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TW200940522A - Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof - Google Patents

Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof Download PDF

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TW200940522A
TW200940522A TW098106217A TW98106217A TW200940522A TW 200940522 A TW200940522 A TW 200940522A TW 098106217 A TW098106217 A TW 098106217A TW 98106217 A TW98106217 A TW 98106217A TW 200940522 A TW200940522 A TW 200940522A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
independently
compound
aryl
Prior art date
Application number
TW098106217A
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English (en)
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Yun-Xing Cheng
Xuehong Luo
Mehrnaz Pourashraf
Vijayaratnam Santhakumar
Miroslaw Jerzy Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Description

200940522 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於毒蕈鹼受體之激動劑。本發明亦提供包含 該等激動劑之組合物’及其用於治療毋蕈驗受體介導之疾 病的方法。特定言之，本發明係關於可有效治療疼痛、阿 茲海默氏病（Alzheimer's disease)及/或精神分裂症之化合 物。 【先前技術】 神經傳遞素乙醯膽鹼與以下兩種類型之膽驗能受體結 合：離子移變型菸鹼受體家族及代謝型毒蕈鹼受體家族。 毒蕈鹼受體屬於質膜結合G蛋白偶合受體（GPCR)之大型超 家族且跨越物種及受體亞漤顯示顯著南度同源性。此等 Μ1-M5毒蕈鹼受體主要在副交感神經系統内表現’該副交 感神經系統對中心組織及周邊組織施加刺激性及抑制性控 制且參與眾多生理功能，包括心率、喚醒、認知、感覺處 理及運動控制。 毒蕈鹼激動劑（諸如毒蕈鹼及毛果芸香驗）及拮抗劑（諸如 顚茄鹼）已知逾百年’但在發現受體亞型選擇性化合物方 面已取得極少進展，進而難以將特定功能賦予個別受體。 參見’例如 DeLapp，N.等人，「Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System」， J. Med. Chem·，43(23)，第 4333-4353 頁（2000); Hulme，E. C.等人，「Muscarinic ReceptorSubtypes」，Ann.Rev· Pharmacol. Toxicol.，30，第 633-673 頁（1990) ; Caulfield, 138515.doc 200940522 Μ. Ρ.等人，「Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function」，Pharmacol. Ther·，58，第 319-379 頁（1993); Caulfield，Μ. P.等人，「International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors」，Pharmacol. Rev.，50，第 279-290頁（1998)。
毒蕈鹼受體家族為用於各種疾病之大量藥理學藥劑之標 靶，該等藥理學藥劑藥劑包括用於COPD、哮喘、尿失 禁、青光眼、精神分裂症、阿茲海默氏病（AchE抑制劑）及 疼痛之導向藥物。 舉例而言，已顯示直接作用型毒簟鹼受體激動劑在急性 疼痛之多種動物模型中具有鎮痛作用（Bartolini A.， Ghelardini C., Fantetti L·，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992 ；
Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999)。 少數研究已檢驗毒蕈鹼受體活化在慢性疼痛或神經痛狀 態中之作用。在此等研究中，據顯示膽鹼激導性緊張度之 直接及間接升高改善鞘内投藥後大鼠神經痛之脊髓結紮模 型的觸感痛，且此等作用又由毒蕈鹼拮抗劑逆轉（Hwang J.-H., Hwang Κ.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee 138515.doc 200940522 D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999 ； Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002)。因此，已顯示毒蕈鹼受體之直接或間接 活化引發急性鎮痛活性且改善神經痛。毒蕈鹼激動劑及 ACHE-I當投與人類時因其傾向於誘發多血症不良事件而 未在臨床上廣泛使用。不合需要之副作用包括過度流涎及 過度出汗、胃腸運動性增強及心動徐緩，以及其他不良事 件。此等副作用與毒蕈鹼受體家族在整個體内之普遍表現 有關。 迄今為止，已自多種物種中選殖出五種毒簟鹼受體亞型 (Ml-M5)且對其定序，該等毒蕈鹼受體亞型在體内具有不 同分布。因此，需要提供允許選擇性調節（例如）控制中樞 神經功能之毒蕈鹼受體而非亦活化控制心臟、胃腸或腺功 能之毒蕈鹼受體的分子。 亦需要治療毒蕈鹼受體介導之疾病的方法。 亦需要對亞型M1-M5具選擇性之毒蕈鹼受體調節劑。 【發明内容】 在本說明書中之多處，本發明之化合物之取代基以群或 以範圍揭示。尤其希望本發明包括該等群及範圍之成員的 各個及每一個別次組合。舉例而言，術語「Cw烷基」尤 138515.doc 200940522 其意欲個別地揭示曱基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基 及匕烷基。 應進一步瞭解’為清晰起見而描述於各別實施例之情形 中的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提 供。反之’為簡便起見而描述於單一實施例之情形中的本 發明之各種特徵亦可單獨提供或以任何合適之次組合形式 提供。
η為整數之術語「n員」通常描述成環原子數目為n之部 分中的成環原子數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基 環之一實例且i，2,3,4_四氫萘為1〇員環烷基之一實例。 對於變數出現一次以上之本發明化合物而言，各變數可 為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言在 描述具有兩個同時存在於同一化合物上之r基團的結構 時4兩個R基團可表不獨立地選自針對r所定義之群的 不同部分。 如本文所用之片語「視情況經取代」意謂未經取代或經 取代。.如本文所用之術語「經取代」意謂氫原子經移除且
經取代基置換。如本文所用之ΰ妇L 坎 用之片'^經侧氧基取代」意謂 兩個氫原子自碳原子移除 秒陈且經軋置換，該氧經由一雙鍵與 該奴原子結合。應瞭解，給 子之價數限制。 -原子之取代基的數目受該原 在整個定義中，術笋「 f °° n-m」係指Ci-4、C】_6及其類似 物，其中η及m為整數且表 點之範圍。 讀目表示包括端 138515.doc 200940522 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「 於甘 η - m 元土」係指可為直鏈或分支鍵、具有η至m個碳的飽和炉 美〇 ^ 工 土。隹—些實施例中，烷基含有1至7個碳原子、丨至6個碳 '、子1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。燒 基部分之實例包括（但不限於）以下化學基團：諸如曱基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第 一丁基；高碳同系物’諸如2_甲基_丨_丁基、正戊基、3_戊 基、正己基、1，2,2-三甲基丙基、正庚基、正辛基及其類 似基團。 如本文所用之術語「伸烷基」係指二價烷基鍵聯基團。 伸烷基之實例包括（但不限於）：乙-1，2-二基、丙_l53_二 基、丙十 2-二基、丁-M-二基、丁 W·二基、丁+2·二 基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之「匕…烯 基」係指具有一或多個碳碳雙鍵且具有η至m個碳的烷基。 在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至5個碳原子。 烯基實例包括（但不限於）：乙烯基、正丙稀基、異丙烯 基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烯 基」係指二價烯基。伸烯基實例包括（但不限於）：乙烯· 1,2_ 二基、丙烯-1，3_ 二基、丙烯-1，2-二基、丁烯 _1，4_ 二 基、丁烯-1,3-二基、丁烯·12_二基、2甲基-丙烯_13_二 基及其類似基困。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之「m炔 138515.doc 200940522 基」係指具有一或多個碳碳參鍵且具有η至m個碳的烧基。 快基實例包括（但不限於）：乙炔基、丙炔基、丙炔_2_基 及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或 2至5個碳原子。 Ο 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「伸炔 基」係彳a —價快基。在一些實施例中，伸快基部分含有2 至12個碳原子。在一些實施例中，伸炔基部分含有2至6個 碳原子。伸炔基實例包括（但不限於）：乙炔_12_二基、丙 炔_1，3-二基、1-丁炔·丨，4-二基、卜丁炔-13二基、2_ 丁炔_ 1，4-二基及其類似基團。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「G⑺ 烷氧基」係指式-〇-烷基之基團，其中烷基具有11至〇1個 碳。院氧基實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基（例如正丙 氧基及異丙氧基）、第三丁氧基及其類似基團。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn m 芳基」係指具有11至„1個碳的單環或多環（例如具有2個、3 個或4個稠環或共價鍵聯環）芳族烴，諸如（但不限於）苯 基1不基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些 實％例中’芳基具有6至2()個碳原子、6至1請碳原子或6 至8個碳原子。在-些實施例t，芳基為苯基。 如本文所用之術語「、芳基_‘烧基」係指式·伸烧 基-方基之基團，其中烷基及芳基部分各自獨立地具有η至 m個碳原子 '在一些實施例中，炫基部分具有⑴個、」至 3個、1至2個或1個碳原子。在-些實施例中，芳烧基之烧 138515.doc 200940522 基部分為甲基或乙基。在一些實施例中，芳烷基為苄基。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「^爪 ^院基」係&可視情況含有—或多個伸烯基或伸炔基作為 環結構之:部分且具有η至m個碳的非芳族環烴部分。環烧 土可匕括單裒或多環(例如具有2個、3個或4個稠環戋丘價 鍵聯環)環系 '统。環烷基之定義中亦包括具有-或多個與 環烧基環稠合（亦即，具有一與環烧基環共用之鍵）之芳族 %的4刀’例如錢、戊烯、己烧及其類似物之苯并衍生 :。在一些實施例中’;裒烷基為單環且具有3至14個環成 貝、3至10個環成員、3至8個環成員或3至7個環成員。環 烧基之4多個成環碳原子可經氧化以形成幾基鍵。例示 性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、環戊烯基、環己稀基、環已二稀基、環庚三稀基、降 宿基、降获基、降餐基、金剛烷基及其類似基團。在一些 實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戍基或環己基。 如本文所用之術語「Cn_m環烷基_Cnm烷基」係指式-伸 烷基·環烷基之基團，其中烷基及環烷基部分各自獨立地 具有η至m個碳原+。在—些實施例中，縣部分具有⑴ 個、1至3個、1至2個或1個碳原子。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之U烷 氧基」係指具有11至„1個碳原子之式_〇_ώ烷基之基團。鹵 烷氧基之-實例為0CF3。在一些實施例中，函烷氧基僅經 氟化。
如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「C 138515.doc -10- 200940522 齒烷基」係'指具有一個齒原子至可相同或不同之2s+i個齒 原子的烷基’其中「s」為烷基中之碳原子數目，其中烷 基具有❻111個碳原子°在―些實施例中，Μ基僅經Z 化。 如本文所用之術語「氟化Cnm_燒基」係指幽原子係選 自氟之cn.mi烧基。在__些實施例中，氧化^』烧基為 氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵 基」及「鹵素」係指氟基、氣基、溴基及碘基。在一些實 施例中’齒素為氟基、溪基或氣基。在一些實施例中，幽 素為氟基或氯基。 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「& 雜芳基」或「Cn_m雜芳基環」係指具有一或多個選自氮、 硫及氧之雜原子環成員且具有11至m個碳原子的單環或多環 (例如具有2個、3個或4個稠環或共價鍵聯環）芳族烴部分。 在一些實施例中，雜芳基具有丨個、2個、3個或4個雜原 子。在一些實施例中，雜芳基具有丨個、2個或3個雜原 子。在一些實施例中，雜芳基具有丨個或2個雜原子。在一 些實施例中，雜芳基具有丨個雜原子。當雜芳基含有—個 以上雜原子環成員時，該等雜原子可相同或不同。雜芳基 實例包括（但不限於）：比略基、唾基、嗔嗤基、嗟哇基、 咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、 苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑幷Hb] 噻唑基或其類似基團。在一些實施例中，雜芳基具有5至 1385J5.doc 11 200940522 10個碳原子。 如本文所用之術語「Cn.m雜芳基.Cnm燒基」係指式-伸 烧基雜芳基之基圏，…基及雜芳基部分各自獨立地 具有dm個碳原子。在-些實施例中，院基部分具有… 個、1至3個、1至2個或1個碳原子。 〇 ❹ 如本文所用之單獨或與其他術語組合使用之術語「c 雜環烧基」或「Cn.m雜環烧基環」係指可視情況含有一 ^ 多個伸烯基^申絲作為環結構之—部分且具有至少一個 選自氮、硫及氧之雜原子環成員且具有_個碳原子的非 芳族環系統。在一些實施例中，雜芳基具有i個、2個、3 個或4個雜原子。在-些實施例中，雜芳基具有!個、2個 =個雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有ι個或2個雜 原子。在一些實施例中’雜芳基具有⑽雜原子。在一些 :施例中，雜芳基具有i個或2個雜原子。當雜環烧基含有 :::亡雜原子時，該等雜原子可相同或不同。雜環烧基 聯二)環：或多環(例如具有2個、3個或4個稠環或共價鍵 耳衣）環系統。雜環烧基之定義中亦包括具有一或多個盘 矣環稍合(亦即，具有-與非芳族環共用之鍵)的部 :’例如1，2,3,4-四氫-啥琳及其類似物。在一些實施例 雜環燒基具有3至20個成環原子、3至1〇個成環原子或 瘦至8個成環原子。雜環烧基之環中的碳原子或雜原子可 '，，礼化以形成羰基或磺醯基(或其他氧化鍵），或氮原子可 ㈣銨化。在-些實施例中，雜環烧基為單環或雙環。在 一些實施例中，雜祕基衫環，其中該環包含⑴個碳 138515.doc •12- 200940522 原子及!至3個雜原子，在本文中 雜環烧基之實例包括料唆基、哈=基。 N-哌啶基、哌唪λ、Ν广^ 比各啶基、哌啶基、 桊基Ν-哌嗪基、嗎琳基 嗎琳基、Ν-硫代嗎琳基及旅喃基。 馬淋基硫代 基為具有具五個環原子之環的雜芳基，其中 1個、2個或3個環原子係獨立地選自N、〇及§
例：性五員環雜芳基為嘆吩基、咬喃基、料基十坐 基、㈣基…惡唾基…基、異心基、…基、 ，2,3·二。坐基、四唑基、以丄噻二唑基、咖噁二唑 基、1，2,4-三唾基、塞二嗤基、w惡二唾基、 1，3,4-三唑基、u，4_噻二唑基及1>3，噁二唑基。 六員環雜芳基為具有具六個環原子之環的雜芳基，其中 1個、2個或3個環原子係獨立地選自n、〇及§。例祕六 員環雜芳基為Μ基、。比唤基、㈣基、三嗓基及建唤 基0 如本文所用之術語「Cnm雜環烷基_Cnm烷基」係指式_ 伸烷基-雜環烷基之基團，其中烷基及雜環烷基部分各自 獨立地具有η至m個碳原子。在一些實施例中，雜環燒基烧 基之烧基部分為亞曱基。在一些實施例中，烧基部分具有 1-4個、1-3個、1_2個或1個碳原子。 如本文所用之部分「C(0)」表示式c(=0)之二價羰基。 如本文所用之術語「-C(〇)〇Ra」係指在羰基上鍵聯之 式-C(=0)ORa2基團。 如本文所用之術語「_C〇2Re」係指在羰基上鍵聯之式 138515.doc •13- 200940522 -C(=0)0Re2 基團。 如本文所用之術語「_C(0)R、係指在羰基上鍵聯之 -C(=0)Rb2基團。 ^ 如本文所用之術語「_C(0)_Re」係指在羰基上鍵聯之 -C(=0)Re之基團。 ^ 如本文所用之術語「_C(0)NRCRd_」係指在羰基上鍵 之式-C(=0)NRcRd之基團。
如本文所用之術語「_C(〇)_NReRf」係指在羰基上鍵聯 之式-C( = 0)-NReRf之基團。 如本文所用之術語r_S〇2Re」係指在磺醯基之硫原子上 鍵聯之式-S( = 〇)2Re之基團。 如本文所用之術語「_S〇2NReRf」係指在磺醯基之硫原 子上鍵聯之式_S(=〇)2NReRf之基團。 一般而言’式中位於取代基開頭之連字符表示連接點。 舉例而言，在術語「_S〇2Re」中，連字符表示連接點為硫 原子。 ❹ 化合物 在一態樣中’本發明提供一種式I化合物：
138515.doc -14· 200940522 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Y為-CR3R4-、-NR5-、-〇-或 _s-; X為-CR6R7-、-NR8-、-〇-或-S-; 其限制條件為Y為·CR3R4-抑或X為-CR、' . -3伸烷 各A獨立地*Cl_3烷基，或兩個A—起鍵聯形成c
R1為氫、Cw烷基或cN6鹵烷基； R2 為-C(0)0Ra、_c(0)Rb、-C(0)NRcRd、c L 1 -6 現暴、C 1 _6 齒烧基、心環M、C3.7環院基々3貌Sq 7雜環烧 基、〇：3-7雜環烷基_Cl-3烷基、C6i()芳基/μ烷基、a 9雜芳 基或Cw雜芳基-Cl_3烷基；其中該C6_10芳基、c61〇芳基_c^ 烷基、C3·9雜芳基及（：3_9雜芳基_Cl 3烷基各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基團取代；其中該c37 環烷基、C3_7環烷基_Cl·3烷基、CM雜環烷基及c3 7雜環烷 基-C〗·3烧基各自視情況經丨個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R10基團取代；且其中該(：1·6烷基、Gw烯基、C2 6炔基、 Cl-6齒烧基、C〗·6燒氧基及Cu鹵烧氧基各自視情況經1 個、2個或3個經獨立選擇之R"基團取代； R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、Cl_4烷基、Cl 4 烧氧基甲基、氰基Cw烷基或Ci-4鹵烷基；R5及R8各自獨立 地為氫、Cm烷基或Ch4鹵烷基； 各R9及R1Q獨立地為苯基、C3_6環烷基、C2-5雜環烷基、 C3-5雜芳基、-CN、_SRe、_〇Re、-〇(CH2)r_ORe、Re、 138515.doc ·15· 200940522 -C(0)-Re、-C02Re、-S02Re、-S02NReRf、齒素、_N〇2、 -NReRf、-(〇112)^^或-(：(〇)卞^ ; 各 R11獨立地為-CN、-N〇2、-〇Re或-NReRf ; r、r、m Rd各自獨立地為氬、Cu烧基、c2_6稀基、 C2-6炔基、Cw鹵烷基、（：3.7環烷基、C3_7環烷基_Ci 3烷 基、C3·7雜環烷基、CM雜環烷基-Cw烷基、C6-1G芳基、 Cm芳基-Cw烷基、（：3_9雜芳基或C3·9雜芳基-Cm烷基；其 中該C6-10芳基、C6_】0芳基-Cw烷基、Cw雜芳基及c3_9雜芳 基-Cw烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該CM環烷基、Cw環烷基_Cl3燒 基、CM雜環烷基及Cw雜環烷基_C】_3烷基各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇之基團取代；且其中該 C!-7烷基、C2—6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Ch烷氡基及 C1 _6鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12、R13及R14獨立地為苯基、C3_6環烷基、C2-5雜環 烷基、C3-5雜芳基、-CN、-SRg、-ORg、-0(CH2)r-0Rg、 Rg、-C(0)-Rg ' _C02Rg、-S02Rg，、-S02NRgRh、鹵素、 -N02、_NRgRh、-(CH2)rNRgRh或-C(0)-NRgRh ; 各Re、Rf、m Rh獨立地為氫、Cl_6烷基、C2_6烯基或 Cl-6齒烷基； m為1、2或3 ; P為0、1或2 ; q為0至[6+(px2)]之整數；且 138515.doc -16 - 200940522 r為 1、2、3或4 ; 其限制條件為該化合物不為4，甲基_4 ((4as，8as)_2_側氧 氫啥蛛1(2Η)·基蛛Γ-甲酸異丙醋或其 i樂學上可接受之鹽。 在一些實施例中：
Y為-Cr3R4-、-NR5-或-〇·;且 X為-CR6R7_、_抓8_或 〇。 在一些實施例中： Y 為-CR3R4^_〇_ ;且 X為，Cr6R7-、-NR8-或-0-。 在一些實施例中，Y為_CR3R4_。 -NR5_。在—些實施例中，Y為-〇-為-S -。 在一些實施例中， 。在一些實施例中
Y為，Y
在一些實施例中，又為/^-。 -NR8-。在—些實施例中，χ為_〇·為-S-。
在一些實施例中，X為 。在一些實施例中，X 在一些實施例中 在一些實施例中 在一些實施例中 且當X為-CR6R7_時 X不為-S-。 Y不為-S-。 當Y為-CR3R4-時， 則γ不為-CR3R4-。 則X不為-CR6R7-; 在-些實施例中，當x^cr6r'時，則Y不為_cr3r4-或-NR5-;且當γ為·cr3r4-時，則X不為m'。 在一些實施例中，X不為-s·; Y不為-S-;當X為_cr6r7_ 時’則γ不為m4_或_NR5_;且當丫為_cr3r4-時，則χ不 138515.doc 200940522 6r> 7 為-cr6r —實施例中’ x不為-s- ; Y不為-S-;當X為-CR6R- CR3R4-時，則x不為 時’則Y不Α . 马-CR R -，且當Υ為-1 -CR6R7-。 在』實施例中，R1為氮或烧基。 在i實施例中，R1為氫、Cl.6院基或氣化CwiS燒 基。 在-些實施例中’ Rl為氫或Cl一烷基。 在些實施例中，R1為氫、Cm烷基或氟化CL4鹵烷 基。 在一些實施例中，Rl為氫或Cw烷基。 在一些實施例中，R1為氫、d 3烷基或氟化C13鹵烷 基。 在一些實施例中，R1為氫或甲基。 在一些實施例中，R1為氫、甲基或氟化曱基。 在一些實施例中，R1為氫、C13烷基、氟甲基、二氟甲 基或三氟曱基。 在一些實施例中，R1為氫、曱基、乙基、氟曱基、二氟 曱基或三氟甲基。 在一些實施例中，R2 為-C(0)0Ra、_c(〇)Rb、-C(0)NRcRd、 C：3.7環烧基-Cw烷基、C3·7雜環烷基_Cl_3烷基、C6.lc)芳基 -C]·3烧基或C3-9雜芳基-Cw烷基；其中該c6_10芳基-Cw烷 基及C3.9雜芳基-cI _3烷基各自視情況經1個、2個、3個或4 個經獨立選擇之R9基團取代；且其中該C3_7環烷基-Cw烷 138515.doc -18- 200940522 基及c3.7雜環烷基-Cw烷基各自視情況經1個、2個、3個或 4個經獨立選擇之R10基團取代。 在一些實施例中，R2 為-C(0)0Ra、-C(0)Rb、-C(0)NRcRd、 -CH2_C3-7環烷基、-CH2-C3-7雜環烷基、-CH2-C6-10芳基或 -CH2-C6_9雜芳基；其中該_CH2-C6_1()芳基及-CH2-C6-9雜芳 基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基團 ' 取代；且其中該-CH2-C3-7環烷基及-CH2-C3-7雜環烷基各自 視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R1 G基團取 ❹ # 代。 在一些實施例中，R2為-C(0)0Ra、-C(0)Rb、-C(0)NRcRd、 C6-10芳基-Cw烷基或CM雜芳基-Cw烷基；其中該(：6_10芳 基-Cw烧基及C3_9雜芳基-Cw烷基各自視情況經1個、2個 或3個經獨立選擇之R9基團取代。 在一些實施例中，R2 為 _C(〇)〇Ra、-C(〇)Rb、c(〇)NRCRd、 -CH2-C6-10芳基或_CH2_C6 9雜芳基；其中該-CH2_c6 芳基 ❹ 及-CH2_C6-9雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨 立選擇之R9基團取代。 在一些實施例中，R2 為 _C(〇)〇Ra、_C(〇)Rb4_c(〇)NRCRd。 • 在一些實施例中，R2為-C(0)0Ra4 _c(0)Rb。 . 在一些實施例中，R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫或
Cw烷基。 在一些實施例中，R3、R4、r6&r7為氫。 在-些實施例中，RW各自獨立地為氫或Ci4烧基。 在-些實施例中’ RiR8各自獨立地為氫或甲基。 ，38515 d〇C -19- 200940522 在-些實施例中’ RW各自獨立地為氮。 在-些實施例中，各自獨立地為Ci 4烧基。 在一些實施例中，R5獨立地為氫。 在一些實施例中，R5獨立地為Cw烷基。 在一些實施例中’ R8獨立地為氩。 在一些實施例中，R8獨立地為4烷基。 . 在一些實施例中，R5及R8各自獨立地為Cm烷基。 - 在一些實施例中，R、Rb、R<^Rd各自獨立地為^^烷 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、c37環烷基、c3 7環烷基_Ci 3❹ 烷基、Cw雜環烷基、C：3·7雜環烷基/“烷基、Μ芳基、 CVh)芳基-C!-3烷基、C39雜芳基或c39雜芳基_Ci3烷基；其 中该C6_10芳基、C6_10芳基-Cw烷基、C3-9雜芳基及（：3-9雜芳 基-C! _3烧基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選擇之r1 2 基團取代；且其中該（：3_7環烷基、C3 7環烷基_Ci 3烷基、 C3-7雜環烷基及(：3_7雜環烷基_Ci 3烷基各自視情況經丨個、2 個或3個經獨立選擇之R!3基團取代。 在一些實施例中，Ra、Rb、R<^Rd各自獨立地為烷 Ο 基、C2_6炔基、Cl_6鹵烷基、c3 7環烷基、c6 1〇芳基或q 9 雜芳基；其中該C6_1G芳基及C3_9雜芳基各自視情況經i個、 2個或3個經獨立選擇之尺12基團取代。 在一些實施例中，Ra、Rb、以及Rd各自獨立地為c丨7院 ' 基、-ch2-(c2.5块基）、Ci ^ 院基、c3-7環炫基、 或<：3_9雜芳基；其中該Cm芳基及C3·9雜芳基各自视情況經 1個、2個或3個經獨立選擇之R!2基團取代。 138515.doc •20- 200940522 在一些實施例中，Ra、Rb、Rc&Rd各自獨立地為Cl.7烷 基、C!-6鹵烧基、C3·7環烧基、苯基或C3-9雜芳基；其中該 苯基或該C3-9雜芳基各自視情況經1或2個經獨立選擇之r1 2 基團取代。 在一些實施例中’ Ra及Rb各自獨立地為Cl_7烷基、Cl_6鹵 烧基、C3·7環烧基、苯基或c3.9雜芳基；其中該苯基或該 ’ C3·9雜芳基各自視情況經1或2個經獨立選擇之基團取 代。 Φ 在一些實施例中，Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基。 在一些實施例中，Rb獨立地為苯基、吡咯基或噻吩基， 其中該苯基、吡咯基或該噻吩基視情況經丨個Ru基團取 代。 在一些實施例中，Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基； 且R獨立地為苯基、。比咯基或噻吩基，其中該苯基、π比咯 基或該噻吩基視情況經丨個Rl2基團取代。 ❹ 在一些實施例中’各R12獨立地為i素、-CN、_n〇2、 -〇H、烷基、Cl-6鹵烷基、Ci 6烷氧基、6鹵烷氧 基、-NRgRh、_(CH2)rNRgRi^ _s〇2Rg。 在些實施例中，各R12獨立地為鹵素、_CN、·Ν〇2、 . ·〇Η、&燒基、^齒烧基、CM氧基、&齒烷氧基 或-NRgRh 〇 在一些實施例中，各Rl2獨立地為Cy烷基、Cl-6齒烷 基、烷氧基或Cl-6鹵烷氧基。 在一些實施例中，m立地為Ci6烧基或c⑼氧 138515.doc •21 - 200940522 基。 在一些實施例中，各r1 2獨立地為曱氧基或甲基。 在一些實施例中，各Ri3獨立地為Ci6烷基、Cl_6鹵烷 基、C1-6烷氧基或Cw鹵烷氧基。 在一些實施例中，各R14獨立地為C16烷基、d_6鹵烷 基、ci·6院氧基或Ck鹵烧氧基。 在些實施例中，各R9獨立地為函素、_CN、-N〇2、羥
基、C】_6烷基、Cl_6自烷基、Ci 6烷氧基、^ 6_烷氧基、 -NReRf、-(CH2)rNReRf或 _S〇2Re。 在二實施例中，各R9獨立地為齒素、_CN、_N〇2、 OH Ci.6烧基、Cl-6_院基、c“6貌氧基或c"画烧氧基。 在二實施例中，各Rl〇獨立地為_如、、經 基、Cl-6烧基、Cl_6南燒基、Ci6烷氧基U烧氧基、 -NReRf、-(CH2)rNReRf或.s〇2Re。 在一些實施例中，各R10獨立 基、CN4院氧基或(^.^烧氧基。 在一些實施例中，„^為2。 地為C 1.4烧基
Cl-4鹵烧
在一些實施例中，各A為甲基。 在一些實施例中，丨 故1 1如 L 3或4。在一些實施例4 為1、2或3。在—些實施 ，9為1或2。在一此實 中，q為1。在—些實施例中，失 —τ q馬〇 〇 在一些實施例中，各Re、 ^ «. ^ Γ ,, 、Rg及Rh獨立地為氫、 烧基，或C2·6或c〗·6鹵燒基。 138515.doc -22. 200940522 在一些實施例中，r為1、2或3。 在一些實施例中，r為1或2。 在一些實施例中，r為1。 在一些實施例中：
Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基；且 妒獨立地為2-甲基苯基、N_甲基„比咯_2•基或3甲氧基噻 吩-2-基。
在一些實施例中，各V、Rf、Rg&Rh獨立地為氫或Cm 烷基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-、_nr5-或; X為-CR6R7-、_>^8_或_〇_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫或(^_6烧基； R2 為-C(〇)〇Ra、4(0)0、_c(〇)NRCRd、c ，基、C”雜環烧基-Cl.3烧基、C“。芳基〜烧基 方基-Cw烷基；其中該C610芳基_Ci3烷基及雜芳基 烷基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 代，且其中5亥〇3·7%•燒基-Ci_3烧基及C3·7雜環炫1基_(^1 烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之Rl0 基團取代； R R、R及R各自獨立地為氫或Cr4烧基； R5及R8各自獨立地為氫或Ci 4烷基；
各R9獨立地為_素、_CN、_Ν〇2、·〇Η、Cl 6烷基、C 138515.doc •23- 200940522 鹵炫基、C!-6烧氧基、Cl-6_烷氧基、_NReRf、 -(CH2)rNReRf或-S02Re ; 各R10獨立地為-CN、·Ν02、_〇H、Cw烷基、Cl-6鹵烷 基、C〗-6烷氧基、Ci-6鹵烷氧基、_NReRf、_(CH2)rNReRf或 S02Re ; R、R、R及汉*1各自獨立地為氫、Ci 7烷基、6烯基、 - c2_6炔基、Cw鹵烷基、c3 7環烷基、C3 7環烷基_Cw烷 . 基、C3·7雜環烷基、CM雜環烷基_Ci·3烷基、C6 i◦芳基、 C6-10芳基-C!—3烧基、C3·9雜芳基或〇3_9雜芳基_(^_3烷基；其 ® 中該C6_10芳基、C6_10芳基-Cl·3烷基、C3-9雜芳基及匕^雜芳 基-C!·3烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該C3 7環烷基、CM環烷基_Ci —烷 基、c：3·7雜環烷基及CP雜環烷基_Ci 3烷基各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇之基團取代；且其中該 Cu7烧基、C2_6烯基、c2.6炔基、Cw鹵烷基、Cl_7烷氧基及 C〗-6齒烧氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選之 R14基團取代； ® 各R12獨立地為鹵素、_CN、-N〇2、羥基、C〗-6烷基、c! 6 齒炫•基、C"烷氧基、Cl.6鹵烷氧基、_NRgRh、 . -(CH2)rNRgRh 或 _s〇2Rg ; 各 R13獨立地為-CN、-N〇2、-OH、Cb6烷基、Ci6lS 烷 基、C〗-6 烧氧基、c1-6 _ 炫氧基.、-NRgRh、-(cn2)rNRgRh 或-S〇2Rg ; 各R14獨立地為-CN、_N〇2、_0H、Cl 6烷氧基、Ci6鹵烷 138515.doc ·24· 200940522 氡基、-NMRh、_(CH2)NRgRh 或 且 各^，心蜀立地為氫或心烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中： γ為-CRWn ; X為-Cr6R7-、-NR8-或-Ο-; 其限制條件為γ為_Cr3r4_抑或叉為_CR6R7_ ; e _
Rl為氫或C!_6烷基； ，基、c3.7雜環貌基_Cl.々基、C6，芳基_Cim雜3 方基-Cw烷基；其中該C61。芳基&烷基及雜芳美：、 烷基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨立選擇：： 團取代’且其中該C3_7環烷基_Ci 3烷基及C”雜環烷美c 土
院基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨土之二 基團取代； 伴疋R r3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl4烷基； 各尺獨立地為_素、-CN、-N〇2、-OH、r l-. 院基、r 齒烧基、Cl-4烷氧基或Cm鹵烷氧基； 1-4 各R10獨立地為Cw烷基、d-4鹵烷基、cK4户& 鹵烷氧基； 几虱基或Cm
Ra、Rb、IHRd各自獨立地為Cu7烷基、 i煊其 π ι2·6炔基、ei.6 函況基、（：3·7環烷基、c3-7環烷基-Cl.3烷基、 昊、P灿也 C3-7雜環炫 土 C3-7雜環烷基-C丨_3烷基、c6-丨〇芳基、C _ 6-1(>方基-Cw烷 138515.doc -25- 200940522 基、C3·9雜芳基或C3_9雜芳基_c!_3烧基；其中該c6_1()芳基、 C6-1()芳基-C〗·3烧基、Cw雜芳基及C：3·9雜芳基_Ci 3烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之尺!2基團取代；且其 中該C3·7環烷基、c：3.7環烷基-Cw烷基、C37雜環烷基及C37 雜環烧基-Cw烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代。 各R12獨立地為 i 素、-CN、-N〇2、-OH、Ck烷基、cN6 . i院基、C〗-6烧氧基、Cw鹵烧氧基或_NRgRh ; 各R13獨立地為Ci_6烷基、Cu鹵烷基、Cb6烷氧基或（γ6 © 鹵烷氧基；且 各Rg及R獨立地為氫或(^丨^烧基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4·或 ; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫或Cw烷基； 2 . ❹ R 為-C(〇)〇Ra、-C(〇)Rb、·CCCONRCRd、-CH2-環烷 基、-CHr雜環烷基、_CH2-芳基或-CH2-雜芳基；其中該 -CH2·芳基及-CHr雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4 . 個經獨立選擇之R9基團取代； . R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_4烷基； 各R9獨立地為鹵素、_CN、-N〇2、_OH、Cm烷基、C卜4 函炫•基、CK4烷氧基或Cl_4鹵烷氧基； 138515.doc • 26· 200940522 各R10獨立地為匸^烷基、C丨-4鹵烷基、Ci.4烷氧基4(^.4 鹵烷氧基；
Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為C"烷基、c2 6炔基、c】_6 鹵烧基、C3_7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、c3.7雜環烷 基、（：3_7雜環烷基_Cl_3烷基、C6_1()芳基、C6_1()芳基-(^3烷 基、C3—9雜芳基或c3_9雜芳基_Ci 3烷基；其中該C61()芳基、 Cno芳基-Cw烷基、C3-9雜芳基及C3.9雜芳基-Ci-3烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且其 十該C3—7環烷基、c3-7環烷基_Ci3烷基、c37雜環烷基及c3 7 雜環炫基-C!·3烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為鹵素、-CN、_n〇2、-OH、C!-6烷基、CK6 _烧基、CN6烷氧基、Cl 6鹵烷氧基或_NRgRh ;且 各R獨立地為C〗_6烧基、（：丨-6鹵烷基、Cu烷氧基或cK6 鹵烧氧基；且 各Rg&Rh獨立地為氫或Cl 6烷基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或 _〇·; X為-CR6R7-、_抓8_或_〇_ ; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫或Cw燒基； R2 為-c(o)〇Ra、.(：(〇)0、c(〇)NRCRd、c6芳基 Cl 3 烷基或C3-9雜芳基-Cl·3烷基；其中該C6-1G芳基_Cl_3烷基及 C3-9雜芳基-Cl·3烷基各自視情況經丨個、2個或3個經獨立選 138515.doc •27· 200940522 擇之R9基團取代； 尺3、尺4、尺6及尺7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl 3烷基； 各汉獨立地為Cl'4院基、C〗.4齒炫^基、c丨-4炫氧基及Cb4 鹵烧基； R、R、RlRd各自獨立地為c,.7烧基、C2.6炔基、c】-6 ^烧基、c3.7環燒基、c6i〇芳基或C39雜芳基；其中該c6i〇 芳基及C3_9雜芳基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選擇 之R12基團取代；且 各Κ獨立地為Ci-6烷基、Cw鹵烷基、C!.6烷氧基或（^-6 鹵烷氧基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或; X為-CR6R7-、^汉8_或_〇· ·， 其限制條件為Y為_CR3r4·抑或又為_cr6r7_ ; R1為氫或烷基； R2為-c(o)〇Ra、_c(0)Rb、_c(〇)NRCRd、_CH2_C6 〇芳基 或-ch2-c6-9雜芳基；其中該_CH2_C610芳基及_CH2_Cw雜 芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_3烷基； 各R9獨立地為(^ 4烷基、Ci·4鹵烷基、c〗_4烷氧基及Cl 4 鹵烷基； 138515.doc 200940522
Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立 基）、C 1 - 6鹵炫》基、C 3 _ 7環烧基 中該C6_i〇芳基及C3.9雜芳基各 獨立選擇之R12基團取代；且 地為 cN7烷基、_(：112_((：：2-5炔 、C6-1()芳基或〇：3_9雜芳基；其 自視情況經1個、2個或3個經
Ci-6烷氧基或Ck 各R12獨立地為Cw烷基、CKe鹵烷基 鹵烷氧基。 * 在一些實施例中： Y為-01^3尺4-或 ; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或又為_CR6R7_ ; R1為氫或Cw烧基； R2為-C(〇)〇Ra及-C(0)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl.2烷基； R、R、RcARd各自獨立地為Ci7烧基、Ci6齒烷基、 ❹ C3_7環烷基、苯基或&雜芳基；其中該苯基或該心雜芳 基各自^情況經1或2個經獨立選擇之R12基團取代；且 各R獨立地為匕^炫基、Ci6画院基、心炫氧基或k - 鹵烷氧基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4·或 ; X為-CR6R7·、_NR8·或 _〇_ · 其限制條件為γ為_CR3R4·抑或χ為_CR6R7_ ;
Rl為氫或<^.3烷基； 138515.doc -29- 200940522 R2 為-C(〇)〇Ra&_C(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl3烷基； R及1^各自獨立地為Ci·4烷基、Ci_4鹵烷基、Cw環烷 基、苯基或cs_9雜芳基；其中該苯基或該C39雜芳基各自視 情況經1或2個經獨立選擇之!^2基團取代；且 各R12獨立地為Cl_6烷基或C1-6烷氧基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7·、-NR8-或 ; 其限制條件為Y為_CR3R4-抑或X為_CR6R7-; R1為氫或曱基；且 R2為-C(〇)〇Ra及 _C(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或曱基；
Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基；
Rb獨立地為笨基、α比咯基或噻吩基，其中該苯基、β比咯 基或該噻吩基視情況經1個R12基團取代；且 各R12獨立地為甲氧基或甲基。 在—些實施例中： Υ為-CR3R4-或·〇_ ; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; r1為氫或曱基；且 138515.doc 200940522 R2為-C(0)0Ra&-C(0)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或曱基； R獨立地為乙基、異丙基或環丙基；且 R獨立地為2-甲基苯基、ν·甲基吡咯-2-基或3-曱氧基噻 吩-2 _基。 • 在一些實施例中： Y為-CR3R4·、-NR5-或; ❿ X為-CR6R7-、-NR8-或-ο-; 其限制條件為Υ為-CR3R4-抑或X為_CR6R7_ ; R為氫' Ci-6烧基或Ci_6鹵垸基； R2 為-C(〇)〇Ra、_c(0)Rb、-C(0)NRcRd、C3.7環烷基 _c】3 烷基、匚3-7雜環烷基_Cl_3烷基、C6i〇芳基_Ci3烷基或Cy雜3 芳基-Cw烷基；其中該(：6·1()芳基_Ci 3烷基及Cw雜芳基 烷基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨立選擇之尺9基 〇 團取代，且其中該C3-7環烧基-C1_3院基及C3-7雜環烧基-Cw 烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之 基團取代； R、R4、R6及R7各自獨立地為氫或烷基； • R5及r8各自獨立地為氫或c,_4烷基； 各R獨立地為画素、_CN、-N02、-oh、Ci 6嫁基、C】-6 函烧基、Cu烷氧基、Cl_6幽烷氧基、jReRf、 -(CH2)rNReR^_S〇2Re ; 各R10獨立地為_CN、-N〇2、-OH、c! 6炫基、Cl·6鹵烷 138515.doc -31 - 200940522 基、心禮氧基、Cl 6函烷氧基、_NReRf、 -S02Re ;
Ra、Rb、V及Rd各自獨立地為氫、a 7烷基、c2 6烯基、 c：2·6炔基、c!·6鹵烷基、C3 7環烷基、a·7環烷基_Ci 3烷 基、Cw雜環烷基、c：3·7雜環烷*_Ci 3烷基、C6 ^芳基、 C6_1()芳基-Cw烧基、Cw雜芳基或CM雜芳基-Cw烷基；其 中該C6_10芳基、C6_10芳基_Ci 3烷基、CM雜芳基及c3 9雜芳 基-c i.3烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R 2基圏取代；其中該7環烷基、C3 7環烷基{“烷 基、Cw雜環烷基及C3·7雜環烷基3烷基各自視情況經^ 個、2個、3個或4個經獨立選擇之尺!3基團取代；且其中該 C】-7烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、Cn6鹵烷基、Cl_7烷氧基及
Cue鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、羥基、Ci 6烷基、Cw 函燒基、Cw烷氧基、（^^烷氧基、_NRgRh、 -(CH2)rNRgRh4_s〇2Rg ; 各 R13獨立地為-CN、-Ν〇2、·〇Η、Cl_6烷基、Ci6_ 烷 基、CN6烧氧基、Cl 6 鹵烷氧基、_NRgRh、_(CH2)rNRgRh 或-S02Rg ; 各R14獨立地為-CN、-N02、-OH、Cl-6烷氧基' Cl_6齒烷 氧基、-NRgRh、-(CH2)rNRgRh或_s〇2Rg •且 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫或Cw烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 138515.doc -32- 200940522 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7·、_抓8_或_〇_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫、CN6烷基或氟化Cl 6鹵烷基； R2為-C(0)〇Ra、_C(0)Rb、、c3 環烷基 Ci 3 烷基、C3-7雜環烷基烷基、C6.1()芳基-Cw院基或C3.9雜 φ 芳基-Cl·3烧基；其中該匸6-1〇芳基-C!·3烧基及C3_9雜芳基-Cj-3 烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代，且其中該C3_7環烧基-Ci—3烧基及(^7雜環烧基3 炫基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之Rio 基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cu烷基； 各R9獨立地為函素、_CN、-N〇2、-OH、Cw烧基' c! 4 Φ 鹵烧基、Cl-4烷氧基4(^.4鹵烷氧基； 各R獨立地為C丨_4烧基、C!_4鹵烧基、（^·4烧氧基或c14 鹵烷氧基； . Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為Cw烷基、<：2·6炔基、c1-6 • _烧基、C3-7環烷基、C3_7環烷基-Cw烷基、C3_7雜環烧 基、〇3_7雜環烧基3院基、c6-i〇芳基、c6-1()芳基％ 3烧 基、C3-9雜芳基或C3_9雜芳基-C!-3烷基；其t該C6-1()芳基、 C^o芳基-C】.3烷基、（：3_9雜芳基及C3-9雜芳基-Cm烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且其 138515.doc -33- 200940522 中該C3·7環烷基、C3_7環烷基—Cm烷基、C3.7雜環烷基及C3_7 雜環烷基-Cw烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為鹵素、_CN、-N02、-OH、Cw烷基、Cu 函烧基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基或-NRgRh ; 各R獨立地為C〗_6烧基、cN6鹵烧基、C!.6烧氧基或（^_6 鹵烧氧基；且 各Rg&Rh獨立地為氫或Cl_6烷基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或; X為-CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫、c〗_6烷基或氟化Cl 6鹵烷基； R2 為-c(o)〇Ra、_c(0)Rb、_c(〇)NRCRd、CH2 環烷 基、-CHr雜環烷基、_CI12_芳基或_CH2_雜芳基；其中該 -CH2_芳基及_CH2_雜芳基各自視情況經丨個、2個、3個或4 個經獨立選擇之R9基團取代； R3+、R4、R6及R7各自為氫； R獨立地為氫或4炫_基； 各尺9獨立地為鹵素、-CN、-N02、-OH、Cw烷基、Ci 4 齒燒基、Cl_4烷氧基或Cm鹵烷氧基； 各R10獨立地為(：]·4烷基、Ci *鹵烷基、Ci *烷氧基或Cw 鹵烷氧基； - R R、R及Rd各自獨立地為c"烷基、C2.6炔基、6 138515.doc 200940522 函烧基、（：3_7環烧基、c3_7環烷基_Ci3烷基、c37雜環烷 基、c3_7雜環烷基_Cl_3烷基、C61G芳基、C61Q芳基_Ci3烷 基、C3_9雜芳基或C39雜芳基_Ci 3烷基；其中該芳基、 C6-1()芳基-Cw炫基、C3_9雜芳基及c3_9雜芳基_Cl-3烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且其 中該Cw環烷基、Cy環烷基·εΐ 3烷基、c3 7雜環烷基及c3 7 雜環烧基-Cw烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為齒素、-CN、_N〇2、_OIi、Cl_6烷基、Cl_6 _烧基、Cu烷氧基、Cl6鹵烷氧基或_NRgRh ;且 各R獨立地為（：丨_6烷基、Cl-6鹵烷基、Ci_6烷氧基或Ci_6 鹵烷氧基；且 各Rg&Rh獨立地為氫或Ci6烷基。 在一些實施例中： Y為-CR3R4-或·〇_ ; X為-CR6R7-、-NR8-或 ; 其限制條件為Y為-CR3R4_抑或X為_CR6R7-; R為氫、c〗_3烧基或氟化Ci 3鹵烧基； R2 為-C(0)0Ra、_c(〇)Rb、_c(0)NRcRd、c6 1〇 芳基 _c^ 烷基或C3_9雜芳基-Cw烷基；其中該Cm芳基_Ci3烷基及 C3-9雜芳基-C!·3烷基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選 擇之R9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或cK3烷基； 138515.doc -35- 200940522 各R獨立地為C!_4烷基、Ci_4鹵烷基、Ci 4烷氧基及Ci 4 鹵烷基；
Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為C17烷基、c2_6炔基、Cm 鹵烷基、cs_7環烷基、Ce_10芳基或c39雜芳基；其中該C6 i〇 芳基及C3_9雜芳基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選擇 之R12基團取代；且 各R12獨立地為Cl_6烷基' Ci 6i烷基、Cw烷氧基或d-6 鹵烷氧基。 在一些實施例中： γ為-CR3R4-或-0·; X 為-CR6R7-、-NR8j_0· · 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為_CR6R7_ ;
Rl為氫、Ci·3烷基或氟化Cl 3齒烷基； R 為-C(〇)〇Ra、_C(〇)Rb ' c(〇)NRCRd、CH2_C6 〇 芳基 j-CHrC：6-9雜芳基；其中該_CH2_C6i〇芳基及_CH2_C69雜 芳基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代； r3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl 3烷基； 各R獨立地為Cm烧基、cw &基、Ci 4烧氧基及^·々 鹵烧基； R R、RC&Rd各自獨立地為cK7烷基、·〇：Η2·((：2 5炔 基）、k自烧基、C3.7環烧基、c6七芳基或‘雜芳基·，其 中該‘。芳基及c3_9雜芳基各M見情況經i個' 2個或3個經 138515.doc 200940522 獨立選擇之基團取代；且 各R12獨立地&Ci 6烷基、Ci 6鹵烷基、Cl_6烷氧基或（：1·6 鹵烷氧基。 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： γ為-CR3R4-或-0_ ; X為 ~cr6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-cr6r7-; x>1 a & « R為氫、Cw烷基、氟曱基、二氟甲基或三氟曱基； R2為-C(0)〇Ra及 _c(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_2烷基； R R、尺及尺*1各自獨立地為Ci_7烧基、Cu鹵烧基、 C%7環烷基、苯基或C3 9雜芳基；其中該苯基或該c39雜芳 基各自視情況經1或2個經獨立選擇之R12基團取代；且 ❿ 各尺12獨立地為Cl-6烷基、CN6鹵烷基、Cw烷氧基或Cw 鹵烷氧基。 在一些實施例中，該化合物為或式ΠΙ化合物：
138515.doc •37- 200940522 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，該化合物為式IV、式V、式VI、式VII 或式VIII化合物：
IV
0 V
VI
VII
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，該化合物為式X、式XI、式XII、式 XIII、式XIV或式XV化合物： 138515.doc -38- 200940522
或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物：
其中： Y為-CR3R4-、-NR5-或-0-; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; 138515.doc •39- 200940522 R1為氫或(^_6烷基； R2 為-C(〇)〇Ra、_C(〇)Rb、、c3 7環烷基 C i 3 烧基 C3·7雜環烧基-C^·3烧基、C6-10芳基-Ci-3烧基或C3_9雜 芳基-Cw烷基；其中該C610芳基_Ci-3烷基及c3 9雜芳基_Ci 3 烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代；且其中該CM環烷基_Ci3烷基及c37雜環烷基<13 烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之Ri〇 基團取代； R、R、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、烷基、〇丨4 烷氧基曱基、氰基Cl_4烷基或C〗_4鹵烷基；R5及R8各自獨立 地為氫或Cw烷基； 各R9獨立地為鹵素、_CN、·Ν〇2、·〇Η、6烧基、 齒烧基、Cu烷氧基、Ci 6)S烷氧基、_NReRf、 -(CH2)rNReRf^.S〇2R« ; 各R10獨立地為-CN、_N〇2、_〇H、Ci6烷基、Ci6鹵烷 基、Ci-6烷氧基、Cl 6 鹵烷氧基、_NReRf、-(CHANReR、 -S02Re ； R、R、1^及1^各自獨立地為氫、Ci 7烷基、Cw烯基、 C2-6炔基、Cl-6函烷基、c3 7環烷基、c3 7環烷基 烷 基、c：3_7雜環烷基、CM雜環烷基_Cw烷基、Cm芳基、 c6.丨。芳基-C]_3烷基、c3_9雜芳基或。39雜芳基_c〗-3烷基；其 中該基、Cw。芳基·Ci 3烧基、c39雜芳基及c"雜芳 基Ci-3烧基各自視清/兄經i個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該r ^ ^ 、T /C：3·7環烷基、C37環烷基_c]^ 138515.doc -40- 200940522 基、C3.7雜環烧基及c3_7雜環烷基-Cw烷基各自視情況經1 個、2個、3個或4個經獨立選擇之基團取代；且其中該 燒基、C2-6烯基、c26炔基、Cl_6鹵烷基、Cm烷氧基及 Cw鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12獨立地為鹵素、-CN、_N〇2、羥基、C丨-6烷基、Cl-6 _烧基、Cw烷氧基、Cl6鹵烷氧基、_NRgRh、 -(CH2)rNR8Rh^-S02Rg ; 各R13獨立地為-CN、-N02、-OH、（：丨-6烷基、Cu鹵烷 基、Cw烷氧基、cU6鹵烷氧基、_NRgRh、-(CH2)rNRgRh 或-S02Rg ; 各R14獨立地為-CN、-N02、-OH、Cw烷氧基、Cu鹵烷 氧基、-NRgRh、；且 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫或ci 6烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 ❹ 在—些實施例中’該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、_nr8-或; 其限制條件為γ為-CR3R4_抑或X為_Cr6r乙；
Rl為氫或Cb6烷基； R 為-C(〇)〇Ra、-C(〇)Rb、_c(〇)NRCRd、Q 7 環烷基 _Ci 3 烷基、C3_7雜環烷基_Cl_3烷基、C6_i〇芳基_c]_3烷基或Cw雜 芳基-Cu烷基；其中該C6 1〇芳基_Ci 3烷基及雜芳基 138515.doc -41 - 200940522 烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代，且其中该C3·7環烧基-Ci.3烧基及C3_7雜環烧基_匸13 烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之ri〇 基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或（^_4烷基； 各R9獨立地為_素、_CN、-N〇2、-OH、Cw炫基、C, 4 齒炫•基、C!—4烷氧基或匚“鹵烷氧基；
各R獨立地為（：丨_4烷基、Cl *鹵烷基、Ci 4烷氧基或Cw 鹵烷氧基； R、Rb、各自獨立地為Ci 7烷基、C2 6炔基、Cu _烷基、C3·7環烷基、CM環烷基_Ci_3烷基、c3 7雜環烷 基、c3-7雜環烷基·Cl_3烷基、C6i〇芳基、c6,芳基3烷 基、CM雜芳基或CM雜芳基_Ci·3烷基；其中該芳基、 c^o芳基-Cw烷基、匕_9雜芳基及CM雜芳基_Ci 3烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之尺丨2基團取代；且其
中-亥C3.7環烷|、c3_7環烷基π〗3烷基、Gy雜環烷基及& 雜環院基’(^.3烧基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為鹵素、 齒燒基、Cw烷氧基、Cl_6自 各R13獨立地為CN6烷基、 鹵烷氧基；且 、-N02、-OH、Cw烷基、Cl 6 烷氧基或-NRgRh ; c】.6鹵烷基、Ci-6烷氧基或cK6 各Rg&Rh獨立地為氫或Ci6烷基 】38515.doc -42· 200940522 在—些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： Y為-cr3r4_或 _〇·; X為'CR6R7-、_nr8_或 ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-;
Rl為氫或C!_6烷基； R 為 _C(〇)ORa、_C(0)Rb、-C(0)NRcRd、-CH2-環烷 基、-CHr雜環烷基' _Ch2_芳基或·(：112_雜芳基；其中該 -CH2·芳基及_CH2_雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4 個經獨立選擇之R9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_4烷基； 各R9獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_〇H、Cl 4烷基、Cl_4 鹵烷基、c】·4烷氧基或Ci 4鹵烷氡基； 各R10獨立地為Ch烷基、Cl 4鹵烷基、Cw烷氧基或c!-4 鹵烷氧基；
Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為C17烷基、c2-6炔基、CK6 i烧基、Cw環烧基、CM環烷基_Ci 3烷基、c3_7雜環烷 基、c3-7雜環烷基_Cl3烷基、c6i〇芳基、C6i〇芳基_c]-3烷 基、Cw雜芳基或c：3 9雜芳基_Ci 3烷基；其中該C6芳基、 Cho芳基-Cy烧基、（：3_9雜芳基及c3_9雜芳基-Cw烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Ri2基團取代；且其 中邊Cy環烷基、Cw環烷基_Ci 3烷基、c3 7雜環烷基及C3_7 雜裱烷基-Cw烷基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選 138515.doc •43- 200940522 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_〇H、Cl 6燒基、A i烧基、Cu烷氧基、Cl.6鹵烷氧基或_NRgRh ;且 各R13獨立地為（：丨·6烷基、Ci 6鹵烷基、Ci a烷氧基或Cm 鹵烷氧基；且 16 各Rg&Rh獨立地為氫或Ci6烷基。 在一些實施例中’該化合物為式π或式Π][化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： Y為-CR3R4-或 _〇·; X為-CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫或cN3烷基； R2 為-c(o)〇Ra、_c(0)Rb、-C(〇)NRCRd、c6 〇 芳基 3 烷基或Cw雜芳基_Cl_3烷基；其中該C61G芳基_Ci3烷基及 C3·9雜芳基-C!·3烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或C!-3烷基； 各R9獨立地為（^_4烷基、¢:,-4鹵烷基、（：烷氧基及c14 鹵烷基； R、Rb、Re及Rd各自獨立地為Cl 7烷基、c2_6炔基、Cl_6 i烷基、Cp環烷基、C6_10芳基或c3 9雜芳基；其中該c6 1〇 芳基及C3·9雜芳基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇 之R12基團取代；且 138515.doc -44- 200940522 各R獨立地為C丨_6烧基、Cu鹵烧基、c!·6燒氧基或匸 鹵烷氧基。 在些實施例中’該化合物為式II或式III化合物咬盆醫 藥學上可接受之鹽： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7_、_>^8_或_〇_ ; 其限制條件為Y為_CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫或Cw烷基； R 為-C(o)〇Ra、_c(0)Rb、_c(〇)NRCRd、_CH”C6 〇芳基 或-CHrCV9雜芳基；其中該-CH2_C010芳基及_CH2_c69雜 芳基各自視情況經i個、2個、3個或4個經獨立選擇之尺9基 團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_3烷基； 各R9獨立地為(：丨.4烷基、Cl_4鹵烷基、Cl_4烷氧基及Ci 4 鹵烧基； R、R、1^及Rd各自獨立地為c丨7烷基、_Ch2_(C2 5炔 基）、Cw鹵烷基、C3·7環烷基、芳基或9雜芳基；其 中該C6'1Q芳基及雜芳基各自視情況經1個、2個或3個經 獨立選擇之R12基團取代；且 各R獨立地為Cl-6烷基、Cl-6鹵烷基、Ci.6烷氧基或Cu 鹵烷氧基。 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： 138515.doc 45· 200940522 Y為-CR3R4-或 ; X為 _CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7_ ; R1為氫或Cw烷基； R2為-C(〇)〇Ra及 _C(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cu烷基； . Μ、Rb、RC&Rd各自獨立地為Cl.7烷基、C丨-6鹵烷基、 C：3·7環烧基、苯基或CM雜芳基；其中該苯基或該c39雜芳 〇 基各自視情況經1或2個經獨立選擇之Ri2基團取代；且 各R12獨立地為<^.6烷基、Cl.6鹵烷基、Cl_6烷氧基或<^-6 鹵烷氧基。 在一些實施例中’該化合物為式π或式m化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： γ為-CR3R4-或-〇·;
X為-CR6R7·、-NR8-或; Q 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為_CR6R7-; R1為氫或c,-3烷基； R2為-C(0)0Ra&_c(0)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或CN3烷基；
Ra&Rb各自獨立地為Cl-4烷基、c卜4鹵烷基、C3·7環炫* 基、苯基或C3·9雜芳基；其中該苯基或該c3-9雜芳基各自視 情況經1或2個經獨立選擇之Ri2基團取代，·且 138515.doc -46· 200940522 各R12獨立地為cu6烷基或C16烷氧基。 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、_]sjR8-或-〇; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為_CR6R' ; R1為氫或甲基；且 R2 為-c(o)〇Ra&4(0)1^ ; R3、R4、R6及R7各自為氫； r8獨立地為氫或曱基；
Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基；
Rb獨立地為苯基、吼咯基或噻吩基，其中該苯基、°比咯 基或該噻吩基視情況經1個R12基團取代；且 各R12獨立地為曱氧基或甲基。 在—些實施例中，該化合物為式^或式ΠΙ化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中： γ為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為-CR6R7_ ; R為氫或甲基；且 R 為-(：(0)〇1^及_(^(〇)1^ ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或甲基；
Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基；且 138515.doc -47· 200940522 妒獨立地為2-甲基苯基、N-曱基》比咯-2·基或3-甲氧基噻 吩-2-基。 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽，其中： Υ為-CR_3R4-、-NR5-或-0-; X為-CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫、C!-6烷基或Cu齒烷基；
R2為-C(0)〇Ra、_c(0)Rb、_c(0)NRCRd、c3 7環烷基_Ci 3 烧基、c3_7雜環烷基_Cl 3烷基、C610芳基_Ci 3烷基或c3 9雜 芳基-C〗-3烧基；其中該芳基-Ci3烷基及c39雜芳基_Ci_3 烷基各自視情況經1個' 2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代，且其中該C：37環烷基-Cw烷基及C3_7雜環烷基_Ci 3 烷基各自視情況經丨個、2個、3個或4個經獨立選擇之Rl0 基團取代；
R6&r7各自獨立地為氫或Cw烷基； R5及R8各自獨立地為氫或Ci 4烷基； 各尺9 獨立地為 i素、_CN、_N〇2、_QH、Ci6M、c 函院基Cl·6燒氧基、Cl-6i烷氧基、_NReRf -(CH2)rNReRf或-S〇2Re ; 各R10獨立地為_C]Si、 基、Cl-6烧氧基' CK6鹵 -S02Re ; N〇2、-OH、Cu烧基、c〗.6鹵烧 烷氡基、-NReRf、_(CH2)rNReRf或
Ra、Rb、 R<^Rd各自獨 立地為氫' C]_7烷基、c 2-6烯基、 138515.doc •48- 200940522 C2-6炔基、CN6鹵烷基、c3 7環烷基、c3 7環烷基-Cy烷 基' c3-7雜環烷基、c3-7雜環烷*_Ci 3烷基、c6.1()芳基、 Cqo芳基-Cw烷基' C3_9雜芳基或C3_9雜芳基-Cw烷基；其 中該c6_10芳基、C6-10芳基-Cl 3烷基、c3_9雜芳基及c3 9雜芳 基-C!·3烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該Cw環烷基、c3-7環烷基_Ci3烷 . 基、C3·7雜環烷基及C3·7雜環烷基-Cw烷基各自視情況經i ❹ 個、2個、3個或4個經獨立選擇之！^3基團取代；且其中該
Cm烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、CK6鹵烷基、Cu烷氧基及 c 1 ·6鹵烧氧基各自視情況經1個' 2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12獨立地為鹵素、_CN、_Ν〇2、羥基、C丨·6烷基、Cl-6 函烧基、Cu烷氧基、Cl6_烷氧基、-NRgRh、 _(CH2)rNRgRh或-S02Rg ; 各R】3獨立地為-CN、-N02、_〇H、Ck烷基、Cw鹵烷 φ 基、Cl-6烷氧基、C〗_6 函烷氧基、_NRgRh、_(CH2)rNRgRh 或-S02Rg ; 各尺獨立地為-〇1^、-1^02、-〇11、（：1_6烧氧基、€1-6鹵烧 • 氧基、_NRgRh、-(CH2)rNRgRh或-S〇2Rg ;且 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫或Ci 6烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，該化合物為式„或式m化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： γ為-CR3R4-或 ; 138515.doc -49- 200940522 X 為·CW— -NR8-或-Ο-; 其限制條件為丫為_CR3R4_抑或又為_Cr6r7_ ; R1為氫、C!-6烷基或氟化Cl 6鹵烷基； R2 為-C(0)0Ra、_C(〇)Rb、<(〇)Ν^、C3 環烷基/Η 烷基、Cw雜環烷基-Cm烷基、C6_1Q芳基_Cl.3烷基或c39雜 芳基-Cw烷基；其中該芳基_Ci_3烷基及雜芳基 烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 . 團取代；且其中該C3 7環烷基_Ci_3烷基及CP雜環烷基3 烷基各自視情況經！個、2個、3個或4個經獨立選擇之r1q ❹ 基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_4烷基； 各R9獨立地為齒素、_CN、_n〇2、_〇H、^ —烷基、Cm 齒烧基、Cw烷氧基或(^^烷氧基； 各R10獨立地為匕-4烷基、Cl_4函烷基、Ci 4烷氧基或c] 4 鹵烷氧基； R R、R&Rd各自獨立地為Cw烧基、c：2.6快基、c“6❹ 鹵燒基C3-7環烧基、C3—7環烧基-Cw烧基、c3_7雜環烧 基、c3-7雜環烷基_c]_3烷基、C61〇芳基、C6，芳基_Ci 3烷 基、C3-9雜芳基或c：3_9雜芳基_Ci-3烷基；其中該c6⑼芳基、 C6-io芳基-Cu烷基、C3·9雜芳基及c3_9雜芳基-Cw烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且其 中该c：3·7環烷基、CM環烷基_Ci 3烷基、7雜環烷基及Cy 雜環烷基'Cl-3烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 138515.doc -50· 200940522 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為齒素、-CN、-N〇2、-OH、Cb6烷基、Cu i炫基、Ck烷氧基、Cw鹵烷氧基或-NRgRh ; 各R13獨立地為C丨_6烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基iCw 鹵烷氧基；且 各Rg&Rh獨立地為氫或Cl_6烷基。 • 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： ❹ Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、-NR8^_〇_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; R1為氫、c!·6烷基或氟化Ci6鹵烷基； R 為-C(〇)〇Ra、-C(0)Rb、_c(〇)NRCRd、_CH2 環烷 基、-CH2_雜環烷基' -CHr芳基或_Ch2_雜芳基；其中該 -CH2-芳基及_CH2_雜芳基各自視情況經1個、2個、3個或4 φ 個經獨立選擇之R9基團取代； r3、R4、R6及R7各自為氫； R獨立地為氫或C14烧基； ‘ 各尺9獨立地為_素、-CN、-N〇2、-OH、Cu烷基、Cm • 鹵烷基、烷氧基或Cl_4齒烷氧基； 各R10獨立地為c丨·4烷基、Cl4鹵烷基、Cl-4烷氧基或Cl_4 鹵烷氧基； R、Rb、Rd各自獨立地為Ci 7烧基、C2 6炔基、Cl.6 函烧基、C3-7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、C3_7雜環烷 138515.doc -51 - 200940522 基、C3-7雜環烧基-Ci_3烧基、C6_i〇芳基、C6-i〇芳基-Cw烧 基、Cw雜芳基或c3_9雜芳基_Ci 3烷基；其中該Cm芳基、 C6-H)芳基-Cw烷基、C3-9雜芳基及c3_9雜芳基-Cw烷基各自 視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且其 中該Cw環烷基、C3 7環烷基_Ci 3烷基、c3_7雜環烷基及c3_7 雜環烧基-Cm烷基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之R13基團取代； 各R12獨立地為鹵素、_CN、-N02、-OH、CN6烷基、CK6 齒燒基、Ci-6烷氧基、C]-6鹵烷氧基或-NRgRh ;且 各R13獨立地為!：“烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基或Cm 鹵烧氧基；且 各Rg&Rh獨立地為氫或Cl_6烷基。 在一些實施例中，該化合物為式π或式ΙΠ化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： γ為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為Y為-CR3r4_抑或X為·CW—; R1為氫、c!·3烷基或氟化c]_3鹵烷基； R2 為-C(0)〇Ra、_(：(0)Κι>、_c(〇)NRCRd、c6。芳基 _Ci 3 烧基或C3·9雜芳基_Cl3烷基；其中該c6_i〇芳基_Ci3烷基及 C3-9雜芳基-Cw烷基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選 擇之尺9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cw烷基； 138515.doc 200940522 各R9獨立地為Ci 4烷基、Cl-4鹵烷基、Cl_4烷氧基及Ci 4 鹵烷基；
Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為Ci-7炫基、c2 6块基、ci 6 鹵烷基、Cw環烷基、C6_H)芳基或C3-9雜芳基；其十該(：6.丨〇 芳基及C3·9雜芳基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇 之R12基團取代；且 各尺12獨立地為烷基、C丨·6鹵烷基、C]_6烷氧基或Cl 6 鹵烷氧基。
Ο 在一些實施例中，該化合物為式II或式III化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： Y為-CR3R4-或·〇_ ; X為-CR6R7-、_NR8-或·〇_ ; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫、c,·3烷基或氟化Ci 3鹵烷基； R2為-c(o)〇Ra、_c(0)Rb、_c(0)NRCRd、_CH2_C6 ⑺芳基 j-CH2-C6-9雜芳基；其中該·cHrCqo芳基及_CH2_C69雜 芳基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代； 1 R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或C丨-3烷基； 各R9獨立地為Cl.4烧基、Cl.4齒烧基、Ci•道氧基及 鹵烷基； 1-7 燒基、_CH2-(C2.5 炔 芳基或C3-9雜芳基；其
Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為C 基）、Ck鹵烷基、C3 7環烷基、c6 i〇 138515.doc -53- 200940522 中该C6_1()芳基及C3·9雜芳基各自視情況經1個、2個或3個經 獨立選擇之R12基團取代；且 各R12獨立地為Cu烷基、C〗·6鹵烷基、Cu烷氧基或Ck 鹵烷氧基。 在一些實施例中，該化合物為式π或式m化合物或其醫 藥學上可接受之鹽： γ為-CR3R4-或-0·; X為-CR6R7-、-NR8-或; 其限制條件為丫為_CR3R4_抑或X為_Cr6r7_ ; R1為氫、Cm烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟曱基； R2為-C(〇)〇Ra&_C(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cu烷基；
Ra、Rb、尺^及…各自獨立地為Cl_7烷基、Ci6_烷基、 C3-7環烷基、苯基或Cw雜芳基；其中該苯基或該^^雜芳 基各自視情況經1或2個經獨立選擇之!^2基團取代；且 各R獨立地為C,_6烷基、Ci·6鹵烷基、Ci6烷氧基或Ci6 鹵烷氧基。 在各前述實施例之一些實施例中，R9基團中之每一者視 隋况取代（：6_1{)芳基-C〗·3烧基及C3_9雜芳基_(^_3烧基之環； R10基團中之每一者視情況取代Cw環烷基_Ci 3烷基及c3_7 雜裒烷基-Cw烷基，R基團中之每一者視情況取代C6-i〇 芳基烷基及C39雜芳基_Ci·3烷基之環；且厌〗3基團中之 每者視情況取代C3·7環烷基-Cw烷基及c3 7雜環烷基_Ci 3 138515.doc -54· 200940522 烧基。 在一些實施例中，該化合物係選自： 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫喳唑琳 -1-基]-1-旅咬基]哌咬_1_甲酸乙酯； 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹唑琳 -1-基]-1-派咬基]哌咬甲酸丙-2-基酯；
(4aR，8aS)-l-[l-[i_(環丙烧叛基）_4_〇底咬基]_4-α底咬基] -3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫啥唾嘛-2-酮； (4aR，8aS)-l-[l-[i_(2-甲基苄醯基）_4_哌啶基]-4-哌啶基] -3,4,4&，5,6,7,8,83-八氫啥唑带-2-酮； 3- [4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹唑琳 -1-基]-1-0底咬基]η比略咬_1_曱酸乙醋； 4- [4-[(4aR，8aS)_3-甲基-2-侧氧基-4&，5,6,7,8,8&-六氫-411- 哇唾啉-1-基]-1-哌啶基]哌啶曱酸丙-2_基酯； 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,43,5,6,7,8,83-八氫喹唑啉 -1-基]-1-哌啶基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯； 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹唑啉 -1-基]-1-哌啶基]_4·曱基-哌啶-1-甲酸丙_2_基醋； 4-[4-[(1S，6S)_9_侧氧基_7_氧雜-1(K氮雜雙環[44〇]癸 -10-基]-1-哌啶基]哌啶-1-曱酸乙酯； M4-[(1S，6S)-9_侧氧基·7-氧雜-10·氮雜雙環[44〇]癸 -10-基]-1-〇底咬基]痕π定· 1 -曱酸丙-2-基§旨； (1S，6S)-10-[MM2-甲基节醯基）_4_哌啶基卜心哌啶基] -7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-酮； 土 138515.doc -55- 200940522 (1S，6S)-10-[1-[1-(1-曱基吡咯-2-羰基）-4-哌啶基]-4_〇辰啶 基]_7_氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-酮； (3S)-3-[4-[(lS，6S)-9-側氧基-7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4‘〇] 癸-10-基]-1-哌啶基]吡咯啶-1-甲酸乙醋； 4-[4-[(lR，6R)-9-側氧基-7-氧雜-1〇-氮雜雙環[4.4·0]癸 -10-基]-1-哌啶基]哌啶-1-曱酸丙-2-基酯； 4-[4-[(lS，6S)-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸 -10 -基]-1 -旅。定基]娘0定-1 -曱酸乙S曰， 4-[4-[(lS,6S)-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸 -10-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸丙-2-基酯； (+/-)(及）-10-[1-[1-(3-甲氧基噻吩-2-羰基哌啶基]-4-哌啶基]-8-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-_ ; 3-甲基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-笨并[b][l，4]噁嗪 -4(311，4己11，511，611,711，811,8&11)-基）哌啶-1-基）吡咯啶_1-曱酸 乙酯（異構體1); ❹ 3·曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3-侧氧基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪 _4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）〇底咬_1_基）11比洛咬小甲酸 乙酯（異構體2); 或其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解，當本發明之化合物含有一或多個對掌性中心 時’本發明之化合物可以對映異構體或非對映體形式資 外消旋混合物形式存在及分離。本發明包括幻至式X， 合物之任何可能對映異構體、非㈣體、外消旋體或# 合物。本發明之化合物之光學活性形式可(例如)藉由夕 138515.doc -56- 200940522 旋體之對掌性層析分離、藉由自光學活性初始物質合成或 藉由基於下述程序之不對稱合成來製備。 光學異構體可由熟習此項技術者已知之標準程序以純形 式獲得，且該等標準程序包括（但不限於）：非對映體鹽形 成、動力學拆分及不對稱合成。參見，例如Jacques等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen， S.H.等人， Tetrahedron 33:2725 (1977) ； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ； Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第 268 頁 (E.L. Eliel編，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)，該等文獻中之每一者以引用的方式全部併入本文 中。亦應瞭解，本發明涵蓋可由熟習此項技術者已知之標 準分離程序以純形式獲得之所有可能區位異構體及其混合 物，且該等標準分離程序包括（但不限於）管柱層析法、薄 層層析法及高效液相層析法。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以幾何異構體形式存 在，例如烯烴之E型異構體及Z型異構體。本發明包括式I 至式XV化合物之任何幾何異構體。應進一步瞭解，本發 明涵蓋式I至式XV化合物之互變異構體。 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以溶劑化形式（例如 水合形式）以及非溶劑化形式存在。應進一步瞭解，本發 明涵蓋式I至式XV化合物之所有該等溶劑化形式。 式I至式XV化合物之鹽亦處於本發明之範疇内。一般而 138515.doc -57- 200940522 言’本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可使用 中熟知之標準程序獲得，例如藉由使^夠驗性之化人物 (例如烧基胺）與合適酸（例如HCI或乙酸）反應以得到生:學 上可接受之陰離子。亦有可能藉由在水性介質中们當: 之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或烷醇鹽（諸如乙醇鹽^甲 醇鹽）或合適之鹼性有機胺（諸如膽鹼或葡甲胺）處理I有合 適之酸性質子的本發明π合物（諸如叛酸或粉）、繼之以習 知純化技術來製備相應鹼金屬（諸如鈉、鉀或鋰） 屬（諸如約）鹽。 在一實施例中，上述式丨至式xv化合物可轉化為其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物’尤其酸加成鹽，諸如鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯 一酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲笨磺酸 。 “在一些實施例中，式丨至式VI„及式X至式χν化合物為前 樂。如本文所用之「前藥」係指當投與患者時釋放本發明 之化合物的部分。前藥可藉由使存在於化合物中之官能美 改質來製備，該改質方式使得改質以常規操作或於活體内 裂解為母體化合物。前藥之實例包括如本文所述之本發明 之化合物，其含有一或多個附接於該化合物之羥基、胺 基、硫氫基或羧基之分子部分且當投與患者時可活體内裂 解以分別形成游離羥基、胺基、硫氫基或羧基。前藥之實 例包括（但不限於）：本發明之化合物中之醇官能基及胺官 能基之乙酸酯、曱酸酯及苯曱酸酯衍生物。前藥之製備及 138515.doc -58- 200940522 用途論述於 T. Higuchi及 V. Stella， 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series，第 14卷中 及 Cflrrzemw DeWgw, Edward Β· R〇che 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中’二者均以引用的方式全部併入本文中。 组合物、方法及用途 吾人現已發現所測試之許多本發明化合物具有作為藥 品、尤其作為Μ1受體之激動劑的活性。更特定言之，所 測試之許多本發明化合物展現作為Μ1受體之激動劑的選 擇性活性且適用於治療，尤其適用於減輕各種疼痛病狀， 諸如慢性疼痛、神經痛、急性疼痛、癌痛、類風濕性關節 炎所引起之疼痛、偏頭痛、内臟痛等。然而，此列舉不應 視為排他性的。另外，本發明之化合物可適用於存在或牽 涉Μ1受體功能異常之其他疾病病況。此外，本發明之化 合物可用於治療癌症、多發性硬化症、帕金森氏病 ❹ （Parkinson’s disease)、亨廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇nts ch〇rea)、精神分裂症、阿茲海默氏病、焦慮症、抑鬱、肥 胖、胃腸障礙及心血管病症。 ' 在一些實施例中，該等化合物可用於治療精神分裂症或 . 阿茲海默氏病。 在另一實施例中，該等化合物可用於治療疼痛。 在另一知·疋貫施例中，該等化合物可用於治療神經痛。 本發明之化合物可適用作免疫調節齊，卜尤其用於自體免 疫疾病（諸如關節炎），用於皮膚移植、器官移植及類似外 138515.doc -59· 200940522 科手術需要’用於膠原疾病、各種過敏症，用作抗腫瘤劑 及抗病毒劑。 本發明之化合物可適用於彼病例中存在或牵涉M1受體 變性或功能異常之疾病病況。此可涉及在診斷技術及成像 應用（諸如正電子發射斷層攝影法（pET))中使用本發明之化 合物之經同位素標記型式。 本發明之化合物可適用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力 相關病症，諸如創傷後壓力症、恐慌症、廣泛性焦慮症、 社交恐懼症及強迫症、尿失禁、早洩、各種精神病、咳 嗽、肺水腫、各種胃腸病症（例如便秘）、功能性胃腸障礙 (諸如大腸急躁症候群及機能性消化不良）、帕金森氏病及 其他運動障礙、創傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後心臟保 護、肥胖、脊椎損傷及藥物成瘾（包括灑精、菸鹼、類鸦 片治療及其他藥物濫用）；及用於交感神經系統病症，例 如兩血壓。 本發明之化合物可適用作鎮痛劑以供全身麻醉及麻醉性 監護期間使用。具有不同特性之藥劑之組合通常用於達成 為維持麻醉狀態（例如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉鬆弛及 鎮靜）所需之效應的平衡。此組合中包括吸入性麻醉藥、 女眠藥、抗焦慮藥、神經肌肉阻斷劑及類鸦片。 本發明之另一態樣為一種治療罹患上述病狀中之任一者 之個體的方& ’藉&將有效量之上述式！化合物投與需要 該治療之患者。 本發明進一步提供上述式〗化合物中之任—者的用途， 138515.doc -60· 200940522 其用於製造治療上述病狀中之任一者之藥劑。 本發明進一步提供如上文所定義之供治療用之式I化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一態樣中’本發明提供如下文所定義之式j化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造 供治療用之藥劑。 在本說明書之情形中，除非相反地特定指示，否則術語 ❹ 「治療」亦包括「預防」。術語「治療學上」應據此解 釋。術語「治療」在本發明之情形中進一步涵蓋投與有效 置之本發明化合物以緩解預先存在之疾病病況、急性或慢 性或復發性病狀。術語「治療」在本發明之情形中涵蓋： (a)抑制正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病態或症狀之個 體的疾病、病狀或病症（亦即，遏止病態及/或症狀進一步 發展）；（b)延遲正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病態或 症狀之個體的疾病、病狀或病症（亦即，減緩病態及/或症 • 狀發展）；及 (c)改善疾病，例如改善正經歷或呈現疾病、 病狀或病症之病態或症狀之個體的疾病、病狀或病症（亦 即，使病態及/或症狀逆轉）。此定義亦涵蓋用於預防復發 性病狀之預防性治療及用於慢性病症之持續性治療。 ' 片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體、 患者或人類中引發研究者'獸醫、醫學博士或其他臨床醫 師正探尋之生物反應或醫學反應的本發明化合物之量◊所 要生物反應或醫學反應可包括預防個體病症（例如，預防 容易罹病，但尚未罹病或已呈現疾病之病態或症狀之個體 138515.doc -61 - 200940522 的病症）。所要生物反應或醫學反應亦可包括抑制正經歷 或呈現病症之病態或症狀之個體的病症（亦即，遏止或減 緩病態及/或症狀進-步發展所要生物反應或醫學反應 亦可包括改善正經歷或呈現疾病之病態或症狀之個體的病 症（亦即，使病態或症狀逆轉）。 供治療特定病症之治療有效量依以下因素而變：接受治 療之特定病症；個體之體型、年齡及反應型態；病症之嚴 重度，主治臨床醫師之判斷；投藥方式；及投藥目的，諸 如預防或治療。-般而言，每日經口投藥之有效量可為約 〇.〇1至 1000 mg/kg、0.01 至 50 mg/kg、約 〇」至1〇 mg/kg， 且非經腸投藥之有效量可為約O.MW mg/kg4約〇⑴ mg/kg。 本發明之化合物適用於治療，尤其用於治療各種疼痛病 狀，包括(但不限於)：急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、背 痛、癌痛及内臟痛。在特定實施例中，該等化合物適用於 治療神經痛。在更特定實施财，該#化合物適用於治療 慢性神經痛。 在治療諸如人類之溫血動物的用途中，本發明之化合物 可以習知醫藥組合物形式藉由包括經口、肌肉内、皮下、 局部、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、賴内、經 皮、腦室内之任何途徑及藉由注射入關節内來投與。 在本發明之實施例中，投藥途徑可為經口、靜脈内或肌 肉内。 虽要決定最適於特定患者之個別療程及劑量時，劑量將 138515.doc -62- 200940522 視投藥途徑、疾症夕辟土 > 、之咸重度、患者之年齡及體重及主治醫 師通常考慮之其他因素而定。 本發月化a物製備醫藥組合物時，醫藥學上可接受之 載劑可為固體布访挪 m ^ 一 體。固體形式之製劑包括散劑、錠劑、 可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。 體載劑可為-或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 ^增办劑、潤滑劑、懸浮劑、點合劑或鍵劑崩解劑；其 亦可為囊封物質。 I #丨巾冑劑為細粉狀固體’其與本發明之細粉狀化 合物或活性組份混合。在錠劑中，活性組份與具有必要結 〇特I·生之載劑以合適之比例混合且壓成所要形狀及尺寸。 對於製備检劑組合物而言，首先將低溶點堪（諸如脂肪 酸甘油Sa與可可脂之混合物）溶融且藉由（例^授掉使活性 成伤刀散於其中。接著將熔融之均勻混合物傾入適宜之定 尺寸模具中且使之冷卻且凝固。 ❹ 合適之載劑為碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、乳糠、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 納、低熔點蟻、可可脂及其類似物。 術組合物亦意欲包括活性組份與作為提供膠囊之載劑 的囊封物質之調配物，在該膠囊中活性組份（有或無其他 載劑）由載劑包圍，該載劑從而與該活性組份結合。類似 地，包括扁膠劑。 錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適合於經口投藥之固 體劑型。 138515.doc -63· 200940522 液體形式之組合物包括，於 言’活性化合物之無菌水：、懸浮液及乳液。舉例而 非經腸投藥之液體製劑。液體組合液:為適合於 醇水溶液中之溶液。 亦可調配成於聚乙二 供經口投藥之水溶液可藉 * w性，，且份溶解於水中且必 要時添加合適之著色劑、 味剞、穩定劑及稠化劑來製 備。口服水性懸浮液可蕻士故4 , ⑷木表 • 藉由將細粉狀活性組份連同黏性物 貝一起分散於水中來製備， 木展備，忒黏性物質為諸如天然或合成 膠、樹脂、甲基纖維音、Μβ 、素羧甲基纖維素鈉及醫藥調配技術 中已知之其他懸浮劑。 視投藥模式而定，醫蕴细人& μ a t 1 晉樂組合物將包括較佳0.05°/〇至99% w/w(重量百分比）、更佳〇】〇0 }又1主υ·ιυ/ο至50% w/w之本發明化合 物，所有重量百分比皆以總組合物計。 如上文所定義之任何式1化合物用於製造藥劑的用途處 於本發明之範疇内。 任何式I化合物用於製造供治療疼痛用之藥劑的用途亦 處於本發明之範疇内。 另外，提供任何式I化合物用於製造供治療各種疼痛病 狀用之藥劑的用途，該等疼痛病狀包括（但不限於）：急性 疼痛、慢性疼痛、神經痛、背痛、癌痛及内臟痛。 本發明之另一態樣為一種治療罹患上述病狀中之任—者 之個體的方法，藉此將有效量之上述式I化合物投與需要 該治療之患者。 另外，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受 138515.doc -64- 200940522 之載劑結合之式i化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 特定言之，提供一種用於治療、更特定言之用於治療疼 痛之醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑結合之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 此外，提供一種用於上述病狀中之任一者之醫藥組合 物，其包含與醫藥學上可接受之載劑結合之式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明之化合物或包含本發明之化合 物的醫藥組合物或調配物可與一或多種醫藥活性化合物並 行、同時、依序或分開投與，該或該等醫藥活性化合物係 選自以下者： ⑴抗抑營劑，諸如阿米曲替林（amitriptyline)、阿莫沙 平（amoxapine)、安非他 _ (bupropion)、西醜普蘭 (citalopram)、氯米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平（doxepin)、度洛西汀（duloxetine)、 艾紮索南（elzasonan)、依地普蘭（escitalopram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、吉0底隆（gepirone)、丙 w米。秦（imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法嗤酮 (nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴0坐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 西布曲明（sibutramine)、°塞尼西汀（thionisoxetine)、特蘭 普曼（tranylcypromaine)、曲吐酮（trazodone)、曲米帕明 138515.doc -65- 200940522 (trimipramine)、文拉法辛（veniafaxjne)及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝物； (ii) 非典型精神抑制劑，包括（例如）啥硫平（quetiapine) 及其醫藥活性異構體及代謝物；胺績必利（amisulpride)、 阿立哌唑（aripiprazole)、阿莫沙平（asenapine)、苯異西地 (benzisoxidil)、比非普羅（bifeprunox)、痛痙寧 (carbamazepine)、氣氮平（clozapine)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine；)、雙丙戊酸 (divalproex)、度洛西汀、右佐匹克隆（eszopici〇ne)、氟哌 啶醇（haloperidol)、伊潘立酮（ii〇perid〇ne)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、鋰、洛沙平（i〇xapine)、美索達嗪 (mesoridazine)、奥氮平（olanzapine)、帕利略酮 (paliperidone)、旅拉平（perlapine)、配非那靜 (perphenazine)、啡嗟嗓（phenothiazine)、苯基 丁基旅咬、 派迷清（pimozide)、丙氯拉口秦（prochlorperazine)、利培酮 (risperidone)、啥硫平、舍 ®朵（sertindole)、舒必利 (sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、 硫利達嗓（thioridazine)、三氟拉嗪（trifluoperazine)、曲美 托唤（trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西嗣 (ziprasidone)及其等效物； (iii) 精神抑制劑，包括（例如）胺磺必利、阿立哌唑、阿 莫沙平、笨異西地、比非普羅、痛痙寧、氯氮平、氣.丙 嗪、地苯紮平、雙丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌 138515.doc 200940522 啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達嗪、奥氮 平、帕利°底嗣、娘拉平、配非那靜、°非°塞°秦、苯基丁基0底 咬、°底迷清、丙氣拉唤、利培酮、舍°引π朵、舒必利、舒普 羅酮、舒立克隆、硫利達嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊 酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齊拉西酮及其等效物 及醫藥活性異構體及代謝物； (iv)抗焦慮劑，包括（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、阿 紮0底隆（azapirone)、苯并二氣呼、巴比妥酸鹽類，諸如阿 地0坐余（adinazolam)、阿普°坐命（alprazolam)、巴勒紮泮 (balezepam)、苯他西泮（bentazepam)、漠西泮 (bromazepam)、漠替。坐命（brotizolam)、丁 螺環酮 (buspirone)、氯確西泮（clonazepam)、氣氣平酸鹽 (clorazepate)、氯二氣環氧化物（chlordiazepoxide)、環丙 西泮（cyprazepam)、安定（diazepam)、 苯海拉明 (diphenhydramine)、艾司 σ坐侖（estazolam)、非諾班 (fenobam)、氟石肖西泮（flunitrazepam)、氟西泮 (flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、氯曱西泮（lormetazepam)、甲丙胺醋 (meprobamate)、味達 °坐侖（midazolam)、硝’西泮 (nitrazepam)、 奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮 (prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮（reclazepam)、 曲卡0坐醋（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、替馬西泮 (temazepam)、三唾侖（triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、 唑拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 138515.doc -67- 200940522 物； (V)抗驚厥劑，包括（例如）痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫三 唤、加巴喷丁（gabapentin)及其等效物及醫藥活性異構體及 代謝物； (vi) 阿茲海默氏病治療劑，包括（例如）多奈哌齊 (donepezil)、美金剛（memantine)、塔克林（tacrine)及其等 效物及醫藥活性異構體及代謝物； (vii) 帕金森氏病治療劑，包括（例如）鹽酸司來吉蘭 (deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、力必平（Requip)、米拉派 (Mirapex)、MAOB抑制劑（諸如司力勁（selegine)及雷沙吉 林（rasagiline))、comP抑制劑（諸如答是美（Tasmar))、A-2 抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動 劑、多巴胺激動劑及神經元氧化氮合成酶之抑制劑及其等 效物及醫藥活性異構體及代謝物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、三環癸胺（amantadine)、漠麥角環肽 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氣搭比林（dichloralphenazone)、依來曲普 坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角乙脲 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 羅（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米格 (zolmitriptan)、佐米曲普坦（zomitriptan)及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝物； 138515.doc -68- 200940522 (ix)中風治療劑，包括（例如）阿昔單抗（abciximab)、阿 克伐司（activase)、NXY-059、胞磷膽鹼（citicoline)、克羅 奈汀（crobenetine)、去胺普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、曲克普地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物； (X)膀胱過動尿失禁治療劑，包括（例如）達非那新 (darafenacin)、黃酮旅 S旨（flavoxate)、奥昔布寧 (oxybutynin)、丙派維林（propiverine)、羅巴吐坦 (robalzotan)、素立芬新（solifenacin)、托特羅定 (tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (xi) 神經痛治療劑，包括（例如）加巴喷丁、利多德 (lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)及其等效物及醫藥活性異 構體及代謝物； (xii) 感覺接受性疼痛治療劑，諸如賽利克西 (celecoxib)、依託昔布（et〇ricoxib)、律米羅可 (lumiracoxib)、羅非考昔（rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、雙氣芬酸（dicl〇fenac)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、撲熱息痛（paracetain〇l) 及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (xiii) 失眠症治療劑，包括（例如）阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮（ai〇nimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲 丁比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、氣醛（chloral)、氯哌喹 酮（cloperidone)、氯乙雙酯（ci〇rethate)、德克拉默 138515.doc -69- 200940522 (dexclamol)、乙氯.維諾（ethchlorvynol)、依託 σ米西旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經嗪（hydroxyzine)、曱氣喧酮 (mecloqualone)、褪黑素（melatonin)、曱苯巴比妥 (mephobarbital)、曱0i：酮（methaqualone)、σ米達 (midaflur)、 尼索胺醋（nisobamate)、 戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、丙泊盼 (propofol)、咯來米特（roletamide)、三氯福司（triclofos)、 司可巴比妥（secobarbital)、紮來普隆（zaleplon)、〇坐0比坦 (zolpidem)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物；及 (xiv)情緒穩定劑，包括（例如）痛痙寧、雙丙戊酸、加 巴喷丁、拉莫三嗓、鐘、奥氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙 戊酸、維拉帕米（verapamil)及其等效物及醫藥活性異構體 及代謝物。 該等組合使用處於本文所述之劑量範圍内的本發明化合 物及處於經核准之劑量範圍及/或公開參考文獻中所述之 劑量内的其他醫藥活性化合物。 在另一實施例中，本發明之化合物或包含本發明之化合 物的醫藥組合物或調配物可與一或多種醫藥活性化合物並 行、同時、依序或分開投與，該或該等醫藥活性化合物係 選自：丁 丙諾啡（buprenorphine)、地佐辛（dezocine)、二乙 醯嗎啡驗（diacetylmorphine)、芬太尼（fentanyl)、左醋美沙 朵（levomethadyl acetate)、美普他酚（meptazinol)、嗎0非驗 (morphine)、氧可鲷（oxycodone)、氧嗎啡酮 138515.doc -70- 200940522 (oxymorphone)、瑞芬太尼（remifentanil)、舒芬太尼 (sufentanil)及曲馬多（tramadol)。 在一特定實施例中，投與含有本發明之化合物及第二活 性化合物之組合以治療慢性感覺接受性疼痛可尤其有效， 該第二活性化合物係選自：丁丙諾啡、地佐辛、二乙醯嗎 啡驗、务太尼、左醋美沙朵、美普他紛、嗎，驗、氧可 酮、氧嗎啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及曲馬多。此治療之 功效可使用下述大鼠SNL熱痛覺過敏檢定來證實。 供治療用之方法、用途、化合物，及醫藥組合物可利用 式I至式VIII或式X至式XV化合物之實施例中之任一者或其 任何組合。 合成及方法 本發明之化合物可以熟習有機合成技術者已知之多種方 式來製備。如熟習此項技術者所瞭解，本發明之化合物可 使用如下文所述之方法以及合成有機化學技術t已知之合 成方法或其變化形式來合成。 本發明之化合物可藉由使用熟習此項技術者已知之標準 合成方法及程序，根據以下流程中所概述之程序，由市售 初始物質、文獻中已知之化合物或易製備之中間物來便： 地製備。心有機分子t備及官能基轉化域作之標準合 成方法及程序可易於自相關科學文獻或自此領域中之標準 教科書獲得。應瞭解，在泠中曲别+ h U如 在給疋典型或較佳製程條件（亦 即’反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等) 時’除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反 138515.doc 200940522 應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由 熟習此項技術者依據常規優化程序來確定。熟習有機合成 技術者將認識到，為達成優化本發明之化合物形成之目 的’可改變所呈現之合成步驟的性質及次序。 本文所述之方法可根據此項技術中已知之任何合適方法 來監測。舉例而言，產物形成可藉由諸如核磁共振光譜法 (例如屯NMR或NMR)、紅外光譜法、分光光度法（例 如UV-可見光）或質譜法之光譜學方法或藉由諸如高效液相 層析法（HPLC)或薄層層析法之層析法來監測。 化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。保 護及去保護的需要及適當保護基的選擇可易於由熟習此項 技術者來確定。保護基化學可見於（例如）Greene等人，
Protective Groups in 0rganic Synthesis，第 4版，&
Sons，2007中，該文獻以引用的方式全部併入本文中。對 本文所述之保護基及形成與裂解方法之調整可視各種取代 基需要而調整。 本文所述方法之反應可於易於由熟習有機合成技術者選 擇之合適溶财進行。合適溶劑可在進行反應所處之溫度 (亦即，可處於溶劑凍結溫度至溶劑彿騰溫度範圍内之= 度)下與初始物質(反應物)、中間物或產物大體上不反應酿 給定反應可於-種溶劑或-種以上溶劑之混合物中進行。 視特定反應步驟而定，可選擇適合於特定反應步驟之溶 劑。 之多種方法製備。舉例 本發明之化合物可由如本文所述 138515.doc -72- 200940522
而言，為製備Y為-CR3R4-且X為-NR8-之式I化合物，如流 程I所示，可藉由將BOC(胺基甲酸第三丁酯）羥甲基環胺 (1)之羥基轉化為離去基、接著用疊氮化鈉處理且移除BOC 保護基來使（1)反應以形成疊氮化物（4)。接著可經由還原 胺化使疊氮化物（4)之胺基與（5)反應，接著使疊氮化物（6) 轉化以得到胺（7)。接著可使用諸如1，1’-羰基二咪唑 (「CDI」）之碳醯氯等效物使胺（7)環化以得到化合物（8)。 當R8不同於氫時，可藉由使（8)與式「R8-離去基」（諸如 R8I)之化合物反應來引入R8基團。接著可移除BOC保護基 以得到胺（9)。視R2基團之類型而定，接著可藉由以各種方 法（諸如流程I-A、I-B、I-C、Ι-D及Ι-E中所示之方法）使胺 (9)轉化來添加本發明之化合物之R2基團。
流程I
138515.doc -73- 200940522
Ο) 在流程Ι-A中，一般可在諸如三級胺（例如三乙胺或二異 丙基乙基胺）、咪唑、Ν，Ν_:甲基冬胺基吡啶或其類似物 之鹼存在下，使用式rRbc(〇)__素」之醯基齒（諸如 RbC(0)Cl)將化合物（9)轉化為醯胺。或者，可在諸如 HATU、EDC或其等效物之偶合劑及諸如三級胺（例如三乙 胺或二異丙基乙基胺）、咪唑、N，N二甲基·4_胺基吡啶或 其類似物之鹼存在下使用式Rbc(〇)〇H之缓酸。
流程I-A
在流程I-B中，一般可在諸如三級胺（例如三乙胺或二異 丙基乙基胺）、咪唑、N，N-二曱基-4-胺基。比啶或其類似物 之鹼存在下，使用式「Ra0C(0)_鹵素」之化合物（諸如 138515.doc -74- 200940522
RaOC(0)C1)將化合物（9)轉 化為胺基F酸酯 〇
流程I-B
m-c中，可藉由首先使化合物⑼ 基'乙基或其類似基團)，接著與式::甲 來使（9)轉化為腺。或者，可藉由使⑺與式「以=應 之異氰酸酯反應來形成！^為氫之脲。 」
流程I-C
在机程Ι-D中’可在適當條件（諸如用於烧基化之彼等條 件）下使（9)與LG為諸如甲苯磺酸醋基、三免曱磺酸醋基或 i基之離去基的式「R2_LG」之化合物反應，以形成尺2為 138515.doc -75· 200940522 未經取代或經取代之Cl 6烷基、c26烯基、c26炔基、Ci 6 齒烧基、C3-7環烷基、c3_7環烷基_Cl_3烷基、c3-7雜環烷 基、C3_7雜環烷基-Cl-3烷基、C6-1()芳基-Ci-3烷基或C3.9雜芳 基-Cl·3烷基之化合物。
流程I-D
可藉由經此項技術中已知之方法用4_羥基哌啶、3_羥基 0比嘻咬或4-羥基氮雜環庚烷使經b〇c保護之4-側氧基哌啶 還原胺化來製備化合物（5)。或者，可由以下流程中所 示之方法來製備（5)。在流程I-E中，在室溫下、在異丙醇 欽存在下於1,2 - 一氣乙烧中使適當經BOC保護之4 -側氧 基哌啶、3-側氧基吡咯啶或4_側氧基氮雑環庚烷與4_羥基 哌啶反應18小時。可藉由在室溫下、於甲苯中使前述反應 之產物與氰化二乙基鋁反應24小時以形成氰酸鹽，接著在 〇°C下、於THF及曱笨中與式RlMgBr之格林納試劑 (Gfignard reagent)反應來添加Rl基團。接著可（例如）經由 斯文氧化（Swern oxidation)將羥基化合物氧化。 或者，可由流程II中所示之方法形成γ為_CR3R4_且X為 -NR8-之式I化合物。舉例而言，可使疊氮化物（4)與經 138515.doc -76- 200940522 保護之4-侧氧基哌啶反應以形成疊氮化物（1〇)，接著將該 疊氮化物還原為胺（11)。可在諸如丨，广羰基二咪唑之碳醯 氣等效物存在下、於諸如乙腈之溶劑中中使胺（11)環化以 形成（12)，接著（諸如）在酸性條件下移除B〇c保護基以形 成（13)。當R8不同於氫時，可藉由使（12)與式R8離去基（諸 如r8i)之化合物反應，接著移除B0C保護基以形成（17)來 引入R8基團。接著可使化合物（13)或（17)與（14)反應以形成 胺（15)。可由流程i_a至Ι-D及周圍文字中所說明之方法使 胺（15)進一步反應以添加R2基團。 流程Ι-Ε
可由流程III中所示之方法形成γ為·〇_且又為_CR6R7之式 I化合物。舉例而言’藉由在標準條件下將相應羥基化合 物节化來形成化合物（18)(Greene，s Protective Groups in
Organic Synthesis，第4版（2007))。接著使化合物（18)與經 B0C保護之4-侧氧基哌啶反應以形成（丨9)，接著移除苄基 以形成（20)。接著藉由與α-氯乙醯氯（21)反應以形成（22)， 接著於THF中用第三丁酵鉀處理以形成（23)來使化合物 138515.doc -77· 200940522 (20)環化。移除BOC基團以形成（24)後，使化合物（24)與 (25)反應以形成（26)，接著移除保護基R；以形成胺（27)。可 由類似於流程Ι-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼等方法的 方法使胺（27)進一步反應以添加R2基團。 或者，可由流程IV及IV-A中所示之方法形成Y為-0-且X 為-CR6R7-之式I化合物。接著使化合物（18)與（5)反應以形 成（28)，接著移除苄基以形成（29)。接著藉由與α-氣乙醯 氣反應，接著於THF中用第三丁醇鉀處理以形成（30)來使 化合物（29)環化。接著處理化合物（30)以移除BOC保護基 而形成胺，接著可使該胺反應以添加各種R2基團，諸如 EtOC(O)-。或者，移除BOC保護基後，可由類似於流程I-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼等方法的方法使胺反應以 添加R2基團。 可由類似於流程III或IV及周圍文字中所示之彼等方法的 方法形成Y為-S-且X為-CR6R7-之式I化合物，不同之處在 於以經保護之硫醇化合物起始。硫醇基之適當保護基概述 於 Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis，第 4版 (2007)，第6章中。或者，可由適當取代化學，自流程III 及IV之化合物（20)或（29)來合成該等化合物。舉例而言， 可首先保護（20)或（29)之胺基。接著可由氫硫化鈉之反應 將經保護之（20)或（29)之羥基轉化為硫醇基。 138515.doc -78- 200940522
流程II
流程in
138515.doc -79 200940522
流程ιν
(CH2) 1. CIC(R6)(R7)C(0)CI, Et3N, DCM 2. t-BuOK, THF
138515.doc -80- 200940522
流程IV-A OH NH2
NaBH(OAc)3 CH2CI2
BOC
Φ 可由流程V中所示之方法形成Y為-CR3R4-且X為-O-之式I 化合物。使化合物（1)與HC1於甲醇中反應以移除BOC保護 基而形成（32)。接著可使化合物（32)與經BOC保護之4-側 氧基哌啶反應以形成（33)，接著可用三碳醯氯使（33)環化 以形成（34)。移除BOC保護基以形成胺（35)後，可使胺（35) 與（36)反應以形成（37)，接著移除保護基R以形成（38)。接 著可在諸如DIPEA之鹼存在下、在諸如HATU之偶合劑存 在下、使用相應羧酸使化合物（38)反應以添加各種R2基 ® 團，諸如RaC(0)-。或者，移除R保護基後，可由類似於流 程Ι-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼等方法的方法使胺 (38)反應以添加R2基團。或者，可使化合物（32)與化合物 (5)(如上文所說明合成）而非經BOC保護之4-側氧基哌啶反 ' 應。接著可由類似於流程V中所說明之彼等步驟的步驟使 所得化合物環化且去保護。移除BOC保護基後，可由類似 於流程Ι-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼等方法的方法添 加R2基團。 138515.doc -81 - 200940522 流程v
可由類似於流程V所示及如周圍文字中所述之彼等方法 的方法形成Y為-S-且X為-CR6R7-之式I化合物，不同之處 在於以經保護之硫醇化合物起始。硫醇基之適當保護基概 述於 Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis，第 4 版（2007)，第6章中。或者，可由適當取代化學，自流程V 之化合物（33)來合成該等化合物。舉例而言，可首先保護 (33)之胺基。接著可由氫硫化鈉之反應將經保護之（33)之 羥基轉化為硫醇基。 138515.doc -82- 200940522 可由流程VI中所示之方法形成Y為-cr3r4-且X為-cr6r7-之式I化合物。可藉由將經基轉化為較佳離去基，接著用 氰化鉀處理來使化合物（40)反應以形成（41)之腈。接著可 使腈（41)與（5)反應以得到（42)。接著可使腈化合物（42)水 解以將腈基轉化為羧酸（43)。接著可在偶合試劑（例如 HATU)、鹼（例如DIPEA)及合適有機溶劑（例如DMF)存在 下使化合物（43)環化，接著移除BOC保護基以得到胺 (44)。可由類似於流程I-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼 等方法的方法使胺（44)反應以添加R2基團。
流程VI
boc 可由各種方法（諸如流程VII中所示之方法）製備化合物 (40)。舉例而言，可（例如）藉由在三乙胺存在下、於二氯 甲烷中用曱磺醯氯處理（1)，接著於DMSO中用氰化鉀處理 來將化合物（1)之羥基轉化為氰基（例如腈）。接著可於乙醇 中使用氫氧化鈉使氰基水解為羧酸以得到（45)。接著可藉 138515.doc -83- 200940522 由與亞硫醯氯反應將羧酸（45)轉化為酸氣化物，接著與式 (R6)2CuLi之吉爾曼試劑（Gilman reagent)反應以得到酮。接 著可使酮與式R7MgBr之格林納試劑反應以得到醇，接著 使用鈀/碳及氫氣移除苄基保護基以得到化合物（40)。或 者，對於R6及R7為氫之化合物而言，可將羧酸轉化為酯 (例如曱酯或乙酯）且接著還原為醇。
流程VII
1.Msa，Et3N, DCM 2 KCN, DMSO 3. NaOH, EtOH
1- BzBr, TEA, MeCN 2- (Re)2CuLi,醚 3. R7MgBr 4. Pd-C, H2lMeOH( K2CO3 R3 R4 NHBoc (1) (CH2),
(ch2) 可由流程VIII中所示之方法形成Y為-NR5-且X為-CR6R7-之式I化合物。可首先用諸如第三丁基二曱基矽烷基醚 (TBDMS)之合適保護基保護雙胺（46)之胺基之一以形成 (47)。接著可使化合物（47)與（5)反應以得到（48)。接著可 藉由與a-乙醯氯（21)反應，接著用氟化四丁基銨（TBAF)處 理以得到（49)，接著選擇性移除TBDMS保護基以得到（50) 來使化合物（48)環化。接著可在合適條件下移除B0C保護 基以得到胺（51)。或者，可在合適烷基化條件下使化合物 (50)與式R5-LG之試劑（其中LG為碘或溴）反應以用R5置換 化合物（50)之N-H基團，接著移除B0C保護基以得到胺。 可由類似於流程Ι-A至Ι-D及周圍文字中所說明之彼等方法 138515.doc -84- 200940522 的方法使胺（51)進一步反應以添加R2基團。當R5為氫時， 可需要在反應以添加R2基團之前，用在使BOC保護基裂解 之條件下穩定的保護基保護（50)之胺基。接著可移除（50) 之BOC基團，接著添加R2基團，接著移除更穩定之保護 基。或者，可使用其他保護基方法（欲知更多保護基，參 見 Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis，第 4版 • (2007))。
流程VIII ❹
根據上文及實例中所述之合成，本發明進一步提供製備 本發明之化合物的方法。 在一些實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之方 法，該方法包含使式IX化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 138515.doc -85- 200940522
與L1為齒素之式Ra〇c(〇)_Ll之化合物或其鹽在足以形成 式1化合物之條件下且歷時足以形成式I化合物之時間 應，
其中： γ為-CR3R4_、_NR5_、_〇 或 s ; X為-CR6R\、_nr8_、〇 或 s ; 其限制條件為γ為-CR3R4_抑或χ為 -CR6R7-； 各A獨立地為c13烷基；
Rl為氫、Cw烷基或Ci6i烷基； R2 為-C(〇)〇Ra ·
R、R、R6及R7各自獨立地為氫、c〗-4烷基或Ci4鹵烷 R及R各自獨立地為氫、C】4烷基或Cl_4鹵烷基； R、R、RC及Rd各自獨立地為氫、Cm烷基、Cw烯基、 C2-6炔基、C16鹵烷基、Cw環烷基、Gy環烷基烷 基、C3-7雜環烷基、C3 7雜環烷基_Ci 3烷基、c6,芳基' C6-]0芳基-C]·3烷基、C39雜芳基或雜芳基_Cw烷基；其 中6亥C6-〗〇芳基、C6-1〇芳基_Ci 3烷基、Cw雜芳基及q 9雜芳 138515.doc • 86 » 200940522 基-C!_3烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該Cm環烷基、CL7環烷基_Ci3烷 基、C3·7雜環烷基及c：3·7雜環烷基ή烷基各自視情況經！ 個、2個、3個或4個經獨立選擇之r13基團取代；且其中該 Ch烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、c〗_6鹵烷基、Cw烷氡基及 C!-6鹵烷氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12、R13及R14獨立地為苯基、C36環烷基、C2_5雜環 烷基、C3_5雜芳基、_CN、-SRg、-ORg、-〇(CH2)r-〇Rg、 Rg、-C(0)-Rg、-C02Rg、-S02Rg、-S02NRgRh ' 鹵素、 -N〇2、-NRgRh、-(CH2)rNRgRh 或-C(0)-NRgRh ; 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫、Cw烷基、C2 6烯基或 C^6鹵燒基； m為1、2或3 ; P為〇、1或2 ; q為0至[6+(p+2)]之整數；且 r為 1、2、3或 4 ; 其限制條件為該化合物不為4，-甲基_4^(；4aS，8aS)-2-側氧 基八氫喹喏啉-1(2H)·基）-1，4，_聯哌啶甲酸異丙酯或其 醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，L2為氯基且該等條件包含使用鹼（諸 如三級胺，包括（但不限於）三乙胺或二異丙基乙基胺）。在 一些實施例中，L2為羥基且該等條件包含使用偶合劑（諸 如（但不限於）U，-羰基二咪唾或乙基_3_(3_二甲基胺基丙 138515.doc -87- 200940522 基）碳化二亞胺鹽酸鹽「EDC」）及在諸如三級胺（例如三乙 胺或二異丙基乙基胺）、咪唑、Ν，Ν·二甲基_4_胺基吡啶或 其類似物之驗存在下。 在一些實施例中，本發明進一步提供一種製備式〖化合 物之方法，該方法包含使式ΙΧ化合物或其醫藥學上可接受 之鹽：
與L2為_素或羥基之式Rbc(〇)_L2之化合物或其鹽在足 以形成式I化合物之條件下且歷時足以形成式J化合物之時 間反應； 其中： Y為-CR3R4-、-NR5…-〇_或_3_ ; X為-CR6R7-、-NR8-、_〇_或_8_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; 各A獨立地為c〗_3烷基，或兩個A—起鍵聯形成c13伸烷 基橋； R1為氫、Cw烷基或Cl.6_烷基； R2為-C(0)Rb ; R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、4烷基、Ci 4 138515.doc -88 - 200940522 烷氧基曱基、氰基Cl一烷基或。丨鴻烷基；尺5及尺8各自獨立 地為IL、Cm烧基或c!_4鹵院基；
Ci_7烧基、C2-6烯基、 、c3_7環烷基_Cl 3烷
Ra、Rb、RC及Rd各自獨立地為氫、 C2-6炔基、cN6鹵院基、c3_7環烧基 C6-10芳基、 基、C3·7雜環烷基、C：3 7雜環烷基_Ci 3烷基 C6-1G芳基- Ci_3烧基 C3-9雜芳基或Cm雜芳基_Ci3烷基；其
中該C6-10芳基、C6_10芳基·Ci 3烷基、C39雜芳基及C39雜芳 基-Cw烷基各自視情況經丨個、2個、3個或4個經獨立選擇 之R12基團取代；其中該環烷基、C3_7環烷基-(：1_3烷 基、Cp雜環烷基及C：3·7雜環烷基_Ci3烷基各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇2Rn基團取代；且其中該
Cu烷基、c2_6婦基、c2-6炔基、Cl 6鹵烷基、Ci 7烷氧基及 c 1 _6鹵烧氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之 R14基團取代； 各R12、R13及R14獨立地為苯基、（^“環烷基、c2_s雜環 烧基、C3-5雜芳基、-CN、-SRg、-ORg、-CKCi^h-ORg、 Rg ' -C(0)-Rg、-C02Rg、-S02Rg、-S02NRgRh、_ 素、 _N〇2、_NRgRh、-(CH2)rNRgRh或-C(0)-NRgRh ; 各Re、Rf、lHRh獨立地為氫、Cl_6烷基、C2_6烯基或 C 1 - 6齒烧(基·， m為1、2或3 ; P為0、1或2 ; q為0至[6+(p+2)]之整數；且 r為 1、2、3或4 ; 138515.doc -89- 200940522 其限制條件為該化合物 择 谓不為4，-曱基-4-((4aS，8aS)-2-側氧 基八氧啥°右琳_ 1 (2jj)_基）〗1, J 聯哌啶甲酸異丙酯或其 醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，L2A备甘 ^碍氣基。在一些實施例中，該等條 件包含使用諸如三級脸f —級胺（例如三乙胺或二異丙基基乙胺）、 咪唑、N，N-二甲其# ^ * 土0比咬或其類似物之驗。在一些 實施例中，該等條件 m 步包含在約0C下於二氯甲烷中 混合。
心樣中，本發明提供適用於製備本發明之化合物 的中間物。在一歧眚放仏丨^ 二只把例中’本發明提供式IX化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： y 為-cr3r4. X 為-cr6r7_ 、-NR5-、-〇_或各； 、-NR8-、-〇_ 或 _s-; 八限制條件為γ為_cr3r4_抑或χ為_Cr6r7_;
各A獨立地為c“3貌基，或兩個a 一起鍵聯形成^ 基橋； L 為氫C!·6燒基或c16鹵炫基； 138515.doc -90· 200940522 R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、（^_4烷基、C卜4 烷氧基曱基、氰基Cw烷基或(^_4鹵烷基；R5及R8各自獨立 地為氫、Cm烷基或CN4函烷基； m為1、2或3 ; p為0、1或2 ;且 • q為0至[6+(p+2)]之整數； •其限制條件為該化合物不為4’-曱基-4-((4aS,8aS)-2-側氧 基八氫喹喏啉-1(2H)-基）-1，4’-聯哌啶-Γ-甲酸異丙酯或其 ❹ 醫藥學上可接受之鹽。 生物分析法 人類Ml、大鼠Ml、人類M3及人類M5鈣移動FLIPRTM檢定 本發明之化合物活性（EC5〇或IC5G)係使用監測完整細胞 中之藥物誘導性細胞内Ca2+釋放的基於384孔盤之成像檢 定來量測。在Molecular Devices FLIPR IITM儀器中以榮光 信號增加來定量CHO細胞（中國倉鼠卵巢細胞，ATCC)中所 φ 表現之hMl受體（人類毒蕈鹼受體亞型1，基因庫寄存號 NM_000738)、rMl受體（大鼠毒蕈鹼受體亞型1，基因庫寄 存號NM_080773)、hM3受體（人類毒蕈鹼受體亞型3，基因 •庫寄存號NM_000740)及hM5受體（人類毒蕈鹼受體亞型5， 基因庫寄存號NM_0121258)之活化。由回應2 nM乙醯膽鹼 活化之螢光信號減少來確定化合物對hM3及hM5之抑制。 在濕恆溫箱（5% C02及37°C )中於無選拔劑之MEM/F12培 養基（Wisent 319-075-CL)中，將CHO細胞依8000個細胞/孔 /50微升塗於384孔黑色/透明底聚-D-離胺酸盤（Becton 138515.doc -91 · 200940522
Dickinson，4663)中歷時24小時。實驗之前，藉由倒置分析 盤，排除細胞培養基。將具有2 μΜ鈣指示劑染料01^1；〇- 4AM，Molecular Probes F14202)及普盧蘭尼克酸（Pluronic acid)F-127 0.002%(Invitrogen P3000MP)之 25 μΐ 1 倍漢克氏 平衡鹽溶液（1^111^’8匕&1311〇6(183118〇1111；1〇11)(\\^861^ 311-506-CL)、10 mM Hepes(Wisent 330-050-EL)及 2.5 mM羧苯確胺 (Probenicid)(pH 7.4)(Sigma Aldrich Canada P8761-100g)之 負載溶液添加至各孔中。在開始實驗之前’將盤在37°C下 培育60分鐘。藉由將細胞在檢定緩衝液中洗務四次來終止 培育，每孔留下殘餘2 5 μΐ缓衝液。接著將細胞盤轉移至 FUPR中，準備添加化合物。 實驗當天，在三倍濃度範圍内（10點連續稀釋）將乙醯膽 驗及化合物在檢定缓衝液中稀釋’以供由FLIPR儀器添 加。對於所有妈檢定而言，基線讀取歷時1 〇秒’接著添加 12.5 μΐ化合物，得到37·5 4之總孔體積。在添加激動劑之 前，每秒收集6〇幅圖之資料且接著每6秒收集20幅圖之資 料。對於hM3及hM5而言’在添加激動劑之前，第二基線 讀取歷時10秒，接著添加12 ·5 Μ激動劑或緩衝液’產生5 0 μΐ之最終體積。激動劑刺激之後，FLIPR繼續每秒收集60 幅圖之資料且接著每6秒收集20幅圖之資料。使用遽光器 1(510-570 nm發射）’由裝有CCD相機之FLIPR來讀取螢光 發射。 以化合物與激動劑讀取範圍内（僅使用最大RFU之1及 rM 1除外）之最大相對螢光單位（RFU)減去最小值來計算舞 138515.doc •92· 200940522 移動輸出資料。使用非線性曲線擬合程式（XLfit版本4.2.2 Excel add-in版本4.2.2 build 18 math 1Q版本2.1.2 build 18) 之S形擬合來分析資料。所有pEC5G及pIC5G值皆以「n」次 獨立實驗之算術平均值土平均值標準誤差報導。 hM2受體GTPyS結合 自Perkin-Elmer(RBHM2M)獲得表現經選殖之人類M2受 體（人類毒蕈鹼受體亞型2,基因庫寄存號NM_000739)之中 國倉鼠卵巢細胞（CHO)所產生之膜。將該等膜在37°C下解 凍，穿過23號鈍端針3次，在GTPyS結合緩衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4，100 μΜ DTT)中稀釋。由在 384孔非 特異性結合表面盤（Corning)中以60 μΐ所得之10點劑量反應 曲線（三倍濃度範圍）來評價本發明之化合物的EC5〇、IC50 及Emax。自劑量反應曲線盤（5倍濃度）中取10微升轉移至含 有25 μΐ以下者之另一 384盤中：5 pg hM2膜、500 pg 卩1&8111>1116珠粒（？61]<^11-£111^1>)及25 4^100?。將含有3.3倍 (60,000 dpm)GTPy35S(最終 0·4 nM)之另一份 15 μΐ添加至孔 中，得到50 μΐ之總孔體積。在不存在及存在最終30 μΜ之 乙醯膽鹼激動劑下測定基底及最大受激[35S]GTPYS結合。 在分布於盤中之前，將膜/珠粒混合物在室溫下與25 μΜ GDP—起預培育15分鐘（最終12.5 μΜ)。[35S]GTPyS結合之 乙醯膽鹼誘導性刺激（最終2 μΜ)的逆轉用於檢定化合物之 拮抗特性（IC5G)。將盤在室溫下培育60分鐘，接著以400 rpm離心5分鐘。以Trilux(Perkin-Elmer)對放射性（cpm)計 138515.doc •93- 200940522 數。 使用受激[35S]GTP7S結合百分比對log(莫耳配位體）之非 線性曲線擬合程式（XLfit版本4.2.2 Excel add-in版本4.2.2 build 18 math 1Q版本2.1.2 build 18)的S形擬合來獲得 EC50、IC50及*Emax之值。所有pEC5〇及PIC50值皆以「η」次 獨立實驗之算術平均值±平均值標準誤差來報導。 hM4受艎GTPyS結合 自Perkin-Elmer(RBHM4M)獲得表現經選殖之人類M4受 體（人類毒蕈鹼受體亞型4,基因庫寄存號NM_000741)之中 國倉鼠卵巢細胞（CHO)所產生之膜。將該等膜在37°C下解 凍，穿過23號鈍端針3次，在GTPyS結合緩衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4，100 μΜ DTT)中稀釋。由在384孔非 特異性結合表面盤（Corning)中以60 μΐ所得之l〇點劑量反應 曲線（三倍濃度範圍）來評價本發明之化合物的EC5〇、IC50 及Emax。自劑量反應曲線盤（5倍濃度）中取1〇微升轉移至含 有25 μΐ以下者之另一 384盤中：1〇叩hM4膜、500 pg ?1狂8111?1\16珠粒（？64丨11-£111161*)及4〇41^〇0?。將含有3.3倍 (60,000 dpm)GTPy35S(最終 0.4 nM)之另—份 15 μΐ添加至孔 中，得到50 μΐ之總孔體積。在不存在及存在最終3〇 μΜ2 乙酿膽驗激動劑下測定基底及最大受激[35S]GTPyS結合。 在分布於盤中之前，將膜/珠粒混合物在室溫下與4〇 μΜ GDP—起預培育15分鐘（最終20 μΜ)。[35s]GTPyS結合之乙 醯膽鹼誘導性刺激（最終10 μΜ)的逆轉用於檢定化合物之 138515.doc -94- 200940522 拮抗特性（IC5Q)。將盤在室溫下培育60分鐘，接著以400 rpm離心5分鐘。以Trilux(Perkin-Elmer)對放射性（cpm)計 數。 使用受激[35S]GTPyS結合百分比對log(莫耳配位體）之非 線性曲線擬合程式（XLfit版本4.2.2 Excel add-in版本4.2.2 build 18 math 1Q版本2.1.2 build 18)的S形擬合來獲得 EC50、IC5〇及£"max之值。所有pEC50及pic50值皆以「η」次 獨立實驗之算術平均值±平均值標準誤差來報導。
使用上述一或多種檢定所量測之本發明之某些化合物的 某些生物特性列於下表1中。 表1:本發明之某些化合物的某些生物特性 實例號 hMl EC50 (nM) hM2 EC50 (nM) hM3 EC50(nM) hM4 EC50 (nM) hM5 EC50(nM) 實例1 1.6 380 1700 實例2 5.3 >1200 >49000 >20000 >49200 實例3 13 >12000 >49000 >30000 >31100 實例4 25 >30000 >49000 >30000 >49200 實例5 31 實例6 94 >30000 >40000 >30000 >40000 貪例7 4.5 70 690 >1600 168 實例8 <11 >30000 >40000 >30000 >40000 實例9 17 2500 >40000 4300 97.7 實例10 22 >6600 >40000 >30000 >40000 _實例11 170 >30000 >40000 >30000 >40000 耆例12 340 >30000 >40000 >30000 >40000 實例13 200 >30000 >40000 >30000 >40000 實例14 130 >30000 >40000 >30000 >40000 實例15 83 >12000 >40000 >30000 >40000 實例16 220 實例17 270 >40000 >40000 女例18 23 3700 >40000 8965 >40000 實例19 46 >40000 >40000 >30000 >40000 13S515.doc •95· 200940522 另外，在上述檢定中測試以下化合物且發現此等特定化 合物具有大於2894 nM之hMl EC5G值。此等特定化合物 為： 4-[4-[(4&尺,833)-2-側氧基-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹喏啉 -1-基]-1-哌啶基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸異丙酯； (3S)-3-[4-[(4aS，8aS)-3-側氧基-4a，5,6,7,8,8a-六氫苯并 [b][l，4]噁嗪-4-基]-1-哌啶基]吡咯啶-1-甲酸異丙酯； 4-[4-[(4aR，8aR)-2-側氧基-4a，5,6,7,8,8a-六氫-4H-苯并 [d][l,3]噁嗪-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-[4-[(4aS，8aS)-3-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫苯并[b][l，4] 噁嗪-4-基]-1-哌啶基]-4-曱基-哌啶-1-甲酸異丙酯； (433,8&3)-1-[1-[1-(2-曱基苄醯基）-4-哌啶基]-4-哌啶基] -4&，5,6,7,8,83-六氫-411-苯并[(1][1，3]噁嗪-2-酮； 4-[4-[(4&3,8&8)-3-側氧基-43,5,6,7,8,8&-六氫苯并[15][1,4] 噁嗪-4-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；及 4-[4-[(4aS，8aS)-2-側氧基-4a，5,6,7,8,8a·六氫-4H-苯并 [d][l，3]噁嗪-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-曱酸甲酯。 大鼠SNL熱痛覺過敏檢定 大鼠經歷如Kim及Chung(1992)(參考文獻1)所述之脊神 經結紮手術。簡言之，用異氟醚（isoflurane)將大鼠麻醉， 分離左側L5及L6且用4-0號絲線綁緊。藉由缝合且施用組 織黏著劑使傷口閉合。手術後第9日至第36曰進行化合物 測試。 對於行為測試而言，使動物適應測試室環境最少30分 138515.doc -96- 200940522 鐘。為評估痛覺過敏程度，將動物置放於玻璃表面上（維 持在30C下）且將熱源集中於左爪之疏表面上。記錄熱起 始直至動物縮回爪之時間。各動物測試兩次（兩次測試之 間的時間間隔為10分鐘）。縮爪潛伏期（PWL，兩次測試之 平均值）相對於未處理動物縮短表示痛覺過敏狀態。選擇 PWL比未處理組之平均pWL短至少2秒之大鼠用於化合物 測試。
各個別實驗由若干組之SNL大鼠組成，一組接受媒劑， 而其他組接受不同劑量之測試物品。在所有實驗中，在投 與藥物或媒劑之前使用疏測試來測試動物之熱痛覺過敏以 確保熱痛覺過敏基線穩定，且將大鼠平均分組用於化合物 測5式。在投與媒劑或藥物之後以合適之時間間隔進行另一 測試以量測PWLe 一般而言，將2次個別實驗之結果彙集 於一起且將資料呈現為平均縮爪潛伏期（pwL)±平均值標 準誤差（SEM)。 $ 含有預定比率（例如〇.64:1)之本發明化合物與嗎徘驗的 組合可使用本發明模型來測試。組合藥物可同時或依序經 皮下、經口或以其組合方式投與大鼠。組合之結果(表示 為ED5Q)可與在相同或相似劑量範圍内之本 嗎徘驗單獨獲得之結果相比。若组合之ED』“物及 5G顯著低於基於 卓蜀使用本發明化合物及嗎錢量測之ED5。所計算的理論 ed50 ’則表示組合具協同作用。 , 【實施方式】 實例 138515.doc -97- 200940522 為更有效地理解本文所揭示之本發明，下文提供實例。 應瞭解’此等實例僅為達成說明之目的且不應視為以任何 方式限制本發明。 本文使用以下縮寫：「RT」或「rt」意謂室溫。 「製備型LC/MS(高pH值）」意謂製備級高壓液相層析聯 合質5普偵測。所用條件-管柱：Waters X-Bridge Prep C18 OBD，30x50 mm，5 mm粒度，移動相：A=1〇 mM NH4HC03水溶液（pH l〇)及 B : MeCN。 「HATU」意謂六氟磷酸〇·(7·氮雜苯并三唑基 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基錁。 「CDI」意§胃1，1’ -魏基二妹唾。 「DIPEA」意謂二異丙基乙基胺。 使用Lexichem 1 ·4版IUPAC命名軟體對所有化合物命 名。 實例 1 : 4-【4-【(43尺，838)_2-側氧基-3,4,4^5,6,7,8,83-八氩 喹唑啉-1-基】-1-哌啶基】哌啶-1-甲酸乙酯
步驟A :製備N-[(lS，2S)-2-(甲基磺醯氧基甲基）環己基] 胺基甲酸第三丁酯 138515.doc •98- 200940522
在〇 C下，將甲烷磺醯氣（4 mL，52 mmol)逐滴添加至 [(lS，2S)-2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（丨〇呂， 43.67 mmol)於二氣甲烷（5〇 mL)中之溶液中。接著添加三 乙胺（7.35 mL，52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌丨小時。
將反應物用冰中止且用二氣甲烷稀釋。將有機相用
NaHC〇3飽和水溶液洗滌且接著用鹽水洗滌，乾燥且真空 移除溶劑，以得到呈棕色固體狀之標題化合物（15幻。ms (M+1): 308.16。 步驟B :製備N-[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基]胺基甲 酸第三丁酯
將疊氮化鈉（1·27 g，19.54 mm〇1)添加至 n_[(is,2s)2_ (甲基磺醢氧基甲基）環己基]胺基曱酸第三丁酯（3 9.76 mm〇1)於DMF(25 mL)中之溶液中。將混合物在12〇。〇下加 熱3小時，使其冷卻至室温且接著用冰中止。真空移除溶 劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中且用i n NaOH(lG mL)洗務。接著將有機相真空乾燥且濃缩以得到 標題化合物(2.48 g)’其未經任何純化而用於下一步驟。 138515.doc -99- 200940522 MS (M+l): 255.21 ° 步驟C:製備（lS,2R)-2-(疊氮基曱基）環己-丨·胺
〇 乂
將4 M HC1於二噁烷（15 mL)中之溶液添加 2-(疊氮基曱基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（2 482轻，976 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌隔夜。真空移除溶劑以得到標題化合物（2 2 g)，其 未經進一步純化而用於下一步驟。 步驟D :製備4-[4-[[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基]胺 基]-1-旅唆基]略咬-1-曱酸第三丁酯
將4-(4-側氧基-1-哌啶基）哌啶甲酸第三丁酯（2 75 g ’ 13.82 mmol)、接著三乙醯氧基棚氫化鈉（3 g，14.15 mmol) 添加至（lS，2R)-2-(疊氮基曱基）環己-ΐ·胺（HC1鹽，2·2 g， 11.55 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中。將反應混合物在 至溫下撲;拌隔夜，用1 N NaOH中止且接著用二氣甲烧稀 138515.doc -100- 200940522 釋。使相分離且將水相用二氯甲烷萃取數次。將經組合之 有機相真空乾餘且濃縮以得到標題化合物（2 g)，其未經任 何純化而用於下一步驟。MS (M+1): 421.32。 步驟E :製備4-[4-[[(lS，2R)-2-(胺基甲基）環己基]胺基]· 1-哌啶基]哌啶-1-曱酸第三丁酯
將氧化鉑（IV)(200 mg)添加至4-[4-[[(lS，2R)-2-(疊氮基曱 基）環己基]胺基]-1-旅咬基]娘唆-1_甲酸第三丁酯（2 g)於 EtOH(30 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下於氣氣 耽氣（45 psi)下擾拌48小時。渡除催化劑且將渡液真空濃 © 縮以得到呈棕色固體狀之標題化合物（1.6 g)，其未經住何 進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 395.37。 步驟 F :製備 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,4a,5,6,7,8,8a. 八氫喹唑啉-卜基]-1 -哌啶基]哌啶_ 1 -甲酸第三丁酯 138515.doc • 101 · 200940522
將 1，1 - Ik 基二味嗤（0.66 g，4.05 mmol)添加至 4-[4_ [[(lS，2R)-2-(胺基曱基）環己基]胺基]哌啶基]旅啶小甲 酸第二丁酯（1.6 g，4.05 mmol)於乙腈（50 mL)中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除溶劑。 將殘餘物溶解於二氣甲烷中且用1 N NaOH洗滌。將水相 分離且用二氣曱烷萃取。乾燥經組合之有機相且真空移除 溶劑以得到標題化合物（1.6 g)。MS (M+1 : 421。 步驟G ··製備（4aR，8aS)-Ml-(4-哌啶基）-4-哌啶基]_ 3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹唑啉_2-酮
將4 M HC1於二噁烷中之溶液（1〇 mL，4〇 〇〇 mm〇1)添加 至 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基 _3,4，蚀，5,6,7,8,83-八氫喹唑啉· 1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯（1 6 g)KMe〇H(4〇 138515.doc -102- 200940522 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下料隔夜。真空 移除溶劑以得到呈HC1鹽形式之標題化合物，其未經進一 步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 321.38。 步驟Η :製備4_[4-[(祕,8叫2_側氧基_3,4,4a5,6,7,8,8a_ 八氫喹唑琳-1 -基]-1 -旅咬基]0底啶-1 _曱酸乙酯
在〇C下將二乙胺（o.ii mL，〇.8 1 mm〇i)、接著氣曱睃乙 酯（0.027 mL’ 0.28 mmol)添加至（4aR，8aS)-l-[i-(4-哌啶 基）4-n底 π疋基]_3,4,43,5,6,7,8,88-八氫喧；。生琳-2-_(11(^1鹽， 〇.〇9 g，0.28 mmol)於二氯甲烷（5 mL)中之溶液中。將反應 ® 混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用冰中止，用二氯
甲烧稀釋且用1 N NaOH洗滌。分離有機相且用二氣曱烧 萃取水相。乾燥經組合之有機相且真空移除溶劑。接著藉 由製備型LC/MS(高pH值）（於水令之30-50% MeCN)純化殘 餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物（69 mg，63%) β lH NMR (400 MHz，氣仿-〇)3卩？111〇.87-1.08 (111，111)，1.〇9- 1.30 (m, 5 Η), 1.29-1.47 (m, 2 Η), 1.52-1.87 (m, 8 Η), 2.09- 2.47 (m，6 H)，2.54-3.02 (m，8 H)，3.54-3.71 (m，1 H)，4.06 138515.doc -103- 200940522 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.10-4.25 (m, 2 H), 5.06-5.28 (m, 1 H)。MS (M+l): 393.37。 實例 2 : 4-[4-[(4aR,8aS)-2-側氧基 _3,4,43,5,6,7,8,83-八氩 喹唑琳-1-基]-1·哌咬基】旅咬-1-甲酸丙_2-基酯 Η
步驟A :製備4-[[(lS，2R)-2-(疊氮基曱基）環己基]胺基]略 啶-1 -甲酸第三丁酯
遵循實例1之步驟D中所述之類似程序，由（ls，2R)-2-(疊 氣基甲基）環己-1-胺（HC1鹽，7.53 mmol)及4-側氧基-0辰咬 -1-曱酸第二丁酯（7.53 mmol)製備標題化合物。粗產物 (2·48 g，98%)未經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 338.3 〇 步驟B :製備4_[4_[[(1S2R)_2_(胺基曱基）環己基]胺基] -1 -旅咬基]哌啶_丨_曱酸第三丁酯 1385I5.doc •104- 200940522
將 Zn 粉（6·5 g，100 mmol)、接著 NH4C1(1.36 g，25 mmol)添加至4-[4-[[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基]胺基] -1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯（5.0 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經矽 澡土過遽且將遽液真空濃縮以得到標題化合物，其未經進 一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 312.3。 步驟 C :製備 4-[4-[(4aR，8aS)-2-侧氧基-3,4,4a，5,6,7,8,8a- 八氫喹唑琳-1 -基]-1 -ϋ底咬基]略咬· 1 _曱酸第三丁醋
將 1，Γ-幾基二咪嗤（1.22 g，7.5 mmol)添加至 4-[4· [[(lS，2R)-2-(胺基甲基）環己基]胺基]辰咬基]〇底咬_丨_甲 酸第三丁酯（5 mmol)於MeCN(10 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌12小時。真空移除溶劑。將水（1〇 mL)、接著一乳曱烧（80 mL)添加至殘餘物中。使相分離且 用二氣甲烷（2x20 mL)萃取水相。將經組合之有機相用鹽 水洗滌，經NaJO4乾燥且過濾。真空移除溶劑且藉由製備 型LC/MS(高pH值）純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題 化合物（648 mg，38%，經兩步）。MS (M+1): 338 2。 138515.doc •105· 200940522 步驟D :製備（4aR，8aS)-l-[l_(4-哌啶基）-4-哌啶基] 3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氮啥 η坐琳 _2_鯛
將 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基 _3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫喹唑 琳·1_基]-卜哌啶基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（421 mg，1.25 mmol)於二噁烷（5 mL)中之4 N HC1中之溶液在室溫下攪拌 3小時真空移除溶劑以付到標題化合物（338 mg，99%)， 其未經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 238.2。 步驟E :製備4-[4-[(4aR,8aS)-2-側氧基-3,4,4a，5,6,7,8,8a- 八氫喧'I坐琳-l-基]-l-n底咬基]α底咬_1_甲酸丙_2_基酯
將二乙胺（0.2 mmol)、接著4-側氧基旅咬·ι_甲酸異丙醋 (37 mg，0.2 mmol)添加至（4aR，8aS)-l-(4- 口底咬基）-3,4,43,5,6,7,8,83-八氫喹唑啉-2-酮（11(：1鹽，〇.2„1111〇1)於二 mg，0.1 氯甲烷（5 mL)中之溶液中。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (63 mg ’ 0.3 mmol)且將反應混合物在室溫下搜拌12小時。 添加另一份4 -側氧基娘咬-1·甲酸異丙醋（185 138515.doc 200940522 mmol)，接著添加催化量之H〇Ac，且在室溫下再授摔48小 時。添加飽和NaHCO3(10 mL)及二氯曱烷（2〇 mL)，且使相 刀離且用一亂甲烧（2x10 mL)萃取水相。將經組合之有機 相用鹽水洗滌，經NhSCU乾燥且過濾。真空移除溶劑。藉 由製備型LC/MS(高pH值）純化殘餘物以得到呈白色固體狀 之標題化合物（63 mg，77%，經兩步）。NMR (400 MHz ’ 甲醇_D4) δ ppm 1.00-1.18 (m，2 H)，1.21 (d，《7=6.25 Hz，6 H)，1.27-1.42 (m, 4 H), 1.51-1.68 (m，3 H)，1.69-1.78 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 3 H), 2.19-2.31 (m, 2 H), 2.33-2.53 (m, 4 H), 2.64-2.80 (m, 2 H), 2.83 (t, /=12.12 Hz, 1 H), 2.90-3.06 (m, 4 H), 3.45-3.59 (m5 1 H), 4.14 (d, 7=12.12 Hz，2 H)，4.77-4.85 (m，1 H)。MS (M+l): 407.0 » 實例3 :(彳化”仏^-口-丨^環丙烷羰基卜吞哌啶基卜仁哌啶 基】-3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫嗟咬琳-2-明
遵循實例2之步驟E中所述之類似程序，由（4aR，8aS)-l- (4-哌啶基）-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫喹唑啉-2-酮（11(：1鹽，〇.2 mmol)及1-(環丙基錄基）π底咬_4-酮（34 mg，0.2 mmol)製備 標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值）純化粗產物以得 138515.doc -107- 200940522 到呈白色固體狀之標題化合物（22 mg，28%，經兩步）。 NMR (400 MHz，曱醇-04)3卩卩111〇.64-0.79 (111,4 11)，0.96-1.18 (m, 2 Η), 1.21-1.45 (m, 4 Η), 1.46-1.61 (m, 3 Η), 1.61-1.71 (m, 2 Η), 1.73-1.94 (m, 4 Η), 2.11-2.27 (m, 3 Η), 2.28-2.39 (m, 2 Η), 2.44-2.57 (m, 2 Η), 2.76 (t, 7=11.52 Hz, 1 H), 2.85-2.99 (m, 4 H), 3.03 (t, /=12.70 Hz, 1 H), 3.38-3.52 (m, 1 H), 4.30 (d, 7=13.67 Hz, 1 H), 4.46 (d, /=12.89 Hz, 1 H)。MS (M+l): 389.0。 實例4 : (4aR，8aS)-l-[l-【l-(2-甲基苄醢基）-4-哌啶基】-4-哌 咬基卜3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氩養峻琳-2-S3
遵循實例2之步驟E中所述之類似程序，由（4aR，8aS)-l-
(4-哌啶基）-3,4,43,5,6,7,8,8&-八氫喹唑啉-2-酮（11(：1鹽，0.2 mmol)及1-(2-曱基苄感基）〇辰咬-4-酮（44 mg，0.2 mmol)製 備標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值）純化粗產物以 得到呈白色固體狀之標題化合物（64 mg，73%)。NMR (400 MHz ’ 曱醇-D4) δ ppm 0.96-1.17 (m, 2 H)，1.21-1.33 (m, 3 H), 1.36-1.46 (m, 1 H), 1.48-1.60 (m, 3 H), 1.62-1.79 (m, 4 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.17-2.25 (m, 3 H), 2.28-2.38 (m, 2 H), 2.45-2.57 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 2 1385I5.doc •108· 200940522 Η), 2.84-3.01 (m, 5 Η), 3.34-3.53 (m, 2 Η), 4.65 (d, /=12.50 Hz，1 H)，6.95-7.36 (m, 4 H)。MS (M+l): 439.0。 實例5 : 3_【4-[(4aR，8aS)-2-側氧基 _3,4,43,5,6,7,8,83-八氩 啥峻淋-l -基〗-l -旅唆基】*it洛咬-i-甲酸乙酿（非對映異構鍾 之混合物）
❹ 將（4&尺，83^)-1-(4-略咬基）-3,4,43,5,6,7,8,83-八凰1喧'1坐琳_ 2-酮（HC1 鹽，0.1316 g，0.48 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶 液用 MP-碳酸醋樹脂（3·07 mmol/g，0.63 g，1.9 mmol)處理 且攪拌1小時。將樹脂濾出，用MeOH充分洗滌。將濾液真 空濃縮以得到呈游離鹼形式之（4aR，8aS)-l-(4-哌咬基）_ ❷ 3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫喧吐琳-2-酮。將殘餘物溶解於 CH2C12(5 mL)中，且添加3-側氧基吡咯啶-1-甲酸乙輯 (0.076 g，0.48 mmol)及乙酸（5.50 pL，0.10 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌45分鐘且接著添加三乙醯氧基蝴氣 -化鈉（0.143 g，0.67 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 136小時。添加NaHC〇3飽和水溶液（5 mL)，將混合物加載 於Varian ChemElut萃取匣上，且用ch2C12(3x8 mL)溶離產 物。真空濃縮溶離液。藉由製備sLC/MS(高pH值）(梯度. 138515.doc -109- 200940522 於ΗζΟ中之35-55% CHsCN)純化粗產物以得到呈非對映體 (27.4%)之混合物形式的白色固體狀標題化合物。iH Nmr (400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.93-1.41 (m，7 H)，1.52-2 51 (m, 14 H), 2.64-3.40 (m, 7 H), 3.45-3.83 (m, 3 H), 4.n (q */=7.3 Hz, 2 Η), 4·71 (d, */—3.5 Hz，1 H)。C2〇H34N4〇3+jj之 計算精確質量：379.2704。實驗值·· 379.2704。 實例 6 : 4-[4-[(4aR，8aS)-3 -甲基-2·側氧基-4a，5,6,7,8,8a-六 氩-4H-喹唑琳-1-基卜1-旅啶基】哌啶-1-甲酸丙_2_基箱
步驟 A :製備 4-[(4aR，8aS)-3-甲基-2-侧氧基-4a,5,6,7,8,8a 六氫-4H-喧唾淋-1 -基]娘咬-1 -曱酸第三丁酯
將 60% NaH(36 mg’ 0.9 mmol)添加至 4-[(4aR，8aS)-2-側 氧基-3,4,4&，5,6,7,8,8&-八氫〇|:嗤琳-1_基]派0定_1-曱酸第三 丁酯（101 mg ’ 0.3 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液中。 將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加曱基碘（64 mg， 0.45 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。真空移 138515.doc -110- 200940522 除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烧⑼mL)中且用水（ι〇 niL)萃取。使相分離且用二氣f烧⑽叫萃取水相。將經 組合之有機相用鹽水洗務，經叫抑乾燥且過濾。真空移 除溶劑以得到標題化合物，其未經進—步純化而用於下_ 步驟。MS (M+1): 353.2。 步驟B .製備（4aR，8aS)-3-曱基-卜⑷派咬基）_4a5,6,7,88a_ 六風-4H-啥°坐琳-2-嗣
將 4-[(4aR，8aS)-3 -甲基-2-側氧基 _4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-
噎嗤琳-1-基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（〇.3 mmol)於二噁烷（2 mL)中之4 N HC1中之溶液在室温下攪拌3小時。真空移除 溶劑以得到標題化合物，其未經進一步純化而用於下一步 驟。MS (M+1): 252_2。 步驟C :製備4-[4-[(4aR，8aS)-3-甲基-2-側氧基-4a，5,6,7,8,8a- 六氫-4H-喹唑啉-l-基]-l-哌啶基]哌啶_l_甲酸丙_2_基酯
138515.doc -111 - 200940522 遵循實例2之步驟E中所述之類似程序，由（4aR,8as)-3- 甲基-1-(4-略咬基）-4a，5,6,7,8,8a-六氫-4H-喹唾琳-2-嗣（HC1 鹽’ 0.3 mmol)及4-側氧基哌啶-1-曱酸異丙酯（56 mg，〇 3 mmol)製備標題化合物。藉由製備型lc/MS (高pH值）純化 粗產物以得到呈白色固體狀之標題化合物（29 mg，23%， 經三步）。iH NMR (4〇〇 MHz，曱醇_D4) δ ppm 〇 941 1〇 (m, 2 Η), 1.13 (d, 7=6.25 Hz, 6 Η), 1.22-1.40 (m, 4 Η), 1.55-1.68 (m, 4 Η), 1.71-1.90 (m, 4 Η), 2.24-2.33 (m, 2 Η), 2.34-2.48 (m, 3 Η), 2.57-2.73 (m, 3 Η), 2.77 (s, 3 Η), 2.82-2.99 (m, 3 Η), 3.01-3.12 (m, 2 Η), 3.35-3.51 (m, 1 Η), 4.09 (d，*7=13.28 Hz, 2 H)，4.66-4.76 (m，1 H)。MS (M+l): 421.3。 實例 7 : 4-[4-【(4aR，8aS)-2-側氧基-3,4,48,5,6,7,8,83-八氩 喹咬啉-1-基】-1-哌啶基】_4-甲基-哌啶-1-甲酸乙酯
步驟A :製備4-[4-[[(lS,2R)-2-(疊氮基甲基）環己基]胺 基]-1_哌啶基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 138515.doc •112· 200940522
將三乙胺（0.374 mL，2·69 mmol)、接著4-(4-側氧基-Ια辰咬基 ）°辰 °定 -1 - 甲酸第 三丁醋 （0.796 g ， 2.69 mmol)添加至 (lS，2R)-2-(疊氮基曱基）環己-1-胺（HC1 鹽，0.510 g，2.69 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌15分鐘。逐滴添加氯化辞（0.1 83 g，1.34 mmol)及氰 基侧氫化鈉（0.253 g，4.03 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶 液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑。接 著添加乙酸乙酯（100 mL)且用1 N NaOH溶液（10 mL)洗滌 混合物。用乙酸乙酯（2x20 mL)萃取水相且將經組合之有 機相真空濃縮。藉由急驟層析（二氯甲烷/MeOH)純化殘餘 物以得到標題化合物（1 g，86%)。MS: 435.36。 步驟8:製備4-[4-[[(13,21〇-2-(胺基曱基）環己基]胺基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 138515.doc 113- 200940522
將氧化翻（IV)(100 mg，0.44 mmol)添加至 4-[4-[[(lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基]胺基]-卜哌啶基]哌啶-i_ 甲酸第三丁酯（0.6 g，1.38 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液 中。將反應混合物在氫氣氣氛（45 psi)下授拌48小時。接 著濾除催化劑。將濾液真空濃縮以得到標題化合物（〇 78 g)，其未經任何進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 409.40 ° 步驟 C :製備 4-[4-[(4aR，8aS)-2-侧氧基-3,4,4a5,6,7,88a_ 八風喧峻琳-1_基]_1•旅咬基]_4_曱基-派咬甲酸第三丁醋
將 1，1-羰基二咪唑（0.371 g，2·29 mmol)添加至4-[4- [[(IS，2R)-2-(胺基曱基）環己基]胺基]-I·。辰咬基]σ底咬·卜甲 138515.doc •114· 200940522 酸第三丁酯（0.78 g，1.91 mni〇i)於乙腈（i〇 mL)中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮，在二 氯甲烷（60 mL)中稀釋且用1 n NaOH洗滌。用二氣甲烷萃 取水相且將經組合之有機相真空乾燥且濃縮以得到標題化 合物’其未經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): " 435.36。 步驟D :製備（4aR，8aS)-l-[i_(4-曱基-4-派啶基）-4-哌啶 基]-3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫啥。坐琳 _2_酮
將4-[4-[(4&尺，8&8)-2-側氧基-3,4,43,5,6,7,8,83-八氫喹唑 G 啉_ 1 -基]· 1 -哌啶基]4-甲基-哌啶-1 -甲酸第三丁酯於
MeOH(50 mL)及於二噁烷中之 4 μ HC1(10 mL，40.00 mmol)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物真空濃 縮以得到標題化合物（0.4 g)，其未經任何進一步純化而用 • 於下一步驟。MS (M+1): 335.28。 步驟 E :製備 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基·3,4,4ι5,6,7,8,8&-八氫啥°坐琳-1 -基]-1 -派咬基]-4-甲基_旅咬_ 1 -甲酸乙酯 138515.doc •115· 200940522
在〇°C下將三乙胺（0.204 mL，1.47 mmol)、接著氣曱暖 乙醋（0.056 mL，0.59 mmol)添加至（4aR,8aS) -1 - [ 1 - (4-甲基 _ 4-0辰咬基）-4-»底咬基]-3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫啥°坐琳-2-_ (HC1鹽，0.2 g ’ 0.49 mmol)於二氣甲烧（4 mL)中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用二氣甲烷稀釋 且用1 N NaOH洗滌。分離有機相且用二氣曱烷萃取水 相。將經組合之有機相真空乾燥且濃縮。接著藉由製備型 LC/MS(高pH值）（於水中之40-60% MeCN)純化殘餘物以得 到呈白色固體狀之標題化合物（38 mg)。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.86 (s, 3 H)，0.97-1.40 (m，>7=7.03, 7.03 Hz, 6 Η), 1.22 (t, /=7.03 Hz, 3 H), 1.54-1.93 (m, 8 H), 1.98-2.24 (m, 4 H), 2.33 (d, J-11.33 Hz, 1 H), 2.72-3.04 (m, 5 H), 3.22-3.41 (m, 2 H), 3.41-3.59 (m, 2 H), 3.55-3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, /=7.03 Hz, 2 H), 4.83 (d, J=5.08 Hz, 1 H)。MS (M+l): 407.30。 實例 8 : 4-[4-【(4aR，8aS)-2-側氧基 _3,4,43,5,6,7,8,83-八氫 喹唑啉-1-基1-1-哌啶基】-4-曱基-哌啶_1-甲酸丙_2-基酯 138515.doc -116- 200940522
將二乙胺（0.205 mL，1.47 mmol)添加至（4aR,8aS) -1 -[ 1 -(4-曱基-4-哌啶基）-4-哌啶基]_3,4,4^5,6,7,8,83-八氫喹唑 Φ 琳-2-_(HC1 鹽 ’ 0·2 g，0.49 mmol)於二氣曱烷（4 mL)中之 溶液中。在〇°C下逐滴添加氣曱酸異丙酯（〇·589 mL，0.59 mmol)於二氣甲烷（1 mL)中之溶液。將反應混合物在ye下 攪拌2小時且用冰中止。將混合物在二氣曱烷中稀釋，接 著添加1 N NaOH且使相分離。用二氣曱烷萃取水相且將 經組合之有機相真空乾燥且濃縮。接著藉由製備型 LC/MS(商pH值）（於水中之40_60〇/〇 MeCN)純化殘餘物以得 到呈白色固體狀之標題化合物（38.5 mg)。咕NMR (400 © MHz ’氣仿-D) δ PPm 0.85 (s，3 H)，0.94-1.12 (m，1 H)， 110-1.37 (m, /=6.25 Hz, 5 H), 1.19 (d, 7=6.25 Hz, 6 H), 1.47-1.88 (m, 8 H), 1.97-2.39 (m, 7 H), 2.77-3.01 (m5 3 H), 3-51 (m, 4 H), 3.50-3.69 (m, 1 H), 4.68-4.91 (m, 1 H), 4.90-5.01 (m，1 H)。MS (M+l): 421.3。MS (M+l): 421.31。 實例9 : 4-[M(1S，6S)-9-侧氧基-7-氣雜-10-氛雜雙環【4.4.0】 癸-10-基】小痕唆基】旅咬小甲酸乙酯 138515.doc •117· 200940522
ο 步驟A :製備4-[[(ls，2R)-2-苯基曱氧基環己基]胺基]哌 啶-1 -甲酸第三丁酯
將三乙醯氧基硼氫化鈉（5.81 g，27.5 mmol)添加至 (lS，2S)-2 -苯基曱氧基環己-1-胺（3.75 g，18_3 mmol)及 4-側 氧基環己烧曱酸第三丁酯（5.44 g，18.3 mmol)於二氣曱烧 (100 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌丨2小 時。添加飽和NaHC〇3水溶液（30 mL)且使相分離。用二氯 甲烧（2x30 mL)萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗 滌’經NaaSO4乾燥且過濾。真空移除溶劑以得到標題化合 物（6.45 g，91%)，其未經進一步純化而用於下一步驟。 MS (M+1): 389.3。 步驟B :製備4-[[(lS，2S)-2-羥基環己基]胺基]哌啶-丨_甲 酸第三丁酯 138515.doc •118· 200940522
將環己烯（20 mL)'接著20% Pd(〇H)2/c(〇5 g)添加至4_ [[(lS，2S)-2-笨基甲氧基環己基]胺基]旅咬-j-甲酸第三丁酯 (16·6 mmol)於EtOH(80 mL)中之溶液中。將反應混合物在 回流下加熱12小時。濾除催化劑且將濾液真空濃縮以得到 呈白色固體狀之標題化合物（5.24 g，98%)，其未經進一步 純化而用於下一步驟。MS (M+1): 299.1。 步驟C ··製備4-[(2-氣乙醯基）_[(13,28)_2_羥基環己基]胺 基]0底咬-1-曱酸第三丁酯
將氣乙醢氯（0.32 mL，4·1 mrn〇l)、接著三乙胺（0.46 mL，3·3 mmol)添加至4-[[(ls，2S)-2-羥基環己基]胺基]哌 啶-1-曱酸第三丁酯（895 mg，3.0 mm〇l)於二氣甲烷（3〇 mL) 中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加飽 和NaHCCb水溶液（5 mL)且使相分離。用二氣甲烷（2xl〇 138515.doc -119· 200940522 mL)萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經Ν&2δ〇4 乾燥且過濾。真空移除溶劑以得到標題化合物，其未經進 步純化而用於後續步驟〇 〇8 g，96%)。ms (M+1): 375.2。 步驟D :製備4-[(lS，6S)-9-側氧基·7_氧雜_10_氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]哌啶q -甲酸第三丁醋
在〇°C下’將tBu〇K(5.76 mmol)添加至4-[(2-氯乙醯基）_ [US，2S)-2-羥基環己基]胺基]哌啶-丨_甲酸第三丁酯 G-OSg，2.88 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中。將反 應混合物溫至室溫且在室溫下攪拌12小時。添加水（5 mL) 且使相分離。用二氯曱烷（2x20 mL)萃取水相。將經組合 之有機相用鹽水洗滌，經NaJO4乾燥且過濾。真空移除溶 劑以得到呈白色固體狀之標題化合物（〇.81 g，83%)，其未 經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): 339.3。 步驟E :製備（lS，6S)-5-(4-哌啶基）-2-氧雜-5-氮雜雙環 [4·4.〇]癸-4-酮 I38515.doc -120- 200940522
Ο
用4 Ν HC1(2 mL)處理 4_[(1S6S)_9·側氧基 _7_ 氧雜 _ι〇-氮 雜雙環[4.4.〇]癸_1〇_基]哌啶_1_甲酸第三丁酯（〇4瓜瓜〇1)。 將反應混合物在室溫下攪拌5小時。真空移除溶劑以得到 標題化合物’其未經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 239.2。 步驟F :製備4-[4-[(lS，6S)-9-侧氧基-7-氧雜_10_氮雜雙 環[4.4.0]癸-10-基]-1-派咬基]旅咬_1-曱酸乙酯
將三乙胺（0.4 mmol)、接著三乙醯氧基硼氫化鈉（127 mg, 0.6 mmol)添加至（lS，6S)-5-(4-哌啶基）-2-氧雜-5-氮雜 雙環[4.4.0]癸-4-酮（HC1鹽，0.4 mmol)及4-側氧基哌啶_1_ 甲酸乙酯（69 mg，0.4 mmol)於二氣曱烷（！〇 mL)中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和 138515.doc -121 - 200940522
NaHC〇3水溶液（5 mL)且使相分離。用二氣曱烷（2x20 mL) 萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 且過遽。真空移除溶劑。藉由製備型LC/MS純化殘餘物以 得到標題化合物（32 mg，20%，經三步）。4 NMR (400 MHz ’氣仿-D) δ ppm 1.12-1.36 (m，2 H)，1.25 (t，J=7.13 Ηζ» 3 H), 1.37-1.51 (m, 3 Η), 1.64-1.87 (m, 8 Η), 1.99-2.21 (m, 2 Η), 2.22-2.34 (m, 2 Η), 2.39-2.53 (m, 2 Η), 2.66-2.82 (m, 2 Η), 2.88-3.03 (m, 2 Η), 3.15-3.34 (m, 2 Η), 3.83-4.00 (m，1 Η), 4.07-4.32 (m，6 H)。MS (M+l): 394.0。 賁例10 : 4_【4-[(lS，6S)-9-側氣基-7-氧雜-l〇_氛雜雙環 [4·4·0】癸-10•基M-哌啶基】哌啶-1-甲酸丙-2-基酯
步驟A : 艾鄉八：製備4_[4-[(lS,6S)-9-側氧基-7-氧雜-10·氮雜雙 衰[·〇]癸-10 -基]-ΐ-t»底咬基]。底咬-1-甲酸第三丁醋 1385l5.doc 200940522
將三乙胺（2·0 mmol)、接著三乙醯氧基硼氫化鈉（635 ❹ mg，3·〇 mmol)添加至（1 S，6S)-5-(4-略咬基）-2-氧雜_5_氮雜 雙環[4.4.0]癸-4-酮（HC1鹽，2.0 mm〇i)及4-側氧基哌咬 曱酸第三丁酯（477 mg，2.0 mmol)於二氯甲烷（3〇 mL)中之 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加飽和
NaHC03水溶液（10 mL)且使相分離。用二氣甲烷（2x20 mL) 萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經Na2s〇4乾燥 且過濾。真空移除溶劑。經製備型LC/MS純化殘餘物以得 到標題化合物（304 mg，36%，經三步）。NMR (400 ❹ MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.15-1.28 (m，1 H)，1.30-1.39 (m, 8 Η), 1.40-1.44 (m, 9 Η), 1.63-1.72 (m, 2 Η), 1.73-1.81 (m, 2 Η), 1.82-1.90 (m, 2 Η), 1.92-2.00 (m, 1 Η), 2.22-2.58 (m, 6 Η), 2.62-2.82 (m, 1 H), 3.01-3.08(m, 2 Η), 3.15-3.25 (m, 1 • H)，3.54-3.71 (m, 1 Η), 4.10 (s，2 H)，4.11-4.16 (m, 1 H)。 MS (M+l): 422.0。 步驟B :製備（lS，6S)-5-[l-(4-哌啶基）-4-哌啶基]-2-氧雜_ 5-氮雜雙環[4.4.0]癸-4-酮 138515.doc ^ 123- 200940522
將4-[4-[(lS，6S)-9-侧氧基-7-氧雜- i〇_氮雜雙環[4.4.〇]癸_ 10-基]-1-0底咬基]旅啶-1-甲酸第三丁酯（3〇4 mg，0.72 mmol)用4 N HC1(2 mL)處理且在室溫下擾拌5小時。真空 移除溶劑以得到標題化合物（HC1鹽，213 mg，83%)，其未 經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 322.0。 步驟C :製備4-[4-[(lS，6S)-9-側氧基-7-氧雜-10-氮雜雙 環[4.4.0]癸-10-基]-1-哌咬基]哌啶-1-甲酸丙-2-基酯
將氣曱酸異丙酯（31 mg，0.25 mmol)、接著三乙胺（68 μΐ ’ 0.5 mmol)添加至（lS，6S)-5-[l-(4-n底咬基）_4·α辰 β定基]_2_ 氧雜-5-氮雜雙環[4·4.0]癸-4-酮（HC1 鹽，71.6 mg，〇,2 mmol)於無水二氣曱烷（3 mL)中之溶液中。將反應混合物 138515.doc -124- 200940522 在室溫下攪拌1小時。添加二氯甲烷（10 mL)及飽和 NaHC〇3(5 mL)且使相分離。用二氯曱烷（2χ1〇 mL)萃取水 相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且過 濾。真空移除溶劑。經製備型LC/MS純化殘餘物以得到標 題化合物（34 mg，42%)。咕 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H), 1.28-1.46 (m, 6 H), 1.62-1.70 (m, 2 H), 1.74-1.89 (m, 4 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.19-2.34 (m, 3 H), 2.34-2.44 (m, 3 H), 2.46-2.56 (m, 1 H), 2.62-2.83 (m, 2 H), 2.94-3.08 (m, 2 H), 3.14-3.24 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.11-4.20 (m, 2 H), 4.77-4.89 (m, 1 H)。MS (M+l): 408.0。 實例11 : (IS,甲基苄醢基）_4-哌啶基】_4_哌 咬基]-7_氧雜-10-氮雜雙環丨4.4.0】癸-9-酮
to 將 2-甲基苯甲酸（33 mg，0.24 mmol)、HATU(0.091 g， 0.24 mmol)及接著二異丙基乙基胺（0.042 mL，0.24 mmol) 添加至（lS，6S)-5-[l-(4-哌啶基）_4-哌啶基]-2-氧雜-5-氮雜雙 環[4_4·0]癸-4-酮（HC1 鹽 ’ 71.6 mg，0_2 mmol)於 DMA(2 138515.doc -125· 200940522 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時且真空 濃縮。將殘餘物溶解於二氣曱烷（15 mL)中，用飽和 NaHC〇3水溶液（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌且經Na2S04乾 燥。真空移除溶劑且藉由製備型LC/MS純化殘餘物以得到 標題化合物（53 mg，60%)。NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.08-1.56 (m, 6 Η), 1.61-1.70 (m, 2 Η), 1.73-1.87 (m, 3 Η), 1.91-2.07 (m, 2 Η), 2.16-2.27 (m, 2 Η), 2.30 (s, 3 Η), 2.36-2.47 (m, 3 Η), 2.52-2.69 (m, 1 Η), 2.75-2.90 (m, 1 Η), 2.98-3.12 (m5 3 Η), 3.15-3.26 (m, 1 Η), 3.37-3.55 (m, 1 Η), 3.57-3.69 (m, 1 Η), 4.10 (s, 2 Η), 4.69-4.76 (m, 1 Η), 7.02- 7.35 (m，4 H)。MS(M+1): 440.0。 實例12:(18,68)-10-[1-[1-(1-甲基吡咯-2-羰基）-4-哌啶基]-4-哌啶基】-7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-酮
將 1-曱基-1β-吡咯-2-甲酸（30 mg ’ 0.24 mmol)、 HATU(0.091 g，0.24 mmol)及接著二異丙基乙基胺（0.042 mL，0.24 mmol)添加至（lS，6S)-5-[l-(4-旅咬基）·4-π辰咬基]_ 2-氧雜-5-氮雜雙環[4.4.0]癸-4-酮（HC1 鹽 ’ 71.6 mg，0.2 138515.doc -126- 200940522 mmol)於DMA(2 mL)中之溶液中且在室溫下擾拌3小時。真 空濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷（15 mL)中，用飽和 NaHCO3(10mL)及鹽水（10mL)萃取且經Na2S04乾燥。真空 移除溶劑且藉由製備型LC/MS純化殘餘物以得到標題化合 物（48 mg，56%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.14-1.45 (m, 4 Η), 1.48-1.64 (m, 2 Η), 1.70-1.85 (m, 5Η), 1.89-1.98 (m, 1 Η), 2.29-2.42 (m, 1 Η), 2.50-2.77 (m, 6H), 2.93-3.08 (m, 3 H), 3.13-3.25 (m, 1 H), 3.25-3.37 (m, 7 H), 3.86 (s，1 H，旋轉異構體），4.10 (s，2 H，旋轉異構體）， 4.42-4.59 (m，2 H)，5.88-6.16 (m，0.8 H，旋轉異構體）， 6.35 (dd，/=3.91，1.56 Hz, 0.7 Η ’ 旋轉異構體），6.67-6.86 (m，0.9 Η，旋轉異構體），7·27 (dd, *7=8.59, 4.30 Ηζ，0.2 Η，旋轉異構體），8.13 (d，《/=7.03 Hz, 0.2 Η，旋轉異構體）， 8.47 (d，/=3.12 Ηζ，0.2 Η，旋轉異構體）。MS (Μ+1): 429.0 〇 實例13 : (3S)-3-[4_[(lS，6S)-9-側氡基-7-氧雜-10-氮雜雙環 [4.4.0】癸-10·基】-1-哌啶基】吡咯啶-1_甲酸乙g盲
138515.doc -127- 200940522 步驟A :製備（3S)-3-[4-[[(lS，2S)-2-苯基曱氧基環己基] 胺基]-1 -哌啶基]吡咯啶· i -甲酸第三丁酯
0
將二乙醯氧基硼氫化鈉（〇 445 g，2.1 mmol)添加至 (lS，2S)-2-苯基曱氧基環己胺（〇 287 g，i 4 mm〇l)及 (3S)-3-(4-側氧基_1_派D定基）n比洛唆曱酸第三丁酯（ο」％ g，1.4 mmol)(根據w〇 2007142585 Α1中所述之方法製備） 於二氣甲烷（11 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下 攪拌19小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（6 mL)且使相分 離。用二氣甲烷（3x10 mL)萃取水相。將經組合之有機相 經Na2S〇4乾燥且過濾。真空移除溶劑。藉由急驟層析（4:1 CH2Cl2/NH3:MeOH)純化殘餘物以得到標題化合物（〇 526 g，82%)。MS (M+1): 458.3。 步驟B :製備（3S)-3-[4-[[(lS，2S)-2-羥基環己基]胺基]小 0底咬基]0比11 各咬-1-甲酸第三丁醋 138515.doc -128- 200940522
α; ΟΗ ΝΗ
將曱酸銨（0.345 g，5.5 mmol)及Pd(OH)2(碳上20重量 參 ％，0.4 g)添加至（3S)-3-[4-[[(lS，2S)_2-苯基曱氧基環己基] 胺基]-1 底咬基]吡洛啶-1 ·甲酸第三丁酯（來自步驟A)( i」 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流 下加熱5小時。將反應物冷卻且經矽藻土襯墊過濾。將矽 藻土用額外MeOH充分洗滌，且將濾液真空濃縮以得到標 題化合物（0.380 g，90%)，其未經進一步純化而用於下一 步驟。MS (M+1): 368.2。 步驟C .製備（3S)-3-[4-[(is，6s)_9-側氧基-7-氧雜-10-氮 Φ 雜雙環[4.4.0]癸-1〇-基]-1-哌啶基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
138515.doc •129 200940522 將氣乙酿氯（0.071 mL，0.89 mmol)及三乙胺（〇 〇98 mL，〇·7 mm〇1)添加至（33)·3_[4[[(15,23)2 羥基環己基]胺 基]-ι-哌啶基]吡咯啶甲酸第三丁酯（0 235 g，〇 639 議〇1)於無水二氯甲烷（6 mL)中之溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌16小時。添加NaHCCb飽和水溶液（3 mL)且 使相刀離。用額外二氣甲烧（3X5 mL)萃取水相。將經組合 之有機相經NajO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解 於無水THF(6 mL)中，在冰浴中冷卻，且接著添加第三丁 醇鉀（0.136 g，1.21 mmol)。將混合物溫至室溫且攪拌17小 時。將水（3 mL)、鹽水（5 mL)及CH2Cl2(l〇 mL)添加至反應 物中，且使相分離。用額外CH2C12(3x8 mL)萃取水相，且 將經組合之有機相經NhSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由 急驟層析（9:1 CHKlyMeOH)純化粗產物以得到呈淺黃色 油狀之標題化合物（0.182 g，70%，經兩步），其靜置即凝 固。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.06-1.42 (m，5 Η), 1.44 (s, 9 Η), 1.52-1.86 (m, 5 Η), 1.95-2.32 (m, 5 Η), 2.35-2.47 (m，1 H)，2.67-2.85 (m，1 H)，2.91 (d，J=i〇.5 Hz， 1 H), 2.96-3.12 (m, 2 H), 3.12-3.31 (m, 3 H), 3.41-3.71 (m, 2 H)，3.84-4.00 (m，1 H), 4.08-4.20 (m，1 H)，4.20-4.28 (m, 1 H)。MS (M+l): 408.5。 步驟D :製備（3S)-3-[4-[(lS，6S)-9-侧氧基-7-氧雜-10_氮 雜雙環[4.4.0]癸-10 -基]-l-β辰咬基]π比n各咬_i-甲酸乙g旨 138515.doc -130- 200940522
• 將（3S)-3-[4_[(1S，6S)-9-側氧基-7_氧雜-10-氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]-1-哌啶基]吡咯啶_1_曱酸第三丁酯（〇1388 ❿ g，〇·34 mmol)懸浮於二噁烷（1 7 mL)及水（〇 68 mL)中且用 氯化氫（於二噁烷中之4 M)(l_7 mL，6.8 mmol)處理。將反 應混合物在室溫下攪拌3小時。真空移除揮發物且將剩餘 水溶液凍乾。將所得固體懸浮於無水二氯曱烷（7 mL)中且 添加三乙胺（0·18 mL，1.3 mmol)。在冰浴中冷卻混合物， 且接著逐滴添加氣曱酸乙酯（0.043 mL，〇 45 mm〇1)於無水 二氣甲烷（1 mL)中之溶液。將反應物在〇〇c下攪拌丨乃小 時，且接著用水（7 mL)中止。使相分離，且用額外二氣曱 ^ 烷（3X7 mL)萃取水相。將經組合之有機相經Na2S04乾燥且 過濾。真空移除溶劑，藉由製備-Lc/Ms(高pH值）（梯度： 於仏〇中之35-55% CH/N)純化殘餘物以得到呈白色固體 狀之標題化合物（0.054 g，41%，經兩步）。lH NMR (4〇〇 • MHz，氣仿 _D) δ ppm u-uo (m，1 H)，i 24 (t，和7 2
Hz, 3 H)，1.27-1.50 (m，3 H)，1.58-1.88 (m，5 h)，1.95-2.34 (m, 6 H), 2.40 (d, /=12.1 Hz, 1 H), 2.66-3.38 (m, 7 H), 3-46-3.77 (m, 2 H), 3.82-4.00 (m, l H), 4.05-4.19 (m5 3 H), 138515.doc -131- 200940522 4.19-4.30 (m，1 Η)。MS (M+l): 380.2。 實例14 : 4-[4-【(lR，6R)-9-側氧基-7-氧雜-10-氮雜雙環 [4.4.0】癸-10-基】-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸丙-2-基酯
步驟A :製備4-[[(lR,2R)-2-苯基甲氧基環己基]胺基]哌 啶-1-甲酸第三丁酯
將三乙酿氧基蝴氫化鈉27 g，6_〇 mmol)添加至 (lR，2R)-2-苯基甲氧基環己“胺（821 mg，4.0 mmol)及 4-側 氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯（1 19 g，4〇 mm〇1)於二氣甲烷 (30 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌12小時。添加飽和 NaHC03水溶液（1〇 mL)且使相分離。用二氣曱烷（2χ3〇 mL) 萃取水相。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥 138515.doc -132- 200940522 且過濾。真空移除溶劑以得到標題化合物，其未經進—步 純化而用於下一步驟。MS (M+1): 389.3。 步驟B :製備4-[[(lR，2R)-2-羥基環己基]胺基]旅咬小甲 酸第三丁酯
將 20% Pd(OH)2/C(0.2 g)添加至4-[[(lR，2R)-2-苯基甲氧 基環己基]胺基]"辰咬-1-甲酸第三丁酯（4〇 mm〇i)於Et〇H(2〇 mL)及環己烯（1〇 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下 加熱12小時。遽除催化劑且將濾液真空濃縮以得到呈白色 固體狀之標題化合物（98 9 mg，83%，經兩步），其未經進 一步純化而用於下一步驟。Ms (M+1): 299 1。 步驟C :製備4_[(1R，6R)_9_側氧基_7_氧雜_ΐ()·氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]娘〇定_1·曱酸第三丁醋
138515.doc -133- 200940522 遵循實例13之步驟C中所述之類似程序，由4-[[(lR，2R)-2-羥基環己基]胺基]哌啶曱酸第三丁酯（0.419 g，1.41 mmol)製備標題化合物。藉由急驟層析（9:1 CH2Cl2:MeOH) 純化粗產物以得到標題化合物（0.204 g，43%，經兩步）。 屯 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.11-1.42 (m，4 H)， 1.45 (s, 9 Η), 1.59-1.71 (m, 2 Η), 1.74-1.87 (m, 2 Η), 1.96-2.33 (m5 4 Η), 2.70 (d, 7=9.8 Hz, 2 H), 3.14-3.31 (m, 2 H), 3.91 (tt，>12.3，3.9 Hz，1 H)，4.08-4.31 (m，4 H)。MS (M+l): 339.2。 步驟D :製備4-[4-[(lR，6R)-9-側氧基-7-氧雜-10-氮雜雙 環[4.4.0]癸-1〇-基]_1_哌啶基；|哌啶_1_曱酸丙_2_基酯
將4-[(lR，6R)-9-側氧基-7-氧雜-10氮雜雙環[4.4.0]癸_ 10-基]哌啶-1-曱酸第三丁酯（〇_ 172 g，0.51 mmol)懸浮於二 噁烷（2.5 mL)及水（1 mL)中且用氯化氫（於二噁烷中之4 Μ，2.5 mL，10 mmol)處理混合物。將反應混合物在室溫 下攪拌3小時。真空移除溶劑且將將殘餘物凍乾去水。將 所得固體與三乙胺（0.083 mL ’ 0·60 mmol)及4-側氧基派咬· 138515.doc -134- 200940522 1-甲酸異丙酯（0.100 g，0.54 mmol)於二氣甲燒（l4 匕）中 ❹
混合’且將所得混合物攪拌30分鐘。添加三乙酿氧武爛# 化鈉（0.172 g，0.81 mmol) ’且將反應混合物在室溫下搜掉 16小時。添加飽和NaHC〇3(7 mL)且使相分離。用額外一 氣曱烧（3x20 mL)萃取水相，且將經組合之有機相經 NasSO4乾燥且過濾。真空移除溶劑。藉由製備型 LC/MS(高pH值）（於H20中之45-65% CH3CN)純化殘餘物以 得到呈白色固體狀之標題化合物〇76 g，37%，經兩 步）。4 NMR (400 MHz，氯仿 _D) δ ppm 工 1(M 2〇 (m, i H)，1.22 (d，《7=6.2 Hz，6 H), 1.25-1.59 (m，5 H)，1.68-2.08 (m, 8 H), 2.17-2.65 (m, 4 H), 2.72 (t, /=11.9 Hz, 3 H), 3.02-3.33 (m，4 H)，4.09-4.38 (m，J=16.4, 16.4, 16.4 Hz，5 H)，4·81-4·95 (m，1 H)。MS (M+l): 408.3。 實例15 : 4-【4-[(1S，6s)_9_侧氧基_8氧雜1〇_氮雜雙環 [4.4.0】癸-10-基]小旅咬基】旅咬小甲酸乙酯
0 2·胺基環己基]曱醇 步驟A .製镛[(1S，2S)_ 138515.doc •135- 200940522
將4 M HC1於二噁烷（6 mL)中之溶液添加至N-[(lS,2S)-2-(羥甲基）環己基]胺基甲酸第三丁酯（1.5 g，5.02 mmol)於 二噁烷（20 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 隔夜。真空移除溶劑以得到標題化合物（HC1鹽，1.1 g)， 其未經進一步純化而用於下一步驟。 步驟B :製備4-[[(lS,2S)-2-(羥曱基）環己基]胺基]哌啶-1 -曱酸第三丁酯
將MeONa(5.02 mmol)、接著4-側氧基哌啶-1-甲酸第三 丁酯（1.1 g，5.53 mmol)添加至[(lS，2S)-2-胺基環己基]甲 醇（HC1 鹽，0.85 g，5.02 mmol)於 MeOH(10 mL)中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌1 5分鐘。逐滴添加 ZnCl2(0.37 g，2.72 mmol)及 NaBH3CN(0.56 g，8.11 mmol) 於MeOH(l mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌隔夜。 將反應物用冰中止且真空濃縮。接著將混合物在二氯甲烷 中稀釋且用1 N NaOH洗滌。使相分離且用二氯曱烷萃取 138515.doc -136- 200940522 水相。將經組合之有機相真空乾燥且濃縮以得到標題化合 物（1.88 g)，其未經任何進一步純化而用於下一步驟。Mg (M+1): 313.27。 步驟C :製備M(lS，6S)-9-側氧基_8_氧雜-1〇_氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]哌啶_1_甲酸第三丁酯
在〇°c下，將二異丙基乙基胺（2·84 mL，16 33 mm〇l)添 加至4-[[(lS，2S)-2-(經甲基）環己基]胺基]d底。定_1_甲酸第三 丁醋於THF(35 mL)中之溶液中，接著添加三碳醯氣（〇56 g ’ 1·89 mmol)。將反應混合物在〇t：下攪拌1小時。真空移 除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，添加1 N Na〇H且 使相分離。用二氣曱烷萃取水相。將經組合之有機相真空 乾燥且濃縮。藉由急驟層析（二氯甲烷/Me〇H梯度）純化殘 餘物以得到標題化合物（1_1 g)。MS (M+1): 339.24。 步驟D :製備（is,6S)-2-(4-°底咬基）-4-氧雜_2-氮雜雙環 [4·4·0]癸-3-酮
138515.doc -137- 200940522 將4 M HC1於二噁烷（20 mL)中之溶液添加至4-[(lS,6S)-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-10-基]哌啶-1-曱酸 第三丁酯（1.1 g，3.25 mmol)於二噁烷/MeOH(l:l，60 mL) 中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除 溶劑且藉由製備型LCMS(高pH值）（於水中之10-30% MeCN) 純化殘餘物以得到呈黃色油狀之標題化合物（0.6 g)。MS (M+1): 239.24 ° 步驟E :製備4-[4-[(lS，6S)-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙 環[4.4.0]癸-10-基]-1-哌啶基]哌啶-1-曱酸乙酯
將4-側氧基略咬-1 -曱酸乙酿（66 pL，0.44 mmol)添加至 (lS,6S)-2-(4-哌啶基）-4-氧雜-2-氮雜雙環[4.4.0]癸-3-酮（0.1 g，0.36 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中。將反應混合物 在室溫下授拌1 5分鐘。逐滴添加ZnCh(25 mg，0.1 8 mmol) 及 NaBH3CN(3 8 mg，0.5 5 mmol)於 MeOH(l mL)中之溶液且 將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用冰中止且真空濃 縮。將殘餘物溶解於二氯曱烷中且用1 N NaOH洗滌。使 相分離且用二氯曱烷萃取水相。將經組合之有機相真空乾 燥且濃縮。接著藉由製備型LC/MS(高pH值）（於水中之40- 138515.doc -138- 200940522 60% MeCN)純化殘餘物（HC1 鹽，48 mg，31%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.93-1.10 (m，1 H)，1.21 (t，
J=7.16 Hz, 3 H), 1.11-1.25 (m, 1 H), 1.25-1.45 (m, 4 H), 1.60 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.64-1.80 (m, 6 H), 1.83 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 2.11-2.26 (m, 3 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.40 (t, J=11.33 Hz, 1 H), 2.69 (t, J=12.30 Hz, 2 H), 2.83-2.98 (m, 3 H), 3.32 3.49 (m, 1 H), 3.76 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=9.57, 2.54 Hz, 1 H), 4.00-4.24 (m, 2 H), 4.07 (q，J=7.16 Hz, 2 H)。MS (M+l): 394.3。 實例16 : 4-[4-[(lS，6S)_9-側氧基-8-氡雜-10-氮雜雙環 [4.4.0】癸-10-基】-1-旅咬基】旅咬-1-甲酸丙-2-基薛
❹ 將4-側氧基哌啶-1-甲酸異丙酯（0 〇8 g，0.43 mmol)添加 至（IS,6S)-2-(4-哌啶基）-4-氧雜-2-氮雜雙環[4.4.0]癸-3-酮 (0.1 g，0.36 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴添加ZnCl2(0.3 g，2.20 mmol)及 NaBH3CN(0.5 g，7.24 mmol)於 MeOH(l mL)中之 溶液且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用冰中止且 真空濃縮。將殘餘物溶解於二氣曱烷中且用1 N NaOH洗 138515.doc •139- 200940522 蘇。使相分離且用二氣曱烧萃取水相。將經組合之有機相 真空乾燥且濃縮。接著藉由製備型LC/MS(高pH值）（於水中 之 40-60% MeCN)純化殘餘物（HC1 鹽，58 mg，34%)。ιΗ NMR (400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.92-1.10 (m, 1 H)，1 2〇 (d，J=6.25 Hz，6 H)，1.11-1.47 (m，5 H)，1.62 (d, J=l〇.55
Hz，1 H)，1.66-1.79 (m，6 H)，1.84 (d，J=8.20 Hz，1 H) 2.12-2.36 (m, 5 H), 2.37-2.49 (m, 1 H), 2.67 (t, J=12.11 Hz 2 H), 2.82-3.02 (m, 3 H), 3.37-3.54 (m, 1 H), 3.78 (t J=10.74 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=10.35, 3.32 Hz, 1 H), 4.〇5_ 4.28 (m, 2 H)，4.73-4.94 (m, 1 H)。MS (M+l): 408.29。 實例17 : (+/-)(反）-10-【l-[l-(3-甲氧基噻吩-2-羰基）-4-哌咬 基】-4-哌啶基】-8-氧雜-10-氮雜雙環【4.4.0】癸-9-酮
步驟A :製備4-[[(反）-2-(羥甲基）環己基]胺基]哌啶q •甲 酸第三丁酯 138515.doc -140- 200940522
. 遵循實例15之步驟B中所述之類似程序’由[(反）-2-胺基 環己基]甲醇（HC1鹽，3.87 mmol)及4-侧氧基"底啶-1-曱酸第 三丁酯（3.87 mmol)製備標題化合物。粗產物（1.2 g)未經任 ❹ 何進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 313.32。 步驟B :製備4-[(反）-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]哌啶-1-曱酸第三丁酯
遵循實例15之步驟C中所述之類似程序，由4-[[(反）-2-(羥甲基）環己基]胺基]哌啶_1_曱酸第三丁酯（3 2〇 mm〇1)製 備標題化合物。粗產物未經任何進一步純化而用於下一步 驟。MS (M+1): 339.24。 步驟C :製備（反）-2-(4-哌啶基）-4-氧雜_2_氮雜雙環 [4.4.0]癸-3-酮 138515.doc • 141 - 200940522
遵循實例15之步驟D中所述之類似程序，由4_[(反）_9_側 氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-10-基]哌啶_ι_曱酸第三 丁酯（3.20 mm〇l)製備標題化合物。藉由製備型LC/MS(高 pH值）（於水中之15-35% MeCN)純化粗產物以得到呈黃色 油狀之標題化合物（0.53 g)。MS (M+1): 239.06。 步驟D :製備4-[4-[(反）-9-側氧基-8-氧雜-10-氮雜雙環 [4_4.0]癸-10-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
遵循實例15之步驟E中所述之類似程序，由（反）_2_(4_哌 咬基）-4-氧雜-2-氮雜雙環[4.4.0]癸-3-酮（0.75 mmol)製備標 題化合物。藉由製備型LC/MS(高PH值）（於水中之35-55% MeCN)純化粗產物以得到呈白色固體狀之標題化合物（9〇 mg，32%)。MS (M+1): 422.43。 步驟E :製備（反）-2-[1-(4-哌啶基）_4_哌啶基]_4_氧雜-2- 138515.doc 142- 200940522 氮雜雙環[4.4.0]癸-3-酮
將於二噁烷（1 mL)中之4 M HC1添加至4-[4-[(反）·9_側氧 基-8-氧雜-10 -氮雜雙環[4.4.〇]癸_1〇_基]_1_旅咬基]派。定_1 甲酸第三丁酯（0.11 mmol)於二噁烷（2 mL)中之溶液中。將 反應混合物在室溫下擾摔隔夜。真空移除溶劑以得到標題 化合物，其未經任何進一步純化而用於下一步驟。 (M+1): 322.27。 步驟F:製備（反）-1〇-[WH3·甲氧基嗟吩J省基）如辰 唆基]_4-旅唆基]_8_氧雜·1〇_氡雜雙環[4 4叫癸冬酮
❹ 將二異丙基乙基胺(0.3 mmol)及3_曱氧基噻吩·2·甲酸 (0.1 mmol)添加至（反）-2-1(4-旅啶基）_4旅啶基]_4•氧雜_ 138515.doc •143- 200940522 2-氮雜雙環[4·4·0]癸-3-酮（〇·ι mmol)於DMF(3 mL)中之溶 液中。接著添加HATU(0.1 mmol)且將混合物在室溫下授拌 隔夜。真空濃縮且將殘餘物在二氯甲炫中稀釋。接著添加 1 N NaOH且使相分離。接著用二氣甲烷萃取水相；將經 組合之有機相真空乾燥且濃縮。接著藉由製備型 LC/MS(高pH值）（於水中之3〇_5〇% MeCN)純化粗產物以得 到呈白色固體狀之標題化合物（16 .mg)。NMR (400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.96-1.13 (m，1 Η), 1.14-1.40 (m，3 Η), 1.41-1.57 (m, 2 Η), 1.64 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 1.68-1.92 (m, 6 H), 1.96-2.16 (m, 3 H), 2.16-2.31 (m, 4 H), 2.35 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 2.52 (t, J=11.33 Hz, 1 H), 2.77-3.01 (m, 4 H), 3.43-3.54 (m, 1 H), 3.79 (t, J=10.94 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=10.55, 3.12 Hz, 1 H), 4.09-4.48 (m, 1 H), 6.75 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 7.18-7.41 (m, 1 H) ° MS (M+l): 462.3。 實例18(異構髏i)及實例19(異構餿2) : 3甲基_3 (4 ((4aS，8aS)-3-侧氧基-2H-苯并【bH1，4】噁嗪·4(3H,4aH， 511，611，711，811，8311)-基）哌啶-1-基）吡咯啶_1_甲酸乙酯（異構 艟1及異構髏2) 138515.doc -144- 200940522
對掌性 對掌性 異構體2 異構體1 ❹ 步驟A :製備3-(4-((lS，2S)-2·羥基環己基胺基）哌啶-1· 基）-3-曱基吡咯啶-1 ·曱酸第三丁酯
將（lS,2S)-2-胺基環己醇（0.300 g，2.6〇 mmo1)、3_ 甲基 -3-(4-側氧基派啶-1-基）吡咯啶-1-甲酸第二丁醋（〇·736 g ’ 2.60 mmol)及乙酸（0.149 ml ’ 2.60 mmol)於 CH2Cl2(26.0 ml)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基爛氣 化鈉（0·552 g，2.6〇 mmol)，且將反應混合物在室溫下授掉 10小時。添加1 N NaOH溶液（5〇 mL)，且使相分離。用 CH2C12(3x50 ml)萃取水相。將經組合之有機相用睐水 (1x50 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶劑以得到 138515.doc -145- 200940522 呈固體狀之粗3-(4-((1 S，2S)-2-羥基環己基胺基）哌啶-l_基） -3-曱基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（0.994 g)。該粗物質未經 任何進一步純化而用於下一步驟。MS: 326.16 (M+1-56)。 步驟B :製備3-曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-苯并 [匕][1，4]噁嗪-4(311，4&11，511，611，711，811，8冱11)-基）哌啶-1_基）口比 咯啶-1-曱酸第三丁酯
遵循實例13之步驟C中所述之類似程序，由3-(4-((1S，2S)-|^基環己基胺基）痕咬-1-基）-3 -甲基。比咯η定-1_曱 酸第三丁醋（0.994 g，2.61 mmol)製備 3-曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(311，4&!1，511，611，711，811，8311)-基）哌啶-1-基）吡咯啶-1_甲酸 第三丁酯（1.098 g)。MS: 352·1 (M+1-56)。 步驟C :製備（4aS，8aS)-4-(l-(3-甲基吡咯啶_3_基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪·3(4Η)-酮鹽酸鹽 138515.doc -146· 200940522
. 遵循實例13之步驟D中所述之類似程序，由3-甲基-3-(4- ((4aS，8aS)-3-侧氧基-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-4(3H，4aH， Φ 511，611,711，811,8&11)-基）哌啶-1-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 製備（4aS,8aS)-4-(l-(3-甲基吡咯啶-3-基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽。 步驟D :製備3-曱基-3-(4-((4aS,8aS)-3-側氧基-2H-苯并 1>][1，4]噁嗪-4(311，4311，511，611，711,811，8&11)-基）哌啶-1-基）咐( 咯啶-1 -甲酸乙酯（非對映異構體混合物）
遵循實例13之步驟E的類似程序，由（4aS，8aS)-4-(l-(3-甲基°比咯啶-3-基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪 -3(4H)-酮鹽酸鹽製備3-甲基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1- 138515.doc -147- 200940522 基）吡咯啶-1-甲酸乙酯（非對映異構體混合物）。 iH NMR (400 MHz，氣仿…δ ppm 1.14-1.23 (m，2 H) 1.25 (q, 7=6.77 Hz, 3 H) 1.30-1.51 (m, 6 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.82 (d, /=10.55 Hz, 2 H) 1.92 (d, /=8.20 Hz, 3 H) 2.03 (d, /=12.89 Hz, 2 H) 2.85 (d, /=14.45 Hz, 1 H) 2.93-3.19 (m，4 H) 3.19-3.33 (m，1 H) 3.33-3.48 (m，1 H) 3.48-3.58 (m, 1 H) 3.58-3.68 (m, 1 H) 3.68-3.82 (m, 1 H) 4.02-4.21 (m，3 H) 4.18-4.34 (m, 2 H) 4.66-4.82 (m，2 H)。 C21H36N304之HRMS計算值：[m+H]+ 394.27003，實驗值： 394.26948。 步驟E :分離3-曱基-3-(4-((4aS,8aS)-3-側氧基-2H-苯并 [1?][1，4]噁嗪-4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1-基）《1比 咯啶-1 -甲酸乙酯之非對映異構體混合物
對掌性 對掌性 異構體1 異構體2 藉由對掌性SFC(具有IPA+0.1% DEA Iso之AD管柱， 35%，215 nm，10 mL/min，柱溫設定於35°C，30 μΐ注射 體積）分離3-曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2Η·笨并 138515.doc •148- 200940522 〇][1，4]噁嗪-4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1-基）吡 咯啶-1-甲酸乙酯之非對映異構體混合物（0.120 g，0.30 mmol)以得到兩種非對映異構體： 異構體 1(實例 I8) : 3-曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3_側氧基-2H-苯并1>][1，4]噁嗪-4(311，4&11，511，61^,711，81^，8&11)-基）哌啶-1-基）吡咯啶-1-甲酸乙酯（異構體1)(0.020 g，33.3%); SFC(AD管柱）：滯留時間 3·01 min。4 NMR (400 MHz， 氯仿-d) δ ppm 0.86-1.06 (m，2 Η) 1.06-1.15 (m，2 Η) 1.18 (t，《7=7.23 Hz，3 Η) 1.21-1.29 (m, 2 Η) 1.29-1.45 (m，2 Η) 1.43-1.90 (m, 6 H) 1.90-2.00 (m, 1 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.19-2.41 (m, 2 H) 2.52-2.85 (m, 2 H) 3.02-3.25 (m, 3 H) 3.23-3.35 (m, 1 H) 3.39 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 3.42-3.60 (m, 1 H) 3.82 (br. s., 1 H) 3.97-4.09 (m, 2 H) 4.09-4.23 (m, 2 H)。C21H36N304 之 HRMS計算值：[M+H]+ 394.27003，實 驗值：394.26978。 異構體2(實例 19) : 3-甲基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-笨并[1?][1，4]噁嗪-4(311，4311,511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1-基）吡咯啶-1-曱酸乙酯（異構體2)(0.050 §，83°/〇);8?(：(入0 管柱）：滯留時間 3.54 min。4 NMR (400 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 0.85-1.02 (m, 2 Η) 1.02-1.12 (m, 2 Η) 1.03-1.04 (m, 1 Η) 1.16 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.23 (d, 7=15.23 Hz, 2 H) 1.27-1.43 (m, 2 H) 1.45-1.88 (m, 6 H) 1.89-2.00 (m, 2 H) 2.00-2.26 (m, 2 H) 2.37 (br. s., 2 H) 2.81 (br. s., 1 H) 3.05-3.24 (m, 3 H) 3.32 (d, *7=10.55 Hz, 1 H) 3.51 (d, /=17.97 Hz, 1 138515.doc -149- 200940522 Η) 3.85 (br. s., 1 Η) 3.96-4.09 (m, 2 Η) 4.09-4.22 (m, 2 H)。C21H36N304 之 HRMS計算值：[M+H]+ 394.27003，實 驗值：394.26957。 製備4-甲基-4-(4-側氧基-1-娘咬基）娘咬j甲睃乙酯 步驟A .製備4 -氰基-4-(4 -經基-1_!〇底„定基）α底咬-1-甲酸 乙酯 ΗΟ
Ti(OiPr)4
接著E^AICN
將異丙醇鈦（2 ·3 mL，11.0 mmol)添加至4-羥基哌啶（1.01 g，10.0 mmol)及4-側氧基哌啶-1-曱酸乙酯（L7i g，1〇.〇 mmol)於1，2-二氯乙烷（25 mL)中之攪拌溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌18小時。接著在室溫下添加氰化二乙基 在呂之1 ·0 Μ溶液（24.0 mL，24.0 mmol)且在室溫下攪拌24小 時。將反應混合物用EtOAc稀釋且在〇°c下用飽和NaHC03 水溶液（10 mL)中止。將混合物再攪拌2小時。接著經石夕藻 土過濾混合物且將濾液真空濃縮。藉由急驟層析（乙酸乙 酯/己烧）純化殘餘物以得到呈油狀之標題化合物（2.45 g， 87%)。4 NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.19 (t，《7=7.08
Hz, 3 Η), 1.45-1.67 (m, 4 Η), 1.85 (d, 7=10.16 Hz, 2 H), 2.00 (d, 7=12.89 Hz, 2 H), 2.20-2.28 (m, 2 H), 2.81-2.92 (m, 2 H), 3.04-3.23 (m, 3 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.81-3.98 (m，2 H)，4.06 (q，/=7.08 Hz, 2 H)。 步驟B :製備4-(4-羥基-1-哌啶基）-4-甲基-哌啶-i_甲酸乙醋 138515.doc -150· 200940522
在〇°(：下，將厘61^^81'於甲苯/!'1^中之1.4]^溶液（18.6 mL，26.1 mmol)添加至4-氰基-4-(4-經基-1-派咬基）n底咬-1-甲酸乙酯（2.45 g，8.69 mmol)於THF(20 mL)中之攪拌溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時《接著用飽和氯化 銨水溶液中止反應物，且用二氯曱烷（2x25 mL)萃取混合 物。將經組合之萃取物真空濃縮以得到標題化合物（1.54 g，65%)，其未經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 271.26 ° 步驟C :製備4-曱基-4-(4-側氧基-1-哌啶基）哌啶-1-甲酸 乙酯
將乙二醯氯於二氣曱烷中之溶液（2 Μ，2.05 mL，4.1 mmol)在氮氣氣氛下冷卻至-78°C且在-78°C於氮氣氣氛下 經由插管添加至二曱亞礪（0.58 mL，8.1 mmol)於二氯甲烷 (6 mL)中之溶液中。10分鐘後，在-78°C於氮氣氣氛下將4-(4-羥基-1-哌啶基）-4-曱基-哌啶-1-曱酸乙酯（2.7 mmol)於 二氯甲烷（3 mL)中之溶液經由插管添加至反應混合物中。 將混合物在-78°C下攪拌10分鐘且接著逐滴添加三乙胺 (1.51 mL，10.8 mmol)。將反應物在-78°C於氮氣氣氛下再 138515.doc -151 - 200940522 攪拌20分鐘，且接著經！小時溫至〇<>c。將反應物用水（1〇 mL)中止且用二氯曱烷（3〇 mL)稀釋。使相分離且用二氯曱 烧（2x25 mL)萃取水相。將經組合之有機相用飽和氯化銨 水洛液、鹽水洗滌且經N^SO4乾燥。真空移除溶劑以得到 呈κ色油狀之標題化合物（672 mg，93%)，其未經進一步 純化而用於後續步驟。NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.96 (s, 3 Η), 1.24-1.30 (m, 3 Η), 1.39-1.53 (m, 2 Η), 1.72-1.92 (m, 2 Η), 2.11-2.30 (m, 1 Η), 2.42 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 2.51 (t, /=6.05 Hz, 1 H), 2.81 (t, /=5.86 Hz, 2 H), 2.97 (t, /=6.05 Hz, 1 H), 3.22 (t, /=12.01 Hz, 1 H), 3.35-3.47 (m, 2 H), 3.53-3.72 (m, 2 H), 4.14 (q, 7=7.10 Hz, 2 H) 〇 MS (M+l): 269.24。 製備4·甲基-4-(4-側氧基-1-哌啶基）哌啶-i_甲酸第三丁酯 步驟A :製備4-氰基-4-(4-經基-1-旅咬基）β底咬_丨_曱酸第 三丁酯
將異丙醇鈦（4.6 mL ’ 22.0 mmol)添加至4-經基派咬（2.02 g，20.0 mmol)及4-側氧基派咬-1-甲酸第三丁酯（3.99 g， 20.0 mmol)於1，2-二氣乙烷（50 mL)中之攪拌溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌18小時。添加氰化二乙基鋁於甲苯 中之溶液（1 Μ，48.0 mL，48.0 mmol)且在室溫下授拌24小 時。將反應混合物用EtOAc稀釋且在0°C下用飽和NaHC03 138515.doc -152· 200940522 水溶液（20 mL)中止。將混合物再攪拌2小時，經矽藻土過 濾，且將濾液真空濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物 (5.89 g，95%)，其未經進一步純化而用於下一步驟。 步驟B :製備4-(4-羥基-1-哌啶基）-4-甲基-哌啶-1-曱酸第 三丁酯
在0°C下，將MeMgBr於曱苯/THF中之1.4M溶液（26.8 mL，37.48 mmol)添加至4-氰基-4-(4-經基-1-«辰咬基）派。定-1-曱酸第三丁酯（5.8 g，18.74 mmol)於 THF(40 mL)中之攪 拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。接著用飽 和氣化銨水溶液中止反應物，且用二氯曱燒（2 X 3 0 mL)萃 取混合物。將經組合之萃取物真空濃縮以得到標題化合物 (5.42 g，97%)，其未經進一步純化而用於下一步驟。MS (M+1): 299.24 ° 步驟C :製備4-曱基-4-(4-側氧基-1-哌啶基）哌啶-1-曱酸 第三丁酯
將乙二醯氯於二氯甲烷中之溶液（2 Μ，13.67 mL，27.33 mmol)在氮氣氣氛下冷卻至-78°C且在-78°C於氮氣氣氛下 138515.doc -153 - 200940522 經由插管添加至二曱亞颯（3.87 mL，54·0 mmol)於二氣甲 烷（40 mL)中之溶液中。1〇分鐘後，在_78°c於在氮氣氣氛 下將4-(4-經基-1-旅咬基）-4-甲基- η底〇定-1-甲酸第三丁醋 (18.0 mmol)於二氯甲烷（20 mL)中之溶液經由插管添加至 反應混合物中。將混合物在-78°C下攪拌10分鐘且接著逐 滴添加三乙胺（10.07 mL，72.0 mmol)。將反應物在_78°C 於氮氣氣氛下再擾拌20分鐘，且接著經1小時溫至。將 反應物用水（50 mL)中止且用二氣曱烷（100 mL)稀釋。使相 分離且用二氯甲烧（2x50 mL)萃取水相。將經組合之有機 相用飽和氣化銨水溶液、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且真空 濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物（5.02 g，94°/❶），其未 經進一步純化而用於後續步驟。MS (M+1): 297.24。 製備3-甲基-3-(4-側氧基-1-旅咬基）啦略咬_ι_甲酸乙輯 步驟A :製備3 -氰基-3-(4-幾基-1-旅咬基）吼洛咬_ι_甲酸 乙酯
i. Ti(PriO)4 CICH2CH2CI
ii. (CjH^AICN
O 將異丙醇鈦（1.09 g’ 3.82 mmol)添加至4_羥基旅咬（464 mg，4.58 mmol)及3-側氧基吡咯啶_l-曱酸乙酯（61〇 mg， 3.82 mmol)於1，2-二氣乙烷（25 mL)中之攪拌溶液中，且將 混合物在室溫下攪拌隔夜。接著在室溫下添加氰化二乙基 138515.doc • 154- 200940522 紹之1.0 Μ溶液（1.02 g，9.17 mmol)，且將混合物擾拌24小 時。將反應混合物用二氯甲烷（25 mL)稀釋且在0。(：下用飽 和氯化銨溶液（10 mL)中止。接著經小矽藻土襯墊過濾混 合物，且將濾液真空濃縮以得到呈黃色膠狀之標題化合物 4.1 (dd, 1 Η), 3.79-3.62 (m, 3 Η), 3.38 (dd, 1 Η), 2.9 (brs, 1 Η), 2.7 (brs, 1 Η), 2.54-2.35 (m, 3 Η), 2.18-1.85 (brm, 3 H)，1.68-1.45 (m，3 H)，1.25 (t，3 H)。MS (M+l): 268.14。 步驟B :製備3-(4-羥基-1-哌啶基）-3-曱基-吡咯啶-1-甲酸 乙酯
OH
Ο
在〇°C下將溴化甲基鎂於甲苯/THF中之1.4 Μ溶液（5.35 mL ’ 7.48 mmol)添加至3-氛基-3- (4 -經基-1 -旅咬基）。比洛 咬-1-甲酸乙醋（1.0 g，3.74 mmol)於四氫0夫喃（25 mL)中之 攪拌溶液中，且將混合物溫至室溫。將混合物在室溫下再 攪拌12小時。將反應物在〇°c下用飽和氣化銨水溶液（5 mL)中止且用乙酸乙酯（25 mL)稀釋。使相分離且將有機相 用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥。真空移除溶劑以得到呈 淺色固體狀之標題化合物（830 mg)，其未經進一步純化而 用於後續步驟。MS (M+1): 257.16。 步驟C :製備3-甲基-3-(4-側氧基-1-哌啶基）吡咯啶-1-甲 138515.doc -155- 200940522 酸乙酯
OH
將於一氯曱烷中之2 Μ乙二醯氣溶液（617 mg，486 mmol)置於烘乾圓底燒瓶中且在氮氣氣氛下冷卻至。 接著逐滴添加於無水二氣曱烷（5 mL)中之二甲亞砜（767 mg，9‘72 mmol)。10分鐘後，將3·(心羥基卜哌啶基）3甲 基比洛咬-1-曱酸乙酯（830 mg，3.24 mmol)於二氣曱烧（1〇 mL)中之溶液經插管添加至燒瓶内且在_78(>c下再攪拌分 鐘。接著添加三乙胺（1.31 g，12.96 mmol)且在·7Γ(：下攪 拌30分鐘，經30分鐘溫至〇〇c且用氣化銨飽和溶液（i〇 mL) 中止。將產物萃取至二氣曱烷（2x50 mL)中且將經組合之 有機相用鹽水洗滌，經無水NajO4乾燥。真空移除溶劑以 得到呈黃色油狀之標題化合物（81〇 mg，90%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4.18 (m, 2 Η), 3.88 (m, 1 Η), 3.62-3·35 (m, 3 Η), 2.92 (m, 1 Η), 2.85 (brs, 2 Η), 2.75 (brs, 1 Η), 2.48-2.39 (m, 4 Η), 2.05-1.89 (m, 1 Η), 1.41 (m, ι H)? 126 (t, 3 H), 1.08 (s，3 H)。MS (M+l): 255.12。 製備3-甲基_3_(4_側氧基旅咬基）吼洛咬甲酸第三丁酿 步驟A :製備3-氰基-3-(4-羥基哌啶-1-基）吡咯啶甲酸 第三丁酯 1385l5.doc -156- 200940522
將四異丙醇鈦（0.012 kg’ 0.04 mol)添加至旅咬_4醇 (5_06 g ’ 0.05 mol)及3-側氧基吡咯啶·〖·甲酸第三丁醋 g’ 0.04 mol)於 C1CH2CH2C1(200 mL)中之混合物中。將反 應混合物在室溫下攪拌24小時。添加氰基二乙基鋁（丨〇〇 mL ’ 0.10 mol)於曱苯中之1 Μ溶液且將混合物在室溫下授 拌24小時。接著將溶液用二氯甲烷（25〇 mL)稀釋且在〇°c 下用飽和ΝΗβΙ水溶液（1〇〇 mL)中止。將混合物經小矽藻 土襯墊過濾’且將濾液真空濃縮以得到呈淺黃色固體狀之 標題產物，其未經進一步純化而用於後續步驟。iH Nmr (400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 1.47 (s，9 Η) 1.55-1.70 (m，4 η) 1.87-2.12 (m, 3 Η) 2.29-2.53 (m, 3 Η) 2.65-2.77 (m> \ H) 2.88 (d，《7=8.59 Hz，1 H) 3.28 (d，*7=9.37 Hz, 1 H) 3.48-3.84 (m, 2 H) 3.99 (dd, 7=42.77, 10.74 Hz, 1 H) 0 步驟B :製備3-(4-羥基哌啶-i_基）_3_曱基吡咯啶_丨·甲酸 第三丁酯 138515.doc •157· 200940522
OH
OH
在〇°C下將溴化曱基鎂（13.5 mL，13.54 mmol)於丁基醚 中之1.0 Μ溶液添加至3-氰基-3-(4-經基娘咬_1_基）吼π各咬_ 1-甲酸第三丁Θ旨（1 g’ 3.39 mmol)於無水THF(20 mL)中之 溶液中。將反應混合物在室溫下授拌4小時。將反應混合 物在0C下用飽和NH/l水溶液（30 mL)中止且用乙酸乙醋 (50 mL)稀釋。使層分離且將有機層用鹽水洗滌，經 NaeCU乾燥，過濾且將濾液真空濃縮以得到標題化合物 (1.069 g)，其未經進一步純化而用於後續步驟。 步驟C :製備3-曱基-3-(4-側氧基哌啶_丨_基）吡咯啶_卜曱 酸第三丁酯
在-78°C 於氮氣氣氛下將 DMSO(〇.722 mL，i〇,17 mmQl) 逐滴添加至乙一酿氣（2 Μ ’ 2.5 mL，5.09 mmol)於二氯甲 烷中之溶液中。使反應燒瓶保持於jfC浴中且在攪拌1〇 分鐘後，添加3-(4-羥基哌啶-1-基;)_3_曱基吡咯咬_丨_甲酸第 138515.doc -158· 200940522 三丁酯（〇.964 g，3.39 mmol)於二氯甲烷（2 mL)中之溶液且 再攪拌分鐘。添加三乙胺（1.890 mL，13.56 mmol)且 在-78C下授拌30分鐘且接著經3〇分鐘將反應混合物溫至 0°C。將反應物用飽和NH^Cl水溶液（1〇 mL)中止且用二氣 甲烷（3 X10 mL)萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水洗 滌，經MgSCU乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈淺黃色固體 • 狀之標題化合物（0.856 g，89%)，其未經進一步純化而用 於後續步驟。 除本文所述之彼等者以外，本發明之各種修改自上述描 述將為熟習此項技術者顯而易見。該等修改亦意欲屬於隨 附申請專利範圍之範缚。本申請案中所引用之各參考文獻 (。括所有專利、專利申請案、公開案及基因庫序列)以引 用的方式全部併入本文中。 鲁 138515.doc 159-

Claims (1)

  1. 200940522 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Y為 _Cr3r4-、-NR5-、_〇_或-S-; X為 _Cr6r7·、-NR8-、-〇-或-S-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; 各A獨立地為0^3烷基，或兩個A—起鍵聯形成& 伸烷基橋； _ R為虱、Cu烧基或c1-6鹵炫基； R2 為-C(0)〇Ra、_C(〇)Rb、_C(〇)NRcRd、Ci 6烷基、 C!-6鹵烷基、（：3_7環烷基、C3-7環烷基-CU3烷基、〇：3_7雜 -環烷基、C3_7雜環烷基_Cl-3烷基、C6_1()芳基-Cl_3燒 基、〇3_9雜芳基或c3.9雜芳基-Cm烷基；其中該(：6_10芳 基、C6-10芳基-Cw烷基、C3-9雜芳基及C3_9雜芳基-Cm 烷基之環各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選 擇之R9基團取代；且該C3_7環烷基、C3-7環烷基-C】.3烷 基、C3_7雜環烷基及C3-7雜環烷基-Cw烷基之環各自視 138515.doc 200940522 情況纟至1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R1G基團取 代，且其中該Ci_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、Ci 6鹵烷 基、Cw燒氧基&Ci 6齒烷氧基各自視情況經1個、2個 或3個經獨立選擇之Rn基團取代； 3 R R及R各自獨立地為氫、象基、Ci _4烧 基、Cw烷氧基曱基、氰基Ci 4烷基或Ci 4鹵烷基； R及r各自獨立地為氫、Ci4烷基或Ci 4鹵烷基； 各R及r1q獨立地為苯基、c3 6環烷基、c2 5雜環烷 基、C3.5雜芳基、_CN、SRe、〇Re、〇(cH2) _〇Re、 Κ、_C(〇)-R、_C〇2Re、_s〇2Re、_s〇2NReRf、鹵素、 -N02、-NReRf' ; 各R獨立地為_CN、-N〇2、-0尺€或_NReRf ; R、R、RC及Rd各自獨立地為氫、Ci·?烷基、^^烯 基、c2-6炔基、Cl 6鹵烷基、C3 7環烷基、q 7環烷基 烷基、c3_7雜環烷基、C3 7雜環烷基_Ci 3烷基、c^o 芳基' C6-丨0芳基-Ci-3烷基、Cw雜芳基或（：3-9雜芳基 烧基；其中該C“〇芳基、C6-10芳基-Cl_3烧基、c3.9 雜芳基及C3.9雜芳基_Ci 3烧基之環各自視情況經上個、 2個、3個或4個經獨立選擇之Ru基團取代；其中該c37 環燒基C3.7環烧基_Ci3^|、C3巧雜玉裏烧基及Gw雜 環烷基-Cw烷基之環各自視情況經丨個、2個、3個哎4 個經獨立選擇之P基團取代；且其中該c】7烧基、& 嫦基、c2.6絲、Cl 6i烧基、院氧基及Cl 6齒烧氧 基各自視情況經！個、2個或3個經獨立選擇之Rl4基團 138515.doc 200940522 取代； 各R12、R13及R14獨立地為苯基、C36環烧基、C2_5雜 % 燒基、C3.5雜芳基、_CN、-SRg、-ORg、 -ORg、Rg、_C(0)-Rg、-C02Rg、_S〇2Rg、-S02NRgRh、 鹵素、-N02、-NRgRh、_(CH2)rNRgRh或-C(0)-NRgRh ; 各Re、Rf、m Rh獨立地為氫、Cl-6烷基、C2-6烯基 或C 1 _ 6齒烧基；
    ❹ m為1、2或3 ; P為0、1或2 ; q為0至[6+(px2)]之整數；且 r為 1、2、3或 4 ; 其限制條件為該化合物不為4，-曱基-4-((4aS，8aS)-2-側氧基八氫喹喏啉-1(2H)-基彡-丨〆，-聯哌啶-1，-甲酸異丙 酯， 4-[4-[(4aR，8aS)_2-側氡基 _3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫喹 °若琳-1-基]-1-派β定基]-4-曱基_略咬_1·甲酸異丙醋， (3 8)-3-[4-[(4&8,8&8)-3-側氧基_43,5,6,7,8,83-六氫苯 并[b][l，4]噁嗪-4-基]-1-哌啶基]吡咯啶_丨-甲酸異丙 酯， 4-[4-[(4aR,8aR)-2-側氧基 _4a，5,6,7,8,8a-六氫-4H-苯 并[d][l,3]噁嗪-1-基]-1-哌啶基]哌啶_1_曱酸第三丁 酯， 4-[4-[(4aS，8aS)_3-側氣基 _4a，5,6,7,8,8a-六氫苯并 [b][ 1,4]噁嗪-4-基]-卜哌啶基]·4-曱基-哌啶-1-甲酸異丙 138515.doc -3- 200940522 酯， (4旺8,838)-1-[1-[1-(2-曱基苄酿基）-4-艰咬基]_4_11底咬 基]-4a，5,6,7,8,8a-六氫-4H-苯并[d][l，3]噁嗪_2_酮， 4_[4-[(4aS，8aS)-3-側氧基-4a，5,6,7,8,8a-六氫苯并 [b][l，4]噁嗪-4-基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁醋， 4-[4_[(4aS，8aS)-2-侧氧基-43,5,6,7,8,8&-六氫_411-苯 并[d][l，3]°惡嗓-1-基]-I-0底咬基]旅咬-1-甲酸甲醋，或 其醫藥學上可接受之鹽。 2_如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4-、-NR5-或-0-;且 X為-CR6R7-、-NR8-或-〇-。 3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 為-CR3R4-或·〇_;且 X為-CR6R7-、-NR8-或-Ο-。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中R1為氫、d.6烷基或氟化Ck鹵烷基。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中R1為氫、甲基、乙基、氟曱基、二氟甲基或三 氟曱基。 6·如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R1為氫或曱基。 7.如1求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R2為-C(〇)〇Ra、_C(0)Rb、-C(0)NRcRd、（^了環 烧基_Cl·3院基、C3-7雜環烷基-Cw烷基、c6.10芳基_Cl3 138515.doc 200940522 8. ❹ 9·❹ 10. 11. 烧基或Cw雜芳基_Cl_3烷基；其中該C6_10芳基_Ci3烷基 及C3·9雜芳基-C!·3烷基各自視情況經1個、2個、3個或4 個經獨立選擇之R9基團取代；且其中該C3_7環烷基_Cl_3 烧基及CM雜環烷基-Cl 3烷基各自視情況經1個、2個、3 個或4個經獨立選擇之Rio基團取代。 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中 R2 為-C(0)0Ra、-C(0)Rb、-C(0)NRcRd、-CH2- C3-7環烷基、_CH2_c37雜環烷基、_CH2_C6i〇芳基或_Ch2_ C6·9雜芳基；其中該_CH2_C6_l0芳基及_CH2_C69雜芳基之 環各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之R9基 團取代；且其中該7環烷基及-CH2-C3_7雜環烷基 之環各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選擇之Rl0 基團取代。 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R2 為-C(0)0Ra、-C(0)Rb、-C(〇)NRcRd、c6 1〇 ^'基- C^3烧基或cs_9雜芳基-Cw烧基；其中該c61()芳基 -Cw烧基及C：3 9雜芳基_Ci 3烷基之環各自視情況經1個、 2個或3個經獨立選擇之R9基團取代。 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R2 為-C(〇)〇Ra、-C(0)Rb、-C(〇)NRcRd、_Ch2_ c6-丨〇芳基或_ch2-c6_9雜芳基；其中該_CH2-C6_10芳基及 -CH^C：6·9雜芳基之環各自視情況經i個、2個' 3個或4個 經獨立選擇之R9基團取代。 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 138515.doc 200940522 鹽’其中R2 為-(：(0)〇1^或_(^(〇)1^。 12. 如請求項丨至u中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R3、R4、尺6及R7各自獨立地為氫或c〗_4烧 基》 13. 如請求項1至n中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中R3、R4、R6及R7為氫。 14_如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5及R8各自獨立地為氫或Ci 4烷基。 15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5及R8各自獨立地為氫或曱基。 16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中Ra、Rb、Rd各自獨立地為a 7烧基、^ 6 快基、C!·6鹵烧基、（：3_7環烷基、c3_7環烷基_Cl3烷基、 c3_7雜環烧基、（：3-7雜環烷基_Ci 3烷基、C6 lQ芳基、C61〇 芳基-Cw烧基、C3_9雜芳基或c3_9雜芳基-Cw烷基；其中 該Cqo芳基、（:㈠。芳基_Cl3烷基、c3.9雜芳基及C3_9雜芳 基-C〗—3烷基之環各自視情況經1個、2個或3個經獨立選 擇之尺12基團取代；且其中該C3_7環烷基、C3_7環烷基-Cw 烷基、ον?雜環烷基及c3 7雜環烷基-Cl 3烷基之環各自視 情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R13基團取代。 17. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Ra、Rb、Rc及Rd各 自獨立地為C 1 _7烧基、C2-6 炔基、Ci_6鹵烷基、C3-7環烧基、C6_10芳基或C3_9雜芳 基；其中該C6_1G芳基及c3_9雜芳基之環各自視情況經1 138515.doc 200940522 個、2個或3個經獨立選擇之r12基團取代。 18.如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Ra、Rb、1^及Rd各自獨立地為Cl_7烷基、 -CH2-(C2_5炔基）、Ck鹵烷基、C3_7環烷基、C6-10芳基或 CM雜芳基；其中該芳基及c3_9雜芳基之環各自視情 況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基團取代。 . 19·如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 參 之鹽，其中Ra、Rb、各自獨立地為（：丨_7烷基、Cl_6 齒烧基、C3_7環烷基、苯基或C3_9雜芳基；其中該苯基或 該C3_9雜芳基之環各自視情況經1或2個經獨立選擇之Ri2 基團取代。 20. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中Ra及Rb各自獨立地為Cl_7烷基、C1-6鹵烷基、 C3-7環垸基、苯基或C39雜芳基；其中該苯基或該c39雜 方基之環各自視情況經1或2個經獨立選擇之r 12基團取 ❿ 代。 21. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中： • Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基；且 Rb獨立地為苯基、。比咯基或噻吩基，其中該苯基、吡 洛基或該噻吩基視情況經1個R12基團取代。 22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各R〗2獨立地為鹵素、-CN、-N〇2、-OH、Ci 6 烧基、Cu鹵烷基、Cl6烷氧基、Cl_6鹵烷氧基、 138515.doc 200940522 -NRgRh、-(CH2)rNRgRh或 _S〇2Rg。 23. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R12獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_〇H、Cw 烷基、Cu鹵烷基、Ci6烷氧基、Ci6鹵烷氧基或 -NRgRh。 24. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R〗2獨立地為Ci6烷基、Ci 6鹵烷基、Ci6烷 氧基或Cw自烧氧基。 25. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R12獨立地為Ci 6烷基或Cl 6烷氧基。 26. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R12獨立地為曱氧基或曱基。 27. 如請求項】至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R13獨立地為C]·ό院基、ό鹵烧基、C1-6烧 氧基或Ck鹵烷氧基。 28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中各R14獨立地為(：14烷基、Ci·6鹵烷基、Cu烷 氧基或Cw鹵烷氧基。 29. 如請求項i至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各R9獨立地為豳素、_CN、_n〇2、羥基、c 1-6 烧基、c〗.6鹵烷基、Cl_6烷氧基、Cl·6鹵烷氧基、 -NReRf、。 3〇·如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各R9獨立地為_素、_CN、_n〇2、-〇H、c 138515.doc -8 - 200940522 烧基、c〗_6鹵烷基、Cl_6烷氧基或Cw鹵烷氧基。 31. 如睛求項1至3〇中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各R1。獨立地為_〇H ' -CN、-N02、羥基、Ck 烧基、C!·6鹵烷基、Cl_6烷氧基、Cu鹵烷氧基、 •NReRf、_(CH2)rNReRf或 _S02Re。 32. 如請求項1至3〇中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各Ri〇獨立地為Cl_4烷基、（：丨-4鹵烷基、Cm烷 氧基或CK4鹵烷氧基。 33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中各A為甲基。 34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中q為〇。 35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中m為2。 36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 φ 之鹽，其中p為0或1。 37. 如請求項1及4至32中任—項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其中該化合物為式IV、式V、式VI、式VII或式 • VIII化合物： 138515.doc 200940522
    VII VIII
    R2 V VI
    或其醫藥學上可接受之鹽。 38.如請求項1之化合物，其中該化合物為式II或式III化合 物：
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： 138515.doc -10- 200940522 Y為-CR3r4_、_NR5 或 〇 ; x為-CR6R7_、_NR8 或 〇 ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; Rl為氫或c!_6烷基； R2 為-C(〇)ORa、_C(0)Rb、-C(0)NRcRd、c3.7 環烷 基-Cw烷基、c37雜環烷基-Ci3烷基、c6，芳基_Cw 烧基或C3_9雜芳基_Ci3烧基；其中該c6i〇芳基_Ci-3烧 φ 基及C3-9雜芳基-Cw烷基各自視情況經丨個、2個、3個 或4個經獨立選擇之R9基團取代；且其中該c3_7環烷 基-Cm烷基及C：3 7雜環烷基_Ci_3烷基各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇之尺1〇基團取代； R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、。卜4烷 基、Cw烷氧基甲基、氰基Ci_4烷基或鹵烷基；r5 及R8各自獨立地為氫或Cl_4烷基； 各R9獨立地為画素、_CN、·Ν〇2、_0H、Ci 6烷基、 ❹ Cwi烷基、Cl_6烷氧基、Ci 6_烷氡基、-NReRf、 -(CH2)rNReRf或 _s〇2Re ; 各R10獨立地為-CN、·Ν〇2、_〇H、c】6烧基、Cd 烷基、〇】-6烷氧基、Ci 6鹵烷氧基、-NReRf、 -(CH2)rNReRf或-S02Re ; V、R、㈣各自獨立地為氫、C”院基、C2』 基、C2-6炔基、Cl_6鹵烷基、C37環烷基、環烷 基-Cw烷基、C3·7雜環烷基、C3·7雜環烷基_Ci 3烷基、 cv10芳基、c6-10芳基·α_3烧基、c39雜芳基或一雜芳 I38515.doc •11- 200940522 基-Cw烷基；其中該(：6_]〇芳基、C6 i〇芳基·Ci 3烷基、 C3·9雜芳基及C3_9雜芳基-Cm烷基之環各自視情況經i 個、2個、3個或4個經獨立選擇之基團取代；其中 該C3.7環烷基、C3·7環烷基-Cy烷基、C3_7雜環烷基及 C3·7雜環烷基-Cw烷基之環各自視情況經丨個、2個、3 個或4個經獨立選擇之RU基團取代；且其中該Gy烷 基、C2.6烯基、C2_6炔基、Cl_6鹵烷基、Ci 7烷氧基及 貌氧基各自視情況經丨個、2個或3個經獨立選擇 之R14基團取代； 各R12獨立地為鹵素、-CN、_N〇2、羥基、Cl 6烷 基、Cm鹵烷基、Cm烷氧基、Ci_6鹵烷氧基、 -NRgRh、· 各R13獨立地為-CN、-N02、_〇H、Cl-6烷基、Ci6鹵 炫基 Cl-6烧氧基、Cu鹵院氧基、-NRgRh、 -(CH2)rNRgRh或-S〇2Rg ; 各R14獨立地為-CN、-N〇2、-OH、Cl_6烷氧基、Ci 6 鹵烷氧基、-NRgRh、-(CH2)rNRgRh或 _S〇2Rg ;且 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫或Cl6烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： γ為-CR3R4_ 或 ; X為-CR6R7-、-NR8·或·〇_ ; 其限制條件為Y為_CR3r4·抑或父為_CR6R7_ ; Rl為氫或cK6烷基； 138515.doc 200940522 R2為-C(0)0Ra、-C(0)Rb、-C(0)NRcRd、C3.7環烷基 -Cu烷基、c3-7雜環烷基-Cw烷基、C6_10芳基-Ci.3烷基 或C3-9雜芳基-Cw烷基；其中該C6_10芳基-Cw烷基及c3.9 雜芳基-Cw烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨 立選擇之R9基團取代；且其中該C3_7環烷基-Cw烷基及 C3-7雜環烷基-Cw烷基各自視情況經1個、2個、3個或4 _ 個經獨立選擇之R10基團取代； φ R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或C!_4烧基； 各R9獨立地為齒素、_CN、-N〇2、-OH、Cw烷基、Cw 顧燒基、Cm烷氧基或Cl4鹵烷氧基； 各R獨立地為C]_4燒基、Cm鹵烧基、Ci·4燒氧基或 C】-4鹵烷氧基； Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地為Ci 7烧基、C2 6炔基 1-6 鹵烷基、C3_7環烷基、C3·7環烷基_Ci·3烷基、Cy雜環烷 G 基、Cw雜環烷基-Ci-3烷基、c6_10芳基、c6，芳基_Ci 3 烷基、C3·9雜芳基或Cw雜芳基-Cw烷基；其中該c610芳 基、C6-10芳基-Ci-3烷基、c3-9雜芳基及c3_9雜芳基-Cw烷 基之環各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基 團取代，且其中該C3 7環烷基、Cp環烷基烷基、 <：3'7雜壞烷基及C3-7雜環烷基-Cw烷基之環各自視情況經 H固、2個或3個經獨立選擇之R13基團取代； 各R 獨立地為 素、-cn、-no2、-oh、Ci‘4、 C 1 _ 6函基^、C 岭与 Li-6说礼基、Ci-6鹵烷氧基或-NRgRh ; 138515.doc -13· 200940522 各R13獨立地為Cw烷基、Cl·6鹵烷基、Cle烷氧基或 Ci·6鹵燒氧基；且 各Rg及Rh獨立地為氫或Cl-6烷基。 40.如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 為-CR3R4_ 或 ; X為-CR6R7-、-NR8-或-0-; 其限制條件為γ為_CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫或Cw烷基； R2 為-C(〇)〇Ra、_c(0)Rb、 c(〇)NRCRd、_CH2 環烷 基、-CHr雜環烷基' _CH2_芳基或_CH2_雜芳基；其中 »亥CH2·芳基及_CH2-雜芳基之環各自視情況經1個、2 個、3個或4個經獨立選擇之尺9基團取代； r3、R4 ' R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_4烷基； 各R9獨立地為函素、_CN、_N〇2、_〇h、Cl-4烷基、c] 4 幽院基、Ci-4烷氧基或Cm鹵烷氧基； 各R10獨立地為(^_4烷基、c丨Μ鹵烷基、Cm烷氧基或 Cl-4鹵烷氧基； Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為Cl 7烧基、C2 6炔基、C】6 i院基、CM環烷基' c3_7環烷基_Cl_3烷基、c3-7雜環烷 基、C3-7雜環烷基_Ci3烷基、芳基、芳基 炫•基、CM雜芳基或C39雜芳基_Ci 3烷基；其中該c6i〇芳 基、C6_10芳基_Cw烷基、q—雜芳基及c3 9雜芳基/Η烷 基之環各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之Ri2基 138515.doc 200940522 團取代，且其中該環烷基、C3_7環烷基_Cl 3烷基、 Cq雜環烷基及(：3_7雜環烷基_Ci_3烷基之環各自視情況經 1個、2個或3個經獨立選擇之尺13基團取代； 各R獨立地為_素、_CN、_N〇2、_〇H、Ci 6烷基、 • Ci-6鹵烷基、Cw烷氧基、c] 6鹵烷氧基或_NRgRh ;且 各獨立地為Cl-6烧基、C!_6鹵烧基、C!·6烧氧基或 Ci.6鹵烧氧基；且 φ 各…及1111獨立地為氬或Cu烷基。 41.如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4-或 ; X為-CR6R7-、_]^尺8_或_〇_ ; 其限制條件為γ為_CR3R4_抑或又為 -CR6R7-; Rl為氫或Ch3烧基； R2 為-c(o)〇Ra、<(0)Μ、_c(〇)NRCRd、Q“。芳基 3 烷基或C3_9雜芳基_Cl-3烷基；其中該c6⑼芳基_Ci3烷基 © 及C3·9雜芳基-Cl·3烷基之環各自視情況經丨個、2個或3個 經獨立選擇之R9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； ' R8獨立地為氫或Cl3烷基； 各R獨立地為（^-4烧基、Cl_4齒烷基、Ci 4烧氧基及Ci 4 鹵燒基； R、Rb、Re及Rd各自獨立地為Ci 7烧基、&快基' q 6 齒燒基、c3_7環垸基、c6-10芳基或C3 9雜芳基；其中該 C6-ig芳基及CM雜芳基之環各自視情況經工個、2個或3個 138515.doc -15- 200940522 經獨立選擇之R12基團取代；且 各R獨立地為（：1 6烷基、Cl_6鹵烷基、Ci —烷氧基或 Ci-6鹵烷氧基。 42. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4_ 或 ; X為-CR6R7·、_nr8_ 或 ; 其限制條件為Y為_CR3r4_抑或又為/^-; Rl為氫或Ci-3烧基； R2 為 _C(〇)〇Ra、、<(0^^、CH2_C6 〇 芳 基或-CH^C：6-9雜芳基；其中該_CH2_C6i〇芳基及_CH2_C69 雜芳基之環各自視情況經丨個、2個、3個或4個經獨立選 擇之R9基團取代； r3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cu烷基； 各R9獨立地為(：1_4烷基、Cl_4鹵烷基、Cl_4烷氧基及Ci 4 鹵统基； Ra、Rb、Rmd各自獨立地為Cl 7烧基、5炔 基）、Cw鹵烷基、C3 7環烷基、c61〇芳基或c3 9雜芳基； 其中该C6_1Q芳基及c3-9雜芳基之環各自視情況經1個、2 個或3個經獨立選擇之基團取代；且 各R12獨立地為匚丨-6烷基、Cl 6鹵烷基、（:〗_6烷氧基或 C]_6鹵烷氧基。 43. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4-或; 138515.doc •16· 200940522 X為-CR6R7_、_NR8_ 或·〇_ ; 其限制條件為γ為_cr3r4·抑或U -CR6R7-; Rl為氫或Cn-3烷基； R2為 _c(0)〇Ra&-C(o)Rb ; 以、汉4、116及117各自為氫； R8獨立地為氫或Cl_2烷基； R jR、RCARd各自獨立地為Ci_7烧基、Ci.6齒烷基、 =-7環烷基、苯基或^-9雜芳基；其中該苯基或該c3-9雜 芳基之環各自視情況經1或2個經獨立選擇之基團取 代；且 各R獨立地為C丨·6烧基、C!·6鹵院基、C!·6烷氧基或 Cl-6鹵烷氧基。 44. ❹ 如州求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4_ 或 _〇_ ; X為-CR6R7·、_NR8·或; 其限制條件為γ為_Cr3r4_抑或X為_cr6r7_ ; Rl為氫或Cw烷基； R2為-c(o)〇Ra&_c(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； r8獨立地為氫或烷基； ^及Rb各自獨立地為Cu烷基、Ci_4鹵烷基、03_7環烷 基、笨基或C3_9雜芳基；其中該苯基或該C3-9雜芳基之環 各自視情況經1或2個經獨立選擇之R12基團取代；且 各R12獨立地為匚“烷基或Cu烷氧基。 138515.doc -17- 200940522 45. 46. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 為-CR3R4_ 或 ; X為-CR6R7_、_nr8·或; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R為氫或曱基；且 R2 為-C(〇)〇Ra&_C(〇)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或甲基； Ra獨立地為乙基、異丙基或環丙基； R獨立地為苯基、吼咯基或噻吩基，其中該苯基、吼 咯基或該噻吩基視情況經1個R12基團取代；且 各R12獨立地為甲氧基或曱基。 如吻求項1之化合物，其中該化合物為式π或式πι化合 物：
    III 或其醫藥學上可接受之鹽；其中： Y為-cr3r4-、_NR5 或 〇_ ; X為-cr6r'、_NR8 或 ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; 138515.doc 200940522 R為鼠、Ci_6烧基或Ci_6鹵院基； R2 為-C(0)〇Ra、-C(〇)Rb、-C(0)NRcRd、C3.7 環烷 基-Cw烷基、c3-7雜環烷基-Cw烷基、C6-1()芳基-Cm 烧基或C3_9雜芳基-cK3烷基；其中該C6_10芳基-Ch烷 基及C3_9雜芳基-Cw烷基各自視情況經1個、2個、3個 或4個經獨立選擇之尺9基團取代；且其中該c3_7環烷 基-Cw烷基及c3_7雜環烷基-Cw烷基各自視情況經1 個、2個、3個或4個經獨立選擇之R1G基團取代； R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、Cb4烷 基、Cm烷氧基甲基、氰基Cl_4烷基或Cw鹵烷基；R5 及R8各自獨立地為氫或Cu烷基； 各R9獨立地為i素、-CN、-N〇2、-OH、C卜6烷基、 Cm鹵烷基、Cw烷氧基、（^_6_烷氧基、-NReRf、 -(CHJrNReR^-SC^Re ; 各R10獨立地為-CN、-N〇2、-OH、Cu烷基、C〗-6鹵 ❿ 烷基、C!-6烷氧基、Cl 6鹵烷氧基、_NReRf、 -(CH2)rNReRf或-S〇2Re ; Ra、Rb、m Rd各自獨立地為氫、Cl.7烷基、C2-6烯 -基、C2-6快基、Cl-6鹵烷基' c37環烷基、c3-7環烷基-Cw烧基、C3_7雜環烷基、c3_7雜環烷基_(^_3烷基、C6_i〇 芳基、（V1()芳基-Cl 3烷基、c3_9雜芳基或C3-9雜芳 基-c^-3院基；其中該c6 i〇芳基、c6 i〇芳基_Ci-3烷基、 C3-9雜芳基及C3·9雜芳基_Ci 3烷基之環各自視情況經丄 個、2個、3個或4個經獨立選擇之Ri2基團取代；其中 138515.doc •19· 200940522 s亥C3·7環烧基、c：3·7環烧基-C!·3炫基、〇3-7雜環院基及 C3-7雜環烧基-Cw烧基之環各自視情況經1個、2個、3 個或4個經獨立選擇之RU基團取代；且其中該Cl7烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cu鹵炫基、CK7^氧基及 c 1 ·6鹵燒氧基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇 之R14基團取代； · 各R獨立地為邊素、-CN、-Ν〇2 '經基、C1-6烧 * 基、C]_6鹵烷基、Cl_6烷氧基、Cw鹵烷氧基、 -NRgRh、·(cj^rNRgRh或 _s〇2Rg ; © 各R13獨立地為-CN、-N02、-OH、CV6烷基、Cm鹵 烧基、C〗-6烷氧基、Cl 烷氧基、-NRgRh、 ~(CH2)rNRgRh或-s〇2Rg ; 各R14獨立地為-CN、-N02、-OH、Cw烷氧基、Cw 齒燒氧基、-NRgRh、-(CH2)rNRgRh或-S02Rg;且 各Re、Rf、Rg&Rh獨立地為氫或Cm烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-CR3R4，_〇_ ; X為-cr6r7_、_NR8 或 ; 其限制條件為Y為-cr3r4-抑或X為_CR6R7_ ; R為氣' c〗_6烷基或氟化Ci 6鹵烷基； R 為-C(〇)〇Ra、-C(〇)Rb、-C(0)NRcRd、C3_7 環烷 基_Cl·3烷基、C3-7雜環烷基-Cl-3烷基、C6-10芳基-Cw烷 基或C3_9雜芳基-C^烷基；其中該C6_1Q芳基_Cl_3烷基及 138515.doc -20- 200940522 C3_9雜芳基-Cw烧基各自視情況經1個、2個、3個或4個 經獨立選擇之R9基團取代；且其中該C3 7環烷基{“烷 基及C3·7雜環烧基-Cw烧基各自視情況經1個、2個、3個 或4個經獨立選擇之Rio基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； r8獨立地為氫或Cw烷基； 各R獨立地為鹵素、-CN、-N02、-OH、Ci-4烷基、cN4 ❹ 函烧基、Cl·4烧氧基或Cn-4鹵烧氧基； 各尺10獨立地為C!-4烷基、Cw鹵烷基、C!-4烷氧基或 C]-4鹵烷氧基； R、R及R各自獨立地為CU7烧基、C2_6快基、Cu 鹵烧基C3-7環烧基、c：3—7環烧基-C!—3烧基、C3_7雜環烧 基、C3-7雜環烷基_Cl3烷基、c61〇芳基、c6i〇芳基_Cw 烷基、Cw雜芳基或C3-9雜芳基-Cw烷基；其中該C6 1〇芳 基、C6-10芳基_Cl3烷基、c3-9雜芳基及c39雜芳基-Cu從 © 基之環各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R12基 團取代；且其中該C3·7環烷基、C3 7環烷基3烷基、 C3-7雜環烷基及C3·7雜環烷基_Ci_3烷基之環各自視情況經 1個、2個或3個經獨立選擇之尺13基團取代； •各Rl2獨立地為鹵素、-CN、_N〇2、-OH、CV6燒基、 C!·6齒烧基、Cl 6烷氧基、Ci 6鹵烷氧基或_NRgRh ; 各R13獨立地為（：]·6烷基、Gw鹵烷基、Ci d烷氧基或 Cl-6鹵烧氧基；且 各Rg及Rh獨立地為氫或Ci 6烷基。 138515.doc •21 - 200940522 48. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 為-CR3R4j ; X為-Cr6R7-、-NR8-或-Ο-; 其限制條件為Y為_CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫、烷基或氟化Cl 6鹵烷基； R2 為-C(〇)〇Ra、_C(〇)Rb、c(〇)NRCRd、CH2 環烷 . 基、-CH2-雜環烷基、_CH2_芳基或_CH2雜芳基；其中 該-CH2-芳基及_CH2_雜芳基之環各自視情況經^個、2 個、3個或4個經獨立選擇之尺9基團取代； ❹ R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或cN4烷基； 各尺9獨立地為鹵素、-CN、-N〇2、-OH、4烧基、C! _烧基、Cw烷氧基或Cl 4鹵烷氧基； 各R10獨立地為0^_4烷基、Cl_4鹵烷基、Ci 4烷氧基或 Cj-4画烷氧基； R、R、R及R各自獨立地為Cu烧基、c2 6快基、^ i烷基、CM環烷基、CM環烷基_Ci s烷基、a·?雜環燒6 0 基、C3_7雜環烷基-Cw烷基、c6-1()芳基、c6，芳基 烧基、C：3—9雜芳基或C3·9雜芳基-C〗-3烷基；Α φ 和 /、甲s亥C6_10芳 基、C6_1()芳基-C!·3烷基、C3·9雜芳基及(：3_9雜芳基_c ^ 基之環各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之^^2 團取代，且其中該C3—7環烧基' C3—7環燒基3产武 C3·7雜環院基及C3·7雜環烧基-C]·3烧基之環各自 目視情況經 1個、2個或3個經獨立選擇之R13基團取代； 138515.doc -22- 200940522 各R獨立地為鹵素、-CN、-N〇2、-OH、Ci-6烷基' Cu齒烧基、Cl 6烷氧基、Ci 6鹵烷氧基或_NRgRh ;且 各R獨立地為C】_6燒基、c〗-6鹵烧基、Ci_6炫氧基或 Ci-6 i烧氧基；且 各《^及！^獨立地為氫或C〗-6烷基。 49.如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為-cr3r4_4_〇_ ;
    ❹ X為-CR6R7_、_NR8_ 或·〇_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4_抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫、Cw烷基或氟化Cl_3鹵烷基； R2為-c(o)〇Ra、_c(〇)Rb、_c(〇)NRCRd、c6 ⑺芳基 Cl 3 烧基或c3-9雜芳基_Cl.3烧基；其中該C6i〇芳基々3烧基 及C3·9雜芳基-Cw烷基之環各自視情況經丨個、2個或3個 經獨立選擇之R9基團取代； R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl.3烷基； 各R9獨立地為Cl.4烧基、Cl.4i燒基、Cl 4燒氧基及Ci 4 鹵烷基； Ra、Rb、RC及Rd各自獨立地為Cl-7烷基' c26炔基、Ch 鹵烷基、C3_7環烷基、C6_I0芳基或C%9雜芳基；其中該 C6-】Q芳基及Cw雜芳基之環各自視情況經i個、2個或3個 經獨立選擇之R12基團取代；且 各R12獨立地為匕-6烷基、Cwi烷基、Ci·6烷氧基或 Cl-6鹵娱^氧基口 138515.doc -23- 200940522 50. 51. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y為 _CR3R4-或; X為-CR6R7-、_NR8_4_〇_ ; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為_CR6R7_ ; R1為氫、C!·3烷基或氟化Cl_3画烷基； R2 為-C(〇)〇Ra、_c(0)Rb、_c(〇)NRCRd、_CH2 c6 〇 芳 基或-CH^C：6-9雜芳基；其中該_CH2_C6〇芳基及_CH2_C㈠ 雜方基之環各自視情況經1個、2個、3個或4個經獨立選 擇之R9基團取代； R3 ' R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或c丨_3烷基； 各R9獨立地為Cl.4烧基、Cl』烧基、Ci、4烧氧基及^ 鹵烷基； R R、R&R各自獨立地為C丨-7烷基、-CH2-(C2-5炔 )1 6鹵烧基、C3_7環燒基、C6-10芳基或〇3_9雜芳基； 其中該c6.10芳基及c39雜芳基之環各自視情況經i個、2 個或3個經獨立選擇之R12基團取代；且 各心獨立地為。烧基u烷基、c C!-6鹵烷氧基。 β 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Υ為-CR3R4-或 _〇·; X 為-CR6R7-、或·〇·; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為_CR6R7·; R1為氫、Cl-3烷基、氟曱基、二氟甲基或三氟甲基 138515.doc 200940522 R2為-C(0)0Ra及-C(0)Rb ; R3、R4、R6及R7各自為氫； R8獨立地為氫或Cl.2烧基； Ra、Rb、RlRd各自獨立地為（：卜7烧基、Cu鹵烧基、 C3_7環烷基、苯基或C3.9雜芳基；其中該苯基或該c3_9雜 芳基之環各自視情況經1或2個經獨立選擇之Rn基團取 代；且 ❹ 各尺12獨立地為Ci-6烷基、烷基、&烷氧 Cb6鹵烧氧基。 土〆 52.如请求項1之化合物，其中該化合物係選自： 4-[4-[(4aR，8aS)-2-側氧基 _3,4,4a，5,6 、氧啥β坐 淋-1-基]-I-0底啶基]0底咬_1_甲酸乙酯； 4_[4-[(4aR，叫2_側氧基_3,4心从8如八氫— 淋-1-基]小略咬基]娘。定小甲酸丙_2_基酯； 土 丙烷斂基）-4-哌啶基]_4 〇 -3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫喧唑啉-2_ 酮； J (4aR，8aS)-l-[l-[l-(2-甲其笔疏 |1 T基，醯基）-4-哌啶基μ4 基]-3,4»，6,7,8,8&-八氣啥〇坐淋_2_酮； 定 氫嗤tl坐 3-[4-[(4aR58aS)-2-#^&-3,4,4a,5,6,7,8,8a- . 啉-1-基]-1·哌啶基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； M4·[(她，叫3·曱基·2_側氧基 -4H-啥㈣小基]小呢。定基]痕咬小甲酸丙_2·基卜 4_[4-[(4aR,8aS)-2-侧氧 9 ’ 】氧基-3,4,4a，5,6,7,8,8a_八氫也唑 啉小基]小口辰啶基]I曱基_略啶-卜甲酸乙醋；- 138515.doc ~ 25 - 200940522 4-[4-[(4&11，8&8)-2-側氧基-3,4,43,5,6,7,8,8&-八氫喹唑 琳-1-基]-1-娘°定基]-4-甲基-略咬-1-甲酸丙-2-基酯； 4-[4-[(lS，6S)-9-侧氧基_7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸 -10 -基]-I-0辰咬基]η辰咬甲酸乙醋； 4-[4-[(18,63)-9-侧氧基_7-氧雜-10-氣雜雙環[4.4.0]癸 -10-基]-1_η底咬基]娘。定甲酸丙-2-基g旨； (lS，6S)-10-[l-[l-(2·曱基苄醯基）_4_哌啶基]-4-哌啶 基]-7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-8)¾ ; (lS/Sj-lO-n-tl-O -甲基吡咯_2-羰基）-4-哌啶基]-4-哌 咬基]-7-氧雜-10-氮雜雙環[4.4.0]癸-9-酮； (3S)-3-[4-[(lS，6S)_9_ 側氧基-7-氧雜-10-氮雜雙環 [4.4.0]癸-10-基]-l_n辰咬基]〇比洛嚏·！-甲酸乙酯； 4-[4-[(111，611)-9-側氧基_7-氧雜-1〇_氮雜雙環[4.4.〇]癸 -10-基]-1-旅咬基]η底唆甲酸丙_2_基g旨； 4-[4-[(lS，6S)-9-側氧基_8-氧雜-10-氮雜雙環[4,4.0]癸 -10 -基]-I-0底咬基]η底咬-1·甲酸乙醋； 4-[4-[(18,68)-9-側氧基-8-氧雜-1〇_氮雜雙環[4.4.0]癸 -10-基]-1-0底咬基]«»底咬-1-甲酸丙_2_基醋；及 (+/-)(及）-10-[1-[1-(3-曱氧基噻吩-2-羰基）-4-哌啶基] -4-旅咬基]-8-氧雜-10 -氮雜雙環[4.4.0]癸-9-酮； 3-甲基-3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2Η-苯并[b][l，4]噁 嗪-4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）略啶-1-基）吡咯啶-1_ 甲酸乙酯（異構體1); 3-曱基-3-(4-((4aS，8aS)-3-侧氧基-2H-笨并[b][l，4]噁 138515.doc -26- 200940522 嗪 _4(311，4沾，511，611，711，811如11)-基）哌啶_2_基）11比咯啶_2_ 甲酸乙酯（異構體2); 及其醫藥學上可接受之鹽。 53.如凊求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其用作藥劑。 54· —種如請求項！至52中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之用途，其係用於製造供治療疼痛之藥劑。 55. —種如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可 接又之里之用途，其係用於製備供治療阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)之藥劑。 56. —種如請求項〗至52中任一項之化合物或其醫藥學上可 接又之孤之用途，其係用於製備供治療精神分裂症之藥 劑。 57. —種醫藥組合物，其包含如請求項〗至52中任一項之化 參 合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之 劑。 58· -種治療溫血動物之疼痛之方法，其包括以下步驟··向 需要該治療之動物投與治療有效量之如請求項⑴ 任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 59· 一種治療溫血動物之阿兹海默氏 ： 步驟.向為要該治療之動物投與治療有效量之如請求項 至中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 60. —種治療溫血動物之精神分裂症 法’其包括以下步 驟.向而要該治療之動物投與 又興化療有效量之如請求項ι 138515.doc -27- 200940522 61. 62. 63. 至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 -種治療溫血動物之焦慮症之方法，其包括以下步驟： 向需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求^工至 52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 一種治療溫血動物之抑鬱症之方法，其包括:下步驟·· 向需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求項1至 52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。、 一種製備如請求項丨之化合物之方法，其包括使式以化 合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    與L1為鹵素之式Ra〇c(〇)_Ll之化合物或其鹽在足以形 ❹ 成式1化合物之條件下且歷時足以形成式I化合物之時間 反應； 其中： ¥為-Cr3r4-、-NR5-、-〇-或-S-; X為 _CR6r7_、-NR8-、-〇-或-S-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7-; 各A獨立地為Cl_3烷基，或兩個A—起鍵聯形成Ci3 伸烧基橋； 138515.doc -28- 200940522 R為氫、Cm烧基或Cw鹵烧基； R2為-c(o)〇Ra; R、R 、R6及R7各自獨立地為氫、氟基、Cl-4烷 基、燒氧基曱基、氰基Ci 4烧基或Ci 4鹵烷基； R5及R8各自獨立地為氫、Cl_4烷基或Ci4_烷基； « Ra、Rb、Re及Rd各自獨立地為氫、c17烷基、c2_6烯 基、C2-6炔基、Ci-6鹵烷基、C3-7環烷基、C3_7環烷 II 基-Cl-3烷基、C3-7雜環烷基、C3_7雜環烷基_Cl_3烷基、 C6-1()芳基、C6_1()芳基-Cu烷基、c3_9雜芳基或c3_9雜芳 基-C!.3烷基；其中該C：6 1〇芳基、c6 1〇芳基_Ci 3烷基、 C3-9雜芳基及C3_9雜芳基烷基之環各自視情況經J 個、2個、3個或4個經獨立選擇之尺12基團取代；其中 該c：3·7環烷基、CP環烷基-Ci 3烷基、C37雜環烷基及 C3·7雜環烧基-Cw烧基之環各自視情況經丨個、2個、3 個或4個經獨立選擇之基團取代；且其中該7烷 Φ 基、C2·6稀基、C2·6炔基、Ci 6鹵烧基、Ci 7烧氧基及 Cl-6鹵烷氧基各自視情況經i個、2個或3個經獨立選擇 之R14基團取代； •各R12、R13及R14獨立地為苯基、C3 6環烷基、& 5雜 ，環烷基、C3-5雜芳基、_CN、_SRg、_〇Rg、 -0Rg、Rg、-C(0)-Rg、_C〇2Rg、_s〇2Rg、s〇2NRgRh 幽素、-N02、-NRgRh、_(CH2)rNRgRh或 _c(〇) NRgRh ; 各Re、Rf、Rg&Rh獨立地為氫、Ci6烷基、6烯基 或Ci_6鹵烧基， 138515.doc -29- 200940522 m為1、2或3 ; P為0、1或2 ; q為0至[6+(p+2)]之整數 r 為 1、2、3 或 4 ; 其限制條件為該化合物不為4，甲基_4((4aS，8aS)_2_侧 氧基八氫喹喏啉_1(211)-基）-1，4，_聯哌啶_丨，_甲酸異丙酯或 其醫藥學上可接受之鹽。 64. —種製備如請求項i之化合物之方法其包括使式以化 合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    與L2為鹵素或羥基之式Rbc(〇)L2之化合物或其鹽在足 以形成式I化合物之條件下且歷時足以形成式合物之 時間反應； 其中： Y為-CR3R4-、-NR5-、-〇-或-S-; X為-CR6R7-、-NR8·、-0-或-S-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-cr6r7·; 各A獨立地為匚!·3烷基，或兩個A—起鍵聯形成c 138515.doc -30- 200940522 伸境基橋； ^為氫、Cl.6烷基或Ci6_烷基； R2 為-C(〇)Rb ; AR3、R4HR7MW^lLHClj • 8C“烷氧基甲基、氰基Cl-4烷基或CU4鹵烷基；R5 • 各自b獨立地為氬、Cl_4烷基或CU4鹵烷基； R R HRd各自獨立地為氫、C1_7院基、C2 6稀 _ C2-6炔基、Cw鹵烷基、c3 7環烷基、c3 7環烷基 -^-3院基、c3.7雜環烧基、c37雜環垸基_Ci 3烧基、c6 i〇 芳基、C6-1G芳基_Cl 3烷基、Cy雜芳基或c3 9雜芳基 -C】_3烷基；其中該c6i〇芳基、c6〗〇芳基_Ci3烷基、c39 雜芳基及C3_9雜芳基_cN3炫基之環各自視情況經i個、 2個、3個或4個經獨立選擇之尺丨2基團取代；其中該c37 裱烷基、Cs_7環烷基_Cl_3烷基、Cy雜環烷基及c3 7雜 環烧基-C!·3烧基之環各自視情況經丨個、2個、3個或4 參 個經獨立選擇之R13基團取代；且其中該Cl_7烷基、c2_6 烯基、C2·6炔基、c^6鹵烷基、Cm烷氧基及(^-6鹵烷氧 基各自視情況經1個、2個或3個經獨立選擇之R!4基團 | 取代； 各R12.、R13及R14獨立地為苯基、C36環烷基、c2_5雜 環烧基、C3-5雜芳基、-Cn、-SRg、-〇Rg、_〇(CH2L 0Rg、Rg、_C(〇)-Rg、、_s〇2Rg、_s〇2NRgRh、 鹵素、-N02、-NRgRh、_(CH2)rNRgRh或-C(0)-NRgRh ; 各Re、Rf、Rg及Rh獨立地為氫、Cl-6烷基、c2_6烯基 138515.doc -31 - 200940522 或C 1.6鹵.烧基， πι 為 1、2 或 3 ; P為0、1或2 ; q為0至[6+(p+2)]之整數；且 r為 1、2、3或 4 ; 其限制條件為該化合物不為4，_曱基_4_((4aS，8aS)_2_側 氧基八氫喹喏啉-1(2H)-基）-1，4，_聯哌啶_Γ_曱酸異丙酯或 其醫藥學上可接受之鹽。 65. —種式IX化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Υ為-CR3R4-、-NR5-、〇-或-S-; X為-CR6R7-、-NR8-、-〇-或-S-; 其限制條件為Y為-CR3R4-抑或X為-CR6R7_ ; 各A獨立地為(^·3烷基，或兩個A—起鍵聯形成Ci_3 伸烧基橋； R1為氫' Cw烷基或Cw鹵烷基； R3、R4、R6及R7各自獨立地為氫、氤基、Cl_4烷 138515.doc -32· 200940522 基、烷氧基甲基、氰基Ci4烷基或c〗*鹵烷基；R5 及R各自獨立地為氫、Cl 4烷基或Cw鹵烷基； m為1、2或3 ; P為0、1或2 ;且 q為〇至[6+(p+2)]之整數； 其限制條件為該化合物 氮其\ > 不為4 甲基-4-((4aS，8aS)-2-側 虱丞八虱喹喏啉_1(2H)_ ❹ 盆嫛鏟風 i，4 ·聯派啶-1，-甲酸異丙酯或 其醫樂學上可接受之鹽。
    138515.doc 33· 200940522 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· Φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138515.doc
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