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TW201004959A - Substituted tricyclic derivatives - Google Patents

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Publication number
TW201004959A
TW201004959A TW098121233A TW98121233A TW201004959A TW 201004959 A TW201004959 A TW 201004959A TW 098121233 A TW098121233 A TW 098121233A TW 98121233 A TW98121233 A TW 98121233A TW 201004959 A TW201004959 A TW 201004959A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
phenyl
triaza
group
indol
Prior art date
Application number
TW098121233A
Other languages
English (en)
Inventor
Garcia Antonio Almario
Alistair Lochead
Mourad Saady
Philippe Yaiche
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp, Sanofi Aventis filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW201004959A publication Critical patent/TW201004959A/zh

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Description

201004959 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑可用 於預防性及/或治療性治療由GSK30活性異常引起之神經 退化性疾病。 【先前技術】 GSK3P(糖原合酶激酶3β)係脯胺酸引導之絲胺酸、蘇胺 酸激酶，其在控制新陳代謝、分化及存活方面起重要作 用。起初將其鑒定為能夠磷酸化並因此抑制糖原合酶的 酶。後來認識到GSK3P與tau蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，ΤΡΚ1 係使表位中之tau蛋白質磷酸化的酶，亦發現該等表位在 阿滋海默氏病（Alzheimer's disease)及若干蛋白病 (taupathy)中過度硝:酸化。 令人感興趣的是，GSK3P之蛋白質激酶B(AKT)磷酸化 導致其激酶活性喪失，且已猜測此抑制可調節神經營養因 子之一些作用。另外，GSK3p使β-連環蛋白（與細胞存活有 關之蛋白質）磷酸化藉由遍在蛋白化依賴性蛋白酶體途徑 使β-連環蛋白降解。 因此，似乎抑制GSK#活性可獲得神經營養活性。實際 上，有證據表明，經由引入諸如Bcl-2等存活因子並抑制 諸如p53及Bax等促凋亡因子之表現，鋰（GSK3P之非競爭 性抑制劑）在一些模型中可增強神經發生且亦可增加神經 元存活。 最新研究證明β-澱粉樣蛋白可增加GSK3 β活性及tau蛋白 140530.doc 201004959 質磷酸化。另外，藉由氯化鋰及GSK3P反義mRNA來阻斷 β-澱粉樣蛋白之此過度磷酸化及神經毒性作用。該等觀察 結果有力地表明GSK3 β可能係阿滋海默氏病中兩個主要病 理過程間之紐帶：ΑΡΡ(澱粉樣前體蛋白）加工異常及tau蛋 白質過度磷酸化。 儘管tau過度填酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但 GSK3P活性異常之病理學後果很可能不僅係由於Uu蛋白質 之病理構酸化且如上文所述’亦係由於此激酶之過度活性 可經由調節細胞〉周亡因子及抗細胞〉周亡因子之表現而影塑 存活。另外，已顯示由β-殿粉樣蛋白誘導的GSK3p活性增 加導致丙酮酸脫氫酶之磷酸化且因此對其產生抑制作用， 丙酮酸脫氫酶係能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶。 全部該等實驗觀察結果表明，發現GSK3 β可用於治療與 阿滋海默氏病相關之神經病理後果及認知及注意缺陷、以 及其他急性與慢性神經退化性疾病及其他GSK3p失調之病 理（Nature reviews 第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-487 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷第 9期，2004 年 9 月’第 471-480 頁；Journal of neurochemistry 2004，89, 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22 卷，第 4 期，373-384, 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包含：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 貝基底核退化症、皮克氏病（Pick’s disease)、進行性核上 麻痺）、威爾森氏病（Wilson's disease)、亨庭頓氏病 140530.doc 201004959 (Huntington’s disease)(The Journal of biological chemistry， 第277卷，第37期，9月13日發行，第33791-33798頁， 2002)、朊病毒病（Biochem. J. 372，第 129-136頁，2003)及 其他癡呆症（包含血管性癡呆）；急性中風及其他創傷性損 傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑變性）；腦及脊髓創 傷；肌萎縮性側索硬化（European Journal of Neuroscience， 第22卷，第301-309頁，2005)周圍神經病變；視網膜病變 及青光眼。最新研究亦顯示抑制GSK3P可導致胚胎幹細胞 (ESC)之神經元分化並支持人類與小鼠ESC之更新並維持 其多能性。此表明GSK3P抑制劑可用於再生醫學（Nature Medicine 10，第 55-63 頁，2004)。 亦發現GSK3P抑制劑可用於治療其他神經系統病症，例 如雙相型障礙（躁鬱症）。舉例而言，已使用鋰作為情緒穩 定劑及雙相型障礙之初步治療有50餘年。在一定劑量（1-2 mM)下可觀察到鋰的治療作用，其中鋰係GSK30之直接抑 制劑。儘管尚不清楚鋰的作用機制，但可使用GSK3P抑制 劑來模擬鋰的情緒穩定作用。Akt-GSK3p信號傳導之改變 亦與精神分裂症之發病機理有關。 此外，抑制GSK3P可用於治療癌症，例如結腸直腸癌、 前列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞 白血病及若干病毒誘導之腫瘤。舉例而言，已顯示結腸直 腸癌患者之腫瘤中GSK3P之活性形式升高，抑制結腸直腸 癌細胞中之GSK3P可活化p53-依賴性細胞凋亡並拮抗腫瘤 生長。抑制GSK3p亦增強前列腺癌細胞系中TRAIL誘導之 140530.doc 201004959 細胞调亡。GSK3p亦在有絲分裂紡錘體動力學中起作用， GSK3P抑制劑可阻止染色體運動，導致微管穩定及前中期 樣停滯（prometaphase-like arrest)，類似於使用低劑量紫杉 醇（Taxol)所觀察者。GSK3p抑制劑之其他可能應用包含治 療非胰島素依賴性糖尿病（例如π型糖尿病）、肥胖症及脫 髮症。 人類GSK3p抑制劑亦可抑制pfGSK3，pfGSK3係於惡性 癌原蟲/af/ciparww)中所發現之此酶之同源 物’因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Bi〇physica Acta 1697, 181-196, 2004)。 最近’人類遺傳學及動物研究二者均指出Wnt/LPR5途 徑為骨質增加之主要調節因子。抑制GSK3 β導致隨後活化 典型Wnt信號傳導。由於Writ信號傳導缺乏與骨質減少之 病症有關，故GSK3P抑制劑亦可用於治療骨質減少之病 症、與骨相關之病狀、骨質疏鬆症。 根據最近資料，GSK3 β抑制劑可用於治療或預防尋常天 皰瘡（Pemphigus vulgaris)。 最近研究顯示GSK3 β抑制劑治療可增進嗜中性粒細胞與 巨核細胞恢復。因此，GSK3 0抑制劑可用於治療癌症化學 療法所引發之嗜中性白血球減少症。 先前研究已顯示GSK3P活性使LTP(記憶鞏固之電生理相 關物）減少’表明此酶之抑制劑可能具有促認知（pro-cognitive)活性。 發現化 合物之 促認知 作用可 用於治 療待徵 為記憶缺陷之阿滋海默氏病、帕金森氏病、年齡相關記憶 140530.doc 201004959 損傷、輕度認知損傷、腦創傷、精神分裂症及其他可觀察 到該等缺陷之病況。 亦發現GSK30抑制劑可用於治療實質性腎病（ΝΑ〇η PJ > Kidney International Advance online publication ^ 2007年12月19日）及預防或治療肌肉萎縮Bi〇i (283) 2008, 358-366)。 【發明内容】 本發明目的係提供用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑 係用於預防性及/或治療性治療由咖邓活性異常引起的 疾病（更具體而言為神經退化性疾病）。更具體而言，該目 的係提供用作能夠預防及/或治療諸如阿滋海默氏病等神 經退化性疾病之藥劑活性成份的新穎化合物。 因此’本發明者已鑑別出對咖3(3具有抑制活性之化入 ^因此’其發現由下式⑴代表之化合物具有期望活性: =作用以預防性及/或治療性治療上述疾病之藥劑活性 作為本發明目的 衍生物或其鹽、其溶合物或其水合物： +赞明提供由式⑴代表
140530.doc 201004959 其中： z代表鍵、羰基、視需要經一或兩個選自cN6烷基、羥 基、C丨.6烷氧基之基團取代之亞甲基； R1代表4-吡啶環，4-嘧啶環； R2代表氣原子； R3代表： -氫原子； -苯基或萘基，該等基團視需要經1至4個選自Cw烷 基、鹵素原子、C!-2全鹵化烧基、C〗-3鹵化院基、經 基、C!·6烧氧基、Ci.2全卤化烧氧基、cN6院基績酿基、 硝基、氰基、胺基、Ci.6單烷基胺基或（：2.12二烷基胺 基、乙醯氧基、胺基磺醯基、雜環基團之取代基取代； 該雜環基團視需要經Cw烷基、鹵素原子、Cl_2全南化 院基、C!·3鹵化烷基、羥基、c〗_6烷氧基取代； -5,6或5-6員雜芳族基團，該基團視需要經1至4個選自 Cm烷基、鹵素原子、cU2全鹵化烷基、Cl-6鹵化烷基、 羥基、C!.6烷氧基、Cl_6鹵化烷氧基 '硝基、氰基、胺 基、Cu單烷基胺基、c2_12二烷基胺基、sjCw烷基）基 困、¢:(0)0((:^烷基）、C(0)0(苯基）基團之取代基取 代； η代表0-3 ; m代表0-1 ; 式（I)化合物之限制條件為其中不包含以下情況：η及瓜代 表0 ’ ζ代表鍵’ R2及R3代表氫原子且R1代表4吡啶環；其 140530.doc 201004959 係呈游離鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 根據本發明另一態樣，提供一種藥劑，其包括選自由以 下物質組成之群之物質作為活性成份：由式⑴代表之三環 衍生物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及其水合物。 作為藥劑之較佳實施例，其提供用於預防性及/或治療性 治療由GSK3P活性異常引起之疾病的上述藥劑，且提供用 於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病及（此外）諸如以 下等其他疾病的上述藥劑：非胰島素依賴性糖尿病（例如π 型糖尿病）及肥胖症；瘧疾；雙相型障礙（躁鬱症）；精神分 裂症，脫髮症或癌症（例如結腸直腸癌、前列腺癌、乳 癌、非小細胞性肺癌、甲狀腺癌、丁或心細胞性白血病、 若干病毒誘導之腫瘤及與骨相關之病狀）；實質性腎病及 肌肉萎縮；認知及記憶缺陷。亦發現該藥劑可用於再生 學中。 作為本發明之其他實施例，其提供上述藥劑，其中該等 疾病係神經退化性疾病並選自由以下疾病組成之群：阿滋 海默氏病、帕金森氏病、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、 皮質基底核退化症、皮克氏病、進行性核上麻痺）、威爾 氏病亨庭頓氏病、朊病毒病及其他癡呆症（包含血管 t生癡呆）’急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外“列如 年齡相關性黃斑變性）；腦及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬 周圍神經病變，視網膜病變及青光眼，且上述藥劑呈 醫藥組合物形式，該醫藥組合物含有上述物質作為活性成 份連同一或多種醫藥添加劑。 140530.doc 201004959 作為本發明之其他實施例 相關之病狀係骨質疏鬆症。 其提供上述藥劑 其中與骨
本發明另外提供GSK3P活性抑制劑，其包括選自由式⑴ 2㈣生物及其鹽、及其溶合物及其水合物組成之群之 物質作為活性成份。 根據本發明其他態樣，提供用於預防性及/或治療好 療由GSK3P活性異常引起之神經退化性疾病的方法，其^ 括向患者投與預防及/或治療有效量之物質的步驟，該物 質係選自由以下物質組成之群：式⑴之三環衍生物及盆生 理上可接受之鹽、及其溶合物及其水合物；且提供選自由 式⑴之三環衍生物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及 其水合物組成之群之物質在製造上述藥劑中之用途。 本文所用之C〗·6烷基代表具有丨至6個碳原子之直鏈或具 支鏈基團或環烷基，其視需要經直鏈、具支鏈或環狀 烷基取代，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二-丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、1，1-二曱基丙基、正己基、異己基、環丙基甲基 及諸如此類。 雜環基團代表六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吼畊基、嗎 琳基。 5,6或5-6員雜芳族基團代表含有1至4個氮之芳基。5,6或 5-6員雜芳族基團之實例包含D比咯基、呋喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、 噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶 140530.doc 201004959 基、吼畊基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、異吲哚基異 苯并呋喃基、笨并[C]噻吩基、咪唑并吡啶基、呋喃并嘧啶 基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、呋喃并吡畊基、吲唑 基、三唑并吡啶基、呋喃并噠嗪基、吲嗪基、四唑并吡啶 基、吱喃并二。秦基、吼η各并鳴咬基、„惡。坐并n比咬基、咪唑 并嘴咬基、嚼唾并嘧咬基、„比唑并嘴咬基、噁。坐并。比_ 基、二唑并嘧咬基、噁唆并嗓嗪基、四唑并嘧啶基、噁唑 并三嗪基、吼咯并。比畊基、異噁唑并n比啶基、咪唑并吼畊 基、異噁唑并嘧啶基、吡唑并吡畊基、異噁唑并吡畊基、 一嗤并-比p井基、異鳴唾并璉嗪基、四。坐并„比p井基、異嚼η坐 并三嗪基、η比咯并噠嗪基、噁二唑并吼啶基、咪唑并噠嗪 基、噁二唑并嘧啶基、吡唑并噠嗪基、噁二唑并吡畊基、 一 °坐并建嗓基、°惡二β坐并建嗪基、四n坐并建Β秦基、^惡二唾 并二嗪基、°比咯并三嗪基、苯并噁唑基、咪唑并三嗪基、 苯并異噁唑基、η比唑并三嗪基、苯并噁二唑基、三唑并三 秦基、四唾并二唤基、嗟吩并β比咬基、嚷吩并嘯唆基、售 吩并吡畊基、噻吩并噠嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶 基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡畊基、噻唑并噠嗪基、噻唑 并三嗪基、異噻唑并吼啶基、異噻唑并嘧啶基、異噻唑并 吡啡基、異噻唑并噠嗪基、異噻唑并三嗪基、噻二唑并吡 啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吼呼基、噻二唑并噠嗪 基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并 噻二唑基。 140530.doc •12- 201004959 烷氧基代表具有1至6個碳原子之烷氧基，例如，甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 弟一 _ 丁氧基、第三-丁氧基、及諸如此類； 鹵素原子代表氟、氣、溴或蛾原子；
Ci-2全鹵化烷基代表其中所有氫原子均由鹵素取代之烷 基，例如，CF3或C2F5 ; c 1 ·3卤化烧基代表其中至少1個氫未經鹵素原子取代之烧 基；
Cl·6單烧基胺基代表經1個C!.6烧基取代之胺基，例如， 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三-丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺 基及諸如此類；
Cm二烷基胺基代表經2個Cw烷基取代之胺基，例如， 二曱基胺基、乙基曱基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基 及一異丙基胺基及諸如此類； 離去基團L代表可易於斷裂及取代之基團；例如，此一 基團可為曱苯磺醯基、曱磺醯基、溴及諸如此類。 由上述式（I)代表之化合物可形成鹽。當存在酸性基團 時’鹽之實例包含鹼金屬及鹼土金屬（例如鋰、鈉、鉀、 鎂、及鈣）之鹽；氨及胺（例如曱基胺、二甲基胺、三甲基 胺、二環己基胺、叁（經曱基）胺基曱烧、N，N-雙（經乙基） /、氫°比11 井、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡萄 糖胺、及L-葡萄糖胺）之鹽；或與鹼性胺基酸（例如離胺 酸、δ-羥基離胺酸及精胺酸）形成之鹽。酸性化合物之鹼加 140530.doc -13· 201004959 成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準程序製得。 當存在驗性基團時’實例包含與無機酸（例如氫氣酸、 氫/臭酸）形成之鹽，與有機酸（例如乙酸、丙酸、酒石酸、 虽馬酸、馬來酸、頻果酸、草酸、破始酸、轉樣酸、苯甲 酸及諸如此類）形成之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準 程序製得，其包含（但不限於）將游離鹼溶於含有適當酸之 醇水溶液中並藉由蒸發溶液分離出鹽，或藉由使游離鹼與 酉文在有機溶劑中反應，在此情況下直接分離出鹽，或使其❹ 利用第二有機溶劑進行沉殿，或可藉由濃縮溶液獲得。可 用來製備酸加成鹽之酸較佳包含彼等當與游離驗結合時產 生醫藥上可接受之鹽（亦即其陰離子在鹽之醫藥劑量下對 動物有機體相對無害的鹽）的酸，以使游離驗之固有有益 性質不因陰離子之副作用而受到損害。儘管較佳為驗性化 0物之醫學上可接受之鹽，但所有酸加成鹽均在本發明之 範圍内。 除由上述式⑴代表之三環衍生物及其鹽之外其溶合物 參 及水合物亦屬於本發明之範圍。 由上述式（I)代表之三環衍生物可具有一或多個不對稱碳 原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可獨立地 呈（R)或（s)構型，且衍生物可作為立體異構體（例如光學異 構體、或非對映異構體）存在。任何純淨形式之立體異構 體、任何立體異構體之混合物、外消旋異構體及諸如此類 均屬於本發明之範圍。 140530.doc -14- 201004959 在本發明第一實施例中，提供化合物，其中 z代表鍵、C!.3烷基、羰基、視需要經一或兩個選自羥基 之基團取代之亞曱基； R1代表4 -D比咬環、4 -鳴咬環； - R2代表氫原子； _ R3代表： -苯基，其視需要經丨至4個選自Ci.6烷基、鹵素原子、
Cw全鹵化烷基、Cl·6烷氧基、Ci_2全幽化烷氧基、氰 ® 基、六氫吡啶、視需要經Cw烷基取代之吡咯啶之取代 基取代； -5,6或5-6員雜芳族基團； η代表0-3 ; m代表0-1，其係呈游離鹼形式或與酸形成之加成鹽形 式。 在本發明第二實施例中，提供化合物，其中 φ Z代表鍵' Cw烷基、羰基、視需要經一或兩個選自羥基 之基團取代之亞曱基； R1代表4-吡啶環、4·嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表： -苯基，其視需要經1至4個選自Cw烷基、鹵素原子、 Cm全鹵化烷基、C!·6烷氧基、Cl-2全鹵化烷氧基、氰 基、〃、氫π比咬、視需要經C丨_6烧基取代之η比嘻咬之取代 基取代； 140530.doc -15- 201004959 比啶基弓丨木基、咪唑并吡啶基、吡咯基； η代表0-3 ; m代表0 1其係呈游離鹼形式或與酸形成之加成鹽形 式。 本發明化合物之實你丨w ± , 耳例顯不於下文表1中。然而，本發明 範圍並不限於該等化人 ^ Λ χ 匕°物。命名法係根據IUPAC規則給 出。 本發月之又目的包含表1如下文所定義之式之化合物 群： 9-[3-(2-氟-苯基)_丙基]_2·吡啶_4-基_91〇_二氫_ l，4a，9-三氮雜-蒽-4·_ 2. 1 2 3 4 5 6 7·(2_側氧基苯基-乙基)-2-吡啶-4-基_9，1〇_二氫_ l，4a，9-三氮雜_蒽_4__ 1 . 9_(2_側氧基苯基-乙基）-2-碟啶-4-基-9,10-二氫-l，4a，9-三敗雜-蒽_4-綱 2 4· (-)-9-((S)-2-經基 苯基乙基）_2_„比咬 _4 基 _91〇_二 氫-l，4a，9-三氮雜·蒽- 3 . 9·[2-(3-溴-苯基）_2_側氧基乙基]_2鳴唆_4基_91 〇_ 二氫-l，4a，9-三氮雜·蒽_4_酮 4 · 9-(2-苯乙基）·2_喷咬_4基-91〇二氣三氮雜 蒽-4-_ 5 7· 9_{2-[3-(4-甲基-六氫吼，井-卜基）·苯基]·2側氧基_乙 6 基}-2-吡啶_4-基-9，10-二氫_1，4&，9_三氮雜_蒽_4_酮 7 [2 (3 -甲氧基·本基）_2_側氧基_乙基]比咬_4_基_ 140530.doc 201004959 9，10-二氫-1，4汪，9-三氮雜-蒽-4-酮 9. 9-[2-(3-甲氧基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-嘧啶-4-基- 9,10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 10· 9-[2-側乳基- 2- (3-二乱曱基-苯基）-乙基]-2- °比咬-4_ ' 基-9，1 0-二氮-1，4a，9 -二氣雜-恩-4 -晒 11· 9-[2-(4-氣-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-D比π定-4-基-9，10_ 二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 12. 9-[2-(3-溴-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-吡啶-4-基-ΜΟ-β 二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 13.9-(2-側氧基-2-°比11定-3-基-乙基）-2-'1比〇定-4-基-9，10-二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 14 · 9 - [ 2 -側乳基-2 - ( 4 -11比洛咬-1-基-苯基）-乙基]-2-。比咬_ 4-基-9，10-二氫-l，4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 15· 9-[2-側乳基- 2- (3-二乱曱基-苯基）-乙基]-2-0密咬-4_ 基-9,10 -二氯-1,4a,9-三氮雜-恩-4 -嗣 16. 9-[2-(4 -氣-笨基）-2-側氧基-乙基]-2_〇密咬-4 -基-9，10 _ 二氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 17. 9-[2-側氧基-2-(4-吡咯啶-1-基-苯基）-乙基]-2-嘧啶-4-基-9,10-二氫-1，4&,9-三氮雜-蒽-4-酮 ' 18.3-[2-(4-側氧基-2-吡啶-4-基-411,1011-1，4&,9-三氮雜- 恩-9 -基）-乙酿基]-节猜 19. 9-[2-(3-氟-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-°比啶-4-基-9,10-二氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 20. 9-[2-(3-氯-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-。比啶-4-基-9,ΙΟ- ι 40530.doc -17- 201004959 二氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 21. 9-[2-(3-乱-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-嘴咬-4-基-9，10 二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 22.3-[2-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-411，1011-1,43,9-三氮雜-蒽-9-基）-乙醯基]-苄腈 23. 9-[2-(3-氯-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-嘧啶-4-基-9,10-二氫-l，4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 24· 9-[2-(3,5 -二氣-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-π比π定-4 -基· 9.10- 二氫-1,4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 25. 9-[2-(3 -亂-5-二氣曱基-笨基）-2-側氧基-乙基]-2- °比 啶-4-基-9,10-二氫-1,4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 26· 9-[2-側氧基-2-(3-二氣曱氧基-苯基乙基]-2 -。比。定_ 4-基-9，10-二氫-1，4&,9-三氮雜-蒽-4-酮 27. 9-[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-吼 °定-4-基-9,10-二氮-1，4a，9 -二氣雜-葱-4-綱 28. 9-[2-(3,5 -二氣-苯基）-2-側乳基-乙基]-2-痛π定-4-基· 9.10- 二氫-l，4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 29. 9-[2-(3-氟-5-三氟曱基-笨基）-2-側氧基-乙基]-2-嘧 。定-4-基-9，10-二鼠-1，4a,9 -二氣雜-葱-4 -嗣 30. 9-[2 -側氧基-2-(3-二氣甲乳基-苯基）-乙基]-2-°密11 定_ 4-基-9,10-二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 31. 9 - (2 -側氧基-2 - °比〇定-4 -基-乙基）-2 -鳴咬-4 -基-9，1 0 -二 氫- l，4a，9-三氮雜-蒽-4-_ 3 2. 9 - (2 -側乳基-2 - °比0定-3 -基-乙基）-2 - 〇您〇定-4 -基-9，1 0 -二 140530.doc •18- 201004959 氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 3 3. 9 - (2 -側乳基-2 -π比σ定-2 -基-乙基）-2 - 〇密咬-4 -基-9，10 -二 氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 3 4. 9 - ( 2 -側氧基-2 -D比0定-4 -基-乙基）-2 - °比。定-4 -基-9，10 -二 -氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 35. 9-[2-(4-氣-3-二氣甲基-苯基）-2 -側氧基-乙基]-2-°比 咬-4 -基-9，1 0 -二鼠-1，4 a，9 -二氮雜-恩-4 -嗣
36. 9-[2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-嘧 σ定-4 -基-9，10 -二鼠-1，4 a，9 ·二氣雜-惠-4 -酿 J 37. 9-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-嘧 啶-4-基-9,10-二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 38. 9-[2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-吼 咬-4-基-9,10-二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 39· 9-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-2-吡啶-4-基-9,10-二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 40. 9-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-2-嘧啶-4-基-9,10-二氫-l,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 41. 9-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-2-嘧啶-4-基-9,10-二氫-l,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 42. 9-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-2-嘧啶-4-基-9,10-二氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 43. 9-[2-(3-氟-苯基）-乙基]-2-。比啶-4-基-9,10-二氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 44. 9-[2-(3-氯-苯基）-乙基]-2-吼啶-4-基-9,10-二氫- 140530.doc •19- 201004959 l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 45. 2-〇比咬 _4_基-9-(2-°比咬-2-基-乙基）-9,10-二氫 _i，4a,9_ 二氮雜-蒽_4_酮 46· 9-(2_n比咬·2-基-乙基）-2-嘧啶-4-基-9，l〇-二氫 _14a9_ 二氮雜-蒽_4-酮 47· 比咬-4-基-9-(2-0比 °各-1-基-乙基）-9，1〇-二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 48. 2»% σ定·4_基 _9-(3-0比哈-1-基-丙基）-9，1〇-二氫-l,4a，9- 二氮雜-蒽_4·酮 49. 2-嘧咬 _4_基 _9-(2_°比 11各-1-基-乙基）-9，1〇-二氫- l，4a，9-二氮雜-蒽-4-酮 50. 口定-4-基-9-(3-°比°各小基-丙基）-9，1〇-二氫-l，4a，9-二氮雜-蒽-4 -酮 51. 9-咪唑并[u — a]吡啶_2_基甲基-2-吡啶-4-基-9，l〇-二 氫_1，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 52. (-)-9-((3)-2-羥基-2-苯基-乙基）-2-嘧啶-4-基-9，1〇-二 氫-14a,9-三氮雜-蒽-4-酮 53· 1〇-(3-苯基-丙基）-2-吡啶-4-基-10H-苯并[4,5]咪唑并 t1，2·^]嘲咬-4-酮 54· W-U-CIH-吲哚-3-基）-乙基]-2-吡啶-4-基-10H-苯并 [4,5]咪唑并[l，2-a]嘧啶-4-酮 5 5 • 1〇-〇苯基-乙基»比啶_4基_10H_苯并[4,5]咪唑并 [l，2-a]嘧啶 _4_ 酮 %· 1〇-(4_苯基-丁基比啶-4·基-10H-苯并[4,5]咪唑并 140530.doc 201004959 [l，2-a]喷咬 _4-酮 57. 1〇·(2_側氧基_2_苯基- G 吡啶_4-基_ι〇η·笨并 [4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-酮 作為再一目的，本發明 月丌係關於製備由上述式⑴代表之 二裱化合物的方法。 該等化合物可根據例如下文所閣釋之方法製得。 【實施方式】 製備方法 Ο 由上述式⑴代表之三環化合物可根據反應圖i中所 方法製得。
R1
反應圓1 (在以上反應圖t，R1、R2、R3、n、錢z之定義與對 於式（i)化合物已闡述之彼等定義相同）。 使上式（III)代表之三環衍生物（其中m、R1&R2係如式 (I)之化合物所定義）與諸如氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀等 鹼在常態空氣中在介於0〇c _13(rc間之適宜溫度下於諸如 N，N_二甲基甲醯胺、N_曱基吡咯啶、Ν,Ν-二甲基乙醯胺或 氯仿等溶劑中反應’然後添加式（Π)之化合物（其中R3、Z 及η係如式（I)之化合物所定義，且1代表較佳為溴或曱磺醯 140530.doc -21 - 201004959 氧基之離去基團）以獲得上述式（I)之化合物。 式（II)之化合物係自市場購得或可根據熟習此項技術者 所熟知之方法合成。式（III)之化合物可根據反應圖2中所 定義之方法製得。
反應圖2 根據此方法’使式（IV)之3_酮酯與式（v)之化合物反應。 該反應可在常態空氣中在介於25°C至140°C間之適宜溫戶 下在碳酸鉀存在下於諸如甲醇'乙醇及諸如此類等醇溶劑 中或不存在醇溶劑之情況下實施。 另外’為得到式（III)之化合物（其中R2係鹵素原子，例 如溴原子或氯原子），可使式（III)之化合物（其中R2代表氯 原子）鹵化。 該反應可在諸如乙酸或丙酸等酸性介質中於漠球拍酿亞 胺或氯琥珀醯亞胺或溴存在下實施。 此外’式（III)之化合物（其中R2代表氟原子）可藉由類似 於 Tetrahedron Letters，第 30 卷，第 45 期，第 61ι6 140530.doc -22- 201004959 頁’ 1989中所述之方法獲得。 =v)或（IV)之化合物係自市場購得或可根據熟習此項技 術者所熟知之方法合成。 本發明之化合物對GSK職有抑㈣性。因此，本發明 •二合^可作為活性成份用於製備藥劑，該藥劑能夠預防性 • 及/或療性治療由GS1C3P活性昱當彳丨# & + + _ . H任/、贯5丨起的疾病且更具體而 5為諸如阿滋海默氏病特經退化性疾病。此外，本發明 =合物亦可作為活性錢用來製備用於預防性及/或治 =治療以下疾病之藥劑：神經退化性疾病，例如帕金森 …u蛋白病變(例如額顆葉癡呆、皮質基底核退化 ^皮克氏病、進行性核上麻痺）、威爾森氏病、亨庭頓 病、脱病毒病及其他癡呆症（包含血管性癡呆）；急性中 風及其他創傷性損傷；腦血管专 S蒽外（例如年齡相關性黃斑 變子），腦及脊髓創傷；肌萎縮性 _ . 側索硬化、周圍神經病 賴性椒Γ病變及青光眼；及其他疾病，例如非胰島素依 ❹=糖尿病(例如Π型糖尿病)及肥胖症；遽疾、咖； 精神为裂症；脫髮症；癌症 ^ ^ u 7、、· 口％直腸癌、前列腺 乳癌、非小細胞性肺癌、甲狀腺癌、丁或&細胞性白 =二干由病毒誘導之腫瘤及與骨相關之病狀；實質性 ^臟病或肌肉萎縮。亦發現該藥劑可用於 發現該藥劑可心治療或預防尋常型⑽瘡 二s卜亦發現該藥劑可用於治療由癌症化學療法引發 :白血球減少症。亦發現該藥劑可用於治療性治療 與記憶缺陷為特徵之疾病，例如阿滋海默氏病、帕 140530.doc •23· 201004959 金森氏病、年齡相關性記憶損傷、輕度認知損傷、腦創 傷、精神分裂症及其他可觀察到該等缺陷之病況。 本發明進-步係關於治療由GSK3p活性異常引起的神經 退化性疾病及上述疾病之方法，纟包括向有需要之哺乳動 物有機體投與有效量的式⑴化合物。 就本發明藥劑之活性成份而言，可使用選自由上述式⑴ 代表之化合物及其藥理學上可接受之鹽、及其溶合物及其 水合物組成之群之物質。該物質本身可作為本發明之藥劑 投與；然而，期望以醫藥鈿人&…， 诸樂、5物形式投與該藥劑，該醫藥 組合物包括上述物質作為、、壬地 冑乍為活性成份及—或多種醫藥添加 劑。就本發明藥劑之活性虑份而a 注成伤而吕，兩種或更多種上述物 質可組合使用。上述醫療組合物可補充有用於治療上述疾 病之另一藥劑之活性成份。對醫藥組合物類型沒有特別限 2 ^該組合物可作為口服或非經腸投與之任何調配物提 供。舉例而言’該醫藥組合物可經調配(例如)呈口服投與 之醫藥組合物形式，例如顆粒、 、 精細顆粒、粉末、硬膠 囊、軟膠囊、糖漿、乳液、懸 9 手液、溶液及諸如此類；或 呈非、及腸投與之醫藥組合物形 .斗、丄 式例如用於靜脈内、肌肉 内、或皮下投與之注射劑、點、淹 ^ m . M ‘，滴輸/主液、透皮製劑、經黏 膜製劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑及諸如此類。亦可將注射 劑或點滴輸注液製成諸如呈 ^ 表劑形式等粉末製劑，且 可在即將使用前藉由溶於諸如 .^ 生'理鹽水專適宜水性介曾中 經大腦内投與。 以塗佈有聚合物者）可直接 】40530.doc 201004959 熟習此項技術者可適當選擇用於製造醫藥組合物之醫藥 添加劑類型、醫藥添加劑相對於活性成份之含量比率、及 醫藥組合物之製備方法。可使用無機物或有機物或固體物 質或液體物質作為醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑可以基 於活性成份重量之1重量％至90重量％範圍之比率納入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括例如乳 糖、蔗糖、澱粉、滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸
鈣及諸如此類。可使用諸如水或植物油等習用惰性稀釋劑 來製備口服投與之液體組合物。除惰性稀釋劑外，液體組 合物可含有辅助劑，例如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 香劑、者色劑、及防腐劑。液體組合物可填充於諸如明膠 等可吸收材料製成之膠囊中。用於製備非經腸投與組合物 (例如注射劑、栓劑)之溶劑或懸浮介質之實例包括水、丙 一酵、聚乙二醇、节醇、油酸乙醋、㈣脂及諸如此類。 栓劑所用基本材料之實例包括例如可可脂、乳化可可脂、 月桂酸脂質、威特普索（witeps〇1)。 本發明藥劑之投與劑量及頻率 千1 .、，、特別限制，可根據例 如預防性及/或治療性治療 目的、疾病類型、患者體重 或年齡、疾病嚴重程度及諸如此 ^ A 此頰等狀況適當選擇。通 节’成人口服投與的每日劑量 粉會曰、剛里了為〇·01至1，〇〇〇 rng(活性成 伤重篁），该劑$可每天投盥— 次，t _人或分成數份每天投與幾 ,. 、齊用作注射劑時，對成人較 佳可以0_001至1〇〇 性 歇地實施投與。 〃重里)之每曰劑量連續或間 140530.doc •25- 201004959 化學實例 實例1(表1之2號化合物） 9-(2-側氧基-2-苯基乙基）-2-"比啶-4-基-9,10-二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮鹽酸鹽（1:1) 1.1 2-吡啶-4-基-9,10-二氫-l，4a,9-三氮雜-蒽_4_酮 向存於53 mL乙醇中之6.00 g(26.31 mmol) 1，4-二氫-喹唑 啭-2-基胺單氫漠酸鹽（如Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(5), 1357-64中所述進行合成）懸浮液中 添加7.27 g(52.61 mmol)碳酸奸。在室溫下將反應混合授拌 物 10 min，添加 4.88 g(25.25 mmol) 3-(4-°比咬基）-3-侧氧基 丙酸乙酯並於回流下將所得混合物攪拌1 8小時。蒸發已冷 卻溶液以去除溶劑，添加水且過渡沉殿物。使用曱醇及二 乙醚洗滌所得固體以獲得1.42 g(20%)期望之白色粉末化合 物。 MP: 315-317〇C。 RMN !H (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm): 10.65 (brs，1H)，8.70 (d，2H)，7.90 (d，2H)，7.20 (m, 2H), 7.00 (m，2H)，6.60 (s，IH)，5.10 (s，2H)。 1.2 9-(2-側氧基-2-苯基 乙基）_2_ °比咬-4-基-9，l〇-二 氫- l，4a，9-三氮雜-蒽·4_酮鹽酸鹽（I:!)
液）且將混合物在50。(：下攪拌ih。 妝〒之0.4 g(1.45 mm〇l)2- 氮雜-蒽-4-酮溶液中添加 :於礦物油中之60%的懸浮 。將混合物在〇eC下冷卻， 140530.doc •26· 201004959 添加0.375 g(l.88 mmol) 2•漠小苯基乙嗣並在室溫下持續 攪拌12 h。 添加水且使用氣仿來萃取混合物。使用氣化納飽和水溶 液洗蘇萃取物，將其乾燥並蒸發以得到粗製產物。藉由在 石夕膠上之使用比例為95/5/0.5之二氯曱烷/甲醇/氨水混合物 • 進行洗脫之層析實施純化，得到0.345 g(61%)純淨產物， 以常用方式將其轉移至鹽酸鹽中以得到〇 297 g(79%)白色 固體純淨產物。 β Μρ.: 258-260。。。 RMN 'Η (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm): 8.70 (d，2H)，8.10 (m，4H)，7.70 (d，1H)，7.60 (m， 2H)，7.40 (d，1H)，7.30 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.10 (d，1H), 6.90 (s，1H)，5.80 (s，2H)，5.20 (s，2H)。 實例2(表1之3號化合物） 9-(2-側氧基-2·苯基-乙基）-2-嘧啶_4_基_9，1〇_二氫_14a，9_ 三氮雜-蒽-4-酮 2.1 2-嘧咬-4,基-9，10-二氫-l，4a，9-三氣雜蒽 藉由類似於實例1(步驟1.1)中所述之方法，使用3侧氧 基-3-嘧啶-4-基-丙酸乙酯代替3-(4-吡啶基）_3_側氧基丙酸 ' 乙酯可獲得3.80 g(17%)化合物粉末。
Mp: 290-292〇C 。 RMN !H (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s，1H)，9.00 (d，1H)，8.15 (d，1H)，7 25 (m 2H)，7.00 (d，2H)，6.80 (s，1H)，5.10 (s，2H)。 140530.doc •27· 201004959 2.2 9-(2-側氧基-2-苯基-乙基）-2_嘧啶_4_基_9，ι〇_二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 藉由類似於實例1(步驟1.2)中所述之方法，使用2_嘧唆_ 4-基-9，10-二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮代替2-吡啶-4- 基-9,10-二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-綱可獲得〇 185 g(65%)化 合物粉末。
Mp: 263-265〇C。 RMN lU (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm): 9.20 (s，1H)，8.70 (d，1H)，8.15 (d，2H)，7.80-7-50 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (s, 1H)，5.80 (s, 2H), 5.20 (s，2H)。 實例3(表1之53號化合物） 10-(3-苯基-丙基）-2-°比咬-4-基-1011-苯并[4,5]咪〇坐并[12-&] 嘧啶-4-酮馬來酸鹽（1:1) 3.12-11比咬-4-基-1011-苯并[4,5]味。坐并[1，2-&]嘴咬-4-_ 向26 g聚磷酸（最小84%)中添加3.00 g(20.0 mm〇i)2_胺基 苯并咪唑及8.50 g(44.0 mmol) 3-(4-吡啶基）-3-側氧基丙酸 乙酯。將反應混合物在130 °C下加熱18小時。將殘餘物溶 於冷卻水中且過濾所得沉澱物。使用熱乙醇洗滌固體且將 其乾燥以得到3.3 5 g(64%)純淨產物。
Mp: 300-302。。。 RMN 'H (DMSO;200 MHz) δ (ppm): 8.80 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)，7.40 (m, 1H)，6.80 (s，1H)。 140530.doc -28- 201004959 3.2 10-(3-苯基-丙基）-2-°比啶-4-基-1 OH-苯并[4,5]咪唾并 [l，2-a]嘧啶-4-酮馬來酸鹽（1:1) 向存於5 mL二甲基曱醯胺中之0.3 g(1.14 <7定-4-基-1011-苯并[4,5]味°坐并[1，2-&]喊'3定-4-酮懸浮液中添 - 加〇.丨74 g(1.26 mmol)碳酸鉀。將反應混合物在室溫下搜摔 10 min ’添加191 μ1(1.26 mmol) 1-溴-3-苯基丙烷且將所得 混合物在130°C下攪拌1H。添加水且使用乙酸乙酯來萃取 混合物。使用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取物，將其乾燥並 ® 蒸發以得到粗製產物。藉由在矽膠上之使用比例為 95/5/0.5之二氯曱烷/甲醇/氨水混合物進行洗脫之層析實施 純化’得到0.1 67 g(39%)純淨產物，以常用方式將其轉移 至馬來酸鹽中。
Mp: 208-2HTC。 RMN ]H (DMSO;200 MHz) δ (ppm): 8.80 (d, 2H), 8.50 (d5 1H), 8.10 (d, 2H), 7.80 (d, φ 1H)，7.60 (dd，1H)，7.40 (dd, 1H)，7.20 (m，5H)，6.90 (s， 1H)，6.20 (s，2H)，4.50 (t，2H)，2.75 (t，2H)，2.20 (m，2H)。 為闡釋本發明’上述式（I)各化合物之化學結構及物理數 據之列表於表1中給出。該等化合物係根據各實例之方法 ' 製得。 在表中，R2代表Η，Ph代表苯基，Me代表甲基，（Rot.) 才θ示對映異構體化合物之左旋性或右旋性，（dec.)指示化 合物之分解。 140530.doc -29- 201004959 R1 R2
表1 編號 Rot R3 Z R1 m n Mp°C/aD 盥 1 aF ch2 9 1 2 208-210 馬來酸鹽 (1:1) 2 Ph CO 9 1 1 258-260 鹽酸鹽 (1:1) 3 Ph CO 9 1 1 263-265 游離鹼 4 ㈠ Ph CH(OH) (S) 9 1 1 275-276 aD= -32.3° (c=0.613 g/100 ml; DMSO) 鹽酸鹽 (1:1) 5 6k CO 9 1 1 282-285 游離驗 6 Ph ch2 9 1 1 179-181 游離驗 140530.doc -30- 201004959 〇 編號 Rot R3 z R1 m n Mp°C/aD 鹽 7 ?H3 0 dx CO /N. 9 1 1 256-258 游離鹼 8 CO 9 1 1 267-270 鹽酸鹽 (1:1) 9 h>c-〇^CX CO 9 1 1 242-245 游離鹼 10 CO 9 1 1 260-263 鹽酸鹽 (1:1) 11 c'Ok CO 9 1 1 298-301 鹽酸鹽(1:1) 12 Br 0k CO 9 1 1 262-265 鹽酸鹽 (1:1) 13 a CO 9 1 1 267-270 鹽酸鹽 (1：2) 14 °Ok CO /N\ 9 1 1 306-309 鹽酸鹽 (1：2) 15 F CO 1 1 390-393 游離鹼 140530.doc -31 - 201004959 編號 Rot R3 z R1 m n Mp°C/aD 鹽 16 αχχ CO 9 1 1 291-294 游離鹼 17 °χχ CO 9 1 1 307-310 游離驗 18 A CO 9 1 1 323-325 游離驗 19 众 CO 9 1 1 266-268 游離鹼 20 。，众 CO 9 1 1 269-271 游離驗 21 众 CO 1 1 296-298 游離驗 22 CO 1 1 318-320 游離鹼 23 CO 9 1 1 281-283 游離驗 24 A CO 9 1 1 353-356 游離驗 140530.doc -32- 201004959 編號 Rot R3 z R1 m n Mp°C/aD 鹽 25 F 吟F A CO 9 1 1 228-231 游離鹼 26 CO 9 1 1 253-256 游離驗 27 F F CO 9 1 1 210-213 游離驗 28 A CO 1 1 261-264 游離驗 29 F七 A CO 9n 1 1 228-230 游離驗 30 CO 1 1 259-262 游離驗 31 a CO 1 1 260-263 游離鹼 32 a CO 1 1 260-262 游離鹼 33 a CO iN 1 1 245-248 游離驗 140530.doc •33- 201004959 編號 Rot R3 z R1 m n Mp°C/aD 鹽 Λ 34 α CO 9 1 1 257-259 游離鹼 Λ 35 CO 9 1 1 342-344 游離鹼 Λ 36 CO 1 1 264-266 游離鹼 Λ 37 CO On 1 1 234-237 游離鹼 38 CO 9 1 1 282-285 游離鹼 39 FOk ch2 9 1 1 210-212 游離鹼 Λ 40 FOk ch2 C^N 1 1 215-217 游離驗 Λ 41 ch2 Cj^N 1 1 181-190 游離驗 Λ 42 ch2 0N 1 1 184-187 游離鹼 140530.doc -34- 201004959 編號 Rot R3 z R1 m n Mp°C/a D 鹽 43 Fxx ch2 9 1 1 175-179 游離鹼 44 c，众 ch2 9 1 1 193-195 游離鹼 45 α ch2 9 1 1 187-189 游離鹼 46 α ch2 iN 1 1 185-188 游離鹼 47 Οκ ch2 9 1 1 178-180 游離鹼 48 Ci、 ch2 9 1 2 173-175 .游離鹼 49 〇、 ch2 1 1 156-158 游離鹼 50 ο. ch2 iN 1 2 227-230 游離鹼 51 鍵 9 1 0 366-369 游離鹼 140530.doc -35- 201004959 編號 Rot R3 Z R1 m n Mp°C/a D 鹽 52 (-) Ph CH(OH) (S) 9, 1 1 194-195 aD= -31.4° (c=0.654 g/100 ml; DMSO) 游離鹼 53 Ph ch2 9 0 2 208-210 馬來酸鹽 (1:1) 54 ch2 9 0 1 205-207 游離驗 55 Ph ch2 9 0 1 210-212 馬來酸鹽 (1:1) 56 Ph ch2 9 0 3 230-232 鹽酸鹽 (1:1) 57 Ph CO 9 0 1 290-292 鹽酸鹽 (1:1) 測試實例本發明藥劑對GSK30之抑制活性： 可使用4種不同方案。 在第一方案中：在室溫下在GSK3P存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0·6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培養1小時（總反應體 積：100微升）。 在第二方案中··在室溫下在GSK30存在下將4.1 μΜ預磷 140530.doc -36- 201004959 酸化 GS1 肽與 42 μΜ ATP(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-毓基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中培 養2小時。
在第三方案中：在室溫下在GSK3P存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20缓衝液中培養1小時（總反應體積： 100微升）。 在第四方案中：在室溫下在市售GSK3p(Millipore)存在 下將7_5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含有300,000 cpm 33P-ATP)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中培養90分 鐘（總反應體積：100微升）。 將抑制劑溶於DMSO中（反應介質中之最終溶劑濃度為 1%)。 用100微升由25 g聚磷酸（85% P205)組成之溶液、126 ml 85%113?04終止反應，用1120補足至50〇1111且然後在使用前 將其稀釋至1:1〇〇。然後將反應混合物之等分試樣轉移至 Whatman P81陽離子交換過濾器中並用上述溶液進行沖 洗。藉由液體閃爍光譜測定所納入之33P放射性。 磷酸化GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241) ° 140530.doc -37- 201004959 用1C50表示本發明化合物之GSK3P抑制活性，且如表1中 各化合物之ICm範圍所示，其介於〇.1毫微莫耳至3微莫耳 濃度之間。 舉例而言，在第3方案中’表1之3號化合物顯示IC5〇為 0_006 μΜ且表1之58號化合物顯示IC50為0.0005 μΜ ° 調配物實例 (1)鍵:劑 藉由常用方法混合以下成份並使用習用裝置將其壓製。 實例1化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米殿粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2)軟膠囊 藉由常用方法混合以下成份並將其填充至軟膠囊中。 實例1化合物 30 mg 撖欖油 300 mg 卵磷脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由常用方法混合以下成份以製備包含於1 ml安瓶中之 注射劑。 實例1化合物 3 mg 氣化鈉 4 mg 注射用蒸餾水 1 ml 140530.doc -38- 201004959 工業應用性 本發明化合物具有GSK30抑制活性並可用作藥劑之活性 成份，該藥劑可用於預防性及/或治療性治療由GSK3P活 性異常引起的疾病且更具體而言係神經退化性疾病。
140530.doc -39·

Claims (1)

  1. 201004959 七、申請專利範圍·· 1.種式（I)所表之三環衍生物或其鹽或其溶合物戒其水合 物： σ
    其中： ζ代表鍵、羰基、視需要經一或兩個選自Cm烷基、羥 基、Cl-6烷氧基之基團取代之亞甲基； R1代表4-吡啶環、‘嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表： 氫原子； Ο 苯基或萘基’該等基團視需要經1至4個選自Cw烷 基、鹵素原子、Ci-2全鹵化烷基、Cw鹵化烷基、羥 基、C!·6烷氧基、Ci.2全鹵化烷氡基、Ci-6烷基磺醯 基、硝基、氰基、胺基、Ci·6單烷基胺基或Cm二烷 基胺基、乙醯氧基、胺基磺醯基、雜環基團之取代基 取代，該雜環基團視需要經(:1-6烷基、函素原子、Cw 全鹵化烷基、Cw画化烷基、羥基、C1·6烷氡基取代； 5,6或5-6員雜芳族基團，該基團視需要經1至4個選 140530.doc 201004959 自Cm烷基、鹵素原子、c〗2全鹵化烷基、6鹵化烷 基、經基、Cw烷氧基、Cl_6鹵化烷氧基、硝基、氰 基、胺基、Cw單烷基胺基、C2_12二烷基胺基、s_(Ci 6_ 院基）基團、（:(0)0((^-烷基）、c(o)o(苯基）基團之取 代基取代； η代表0至3 ; ηι代表0至1， 呈游離鹼形式或與酸之加成鹽形式； 限制條件為不包括式⑴中！!及m代表〇，ζ代表鍵，R2 及R3代表氫原子且ri代表4_β比咬環之化合物。 2.如請求項1之式（I)所表之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物： R3
    (I)
    Ζ代表鍵、Ci·3烧基、幾基、視需要經一或兩個選自經 基之基團取代之亞甲基； R1代表4-吡啶環、4-嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表： 苯基，其視需要經1至4個選自C】-6烷基、鹵素原 140530.doc 201004959 子、Cm全鹵化烷基、Cl·6烷氧基、Cl_2全鹵化烷氧 基、氰基、六氫吡啶、視需要經C16烷基取代之吡咯 啶之取代基取代； 5,6或5-6員雜芳族基團； η代表0至3 ; m代表0至1， 呈游離鹼形式或與酸之加成鹽形式。
    3.如請求机式⑴所表之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物：
    (I) z代表鍵、c!_3烷基、羰基、視需要經一或兩個選自羥 © 基之基團取代之亞曱基； R1代表4-吡啶環、4_嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表： 苯基，其視需要經1至4個選自Cl·6烷基、鹵素原 子、Cw全鹵化烷基、Ci_6烷氧基、Ci·2全鹵化烷氧 基、氰基、六氫吡啶、視需要經CM烷基取代之吡咯 啶之取代基取代； 140530.doc 201004959 吡啶基、吲哚基、咪唑并吡啶基、吡咯基； η代表0至3 ; m代表〇至1， 呈游離鹼形式或與酸之加成鹽形式。 4. 如請求項1至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物’其係選自由下列組成之群： l，4a，9- 9-[3-(2-氟-苯基）-丙基]_2-n比咬_4-教 ^ 1-9，1〇_ 二」 二氣雜_惠-4 -鋼 9-(2-側氧基（οχο)-2-苯基·乙基 ;二吡啶-4-基_9 1〇 氫-1，4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 ’ 9-(2-侧氧基-2-苯基-乙基）-2-嘧岭^ w 氫 卬疋-4·基 _9，1〇_ 二 l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 — (-)-9-((S)-2-經基-2-苯基-乙基）_2咐# )2-吡啶_4_基_9 氫-1，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 ’ 9-[2-(3-溴-苯基）_2_側氧基_乙基] φ 足-4-基 _9 1〇. 氫-1，4a，9-三氮雜-蒽_4_嗣 ’ 氮雜- 9-(2-苯乙基）-2-嘯啶-4-基-9,1〇·- * —H -1,4a,9- 蒽-4-酮 9-{2-[3-(4-甲基-六氫吡畊基）_ 本基]-2-侧氧其7 基}_2_吡啶-4-基-9,10-二氫-l,4a，L三氣雜一 土 _乙 一氮雜_恩 9-[2-(3-甲氧基·苯基）_2_側氧基 乙基]-2-吡啶_4•其 9，10-二氫-1，43,9-三氮雜-蒽-4-酮 暴- 啶-4-基- 9-[2-(3-曱氧基苯基）_2_側氧基_乙基]_2_喷 9,10-一虱-1，4 a, 9-三氮雜·蒽-4-酮 140530.doc -4- 201004959 9-[2-侧氧基-2-(3-二氣甲基·苯基）-乙基]-2-°比唆-4-基· 9，10-二氮-1，4a，9·二氮雜-恩-4-嗣 9-[2-(4-乳-苯基）-2-側乳基·乙基]-2-°比淀-4-基-9，10-二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 - 9-[2-(3->臭-苯基）-2-側乳基-乙基]-2-0比淀-4 -基- 9，10·二 氫-l，4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 9 - ( 2 -侧乳基-2 - σ比唆· 3 -基-乙基）-2 - °比ϋ定· 4 ·基-9，10 ·二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9 - [ 2 -側氧基-2 - ( 4 -。比哈唆-1 -基-苯基）-乙基]-2 -π比咬-4 _ 基-9,10 -二風-1，4a，9-二氮雜-总-4 -嗣 9-[2-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基）-乙基]-2-嘧啶-4-基-9，1 0 -二氮 _ 1，4 a，9 -二鼠雜-恩-4 -嗣 9-[2-(4-氯-苯基）_2_側乳基-乙基]-2-ϋ密淀-4-基-9，10-二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9- [2-側氧基-2-(4-0比洛11定-1 -基-苯基）-乙基]-2 -嘴淀-4-基-9,10 -二氮-1，4a，9 -三氮雜-复、-4-銅 ❿ 3·[2_(4-側氧基-2-吡啶-4-基-411，1011-1，43,9-三氮雜-蒽· 9 -基）-乙酸基]-节猜 9-[2-(3 -鼠-本基）-2-側氧基-乙基]-2 - 0比咬-4 -基-9，10 ·二 • 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3-氯-苯基）-2-側乳基-乙基]-2·°比°定-4-基_9，10-二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3-氣-苯基）胃2-側氧基-乙基]-2-癌1?定-4-基-9，10-二 氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 140530.doc 201004959 3-[2-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4H,10H-l,4a,9-三氮雜-蒽-9-基）-乙醯基]-苄腈 9-[2·(3-氣-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-°密°定·4 -基-9，10·二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3,5 -二亂-苯基）-2-側氧基-乙基]-2_σ比淀-4-基· 9，10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3 -氣-5-二氣曱基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-°比σ定_ 4-基-9，10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-側氧基-2-(3-二氣曱氧基-苯基）-乙基]-2-°比咬-4_ 基-9，1 0 -二風-l，4a，9-二氮雜-恩-4 -嗣 9_[2·(3,5-雙-二氣曱基-苯基）-2-側乳基-乙基]-2-D比咬-4-基-9，10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3,5-二氣-苯基）-2 -側氧基-乙基]-2-嘴咬-4 -基· 9，10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3·氣-5-二氣曱基苯基）-2 -側氧基-乙基]-2-。密。定· 4·基-9,10 -二氮-1，4a，9 -二氣雜-恩-4-嗣 9-[2-側氧基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）·乙基]-2-嘧啶-4-基-9，10-二氫-1,4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9 - ( 2 -側乳基-2 -。比17定-4 -基-乙基）· 2 _ °密σ定· 4 -基-9，1 0 -二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9 - ( 2 -側氧基-2 -。比唆-3 -基-乙基）-2 -嘯°定 4 -基-9，1 0 -二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9 - ( 2 -側乳基-2 -。比°定-2 -基-乙基）-2 - °密σ定-4 -基-9，1 0 -二 氮-1，4a，9 -二氮雜-惠-4 -嗣 140530.doc -6- 201004959 9 - ( 2 -侧氧基-2 -。比。定-4 -基-乙基）-2 -。比σ定-4 -基-9，10 -二 氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9·[2-(4_氟-3-三氟曱基-苯基）-2-側氧基-乙基]-2-吼啶-4-基-9,10·二風-1，4a，9-二氛雜-恩-4 -顏I 9-[2-(4 -氣-3-二氟甲基-苯基）·2 -側氧基-乙基] 4 -基·9,10 -二氯-1，4a，9 -二氮雜·恩-4 -綱 9-[2-(3-氟-4-三氟曱基-笨基）·2-側氧基-乙基]-2-嘧啶-4-基-9，10-二氫-1，4&，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2_(3-氣-4-二氣曱基-苯基）-2-側乳基-乙基]-2 -。比σ定· 4 -基-9,10 -二氮-1，4a，9 -二氣雜-恩-4 -嗣 9-[2_(4 -氣-本基）-乙基]-2-口比 σ定-4-基-9，1 0-二氣-1，4a，9· 三氮雜-蒽-4-酮 9_[2·(4 -氣-苯基）-乙基]-2-σ密唆-4-基-9，1 0-二氮-1，4a，9_ 三氮雜-蒽-4·酮 9-[2-(3 -既-笨基）·乙基]-2-ϋ密咬-4-基-9，10-二氮-1，4a，9_ 三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3·氯-苯基）-乙基]·2-ϋ密 17定-4-基- 9，10-二鼠-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3 -亂-苯基）-乙基]-2-°比 °定-4-基- 9，10-二氮-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 9-[2-(3-氣-苯基）-乙基]-2-吼啶-4_基-9，10-二氫-l,4a，9-三氮雜-蒽-4·酮 2 -〇 比。定-4 -基-9 - (2 -吼 °定-2 -基乙基）-9，10 -二氣-1，4 a，9 -二 氮雜-蒽-4-酮 140530.doc 201004959 9-(2-°比。定-2-基-乙基）-2-鳴 σ定-4-基-9，10-二風-1，4a，9 -二 氮雜-蒽-4-酮 2-吡啶-4-基-9-(2-吡咯-1-基-乙基）-9,10-二氫-l，4a,9-三 氮雜-蒽-4-酮 2 -。比咬-4 -基· 9 - ( 3 - °比鳴 -1 -基-丙基）-9，1 0 --一 氮-1，4 a，9 -二 氮雜-蒽-4-酮 2-σ密咬-4-基-9-(2-°比嘻-1 -基-乙基）-9，10-二風-1，4a，9 -二 氮雜-蒽-4-酮 2 -0密0定-4 -基-9 - ( 3 -D比嗜· -1 -基-丙基）-9，1 0 -—風-1，4 a，9 二 氮雜-蒽-4-酮 9- 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基-2-吡啶-4-基-9，10-二氫-l，4a，9-三氮雜-蒽-4-酮 (-)-9-((8)-2-羥基-2-苯基-乙基）-2-嘧啶-4-基-9，10-二 氫-1,4a,9-三氮雜-蒽-4-酮 10- (3-苯基-丙基）-2-。比啶-4-基-10H-苯并[4,5]咪唑并 [l，2-a]°_。定-4-嗣 10-[2-(1Η-。引。朵-3 -基）-乙基]-2 - °比 σ定-4 -基-1 Ο Η -苯弁 [4.5] 味°坐并[1,2-&]°密咬-4-酮 10-(2-苯乙基）-2-"比啶-4-基-10Η-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘴咬-4-酮 10-(4-苯基-丁基）-2-°比啶-4-基-10H-苯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]1^ 咬-4-酮 10-(2-側氧基-2-苯基-乙基）-2- °比啶-4-基-10H-苯并 [4.5] 咪°坐并[1，2-3]°密。定-4-酮。 140530.doc 201004959 5. 如請求項1之三環衍生物或其鹽 物，以下式（III)表示 或其溶合物或其水合 R1
    (III) ❹ ❹ 广，R2係如請求項i中定義，限制條件為不包 括代表0, z代表鍵，R2&R3代表氫原子且R1 4-"比啶環之式（ΙΠ)化合物。 6. -種藥劑’其包含一種選自由如請求項ijM中任一項之 式⑴所表之三環衍生物或其鹽或其溶合物或其水合物組 成之群之物質作為活性成份。 7. =種GSK3P抑制劑’其係選自如請求項i之式⑴所表之 三環衍生物或其鹽或其溶合物或其水合物之群。 I 項1至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 =合物，其係用於預防性及/或治療性治療〇卿活 性異常所引起的疾病。 9，如凊求項1至3中任一項之三環衍生物 ,., 衣何生物或其鹽或其溶合物 或其水合物’其係用於預防性及 性疾病。 預方吐及/或治療性治療神經退化 1 〇.如凊求項8之三環衍生物 你々丹孤或其溶合物或其水合 ，/、中該神經退化性疾病係選自由下列組成之群：阿 140530.doc 201004959 滋海默氏病（Alzheimer，s disease)、帕金森氏病（parkin_ son’s disease)、tau 蛋白病變（tau〇pathies)、血管性癡 呆，急性中風、創傷性損傷；腦血管意外、腦趙創傷、 脊婕創傷；周圍神經病變；視網膜病變或青光眼。 11. 如請求項丨至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係用於預防性及/或治療性治療非胰島素 依賴型糖尿病；肥胖症；躁鬱（manic depressive)症；精 神分裂症；脫髮症（alopecia);癌症；實質性腎臟病或肌 肉萎縮。 12. 如請求項丨丨之三環衍生物或其鹽或其溶合物或其水合 物其中癌症係乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、τ或 B-細胞白血病或病毒誘導之腫瘤。 13·如請求項1至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係用於預防性及/或治療性治療瘧疾。 14. 如請求項丨至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係用於預防性及/或治療性治療骨疾病。 15. 如凊求項丨至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係用於預防性及/或治療性治療尋常天皰 瘡（Pemphigus vulgaris)。 16·如請求項丨至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係用於預防性及/或治療性治療癌症化學 療法所引發之嗜中性白血球減少症。 17·如請求項〗至3中任一項之三環衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物’其係用於治療性治療以認知與記憶缺陷為 140530.doc 201004959 . 特徵之疾病。 18·-種合成如請求項m中任一項之通式 或其鹽或其溶合物或其水合物⑽心 X二被讨生物 項5中所定義之中間體。 、法，其係使用如請求
    ❹ 140530.doc •11· 201004959 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R1
    140530.doc
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