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TW200944505A - New tetrahydroisoquinoline derivative - Google Patents

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TW200944505A
TW200944505A TW098109649A TW98109649A TW200944505A TW 200944505 A TW200944505 A TW 200944505A TW 098109649 A TW098109649 A TW 098109649A TW 98109649 A TW98109649 A TW 98109649A TW 200944505 A TW200944505 A TW 200944505A
Authority
TW
Taiwan
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group
phenyl
dihydro
ureido
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW098109649A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Uto
Hiroshi Karasawa
Kiyosumi Takaishi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200944505 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有優異醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉 移酶（Acyl-CoA : diacylglycerol acyltransferase，以下也稱 DGAT)阻礙作用及優異攝食抑制作用之具有特定之化學構 造之化合物或其藥理容許鹽。 【先前技術】 肥胖爲因與消耗能量比較，攝取能量過剩狀態持續，而 於脂肪細胞蓄積中性脂肪（三醯基甘油或三酸甘油酯，以下 Q 也稱TG)，結果，體重與標準體重比較顯著增加之狀態（非 專利文獻1)。肥胖爲招致高脂血症、高TG血症、糖尿病 、高血壓症、動脈硬化症等生活習慣病、腦血管障礙、冠 狀動脈疾病、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、 膽石症等肥胖中具有這些倂發症者，或將來發生這些倂發 症之可能性者定義爲肥胖症，被當作一種疾病。 又近年明白肥胖爲通稱代謝症候群之生活習慣病之主因 之一（非專利文獻2)。於肥胖個體，由蓄積之內臓脂肪放 〇 出脂肪酸、TNF-α等因子，這些惹起骨骼肌、肝臓及脂肪 組織中胰島素抵抗性，並促進肝臓中中性脂肪之合成，而 引起高脂血症之報告。更由胰島素抵抗性引起之血中胰島 素濃度之上昇乃引起耐糖能異常及糖尿病，又藉由腎臓中 Na離子之再吸收亢進及交感神經之活性化來使末梢血管抵 抗上昇，而引起高血壓症。又起因於肥胖之高脂血症、糖 ， 尿病及高血壓症惹起基於動脈硬化症之腦血管障礙、冠狀 200944505 動脈疾病等血管障礙、發生關係生命之重篤之病態。 現在，基於各國之規定施行肥胖症之藥物療法，主要以 攝取熱量之抑制爲目的，處方馬吲哚（Mazindol)(非專利文獻 3)、諾美婷（Sibutramine)(非專利文獻4)等中樞性食慾抑制 劑、及胰脂肪酶阻礙劑愛麗（Orlistat)之脂質吸收抑制劑。 這些藥物雖已經收一定治療效果但治療滿足度低，於中樞 性食慾抑制劑，有口渴、便秘、胃不快感、有時幻聽、幻 視等副作用，於愛麗（非專利文獻5)出現下痢、失禁、脂 〇 肪便、放屁等消化管中副作用，故殷望開發更強力而副作 用少之藥劑。於如此狀況下，針對新穎抗肥胖藥之開發施 行活潑之硏究開發，但其多數爲食慾抑制藥。 動物及植物將脂質當作不溶性之TG貯蓄，視必要而分解 TG來產生能量。由飲食攝取之TG爲於小腸內腔依膽汁酸 及胰脂肪酶之作用，分解爲游離脂肪酸及單醯基甘油。由 游離脂肪酸、單醯基甘油及膽汁酸而成之微團吸收於小腸 上皮細胞，於小胞體由醯基輔酶A合成酵素（以下稱ACS) Ο 、醯基輔酶A:單醯基甘油醯基轉移酶及DGAT之作用， 新合成TG。TG與磷脂質、膽固醇及脫輔基脂蛋白組合， 以千微膠粒分泌於胃腸之淋巴管。TG更經淋巴主管分泌 血中，運至末梢來利用。一方面，於脂肪組織，也由甘油 3-磷酸及游離脂肪酸依ACS、甘油3-磷酸醯基轉移酶、溶 血磷脂酸醯基轉移酶及DGAT之作用，而合成TG(非專利 文獻6)。如此過剩攝取之TG乃蓄積於脂肪組織，結果發 生肥胖。 200944505 DGAT爲存在於細胞內之小胞體之酵素、TG合成經路之 最重要之最終步驟之反應，也即將醯基輔酶A之醯基轉移 至1,2-二醯基甘油之3位之反應予以觸媒之酵素（非專利文 獻7至9)。於DGAT有2種同工酶DGAT1 (非專利文獻10) 及DGAT2(非專利文獻11)存在之報告。DGAT1爲於小腸及
脂肪組織、DGAT2爲於肝臓及脂肪組織各高發現，故 DGAT1主要參與由小腸之脂肪吸收及於脂肪組織之脂肪蓄 積、DGAT2參與於肝臓之 TG合成或 VLDL(very low density lipoproteins)分泌及於脂肪組織之脂肪蓄積。 DGAT1及DGAT2之角色之相異雖未詳，但暗示DGAT與 肥胖、脂質代謝、糖代謝等之關連性（非專利文獻12)。 DGAT爲消化管上皮細胞及脂肪組織中TG合成之關鍵酵素 ，阻礙DGAT之藥劑爲藉抑制TG合成來抑制消化管中脂 肪吸收及脂肪組織中脂肪蓄積，可期待作爲肥胖、肥胖症 、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰 島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、或起因於 肥胖之高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病 、胰島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、高血 壓症、動脈硬化症、腦血管障礙、或冠狀動脈疾病等治療 劑或預防劑有用（非專利文獻1 3至1 7)。 食慾抑制藥爲直接或間接調節食慾控制系者，但其作用 機制可分爲中樞性與末梢性。於中樞性作用之食慾抑制藥 爲作用於攝食中樞及滿腹中樞所存在之視丘下部神經系或 調節同神經系之腦內單胺神經系來直接抑制食慾。一方面 200944505 ，作用於末梢性之食慾抑制藥爲作用於將依飲食之營養攝 取或剩餘能量之蓄積狀態感知而傳遞之機構來間接抑制食 慾。 近年，與食物之消化·吸收密切關連而分泌之消化管激素 (CCK、GLP-l、PYY等）（非專利文獻18)，或依能量蓄積量 (脂肪量）而由脂肪細胞分泌之列普丁（reputin)(非專利文獻 19)等於激素性或神經性由末梢至中樞調節食慾之信息傳遞 機制漸明。這些與末梢性信息關連之新食慾抑制藥期待更 〇 有效而副作用少之肥胖症治療藥。 關於具有與本發明之化合物類似之構造之化合物，於 專利文獻1記載，於四氫異喹啉環上二個取代苯基與脲 鍵和醯胺鍵或與脲鍵和酯鍵之化合物及作爲這些之 DGAT阻礙劑使用。又於專利文獻2記載，作爲相同化 合物之攝食抑制作用劑使用。但於這些公報，只有於四 氫異唾啉環之氮原子藉由醯胺鍵或酯鍵而取代著苯基取 代之化合物之例。一方面，本發明之化合物爲於四氫異 〇 喹啉環之氮原子藉由酯鍵等而取代著取代環烷基或取代 環烯基。 又此外已知，具有DGAT阻礙作用之若干化合物，但皆 與本發明之化合物構造不同（例如專利文獻3、專利文獻4 、專利文獻5、非專利文獻2 0至2 4)。又知具有攝食抑制 作用之若干化合物’但皆與本發明之化合物構造不同（參照 例如專利文獻6、專利文獻7)。 [專利文獻l]US2007/0249620號公報 200944505 [專利文獻2]W〇2007/074753號公報 [專利文獻3]特開2007- 1 3 1 5 84號公報 [專利文獻4]W02006/019020號公報 [專利文獻5]特開2002-306 1 99號公報 [專利文獻6]W02005/072740號公報 [專利文獻7]EP1411881號公報 [非專利文獻1]板垣英二、「STEP代謝·內分泌」、海馬書 房、第 1 版、1998 年、p.105 [非專利文獻 2]Zimmet, P. et al.，Nature, 2001 年，第 414 卷 ,p.782-787 [非專利文獻 3]Engstrom, R. G. et al.，Arch. Intern. Pharmac odyn.，1 975 年，第 2 1 4 卷，p· 308- 32 1 [非專利文獻 4]Bray，G. A. et al·，Obes. Res.，1 996 年，第 4 卷，p.263-270 [非專利文獻 5]Davidson, Μ. H. et al.，The Journal of the American Medical Association, 1 999 年，第 281 卷，p.235 -242 [非專利文獻 6]Coleman，R.，Bell, R·，J. Biol. Chem.，1976 年，第 25 1 卷，p.4537 -4543 [非專利文獻 7]Coleman, R.，Methods in Enzymology，1992 年 ，第 209 卷，p.98-104 [非專利文獻 8]Lehner，R.，Kuksis，A.，Prog. Lipid Res., 1996 年，第 35 卷，p. 169-201 [非專利文獻 9]R. Bell·，Ann. Rev. Biochem·，1980 年，第 49 卷，p.459-487 200944505 [非專利文獻 10]Cases, S. et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA·，1998 年，第 95 卷，p.1 301 8-13023 [非專利文獻 ll]Cases, S. et al., J. Biol. Chem.，2001 年，第 276 卷，p.38870-3 8 876 [非專利文獻 12]Coleman，R.A.，Lee, D.P.，Progress in Lipid Research, 2004 年，第 43 卷，p.134-176 [非專利文獻 13]Smith，S. J. et al.，Nat. Genet., 2000 年，第 25 卷，p.87-90
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N ❾ [式中，
R1爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之苯 胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之 雜芳胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取 代之苯并噚唑-2-基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至 3個取代之苯并噻唑-2-基、（可有C3-C6環烷基1個取代之 CN-C6烷基）胺羰基、（C3-C6環烷基）胺羰基或金剛烷胺羰基 -11 - 200944505 R2爲各自Ci-Ce烷基， R3爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之雜 環基、式-C( = 0)-0-R4所示之基或式-c( = o)-n(r5)r6所示之 基， R4爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之Ci-C*烷基或可有羧基1個取代之C3-C6環烷基’ R5爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之Ci-Ca烷基、可有羧基1個取代之c3_C6環烷基或可 有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之雜環基， 〇 R6爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之C^-Ce烷基或可有羧基1個取代之c3-C6環烷基， R5和R6皆爲可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個取 代之Ch-Ce烷基時，碳原子可彼此結合形成4至6員飽和 環， X爲氧原子、亞甲基、式-NH-所示之基、有Ci-Ce烷基1 個取代之亞甲基或式-N(R7)-所示之基， R7爲Ci-C^烷基， Ο L爲單鍵、亞甲基、1，1-二甲基亞甲基、伸乙基、式-CH二 所示之基或有匕-Ce烷基1個取代之亞甲基， •爲單鍵或雙鍵（但L爲式_CH =所示之基時，……爲單 鍵）， m爲1或2， η爲0至5之整數， 取代基群Α爲由鹵素原子、Cl-C6烷基、Cl_C6_化烷基 -12- 200944505 、C丨-c6烷氧基、Ci-C6鹵化烷氧基、（C丨-C6烷氧基）-(C丨-C6 烷基）基、ChC6烷硫基、羧基、C2-C7烷羰基、C2-C7烷氧 羰基、胺基、單-C2-C7烷羰胺基、單-C^-Ce烷磺醯胺基、 單-Ci-C*烷胺基、二-(Ci-Ce烷基）胺基、氰基、硝基、羥基 、Ci-Ce烷亞磺醯基及側氧基而成之群， 取代基群B爲由C3-C6環烷基、苯基、羧基、胺基及羥基 而成之群]。 本發明宜 (2) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之苯 胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之 雜芳胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取 代之苯并腭唑-2-基或可有由取代基群A選擇之基獨立1至 3個取代之苯并噻唑-2-基，R5爲氫原子、可有由取代基群 B選擇之基獨立1至3個取代之Ci-Ce烷基或可有羧基1個 取代之C3-C6環烷基，X爲氧原子、亞甲基或式_NH_所示 之基’ L爲單鍵、亞甲基、n —二甲基亞甲基、伸乙基或 式-CH =所示之基’取代基群a爲由鹵素原子、匕-匕烷基 、（:丨-Ο鹵化烷基、Ci-C6烷氧基、C丨-C6鹵化烷氧基、（Ci-C6院氧基MCi-C6烷基）基、Cl-c6烷硫基、羧基、C2-C7烷 簾基、C2-C7烷氧羰基、胺基、單_C2_c7烷羰胺基、單_Ci_ C6焼擴醯胺基 '單-Ci-Ce烷胺基、二-(Ci-Ce烷基）胺基、氰 基、硝基及羥基而成之群。 (3) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 -13- 200944505 式（I)爲式（II)或式（III) .X.
O (II)
ChU • X,
O R、 .N. o
R .R. u. 0
'R
(Hi) [式中 R爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之苯 基或C3-C6環烷基， R3、X及取代基群A與式（I)同意義]。 (4) (1)中， 式（I)爲式（Π) Η ,Ν.
Ο
Ο (II) [式中， R爲可有由取代基群Α選擇之基獨立1至5個取代之苯 基或C3-C6環烷基， -14- 200944505 R3、X及取代基群A與式⑴同意義]。 (5)如（3)或（4)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲可有由鹵素原子、Cl_C6烷基、Ci_Ci鹵化烷基' Ci_ c%烷氧基及匕-匕鹵化烷氧基選擇之基獨立丨至3個取代 之苯基或C3-C6環烷基。
(6)如（3)或（4)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲苯基、2-氟苯基、3_氟苯基、3_甲基苯基、3_乙基苯 基、3·甲氧基本基、3-乙氧基苯基、4_Ξ氟甲基苯基、3_ 二氟甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-氟_.5_甲氧基苯基、 2,4,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基或環戊基。 (7) 如（3)或（4)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、％乙基苯 基、3_甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3_三氟甲氧基苯基、 3,4-一氟本基、2-氟-5-甲氧基苯基或2,4,5-=氣苯基。 (8) 如（3)或（4)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲2-氟苯基、3-異丙基苯基、3_乙氧基苯基、2_乙氧 基-5-氟苯基、2,4,5-三氟苯基或3,4,5-三氣苯基。 (9)如（1)至（8)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽，其 中R3爲能形成羧酸等價體之雜環基或竣基。 (10)如（1)至（8)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽， 其中R3爲4-羧基嗶唑_2·基、5-側氧基-4,5·二氫噚 一哩-3-基、5 -羥基- 2H -卩比哩-3-基、3 -羥基異曙哩.％基、四 唑-5-基或羧基。 (11)如（1)至（8)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽， -15- 200944505 其中R3爲羧基。 (12)如（1)至（11)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽， 其中X爲氧原子或亞甲基。 (13)如（1)至（11)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽， 其中X爲氧原子》 (14)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)爲式（II)或 式（III)，R爲鹵素原子、C丨-C6烷基、C丨-C6鹵化烷基、C丨- C6烷氧基及Ci-Ce鹵化烷氧基選擇之基獨立1至3個取代 之苯基或C3-C6環烷基，R3爲能形成羧酸等價體之雜環基 〇 或羧基，X爲氧原子或亞甲基。 (15)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)爲式（Π)或 式（III)，R爲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯 基、3-三氟甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯 基、2,4,5-三氟苯基、3，4,5-三氟苯基或環戊基、R3爲4-羧
基噚唑-2·基、5-側氧基-4,5-二氫-[1，2,4]曙二唑-3_基、5_羥 基-2H-吡唑-3-基、3-羥基異噚唑-5-基、四唑-5·基或羧基、 X爲氧原子。 (16) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（1)爲式（π)或 式（III)，R爲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲氧基 苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基或2,4,5·三氟苯 基，R3爲羧基，X爲氧原子。 (17) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（1)爲式（π)’ •16· 200944505 R爲鹵素原子、Ci-C6烷基、匕-Ce鹵化烷基、匕-匕院氧基 及Ct-Ce鹵化烷氧基選擇之基獨立1至3個取代之苯基或 cs-ce mmm > r' · χ 爲氧原子或亞甲基。 (18) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（1)爲式（11)， R爲苯基、2-氟苯基、3-氣苯基、3 -甲基苯基、3-乙基苯基 、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三
❾ 氟甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2,4,5-二氟苯基、3，4,5-三氟苯基或環戊基，r3爲4-竣基噚哩_2-基、5-側氧基-4,5·二氫-[12,4]噚二唑-3-基、5-羥基-2Η-吡 唑-3-基、3-羥基異噚唑_5_基、四哩_5_基或羧基，χ爲氧 原子。 (19) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式⑴爲式（11)， R爲苯基、2-氟苯基、3_氟苯基、3_甲基苯基、弘乙基苯基 、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3·三氟甲氧基苯基、34_ 二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基或24,5三氟苯基，R3爲羧 基，X爲氧原子。 (20) 如（1)之化η物或其藥理容許鹽，其中式⑴化合物爲 反6-[3-(2-氟-本基）-脲基]·3,4二氫·1Η異喹啉_2_羧酸4羧 甲基-環己酯、 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]_3,4_二氫·1Η·異喹啉_2羧酸卜4-羧 甲基-c-2 -甲基-r-Ι-環己醋、 6-[3-(2-·-本基）-脲基]_3,4·二氫-1H_異喹啉_2_羧酸t_4-竣 -17- 200944505 甲基-t-2-甲基-r-l-環己酯、 [4-(2-{6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-11!-異唾啉-2-基卜 2-側氧乙基）-環己基]-乙酸、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、
反6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、
反6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己酯、 反6-[3-(4-三氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 -18- 200944505 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-環戊基-脲基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己酯、 6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4·羧甲基-t-2-甲基-r-1-環己酯、 6-[3·(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸ί-ί) 4-羧甲基-t-2-甲基-r-1-環己酯、或 6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹啉-2·羧 酸t-4-羧甲基-c-2-甲基-r-1-環己酯。 (21)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合物爲 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- -19- 200944505 羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6· [3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4_羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 基-環己酯、或 反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯。 (22)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合物爲 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- -20- 200944505 羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲 〇 基-環己酯、或 反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-竣酸4-羧甲基-環己酯。 (23)如（1)之化;合物或其藥理容許鹽，其中式⑴化合物爲 反6 - [ 3 - (2 -氟-本基）-脈基]-3，4 -—氮 1Η -異喹琳_ 2 -竣酸4 -竣 甲基-環己酯、 反6-[3-(2-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η_異喹琳_2_竣酸 ® 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫_1Η異喹啉_2_羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-乙氧基-本基）-脲基]-3,4-二氫_1Ή_異喹啉·2_羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-異丙基-本基）-脲基]_3,4-二氫異喹啉-2_羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-本基）-脲基]_3,4-二氫_1Η異喹啉_2·羧酸 -21- 200944505 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-異丙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基^3,4-二氫-lH-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、
反6-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧 甲基-c-2-甲基-r-Ι-環己酯、或
6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧 甲基-t-2-甲基-r-Ι-環己酯。 (24)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合物爲 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-[3-(3-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 -22- 200944505 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4_羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸t-4-羧 〇 甲基-c-2-甲基-r-Ι-環己酯、或 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧 甲基-t-2-甲基-r-Ι-環己酯。 (25)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中式（I)化合物爲 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、 反6-[3-(3-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 -23- 200944505 酸4-羧甲基-環己酯、 6-[3-(2-氟-苯基）·脲基]_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧 甲基-c-2-甲基-r-l-環己酯，或 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧 甲基-t-2-甲基-r-l-環己酯。 (26) —種醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶阻礙劑，其 係以如（1)至（25)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽爲 有效成分含有。 (27) —種攝食抑制劑及/或食慾抑制劑，其係以如（1)至 ❹ (25)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分含 有。 (28) —種醫藥組成物，其係以如（1)至（25)選擇之任一項之 化合物或其藥理容許鹽爲有效成分含有。 (29) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物具有醯基輔酶 A :二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。 (30) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物具有攝食抑制 作用及/或食慾抑制作用。 〇 (31) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 /或預防經由醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用 所治療及/或預防的疾病。 (32) 如（2 8)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 /或預防由於醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶活性之亢 進所起因之疾病。 (3 3)如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 -24- 200944505 /或預防藉阻礙醯基輔酶A:二醢基甘油醯基轉移酶、阻礙 三酸甘油酯之合成、抑制三酸甘油酯之吸收來使症狀治療 、改善、輕減及/或預防之疾病。 (34) 如（2 8)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 /或預防藉阻礙醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶、阻礙 三酸甘油酯之合成來使症狀治療、改善、輕減及/或預防之 疾病。 (35) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 © /或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯症、脂質 代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿 病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性 腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、 妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈 硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、絕血 性心疾病或過食症。 (36) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 Ο /或預防肥胖或肥胖症。 (37) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 /或預防肥胖所起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質 代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿 病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性 腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、 妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈 硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血 -25- 200944505 壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、 腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽石症。 (38) 如（2 8)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以治療及 /或預防肥胖所起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿 病、動脈硬化症或高血壓症。 (39) 如（28)之醫藥組成物，其中醫藥組成物爲用以抑制由 小腸之脂肪吸收。
(40) —種如（1)至（25)選擇之任一項之化合物或其藥理容許 鹽之用途，用以製造醫藥組成物。 (41) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲用以阻礙酿基輔酶 A:二醯基甘油醯基轉移酶之組成物。 (42) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲用以抑制攝食及/ 或食慾之組成物。 (43) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲用以治療及/或預 防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代 謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病
、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎 症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、妊 娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬 化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、絕血性 心疾病或過食症之組成物。 (44) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 胖或肥胖症之組成物。 (45) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲治療及/或預防肥 -26- 200944505 胖所起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常 疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿 病倂發症（包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖 尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、妊娠糖尿 病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、 粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦 血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變 形性膝關節症、痛風或膽石症之組成物。 Ο
(46) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲用以治療及/或預 防肥胖所起因之高脂血症、高三酸甘油酯血症、糖尿病、 動脈硬化症或高血壓症之組成物。 (47) 如（40)之用途，其中醫藥組成物爲用以抑制由小腸之 脂肪吸收之組成物。 (48) —種醯基輔酶Α:二醯基甘油醯基轉移酶阻礙方法， 其係於溫血動物投與藥理有效量如（1)至（25)選擇之任一項 之化合物或其藥理容許鹽。 (49) 一種攝食抑制及/或食慾抑制方法，其係於溫血動物 投與藥理有效量如（1)至（25)選擇之任一項之化合物或其藥 理容許鹽。 (50) —種疾病之治療及/或預防方法，其係於溫血動物投 與藥理有效量如（1)至（25)選擇之任一項之化合物或其藥理 容許鹽。 (51) 如（5 0)之方法，其中疾病爲肥胖、肥胖症、高脂血症 、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性 -27- 200944505 症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包括糖尿病 性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖 尿病性大血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎 、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、 糖尿病性動脈硬化症、絕血性心疾病或過食症。 (52) 如（50)之方法，其中疾病爲肥胖或肥胖症。 (53) 如（50)之方法，其中疾病爲肥胖所起因之高脂血症、 高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症 候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性 0 末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿 病性大血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、 多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖 尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾 病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或 膽石症。 (54) 如（5 0)之方法，其中疾病爲肥胖所起因之高脂血症、 高三酸甘油酯血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症。 〇 (55) —種抑制由小腸吸收脂肪之方法，其係於溫血動物投 與藥理有效量如（1)至（25)選擇之任一項之化合物或其藥理 容許鹽。 (56) 如（48)至（55)選擇之任一項之方法，其中溫血動物爲 人。 本發明中，「鹵素原子」爲氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子。宜氟原子或氯原子，尤宜氟原子。 -28- 200944505 本發明中，「Ci-Ce烷基」爲碳數1至6個直鏈或分枝鏈 烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊 基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊 基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、1,1-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，宜碳數1至4 個直鏈或分枝鏈烷基（G-C4烷基），尤宜甲基或乙基（Ct-C2 烷基），於R2及R7,更尤宜甲基。 〇 本發明中，「d-Ce鹵化烷基」爲可相同或不同之1至5 個前述「鹵素原子」於前述「匕-(:6烷基」結合之基。例如 三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、 氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基或2-氟乙基，宜可相同或不同之1至5個前述「鹵 素原子」於前述「Ci-C#烷基」結合之基（Ci-Ci鹵化烷基） ，尤宜可相同或不同之1至5個前述「鹵素原子」於前述 「Ci-C2烷基」結合之基（C丨-C:鹵化烷基），更尤宜三氟甲
本發明中，「C — C6烷氧基」爲前述「C^C^烷基」於氧原 子結合之基、碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷氧基。例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、3-乙 基丙氧基、己氧基或2,3·二甲基丁氧基，宜碳數1至4個 直鏈或分枝鏈烷氧基（(：！-0烷氧基），尤宜甲氧基或乙氧基 (ChCz烷氧基）。 -29- 200944505 本發明中，「Cl-C6鹵化烷氧基」爲可相同或不同之1至 5個前述「鹵素原子」於前述「ChG烷氧基」結合之基。 例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基 、二溴甲氧基、氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯 乙氧基、2·氟乙氧基或五氟乙氧基，宜可相同或不同之1 至5個前述「鹵素原子」爲前述「Ci-CN烷氧基」結合之基 (CMC4鹵化烷氧基），尤宜可相同或不同之1至5個前述「
鹵素原子」爲前述「Ci-C2垸氧基」結合之基（Ci-Cz園化院 氧基），更尤宜三氟甲氧基。 Q 本發明中，「（Cl_C6烷氧基MC^-Ce烷基）基」爲1個前述 「ChCe烷氧基」於前述「Ci-Ce烷基」結合之基。例如甲 氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、 第二丁氧甲基、第三丁氧甲基、2-甲氧乙基或3-異丙氧丙 基，宜1個前述「Ci-CN烷氧基」於前述「C—C4烷基」結 合之基（（Ci-C^烷氧基MCi-CA烷基）基），尤宜1個前述「
Ci-Ci烷氧基」於前述「Ci-Ca烷基」結合之基（（C^-Ca烷氧 基）-(C丨-C2烷基）基），更尤宜甲氧甲基。 ζ) 本發明中，「C丨-C6烷硫基」爲前述「C丨-C6烷基」於硫原 子結合之基，爲碳數1至6個直鏈或分枝鏈烷硫基。例如 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基 、第一丁硫基、戊硫基、1-乙基丙硫基或己硫基*宜碳數 1至4個直鏈或分枝鏈烷硫基（Ci-G烷硫基），尤宜甲硫基 或乙硫基（Ci-C2烷硫基），更尤宜甲硫基。 本發明中，「Ci-Cfi烷亞磺醯基」爲前述「Ci-Ce烷基」於 -30- 200944505 亞擴醢基結合之基，爲碳數1至6個直鏈或分枝鏈院亞擴 醯基。例如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙亞磺醯基、異丙 亞磺醯基、丁亞磺醯基、戊亞磺醯基或己亞磺醯基，宜碳 數1至4個直鏈或分枝鏈烷亞磺醯基（Cl_C4烷亞磺醯基）， 尤宜甲亞磺醯基或乙亞磺醯基（C^C:烷亞磺醯基），更尤宜 甲亞磺醯基。 本發明中，「C2-C7烷羰基」爲1個前述「Ci-Cs烷基」於 羰基結合之基。例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基 〇 、戊醯基、特戊醯基或戊醯基，宜1個前述「Ci-CN烷基」 於羰基結合之基（C2-C5烷羰基），尤宜乙醯基或丙醯基（c2-C3烷羰基），更尤宜乙醯基。 本發明中’ 「C2-C7烷氧羰基」爲丨個前述「Cl-C6烷氧基 」於羰基結合之基。例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基 、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基或 第三丁氧羰基’宜1個前述「Ci-C*烷氧基」於羰基結合之 基（C2-C5烷氧羰基），尤宜甲氧羰基或乙氧羰基（C2_C3烷氧 〇 羰基），更尤宜甲氧羰基。 本發明中，「單-C2-C7烷羰胺基」爲1個前述「匕-匕烷 基」結合之羰基於胺基結合之基。例如乙醯胺、乙羰胺基 、丙羰胺基、異丙羰胺基、丁羰胺基或異丁羰胺基，宜1 個前述「C,-C4烷基」結合之羰基於胺基結合之基（單-C2-C5 烷羰胺基），尤宜乙醯胺基或乙羰胺基（單-C2-C3烷羰胺基） ，更尤宜乙醯胺基。 本發明中，「單-ChC^烷磺醯胺基」爲1個前述「CVC6 -31- 200944505 烷基」結合之磺醯基於胺基結合之基。例如甲磺醯胺基、 乙磺醯胺基、丙磺醯胺基、異丙磺醯胺基、丁磺醯胺基、 第三丁磺酿胺基'或2-乙基丁磺醯胺基，宜1個前述「Ci-C^ 烷基」結合之磺醯基於胺基結合之基（單-ChD烷磺醯胺基 )，尤宜甲磺醯胺基或乙磺醯胺基（單烷磺醯胺基）， 更尤宜甲磺醯胺基。 本發明中，「單-C^-Ce烷胺基」爲1個前述「匚”匕烷基 」於胺基結合之基。例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙 胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊 〇 胺基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺 基、己胺基或異己胺基，宜1個前述「C,-C4烷基」於胺基 結合之基（單-Ci-C*烷胺基），尤宜甲胺基或乙胺基（單-C Ιο烷胺基）， 更尤宜甲 胺基。 本發明中，「二-(C^-Cs烷基）胺基」爲可相同或不同之2 個前述「Ci-Ce烷基」於胺基結合之基。例如二甲胺基、二 乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基 、二戊胺基、二異戊胺基、二新戊胺基、二己胺基、N-乙 Ο 基-N-甲胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-異丙基-N-甲胺基、N-丁基-N-甲胺基、N-異丁基-N-甲胺基、N-甲基-N-戊胺基、 N-異戊基-N-甲胺基、N-乙基-N-丙胺基、N-乙基-N-異丙胺 基、N-丁基-N-乙胺基或N-乙基-N-異戊胺基，宜可相同或 不同之2個前述「（^-G烷基」於胺基結合之基（二-(C^C4 烷基）胺基），尤宜二甲胺基、二乙胺基或N-乙基-N-甲胺基 (二-(Ci-Cz烷基）胺基），更尤宜二甲胺基。 -32- 200944505 本發巧中，「c^c：6環烷基」爲環丙基、環丁基、環戊基 或環己基，宜於R爲環戊基，於其他爲環丙基。 本發明中’ 「可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個 取代之苯胺羰基」爲可有由取代基群A選擇之基獨立丨至 5個取代之苯基結合之胺基於羰基結合之基，宜鹵素原子 、Ci-Ce院基、Ci-Ce齒化院基、Ci-Ce院氧基及Ci-C6齒化 烷氧基選擇之基獨立1至3個取代之苯胺羰基，尤宜苯胺 羰基、2-氟苯胺羰基、3-氟苯胺羰基、3-甲基苯胺羰基、 Ο 3-乙基苯胺羰基、3-甲氧基苯胺羰基、3-乙氧基苯胺羰基 、4-三氟甲基苯胺羰基、3-三氟甲氧基苯胺羰基、3，4-二氟 苯胺羰基、2-氟-5-甲氧基苯胺羰基、2,4,5-三氟苯胺羰基 或3,4,5-三氟苯胺羰基，更尤宜苯胺羰基、2-氟苯胺羰基 、3-氟苯胺羰基、3-甲基苯胺羰基、3-乙基苯胺羰基、3-甲氧基苯胺羰基、3-乙氧基苯胺羰基、3-三氟甲氧基苯胺 羰基、3,4-二氟苯胺羰基、2-氟-5-甲氧基苯胺羰基或 2,4,5-三氟苯胺羰基。 ^ 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個 取代之苯基J宜爲由鹵素原子、C^-Ce烷基、（^-(：6鹵化烷 基、匕-(：6烷氧基及鹵化烷氧基選擇之基獨立1至3 個取代之苯基’尤宜苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基 苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-三 氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基或3,4,5-三氟苯基，更尤宜苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲 -33- 200944505 氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-二氟苯 基、2-氟-5-甲氧基苯基或2,4,5-三氟苯基。 本發明中，「雜芳基」爲含有硫原子、氧原子或/及氮原 子1至3個，更可含有1或2個氮原子、該硫原子可有2 個氧原子結合之4至7員芳香族雜環基。例如呋喃基、噻 吩基、吡略基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異 噚唑基 '唾唑基、異噻唑基、1，3,4-噚二唑基、1,3,4-唾二 唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒 畊基、嘧啶基或吡哄基。上述雜芳基可與苯環等其他芳香 ¢5 族環式基稠環，例如苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噚唑 基、喹啉基或吲哚基。宜吡唑基、異噚唑基、噻唑基、吡 啶基或吡畊基，尤宜5 -吡唑基、3 -異噚唑基、2 -噻唑基、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或2-吡畊基。 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個 取代之雜芳胺羰基」爲可有由取代基群A選擇之基獨立1 $ 3個取代之前述「雜芳基」結合之胺基於羰基結合之基 ’宜鹵素原子、匕-(：6烷基及烷氧基選擇之基獨立1 Ο 至3個取代之吡唑基、異嗶唑基、噻唑基、吡啶基或吡阱 基’尤宜氯原子、甲基及甲氧基選擇之基獨立1至3個取 代之5 -吡唑基、3 -異噚唑基、2 -噻唑基、2 -吡啶基、3 -吡 啶基、4-吡啶基或2-吡阱基。 本發明中’ 「可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個 取代之苯并噚唑-2-基」宜爲苯并噚唑-2-基或6-氯·苯并噚 唑-2-基。 -34- 200944505 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個 取代之苯并噻唑-2-基」宜爲苯并噻唑-2-基。 本發明中，「（可有C3-C6環烷基1個取代之Ci-C6烷基） 胺羰基」爲前述「可有C3_C6環烷基1個取代之前述「G- C6烷基」結合之胺基於羰基結合之基，宜環己基甲胺羰基 〇 本發明中，「（C3-C6環烷基）胺羰基」爲環丙胺羰基、環 丁胺羰基、環戊胺羰基或環己胺羰基，宜環戊胺羰基或環 〇 己胺羰基，尤宜環戊胺羰基。 本發明中，「雜環基」爲可含有硫原子、氧原子或/及氮 原子1至3個，更含有1或2個氮原子、該硫原子爲可有 2個氧原子結合之4至7員雜環基。例如呋喃基、噻吩基 、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑 基、唾唑基、異噻唑基、1,3,4-噚二唑基、1，3,4-噻二唑基 、三唑基、四唑基、唾二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒阱基 、嘧啶基或吡阱基等「芳香族雜環基」、或四氫吡喃基、 〇 四氫噻吩基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、 咪唑啶基、吡唑啶基 '哌啶基、哌畊基、噚唑啉基、噚唑 啶基、異噚唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、吡唑啶基、二 噚茂烷基、二噚烷基或5,6-二氫-4H-1，3-噚畊基等「部分 或完全還原型之飽和雜環基」，上述雜環基可與苯環等其 他環式基稠環（「稠合二環式雜環基」），例如苯并噻吩基 、苯并噻哩基、苯并嗶唑基、異苯并呋喃基、丨，3_二氫異 苯并呋喃基、唾啉基·、1,3-苯并二噚茂烷基、1>4_苯并二曙 -35- 200944505 烷基、吲哚基、異吲哚基或吲哚啉基。宜噚唑基、4,5_二 氫-[1，2，4]噚二唑基、吡唑基、異噚唑基或四唑基，尤宜噚 唑-2-基、4,5-二氫-[1，2,4]曙二唑-3_基、2H-吡唑-3-基、異 噚唑-5-基或四唑-5-基。
本發明中’ 「羧酸（羧基）等價體」乃指於生體內與羧酸 同樣之化學、生物、物理、物理化學性質.舉動，與羧酸 之酸性度同等之異羥肟酸（R-CO-NH-OH)、醯基氰胺（R-CO-NH-CN)或醯基磺醯胺（R-CO-NH-SCh-R，）、或四哩等平面 性之雜環、或非平面性之含硫或磷之酸性基。例如異羥肟 酸、醯基氰胺、四唑、硫醇唑、亞磺醯唑、磺醯唑、異噚 唑、異噻唑、羥基噻唑、羥基-r -吡喃酮，次膦酸、膦酸 、膦醯胺、磺酸、磺醯胺、醯基磺醯胺等官能基和雜環於 文獻上報告（最新創藥化學（上卷）、248頁、Technomic、第 一版）。其他記載於 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 5 (2005) 4053-4056. ' Lipinski, C.A. and Chenard, B. L. Pestic. Sci. 1990, 290，227-240.等。
本發明中，「能形成羧酸等價體之雜環基」爲例如4-羧 基噚唑-2-基、5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噚二唑-3-基、5-羥 基-2H-吡唑-3-基' 3-羥基異噚唑-5-基或四唑-5-基。 本發明中，「可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個 取代之雜環基」爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至3 個取代之前述「雜環基」，宜能形成羧酸等價體之雜環基 ，於R3尤宜4-羧基噚唑-2-基、5-側氧基-4,5-二氫-[1，2,4] 噚二唑-3-基、5-羥基-2H-吡唑-3-基、3-羥基異噚唑-5-基或 -36- 200944505 四唑-5-基，於R5尤宜四唑-5-基。 本發明中，「式-C( = 0)-0-R4所示之基」宜羧基。 本發明中，「式-C( = 0)-N(R5)R6所示之基」宜1-羧基-卜 甲基-1 -乙胺甲醯基。
本發明中，「可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之Ci-Ce烷基」爲可有由取代基群B選擇之基獨立1 至3個取代之前述「Ci-Ce烷基」，於R4宜甲基或2,3-二 氫丙基，於R5及R6宜甲基、羧甲基、1-羧基-1-乙基或1-羧基-1-甲基-1-乙基。 本發明中，「可有羧基1個取代之C3-C6環烷基」爲可有 羧基1個取代之前述「C3-C6環烷基」，宜1 -羧基環丙基 本發明中’ 「R5和R6皆爲可有由取代基群B選擇之基獨 立1至3個取代之匕-匕烷基時，碳原子可彼此結合形成4 至6員飽和環」之「4至6員飽和環」爲以之d-Ce烷基 之碳原子與116之Ci-Ci烷基之碳原子結合、R5和R6各與結 合之氮原子共形成之4至6員飽和環，宜吡咯啶基。 本發明中’ 「有C,-C6烷基1個取代之亞甲基」爲有前述 「C — C6院基」1個取代之亞甲基，宜甲基亞甲基。 本發明中’ 「式_N(R7)-所示之基」宜爲式_N(CH3)_所示之 基。 本發明中’適宜之式⑴爲式（π)或式（ΙΠ)，更適宜之式⑴ 爲式（II)。 本發明中’適宜之Ri爲鹵素原子、Cl_C6烷基、Cl_C6鹵 -37- 200944505 化烷基烷氧基及Ci-Ce鹵化烷氧基選擇之基獨立1 至3個取代之苯胺羰基或（C3-C6環烷基）胺羰基’更適宜之 R1爲苯胺羰基、2-氟苯胺羰基、3_氟苯胺羰基、3-甲基苯 胺羰基、3-乙基苯胺羰基、3-甲氧基苯胺羰基、3-乙氧基 苯胺羰基、4·三氟甲基苯胺羰基、3-三氟甲氧基苯胺羰基 、3,4-二氟苯胺羰基、2-氟-5-甲氧基苯胺羰基、2,4,5-三氟 苯胺羰基、3，4,5-三氟苯胺羰基或環戊胺羰基，尤其更適 宜之R1爲苯胺羰基、2-氟苯胺羰基、3-氟苯胺羰基、3-甲 基苯胺羰基、3-乙基苯胺羰基、3-甲氧基苯胺羰基、3-乙 〇 氧基苯胺羰基、3-三氟甲氧基苯胺羰基、3，4-二氟苯胺羰 基、2-氟-5-甲氧基苯胺羰基或2,4,5-三氟苯胺羰基。 本發明中，適宜之R爲鹵素原子、Ci-C6烷基、Ci-Ci鹵 化烷基、匕-(：6烷氧基及Ci-Ci鹵化烷氧基選擇之基獨立1 至3個取代之苯基或C3-C6環烷基，更適宜之R爲苯基、 2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基 苯基、3-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯 基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2,4,5-三氟苯基、 Ο 3,4,5-三氟苯基或環戊基，尤其更適宜之R爲苯基、2-氟 苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-甲氧基苯 基、3-乙氧基苯基' 3-三氟甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基或2,4,5-三氟苯基。 本發明中，適宜之R2爲甲基。 本發明中，適宜之R3爲能形成羧酸等價體之雜環基或羧 基’更適宜之R3爲4-羧基噚唑-2-基、5-側氧基-4,5-二氫- -38- 200944505 [1，2,4]噚二唑-3-基、5-羥基-2H-吡唑-3-基、3-羥基異噚唑· 5-基、四唑-5-基或羧基，尤其更適宜之爲羧基^ 本發明中，適宜之R4爲氫原子。 本發明中，適宜之R5爲甲基。 本發明中，適宜之R6爲氫原子。 本發明中，適宜之R7爲甲基。 本發明中’適宜之X爲氧原子或亞甲基，更適宜之X爲 氧原子。 Ο 本發明中，適宜之L爲亞甲基。 本發明中，適宜之......爲單鍵。 本發明中，適宜之m爲2。 本發明中，適宜之η爲〇或1，更適宜之η爲0。 本發明中，η爲1時’宜R2爲結合於與X結合之碳原子 之相鄰碳原子。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽爲有全部異構物（酮 烯醇異構物、非對映異構物、光學異構物、回轉異構物等） 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽因於其分子內有不 對稱碳原子存在，故有種種異構物。本發明之化合物中， 這些異構物及這些異構物之混合物皆以單一之式，即式（I) 表示。故本發明也包括這些異構物及這些異構物之任意比 例之混合物。 如上述立體異構物可用立體特異的原料化合物、或用不 對稱合成或不對稱誘導之手法來合成本發明化合物、或將 -39- 200944505 合成之本發明化合物依所望而以通常之光學分割法或分離 法來單離而得。 「其藥理容許鹽」乃指無顯著毒性而可作爲醫藥使用之 鹽。本發明之式（I)化合物若具有胺基等鹼性之基時與酸反 應，又若具有羧基等酸性基時與鹼反應來作成鹽。 基於鹼性基之鹽可爲例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽 、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等 C — C6烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽 Q 、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、 抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽； 及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽 、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 一方面，基於酸性基之鹽可爲例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等 鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金 屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三己胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、 葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺 〇 鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N’ -二 苄基乙二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽 、N-苄基苯乙胺鹽、哌阱鹽、肆甲基銨鹽、參（羥甲基）胺 基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺 酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽於大氣中放置或再 結晶，則有吸收水分子而形成水合物之情況，如此水合物 -40- 200944505 也包括於本發明之鹽。 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽有吸收其他某種溶 劑而形成溶劑合物之情況，如此溶劑合物也包括於本發明 之鹽。 (發明之效果） 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽具有優異DGAT阻 礙作用及攝食抑制作用，於溫血動物（宜哺乳類動物、包括 人）中可用以預防及/或治療由下述疾病：肥胖、肥胖症、 〇 高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島 素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包 括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網 膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性 脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈 硬化症、糖尿病性動脈硬化症、絕血性心疾病及過食症而 成之群選擇之疾病、或由肥胖所起因之高脂血症、高三酸 甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、 Ο 耐糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末梢神 經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性大 血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞 卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性 動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂 肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、及膽石 症而成之群選擇之疾病之醫藥。又本發明提供之式（I)所示 新穎化合物或其藥理容許鹽具有優異DGAT阻礙作用，作 -41- 200944505 爲溫血動物（宜哺乳類動物，包括人）中上述疾病之預防及/ 或治療之醫藥之有效成分有用。宜作爲上述疾病之治療之 醫藥使用。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本發明之式（I)化合物可依以下述載之A法至C法製造。 下述A法至C法之各工程之反應中使用之溶劑只要不阻 礙反應，能將出發原料某程度溶解者，則無特限，例如由 下述溶劑群選擇。溶劑群可爲戊烷、己烷、辛烷、石油醚 〇 、石油英、環己烷等烴類；甲醯胺、N，N_二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡略烷 二酮、六甲基磷酸三醯胺等醯胺類；乙醚、二異丙醚、四 氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類 :甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲 基-1-丙醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、 環己醇、甲氧乙醇等醇類；二甲亞砸等亞楓類；環丁颯等 颯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；甲酸乙酯、乙 Ο 酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；丙酮 、丁酮、4-甲基-2-戊酮、甲基戊酮、異佛爾酮、環己酮等 酮類；硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物類；二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸 、丁酸、三氟乙酸等羧酸類；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙 胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡 -42- 200944505 啶、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、甲基吡啶、4-(Ν，Ν-二甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹啉 、1^，1^-二甲基苯胺、比小二乙基苯胺、1，5-二吖雙環[4.3.0] 壬-5-烯（06?^)、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（0八6(：0)、1，8-二 吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、哌啶等胺類；水；及這 些混合溶劑而成之。 下述A法至C法之各工程之反應中使用之鹼可爲例如碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸铯等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸 〇 氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹸金屬碳酸氫鹽類；乙酸鈉 、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸鉋等鹼金屬乙酸鹽類；氫化鋰、 氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀 、氫氧化鋇、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟 化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹸類；甲醇鈉、乙醇鈉、第 三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金 屬鹼金屬烷氧化物類；三甲基矽烷氧化鈉、三甲基矽烷氧 化鉀、三甲基矽烷氧化鋰等鹼金屬三甲基矽烷氧化物類； © 甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N-甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲基 哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、甲基吡 啶、4-(N，N-二甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶 、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖雙 環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖雙環[2_2.2]辛烷（DABCO) 、：l，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-嫌（DBU)等有機鹼類；正丁 基鋰、二異丙胺鋰、雙（三甲基矽烷基）胺鋰等有機金屬鹼 -43- 200944505 類；或脯胺酸等胺基酸。 下述A法至C法之各工程之反應中使用之縮合劑爲例如 0-(7-吖苯并三唑-1-基）-#，#，#’，ΛΤ_四甲基尿鑰六氟磷酸酯 (HATU)、1-丙烷膦酸環狀酸酐（Τ3Ρ)、二環己基碳化二亞胺 (DCCD)、1-乙基-3-(3 -二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、氯甲酸異丁酯（IBCF)、1，1，-羰基雙-1H-咪唑（CDI) 、氰基膦酸二乙酯（DEPC)、二苯基磷醯叠氮（DPPA)、N-羥 基丁二醯亞胺、卜羥基苯并三唑、N-羥基-5-降莰烯-2,3-二 羧醯亞胺、苯并三唑-1-基氧·參（二甲胺基）鱗、六氟磷酸酯 (BOP)、三苯膦或二吡啶基二硫。 下述A法至C法之各工程之反應中使用之還原劑爲例如 氫化硼鈉、氣化硼鋰' 氫化氰基硼鈉、氫化三乙醯氧基硼 鈉等氫化硼鹼金屬類；硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲基 硫錯合物等硼烷錯合物類；氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、 氫化鋰乙氧化鋁等氫化鋁化合物；氫化締鈉、二異丁基氫 化鋁、雙甲氧基乙氧基氫化鋁鈉等氫化有機鋁系還原劑之 氫化試藥；或鈉、鋰等鹸金屬類。 〇 下述A法至C法之各工程之反應中使用之鈀觸媒爲例如 肆（三苯膦）鈀（0)、鈀-活性碳、乙酸鈀（II)、三氟乙酸鈀（II) 、鈀黒、溴化鈀（II)、氯化鈀（II)、碘化鈀（II)、氰化鈀（II) 、硝酸鈀（Π)、氧化鈀（II)、硫酸鈀（II)、二氯雙（乙腈）鈀 (II)、二氯雙（苄腈）鈀（II)、二氯（1,5-環辛二烯）鈀（II)、乙 醯基丙酮鈀（II)、硫化鈀（II)、[1，1’-雙（二苯膦基）二茂鐵] 鈀（II)二氯、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、肆（乙腈）鈀（II)四 -44- 200944505 氟硼酸鹽或氯化芳基鈀二聚物等2價之鈀觸媒或〇價之鈀 觸媒。 下述Α法至C法之各工程之反應中，反應溫度乃依溶劑 、出發原料、試藥等而異，反應時間乃依溶劑、出發原料 、試藥、反應溫度等而不同。
下述A法至C法之各工程之反應中，反應終了後，各目 的化合物可依常法由反應混合物採集。例如將反應混合物 適宜中和，又若有不溶物存在時以過濾去除後，加水和乙 酸乙酯等不混和之有機溶劑、分離含有目的化合物之有機 層，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、無水碳 酸氫鈉等乾燥而過濾後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物 必要時可依常法，例如將再結晶、再沈澱等通常有機化合 物之分離精製慣用之方法適宜組合而應用層析，以適切之 溶離劑溶出來分離、精製。於不溶於溶劑之目的化合物， 則可將所得固體之粗生成物以洗淨溶劑來精製。又各工程 之目的化合物也可不精製就此供其次之反應使用。 A法爲製造X爲氧原子、式-NH-所示之基或式-N(R7)-所 示之基之式（la)化合物之方法。 'R1a第A 1工程 Η
(CI3CO)2CO A法
、m及η與前述者同意義，X1爲 氧原子、式-ΝΗ-所不之基或式-N(R7)-所示之基（R7與前述者 同意義），Rla及R3a爲’除了於R1及R3之基作爲取代基所含 -45- 200944505 有之胺基、羥基及/或羧基爲可被保護之胺基、羥基及/或 羧基之外，與R1及R3之基之定義中基同樣之基。 第A1工程 本工程爲製造式（la)化合物之工程，由（i)~(ii)而成。 (i) 本工程爲於溶劑中有鹼之存在下，將式（IV)化合物與 三光氣反應來施行。 本工程中使用之X1爲氧原子之式（IV)化合物爲公知化合 物，或以公知化合物爲出發原料依公知之方法或與其類似 之方法容易製造。 本工程中使用之X1爲式·ΝΗ-所示之基或式-N(R7)-所示之 基之式（IV)化合物爲公知化合物（例如 J.Med.Chem.，2000,43，1 87 8)，或以公知化合物爲出發原料依 公知之方法（例如〗16(1.(：1^111.，2000,43,1 87 8)或其類似之方 法容易製造。 本工程中使用之溶劑宜爲鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。 本工程中使用之鹼宜爲有機鹼類，X1爲氧原子之時，尤 宜吡啶，X1爲式_NH-所示之基或式-N(R7)·所示之基之時， 尤宜三乙胺。 本工程中反應溫度通常爲-20°C至40°C，宜〇°c至25°C。 本工程中反應時間通常爲〇. 1小時至24小時，宜〇.5小 時至2小時。 (ii) 本工程爲於溶劑中有鹼之存在下，將前述（i)所得化合 物與式（V)化合物反應後，依所望而將11“及r3>中胺基、 羥基及/或羧基之保護基去除來施行。 200944505 本工程中使用之式（V)化合物爲公知化合物（例如w〇2006/ 4200號公報、特開2006-45209號公報、特開2007- 1 3 1 584 號公報、US2007/0249620號公報等）、或以公知化合物爲出 發原料依公知之方法（例如W02006/4200號公報、特開 2006-45209 號公報、特開 2007-131584 號公報、US2007/ 0249620號公報等）或其類似之方法容易製造。 本工程中使用之溶劑宜爲鹵化烴類，尤宜二氯甲烷。 本工程中使用之鹼宜爲有機鹼類，尤宜三乙胺^
Ο 本工程中反應溫度通常爲-20°C至100°C，宜20°C至30°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜1小時 至24小時。 B法爲製造X爲亞甲基或有Ci-Ce烷基1個取代之亞甲基 之式（lb)化合物之方法。
本發明中，R1、R2、R3、L、m、n、Rla& R3a與前述者同 意義，R8爲氫原子或Ci-Ce烷基。 第B1工程 本工程爲製造式（lb)化合物之工程。 本工程爲溶劑中有鹼之存在下，將式（VI)化合物與式（V) 化合物及縮合劑反應後’依所望而將1^18及R3a中胺基、羥 基及/或羧基之保護基去除來施行。 -47- 200944505 本工程中使用之式（VI)化合物爲公知化合物（例如US2001 /9912號公報等），或以公知化合物爲出發原料依公知之方 法（例如US2001/9912號公報等）或其類似之方法容易製造 本工程中使用之溶劑宜爲醢胺類，尤宜N，N-二甲基乙醯
本工程中使用之鹼宜爲有機鹼類，尤宜三乙胺。 本工程中使用之縮合劑宜爲T3P或BOP。
本工程中反應溫度通常爲-20°C至180°C，宜0°C至60°C 本工程中反應時間通常爲0.1小時至96小時，宜1小時 至24小時。 C法爲製造則述A法第A1工程所用式（IV)化合物中，R3a 爲式-C( = 0)-0-R4a所示之基’ X1爲氧原子，L爲式-CH =所 示之基或亞甲基之式（X)化合物或式（ΧΠ)化合物之方法。 C法
-48- 200944505 本發明中，R2、m及η與前述者同意義，R4a爲除於R4之 基作爲取代基含有之胺基、羥基及/或羧基可被保護之胺基 、羥基及/或羧基之外，與R4之基之定義中基同樣之基、 Prot爲羥基之保護基。 第C1工程 本工程爲製造式（IX)化合物之工程。 本工程爲於溶劑中有鹼之存在下，將式（VII)化合物與式 (VIII)化合物反應來施行。 〇 本工程中使用之式（VII)化合物及式（VIII)化合物爲公知化 合物，或以公知化合物爲出發原料依公知之方法或其類似 之方法容易製造。 本工程中使用之溶劑宜爲醯胺類，尤宜N，N-二甲基甲醯 胺。
本工程中使用之鹼宜爲鹼金屬氫化物類，尤宜氫化鈉。 本工程中反應溫度通常爲-20°C至100°C，宜0°C至60°C 〇 Ο 本工程中反應時間通常爲〇. 1小時至96小時，宜1小時 至24小時" 第C2工程 本工程爲製造式（X)化合物之工程。 本工程爲乃將式（IX)化合物之羥基之保護基去除來施行 第C3工程 本工程爲製造式（XI)化合物之工程。 -49- 200944505 本工程爲於氫大氣下溶劑中有鈀觸媒之存在下，將式 (IX)化合物予以氫添加反應來施行。 本工程中使用之溶劑宜爲醇類，尤宜乙醇。 本工程中使用之鈀觸媒宜爲鈀-活性碳。
本工程中反應溫度通常爲〇°C至100°c，宜20°C至80°C 〇 本工程中反應時間通常爲0.5小時至96小時，宜2小時 至48小時。 第C4工程 〇 本工程爲製造式（XII)化合物之工程。 本工程爲將式（XI)化合物之羥基之保護基去除來施行。 第C5工程 本工程爲製造式（XII)化合物之工程。 本工程爲於溶劑中將式（XIII)化合物與還原劑反應來施行 〇 本工程中使用之式（XIII)化合物爲公知化合物（例如 J.Med.Chem.,2006,49,2496等），或以公知化合物爲出發原 Ο 料依公知之方法（例如〗.Med,Chem.，2006,49,2496等）或其類 似之方法容易製造。 本工程中使用之溶劑宜爲醇類，尤宜甲醇。 本工程中使用之還原劑宜爲氫化硼鹼金屬類，尤宜氫化 硼鈉。
本工程中反應溫度通常爲-78°C至100°C，宜〇°C至30°C -50- 200944505 本工程中反應時間通常爲0.1小時至9 6小時，宜0.5小 時至24小時。 上述中，Rla、R3a及R4a之定義中「可被保護之胺基」、 「可被保護之羥基」及「可被保護之羧基」之保護基乃指 可依氫解、水解、電解、光分解等化學方法開裂之保護基 ，乃示有機合成化學一般使用之保護基（參照例如T. W. Greene 等，Protective Groups in Organic Synthesis,第三版， John Wiley & Sons, Inc. (1999 年））。 Ο 上述中，Rla、R3a及R4a之定義中「可被保護之羥基」之 「保護基」只要爲有機合成化學之領域使用之羥基之保護 基，則無特限，例如甲醯基；前述「C2-C7烷羰基」、氯乙 醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵化烷羰 基、甲氧基乙醯基等烷氧基烷羰基、丙烯醯基、丙炔醯基 、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等「烷羰基」：苄醯基、α-萘甲 醯基、萘甲醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等 ^ 鹵化芳羰基、2,4,6-三甲基苄醯基、4-甲苄醯基等Ci-Ce烷 基化芳基羰基、4-甲氧苄醯基等C — C6烷氧基化芳羰基、4-硝基苄醯基、2-硝基苄醯基等硝基化芳羰基、2·(甲氧羰基 )苄醯基等C2-C7烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苄醢基等芳基 化芳羰基等「芳羰基」：前述「C2-C7烷氧羰基」、2,2,2_ 三氯乙氧羰基、2-三甲基矽烷基乙氧羰基等鹵素或有三-(G-Ce烷基）矽烷基取代之C2-C7烷氧羰基等「烷氧羰基」 ;四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡 -51- 200944505 喃-4-基、四氫硫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫硫吡喃-4-基等 「四氫吡喃基或四氫硫吡喃基」：四氫呋喃-2-基、四氫硫 呋喃-2-基等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」：三甲基矽烷 基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲 基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-第三丁基矽烷基 、三異丙基矽烷基等三-(G-C6烷基）矽烷基、二苯基甲基 矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基 二異丙基矽烷基等（(：卜匕烷基）二芳基矽烷基或二-((^-(：6烷 基）芳基矽烷基等「矽烷基」；甲氧甲基、1，1-二甲基-1-甲 Q 氧甲基'乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、 第三丁氧甲基等（Ci-Ca烷氧基）甲基、2-甲氧基乙氧甲基等 ((：1-(：6烷氧基）-((：1-(：6烷氧基）甲基、2,2,2-三氯乙氧甲基、 雙（2_氯乙氧基）甲基等（Ci-C%鹵化烷氧基）甲基等「烷氧甲 基」；1-乙氧乙基、1-(異丙氧基）乙基等（Ci-Ce烷氧基）乙 基、2,2,2-三氯乙基等鹵化乙基等「取代乙基」；苄基、 α-萘甲基、；S-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α -萘 基二苯基甲基、9-蒽甲基等有1至3個芳基取代之Q 烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基 、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基 、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基等有 C6烷基、C^-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基於芳基環取代 之1至3個芳基取代之Ci-C6烷基等「芳烷基」；乙烯氧 羰基、烯丙氧羰基等「烯氧羰基」：苄氧羰基、4-甲氧基 苄氧端基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝 -52- 200944505 基苄氧羰基等可有1或2個CtCi烷氧基或硝基於芳基環 取代之「芳烷氧羰基」，宜烷羰基、矽烷基或芳烷基。 上述中’ Rla、R3a及R4a之定義中「可被保護之羧基」之 「保護基」只要爲有機合成化學領域使用之羧基之保護基 則無特限，例如前述「Ci-Ce烷基」；乙烯基、1-丙烯基、 2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等「C2-C6烯基」；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等「C2-C6炔基」；前 述「匕-(：6鹵化烷基」；羥甲基、2-羥乙基等Ci-Ce羥烷基 Ο ;乙醯基甲基等（C2-C7烷羰基MCi-C^烷基）；前述「芳烷 基」；或前述「矽烷基」，宜C — Ce烷基或芳烷基。 上述中，Rla、1134及尺“之定義中「可被保護之胺基」之 「保護基」只要爲有機合成化學領域使用之胺基之保護基 則無特限，例如前述「羥基之保護基」中，「烷羰基」； 「芳羰基」；「烷氧羰基」；「矽烷基」；「芳烷基」； 「烯氧羰基」；或與「芳烷氧羰基」同樣之基或Ν,Ν-二甲 Ο 胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧基亞苄基、4-硝基亞苄基、 亞柳基、5-氯亞柳基、二苯基亞甲基、（5-氯-2-羥基苯基） 苯基亞甲基等「形成許夫鹼之被取代之亞甲基」，宜烷羰 基、芳羰基或烷氧羰基，尤宜烷氧羰基。 須要保護·脫保護之工程可仿既知之方法（例如 Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts 著、1 999 年、Wiley-Interscience Publication發行）等記載之方法）施行。 本發明之化合物或其藥理容許鹽可以種種形態投與。其 -53- 200944505 投與形態可爲例如以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、九劑 、散劑、糖漿劑（液劑）等經口投與、或以注射劑（靜脈內、 肌肉內、皮下或腹腔內投與）、點滴劑、栓劑（直腸投與）等 非經口投與。這些各種製劑可依常法於主藥使用賦形劑、 結合劑、崩壞劑、滑澤劑、矯味矯臭劑、溶解補助劑、懸 浮劑、被覆劑等醫藥之製劑技術領域中通常使用之補助劑 來製劑化。 以錠劑使用時，載體可用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡 萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸 〇 等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液 、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀 、聚乙烯基吡咯烷酮等結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜 末、昆布多糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨聚糖 脂肪酸酯、十二基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖 等崩壞劑；白糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫添加油等 崩壞抑制劑；第4級銨鹽類、十二基硫酸鈉等吸收促進劑 :甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠 〇 狀矽酸等吸着劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二 醇等潤澤劑等。又可依必要而作成予以通常之劑皮之錠劑 ’例如糖衣錠、明膠被包錠、腸溶被錠、薄膜被覆錠或二 重錠、多層錠。 作爲九劑使用時，載體可用例如葡萄糖、乳糖、可可脂 、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠 末、黄蓍膠末、明膠、乙醇等結合劑；昆布多糖洋菜等崩 -54- 200944505 壞劑等。 .作爲栓劑使用時，載體可用此領域廣用之公知者，例如 聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合 成甘油酯等。 作爲注射劑使用時，可作成液劑、乳劑或懸浮劑使用。 這些液劑、乳劑或懸浮劑經殺菌而與血液等張較佳。這些 液劑、乳劑或懸浮劑之製造所用溶液只要爲醫療用之稀釋 劑使用者，則無特限，例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化 〇 異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯 類等。此時，也可於製劑中含有調製等張性溶液充分量之 食鹽、葡萄糖或甘油，又也可含有通常之溶解補助劑、緩 衝劑、無痛化劑等。 又於上述製劑、可應必要而含有著色劑、保存劑、香料 、風味劑、甘味劑等，更可含有其他醫藥品。 於上述製劑含有之有效成分化合物之量無特限，可廣範 圍適宜選擇，通常爲全組成物中含0.5至70重量％，宜1 〇 至3 0重量％ 〇 其使用量依患者（溫血動物，尤其人）之症狀、年齡等而 不同，經口投與之時，每日上限2000mg(宜l〇〇mg)、下限 O.lmg(宜lmg，更宜10mg)對成人每日1至6回依症狀投與 較佳。 (實施例） 以下舉實施例及試驗例，更詳細説明本發明，但本發明 之範圍不受這些之限定。 -55- 200944505 實施例之柱層析中溶出依 TLC(Thin Layer Chromato graphy，薄層層析）觀察下施行。TLC觀察中，TLC板使用默 克（Merck)公司製之矽膠60F254，展開溶劑使用於柱層析作 爲溶出溶劑使用之溶劑，檢出法採用UV檢出器。柱用矽 膠使用同樣默克公司製之矽膠SK-85(23 0~400篩孔），或富 士矽西亞化學公司Chromatorex NH(200 · 350篩孔）。通常 之柱層析之外，適宜使用 Biotage公司之自動層析裝置 (SP-1)。溶出溶劑將各實施例指定之溶劑依指定之比率使 用（或適宜依必要來變化比率）。實施例所用簡稱具有如下 © 列意義。 mg :亳克，g :克，mL :亳升，MHz :兆赫茲。 以下之實施例中，核磁共振（以下稱1H NMR)譜乃以四甲 基矽烷當作標準物質，將化學位移値以 5 値（ppm)記載。 分裂圖案中一線以s、二線以d、三線以t、四線以q表示
質量分析（以下稱 M S)乃依 F A B (F a s t A t 〇 m B 〇 m b a r d m e n t) 法、EI(Electron Ionization)法、或 ESI(Electron Spray
Ionization)法施行。 (實施例1)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基-環己酯
F
(1&)(1，4-二噚-螺[4.5]癸-8-亞基）-乙酸甲酯 -56- 200944505 於膦酸基乙酸三甲酯（26 mL)之DMF(50 mL)溶液，將氫化 鈉（純度55 %以上，7.03 g)分少量於〇 °C添加。將反應混合 物加溫爲室溫，攪拌30分。將1，4-環己烷二酮單乙烯醛 (25.2 g)之DMF(50 mL)溶液分少量於室溫添加。將此懸浮 液1 9小時之攪拌後，以飽和氯化銨水溶液稀釋，而以乙 酸乙酯萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾 燥而濃縮。殘渣以層析（己烷/乙酸乙酯=5 : 1)精製，得標 題化合物29.7 g(87%)無色油。 0 Ή NMR(400MHz,CDCh) <5 (ppm) = 5.75-5.65(lH, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J = 6.7Hz), 2.39(2H, t, J = 6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m)；. MS(EI) m/z ： 212 (M) + . (lb) ( 1,4-二嗶-螺[4.5]癸-8-基）-乙酸甲酯 將實施例（la)所得之（1,4-二曙-螺[4.5]癸-8-亞基）-乙酸甲 酯（6.57 g)和鈀碳（10%重量）之乙醇（50 mL)之懸浮液於室 溫以氫還原24小時。反應混合物過濾後濃縮。殘渣以層 Ο 析（己烷/乙酸乙酯=5: 1)精製，得標題化合物4.99 g(75%) 無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J = 7.0Hz), 1.89-1.8 1 (1H, m), 1.74(4H, d, J = 9.8Hz), 1.63- 1.53(2H, m), 1.36- 1.25(2H, m)； MS(EI) m/z ： 214 (M) + . (lc) (4-側氧基-環己基）-乙酸甲酯 將實施例（lb)所得之（1,4-二曙-螺[4.5]癸-8-基）-乙酸甲酯 -57- 200944505 (4.99 g)之IN鹽酸水溶液（50 mL)和丙酮（200 ml)之混合物 於室溫15小時之攪拌後，有機溶劑以蒸發器去除。殘留 之水溶液以乙酸乙酯萃取2回》有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥而濃縮，得標題化合物4.30 g(定量產量） 無色油。 Ή NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm) = 3.71 (3Η, s), 2.41- 2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m)； MS(EI) m/z ： 170 (M) + . (ld) 反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯及順4-(羥基-環己基）-乙 G 酸甲酯 於實施例（lc)所得之（4-側氧基-環己基）-乙酸甲酯（4.18 g) 之甲醇（50 mL)溶液將氫化硼鈉（1.86 g)於0°C分少量添加。 將反應混合物1小時之攪拌後，以10%氯化銨水溶液（100 mL)稀釋。有機溶劑以蒸發器去除。殘留之水溶液以乙酸 乙酯萃取2回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 而濃縮，得反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯2.56 g(60%)無色 油、順4-羥基-環己基）-乙酸甲酯0.517 g(12%)無色油。 〇 反體； 'H NMR(400MHz，CDC13) : 5 (ppm) = 3.67(3H， s)， 3.67-3.60(lH, m), 2.20(2H, d, J = 6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82- 1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m). 順體； 'H NMR(400MHz，CDCl〇 : 5 (ppm) = 4.04-3.96(lH， m), 3.68(3H, s), 2.26(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.24( 1 OH, m). (le) 反6-[3-(2-氟·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-甲氧羰基甲基-環己酯 -58- 200944505
於三光氣（569 mg)之二氯甲烷（10 mL)溶液將實施例（Id)所 得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯（850 mg)和吡啶（0.39 mL) 之二氯甲烷（10 mL)溶液於0°C徐徐滴下。將反應混合物加 溫爲室溫，3.5小時之攪拌後濃縮。殘渣於二異丙醚中激 烈攪拌而過濾。將濾液濃縮，得氯甲酸酯無色油。將此油 之二氯甲烷溶液（10 mL)於1-(2·氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(1.03 g)和三乙 胺（1.3 mL)之二氯甲烷（10 mL)溶液，於室溫添加。1小時 後，將反應混合物濃縮，以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精 製，得標題化合物1.55 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.01 (1 H, s), 8.52(1H, d，J = 2.7Hz), 8.15(1H, ddd, J=11.6，11.6 及 4.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J = 8.2 及 1.6Hz), 7.22(2H, dd，J = 8.0 及 1.4Hz), 7.16-7.08(1H, m), 7.04-6.98(lH, m), 4.51-4.44(3H, m), 3.60-3.55(2H, m), 3.59(3H, s), 2.76(2H, t, J = 6.0Hz), 2.22(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.88(2H, m), 1.79-1.62(3H, m), 1.79- 1.62(2H，m)，1.15-1.05(2H, m); MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。 (實施例2)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
F
於實施例1所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫- -59- 200944505 1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基-環己酯（1.48 g)之1，4-二 噚烷（20 mL)溶液，室溫添加氫氧化四丁基銨（1.0 moI/L水 溶液，4.0 mL)。將反應混合物22小時之攪拌後濃縮。殘 渣以1N鹽酸水溶液（30 mL)作成酸性，以乙酸乙酯稀釋， 激烈攪拌至完全溶解。將分離之有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以層析（二氯甲烷/甲醇）精製 。將所得個體再結晶（異丙醇），得標題化合物1.04 g(72%) 白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, s), 9.03(1Η, 〇 s), 8·55(1Η, s), 8.16(1Η，dd，J = 7.8 及 7·8Ηζ), 7.32(1Η, s)， 7.26-7.20(2Η, m), 7.16-7.08(2Η, m), 7.04-6.97(1Η, m), 4.52-4.42(3Η, m), 3.57(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.76(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.97-1.89(2H, m), 1.79-1.7 1 (2H, m), 1.70- 1.60(1H, m), 1.40-1.29(2H, m)，1.14-1.01(2H, m); MS(ESI) m/z : 470 (M + H)+。
(實施例3)順6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
仿實施例（le)之方法’由實施例（Id)所得之順（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（62 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異 喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(83 mg)，得甲酯 (143 mg，定量產量）。將此甲酯仿實施例2之方法水解， -60- 200944505 得標題化合物86 mg(71%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) : 5 (ppm) = 12.0( 1Η, s), 9.01(1Η, s)，8·53(1Η，s)，8.16(1Η，dd，J = 9.0 及9.01^),7.35-6.95(6H, m), 4.85-4.77(lH, m), 4.58-4.39(2H, m), 3.66- 3.53(2H, m), 2.82-2.74(2H, m), 2.17(2H, d, J = 7.0Hz), 2.20-2.08(1H, m), 1.82- 1.69(3H, m), 1.5 9 - 1.47 (3H, m), 1.38- 1.22(2H, m)；. MS(ESI) m/z : 469 (M + H)+。
(實施例4)[4-({6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羰基卜胺基）-環己基]-乙酸甲酯
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仿實施例（le)之方法，由（4-胺基-環己基）-乙酸甲酯（J. Med. Chem.2000，9，1 878)(82 mg)和 1 -(2-氟-苯基）-3-(1，2， 3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(103 mg)，得標題化合物84 mg(54%)。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = Β.99(1Η, s), 8.16(1Η, dd, J = 8.4 及 8·4Ηζ), 7.33-7.18(4Η，m)，7·14(1Η, dd, J = 7.8 及 7.8Hz), 7.07-6.98(3H, m), 6.25-6.15(1H, m), 4.42-4.40(2H, m), 3.60-3.59(3H, m), 3.55-3.50(2H, m), 2.76-2.70(2H, m), 2.35-2.150(2H, m), 2.00-1.9 5 (1H, m), 1.80-1.66(2H, m), 1.58-1.43(4H, m), 1.24-1.16( 1 H, m), 1.06-0.98(1H, m)； MS(ESI) m/z : 483 (M + H)+。 -61- 200944505 (實施例5)[4-({6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羰基卜胺基）-環己基]-乙酸
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將實施例4所得之[4-({6-[3-(2·氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H -異唾啉-2-裁基}-胺基）_環己基]-乙酸甲酯（74 mg)仿實施 例2之方法水解，得標題化合物20 mg(28%)白色固體。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.0( 1 H, s), 8.99(1H, s), 8·52(1Η, s), 8.16(1H，dd，J = 8.8 及 8.8Hz), 7.35-6.97(7H， m), 6.20-6.18(1H, m), 4.46-4.39(2H, m), 3.55-3.49(2H, m), 2.77-2.7K2H, m), 2.10(2H, d, J = 6.7Hz), 1.97-1.88(1H, m), 1.83- 1.67(2H, m), 1.63 - 1.43(2H, m), 1.3 1 -1.1 6(2H, m), 1.07-0.93(2H, m)； MS(ESI) m/z : 469 (M + H)+。
(實施例6)順6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸3-羧甲基-環戊酯
F
仿實施例（le)之方法，由順（3-羥基-環戊基）-乙酸甲酯 (Helvetica Chimica Acta 1992，75，1944.)(221 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 -62- 200944505 (W02006004200 Al)(321 mg)’ 得甲酯（469 mg, 90%)。將此 甲酯仿實施例2之方法水解，得標題化合物455 mg(定量 產量）黄色固體。 'H NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm) = 1 2.1 (1 H， brs), 9.04(1H，s)，8.55(1H，d，；Γ = 2·3Ηζ), 8.15(1H，dt，J=11.6 及 4.2Hz)， 7·32(1Η, brs), 7.25(1H， dd， J = 8.2 及 l‘6Hz)， 7.22(1H，dd，J = 8.2 及 1.2Hz)，7.14(1H，dd，J = 8.6 及 8.6Hz)， 7.10(1H, d, J = 8.2Hz), 7.03-6.98(lH, m), 4.99(1H, t, 〇 J = 3.7Hz), 4.47(2H, brs), 3.57(2H, t, J = 5.6Hz), 2.77(2H, t, J = 5.9Hz), 2.3K2H, d, J = 7.1Hz), 2.23-2.14(2H, m), 1.84- 1.77(2H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.37-1·29(2Η, m); MS(ESI) m/z : 456 (M + H)+。 (實施例7)反6-[3-(2-氟-苯基）·脲基卜3,4_二氫-iH-異喹 啉-2-羧酸3-羧甲基-環戊酯
仿實施例（le)之方法’由反（3_羥基-環戊基）_乙酸甲酯 (Helvetica Chimica Acta 1992，75，1944.)(280 mg)和 1-(2- 氟-苯基）-3·(1，2,3,4-四氫·異喹琳·6基）脲鹽酸鹽 (W02006004200 Al)(418 甲酯仿實施例2之方法水解 灰白色固體。 mg) ’ 得甲酯（583 mg, 96%)。將此 欠解’得標題化合物357 mg(63%) mg, 96%)。將此 -63- 200944505 *H NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm) = 1 2.1 (1H, brs), 9.10(1H，s), 8.61(1H，d, J=l.lHz)，8.15(1H，dt，J=11.5 及 4.1Hz)，7.32(1H，brs)，7.25(1H，dd，J = 8.0 及 1.4Hz)，7.24- 7.21(1H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 5.05- 5.0K1H, m), 4.46(2H, brs), 3 .56(2H, t, J = 5.7Hz), 2. 76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.39-2.33(lH, m), 2.26-2.23(2H, m), 2.04- 1.96(1H, m), 1.94-1.85(2H, m), 1.66-1.58(1H, m), 1.48- 1.41(1H, m), 1.23-1.14(1H, m) 9 MS(ESI) m/z : :456 (M + H)+。 〇 (實施例8)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2·羧酸4-羧基-環己酯
仿實施例（le)之方法，由反 4-甲氧羰基環己醇（丁· Org.Chem.1962，27，4141.)(221 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3- 〇 (1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A 1)(321 mg)，得甲酯（76mg，16%)。將此甲酯仿實施例2之 方法水解，得標題化合物36 mg(49%)淡黄色固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm)= 12.2( 1H, brs), 9·04(1Η, s)，8·55(1Η, d, J = 2.3Hz), 8.15(1Η，dt, J=11.7 及 4·1Ηζ)， 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J = 8.2 及 1.6Hz)， 7·22(1Η，dd，J = 8.3 及 1.5Hz)，7.16-7·09(2Η，m)，7.03- -64- 200944505 6.98(1Η, in), 4.55-4.50(1Η, m), 4.47(2Η, s), 3.57(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.77(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.26-2.20( 1 Η, m), 1.95- 1.90(4Η, m), 1.46-1.37(4Η, m)； MS(ESI) m/z : 456 (Μ + Η)+。 (實施例9)順6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-羧酸4-羧基-環己酯
〇 Ο 仿實施例（le)之方法，由順4-甲氧羰基環己醇（J. Org.Chem.1 962，27，4141.)(249 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4·四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(321 mg)’得甲酯（469 mg,定量產量）。將此甲醋仿實 施例2之方法水解，得標題化合物156 mg(34%)淡褐色固 體。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = 12.1(lH, brs), 9.02(1H, s), 8.53(1H, d，J = 2.7Hz), 8·16(1Η, dt, J = 11.5 及 4.1Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21 (2H, m), 7.1 6-7.10(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 4.79(1H, brs), 4.49(2H, brs), 3.60(2H, brs), 2.79(2H, brs), 2.34(1H, t, J = 6.5Hz), 1.77- 1.62(8H, m) MS(ESI) m/z : 456 (M + H)+。 (實施例l〇)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- -65- 200944505 2-羧酸4-(2-羧基-乙基）-環己酯
仿實施例（le)之方法，由3-(4-羥基環己基）丙酸甲酯 (Tetrahedron 1966，22，86 1.)(360 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3. (1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽^02006004200八1) (418 mg)，得甲酯（429 mg，66%)。將此甲酯仿實施例2之 方法水解，得標題化合物65 mg( 16%)黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm) = 1 2.0(1 H, brs), 9.02(1H, s), 8·54(1Η，d, J = 2.3Hz), 8.16(1H, dd，J = 8.2 及 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.21 (2H, m), 7.1 6-7.09(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 4.8 3-4.47 (3 H, m), 3.64-3.55(3H, m), 2.79-2.75(2H, m), 2·23(2Η，dd，J=16.3 及 8.8Hz), 1.95-1.72(3H, m), 1.53- 1.42(4H, m), 1.32-1.20(3H, m)；
MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。 (實施例ll)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧基亞甲基-環己酯
(lla)(4-側氧基-環亞己基）_乙酸甲酯 仿實施例（lb)之方法，將實施例（la)所得之（l，4-二噚-螺 -66- 200944505 [4.5]癸-8-亞基）-乙酸甲酯（594 mg)脫保護，得標題化合物 395 mg(84%)。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 5.87(1H, s), 3.73(3H, s), 3.22(2H，dt, J = 9.8 及 3.6Hz)，2·67(2Η, t, J = 6.8Hz)，2.50(4H, dt，J = 7.2 及 7.2Hz). (llb) (4-羥基-環亞己基）-乙酸甲酯 仿實施例（Id)之方法，由由實施例（11a)所得之（4-側氧基· 環亞己基）-乙酸甲酯（395 mg)，得標題化合物335 mg(84%) Ο 無色油。 Ή NMR(400MHz，CDCh) : δ (ppm) = 5.67(1H, s), 3.97- 3.93(1Η, m), 3.32(3Η, s), 3.39-3.32(1Η, m), 2.55-2.48(1Η, m), 2.46-2.40(1Η, m), 2.22-2.1 5(1 Η, m), 2.01-1.93(2Η, m), 1.65- 1.54(3Η, m). (llc) 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧基亞甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（lib)所得之（4-羥基-環亞 〇 V 己基）-乙酸甲酯（119 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(l,2,3,4-四氫- 異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 (W02006004200 Al)(161 mg)，得 甲酯（25 8 mg，定量產量）。將此甲酯仿實施例2方法水解 ，得標題化合物80 mg(34%)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ·· <5 (ppm) = 1 2.0( 1H, brs), 9.02(1Η, s), 8.54(1Η，d, J = 2.0Hz), 8.16(1Η, dt, J=11.6 及 4.2Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J = 8.2 及 1.2Hz)， 7·23(1Η， dd， J = 6.3 及 2·0Ηζ)， 7.16-7.11 (2H, m), 7.03. -67- 200944505 6.98(1H，m)，5·64(1Η, s)，4·88-4.83(1Η，m)，4.54-4.47(2H， m)，3.63-3.58(2H，m)，3.00-2.92(lH，m)，2.83-2.79(lH, m)， 2.78(2H，t，J = 5.6Hz)，2.42-2.33(1H，m)，2.26-2.19(1H，m), 1.91-1.79(2H，m)，1.74-1.60(2H，m); MS(ESI) m/z : 468 (M + H)+。 (實施例12)6-[3-(2·氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹琳- 2-羧酸4-羧甲基-環己-3·烯基-酯
(12a)(4-側氧基-環己-1-烯基）-乙酸甲酯 仿實施例（1 b)之方法，將以實施例（1 a)之副生成物所得之 (1,4-二噚-螺[4.5]癸-7-烯-8-基）-乙酸甲酯（2.21 g)脫保護， 得標題化合物996 mg(57%)。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 5,64(1H, s), 3.71(3H, s), 3.12(2H, s), 2.91-2.90(2H, m), 2.5 5 - 2.5 1 (4H, m). (1 2b) (4-羥基-環己-1-烯基）-乙酸甲酯 仿實施例（Id)之方法，由實施例（12a)所得之（4-側氧基-環 己-1-烯基）-乙酸甲酯（996 mg)，得標題化合物677 mg(67%) 無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 5.47(1Η, s), 3.99- 3.95(1Η, m), 3.69(3Η, s), 2.99(2Η, s), 2.40(1Η, d, J = 18.4Hz), 2.17-2.16(2H, m), 2.09-2.03(2H, m), 2.09- 2.03(1H, m), 2.09-2.03(lH, m). -68- 200944505 (12c)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己-3-烯基-酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（12b)所得之（4-羥基-環 己-1-烯基）-乙酸甲酯（119 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(l，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200Al)(161mg)， 得甲酯256 mg(定量產量）。將此甲酯仿實施例2之方法水 解，得標題化合物191 mg(77%)灰白色固體。 *H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = l 2.2(1H, brs), Ο
9·04(1Η, s), 8.55(1Η，d，J = 1.9Hz), 8.15(1Η，dt, J = 11.5 及 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J = 8.0 及 1.4Hz)， 7.22(1H，dd，J = 8.2 及 1.6Hz),7.16-7.09(2H，m)，7.03-6.98(1H, m), 5.41(1H, s), 4.84-4.81 (1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J = 6.9Hz), 2.91(2H, s), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.50-2.45(lH, m), 2.39-2.32(lH, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.83-1.70(2H, m)； MS(ESI) m/z : 468 (M + H)+。 (實施例13)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-(羧基·1-甲基-乙基-)-環己酯
F
H3c ch3 (13a)(l，4-二噚-螺[4.5]癸-8-基）-2-甲基-丙酸甲酯 於實施例（lb)所得之（1,4-二噚-螺[4.5]癸-8-基）-乙酸甲酯 -69- 200944505
(1·40 g)之四氫呋喃（l〇 mL)溶液 0 °C 添力□ LDA(1.8 mol/L 庚烷/四氫呋喃/乙基苯，11 mL)。30分後，於反應混合物 添加碘甲烷（4.1 mL)。將生成之懸浮液以2小時以上加溫 至室溫，而18小時之攪拌後，以水稀釋而以乙酸乙酯萃 取。有機層以10%檸檬酸水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以層析（己烷/乙酸乙酯=4: 1)精製 。對所得油狀化合物反復上述工程，得標題化合物666 mg(42%)薄茶色油》 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 〇 1.82- 1.74(2H, m), 1.69 -1.47 (5H, m), 1.4 1 -1.27(2H, m), 1.13(6H，s); MS(FAB) m/z ： 243 (M + H) + . (13b)2-甲基-2·(4-側氧基-環己基丙酸甲酯 仿實施例（lc)之方法，由實施例（13a)所得之（1，4-二曙-螺 [4.5]癸-8-基）-2-甲基-丙酸甲酯（666 mg)，得標題化合物 544 mg(100%)無色油。
Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 3.70(3H, s), 2.45- O 2.30(4H, m), 2.13-2.04(1H, m), 1.96- 1.90(2H, m), 1.55- 1.44(2H, m), 1.18(6H, s)； MS(EI) m/z : 198 (M) + . (13c)2-(4-羥基-環己基）-2-甲基-丙酸甲酯 仿實施例（Id)之方法，由實施例（13b)所得之2-甲基-2-(4-側氧基-環己基）-丙酸甲酯，得標題化合物398 mg(73%)無 色油。 -70- 200944505 】H NMR(400MHz，CDCh) : (5 (ppm) = 3.69(3H, brs)，3.67(1H， s), 3.60-3.48(lH, m), 2.14-1.97(2H, m), 1.7 3 - 1.5 3 (3 H, m), 1.35-1.14(4H, m), 1.11(6H, s).
(13d)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-(羧基-1-甲基-乙基_)_環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（13c)所得之2-(4-羥基·環 己基）-2-甲基-丙酸甲酯（74 mg)和1·(2·氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(80 mg)， 得甲酯（123 mg，96%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解， 得標題化合物29 mg(24%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm)= 1 2.1 (1H, brs), 9.09(1H，s), 8.60(1H, s), 8.15(1H, dd，J = 8.2 及 8.2Hz)， 7.33(1H, s), 7.26-7.2K2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.41 (3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.1Hz), 2.03- 1.95(2H, m), 1.66-1.50(3H, m), 1.38- 1.24(2H, m), 1.1 9-1.05(2H, m), 1.02(6H, s)； MS(ESI) m/z : 498 (M + H)+。 (實施例14)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉 2-羧酸c-4-羧甲基-c-2-甲基-r-1-環己酯
(14a)順 7-甲基-1，4-二曙-螺[4.5]-癸-8-醇 於 7-甲基-1，4-二曙-螺[4.5]-癸-8-酮（Tetrahedron -71 - 200944505
Asymmetry 200 1，12，1 683.)(9.50 g)之四氫呋喃（100 mL)溶 液-78 °C徐徐添加K-selectride(1.0 mol/L四氫咲喃溶液、 65 mL)。1小時後，將反應混合物加溫至0 °C，而徐徐添 加1N氫氧化鈉水溶液（120 mL)和30%過氧化氫水（100 mL) 。將所精製之水性混合物攪拌一夜，以二氯甲烷萃取2回 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣 以層析（己烷/乙酸乙酯=4 : 1~2 : 1~1 : 1)精製，得標題化 合物8.18 g(85%)無色油。 Ή NMR(400MHz,CDC13) ： <5 (ppm) = 4.02-3.91 (4H, m), 4.02- Q 3.9K1H, m), 1.81-1.23(8H, m), 0.99(3H, d, J = 7.0Hz). (14b)順4-羥基-3-甲基-環己酮 將實施例（14a)所得之順7-甲基- Μ-二噚-螺[4.5]-癸-8-醇 (19.9 g)於1Ν鹽酸（250 mL)和丙酮（250 mL)之混合溶液於室 溫16小時之攪拌後，減壓蒸除有機溶劑。殘留之水性混 合物以乙酸乙酯萃取6回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鈉乾燥而濃縮。將殘渣減壓乾燥，得標題化合物14.4 g(97%)無色油。 Ο Ή NMR(400MH2,CDC13) ： 5 (ppm) = 4.05-3.99(lH, m), 2.71-2·61(1Η, m)，2.47(1H, dd, J=13.3 及 13·3Ηζ), 2.28-2.01(5H, m), 1.94-1.8K1H, m), 1.07(3H, d, J = 6.7Hz). (14c)順4-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己酮 於實施例（14b)所得之順4-羥基-3-甲基-環己酮（14.4 g)和 咪唑（15.3 g)之二甲基甲醯胺（100 mL)溶液室溫添加第三丁 基二甲基矽烷基氯（25.3 g)。將反應混合物27小時之攪拌 -72- 200944505 後，以乙酸乙酯稀釋，以水2回又以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以層析精製（己烷/乙酸乙酯=1 : 0~40: 1〜20: 1~10: 1)，得標題化合物21.6 g(80%)無色油 'H NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 3.83 -3.79(1H, m), 2.61-2·49(1Η，m), 2.37(1H, dd，J=13.3 及 13.3Hz)，2.11-1.82(4H， m), 1.73- 1.66(1H, m), 0.89(3H, d, J = 6.7Hz), 0.83(9H, s), 0.00(6H, s).
(14d)順{4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己-亞基 }-乙酸甲酯 仿實施例（la)之方法，由實施例（14c)所得之順4-(第三丁 基-二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己酮（21.6 g)，得標題化合 物23.0 g (87%)無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 5.62( 1 H, d, J = 8.2Hz), 3.86-3.81(lH, m), 3.68(3H, s), 3.45 - 3.3 1 (1 H, m), 2.57-2.22(2H, m), 2.08-1.8 1 (2H, m), 1.74-1.64( 1H, m), 1.62-1.48(1H，m)，0.95-0.90(12H, m), 0.08-0.05(6H, m); MS(FAB) m/z ： 321 (M + Na) +，m/z : 299 (M + H) + . (14e){ 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己-亞基）-1-乙酸甲酯 (關於3位與4位之相對組態爲順（cis)，關於1位與3位、 1位與4位之相對組態爲順/反（cis/trans)之混合物） 仿實施例（lb)之方法，由實施例（14d)所得之順（4-(第三丁 基·二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己-亞基}-乙酸甲酯（23·〇 -73- 200944505 g)，得標題化合物21.4 g(92%)油（非對映體之混合物） Ή NMR(400MHz,CDCh) : δ (ppm) = 3.76-3.7 1 (1H, m), 3.67(3Η, s), 2.20(2Η, d, J = 7.4Hz), 1.85- 1.70(2H, m), 1.54-1.11(6H, m), 1.54-1.11 (9H, m), 0.85(3H, d, J = 7.0Hz), 0.04-0.00(6H, m)； MS(FAB) m/z : 323 (M + Na) + , m/z ： 301 (M + H) + . (14〇((；-4-羥基-(：-3-甲基-環己基）-^1-乙酸甲酯 於實施例（14e)所得之{4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-3-甲基-環己-亞基}-1-乙酸甲醋（21.4 g)之四氨咲喃（1〇〇 mL) 溶液室溫添加氟化氫·吡啶錯合物（20 mL)。將反應混合物 19小時之攪拌後，以水稀釋，而以乙酸乙酯萃取2回。有 機層以飽和食鹽水洗淨2回，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣 以層析精製（己烷/乙酸乙酯=2: 1~1: 1)，得標題化合物 8.57 g(65%)無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) · δ (ppm) = 3.83 -3.7 8 ( 1 H, m), 3.68(3H, s), 2.22(2H, dd，J = 7.0 及 2.4Hz)，1·90-1·79(2Η，m), 1·65-1·25(6Η，m)，1.10(1H，dd，J = 25-0 及 12.5Hz)，〇.96(3H， 〇 d，J = 7.0Hz). (14g)(t-4-羥基-t-3-甲基-環己基）-r-l-乙酸甲酯 於實施例（1 4f)之合成中，以副生成物得標題化合物1.24 g(9%)無色油》 Ή NMR(400MHz,CDCb) ： δ (ppm) = 3.76-3.70(lH, m), 3.67(3H, s), 2.26-2.17(2H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.85 1.74(3H, m), 1.70-1.50(2H, m), 1.33-1.20(2H, m), 1.12 -74- 200944505 1.02(1Η, m), 0.98(3Η, d, J = 7.0Hz). (14h)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-c-羧甲基-2-c-甲基- Ι-r-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（14f)所得之（4-c-羥基-3-c-甲基-環己基）-i_r_乙酸甲酯（73 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A 1)(90 mg)，得甲酯（120 mg, 86%)。將此甲酯仿實施例2 之方法水解，得標題化合物53 mg (53%)白色固體。
Ο 'H NMR(400MHz, DMSO-d6) ： δ (ppm)= 12.0( 1H, brs), 9.12(1H, s), 8.63(1H, s), 8.20-8.07(lH, m), 7.37-6.92(6H, m), 4.78-4.7K1H, m), 4.57-4.42(2H, m), 3.69-3.53(2H, m), 2.82-2.73(2H, m), 2.14(2H, d, J = 6.7Hz), 1.87-1.60(3H, m), 1- 54- 1.42(3H, m), 1.1 9-0.96(2H, m), 0.86-0.78(3H, m)； MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。 (實施例15)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2- 羧酸t-4-羧甲基-c-2-甲基-r-1-環己酯
F
仿實施例（le)之方法，由實施例（14g)所得之（t-4-羥基-t-3-甲基-環己基）-r-卜乙酸甲酯（841 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(l.2lg)，得甲酯（1.49 g，80%)。將此甲酯仿實施例2之 方法水解，得標題化合物780 mg(54%)白色固體。 -75- 200944505 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, s), 9.02(1Η, s), 8·54(1Η, s), 8.18-8.14(1Η, m), 7.32(1Η, s), 1.21- 7.21(2Η, m), 7.16-7.10(2Η, m), 7.03-6.9 8 (1 Η, m), 4.69- 4.64(1Η, m), 4.54-4.43(2Η, m), 3.64-3.54(2Η, m), 2.83- 2.73(2Η, m), 2.20- 1.93(4Η, m), 1.76- 1.53(3Η, m), 1.35- 1.24(1Η, m), 1.16-1.06(1Η, m), 0.92(3Η, d, J = 7.1Hz), 0.93-0.88(1Η, m)； MS(ESI) m/z : 484 (Μ + Η)+。 (實施例16)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-〇 2-羧酸t-4-羧甲基-t-2-甲基-Γ-1-環己酯
F
(16&)(卜4-羥基-卜3-甲基-環己基）-^1-乙酸甲酯 於實施例（14f)所得之（c-4-羥基-c-3_甲基-環己基乙 酸甲酯（8.57g)之二氯甲烷（100 mL)溶液室溫添加Dess-Martin 試藥 （23.4 g) 。 將反應 混合物 20 小時之 攪拌後 ，以 飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋而過濾。濾液以二氯甲烷萃取。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2回，以硫酸鈉乾燥而 濃縮。將殘渣減壓乾燥，得酮（7.55 g)。將此酮（7.55 g)仿 實施例（Id)之方法還原，得標題化合物3.10 g(36%)無色油 Ή NMR(400MHz，CDCh) ： δ (ppm) = 3.68(3H, s), 3.16- 3.09(1H, m), 2.20(2H, d, J = 7.1Hz), 2.00-1.94(1H, m), 1.90- -76- 200944505 1.70(3H, m), 1.52(1H, brs), 1.44- 1.25 (2H, m), 1.11 -1.04(1H, m), 1.01(3H，d, J = 6.2Hz), 0.79(1H, dt, J = 12.4 及 12.5Hz). (16b)6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異嗤啉-2-羧酸t-4-羧甲基-t-2-甲基-r-1-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（16a)所得之（t-4-羥基-t-3-甲基·環己基）-r-1-乙酸甲酯（842 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3· (1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A1) (1.22 g)，得甲酯（1.95 g)。將此甲酯仿實施例2之方法水 〇 解，得標題化合物1.33 g(73%，2工程）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, s), 9.02(1Η, s)，8.54(1Η, s)，8.16(1Η, dd，J = 8.2 及 8·2Ηζ), 7·33(1Η, s), 7.27-7.22(2Η, m), 7 .1 6-7.1 0(2Η, m), 7.0 3 - 6.9 8 ( 1 Η, m), 4.54-4.43(2Η, m), 4.22-4.1 6(1 Η, m), 3.64-3.55(2Η, m), 2.77(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.11(2Η, d, J = 6.7Hz), 1.96-1.90( 1H, m), 1.77-1.68(3H, m), 1.66- 1.56( 1H, m), 1.3 5 - 1.24 (1 Η, m), 1.11- 0.99(1H, m), 0.90-0.80(4H, m)； O MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。 (實施例 17)[4-(2-{6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-基}-2-側氧乙基）-環己基]-乙酸
F
將（4-甲氧羰基甲基-環己基）-乙酸（1^2 00 1/9 912八1)(378 mg)、1-(2 -氣-苯基）-3-(1,2,3,4 -四氫-異唾琳-6-基）-脲鹽酸 -77- 200944505 鹽（W02006004200 Al)(82 mg)、T3P(1.3 mL)、三乙胺 (0.62 mL)之二甲基甲醯胺（5 mL)溶液24小時之攪拌後’反 應混合物以乙酸乙酯稀釋’以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以層析（二氯甲烷 /乙酸乙酯）精製，得甲酯（533 mg，74%)。將此甲酯仿實施 例2之方法水解，得標題化合物456 mg(88%)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.0(1H, brs), 9.04-9.04(1H, m), 8.56(1H, s), 8.17-8.1 3(1H, m), 7.35-7.3 1 (1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.1 6-7.09(2H, m), 7.03-6.98( 1 H, m), 〇 4.59-4.54(2H, m), 3.66(2H, t, J = 5.5Hz), 2.81(1H, t, J = 5.1Hz), 2.72-2.7K1H, m), 2.28-2.26(3H, m), 2.08-2.06( 1H, m), 1.97- 1.83(2H, m), 1.73- 1.53(3H, m), 1.50- 1.29(2H, m), 0.97-0.94(3H, m); MS(ESI) m/z : 468 (M + H)+。 (實施例18)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹 啉-2-羧酸4-胺甲醯基甲基-環己酯
將實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯（527 mg)、HOBt(166 mg)、EDCI(236 mg)及氨水（0.5 mL)之 DMF(15 mL)溶液於室 溫攪拌2日。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫 鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，乾燥而濃縮。殘渣以層析 -78- 200944505 (NH矽膠、二氯甲烷/甲醇=30 : 1〜5 : 1)精製，得固體。 將此固體再結晶（異丙醇），得標題化合物89 mg(17%)白色 固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.03(1 H, s), 8.55(1Η, d，J = 2.7Hz)，8.15(1Η, dt, J = 11.7 及 4·2Ηζ), 7·32(1Η, brs), 7.26-7.2K3H, m), 7.1 6-7.10(2H, m), 7.03-6.9 8 (1 H, m), 6.73(1H, brs), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 1.94(2H, d, J = 7.1Hz), 1.92-1.91 (2H, 〇 m), 1.73(2H, d, J=13.3Hz), 1.68- 1.62( 1H, m), 1.38- 1.28(2H, m)，1.08-0.98(2H, m); MS(ESI) m/z : 469 (M + H)+。 (實施例19)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2_羧酸4-[(1-羧基-1-甲基-1-乙胺甲醯基）-甲基]-環己酯
F
仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (246 mg)和2-胺基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽（89 mg)，得甲 酯體（5 8 mg，19%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解，得 標題化合物18 mg(32%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.2( 1 H, brs), 9.11(1H, s), 8.63(1H，d，J = 2.7Hz)，8.24(1H, dt’ J=11.7 及 -79- 200944505 4.2Hz), 8.07(1H, s), 7.41(1H, d, J = 1.9Hz), 7.35-7.30(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.12-7.08( 1H, m), 4.59-4.53(3H, m)} 3.66(2H, t, J = 5.7Hz), 2.85(2H, t, J = 5.9Hz), 2.05- 1.99(4H, m), 1.85-1.80(2H, m), 1.77-1.70(2H, m), 1.46-1.35(2H, m), 1.40(6H, s), 1.17-1.07(2H, m)； MS(ESI) m/z : 555 (M + H)+。
(實施例20)反6-[3·(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H 異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（81 mg)和1-(3-乙氧基-苯基）·3-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Α1Κ109 mg)，得 甲酯（142 mg, 89%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解，得 標題化合物81 mg(59%)白色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, brs)， 8.78(1Η, s), 8.73(1Η, s), 7.3 5-7.3 1 (1Η, m), 7.24-7.07(4Η, m), 6.92-6.89(1Η, m), 6.56-6.52( 1 Η, m), 4.5 3-4.43(3Η, m), 3.99(2Η, q, J = 7.1Hz), 3.57(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.75(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1.98- 1.88(2H, m), 1.79- 1.52(4H, m), 1.39-1.27(1 H, m), 1.32(3H, t, J = 7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 -80- 200944505 (實施例21)反6-[3-(2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 0^3
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（101 mg)和1-(2-甲氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(140 mg)，得 甲酯（193 mg, 9 3%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解’得 標題化合物91 mg(49%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.0( 1H, s), 9.25(1H, s), 8.20(1H, s), 8.13(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.24(1 H, m), 7.12-6.85(4H, m), 4.54-4.40(3H, m), 3.88(3H, s), 3.61-3.53(2H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.99-1.87(2H, m), 1.8 1 -1.60(3H, m), 1.40-1.27(2H, m), 1.14-1.00(2H, m)；. MS(ESI) m/z : 482 (M + H)+。 (實施例22)反6-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-脲基]·3,4_二氫- 1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(22&)6-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-11異喹 -81 - 200944505 啉-2-羧酸第三丁酯 將5-氟-2-甲氧基苯甲酸（1.00 g)、DPPA(1.25 mL)、三乙 胺 （1.6 mL)之四氫呋喃（20 mL)溶液加熱回流1小時。於 反應溶液添加6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異唾啉（1.00 g) 之四氫呋喃（10 mL)溶液。反應混合物更加熱回流5.5小時 ，冷卻爲室溫而濃縮。殘渣以層析（二氯甲烷/乙酸乙酯=20 :1~4 : 1)精製，得標題化合物1.51 g(90%)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.33(lH, s), 8.38(1H, s), 8.05-7.97(lH, m), 7.3 8-7.2 8 ( 1 H, m), 7.24 - 7.1 6 (1H, m), 〇 7.10-7.05(1H， m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.7 7 - 6.6 9 (1 H, m), 4.41(2H, s), 3.84(3H, s), 3.51(2H, t, J = 6.1Hz), 2.73(2H, t, J = 7.0Hz), 1.41(9H, s)； MS(FAB) m/z : 416 (M + H) + . (2 2b)l-(5-氟-2-甲氧基苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 將實施例（22a)所得之6-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（1.20 g)和4N鹽酸 Ο (1,4-二曙烷溶液、10 mL)之懸浮液於室溫15小時之攪拌後 ，以二異丙醚稀釋。濾取沈澱而乾燥，得標題化合物1.20 g(94%)薄米黄色固體。 MS(ESI) m/z ： 316 (Μ + H) + . (2 2c)反6-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 -82- 200944505 己基）-乙酸甲酯（74 mg)和實施例（22b)所得之1-(5-氟-2·甲 氧基-苯基）-3-(1,2,3,4 -四氫-異喹啉-6 -基）-脲鹽酸鹽（101 mg)，得甲酯（134 mg, 91%)。將此甲酯（129 mg)仿實施例2 之方法水解，得標題化合物61 mg(53%)灰白色固體。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.0(lH, brs), 9.35(1H, s)，8.40(1H，s)，8.02(1H, dd, J = 11.4 及 3.1Hz)， 7.33(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 7.1 3 - 7.0 8 (1 H, m), 7.01(1H, dd, J = 9.0 及 5.5Hz), 6.75(1H，ddd，J = 8.6, 8.6 及 3.2Hz)， 〇 4.53-4.43(3H, m), 3.87(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H，t, J = 5.6Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.97-1.88(2H， m), 1.80-1.7K2H, m), 1.71 -1.60( 1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 500 (M + H)+。 (實施例23)反6-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（65 mg)和1-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽 （W02006004200 Al)(88 mg)，得甲酯（103 mg, 81%)。將此甲醋（92 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物38 mg(43%)灰白色固體 -83- 200944505 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, brs), 9.24(1Η, s), 8·14(1Η，s)，7.99(1Η，s)，7·35(1Η，s)，7.23-7.15(1Η, m), 7.12-7.05(1Η, m), 6.89(1Η, d, J = 8.3Hz), 6.74(1Η, d, J = 9.0Hz), 4.5 2-4.4 1 (3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.6Hz), 2.75(2H, t, J = 5.5Hz), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J = 6.7Hz), 1.98-1. 88(2H, m), 1.8 1 -1.60(3H, m), 1.42- 1.28(2H, m), 1.14-1.00(2H, m)； MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 (實施例24)反6-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-〇 1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 〇/H:
(24a)6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第 三丁酯
於4-硝基苯基氯甲酸酯（812 mg)之二氯甲烷（10 mL)溶液 Q 、0°C徐徐添加6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異喹啉（1.00 g) 和吡啶（0.33 mL)之二氯甲烷（10 mL)溶液。將反應混合物於 0°C1小時，於室溫2小時之攪拌後濃縮。殘渣於二異丙醚 和水之混合溶液中（二異丙醚/水）激烈攪拌、濾取而減壓乾 燥，得標題化合物1.46 g(88%)黄色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 8.40-8.24(3H, m), 7.50-6.99(4H, m), 5.33(1H, brs), 4.67-4.49(2H, m), 4.67-4.49(2H, m), 2.97-2.79(2H, m), 1.50(9H, s). -84- 200944505 (24b) 6-[3-(2·甲氧基-吡啶-3-基）-脲基]-3，4-二氫-1Η-異唾 啉-2-羧酸第三丁酯 將實施例（24a)所得之 6·(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1Η-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（1·46 g)、3-胺基-2-甲氧基吡啶 (441 mg)及乙腈（20 mL)之混合物加熱回流5小時而濃縮。 殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液2回和食鹽 水洗淨而濃縮。殘渣以層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製，得 標題化合物77 0 mg(55%)灰白色泡狀物質。 Ο
*H NMR(400MHz，CDC13) : δ (ppm) = 8.46(1Η, d, J:9.4Hz)， 7.79(1Η, d, J = 5.1Hz), 7.52-6.94(5H, m), 6.89(1H, dd, J = 7.8 及 5.1Hz)，4.52(2H, s), 3.93(3H，s)，3·62(2Η，t, J = 5.9Hz)， 2.81-2.72(2H, m), 1.51(9H, s)； MS(ESI) m/z ： 399 (M + H) + (24c) 1-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 2鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（24b)所得之 6-[3-(2-甲 氧基-吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（755 mg)，得標題化合物720 mg(定量產量）。 MS(ESI) m/z ： 299 (Μ + H) + . (24d)反6-[3-(2-甲氧基-耻啶-3-基）·脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（84 mg)和實施例（24c)所得之1-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲2鹽酸鹽（119 -85- 200944505 mg)，得甲酯（115 mg，72%)。將此甲酯（110 mg)仿實施例2 之方法水解，得標題化合物54 mg(5 0%)白色固體。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) ·· δ (ppm) = l 2.0(1H, brs),
9.28(1H, s), 8.42-8.38(lH, m), 8.33(1H, s), 7.80-7.72(lH, m), 7.32(1H, s), 7.25-7.19(1H, m), 7.14-7.07(1H, m), 6.99-6.9K1H, m), 4.55-4.4K3H, m), 3.97(3H, s), 3.62-3.54(2H, m), 2.80-2.73(2H, m), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.98-1.89(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.42- 1.28(2H, m), 1.14-1.0 1 (2H, m)； MS(ESI) m/z : 483 (M + H)+。 (實施例25)反6-(苯并噚唑-2-基胺基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 Η
界 rr0丫 (25a)苯并噚唑-2-基-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-胺鹽酸鹽 將6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異喹啉（1.00 g)和2-氯苯并 噚唑（0.50 mL)2 1-丁醇（10 mL)溶液加熱回流11小時，冷 Ο 卻爲室溫，而以乙酸乙酯稀釋。濾取沈澱，以乙酸乙酯洗 淨、減壓乾燥，得標題化合物791 mg(65%)米黄色固體。 MS(ESI) m/z ： 266 (Μ + H) + . (2 5 b)反6-(苯并噚唑-2-基胺基）-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（74 mg)和實施例（25a)所得之苯并Df唑-2- -86- 200944505 基-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-胺鹽酸鹽（93 mg)，得甲酯 (103 mg, 72%)。將此甲酯（100 mg)仿實施例2之方法水解 ，得標題化合物46 mg(45%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, brs), 10.6(1Η, s), 7.64-7.45(3Η, m), 7.26-7.11 (4Η, m), 4.58- 4.46(3H, m), 3.59(2H, t, J = 5.9Hz), 2.81(2H, t, J = 5.3Hz), 2.12(2H, d, J = 6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.8 1 -1.61 (3H, m), 1.41-1.28(2H, m), 1.1 5-0.99(2H, m)；
MS(ESI) m/z : 450 (M + H)+。 (實施例26)反6-[3-(2-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(2 6a)6-[3-(2-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸第三丁酯 將6-胺基-2屮8〇(；-1，2,3,4-四氫異喹啉 （981 mg)和異氣酸 2-乙氧基苯酯（0.9 mL)之四氫呋喃（10 mL)溶液於室溫4小 時之攪拌後濃縮。殘渣以層析（己烷：乙酸乙酯=5: 1~1: 1 ，而更用二氯甲烷：乙酸乙酯=1: 0〜1: 1)精製，得標題化 合物1.62g(定量產量）淡黄色固體。 NMR(400MHz，CDC13) : 5 (ppm) = 8.14(lH, dd，J = 7.7 及 2.2Hz), 7.32-7.29(2H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.06(1H, d, -87- 200944505 J = 7.0Hz)，7.01-6·94(2Η，m)，6.85(1H，dd，J = 7.4 及 2.0Hz)， 6.78(1H, s), 4.54(2H, s), 4.04(2H, q, J = 7.0Hz), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.35(3H, t, J = 7.1Hz). (26b) 1-(2-乙氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（26a)所得之6-[3-(2-乙 氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯 (1.63 g)，得標題化合物1.37 g(定量產量）黄色固體。 〇 lH NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.63( 1Η, s), 9.22(1H，brs), 8.17(1H, s), 8.11(1H，dd，J = 8.1 及 1.8Hz)， 7.43(1Η, d, J=1.9Hz)， 7.29(1H, dd, J = 8.2 及 2.3Hz), 7.13(1Η, d, J = 8 · 6Hz)， 7.0K1H, dd, J = 8.2 及 1.5Hz), 6.93(1Η, dt, J= 1 0.8 及 3.9Hz), 6.88(1H, dt, J: :10.7 及 3.8Hz), 4.19(2H, s), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 3.36(2H, t, J = 6.4Hz), 3.36(2H, t, J = 6.4Hz), 1.42(3H, t, J = 6.9Hz). (26c)反6-[3-(2-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 〇 羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4_羥基-環 己基）-乙酸甲酯（241 mg)和實施例（26b)所得之1-(2-乙氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（347 mg)，得 甲酯（477 mg，94%)。將此甲酯（477 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物362 mg(78%)白色固體。 lH NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, brs), -88- 200944505 9.35(1H，s)，8.12(1H，dd，J = 7.8 及 1·9Ηζ)，8·06(1Η，s)， 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J = 7.1Hz), 7.09(1H, d, J = 8.2Hz), 7.01(1H, dd，J = 7.8 及 1.5Hz)，6.92(1H, dt, J=10.8 及 3.8Hz), 6.87(1H，dt，J=l〇.7 及 3.8Hz)，4.51-4.47(3H，m)，4.13(2H，q， J = 7.0Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1,73(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.41(3H, t, J = 6.9Hz), 1.39- 1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m); 〇 MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 (實施例27)反6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(27a)6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（22a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（996 mg)和 2-乙氧基-5-氟苯甲酸（W02006004200 A1) (7 36 mg)，得標題化合物1.56 g (91%)白色固體。 'H NMR(400MHz，CDC13) : 5 (ppm) = 8.06(lH，dd，J = 10.9 及 3.2Hz), 7.39(1H, brs), 7.19(1H, brs), 7.15(1H, m), 6.74(1H, dd，J = 9.0 及 5.1Hz)，6.66-6.61(2H, m), 4.55(2H, s)，4.01(2H， q, J = 6.8Hz), 3.64(2H, t, J = 5.2Hz), 2.83(2H, t, J = 5.9Hz), -89- 200944505 1.50(9H, s), 1.33(3H, t, J = 7.0Hz). (27b) 1-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫·異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（27a)所得之6-[3-(2-乙 氧基-5-氟-苯基）_脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（1.5 6 g)，得標題化合物1.33 g (99%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (pp m) = 9.7 9 (1 Η, s), 9.22(1H, brs), 8.38(1H, s)，8·02(1Η, dd, J=11.3 及 3·1Ηζ), 7·44(1Η，d, J = 2.0Hz)， 7.29(1H, dd, J = 8.4 及 2.2Hz), 7.15(1H, d, 〇 J = 8.2Hz), 7·01(1Η, dd, J = 9.0 及 5.1Hz), 6.73(1H，dt，J = 12.5 及 4.3Hz)，4.20(2H，brs)，4.12(2H, q，J = 7.0Hz), 3.37(2H，t， J = 6.6Hz), 2.99(2H, t, J = 6.2Hz), 1.41(3H, t, J = 7.1Hz). (27c)反6-[3-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（241 mg)和實施例（27b)所得之1-(2-乙氧基-5-氟-苯基）-3-( 1,2,3，4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（365 Ο mg)，得甲酯（532 mg，定量產量）。將此甲酯（5 32mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物_439 mg(85%)白色固體 〇 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm)= 1 2.2(1H, brs), 9·47(1Η，s)，8·25(1Η，s)，8·02(1Η，dd，J = 11.8 及 3·1Ηζ)， 7.35(1H, s), 7.22(1H, d, J = 7.8Hz), 7.11(1H, d, J = 8.6Hz), 7·00(1Η，dd, J = 9.0 及 5.4Hz), 6·72(1Η, dt, J = 12.4 及 4.3Hz)， -90- 200944505 4.49-4.47(3H， m), 4·12(2Η， q, J = 7.0Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.40(3H, ,t, J = 7.0Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.1 1 -1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 514 (M + H)+。 (實施例28)反6-[3-(2-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-
異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(2 8&)6-[3-(2-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異唾啉-2-羧 酸第三丁酯 於三光氣（474 mg)之二氯甲烷（10 mL)溶液室溫徐徐添加 2-異丙基苯胺（540 mg)和三乙胺（1.2 mL)之二氯甲烷（10 mL) 溶液。2小時後，添加6·胺基-2Ν-Β〇〇1,2,3,4-四氫異喹啉 〇 (993 mg)和三乙胺（1.2 mL)之二氯甲烷（10 mL)溶液。將反 應混合物攪拌30分而濃縮。殘渣以層析（二氯甲烷/乙酸乙 酯）精製，得標題化合物1.32 g(81%)灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.43-7.38(2H, m), 7.33-7.27(3H, m), 7.16(1H, brs), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 6.35(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 3.61(2H, t, J = 5.5Hz), 3.25-
I 3.18(1H, m), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 1.49(9H, s), 1.22(6H, d, J = 6.7Hz). (28b) 1-(2-異丙基-苯基）-3-( 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 -91- 200944505 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（28a)所得之6-[3-(2-異 丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_羧酸第三丁酯 (1.3 2g)，得標題化合物1.12 g(定量產量）灰白色固體。
Ή NMR(400MHz, ,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.12-9.06(3H, m), 7.39(1H，s), 7.28(1H，dd, J = 8.4 及 2.1Hz)，7·18-7.17(1Η，m)， 7.15-7.12(2H，m)，6.89(1H，dd，J = 7.8 及 1.5Hz)，6.53(1H， dd，J = 8.2 及2.41^),4.57-4.51(111,111)，4.19(211,5)，3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz), 1.26(6H, d, J = 5.8Hz). Q (2 8c)反6-[3-(2-異丙基苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（241 mg)和實施例（28b)所得之1-(2-異丙基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（345 1112)，得 甲酯（498 mg，98%)。將此甲酯（498 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物352 mg(73 %)灰白色固體。 'H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1H, brs), Ο 8.95(1Η，s), 7.98(1Η，s), 7.66(1Η，dd，J = 7.8 及 1·2Ηζ)， 7·33(1Η，s)，7.28(1H, dd，J = 7.8 及 1.5 Hz)，7.22 (1 H，d， J = 9.〇Hz)，7.14(1H，dt，J=10.7 及 3.9Hz)，7·09-7·05(2Η，m)， 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 3.1 8-3.11 (1 H, m), 2.75(2H, t, J = 5.6Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.73 (2H, m), 1.6 8 - 1.62 ( 1 H, m), 1. 3 9 - 1.29 (2H, m), 1-19(6H, d, J = 6.7Hz), 1.1 2-1.01 (2H, m)； -92- 200944505 MS(ESI) m/z : 494 (Μ + H)+。 (實施例29)反6-[3-(3-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(29a)6-[3-(3-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由3-異丙基苯胺（540 mg)和6-胺 基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異喹啉（993 mg)，得標題化合物 1.48 g(90%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3) ： 5 (ppm) = 7.28-7.24(3H, m), 7.18-7.15(2H, m), 7.0K2H, d, J = 7.5Hz), 6.76(2H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J = 4.9Hz), 2.92-2.8 5 (1 H, m), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.24(6H, d, J = 6.6Hz). (29b) 1-(3-異丙基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（29a)所得之6-[3-(3-異 丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.48 g)，得標題化合物1.25 g(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.07(2H, s), 9.01(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.36(1H, brs), 7.28(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.26-7.23(lH, m), 7.19(1H，dd，；^7.8 及 7.8Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 6.86(1H, d, J = 7.4Hz), 4.19(2H, s), -93- 200944505 3.37-3.32(2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.1Hz), 2.87-2.80(1 H, m), 1-19(6H, d, J = 7.1Hz). (2 9(：)反6-[3-(3-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1：«-異喹啉-2· 羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4_羥基-環 己基）-乙酸甲酯（241 mg)和實施例（29b)所得之1-(3-異丙基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（345 mg)，得 甲酯（537 mg，定量產量）。將此甲酯（537 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物45 9 mg(93%)黄色固體。 〇 Ή NMR(400MHz，DMS〇-d6) : <5 (ppm) = 1 2.0( 1H, brs)， 8.57(2H, d, J=10.5Hz), 7.34(2H, d, J = 7.8Hz), 7.24-7.16(3H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.8 8-2.8 1 (1H, m), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.94-1.91 (2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m),
1.19(6H, d, J = 7.1Hz), 1.1 2-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 494 (M + H)+。 (實施例30)反6-[3-(3·異丙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(30a)6-[3-(3-異丙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯
HO -94- 200944505 仿實施例（28a)之方法，由3-異丙氧基苯胺（605 mg)和6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4 -四氫異喹啉（993 mg)，得標題化合物 1.70 g(定量產量）灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.32(1H, brs), 7.20(1H, t, J = 8.0Hz), 7.06-6.98(2H, m), 7.03(2H, s), 6.84(1H, dd, J = 7.8 及 1.6Hz), 6.78(1H, brs)，6.65(1H, dd, J = 8.4 及 2.2Hz), 4.58-4.52(lH, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J = 5.3Hz), 2.79(2H, t, J = 6.1Hz), 1.50(9H, s), 1.32(6H, d, J = 5.9Hz).
(30b) 1-(3-異丙氧基-苯基）-3-( 1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（30a)所得之6-[3-(3-異 丙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.70 g)，得標題化合物1.45 g (定量產量）灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.3 8(1Η, s), 9.11(1Η, brs), 8.21(1Η, s)，7.66(1Η, dd，J = 8.0 及 1·4Ηζ)，7·41(1Η, d, J = 2.4Hz), 7.31-7.27(2Η, m), 7.16-7.1 1 (2Η, m), 7.07(1H, dt, J = 10.3 及 3.8Hz), 4.19C2H, s), 3.3 8 - 3.3 2 (2H, m), 3.24- 3.18(1H, m), 2.97(2H, t, J = 6.5Hz), 1.19(6H, d, J = 6.6Hz). (30c)反6-[3-(3-異丙氧基-苯基）-脲基]-3,4·二氫_1H_異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法’由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（241 mg)和實施例（30b)所得之i-(3-異丙氧 基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（361 mg) ，得甲酯（493 mg，94%)。將此甲酯（493 mg)仿實施例2之 -95- 200944505 方法水解，得標題化合物424 mg(89%)淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMS〇-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, brs), 8.68(2Η, d, J=10.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J = 7.9Hz), 7.18-7.16(1H, m), 7.13(1H, d, J = 8.2Hz), 7.08(1H, d, J = 8.3Hz), 6·88(1Η, d, J = 7.8Hz)，6.52(1H，dd, J = 8.2 及 2.3Hz)，4.58-4.52(lH, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.6 8 - 1.62( 1 H, m), 1.39-
1.31(2H, m), 1.26(6H, d, J = 6.2Hz), 1.11 -1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 5 10 (M + H)+。 (實施例31)反6-[3-(2,4,5-三氟·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
F
(31&)6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-213〇>1，2,3,4-四氫異 唾啉（993 mg)和異氰酸2,4,5-三氟-苯酯（0.58 mL)，得標 題化合物1.67 g(99%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, CDCh) ： δ (ppm) = 8.24-8.16(1Η, m), 7.45-7.25(1Η, m), 7.08(1Η, brs), 6.98-6.9 1 (2Η, m), 6.77(1Η, brs), 6.57(1Η, brs), 4.52(2Η, s), 3.64(2Η, t, J = 6.0Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s). -96 - 200944505 (31b)l-(2,4,5-三氟-苯基）-3-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法’由實施例（31a)所得之6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.67 g)，得標題化合物1.37 g(96%)灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.33( 1H, s), 8.86(2Η, brs), 8.23-8.16(1Η, m), 7.69-7.61 (1Η, m), 7.40(1H, brs),
7.27(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz)，7.14(1H, d, J = 8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.36-3.32(2H, m), 2.96(2H, t, J = 6.3Hz). (31〇反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（31b)所得之1-(2,4,5-三 氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）脲鹽酸鹽（536 mg) ，得甲酯（773 mg，定量產量）。將此甲酯（773 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物653 mg(87%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, brs), 9.12(1Η, s), 8.80(1Η, s), 8.24-8.16(1Η, m), 7.68-7.60(1Η, m), 7.32(1Η, s), 7.22(1Η, d, J = 7.8Hz), 7.11(1H, d, J = 8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2, .76(2H, t, J = 5.8Hz), 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68-1 • 62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12- 1.03(2H, m); MS(ESI) m/z : 506 (M + H)+。 -97- 200944505
(實施例32)反6-[3·(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氮_1H 異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(32a)6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3，4-二氫-1H-異喹!^ ·2_ 羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由3,4,5-三氟苯胺（1.22 1^)和6_ 胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異喹啉（993 mg)，得檩題化合物 〇 1.64 g(97%)黄白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.34-7.26(4H, m), 7.14-7.10(2H, m), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 3.65(2H, t, J = 6.1Hz), 2.82(2H, t, J = 6.1Hz), 1.51(9H, s). (32b)l-(3,4,5-三氟·苯基）-3-(l，2,3,4·四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（32a)所得之6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 〇 (1.64 g)，得標題化合物1.38 g(99%)灰白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.59(1 Η, s), 9.26(1Η, s), 9·13(1Η, brs)，7.39-7·35(3Η, m), 7.29(1Η, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.15(1H, d, J = 8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.3 8-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.1Hz). (3 2〇反6-[3-(3,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -98- 200944505 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲@1(361 mg)和實施例（32b)所得之1-(3,4,5-三 氟-苯基）-3-( 1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（536 mg) ，得甲酯（7 79 mg，定量產量）。將此甲酯（779 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物67 8 mg(89%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, brs), 9.22(1Η, s), 8.99(1Η, s), 7.40(1Η, d, J = 6.2Hz), 7.38(1Η, d, J = 6.3Hz), 7.39(1Η, s), 7.23(1Η, d, J = 8.2Hz), 7.10(1H, d, O J = 8.6Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.0Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.1K2H, d, J = 6.6Hz), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12- 1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 506 (M + H)+。 (實施例33)反6-[3-(2-氟·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-二甲胺甲醯基甲基-環己酯
仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯 (268 mg)和二甲胺鹽酸鹽（51 mg)，得標題化合物 100 mg(35%)褪白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.02(lH, s), 8.54(1H, -99- 200944505 d，J = 2.4Hz)，8·16(1Η, dd，J = 8.2 及 8.2Hz), 7.33(1H，s)， 7.26-7.22(2H, m), 7.1 6-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1 H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.95(3H, s), 2.81(3H, s), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.18(2H, d, J = 6.3Hz), 1.94-1.91 (2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.70-1.66( 1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.10-1.0K2H, m)； MS(ESI) m/z : 497 (M + H)+。
(實施例34)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2·羧酸4-甲胺甲醯基甲基-環己酯
仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (317 mg)和甲胺鹽酸鹽（50 mg)，得標題化合物 119 mg(37%)薄茶色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.02(1 Η, s), 8.53(1Η, d, J = 2.7Hz), 8.16(1Η, dd, J = 8.4 及 8.4Hz)，7.7 2 (1 H，d， J = 4.7Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.2 1 (2 H, m), 7.1 6-7.09 (2H, m), 7.03-6.98( 1H, m), 4.52-4_47(3H, m), 3.57(2H，t, J = 5.9Hz)， 2.76(2H, t, J = 5.8Hz), 2.56(3H, d, J = 4.7Hz), 1.96-1.90(4H, m), 1.71-1.64(2H, m), 1.53- 1.47( 1 H, m), 1.36-1.27(2H, m), 1.06-1.01(2H, m); MS(ESI) m/z : 483 (M + H)+。 -100- 200944505 喹 (實施例35)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 啉-2-羧酸4-[(羧甲基-胺甲醯基）-甲基]-環己酯
仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4·羧甲基-環己酯 (551 mg)和甘胺酸甲酯鹽酸鹽（162 mg)，得甲酯體（128 mg， 20%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解，得標題化合物51 mg(41%)米黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.1 2( 1 Η, s), 8.64(1Η, brs)，8.14(1Η, dd，J = 8.4 及 8.4Hz), 7.92(1Η, brs)，7.33(1Η, s), 7.26-7.2K2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(lH, m), 4.48-4.47(3H, m), 3.63(2H, d, J = 5.4Hz), 3.57(2H, t,
J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.02(2H, d, J = 6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.76-1.7 3(2H, m), 1.6 8 - 1.63 (1H, m), 1.55- 1.51(1H, m), 1.37- 1.25(2H, m), 1.06-1.01 (2H, m)； MS(ESI) m/z : 527 (M + H)+。 (實施例36)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-[(1-羧基-乙胺甲醯基）-甲基]-環己酯 -101- 200944505
仿實施例1 8之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己醋 (275 mg)和丙胺酸甲酯鹽酸鹽（消旋體' 90 mg)，得甲酯體 (51 mg，16%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解，得標題 化合物25 mg(50%)褪白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.74( 1H, s), 9.23(1H, brs), 8.14(1H, dd, J = 7.7 及 7·7Ηζ), 7·61(1Η，brs), 7.46(1H, s), 7.36-7.28(2H, m), 7.23-7.1 6(2H, m), 7.1 2-7.08(lH, m), 4.59-4.55(3H, m), 3.94(1H, t, J = 6.8Hz), 3.65(2H, t, J = 6.0Hz), 2.83(2H, t, J = 5.7Hz), 2.13-1.98(6H, m), 1.87- 1.78(2H, m), 1.75-1.60( 1H, m), 1.55- 1.43(1H, m), 1.25(3H, d, J = 7.0Hz), 1.15-1.10(2H, m)； MS(ESI) m/z : 541 (M + H)+。 (實施例37)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羧酸4-[(1-羧基-環丙胺甲醯基）-甲基]-環己酯
F
仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 -102- 200944505 基）-脲基]-3，4-二氫-1 Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (235 mg)和1-胺基-環丙烷羧酸甲酯鹽酸鹽（7 6 mg)，得甲酯 體（98 mg，3 5%)。將此甲酯仿實施例2之方法水解，得標 題化合物16 mg(17%)白色固體" Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.11 (1Η, brs), 8·63(1Η，brs)，8.30(1H，s)，8.13(1H，dd，J = 7.7 及 7.7Hz)， 7.33(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.2 1 (2H, m), 7.1 5-7.09(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.2Hz), O 2.76(2H, t, J = 5.7Hz), 1.94(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.78- 1.74(2H, m), 1.69-1.64(1H, m), 1.36-1.25(4H, m), 1.08-1.00(2H, m), 0.92-0.89(2H, m); MS(ESI) m/z : 553 (M + H)+。 (實施例38)反6-[3·(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫_1H-異喹 啉-2-羧酸4-[2-(2-羧基-吡咯啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-環 己酯
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仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (235 mg)和脯胺酸甲酯鹽酸鹽（消旋體、83 mg)，得甲酯體 (233 mg，80%) »將此甲酯仿實施例2之方法水解，得標題 化合物 209 mg(92%)黄色固體。 -103- 200944505 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = 1 2.4(1 Η, brs), 9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8 .15(1H, dd, J = 8.4 及 8.5Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.2K2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03- 6.98(1H, m), 4.47-4.39(3H, m), 4.2K1H, dd, J=8.2 及 3.5Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 3.53-3.49(2H, m), 2.76(2H, t, J = 5.0Hz), 2.23-2.08(3H, m), 1.94-1.88(4H, m), 1.85-1.7 1 (4H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.1 2-1.00(2H, m)； MS(ESI) m/z : 567 (M + H)+。 (實施例39)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 〇 啉-2-羧酸4-(4-羧基-噚唑-2-基甲基）-環己酯
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(39a)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-[(2-羥基-1-甲氧羰基-乙胺甲醯基）-甲基]-環己酯 仿實施例18之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2·氟-苯 ◎ 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (268 mg)和絲胺酸甲酯鹽酸鹽（消旋體、51 mg) ’得標題化 合物199 mg(23%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.06(1Η, s), 8.58(1Η, s), 8.17-8.11(2Η, m), 7.33(1Η, s), 7.26-7.21 (2Η, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(lH, m), 5.01(1H, t, J = 5.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 4.36-4.3 1 (1H, m), 3.70-3.63(lH, m), 3.62(3H, s), 3.57(2H, t, J = 6.0Hz), 2.76(2H, t, J = 5.8Hz), 2.07(2H, dd, -104- 200944505 J = 6.9 及 3.0Hz)，1.94-1·91(2Η，m)，1.77- 1.65(3Η, m), Ι^Υ-ΐ.27(2Η， m)， 1·10-1·00(2Η， m); MS(ESI) m/z ： 571 (Μ + H) + . Ο
(39b)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-(4-羧基-噚唑-2-基甲基）-環己酯 於實施例（3 9&)所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-[(2-羥基-1-甲氧羰基-乙胺甲醯基）-甲 基]-環己酯（199 mg)之二氯甲烷（8 mL)懸浮液-10 °C添加 Deoxo-Fluor (0.071 mL)。30分後，反應混合物濃縮，以乙 酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯） 精製，得噚唑啉（55 mg)。於此嗶唑啉（55 mg)之二氯甲烷 (0.5 mL)混合物 0 °C添加DBU(0.017 mL)和溴三氯甲烷 (0.01 1 mL)。反應混合物加溫爲室溫，攪拌終夜而濃縮。 殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽 水洗淨而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製， 得噚唑（27 mg、48%)白色固體。將此噚唑（27 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物 22 mg (84%)黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm)= 9.03(1H, s), 8.61(1H, s), 8.54(1H, d，J = 2.7Hz), 8.15(1H, dd, J = 8,2 及 8.2Hz), 7.32(1H, d, J = 1.6Hz), 7.2 6-7.2 1 (2H, m), 7.16- 7.09(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.0Hz), 2.76(2H, t, J = 5.6Hz), 2.70(2H, d, J = 6.6Hz), 1.96-1.92(2H, m), 1. 80-1.7 1 (3H, m), 1.40-1.3 1 (2H, m), 1.19- -105- 200944505 1.09(2H, m)； MS(ESI) m/z : 537 (M + H)+ » (實施例40)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-[(1Η-四唑-5-胺甲醯基）-甲基]-環己酯 αχ,σ0τ -〇σν
將實施例2所得之反6-[3-(2·氟-苯基）·脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯（188 mg)和1Η-四唑-5- 胺（54 mg)、BOP試藥（212 mg)、二異丙基乙胺（0.10 mL)之 DMF(4 mL)溶液於室溫攪拌終夜。反應混合物以1 N鹽酸 稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，於水/異丙醚中激 烈攪拌。所得個體於甲醇中加熱回流而濾取，得標題化合 物99 mg(46%)淡黄色固體。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ·· <5 (ppm)= 1 1.9(1 H, s), 9.〇〇(1η, s), 8.52(1Η, d, J = 2.4Hz)，8.15(1Η, dd, J = 8.2 及 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.2K2H, m), 7.1 6-7.09 (2H, m), 7.03- 6.98(1H, m), 4.54-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz)， 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.36(2H, d, J = 6.7Hz), 1 ·97- 1.93(2H, m), 1.82- 1.75(3H, m), 1.4 1 -1.3 1 (2H, m), 1.1 8-1.08(2H, m)； MS(ESI) m/z : 537 (M + H)+。 (實施例41)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-ιη·異喹 啉-2-羧酸4-(5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]噚二唑-3-基甲基）_ 環己酯 -106- 200944505
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(41a)反（4-羥基-環己基）-乙腈 仿實施例（Id)之方法，由（4-側氧基-環己基）-乙腈 (Tetrahedron 1 995，5 1, 10259.) (3.15 g)，得標題化合物 1.69 g (53%)無色透明油。
Ή NMR(400MHz,CDCh) : δ (ppm) = 3.63-3.56(lH, m), 2.28(2H, d, J二6·6Ηζ)，2.04(2H, dd, J = 13.3 及 3.9Hz)， 1·90(2Η，dd，J = 13.1 及 2.9Hz)，1.72-1.63(1H, m)，1.49(1H， s)，1.37-1.27(2H，m)，1.24-1.14(2H，m). (41b)反6-[3-(2·氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸4-氰基甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（41a)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙腈（W02006004200 Al)(243 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（403 mg)，得標題化 合物563 mg(定量產量）白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.05(1H, s), 8.57(1H, s)，8.15(1H, dd, J = 8.2 及 8·2Ηζ), 7·33(1Η, s)，7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1 H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.47(2H, d, J = 6.7Hz), 1.98- 1.94(2H, m), 1.82- 1.79(2H, m), 1.74-1.61 (1H, m), 1.74-1.6K2H, m), 1.22-1.1 2(2H, m). (41c)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 -107- 200944505 酸4-(5-側氧基-4,5-二氫-[1，2,4]噚二唑-3-基甲基）·環己酯 於實施例（411〇所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉·2-羧酸4-氰基甲基·環己酯（563 mg)之乙醇溶液 添加羥胺（50%水溶液、0.5 mL)。將反應混合物回流加熱終 夜而濃縮。殘渣以乙酸乙酯稀釋，以水和飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（Chromatorex NH、 二氯甲烷/甲醇）精製，得白色固體（5OOmg, 83%)。於此白色 固體（500mg)之四氫呋喃（10mL)溶液0 °C添加吡啶（0.096 mL)和氯甲酸2-乙基環己酯（0.20mL)。2小時後，反應混合 物以乙酸乙酯稀釋，以水和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾 燥而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製，得白 色固體（391mg，59%)。 將此白色固體（3 91mg)與鄰二甲苯（6mL)之混合物回流加熱 1小時而濃縮。殘渣於己烷/異丙醚（1 : 1)中激烈攪拌而濾 取，得標題化合物55mg (17%)桔色固體。 Ή NMR(400MHz，DMS〇-d6) : δ (ppm) = 1 2.2( 1 Η, brs), 9·00(1Η，s)，8·70(1Η，d，J = 6.2Hz)，8·15(1Η, dd, J = 8.4 及 8.4Hz)，7.32(1H, s), 7.25(1H，dd, J = 8.2 及 1·6Ηζ), 7·22(1Η， dd，J = 8.2 及 1.2Hz), 7.16-7·09(2Η，m)，7.03-6.98C1H, m)， 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.39(2H, d, J = 7.1Hz), 1.97- 1.93 (2H, m), 1.76- 1.72(2H, m), 1.69- 1.63 (1H, m), 1.38- 1.24(2H, m), 1.17- 1.07(2H, m)； MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。 -108- 200944505 (實施例42)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]·3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-羧酸4-(5-羥基-2H-吡唑-3-基甲基）-環己酯
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Ο
(42a)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-(3-乙氧羰基-2-側氧基-丙基）-環己酯 於實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯（939 mg)之二氯甲烷（10 mL)之懸浮液 0 °C 添加梅鐘酸（Meldrum’ s acid)(317 mg)、 二甲胺基吡啶（293 mg)、WSC(460 mg) »反應混合物以二氯 甲烷稀釋，以1 N鹽酸和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 而濃縮。將殘渣和乙醇（10 mL)之混合物回流加熱4小時而 濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製，得標題化 合物820 mg(76%)黄白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.04(1 H, s), 8.56(1Η, s)，8.15(1Η，dd, J = 8.9 及 8·9Ηζ)，7.32(1Η，s), 7.27·7.21(2Η， m), 7.16-7.09(2Η, m), 7.03-6.98(1 Η, m), 4.50-4.45(3Η, m), 4.09(2Η, q, J = 7.2Hz), 3.57(2Η, t, J = 6.0Hz), 3.57(2Η, s), 2.76(2Η, t, J = 5.8Hz), 2.44(2H, d, J = 6.3Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.75- 1.67 (3H, m), 1.3 9 - 1.29 (2H, m), 1.18(3H, t, J = 7.1Hz), 1.08-0.98(2H, m)； MS(ESI) m/z : 540 (M + H) + . (42b)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 -109- 200944505 酸4-(5-羥基-2H-吡唑-3-基甲基）-環己酯 於實施例（42a)所得之反6·[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-(3-乙氧羰基-2-側氧基-丙基）-環己酯 (189 mg)和乙醇（5mL)之混合物0°C添加肼·1水合物（0.022 mL)。反應中，追加肼·1水合物，攪拌至反應基質消失。 將反應混合物濃縮，以柱層析（二氯甲烷/甲醇）精製，得白 色固體。將此白色固體於異丙醚中激烈攪拌而濾取，得標 題化合物90 mg(51%)白色固體。 lH NMR(400MHz，DMSO.d6) ： <5 (ppm)= 1 1.2( 1 H, brs), 9.28(1Η, brs), 9.06(1Η, s), 8.58(1Η, d, J = 2.3Hz), 8.15(1H, dd，J = 8.4 及8.4112)，7.32(111,8)，7.26-7.21(211，111)，7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(lH, m), 5.22(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 6.0Hz), 2.76(2H, t, J = 6.1Hz), 2.34(2H, d, J = 7.4Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.72- 1.68(2H, m), 1.52-1.46(1H, m), 1.36-1.26(2H, m), 1.08-0.97(2H, m)； MS(ESI) m/z : 508 (M + H)+。 (實施例43)反6-[3·(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-(3-羥基-異噚唑-5-基甲基）-環己酯
F
仿實施例（42b)之方法，於實施例（42a)所得之反6-[3·(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-(3-乙氧羰基-2-側氧基-丙基）-環己酯（127 mg)和乙醇（3 mL)之混合物室 -110- 200944505 溫添加羥胺鹽酸鹽（164 mg)。將反應混合物於80 °C加熱 12小時而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯）精製。 所得個體以PTLC(二氯甲烷/乙酸乙酯1 : 1)精製，得標題 化合物34 mg(28%)桔色固體。
*H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.02(1Η, s), 8.54(1Η, d, J = 2.4Hz)，8.16(1Η，dd，J = 8.0 及 8·0Ηζ), 7.32(1Η，s), 7.27-7.2K2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(lH, m), 4.51-4.46(3H, m), 4.13(1H, brs), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.19-2.15(2H, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.56- 1.48 ( 1H, m), 1.37- 1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m)； MS(ESI) m/z : 509 (M + H)+。
(實施例44)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羧酸4-(2H-四唑-5-基甲基）_環己酯
(44a)反苯甲酸4-氰基甲基-環己酯 於對甲苯磺醯氯（4.71 g)、苯甲酸（2.52 g)、N-甲基咪唑 (4.9 mL)和乙腈（50 mL)之混合物〇 °C添加實施例（41a)所得 之反（4-羥基-環己基）-乙腈（2.87 g)之乙腈（50 mL)溶液。將 反應混合物加溫爲室溫，攪拌終夜而濃縮。殘渣以乙酸乙 酯稀釋，以水和飽和食鹽水洗淨而濃縮。殘渣以柱層析（己 烷/乙酸乙酯）精製，得標題化合物4.42 g (8 8%)白色固體。 200944505 NMR(400MHz，CDCh) : 6 (ppm) = 8.04(2H，dd, J = 8.2 及 1.1Hz), 7.57(1H，dd，J = 7.2 及 7.2Hz)，7.45(2H, dd, J = 7.6 及 7.6Hz), 4.98-4.90(lH, m), 2.32(2H, d, J=7.0Hz), 2.21- 2.17(2H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.8 3 - 1.7 2 (1 H, m), 1.61- 1.50(2H, m), 1.36-1.27(2H, m). (44b)反苯甲酸 4-(2H-四唑-5-基甲基）-環己酯 將實施例（44a)所得之反苯甲酸 4-氰基甲基-環己酯（3.42 g)、三甲基矽烷基疊氮（3.7 mL)、二-正丁基氧化鍚（348 mg)和甲苯（30 mL)之混合物於110 °C加熱48小時。反應之 進行以甲醇停止而濃縮。殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳 酸氫鈉水溶液萃取。水層加1 N鹽酸作成酸性（pH = 2)， 以乙酸乙酯萃取（x2)。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥而濃縮，得標題化合物 2.57 g(64%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 8.05(2H, d, J = 7.0Hz), 7.58(1H, dd, J = 7.4 及 7.4Hz), 7.46(2H, dd，J = 7.6 及 7.6Hz), 4.98-4.93 (lH, m), 2.98(2H, d, J = 7.1Hz), 2.1 7-2.1 3(2H, m), 2.02- 1.96(lH, m), 1.92- 1.89(2H, m), 1.63-1.5 1 (2H, m), 1.33-1.23(2H, m). (44c)反苯甲酸 4-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基甲基]-環己酯 於實施例（44b)所得之反苯甲酸 4-(2H-四唑-5-基甲基）-環 己酯（1.34 g)之乙腈（20 mL)之懸浮液室溫添加三乙胺（0.68 mL)和4-甲氧基苄基氯（0.70 mL)。將反應混合物加熱回流 2小時，冷卻爲室溫而濃縮，以乙酸乙酯稀釋而過濾。濾 -112- 200944505 液以1 N鹽酸洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析 (己烷/乙酸乙酯）精製，得標題化合物 610 mg(32%)無色油 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 8.03(2H, d, J = 7.1Hz), 7.55(1H，dd, J = 7.4 及 7.4Hz), 7.43(2H, dd，J = 7.7 及 7.7Hz)， 7.34(2H, d, J = 8.6Hz), 6.90(2H, d, J = 9.0Hz), 5.66(2H, s), 4.96-4.89(lH, m), 3.80(3H, s), 2.80(2H, d, J = 6.6Hz), 2.13-2.09(2H, m), 1. 86- 1. 83 (3H, m), 1.54- 1.44(2H, m), 1.28-
1.18(2H, m). (44d)反4-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基甲基]-環己醇 於實施例（44c)所得之反苯甲酸 4-[2-(4-甲氧基-苄基）-2H-四唑-5-基甲基]-環己酯（610 mg)之甲醇（10 mL)溶液室溫添 加甲醇鈉（28%甲醇溶液、0.29 mL)。2日後，將反應混合 物濃縮。殘渣以柱層析（己烷/乙酸乙酯5 : 1、1 : 1，次以 二氯甲烷/甲醇50 ·· 1)精製，得標題化合物 396 mg(87%)無 色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.3 3 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.90(2H, d, J = 8.6Hz), 5.65(2H, s), 3.80(3H, s), 3.59- 3.53(1H, m), 3.50(1H, d, J = 5.0Hz), 2.75(2H, d, J = 6.7Hz), 1.98- 1.94(2H, m), 1.78- 1.74(3H, m), 1.30-1.20(2H, m), 1.14-1.03(2H, m). (44e)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-[2-(4-甲氧基-苄基）-2Η·四哇-5-基甲基]-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（44d)反4-[2-(4-甲氧基- -113- 200944505 苄基）-2H-四唑-5-基甲基]-環己醇（396 mg)和1-(2-氟-苯基）- 3- (1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A 1)(321 mg)，得標題化合物613 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.01 (1 Η, s), 8.53(1Η, d，J = 2.4Hz), 8.16(1Η，dd, J = 8.2 及 8·2Ηζ), 7·34-7.30(1Η, m), 7.32(2Η, d, J = 8.6Hz), 7.27-7.21 (2Η, m), 7.16-7.09(1H, m), 7.03-6.98(lH, m), 6.97-6.93(1 H, m), 6.95(2H, d, J = 9.0Hz), 5.79(2H, s), 4.49-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.56(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 6.5Hz), 2.73(2H, d, J = 6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.72- 1.68(3H, m), 1.3 7 - 1.27 (2 H, m), 1.18- 1.10(2H, m). (44f)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸 4- (2H-四唑-5-基甲基）-環己酯 將實施例（44e)所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-[2-(4-甲氧基·苄基）-2H-四唑-5-基甲基 ]-環己酯（333 mg)和鈀碳（55 mg)之乙醇（6 mL)懸浮液於氫大 氣下室溫攪拌3日。反應混合物以矽藻土過濾而濃縮。殘 渣以柱層析（二氯甲烷/乙酸乙酯5: 1、1: 1，次以二氯甲 烷/甲醇25 : 1、5 : 1)精製，得標題化合物22 mg(8%)褪白 色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.0 1 (1H, s), 8.53(1H, d，J = 2.7Hz)，8.16(1H, dd，J = 8.2 及 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.2K2H, m), 7.1 5-7.09 (2H, m), 7.0 3-6.9 8 (1 H, m), 4.53-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 6.0Hz), 3.17(1H, s), 2.77(2H, t, -114- 200944505 J = 5.9Hz), 2.77-2.73(m, 2H), 1.96-1. 9 1 (2H, m), 1.70- 1.66(3H, m), 1.37-1.28(2H, m), 1.1 8-1.07(2H, m)； MS(ESI) m/z : 494 (M + H)+。 (實施例45)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-((S)-2,3-二羥基-丙氧羰基甲基）-環己酯
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於實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯（378 mg)和乙腈（1〇 inL) 之混合物0 °C添加對甲苯磺醯基氯（184 mg)、N-甲基咪唑 (0·19 mL)。30 分後，添加（R)-(2,2-二甲基-[1，3]二噚茂烷-4-基）-甲醇（0.099 mL)之乙腈（2 mL)。將反應混合物攪拌30 分而濃縮。殘渣以乙酸乙酯稀釋，以水和飽和食鹽水洗淨 Q ，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/甲醇）精 製，得酯體（404 mg，86%)桔色油。於此酯體（404 mg)和甲 醇（6 mL)之混合物添加1 N鹽酸（1.8 mL)。將反應混合物 終夜攪拌而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/甲醇）精製，得 黄色固體。將此黄色固體於異丙醚中激烈攪拌而濾取，以 減壓乾燥，得標題化合物 193 mg (51%)黄色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.03(l H, s), 8.54(1H, s)，8.15(1H, dd, J = 8.2 及 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H，dd, J = 8.2 及 1.2Hz)，7.22(1H，dd，J = 8.2 及 1.6Hz)，7.16-7.09(2H， -115- 200944505 m), 7.03-6.98(lH, m), 4.86(1H, d, J = 5.1Hz), 4.62(1H, t, J = 5_9Hz), 4.49-4.46(3H, m), 4.05(1H, dd, J = 11.3 及 4·3Ηζ), 3.91(1H, dd, J = ll.l 及 6.4Hz)，3.65-3.62(1H, m)，3.57(2H, t, J = 6.0Hz), 3.38-3.3K2H, m), 2.76(2H, t, J = 5.8Hz), 2.22(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.57- 1.50(1H, m), 1.39- 1.30(2H, m), 1.14-1.05(2H, m)； MS(ESI) m/z : 544 (M + H)+。 (實施例46)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-((R)-2,3-二羥基-丙氧羰基甲基）-環己酯
OH 仿（實施例45)之方法，由實施例2所得之反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異嗤啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (378 mg)和（S )-(2,2-二甲基- [1，3]二噚茂烷-4-基）-甲醇（0.099 mL)，得酯體（427 mg, 92%)桔色油。將此酯體（427mg)仿（實 施例45)之方法，得標題化合物138 mg(35%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.05 (1Η, s), 8.56(1Η, s), 8·15(1Η，dd，J = 8.4 及 8.4Ηζ), 7·32(1Η，s)，7·26-7.21(2Η， m), 7.16-7.09(2Η, m), 7.03-6.98( 1 Η, m), 4.85(1Η, d, J = 5.5Hz), 4.61(1Η, t, J = 5.6Hz), 4.5 3 -4.47 (3 Η, m), 4.07- 4.04(1H, m), 3.93-3.89(lH, m), 3.66-3.62(2H, m), 3.57(2H, t, J = 5.7Hz), 3.37-3.32(2H, m), 2.76(2H, t, J = 5.2Hz), -116- 200944505 2.23(2H，d，J = 6.7Hz)，1.95-1.91(2H，m)，1.77- 1.67(3H，m)， 1.40-1.30(2H，m)，1.15-1.03(2H，m); MS(ESI) m/z : 544 (M + H)+。 (實施例47)反6-(6-氯-苯并曙唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(47a) (6-氯-苯并噚唑-2-基）-(1,2,3,4-四氫-異嗤啉-6-基）-胺 鹽酸鹽 仿實施例（25a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異 喹啉（1.00 g)和2,6-二氯苯并噚唑（761 mg)，得標題化合物 845 g (62%)薄茶色固體。 MS(ESI) m/z ： 300 (Μ + H)+. (47b)反6-(6-氯-苯并噚唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（74 mg)和實施例（47a)所得之（6-氯-苯并噚 唑-2-基）-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-胺鹽酸鹽（103 11^)， 得甲酯（104 mg，74%)。將此甲酯（79 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物43 mg(56%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm)= 1 2.1 (1H, brs), 10.7(1Η, s), 7.74-7.17(7Η, m), 4.50(2Η, s), 3.65-3.55(2Η, m), 2.87-2.77(2Η, m), 2.12(2Η, d, J = 6.6Hz), 1.99-1.90(2H, -117- 200944505 m), 1.84-1.60(3H, m), 1.4 5 -1.27 (2H, m), 1.2 0- 1.02 (2H, m). MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。 (實施例48)反6-[3-(2 -乙氧基-5-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(48a) 6·[3-(2-乙氧基-5-甲基·苯基）-M基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（993 mg)和2-乙氧基-5-甲基-苯胺（605 mg)，得標題 化合物1.70 g(定量產量）白色固體。 'H NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.97( 1H, d, J=1.6Hz), 7.29-7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J = 7.1Hz), 6.78(1H, dd, J = 8.6 及 2.0Hz)，6.75(1H, dd, J = 9.3 及 9.3Ήζ)，6 ·69 (1H，brs)， 4.54(2H, s), 4.01(2H, q, J = 6.8Hz), 3.63(2H, brs), 2.81(2H( t, J = 5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.50(9H, s), 1.34(3H, t, J = 7.1Hz). (48b) 1-(2-乙氧基-5-甲基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（48a)所得之6-[3-(2-乙 氧基-5-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三 丁酯（1.70 g)，得標題化合物1.45 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.64( 1H, s), 9.27(1H, -118- 200944505 brs), 8.13(1Η, s), 7.97(1Η, d, J = 2.0Hz), 7.45(1H, d, J = 1.5Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.4 及 2·2Ηζ), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 6.88(1H，d, J = 8.2Hz), 6.73(1H, dd, J = 8.2 及 2.4Hz), 4.19(2H, brs), 4.08(2H, q, J = 7.0Hz), 3.36-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.1Hz), 2.22(3H, s), 1.39(3H, t, J = 7.0Hz). (48c)反6-[3-(2-乙氧基-5-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 Ο
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（48b)所得之1-(2-乙氧基-5-甲基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（542 mg)，得甲酯（731 mg，94%)。將此甲酯（731 mg)仿實施例2 之方法水解，得標題化合物602 mg (85 %)白色固體》 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (H, s), 9.34(1Η, s), 8.00(2Η, d, J = 9.4Hz), 7.37(1H, s), 7.21(1H, d, J = 7.8Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 6.72(1H, dd, J = 8.2 及 2.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.09(2H，q, J = 7.1Hz), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, t, J = 5.7Hz), 2.22(3H, s), 2.11(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39(3H, t, J = 6.8Hz), 1.37- 1,29(2H, m), 1.12-1.0K2H, m)； MS(ESI) m/z : 5 10 (M + H)+。 (實施例49)反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H· 異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -119- 200944505
(49a)6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（993 mg)和異氰酸3-甲氧基-苯酯（0.63 mL)，得標題 化合物1.5 9 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) : δ (ppm) = 7.29-7.20(2H, m), 7.24(1H，dd，J = 6.8 及 6·8Ηζ)，7.10-6·94(2Η, m)，7.07(1H, s), 6.85(1H，d, J = 9.0Hz)，6.77(1H，brs), 6·66(1Η，dd，J二8.2 及 2.7Hz), 4.52(2H, s), 3.80(3H, s), 3.61(2H, t, J = 5.2Hz), 2.78(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s). (49b) 1-(3 -甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（49a)所得之6-[3-(3-甲 氧基·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯 (1.59 g)，得標題化合物1.34 g(定量產量）白色固體。 *H NMR(400MHz，DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.10( 1H, brs), 9.05(2Η，s)，7·40(1Η，d，J = 1.9Hz), 7.28(1Η, dd，J = 8.4 及 2·1Ηζ)，7·20(1Η，dd，J = 2.2 及 2.2Hz)，7·18(1Η，dd，J = 8.2 及 8.2Hz)，7·13(1Η，d，J = 8.2Hz)，6·92(1Η，dd，J = 8.2 及 2.0Hz)， 6.55(1H，dd，J 二8.2 及 2.3Hz)，4.19(2H，s)，3.73(3H，s)， 3.36(2H, t, J = 6.2Hz), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz). -120- 200944505 (49c)反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2·羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（49b)所得之1-(3-甲氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（50〇11^)，得 甲酯（743 mg，定量產量）。將此甲酯（743 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物603 mg (85 %)白色固體。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (1H, s), 8.73(1Η, s), 8.66(1Η, s), 7.32(1Η, s), 7.23-7.19(2Η, m), 7.17(1Η, t, J = 8.4Hz)， 7·08(1Η，d, J = 8.3Hz), 6.92(1Η, dd，J = 7.7 及 1.3Hz)，6.55(1H，dd，J = 7.8 及 2.4Hz)，4.51 ·4·46(3Η，m)， 3.73(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.7Hz), 2.12(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.91 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(lH, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11 -1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 482 (M + H)+。
(實施例50)反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(50a) 6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁 酯 仿實施例（26a)之方法’由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（220 mg)和異氰酸苯酯（0.12 mL) ’得標題化合物261 -121- 200944505 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,GDCb) ： δ (ppm) = 7.37-7.32(3H, m), 7.31-7.0K5H, m), 6.78-6.67(2H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J = 5.2Hz), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s). (50b) 1-苯基-3-(1,2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（50a)所得之6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（261 mg)，得標 題化合物215 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = 8.98(2H, brs), 8.96(1H, s), 7.45(2H, d, J = 7.9Hz), 7.40(1H, d, J = 2.0Hz), 7.30-7.26(3H, m), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 6.97(1H, dd, J = 7.4 及 7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.3 7 - 3.3 1 (2H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz). (50c)反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（171 mg)和實施例（50b)所得之1-苯基-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（215 11^)，得甲酯 ( 329 mg，定量產量）。將此甲酯（329 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物281 mg (88 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 8.75(1Η, s), 8.71(1Η, s), 7.45(2H, d, J = 7.4Hz), 7.32-7.22(4H, m), 7.09(1H，d，J = 8.2Hz)，6.96(1H，dd, J = 7.2 及7.21^)，4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.6Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), -122- 200944505 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m)， 1.12-1.02(2H， m); MS(ESI) m/z : 452 (M + H)+。 (實施例51)反6-[3-(3-二氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(51a) 6-[3-(3-二氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫·1Η-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉 （992 mg)和3-二氟甲氧基-苯胺（0.49 mL)，得標題化 合物1.63 g(94 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) : δ (ppm) = 7.41-6.59(7H, m), 7.16(1Η, d, J = 9.0Hz), 6.81(1H, dd, J = 8.0 及 2.2Hz), 6.49(1H, dd, J = 74.1 及 74.1Hz), 4.50(2H，s)，3.61(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, s), 1.51(9H, s). (51b) 1-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（51a)所得之6-[3-(3-二 氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-’1Η-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（1.63 g)，得標題化合物1.35 g(98 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.25(1H, s), 9.08(1Η, s), 9·03(1Η，brs), 7·49(1Η，dd, J = 2.1 及 2.1Hz)，7·40(1Η, d, -123- 200944505 J = 2.0Hz)，7·21(1Η，dd，J = 74.1 及 74.1Hz)，7.32(1H，dd， J = 8.2 及 8.2Hz)，7.29(1H，dd，J = 8.6 及 2.4Hz)，7.19-7.16(1H， m)，7.14(1H，d，J = 8.2Hz)，6.78(1H，dd，J = 8.4 及 2.6Hz)， 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J = 6.5Hz), 2.98(2H, t, J = 6.1Hz). (51c)反6-[3-(3-二氟甲氧基·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（51b)所得之1-(3-二氟甲 氧基-苯基）-3-(1，2,3，4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（5 55 mg)，得甲酯（797mg，定量產量）。將此甲酯（797 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物619 mg (80 %)白色固體 〇 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.08(1H, brs), 8.88(1H, brs), 7.49(1H, d, J = 2.3Hz), 7.21(1H, dd, J = 74.1 及 74.1Hz), 7·34-7·29(2Η，m), 7.25-7.18(2H，m), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 6.76(1H, d, J = 10.2Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.75(2H, t, J = 6.1Hz), 2.11(2H, d, J = 7.5Hz), 1.95- 1.90(2H, m), 1.78- 1.74(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.1 2-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 518 (M + H)+。 (實施例52)反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯 -124- 200944505
(5 2a) 6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（992 mg)和3-三氟甲氧基-苯胺（0.53 mL)，得標題化 合物1.72 g(95 %)白色固體。 Ο
Ή NMR(400MHz,CDCb) '· δ (ppm) = 7.4 1 (1H, brs), 7.35-6.55(7H, m), 6.91(1H, d, J = 7.8Hz), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J = 6.0Hz), 2.77(2H, brs), 1.52(9H, s). (52b) 1-(3-三氟甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（52a)所得之6-[3-(3-三 氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（1.72 g)，得標題化合物1.47 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.36( 1H, s), 9.10(1H, s), 8.99(1H, brs), 7.72(1H, s), 7.42-7.38(2H, m), 7.30- 7.26(2H, m), 7.14(1H, d, J = 8.2Hz), 6.96-6.93(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J = 6.4Hz), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz). (5 2c)反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（52b)所得之1-(3-三氟甲 -125- 200944505 氧基-苯基）-3-( 1，2,3,4·四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（582 mg)，得甲酯（811 mg，99%)。將此甲酯（811 mg)仿實施例2 之方法水解，得標題化合物625 mg (79 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： ^ (ppm)= 1 2.1 (1 Η, s), 9.05(1H, s)，8.77(1H，s)，7.71(1H，s)，7.40(1H, dd，J = 8.2 及 8.2Hz)， 7.33(1H，s), 7.28(1H，dd，J = 7.8 及 1 ·5Ηζ), 7·22(1Η，dd， J = 8.2 及 0.8Hz)，7.10(1H，d，J = 8.6Hz)，6.94(1H，d，J = 8.2Hz)， 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.76(2H, t, J = 5.7Hz)，2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95 -1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.67 -1.62( 1H, m), 1.39- 1.30(2H, m), 1.11- 1.03(2H，m); MS(ESI) m/z : 536 (M + H)+。 (實施例53)反6-[3-(3-乙氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(5 3a) 6-[3-(3-乙氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 ^ 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉 （943 mg)和 3-乙氧基-2-甲基-苯胺（EP1679308M576 mg)，得標題化合物1.26 g(78 %)白色固體。 H NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.23-7.1 4(2H, m), 7.19(1H, dd, J = 8.1 及 8.1Hz), 7.06(1H, d, J = 8.3Hz), -126- 200944505 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 6.78(1H, d, J = 8.3Hz), 6.45(1H, s), 6.18(1H, s), 4.5K2H, s), 4.06(2H, q, J = 7.0Hz), 3.61(2H, t, J = 4.9Hz), 2.79(2H, t, J = 5.7Hz), 2.17(3H, s), 1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 1.49(9H, s). (53b) 1-(3-乙氧基-2-甲基-苯基）-3-(1,2,3，4-四氫-異喹啉- 6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（53a)所得之6-[3-(3-乙 氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三 〇 丁酯（1.26 g)，得標題化合物1.08 g(定量產量）褪白色固體 〇 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.28(1 H, s), 9.02(1Η, brs), 8. s), 7.42(1H, d, J = 4.3Hz), 7.40(1H, s), 7.28(1H, dd, J = 8.2 及 2.3Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 7.07(1H, dd, J = 8.1 及 8.0Hz), 6.67(1H, d, J = 7.8Hz), 4.19(2H, s), 4.0K2H, q, J = 6.9Hz), 3.37 -3.34(2H, m), 2.97(2Η, t, J = 6.2Hz), 2.09(3Η, s), 1.35(3Η, t, J = 6.9Hz). (5 3c)反6-[3-(3-乙氧基·2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（53b)所得之1-(3-乙氧基-2-甲基·苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽，得 甲酯（785 mg，定量產量）。將此甲酯（785 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物665 mg (87 %)白色固體。 lH NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = l 2.1 (1 H, s), 8.98(1H, -127- 200944505 s), 7.96(1H, s), 7.42(1H, d, J = 7.8Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J = 8.2Hz), 7.08(1H, d, J = 8.2Hz), 7.06(1H, d, J = 8.3Hz), 6.67(1H, d, J = 8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.01(2H, q, J = 7.0Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.7Hz), 2.1K2H, d, J = 6.6Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.91 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J = 6.9Hz), 1.11-1.0K2H, m)； MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。 (實施例54)反6-[3-(3-乙氧基-4-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(54a)6-[3-(3-乙氧基-4-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異 喹啉 （943 mg)和 3-乙氧基-4-甲基-苯胺（Chemische Berichte 1906, 39, 3248.)(574 mg)，得標題化合物 1.55 g(96 %)粉紅固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.19-6.9 1 (3H, m), 7.07(1H, d, J = 7.8Hz), 7.00(1H, d, J = 1.9Hz), 6.69(1H, brs), 6.67(1H, d, J = 2.0Hz), 6.62(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.01(2H, q, J = 6.9Hz), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J = 5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.41(3H, t, J = 6.9Hz). -128- 200944505 (54b) 1-(3-乙氧基-4-甲基-苯基）-3-(l，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）·脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（54a)所得之6-[3-(3-乙 氧基-4-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-羧酸第三 丁酯（1.55 g)，得標題化合物1.28 g(9 8 %)灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.09( 1 H, s), 8.98(1H, s)，8.92(1H，s)，7.41(1H，d，J=1.6Hz)，7.27(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.22(1H, d, J = 2.0Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 〇 7.0K1H, d, J = 8.6Hz), 6.79(1H, dd, J = 8.0 及 2.1Hz), 4.19(2H, brs), 3.99(2H, q, J = 6.9Hz), 3.47(2H, brs), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz), 2.08(3H, s), 1.36(3H, t, J = 7.1Hz). (5 4c)反6-[3-(3-乙氧基-4-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（54b)所得之1-(3-乙氧基-4-甲基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫·異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（543 O mg)，得甲酯（785 mg，定量產量）。將此甲酯（785 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物63 5 mg (83 %)白色固體 〇 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, s), 8.65(1Η, s)，8·64(1Η, s)，7·33(1Η, s)，7.22(1Η, d, J = 2.0Hz), 7·20(1Η， d, J = 9.0Hz), 7.08(1H, d, J = 8.2Hz), 7.00(1H, d, J = 8.2Hz), 6.79(1H, dd，J = 8.0 及 2.1Hz)，4.49-4.46(3H，m)，3.99(2H，q， J = 6.9Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 6.0Hz), -129- 200944505 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 2.07(3H, s), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1·74(2Η，m), 1.68-1.63(1 H, m), 1.39- 1.29(2H, m), l.35(3H, t, J = 7.1Hz), 1.11-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。 (實施例55)反6-[3-(5 -乙氧基-2-甲基-苯基）-脲基]_3,4_ 二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(55a) 6-[3-(5-乙氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（943mg)和 5-乙氧基-2 -甲基-苯胺（Chemische Berichte 1959, 92，674.)(581 mg)，得標題化合物 1.60 g(99 %)白色 固體。 Ή NMR(400MHz，CDCl3) ： δ (ppm) = 7.1 B-6.98(2H, m), 7.16C1H, brs), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02(1H, d, J = 7.4Hz), 6.71(1H, dd，J = 8.2 及 2.7Hz)，6.54(1H, brs)，6.26(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.02(2H, q, J = 7.1Hz), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.40(3H, t, J = 7.0Hz). (5 5b) 1-(5-乙氧基-2-甲基·苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（55a)所得之6-[3-(5-乙 氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三 -130- 200944505 丁酯（1.60 g)，得標題化合物1.36 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.52( 1H, s), 9.11(1Η, brs), 8.13(1H, s), 7.59(1H, d, J = 2.8Hz), 7.43(1H, d, J = 1.9Hz), 7.29(1H, dd， J=8.4 及 2.2Hz), 7.13(1H, d, J = 8.2Hz), 7.04(1H, d, J = 8.2Hz)， 6. 50(1H, dd, J = 8.2 及 2.8Hz), 4.20(2Η, s), 3.96(2Η, q, J = 7.0Hz), 3.38-3.34(2Η, m), 2.98(2Η, t, J = 6.2Hz), 2.18(3H, s), 1.31(3H, t, J = 7.1Hz). (55c)反6-[3-(5-乙氧基-2-甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-〇 異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4·羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（55b)所得之1-(5-乙氧基-2-甲基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（543 mg)，得甲酯（732 mg, 93 %)。將此甲酯（732 mg)仿實施例2 之方法水解，得標題化合物579 mg (81 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.07(1Η, s), 7.89(1Η, s), 7.59(1Η, d, J = 2.3Hz), 7.35(1H, s), 7.21(1H, O d, J = 7.8Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 7.04(1H, d, J = 9.0Hz), 6.50(1H, dd，J = 8.2 及 2.7Hz)，4.51-4.46(3H, m)，3·96(2Η, q, J = 6.8Hz), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, t, J = 5.6Hz), 2.16(3H, s), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1. 39- 1.29(2H, m), 1.31(3H, t, J = 7.0Hz), 1. 12-1.03(2H, m)； MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。 (實施例56)反6-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4·二 -131- 200944505 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯
(56a) 6-[3-(3 -氣-5-甲氧基-苯基）-脈基]-3,4 -二氯-1H -異嗤 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（22a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉 （993 mg)和3-氟-5-甲氧基-苯甲酸（681 mg)，得標題 化合物93 8 mg(57 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz，CDCl3) ： δ (ppm) = 7.46-6.70(4H, m), 7.21(1H, brs), 6.79(1H, s), 6.57(1H, brs), 6.34-6.30(lH, m), 4.49(2H, s), 3.75(3H, s), 3.60(2H, t, J = 6.0Hz), 2.75(2H, brs), 1.51(9H, s). (56b) 1-(3-氟-5-甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（56a)所得之6-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基）·脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（93 8 mg)，得標題化合物742 mg(94 %)灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.28(lH, s), 9.10(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7·13(1Η, d, J = 8.2Hz), 6.99-6.96(lH, m), 6.83(1H, s), 6.46-6.42(lH, m), 4.19(2H, s), 3.74(3H, s), 3.38- 3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.4Hz). (56c)反6-[3-(3-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 -132- 200944505 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（56b)所得之1-(3-氟-5-甲 氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽，得甲 酯（7 70 mg，定量產量）。將此甲酯（770 mg)仿實施例2之方 法水解，得標題化合物630 mg (84 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (1H, s), 9.11(1Η, brs), 8.91(1Η, brs), 7.32(1H, d, J = 1.9Hz), 7.23(1H, dd, 〇 J = 8.2 及 1·9Ηζ)，7·09(1Η，d, J = 8.6Hz), 6.98(1H，dt, J = 11.6 及 2.0Hz)，6.85(1H，s)，6.42(1H，dt，J=10.8 及2.21^)，4.48-4.46C3H, m), 3.74(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 6.0Hz), 2.11(2H, d, J = 6.7Hz), 1.95- 1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69- 1.63 (1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 500 (M + H)+。 (實施例57)反6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H- 異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(57a) 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異 喹啉 （993 mg)和3,4 -二氣-苯胺（516 mg)，得標題化合物 -133- 200944505 1 .49 g(92 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3) ： <5 (ppm) = 7.42(lH, brs), 7.30- 6.82(6H, m), 6.56(1H, brs), 4.5K2H, s), 3.62(2H, t, J = 6.0Hz), 2.78(2H, brs), 1.51(9H, s). (57b) 1-(3,4-二氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（57a)所得之6-[3-(3,4-二 氟-苯基脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（1.49 g)，得標題化合物1.25 g (定量產量）灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.40(l H, s), 9.18(1Η, s), 9.13(1Η, brs), 7.7 1-7.65 (1 Η, m), 7.39-7.32(2Η, m), 7.29(1Η, dd，J = 8.6 及1.91^)，7.14(111，（1，】=8.6112)，7.12-7.08(1H, m), 4.20(2H, s), 3.3 8 - 3 . 3 4 (2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.0Hz). (57 c)反 6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（57b)所得之1-(3,4·二氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（510 mg)，得 甲酯（752 mg,定量產量）。將此甲酯（752 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物678 mg (93 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1H, s), 8.98(1H, brs), 8.79(1H, brs), 7.7 1-7.65(1H, m), 7.3 8-7.3 1 (2H, m), 7·23(1Η, d, J = 7.5Hz), 7.14-7.08(2H, m), 4.5 1-4.47 (3 H, m), -134- 200944505 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11 -1.03(2H, m)； MS(ESI) m/z : 488 (M + H)+。 (實施例58)反6-[3-(4 -氣-3-甲氧基-苯基）·脈基]-3,4 -二 氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(58 a) 6-[3-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（22a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 唾琳 （760 mg)和4 -氟-3-甲氧基·苯甲酸（521 mg)，得標題 化合物614 mg(48 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCb) : 5 (ppm) = 7.3 1 -6.82(5H, m), 7.00(1H，dd, J = 9.8 及 9.8Hz), 6.77(1H, brs), 6.68(1H，brs)， 4.52(2H, s), 3.88(3H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, brs), 1.50(9H, s). (5 8b) 1-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（58a)所得之6-[3-(4·氟 3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉殘酸第三丁 酯（614 mg)，得標題化合物507 mg(98 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.1 6( 1H, s), 9.13(1Η, -135- 200944505 brs)，9·11(1Η，s)，7·43(1Η，dd，J = 8.0 及 2.6Hz)，7·40(1Η，d， J = 1.9Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz)， 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 7.10(1H, d, J = 8.6Hz), 6.88-6.84(1 H, m), 4.19(2H, s), 3.81(3H, s), 3.36(2H, t, J = 6.5Hz), 2.98(2H, t, J = 6.0Hz). (58c)反6-[3-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（58b)所得之1-(4-氟-3-甲 氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（422 0 mg)，得甲酯（616 mg，定量產量）。將此甲酯（616 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物536 mg (89 %)白色固體 〇 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = l 2.1 (1H, s), 8.81(1H, s), 8.71(1H, s)，7.43(1H, dd, J = 7.8 及 2.8Hz), 7.34(1H，s), 7.21(1H, d, J = 8.6Hz), 7.1 3-7.08( 1H, m), 7.09(1H, d, J = 7.1Hz), 6.88-6.84(lH, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.81(3H, s), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.6Hz), 2.11(2H, d, 〇 J = 7.0Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m)，1.38-1.30(2H，m)，1.11-1.02(2H, m); MS(ESI) m/z : 500 (M + H)+。 (實施例59)反6-[3-(3-乙氧基-4-氟-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-ΙΗ-異喹啉-2-羧酸4_羧甲基-環己酯 -136- 200944505
(59 a) 6-[3-(3-乙氧基-4-氟-苯基）-脲基]-3,4·二氫-1Η·異喹 啉-2-羧酸第三丁酯
仿實施例（22a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（672 mg)和3-乙氧基-4-氟-苯甲酸（J. Med. Chem. 2002, 45，31 12.)(499 mg)，得標題化合物655 mg(57 %)淡黄色固 體。 Ή NMR(400MHz，CDCh) : δ (ppm) = 7.32-6.56(5H, m), 7.01(1H, d, J = 9.0Hz), 6.99(1H, d, J = 8.6Hz), 6.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 4.09(2H, q, J = 7.0Hz), 3.62(2H, t, J = 6.1Hz), 2.79(2H, t, J = 5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.44(3H, t, J = 7.1Hz). (59b) 1-(3-乙氧基-4-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（59a)所得之6-[3-(3-乙 氧基-4-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（654 mg)，得標題化合物538 mg(97 %)白色固體。 *Η NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.06-9.02(3H, m), 7.42(1H, d, J = 2.3Hz), 7.40(1H, dd, J = 2. 6 及 2.6Hz)， 7.27(1H, dd, J=8.3 及 2.4Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 6.87-6.83(lH, m), 4.19(2H, s), 4.06(2H, q, J = 7.0Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.9 8-2.97 (2H, m), 1.36(3H, t, J = 7.1Hz). -137- 200944505 (59c)反6-[3-(3-乙氧基-4-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法’由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（59b)所得之1-(3-乙氧基-4-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽，得甲 酯（633 mg，定量產量）。將此甲酯（633 mg)仿實施例2之方 法水解，得標題化合物523 mg (85 %)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 12.1 (1H, s), 8.82(1H, s)，8·73(1Η，s), 7.42(1H, dd, J = 8.0 及 2.5Hz)，7.33(1H, d， J = 1.2Hz)， 7.2K1H, dd, J = 8.2 及 2.0Hz), 7.11(1H, d, J = 9.0Hz), 7.08(1H, d, J = 9.0Hz), 6.87-6.83( 1H, m), 4.48- 4.46(3H, m), 4.06(2H, q, J = 6.9Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67 -1.63 (1H, m), 1.36(3H, t, J = 6.9Hz), 1.37-1.29C2H, m), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 514 (M + H)+。 (實施例60)反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 (60a)6-[3-(2-氟-5··甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 -138- 200944505 喹啉（782 mg)和 2-氟-5-甲氧基-苯胺（EP950657K445 mg) ’ 得標題化合物1.27 g(97 %)白色固體。 】H NMR(400MHz，CDCh) : 5 (ppm) = 7.83(lH, dd，J = 6.7 及 3.2Hz), 7.36-6.90(3H, m), ό.98(1Η, d, J = 9.0Hz), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 6.86(1H, brs), 6.5 3-6.49 ( 1H, m), 4.53(2H, s), 3.79(3H, s), 3.64(2H, t, J = 6.1Hz), 2.81(2H, t, J = 5.1Hz), 1.5K9H, s). (60b) 1-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 Ο )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（60a)所得之6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]·3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（1.27 g)，得標題化合物1.08 g(定量產量）白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.26( 1H, s), 8.94(1H, brs), 8.64(1H, d，J = 2.4Hz)，7·81(1Η，dd, J = 7.〇 及 3·1Ηζ), 7.42(1H, d，J=1.6Hz)，7·27(1Η，dd，J = 8.6 &2·0Ηζ),7·19-7.13(2H, m), 6.5 6-6.52( 1H, m), 4.20(2H, s), 3.72(3H, s), O 3.37-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J = 5.9Hz). (60c)反6-[3-(2-氟-5-甲氧基苯基）-脲基]-3,4·二氫-1H·異 唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（60b)所得之1-(2-氟-5-甲 氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（4 22 mg)，得甲酯（616 mg，定量產量）。將此甲酯（616 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物507 mg (85 %)白色固體 139- 200944505 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm)= 1 2.1 (1Η, brs), 9·09(1Η, s)，8·59(1Η, s), 7.83(1Η, dd, J = 7.0 及 3·1Ηζ), 7.34(1H, s), 7.2K1H, d, J = 9.0Hz), 7.1 8-7.09 (2H, m), 6.53(1H, dt，J = 9.0 及 3.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3·72(3Η, s), 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95- 1.90(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62( 1H, m), 1.39- 1.29(2H, m), 1.1 2-1.01 (2H, m)；
MS(ESI) m/z ·· 500 (M + H)+。 (實施例61)反6-[3-(5-乙氧基-2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
HO. (61a) 4-乙氧基-1-氟-2-硝基-苯 於4-氟-3-硝基-酚（628 mg)之DMF(10 mL)溶液將氫化鈉（ 純度55%以上、209 mg)分少量於室溫添加。30分後，於 〇 室溫添加乙基碘（0.38 mL)。2小時後，將反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（己烷/乙酸乙酯）精製，得標 題化合物 685 mg (93%)黄色固體。 NMR(400MHz，CDC13) : <5 (ppm) = 7.52(lH，dd，J = 5.9 及 3.1Hz), 7.23-7.13(2H, m), 4.07(2H, q, J = 7.0Hz), 1.45(3H, t, J = 7.0Hz). -140- 200944505 (61b)5-乙氧基-2-氟-苯胺 將實施例（61a)所得之 4-乙氧基-1-氟-2-硝基-苯（685 mg) 仿實施例（lb)之方法還原，得標題化合物 498 mg (87%)茶 色油。 咜 NMR(400MHz，CDCh) : <5 (ppm) = 6.87(lH，dd，J = l〇.8 及 8·8Ηζ), 6·33(1Η，dd，J = 7.7 及 3·0Ηζ)，6.20(1H，dt，J = 8.7 及 3.3Hz), 3.95(2H, q, J = 7.0Hz), 3.70(2H, brs), 1.38(3H, t, J = 7.1Hz).
(61c) 6-[3-(5-乙氧基-2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 唾啉 （795 mg)和（61b)所得之5-乙氧基-2-氟-苯胺（497 mg) ，得標題化合物1.37 g(定量產量）淡紫色固體。 Ή NMR(400MHz,CDC13) ： 6 (ppm) = 7.83-7.81(lH, m), 7.37-6.8K4H, m), 6.96(1H, d, J = 9.0Hz), 6.93(1H, d, J = 9.0Hz), 6.52-6.48(lH, m), 4.52(2H, s), 4.00(2H, q, J = 7.0Hz), 3.63(2H, t, J = 5.9Hz), 2.79(2H, brs), 1.51(9H, s), 1.37(3H, t, J = 7.0Hz). (61 d) 1-(5-乙氧基-2-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（61c)所得之6-[3-(5·乙 氧基-2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（1.37 g)，得標題化合物1.17 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.33 (1 H, s), 9.04(1H, -141- 200944505 brs)，8.65(1H，d, J = 2.7Hz)，7.80(1H，dd，J = 6.8 及 2.9Hz)， 7.41(1H，d，J=1.9Hz)，7.27(1H，dd，J = 8.4 及 2.1Hz)，7.15-7.10( 1H, m), 7.14( 1H, d, J = 7.8Hz), 6.54-6.50(lH, m), 4.19(2H, s), 3.97(2H, q, J = 6.8Hz), 3.36(2H, t, J = 6.5Hz), 2.98(2H, t, J = 6.1Hz), 1.32(3H, t, J = 7.1Hz). (61e)反6-[3-(5·乙氧基-2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（61d)所得之1-(5-乙氧基-2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（438 mg)，得甲酯（633 mg，定量產量）。將此甲酯（633 mg)仿實 施例2之方法水解，得標題化合物507 mg (82%)白色固體 〇 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1H, s), 9.09(1H, s), 8.57(1H, s)，7·82(1Η，dd, J = 6.8 及 2.9Hz)，7.33(1H, s), 7.21(1H, d, J = 7.4Hz), 7.1 5-7.09(2H, m), 6.51(1H, dt, J = 9.0 及 3.5Hz)，4.49-4.47(3H, m), 3·97(2Η，q, J = 7.0Hz), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 2.12-2.10(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.29-1.39(2H, m), 1.32(3H, t, J = 6.9Hz), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 514 (M + H)+。 (實施例62)反6-[3-(4-甲硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -142- 200944505
(62a) 6-[3-(4-甲硫基-苯基）-脲基]·3,4_二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（993 mg)和異氰酸4-甲硫酯（0.67 mL)，得標題化合 物1.63 g(98 %)白色固體。
Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.29-7.00(7H, m), 7.00(1H, brs), 6.71(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J = 5.1Hz), 2.74(2H, t, J = 5.7Hz), 2.44(3H, s), 1.50(9H, s). (62b) 1-(4-甲硫基-苯基）-3-( 1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（62a)所得之6-[3-(4-甲 硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.63 g)，得標題化合物1.3 8 g(定量產量）白色固‘體。 Ή NMR(400MHz，DMS〇-d6) ： <5 (ppm) = 9.08(1H, brs), 9·05(1Η， d, J = 4.7Hz), 7.44-7.40(lH, m), 7.43(2H, d, J = 8.6Hz)，7.29(1H，dd, J = 8.4 及 2.2Hz)，7·24-7·21(1Η，m)， 7.22(2H, d, J = 8.6Hz), 7.13(1H, d, J = 8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.0Hz), 2.44(3H, s). (62c)反6-[3-(4-甲硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 -143- 200944505 己基）-乙酸甲酯（947 mg)和實施例（62b)所得之1-(4-甲硫基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽，得甲酯 (2.01 g，定量產量）。將此甲酯（789 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物456 mg (60%)白色固體。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, s), 8.75(1Η, s), 8.68(1Η, s), 7.42(2Η, d, J = 8.6Hz), 7.31(1Η, s), 7.22(2Η, d, J = 8.6Hz), 7.23-7.2K1H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.44(3H, s), 2.12(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.6 8 - 1.62 (1H, m), 1.39- 1.29(2H, m), 1.12- 1.03(2H, m); MS(ESI) m/z : 498 (M + H)+。 (實施例63)反6-[3-(4·甲亞磺醯基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(63a)反6-[3-(4-甲亞磺醯基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 於作爲實施例（62c)之中間體所得之反6-[3-(4-甲硫基-苯 基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己 酯（1.85 g)和二氯甲烷（20 mL)之混合物，於0 °C添加 mCPBA(623 mg)。將反應混合物加溫爲室溫，以二氯甲烷 稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸 -144- 200944505 鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（二氯甲烷/甲醇3 : 1 ’次以 二氯甲烷/甲醇4: 1)精製，得標題化合物1.37 g(72%)白色 固體。 !H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.14(1Η, brs), 8.87(1Η, brs), 7.66(2Η, d, J = 9.0Hz), 7.60(2H, d, J = 8.7Hz), 7.34(1H, brs), 7.25(1H, d, J = 8.2Hz), 7.10(1H, d, J = 8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.58(3H, s), 3.57(2H, t, J = 6.0Hz),
2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.71(3H, s), 2.22(2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.75- 1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.04(2H, m). (63b)反6-[3-(4-甲亞磺醯基-苯基）_脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2·羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例2之方法將實施例（63a)所得之反6-[3-(4-甲亞磺 醯基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基 甲基環己酯（1.37 g)予以水解，得標題化合物1.22 g (92%) 白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, s), 9.09(1Η, s), 8.82(1Η, s), 7.65(2Η, d, J = 8.6Hz), 7.60(2H, d, J = 8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.24(1H, d, J = 8.6Hz), 7.10(1H, d, J = 8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, t, J = 6.2Hz), 2.71(3H, s), 2.12(2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.91 (2H, m), 1.77-1.74(2H, m)，1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.30(2H, m)， 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 514 (M + H)+。 -145- 200944505 (實施例64)反6-[3-(3-甲硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(64&>6-[3-(3-甲硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-11異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 哇啉（983 mg)和3-甲硫基-異氰酸苯酯（0.66 mL)，得標題 化合物1.43 g(87%)粉紅固體。 Ή NMR(400MHz,CDC13) ： <5 (ppm) = 7.33-6.70(5H, m), 7.31(1H，brs), 7·20(1Η, dd，J = 7.8 及 7·9Ηζ), 7.11(1Η, d, J = 8.3Hz), 6.96(1H, d, J = 7.8Hz), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J = 5.3Hz), 2.75(2H, t, J = 5.1Hz), 2.45(3H, s), 1.51(9H, s). (64b) 1-(3-甲硫基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（64a)所得之6-[3·(3-甲 硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (670 mg)，得標題化合物566 mg(定量產量）灰色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.32(lH, s), 9.29(1H, s)，9.23(1H, brs)，7.49(1H, dd, J = 2.0 及 2.0Hz)，7.39(1H, d, J = 2.0Hz)，7.29(1H，dd，J = 8.6 及 2.3Hz), 7.22(1H，dd，J = 7.8 及 7.8Hz)，7.15-7.12(2H，m)，6.87-6.84( 1 H，m)，4.19(2H，t， J = 4.3Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz), 2.46(3H, -146- 200944505 s). (64c)反6-[3-(3-甲硫基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（390 mg)和實施例（64b)所得之1-(3-甲硫基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽.(566 mg)’得 甲酯（818 mg,定量產量）。將此甲酯（251 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物135 mg (56 %)乳白色固體。 Ο
*H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, s), 8.81(1Η, s), 8.73(1Η, s), 7.48(1Η, dd，J=1.9 及 1.9Ηζ), 7·33(1Η, s), 7.23-7.19(2Η, m), 7.14(1Η, d, J = 9.0Hz), 7.09(1Η, d, J = 8.2Hz), 6.85(1H, d, J = 7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.46(3H, s), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62( 1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m) MS(ESI) m/z : 498 (M + H)+。 (實施例65)反6-[3-(3-甲亞磺醯基-苯基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯
(65a)反6-[3-(3-甲亞磺醯基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（64a)之方法，由作爲實施例（64c)之中間體所得 -147- 200944505 之反6_[3-(3 -甲硫基-苯基）-脲基]-3,4 -二氫-1H -異喹啉-2-竣 酸4-甲氧鑛基甲基環己酯（700 mg)，得標題化合物559 mg(77%)薄粉紅色固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.1 3(1H, brs), 8.82(1H, brs), 7·90(1Η, dd, J = 2.0 及 2.0Hz), 7.52·7.45(2Η， m), 7.48(1H, d, J = 7.5Hz), 7.36(1H, s), 7.24(1H, d, J = 7.5Hz), 7.10(1H， d, J = 8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.59(3H, s), 3.59-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J = 5.7Hz), 2.73(3H, s), 2.23(2H, d, J = 6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.75 - 1.65 (3H, m), 〇 1.40-1.30(2H，m)，1.14-1.03(2H，m). (65b)反6-[3-(3-甲亞磺醯基·苯基）·脲基]-3,4_二氫_iH-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯 仿實施例2之方法將實施例（65a)所得之反6-[3-(3·甲亞 磺醒基-苯基）-脲基]-3,4 -二氫-1H -異喹琳-2-竣酸4 -甲氧鑛 基甲基環己酯（559 mg)予以水解，得標題化合物516 mg (95%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1H, s), 9.19(1H, O brs), 8.89(1H, brs), 7.90(1H, s), 7.52-7.45(2H, m), 7.36(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.10(1H, d, J = 8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.73(3H, s), 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1 ·94-1.91 (2H, m), 1.78- 1.74(2H, m), 1.69- 1.53(1H, m), 1.40-1.28(2H, m), 1.1 2-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 514 (M + H)+。 (實施例66)反6-[3-(3-三氟甲基-苯基）·脲基]·3,4_二氫_ -148- 200944505 1H-異喹啉·2-羧酸4-羧甲基-環己酯
F
(66a) 6-[3-(3-三氟甲基-苯基）·脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三丁酯
仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉 （745 mg)和3-三氟甲基-異氰酸苯酯（0.50 mL)，得標 題化合物1.31 g(定量產量）白色固體。 'H NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 7.68(lH, brs), 7.62(1H, d, J = 8.6Hz), 7.42(1H, dd，J = 7.8 及 7.8Hz)，7.3 1 (1H，d， J = 7.5Hz), 7.33-6.63(5H, m), 4.53(2H, s), 3.64(2H, t, J = 6.1Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s). (66b) 1-(3-三氟甲基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（66a)所得之6-[3-(3-三 氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.31 g)，得標題化合物1.12 g(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.5 1 (1H, s), 9.21(1Η, s), 9.03(1Η, brs), 8.04(1Η, s), 7.56(1Η, d, J = 8.2Hz), 7.52(1H, dd， J = 7.8 及 7.8Hz)， 7.42(1H, d, J = 1.9Hz), 7.32(1H, d, J = 7.1Hz), 7.29(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz)， 7.14(1H, d, J = 8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J = 6.4Hz), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz). -149- 200944505 (66c)反6-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基·環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（66b)所得之1-(3-三氟甲 基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（446 mg) ，得甲酯（640 mg，定量產量）。將此甲酯（64 0 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物530 mg (85%)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.15(1H, s), 8.85(1H, s), 8.04(1H, s), 7.57-7.49(2H, m), 7.35(1H, s), 7.3K1H, d, J = 7.4Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 及 l‘6Hz), 7.10(1H, d, J = 8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.4Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.6 8 - 1.63 (1 H, m), 1.40- 1.29(2H, m), 1.40- 1.29(2H, m)； MS(ESI) m/z : 520 (M + H)+。 (實施例67)反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
HO v (67a) 6·[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿實施例（26a)之方法’由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和3-氟-異氰酸苯酯（0.41 mL)，得標題化合 -150- 200944505 物1.16 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.39-6.59(5H, m), 7.24-7·19(2Η, m), 7.04(1H, d, J = 7.8Hz), 6.76(1H, dd, J = 8.5 及 8·5Ηζ), 4·50(2Η，s), 3·61(2Η，t, J = 5.9Hz), 2.76(2H, brs)， 1.51(9H, s) (67b) 1-(3-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）·脲鹽酸 鹽
仿實施例（22b)之方法，由實施例（67a)所得之6-[3-(3-氟· 苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（1.16 g) ，得標題化合物965 mg(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.44(1H, s), 9.24(1H, s), 9.15(1H, brs), 7.52-7.49( 1H, m), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.14(1H, d, J = 8.6Hz), 7.10(1H, dd, J = 7.4 及 1.9Hz)，6.80-6.76(1H, m)，4.20(2H，s)，3.36(2H, t, J = 6.5Hz), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz). (67c)反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-羥 酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基·環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（67b)所得之M3-氟-苯基 )-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）_脲鹽酸鹽（386 mg)，得甲酯 (5 80 mg，定量產量）。將此甲酯（5 80 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物500 mg (89 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1H, s), 8.97(1H, s)，8.75(1H, s), 7.50(1H, dt，J=11.8 及 2.2Hz), 7·33-7·27(2Η， -151- 200944505 m), 7.23(1H, d, J = 8.3Hz), 7.11-7.08(2H, m), 6.78(1H, dt, J=12.0 及 4.3Hz)，4.5 卜4.47(3H, m)，3.57(2H，t, J = 6.0Hz), 2.75(2H, t, J = 5.7Hz), 2.12(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.91 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62( 1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.0K2H, m)- MS(ESI) m/z : 470 (M + H)+ °
(實施例68)反6-(3-間甲苯基-脲基）·3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(68a) 6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（74 5 mg)和間甲異氛酸苯酯（0.45 mL) ’得標題化合物 1.13 g(99 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz，CDCM : δ (ppm) = 7.36-6.7 4(6H, m), 7.18(1Η, dd, J = 7.7 及 7.6Hz)， 7.1 2( 1Η， d， J = 8 ·3Hz)， 6.90(1H, d, J = 7.4Hz), 4.49(2H, s), 3.58(2H, brs), 2.73(2H, t, J = 5.7Hz), 2.30(3H, s), 1.50(9H, s). (68b) 1-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-3-間甲苯基-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（68a)所得之6-(3-間甲苯 基·脲基）-3,4-二氫-1H-異嗤啉-2-羧酸第三丁酯（1.13 g)’得 標題化合物918 mg(97 %)淡桃色固體。 -152- 200944505 *H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.10( 1H, brs), 9.07(1H，s), 8.97(1H, s), 7.40(1H, d, J = 2.0Hz), 7.30- 7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 7.8 及 7.8Hz), 7.12C1H, d, J = 8.2Hz), 6.79(1H, d, J = 7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.36(2H, t, J = 6.2Hz), 2.97(2H, t, J = 6.1Hz), 2.27(3H, s). (68c)反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 Ο 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（289 mg)和實施例（68b)所得之1-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-3-間甲苯基-脲鹽酸鹽（381 mg)，得甲酯 (575 mg，定量產量）。將此甲酯（575 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物499 mg (89 %)黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 8.69(1H, s), 8.67(1H, s), 7.32(2H, d, J = 9.0Hz), 7.22(2H, d, J = 8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6 及 7.7Hz), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 6·78(1Η, d, J = 7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 6.1Hz), 2.27(3H, s), 2.1K2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39- 1.29(2H, m), 1.11 -1.02(2H, m), MS(ESI) m/z : 466 (M + H)+。 (實施例69)反6-[3-(4-三氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -153- 200944505
(69a) 6-[3-(4-三氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- 2-羧酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和4-三氟甲基-異氰酸苯酯（0.51 mL)>得標 題化合物1.00 g(77 %)白色固體。 *H NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 7.56-7.42(5H, m), 7.33- Q 6.55(4H, m), 4.52(2H, s), 3.63(2H, t, J = 6.1Hz), 2.78(2H, brs), 1.52(9H, s). (69b) 1-(4-三氟甲基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（69a)所得之6-[3-(4-三 氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.00 g)，得標題化合物851 mg(99 %)黄色固體。
Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.62(lH, s), 9.30(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.68-7.62(4H, m), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz)， 7.15(1H, d, J = 8.6Hz), 4.20(2H, s), 3.37-3.34(2H, m), 3.00-2.99(2H, m). (6 9c)反6-[3-(4-三氟甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2_羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（362 mg)和實施例（69b)所得之1-(4-三氟甲 -154- 200944505
基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（5 58 mg) ，得甲酯（800 mg，定量產量）。將此甲酯（8 00 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物651 mg (84 %)白色固體。 lH NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.28(1H, s), 8.94(1H, s), 7.68-7.62(4H, m), 7.34(1H, d, J = 1.2Hz), 7.25(1H，dd, J = 8.6 及1.61^),7.11(11(1，1 = 8.6112)，4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 6.1Hz), 2.76(2H, t, J = 5.6Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68- 1.63( 1H, m)，1.39- 1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m); MS(ESI) m/z : 520 (M + H)+。 (實施例70)反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(7 0a) 6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫·1Η·異喹啉-2-羧酸 第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2比：6(^-1，2,3,4-四氫異 嗤啉（745 mg)和3-乙基·異氰酸苯酯（0.51 mL)，得標題化 合物1.19 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.37(lH, brs), 7.23(1H, d, J = 7.8Hz), 7.2K1H, d, J = 7.5Hz), 7.14(1H, d, J = 8.6Hz), 7.10-6.89(3H，m)， 6.95 (1 H，d，J = 7 _ 4Hz)，6.7 5 (1H，brs)， 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.61(2H, q, -155- 200944505 J=7.8Hz), 1.50(9H, s), 1.2K3H, t, J = 7.4Hz). (70b) 1-(3-乙基·苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（70a)所得之6-[3-(3·乙 基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-羧酸第三丁酯（1.19 g)，得標題化合物977 mg(98 %)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.06( 1H, brs), 8.99(1Η, s), 8.92(1Η, s), 7.41(1Η, d, J = 1.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29-7.23(2H，m)，7.18(1H，dd，J = 7.8 及 7.8Hz)，7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 6.83(1H, d, J = 7.0Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.2Hz), 2.57(2H, q, J = 7.5Hz), 1.17(3H, t, J=7.6Hz). (7 0c)反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（362 mg)和實施例（70b)所得之1-(3-乙基-苯 基）-3-(1，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（498 mg)，得甲 酯（740 mg，定量產量）。將此甲酯（740 mg)仿實施例2之方 法水解，得標題化合物677 mg (94 %)白色固體》 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1H, s), 8.63(2H, s), 7.33(2H, s), 7.24-7.15(3H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 6.82(1H, d, J = 7.4Hz), 4.52-4.46(3H， m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.8Hz), 2.57(2H, q, J = 7.7Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), -156- 200944505 1.68- 1.62(1 Η, m), 1.39- 1.29(2Η, m), 1.17(3Η, t, J = 7.4Hz), 1.12-1·02(2Η, m); MS(ESI) m/z : 480 (Μ + Η)+。 (實施例71)反6-(3-對甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1Η-異唼 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
Ο (71a) 6-(3-對甲苯基·脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和對甲異氰酸苯酯（0.45 mL)，得標題化合物 1.14 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCb) : δ (ppm) = 7.36-7.25(lH, m), 7.23(2H, d, J = 8.2Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6Hz), 7.06-6.85(2H, m), 6.73-6.56(2H, m), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J = 5.9Hz), 2.33(3H, s), 1.49(9H, s). (71b) 1-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-3-對甲苯基-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（71a)所得之6-(3-對甲苯 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（1.14 g)，得 標題化合物921mg(97 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.07( 1Η, brs), 9.02(1H, s), 8.92(1H, s), 7.39(1H, d, J = 2.0Hz), 7.34(2H, d, J = 8.6Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.5 及 2.2Hz), 7.1 1(1H, d, -157- 200944505 J = 8.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.37-3.31 (2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.1Hz), 2.24(3H, s). (71c)反6-(3-對甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 〇 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（362 mg)和實施例（71b)所得之1·(1，2,3,4-四 氫-異唾啉-6-基）-3-對甲苯基-脲鹽酸鹽（477 mg)，得甲酯 (719 mg，定量產量）。將此甲酯（719 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物635 mg (91 %)白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (1H, s), 8.61(1Η, s), 8.60(1Η, s), 7.34-7.3K3H, m), 7.22-7.20(lH, m), 7.09-7.07(3H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 4.3Hz), 2.75(2H, t, J = 5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m); MS(ESI) m/z : 466 (M + H)+。
(實施例72)反6-[3-(4-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(72a) 6-[3-(4-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異 -158- 200944505 喹啉（745 mg)和4-異丙基-異氰酸苯酯（〇·58 mL)，得標題 化合物1.23 g(定量產量）白色固體。 lH NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.37-6.75(5H, m), 7.25(2H, d, J = 7.8Hz), 7.16(2H, d, J = 8.6Hz), 4.49(2H, s), 3.57(2H, brs), 2.90-2.83(lH, m), 2.72(2H, t, J = 5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.22(6H, d, J = 7.0Hz). (72b) 1-(4-異丙基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽 Ο 仿實施例（22b)之方法，由實施例（72a)所得之6-[3-(3-異 丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.23 g)，得標題化合物1.04 g(定量產量）白色固體。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.11 (1H, brs)， 9.00(1H, s), 8.91(1H, s), 7.39(1H, d, J = 2.0Hz), 7.36(2H, d, J = 8.6Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz)， 7.15(2H, d, J = 8.6Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.2Hz), 2.8 6-2.7 9 ( 1 H, m), 1.18(6H, d,
(72c)反6-[3-(4-異丙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（362 mg)和實施例（72b)所得之1-(4-異丙基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（519 mg)，得 甲酯（7 61 mg，定量產量）。將此甲酯（761 mg)仿實施例2之 方法水解，得標題化合物640 mg (87 %)白色固體。 -159- 200944505 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： ¢5 (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 8.63(1H, s), 8.62(1H, s), 7.36(2H, d, J = 8.6Hz), 7.33(1H, m), 7.21(1H, d, J = 8.3Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6Hz), 7.08(1H, d, J = 8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 5.9Hz), 2.8 6 - 2.7 9 (1 H, m), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(6H, d, J = 6.6Hz), 1.12-1.02(2H，m); MS(ESI) m/z : 494 (M + H)+。 (實施例73)反6-[3-(4-第三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_羧酸4-羧甲基-環己酯
HO (73a) 6-[3-(4-第三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-B〇c-l，2,3,4-四氫異 喹啉（372 mg)和4-第三丁基-異氰酸苯酯（0.32 mL)，得標 題化合物63 5 mg(定量產量）白色固體。 !H NMR(400MHz,CDCh) ： 6 (ppm) = 7.36(2H, d, J = 8.6Hz), 7.27(2H, d, J = 8.2Hz), 7.29-6.67(5H, m), 4.51(2H, s), 3.60(2H, brs), 2.77(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s). (7 3b) 1-(4-第三丁基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6·基）-脲鹽酸鹽 -160- 200944505 仿實施例（22b)之方法，由實施例（73a)所得之6-[3-(4-第 三丁基-苯基）-脲基].3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯 (635 mg)，得標題化合物539 mg(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.1 3(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.93(1H, s), 7.40(1H, d, J = 1.6Hz), 7.37(2H, d, J = 8.6Hz), 7.29(2H, d，J = 8.7Hz), 7.28(1H，dd, J = 8.6 及 2.7Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 4.19(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.0Hz), 1.26(9H, s).
(73c)反6-[3-(4-第三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（361 mg)和實施例（73b)所得之1-(4-第三丁 基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（539 mg) ，得甲酯（782 mg,定量產量）。將此甲醋（782 mg)仿實施例 2之方法水解，得標題化合物653 mg (86 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = l 2.1 (1Η, s), 8.74(2H, brs), 7.37(2H, d, J = 9.0Hz), 7.32(1H, d, J = 1.9Hz), 7.29(2H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.2 A 2.0Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 6.1Hz), 2.75(2H, t, J = 6.0Hz), 2.11(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68- 1.63( 1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.26(9H, s), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 508 (M + H)+。 (實施例74)反6-[3-(3-氰基-苯基）·脲基]-3,4-二氫-1H-異 -161- 200944505 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
Υύύ^ν (74a) 6-[3-(3-氰基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸 第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（497 mg)和3-氰基-異氰酸苯酯（346 mg)，得標題化 〇 合物785 mg(定量產量）白色固體 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.75-6.50(6H, m), 7.65(1H, d, J = 8.6Hz), 7.39(1H, dd, J = 7.8 及 7.8Hz)， 7.33(1H, d, J = 7.5Hz), 4.51(2H, s), 3.63(2H, t, J = 6.1Hz), 2.79(2H, brs), 1.53(9H, s). (7 4b) 1-(3-氰基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（74a)所得之6-[3-(3·氰 基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（7 85 Ο mg)，得標題化合物657 mg(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.55(lH, s), 9.27(1H, s)，9.12(1H, brs)，8.00(1H，dd, J=1.9 及 2.0Hz)，7.66-7.63(1H，m)，7.50(1H，dd，J = 8.0 及 8·0Ηζ)，7.44-7.40(2H， m), 7·30(1Η，dd，J = 8.2 及 2.3Hz)，7.15(1H，d，J = 8.2Hz)， 4.20(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.3Hz). (74c)反6-[3-(3-氰基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異嗤啉-2- -162- 200944505 羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基·環 己基）-乙酸甲酯（301 mg)和實施例（74b)所得之1-(3·氰基-苯 基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（411 mg)，得甲 酯（498 mg，81%)»將此甲酯（498 mg)仿實施例2之方法水 解，得標題化合物393 mg (81 %)淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.07(1H, s), 8.85(1H, s), 7.99(1H, s), 7.67(1H, d, J = 8.6Hz), 7.49(1H, O dd, J = 8.0 及 8.0Hz), 7·42(1Η，d, J = 7.1Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J = 7.1Hz), 7.11(1H, d, J = 8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.7Hz), 2.76(2H, t, J = 5.3Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H，m)，1.12-1.03(2H, m); MS(ESI) m/z : 477 (M + H)+。 (實施例75)反6-[3-(3-二甲胺基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(75a) 6-[3-(3-二甲胺基·•苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和3-二甲胺基苯胺鹽酸鹽（627 mg)，得標題 化合物1.23 g(定量產量）白色固體。 -163- 200944505 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 7.33-7.1 5(2Η, m), 7.03-6.77(4H, m), 6.61-6.50(3H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.96(6H, s), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 1.49(9H, s). (7 5b) 1-(3-二甲胺基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫·異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（75a)所得之6-[3-(3-二 甲胺基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.23 g)，得標題化合物1.15 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) δ (ppm) = 9.38(lH, brs), 〇 9.18(2H, brs), 7.40(1H, d, J = 5.8Hz), 7.29(1H, d, J = 8.2Hz), 7.23-6.65(4H, m), 7.13(1H, d, J = 8.3Hz), 4.19(2H, brs), 3.37(2H, brs), 2.98(8H, brs). (75c)反6-[3-(3-二甲胺基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）·乙酸甲酯（223 mg)和實施例（75b)所得之1-(3-二甲胺 基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（3 8 3 mg) Ο ，得甲酯（207 mg，41%)。將此甲酯（207 mg)仿實施例2之 方法，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物136 mg (68 %)灰色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.03(lH, brs), 8.89(1H, s), 7.38(1H, brs), 7.32(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.23(1H， dd, J = 8.5 及 1.8Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 7.04(1H, brs), 6.82(1H, brs), 4.52-4.45(3H, m), 3.57(2H, t, -164- 200944505 J = 6.0Hz), 3.0K6H, s), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.1Hz), 1.95-1.9K2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.6 1 (1 H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 495 (M + H)+ » (實施例76)反6-[3-(3-第三丁基-苯基）·脲基]·3,4_二氫_ 1Η-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(76a)6-[3-(3-第三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2- 羧酸第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和3 -第三丁基-苯胺（448 mg)，得標題化合 物1.24 g(98 %)白色固體。
’H NMR(400MHz，CDC13) : 5 (ppm) = 7.36(lH，dd，J=1.9 及 2.0Hz)， 7.30-6.88(7H， m), 6.75(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s). (76b) 1-(3-第三丁基-苯基）-3-( 1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（76a)所得之6-[3-(3-第 三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.24 g)，得標題化合物1.06 g(定量產量）灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.02( 1Η, brs), -165- 200944505 8·96(1Η，s)，8·93(1Η，s)，7.49(1H，dd，J = 2.0 及 2.0Hz)， 7.4K1H, d, J=1.5Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.20(1H, dd, 1 = 7.8 及 7.8Hz)，7.12(1H，d，J = 8.6Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz)， 4.19(2H， s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J = 6.0Hz), 1.27(9H, s). (76c)反6-[3-(3-第三丁基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）.-乙酸甲酯（223 mg)和實施例（76b)所得之1-(3-第三丁 0 基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（359 mg) ，得甲酯（521 mg,定量產量）。將此甲酯（521 mg)仿實施例 2之方法，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物395 mg (78 %)黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1Η, brs), 8.82(1Η, brs), 8.77(1Η, brs), 7.48(1Η, s), 7.34(1Η, s), 7.28(1Η, d, J = 9.4Hz), 7.24-7.1 7 (2H, m), 7.08(1H, d, J = 8.2Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 4.5 1-4.4 6( 3 H, m), 3.57(2H, 〇 t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.78- 1.74(2H, m), 1.68- 1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40(9H, s), 1.1 2-1.0 1 (2H, m)； MS(ESI) m/z ·· 508 (M + H)+。 (實施例77)反6-(3-鄰甲苯基-脲基）_3,4-二氫-1H-異喹 琳-2-竣酸4-竣甲基-環己酯 -166 - 200944505 CH.
(77a) 6-(3-鄰甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯
仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和異氰酸鄰甲苯酯（0.45 mL)，得標題化合物 1.13 g(99 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 7.52(lH, d, J = 7.5Hz), 7.30-7.15(5H, m), 7.03(1H, d, J = 7.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.25(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J = 5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s). (77b) 1-(1,2,3，4·四氫·異喹啉-6-基）·3-鄰甲苯基·脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（77a)所得之6-(3-鄰甲苯 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（1.13 g)，得 標題化合物93 8 mg(定量產量）淡黄色固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.50(lH, s), 9.12(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.84(1H, d, J = 7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H，dd, J = 8.3 及 2·0Ηζ), 7.18-7.12(3H，m), 6.95(1H，dd，J = 7.2 及 7.2Hz)，4.19(2H，s)，3.38-3.31(2H，m)， 2.98(2H, t, J = 6.2Hz), 2.26(3H, s). (77c)反6-(3-鄰甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 -167- 200944505 己基）-乙酸甲酯（309 mg)和實施例（77b)所得之^(丨，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-3-鄰甲苯基-脲鹽酸鹽（476m g)’得甲酯 (719 mg，定量產量）。將此甲酯（7 19 mg)仿實施例2之方法 ，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物638 mg (91%)白 色固體。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) : <5 (ppm) = l 2.1 (1H, brs), 9.03(1H, s), 7.97(1H, s), 7.83(1H, d, J = 7.8Hz), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J = 7.5Hz), 7.17(1H, d, J = 8.2Hz), 7.13(1H, d, J = 7.8Hz)，7.09(1H, d，J = 8.6Hz)，6.94(1H, dd，J = 7.5 及 〇 7.5Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3..57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.76(2H, t, J = 5.7Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m); MS(ESI) m/z : 466 (M + H)+。 (實施例78)反6-[3-(3,4-二甲基·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(78a) 6-[3-(3,4-二甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-21^-；6〇(：-1，2,3,4-四氫異 喹啉（745 mg)和異氰酸3,4-二甲基-苯酯（0,50 mL)，得標 題化合物1.19 g(定量產量）白色固體。 -168 - 200944505 *H NMR(400MHz,CDC13) : δ (ppm) = 7.33-6.74(5H, m), 7.12(1H, brs), 7.08(1H, dd, J = 6.5 及 6.5Hz), 6.84(1H，brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.76(2H, t, J = 5.7Hz), 2.22(6H, s), 1.49(9H, s). (7 8b) 1-(3,4-二甲基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 鹽酸鹽
仿實施例（22b)之方法，由實施例（78a)所得之6-[3-(3,4-二 甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (1.19 g)，得標題化合物993 mg(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.10( 1H, brs), 9.03C1H, s), 8.86(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.24(1H, d，J = 1.9Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.2 及 2.4Hz), 7.11(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02(1H, d, J = 8.2Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.3K2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.2Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s). (78 c)反6-[3-(3,4-二甲基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（309 mg)和實施例（78b)所得之1-(3,4-二甲 基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（498 mg) ，得甲酯（740 mg，定量產量）。將此甲酯（740 mg)仿實施例 2之方法，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物619 mg (86 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1H, brs), -169- 200944505 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J = 1.6Hz), 7.21(1H, d, J = 8.6Hz), 7·15(1Η, dd, J = 8.4 及 2.2Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02(1H, d, J = 8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.5Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s), 2.1K2H, d, J = 6.6Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.39- 1-29(2H, m), 1.12- 1.02(2H, m)； MS(ESI) m/z : 480 (M + H)+。 (實施例79)反6-[3-(4-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(79 a) 6-[3-(4-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（497 mg)和異氰酸4-甲氧基-苯酯（0.31 mL)’得標題 化合物747 mg(94 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz，CDC13) : <5 (ppm) = 7.29-7.1 5(2H, m), 7.25(2H, d, J = 8.6Hz), 7.00(1H, d, J = 6.7Hz), 6.89(2H, d, J = 8.6Hz), 6.62(1H, brs), 6.55(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.8K3H, s), 3.61(2H, brs), 2.77(2H, t, J = 5.8Hz), 1.49(9H, s). (79b) 1-(4-甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲 -170- 200944505 鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（79a)所得之6-[3-(心甲 氧基-苯基）-脲基]_3,4_二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (7 47 mg)，得標題化合物621 mg (99 %)白色固體。 'H NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.15(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.87(1H, s), 7.3 6-7.3 1 (1H, m), 7.33(2H, d, J = 9.0Hz), 7.26(1H, dd， J = 8.4 及 2.1Hz), 7·09(1Η, d，
J = 8.6Hz), 6.85(2H, d, J = 9.0Hz), 4.16(2H, s), 3.69(3H, s), 3.35-3.3K2H, m), 2.95(2H, t, J = 6.2Hz). (79c)反6-[3-(4-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（206 mg)和實施例（79b)所得之1-(4-甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（33 3 mg)’得 甲酯（407 mg，82%)。將此甲酯（407 mg)仿實施例2之方法 ，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物378 mg (96 %)白 色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 8.57(1Η, s), 8.51(1Η, s), 7.35(2H, d, J = 9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J = 8.6Hz), 7.07(1H, d, J = 8.2Hz), 6.87(2H, d, J = 9.0Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J = 5.8Hz), 2.74(2H, t, J = 5.9Hz), 2.12(2H, d, J = 7.0Hz), 1.95-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.69-1.62( 1H, m), 1.39- 1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)； -171- 200944505 MS(ESI) m/z : 482 (Μ + H)+。 (實施例80)反6-[3-(4-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(80a) 6-[3-(4-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 嗤啉（497 mg)和異氰酸4-乙氧基-苯酯（0.35 mL)，得標題 化合物79 8 mg(97%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) : <5 (ppm) = 7.28-7.1 5(2H, m), 7.24(2H, d, J = 8.6Hz), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 6.89(2H, d, J = 8.6Hz), 6.47(1H, brs), 6.37(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.03(2H, q, J = 6.9Hz), 3.61(2H, t, J = 5.5Hz), 2.79(2H, t, J = 6.0Hz), 1.49(9H, s), 1.42(3H, t, J = 7.1Hz). (80b)l-(4-乙氧基-苯基）-3-( 1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（80a)所得之6-[3-(4-乙 氧基苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異唾啉-2-殘酸第三丁酯 (798 mg)，得標題化合物674 mg(定量產量）灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.17(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.89(1H, s), 7.35(1H, d, J = 1.9Hz), 7.32(2H, d, J = 9.0Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.2 及 1.9Hz), 7.09(1H, d, -172- 200944505 J = 8.2Hz), 6.83(2H, d, J = 9.0Hz), 4.16(2H, t, J = 4.1Hz), 3.95(2H， q, J = 7.0Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.95(2H, t, J = 6.1Hz), 1.28(3H, t, J = 6.8Hz). (80c)反6-[3-(4-乙氧基·苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（206 mg)和實施例（80b)所得之1-(4-乙氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（347 mg)，得 甲酯（488 mg，96%)。將此甲酯（488 mg)仿實施例2之方法 ，以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物410 mg (87 %)白 色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1H, brs), 8.59(1Η, s), 8.5K1H, s), 7.36-7.30(lH, m), 7.34(2H, d, J = 8.9Hz), 7.2K1H, dd, J = 7.6 及 1.8Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6Hz), 6.85(2H, d, J = 9.0Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.97(2H, q, J = 7.0Hz), 3.56(2H, t, J = 5.9Hz), 2.74(2H, t, J = 5.6Hz), 2.1K2H, d, J = 6.6Hz), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.3 9-1.31 (2H, m), 1.30(3H, t, J = 6.9Hz), 1.12-1.0K2H, m)； MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 (實施例81)反6-(3-異丙基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -173- 200944505
(81a) 6-(3-異丙基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三 丁酯 仿實施例（28a)之方法’由6-胺基-2N-Boc-l,2,3,4-四氫異 喹啉 （496 mg)和異氰酸異丙酯（0.17 mL)，得標題化合物 604 mg(91 %)白色固體。 *H NMR(400MHz,CDCh) : <5 (ppm) = 7.22-6.96(4H, m), 6.08(1H, s), 4.53(2H, s), 4.04-3.95(1 H, m), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J = 6.1Hz), 1.49(9H, s), 1.18(6H, d, J = 6.6Hz). (81b) 1-異丙基-3-(1,2,3,4-四氫·異唼啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（81a)所得之6-(3-異丙 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（604 mg)， 得標題化合物488 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.27( 1Η, brs), 8.66(1H，s)，7.32(1H，d，J = 2.0Hz)，7.20(1H，dd，J = 8.4 及 2.1Hz), 7.05(1H, d, J = 8.6Hz), 4.77(1H, brs), 4.15(2H, t, J = 4.3Hz), 3.76-3.70(lH, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J = 6.2Hz), 1.08(6H, d, J = 6.7Hz). (81c)反6-(3-異丙基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯. 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）·乙酸甲酯（289 mg)和實施例（81b)所得之1-異丙基-3- -174- 200944505 (1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（324 mg)，得甲酯 (455 mg，88 %)。將此甲酯（455 mg)仿實施例2之方法水解 ，得標題化合物383 mg (87 %)白色固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1 H, s), 8.23(1Η s), 7.24(1Η, s), 7.13(1Η, d, J = 7.8Hz), 7.01(1H, d, J = 8.6Hz) 5.99(1H, d, J = 7.5Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.76-3.71(1H, m) 3.55(2H, t, J = 6.0Hz), 2.71(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d J = 6.6Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68- 1.62( 1H 〇 m), 1.38- 1.29(2H, m), 1.1 1 -1.01 (2H, m), 1.08(6H, d J = 6.7Hz)； MS(ESI) m/z : 418 (M + H)+。 (實施例82)反6-(3-第三丁基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
O (82a) 6-(3-第三丁基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2小：6〇(：-1，2,3,4-四氫異 喹啉 （496 mg)和第三丁胺（0.21 mL)，得標題化合物434 mg(63 %)白色固體。 Ή NMR(400MHz，CDCh) : δ (ppm) = 7.22-6.89(4Η, m), 6.03(1H, s), 4.5K2H, s), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J = 5.8Hz), 1.49(9H, s), 1.37(9H, s). -175- 200944505 (82b) 1-第三丁基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（82a)所得之6-(3-第三丁 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（434 mg)， 得標題化合物354 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ·· δ (ppm) = 9.1 3(1 H, brs), 8.50(1H, s), 7.34(1H，d，J=1.9Hz)，7.13(1H，dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.04(1H, d, J = 8.6Hz), 6.17(1H, brs), 4.15(2H, brs), 3.36-3.3K2H, m), 2.94(2H, t, J = 6.2Hz), 1.28(9H, s). (82c)反6-(3-第三丁基-脲基）-3,4-二氫·1Η-異喹啉·2·羧酸 4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（301 mg)和實施例（82b)所得之1-第三丁基· 3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）*脲鹽酸鹽（354 mg)，得甲酯 (5 57 mg,定量產量）。將此甲酯（5 57 mg)仿實施例2之方法 水解，得標題化合物45 1 mg (84 %)白色固體。 lH NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm)= 1 2.1 (1H, brs), 8.18(1H, s), 7.26-7.07(lH, m), 6.99(2H, s), 5.97(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 2.71(2H, t, J = 6.1Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 1.94-1.91 (2H, m), 1.77- 1.73(2H, m)，1.68-1.61(1H, m)，1.3 8- 1.24(2H, m), 1.28(9H, s), 1.11-1.0K2H, m)； MS(ESI) m/z : 432 (M + H)+。 (實施例83)反6-(3-環戊基-脲基）-3,4·二氫-1H_異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -176- 200944505
ο Η〇, ν (8 3a) 6-(3-環戊基-脲基）-3,4-二氫-111-異喹啉-2-羧酸第三 丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異 喹啉（496 mg)和胺基環戊烷（0.20 mL)，得標題化合物601 mg(84 %)白色固體。 ^ Ή NMR(400MHz,CDCh) : <5 (ppm) = 7.22-6.95 (4H, m), 6.17C1H, s), 4.52(2H, s), 4.1 4-4.08(1 H, m), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J = 5.7Hz), 2.02- 1,97(2H, m), 1.69- 1.56(4H, m), 1.49(9H, s), 1.44- 1.35(2H, m). (83b) 1-環戊基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（83a)所得之6-(3-環戊 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（600 mg)， 得標題化合物493 mg(定量產量）白色固體。 G Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.14( 1 Η, brs), 8.53(1Η, s)，7·32(1Η, d, J = 2.0Hz), 7·19(1Η, dd，J = 8.4 及 2.1Hz), 7.05(1H, d, J = 8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.21-3.99(1H, m), 3.91(2H, t, J = 7.2Hz), 3.36-3.31 (2H, m), 2.93(2H, t, J = 6.2Hz), 1.86-1.78(2H, m), 1.66-1.61 (2H, m), 1.55-1.5 1 (2H, m), 1.39-1.3K2H, m). (83c)反6-(3-環戊基-脲基）·3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -177- 200944505 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（301 mg)和實施例（83b)所得之1-環戊基-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（369 mg)，得甲酯 (553 mg, 97 %)。將此甲酯（553 mg)仿實施例2之方法水解 ，得標題化合物448 mg (84 %)淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ (ppm) = 1 2.1 (1H, brs)， 8.20(1Η, s), 7.24(1Η, s), 7.13(1Η, d, J = 8.6Hz), 7.01(1H, d, J = 8.3Hz), 6.14(1H, d, J = 7.4Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.94- 3.89(1H, m), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 2.71(2H, t, J = 5.8Hz), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.84-1.80(2H, m), 1.76- 1.73 (2H, m), 1.66-1.6 1 (3H, m), 1.56-1.5 1 (2H, m), 1.38-1.32(4H, m), 1.1 1 -1.01 (2H, m)； MS(ESI) m/z : 444 (M + H)+。 (實施例84)反6-(3-環己基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(84 a) 6-(3-異丙基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三 丁酯 仿實施例（26a)之方法，由6-胺基-2N-B〇c-l，2,3,4-四氫異 喹啉 （745 mg)和異氰酸環己酯（0.46 mL) ’得標題化合物 1.14 g(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,CDCb) ： δ (ppm) = 7.3 3 -6.96(4Η, m), -178- 200944505 6.1K1H, s), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J = 5.7Hz), 1.99-1.95(2H, m), 1.72-1.10(9H, m), 1.49(9H, s). (84b) 1-環己基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（84a)所得之6-(3-環己 基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（1.12 g)，得 標題化合物929 mg(定量產量）淡黄色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.26( 1H, brs),
8.69(1Η，s)，7·30(1Η，d, J=：1.9Hz)，7.20(1Η, dd, J = 8.4 及 2.1Hz), 7.05(1H, d, J = 8,6Hz), 5.12(1H, brs), 4.14(2H, s), 3.47-3.42(2H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J = 6.2Hz), 1.79-1.76(2H, m), 1.69-1.64(2H, m), 1.54-1.5 1 (1H, m), 1.34-1.25(2H, m), 1.22-1.1 1 (2H, m). (84c)反6-(3-環己基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（309 mg)和實施例（84b)所得之1-環己基-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（464 mg)，得甲酯 (656 mg, 93%)。將此甲酯（656 mg)仿實施例2之方法，以 氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物553 mg (87 %)白色固 體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = l 2.1 (1H, s), 8.27(1H, s), 7.23(1H, s), 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 7.01(1H, d, J = 8.6Hz), 6.08(1H, d, J = 8.3Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 3.45-3.40(lH, m), 2.70(2H, t, J = 5.9Hz), 2.10(2H, -179- 200944505 d, J = 7.0Hz), 1.93- 1.90(2H, m), 1.80- 1.7 3(4H, m), 1.66-1.63(3H, m), 1.56-1.5 1 (1H, m), 1.3 8- 1.25(4H, m), 1.21-1.0K5H, m)； MS(ESI) m/z : 458 (M + H)+。 (實施例85)反6-(3-環己基甲基-脲基）-3,4-二氫-1H·異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(85a) 6-(3-環己基甲基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-竣酸 第三丁酯 仿實施例（28a)之方法，由6-胺基-2N-B〇C-i，2,3,4-四氫異 喹琳（496 mg)和環己基甲胺（0.26 mL)，得標題化合物774 mg(定量產量）白色固體。 'H NMR(400MHz，CDCh) ： δ (ppm) = 7.22-6.97(4H, m), 6.30(1H, brs), 4.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 3.09(2H, d, J = 6.7Hz), 2.80(2H, t, J = 5.7Hz), 1.74-1.47(4H, m), 1.49(9H, s), 1.28-1.16(4H, m), 0.96-0.9 1 (2H, m). (85b) 1-環己基甲基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸 鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（85a)所得之6-(3-環己基 甲基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（774 mg) ，得標題化合物540 g(83 %)粉紅固體。 Ή NMR(400MHz，DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.1 5(1H, brs), -180- 200944505 8.68(1H，s)，7·32(1Η，d，J = 1.9Hz)，7·20(1Η，dd，J = 8.2 及 2.3Hz)，7.05(1H，d, J = 8.6Hz)，6.36(1H，brs), 4·15-4·4〇(ιη， m), 4.12(2H, s), 3.3 6-3.31 (2H, m), 2.92(2H, d, J = 6.7Hz), 1.69-1.6K5H, m), 1.39- 1.33( 1H, m), 1.23-1.10(4H, m), 0.93. 0.84(2H, m). (85c)反6-(3-環己基甲基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-竣 酸4-羧甲基-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（344 mg)和實施例（85b)所得之1-環己基甲 基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（539 mg)，得甲 酯（679 mg，84%)。將此甲酯（679 mg)仿實施例2之方法， 以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物634 mg (96 %)白色 固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1H, s), 8.32(1H, s), 7.24(1H, s), 7.14(1H, d, J = 8.3Hz), 7.01(1H, d, J = 8.2Hz), 6.16(1H, dd，J = 5.6 及 5.6Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 2.92(2H, t, J = 6.2Hz), 2.7K2H, t, J = 6.0Hz), 2.11(2H, d, J = 7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.61 (9H, m), 1.39- 1.29(3H, m)，1.24-1.01(4H，m)，0.93-0.84(2H, m); MS(ESI) m/z : 472 (M + H)+。 « (實施例86)反6-(3-金剛烷-1-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -181- 200944505
(86a) 6-(3-金剛烷-1-基-脲基）·3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸 第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-竣酸第三丁酯（827 mg) 和1-胺基金剛烷（303 mg)，得標題化合物7 80 mg(92 %)白 色固體》 Ή NMR(400MHz，CDCh) : δ (ppm) = 7.25 -6.90(4Η, m), 6.08(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.79(2H, t, J = 5.6Hz), 2.09(2H, brs), 2.00(4H, brs), 1.68(5H, brs), 1.58(2H, brs), 1.49(2H, s). (86b) 1-金剛烷-1-基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6·基）-脲鹽酸 鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（86a)所得之6-(3-金剛 烷-1-基·脲基）-3,4-二氫·1Η-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（7 80 mg)，得標題化合物663 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.1 4(1H, brs), 8.52 (1Η，s)，7.34(1Η, d, J=1.9Hz)，7.11(1Η，dd，J = 8.6 及 2.0Hz)’ 7.04(1H, d, J = 8.6Hz), 6.07(1H, brs), 4.15(2H, s), 4.07(4H, brs), 3.35-3.3K2H, m), 2.93(2H, t, J = 6.2Hz), 2.02(2H, brs), 1.92(3H, brs), 1.92(6H, brs). (86c)反6-(3-金剛烷-1-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 -182- 200944505 酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（378 mg)和實施例（86b)所得之1-金剛烷-i-基-3-(l，2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽酸鹽（663 mg),得甲 酯（895 mg，93%)。將此甲酯（895 mg)仿實施例2之方法， 以氫氧化鈉水溶液水解，得標題化合物841 mg (97 %)黄色 固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 12.1 (1H, brs), 8.20 〇 (1H, s), 7.26(1H, s), 7.05(1H, d, J = 8.6Hz), 7.00(1H, d, J = 8.6Hz), 5.86(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J = 5.9Hz), 2.70(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 6.6Hz), 2.02(3H, brs), 1.92(8H, brs), 1.77-1.73(2H, m), 1.63(7H, brs), 1.38 - 1.28 (2H, m), 1.11 -1.0 1 (2H, m)； MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。 (實施例87)反6-(3-吡啶-3-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(87 a) 6-(3-吡啶-3-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（500 mg) 和3-胺基吡啶（150 mg)，得標題化合物 448 mg (定量產量 -183- 200944505 )淡黄色固體。 43 (9 H, s), 2.74 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm)= *·
Hz)，4.43 (2 H, (2 H, t, J = 5.67 Hz), 3.53 (2 H, t, J = 5.87 tr d, J = 7.43 Hz), brs), 7.08 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.22 (1 ,t^s 41, 2.54, 1.56 7.31 (2 H, t, J = 3.71 Hz), 7.93 (1 H, ddd, o <Q (i H, d, J=1.95
Hz), 8.18 (1 H, dd, J = 4.69, 1.17 Hz), 8.5^ v Hz), 8.74 (1 H, brs), 8.82 (1 H, brs). ,異喹啉-2-羧酸 (87b)反 6-(3-吡啶-3-基-脲基）-3,4-二氫 4-甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（87a)所得之6_(3_卩比陡· 3-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（450 mg) ’ 得胺體。由此胺體（250 mg)和實施例（Id)所得之反（4-羥 基-環己基）-乙酸甲酯（200 mg)，仿實施例（le)之方法，得 標題化合物277 mg (73%)白色固體。 'H NMR(400MHz,DMSO-d6) : δ (ppm)= 1.02 - 1.14 (1 H, m), 1.27 - 1.41 (1 H, m), 1.71 (3 H, brs), 1.92 (2 H, d, J = 10.56 Hz), 2.22 (2 H, d, J = 6.65 Hz), 2.75 (2 H, t, J = 5.67 Hz), 3.50 -3.60 (5 H, m), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, 1 = 4.30 Hz), 7.30 (1 H, d, 1 = 4.69 Hz), 7.89 - 7.99 ( 1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J = 4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.35 Hz), 8.75 (1 H, s), 8.82 (1 H, s)； MS (FAB) m/z ： 467 (M + H)+. (87c)反6-(3 -吡陡-3-基-脲基）-3,4 -二氫-1H -異唾啉-2-羧酸 -184- 200944505 4-羧甲基-環己酯 將（實施例（87b)所得之反6-(3-吡啶-3-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（280 mg)仿實施 例2之方法水解，得標題化合物186 mg(67%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m), 1.59 - 1.70 (1 H, m), 1.75 (2 H, d, 1 = 11.73 Hz), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.12 (2 H, d, J = 7.04 Hz), 2.75 (2 H, t, J = 5.47 Hz), 3.57 (2 H, t, J = 6.06 Hz), 4.42 -O 4.53 (3 H, m), 7.10 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 7.82 Hz), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J = 4.69, 1.56 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 2.74 Hz), 8.77 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 12.06 (1 H, brs); MS (FAB) m/z : 453 (M + H)+。 (實施例88)反6-(3-吡啶-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(8 8a) 6-(3-吡啶-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第 三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（500 mg) 和2-胺基吡啶（150 mg)，得標題化合物 395 mg (89 %)淡 黄色固體》 -185 - 200944505 Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ ppm =10.55 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J = 5.08, 1.96 Hz), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 6.84, 5.67 Hz), 4.44 (2 H, brs), 3.54 (2 H, t, J = 5.87 Hz), 2.76 (2 H, t, J = 5.67 Hz), 1.43 (9 H, s)； MS (FAB) m/z : 369 (M + H) + . (88b)反6-(3-吡啶-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（88a)所得之6-(3-吡啶-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（400 mg)， 得胺體408 mg(定量產量）。由此胺體（280 mg)和實施例 (Id)所得之反（4-羥基·環己基）-乙酸甲酯（200 mg)，仿實施 例（le)之方法，得標題化合物168 mg (39%)白色固體。 Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ ppm =10.54 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.24 - 8.32 (1 H, m), 7.74 (1 H, ddd, J = 8.50, 7.14, 1.96 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 1.17 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J = 7.23, 5.08, 0.98 Hz), 4.34 - 4.53 (3 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.77 (2 H, t, J = 5.67 Hz), 2.22 (2 H, d, J = 7.04 Hz), 1.93 (2 H, dd, J = 1 1.93, 3.32 Hz), 1.62 - I. 81 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.01 - 1.15 (2 H, m)； MS (FAB) m/z ： 467 (M + H)+. (88c)反6-(3-吡啶-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 -186- 200944505 4-殘甲基-環己酯 將實施例（88b)所得之反6-(3-啦陡-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（170 mg)仿實施 例2之方法水解’得標題化合物121 mg(74%)白色固體。 *H NMR (DMSO-d6, 500MHz) : <5 ppm =10.47 (1 H, brs), 9.67 (1 H, brs), 8.29 (1 H, dd, J = 4.88, 1.46 Hz), 7.74 - 7.85 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.37 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 〇 7.03 - 7.08 (1 H, m), 4.40 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.77 (1 H, t, J = 5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J = 6.84 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=1 1.23, 2.93 Hz), 1.75 (1 H, d, J = 13.18 Hz), 1.26 - 1.40 (2 H, m), 0.99 - 1.14 (2 H, m)； MS (FAB) m/z ： 453 (M + H)+。 (實施例89)反6-(3-吡啶-4-基-脲基）-3,4-二氫·1Η·異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(89 a) 6-(3-吡啶-4-基-脲基）-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧幾胺基）-3，心二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（5〇〇 mg) 和4-胺基啦啶（150 mg)’得標題化合物38〇 mg (85 %)淡 -187- 200944505 黄色固體。 Ή NMR (DMSO-d6, 500MHz) ： δ ppm =9.07 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J = 4.88, 1.47 Hz), 7.42 (2 H, dd, 1 = 4.64, 1.71 Hz), 7.31 (1 H, brs), 7.23 (1 H, d, J = 7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 1.43 (9 H, s)； MS(FAB) m/z ： 369 (M + H) + . (89b)反6-(3-吡啶-4-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4·甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（89a)所得之6-(3-吡啶-4-基-脲基）-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（380 mg)， 得胺體324 mg(95%)。由此胺體（350 mg)和實施例（Id)所 得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯（180 mg)，仿實施例（le) 之方法，得標題化合物 346 mg (72%)。 Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ ppm =9.08 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J = 4.89, 1.37 Hz), 7.42 (2 H, dd, J = 4.69, 1.56 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 7.82 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 3.34 (1 H, s), 3.31 (4 H, s), 2.76 (2 H, t, J = 5.87 Hz), 2.22 (2 H, d, J = 6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J = 11.73 Hz), 1.64 - 1.76 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m)； MS(FAB) m/z ： 467 (M + H) + . (89c)反6-(3-吡啶-4-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 -188- 200944505 將實施例（89b)所得之反6-(3-吡啶·4-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（350 mg)仿實施 例2之方法水解，得標題化合物323 mg(96%)白色固體。 Ή NMR (DMSO-d6, 500MHz) ： δ ppm =9.83 (1 Η, brs), 9.14 (1 Η, brs), 8.47 (2 Η, d, J = 6.35 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 6.35 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J = 8.30, 1.47 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 4.43 - 4.52 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 2.77 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J = 6.84 O Hz), 1.92 (2 H, dd, J = 1 1.96, 2.69 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.70 Hz), 1.28 - 1.40 (2 H, m), 1.01 - 1.12 (2 H, m)； MS(FAB) m/z : 453 (M + H)+。 (實施例90)反6-[3-(5-甲基吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2·羧酸4-羧甲基-環己酯
羧酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基- 苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（5〇〇mg) 和5-甲基吡啶-3-胺（130 mg)，得標題化合物446 mg (96 %) 〇 Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： δ PPm=8.75(lH, s),8.73 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J = 2.35 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 1.17 Hz), -189- 200944505 7.79 (1 H，s)，7.33 (1 H，d，J=1.17 Hz), 7.21 (1 h，d，J = 7 〇4
Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.60 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H t J = 5.87 Hz)，2.74 (2 H，t，J = 5.87 Hz), 2.27 (3 H，s), 1.43 (9 H, s). MS (FAB) m/z ： 383 (M + H) + . (90b)反6-[3-(5-甲基吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H_異嗤 啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（90a)所得之6_[3_(5_甲 基吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (450 mg)，得胺體386 mg(93%)。由此胺體（420 mg)和實 施例（Id)所得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲醋（200 mg) ’仿 實施例（le)之方法，得標題化合物406 mg (72%)白色固體 〇 Ή NMR (DMSO-d6, 500MHz) ： <5 ppffl =8.74 (1 H, s), 8.72 (1 H, s)，8.38 (1 H, d，J = 1.95 Hz)，8.03 (1 H，s)’ 7.79 (1 Η, s), 7.33 (1 H, brs), 7.21 (1 H, d, J = 7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 4.43 - 4.51 (3 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.56 (2 H, t, J = 5.86 Hz), 2.75 (2 H，t，J = 5.62 Hz)，2.27 (3 H，s)，2.22 (2 H, d, J = 6.84 Hz), 1.92 (2 H, d, J = ll-23 Hz), 1.62 - 1.77 (3 H, m)，1.30 - 1.39 (2 H, m), 1.08 (2 H，Q，J=12·70 Hz) ’ MS (FAB) m/z : 481 (M + H)+. (90c)反6-[3-(5-甲基吡啶-3-基）-脲基卜3,4_二氯-11!-異嗤 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 將實施例（90b)所得之反6-[3-(5 -甲基啦淀基）_脈基]_ -190- 200944505 3，4-二氫-1H -異喹啉-2-羧酸4 -甲氧羰基甲基環己酯（4 10 mg)仿實施例2之方法水解，得標題化合物342 mg(87%) 白色固體。 *H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ： <5 ppm =9.04 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 4.42 -4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 5.87 Hz), 2.75 (2 H, t, J = 5.87 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.12 (2 H, d, J = 6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, 〇 J = 10.95 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.90 Hz), 1.34 (2 H, q, J = 12.64 Hz), 1.00 - 1.13 (2 H, m)； MS (FAB) m/z ： 467 (M + H)+。 (實施例91)反6-[3-(5-氯'吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉’-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(91a) 6-[3-(5-氯吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基- 苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（400 mg) 和2-胺基-3-氯吡啶（124 mg)，得標題化合物 350 mg (90%) 〇 Ή NMR (400MHz，CDCh) : <5 (ppm) = 1 1 · 1 7(1 H，s)，8.22(1H, d,J = 2.7Hz),8.13(1 H,d,J = 9.0Hz),7.59( lH,dd,J = 8.6,2.7Hz), -191- 200944505 7.36(lH，dd，J = 8_8,2.5Hz)，7.04(lH，d，J = 8.6Hz)，6.88(lH， d,J = 9.0Hz),6.74(lH,d,J = 9.0Hz),4.51(2H,s),3.6 5-3.5 6(2H,m), 2.84-2.74(2H,m),l .46(9H,s). (91b) 1-(5-氯吡啶-2-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（91a)所得之6-[3-(5-氯 吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（350 mg)，得標題化合物325 mg (定量產量）。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.20- 9.08(lH,m), 8.46(lH,d,J = 2.7Hz), 7.95-7.92(lH,m), 7.44- 7.22(3H,m), 7.1 3-6.99(2H,m), 4.17(lH,s), 3.37-3.29(2H,m), 2.98-2.90(2H,m). (91c)反6-[3-(5-氯吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H·異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 由實施例（91b)所得之1-(5-氯吡啶-2-基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（325 mg)和實施例（Id)所得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯（231 mg)，仿實施例（le)之方法， 得標題化合物 336 mg (70%)白色固體》 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) · d (ppm) = 8.5 9(lH,s),8.22(lH,d,J = 2.7Hz), 7.99(1 H,d,J = 2.3Hz), 7.62- 7.58(lH,m), 7.4 1-7.27 (1 H ,m), 7 .11-6.97 (1H, m), 6.90- 6.84(lH,m), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H，m), 2.8 7 - 2.7 4 (2H, m), 2.20- 2.16(2H,m), 2.06-1.9 1 (2H,m), 1. 82- 1.67(3H,m), 1.52- -192- 200944505 1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m). (9 Id)反6-[3-(5-氯吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 將實施例（91c)所得之反6-[3-(5-氯吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（371 mg)仿 實施例2之方法水解，得標題化合物 38 mg(10%)白色固 am 體。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.08(lH,s),
9.84(lH,s), 9.52(lH,s), 8.35(lH,s), 7.92-7.87(lH,m), 7.74-7.69(lH,m), 7.37(lH,s), 7.35-7.29(lH,m), 7.1 8-7.13 (1 H,m), 4.51(3H,s),3.63-3.5 8(2H,m),2.83-2.77(2H,m),2.15(2H,d, J = 6.8Hz), 1.96(2H,d,J=10.7Hz), 1.7 8 (2H, d, J = 12.2Hz), 1.7 3- 1.63(lH,m), 1.37(2H,q,J = 12.2Hz), 1.1 0(2H,q, J = 11.9Hz). MS (FAB) m/z : 509(M + Na)+。
(實施例92)反6-[3-(6-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(92 a) 6-[3-(6-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（400 mg) 和6-氯吡啶-3-胺（124 mg)，得標題化合物430 mg (定量產 -193- 200944505 量）。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm)= 8.13(lH,s), 8.03(lH,dd, /=8.6,2.7Hz), 7.93(lH,s), 7.83(lH,d,/=3.1Hz), 7.59(lH,s), 7.21(lH,d,/=8.6Hz), 7.08 (1 H, d,/=8.6Hz), 6.9 8-6.93 ( 1 H,m), 4.47(2H,s), 3.59(2H,t,/=6.1Hz), 2.73(2H,s), 1.49(9H,s). (92b) 1-(6-氯吡啶-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異唾啉-6-基）-脲鹽 酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（92a)所得之6-[3·(6-氯 吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（400 0 mg)，得標題化合物287 mg(87%)。 lH NMR(400MHz, DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.97(lH,s), 9.64(lH,s), 8.47(lH,d,/=2.7Hz), 7.9 3 (1H, dd ,/= 8.8,2.9Hz), 7.43-7.39(2H，m), 7.35-7.33(lH，m)， 7.3 1-7.27 (1 H，m)， 7.12(lH,d,/=8.6Hz), 4.1 8-4.12(2H,m), 3.36-3.28(2H，m)， 2.97(2H，t，/=6.3Hz). (92c)反6-[3-(6-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 〇 由實施例（92b)所得之1-(6-氯耻啶-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（287mg)和實施例（ld)所得之反（4-羥基-環己基）_乙酸甲酯（172 mg)，仿實施例（le)之方法， 得標題化合物 239 mg (56%)無色油。 Ή NMR (400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 8 .14-8.04(1Η,ιη), 8.03-7.98(lH,m), 7.86(lH,s), 7.58(lH,s), 7.31(lH,s), 7.20(1H, d,/= 9.0Hz)， 7.03-6.95 (lH,m), 6.89-6.69(lH，m), 4.61- -194- 200944505 4.56(lH,m), 4.50(2H,s), 3.65(3H,s), 3.6 1 (2H,t,/=5.5Hz), 2.72(2H,s), 2.18(2H,d,/=6.6Hz), 2.02(2H,t,/=8.2Hz), 1.84- 1.71(3H，m), 1.47- 1.34(2H，m), 1.12-0.99(2H，m). (92d)反6-[3-(6-氯吡啶_3_基）_脲基]_3,4-二氫-1H_異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 將實施例（92c)所得之反6-[3·(6-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（371 mg)仿 實施例2之方法水解，得標題化合物141 mg(3 8%)白色固 Ο 體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm)= 12.04(lH,s), 8.96(1H,s), 8.79(1H,s), 8.44(lH,d,/=2.7Hz), 7.95(lH,dd,/=8.6,2.7Hz), 7.40(lH,d,/=8.6Hz), 7.29(lH,s), 7.23-7.17(lH,m), 7.10-7.06(lH,m), 4.44(3H,s), 3.54(2H,t,/=5.9Hz), 2.7 3 (2H, t ,/=5.7Hz), 2.1 0 (2H, d,/=6.6Hz), 1.94-1.86 (2H，m)，1.77-1 _68(2H，m)，1.6 8 - 1.5 7 (1H, m), 1.38- 1.26(2H，m)，1.11-0.98(2H，m). ◎ MS (FAB) m/z ： 509(M + Na)+。 (實施例93)反6-[3-(5-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(93 a) 6-[3-(5-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸第三丁酯 -195- 200944505 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4·硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁醋（400 mg) 和5-氯吡啶-3-胺（124 mg)，得標題化合物183 mg (47 %) 〇 Ή NMR(400MHz,CDC13) ： <5 (ppm) = 8.29-8. l4(3H,m), 8.10-7.81(lH,m), 7.63-7.56(lH,m), 7.42(lH,brs), 7.1 0 - 6.5 8 (1H, m), 6.41(lH,brs), 4.46(2H,s), 3.59(2H,t,/=5.9Hz), 2.73(2H, s), 1.50(9H,s). (93b)反6-[3-(5-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉· 2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（93a)所得之6-[3-(5-氯 吡啶-3-基）·脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（183 mg)，得胺體167 mg(定量產量）。將此胺體（167 mg)和 實施例（Id)所得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯（121 mg) ’ 仿實施例（le)之方法，由得標題化合物 220 mg (88%)白色 固體。 Ή NMR(400MHz，CDCl3) : <5 (ppm) = 8.28-8.21 (3H,m), 7.84(lH,brs),7.56-7.35(lH,m),7.26-7.13(lH,m),7.11-7.04(1H, m), 7.02-6.86(lH,m), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60- 3.46(2H,m),2.87-2.74(2H,m),2.20-2.16(2H,m),2.06-1.91 (2H,m), 1.8 2-1.67(3H,m),l. 52-1.23 (2H,m), 1.15-0.98(2H,m). (93c)反6-[3-(5-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 -196- 200944505 將實施例（93b)所得之反6-[3·(5-氯吡啶-3-基）-脲基]-3,4-二氫·1Η-異唾啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基環己酯（167 mg)仿 實施例2之方法水解，得標題化合物 220 mg (88%)白色固
BM 體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm)= 9.07(lH,s), 8.86(lH,s), 8.47-8.44(lH,m), 8.21 - 8.1 9( 1H, m), 8.16- 8.13(lH,m), 7.30(lH,s), 7.24-7.1 8 (1 H,m), 7.1 1-7.06( 1 H,m), 4.51-4.40(3H,m), 3.54(2H,t,/=5.9Hz), 2.7 6 - 2.7 1 (2H, m),
2.10(2H,d,/=6.6Hz), 1.95- 1.87(2H,m), 1.77- 1.68(2H,m), 1.68- 1.58(lH,m), 1.38- 1.26(2H,m), 1.11-0.99(2H,m)； MS (FAB) m/z ： 525(M + K)+。 (實施例94)反6-(3-毗阱-2-基·脲基）-3,4-二氫-1H·異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(94a) 6-(3-吡畊-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(心硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（400 mg) 和吡畊-2-胺（92 mg)，得標題化合物 125 mg (35 %)白色個 體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm)= 10.95(lH,s), 8.30(lH,s), 8.23-8.21 (lH，m) ,8.20-8.1 8(lH，m)，7.92(lH，s)，7.49- -197- 200944505 7.3 l(2H，m)，7.08( lH，d，/=8.2Hz),4.53(2H，s)，3.67-3.59(2H，m)， 2.87-2.80(2H,m), 1.48(9H,s). (94b) 1-吡畊-2-基- 3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6 -基）-脈鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法’由實施例（94a)所得之6-[3-(5-氯 吡啶-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-竣酸第三丁醋U 25 mg)，得標題化合物95 mg(99%)。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) : 5 (ppm) = 9.98(lH,s), 9.73(lH,s), 9.2 l(2H,s), 9.06(lH,s), 8.30(lH，t，/=2.0Hz)， 8.24( lH，d，/=2.3Hz)， 7.42(lH，s)， 7.34(1 H,d,/= 8.6Hz), 〇 7.15(lH，d，/=8.6Hz)， 5.51(lH,s), 4.19(2H,s), 3.38- 3.30(2H,m), 2.98 (2H,t,/=5.9Hz). (94c)反6-(3-吡阱-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-甲氧羰基甲基環己酯 由實施例（94b)所得之1-吡畊-2-基- 3-(1,2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基）-脲鹽酸鹽（95 mg)和實施例（Id)所得之反（4-羥基-環己基）-乙酸甲酯（7 5 mg)，仿實施例（le)之方法，得標題 化合物 131 mg (90%)白色固體。 〇 Ή NMR(40OMHz,CDCh) ： 5 (ppm)= 10.99(lH,s), 8.50(lH,s), 8.35(lH,s), 8.20(2H,d,/=12.9Hz), 7.28-7.47(2H,m), 7.09(lH,d,/=8.2Hz), 4.64-4.50(4H,m), 3.65(3H,s), 3.58- 3.45(lH,m), 2.83(lH,s), 2.25-2.1 5(2H,m), 2.07-1.9 1 (2H,m), 1.83- 1.70(3H,m), 1.44-1.21 (2H,m), 1.16-0.97(2H,m). (94d)反6-(3-吡畊-2-基-脲基）-3,4_二氫_1^異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 -198- 200944505 將實施例（94c)所得之反6-(3 -卩比哄-2-基-脲基）-3,4-二氫-1H -異喹琳-2 -竣酸4 -甲氧裁基甲基環己醋（131 mg)仿實施 例2之方法水解’得標題化合物120 mg(25%)白色固體。 NMR (400MHz, DMSO-d6) '· δ (ppm) = 2.03(lH,s), 9.59(lH,s), 9.54(lH,s), 9.00(lH,s), 8.3 0 - 8.2 8 (1H, m), 8.24-8.22(lH,m), 7.34(lH,s), 7.2 9 - 7.24 (1 H, ra), 7.1 3-7.0 8 (1 H,m), 3.55(2H，dd ,/=6.3,5.5Hz), 3.33(3H,s), 2.75(2H,t,/=5.7Hz), 2.10(2H,d,/=7.0Hz), 1.94- 1. 86(2H,m), 1.77- 1.69(2H,m), 〇 1.68- 1.57(lH,m), 1.38- 1.26(2H,m), 1.1 1-0.98(2H,m). MS (FAB) m/z ' 454(M + H)+ » (實施例95)反6-[3-(5-甲基-噻唑-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-殘酸4-羧甲基-環己酯
(95 a) 6-[3-(5-甲基-噻唑-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉- O 2-羧酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（620 mg) 和5-甲基·噻唑-2-胺（171 mg)，得標題化合物 561 mg (96 %)褪白固體。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.39(lH, brs), 7.29- 7.22(2H, m), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 7.01(1H, s), 5.30(1H, s), 4.55C2H, s), 3.65(2H, brs), 2.84(2H, t, J = 5.4Hz), 2.40(3H, -199- 200944505 s)，1·50(9Η，s). (95b) 1-(5-甲基-噻唑-2-基）-3-(1，2,3,4·四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（95a)所得之6-[3-(5-甲 基-噻唑-2-基）·脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯 (561 mg)，得標題化合物468 mg(定量產量）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm) = 9.74(1 Η, s), 9.30(1H, brs)，7.41(1H，d，J = 2.0Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.5 及 2.1Hz)， 7.16(1H, d, J = 8.6Hz), 7.08(1H, d, J=l.lHz), 5.23(1H, brs), 4.20(2H, t, J = 4.1Hz), 3.3 8 - 3.3 3 (2H, m), 3.00(2H, t, J = 6.2Hz), 2.32(3H, s). (95c)反6-[3-(5 -甲基-噻唑-2-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（344 mg)和實施例（95b)所得之1-(5-甲基-噻 唑-2-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喳啉-6-基）-脲鹽酸鹽（468 mg) ，得甲酯（564 mg, 81%)。將此甲酯（564 mg)仿實施例2之 方法以氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物249 mg (46%)白色固體。 !H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 1.9( 1 H, s), 8.98(2Η, brs), 7.33(1Η, s), 7.25(1Η, d, J = 9.0Hz), 7.12(1H, d, J = 9.0Hz), 7.03(1H, s), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J = 5.8Hz), 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.31(3H, s), 2.12(2H, d, J = 6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.67- 1.62( 1H, -200- 200944505 m), 1.40-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m)； MS(ESI) m/z : 473 (M + H)+。 (實施例96)反6-[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-脲基]· 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
iXr。丫
HO
(96a)6-[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 唾啉-2-羧酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法’由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（620 mg) 和2,5-二甲基-2H-吡唑-3-胺（166 mg)，得標題化合物 413 mg (71%)白色固體。 1Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) : <5 (p p m) = 7.17 (1Η，b r s)，7.0 4 (1Η, d, J = 7.5Hz), 6.5 6 (1 H, s), 6.1 2( 1H, brs), 6.03(1H, s), 5.3K1H, s), 4.52(2H, s), 3.74(3H, s), 3.62(2H, t, J = 5.6Hz), 2.80(2H, t, J = 5.9Hz), 2.27(3H, s), 1.49(9H, s). (96b) 1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）_脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（96a)所得之6-[3·(2,5-二 甲基-2Η-吡唑-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1Η-異喹琳-2-羧酸第三 丁酯（412 mg)，得標題化合物343 mg(定量產量）黄色固體 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 9.54( 1H, s), 9.36(1H, -201 - 200944505 s), 9.13(1H, brs), 7.38(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.3 及 2.0Hz)，7.14(1H, d, J = 8.6Hz)，6.08(1H, s)，4.20(2H, t, J = 4.1Hz)，3.66(3H，s)，3.3 8 - 3 · 3 3 (2H，m)，2.98(2H, t, J = 6.0Hz), 2.12(3H, s). (96〇反6-[3-(2,5-二甲基-211-吡唑-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基·環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（256 mg)和實施例（96b)所得之1-(2,5-二甲 基-2H-吡唑-3-基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 (342 mg)，得甲醋（514 mg,定量產量）。將此甲醋（514 mg) 仿實施例2之方法用氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合 物360 mg (72 %)淡桃色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1 H, s), 8.86(1H, s), 8.59(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J = 8.2Hz), 7.09(1H, d, J = 8.6Hz), 5.96(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J = 5.1Hz), 3.57(3H, s), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 2.08(3H, s), 1.95- 1.90(2H, m), 1.77- 1.73(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1.39- 1.29(2H, m), 1.1 2-1.02(2H, m)： MS(ESI) m/z : 470 (M + H )+。 (實施例97)反6-[3-(5-甲基-異噚唑-3-基）-脲基]-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
-202- 200944505 (97a) 6-[3-(5-甲基-異噚唑-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸第三丁酯 仿（實施例24b)之方法，由實施例（24a)所得之6-(4-硝基-苯氧羰胺基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸第三丁酯（620 mg) 和5-甲基-異噚唑-3-胺（147 mg)，得標題化合物 143 mg (26 %)白色固體。
Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 9.1 3(1H, brs), 7.88(1H, brs), 7.36(1H, brs), 7.32-7.23 (lH, m), 7.07(1H, d, J = 8.3Hz), 5.94(1H, s), 4.54(2H, s), 3.64(2H, brs), 2.83(2H, t, J = 5.6Hz), 2.41(3H, s), 1.50(9H, s) (97b)l-(5-甲基-異噚唑-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基 )-脲鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（97a)所得之6-[3-(5-甲 基-異噚唑-3-基）-脲基]-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（143 mg)，得標題化合物110 mg(93%)白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 9.62(lH, s), 9.14(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.37(1H, s), 7.30(1H, d, J = 8.6Hz), 7.15(1H, d, J = 8.6Hz), 6.53(1H, s), 4.20(2H, s), 3.37-3.3K2H, m), 2.97(2H, t, J = 6.3Hz), 2.36(3H, s). (97c)反6-[3-(5-甲基-異噚唑-3-基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）-乙酸甲酯（86 mg)和實施例（97b)所得之1-(5-甲基-異 噚唑-3-基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（110 -203- 200944505 mg)，得甲酯（167 mg，定量產量）。將此甲酯（167 mg)仿實 施例2之方法用氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物 143 mg (88 %)灰白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： 5 (ppm)= 1 2.1 (1 H, s), 9.54(1Η, s), 8.86(1Η, s), 7.30(1Η，s), 7·24(1Η, dd, J = 8.4 及 1.7Hz)， 7.11(1Η, d, J = 8.2Hz), 6.53(1Η, s), 4.51-4.47(3Η, m), 3.57(2Η, t, J = 5.9Hz), 2.75(2H, t, J = 5.9Hz), 2.36(3H, s), 2.11(2H, d, J = 7.0Hz), 1.94-1.9 1 (2H, m), 1.77- 1.74(2H, m), 1.68- 1.62(1H, m), 1. 39- 1.29(2H, m), 1.1 2-1.0 1 (2H, m) ； ◎ MS(ESI) m/z : 457 (M + H)+。 (實施例98)反6-(苯并噻唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯
(9 8a) 6-(苯并噻唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 〇 三丁酯 將6-胺基-2N-Boc-l，2,3,4-四氫異唾啉（248 mg)和2-氯苯 并噻唑（186 mg)、乙酸鈀（22 mg)、碳酸铯（651 mg)、 Xanph〇s(5 8 mg)之甲苯溶液於微波照射下120°C之攪拌1小 時後，將反應液以柱層析精製，得標題化合物（381mg，定量 產量）。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 7.77(1 Η,d,/= 8.2Hz), 7.69( lH,d,/=7.8Hz), 7.40-7.29(3H,m), 7.25-7.19(2H,m), -204- 200944505 4.69(2H,s),3.70(2H,t,/=5.3Hz),2.90(2H,t,/=5.7Hz), 1.50(9H,s). (98b)苯并噻唑-2-基-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6·基）-胺鹽酸鹽 仿實施例（22b)之方法，由實施例（98a)所得之 6-(苯并噻 唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（270 mg) ’ 得標題化合物124 mg(66%)白色固體。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) : <5 (ppm) = 9.25(lH,s), 7.81-7.78(lH,m), 7.67-7.5 6(3H ,m), 7.3 3-7.29 (1H, m), 7.20-
7.13(2H,m),4.22-4.17(2H,m),3.39-3.3 2(2H,m), 3.01(2H,t,/=6.3Hz). (98c)反6-(苯并噻唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-甲氧羰基甲基-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（Id)所得之反（4-羥基-環 己基）·乙酸甲酯（74 mg)和實施例（98b)所得之苯并噻唑-2-基-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-胺鹽酸鹽（124 mg)，得標題 化合物 168 mg(80%)。 Ή NMR (400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 8.20-8.16(lH,m), 7.50-7.44(lH,m), 7.16-7.09(2H,m), 7.09-7.02(lH,m), 6.81(lH,d,/=8.6Hz), 6.74-6.69( 1 H, m), 6.43(lH,s), 4.66- 4.52(3H,m), 3.65(3H,s), 3.57-3.50(2H,m), 2.81(2H,s), 2.23-2.16(2H,m), 2.06-1.92(2H,m), 1.82-1.69(3H,m), 1.44- 1.22(2H,m), 1.1 6-0.99(2H,m). (98d)反6-(苯并噻唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯 -205- 200944505 將實施例（98c)所得之反6-(苯并噻唑-2-胺基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-甲氧羰基甲基-環己酯（168 mg)仿實施 例2之方法水解，得標題化合物8 mg(5 %)白色固體。 NMR (4〇〇MHz, DMSO-d6) ： <5 (ppm)= 7.80-7.76( 1Η,m), 7.60-7.55(3H,m), 7.33-7.28(lH,m), 7.1 7-7.11 (2H, m), 4.53-4.44(3H,m), 3 ·69-3.54(2H，m), 2.83-2.73(2H,m), 2.14- 2.07(2H,m), 1.98-1.87(2H,m), 1.82- 1.5 8(2H,m), 1.42- 1.28(2H，m)，1.17-1.00(2H，m)。 (實施例99) 6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸t-4-羧甲基-t-2-甲基-r-1-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（16a)所得之（t-4-羥基-t-3-甲基-環己基）-r-l-乙酸甲酯（94 mg)和1-(3-乙氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（％02006004200八1) (94 mg)，得甲酯（174 mg)。將此甲酯仿實施例2之方法水 解，得標題化合物117 g(85%，2工程）白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.0(1H, s), 8.65(ιΗ s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.07(4H, m), 6.89(1Η, d J = 9.4Hz)，6.53(1H，dd, J = 8.4 及 2.1Hz)，4.49(2H, s)，4.22. 4.15(1H, m), 3.99(2H, q, J = 6.9Hz), 3.62-3.55(2H, m) 2.76(2H, t, J = 5.9Hz), 2.11(2H, d, J = 6.3Hz), 1.98- 1.90(lH rn), 1.79-1.70(2H, m), 1.65-1.56(1H, m), 1.32(3H, t -206- 200944505 J = 7.1Hz), 1.35-1.2K2H, m), 1.11 -1.01 (1 H, m), 0.9 1-0.8 1 (4H, MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。
(實施例100) 6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]_3,4_二氫_1H-異 唾琳-2-殘酸t-4-竣甲基- c- 2-甲基- Γ-1-環己醋
仿實施例（le)之方法，由實施例（14g)所得之（t-4-羥基-t-3-甲基-環己基）-r-l-乙酸甲酯（83 mg)和1-(3-乙氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A1) (119 mg) ’得甲酯（155 mg，定量產量）。將此甲酯仿實施例 2之方法水解。 MS(ESI) m/z : 510 (M + H)+。
(實施例101) 6-[3-(3-甲氧基苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸t-4-羧甲基-t-2-甲基-r-Ι-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（16a)所得之（t-4-羥基-t-3-甲基·環己基）-r-1-乙酸甲酯（261 mg)和實施例（49b)所得之 1-(3-甲氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽 (333 mg)，得甲酯（496 mg)。將此甲酯仿實施例2之方法用 氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物43 8 mg(91%，2工程 -207- 200944505 )白色固體。 *H NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.1 (1 Η, s), 8.74(1Η, s), 8.67(1Η, s), 7.33(1Η, s), 7.23-7.19(2Η, m), 7.16(1Η, d, J = 8.3Hz), 7.09(1H, d, J = 8.2Hz), 6.92(1H, d, J = 7.9Hz), 6.55(1H，dd, J = 8.2 及 2.4Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(lH， m), 3.73(3H, s), 3.58(2H, t, J = 5.6Hz), 2.76(2H, t, J = 6.0Hz), 2.10(2H, d, J = 6.6Hz), 1.96-1.9 1 (1 H, m), 1.75- 1.72(3H, m), 1.64- 1.57(1H, m), 1.34- 1.25( 1H, m), 1.1 0-1.04(2H, m), 0.89-0.83(3H, m)； MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 (實施例102) 6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸t-4-羧甲基-c-2-甲基-r-1-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（16a)所得之（t-4-羥基-t-3~ 甲基·環己基）-r-1-乙酸甲酯（261 mg)和實施例（52b)所得之 1-(3-三氟甲氧基-苯基）-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽 酸鹽（3 87 mg)，得甲酯（553 mg)。將此甲酯仿實施例2之方 法用氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物477 mg(88 %, 2工程）白色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： (5 (ppm) = 1 2.1 (1 H, s), 9.05(1Η, s), 8.76(1Η, s), 7.71(1Η, s), 7_40(1Η, dd，J = 8.2 及 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, d, J = 9.4Hz), 7.23(1H, d, J = 7.9Hz), -208- 200944505 7.1K1H, d, J = 8.2Hz), 6.94(1H, d, J = 8.2Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.6 1 -3.57(2H, m), 2.77(2H, t, J = 5.7Hz), 2.10(2H, d, J = 6.6Hz), 1.96-1.9 1 (1 H, m), 1.74- 1.72(3H, m), 1.63- 1.59(1H, m), 1.34- 1.24(1 H, m), 1.1 0-1.02(2H, m), 0.89-0.80(3H, m)； MS(ESI) m/z : 550 (M + H)+。
(實施例103)反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4·二氫-1H-異 喹啉-2-羧酸4-(1-羧基-乙基）·環己酯
(103 a) 2-(1,4-二噚-螺[4.5]癸-8-亞基）-丙酸乙酯 仿實施例（la)之方法，由膦酸基丙酸三乙酯（8.0 mL)和 1,4-環己烷二酮單乙烯醛（5.28 g)，得標題化合物7.01 g(86%)無色油。
Ή NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 4.20(2H, q, J = 7.2Hz), 3.94(4H, s), 2.6K2H, t, J = 6.0Hz), 2.39(2H, t, J = 6.4Hz), 1.89(3H, s), 1.76-1.7K4H, m), 1.30(3H, t, J = 7.1Hz)； MS(FAB) m/z ： 241 (M + H) + . (103b) 2-( 1,4-二噚-螺[4.5]癸-8-基）-丙酸乙酯 仿實施例（lb)之方法，由實施例（l〇3a)所得之2-(1,4-二 噚-螺[4·5]癸-8-亞基）-丙酸乙酯（7.01 g)，得標題化合物 6.94 g(98%)無色油。 -209- 200944505 Ή NMR(400MHz，CDCh) : δ (ppm) = 4.1 8-4.1 0(2Η, m), 3.94(4Η, s), 2.26-2.20(1Η, m), 1.80-1.7 1 (3Η, m), 1.64-1.49(4Η, m), 1.42-1.30(2Η, m), 1.26(3Η, t, J = 7.0Hz), 1.13(3H, d, J = 7.1Hz)； MS(EI) m/z ： 242 (M) + . (103c) 2-(4-側氧基-環己基）-丙酸乙酯 仿實施例（lc)之方法，由實施例（103b)所得之2-(1,4-二 噚-螺[4.5]癸-8-基）-丙酸乙酯（6.94 g)，得標題化合物5.99 g(定量產量）無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCb) ： δ (ppm) = 4.16(2H, q, J = 6.9Hz), 2.47-2.30(5H, m), 2.1 3 -1.94(3H, m), 1.5 9- 1.4 3 (2H, m)’ 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 1.19(3H, d, J = 7.0Hz)； MS(EI) m/z ： 198 (M) + . (103d)反2-(4-羥基-環己基）-丙酸乙酯 仿實施例（Id)之方法，由實施例（l〇3c)所得之2-(4-側氧 基-環己基）-丙酸乙酯（1.70 g)，得標題化合物 762 mg (44%)無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： <5 (ppm) = 4.17-4.1 0(2H, m), 3.62-3.50(1H, m), 2.26-2.20(lH, m), 2.06- 1.95 (2H, m), 1.84- 1.77(1H, m), 1.71-1.65(1H, m), 1.57- 1.47( 1Η, m), 1.40(1H, s),1.32-l .24(2H, m), 1.27(3H, d, J = 7.1Hz), 1.1 7-0.99(2H, m), 1.12(3H, d, J = 7.1Hz)； MS(FAB) m/z : 201 (M + H) + . (103e)反 6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉·2· •210- 200944505 羧酸4-(1-羧基-乙基）-環己酯 仿實施例（le)之方法，由實施例（103d)所得之反2-(4-羥 基-環己基）-丙酸乙酯（81 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(1,2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 Al)(100 mg)，得 甲酯（88 mg，55%)。將此甲酯（88 mg)仿實施例2之方法水 解，得標題化合物 35 mg (42%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) ： δ (ppm)= 12.1 (1Η, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J = 8.2 及 8.2Hz), 7.39- 6.97(6H, m), 4.55-4.40(3H, m), 3.65-3.54(2H, m), 2.85- 2.73(2H, m), 2.21-2.11(1H, m), 2.04-1.9K2H, m), 1.80- 1.63(1H, m), 1.57-1.4K1H, m), 1.39-1.26(2H, m), 1.19-
0.99(3H, m), 1.02(3H, d, J = 6.7Hz)； MS(ESI) m/z : 484 (M + H)+。
實施例（104)反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-(1-羧基-乙基）-環己酯
仿實施例（le)之方法，由實施例（103d)所得之反2-(4-羥 基-環己基）-丙酸乙酯（180 mg)和實施例（49b)所得之1-(3-甲 氧基-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（267 mg)，得甲酯（331 mg, 79 %)。將此甲酯（331 mg)仿實施例2 之方法用氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物249 mg (79 %)灰白色固體。 -211- 200944505 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： <5 (ppm) = 1 2.1 (1 Η, s), 8.67(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, brs), 7.22-7.15(3H, m), 7.09(1H, dd，J = 8.3 及 4.3Hz)，6.92(1H, d，J = 7.8Hz), 6.55(1H，dd, J = 8.2 及 2.3Hz)，4.51-4.43(3H，m)，3.73(3H，s)，3.56(2H，t， J = 5.5Hz), 2.75(2H, t, J = 5.8Hz), 2.15(1H, t, J = 7.1Hz), 1.97-1.95(1H, m), 1.83-1.64(2H, m), 1.54- 1.45(2H, m), 1.37- 1.27(2H, m), 1.1 8-1.07(2H, m), 1.04(3H, d, J = 5.9Hz)； MS(ESI) m/z : 496 (M + H)+。 (實施例105)反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-(1-羧基-乙基）-環己酯
HO 仿實施例（le)之方法，由實施例（103d)所得之反2-(4-羥 基-環己基）-丙酸乙酯（180 mg)和實施例（50b)所得之1-苯 基-3-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（243 mg)，得甲 酯（338 mg，86 %)。將此甲酯（338 mg)仿實施例2之方法用 氫氧化鈉水溶液來水解，得標題化合物204 mg (64 %)灰白 色固體。 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.1 (1H, s), 8.64(1H, s), 8.60(1H， s), 7.45(2H, d, J = 8.6Hz), 7.32(1H, brs), 7.28(2H, dd, J = 8.0 及 8.0Hz), 7.22(1H, d, J = 8.6Hz), 7.09(1H，dd，J = 8.4 及 4.5Hz), 6.97(1H, dd，J = 7.4 及 7.5Hz), 4.49-4.44(3H, m), 3.56(2H, t, J = 5.5Hz), 2.75(2H, t, -212- 200944505 J = 6.0Hz), 2.15(1H, t, J = 7.0Hz), 1.9 9 - 1.9 3 ( 1 H, m), 1.84- 1.64(2H, m), 1.48-1.37(2H, m), 1.30-1.18 (2H, m), 1.06- 1.05(2H, m), 1.04(3H, d, J = 5.9Hz)； MS(ESI) m/z : 466 (M + H)+。 (實施例106) [4-(2-{6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二
氫-1H-異喹啉-2-基}·1-甲基-2-氧-乙基）-環己基]-乙酸
(106a) 2-(4-第三丁氧羰基甲基-環己基）_丙酸乙酯 仿實施例（Id)之方法，由實施例（103c)所得之2_(4_側氧 基-環己基）-丙酸乙酯（4.13 g)和膦酸基乙酸第三丁基二乙 酯（4.99 g)，得烯體（6_ 16 g)。將此烯體（6.16 g)仿實施例 (lb)之方法還原，得標題化合物4.17 g(49%、2工程）無色 油。
Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm)=4.23-4.08(2H, m), 2.51-2.37(1H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.88- 1.59(4H, m), 1.45(9H, s), 1.39-1.23(5H, m), 1.1 9-0.86(5H, m)； MS(FAB) m/z : 299 (M + H) + . (106b) 2-(4-第三丁氧羰基甲基-環己基）_丙酸 仿（實施例2)之方法’將實施例（i〇6a)所得之2-(4-第三丁 氧羰基甲基-環己基）-丙酸乙酯（2.46 g)以1 N NaOH水解， 得標題化合物1.7 2 g(78%)無色油。 -213- 200944505 *H NMR(400MHz,CDCl3) ： δ (ppm) = 2.30-2.20( 1H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.84-1.65(3H, m), 1.57- 1.49(3H, m), 1.44(9H, s), 1.30-1.22(1H, m), 1.19-0.97(4H, m), 1.14(3H, d, J = 6.6Hz). (106c) [4-(2-{6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-111-異 唾啉-2-基卜1-甲基-2-氧-乙基）-環己基]-乙酸 仿實施例40之方法，由實施例（l〇6b)所得之2-(4-第三丁 氧羰基甲基-環己基）-丙酸（343 mg)和實施例（49b)所得之ΙΟ-甲氧基 -苯基 ）-3-(1，2,3,4-四氫-異喹啉 -6·基 ）-脲 鹽酸鹽 (425 mg)，得甲醋（340 mg, 49%)。將此甲醋（340 mg)仿實施 例（22b)之方法處理後，仿實施例2之方法水解，得標題化 合物148 mg (48%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, DMS0-d6) : δ (PPm)= l 2.〇( ΐΗ, s), 8.68(1H, s), 8.60(1H, s), 7.42-7.08(5H, m), 6.92(1H, d, J = 7.4Hz), 6.56(1H, d, J = 8.2Hz), 4.7 1-4.53(2H, m), 3.81(3H, s), 3.73-3.65(2H, m), 2.86-2.63(3H, m), 2. 1 3-2.04(2H, m), 1.85-1.5K4H, m), 1.46-1.3 1 (4H, m), 1.04-0.86(5H, m)； MS(ESI) m/z : 494 (M + H)+。 (實施例 107) 2-[4-(2-{6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4_二氫 _ 1H-異喹啉-2-基}-2-側氧基-乙基）-環己基]-丙酸
-214- 200944505 (107a) 2-(4-羰基甲基·環己基）·丙酸乙酯 仿實施例（22b)之方法，由實施例（106a)所得之2-(4-第三 丁氧羰基甲基-環己基）-丙酸乙酯（1.68 g)，得標題化合物 1.53 g(定量產量）無色油。 Ή NMR(400MHz,CDCh) ： δ (ppm) = 4.18-4.07(2H, m), 2.44-2.32(1H, m), 2.28-2.20(2H, m), 2.1 4 - 2.06 (1 H, m), 1.90- 1.62(3H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.26(3H, t, J = 7.1Hz), 1.15-1.10(4H, m)，1.12-0.99(3H, m);
MS(EI) m/z ： 242 (M) + . (107 b) [4-(2-{6·[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-基}-1-甲基-2-氧-乙基）-環己基]-乙酸 仿實施例40之方法，由實施例（107a)所得之 2-(4-羰基 甲基-環己基）-丙酸 乙酯（177 mg)和 1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A1) (236 mg)，得甲酯（304 mg，82%)。將此甲酯（304 mg)仿實施 例2之方法水解，得標題化合物139 mg (49%)白色固體。 Ή NMR(400MHz, DMSO-d6) ： δ (ppm)= 1 2.0( 1 Η, s), 9.01(1Η, s), 8·53(1Η，s)，8·16(1Η, dd, J = 8.2 &8·2Ηζ)，7·35-6.98(6H，m)，4.61-4.50(2H，m)，3.65(2H,t，J = 6.0Hz)，2.85-2.70(2H, m), 2.27(2H, d, J = 6.2Hz), 2.1 5-2.06( 1H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(5H, m)； MS(ESI) m/z : 482 (M + H).。 (實施例 108) [4-({6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異 喹啉-2-羰基}-甲基-胺基）_環己基]•乙酸 -215- 200944505
(108a) (4-甲胺基-環己基）-乙酸甲酯 於實施例（lc)所得之（4-側氧基-環己基）-乙酸甲酯（2.14 g) 之四氫呋喃（60 mL)溶液室溫添加甲胺（2.0 Μ四氫呋喃溶 液、12.5 mL)和乙酸（0.72 mL)、三乙醯氧基硼酸氫鈉（2.67 g)。4小時後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉（100 mL)稀釋。 減壓去除有機溶劑。將水性混合物以二氯甲烷（x3)萃取。 Θ 二氯甲烷層以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以柱層析（NH矽膠 、二氯甲烷/甲醇）精製，得標題化合物822 m g(35%)茶色 油。 Ή NMR(400MHz，CDCh): δ (ppm) = 3.67(3H, s), 2.62- 2.57(1H, m), 2.40(3H, s), 2.28(2H, d, J = 7.4Hz), 2.00- 1.91(1H, m), 1.83-1.75(1H, m), 1.63 - 1.48(4H, m), 1.45- 1.35(2H, m), 1.29-1.1 7(1 Η, m), 1.1 5-1.0 1 (1Η, m)； MS(EI) m/z ： 185 (M) + . (108 b) [4-({6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基}-甲基-胺基）-環己基]-乙酸 仿實施例（le)之方法，由實施例（108a)所得之（4-甲胺基-環己基）-乙酸甲酯（190 mg)和1-(2-氟-苯基）-3-(1，2,3,4-四 氫-異喹啉-6-基）-脲鹽酸鹽（W02006004200 A1) (238 mg)， 得甲酯（322 mg，88%)。將此甲酯（322 mg)仿實施例2之方 法水解，得標題化合物149 mg (48%)淡黄色固體。 -216- 200944505 Ή NMR(400MHz,DMSO-d6) ： δ (ppm) = 1 2.0( 1 Η, s), 9.00(1Η, s)，8·53(1Η，s), 8·16(1Η, dd, J = 8.8 及 8·8Ηζ)，7.33-6.98(6Η, m), 4.22(2Η, s), 3.53-3.42( 1 Η, m), 2.82(2Η, t, J = 5.2Hz), 2.72(3Η, s), 2.33(2Η, d, J = 7.9Hz), 2.10(2H, d, J = 7.0Hz), - 1.82- 1.37(6H, m), 1.11-0.97(1H, m), 1.04(2H, d, J = 6.3Hz)； MS(ESI) m/z ·· 483 (M + H)+。 (試驗例1) (l)DGATl酵素之調製 〇 依US2007/0249 620號公報之方法調製DGAT1酵素來保存 (2)DGAT1阻礙活性試驗製品
將以下組成之反應液[175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM 氯化鎂、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-二油醯基-sn-甘油（添加 10倍濃度之乙醇溶液10%)、10//M [14C]-油醯基-CoA (約 50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試驗例 1(1)所得之 DG AT 1酵素（10" g)、試驗化合物或媒液（二甲亞楓/甲醇，7 :3溶液添加5%)、總容量50// 1]於室溫（23°C )保溫30分 。於反應液加由異丙醇/1-庚烷/水（80 : 20 : 2，v/v/v)而成 之反應停止液（70^1)來攪拌，次加水（30/zl)及1-庚烷 (100# 1)來攪拌。將1-庚烷層（50# 1)滴漬於TLC板，而以 由1-己烷/乙醚/乙酸（85: 15: 1，v/v/v)而成之展開溶劑展 開。以BAS2000生技映像分析器（富士軟片公司）來定量三 酸甘油酯劃份之放射活性，而與對照比較來依如下式算出 試驗化合物之阻礙活性。另將未反應（0分保溫）之放射活 -217- 200944505 性作爲背景。 阻礙率=100 -[(試驗化合物添加時之放射活性）-（背景 )]/[(對照之放射活性）-(背景）]χ100 實施例 2-3、5-45、47-62、64-80、82-86、90-95、97-107 及108之化合物爲於試驗化合物濃度0.05从g/ml中呈示 50%以上之阻礙率。 另DGAT阻礙活性試驗不限於上述方法，也可例如以由 大鼠、小鼠等動物之小腸、脂肪組織或肝臓調製之微粒體 爲DGAT酵素使用。又可由培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、 初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2.細胞等）或將 DGAT高表現之培養細胞調製之微粒體爲DGAT酵素使用 。更爲將多數之試驗化合物於短時間有效率評價，可使用 省略萃取操作之驟板（PerkinElmer) 〇 由上述結果得知，本發明之化合物具有優異DGAT1阻礙 生物活性。 (試驗例2) DGAT1酵素對中性脂肪之消化吸收頗重要，小腸DGAT1 被阻礙則中性脂肪之吸收被抑制。以中性脂肪負荷後之中 性脂肪吸收抑制爲指標，來評價DGAT 1阻礙作用之生物 活性。將絕食一晚之雄性〇5 761^/6^小鼠（7-12週齡、體重 17-25 g、日本査爾斯河公司）分爲媒液群1、媒液群2及各 試驗化合物群，將各媒液（0.5%甲基纖維素）或懸浮於媒液 之各試驗化合物（1至10 mg/kg)經口投與（5mL/kg)。一定時 間後將脂蛋白脂肪酶阻礙劑（Pluronic-F127: aAldorich公 -218- 200944505
司、1 g/kg，以重量比20%溶解於生理食鹽水）腹腔內投與 (5 mL/kg)，即後，於媒液群1將蒸餾水，於媒液群2及化 合物群將含有20%中性脂肪之乳液（Intralipid20%:Telmo 公司）經口投與（0.2 mL/小鼠）。投與後1至4小時之一定時 間後，由尾靜脈或右心室採血，迅速分離回收血漿後，將 血漿中之中性脂肪濃度使用市售之套組（三酸甘油酯 E Test Kowa :和光純藥工業公司）來測定。於本法因投與脂 蛋白脂肪酶阻礙劑而流入血中之中性脂肪之分解被抑制， 中性脂肪蓄積於血中，但其由來乃二分爲於消化管吸收之 外因性者和由肝臓放出之內因性者。各試驗化合物之中性 脂肪吸收抑制活性乃基於下述計算式，去除內因性中性脂 肪之影響來算出。另各試驗化合物不影響內因性中性脂肪 濃度乃另途被確認。 中性脂肪吸收抑制活性（％) = 100-[(各試驗化合物群之中性 脂肪濃度）-(媒液群1之中性脂肪濃度）]/[(媒液群2之中性 脂肪濃度）-(媒液群1之中性脂肪濃度）]χ100 實施例 2、5、7、8、10、11、12、13、15、16、17、20 ' 21、22、23、24 ' 25、26 ' 27 ' 28、29、30、31、32、 41、43-62、64、66-78、80-86、90-92、95、97、99- 105、 107及108之化合物爲以10 mg/kg以下之用量呈示60%以 上之中性脂肪吸收抑制活性。 由上述結果得知，本發明之化合物具有優異中性脂肪吸 收抑制活性。 (試驗例3) -219- 200944505 將雄性C57BL/6N小鼠（7-12週齡，體重17-25 g，日本 查爾斯河公司）個別飼育，將高脂肪食（脂肪含有率45 kcal% :實驗膳食公司D 1245 1)給餌1週以上來馴化。基 於期間中之攝餌量於實驗群將動物均分，絕食一晚後，將 媒液（0.5%甲基纖維素）或懸浮於媒液之試驗化合物（1至1〇 mg/kg)於各群經口投與（1〇 mL/kg)。投與30分後給餌高脂 肪食，測定給餌開始後6小時之攝餌量。各試驗化合物之 攝食抑制活性乃基於下述計算式算出。 攝食抑制活性（％) =[(媒液群之攝餌量）-(各試驗化合物群 Q 之攝餌量）]/[(媒液群之攝餌量）]χ100 實施例2及20之化合物爲以10 mg/kg以下之用量呈示 25%以上之攝食抑制活性。 由上述結果得知，本發明之化合物具有優異攝食抑制作 用。 製劑例1 :膠囊劑 實施例2或3之化合物 50mg 乳糖 1 28mg 玉米澱粉 70mg 硬脂酸鎂 2mg 2 5 Omg 混合上述處方之粉末，通過60篩孔之篩後，將此粉末 裝入25Omg之明膠膠囊而作成膠囊劑。 製劑例2 :錠劑 -220- 200944505 實施例2或3之化合物 5 Omg 乳糖 1 26mg 玉米澱粉 2 3 mg 硬脂酸鎂 1 mg 200mg 混合上述處方之粉末，用玉米澱粉糊來造粒而乾燥後， 以打錠機打錠，作成1錠200mg之錠劑。此錠劑可依必要 〇 而予以糖衣。 [產業上之利用可能性] 本發明之式（I)化合物或其藥理容許鹽具有優異DGAT阻 礙作用及攝食抑制作用，作爲醫藥有用。 【圖式簡單說明】 Μ 〇 j\w 【主要元件符號說明】 〇 •η、、 ❹ -221-

Claims (1)

  1. 200944505 七、申請專利範圍： 1·—種如下式（1)化合物或其藥理容許鹽，
    [式中 (I)
    R1爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之苯 胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取 代之雜芳胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1 至3個取代之苯并嗶唑-2_基、可有由取代基群A選 擇之基獨立1至3個取代之苯并唾唑-2-基、（可有C3-C6環烷基1個取代之Cl_C6烷基）胺羰基、（C”C6環烷 基）胺羰基或金剛烷胺羰基， R2各自表示匕-C*烷基， R3爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之雜 環基、式-C( = 0)-0-R4所示之基或式_c( = 0)-N(R5)R6所 示之基， R4爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之Ci-Ce烷基或可有羧基1個取代之C3-Ce環烷基 R5爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之烷基、可有羧基1個取代之C3-C6環烷基 -222- 200944505 或可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取代之雜 環基， R6爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之C^-Cei烷基或可有羧基1個取代之C3-C6環烷基 R5和R6皆爲可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個取 代之Ci-C6烷基時，碳原子可彼此結合形成4至6員 飽和環， x爲氧原子、亞甲基、式-NH-所示之基、有Ci-Ca烷基1 個取代之亞甲基或式-N(R7)-所示之基， R爲Ci-Ce院基， L爲單鍵、亞甲基、1，1·二甲基亞甲基、伸乙基、式-CH=所示之基或有C — C6烷基1個取代之亞甲基， ......爲單鍵或雙鍵（但L爲式-CH =所示之基時，…… 爲單鍵）， 111爲1或2， n爲0至5之整數， 取代基群A爲由鹵素原子' CmCs烷基、C — Ce鹵化烷 基、C丨-C6烷氧基、C丨-C6鹵化烷氧基、（C丨-c6烷氧基）-(Ci-C6烷基）基、c丨-c6烷硫基、羧基、C2-C7烷羰基、 C2-C7烷氧羰基、胺基、單-C2-C7烷羰胺基、單-Cl-C6 烷磺醯胺基、單- Ci-C6烷胺基、二-(Ci-Ca烷基）胺基、 氰基、硝基、羥基、C — C6烷亞磺醯基及側氧基而成之 群， -223 - 200944505 取代基群B爲由C3-C6環烷基、苯基、羧基、胺基及羥 基而成之群]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲可有由取代基群A選擇之基獨立1至5個取代之苯 胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1至3個取 代之雜芳胺羰基、可有由取代基群A選擇之基獨立1 至3個取代之苯并噚唑基或可有由取代基群A選 擇之基獨立1至3個取代之苯并噻唑-2-基， O R5爲氫原子、可有由取代基群B選擇之基獨立1至3個 取代之Ci-CU烷基或可有羧基1個取代之C3-C6環烷基 X爲氧原子、亞甲基或式-NH-所示之基， L爲單鍵、亞甲基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基或式-CH = 所示之基，
    取代基群A爲由鹵素原子、Ci-Cs烷基、Ci-Ce鹵化烷基 、c〗-c6烷氧基、C丨-c6鹵化烷氧基、（C丨-C6烷氧基MC】-C6烷基）基、C丨-c6烷硫基、羧基、C2-C7烷羰基、C2-C7 烷氧羰基、胺基、單-C2-C7烷羰胺基、單-Ci-Cs烷磺醯 胺基、單-C丨-C6烷胺基、二-(Cl-c6烷基）胺基、氰基、 硝基及羥基而成之群β 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 式（I)爲式（II)或式（III) -224- 200944505 Η .Ν. R Ο Ο .Ν. (Ν)
    R Ο [式中， R爲可有由取代基群Α選擇之基獨立1至5個取代之苯 基或C3-C6環烷基， R3、X及取代基群A與式（I)同意義]。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 式（I)爲式（II) Η .Ν.
    Ο (II) [式中， R爲可有由取代基群Α選擇之基獨立1至5個取代之苯 基或C3-C6環烷基， R3、X及取代基群A與式（I)同意義]。 -225 - 200944505 5. 如申請專利範圍第3或4項之化合物或其藥理容許鹽，其 中R爲可有由鹵素原子、匕-(：6烷基、Ci-Ce鹵化烷基、C，-C6烷氧基及Ct-Ce鹵化烷氧基選擇之基獨立1至3個取代 之苯基或C3-C6環烷基。 6. 如申請專利範圍第3或4項之化合物或其藥理容許鹽，其 中R爲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基 苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、 3-三氟甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、 0 2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基或環戊基。 7. 如申請專利範圍第3或4項之化合物或其藥理容許鹽，其 中R爲苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-乙基 苯基、3-甲氧基苯基、3·乙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基 ' 3,4- 一氣本基、2 -氣-5-甲氧基苯基或2,4,5 -三氣苯基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理容 許鹽，其中R3爲能形成羧酸等價體之雜環基或羧基。 9·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理容 〇 許鹽，其中R3爲羧基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲氧原子或亞甲基。 11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中X爲氧原子。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 式⑴化合物爲： 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]_3,4-二氫-111-異喹啉-2-竣酸4_竣 -226- 200944505 甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2·羧酸4-羧 甲基-環己酯、或 反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯。 13.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 式（I)化合物爲： 反6-[3-(2-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4- -227- 200944505 羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-乙氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2,4,5-三氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-(3-苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-0 環己酯、 反6-[3-(3-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧 酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧甲基-環己酯、 反6-[3_(3-氟-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸4-€) 羧甲基-環己酯、 反6-(3-間甲苯基-脲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸4-羧 甲基-環己酯、或 反6-[3-(3-乙基-苯基）-脲基]-3,4-二氫-1H-異唾啉-2-羧酸 4-羧甲基-環己酯。 14.一種醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶阻礙劑，其係 含有如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或 其藥理容許鹽作爲有效成分。 -228- 200944505 15·—種攝食抑制劑及/或食慾抑制劑，其係含有如申請專 利範圍第1至13項中任一項之化合物或其藥理容許鹽 作爲有效成分。 16. —種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至13 項中任一項之化合物或其藥理容許鹽作爲有效成分。 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物具有醯基輔酶A:二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。
    18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物具有攝食抑制作用及/或食慾抑制作用。 19. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物爲用以治療及/或預防藉阻礙醯基輔酶A:二醯基甘油 醯基轉移酶、阻礙三酸甘油酯之合成、抑制三酸甘油酯 之吸收來使症狀治療、改善、輕減及/或預防之疾病。
    2 0.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物爲用以治療及/或預防藉阻礙醯基輔酶A:二醯基甘油 醯基轉移酶、阻礙三酸甘油酯之合成來使症狀治療、改 善、輕減及/或預防之疾病。 21.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物爲用以治療及/或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三 酸甘油酯症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群 、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末 梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿 病性大血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎 、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症 、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。 -229- 200944505 22. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物爲用以治療及/或預防肥胖或肥胖症。 23. —種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或 其藥理容許鹽之使用，其係用以製造醫藥組成物。 24. 如申請專利範圍第23項之使用，其中醫藥組成物爲用 以治療及/或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油 酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐 糖能異常、糖尿病、糖尿病倂發症（包括糖尿病性末梢神 經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性 大血管症）、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多 囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥樣性動脈硬化症、糖 尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之組成物。 25. —種疾病之治療及/或預防方法，其係於溫血動物投與 藥理有效量如申請專利範圍第1至13項中任一項之化 合物或其藥理容許鹽。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中疾病爲肥胖、肥 胖症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常疾 病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿 病倂發症（包括糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、 糖尿病性視網膜症、糖尿病性大血管症）、白內障、妊娠 糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬 化症、粥樣性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血 性心臟病或過食症。 27·如申請專利範圍第25或26項之方法，其中溫血動物爲 人。 -230- 200944505 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 ❿
    Ο X. 'R1 (I)
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