TW200940503A - Compounds derived from azetidines, their preparation and their therapeutic application - Google Patents
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Description
200940503 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於四氫氮唉衍生物，其製備及其在治療或預 防涉及CB1大麻鹼受體之疾病中的醫療應用。 【發明内容】 本發明之標的物為對應於式（I)之化合物
其中： R表示（CVC6)烷基或鹵（Ci-C6)烷基； R1表示氫原子或（Ci-Cd烷基； R2表示 -經一或多個選自羥基、（G-C6)烷氧基、羥基（Cl_c6)烷基 © 之基團取代且視情況經鹵（G-C6)烷基取代之（(：1-(：6)烷 基； -視情況經一或多個羥基、（CrC6)烷氧基或羥基（(：1_(：6)烷 基取代之雜環基團； -視情況經一或多個羥基取代之雜環（C】_c6)烧基； R3及R4各自表示視情況經一或多個選自氫原子、鹵素、 (CVC6)院基、自（Cl_C6)院基、（Ci_c6)烧氧基、i(Ci_C6) 烧氧基或氰基之原子或基團取代之苯基； Y表示氫原子、函素、（CVC6)烷基、齒（Cl_c6)烷基、（Cl_ 137868.doc 200940503 院氧基、自（cvc：6)烧氧基、（Ci_C0)烧基s⑼p基團或氣、 P係在0與2之間； 其呈鹼之形式或酸加成鹽之形式。 式⑴化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體’ 或非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）係在本發. 明範圍内。 在作為本發明標的物之式⑴化合物中，第一群化合物係❹ 由呈非對映異構體及對映異構想之混合物形式之化合物構 成，其中： R表不曱基， R3及R4各自表示在對位經氣原子取代之苯基， γ表不氫原子或齒素或（Ci_C6成氧基或烧基， R1表示氫原子， R2表示 _經一或多個選自羥基、（Ci-C6)烷氧基、經基（(VC6)烷基❹ 之基團取代且視情況經鹵（CrCd烷基取代之（C^-Cd烷 基； - -表不視情況經一或多個羥基或羥曱基取代之環氧丙烷、 四氯咬味、二氧戊環或四氫哌喃的雜環基團； _表不四氫°夫喃曱基、2,2-二甲基_1，3_二氧戊環-4-基曱基 或1，3-二氧戊環_4·基甲基之雜環烷基； 其呈驗之形式或酸加成鹽之形式。 137868.doc • 6 - 200940503 在作為本發明之標的物的式（i)化合物中，第二群化合物 係由呈非對映異構體及對映異構體之混合物形式之化合物 構成，其中： R表示甲基， • R3及R4各自表示在對位經氣原子取代之苯基， . Y表示氫原子或氟或OMe基團或CF3基團， R1表示氫原子， R2表示 -經一或多個選自羥基、（Ci_C6)烷氧基、羥基（Ci_c6)烷基 之基困取代且視情況經鹵（C1_C6)烷基取代之（Ci_c6)& 基； -視情況經一或多個羥基或羥甲基取代之環氧丙烷、四氫 咬喃、二氧戊環或四氫略喃； -四氫呋喃甲基、2,2_二甲基_i，3_二氧戊環_4基甲基或 —氧戊環-4-基甲基； _ 其呈驗之形式或酸加成鹽之形式。 上述群之組合亦為作為本發明之標的物之化合物的群。 在本發明之上下文中： _將鹵素視為意謂氟、氣、漠或峨； • _將（Cl-C6)院基視為意謂包含1至6個碳原子之飽和、環 狀、支鏈或直鏈脂族基，該等碳原子可視情況經一或多 個直鏈、支鏈或環狀（Cl_C6)烷基取代。作為實例，可提 及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、戍基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 137868.doc 200940503 環庚基、環丙基曱基或環丁基曱基及其類似基團； -將鹵（C^Cd烷基視為意謂（Q-C6)烷基，其一或多個氫原 子已被齒素原子取代。作為實例，可提及CF3、 ch2cf3、CHF2、CC13基團； -將羥基（Ci-CO烷基視為意謂（c^-Cd烷基，其一個氫原子 已被一或多個羥基取代； -將（CVC6)烷氧基視為意謂（Cl_c6)烷基-〇_基團，其中 (Ci-C6)烷基係如上所定義； -將鹵（CrC6)烷氧基視為意謂鹵（Cl_c6)烷基-〇·基團，其 中鹵（CrC6)烧基係如上所定義； -將雜環基團視為意謂包含4至8個原子（包括1至3個氧原 子）之單環基團，此環狀基團為飽和或部分飽和。作為 實例可提及環氧丙烷、四氫呋喃、二氧戊環或四氫哌喃 基團； -將雜環（C1-C6)烷基視為意謂經如上所定義之雜環取代的 烷基。作為實例可提及四氫呋喃基甲基、2,2_二甲基 1,3-二氧戊環-4-基甲基或丨，夂二氧戊環_4_基甲基。 式⑴化合物可以驗或鹽之形式存在。此等加成鹽係 發明範圍内。 此等鹽可用醫藥學上可接受之酸來製備，但例如用於 ⑴化合物之純化或分離的其他酸之鹽亦在本發明範圍内、: 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在， 以與一或多個水分子或與溶劑組合或締合之形式存’、即 等水合物或溶劑合物亦在本發明範圍内。”子。此 137868.doc 200940503 在作為本發明之標的物的式（i)化合物中，尤其可提及以 下化合物；所用命名法對應於IUPAC命名法； (+) [雙（4·氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲院磺醯 基）胺基四氫呋喃_2_基）曱基]苯甲醯胺 ’ [雙（4·氯苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯 . 基）胺基(四氫呋喃-2-基）甲基]苯曱醯胺 3_({1·[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）_ΛΓ-(2,2·二曱基-1，3-二氧戊環-4-基甲基）苯甲醯胺 (+)-3-({1·[雙（4_氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基}(甲烷磺醯 基）胺基）-7V-(2,2-二甲基·1，3·二氧戊環_4_基甲基）苯曱醯胺 (_)_3-({1_[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺醯 基）胺基）-#-(2,2-二曱基-l，3-二氧戊環_4_基曱基）苯曱醯胺 [雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-沁（環氧丙烷_3_基）苯甲醯胺 [雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}曱烷磺酿基胺 ❹ 基）-#-(2-羥乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽（1:1) (-)-3-({1-[雙氯苯基）曱基]四氫氮唉_3_基八甲烷磺醯 基）胺基羥丙_2·基）苯曱醯胺 ()3 (〇-[雙（4-氯苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯 基）胺基羥丙-2-基）苯甲醯胺 (•»({1-[雙（4_氯苯基）甲基]四氫氮唉_3基}(曱烷磺醯 基）胺基羥丙-1-基）苯甲醯胺 (+)-3-((1_[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯 基）胺基）-1-(2-羥丙-1-基）苯甲醯胺 I37868.doc -9- 200940503 3-({W雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉|基}(甲㈣酿基） 胺基）1(3,3,3-三敗-2-經丙基）苯甲酿胺 3-(U-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3基κ甲烧績醢基） 胺基）善(2·經基-2-甲基丙小基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4·氣苯基）甲基]四氫氮唉_3•基）（甲料醯基） 胺基羥甲基）環戊_丨·基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基κ甲院靖酿基） 胺基）-iV-((S)-l-經甲基_2_甲基丙小基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉·3基甲烧續醯基）〇 胺基）-W(2-羥基-Μ•二曱基乙基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基八甲烷磺醯基） 胺基）-#-(1，3-二羥丙·2_基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺醯基） 胺基）-iV-[l，3-二羥基_2_曱基丙_2_基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-iV-[2-羥基-丨^ —雙（羥甲基）乙基]苯甲醯胺 ❹ (211’311’411’58,611)-3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3- 基}(甲烧績酿基）胺基）_#_[2,4,5-三羥基-6-(羥甲基）四氫哌 喃-3-基]苯甲醜胺 - 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-#-[1-(2·羥乙基）環丙基]苯甲醯胺 (-)-3-({1-[雙（4_氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺酿 基）胺基）_ΛΓ-(2,3-二羥丙-1-基）笨甲醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯 137868.doc -10· 200940503 基）胺基）-#-(2,3-二羥丙_ι·基）苯甲醯胺 3-({Μ雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺酿基） 胺基）-7V-(2-甲氧基__乙基）苯曱醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺醯 基）胺基）-5-氟-#-(1·羥丙-2-基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基丨（甲烷磺酿基） 胺基）-5-氟二羥丙_2_基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）甲基；|四氫氮唉_3_基）（甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-Λ^[1，3·二羥基_2·甲基丙_2_基]苯甲醢胺 3-({1_[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3基丨（甲烷磺醯基） 胺基）-iV-(l-(羥甲基）環丙-丨·基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）曱基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺醢基） 胺基）-#-[0-(羥曱基）環丙-1-基）甲基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-ΛΓ-(3,3,3-三氟-2·羥丙_ι_基）苯甲醯胺 | 3-({1-[雙（4_氣苯基）曱基;j四氫氮唉_3_基丨（曱烷磺醯基） 胺基）-5-氟-#-[1-(2-羥乙基）環丙_丨_基]苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基）（甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-iV-[l·(羥甲基）環丙基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-ΑΑ-[(1-(羥甲基）環丙_丨_基）甲基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）曱基]四氫氮唉_3_基}(曱炫續醯基） 胺基）-5-氟-#-[(1-(羥甲基）環丁-丨·基）甲基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 137868.doc -11 - 200940503 胺基）-iV-(2-羥乙基）-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 [雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯 基）胺基）-A^((S)-l_羥丙-2-基）-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-ΛΚΐ，3-二羥丙-2-基）-5_(三氟甲基）苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烧罐醯基） 胺基）-iV-[l，3-二羥基-2-甲基丙-2-基]-5-(三氟曱基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-沁[1-(2-羥乙基）環丙-丨·基]·5_(三氟曱基）笨曱醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）善（（lRS，2SR)-2-經基環戊小基）_5_(三氟甲基）苯甲 醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-#-((1811，2811)-2-羥基環戊-1_基）_5_(三氟甲基）苯甲 醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-_/V-((irs，2SR)-2-羥基環戊_1_基）苯甲醯胺 (-)-3-( {1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基κ甲烷磺醯 基）胺基）·5-氟-iV-((lR*，2S*)-2-羥基環戊-1-基）苯甲醯胺 (+)-3-({ 1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯 基）胺基）-5-氟-JV-((lS*，2R*)-2-羥基環戊_1_基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺醯基） 胺基）-5-氟亦（（lSR，2SR)-2-經基環戊·ι_基）苯甲醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基κ曱烷磺醯 137868.doc -12- 200940503 基）胺基)春((s)小經丙_2_基）_5_甲氧基苯甲酿胺 ❹ 3-UW雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3基K甲炫續醯基） 胺基）m((徽，4叫㈣基四氫咬喃_3基）苯甲酿胺 ()3 ({1_[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉冬基}(曱烷磺醯 基）胺基…氟-則⑽，2^經基環戊]•基）苯甲酿胺 (+)·3-({1•[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉 -3-基}(甲烷磺醯 基）胺基)·5·敗善((1R*，2R*)-2·經基環戊-i-基）苯甲酿胺 其光學異構體及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另-標的物為式⑴之本發明化合物的用途，其 用於製備供治療或預防涉及⑶受體之疾病之藥物。 本發月之另標的物為式⑴之本發明化合物的用途，其 用於製備供治療或預防以下疾病之藥物：精神病、物質依 賴及戒斷、煙草戒斷、認知及注意力病症及急性及慢性神 經退化性疾病；代謝病症、慾望病症（appetency der)食愁病症、肥胖症、糖尿病（】型及，或师）、代 謝症：群、血脂異f、睡眠呼吸暫停；疼痛、神經痛、由 抗癌藥誘導之神經痛；腸胃病症"區吐、潰瘍、腹濱、膀 * ,、、尿病症内分泌來源病症、心血管病症、低血壓、 出味休《貝之灰性休克、肝病、慢性肝硬化、纖維化、 非酒精!·生月曰肝炎(NASH)、脂肝炎及肝臟脂肪變性，無論 此等病狀之病原如何(酒精、藥物、化學物質、自體免疫 广病肥胖症、糖尿病、先天性代謝疾病）；免疫系統之 疾病類風濕性關節炎、脫㈣、多發性硬化症、發炎性 疾病阿兹海默氏症（Akheimer's disease)、帕金森氏病 137868.doc -13- 200940503 (Parkinson's disease)、精神分裂症、與精神分裂症、糖尿 病、肥胖症或代謝症候群相關之認知病症；哮喘、慢性阻 塞性肺病、雷諾氏症候群（Raynaud’s syndrome)、青光眼、 生育病症；諸如腦炎之傳染性及病毒性疾病、中風、吉 蘭-巴雷症候群（Guillain-Barr0 syndrome)、骨質疏鬆症及 睡眠呼吸暫停（且供抗癌化學療法）；與抗精神病劑治療有 關之病症（增重、代謝病症）。 根據本發明，通式（I)之化合物可根據流程1中所述之方 法來製備： ,so2r
流程1 可根據熟習此項技術者已知或另外在T.w. Greene Protective Groups in Organic Synthesis，第四版中所述之 方法進行化合物1之甲磺醯化以得到衍生物2 ^此反應將在 諸如二氣甲烧之氣化溶劑中，在諸如吨咬之驗及諸如甲續 酿氣之曱績酸鹽衍生物存在下，在_1 與4〇。〇之間的溫 度下進行。 衍生物1為市售或根據熟習此項技術者已知之方法自適 當商業前驅體合成；R"表示酸之OH官能基之保護基。 137868.doc -14- 200940503 衍生物4係由甲磺酸酯2與四氫氤唉3之反應可得。此階 段較佳在惰性氛圍下，在諸如‘甲基_2_戊網之惰性溶劑 中，在諸如碳酸鉀之無機鹼存在下，在反應混合物之回流 下進行。 - 在專利申請案W001/064634中描述四氫氮唉3之合成。 • 根據熟習此項技術者已知之方法且更特定言之在極性溶 劑（諸如四氫呋喃與水）之混合物中，在諸如水合氫氧化鋰 之鹼存在下，在20°C附近之溫度下進行酯4之水解以得到 . 酸5。 式（I)化合物可藉由在酸5與胺衍生物6之間的反應來形 成。此反應可在惰性溶劑（諸如四氫呋喃）或氣化溶劑（例如 二氣曱烷）中，存在或不存在鹼（諸如三烷基胺（例如三乙 胺））、偶合劑（諸如1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽或負載型碳化二亞胺），存在或不存在防止任何外 消旋化之添加劑（諸如丨_羥基苯并三唑）且存在或不存在經 φ 由形成混合酸酐促進肽合成之藥劑（諸如氣甲酸異丁酯）的 情況下’在-20°C與溶劑沸點之間的溫度下進行。 衍生物6為市售或根據熟習此項技術者已知之方法自適 ' 當商業前驅體合成。 . 在R2表示經一或多個選自羥基或（CrC6)烷氧基之基團取 代之（Ci-C6)烧基的情況下，此等產物可自艮2表示雜環（Cl一 C6)烷基之產物，藉由根據熟習此項技術者已知之方法且 更特定言之在諸如四氫呋喃之惰性溶劑令，在諸如鹽酸 (乙醚中之1 N溶液）之酸存在下，在2(rc附近之溫度下將此 137868.doc 15 200940503 基團去保護來獲得。 式（I)化合物可藉由常見之已知方法’例如藉由結晶、層 析或萃取來純化》 式（I)化合物之對映異構體可藉由例如藉由對掌性管柱層 析將外消旋鱧拆分（根據Pirlde W.H.等人，Asymmetric Synthesis ’ 第 1卷，Academic Press (1983))，或藉由形成 鹽或藉由自對掌性前驅體合成來獲得.可根據已知習知方 . 法（結晶、層析或自對掌性前驅體）製備非對映異構體。 本發明亦關於製備中間物之方法。 ❹ 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之一些化合物之製備。 此等實例並不限制且僅用以說明本發明。實例中化合物 之編號係指下表中給出之彼等者，其中說明根據本發明之 一些化合物之化學結構及物理特性。 實例1 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氣氣唉_3•基甲统續 ❹ 酿基）胺基）备(2,2·二甲基汔弘二氧戊環_4_基甲 基）苯甲酿胺（3號化合物） 在20C附近之皿度下授拌152 g 3_⑴-[雙㈠-氣苯基）甲 基]四氫氮唉-3-基}(甲基續酿基）胺基]苯甲酸、心3二氣 甲烧及 0.324 cm3 在添加4.27 g淨化劑樹脂（ps_碳化二亞胺，Afg。删t，負載 U _。之後’在机附近之溫度下將反應介質授拌 隔夜。濾出樹脂且在旋錄贫 牧焚轉式蒸發器上在減壓下（2〇 kpa)將 濾液濃縮至乾燥。獲得h17 g產物，藉由包含30 g Merck 137868.doc -16 - 200940503 二氧化矽（粒度：15-40 μιη ;溶離劑：二氣甲烷/乙酸乙酯 50/50)之濾筒急驟層析來純化該產物。在減壓下濃縮溶離 份之後，獲得1.01 g呈白色發泡體狀之3-({1_[雙（4-氯苯基） 曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基）_jv-(2,2-二甲基-1，3· —氧戍$衣-4-基曱基）苯甲酿胺。 *Η NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：1.26 (s，3H)，1.32 (s，3H)，2,69 (m， 2印，2.96(8，311)，自3.23至3.48(部分遮蔽之111，411)， 靜 3.68 (dd，J=6.0及 8.5 Hz，1H)，3.99 (dd，J=6.0及 8.5 Hz， 1H), 4.21 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz，4H)，7.37 (d，J=9.0 Hz，4H)，自 7.45 至 7.54 (m， 2H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.67 (t, J=6.0 Hz, 1H)； 質譜：ES m/z=618 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 58.25% Η: 5.38% N.· 6.79% • 量測值：C: 58.03% Η: 5.27% Ν: 6.73%。 實例2 (-)-3-( {1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氛唉_3_基}(甲炫 確醯基）胺基）-iV-(2,2-二曱基- ΐ，3-二氧戊環-4-基曱 基）苯甲醯胺（5號化合物） 將0.941 g [雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲 基磺醯基）胺基]-#-(2,2-二甲基-1，3·二氧戊環_4_基曱基）苯 甲醯胺注射於包含50 g對掌性固定相（Chiralcel OJ-H，於 SFC中5 μιη)之管柱上。在每分鐘90 cm3下，以超臨界狀態 二氧化碳及包含10%甲醇之共溶劑作為溶離劑，在125巴 137868.doc 17 200940503 之壓力下進行溶離。首先溶離左旋對映異構體。在濃縮共 溶劑之後’獲得0.405 g呈白色粉末狀之㈠[雙（4-氣 苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烧績醯基）胺基）_#_(2,2_二甲 基-1,3-二氧戊環基甲基）苯甲醯胺。 4 NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：1.26 (s，3H)，1.31 (s，3H)，2.69 (m， 211)，2.97(3，31^’自3.20至3.48(部分遮蔽之111，4印， 3.69 (dd，J=6.0及 8.0 Hz，1H)，3.99 (dd，J=6.0及 8.0 Hz， 1H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz，4H), 7.35 (d, J=9,0 Hz，4H)，自 7.43 至 7.54 (m， 2H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H)； 質譜：ES m/z=618 (MH+，基峰）； 旋光度：aD=_4.5。（c=0.438, DMSO)。 實例3 (+)-3-({l-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷 磺醯基）胺基）-iV-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環·4-基甲 基）苯甲醯胺（4號化合物） 在實例2中進行之分離期間在第二位置溶離右旋對映異 構體。在濃縮共溶劑之後，獲得0.342 g呈白色粉末狀之 (+)-3-((1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基） 胺基）-#-(2,2-二曱基_ι，3_二氧戍環-4-基曱基）苯曱醯胺。 4 NMR光譜（400 MHz;(以 ppm計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm下參考）：I% (s，3H); 1.31 (s，3H)，2.69 (m， 2扣，2.96(8，3扣，自3.22至3.45(部分遮蔽之111，41€)， 3.69 (dd，J=6.〇及 8.0 Hz，1H)，3.99 (dd，J=6.0及 8.0 Hz， 137868.doc -18- 200940503 1H), 4.20 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz，4H)，7.36 (d，J=9,0 Hz，4H)，自 7.43 至 7.54 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H)； 質譜：ES m/z=618 (MH+，基峰）； - 旋光度：aD=+7.2。（c=0.420, DMSO)。 . 實例4 (-)-3-({l-[雙（4-氯苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷 磺醯基）胺基）-#-(2,3-二羥基丙基）苯甲醯胺（22號 化合物） ❹ 在20°C附近之溫度下將〇.2 g (+)_3·({1-[雙（4-氣苯基）甲 基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基）_#-(2,2-二曱基-1，3-一氧戊環-4-基甲基）苯甲醯胺、4 cm3四氫D夫喃及2 cm3 1 Ν 鹽酸之乙醚溶液攪拌5小時。將反應介質傾於碳酸氫鈉水 溶液上。在藉由沈降分離之後，以乙酸乙酯萃取水相。合 併有機相’以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 滤且在減壓下（5 kPa)濃縮至乾燥。獲得0.15 g呈白色發泡 φ 體狀之（-)-3 -({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(曱烷 磺醯基）胺基）-ΛΓ-(2,3-二羥基丙基）苯甲醯胺。 4 NMR 光譜（4〇〇 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2·50 ppm下參考）：2 7〇 (t，J=7 5 Hz，2H)，2.96 (s, 3H)， . 3.19(m，lH)，|3.3(^3.45(m,5H)，3.65(m，lH);4.38 (s, 1H), 4.54 (t, J=6.0 Hz, 1H)S 4.72 (m, 1H), 4.79 (d, J=6.〇 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 4H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 41*1)’自7.42至7.53(111，211)，7.78(寬峰，1印；7.83(寬(1， J=8.〇 Hz, 1H), 8.47 (t, J=6.0 Hz, 1H)； 137868.doc •19- 200940503 質譜：ES m/z=578 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 56.06% Η: 5.05% N: 7.26% S: 5.54% 量測值：C: 55.40% Η: 5·68% N: 6.87% S: 5.34% H20: 1.21% ; 旋光度：aD=-6.9。（c=0.357, MeOH)。 實例5 (+)-3-({l-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(曱烷 磺醯基）胺基）-iV-(2,3-二羥基丙基）苯曱醯胺（23號 化合物） 在20°C附近之溫度下將0.2 g (-)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲 基]四氫氮唉-3-基}(曱烷磺醯基）胺基）-iV-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基曱基）苯甲酿胺、4 cm3四氫咬0南及2 cm3 1 N 鹽酸之乙醚溶液攪拌5小時。將反應介質傾於碳酸氫鈉水 溶液上。在藉由沈降分離之後，以乙酸乙酯萃取水相。合 併有機相，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且在減壓下（5 kPa)濃縮至乾燥。獲得0.196 g呈白色發泡 體狀之（+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(曱院 磺醯基）胺基）-iV-(2,3-二羥基丙基）苯曱醯胺。 4 NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：2.70 (t，J=7.5 Hz, 2H)，2.95 (s, 3H)， 3.19(m，lH)’|3.3(^3.45(m，5H)，3.63(m，lH)，4,38 (s, 1H), 4.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 4H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 411)，自7.42至7.53(111，2印，7.79(寬峰，111)，7_83(寬(1， J=8.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J=6.0 Hz, 1H)； 137868.doc •20- 200940503 質譜：ES m/z=578 (MH+，基峰）； 元素分析·· 計算值：C: 56.06% Η: 5.05% N: 7.26% S: 5.54% 量測值：C: 54.57% Η: 5.11% N: 6.85% S: 4.91%-H20: 1.94% ; 旋光度：aD=+7.0。（c=〇.241，MeOH)。 . 實例6 3-({l-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺 醢基）胺基）-iV-(2·羥乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽（1:1)(7號 化合物） ® 在惰性氛圍下在20°C附近之溫度下，由300 mg 3-[{l- [雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺酿基）胺基]苯甲 酸及40 μΐ乙醇胺於5 cm3二氣甲烷中之懸浮液攪拌1〇 min。接著添加在3 cm3二氣曱烷中之136 mg 1-(3-二甲胺 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。將所得溶液攪拌18小 時後再添加10 μΐ乙醇胺。在2〇°c附近之溫度下再授拌24小 時後，將反應介質溶解於4〇 二氣曱烷及1〇 飽和氣 φ 化鈉水溶液中。在沈降分離後，將有機相經硫酸鎂乾燥， 經由燒結玻璃濾器過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥，得到 〇·39 g發泡體。藉由包含3〇 g Merck二氧化矽（粒度： μΐΏ，溶離梯度：二氣甲烷/甲醇98/2至95/5)之濾筒急驟層 析純化粗反應產物。在減壓下濃縮溶離份之後，獲得 〇. 144 g,,、、色油狀物，將該油狀物溶解於5乙μ及〇 65 2 Μ鹽酸之乙喊溶液中。在攪㈣分鐘且接著在真空 下;展縮之後冑所得殘餘物再次溶解於2 Μ鹽酸 之乙喊命液巾依上文說明處理後，自戍烧/乙趟（nm) I37868.doc 200940503 混合物濕磨得到新殘餘物，接著在真空烘箱中，在4(rc附 近之溫度下乾燥2小時。由此獲得之鹽酸鹽經過與上文相 同之處理：在0.7 cm3二氣甲烧及0.1 cm3 2 Μ鹽酸之乙喊溶 液中攪拌10分鐘，在真空下濃縮，自戊烷濕磨兩次且在真 空烘箱中，在40。〇附近之溫度下乾燥2小時30分鐘。因此 獲得99 mg呈淡黃色發泡體狀之3-({1-[雙（4-氣笨基）甲基] 四氩氮唉-3-基}(甲烧續醯基）胺基）-#-(2-經乙基）苯甲醯胺 鹽酸鹽。 NMR 光轉（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：3,00(寬峰，3H)，3.25-3,45(經遮蔽 m， 6H)，3.52 (t，J=6，l Hz，2H); 4.11(寬未拆分 m，1H)， 4.91(寬未拆分 m，2H)，7.25-7.64 (m，10H)，7.76-7.97 (m， 2H); 8.52 (m, 1H)； 質譜：ES m/z=548 (MH+，基峰）。 實例7 (-)-3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉基κ甲烷 績醢基）胺基）-iV~(2-經基·ι_甲基乙基）苯曱醯胺（8 號化合物） 將0.227 g 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 添加至0.5 g 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲 基績醯基）胺基]苯甲酸於1〇 cm3二氣曱烧中之懸浮液中。 將0.082 g (2Λ)-2-胺基丙_1_醇於i em3二氣甲烷中之溶液流 淌於反應介質上，將其在惰性氛圍下在2〇1附近之溫度下 攪拌96小時，隨後在減壓下（5 kPa)濃縮至乾燥。獲得〇.75 g產物，藉由包含30 g Merck二氧化矽（粒度：15_4〇 μιη ; 137868.doc -22- 200940503 溶離梯度：二氣甲焓/田坊 〒坑/甲醇98/2至95/5)之濾筒急驟層析純 化該產物。在減壓下濃縮溶離份之後，獲得〇 2〇5呂呈白色 發泡體狀之㈠-3·[{1_[雙⑷氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_ 基}(曱烧％酿基）胺基]春經基小甲基乙基]苯甲醯胺。 4 NMR 光譜（400 ΜΗζ;(以 ppm 計之 §); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：⑷ J=65 Hz，3h)，27〇 ⑴ j=75 Hz，2H)，2.97 (s，3H)，自 3 22 至 3 4〇(部分遮蔽之叫 3h)， 3 47 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.38 (s，1H)，4.70 (t，J=6.0
Hz, 1H)，4.73 (m，1H)，7.30 (d，J=9.0 Hz，4H)，7.35 (d， J=9.0 Hz，4H)，自 7·42至 7 51 (m，2H)，7 78 (s，1H)，7 83 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.〇 Hz, 1H) > 質譜：ES m/z=562 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 57.65% Η: 5·20% N: 7.47% S: 5.70% 量測值：C: 57.56。/。Η: 5.41% Ν: 7.12% S: 5.50% ; 旋光度：αο=·3·0。（c=0.371，DMSO)。 實例8 (+)-3-((1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷 磺醯基）胺基）-iV-(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲醯胺（9 號化合物） 將1.82 g 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 添加至4 g 3_[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲基 磺醯基）胺基]-苯甲酸於60 cm3二氣曱烷中之懸浮液中。使 〇,68 cm3 (25)-2-胺基丙-1-醇於3 cm3二氣甲烷中之溶液逐 滴流淌於反應介質上，將其在惰性氛圍下在2〇°C附4之溫 137868.doc •23- 200940503 度下攪拌9小時。接著再次添加以下物質：〇.455 g卜…二 曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及〇 184 em3 (2幻_2_ 胺基丙_1·醇。繼續攪拌隔夜且將反應介質在減壓下濃縮至 乾燥。獲得7 g白色發泡體，藉由包含4〇〇 g Merck二氧化 矽（粒度：15-40 μιη ;溶離劑：二氣甲烷/甲醇98/2)之濾筒 急驟層析來純化該產物。在減壓下濃縮溶離份之後，獲得 2.5 g呈白色發泡體狀之（+)_3_({1_[雙（4氣苯基）曱基]四氫 氮唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基羥基甲基乙基）苯曱 醯胺°使此批料與兩種根據相同程序合成之各別重量為 ❹ 1’47 g及0.95 g之其他批料組合使4 92 g最終所得產物自 水/無水乙醇混合物再結晶以在過濾及乾燥之後得到4 〇7 g 呈白色固體狀之（+)-3-((1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3-基}(曱烷磺醯基）胺基）·ΑΓ-(2-羥基-1-甲基乙基）苯曱醯胺。 將2.5 g如上合成且再結晶之相同產物添加至此批料中。將 此兩種批料組合使得可能獲得6.57 g白色固體，使該白色 固體自戊烷再結晶《在乾燥之後，最終獲得6.45 g呈白色 固體狀之（+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲 ® 烷磺醯基）胺基）-7V-(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲醯胺。 M.p.: 192-194〇C ； 4 NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm下參考）：M3 (d，J=6.8 Hz，3H)，2.70 (t，J=6.8 1^，211)，2.96(3,3印，3.30(部分遮蔽之111,311)，3.46(111， 1H), 4.01 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.68-4.77 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.42-7.52 (m, 137868.doc -24· 200940503 2H)，7.77(t^’iH)，7.83(m，1H),815(d，j=78Hz， 1H)； 質譜：ES m/z=562 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 57.65% Η: 5.20% N: 7.47% S: 5.70% 量測值：C: 57,66% H: 5.28% N: 7.53% S: 5.70〇/〇 ; 旋光度：aD=+5.9。（c=0.401，DMSO)。 實例9 3-({l-[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺 醯基）胺基）-//-(2-羥基-1-(羥甲基）乙基）苯曱醯胺 (17號化合物） 將67 mg 1-羥基苯并三唑、0.417 cm3三乙胺、227 mg (3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及15 cm3四氫 吱喃依次添加至500 mg 3-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮 唉-3·基}(曱烷磺醯基）胺基]苯甲酸及135 mg 2-胺基-1，3-丙 二醇於10 cm3四氫呋喃中之懸浮液中。在2〇。〇附近之溫度 下將反應混合物攪拌21小時。將反應介質減壓下濃縮至乾 燥之後，將所得發泡體溶解於1〇〇 cm3二氣甲烷及30 cm3水 中。在藉由沈降分離之後，將水相以30 cm3二氣曱烷萃取 兩次。合併有機相，以35 cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌，經 硫酸鈉乾燥’過濾且接著在減壓下濃縮至乾燥。因此獲得 0.69 g米色發泡體，藉由包含30 g Merck二氧化石夕（溶離 劑：二氣甲烷/甲醇94/6)之濾筒急驟層析來純化該產物。 在減壓下濃縮溶離份之後，使所得產物自無水乙醇/水混 合物再結晶以在過濾且乾燥之後得到292 mg呈白色固體狀 137868.doc -25· 200940503 之3-({ΐ·[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉士基}(曱烷磺醯基） 胺基）-7^-(2-羥基-1-羥甲基乙基）苯甲酿胺。 M.p.: 192-194〇C ； 4 NMR 光错（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6_DMs〇);在 2.50 PPm下參考）：2.70 (t，卜7 6 Hz，2H)，2 % (s，3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.41-3.60 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.38 (s，1H)，4.65 (t，J=5.6 Hz，2H)，4.74(五重峰，j=6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H),
7.43-7.54 (m，2H)，7.78(寬峰，ih)，7.85 (m, 1H)，8.04 O (d, J=8.3 Hz, 1H)； 質譜：ES m/z=578 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 56.06% Η: 5.05% N: 7.26% S: 5.54% 量測值：C: 56.03% Η: 5.08% N: 7.28% S: 5.21%。 實例10 (+)-3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷 磺醯基）胺基）-5-氟-#-(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲醯 胺（25號化合物> 〇 將0.137 cm3氣曱酸異丁酯添加至〇.5 g 3-({1-[雙（4-氣笨 基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基）-5-氟苯甲酸及 0.173 cm3三乙胺於10 cm3四氫呋喃中之冷卻至-5°C與-lOt 之間之溫度的溶液中。在〇°C附近之溫度下將反應介質攪 拌1小時，隨後逐滴添加0.112 cm3 (*S>2-胺基-卜丙醇於1 cm3四氫呋喃中之溶液。將反應介質在20X：附近之溫度下 攪拌隔夜且接著經由燒結玻璃濾器過濾，以二氯甲烷進行 137868.doc -26- 200940503 沖洗°將濾液在真空下濃縮至乾燥以得到0.7 g白色發泡 體，藉由包含30 g Merck二氧化矽（粒度：15-40 μπι ;溶離 劑：二氣甲烷/曱醇98/2)之濾筒急驟層析來純化該白色發 泡體。在減壓下濃縮溶離份之後，獲得產物，使其自無水 乙醇/水混合物再結晶。在過濾且在401附近之溫度下在 真空下乾燥之後，獲得0.240 g呈白色固體狀之（+)-3-((1 _ [雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3-基}(曱烷磺醯基）胺基）_5_ 氟-#-(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲醯胺。 M.p.: 148-150〇C ； *H NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：1.13 (d，J=6.8 Hz，3H)，2.73 (t，J=7.1 Hz，2H)，2.99 (s，3H)，3.28-3.38(部分遮蔽之m，3H)，3.45 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 7.27-7.34 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.41 (dt, J=9.6及 1,8 Hz, 1H)，7.65 (t，J=1.8 Hz, 1H)，7.69 (dd， J=9.6及 1.8 Hz, 1H)，8.24 (d，J=7.8 Hz，1H); 質譜：ES m/z=580 (MH+，基峰）； 元素分析： 計算值：C: 55.86% Η: 4.86% N: 7.24% S: 5.52% 量測值：C: 55.58% Η: 5.13% N: 6.82% S: 5.05% ; 旋光度：aD=+8.9° (c=0.440, DMSO)。 實例11 3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺 醯基）胺基）-5-氟-#-(2-羥基_ι_(羥甲基）乙基）苯甲 醯胺（26號化合物） 137868.doc •27- 200940503 將52 mg 1-羥基苯并三唑、0.322 cm3三乙胺、175 mg 1-(3-—曱胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及1〇 cm3四氫 呋喃依次添加至400 mg 3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮 唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基）-5-氟苯甲酸及104 mg 2-胺基-1，3-丙二酵於1 〇 cm3四氫呋喃中之懸浮液中。將反應混合 物在20°C附近之溫度下攪拌24 h。在過濾反應介質且接著 在減壓下濃縮至乾燥之後’獲得〇.8〇 g淡黃色油狀物，藉 由包含70 g Merck二氧化矽（溶離劑：二氯曱烷/曱醇98/2) 之濾筒急驟層析來純化該油狀物。在減壓下濃縮溶離份之 後’將所得產物溶解於乙喊及接著二氯甲燒中。在減壓下 濃縮至乾燥之後，獲得發泡體，使該發泡體自無水乙醇/ 水混合物再結晶以在過濾且乾燥之後得到255 mg呈白色發 泡體狀之3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷項 醯基）胺基）-5-氟經基-1-(經曱基）乙基）苯曱醯胺。 M.p.: 144-146°C ; 4 NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：2·73 (t，J=7.3 Hz，2H), 3.00 (s, 3H)， 3.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.40 (S, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.41 (dt, J=9.2 及 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t，J=1.8 Hz，1H)，7.71 (dt，J=8.6及 1.8 Hz，1H)，8.14 (d，J=7.8 Hz，1H); 質譜：ES m/z=596 (MH+，基峰）； 元素分析： 137868.doc -28- 200940503 計算值：C: 54,37% Η: 4.73% N: 7.04% S: 5.38〇/〇 量測值：C: 52.60% H: 4.950/〇 N: 6.84% S: 5.06% H20: 3.36%。 實例12 3-({l-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(曱烷磺 酿基）胺基）·5 -氣-(2-經基-1-經甲基-1-甲基乙基） 苯甲醢胺（27號化合物） 將0·143 cm3氯曱酸異丁酯添加至〇.5 g 3-({1-[雙（4-氯苯 基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基）胺基）-5-氟苯甲酸及 0.226 cm3三乙胺於5 cm3四氫呋喃中之冷卻至-10°C與-2(TC 之間之溫度的攪拌溶液中。將反應介質在0°C附近之溫度 下攪拌1小時，隨後在-10°C與-20°c之間的溫度下逐滴添加 0.15 g 2-胺基-2-甲基-1，3-丙二醇於2 cm3四氫0夫0南中之溶 液。將反應介質在20°C附近之溫度下攪拌20小時且接著經 由燒結玻璃濾器過濾，以二氣曱烷進行沖洗。將濾液在真 空下濃縮至乾燥以得到0.73 g白色發泡體，藉由包含70 g Merck二氧化矽（粒度：15-40 μηι ;溶離劑：乙酸乙酯/甲醇 98/2)之濾筒急驟層析來純化該白色發泡體。在減壓下濃縮 溶離份且接著在真空下在40°C附近之溫度下乾燥之後，獲 得0.404 g呈白色發泡體狀之3-({1-[雙（4-氯苯基）曱基]四氫 氮唉_3 _基}(曱院增酿基）胺基）-5 -乱-(2-輕基-1 -經甲基-1 _ 甲基乙基）苯甲醯胺。 M.p.: 159-161〇C ； NMR 光譜（400 MHz;(以 ppm 計之 δ); (d6-DMSO);在 2.50 ppm 下參考）：1.26 (s，3H)，2.73 (t，J=7.3 Hz，2H)， 2.99 (s，3H)，3.29-3.41(部分遮蔽之m，2H)，3.56 (dd， 137868.doc -29- 200940503 J=10.8及 5.4 Hz，2H); 3.61 (dd，J=l〇.8及 5.4 Hz，2H)， 4.41 (s，1H); 4.74 (m，3H)，7.31 (d，J=8.6 Hz’ 4H)，7.37 (d，J=8.6 Hz，4H)，7.40 (dd，J=9.6及 1.8 Hz，1H)，7.49 (s， 1H)，7.58 (t，J=1.8 Hz，1H)，7.64 (dt，J=9.0及 1.8 Hz， 1H)； 質譜：ES m/z=61〇 (MH+，基峰）。 在下表1中說明根據本發明之化合物之少數實例之化學 結構（I)及物理特性（表1A)。在此表中： 在表1之’'鹽"行中，B表示以鹼形式獲得之產物。 -R表示甲基； -R3及R4各自表示在對位經氣原子取代之苯基。
表1 編號 RK广 Υ 街掌性 鹽 1 Η 對掌性(+) Β 2 Ηγ、Ο Η 對掌性(-) Β 137868.doc 200940503
3 η、νΓ〇^ Η -* Β 4 ΗΥ.......^ Η 對掌性(+) Β 5 Η 對掌性㈠ Β 6 κ> Η - Β 7 -NHCH2CH2OH Η - HC1(1:1) 8 Η、厂 ΟΗ /Ν 一（ / Me Η 對掌性㈠ B 9 Η\ 厂0Η / Me Η 對掌性(+) B 10 Me Η >—ΟΗ Η 對掌性㈠ B 11 Me Η V-OH > Η 對掌性(+) B 12 -NHCH2-CH(OH)-CF3 Η 響 B 13 -NHCH2C(Me)2OH Η - B 14 OH )¾ Η - B 137868.doc -31 · 200940503
15 H、 / H 對掌性(s) B 16 -NHC(Me)2CH2OH H - B 17 -NHCH(CH2OH)2 H - B 18 -NHC(Me)(CH2OH)2 H - B 19 -NHC(CH2OH)3 H - B 20 <OH H0^2wVh H〆' H 對掌性 B 21 H、又 ^^ΌΗ H - B 22 HO H、h〇H N 一、 / H 對掌性(-) B 23 Ί〇η N—^ / H 對掌性(+) B 24 -NHCH2CH2〇Me H B 25 厂OH h、n.·…..〈 1 Me F 對掌性(+) B 26 -NHCH(CH2OH)2 F - B 27 -NHCMe(CH2OH)2 F - B 28 n^X^oh H - B 137868.doc -32- 200940503
29 /^Γ^οη H - B 30 NHCH2-CH(OH)-CF3 F - B 31 OH F - B 32 Ί F - B 33 /^^ΟΗ F - B 34 /Ν^γ〇η F - B 35 -nhch2ch2oh cf3 ._ B 36 Η 厂ΟΗ / Me cf3 對掌性(s) B 37 -NHCH(CH2OH)2 cf3 - B 38 -NHCMe(CH2OH)2 cf3 - B 39 A OH cf3 B 40 HO /N^ cf3 (+/-)-順式 B 137868.doc -33- 200940503
41 HO H\ /S / cf3 (+/-)-反式 B 42 HO F (+/-)-順式 B 43 HO F 對掌性(-) B 44 HO / F 對掌性(+) B 45 HO H\ / V- F (+/-)-反式 B 46 H 厂OH / Me och3 對掌性(S) B 47 HO / \^〇 F (+/-)-反式 B 48 HO H\入 / V- F 對掌性㈠ B 49 HO /N F 對掌性(+) B 137868.doc •34- 200940503 表ΙΑ 編號 表徵 1 4 NMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ);(心⑽犯）；在2 5〇 ppm 下參考)：1.59 (m，1H)，自 1·72至1.98 (m，3H), 2.71 (t，J=7.5 Hz， 2H)，2.97 (s，3H) ’ 自 3.23至3.50 (部分遮蔽之m，2H)，3 62 ㈣邱， 3.79 (5 1H)，3.99 (m，1H)，4.35 (s，1H)，4.73 (m，ih)，7.30 (d，J=9.0 Hz, 4H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 4H) > | 7.425.7.53 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (m，1H)，8.60 (t, J=6.0 Hz，1H)，質譜：ES (MET，基峰）；元素分析：計算值：c: 59 18%H: 5 31%N: 7 14% S: 5.45% ’ 量測值：C: 58.82。/。H: 5.54% N: 7.10% S: 5.21%，旋光 度：aD=+13.5°(c=1.017，MeOH) 2 4 NMR光譜(300 MHz，（以ppm計之δ)，（d6_DMSO)，在2.50 ppm下 參考)：1.58 (m，1H)，自 1.72至 1.98 (m，3H)，2.71 (t，J=7.5 Hz，2H)， 2.96 (s，3H) ’ 自 3.23至3.45 (部分遮蔽之m，2H)，3 61 (m，1H)，3·77 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 4H)，7.35 (d，J=9.0 Hz，4H) ’ 自 7.42至7.53 (m，2H)，7.79 (s，1H)， 7.84 (m，1H)，8.6〇 (t，J=6.0 Hz，1H)，質譜：es m/z=588 (Mtf，基 峰）；旋光度：aD=-12.4° (c=0,983, MeOH) 3 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ);(屯-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.26 (s，3H)，1.32 (s，3H)，2·69 (m, 2H)，2.96 (s，3H)，自 3.23至3.48(部分遮蔽之111，411)，3.68((1(!，】=6.0及8.5出，111)，3.99 (dd，J=6.0及8.5 Hz，1H)，4.21 (m，1H)，4.38 (s，1H)，4.72 (m，1H)， 7·31 (d，J=9.0 Hz，4H)，7.37 (d，J=9.0 Hz，4H)，自 7.45至7.54 (m， 2H)，7.78 (s，1H)，7.83 (m，1H)，8.67 (t，J=6.0 Hz，1H)，質譜：ES m/z=618 (MET，基峰）；元素分析：計算值：c: 58 25% h: 5.38% N: 6.79% ;量測值：C: 58.03% H: 5.27%N: 6.73% 4 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.26 (s，3H)，1.31 (s，3H)，2.69 (m，2H), 2.96 (s，3H)，自 3.22至3,45 (部分遮蔽之m，4H)，3.69 (dd，J=6.0及8.0 Hz, 1H)，3,99 (dd，J=6.0及8.0 Hz，1H)，4.20 (m，1H); 4.38 (s，2H)，4.72 (m，1H)， 7.30 (d，J=9.0 Hz，4H)，7.36 (d，J=9.0 Hz，4H)，自 7.43至7·54 (m， 2H)，7.78 (s，1H)，7.82 (m, 1H)，8.69 (t，J=6.〇 Hz，1H)，質譜：ES m/z=618 (娜，基峰）；旋光度：aD=+7.2〇 (c=〇 42〇, DMS〇) 137868.doc -35- 200940503 5 .400 MHZ，(appmtt^8)； (d6-DMSO) ； ^l2.5〇^" Tot考,:126 S，3H)，131 (S，3H)，2 69 (m，2H)，2 97 (s，3H)，自 分遮蔽之％ 4H)，3·69 (dd，J=6.G及8.G 出，1H)，3.99 ^α^6,〇Λ8'° 1H^ 4,20 1H^5 438 2H)> 4·72 (m> lHi 7.30 (d，J=9.0 Hz, 4H)，7.35 (d, J=9.〇 Hz, 4H)，自 7.43至7.54 2I^XJ.78 (yH)，7.83 (m，1H)，8.69 (t，j=6.〇 Hz，1H)，質譜：“ m/z=618 (ΜΗ1*，基峰）；旋光▲ : α〇=_4 5。（c=〇 438, DMS〇) 6 105-107C; 4 NMR光譜(400 mhz;(以ppm計之δ^ΤϊΤ Τ’ 在2.50 ppm下參考)：2.70 (t，J=7.6 取 2Η)，2.96 (s， w〇2H)，437 (S, 1H), 4*60 ^ J=6*8 ^ 2H)> 4-74 S5 7¾ i?8T c ^ 2H), 5 00 1H)> 7·31 J=8·6 ^ 4H)5 了.35 (d，J-8.6 Hz, 4H)，自 7.47至7.55 (m, 2H)，7.79 (m, 1H)，7.d (m，1H)，9.13 (d，J=6.4 Hz，1H)，質譜：Es (MH+，基峰 7 譜(4i〇 魔;（以PPm計之δ); (d6-DMSO);在2.5〇 PPm T^4)： 3.00 , 3H) > I3.25JL3.45 (Mitigim, 6H), 3.52 (t (寬未拆分 ％ 1H)，4.91 (寬未拆分 m，2H)，’ f.25 至 7.64 (m，10H) ’ 自 7.76 至 7·97 (m，2H)，8.52 (m，1H)，蜇 譜：ES m/z=548 (ΜΗ4"，基峰） 贾 8 (Wppmtt^8)； (d6-DMSO) ； ^2.50^T 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.70 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.97 (s 自 3.22至3,40 (部分遮蔽之m，3H)，3.47 (m, 1H)，4.02 (m, 1H)’ 4m 74i7〇(n ί6*0 ^ 1H)，4,73 (m> 1H)j 7·30 (d> J=9·0 ^ H), 7.35 (d, J-9.0 Hz, 4H) > 17.425.7.51 (m, 2H), 7.78 (s, 1H) 8.13 (d，J=8.0 Hz, 1H)，質譜：ES m/z=562 (MIT，’ 广素分析：計算值：C: 57.65% H: 5.20% N: 7.47% S: •70/〇 ;量測值·· C: 57.56% H: 5.4P/〇 N: 7.12% S: 5.50% ;旋光 度：aD=-3.0o (c=0.371，DMSO) 9 nA?cU!92"194〇C； U NMR^^(4〇〇 MHz; (appmtf 4l6); (dg-·’ 在2.50 ppm下參考)：U3 (d，J=6 8 取 3H)，2 7〇 (t，J=6 8 产，2H)，2.96 (s，3H)，3.30 (部分遮蔽之m，3H)，3 46 (m，邱，4 〇1 4'37 (S，1H) 5 ^ 4·68^-4·77 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 4H), J=8·6 出’ 4H) ’自 7.42 至 7·52 (m，2H)，7.77 (寬峰，1H), i8.15 (d，J=7.8 抱，1印，会禮：ES 111/2=562 ， ί素分析：計算值：C: 57.65% H: 5.20% N: 7.47% s: * 0/。，量測值：C: 57.66% H: 5,28% N: 7.53°/。S: 5.70% ;旋光 度.〇10=+5.9。(>=0.401，说480) ___- 137868.doc
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10 H NMR光譜(400 MHz; Wppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.03 (d，J=6.3 Hz, 3H)，2.67 (m，2H)，2.93 (s，3H). 3 17 (m 1H) ’ 自 3.36至3.22 (m，2H)，3·76 (m，1H)，4.34 (s，1H)，’自 4.7)至’ 4.64 (m，2H)，自 7.37至7.22 (m，8H)，自 7.48至7.40 (m，2H)，自 7.85至7.71 (m，2H)，8.43 (t，J=5.8 Hz，1H);質諸：ES’ ！η/ζ=562 (MH^，基峰）；旋光度：aD=_8.0° (c=0.83, MeOH) 11 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (de-DMSO);在2 5〇 ppm 下參考)：1.03 (d，J=6.2 Hz, 3H)，2.67 (t，J=7.4 Hz，2H)，2.93 (s，3H)， 3.17 (m，1H)，自 3.37至3.22 (m，2H)，3.76 (m，1H)，4.34 (s，1H)， 4.70 (m，2H)，自 7.52至7.20 (m，10H) ’ 自 7.84至7.72 (m，2H) 8 44 (t，J=5.7 Hz，1H)，質譜：ES m/z=562 (ΜΗ"，基峰）；’旋‘度： aD=+7.4° (c=0.948, MeOH) 12 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d^DMSO);在2.50 ppm 下參考):2.67 (m，2H)，2.93 (s, 3H)，自 3.37至3.19 (m, 3H)，3.59 (m， 1H)，4.16 (m，1H)，4.34 (s，1H)，4.70 (m，1H)，6.46 (d，J=6 i，1H)，’ 自 7.38至7.22 (m，8H) ’ 自 7.51 至7.42 (m，2H)，自 7.86至7 72 (m 2H)，8.75 (t，J=5.6 Hz, 1H)，質譜：ES m/z=616 (MIT，基峰）’ 13 Μ·ρ·: 14。C; NMR光譜(400 MHz;(以 ppm計之δ); (d^-DMSO); 在2.50 ppm下參考)：1.10 (s，6H)，2.71 (t 大，J=7.6 Hz，2H)，2.96 (s， 3H), 3·25 (d，J=6.4 Hz，2H)，自 3.28至3.36 (部分遮蔽之m，2H), 4.38 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.74 (m 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.35 (d，J=8.3 Hz，4H)，自 7.44至7.52 (m, 2H)，7.79 (寬峰，1H)，7_85 (dt，J=7.5及 1.9 Hz，1H)，8.33 (t，J=6.4 Hz，1H)，質譜：ES m/“576 (MET ’基峰）；元素分析：計算值：C: 503% H: 5 42% N: 7 29% S: 5.56% ;量測值：c: 58.66% H: 5.53% N: 7,36% S·· 5.40% 14 M.p.: 189°C; A NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO); 在2.50 ppm下參考)：自 1.47至 1.80 (m，6H)，1.99 (m，2H)，2.70 (t， J=7,5 Hz，2H)，2.96 (s，3H)，3,26至3·36 (部分遮蔽之m，2H)，3·58 (d， J=5.9 Hz，2H)，4.38 (s, 1H)，4·74 (m，1H)，4.82 (t，J=5.9 Hz，1H)，7.30 (d，J=8.6 Hz，4H)，7.36 (d，J=8.6 Hz，4H)，自 7.42至7.54 (m，2H)， 7.72 (寬峰，1H)，自 7·77至7.82 (m，2H)，質譜：ES „^=602 (ΜΗ"，基峰） 137868.doc -37- 200940503 15 Μ.ρ.: 164 C; Η NMR光轉(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO); 在2.50 ppm下參考):〇·87 (d，J=6.8 Hz，3H)，0.91 (d，’J=6.8 Hz, 3H)， 1·92 (m，1H)，2.71 (m，2H)，2.% (s，3H)，自 3.26至3.36 (部分遮蔽 2H), 3.52 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.57 (% t, J=5.6 5 1H?，'I4 (m，1H)，7.30 (d，J=8.6 他,4H)，7.35 (4 J=8,6 Hz， 4H)，自 7.43 至7.52 (m，2H)，7.78 (寬峰，1H)，7.85 (m，1H)，8.03 (d， J=8.8 Hz，1H) ’質講：ES m/z=59〇 (咖，基峰）；元素分析：計 算值.C: 58.98% Η: 5.63% N: 7.12% S: 5.43% ;量測值：C: 58.94% Η: 6.06% N: 7.12% S: 5.21% H20: 1.04% ;旋光度：αη=〇ό (c=0.405, DMSO) 16 Μ·ρ·: 162 C; H NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之§); ; 在2.50 ppm下參考)：U2 (s，6H)，2.72 (t, J=6.8 电 2H)，2 97 (s， 3H) ’ 自 3·29至3.39 (部分遮蔽之m，2H)，3.53 (d，J=5.5 Hz，2H)， 4.40 (s, 1H), 4.76 (m 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 4H)，7.37 (d，J=8.6 Hz，4H)，自 7.43至7.50 (m，2H)，7.60 (s，1H)， 7.72.(^峰，1H)，7.79 (m，1H)，質譜：ES m/z=576 (M^，基 峰）’元素分析：計算值：C: 58.33% H: 5.42% N: 7.29% S: 5.56% ;量測值：C: 58.51% H: 5.63%N: 7.22% S: 5.34% 17 M.p.: 192-194°C; A NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (4- DMSO);在2.5〇 ppm下參考):2 7〇 (t，J=7* 他，2H)，2 % (s，邱， 自 3.31 至3.37 (m，2H)，自 3.41 至3.60 (m，4H)，3.97 (m，1H)，4.38 (s， 1H)，4.65 (t，J=5.6 Hz, 2H)，4_74 (五重峰，J=6.8 Hz, 1H)，7.31 (d, J=8.6 Hz，4H)，7.36 (d，J=8.6 Hz，4H)，自 7.43至7.54 (m，2H)，7.78 (寬峰 ’ 1H)，^.85 (m，in), 8·04 (d，J=8.3 Hz, 1H)，質譜：ES m/z=578 (ΜΗ" ’ 基峰）；元素分析：計算值：c: 56 〇6% H: 5 〇5% N: 7.260/〇 S: 5.540/〇 ;量測值：c: 56.03% Η: 5·08ο/〇 N: 7.280/〇 S: 5.21% 18 M.p·: 192 C; 4 NMR光譜(300 (以ppm計之δ);⑷鹽犯）； 在2·50 ppm下參考)：1.27 (s，3H)，2·71 (t，J=7.6 Hz，2H)，2.96 (s， 3H) ’ 自 3.28至3.35 (部分遮蔽之m，2H)，自 3.52至3.68 (m，4H)， 4.39 (s，1H) ’ 自 4.64至4.89 (m，3H)，7.31 (d，J=8.7 Hz，4H)，7.36 (d， J=8.7 Hz, 4H)，7.42 (s，1H)，自 7.43至7.51 (m，2H)，7·70 (寬峰， 1H)，7.77 (m，1H);質错：es m/z=592 (MET，基峰）；元素分析： 計算值：C: 56.76% Η: 5·27% N: 7.09% S: 5.41% ;量測值：C: 56.80%-H: 5.39% N: 6.99% S: 5.13%
Ο 137868.doc • 38 - 200940503
19 f 光^4〇0職；（以PPm計之δ);(昝麵〇广在2.50 ppm 考;ml化 J=7·3 出，2H)，2.96 (S，3H)，自 3.28至3.35 (部分遮 蔽之 m，2H)，3.69 (d，J=5.8 Hz，6H)，4·39 (s 1H) 4 72 3H), 4.75 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H) 7 31 WSis im 7^6 (d, J=8.8 Hz, 4H) > 17.44^7.52 (m> 2m t m 7^6 r' 1H)，質譜：ES ^=608 (MIT，基^) )，7 70 (S，1H), 7.76 (m， 20 | Nf R光，〇〇 MHz;(以ppm計之s); (d6_DM 下參考)：混合物，慕α變旋異構體、聽p變旋 f (S，3Η> ’自⑽至3·87 (部』遮蔽之^ 1 s，1H);自 4.40至5-10 (m，5H)，6.46 (寬 d，J=3 7 他，〇 7H)，6: J=6.8 Hz，0·3Η)，7.31 (d，J=8.6 Hz’ 4H)，7.36 (d，J=8.6 Hz，4H)，自’ 7.42至7.52 (m，2H)，自 7·74 至7.92 (m, 2H)，8.16 (d，J=7_8 Hz 0.7H)，8.25 (d，J=8.8 Hz，0.3H)，質譜：Es „^=666 (MH+，基峰）’ 21 H NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6_DMS〇);在2 5〇 下參考):〇·72 (m，4H)，1_76 (t，J=6.9 Hz，邱，2 67 (t，J=7 4 他，邱 2.97 (s，3H)，3.34 (m，2H)，3.53 (四重峰，J=6J 取 2H)，4 35 & J=5.4 Hz, 1H)，4.38 (s，1H)，4.73 (五重峰，j=6 6 JJ2, 1H)，自 7 38 至7.22 (m, 8H)，7.47 (m，2H)，7.74 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.68 (s， 1H)，質譜：ES m/z=588 (MH"，基峰） 22 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d^DMSO);在2.50 ppm 下參考)：2.70 (t，J=7_5 Hz，2H)，2·96 (s，3H)，3.19 (m，1H)，自 3.30 5.3.45 (m, 5H), 3.65 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.72 (m，1H), 4.79 (d，J=6.0 Hz, 1H)，7.30 (d，J=9.0 Hz, 4H), 7·36 (d, J=9.0 Hz, 4H)，自 7.42至7·53 (m，2H)，7.78 (寬峰，1H)，7.83 (寬 d， J=8.0 Hz，1H)，8.47 (t，J=6.0 Hz，1H)，質譜：ES m/z=578 ， 基峰）；元素分析：計算值：C: 56.06% H: 5.05% N: 7.26% S: 5.54% ;量測值：C: 55.40% H: 5.68% N: 6.87% S: 5.34% H20: 1.21%，旋光度·· a〇=-6.9°(c=0.357, MeOH) 23 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考):2.70 (t，J=7.5 Hz，2H)，2·95 (s，3H)，3.19 (m，1H)，自 3.30 5.3.45 (m, 5H), 3.63 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4,54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 4H), 7.35 (d, J=9.0 Hz，4H) ’ 自 7·42至7.53 (m，2H)，7.79 (寬峰，1H)，7.83 (寬 d， j=8.0 Hz，1H)，8.47 (t，J=6.0 Hz，1H)，質譜：ES m/z=578 (ώΐ"， 基峰）；元素分析：計算值：C: 56.06% H: 5.05% N: 7.26% S: 5.54% ;量測值：C: 54.57% H: 5.11% N: 6.85% S: 4.91% H20: 1.94% ;旋光度：aD=+7° (c=0.241，MeOH) 137868.doc •39- 200940503 24 f 以Rf7f (t3〇T〇(以 PPm 計之 SX^-DMSO);在 2.50 ppm ί|ί ' ?=7 5( U ^343^2^ 3H)，3·25 (S> 3H)> 332 忠:’/=97。5€4:733453(以 ^ (m- 8*58 ^ 1H) . f 4 ： ES m/z=562 (Mlf ’ 基峰），元素谷析：計算值：c· 57 65% H· 5 2fV>/ N: 7.47% S: 5·70〇/〇 Cl: 12.61% ;量測H 5744% 7.36% S: 5.29% Cl: 12.49% 』值 C. 57.44/〇 H. 5.36/〇 N: 25 Μ·ρ·: 148-1^)C; 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之 DMSO) ’ 在2.50 ppm下參考)：1,13 (d, J=6.8 Hz，3H)，2.73 (t ’J=7 1 尨2l2f9 ，自3.28至3.38 (部分遮蔽之^ 3H)，S G 1H), 4.00 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.72 (m, 2H) > 1 7.27JL7.34 (d J=8.6 Hz, 4H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.41 (dt, J=9.6^L1.8 Hz, \m 7.65 (t, J=1 上JIz，1H)，7.69 (dd, J=9.6及 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d ’J=7《 Hz，1H)，質譜：ES m/z=580 (MHT，基峰)；元素分析：計^值·： C: 55.86% Η: 4.86% Ν: 7.24% S: 5.52% ;量測值：C: 55.58% Η: 5.13%Ν: 6.82% S: 5.05% ;旋光度：aD=+8.90 (c=0.440，DMSO、 26 M.p.: 144-146C; ^ NMR光譜(400 MHz;(以 ppm計之δ), (dfi· DMSO);在2.50 ppm下參考)：2.73 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.00 (广 3、H) 3.35 (t，J=7.3 Hz，2H)，自 3.46至3.59 (m，4H), 3.96 (m，1H)，4:4〇 (s’ 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz 4H)5 7.37 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.41 (dt, J=9.2^L1.8 Hz, 1H), 7.66 (t ^=1.8 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=8.6^1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, im » f 譜：ES m/z=596 (MET，基峰）；元素分析：計算值：c: 5437% Η: 4.73% N: 7.04% S: 5.38% ;量測值：c: 52.60% HM 95% N. 6.84% S: 5.06% H20:3.36% ' · 27 Μ·ρ·: 159-161 C; b NMR光譜(400 MHz;(以ppm言十之§). (dfi_ DMSO);在2·50 ppm下參考)：1.26 (s，3H); 2.73 (t，J=7.3 Hz’ 2H) 2.99 (s，3H)，自 3.29至3.41 (部分遮蔽之m，2H)，3.56 (dd，J=i’〇 8及’ 5.4 Hz, 2H)，3.61 (dd，J=10.8及5.4 Hz，2ΐί)，4.41 (s，1H)，4 74 3H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 4H), 7.40 (dd, J=9 6A 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 (dt, i 8 Hz, 1H)，質譜：E》m/z=610 (Ινίβ，基峰） 28 咕 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考):0.72 (m，4H), 0.78 (m，2H)，2.71 (t，J=7.4 Hz，2H), 2.97 (s， 3H), 3.34 (m, 2H), 3.54 (d, J=6 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.74 (m 2U) 7.34 (m, 8H), 7.47 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8 74 (s 1H)，質譜：ES m/z=574 (ΜΗ"，基峰） ， 200940503 29 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6_DMSO);在2.50 ppm 下參考)：0.38 (m，2H)，0.47 (m，2H)，2,72 (t，J=7.4 Hz，2H)，2_97 (s， 3H)，3,33 (m，6H); 4.39 (s，1H); 4.54 (t，J=4.5 Hz, 1H); 4,75 (五重 峰 ’ J=6.6 Hz, 1H); 7.34 (m，8H);自 7·53至7,46 (m, 2H); 7.77 (m， 1H); 7.83 (兩個三重峰 ’ J=6.9及 1.8 Hz, 1H); 8.49 (t，J=5.9 Hz， 1H);質譜：ES m/z=588 (MH"，基峰） 30 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：2.74 (t，J=7 Hz，2H)，3.01 (s，3H)，3.38 (m, 2H), 3.63 (m， 1H)，4,20 (m，1H)，4.41 (s，1H)，4.73 (五重峰，j=6.6 Hz，1H)，6.52 (d，J=6.3 Hz, 1H)，7.35 (m，8H)，7.45 (兩個三重峰t，j=9.5及2 Hz， 1H)，7.67 (m, 1H)，7.69 (m，1H)，8,88 (t，J=5.7 Hz，1H)，質譜：ES 111/:2=634(^^1^，基峰） 31 ^ NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2_50 ppm 下參考):0.72 (m，4H)，1.76 (t，J=7 Hz，2H)，2.74 (t，J=7.4 Hz，2H)， 3.00 (s，3H)，3.36 (m，2H)，3.53 (四重峰，j=5.9 Hz，1H)，4 33 (t， J=5,3 Hz，1H)，4.41 (s，1H)，4.72 (五重峰，j=6.8 Hz，1H)，7.35 (m， 8H)，7.41 (兩個三重峰，j=9.4及2 Hz，iH)，7·63 (m，1H)，7.66 (m， 1H)，8,75 (s，1H);質請：ES m/z=606 (ΜΗΓ，基峰） 32 馳；（以Ppm計之δ);(屯福沁）；在2.50 PPm Jmfls μ T ^HH)〇m74i(t，J=7*4 ^ 2H), 3·00 (s> 3H)s 336 (m> J~n ^ 2H)，4,41 (s, 1H) * ^ 4.77J.4.68 (m, 2H); | m·3^ (m，1H>，7.68 (m，1H)，8.82 (s，1H)，質 33 ⑽ppm 計之δ); (i^DMS0);在2.50 PPm 7m ί 7 ； HX 〇·47 (m> 2H)s 2·75 Hz, 2H); 3.00 (s, Γ J 6 5(H ™ 1H>5 4*51 (t> J=5·8 ^ 474 (it &自r t8H)，7·43 (兩個三重峰，J=9.4及2他， i!L〇自6 肩，8.56 (t，J=5.7 他，1H);質譜：ES 34 計之δ);(昝麵〇);在2.50 ppm 下翏考).自 1.89至 1.71 (m，6H); 2.79 (t j=7 3 k 3.42 (m, 6H), 4.46 (s, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz im 4 τ Hz，邱 7.39 (m，8H)，7.48 (兩個三重 ’ 自1 7.74至7.68 (m，2H) 8.59 0 τ=6 ΐ , 及2,1 也，1H)自 (MH^，基峰） ’ ’ ，1H) ’ 質譜：ES m/z=620 137868.doc -41 · 200940503 35 b NMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考):2.76 (m，2H); 3.02 (s，3H)，自 3.24至3.42 (m，4H)，3.53 (q J=5.7Hz，2H)，4.41 (s，1H)，4.74 (t，J=5.7 Hz，1H)，4.80 (m，1H) 7 3】’ (m，SH)，7.87 (寬峰 ’ 1H)，8.〇7 (寬峰，ih)，8.20 (寬峰，1H)，’ 8:79 (t, J=5.7 Hz，1H)，質講：ES m/z=616 (Mli"，基峰） 36 4 NMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.15 (d，J=6.7 Hz, 3H)，2.76 (t，J=7,3 Hz，2H)，3.02 (s 3H)’ 自 3.31 至3.54 (m，4H)，自 3.92至4.15 (m，lH)，自 4.62至4.9(5 (m，2H) ’ 自 7.21 至7.39 (m，8H); 7·85 (s，1H); 8.08 (s，1H)，8.22 (s 1H)，8.45 (d，J=7.8 Hz，1H);質譜：ES m/z=630 ，基峰）；“ 光度：α〇=+8·9° (c=0.333, DMSO) ’ 37 ^ NMR光譜(3〇〇 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：2.76 (t，J=7.4 Hz，2H)，3.02 (s，3H)，自 3.31 至3.40 (m， 2H) ’ 自 3.42至3.64 (m，4H)，3.87至4.07 (m，1H)，4.41 (s，1H)，4.6; (d，J=6.0 Hz，2H)，4.81 (dq，J=6.7及6.5 Hz, 1H);自 7.22至7.39 (m， 8H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H); 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H) Γ 質譜：ES m/z=646 (MH"，基峰） 38 4 NMR光讚(300 MHz;(以ppm計之§); (d^DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.28 (s，3H)，2.76 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.01 (s, 3H)，自 3.31 至 3.38 (m，2H)，自 3,50至3.72 (m，4H)，4·42 (s，1H)，4.71 (t，J=6.0 Hz, 2H)，4.82 (五重峰 ’ J=6.3 Hz, 1H) ’ 自 7 23至7 4〇 (m，8H)，7,72 (s， 1H)，7.83 (s，1H)，8.00 (s，1H)，8.14 (s ih);質譜：ES m/z=660 _ ,基峰） 39 NMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ); (d6_DMS〇);在2 5〇 ppm 下參考)：自 0.64至0.79 (m，4H)，1.77 (t，j=7.〇 Hz，2H)，2.76 (t，J=7.0 Hz，2H); 3.01 (s，3H); 3.33 (t，J=7.3 Hz，2H)，自 3.46至3.58 (m，2H)， 4.32 (t，J=5.5 Hz, 1H)，4.41 (s，1H) ’ 自 4 72至4 88 (m，1H)，自 7 23 5.7.36 (m, 8H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (S} ih)； 8.17 (s, 1H), 8.95 (s, 1H);質譜：ES m/z=656 (MIT，基峰） 40 4 NMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ); (d6_DMS〇);在2 5〇 ppm 下參考)：自 1_36至 1.92 (m，6H)，自 2 64至2 84 (m，2印，3 〇2 (s， 3H)，自 3.30至3.39 (m，2H)，自 3.94至4.19 (m，2H)，4·42 (s，1H)， 4.69 (d，J=3.4 Hz，1H)，4.81 (五重峰 ’ 6 他，i抑自 7 17至7 42 (m, 8H); 7.84 (s, 1H), 8.08 (s 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.0 Hz, 1H)，質譜：ES m/z=656 (MH"，基峰） 200940503
41 H^VMR光譜(300 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：自 1.40至 1.59 (m，2H)，自 1.5^177 (m，2H)，自 1.77至 1.94 (m，1H) ’ 自 1.95至2.12 (m，1H)，2.76 (t，J=6.9 Hz, 2H)，3.02 (s， 3H) ’ 自 3.32至3.39 (m，2H)，自 3.93至4.08 (m，2H)，4.41 (s，1H)， 自 4.68至4.91 (m，2H)，自 7.23至7.38 (m，8H)，7.86 (s，1H)，8.07 (s， 1H)，8.21 (s，1H)，8.54 (d，J=6.8 Hz，ih)，質错：ES m/z=656 (MHT，基峰） 42 咕 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：自 1,43至 1.87 (m，6H) ’ 自 2.68至2·78 (m，2H)，2.99 (s， 3H), 3.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 4.41 (s, 1H), 4.68 (d, J=3_2 Hz, 1H)，自 4.70至4.77 (m，1H)，自 7.27至7.40 (m，8H)，7.41 (t，J=2.0 Hz，1H)，7·66 (t，J=2 Hz，1H)，自 7.69至7.75 (m，1H)，8.10 (d，J=7.6 Hz，1H)，質譜：ES m/z=606 (Mtf·，基峰） 43 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); dDMSO);在2_50 ppm 下參考)：自 I.44至 1.85 (m，6H)，自 2.69至2.77 (m, 2H)，2.99 (s， 3H)，3·35 (經遮蔽m，2H)，4.03 (br. s.，2H)，4.41 (s，1H)，自 4.68至 4.79 (m，2H) ’ 自 7.27至7_41 (m，8H)，7.42 (t，J=2 Hz，1H)，7.67 (br. s.，1H)，7.73 (d，J=9.5 Hz，1H)，8.16 (d，J=7.6 Hz，1H)，質譜：ES Γη/ζ=606(ΜΗ^，基峰）；旋光度：0^=-16.8^=0.456,1^011) 44 4 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (de-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：自 1.42至 1.86 (m，6H) ’ 自 2.66至2.77 (m，2H), 3.00 (s， 3H)，3.15 (經遮蔽m，2H)，4.04 (br· s.，2H)，4.41 (s，1H)，自 4.68至’ 4.79 (m，2H)，自 7.27至7·45 (m，9H)，7.67 (s，1H)，7.73 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.17 (d，J=7_3 Hz，1H);質譜：ES m/z=606 (MI^，基峰）；“ 光度：aD=+18.1° 0=0.473, MeOH) 45 4 NMR光請(400 MHz;(以ppm計之δ); (di-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：自 1.39至2_10 (m，6H); 2.73 (t，J=7.0 Hz，；2H)，2." (s，3H)， 3.35 (t，J=7.0 Hz，2H) ’ 自 3.92至4.06 (m, 2H)，4.40 (s，1H)，自 4.“ 至4·74 (m，1H)，4.75 (d，J=4.0 Hz，1H)，自 7.28至7.39 (m，8H), 7 4i (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J=6.〇 Hz，1H) ’ 質譜：ES m/z=606 ，基峰）；元素4析：tf 女值： C: 57.43% Η: 4·990/〇 Ν: 6·930/〇 S: 5.29% ;量測值：C: 57.32% Η. 5.18% Ν: 6.64% S: 5.08% ' ----- 137868.doc -43- 200940503 46 Η NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：1.13 (d，J=6.9 Hz, 3H)，2.71 (t，J=7.0 Hz, 2H)，2.96 (s， 3H)，自 3.31 至3.49 (m，4H)，3.81 (s，3H)，自 3.95至4.07 (m，1H)， 4.39 (s，1H)，自 4.67至4·76 (m，2H)，7.01 (t，J=2.2 Hz, 1H)，自 7.28 至7·38 (m，9H)，7.39至7.41 (m，1H)，8.12 (d，J=7.8 Hz，1H)，質譜： ES m/z=592 (MIT ’ 基峰）；元素分析：計算值：C: 56.76% H: 5.27% N: 7.09% S: 5.41% ;量測值：C: 56.78% H: 5.36% N: 7.05% S: 4.98% ;旋光度：aD=+5.2。（c=0.361, DMSO) 47 NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 ppm 下參考)：2.73 (t，J=6.9 Hz，2H)，2.99 (s，3H)，3.30 (經遮蔽m, 2H)， 3.54 (dd，J=9.3及2·5 Hz，1H)，3.64 (dd，J=9,3及2.5 Hz, 1H)，3,91 (dd， J=9.3及5.0 Hz，1H)，4.00 (dd，J=9.3及5.0 Hz, 1H)，自 4.16至4.24 (m，2H)，4.40 (s，1H)，4.72 (五重峰 ’ J=6.5 Hz，1H)，5.28 (d，J=3.7 Hz，1H) ’ 自 7.28至7.39 (m，8H)，7.43 (dt，J=9.4及2.0 Hz，Ιΐί) 7 66 (s，1H)，7.70 (d，J=9.4 Hz，1H)，8.59 (d，J=6.4 Hz, 1H)，質譜：ES m/z=608 (MiT ’ 基峰）；元素分析：計算值：c· 55 27% H: 4 64% N: 6.91% S: 5.27% ;量測值：C: 55.33% Η: 4·66% N: 6.90% S. 5.03% ‘ 48 4 NMK光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6-DMSO);在2.50 PPm 下參考)：自 1.40至2.06 (m，6H)，2.73 (t，j=7.2 Hz，2H)，2.99 (s 3H) > 13.325.3.40 (m, 2H) » Μ 3.91ϋ.4.〇5 (m, 2H), 4.40 (s, 1H) 自 4.67至4.80 (m，2H) ’ 自 7.26至7.38 (m，8H)，7·41 (dt, J=9.5及2.0 Hz，1H)，7.65 (br. s” 1H)，自 7.66至7.73 (m，1H)，8.34 (d，J=6.4 Hz 1H) ’質譜.ES m/z=606 (MlT ’基峰）；元素分析：計算值： 57.43% Η: 4·99% N: 6.93% S: 5.29% ;量測值：c: 57.47% Η: 5.05% Ν: 6.73% S: 5.09% ;旋光度：叱叫5 6。（c=〇 366, DMS〇) 49 H NMR光譜(400 MHz;(以ppm計之δ); (d6_DMS〇);在wo ppm 下參考)：自 1·41 至2.06 (m，6H), 2·73 (t，j=7.1 Hz，2H); 2.99 (s， 3H) > I 3.32^-3.38 (m, 2H) » i 3.92JL4.08 (m, 2H), 4.40 (s, 1H) > 自 4.67至4.79 (m，2H)，自 7.25至7.38 (m，8H), 7 41 (dt，J=9 4及 2 〇 取 1ΗϋΙί5 扣.S·，1H) ’ 自 7 6t57.72 (m，1H); 8 34 (d，J=6.6 Hz， ^606 ，基峰）；旋光度：恥=+20.3。 (c=0.415, DMSO)
137868.doc -44· 200940503 根據本發明之化合物已形成藥理學檢定之目標，該等藥 理學檢定可以測定人類CB1型大麻鹼受體之活性。在功能 測試法中測定式（I)化合物之效用’其中量測CB 1大麻鹼受 體之活性（細胞内環AMP測試法卜偵測天然表現人類cb 1 受體之U373MG細胞中之細胞内環AMP的測試法係依參考 文獻：Bouaboula等人，1995，J. Biol· Chem. 270: 13973-13980中所述進行。採用來自CisBio之 尺以套，纽定量細胞内環AMP。在此測試法中，IC5〇值係介於 0.001 μΜ與 2 μΜ之間。 舉例而言’ 5、7、9、18、21、26、30、36及47號化合 物分別展示 0.022 ; 0.061 ; 0.015 ; 0.006 ; 0.038 ; 0.02 ; 0.066 ; 0.016及 0.072 μΜ之 IC5。值。 進行其他量測本發明化合物活體内活性的檢定。其拮抗 活性係根據Pertwee R.G·於Marijuana 84, Harvey D.J.編， Oxford IRL Press，263-277 (1985)中所述之方法，由⑶大 麻驗受體促效劑（劑量為1.25 mg/kg之外消旋CP55,940 ((lRS’3RS’4RS)-3-[2-羥基-4-(1,1-二甲基庚基）苯基]_4·(3_ 羥丙基）環己-1-醇））對小鼠誘發之高體溫模式來展示。在 時間點0 min，在注射測試產物之前量測雄性cdi小鼠之直 腸溫度。在30分鐘時，進一步量測該小鼠之直腸溫度且投 與外消旋 CP55,940 促效劑（（1RS，3RS，4RS)_3_[2 羥基 _4_ (1，1-二曱基庚基）苯基]-4-(3-羥丙基）環己+醇）（1 25 mg/kg，腹膜内’存於1〇%十六醇聚氧乙烯醚（crem〇ph〇r) 中）。在90分鐘時，再次量測直腸溫度。相對於注射 137868.doc •45- 200940503 55,940之對照組（最低溫度）及未以CP55,940處理之載劑組 (最1¾溫度），以％表示結果。 舉例而言，9號及25號化合物在口服3 mg/kg下分別展示 3 0。/。及1 8%之抑制百分比。 其拮抗活性亦根據Rinaldi-Carmona等人，J. Pharmacol.
Exp· Ther. 2004，310，905-914所述之方法，由外消旋 CP55,940 ((lRS，3RS，4RS-3-[2-羥基-4-(1，1·二甲基庚基）苯 基]-4-(3-羥丙基）環己·丨_醇）對小鼠誘發之腸胃運輸之抑制 模式來展示。簡言之，在投與外消旋CP55,94〇促效劑 ❹ ((1118’3118’4118-3-[2-羥基-4-(1，1-二曱基庚基）苯基]_4_(3_ 羥丙基）環己-1-醇）（0.15 mg/kg’腹膜内，存於ι〇〇/0十六醇 聚氧乙烯醚中）之前30分鐘或2小時，使雄性CDb〗、鼠經口 接受測試產品。再3 0分鐘之後，使動物經口接受炭丸 (charcoal bolus)。三十分鐘後，藉由安樂死（c〇2/〇2)處死 該等動物且解剖腸子。炭丸在腸中進行距離以相對腸總長 度之百分比表示。 舉例而言’ 9、27、36及41號化合物在口服i mg/kg下分❹ 別展示82。/。、58%、85%及91 %之抑制百分比。 因此，式（I)之本發明化合物為活體外及活體内CB1型大 麻鹼受體拮抗劑。有些化合物在低溫測試法及運輸測試法 均具活體内活性，且有些化合物在低溫測試法與運輸測試 法之間出現不同活性。 匕根據本發明之化合物可用於治療或預防涉及cb 1 大麻驗受體之疾病。 137868.doc -46- 200940503 舉例而言（且無暗示之限制），尤其在精神病治療中，該 等精神病包括焦慮、抑鬱症、情緒病症、失眠、妄想症、 強迫症、一般性精神病、精神分裂症或過動兒（MBD)之注 意力不足過動症（ADHD)，及在與使用精神藥物有關之病 症的治療中，尤其在物質濫用及/或物質依賴（包括酒精依 賴及菸鹼依賴）及戒斷病症之情況下，式（I)化合物適用作 精神藥物。在偏頭痛、壓力症、身心源疾病、恐慌發作、 癲癇症、運動病症、尤其運動障礙或帕金森氏病，震顫及 肌張力障礙之治療中，根據本發明之式⑴之化合物可用作 藥物。 根據本發明之式（I)化合物可用作皮膚癌之藥物且用於保 護皮膚。 在記憶障礙、認知病症之治療中，尤其在與老年療呆 症、阿茲海默氏症、精神分裂症及神經退化性疾病有關之 認知病症的治療中，及在注意力病症或警醒症之治療中， 根據本發明之式（I)化合物亦可用作藥物。 此外，在局部缺血、腦外傷之治療及神經退化性疾病 (包括亨爾頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)或妥瑞症候群 (Tourette’s syndrome))之治療中，式⑴化合物可適用作 經保護劑。 ^ 根據本發明之式⑴化合物可在疼痛（神經痛、急性外周 疼痛、慢性疼痛及發炎來源疼痛）治療中用作藥物。 在食慾、（對糖、碳水化合物、藥物、酒精或任何促進 食慾之物質的）慾望及/或飲食習性之病症的治療 137868.doc •47- 200940503 在貪食症之治療巾，以及在„型糖尿病或非姨島素依賴性 糖尿病之治療中’纟在血脂異f4代謝症候_之治療中， 根據本發明之式⑴化合物可用作藥物。因此，根據本發明 之式⑴化合物適用於治療肥胖症及與肥胖症相關之風險， 尤其心血管風險。 此外，根據本發明之式⑴化合物在腸胃病症、腹瀉、潰 瘍、呕吐、膀胱及泌尿病症、内分泌來源病症、心企管病 症、低血壓、出血性休克、敗血性休克、硬化、肝纖維 化、脂肝炎及肝臟脂肪變性（無論此等病狀之病原如何、， 詳言之病4、酒精、藥物、化學物質、自體免疫疾病、肥 胖症、糖尿病或先天性代謝疾病（血鐵質沈積症 (haem〇Chr〇matosis)、w抗胰蛋白酶缺乏症、威爾遜氏疾 病（Wilson’s disease)及其類似疾病））、慢性肝硬化、纖維 化、非酒精性脂肝炎（NASH)、哮喘、慢性阻塞性肺病、.'、 雷諾氏症候群、青光眼、生育病症、發炎性現象、發炎性 疾病、免疫系統疾病（尤其自體免疫及神經發炎性疾病， 諸如類風濕性關節炎、反應性關節炎)、引起脫髓鞘之疾 病、多發性硬化症、諸如腦炎之傳染性及病毒性疾病或中 風之治療中(且用作抗癌化學療法之藥物)，在吉蘭·巴雷症 候群之料中及在骨質疏鬆症及睡眠呼吸暫停之治= 用作藥物》 '' 根據其態樣中一者，本發明係關於式⑴化合物、其醫藥 學上可接受之鹽及其溶劑合物或水合物在治療上文指出之 病症及疾病中之用途。 137868.doc -48· 200940503 根據其態樣中另一者，本發明係關於包含根據本發明之 化合物作為有效成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物包含 有效劑量之至少一種根據本發明之化合物或該化合物之醫 藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 根據所需醫藥形式及投與方法，自熟習此項技術者已知 之常見賦形劑選擇該等賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、氣 管内、鼻内、經皮或經直腸投藥之本發明之醫藥組合物 中’上式（I)之活性成份或其鹽可以單位投與形式與習知醫 藥賦形劑混合來投與，以治療上述病症或疾病。 適_之單位投與形式包含諸如鍵劑、軟膠囊或硬膠囊、 散劑、顆粒劑及經口溶液或懸浮液之口服形式；舌下、頰 内、氣管内、眼内或鼻内投與形式；吸入投與形式·’局 部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投與形式；經直腸投與 形式及植人物。對於局部施用而言，根據本發明之化合物 可以乳膏、凝膠劑、軟膏劑或洗劑之形式使用。 舉例而言，㈣形式之根據本發明之化合物的單位投與 形式可包含以下組份： 根據本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223/75 mg 交聯羧曱纖維素鈉 6.0 mg 玉米殿粉 15.0 mg 羥丙基曱基纖維素 2,25m 硬脂酸鎂 3.0 mg 可能存在較高或較低劑量為適當之特殊情況：此等劑量 137868.doc -49- 200940503 並不脫離本發明之範疇。根據慣例，適於各病患之劑量係 由醫生根據投與方法及該患者之體重及反應來確定。 之=·!樣中另一者，本發明亦關於一種治療上文指出 、方法，其包含向患者投與有效劑量 之化合物或其醫藥學上可接受之t中的—者。*據本發明
137868.doc -50-
Claims (1)
- 200940503 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：其中：R表示（CVCe)烧基或鹵（Cl_c6)烧基； R1表示氫原子或（CrCd烷基； R2表示 -經一或多個選自羥基、（Cl_C6)烷氧基之基團取代且視 情況經鹵（C丨-Ce)烷基取代之（CfCO烷基； -視情況經一或多個羥基、（Cl_c6)烷氧基或羥基（Ci_c6) 烷基取代之雜環基團； -視情況經一或多個羥基取代之雜環（C〗_C6)烷基； R3及R4各自表示視情況經—或多個選自氫原子、幽素、 (cvc6)焼基、w6)院基、（Ci_C6)烧氧基、函&⑸ 烷氧基或氰基之原子或基圏取代之苯基； Y表示氫原子、 (Ci-C6)烷氧基、 團或氰基； 鹵素、（C1-C6)貌基 函（C1-C6)烷氧基、 、鹵（CVC6)烷基、 (C〗-C6)烷基s(0)p基 p係在0與2之間； 其呈驗之形式或酸加成鹽之形式 2.如請求項1之式（I)化合物 其特徵在於該等式⑴化合 137868.doc 200940503 物： R表示甲基， R3及各自表示對位經氣原子取代之苯基， Y表不風原子或_素或（C1-C6)烧氧基或_(Cl_c6)烧基， R1表示氫原子， R2表示 _經一或多個選自該羥基、（CVC6)烷氧基、羥基（Cl_C6) 烧基之基團取代且視情況經齒（Ci_c6)院基取代之⑹_ C6)烷基； -表示視情況經一或多個羥基或羥甲基取代之環氧两 烷、四氫呋喃、二氧戊環或四氫哌喃的雜環基團； _表示四氫呋喃曱基、2,2_二甲基_丨，3_二氧戊環_4_基甲 基或1，3-二氧戊環-4-基甲基之雜環（c丨_C6)烷基； 其呈驗之形式或酸加成鹽之形式。 3. 如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於該等式⑴化合 物：R表示甲基； R3及R4各自表示對位經氣原子取代之苯基； Y表示氫原子或氣或0Me基图或CF3基團； R1表示氫原子’ R2表示 137868.doc 200940503 -經一或多個選自羥基、（Cl-c6)烷氧基、羥基（Ci_c6)烧 基之基團取代且視情況經鹵（Ci-C：6)烷基取代之（C1_C6) 烷基； -視情況經一或多個羥基或羥曱基取代之環氧丙烧、四 • 氫°夫喃、二氧戊環或四氫哌喃； 四氫。夫喊甲基、2,2-二甲基-1，.3-二氧戊環_4_基曱基或 l3·二氧戊環-4-基甲基； 其呈驗之形式或酸加成鹽之形式。 ® 4.如凊求項1之式（I)化合物，其係選自： (+)_3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺 醯基）胺基）-7V-[l-(四氫呋喃-2-基）曱基]笨甲醯胺 (_>3~({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉-3_基八曱烷磺 醯基）胺基）_沁[1-(四氫呋喃-2_基）甲基]苯甲醯胺 3气U-[雙（4-氯苯基）甲基；]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）Α/·-(2,2-二曱基-i，3-二氧戊環_4_基甲基）苯曱醯胺 Φ (+>34{1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺 醯基）胺基）_#-(2,2-二甲基-l，3-二氧戊環·4-基曱基）苯曱 醯胺 ’ [雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺 • 醯基）胺基）-沁(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基曱基）苯甲 醯胺 [雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）-斤-(環氧丙烷_3_基）笨曱醯胺 3_(〇-[雙（4氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基丨曱烷磺醢基 137868.doc 200940503 胺基）善(2_經乙基）苯甲酿胺鹽酸鹽（1:1) (·)-3-({1·[雙（4_氯苯基）甲基]四氫氮唉_3基}(甲烷磺 酿基）胺基）-ΑΓ-(κ經丙基）苯甲醯胺 (+)3 ({1 [雙（4_氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基）（甲烷磺 醯基）胺基）-沁（1_羥丙基）苯曱醯胺 ()3 ({1 [雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3·基}(甲烷磺 醯基）胺基）-iV-(2-羥丙_卜基）苯曱醯胺 (+)-3-({1-[雙（4_氣笨基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺 醯基）胺基羥丙-1-基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）-#-(3,3,3-三氟_2_經丙」基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基丨（甲烷磺醯基） 胺基）善(2-經基_2_曱基丙小基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣笨基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）_沁（1-(羥曱基）環戊-1-基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3基}(甲烷磺醯基） 胺基）I((S)小經曱基_2•曱基丙·i基）苯甲酿胺 3 ({1-[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）#-(2·經基·丨，〗‘曱基乙基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）_駅（1，3_二羥丙_2基）苯曱醯胺 3 ({1 [雙（4_氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基）（甲烷磺醯基） 胺基）-#-[1，3·二羥基_2甲基丙_2基]苯甲醯胺 3 [雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基） 137868.doc 200940503 胺基）-#-[2-羥基-1，1-雙（羥曱基）乙基]苯甲醯胺 (211，311，411，58,611)-3-({1-[雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_ 3·基}(曱烷磺醯基）胺基）-沁[2,4,5_三羥基_6_(羥甲基）四 氫哌喃-3-基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3基κ甲烷磺醢基） 胺基）-#-[ 1-(2-經乙基）環丙基]笨甲醯胺 (-)-3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3基甲烷磺 醯基）胺基）-iV-(2,3-二羥丙-1-基）苯甲醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基》（甲烷磺 醯基）胺基）-#-(2,3-二羥丙·1_基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-#-(2-曱氧基-乙基）苯曱醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(曱烷磺 醯基）胺基）-5-氟-#-(1-羥丙-2-基）苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基κ甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-jV-(l，3-二經丙-2-基）苯甲醯胺 [雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基八甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-汉-[1，3·二羥基-2-甲基丙_2-基]苯甲醢胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）_ΛΓ_(Κ(羥曱基）環丙-1-基）苯甲醯胺 3·({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基羥甲基）環丙+基）曱基]苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3-基}(甲烷磺醯基） 胺基）-5-氟-#-(3,3,3-三氟-2-羥丙-1-基）苯曱醯胺 137868.doc 5- 200940503 胺甚η L雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲院橫醯基） :妨_乙基)環基]苯甲醢胺 妝*、[雙⑷氣苯基）甲基]四氣氮唉_3_基}(甲烧績醯基） 氣^[1-(經甲基）環基]苯甲酿胺 ({[雙（4-氣苯基）甲基]四氣氮唉_3_基}(甲㈣酿基） 胺基）_5·氟|[(1_(經甲基）環丙]基）甲基]苯甲醯胺 (U [雙（4-氣苯基）甲基]四氣氣唉_3_基}(甲烧續酿基） 胺土）5氟#-[(1_(經曱基）環丁]基）曱基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉_3基}(甲烷磺醯基） 胺基）iV~(2-經乙基）_5_(三（甲基）苯甲醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺 酿基）胺基）-iV-((S)-l-經丙_2_基）_5-(三氟甲基）苯曱酿胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（曱烷磺醯基） 胺基）-iV-(l，3-二羥丙-2-基）_5_(三氟甲基）苯曱醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-iV-[l，3-二羥基-2-甲基丙-2-基]-5-(三氟曱基）苯甲 醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基丨（甲烷磺醯基） 胺基）-iV-[l-(2-羥乙基）環丙-丨_基]_5-(三氟甲基）苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(曱烷磺醯基） 胺基）-iV-((lRS，2SR)-2-羥基環戊-1-基）-5-(三氟曱基）苯甲 酿胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基） 胺基）-7V-((lSR,2SR)-2-羥基環戊-1-基）-5-(三氟曱基）苯甲 137868.doc -6 - 200940503 醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺醯基） 胺基）·5-氟-A^-((lRS，2SR)-2-羥基環戊-卜基）苯甲醯胺 (-)-3-((1-[雙（4-氯苯基）曱基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺 . 酿基）胺基）-5-氟-iV-((lR*，2S*)-2-羥基環戊-1-基）苯甲醯胺 (+)·>({ 1-[雙（4-氯苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(甲烷磺 醯基）胺基）-5-氟-iV-((lS*，2R*)-2-羥基環戊-1-基）苯甲酿胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） ® 胺基）-5-氟-#-((1811，2811)-2-羥基環戊-1-基）苯甲醯胺 (+)-3-({1-[雙（4-氯苯基）甲基;)四氫氮唉_3_基}(曱烷磺 醯基）胺基）-iV-((S)-l-羥丙_2·基）·5·甲氧基苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺醯基） 胺基）-5-氣-iV-((3SR，4RS)-4-羥基四氫呋喃_3_基）苯曱醯胺 (-)-3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]四氫氮唉_3_基}(甲烷磺 醯基）胺基）-5-氟-iV-((1S*，2s*)_2_羥基環戊_丨_基）苯甲醯胺 φ [雙（4_氣苯基）甲基]四氫氮唉-3-基}(曱烷磺 醯基）胺基）-5-氟-iV-((iR*，2R*)_2_羥基環戊基）苯甲醯 胺。 5· —種藥物，其特徵在於其包含如請求項丨至4所定義之式 • (I)化合物。 6. -種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項…所定 義之式（I)化合物。 7. -種如請求項！至4所定義之式（1)化合物的用途，其用於 製備供治療或預防精神病、物質依賴及戒斷、煙草戒 137868.doc 200940503 斷、認知及注意力 藥物。 病症及急性及慢性神經退化性疾病之 8. 種如請求項M 制 4所疋義之式（I)化合物的用途，其用於 胖广供療或預防代謝病症、懲望病症、食慾病症、肥 :糖尿病、代謝症候群、血脂異常或睡眠呼吸暫停 之藥物。 種如请求項1至4所定義之式⑴化合物的用途，其用於 ，備供冶療或預防疼痛、神經痛或由抗癌藥誘導之神經 痛之藥物。 ，種如叫求項1至4所定義之式⑴化合物的用途，其用於 製備供冶療或預防以下疾病之藥物：腸胃病症、嘔吐、 瘍腹瀉、膀胱及泌尿病症、源於内分泌之病症、心 病症低灰壓、出血性休克、敗金性休克、肝臟疾 病、慢性肝硬化、纖維化、非酒精性脂肝炎（NASH)、脂 肝尤及肝臟脂肪變性，無論此等病狀之病原如何（酒精、 藥物、化學物質、自體免疫疾病、肥胖症、糖尿病或先 天性代謝疾病）。 11 ·—種如請求項1至4所定義之式（I)化合物的用途，其用於 製備供治療或預防免疫系統疾病、類風濕性關節炎、脫 趙鞠、多發性硬化症或發炎性疾病之藥物。 12·種如請求項1至4所定義之式（I)化合物的用途，其用於 製備供治療或預防阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)、 帕金森氏病（parkinson's disease)、精神分裂症或與精神 分裂症、糖尿病、肥胖症或代謝症候群相關之認知病症 137868.doc 200940503 之樂物。 13 14 ❹15. 種如s青求項1至4所定義之式⑴化合物的用途’其用於 製備供治療或預防哮喘、慢性阻塞性肺病、雷諾氏症候 群（Raynaud’s syndr〇me)、青光眼或生育病症之藥物。 一種如請求項1至4所定義之式（I)化合物的用途，其用於 製備供治療或預防諸如腦炎之傳染性及病毒性疾病、中 風。蘭·巴雷症候群（Guinain-Barr6 syndrome)、骨質疏 鬆症及睡眠呼吸暫停且供抗癌化學療法之藥物。 一種製備式（I)化合物之方法’其中R、Rl、R2、R3、R4 及Y係如請求項1中所定義，其係使酸衍生物5與胺衍生物6在惰性溶劑中，在偶合劑 φ 及視情況在防止外消旋化之添加劑存在下反應，產物可 視情況脫除保護基且接著分離該產物，且視情況用酸轉 化為加成鹽。 137868.doc 200940503 四、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：137868.doc -4-
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