TW200950784A - Treatment for ocular-related disorders - Google Patents

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200950784 六、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明係關於用於治療患有或易患眼睛疾病如與年齡有 關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病以及糖尿病性黃斑水腫的 人類和非人類患者的治療方法。 [先前技術] 蛋白激酶參與某些信號發送事件，這些信號事件控制細 胞因細胞外介質和環境變化而發生的激活、生長和分化。總❹ 的說來’這些激酶分為幾組：優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸 殘基的激酶和優先磷酸化酪氨酸殘基的激酶[S. K. Hanks and T. Hunter，FASEB. J.，1995, 9, pages 576-596]。絲氨酸/蘇氨酸 激酶包括例如蛋白激酶C同工酶[A. C. Newton, J. Biol. Chem·，1995, 270, pages 28495-28498]和一組細胞週期蛋白依 賴性激如 cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995，18，pages 195-197]。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受 體，如表皮生長因子受體[S. Iwashita and M. Kobayashi, Ο Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132]，以及胞漿非受體 激酶如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 和 csk 激酶[C. Chan et. al” Ann· Rev. Immunol” 1994, 12, pages 555-592]。 蛋白激酶活性過高涉及許多因細胞異常功能而導致的疾 病。這種情況的出現可以是直接或間接的，例如，由於與酶 的突變、過度表現或不適當激活相關的激酶妥善控制機制的 失效；或由於也參與激酶上游或下游的信號轉導的細胞因子 200950784 或生長因子的產生過多或不足。在所有這些情況下’預期選 擇性抑制激酶的活性均可產生有利的影響。

❹

Syk是一種72-kDa胞漿蛋白酪氨酸激酶，它表現在各種 造血細胞中’是將抗原受體與細胞應答聯繫起來的若干級聯 反應中的基本要素。因此，Syk在肥大細胞内南親和力IgE 受體FcsRl的信號發送過程中，在τ和B淋巴細胞内抗原受 體的信號發送過程中，都起著一種關鍵的作用。存在於肥大 細胞、T細胞和B細胞内的信號轉導通路具有共同的特點。 受體的配體結合域缺乏内在的酿氨酸激酶活性。然而，它們 與含有基於免疫受體酪氨酸的活化基序（ITAMs)傳導亞基 相互作用[M. Reth，Nature，1989, 338, pages 383-384]。這些基 序存在於FcsRl的β和丫亞基内、τ細胞受體（TCR)的ξ_亞 基内以及6細胞受體（BCR)的IgGa和IgGp亞基内[N.S.Van

Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, pages 227-236]。在抗原結合和多聚化時，該ITAM殘基被Src家族 中的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk屬於獨特的一類酪氨酸激 酶，它含有兩個串聯的Src蛋白同源2(SH2)結構域和一個 c端催化結構域。這些sm結構域與ITAMs以高親和力結 Ϊ 3介導的妙與一激活受體的結合刺激狄激酶^ 性並使Syk定位於質膜。 200950784 义、糖尿病性視網膜病變病例中以及腫瘤發展期間觀察到異 常增加的新生血管生成現象(Folkman, Nat. Med” 1995, 1'， 27-31.)。血管生成是一種複雜的多階段過程，它包括内皮細 胞的激活、遷移、增殖和生存。過去20年在腫瘤血管生成領 域中廣泛的研究已經確定了一些治療目標，包括激酶、蛋白 酶和整聯蛋白，從而導致了許多新的抗血管生成劑包括KDR 抑制劑的發現，其中某些目前正處於臨床評估階段卩成邱⑶， et al. Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.)。血管生成抑 制劑可用於針對惡性腫瘤出現或再生的第一線、辅助、甚至〇 預防性措施。 嚴重視力喪失和失明的重要原因為與眼睛有關的疾病， 其中眼血管系統受損或調控不足。具有新血管生成症狀的與 眼睛有_疾病有許多種，包括諸如彳齡相_黃斑變性了 糖尿病性視網膜病以及糖尿病性黃斑水腫。彳艮可能，嚴重的 視力喪失並非是直接由新血管生成造成的，而是由新血管生 成對視網膜的作用造成的。視賴是眼睛中接收影像的一個◎ 纖弱的膜。靠近視網财心、的是黃斑，這是—個橢圓形的視 網膜組織，此處視覺最為敏銳。視網膜的正中凹，即位於黃 斑中心的中央凹陷是視網膜最脆弱的部分。諸如視網膜變 的視網膜損傷與視力喪失有直接聯繫。雖㈣_剝離、視 二膜撕裂以，視網膜變性的常見原因是各種眼睛組織的異 :斑二生成，但疋情況亚非總是這樣。與年齡相關的 汽k性的委縮併發症、非增生性糖尿錢網難以及發炎 200950784 性眼睛損傷與血管生成並無關係，但是如果不治療，則可能 造成嚴重的視力喪失。與新生血管和萎縮因素相關的疾病， 如年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病以及糖尿病性黃 斑水腫因發生各種各樣的併發症而特別難治。請參見 Diabetic Retinopadiy: A Review (糖尿病性視網膜病評論）； June Chu and Yusuf Ali; Drug Development Research 69: 1-14 (2008); New Developments in Diabetic Retinopathy (糖尿病性 ◎ 視網膜病研究最新進展）；Expert Rev· Ophthalmol. 2(6)， 947-956 (2007);以及 Diabetic Retinopathy (糖尿病性視網膜 病）；Robert Frank; N. Engl. J. Med. 350; 1; 48-58 (2004)。 現在已經發現的結果包括在一個實施例中，即一種預防 或治療患者與眼睛有關的疾病的方法，該方法包括對患者施 用一種藥學上有效量的結構式為I的化合物，或其藥學上可 接受的鹽或前體藥物。對具有眼睛異常血管再生或血管生成 的患者施用該化合物可防止眼睛，尤其是視網膜的異常血管 再生。患者有眼睛異常血管再生的風險或被診斷為患有異常 血官再生，並透過本發明化合物的治療從易患疾病狀態轉變 到疾病抵抗狀態。如果不治療，這類疾病的特點是新血管侵 入眼睛的結構，如視網膜中。它是失明的一個常見原因，並 涉及到大約20種眼睛疾病。在年齡相關的黃斑變性中，相關 的視覺問題是因為脈絡膜毛細管透過布魯赫膜的缺陷内生並 在視網膜色素上皮下產生纖維血管組織增生而引起的。血管 生成損傷還與糖尿病性視網膜病以及糖尿病性黃斑水腫有 200950784 年齡相關性黃斑變性（AMD)是黃斑（中央 一種退化性症狀。在美國年齡為50歲或以上的人蛘中、）的 最常見的視力減退的原因，而真其患病率隨年齡增加。’這是 疋因滋養視網膜的血管硬化而造成的。這種硬化剩奪 ，視網膜組織發揮功能和發育所需要的氧氣和營養。二 、黃斑變性的嚴重程度相差很大。在最壞的情況下，它會 導致中央視覺的完全喪失，從而無法閱讀或駕駛。對其餘人 來說，它可能只會造成輕微的視覺失真。幸運的是，黃斑變 性不會造成完全失明，因為它不影響周邊視覺。 AMD分為濕型（新生血管型）或乾型（非新生血管塑）。 約10%黃斑變性患者患有濕型AMD。當新的血管生成以改 善缺氧視網膜組織的血液供應時，這種類型就會發生。然而，❹ f血管非常脆弱且容易破裂，從而造成流血和周圍組織的破 壞。雖然濕型AMD只代表了相當少的AMD病例，但它與該 疾病引起的90%的顯著視力減退有關。 、目前對AMD的治療集中在對造成濕型AMD相關視力減 退的新生血管生成過程施加影響。目前的金標準療法是直接 將生物製劑注入眼睛。這些生物製劑列於表丨。這類治療昂 200950784 貴、繁瑣並受劑量限制。顯然，需要一種對這種疾病有效的 口服療法。 藥劑 公司 作用方式 給藥途徑 雷射 Multiple 雷射誘發的血管閉塞 雷射 維替泊芬 Novartis 反應性氧自由基 靜脈内注射然後 (Visudyne) 引起的血管閉塞 雷射激活 Macugen EyeTech/OSI 抗-VEGF抑制劑(RNA) 注入眼睛玻璃體 Lucentis Genetech 抗-VEGF mAb 注入眼睛玻璃體 Novartis 表1 鑒於黃斑變性療法的現狀，顯然需要更有效和耐受性更 好的療法。 糖尿病性視網膜病是一種眼睛疾病，分為兩個階段。通 常有一個先期發生的非增生階段和一個增生階段。非增生性 糖尿病視網膜病經常因為是網膜水腫，尤其是糖尿病性黃斑 水腫導致患者視力喪失，而這會造成血管滲漏。局部和彌散 性黃斑滲漏是因微血管異常、視網膜内微動脈瘤、毛細管封 閉以及視網膜出血造成的。長期的血管滲漏最終會導致基底 膜增厚並形成軟、硬滲出物。非增生性糖尿病視網膜病還有 一個特徵是視網膜周細胞損失。糖尿病性視網膜病的增生階 200950784 &的特徵是從视喃或視神經上在視麵或圓㈣表面或在 玻璃體腔中形成新▲管和纖維血管生長（即涉及到神經膠質 和纖維性絲的賴形成）。視賴新 尿·視_病相_視力喪失的主因。 ^前^療眼睛的異常血管再生和 射治療，該方法消除一此鉬j 在匕秸田 清楚，需要有改⑽二 織以便保存—些視力。很 管生成和有Μ血藥劑來預防並治療涉及到異常血 成和有。的血管生成病症，如眼睛組織的病態血管生成。❹ 考慮到與眼睛有關的疾病的 的方法以預防和治療與眼睛 t、、需要一種有效 和新血管併發症相關的，尤其是那些與萎縮 斑變性、糖尿病性視網膜病二病’如’齡相關的黃 本發明係.肋和治療⑽;性躲讀。相應地， !。本發明的這-和其他優點和方 得顯而易見。 促供的碎細坑明中將變 ❹ [發明内容] 本發明係關於一種使用姓 性尤其是年齡相關的黃斑變|的化合物治療黃斑變

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本發明涉及—種結構式為 現，在動物模型中， ·'、' 1的取代的氮雜吲哚，現已發 匕此有效地抑制黃斑變性。 本發明的又一方面曰、 治療。 ^‘㈣年㈣目W性黃斑變性(AMD)的 ❹ ❹ 結構式為1的化合物可“ 用此外，基於我們獲得Ί AMD的有效口服治療劑使 上可以成為治療這種疾的資料，我們預見Syk抑制劑大體 料概述如下。 / 、有用藥劑。這些結論所依據的資 本發明的另一個方面θ — 量的結構式為I的化合物=二個透過對需要的患者施用療效 〜療糖尿病性視網膜病的方法。 本發明的另一個方面是一 里的結構式為I的化合物&固透過對需要的患者施用療效 /α療糖尿病性黃斑水腫的方法。 本發明的另一方面是用 性、糖尿病性視網臈病< y抑制劑治療患者的黃斑變 次糖尿献黃斑水腫的-般方法。 本發明之詳細說明 口此’在一個方面， 本發明係關於某 些治療方法和醫藥 200950784 組合物’其含有—種簡私_的化合物：

(I) 美稱為：2·[4_(7·乙基各併[2,3帅比嗪_6-t p ▲土 醇。该化合物的合成對熟悉本領域的人員來說❹ 可攸國際專利wo 2G(38/G33798申請書中杳到。 徒本文中也可了解到，這—化合物為-種Syk抑制劑了 二本二 視:=定藥==:;，， 盔认3不外甘‘ ώ r 乂 tm疋田徒及中間體時， 出某些具體例子，但這些例子純粹是作 除上下文允許的其他例子。 曰在排 定義 下列術語應被理解為 如上文所用及貫穿本發明之說明， 具有以下含義，除非另有說明： •12· 200950784 「患者」包括人類和其他哺乳動物。 「藥學上可接受的酯」是指可在體内水、， ❹ ❹ 内容易分解而剩下母體化合物或其鹽的那亚包括在人體 團包括例如從藥學上可接受的脂族羧酸尤，適宜的酯基 鏈烯基鲮酸、環烷基羧酸和烷基二羧酸所、=鏈烷基羧峻、 團’其中每個鏈絲或鏈烯基有觀含*'生_些|旨基 子。代表性的酉旨包括甲酸醋、乙酸醋:夕於6個竣廣 稀酸酯、乙基琥珀酸酯等等。 次§曰、丁酸酯、内 本文所述的藥學上可接受的前體藥 少 合物的這樣-些前體藥物：在合理的醫:係指本發明之化 那些易呈現過度的毒性、概和過敏性，對於 適合於與身體組織接觸的用途，且 ^等的患者，它們 而且，它們在本發明之化合物的預°理的受益/風險比； 語「前體藥」是指這樣一些化合物=面是有效的。術 例如透過在血財水解，從而產生=體内迅速地轉化， 合物。可透過代· _ 柄構柄母體化 能與本發明之化合物的幾==圏，在體内形成-類 這樣-類基團，如作其；f應的基團。它們包括但不限於 未取代的和取伽:乙醯基、丙醯基、丁酿基等）、 炫氧基絲W基）' 石夕烷美和二^ I氣基基）、三烷基甲矽烷基（如三甲基甲 土 土甲矽烷基）、與二羧酸（如丁二醯基）形成的 •13· 200950784 單酯等等。由於本發明之化合物的可代謝裂解基團易於在體 内裂解，故含有這類基團的化合物可像前體藥那樣起作用。 含有可代謝裂解基團的化合物的優點在於，由於該可代謝裂 解基團之存在，提高了母體化合物的溶解性和/或吸收速率， 故可顯示出更好的生物效應。以下文獻提供了詳盡的討論： Design of Prodrugs (前體藥物的設計），H· Bundgaard，ed.， Elsevier (1985); Methods in Enzymology (酶化學方法）；κ. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥物設計和研發❹ 教程），Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged，ed., Chapter 5; ”Design and Applications of Prodrugs"(前體藥物的設計和應 用）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews，Η. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984) ； Pro-drugs as Novel Delivery Systems (用作新型給藥系統的前體藥物）， T. Higuchi and V· Stella，14 A.C.S. Symposium Series，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物設計中的生物可 〇 逆性載體），E.B. Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，該文係作為參考文獻 引述在此。 「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒性的本發明之化合 物的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這類鹽可在該化 合物最終分離和純化期間在現場製備。尤其是，酸式加成鹽 9 200950784 的製備，可透過讓游離鹼形式的純化後化合物與適當的有機 或無機酸分別反應、然後分離所形成的鹽來實現。代表性的 酸式加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氳鹽、磷 酸鹽、确'酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕摘酸 鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷 酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、 氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水揚酸鹽、丙酸鹽、亞曱基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯醯基酒 石酸鹽、曱磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽，、 環己基氨基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。參閱，例如S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts,”（藥用鹽），J· Pharm. Sci.， 66, 1-19 (1977)。鹼式加成鹽也可透過讓以酸的形式存在的純 化後化合物與適當的有機鹼或無機鹼分別反應，然後分離所 形成的鹽來製備。鹼式加成鹽包括藥學上可接受的金屬鹽和 胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉、钟、詞、鋇、辞、鎂以及|g鹽。 ® 鈉和鉀鹽是首選的。適當的無機鹼式加成鹽是從金屬的鹼製 備的，該金屬的鹼包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氳氧化鎂、氫氧化辞等。適宜 的胺的鹼式加成鹽是從某些胺製備的，這些胺具有足夠的鹼 性以形成穩定的鹽，首選的是醫藥化學中經常使用的那些 胺，因為它們具有適合於醫學用途的低毒性和可接受性：氨、 乙二胺、N-曱基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽驗、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N- -15 - 200950784 苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基曱基)-氨基曱烷、四曱 基氳氧化銨、三乙胺、二苄基胺、二苯羥曱胺、脫氫樅胺、 N-乙基哌啶、苄基胺、四曱基銨、四乙基銨、曱基胺、二曱 基胺、三曱基胺、乙胺、鹼性氨基酸如賴氨酸和精氨酸，以 及二環己基胺等等。 [實施方式] 以下是與本文敘述的發明相關的具體實施例。 〇 一個依照本發明的較佳實施例是籍由給需要治療的患者 施用療效量的結構式為I的化合物來治療黃斑變性。 另一個依照本發明的較佳實施例是籍由給需要治療的患 者施用療效量的Syk抑制劑來治療黃斑變性。 一個依照本發明的首選實施例是其中的黃斑變性是年齡 相關性黃斑變性，且施用的是有效量的結構式為I的化合物。❹ 另一個依照本發明的首選實施例是其中的黃斑變性是年 齡相關的黃斑變性，且施用的是有效量的Syk抑制劑。 另一個依照本發明的較佳實施例是籍由給需要治療的患 者施用療效量的結構式為I的化合物來治療糖尿病性視網膜 病0 -16- 200950784 另-個依照本發_較佳實關是#由給需要 :施用療效量的結構式為z的化合物來治療糖尿病性 本發明之化合物可任選地以鹽的形式提供 =P些鹽尤其令人感興趣，因為它們在前述化合物的：; ❽？學目的。非藥學上可接受的鹽可在製造過程 "刀和提純的目的，在某些情況下可用於分離本發明 式。後-種情況對於從光學活性胺製 士 $的$方面$提供""種醫藥組合物’它由療效量 ^ ’為I的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑組 m ° 種有療以 明 而利用的活性成分 t述的任何應用中’結構式為Z的化合物的量可以是 佳療效量’或兩者的結合，只要這些成分的 病性、:Γ I構成—種有效地治療或預防患者黃斑變性、糖尿 / 膜錢糖尿碰黃斑水腫的療效 量化合物。 •17- 200950784 AMD模型 中的=1的化合物在舆眼睛有關的疾病如 餐嵩動物和兔類動物有幾種濕㉟Amd才莫型可供利用。 ίίΐ誘發的A鼠黃斑變性模型中評估了結構式為I的化洽 床前效能。在這—模型中用―股聚焦雷射光束在大鼠

、上&成㈣一㈣導致了▲管生成和發炎以及隨 網膜上形成與視力下降相_斑塊。結構式為1的化合 療抑制此類斑塊的大小和厚度的能力，可作為治療濕型 獅患者麟力指標。帛75微Μ雷射歸大鼠的眼睛視 網臈0.1秒，每次3_4個點。從第丨天到第14天對照射的 大鼠每天口服施用兩劑結構式為工的化合物（每天兩次，口 服）。所㈣f按體重計為3 mg/kg，丨G mg/kg α及3 Q mg/kg。

另外的治療組施用口服化合物的載體，也是每天兩次口服。 並採用0.5 mg曲女奈德作為陽性對照，透過眼内肌腱下囊給 藥。在上述照射後的第14天，對大鼠灌注FITC_葡聚糠溶液 (螢光素異硫氰酸酯葡聚糖溶液）並取下眼睛進行評估。評 估是透過眼底檢查和螢光素血管造影術進行的。該模型中結 構式為I的化合物的資料表明，該化合物劑量為按體重每曰 兩次口服30和10 mg/kg時，斑塊厚度顯著地降低了。這些 結果比用陽性對照（眼睛玻璃體内注射類固醇）曲安奈德時 觀察到的結果要好得多。該結果如表2所示。 200950784 治療 板塊抑制％ 顯著性 載體 0 結構式為I的化合物3 mg/kg 12 結構式為I的化合物10 mg/kg 36 p<0.003 結構式為I的化合物30 mg/kg 33 ρ<0·0006 0.5 mg曲安奈德 26 ρ<0.0245 表2 本文敘述的本發明之另一方面係關於一種為患有或易患 黃斑變性的患者治療的方法，包括給患者施用療效量的Syk 抑制劑。此處所指的「治療」應理解為包括預防性治療以防 止或抑制疾病的發生以及治療一位患者以改善該患者的病 情。「有效量」旨在敘述本發明之化合物的一定劑量，它在合 理的生物學判斷範圍内是有效的，適合用於與人類和其他哺 乳動物的細胞接觸而不會產生過度的毒性、刺激和過敏性反 應等副作用，且在治療中顯示出合理的受益/風險比，從而產 生預期的治療效果。 本發明的一個特別方面提供了一種以醫藥組合物形式給 藥的本發明之化合物，儘管該化合物也可單獨給藥。取決於 給藥方式的性質、劑量和形式，「醫藥組合物」意為一種含有 結構式為I的化合物以及至少一種選自以下一組助劑的組合 物：藥學上可接受的載體、稀釋劑、包衣、佐劑、賦形劑或 媒介，如防腐劑、填充劑、崩散劑、潤濕劑、乳化劑、乳液 19- 200950784 穩定劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、著色 劑、抗菌劑、抗真菌劑、其他治療劑、潤滑劑、吸附延缓或 促進劑、以及分配劑。醫藥組合物可以下列形式給藥：片劑、 丸劑、顆粒、粉劑、水溶液或懸浮液、注射溶液、酏劑、或 糖漿。代表性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山 梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素，偏氩氧化鋁、膨 潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物。代表性的預防 微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包括對經基苯甲酸醋、氯丁 醇、苯酚、山梨酸等。代表性的等滲劑包括糖、氯化鈉等等。® 代表性的用於延緩吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸鋁和明 膠。代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包括二曱基亞砜和 相關類似物。代表性的載體、稀釋劑、溶劑、媒介、增溶劑、 乳化劑和乳液穩定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、四氫糠醇、苯甲酸苯曱酯、 多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱基曱 酸胺、Tween® 60，Span® 60，錄蝶醇/硬脂醇混合物、肉豆 蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇脂1) 肪酸醋、植物油（如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、撖禮油、 蓖麻油和芝麻油）以及可注射的有機醋如油酸乙S旨等，或這 些物質的適當混合物。代表性的賦形劑包括乳糖、牛奶糖、 檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣。代表性的崩散劑包括澱粉、 藻酸以及某些絡合矽酸鹽類。代表性的潤滑劑包括硬脂酸 鎂、月桂基硫酸鈉、滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。 -20- 200950784 其他治療劑可與本發明的化合物結合使用，包括其他抗 劑。與本發明之化合物結合使用的其他治療劑可單獨、同時 或依次給藥。除結構式為I的化合物以外，醫藥組合物中其 他物質的選擇，通常取決於活性化合物的化學性質如可溶 性、給藥的特定方式和用藥過程中須遵守的規定。例如，賦 形劑如乳糖、擰檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩散劑如澱粉、 藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑 相結合的絡合矽酸鹽類都可用於製備片劑。 醫藥組合物可以下列形式給藥··片劑、丸劑、顆粒、粉 劑、水溶液或懸浮液、注射溶液、馳劑、或糖漿。 「液體劑型」意為準備給患者施用的活性化合物是處於 液態，例如藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酿 劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域内常用的惰 性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。 固體醫藥組合物也可作為軟膠囊和硬膠囊的填充劑，以 乳糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 當使用水基懸浮液時，它們可含有乳化劑或促進懸浮的 試劑。 乳液狀醫藥組合物的油相可以已知的方式由已知的成分 •21 - 200950784 組成 至少 二=該油相可僅由-魏化·成，但它最 =化劑與-種麟或油、或與脂肪和油兩 = 的混δ物。在一項首選的實施例中， 斤、、且成 作為穩定義親脂乳化#卜起使用。彳劑與-種 德者脂肪一起則構成乳化軟膏基質， 後者瓜成孔膏藥劑的油性分散相。 土買 t果需要，乳膏基質的水相可包括例如至少冒⑽ d即含有兩個或兩個以上經基的醇，如丙二醇、i 3_ ◎ 1^11露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇（包括咖400) 局部制的藥财理想地含有—種能促進吸收 5 ”生成分穿透皮膚或其他受影響部位的化合物。 ，合於某觀方的油類或脂肪的選擇是基於能否達 =質。因此’該乳膏最好應是一種非油脂、不著色及容 W屯的產品，、並具有適當的_度以避蚊軟管或其他容器 夕、、直鏈或支鏈、一元或二元的烧基酯如豆蔻酸二異丙❹ 酉曰油酉夂癸g旨、棕櫚酸異丙醋、硬脂酸丁醋、掠搁酸-乙基 己醋或被稱為錄臘硬脂醇乙基已酸醋(crodamol CAP)的支鏈 西曰在口物均可使用。取決於所需的性質，這些助劑可單獨使 用或、Ά使用。或者，也可使用H點脂質如白色軟石壞和/ 或液體石壤或其他礦物油。 貫際上’本發明之化合物/醫藥組合物可以一種適合於人 •22- 200950784 和動㈣H形式’透過局部性或全身性給藥方式施用，包 括口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結腸、注 射（包括皮下、肌内、靜脈、皮内、鞘内和硬膜外）、腦池内， 以及腹腔内給藥。應該理解，首選的途彳如受藥者的 身體狀況而改變。 ’、 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑型， ❹包括例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、㈣、包括懸浮液在 内的液體製劑、噴霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、溶液、顆 粒膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製 劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學大全（Remingt〇n,s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition )中找至ij。 「適合於口腔給藥的藥劑」可製成獨立的單元如每劑含 Q 有預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒； 或溶液或水基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳 液。活性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 片劑可以壓制或模制的方式製備，還可任選地含有—種 或多種輔助成分。壓制片劑可透過將活性成分以散粒形式如 粕末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐 劑、表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制而成。 模制片劑可透過用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物混合 -23- 200950784 物在適當的機器中模制而成。片劑可任選地包覆或刻痕，也 可配製成使所含活性成分得以緩慢地或控制性釋放。 用於直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配製的松 劑，並含有至少一種本發明之化合物。 、王 —如果需+要，並為了更有效地分佈，該化合物可用微膠囊 密封或附著於一種緩釋或靶標給藥的體系，例如生物相容 的可^生物降解的聚合物基質（如聚d，l-乳酸/聚甘醇酸共聚❹ 物 > 脂質體和微球體，並透過—種被稱為皮孩肌内貯^ 技術，行皮下注射或肌内注射，使該化合物在兩周或更長時 間内传以持續緩慢地釋放。該化合物可以各種方式消毒例 :物透菌劑加入=號醫藥組 …、囷水或其他無菌注射介質。 「適合於口腔給藥的藥劑之 藥的藥劑形式。該藥劑可製成^思、為適合於經口腔給患者給 定量活性成分的膠囊、扁囊劑=鬵的獨立單元如每劑含有預◎ 液或水基或非水基懸浮液；戈1片劑；或粉末或顆粒；或溶 性成分也可製成大丸劑、藥轆，包油乳液或油包水乳液。活 ’、釗或糊劑。 如 適合於非腸道給藥的藥 藥劑形式。此藥劑是無菌的了意為適合於給患者注射的 非水基注射溶液，可含有懸浮> 包括乳液、懸浮液、水基與 ^和增稠劑以及抗氧劑、緩衝 200950784 教調 液、抑菌劑，以及使該藥劑與預期受藥者的血液等渗， 節至適當pH值的溶質。 「適合於全身性給藥的藥劑」意為適合於給患者八 給藥的藥劑形式。此藥劑最好是以包括肌肉、靜脈内、性 内和皮下注射在内的注射方式給藥。為了注射，本發日月腹脸 合物可配製在液體溶液中，尤其是生理上相容的緩衡液^化 ❾ 克(Hank)溶液或林格氏(Ringer)溶液中。此外，該化合物屬 製成固態形式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾可配 包括在内。全身性給藥也可採取經黏膜或經皮的方式，V二也 該化合物也可經口腔途徑給藥。對於經黏膜或經皮方，者 藥，在藥劑中使用適合於被穿透障礙的滲透劑。這類參=給 是本領域内眾所周知的，且包括用於經㈣給藥 ^劑 鹽和梭鏈紐触物。料，射❹促轉朗洗=汁 經黏臈給藥可透過使關如鼻腔_或栓财實現二。 ❹=給藥方式’該化合物被配製成常規的口腔給藥^ 囊、片劑以及滋補劑。 式如膠 的荜劑^於局部給藥㈣劑」意為適合於給患者局部仏筚 用的軟膏油I S劑配;成本領域内細^ 叫乳膏或者 合物可經由皮膚障礙控制 二㈠喊敷用，使得化 分可與石蝶或水溶性軟膏：放扭當配製成軟膏時，活性成 膏基質—起使用。或者，活性成分可 •25· 200950784 以水包油乳膏基質配製成乳膏。適合於眼睛局部给藥的藥 包括滴眼劑，其甲活性成分係溶解或懸浮於一種適當的 中，尤其是適合於該活性成分的水性溶劑。適合於在口 _ 局部給藥的藥劑包括調味基質中含有活性成分的錠劑，嗲$ 質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；還包括惰性基質中 活性成分的芳香錠劑，該惰性基質的例子為明膠和甘油，咬 蔗糖和阿拉伯膠；還包括在適當液體載體中含有活性成分= 漱口劑。 #5 「固體劑型」意為本發明之化合物的劑型是固態形式， 例如膠囊、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。在這種固體 劑型中’本發明之化合物與至少一種常用的惰性賦形劑（或 載體）混合’如檸檬酸鈉或構酸二鈣或（a)填充劑或增量劑， 例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，（b)粘合 劑’例如缓曱基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吼σ各炫酮、 簾糖和阿拉伯樹膠，（c)保濕劑，例如甘油，（d)崩散劑， 例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯粉或木薯澱粉、藻酸、某些絡合〇 的矽酸鹽類和碳酸鈉，（e)溶液阻滯劑，例如石蠟，（f)吸 收促進劑’例如季銨化合物，（g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單 硬脂酸甘油酯，（h )吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，（ i)潤 滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、 月桂基硫酸鈉，（j)遮光劑，（k)缓衝劑，以及可在腸道内 某一部分以緩釋方式釋放本發明之化合物的藥物。 -26- 200950784 改變，組合物所含活性成分的實_量水準可以 較筚组人物*性成分的療效量’使得患者對某種特定的 :二；、心給樂方法產生理想的治療反應。因此，為任何 二者量水準取決於各_素，包括所希望的治 3用、：：途徑、所希望的治療持續時間、疾病的病因和 嚴重。者的賴、體重、性別、飲食和年齡、每種活性 成分的類型和效價、吸收、代謝和/或排㈣速率及其他因素。 鑷 ❹ 、了者每日單次或分次服用的本發明之化合物的日總劑量 可以疋曰例如，每天按每公斤體重計約0.001至100 mg/kg， 更it的疋ο·〇ι至i〇 mg/kg。例如，一個成年人每日按每公斤 體重计的吸入劑量通常是約〇·〇1至100 mg/kg，更佳的是約 0.01至10mg/kg;每日按每公斤體重計的口服劑量是約〇〇1 至100 mg/kt’更佳的是約〇.1至70 mg/kg ;尤佳的是〇.5至 10 mg/kg ’每日按每公斤體重計的靜脈内給藥劑量是約0.01 至mg/kg ’更佳的是0.01至1〇 mg/kg。醫藥組合物中活性 組分的百分比可以改變’但它仍應構成一定的比例以獲得 某一適當的劑量。單位劑量醫藥組合物的含量可以是每曰劑 量的13卩刀，由若干單位劑量組成每日劑量。顯然，幾種形 式的單位劑1可以在幾乎同時給藥。為了獲得理想的治療效 果’可以根據需要而儘量頻繁地施用某一劑量。某些患者可 月包會對較向或較低的劑量迅速作出反應，也可能會發現低得 夕的維持劑昼已經足夠。對於另一些患者’可能有必要按照 每個具體患者的生理要求，進行每日丨至4劑的長期治療。 -27- 200950784 自不待言，對於另一些患者，將有必要規定每日不超過一劑 或兩劑。 該藥劑可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製備成單 位劑量形式。這些方法包括將活性成分與構成—種或多種輔 助成分的載體相結合的步驟。通常，這些藥劑將活性組分與 液體載體或磨得很細的固體載體或這兩者一起均勻和密切地 結合，然後，若有必要，使產品成形。 這些藥劑可置於單位劑量或多劑量容器内，例如密封的 安訊劑和帶膠塞的管形瓶，並可在束乾（冷束乾燥）條件下 儲存，只需在即將使用之鈿加入無菌液狀載體如注射用水。 即時準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末、顆 粒和片劑製備。 根據文獻和此處所述的5式驗，本發明範圍内的化合物展 示了顯著的藥理學活性，該試驗結果據信是與在人和其他哺〇 乳動物中的藥理學活性相關的。 就化學反應在本發明之化合物製備方面最廣義的應用而 言，以上引述的參考文獻只是一般性地彼露了其所述的化學 反應。有時，對於本文所披露化合物範圍内的每種化合物， 上述化學反應也可能不適用。發生這種情況的化合物將為本 領域熟練技術人員很容易地識別。在所有這類情況下，或者 -28· 200950784 可以透過本領域熟練技術人員熟知的常規性修改措施例如保 護干擾基團、透過改用替代的常規反應劑、透過例行的修改 反應條件等等而成功地實現這些反應；或者將本文披露的其 他反應或其他常規反應應用於本發明之相應化合物的製備。 在所有的製備方法中，所有初始原料均是已知的或可從已知 的初始原料製備。 吻 用本發明之化合物和/或組合物治療患有黃斑變性疾病 的患者時，所採用的療法是按照各種因素而選擇的，包括年 齡、體重、性別、飲食以及患者的病情、❹的嚴重性、給 樂途控、藥理學方面的考量如所採用具體化合物的活性、功 效代動力學和毒性’以及是否使用給藥系統等因素。本 的藥物組合的給藥通常應持續—段時期直至用藥時長 疾病已被控制或根除。接受本文所坡露藥物 的患者可透過定期眼底鏡檢查而得到監護，以確定 療的有效性。對於料些方法所 案做 _，心=:=: 優，還有助於確定治療的持續時間。因此， ί改治療方案/藥量計晝，使得藥物組合 最低，卻又能在-起展現令人滿 功治療黃斑變性、糖尿症极I二化合物的給藥只持續為成 必需的時間。/ 視網瞑病或糖尿病性黃班水腫所 -29· 200950784 本發明的一個方面包括如上所述的抗VEGF抑制 有Syk活性的化合物結合使用以治療或預防黃斑變性4和具 它們的累加或協乘作用，其中一種或多種這類化合物^由於 量存在，而其餘的一種或多種化合物則可以低於臨床療 或有效量存在。本文所用的術語「累加作用」描述了兩種 兩種以上）醫藥活性劑的合併作用，它等於每種藥气 藥時作用的總和。「協乘作用」是指兩種（或兩種以上）= 活性劑的合併作用大於每種藥劑單獨給藥時作用的總和。’、 本發明也可以其他特定形式實施而不背離其精神或基本 屬性。

-30·

Claims (1)

1. 200950784 七、申請專利範圍 1. 一種治療患者眼睛疾病的方法，該方法包括對患者施用療效 量的結構式I的化合物

   結構式I 或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。 2. 如專利申請範圍第1項所述之方法，其中與眼睛有關的疾病 為眼睛新血管生成。 3. 如專利申請範圍第2項所述之方法，其中與眼睛有關的疾病 為眼睛視網膜新血管生成。 4. 如專利申請範圍第1項所述之方法，其中與眼睛有關的疾病 選自以下眼病：年齡相關的黃斑變性、糖尿病性視網膜病， 以及糖尿病性黃斑水腫。 5. 如專利申請範圍第4項所述之方法，其中的眼睛疾病為年齡 相關的黃斑變性。 6. 如專利申請範圍第4項所述之方法，其中的眼睛疾病為糖尿 -31 - 200950784 病性視網膜病。 7. 如專利申請範圍第4項所述之方法，其中的眼睛疾病為糖尿 病性黃斑水腫。 8. 如專利申請範圍第1項所述之方法，其中結構式為I的化合物 疋對位同時接受拉尼朱馬(ranizumab)治療的患者施用的。 種用於治療黃斑變性、 水腫之醫藥組合物，呈句 :尿病性視網膜病或糖尿病性黃斑 其包含結構式I之化合物

   結構式I 鹽或前體藥物。 或其藥學上可接受的鹽或 -種結構# ^化合物

   結構式I 200950784 於製備用於治療黃斑變性、糖尿病性視網膜病或糖尿病性黃 斑水腫的醫藥組合物之用途。 11. 一種治療黃斑變性、糖尿病性視網膜病或糖尿病性黃斑水腫 的方法，其包含對需要的患者施用療效量的Syk激酶抑制劑。

   -33- 200950784 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   結構式I 3