TW200950819A - Film-coated preparation - Google Patents

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200950819 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種穩定地調配有泛酸或其鹽之固形製 劑。更詳細而言，本發明係關於一種使泛酸或其鹽含於膜 層中而使其等變穩定的包膜製劑。 【先前技術】 ' 泛酸辦屬於維生素B群’係進行乙醯化的酶之輔酶 A(coenzyme A)之成分，參與糠分、脂質、蛋白質等之代 謝。又，泛酸鈣具有維持皮膚正常之作用。因此，應用該 等作用，而將泛酸鈣與其他眾多活性成分一併調配於综合 維生素劑、以及滋補強壯劑、睡意抑制劑、維生素I劑、 強肝解毒劑、女性用保健藥、整腸/止瀉藥、胃腸藥、緩 渴藥、過敏用藥、皮膚病用内服藥等中。 但是，泛酸鈣為單體時較為穩定，與此相對，當與抗壞 血酸、硫胺或吡哆醇等其他活性成分同時調配時，則會變 〇 4寻不散，泛酸鈣會分帛，並且泛酸鈣還會使抗壞血酸、 硫胺或吼今醇等變得不穩定，導致該等活性成分亦分解。 尤其疋具有在將泛酸鈣與抗壞血酸一併調配時該傾向較為 顯著的特性。 . 先刖以來，為使泛酸鈣變穩定而於固形製劑中採取了各 種各樣的措施。例如有下述方法：預料到泛酸舞之含量會 經時下降而增加泛酸約之添加量，㈣償所分解之成分的 方法，藉由製成有核片劑或積層片劑，將泛酸鈣與其他成 刀相为離之方法；藉由將泛酸弼添加於糖衣片之糖衣層中 132033.doc 200950819 =㈣㈣穩定之方法；對調配成分分料粒，減少成 分彼此之接觸’延緩成分之分解的方法等。又，作為將ί 述方法改良德夕古、土 ^ ^ 後之方法，k出有泛酸鈣與乳酸鈣之已變穩定 之造粒物（專利文獻D。作為提高該造粒物之穩定性:方 法，亦提出有減少製劑中之水分的方法（專利文獻2)。進 而’亦嘗_用下述方法：對片劑包裹上水溶性衣膜之 後’將泛_添加於糖衣層中’製成糖衣片之方法（專利 ❹ ❹ 文獻3)，It式調配泛㈣之方法（專利文獻*於水系統 中，與膨潤劑一併進行濕式造粒之方法（專利文獻5)等^ 但是’該等方法均存在製造步驟繁雜、或無法充分保證 泛酸約之穩定性的問題。例如，若預先另外製造出已使泛 酸鈣變穩疋之造粒物，則由於製造步驟額外增加，故成為 成本上升之主要原因…即便減少製劑之水分，但由於 泛酸鈣自身亦具有吸濕性，故在某些劑型或包裝形態下無 法保證穩定性。另_卡品 疋往另方面，用以製成糖衣片之糖衣步驟存 在下述缺點：必須預先對片劑包袠上高分子包膜以賦予防 水ί生及耐濕性，而且形成糖衣層之步驟要花費大量時間， 故不僅製造成本提高’而且對環境造成之負荷亦較大。 又，糖衣片亦存在如下缺點：不僅片劑變大變重，而且與 素片（裸片）或包膜片相比，各片劑間之質量偏差較大。另 外’由於糖衣步驟中係、處於高溫多濕之狀態下，因此 :亦由於製造步驟中的水分或溫度管理之不善等，而對泛 酸每或共存之其他活性成分之穩定性或外觀等造成影響。 因此’謀求一種能夠利用簡便且於工業生產、經濟、環 132033.doc 200950819 境方面亦有利之方法來使泛酸鈣變穩定的方法。 [專利文獻1]日本專利特開平3_123729號公報 [專利文獻2]日本專利特開2〇〇3_128543號公報 [專利文獻3]日本專利特開2〇〇4_1〇7273號公報 [專利文獻4]日本專利特開20064 11535號公報 [專利文獻5]曰本專利特開2〇〇6 328〇〇1號公報 【發明内容】

[發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種泛酸鈣經穩定化之固形製 劑，其製劑中之含量不均程度小，並且能夠利用簡便且於 工業上、經濟上、環境上有利之方法來製造。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為達成上述目的而潛心研究，結果意外地 發現’若於ID形製劑中靠除泛酸㉟以外之活性成分，並 於包覆該㈣之膜層巾調配泛_，料保證泛酸妈之穩 定性。並且發現，對於該製劑^，製财之含量偏差較 小’從而完成了本發明。 即’本發明提供一種包膜贺南丨，… me .Μ劑’該包膜製劑係對含有除 泛酸或其鹽以外之藥效成分之固 ^ ^ ^ ^ a 劑包裹上含有泛酸或 其鹽之膜層所得者。 [發明之效果] 根據本發明，可獲得—種保證了泛酸或其鹽之稃定性的 固形製劑。又’本發明之製劑由 能夠刹田钱屈s & “，、肩進仃糖衣步驟，故 月b约利用簡便且於工業生產、經 哀丨兄方面有利之方法 132033.doc 200950819 來製造，另外，由於可實現製劑之小型化，故製劑容易吞 咽’老年人及幼兒亦容易服用。進而，本發明廣泛地應用 於綜合維生素劑、以及滋補強壯劑、睡意抑制劑、維生素 Βι劑、強肝解毒劑、女性用保健藥、整腸/止瀉藥、胃腸 藥、緩瀉藥、過敏用樂、皮膚病用内服藥等調配有泛酸或 其鹽之各種治療領域之固形製劑中。 【實施方式】 〇 本發明中所使用之泛酸鈣（化學名：M〇n〇calcium bis[3_ [(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoylamino]propanoate]) » 係以分子式CuHwCaNsOw、分子量476·53所表示的辅酶A 之結構成分。輔酶A在生物體内參與乙醯化，以及參與類 固醇、脂肪酸、卟啉等各種生物體所必需之物質之合成， 並且亦參與脂肪、蛋白質、碳水化合物之代謝，因此將泛 酸鈣與各種藥效成分一併用於醫療用醫藥品、一般用醫藥 品、健康食品等中。 〇 作為本發明中所使用之泛酸或其鹽，除上述泛酸鈣以 外，還可列舉泛酸或泛酸鈉等鹽。於本發明中，可使用其 等中之任意者，較好的是使用泛酸鈣。 於本發明中，所謂除泛酸或其鹽以外之藥效成分，係指 當與泛酸或其鹽併用時，具有分解泛酸或其鹽之作用，有 損泛酸或其鹽之穩定性的成分。作為該等成分，例如可列 舉抗壞也酸、抗壞jk酸妈、抗壞血酸納等維生素c類. 石肖酸硫胺、鹽酸硫胺、石肖酸雙硫胺、二硫硫胺、 硫酸硫胺明、鹽酸咬喃硫胺、鹽酸基世甲命、奥托碎胺土 132033.doc 200950819 賽可硫胺、雙異丁硫胺、雙苯醯硫胺、苯磷硫胺、核黃 素、核黃素丁酸酯、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡哆醇、磷酸吡 哆醛、氰鈷胺、鹽酸羥基姑銨、乙酸羥基鈷銨、甲鈷胺、 煙鹼酸、菸鹼醯胺、生物素、葉酸等維生素8類；縠維 素等自主神經調節劑；硫辛醯胺、乳清酸等類維生素效應 物質；磷酸氫鈣、乳酸鈣等礦物質；乙酸d_a_生育醇酯、 乙酸dl-a-生育醇酯、琥珀酸^心生育醇酯、琥珀酸di_a生 ❹ ❹ 月醇S曰飼等維生素E ;麥角詞化醇、膽辑化醇等維生素 D’ L-半胱胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、鹽酸精胺酸等胺基 酸；胺基乙基硫酸、葡糖酿醯胺、葡糖醛酸内酯、甘草 酸、/熊去氧膽酸等肝臟損傷用藥；何首烏萃取物、歐洲山 楂萃取物、刺五加乾燥萃取物、淫羊霍萃取物、葺仁萃取 物、。肝臟水解物、膽汁萃取物粉、柴胡乾燥萃取物、川号 ^燥萃取物、山裏紅乾燥萃取物、茯荟乾燥萃取物等天然 藥材萃取物等。 ” 本發明之製劑’係將如上所述之除泛酸或其鹽以外 效成分調配於固形製劑中，並將泛酸或其鹽調配於包㈣ 製劑之膜層中的包膜製劑。作為固形製劑之劑型’可轉 顆粒劑、細粒劑等，特別好的是片劑。X，亦可使 St::酸或其鹽之包衣劑對該等片•、顆粒劑、細粒 :包膜，並填充於硬膠囊或軟膠囊中，形成膠囊劑。 =發明之製劑之膜層而言，就以保 有速洛性且不會降低吸收性之美 亚且具 會下降、且保證作為膜之強声二义/丁匕衣時之附著率不 膜之強度的必要性之觀點而言，較好 132033.doc 200950819

EF 、疋除泛酸或其鹽以外’亦含有水溶性或胃溶性之膜基 材。作為該等膜基材’例如可列舉甲纖維素、羥丙纖維 素羥丙基曱纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯聚合物、 聚乙烯醇、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物；E、聚乙烯縮醛二 乙胺乙酸醋等，該等可單獨使用或混合使用兩種以上β 膜層中泛酸或其鹽與膜基材之比例係根據所使用之膜基 材之種類或劑型而不同，以質量比（泛酸鈣：膜基材）計，通 φ 韦較好的是1:99〜95:5，特別好的是5:95〜80:20，更好的是 10:90〜70:30。 除上述泛酸或其鹽以及膜基材以外，可視需要於上述膜 I中添加例如增塑劑、包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑 等通常用於口服醫藥品之包膜中的醫藥品添加物。 作為增塑劑之具體例，可列舉：Kadon 83、檸檬酸三乙 6曰、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚矽氧烷.二 氧化石夕混合物、D-山梨糖醇、中長鏈三酸甘油i旨、源自玉 ❹ *澱粉之糖醇液、甘油三乙酸酯、濃甘油' 蓖麻油、鄰苯 二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、丁基鄰苯二甲醯基乙 帛酸丁酯、聚氧乙烯(1〇5)聚氧丙烯(5)二醇、丙二醇、聚 山梨醇酯80、聚乙二醇4〇〇、聚乙二醇6〇〇、聚乙二醇 1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、棉籽油.大豆油混 合物、單硬脂酸甘油酉旨等，該等可單獨使用或混合使用兩 種以上。於膜層中添加增塑劑之情形時，該增塑劑之含量 較好的是40質量。/。以下。 3 作為包衣劑之具體例，除上述膜基材以外，例如可列 132033.doc 200950819 舉：丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙醯甘 油脂肪酸酯、曱基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、阿拉伯膠、 阿拉伯膠粉、乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、辛基癸 基三酸甘油脂、Opadry AMB、Opadry OY-6950、Opadry OY-S-7135、〇padry oy-S-8471、Opadry OY-S-9607、

Opadry OY-S-22829 ' Opadry OY-S-22835 ' Opadry OY-S-

22961、撖欖油、高嶺土、可可脂、夏枯草、蓖麻蠟、焦 糖、巴西標櫚蠟、羧甲基乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、羧 甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、水合二氧化矽、乾燥氫氧化 銘凝膠、乾燥乳狀白蟲膠、乾燥甲基丙烯酸共聚物 寒梅粉、魚鱗箔、金箔、銀箔、檸檬酸三乙酯、甘油、甘 油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、含輕質無水矽酸之 羥丙纖維素、稀性液體石蠟、鯨蠟、結晶纖維素、硬化 油、合成石夕酸銘、合成躐、高葡萄糖水#、硬壤、破㈣ 明膠、小麥粉、小麥澱粉、米殿粉、乙酸纖維素、乙酸乙 烯酯樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、白色蜂蠟、氧化鈦、 氧化鎂、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酿.曱基丙烯酸曱醋共 聚物、二曱基聚梦氧烧（内服用）、二甲基㈣氧垸二氧^ 石夕混合物、燒石膏、蔗糖脂肪酸醋、沉香❺、氫氧化㈣ 膠、氫化松香甘油酿、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸紹、硬脂 酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯40、硬脂酸鎂、精製明膠、精 膠、精製白糖、玉米蛋白、倍半異 牛異硬脂酸山梨糖醇酐、錄 壞醇、石膏、明膠、蟲膠、山赳被 膠山木糖醇酐脂肪酸酯、D_山梨 糖醇、D-山梨糖醇液、磷酸三鈣 ” Ί β石、碳酸鈣、碳酸 132033.doc 12 200950819 鎂、單糖漿、中金箔、沈澱碳酸鈣、低取代羥丙纖維素、 萜烯樹脂、澱粉（溶性）、玉米糖漿、玉米油、甘油三乙酸 酯、乳酸鈣、乳糖、濃甘油、白色蟲膠、白糖、蜂蜜、石

蠟、珍珠粉、馬鈴薯澱粉、羥丙基甲纖維素乙酸琥珀酸 酯、羥丙基甲纖維素2910 .氧化鈦.聚乙二醇400混合物、 羥丙基甲纖維素鄰苯二甲酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、鄰 本一甲酸一乙酿、鄰苯二曱酸二丁 S旨、丁基鄰苯二曱醯基 乙醇酸丁酯、葡萄糖、反丁烯二酸.硬脂酸.聚乙烯縮醛二 乙胺乙酸酯.羥丙基曱纖維素2910混合物、聚三葡萄糖、 丙二醇、膨潤土、聚維酮、聚氧乙烯硬化蓖麻油4〇、聚氧 乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯（105)聚氧丙烯（5)二醇、聚 氧乙烯（160)聚氧丙烯（30)二醇、聚山梨酵酯8〇、聚乙二醇 300、聚乙二醇400、聚乙二醇6〇〇、聚乙二醇15〇〇、聚乙 二醇1540、聚乙二醇4〇〇〇、聚乙二醇6〇〇〇、聚乙二醇 20000、聚乙二醇35000、£>-甘露糖酵、水飴、蜂蠟、肉豆 蔻醇、無水矽酸水合物、鄰苯二曱酸酐、無水磷酸氫鈣、 曱基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸 共聚物S、偏矽酸鋁酸鎂、丙烯酸2_甲基巧_乙烯基吡啶基 甲酯.甲基丙烯酸共聚物、漆樹蠟、單硬脂酸鋁、單硬脂 酸甘油S曰糖醇酐單月桂酸酯、褐煤酸酯蠟、藥用 碳、聚桂醇、硫酸舞、液體石蝶、DL_蘋果酸、正填酸氮 鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫納、 單獨使用或混合使用兩種以 附著效果之觀點而言，較好 磷酸二氫4弓、松香等，該等可 上。又’該等包衣劑中，就抗 的是添加滑石。於膜層中添加 132033.doc -13- 200950819 包衣劑之情形時，該包衣劑之含量較好的是4〇質量％以 下。 作為分散劑之具體例，可列舉：甲基丙烯酸胺基烧醋共 聚物RS、阿拉㈣、阿拉伯膠粉、肖藻酸丙二醇醋、乙 醇'由酸、羧曱纖維素鈉、瓊脂粉、檸檬酸、檸檬酸鈉、 #油、甘油脂肪酸醋、矽酸鎂、輕質無水矽酸、結晶纖維 素硬化/由、合成^夕酸銘、磷酸膽驗、紅花子油、百蜂 ❹ 蠟氧化鈦、磺琥珀酸鈉二辛酯、蔗糖脂肪酸酯、氫氧化 鈉、硬脂酸、硬脂酸鎮、精製油酸、精製大豆卵碗脂、倍 半異硬脂酸山梨糖醇酐、山梨糖醇酐脂肪酸酯、d_山梨糖 醇、大豆油、大豆印磷脂、低取代羥丙纖維素、糊精、玉 米澱粉、黃蓍膠粉、山梨糖醇酐三油酸酯、乳糖、濃甘 油、馬鈐薯;殿粉、經乙基纖維素、經丙基殿粉、丙二醇、 丙二醇脂肪酸酯、膨潤土、聚維酮、聚氧乙烯硬化莲麻 油、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油6〇、聚 〇 氧乙烯（1〇5)聚氧丙烯（5)二醇、聚氧乙烯（160)聚氧丙烯 (30)二醇、聚山梨醇酯2〇、聚山梨醇酯6〇、聚山梨醇酯 80聚碟酸納、聚乙二醇30〇、聚乙二醇4000、聚乙二醇 無水檸檬酸鈉、無水焦磷酸鈉、偏$夕酸鋁酸鎮、偏 磷酸鈉、漆樹蠟、山梨糖醇酐單油酸酯、單硬脂酸鋁、單 更月曰酸甘油、山梨糖醇肝單標摘酸酯、山梨糖醇酐單月 桂酸酯、月桂基硫酸鈉、聚桂醇、液體石蠟、磷酸氫鈣 等，δ亥等可單獨使用或混合使用兩種以上。於膜層中添加 刀散劑之情形時，該分散劑之含量較好的是25質量％以 132033.doc •14- 200950819 下。 作為著色劑之具體例，可列舉：兒茶單寧粉、薑黃萃取 液、黃色三氧化二鐵、Opaspray-K-l-24904、橘子香精、 褐色氧化鐵、碳黑、焦糖、洋紅、胡蘿蔔素液、β_胡蘿蔔 素、甘草萃取物、金箔、黑氧化鐵、輕質無水矽酸、氧化 鈦、二氧化二鐵、食用藍色丨號、食用黃色4號、食用黃色 4號鋁色澱、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3號、 Q 食用紅色1〇2號、氫氧化鈉、滑石、葉綠素銅鈉、葉綠素 銅、裸麥綠葉萃取物、d-龍腦、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、 藥用奴、核黃素丁酸酯、核黃素、綠茶粉、核黃素磷酸 鈉、玫魂油，該等可單獨添加或混合添加兩種以上。於膜 層中添加著色劑之情开^時，該著色劑之含量較好的是3 $質 量％以下。 作為消泡劑之具體例，可列舉：乙醇、甘油脂肪酸醋、 二甲基聚梦氧炫（内服用）、二甲基聚碎氧烧.二氧切混合 〇 物、蔗糖脂肪酸酯、矽樹脂乳液、矽消泡劑、硬脂酸聚烴 氧S曰40、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、聚 . &梨醇酯80，該等可單獨使用或混合使用兩種以上。於膜 層中添加消泡劑之情形時，該消泡劑之含量較好的是10質 量％以下。 本發明之製劑’係使用含有泛酸或其鹽之包衣液，對含 ^，泛酸或其鹽以外之藥效成分之固形製劑、或者其等之 、’口曰曰包裹上包膜，由此製造成包膜製劑。 製造固形製劑之方法並無特別限定，將除泛酸或其鹽以 132033.doc e ❹ 200950819 外之藥效成分與視需要調配之其他藥效成分加以混合，進 而視需要添加製劑添加物，然後利用先前以來之常法製造 即可。該等固㈣劑係利用通常採用之普通的製劑化方法 (津田恭介上野壽著，「醫藥品開發基礎講座XI藥劑製造 法（上）、（下）」，地人書館，1971年發行；仲井由宣著， 「製劑工學手冊」，地人書館，1983年發行；仲井由宣 著，「最新粉體之材料設計」，Techn〇 System，1988年發 行；荒川正文著’「醫藥品之開發立製劑之單元操作及機 械」’廣川書店，1989年發行；橋田充著，「口服製劑之設 計及評價」’藥業時報公司，1995年發行；橋田充著，「口 服製劑之處方設計」，藥業時報公司，1995年發行）來製備 P可例如於製造片劑、顆粒劑、散劑等時需要製備造 粒粉末之情形時，可利用通常採用之造粒法（使用包含水 或有機溶劑之溶液或分散液的噴霧造粒法、㈣造粒法、 流化造粒法、旋轉造粒法、旋轉流化造粒法等濕式造粒 法’使用粉粒狀黏合劑之壓密造粒法等乾式造粒法等）來 :造。片劑可藉由將原粉末、粉末劑、細粒劑、顆粒劑盡 製劑添加物相混合’並進行壓縮成型來製備。 ’、 作為製造固形製劑所使用之製劑添加劑，可列舉藥學上 :容許之載體’例如：賦形劑、黏合劑、崩解劑、崩解助 活 、發泡劑'防潮劑、界面 ;、穩定劑、乳化劑、抗氧化劑、填充劑、防腐劑、 =劑、甜味劑、調味劑、清涼劑、著香劑.香料、芳香 劑、者色劑等。 方香 132033.doc 200950819 作為製劑添加劑之具體例，可在上述目的下使用如下所 述之先前公知的可用於固形製劑中之製劑添加劑：乳糖、 白糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、山梨糖醇、赤藻糖醇、 還原麥芽糖水飴、聚三葡萄糖、聚維酮、纖維素、結晶纖 維素、低取代羥丙纖維素、甲纖維素、羥丙基甲纖維素、 羥丙纖維素、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二 醇、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉、預糊化澱 ❹ 粉、羧甲纖維素鈣、乙基纖維素、羧甲基澱粉、反丁烯二 酸、檸檬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質 無水矽酸、二氧化矽、滑石、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯 (105)聚氧丙烯（5)二醇、氧化鈦、依地酸鈉、沒食子酸丙 酯、乳酸鈣、碳酸鈣、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣、磷酸氫鈣、 偏矽酸鋁酸鎂、明膠、阿拉伯膠、巴西棕櫚蠟、白色蜂 蠟、曱基丙烯酸胺基烷酯共聚合體E、聚乙烯縮醛二乙胺 乙酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、二曱基聚矽氧烷、甘油 〇 知肪酸酯、中長鏈三酸甘油酯、琥珀醯明膠、甘油、硬化 油、焦糖、核黃素磷酸鈉、三氧化二鐵、紅色102號、黃 色5號等。 對上述固形製劑包上包衣液而製成包膜之包衣方法並無 • ，如’可列舉1包衣法、流化層包衣法、旋 轉包衣法、乾式包衣法、或將該等組合之方法等。例如， 將膜基材中添加有《酸或其鹽以及視需要添加有增塑劑、 包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑等之包膜用組合物，溶 解·懸浮於純化水或乙醇等低級醇或者其等之混合溶液 132033.doc 200950819 中’製備包衣液，並使用包料慣用之方法對製劑進行包 衣。包衣液較好的是調整為固形分通常達到丨〜咒質量％， 特別好的是調整為固形分達到2〜3〇質量％，更好的是調整 為固形分達到5〜20質量％。 ❹

於本發明中，形成於固形製劑上之膜層之厚度，係根據 固形製劑之劑型或其質量、形狀、包衣量(泛酸或其鹽之 調配量）不同，無法特別規定，較好的是〇〇1 pm〜⑼ μηι ’特別好的是（Μ _〜2，_ μιη，更好的是ι叫〜谓 μπι。例如’若片劑之直徑約為9 _、質量約為2〇〇叫左 右，且包衣層中泛酸約與膜基材之質量比為1:1，則當泛 酸約之調配量為每1片5叫時，厚度約為65 _，而當泛酸 鈣之調配量為每1片10mg時，厚度約為125 pm。 對於本發明之製劑而言’可於包含泛酸或其鹽之膜層的 上側或下侧進行表層包衣或底層包衣而形成兩層膜層，或 者亦可同時進行表層包衣或底層包衣而形成具有三層膜層 之包膜製劑。 例如’當固形製劑中含有L_半胱胺酸類等發出令人不適 之臭味的藥效成分時，較好的是於包含泛酸或其鹽之膜層 之上側或下側、或者上下兩側包裹上包膜，以遮蔽該臭 味。於包膜中’可適當添加用於上述口服醫藥品之包膜中 的醫藥品添加物，尤其是就防臭效果之觀點而言，較好的 是添加聚乙烯醇之部分皂化物。 就減少不適臭味之效果之觀點而言，聚乙稀醇部分皂化 物之息化度較好的是7G〜97则1%，特別好的是I% J32033.doc •18· 200950819 mol%，又，平均聚合度較好的是2〇〇〜3,3〇〇，特別好的是 300〜1，500。其中，皂化度可依據JIS K6726(聚乙烯醇試驗 方法）而測定。又，就防臭效果、被臈強度、以及包衣容 易性之觀點而言，包膜中之聚乙烯醇的含量較好的是 30〜100質量％，特別好的是40〜95質量％。 對於本發明之製劑而言，亦可進一步包裹上糖衣而製造 成糖衣片。若於上述包膜製劑之上側包裹上糖衣層，則亦 0 可形成各片劑間泛酸鈣之含量偏差較小的糖衣片。 本發明之製劑之投予量係根據患者之體重、年齡、性 別、疾病之種類及症狀來適當選擇，例如，以泛酸鈣計， 較好的是對成人一天投予〇 mg。 以此種方式獲得之包膜製劑，由於保證了泛酸或其鹽之 穩定性，故在製劑保存期間幾乎未見其含量下降。又，該 製劑由於無須進行糖衣步驟，故可實現製劑之小型化，並 且，可利用簡便且於工業生產、經濟、環境方面亦有利之 〇 方法來製造。進而’與先前之將泛酸鈣調配於糖衣層中而 使泛酸鈣變穩定之方法相比，各製劑中之含量之偏差較 /J、〇 [實施例] 下面’列舉實施例來具體地說明本發明，但本發明並不 受该等實施例之任何限定。 實施例1 :包膜片之製造 使用L-半胱胺酸600 g、抗壞血酸75〇 g、結晶纖維素 1300 g、部分預糊化澱粉23〇吕、羥丙纖維素呂、輕質無 132033.doc •19- 200950819 水矽酸15 g、硬脂酸鎂丨5 g以及滑石15 g，利用常法，以 使每片之質量達到200 mg之方式，使用直徑8 mmij)之研 缽棒以旋轉式壓片機進行壓片，獲得裸片。繼而，將該片 劑放入至包衣鍋中，使用含有4質量％之泛酸鈣、6質量0/〇 之毯丙基甲纖維素的乙醇：純化水Si:〗之包衣液進行喷霧包 衣，直至每一片之質量增加量達到10 mg為止，獲得包衣

層中含有相對於每一片即21〇 mg而言為4 mg之泛酸鈣的包 膜片。 比較例1 :比較包膜片之製造 使用L-半胱胺酸6〇〇 g、抗壞血酸75〇 g、泛酸鈣6〇 §、 結晶纖維素1240 g、部分預糊化澱粉230 g、羥丙纖維素75 g、輕質無水矽酸15 g、硬脂酸鎂15 g以及滑石i5 g，藉由 常法，以使每一片之質量達到2〇〇 mg之方式，使用直徑8 mmcj)之研缽棒以旋轉式壓片機進行壓片，獲得裸片。繼 而，將該片劑放入至包衣鍋中，使用含有5質量％之羥丙 基甲纖維素的乙醇：純化水=1:1之包衣液進行包衣直至每 一片之質量增加量達到10 mg為止，獲得裸片部中含有相 對於每一片即21〇mg而言為4mg之泛酸鈣的比較包膜片。 比較例2 :比較糖衣片之製造 [包膜片之製造] 使用L-半胱胺酸600 g、抗壞血酸75〇 g、結晶纖維素 1300 g、部分預糊化澱粉23〇 g、羥丙纖維素75呂、輕質無 水石夕酸15g、硬脂酸鎮15g以及滑石15g，藉由常法二 使每一片之質量達到細mg之方式，使用直徑8 —之研 132033.doc •20· 200950819 缽棒以旋轉式壓片機進行壓片，獲得裸片。繼而，將該片 劑放入至包衣鍋中’使用含有5質量％之羥丙基曱纖維素 的乙醇：純化水=1:1之包衣液進行噴霧包衣，直至每一片之 質量增加量達到1 0 mg為止。 [糖衣片之製造] 接著，使用含有2.8質量％之泛酸鈣、丄9質量％之滑石、 1.9質量°/◦之氧化鈦、2.9質量％之碳酸辦、i質量％之阿拉 0 伯膠粉以及5 8 ·3質量％之純化白糖的水溶液進行下層糖衣 包覆，直至每一片之質量增加量達到1〇() mg為止。之後， 使用含有60質量％之精製白糖之水溶液進行糖衣包覆，直 至母一片之質量增加量達到5〇 mg為止，獲得糖衣層中含 有相對於每一片即360 mg而言為4 mg之泛酸鈣的糖衣錠。 試驗例1 [穩定性（定量）] 將實施例1及比較例丨之包膜片、以及比較例2之糖衣片 〇 裝入至玻璃瓶中，於40°C下密封保存6個月，利用HPLC法 (High Perf0rmance Liquid Chr〇mat〇graphy，高效液相層析 • 法），對每一片共計20片製劑測定製劑中之泛酸鈣定量 值。將結果示於表1中。 •實施例1之包膜片中，泛酸鈣之定量值不會經時下降， 而且各製劑中泛酸鈣之含量偏差亦非常小。與此相對，比 較例1之包臈片中泛酸鈣之定量值會經時下降。又，比較 例2之糖衣片，儘管泛酸鈣之定量值不會經時下降，但= 製劑中泛酸鈣之含量偏差大於本發明之製劑。 I32033.doc 21 200950819 [表i]定量值（％) 保存期間 初期 40°C 下 6 彳^^ 實施例1 平均(n=20) 100.6 99.7〜 標準偏差 0.87 0.98^ 最大 101.8 --~~—~~~— 101.2 最小 98.6 -----~~~ 97.3 比較例1 平均(n=20) 100.2 73,2 標準偏差 0.58 一------ 1.44 最大 101.3 76.3 最小 99.3 70.3 比較例2 平均(n=20) 100.3 99.8 標準偏差 3.07 ------- 3.26 最大 105.6 104.3—~~~ 最小 94.6 93.2 實施例2 :包膜片之製造 使用L-半耽胺酸960 g、直接壓片用抗壞血酸1237.2 g、 結晶纖維素754.8 g、低取代羥丙纖維素2〇〇 g、輕質無水 石夕酸16 g以及硬脂酸鎂32 g，藉由常法，以使每一片之質 量達到200 mg之方式，使用直徑8 mm(|)之研缽棒以旋轉式 屢片機進行壓片’獲得裸片。繼而，將該片劑放入至包衣 銷中’使用含有5質量％之經丙基甲纖維素的乙醇：純化水 -1:1之包衣液進行噴霧包衣，直至每一片之質量增加量達 到5 mg為止，接著，使用含有6質量。；之泛酸妈、4質量0/〇 之羥丙基曱纖維素的乙醇：純化水=1:1之包衣液進行喷霧包 衣’直至每一片之質量增加量達到i〇 mg為止，獲得包衣 132033.doc -22- 200950819 層中含有相對於每一片即215 mg而言為6 mg之泛酸鈣的包 膜片。 實施例3 :包膜片之製造 使用L-半胱胺酸4〇〇 g、抗壞血酸250 g、鹽酸吡哆醇250 g、終驗醯胺200 g、核黃素填酸納190 g、頌酸硫胺50 g、 生物素0.5 g、玉米殿粉5 g、結晶纖維素424 5 g、羥丙纖 維素200 g、低取代經丙纖維素丨丨〇 g、硬脂酸鎂丨〇 g以及 ❹ 滑石10 g’藉由常法製作壓片用粉末，並使用旋轉式壓片 機以9 ηπηφ之研缽棒將所獲得之混合粉末壓片，使每一片 之質量達到210 mg為止，獲得裸片。繼而，將該片劑放入 至包衣鍋中’使用含有20質量％之Opadry AMB(聚乙烯醇 之預混物）的純化水之包衣液進行喷霧包衣，直至每錠之 質量增加量達到7 mg為止，接著，使用含有8質量％之泛 酸鈣、8質量％之羥丙基甲纖維素的乙醇：純化水=丨：丨之包 衣液進行喷霧包衣，直至每一片之質量增加量達到2〇 mg 〇 為止’獲得 包衣層中含有相對於每一片即237 mg而言為1〇 mg之泛酸鈣的包膜片。 試驗例2 [穩定性（定量）] 將實施例2及3之包膜片裝入至玻璃瓶中，於4〇〇c下密封 保存6個月，利用HPLC法，對每一片共計2〇片製劑測定製 劑中之泛酸鈣定量值。將結果示於表2中。 實施例2及3之包膜片中’泛酸妈之含量不會經時下降， 而且各製劑之泛酸鈣含量之偏差亦非常小。 132033.doc -23- 200950819 [表2]定量值 保存期間 初期 40°C下6個θ 平均(n=20) 100.0 99.6 實施例2 標準偏差 0.97 0.98 最大 101.8 101.9 最小 ?ί(η=20)~^ 98.2 97.5 100.3 99.8 實施例3 標準偏差 0.69 0.72 最大 —---- 102.4 101.2 最小 99.2 98.6 實施例4 :包膜片之製造

G 使用L半胱胺酸36〇 g、直接壓片用抗壞血酸牝斗呂、結 阳纖維素283.1 g、低取代經丙纖維素75 g、輕質無水石夕酸 6 g以及硬月a酸鎂i 2 g，藉由常法，以使每一片之質量達到 200 mg之方式，使用直徑8出⑺小之研缽棒以旋轉式壓片機 進行壓片，獲得裸片。繼而，將該片劑放入至包衣鍋 中使用3有5質量％之羥丙基甲纖維素的乙醇：純化水 匕衣液進行噴霧包衣，直至每一片之質量增加量達 到5呵為止，接著’使用含有3質量％之泛酸妈、4.5質量 之羥丙纖維素的乙醇··純化水=1:丨之包衣液進行噴霧包 衣直至每—片之質量增加量達到15 mg為止，獲得包衣 層中3有相對於每—片即22〇 而言為6之泛酸鈣的包 膜片。 實施例5 :包膜片之製造 132033.doc • 24· 200950819 以與實施例4相同夕士上^ J <方式獲得裸片。繼而，將該片劑放 入至包衣鋼中，使用人^_ 尺用含有5質量。/。之羥丙基曱纖維素的乙 醇、、屯化水1.1之包衣液進行噴霧包衣，直至每一片之質量 支曰加量達到5 mg為止’接著，使用含有3質量。/〇之泛酸 #5、4 _ 5 質晋 ％ $ $ 7 & 不G烯吡咯啶酮Κ30的乙醇：純化水=1:1之 匕衣液進行噴霧包衣，直至每—片之質量增加量達到^ Ο

mg為止’獲得包衣層中含有相對於每一片即，叫而言為 6 mg之泛酸鈣的包膜片。 實施例6 :包膜片之製造 以與實施例4相同之方式獲得裸片。繼而，將該片劑放 入至匕衣鋼中，使用含有2〇質量％之〇叫^ amb(聚乙婦 醇之預混物)的純化水之包衣液進行噴霧包衣，直至每_ 片之質量增加量達到5 mg為止。接著，使用含有6質量％ 之泛酸鈣、12質量％之〇肿(17八^16的純化水之包衣液進行 喷霧包衣，直至每—片之質量增加量達到18 mg為止，接 著，使用含有20質量％2〇padryAMB的純化水之包衣液進 行噴霧包衣’直至每-片之質量增加量達到5呵為止，獲 得包衣層中含有相對於每一片即228 mg而言為6 mg之泛酸 鈣的包膜片。 試驗例3 [穩定性（定量）] 將實施例4〜6之包膜片裝入至玻璃瓶中，於4〇t下密封 保存6個月，利用HPLC法測定製劑中之泛酸鈣定量值。將 結果不於表3中。 132033.doc •25· 200950819 實施例之包膜片，泛酸鈣含量之經時下降量較小。 [表3] 實施例4 實施例5 實施例6 保存條件 初期 40°C下6個月 初期 40°C下6個月 初期 40°C下6個月 定量(％) 100.1 99.7 99.2 99.1 98.9 98.8

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Claims (1)

1. 200950819 十、申請專利範圍·· 1. 一種包骐製劑，其係對含有除泛酸或其鹽以外之藥效成 分的固形製劑包裹上含有泛酸或其鹽之膜層者。 2. 如請求項1之包膜製劑，其中膜層中泛酸或其鹽與膜基 材之質量比（泛酸或其鹽：膜基材）為1:99〜95:5。 3·如請求項2之包膜製劑，其中膜基材係水溶性及/或胃溶 性之膜基材。

   如請求項1之包膜製劑，其中泛酸或其鹽為泛酸鈣。 如吻求項1至4中任一項之包膜製劑，其中膜基材係由曱 纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲纖維素、聚乙烯。比咯啶 酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、曱基丙烯酸胺基烷酯共 聚物E、及聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯中所選之一種或兩 種以上。

   132033.doc 200950819 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： © 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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