TW200948401A - Ketotifen transdermal drug delivery systems and methods for treating ophthalmic disease - Google Patents

Description

200948401 六、發明說明： 相關申請案之交^互參照 依據35 U.S.C.§119⑻此法條，本申請案主張以2〇〇8 年5月30曰提出申請之美國專利暫時申請案第61/〇57,748 號的申請曰作為優先權日；該件暫時申請案的揭露内容併 入本說明書中以為參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明&供一種可多替芬(ket〇tifen)經皮藥物傳遞系 統。在某些具體例中，該系統包括一承載層以及一設置在 s亥承載層上的糊膏層’其中該糊膏層含有可多替芬自由 鹼。本發明亦提供利用該傳遞系統的方法，例如治療眼睛 疾病的方法，以及含有該傳遞系統的套組。 【先前技術】 導言 經皮藥物傳遞系統亦被稱為經皮敷片或皮膚敷片，乃 疋放置於皮膚上令藥物傳遞經過皮膚的摻藥黏著性敷片。 經皮敷片係藉由透皮吸收作用來傳遞藥物，而透皮吸收作 用乃疋經由未破損的皮膚來吸收物質的作用。將一經皮敷 片苑加於皮膚上之後，敷片内所含的藥物通過或滲透皮 膚，且可經由一系統性血液流動而達到其作用位址。任擇 地可將經皮敷片放置於所欲治療位址上，以使得敷片内 所含的藥物得以局部傳遞。 可夕替芬(4,9-二氫-4-(1-甲基-4-亞派咬基)_ι〇Η-苯並環 庚[l，2-b]噻吩-10_酮）是一種用以治療過敏性結膜炎或過敏 3 200948401 所引起之眼部紅療的抗組織胺和肥大細胞安定劑。通常， 可多替芬係製成一由富馬酸可多替芬所構成之溶液（品牌 溶液包括諾華藥廠(Novartis)所出品的薩迪特(Zaditor)以及 博士倫(Bausch and Lomb)所出品的亞拉威(Alaway))。個人 可利用富馬酸可多替芬的溶液調配物作為眼部滴劑，以治 療過敏症狀。 【發明内容】

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20 簡介 本發明提供一種可多替芬經皮藥物傳遞系統。在某些 具體例中，該系統包括一承載層以及一設置在該承載層上 的糊膏層’其中該糊膏層含有可多替芬自由鹼。本發明亦 提供利用該經皮藥物傳遞系統的方法，例如治療眼睛疾病 的方法。本發明亦提供含有該經皮藥物傳遞系統的套組， 以供用於本發明的方法。 定義 糊膏」及「糊膏層」荨用語意指被散佈在一諸如布 料、塑膠或其他材料之承載體表面上並被施加至一個體之 皮膚表面的固體或半固體製劑。 壓敏型黏著劑」、「自黏劑」及「自黏性黏著劑」等 用，意指，一黏著劑在施以壓力時會形成一鍵結以使得該 黏著劑黏附於一表面。通常，不需以溶劑、水或熱來活化 該黏著劑。就壓敏型黏著劑而言，鍵結強度的程度與用以 將黏著劑施加至表面的壓力大小成正比。 「皮膚表面」及「皮膚的表面」等用語意指皮膚的外 4 200948401 表面’包括眼驗前表面的康廣主ι 眼臉前表面的皮膚表面，以㈣如^不限於上和下 面，以及其附近區域。眼險 下眼險前表面的皮膚表 結膜所覆蓋。^表面被皮膚所覆蓋，而其後 表面被結膜所覆蓋 Ο 10 15 ❹ 20 本發明提供-種可多替芬經 具體例中，該純包括-_ 樂㈣遞系統。在某些 的糊膏層，其中該糊膏層含有：及：設置在該承戴層上 提供利用該經皮藥物傳遞+ L替芬自由驗。本發明亦 以供用於本發明的錄。有〜丨錢傳遞系統的套級， 在進一步詳述本發明. 於所述特定具體例中，因此二==:被囿限 變化。亦應明瞭本說明書中所使用之用語僅二= 定具體例’而非意欲作為限制，因為本發明之 界定在所附申請專利範圍中。 1 董會破 當給予一數值範圍時，應明瞭位於該範圍上、下阳 間的各個中介數值（除非前後文意明確地另行指出，否^ 算至該下限單位的十分之一），以及所述範圍内之任何其^ 述及數值或中介數值，均囊括於本發明中。倘若所述範圍 内存有任何被特定排除的限值時，則這些較小範圍之上、 下限可單獨地被包括於該等較小範圍内而囊括於本發明 中。當所述範圍包括限值中之一或二者時，不含有這些被 包括之限值中之一或二者的範圍亦囊括於本發明中。 5 200948401 本說明書中之某些範圍以前面帶有「約」字的數值來 表示。此處的「約」字係用以對後方之準確數值以及該數 值之接近或近似值提供文字支持。在決定一數值是否為接 5 ❹ 10 15 Ο 20 近或近似於一特定載述數值時，該未被特定載述之接近或 近似值依其所表示之方式來論斷可為該特定載述數值的一 個實質等效值。 除非另有界定，否則本說明書中所使用的所有技術和 科學用語均和本發明所屬技術領域中具有通常知識的人士 所普遍明暸的意義相同。現在就本發明之代表性例示方法 和，料加以敘述，但是和本說明書中所述方法和材料類似 或等效的任何方法和材料亦可供用以實施或測試本發明。 本說明書中所引據的所有公開文獻和專利均併入於此 處以為參考，如同特定且個別地指定各件公開文獻或專利 併入於此處以為參考，以揭露並說明所引據之公開文獻中 的方法及/或材料。彳丨據任何公開域之目的在於提供其早 於本案中請日的揭露内容，不應被解軸本發明不得藉由 更早之發明將揭露内容的公開日提前。再者，所提供之公 開日或許會;^於實際公開日，需要另行確認。 需注意的是，如本朗書和申請專職财所使用的 ‘V:二除，”文*指明另有其他意義’否則單數形用語 刹r ®an、〇 the包括複數形用語❶此外亦應注意，申請專 =可被撰冑賴除任何選擇性成分 使用諸如「僅有(SGlely)」、「 = 用语於中請專利範_成要件的載述内容時或是使用_ = 6 200948401 向」限制（“negative” limitation)時的前述基礎（antecedent basis)。 5 Ο 10 15 ❹ 熟習本項技術人士在閱讀本說明書之揭露内容後將會 月瞭’本說明書所載述和例示的個別具體例具有獨立的成 份和特徵，這些成份和特徵可以在不悖離本發明的範圍和 精神之下’容易地被分離出來或是與其他具體例中任一者 的特徵相組合。任何所述方法均可以所述順序或是以邏輯 上可行的其他順序來實施。 在進一步敘述本發明的諸多具體例時，首先詳細闡述 該經皮藥物傳遞系統的數個態樣，接著詳述利用該經皮傳 遞系统的具體例並闡述包含該經皮傳遞系統的套組。 可多替芬經皮藥物傳遞系統 ^ 如先前所簡介者，本案係提供可多替芬經皮藥物傳遞 系、先°本發明的經皮傳遞系統為調配物或組成物，其被構 开二成為在被局部施加至一個體的一皮膚表面時，將一活性 劍’特別是可多替芬，傳遞至該個體。本發明的經皮藥 ，遞系統可具有一或多個薄層。在某些具體例中，該經 ^藥物傳遞系統可具有承載層以及一糊膏層，其中該糊膏 g立於該承載層上。該糊膏層可含有一供眼睛疾病使用之 ^ f生藥劑。在一些具體例中，該供眼睛疾病使用之活性藥 式包括但不限於可多替芬自由鹼。可多替芬自由鹼具有下 二.Ci9H19NOS，且IUPAC化學品名為4,9-二氫-4-(卜曱基 —亞°底咬基苯並[4,5]環庚噻吩-1〇_酮。可多替 分係以下式來表示： 20 200948401

本案傳遞系統的一個雜;A "fc/v Job a Ο 10 ❹ 15 =儲存安_，:二=:= 曰發土可多替芬活性藥劑的顯著降解及/或其活性的顯著： Μ某祕體例巾，本案組成物轉於25ΐ下1有安— 性達3年或更長。 卜，、有女疋 在-些情形下，經過在約啊下儲存至少一 L在芬自在系統内之含量相對於可多替芬自由 =統内之初始含量的比值為92%以上，93%以上，例 。以上，包括95%以上，抑或是更高。在一些具體例 ’ 用後述實驗章節中所報導的分析流程進行試驗可測 付’經過在約60°C下儲存至少—個月以後，可多替芬自由 驗在系統内之含量相對於可多替芬自由驗在系統内之初始 含量的比值為92%或更高。 —本案傳遞系統的一個態樣在於，它們供用於達成可多 替务的有效經皮傳遞。「可多替芬的有效經皮傳遞」此用語 意指’將該經皮藥物傳遞系統施用於皮膚表面可致使足量 的可多替芬轉移通過皮膚，以產生所欲的功效。在某些具 8 200948401 體例中，可多替芬自由鹼在約12小 或更高、2 或更高，例如3量為1 包括4pg/cm2或更高，諸如5gg/cm2或 或更尚， 或更高等等。在一些情形下，利用德二啫如10Pg/cm2 的分析流程進行試驗可測得，驗早節中所報導 後的滲透量為1μ^或夕替分游離驗在約U小時 在某些具體例中，該經皮藥物傳 或一黏著性敷片的形式。在這些具體例中、、、，2 一ΐ著帶 遞系統可被施加至一皮膚表面，以 k、！皮藥物傳 該壓敏型黏著劑對於皮膚表面的 =著劑藉由 表面，該皮録面包括眼驗。被施加至該皮膚 承載層 15 ❹ 20 本案所使用的經皮藥物傳遞系 ，層可具有可撓性’其程度足以致層 釋出。該轉體可包括但不限^^體的側邊 薄片r %非織物、織物、臈片（包括 織物式嫉％、發泡體、紙材、藉由將一膜片層合在-非 、，^物上所得到的複合材料，以及彼等之組合。 非織物可包括但不限於後述者 :聚歸烛樹脂’例如聚 乙，和聚丙埽；聚酯樹脂’例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚 對苯一甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；以及人造絲 (^yon)、聚醯胺、聚（酯醚）、聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸系樹 月曰、聚乙烯醇、苯乙烯_異戊二烯·苯乙烯我聚物，以及苯乙 9 200948401 稀-乙稀-丙婦-苯乙炼共聚物，以及彼等之組合。織物可包 括但不限於綿織品、人造絲、聚丙婦酸系樹脂、聚酯樹脂、 聚乙烯醇以及彼等之組合。 5 ❹ 10 15

膜片可包括但不限於後述者：聚烯烴樹脂’例如聚乙 烯和聚丙烯；聚丙烯酸系樹脂，例如聚甲基丙烯酸曱酯和 聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯樹脂，例如聚對苯二甲酸乙二酯、 聚對苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；以及赛璐凡 (cellophane)、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、 聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚丙烯腈、含氟樹脂、苯乙烯_ 異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醯胺和聚砜；以及彼等之組合。 紙片可包括但不限於浸渗紙、塗被紙、非木質紙、牛 皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙以及彼等之組合。複合材 料可包括但不限於藉由將前述膜片層合在前述非織物或織 物上所得到的複合材料。 糊膏層 本案所使用的經皮藥物傳遞系統可具有一設置在該承 載層上的糊膏層。如後所詳述者，該糊膏層包含可多替芬 自由鹼。 在一些具體例中，該糊膏層為一包含可多替芬自由驗 的丙烯酸系壓敏黏著劑層。在某些具體例中，該丙烯酸系 壓敏黏著劑為一由丙烯酸2-乙基己酯與諸如乙酸乙烯酯、 丙烯酸丁酯、三級辛基丙烯醯胺及甲基丙烯酸甲酯等至少 一種其他單體所構成的無規共聚物。 20 200948401 在一些具體例中，該丙烯酸系壓敏黏著劑為一由丙烯 酸2-乙基己酯與乙酸乙烯酯所構成的無規共聚物。在這些 具體例中，該黏著劑可具有一與DuroTak®87-4098 (National Adhesives，Bridgewater，NJ)之組成實質相同的組 5 成。此處所使用的「實質相同」此用語是指一由丙烯酸2- 乙基己酯與乙酸乙烯酯所構成之共聚物且能夠獲致前述儲 存安定功能性的組成。在一些具體例中，該丙烯酸系壓敏 巍 黏著劑為 DuroTak®87-4098。DuroTak®87-4098 是一種由丙 婦酸2-乙基己酯與乙酸乙婦酯所構成的無規共聚物壓敏黏 10 著劑。 在一些具體例中，該丙婦酸系壓敏黏著劑為一由丙稀 酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、三級辛基丙烯醯胺與甲基丙 烯酸甲酯所構成的無規共聚物。在這些具體例中，該黏著 劑可具有一與 DuroTak®87-900A (National Adhesives， 15 Bridgewater，NJ)之組成實質相同的組成。此處所使用的「實 Ο 質相同」此用§§·是指一由丙稀酸2-乙基己g旨、丙稀酸丁醋、 三級辛基丙烯醯胺與曱基丙烯酸甲酯所構成之共聚物且能 夠獲致前述儲存安定功能性的組成。在一些具體例中，該 丙烯酸系壓敏黏著劑為 DuroTak®87-900A。 20 DuroTak®87_9〇〇A是一種由丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁 醋、三級辛基丙烯醯胺與甲基丙烯酸甲酯所構成的無規共 聚物壓敏黏著劑。 在些障形下’該糊膏層可另包括一增塑劑。在這些 情形下，該增塑劑但不限於液態石蠟。除了先前所討論的 11 200948401 組份以外’在—些具體例中，本案經皮傳遞系統的黏著劑 層會包括一或多種額外組份。相關的額外組份包括但不限 於經皮吸收促進劑、防腐劑(例如對經苯曱酸酯（paraben))、 抗氧化劑、安定劑、含有一親水性聚合物的填充劑；以及 5 Ο 10 15 Ο 20 交聯劑。 在某些具體例中，該糊膏層係由作為丙烯酸系壓敏黏 著劑的 Dur〇Tak®87-4098 或 DuroTak®87-900A 以及作為活 性藥劑的可多替芬自由鹼所構成。在某些具體例中，該糊 膏層係由作為丙烯酸系壓敏黏著劑的DuroTak®87-4098或 DuroTak®87-900A、作為增塑劑的液態石蠟以及作為活性藥 劑的可多替芬自由驗所構成。在這些具體例中， DuroTak®87-4098 或 DuroTak®87-900A 在糊膏層内的含量 可位在60%至99% (w/w)的範圍内，例如70%至98% (w/w)，包括80%至97% (w/w)。此外，液態石蠟在糊膏層 内的含量可位在0.1%至20% (w/w)的範圍内，例如1%至 8% (w/w) ’包括2%至6% (w/w)。此外，可多替芬游離鹼在 糊膏層内的含量可位在0.5%至20% (w/w)的範圍内，例如 1%至10% (w/w)，包括2%至6% (w/w)。在一些情形下，該 糊膏層可具有下列組成：含量為91% (w/w)之 DuroTak®87-4098 ;含量為5% (w/w)之液態石躐；以及含量 為4°/〇 (w/w)之可多替芬自由鹼。在一些情形下，該糊膏層 可具有下列組成：含量為94% (w/w)之DuroTak®87-900A ; 以及含量為4% (w/w)之可多替芬自由鹼。 供眼睹疾病使用的活性藥刮 12 200948401 如前所述，本案組成物的活性藥劑為可多替芬自由 鹼。在某些具體例中，糊膏層内所含可多替芬自由鹼的重 量百分率可為一位在0.5%至20% (w/w)的範圍内之含量， 例如一位在1 %至10% (w/w)的範圍内之含量，包括一位在 5 2%至6% (w/w)的範圍内之含量。在一些情形下，糊膏層内 所含可多替芬自由鹼的重量百分率為4% (w/w)。 如前所述，在某些具體例中，可多替芬自由鹼在儲存 i 期間具安定性且不會顯著地分解。在一些情形下，經過在 約60°c下儲存至少一個月以後，可多替芬自由鹼在經皮藥 10 物傳遞系統内之含量相對於可多替芬自由鹼在該系統内之 初始含量的比值係高於93%。亦如前所述，在某些具體例 中，供眼睛疾病使用的可多替芬自由鹼滲入皮膚，以傳遞 一有效量的可多替芬自由鹼。在一些情形中，可多替芬自 由驗在約12小時後的滲透量為至少1 pg/cm2。 15 在某些具體例中，該經皮藥物傳遞系統被製備成為一 黏著性敷片或一黏著帶製劑。在這些具體例中，該經皮藥 物傳遞系統包括一糊膏層，諸如一壓敏黏著劑層，其含有 供眼睛疾病使用的活性藥劑。該糊膏層被設置在一承載層 上。在一些具體例中，該糊膏層上設有一離型襯層。該離 20 型襯層增進對於糊膏層的保護。在施加至一皮膚表面上之 前，可以先行移除離型襯層，以暴露出糊膏層。該離型襯 層可藉由以矽氧烷來處理塗覆有聚乙烯的非木質紙、塗覆 有聚烯烴的玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二酯（聚酯）膜片、聚丙 烯膜片等之一側面製備而成。 13 200948401 在某些情形下，該經皮藥物傳遞系統是一個包括有一 壓敏黏著劑的黏著性敷片製劑。在這些情形下，該經皮藥 物傳遞系統可依據溶劑塗覆法等方法來製備。 在某些具體例中，該經皮藥物傳遞系統可利用一壓敏 5 黏著帶型製劑來製備，該壓敏黏著帶型製劑係運用一種丙 烯酸系壓敏黏著劑。就壓敏黏著劑型製劑而言，糊膏層的 厚度通常為約20至300 μηι。 該經皮藥物傳遞系統可使用於任何能夠經由給予可多 10 替芬而使一個體獲益的用途上。在某些具體例中，該系統 供用以治療一病況。治療意指個體所罹患之病況的伴隨症 狀獲得至少一種改善，其中改善係廣義地用以指稱至少令 接受治療之病況的一個伴隨參數(例如症狀）的大小降低。因 此，治療亦包括病理狀況或至少是該病理狀況所伴隨的症 15 狀被完全地抑制或遏止的狀態，例如預防其發生或令其終 止，以使得該個體不再患有該病況，或至少是不再患有該 g% 病況的特徵性症狀。 一般而言，依據本案方法給予可多替芬可用以治療數 種疾病或病況，這些疾病或病況包括但不限於過敏性結膜 2〇 炎、春季結膜炎、慢性結膜炎、花粉病（pollinosis)等。結膜 炎(俗稱「紅眼症」）是結膜(例如眼睛的最多層以及眼瞼的 内表面）的一種發炎反應，通常由一過敏反應或感染（常為細 菌或病毒)所引起。花粉病（亦稱之為「過敏性鼻炎」且俗稱 「枯草熱」）是一種對於花粉或是諸如塵蟎、黴菌、動物皮 200948401 屑、羽毛等其他細微物質的過敏反應。 該經皮藥物傳遞系統可用以將可多替芬給予一個體。 在這些情形下，該方法包括將本案說明書所述的一種經皮 藥物傳遞系統施加至一個體的一皮膚表面。個體可包括人 5 類或動物，該動物例如是但不限於小鼠、大鼠、狗、兔等。 本發明亦提供一種用以將一供眼睛疾病使用的活性藥 劑給予至一個體的一眼部局部組織之方法。在一些情形 0 下，該方法包括將本案說明書所述的一種經皮藥物傳遞系 統施加至一皮膚表面，包括眼險的前表面，以藉由透皮渗 10 透作用將位在糊膏層内的可多替芬自由鹼給予至一眼部局 部組織。 該經皮藥物傳遞系統可藉由將該經皮藥物傳遞系統施 加至一皮膚表面，包括眼臉的前表面，以藉由透皮滲透作 用令一位在糊膏層内的眼睛疾病用活性藥劑轉移至一眼部 15 局部組織，而供用以治療眼睛疾病。該經皮藥物傳遞系統 的壓敏黏著劑層可藉由該壓敏型黏著劑層對於一皮膚表面 Ο 的黏著性而被直接施加至該皮膚表面，該皮膚表面包括眼 瞼。 本發明亦提供一種用以將一供眼睛疾病使用的活性藥 20 劑轉移至一眼部局部組織之方法，該方法係藉由將該經皮 藥物傳遞系統施加至一皮膚表面，包括眼臉的前表面，以 藉由透皮滲透作用令一位在糊膏層内的眼睛疾病用活性藥 劑轉移至該眼部局部組織。 在某些具體例中，該經皮藥物傳遞系統被製成一黏著 15 200948401 性敷片，並被施加至皮膚表面，包括眼瞼的前表面，從而 藉由透皮滲透作用將位在糊膏層内的活性藥劑給予至眼部 局部組織。當該經皮藥物傳遞系統被施加至一皮膚表面 時，活性藥劑會滲入與該敷片相接觸的皮膚而到達一外部 5 眼部組織，該外部眼部組織例如是但不限於結膜、淚腺組 織或角膜。 在一些具體例中，位在糊膏層内的活性藥劑係藉由透 ^ 皮滲透作用給予至眼部局部組織，而不實質經由系統性血 ❹ 液流動來給予。在這些情形下，活性藥劑的給予方式為， 10 其主要藉由透皮滲透作用，而從已貼附有該經皮藥物傳遞 系統的皮膚表面轉移至外部眼部組織，該外部眼部組織例 如是但不限於結膜、淚腺組織或角膜。該經皮藥物傳遞系 統的有效性係經由局部施用活性藥劑，而在部分活性藥劑 經由系統性血液流動到達眼部局部組織之前展現。因此， 15 並不意欲排除有一部分的眼睛疾病用活性藥劑可能經由系 統性血液流動而傳遞至眼部局部組織此一事實。 ❿套組 本發明亦提供用以實施本案所述某些方法的套組。在 某些具體例中，這些套組包括一種經皮藥物傳遞系統，如 20 前所述，該系統包括一承載層以及一設置在該承載層上的 糊膏層，其中該糊膏層含有可多替芬自由鹼。 在某些具體例中，這些套組另包括本案方法的實施指 南或取得該指南的手段(例如一個網站URL可以將使用者 引導至一提供該指南的網頁），其中這些指南可被印刷於一 16 200948401 基材上’該基材可為-包裝嵌入件、包農體、藥劑容器中 之-或多者。在本案套組中，該種組件可依便利性 或喜好性而存在於相同或不同的容器中。 5 Ο 10 15 〇 20 下列實施例和比較例係提供作為例示之用，而非作 限制。 【實施方式】 實例 I·調配物中可多替芬自由驗之安定性研究所使用的分析流 程 依下表1所述，製備出數種可多替芬敷片調配物。就 各個調配物而言，可多替芬敷片係被切割成一個2 cm χ 2 cm的尺寸。將敷片從離型襯層移離，隨後置入一個5〇_mL 的體積計Ϊ錐瓶内。藉由添加5-mL的四氫π夫喃（thf)並施 以超音波振盈歷時30分鐘，令聚丙歸酸黏著劑溶解^接著， 加入甲醇以稀釋成所欲體積。所得溶液因沈澱之黏著劑而 呈雲霧狀。令該溶液的一個分量遽經一個〇 45 78 m孔徑的 PTFE濾器’隨後濾入一個HPLC樣品瓶内。利用HPLC來 測定濾出液内的可多替芬濃度。泳動相係由調整至pH 8.0 的0.01 Μ磷酸緩衝液(KH2P04)以及三乙胺：曱醇：乙腈（體 積比為30:15:55)所構成。在40°C下，令泳動相以1.〇 ml/ 分鐘的流速傳輸通過一個C-18管柱(4.6 mm i.D.xl5 cm, 5 78 m)，檢測波長為300 nm。 17 200948401 表1 :可多替芬的安定性 調配物 條件 内含物（土S.D.) 實例1 DuroTak 87-900A 96%以及可 多替芬自由鹼4% 室溫/1M 100.9±0.1 60°C/1M 94.3±1.0 實例2 DuroTak 87-4098 96%以及可多 替芬自由鹼4% 室溫/1M 101.3±0.7 60°C/1M 97.2±2.3 實例3 DuroTak 87-4098 94%以及可多 替芬自由鹼6% 室溫/1M 100.8±0.9 60°C/1M 96.3±0.5 實例4 DuroTak 87-4098 91%以及可多 替芬自由鹼4%以及液態石蠟5% 室溫/1M 100.2±0.4 60°C/1M 97.0±0.5 表2 :比較例 調配物 條件 内含物（土S.D.) 比較例1 DuroTak 87-9301 96%以及可多 替芬自由驗4% 室溫/1M 101.9±0.5 60°C/1M 90.4±0.4 比較例2 DuroTak 87-9088 96%以及可多替 芬自由驗4% 室溫/1M 100.3±1.1 60°C/1M 83.0 土 0.5 18 200948401 比較例3 DuroTak 87-2052 96%以及可多替 芬自由鹼4% 室溫/1M 102.1±〇.85 60°C/1M 100.3±0.9 比較例4 DuroTak 87-4287 96%以及可多替 芬自由鹼4% 室溫/1M 99.1±0.7 60°C/1M •〜·— 85.9±2.9 比較例5 SIS 25% 氫化松香甘油醋20% 脂環族飽和烴樹脂10% 礦物油41% 可多替芬自由鹼4% 室溫/1M -----. 90.0±4.9 60°C/1M 73·54±3·〇 ------ η·大鼠活體外滲透測驗 運用具有擴散表面積為1.77 cm2的直立式弗蘭茲型擴 散槽(vertical Franz-type diffusion cells)來研究各種可多替 芬敷片調配物的滲透性。詳言之，將實例調配物1和2予 以比較（參見第1圖）’以及將實例調配物1和比較例調配物 3予以比較(參見第2圖）。皮膚樣品係從4至6週齡的雄性 溫斯特大鼠取得。在不傷害皮膚的情形下利用機械式剪毛 器進行剃毛之後，從各隻犧牲大鼠的背部切下一片皮膚。 所切下的大鼠皮膚係以取得之形式來利用。將這些皮膚放 置在擴散槽的供體與受體隔室之間，令真皮側與受體 直接接觸。將約Μ的錢緩4/;,)和2== 19 200948401 5 〇 10 15 ❿ 20 人受㈣室^受㈣室的外部係藉由連接至怪溫水浴的 水套而被維持在37〇C。該媒質在整個實驗過程中均以_ ，，速率進行擾拌。供體隔室容納有^叫的樣品，也 就是，1圖所顯示之前述實例調配物丨和2的帶體調配物； 抑或是第2圖所顯示之前述實例調配物丨和比較例調配物 3。在預定時間間隔取出數個分量(〇.3 mL)，隨後將等量新 鮮緩衝液加入受體隔室，以取代被移出的緩衝液。利用 HpLC來分析藥物濃度。其結果示於第1及2圖。這些圖式 中所出示的結果顯示出，實例調配物丨和2展現出良好的 渗透曲線，而比較例調配物3則否。 本說明書中所引據的所有公開文獻和專利申請案均併 入於此處以為參考，如同特定且個別地指定各件公開文獻 或專利申請案併入於此處以為參考。引據任何公開文獻之 目的在於提供其早於本案申請日的揭露内容，不應被解釋 成本發明不得藉由更早之發明將揭露内容的公開日提前。 雖然則述發明係藉由例示及實例來詳述以達到闡明之 目的，但基於本發明之教示内容，熟習本項技術人士當可 谷易地明暸，在不幢離申請專利範圍之精神或範嘴下，可 完成本發明的某些變化或修改。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示利用實例調配物丨和2進行大鼠活體外滲透測 驗所得到的滲透量（pg/cm2)相對於時間（小時)的圖譜。 第2圖顯示本發明具體例的實例調配物1和比較例調配物3 的大鼠活體外滲透測驗所得到的滲透量bg/cm2)相對於時 20 200948401 間（小時）的圖譜。 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200948401 七、申請專利範圍： 1. 一種具儲存文疋性的可多替芬(ketotifen)自由驗經皮藥物 傳遞系統，其包含： 一承載層；以及 5 ❹ 10 2. 15 3. 4. 20 一設置在該承載層上的糊膏層，其包含位於一丙烯酸系壓 敏黏著劑内的可多替芬自由鹼，該丙烯酸系壓敏黏著劑包 含一由丙烯酸2-乙基己酯與至少一額外單體所構成的共 聚物，該至少一額外單體係選自於乙酸乙烯酯、丙烯酸丁 酯、三級辛基丙烯醯胺及甲基丙烯酸甲酯。 如申請專利範圍第1項之經皮藥物傳遞系統，其中經過在 60°C下儲存至少-個月以後，可多替芬自由驗在該系統内 之含量相對於可多替芬自由鹼在該系統内之初始含量的 比值係高於93%’且可多替芬自由鹼在12小時後的滲透 量為至少1 pg/cm2。 如申請專利範U第2項之經皮藥物傳遞系統，其中該丙婦 酸系壓敏黏著劑包含_由丙烯酸2_乙基己§旨與乙酸乙稀 醋所構成的無規共聚物。 如申請專利範圍第3項之經皮藥物傳遞线，其中該丙烯 ^系歷敏黏著劑具有—與DuiOTak®87 4_壓敏黏著劑實 質相同的組成。 ^申，專利範圍第4項之經皮藥物傳❹統，其中該丙稀 敲糸壓敏黏著劑為Dur〇Tak®87_4〇98壓敏黏著劑。 範圍第2項之經皮藥物傳遞系統，其中該丙稀 -'、敏黏者劑包含一由丙烯酸2_乙基己酯、丙烯酸丁 22 6. 200948401 酯、三級辛基丙烯醯胺與甲基丙烯酸曱酯所構成的無規共 聚物。 7. 如申請專利範圍第6項之經皮藥物傳遞系統，其中該丙烯 酸系壓敏黏著劑具有一與DuroTak®87-900A壓敏黏著劑 5 實質相同的組成。 8. 如申請專利範圍第7項之經皮藥物傳遞系統，其中該丙烯 酸系壓敏黏著劑為DuroTak®87-900A壓敏黏著劑。 ^ 9. 如申請專利範圍第2項之經皮藥物傳遞系統，其中該糊膏 層更包含一軟化劑。 10 10. 如申請專利範圍第6項之經皮藥物傳遞系統，其中該軟化 劑為液態石躐。 11. 如申請專利範圍第1項之經皮藥物傳遞系統，其中該糊膏 層包含： 含量為91% (w/w)之DuroTak®87-4098壓敏黏著劑； 15 含量為5% (w/w)之液態石犧；以及 含量為4% (w/w)之可多替芬自由驗。 ® 12. 如申請專利範圍第1項之經皮藥物傳遞系統，其中該糊膏 層包含： 含量為96% (w/w)之DuroTak®87-900A壓敏黏著劑；以及 2〇 含量為4% (w/w)之可多替芬自由驗。 13. 一種用以將可多替芬給予一個體的方法，該方法包含： 將一經皮藥物傳遞系統施加至一皮膚表面，該經皮藥物傳 遞系統包含： 一承載層；以及 23 200948401 5 e 10 15 Ο 20 一設置在該承載層上的糊膏層，其包含位於一丙烯酸系 壓敏黏著劑内的可多替芬自由鹼，該丙烯酸系壓敏黏著劑 包含一由丙婦酸2-乙基己酯與至少一額外單體所構成的 共聚物’該至少一額外單體係選自於乙酸乙烯醋、丙埽酸 丁酯、三級辛基丙烯醯胺及甲基丙烯酸甲酯。 14.如申請專利範圍第13項之方法，其中經過在60°C下儲存 至少一個月以後，可多替芬自由鹼在該系統内之含量相對 於可多替芬自由鹼在該系統内之初始含量的比值係高於 93%’且可多替芬自由鹼在12小時後的滲透量為至少1 pg/crn2。 15*如申請專利範圍第14項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑包含一由丙烯酸2-乙基己酯與乙酸乙烯酯所構成的 無規共聚物。 16·如申請專利範圍第15項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑具有一與DuroTak®87-4098壓敏黏著劑實質相同的組 成。 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑為DuroTak®87-4098壓敏黏著劑。 18.如申請專利範圍第14項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑包含一由丙豨酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、三級辛基 丙婦酿胺與曱基丙烯酸甲酯所構成的無規共聚物。 19'如申請專利範圍第Π項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑具有一與Dur〇Tak®87_900A壓敏黏著劑實質相同的 組成。 24 200948401 20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該丙烯酸系壓敏黏 著劑為DuroTak®87-900A壓敏黏著劑。 21. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該糊膏層更包含一 軟化劑。 5 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該軟化劑為液態石 蝶。 23. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該糊膏層包含： _ 含量為91% (w/w)之DuroTak®87-4098壓敏黏著劑； 含量為5% (w/w)之液態石躐；以及 ίο 含量為4% (w/w)之可多替芬自由驗。 24. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該糊膏層包含： 含量為96% (w/w)之DuroTak®87-900A壓敏黏著劑；以及 含量為4% (w/w)之可多替芬自由驗。 25. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該皮膚表面為一眼 15 瞼。 26. 一種套組，其包含： © 一經皮藥物傳遞系統，其包含： 一承載層；以及 一設置在該承載層上的糊膏層，其包含位於一丙烯酸系 20 壓敏黏著劑内的可多替芬自由鹼，該丙烯酸系壓敏黏著劑 包含一由丙烯酸2-乙基己酯與至少一額外單體所構成的 共聚物，該至少一額外單體係選自於乙酸乙烯酯、丙烯酸 丁酯、三級辛基丙烯醯胺及甲基丙烯酸曱酯。 25