物等效性。因此，本發明涵蓋一種纖維酸化物 組成物，其中依照美國食品藥物局或歐洲醫藥局（EMEA) 管制準則，該組成物對於一禁食狀態個體之投藥作用，係 與該組成物對於一進食狀態個體之投藥作用具生物等效 性。 68 15 201006466 第7例 本實例之目的係提供一種纖維酸化物錠劑配方，其係 依據第5例所述方法製備，但具有不同量的纖維酸化物。 用於製備奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenoflbrate)錠劑 5 配方之奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)分散液組成 物，係示於下列第17表中。 奈米顆粒型芬諾纖維酸彳^物fnofibrate)分散液組成物 分諾纖維酸化物(fenofibrate) 194.0克/公斤 羥丙基曱基纖維素，USP(Pharmacoat® 603) 38.81克/公斤 多庫酯(Docusate)納，USP 0.485克/公斤 注射用水，USP，EP 527.7克/公斤 蔗糖，NF 194.0克/公斤 實際總計 1000.0 使用該分散液組成物，製成二種不同的錠劑產物：一 種為145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠 10 劑，及一種為48毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)鍵劑。 藉由將奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)分散液 與蔗糖、多庫酯(Docusate)鈉及十二烷基硫酸鈉混合，而製 備一種微粒化作用進料分散液(GFD)。在一個流化床管柱 15 (偉特(Vector) Multi_l流化床系統）中，將芬諾纖維酸化物 (fenoflbrate)微粒化作用進料分散液(GFD)與乳糖單水合物 加工處理及乾燥。所產生的喷霧微粒化中間產物(SGI)經由 一種圓錐形碾磨機加工處理，接著（1)在一種斗式拌合機中 69 201006466 與石夕化微晶纖維素及交聯型聚乙烯基吡咯烷酮一起加工處 理，及(2)在一種斗式拌合機中與硬脂酸鎂一起加工處理。 所產生的粉末在一種旋轉式壓錠機中製成錠劑，然後使用 種盤塗機’以美國賓州西點（WestPoint)的卡樂康 (Colorcon)股份有限公司所生產之一種含水的防潮膜衣塗 層系統歐巴代(Opadry®) AMB塗覆。 第18表提供145毫克芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)錠劑 組成物，而第19表提供48毫克芬諾纖維酸化物（fenofibrate) 錠劑組成物。 第18表 145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fen0fibrate)旋劑配方 組份 克/公斤 芬諾纖維酸化物(feno fibrate) 222.54 羥丙基甲基纖維素，USP 44.506 多庫醋(Docusate)納，USP 4.4378 蔗糖，NF 222.54 十二烷基硫酸鈉，NP 15.585 乳糖單水合物，NF 202.62 矽化微晶纖維素 132.03 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 115.89 硬脂酸鎂，NP 1.3936 歐巴代(Opadry) OY-28920 38.462 實際總計 1000.0 70 201006466

第8例 第19表 48毫克奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofib rate)錠劑配方 組份 - 芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 羥丙基甲基纖維素，USP 44.209 、 多庫醋(Docusate)納，USP ' -4.4082 蔗糖，NF 221^05 十二烷基硫酸鈉，NP 15.481 ^ 乳糖單水合物，NF 201.27、 矽化微晶纖維素 13U4^^ 交聯型聚乙烯基吡咯烷酮，NF 硬脂酸鎂，NP 13843 ^ 本實例之目的係在一種代表活體内條件的溶解基質 5 中，比較如本發明之一種奈米顆粒型的145毫克芬諾纖維酸 化物(fenofibrate)劑型與一種習用的微晶形式芬諾纖維酸化 φ 物(fenofibrate)(2〇〇4年12月之前的TRICOR®)之溶解作用。 在一種具鑑別性的溶解基質中，試驗第7例中所製備之 145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)鍵劑之溶 10 解作用。對於在胃液中的活體内溶解特性不同之二種產 物，預期該溶解作用試驗產生不同的活體外溶解廓型；亦 即預期該產物在溶解基質中的溶解特性，係模擬在一病患 消化系統内的溶解特性。 種例示性溶解基質係一種含有0.025M的表面活性劑 15十二烷基硫酸鈉之含水基質。藉由分光光度技術測定溶解 71 201006466 量，及重複該試驗12次。旋轉葉片法（歐洲藥典(European Pharmacopoeia))，係於下列條件下使用： 基質體積：1000毫升； 基質溫度：37°C ; 5 葉片旋轉速度：75 RPM ; 採樣頻率：每2.5分鐘。

結果示於下列第20表中。該表顯示12個不同試樣中之 各者在5、10、20及30分鐘之固態劑型溶解量（以％示之）， 以及所有12個結果之平均（以％示之）與相對標準偏差（以％ 10 示之）。 第20表 奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofibrate)的145毫克錠劑 之溶解廓型 測試試樣 5分鐘 10分鐘 20分鐘 30分鐘 1 36.1 80.9 101.7 103.6 2 73.4 100.5 100.1 101.8 3 44.0 85.6 100.0 101.4 4 41.0 96.1 102.3 102.5 5 58.7 92.9 103.4 103.5 6 51.9 97.8 102.6 103.4 7 28.6 66.9 99.3 100.4 8 44.7 97.4 98.8 99.3 9 30.1 76.9 97.0 98.0 10 33.6 76.8 101.8 103.5 11 23.5 52.6 95.8 104.0 12 34.6 66.9 102.8 102.2 平均(％) 41.7 82.6 100.5 102.0 相對標準 偏差(％) 14.1 15.2 2.4 1.9

72 201006466 在此併入本案以為參考資料之第6,277,405號美國專利 具有南生物可利用性之芬諾纖維酸化物（fenofibrate)藥學 組成物及其製備方法”’述及如2004年12月之前的 TRICOR®之一種習用的16〇毫克微晶芬諾纖維酸化物 5 (fenoflbrate)劑型之溶解作用。第6,277,4〇5號美國專利中所 述的溶解方法（第2例第8-9行），係與用於奈米顆粒型芬諾纖 維酸化物（fenoflbrate)劑型的上述方法相同。結果顯示習用 的微晶芬諾纖維酸化物（fenofibrate)劑型之溶解廓型為5分 鐘内10%，10分鐘内20% ’ 20分鐘内50%，及30分鐘内75%。 10 就奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)劑型而言， 溶解作用結果顯示該劑型的溶解速度顯著快於2〇〇4年12月 之刖的TRICOR®劑型。例如’在5分鐘之後，約42%的奈米 顆粒型芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)劑型已經溶解，而2〇〇4 年12月之前的TRICOR®劑型僅溶解約1〇%。類似地，在1〇 15分鐘之後，約83%的奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate) 劑型已經溶解，而2004年12月之前的TRICOR®劑型僅溶解 約20%。最後，在3〇分鐘之後，奈米顆粒型劑型已幾乎完 全溶解’而2004年12月之前的TRICOR®劑型僅溶解約75%。 因此’本發明的奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 20 (fen〇fibrate)劑型所展現的溶解速率，係顯著優於2004年12 月之前的TRICOR®劑型。 第9例 本實例之目的係在進食低脂肪條件下，測定一種145毫 克奈米顆粒型务諾纖維酸化物(fen〇£lbrate)配方的生物可利 73 201006466 用性是否與2004年12月之前的TRICOR® 200毫克勝囊相 當。如第7例、第18與19表所述，製備145毫克芬諾纖維酸 化物（fenofibrate)鍵劑與48毫克芬諾纖維酸化物（fenofjbrate) 鍵劑。 5 該研究係依據一種三時期、隨機化交又設計所進行之 一個單一劑量、開放標籤研究。有72名個體加入研究，及 在各時期之研究第1天的早晨及非禁食條件下，隨機分派領 受療法A(—個145毫克芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate)錠劑，試 驗組）、療法B(三個48毫克芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)錠 1〇劑，试驗組)及療法C(一個2004年12月之前的TRICOR® 200 毫克芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)膠囊，對照組）之三種順序 中之一者》療法之順序係使得各個體在研究完成之際，均 已領受所有三種療法。以14天的廊清間隔，區隔三個研究 時期的劑量。選擇整體徤康狀況良好的成年男性與女性個 15 體參與研究。 在’力6天的各研究時期，目體關住在研究場地及受3 監督各時期的限制居住期自研究第_1天(給藥日的前-夭 20

m 的下午開始，及在研究第6天早晨採集12G小時的血液試才 及完成所狀的研究期程之後結束。 之研究第1天的早餐之外，個體均領受一考 3:%的卡政限制住居時期的所有餐食，每天由脂肪提供系 ^ 里。在研究第1天，研究個體在給藥之30分鐘$ *白日匕低月日肪早餐’其提供約520什卡及約30%的卡路] 來自月曰肪。 " 74 201006466 5 10 15 20 在給鱗之則（第0小時)及在各時期給藥（研究第〗天）後 之第卜2、3、4、5、6、7、8、9、^、^^、 48、72、96及Π0小時，藉由靜脈穿刺法，自個體採集血液 試樣置入含有草酸㈣氟化納的5毫升真諸集管將血 液試樣離心，以分離血漿。在分析之前將血槳試樣冷_ 存。使用具有質譜檢測之一種經確認的液相色層分析法， 測定血漿中的芬諾纖維酸濃度。 使用#分室方法，估算芬諾纖維酸的藥物動力學參數 之數值。首先，自血漿濃度-時間數據直接败所觀察到的 最大血漿濃度(cmax)及達到Cmax之時間（峰值時間Tmu)。其 次’㈣型之終端對數·線性階段的血漿濃度相對^時間數 據之對數的最小二乘方祕迴狀斜率，獲得終端階段排 除速率常數(λζ)。制最少三㈣度時間數據點，以測定 λζ。終端階段排除半衰期(ti/2)經計算。再其次， 藉由線性梯形法則，計算自時間。至最後可測濃度的時間 (AUCt)之血歸度_時間曲線下的面積(AUC)。藉由將最後

可測得的血m(Ct)除以λζ，及將商數加至AUCt，將AUC 外推至無限時間而得AUc〇〇。71名個體完整地參與研究，及 將其等的數據納人藥物動力學分析中。藥物動力學結果係 示於第21表中。 75 201006466 第21表 奈米顆粒型芬諸織維酸彳b物(fenofibrate)之藥物動力學 療法 藥物動力學參數 (單位） Α:—個145毫克 錠劑(試驗組） (n=71) B:三個48毫克 錠劑(試驗組） (n=71) C: 一個200毫克 膠囊(對照組） (n=71) Tmax(小時） 3.5 ± 1.2* 3·6± 1·3* 4.4 ± 1.7 (微克/毫升） 8.80 ± 1.67 8.54 ± 1.62 8.87 ± 2.29 AUCj(微克.小時/ 毫升） 153.5 ±40.7* 153.3 ±41.8* 174.2 ±43.6 AUCJ (微克.小時/ 毫升） 157.4 + 44.2* 157.0 ±54.1* 180.4 ±49.4 ίιβ(小時） 20.7* 20.1* 22.0 j §=$〇at上興對照組療法(療法c，ANOVA ’ ρ<0·05)顯著地 <調和平均；tl/2之評估係以λζ的統計試驗為基礎 不同。 進行Tmax及cmax與AUC的自然對數之變異數分析 (ANOVA)。模式包括對於世代、順序、世代與順序的交互 5作用、嵌套於世代-順序組合内的個體、時期、療法、世代 與時期的交互作用及世代與療法的交互作用之效應。在 AN〇VA的架構内，以各單-比較之0.05的顯著水平，將各 試驗療法與對照組相比較。 藉由二個單尾程序，經由90%信賴區間，評估各試驗 療、、相對於對照組療法之生物可利用性。若AUC與Cmax的 自然對數分析之9G%信賴區間係位於㈣至1.25的範圍 内則推斷—試驗療法與對照組療法之間的生物等效性。 結果示於第22表中。 76 201006466 ^ „ 第22表 奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)之相對生物可利用性 療法 試驗组相對於對照組 點估 計值 90% 信賴區間 試驗療法A相對於試驗療法c- Cmax 1.008 0.968-1.049 試驗療法A相對於試驗療法c- AUCoo 0.862 0.843-0.881 試驗療法B相對於試驗療法c- Cmax 0.979 0.940-1.019 試驗療法B相對於試驗療法c- AUC〇〇 0.860 0.841-0.879 ❹ 5 10 ❿ 15 第22表中的所有90%信賴區間皆位於美國食品藥物局 管制準則對於確立生物等效性所要求之(^⑽至丨.25的範圍 内。個145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fen〇nbrate) 錠劑與三個4 8毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate) 錠劑，係與一個習用的200毫克微粒化芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)膠囊具生物等效性。 第10例 本實例之目的係測定一種丨4 5毫克奈米顆粒型芬諾纖 維酸化物（fenofibrate)配方的生物可利用性是否受到食物之 影響。如第7例、第18與19表所述，製備145毫克奈米顆粒 型芬諾纖維酸化物（fenoflbrate)錠劑。 該研九係依據一種三時期、隨機化交叉設計所進行之 —個第1階段、單-劑量、開放標籤研究。有45名個體加入 研九’及隨機分派領受療法八(在高㈣餐條件投藥的一個 ⑷毫克芬諾.纖維酸化物(fen〇fibrate)錠劑）、療法b(在低脂 肪餐條件投藥的一個145毫克芬諾纖維酸化物(fen〇fibrate) 錠劑)及療法c(在禁食條件投藥的-個U5毫克芬諾纖維酸 77 201006466 化物(fenofibrate)錠劑）之三種順序中之一者。療法之順序係 使得各個體在研究完成之際’均已領受所有三種療法。以 14天的廓清間隔，區隔三個研究時期的劑量。選擇整體健 康狀況良好的成年男性與女性個體參與研究。 5 在約6天的各研究時期，個體限制住在研究場地及受到 監督。各時期的限制居住期自研究第-1天（給藥日的前一天） 的下午開始，及在研究第6天早晨採集12〇小時的血液試樣 及完成所排定研究期程之後結束。 在研究第1天’分派至療法A的該等個體在給藥之扣分 φ 10鐘前領受一份高脂肪早餐，其提供約1000仟卡及50%的卡 路里來自脂肪。分派至療法B的該等個體在給藥之3〇分鐘前 領受-份低脂肪早餐，其提供約湖f卡及齋。的卡路里纟 自月曰肪77/浪至療法C的該等個體，在給藥之1〇小時前(研 究第·ι天）即開始不供應食物或飲料，只提供水解渴，直到 15次曰（研究第1天）完成採集4小時血液試樣為止。所有治療皆 與_毫升的水-起投予。在給藥之1小時前與在給藥之Η、 時後並不谷許飲用其他液體。除了各時期的研究第^天❸ _ 早餐之外，個體均領受一種均衡良好的標準餐，作為限制 住居時期的所有餐食。 2〇 在給藥之前（第0小時)及在各時期給藥（研究第以）後 之第⑴5]、1.5、2、3、4、5、6、？…”^、^ 18、24、48、72、96及120小時，藉由靜脈穿刺法，自個體 採集血液試樣置入含有草酸钟與敦化納的5毫升真空收集 管中。將血液試樣離心，以分離血漿。在分析之前將血漿 78 201006466 =:儲存。使用具有紫外線檢測之一種經破認的液相 色層刀析法m漿中的芬諾纖維酸濃度。 使用非分室方法，估算芬諾纖維酸的藥物動力學參數 之數值。首先’自血聚濃度__數據直制定所觀察到的 5最大血漿濃度(Cmax)及達到Cmax之時間（峰值時間。其 次，自廊型之終端對數'線性階段的金聚濃度相對;時間數 據之對數的最小二乘方線性迴歸之斜率，獲得終 除速率常數(λζ)。使用最少三個濃度-時間數據點，以測定 λζ。終端階段排除半衰期(“2)經計算。再其次， 10 藉由線性梯形法則，計算自時間0至最後可測濃度的時間 (AUCt)之jk漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)。藉由將最後 可測得的血聚濃度(ct)除以λζ，及將商數加至AUCt，將AUC 外推至無限時間而得AUC〇〇。44名個體完整地參與研究， 及納入藥物動力學分析中。藥物動力學結果係示於第23表 15 中。 第23表 145毫克奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fen0fibrate>之藥物動力學 藥物動力學 參數(單位） 療法 A:高脂肪餐 (n=44) B:低脂肪餐 (n=44) C:禁食 (n=44) Tmax (小時） 4.27 ± 1.94 3.56+1-18 2.33 ± 0.73 Cmax (微克/毫升） 7.96 ± 1.47 7.96 ± 1.43 7.94 ± 1.59 AUCt (微克·小時/ 毫升） 127.9 ±35.4 123.2 ±35.0 121.6 ±34.2 AUCoc (微克·小時/ 毫升） 129.9 ± 36.4 125.1 ±35.8 123.8 ± 35.7 ti/2 (小時） 17.8 ±4.1 18.7 ±3.7 18.9 ±4.7 79 201006466 進仃丁„^及（：„^與八1；(：的自然對數之變異數分析 (ANOVA)。模式包括對於順序、時期、嵌套於順序與療法 内的個體之效應。在ANOVA的架構内，以〇〇5的顯著水平， 高脂肪餐與低脂肪餐療法各與禁食療法相比較。在順序與 5 時期之間並無統計上顯著的差異。 藉由二個單尾程序，經由9〇%信賴區間，評估各試驗 療法相對於對照組療法之生物可利用性。若AUC與Cmu的 自然對數分析之90%信賴區間係位於〇 8〇至125的生物等 效性範圍内’則推斷並無食物效應。第24表顯示就高脂肪 〇 1〇 餐而言，食物效應不存在；而第25表顯示就低脂肪餐而言， 食物效應不存在。 $24表 一種145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑 之食物效應評估高脂肪餐相對於禁食 一參數(N=44) 點估計值 90%信賴區間 AUCoo 1.052 1.018-1.088 Cmax 1.007 0.963- 1.054 ❹ 第25表 一種145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑 之食物效應評估低脂肪餐相對於禁食 一^ίϊ(Ν=44) 點估計值 90%信賴區間 AUCoo 1.012 0.978- 1.046 Cmax 1.009 0.964-1.055 第24與25表中的所有90%信賴區間皆位於美國食品藥 物居管制準則對於確立食物效應不存在所要求之〇_8〇至 ^5的生物等效性範圍内。毋需掛念進餐與否，即可進行 80 201006466 奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑之投藥。 第11例 10 15 本實例之目的係在進食低脂肪餐條件下，測定一種145 毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物(fenofibrate)配方的生物可 利用性是否與2004年12月之前的TRICOR® 160毫克習用微 粒化芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑相當。如第7例、第20 表所述’製備145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)錠劑。16〇毫克芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)錠 劑係2004年12月之前的TRICOR® 160毫克習用微粒化微晶 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)。 該研九係依據一種二方式、隨機化交叉設計所進行之 個單劑量、開放標籤研究。有40名個體加入研究，及 在各時期之研究第！天的早晨及進食低脂肪的條件下，隨機 刀H療法A(-個145毫克芬諾卿酸化物(fenGfibrate) 鍵劑，試驗組）及療法B(-個2_年12月之前的顶c〇R® ⑽宅克芬諾纖維酸化物(fen〇fibra嗔劑對照組)之二種 貝序中之I °療法之順序係使得各個體在研究完成之 均^領受二種療法。以14天的廓清間隔，區隔研究時 j的劑I。選擇整體健康狀況良㈣成年雜個體參與研 監督。:二:時期’個體限制住在研究場地及受到 的下午門* 、住期自研究第]天(給藥日的前-天） 束。二Γ ?研究第2天採集24小時的血液試樣之後結 研丸第3天(給藥後之48小時)至研究第6天(給藥 20 201006466 ^ ^時）的每個早晨回到研究場地，以進行後續的血 液試樣採集。所排定研究雜在研究第6天的早晨完成。 *除了各時期之研究第i天的早餐之外，個體均領受一種 準餐作為限制住居時期的所有餐食。在研究第1天，研究 體員又種低脂肪早餐，其提供約4〇〇仟卡及約3㈣的卡 路里來自㈣。早餐在給藥之分鐘前開S，及須在25分 鐘内用餐完畢。 10 15 20 在給藥之前（第0小時)及在各時期給藥（研究第1天）後 之第 〇.5、卜 1,5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 18 24 48、72、96及12G小時’藉由靜脈穿刺法，自個體 採集血液試樣置人含有草酸钟與氣化鈉的5毫升真空收集 管中。將血液試樣離心，以分離血漿。在分析之前將血聚 試樣冷/東儲存使肖具有紫外線檢測之—種經確認的高性 能液相色層分析法，測定血料的芬賴維酸濃度。 使用非刀至方法’估算芬諾纖維酸的藥物動力學參數 之數值。首先’自血襞濃度_時間數據直接測定所觀察到的 最大血漿濃度(Cmax)及達到、之時間（峰值時間τ咖）。其 次’自廓型之終端對數.線性階段的血漿濃度相對於時間數 據之對數的最小二乘謂性_之斜率，獲得終端階段排 除速率常數队）。制最少三個濃度·時間數據點，以測定 λζ。終端階段排除半衰期(ti/2)經計算糾(肌。再直次， 藉由線性梯形法則，計算自時間〇至最後可量化濃度的時間 (AUCt)之血漿濃度_相曲線下的_(概）。藉由將最後 可測得的血錢度(Ct)除以λζ，轉商數加至㈣，將紙

82 201006466 外推至無限時間而得AUC»。38名個體完整地參與研究，及 將其等的數據納入藥物動力學分析中。藥物動力學結果係 示於第26表中。 第26表 145毫克奈米顆粒型芬話灰維七化物(fenofibrate)相較於 160毫克微晶型芬話纖維酸化^^fenofibrate)(2004年12月之前的 TRICOR®)之藥物動力學 療法 藥物動力學參數 (單位） A:—個145毫克錠劑 (試 4 組)(n=38) B:—個160毫克錠劑 (對照組)(n=38) Tmax (小時） 2.88 ± 1.20 3·72± 1·15 cmax (微克/毫升） 8.14 土 1.35 6.91 ± 1.60 AUCt (微克·小時/毫升） 107.99 ±30.90 108.96 ±31.62 AUC〇〇 (微克.小時/毫升） 109.53 ±31.43 110.86 ±32.13 tl/2(小時） 17.15 ±3.47 18.74 ±3·73 結果係以算術平均±標準偏差示^ ~' 5 在對數轉換的Cmax與AUC上，針對順序、時期、順序 與治療内的個體進行變異數分析(AN〇VA)。 使用AUC與Cmax的對數轉換數據之二個單尾9〇。/。信賴 區間，比較試驗療法（145毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fen〇flbrate)錠劑）與對照組療法（2004年12月之前的 10 TRIC0R〇 160毫克微晶型芬諾纖維酸化物（fenQflbrate)錠 劑)之生物可利用性。依照美國食品藥物局準則，若90%信 賴區間係位於請至⑺的範圍内，則軸試驗療法與對照 組療法之間的生物等效性。結果示於第27表中。 83 201006466 奈米顆粒型芬諾織維酸化物(fenofjbrate) 之相對生物可利用性 療法 試驗組¥對於對照组 點估 計值 90% 信賴區間 試驗療法A相對於試驗療法B_ Cmax 1.192 1.115-1.274 試驗療法A相對於試驗療法& AUC〇〇 0.992 0.960-1.026 第27表中所示之AUC幾何平均比例的90%信賴區間， 皆位於美國食品藥物局管制準則對於確立生物等效性所要 5 求之0·80至h25的範圍内，而Cmax的90%信賴區間之上限略 參 微落在0.80至1.25的範圍外。 爛熟技藝者將瞭解可對於本發明的方法與組成物進 行各種修飾與變化’而不偏離本發明的精神或範圍。因此， 10 本發明預期涵蓋本發明的修飾與變化，前提在於其等位於 所附申請專利範圍與其等的等效部份之範圍内。 【圖式簡單說明】 第1圖：在下列單一口服劑量：（a)投藥至一禁食個體之 一個160毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fen〇fibrate)錠 15 劑；（b)投藥至一進食高脂肪個體之一個160毫克奈米顆粒型 芬諾纖維酸化物(fenofibrate)錠劑；及(c)投藥至一進食低脂 肪個體之一個200毫克微晶膠囊（2004年12月之前的 TRICOR®，美國伊利諾州亞培公園（Abbott Park)之亞培 (Abbott)實驗室公司）之後，在120小時期間之平均芬諾纖維 20 酸濃度（單位為微克/毫升）；及 第2圖：在下列單一口服劑量：（a)投藥至一禁食個體之 84 201006466 一個160毫克奈米顆粒型芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠 劑；（b)投藥至一進食高脂肪個體之一個160毫克奈米顆粒型 芬諾纖維酸化物（fenofibrate)錠劑；及（C)投藥至一進食低脂 肪個體之一個2〇0毫克微晶（2004年丨2月之前的TRlc〇R®) 膠囊之後’在24小時期間之平均芬諾纖維酸濃度（單俊 克/毫升）。 '' 【主要元件符婕說明】

(無）

85

Claims (1)

1. 201006466 10 15 20 七、申請專利範圍： 1. 種务諾纖維酸化物（fenoflbrate)劑型，其包括： 由芬諾纖維酸化物(fenofibrate)組成的顆粒；以及 吸附在該等顆粒表面上之至少一表面安定劑其寸 在模擬人類生理條件的一生物相關性含水基質中重每 之際，該等芬諾纖維酸化物(fen〇fibrat_,粒之特徵在灰 政平句顆粒尺寸小於2〇〇〇奈米之安定的顆粒尺寸^ 布。 I二=範圍第1項之劑型，其中在模擬人類生_ 物的顆粒生含水基質中重組之際，該芬諾纖維酸仆 於1900奈米、2效平_粒財係選自下卿中：+ 小於12〇〇奈米、:小於1400奈米、小於1300奈米、 奈米、小於_^11GG奈米、小於1G叫米、小於900 於奈米、小二 於700奈米、小於600奈米、小 小於細奈米、=〇奈米、小於300奈米、小於250奈米、 3.如申請專利奈米、小於75奈米及小於50奈米。 之芬諾纖維酿 之劑型，其中在納入該劑型之前 選自下列群中化物的顆粒分布之有效平均顆粒 尺寸係 奈米、小於16^叫米、柳叫米、小於1700 小於1300奈米、於15GG奈米、小於14G0奈米、 奈米、小於奈来、小於11%奈米、小於麵 於_奈米、小二、、小於8〇0奈米、小於700奈米、小 〇奈米、小於働奈米、小於300奈米、

   86 201006466 小於25〇奈米、小於200奈米、小於1〇〇奈米、小於75奈 米及小於50奈米。 4·如申請專利範圍第丨項之翻，其中在模擬人類生理條 件的生物相關性含水基質中重組之際之該芬諾纖維酸 5 &物的㈣分布之有效平均顆粒尺寸及在納入該劑型 之前之芬諾纖維酸化物的顆粒分布之有效平均顆粒尺 寸係選自下列群中：小於2_奈米小於觸奈米小 於1800奈米、小於1700奈米、小於1600奈米、小於1500 奈米、小於1400奈米、小於13〇〇奈米、小於12〇〇奈米、 10 *於11GG奈米、小於1麵奈米、丨、於900奈米、小於8〇〇 奈米、小於7〇〇奈米、小於6〇〇奈米、小於5〇〇奈米、小 於400奈米、小於3〇〇奈米、小於25〇奈米、小於2〇〇奈米、 小於100奈米、小於75奈米及小於50奈米。 5·如申請專利範圍第1項之劑型，其中在模擬人類生理條 15 件的生物相關性含水基質中重組之際之該芬諾纖維酸 化物顆粒的顆粒尺寸分布之第一度量，與在納入該劑型 之前之芬諾纖維酸化物顆粒的顆粒尺寸分布之第二度 量之差異小於約500%，其中該第一與第二度量係相同 度量。 20 6.如申請專利範圍第5項之劑型，其中當相較於納入該劑 型之前之芬諾纖維酸化物顆粒之相同的顆粒分布度量 時，該重組後的顆粒分布之度量係小於10°/。、小於15%、 小於20%、小於25%、小於30%、小於35%、小於40%、 小於45%、小於50%、小於55%、小於60%、小於65%、 87 201006466 小於70%、小於75%、小於80%、小於85%、小於90%、 小於95%、小於100%、小於125%、小於150%、小於 175%、小於200%、小於225%、小於250%、小於275%、 小於300%、小於325%、小於350%、小於375%、小於 5 400%、小於425%、小於450%或小於475%。 7··如申請專利範圍第1項之劑型，其中在模擬人類生理條 件的生物相關性含水基質中重組之際，該芬諾纖維酸化 物顆粒分散形成之一顆粒分布所具有的D9G係小於選自 下列群中之一尺寸：10微米、9微米、8微米、7微米、6 10 微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米、900奈米、 8〇〇奈米、700奈米、600奈米、500奈米、400奈米、300 奈米、200奈米、1〇〇奈米及5〇奈米。 8·如申請專利範圍第1項之劑型，其中在納入該劑型之前 之芬諾纖維酸化物顆粒所具有的顆粒尺寸分布之特徵 15 在於有效平均顆粒尺寸係選自下列群中：小於1微米、 8〇〇奈米、600奈米、400及200奈米，及在模擬人類生理 條件的一種生物相關性基質中重組之際，該顆粒所具有 的顆粒尺寸分布之特徵在於d9()係選自下列群中^>於5 微米、4微米、3微米、2微米及1微米。 2〇 9.如申請專利範圍第1項之劑型，其中模擬人類生理條件 的生物相關性基質係選自下列群中：強酸的電解質溶 液、強鹼的電解質溶液、弱酸的電解質溶液、弱鹼的電 解質溶液、其鹽類及其混合物。 10.如申請專利範圍第9項之劑型其中該電解質溶液係選 88 201006466 自下列群中：濃度自約0.001至約0.1M之氫氯酸溶液、 濃度自約0.001至約0.2M之氯化鈉溶液及其混合物。 5 _ 10 15 20 11. 如申請專利範圍第10項之劑型，其中該電解質溶液係選 自下列群中：約0.1 Μ或更低的氫氣酸、約0.01 Μ或更 低的氫氯酸、約0.001 Μ或更低的氫氯酸、約0.2 Μ或更 低的氯化鈉、約0.01 Μ或更低的氣化鈉、約0.001 Μ或 更低的氯化納及其混合物。 12. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中該芬諾纖維酸化物 係選自下列群中：結晶型芬諾纖維酸化物、半結晶型芬 諾纖維酸化物及無定形芬諾纖維酸化物。 13. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中： (a) 該芬諾纖維酸化物顆粒係以選自下列群中之一 量存在：自約99.5重量％至約0.001重量％、約95重量％ 至約0.1重量％及約90重量％至約0.5重量％，以不包括其 他賦形劑之芬諾纖維酸化物與至少一表面安定劑的合 併總重為基礎； (b) 該至少一表面安定劑係以選自下列群中之一量 存在：自約0.5重量％至約99.999重量％、約5重量％至約 99.9重量％及約10重量％至約99.5重量％，以不包括其他 賦形劑之芬諾纖維酸化物與至少一表面安定劑的合併 總乾重為基礎；或 (c) (a)與(b)之一組合物。 14. 如申請專利範圍第1項之劑型，其中該至少一表面安定 劑係選自下列群中：一非離子性表面安定劑、一離子性 89 201006466 表面安定劑、一陽離子性表面安定劑、一陰離子性表面 安定劑及一兩性離子性表面安定劑。 15.如申請專利範圍第1項之劑型，其中該至少一表面安定 劑係選自下列群中：氯化鯨蠟基。比啶鏽、明膠、酪蛋白、 5 磷脂類、葡聚糖、甘油、金合歡膠、膽固醇、西黃蓍膠、 硬脂酸、氣化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 十八酵十六醇混合物、聚乙二醇乳化蠟、脫水山梨糖醇 酯、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚乙二醇類、漠化十二 〇 10 烷基三甲基銨、聚氧乙烯硬脂酸酯類、膠態二氧化石夕、 填酸鹽類、十二院基硫酸鈉、叛基甲基纖維素舞、經基 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、 - 甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰笨 - 二甲酸酯、非結晶型纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚 15 乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、具有環氧乙烷與甲醛之 4-(1,1,3,3-四甲基丁基）-苯酚聚合物、泊洛沙姆 (Poloxamer)類；泊洛沙敏(P〇l〇xamine)類、一種帶電荷 ® 的碟脂、硫代琥珀酸二辛酯、硫代琥珀酸鈉的二烷基酯 類、月桂基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯類、蔗糖硬脂 20 酸酯與蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對-異壬基苯氧基聚 -(縮水甘油）、癸醯基甲基葡萄糖醯胺；正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基比喃麥芽糖苷·’正-十二烷 基-β-D-n比味葡萄糖脊，正-十一烧基-β-D-麥芽糖^，庚 酿基-Ν-甲基葡萄糖酿胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 90 201006466 正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷；正_己基_p_D_吡喃葡萄糖 脊；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正_壬基_p_D_n比喃葡萄 糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正_辛基_p_D^n南葡 萄糖苷；辛基-β-D-硫代》比喃葡萄糖苷；溶菌酵素、pEG_ 5 磷脂、PEG_膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、pEG_維生素 A、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮之無規共聚物、陽離 子性聚合物、陽離子性生物聚合物、陽離子性多醣類、 φ 陽離子性纖維素、褐藻酸鹽、陽離子性非聚合性化合 物、陽離子性磷脂、陽離子性脂質、溴化聚甲基異丁烯 10 酉文®曰二甲基錢、鏑化合物、聚乙烯D比嘻院酿1-2-二甲基胺 , 基乙基異丁烯酸酯硫酸二甲基酯、溴化十六烷基三甲基 • 銨、鱗化合物、季銨化合物、溴化节基-二(2-氣乙基）乙 基銨、氣化椰子三甲基銨、溴化椰子三甲基銨、氣化椰 子甲基二羥基乙基銨、溴化椰子曱基二羥基乙基銨、氣 15 化癸基三乙基銨、氣化癸基二甲基羥基乙基銨、溴化癸 φ 基二甲基羥基乙基銨、氣化二甲基羥基乙基銨、溴 化Cl2·15二甲基羥基乙基銨、氣化椰子二甲基羥基乙基 銨、溴化椰子二甲基羥基乙基銨、甲基硫酸十四烷基三 甲基銨、氣化月桂基二甲基节基銨、溴化月桂基二甲基 2〇 苄基銨、氣化月桂基二甲基(氧乙烯基)4銨、溴化月桂基 一甲基（氧乙烯基)4銨、氣化N_烷基(Ci2i8)二甲基苄基 銨、氣化N-烷基(Cm·!8)二甲基_苄基銨、氣化N_十四烷 基一甲基苄基銨單水合物、氣化二甲基二癸基銨、氣化 N院基與(Ci2-h)二甲基-1-萘基甲基錢、鹵化三甲基録、 91 201006466 烷基-三曱基銨鹽類、二烷基二甲基銨鹽類、氣化月桂 基二甲基錢、乙氧基化烧基醯胺基烷基二院基銨鹽、一 種乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氣化 N-二癸基二甲基銨、氣化N_十四烷基二甲基节基銨單水 合物、氣化N-烷基(Cm4)二曱基_1_萘基曱基銨、氣化十 二烷基二曱基苄基銨、氣化二烷基苯烷基銨、氣化月桂 基二甲基銨、氣化烷基苄基甲基銨、溴化烷基苄基二曱 基錢、漠化Cu三曱基銨、溴化Cl5三甲基銨、溴化a? 曱基錢氣化十一炫基卞基三乙基錢、氣化聚·二稀 鲁 丙基二甲基銨(DADMAC)、氣化二甲基銨、鹵化烷基二 甲基銨、氣化三鯨蠟基曱基銨、溴化癸基三甲基銨、溴 化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三曱基銨、氣化曱 . 基三辛基銨、四級化聚氧乙基烷基胺的函化鹽類、溴化 . 四丁基銨、溴化苄基三甲基銨、膽鹼酯類、氣化苯甲烴 銨、氣化硬脂基二甲基苄基銨化合物、溴化鯨蠟基吡啶 鏽氣化錄壤基°比咬鑌、四級化聚氧乙基烧基胺的鹵化 鹽類、聚季銨鹽(Quaternium)_7、氣化烷基二甲基苄基 ❹ 銨、烷基吡啶鏽鹽類；胺類、胺鹽類、氧化胺類、醯亞 胺吡咯啉鑌鹽類、質子化四級丙烯醯胺類、曱基化四元 聚合物及陽離子性瓜爾膠。 16.如申請專利範圍第1項之劑型，其中該至少一表面安定 劑係三種表面安定劑。 17·如申請專利範圍第16項之劑型，其中該三種表面安定劑 係羥丙基甲基纖維素、硫代琥珀酸二辛基鈉及十二烷基 92 201006466 硫酸納。 18.如申凊專利範圍第17項之劑型，其中該經丙基甲基纖維 素相對於(硫代破珀酸二辛基鈉與十二烧基硫酸納）之比 例係約 1:0.30至 1:0.45。 5 I9.如申請專利範圍第1項之劑型，其更進一步包括蔗糖。 20. 如申凊專利範圍第1項之劑型，其中相較於一進食狀態 個體，該劑型對於一禁食狀態個體之投藥作用所產生的 Cmax差異小於45%。 21. 如申清專利範圍第1項之劑型，其中該劑型對於一禁食 10 狀態個體之投藥作用，係與該劑型對於一進食狀態個體 之投藥作用具生物等效性。 22. 如申請專利範圍第21項之劑型，其中該生物等效性之確 立係藉由： (a) AUC與Cmax的90%信賴區間介於8〇%與丨25%之 15 間，或 (b) AUC的90% jg賴區間介於與1 μ%之間，及 Cmax的90%信賴區間介於7〇%與143%之間。 23·如申請專利範圍第1項之劑型，其係配製： (a) 供選自下列群中的投藥作用之用：口、肺、耳、 20 直腸、眼、結腸、非經腸、腦池内、腹膜内、區域、頻、 鼻、陰道及局部投藥作用； (b) 成為選自下列群中的—劑型：液態分散液、口 服懸浮液、凝膠、氣霧劑、油膏、乳霜、錠劑、膠囊、 乾燥粉末、多顆粒、喷劑、藥袋、糖錠及稠漿液； 93 201006466 (C)成為選自下列群中的一劑型：固態劑型、液態 劑型、半液態劑型、立即釋出配方、改良釋出配方、控 制釋出配方、快速熔化配方、冷凍乾燥配方、延遲釋出 配方、延長釋出配方、脈動式釋出配方及立即釋出與控 5 制釋出的混合型配方；或 (d)成為(a)至(c)中的劑型之任一組合物。 24. 如申請專利範圍第1項之劑型，其更進一步包括一或多 個藥學上可接受的賦形劑、載劑或其組合物。 25. 如申請專利範圍第1項之劑型，其更進一步包括一或多 10 個選自下列群中的活性劑：抗高血糖劑、抑素、HMG CoA還原酶抑制劑及抗高血壓藥。 26. 如申請專利範圍第25項之劑型，其中該活性劑為甲雙 胍。 27. 如申請專利範圍第25項之劑型，其中該抗高血壓藥係選 15 自下列群中：利尿劑、乙型阻斷劑、甲型阻斷劑、甲型 -乙型阻斷劑、交感神經抑制劑、血管收縮素轉換酵素 (ACE)抑制劑、約通道阻斷劑、血管收縮素受體阻斷劑。 28. 如申請專利範圍第25項之劑型，其中該抑素或HMG CoA還原酶抑制劑係選自下列群中：洛伐他汀 20 (lovastatin)、普伐他、;丁（pravastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、維洛他 丁（velostatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、6-[2-(經取代的比B各-1-基）烧基]β比喃-2-酮類、氟伐他汀（fluvastatin)、氟印多他汀 (fluindostatin)、甲經戊酸内S旨衍生物的D比唾類似物、立 4 201006466 伐他汀(rivastatin)、吡啶基二羥基庚烯酸、3-經取代的 戊二酸衍生物、二氯乙酸鹽、甲羥戊酸内酯的咪唑類似 物、3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物、2,3-二-經取代的 5 "比咯衍生物、2,3-二-經取代的呋喃衍生物、2,3-二-經取 代的噻吩衍生物呋喃、曱羥戊酸内酯的萘基類似物、八 虱秦類、麥諾林(mevinolin)的酮基類似物、次膦酸化合 物、羅舒伐他汀(rosuvastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)。 10 29·如申請專利範圍第25項之劑型，其中該抑素或HMG C〇A還原酶抑制劑為辛伐他汀(simvastatin)。 30. —種用於評估一奈米顆粒型芬諾纖維酸化物 (fenofibrate)劑型的活體内效用之活體外活體外再分散 性方法，其包括以下步驟： ⑷配製一芬諾纖維酸化物（fenofibrate)分散液，其 包括顆粒與吸附在其表面上的至少一表面安定劑； (b) 進行步驟(a)的該分散液形式之顆粒尺寸分布的 一度量之特性分析； (c) 使用步驟(a)的該分散液形成—固態劑型； (d) 選擇模擬所欲的活體内人類生理條件之生物相 關性含水基質； (e) 將步驟(c)的該固態劑型分散於所選擇的生物相 關性含水基質中； (f) 進行步驟(e)的分散固態劑型之顆粒尺寸分布的 一度量之特性分析；及 (g) 分析步驟(f)的再分散固態劑型之顆粒尺寸分布 95 201006466 特性，及與步驟(b)的芬諾纖維酸化物分散液之顆粒尺寸 分布特性相比較，藉此建立該固態劑型的活體内分散性 之相關性。 31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中步驟(b)的度量包括 5 對於小於一特定顆粒尺寸的芬諾纖維酸化物顆粒之量 化作用，步驟(f)的度量包括對於小於一特定顆粒尺寸的 芬諾纖維酸化物顆粒之量化作用，及步驟更進一步包 括分析比較步驟(b)的顆粒尺寸與步驟(g)的顆粒尺寸。 32. 如申請專利範圍第3〇項之方法，其中步驟(b)的度量包括 10 鑑疋出步驟(a)的分散液之顆粒分布的有效平均顆粒尺 寸，及其中步驟(f)的度量包括鑑定出步驟(d)之再分散的 芬諾纖維酸化物固態劑型之顆粒分布的有效平均顆粒 尺寸。 33. 如申請專利範圍第30項之方法，其更進一步包括步驟(g) 15 藉由比較步驟⑺的度量與步驟(b)的度量，而建立該固態 劑型的活體内效用之相關性。 34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中建立相關性之該步 驟包括計算步驟(f)的度量與步驟(b)的度量之間的差異 係小於15%、小於20%、小於25%、小於30%、小於35%、 20 小於40%、小於45%、小於50%、小於55%、小於60%、 小於65%、小於70%、小於75%、小於80%、小於85%、 小於90%、小於95%、小於100%、小於125%、小於150%、 小於175%、小於200%、小於225%、小於250%、小於約 275%、小於300%、小於325%、小於350%、小於375%、 4 4201006466 小於400%、小於425%、小於450%或小於475%。 35, 如申請專利範圍第33項之方法’其中建立相關性之該步 驟包括鑑定出芬諾纖維酸化物固態劑型的活體内效 用，當再分散的芬諾纖維酸化物固態劑型之90%的芬諾 5 纖維酸化物顆粒之顆粒尺寸小於約10微米時。 36. 如申請專利範圍第33項之方法’其中建立相關性之該步 驟包括鑑定出芬諾纖維酸化物固態劑型的活體内效 用，當再分散的芬諾纖維酸化物固態劑型所具有之有效 平均顆粒尺寸小於2000奈米時。 1〇 37.如申請專利範圍第30項之方法，其中模擬一所欲的活體 内人類生理條件之生物相關性含水基質係選自下列群 中：強酸、強鹼、弱酸、弱鹼及其鹽類的電解質溶液， 及強酸、強驗、弱酸、弱驗及其鹽類的混合物。 38.如申請專利範圍第37項之方法，其中該電解質溶液係選 15 自下列群中：濃度約0.001至約0·1 Μ之氫氣酸溶液、濃 度約0.001至約〇·2 Μ之氣化鈉溶液及其混合物。 39·如申請專利範圍第38項之方法，其中該電解質溶液係選 自下列群中：約0.1 Μ或更低的氫氣酸、約〇 〇1 Μ或更 低的氫氣酸、約0.001 Μ或更低的氫氯酸、約〇.2Μ或更 20 低的氣化鈉、約0·01 更低的氣化鈉、約0.001 Μ或 更低的氣化鈉及其混合物。 97