TW200938546A

TW200938546A - Triazolotriazines and triazolopyrazines and their use

Info

Publication number: TW200938546A
Application number: TW097148327A
Authority: TW
Inventors: Stephan Siegel; Andreas Wilmen; Niels Svenstrup; Mark Jean Gnoth; Stefan Heitmeier; Ulrich Rester; Adrian Tersteegen; Michael Gerisch
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2007-12-13
Filing date: 2008-12-12
Publication date: 2009-09-16
Also published as: CA2708783A1; JP2011506364A; PA8806501A1; EP2229392A1; UY31508A1; WO2009074259A1; PE20091074A1; CL2008003602A1; US20090258877A1; AR069636A1

Description

200938546 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於經取代的三。坐并三併類及三嗤并吼销與製備彼等之方法’也關於其用於製備供治療及/或預防疾病、特別是血液疾病、較適宜者為白血球及血球減少的醫藥品之用途。【先前技術】肝醣合成酵素液酶3(Gly等n synthase恤咖3，GSK3) 屬於絲胺酸/蘇胺酸激轉類家族，專性受質為，尤其是細胞骨架蛋白質及轉錄因子。目前己鑑別出兩種等形，GSK3a 及 GSK3p(Wo〇dgett JR.，Trends Biochem. Sci. (1991)，16(5)， 177-81)。兩種等形構成分子上活化於主要地靜止的、非增生的細胞中。 GSK3P在Wnt/Wingless信號轉導途徑上極為重要，後者係最重要的進化上被保存的信號系統。在胚體發生期間 Wnt信號控制極早期的結構過程，它們誘導中胚層形成及許多的器官，且它們控制幹細胞的增生及分化(w〇darz A，

Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998)，14 59-88· Kirstetter et al.，Nat Immunol. (2006)，7(10)，1048-56)。有

Wnt信號路徑的細胞内的分隔使其得以控制各式各樣的過程，在Wnt的級聯内，肝醣合成酵素激酶3形成一種多種蛋白複合物之部分，其屬於尤其是結構分子axin(一種支架蛋白）、腫瘤抑制劑蛋白APC及轉譯輔因子連鎖蛋白 3 200938546 (catenin) ’因此之故，β_連鎖蛋白係GSK3p之主要的受質，此GSK3p-介導的磷酸化反應的結果發生卜連鎖蛋白的蛋白，降解。抑制GSK3雜導致3_連鎖蛋白蓄積於細胞，接著轉移進入細胞核，在那，β-連鎖蛋白在轉譯複合物内 5 如同作為一種輔因子作用並因而部分地負責對被定義的標靶基因的表現。放射療法或化學療法為控制癌症之標準方法，兩類型的療法均為非專性地相關於其標乾的細胞，即，不僅是腫瘤細胞，也使未轉形的、增生的細胞受到影響。這些未轉 ίο 形的、增生的細胞也包括，尤其是將發育成嗜中性顆粒球之造血祖細胞。嗜中性球數目之—種明顯的減少被稱之為嗜中性白血球減少症。受化學療法或放射療法誘發之嗜中性白血球減少症導致臨床上對於感染有一種增加的敏感性。如果嗜中性白血球減少為真實的則有增加的發病率， 15 且在某些情況下，也造成治療的死亡率增加（〇，Brien et al ,

British Journal of Cancer (2006)，95, 1632-1636)。 GSK3活性的抑制導致造血幹細胞增生及增加分化之速度且可因此可供介入相關於療法-誘發的嗜中性白血球減少症。 2〇 W02006/044687揭露’尤其是作為激酶抑制劑之二唾并三畊類，用於治療癌症及中樞神經系統的疾病類 W02007/138072揭露用於治療退化性及炎性疾病類基-經取代的三嗤并吼^1井類。 200938546 【發明内容】本發明的目標之一因此為提供作為GSK3P抑制劑類之新穎的化合物，供血液疾病之治療，較佳地用於治療人類及動物之嗜中性白血球減少症。本發明提供具下式之化合物類 R1

其中 10 ❹ 15 U 代表N， V 代表CRi2， W 代表N， A 代表CR15，或是 U 代表N， V 代表N， W 代表CR16， A 代表N，其中 R12代表氫、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、CrC4-烷基、CrC4-烧氧基、C1-C4-貌基胺基、C1-C4-烧基幾基、Ci_C4_ 20 200938546 烷氧基羰基、CrC4_烷基胺基羰基、CVC4-烷基幾基fee基、C1-C4-烧基續酿基胺基、5-或6-成員的雜環基羰基、-CH2R13 或-CH2CH2R14，其中雜環基羰基為經1至3個取代基取代，其中 5 的取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氧代、

CrC4_烷基、CrC4-烷氧基、q-CV烷基胺基、 CrQ-烷基羰基、crC4-烷氧基羰基及CrC4-烷基胺基幾基，且 10 其中烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基可經一種取代基取代，此取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrCr烷氧基、 crcv烷基胺基、Cl_c4_烷氧基羰基、Cl_c4_烷基 15 胺基無·基、Ci-C4_炫基幾基胺基、5-或6-成員的雜環基及笨基，其中苯基可經1至3個的取代基取代’其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、三氟曱基、二鼠曱氧基、胺基端基、C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧 20 基、C1-C4-烧基胺基、C】-C4-炫基幾基、Ci-C4-烧氧基羰基、Crc4_烷基胺基羰基及Ci-Cr烷基羰基胺基，且其中雜環基可經1至3個取代基取代，其中取 6 200938546 代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氧代、

Crc4_烷基、（VCV烷氧基、crc4-烷基胺基、

CrC4-烧基幾基、C1-C4-烧氧基羰基及C1-C4- 烷基胺基羰基， 5 且其中

R13代表羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、 C1-C4-烷氧基、CVC4-烷基胺基、crC4-烷氧基羰基、C1-C4-烧基胺基幾基、crC4-烧基羰基胺基或5-或6-成員的雜環基， 15

其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基幾基及烧基幾基胺基可經一個取代基取代’其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、Cl_c4_烷基胺基、C〗-C4-烷氧基羰基、Ci_C4_烷基胺基幾基及Ci-C4-烧基羧基胺基，且 20 其中雜壞基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括_素、氧代、 CA烷基、Cl-C4_烷氧基、Ci_c4_烷基胺基、

Cl々錄錄、^氧基職及CKV 烧基胺基幾基，且其中 7 200938546 R14代表經基、胺基、氰基、經基幾基、胺基幾基、 C1-C4-烧氧基、CrCV燒基胺基、燒氧基幾基、烧基胺基幾基、C〗-C4-烧基幾基胺基或5-或6-成員的雜環基， 5 其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基緩基及院基幾基胺基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、經基羰基、胺基羰基、CrCf烷氧基、crC4-烷❹ 基胺基、Q-CV烷氧基羰基、CrC4_烷基胺基 10 幾基及C1-C4-烧基幾基胺基，且其中雜環基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氧代、 Crc4-烷基、CVCV烷氧基、Cl_c4_烷基胺基、 15 Cl_C4_烧基幾基、q-cv烷氧基羰基及Crc4- 烧基胺基叛基， R15代表氫、齒素、氰基、三氟曱基、CrC3_烷基、〇曱氧基、曱硫基或環丙基， R16代表氫或曱基， 2〇 R1代表具下式之一種基 8 200938546

) 其中氺為附接至雜環之點， η 代表0或1之數目， 5 X 代表NR10、S或0，其中 R1()代表氫、（^-(：3-烷基或環丙基， ' Y 代表NR11或S，其中 10 R11代表氫、CrC3-烷基或環丙基， ❹ R3 代表吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、2-(單 C1-C4-烧基胺基）。密0定-4-基、2-(早-〇3<4-壤烧基胺基)°密 σ定-4-基、^*^-3(2Η)-嗣-6-基、坐-2_ 基、1，3-噁唑-4-基、1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,3-噁 15 二唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、 1H-1,2,4-三唑-5-基、2,4-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮 -5-基或1,2-吡唑-5-基，其中吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1,3-噁唑-2-基、1,3- 〜咱基、1，3-噻唑_2_基及1，3-噻唑-4-基為經1 或2個取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、硝基、胺基、三氟曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、三氟曱基羰基、CrC4_ 烧基、CrC4-烷氧基、Cl_cv烷基胺基、C3-C4-環烧基胺基、cvc4-烧基羰基、crc4-烧氧基羰基、 Ci-Cf烧基胺基羰基及c3-c6-環烷基羰基，其中烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、院氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷基羰基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟曱基及c3-c6-環烷基，且其中2-胺基嘧啶-4-基、2-(單-CVCV烧基胺基)喷啶-4-基、2-(單-C3_CV環烧基胺基)嘧咬_4_基、璉畊-3(2H)__-6-基、1，2,4-°惡二唑-3-基、1,2,3-喔二唑-4-基、1H-1，2,4-三唑-5-基、2,4-二氫-3H-1，2,4- 三唑-3-酮-5-基及1，2-吡唑-5-基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括齒素、氰基、硝基、胺基、二氟甲基、三氟曱氧基、胺基幾基、三氟曱基m基、Ci-CV烧基、Q-CV烧氧基、CVQ-烷基胺基、Cs-CV環烷基胺基、Ci_C4_烷氧基羰基、CrC4_烷基胺基羰基及C3_C6_環烷基羰基， R4 代表氫、C〗-C3-院基或環丙基， 200938546 R 代表虱或Ci-C]-烧基， R6代表氫、crc3-烷基或環丙基， R7代表氫4crc3-烷基， R8代表氫、crc3-烷基或環丙基， .5 R9代表氫或crc3-烷基， R2代表CVCw芳基或5_至10_成員的雜芳基，其中芳基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中〇取代基彼此獨立地為挑選自包括羥基、羥基甲基、胺基、_素、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、 10 Cl_C4-燒基、C1-C4·烷氧基、CrCV烷氧基曱基、CrC4- 烧基胺基、CrCr烧基胺基曱基、CrC4-烧基羰基、 • C^C4-烷氧基羰基、cvcv烷基胺基羰基、Cl_C4-烷基 . 羰基胺基、C1-C4-烷基磺醯基、Crc4-烷基磺醯基胺基、Ci-Cp烷基胺基磺醯基、笨基、苯曱氧基、5_或6_ 15 ?員的雜環基、5_或6-成員的雜環基羰基、5-或6-成〇貝的雜環基曱基及5-或6-成員的雜芳基， j中笨基、苯甲氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環基甲基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氰基二氟曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、crC4_ 烷基、CVCr烧氧基、CrQ-燒基胺基、Ci_C44 基羰基、Q-CV烷氧基羰基、Cl_C4_烷基胺基羰基及C1-C4-院基幾基胺基，或 200938546 兩個位在芳基上的取代基與彼等附接的碳原子一起形成一種1，3-二氧戊烷或L4-二噁烷，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。根據本發明的化合物為具式(1)之化合物及其鹽類、溶劑化物及其鹽類之溶劑化物，以及以式⑴涵蓋之化合物及下面被提及作為實例之具體實施例、及其鹽類、溶劑化物及其鹽類之溶劑化物’也包括式⑴之化合物及下面被提及的尚非為鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。 ❹ 本發明的化合物，視其結構，可能以立體異構物型式 (鏡像物、非鏡像物)存在，本發明因此包含鏡像物或非鏡像物及由其組成的各種混合物。立體化學上純態組成分可藉由已知的方法從這樣的鏡像物及/或非鏡像物之混合物中分- 離得到。當其中本發明的化合物出現互變異構物時，本發明也包含這樣的互變異構物型式。本發明使用之复默較佳地為本發明的化合物之生理上❹ 可接受的鹽類’然而，本身不適於供醫藥應用之鹽類，可被使用供早離或純化本發明的化合物者，也被包含於本發明的範圍内。本發明的化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸類、羧酸類及磺酸類之酸加成鹽類，例如，下述酸類之鹽類：氫氣酸、氫漠酸、硫酸、磷酸、曱續酸、乙績酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、擰檬酸、反丁烯二酸及苯曱酸。 12 200938546 本發明的化合物之生理上可接受的鹽類也包括傳統的鹼類之鹽類，例如，且為較佳的，鹼金屬鹽類(例如，鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽類(例如，鈣及鎂鹽)及衍生自氨或具有j 至16個碳原子之有機胺類的銨鹽類，例如，且為較佳的是， 5 乙基胺、二乙基胺、二乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺，二曱基胺基乙醇、普卡因（procaine)、二苯曱基胺、曱基-嗎啉、精胺酸、離 u 胺酸、乙二胺、甲基六氫°比唆及膽驗。本發明中所稱之签盥也盤_係指在固體或液體狀態，由 10 本發明的化合物與溶劑分子經由配位形成的一種複合物型式。水合物係其中一種特別的型式，係與水形成配位結合。 • 本發明也包含根據本發明的化合物之前劑類，所謂的 . “前劑”包含其本身或是生物上具有活性或是不具活性之化合物，但其在駐留於體内期間可藉由，例如，代謝或水解 15 反應，被轉換成根據本發明的化合物者。 _ 本說明文中，除非另有說明，取代基具有如下之意義：烷基(alkvl)太身及烷氳基、烷基胺某、烷篡羰基、_迄& 基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺某、烷某碏醯基二_& 基磺醯基胺暮及烷某胺基碏醯基中之“烷Talk)”及二gA 20 ’代表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈的烷基’ 順便被舉之為例，且為較佳者為：曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及第三-丁基。處氧基代砉，例如，且為較佳者為：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基及第三·丁氧基。 13 200938546 遂羞篮蓋代表具有1或2個（彼此獨立地被挑選的）烷基取代基之一種烷基胺基，例如，且為較佳的：曱基胺基、乙基胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基、第三_丁基胺基、况，二甲基胺基、二乙基胺基、翠乙基_#_甲基胺基、 5 Ν-ψ 1-N-SL·丙基胺基、異丙基_尺_正_丙基胺基反Ν_第三 -丁基曱基胺基。q-Cr烷基胺基代表，例如，具有1至 4個碳原子之單烧基胺基或代表各烷基取代基為具有1至4 個碳原子之二烧基胺基。 ❹ jL稼基胺基代表具有一個線型或支鏈型烷基之一種烷 10 基胺基，例如，且較佳地代表曱基胺基、乙基胺基、正-丙基胺基、異丙基胺基及第三_丁基胺基。環烷基胺基代表帶有一個環烷基取代基之一種環烧-基胺基，其中在胺基上之另一個取代基為氫，例如，且較佳地代表環丙基胺基及環丁基胺基。 15 &基魏基代表’例如’且較佳地代表曱基羰基、乙基

羰基、正-丙基·羰基、異丙基羰基、正_丁基羰基及第三_丁基羰基。 U 迄氧基羰基.代表’例如’且較佳地代表曱氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正-丁氧基羰 2〇基及第三-丁氧基羰基。

遂AMAMA代表具有彼此獨立地被挑選的一或兩個烧基取代基之一種烧基胺基羰基，例如，且較佳地代表曱基胺基Μ基、乙基胺基幾基、正基胺基裁基、異丙基胺基羰基、第二-丁基胺基羰基、况I二曱基胺基羰基、从I 200938546 二乙基胺基羰基、乙基-TV-曱基胺基羰基、#_曱基_#_正_ 丙基胺基幾基、I異丙基-尽正-丙基胺基羰基及第三·丁基-7V-曱基胺基羰基。Crcv烷基胺基羰基代表，例如，具有1至4個碳原子之單烷基胺基羰基或代表各烷基取代基 5 為具有1至4個碳原子之一種二烷基胺基羰基。筑-基羰基·廢基代表’例如，且較佳地為曱基羰基胺基、乙基羰基胺基、正_丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、正_ ❹ 丁基羰基胺基及第三•丁基羰基胺基。處基isJli代表’例如’且較佳地為曱基確醯基、乙 ίο 基磺醯基、正-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正-丁基磺醯基及第三-丁基確S盘基。 * 露基胺基確醢某代表具右彼ith獨fr城被恍避的-或雨 • 個烧基取代基之一種烧基胺基續醯基，例如，且較佳地代表甲基胺基石黃醯基、乙基胺基續醯基、正_丙基胺基石黃醢 15 基、異丙基胺基磺醯基、第三-丁基胺基磺醯基、二甲 ❿基胺基增醯基、况尽二乙基胺基石黃醯基、况乙基_况#_甲基胺基績醯基、#-甲基丙基胺基續醯基、異丙基正-丙基胺基磺醯基及JV-第三-丁基曱基胺基績醯基。 CrCV烧基胺基續醯基代表，例如，具有1至4個碳原子之 2〇一種單烷基胺基磺醯基或是代表各烷基取代基為具有丨裘 4個碳原子之一種二烷基胺基磺醯基。蓉基磺醯基胺棊代表，例如，且較佳地為甲基磺醯基胺基、乙基續酿基胺基、正-丙基績醯基胺基、異丙基讀醯基胺基、正-丁基磺醯基胺基及第三-丁基磺醯基胺基。 15 200938546 星您A代表通常為具有3 環炫基，可魏舉之為例，且較碳^子之—種四單環性環戊基及環己基之環烷基。、、、.被丙基、環丁基、蓮.環基.代表一種具有為達2個挑選_、〇、s ^ %原子且達3個，較佳之單環性、雜環基，其中—個氮二^原^及/或雜基團 ^雜環基可為飽和的或部分地不餘=:有^ 個挑選自。、N&S_原子之 -有f同達2 和的雜環基係較佳者，例如員的、早環性飽❹ 咯唆-3-基吻各似、^且較佳地為鱗咬_2_基、吡 ^ , ^ A 土虱呋喃基、四氫噻吩基、吡喃基、 4其 ^ 疋-2_基、六虱吡啶-3-基、六氫吡啶、硫吡喃基、嗎啉小基、嗎啉、吼_-1-基、六氫吼呼_2·基。 W I /、豇 15 缝^代表通常為具有5至1〇，較佳 · 個環原子及至高達5個，較佳地達4個選自s、〇有及：之 ❹ =原子的S芳族的、單_或雙·環基，其中的—個氮原子也 :形成-種N·氧化物，例如，且較佳地為嗟吩基、咬喃基、，各基"塞唾基"惡唾基、嗔二哇基“比峻基、味唾基、 20 。三唑基三吡啶基、嘧啶基、噠啡基、吡畊基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基、笨并噁唑基、苯并咪唑基。复复代表氟、氯、漠及蛾，較佳地代表氟及氯。在化學式中以R1代表之基，線的終端，除了以#代表外’各情形不代表一個碳原子或一種〇12基，而是形成鍵 16 200938546 的一部分被連結至R1被束缚的原子。在化學式中以R代表之基，線的終端，除了以*代表夕卜各情形不代表-個碳原子或—種CH2基，而是形成鍵的一部分被連結至R3被束缚的原子。較佳的式(I)的之化合物為其中任一的 U 代表N， © V 代表 CR12， W代表N， 10 A 代表 CR15，或是 ' U 代表N， • V 代表N， w代表CR16， 15 A 代表N， © 其中 R代表氫、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷基、crc4-烷氧基、CrCr烷基胺基、Ci_c4_烷基羰基、Ci_c4_ 2〇烷氧基羰基、Cl_C4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基羰基胺基、5-或6-成員的雜環基羰基、_Ch2R】3或 -ch2ch2r14，其中雜環基羧基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑還自包括氧代、C〗-C4_ 烧基、CVC4·烧氧基、q-Cr炫基胺基、Cl-C4_烧 17 基幾基、Ci-C4-烧氧基幾基及Ci-Cp烧基胺基罗炭基，且其中烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及烷基羰基胺基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CVC4-烷基胺基及5-或6-成員的雜環基，其中雜環基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、 CrC4-烷基、q-Q-烷氧基、CrCr烷基胺基、 CVCV烷基羰基、CrC4-烷氧基羰基及Q-Cr 炫·基胺基幾基，且其中 R13代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷氧基羰基、Crc4-烷基胺基羰基、Cj-Cr烷基羰基胺基或5-或6-成員的雜環基，其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及烷基羰基胺基可經取代1個的取代基，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烧基胺基、CVCr烷氧基羰基、q-CV烷基胺 200938546 基羰基及crc4-烷基羰基胺基，且其中雜環基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、 Ci-C4-烷基、C「C4-烷氧基、crC4-烷基胺基、 CrCV烷基羰基、crC4-烷氧基羰基及crC4-烷基胺基羰基， ❿ 且其中 10 R4代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4_ 烧氧基、CVC4-烧基胺基、CVC4-烧氧基幾基、CVCr烧基胺基幾基、CVC4-烧基幾基胺 - 基或5-或6-成員的雜環，其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基 15 胺基幾基及烧基幾·基胺基可經1個的取代基 Φ 取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、Cl_c4_ 烧基胺基、C1-C4-烧氧基幾基、烧基胺基羰基及CrCr烷基羰基胺基， 20 且其中雜環基可經取代1或2個的取代基，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、 Ci-C4-烧基、C「C4-烧氧基、CrC4-燒基胺基、 CrCV院基羰基、CVCV烧氧基羰基及CrC4_ 19 200938546 烷基胺基羰基， R15代表氫、鹵素、氰基或三氟甲基， R16代表氳或曱基， R1代表具下式之一種基

或其中氺為附接至雜環之點， η 代表0或1之數目， X 代表NR1Q、S或〇，其中 10 R1()代表氫或曱基， Y 代表NR11或S，其中 R11代表氫或曱基， R 代表atb唆-2-基、π密σ定-2-基、2-胺基°密σ定-4-基、1，3_ 。惡吐-2-基、1,3-。惡峻-4-基、1,2,4-。惡二《坐-3-基、 1，2,3-噁二唑-4-基、1,3-噻唑-2-基或1,3-噻唑-4-基， 15 200938546 其中吡啶-2-基、嘧啶-2_基、1，3-噁唑-2-基、1，3-°惡。坐-4-基、1，3-°塞β坐-2-基及1,3-°塞嗤-4-基可經1 或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為 5 挑選自包括鹵素、氰基、硝基、胺基、三氟曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、三氟曱基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CVCr烷基胺基、曱基羰基、乙基羰基、環丙基羰基、甲氧基羰基及乙氧 ❹基羰基’ 且 10 其令2-胺基嘧啶-4·基、1,2,4-噁二唑-3-基及1，2,3-噁二唑-4-基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括函素、氰基、硝基、胺基、三氟曱 ' 基、三氟曱氧基、胺基羰基、三氟甲基羰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、CrC4-烷基胺基、曱基羰基、乙基羰基、環丙基羰基、甲氧基羰基及 ❹ 乙氧基羰基， R4代表氫或曱基， R5代表氫或甲基， R6代表氫或甲基， 20 7 R 代表氫或甲基， R 代表氫或甲基， r9代表氫或曱基， R2 代表c6-c1G_芳基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 °惡0坐基、σ惡二π坐基、°比σ坐基、味σ坐基、吼σ定基、°密咬 21 200938546 基、噠啩基、吼畊基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯并吱喃基或苯并噁唑基，其中芳基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、 t井基' t井基、+朵基坐基、嗜琳基、苯二咬喃基及苯并噁唑基可經1至3個的取代基取代其中取代基彼此獨立地為挑選自包括羥基、#基曱胺基、函素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基二基；基、 C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基、Ci-cv燒氧基甲基、c〗_c4_ 烷基胺基、CrC4_烷基胺基甲基、Cl_&_烧"基羰基: Ci-Cr烷氧基羰基、q-Cr烷基胺基羰基、Ci_c4_烷基羰基胺基、CVCV烷基磺醯基、CrCV烷基磺醯基胺-基、c^cv烧基胺基磺醯基、苯基、笨曱氧基、5_或6_ 成員的雜環基、5-或6-成員的雜環基羰基、5_或6_成員的雜環基甲基及5-或6-成員的雜芳基，其中苯基、苯甲氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環基甲基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、CKC4· 燒基、C】-C4-炫氧基、C〗-C4_烧基胺基、Ci-C^烧基夢灭基、C1-C4-烧氧基幾基、Ci_C4-烧基胺基幾基及CfCV烷基羰基胺基，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。也為較佳的係具式(I)的化合物，其中 22 200938546 任一的 U 代表N， v 代表CR12， W代表N， A 代表CR15，或是 u 代表N， Ο V W ίο a 代表N，代表CR16，代表N，其中 15 12 R 代表氫、羥基羰基、胺基羰基、甲基、乙基'Q-cv 烧基幾基、CVC4-烷氧基羰基、CVC4-烷基胺基羰基、CrC4·烷基羰基胺基、吡咯啶基羰基、六氫吡 :基Μ基、六氫吼畊基羰基、嗎啉基羰基或 _CH2R13， 20 其中α比洛咬基幾基、六氩β比咬基幾基、六氫吼〇井基羰基及嗎啉基羰基可經1或2個的取代基取代’其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、甲基及乙基，且其中烷基羰基、C2_C4-烷氧基羰基及c2-c4-烷基胺基羰基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基烷基胺基、吡咯啶基、 23 200938546 六氫吼σ定基、六氫吼σ井基及嗎琳基，其中π比σ各咬基、六氫η比咬基、六氫吼σ井基及嗎啉基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、曱基及乙基，且其中 10 15 R13代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、Crc4- 0 烧氧基、CVC4-烧基胺基、π比11 各11定基、六氫σ比咬基、六氳吼11井基或嗎琳基，其中π比11各咬基、六氫°比σ定基、六氫σ比σ井基及嗎啉基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、曱基及乙基， R15代表氫， R16代表氫， ^ R1代表具下式之一種基

20 其中 * 為附接至雜環之點， η 代表0， 24 200938546 X 代表NR1Q，其中 R1()代表氳， Y 代表NR11， 5 其中 R11代表氫， R3 代表吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、1,3- & 嗟吐-2-基或1,3-°塞嗅-4-基，其中α比唆-2-基、ρ密咬-2-基、1，3-π塞0坐-2-基及1，3_ ίο 噻唑-4-基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯、氰基、硝基、胺基、二氣曱基及二氣曱基幾基’ 且 15

20 其中2-胺基嘧啶-4-基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括氟、氯、氰基、硝基、胺基、三氟甲基及三氟甲基羰基， R4 代表氫， R5代表氫或曱基， R6代表氳， R7代表氫或甲基， R8代表氫， R9代表氳或甲基， R2 代表苯基、嗟吩基、π比峻基或吼α定基，其中苯基、噻吩基、吡唑基及吡啶基可經1或2個的 25 200938546 取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、crc4-烷基、 CVC4-烧氧基、C1-C4-烧氧基幾基、烧基胺基幾基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及嗎啉基羰基，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。特別佳的為式(I)之化合物，其中任一的 u 代表N， V 代表 CR12， ® w代表N， A 代表CR15，或是 U 代表N， V 代表N， W代表CR16， A 代表N，其中 ◎

Rl2代表氫、羥基羰基、曱基、乙基、曱氧基羰基、乙氣基Ik基、CVC4-烧基胺基幾基、六氫吼。定基裁基或嗎嚇^基幾^基，其中六氫β比啶基羰基及嗎啉基羰基可經1個的取代基取代’其中取代基為挑選自包括曱基及乙基，且其中C^Cr燒基胺基羰基可經1個的取代基取 26 200938546 5 R1 ο • to ❿ 15 代，其中取代基為挑選自包括C/C4-烷基胺基、六氫°比哨·基及嗎琳基，其中六氫吡畊基及嗎啉基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括曱基及乙基， R15代表氫， R16代表氫，代表具下式之一種基 I R Jn 其中 * 為附接至雜環之點， η 代表0， X 代表 NR1()，其中 R1()代表氫， Y 代表NR11，其中 R11代表氫， R3代表具下式之一種基

27 200938546 其中 #為附接至Y之點， 10 15 L代表氰基、石肖基、三氟曱基或三氟曱基幾基， Μ 代表氫或胺基， R4 代表氫， R5代表氩或曱基， R6代表氫， R7 代表氫或曱基， R8代表氫， R9 代表氫， R2 代表苯基，其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯、三氟曱基、三氟曱氧基、q-CV烷基、曱氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。特別佳者為式(I)之化合物，其中任一的

20 U 代表N， V 代表CR12， W 代表N， A 代表CR15，或是 U 代表N， 28 200938546 V 代表N， W 代表CR16， A 代表N，其中 R12代表氫， R15代表氫， R16代表氫， R1代表具下式之一種基

其中 * 為附接至雜環之點， η 代表0， ❹ 15 X 代表NR1Q，其中 R1()代表氳， Y 代表NR11，其中 R11代表氫， R3代表具下式之一種基

29 200938546 5 其中 # 為附接至Y之點，任一的 L 代表氰基，且 10 Μ 代表氫，或是 L 代表氰基、硝基或三氟甲基羰基，且 Μ 代表胺基， R4 代表氫， R5 代表氫， R6 代表氫， . R7 代表氫， 15 R8 代表氫， R9 代表氫， R2 代表苯基，其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯及三氟曱基， 20 以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。優先者也為式⑴之化合物，其中任一的 U 代表N， V 代表CR12， 200938546 w代表N， A 代表CR15，或是 U 代表N， 5 V代表N， W代表CR16， A 代表N， o 其中 R12代表氫、羥基羰基、胺基羰基、甲基、乙基、Ci-Cr 10 烷基羰基、CrC4-烷氧基羰基、CrC4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基·羰基胺基、吡咯啶基羰基、六氫 °比唆基幾基、六氫。比u井基幾基、嗎淋基幾基或 ' -CH2R13，其中°比咯啶基羰基、六氫吼啶基羰基、六氫α比畊 15 基羰基及嗎啉基羰基可經1或2個的取代基取 © 代’其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、曱基及乙基，且其中烷基羰基、c2-c4-烷氧基羰基及c2-c4-烷基胺 20 基羰基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括經基、胺基、C】-C4-烧基胺基、°比洛咬基、六氫η比啶基、六氫吡畊基及嗎啉基，其中°比洛咬基、六氳β比咬基、六氫吼。井基及嗎琳基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此 31 200938546 獨立地為挑選自包括氧代、曱基及乙基，且其中 R13代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CVCr 烧氧基、C1-C4-烧基胺基，π比洛咬基、六鼠π比 0定基、六氩吼°井基或嗎琳基， 10 15 其中α比Π各咬基、六氳Π比咬基、六氫吼σ井基及嗎啉基可經1或2個的取代基取代，其中取@ 代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、曱基及乙基， R15代表氫， R16代表氳， R1代表具下式之一種基 . Η 3

r^YN-R ! 〇其中 * 為附接至雜環之點， R3 代表ntb^-2-基、嘴β定-2-基、2-胺基σ密π定-4-基、1，3_ 嗟〇坐-2-基或1,3-。塞σ坐-4-基，其中吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1,3-噻唑-2-基及1,3-噻唑-4-基可經取代1或2個的取代基，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯、氰基、硝基、 32 20 200938546 胺基、三氟曱基及三氟曱基羰基，且其中2-胺基嘧啶-4-基可經取代1個的取代基，中取代基為挑選自包括氟、氯、氰基、硝^^ 5 基、三氟曱基及三氟曱基羰基，土恥 R 代表笨基、嗔吩基、。比fl坐基或VI比咬基，其中苯基、噻吩基、吡唑基及吡啶基可經取代1 〇個的取代基，其中取代基彼此獨立地為挑選自包二齒2 素、二氟甲基、三氟曱氧基、胺基羰基、Ci_c4_烷基^ 〇 Cl_C4_烷氧基、Ci_C4*·烷氧基羰基、CrCr烷基胺基羰基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及嗎啉基羰基，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。 - 特別優先者為式(I)之化合物，其中任一白勺 15 U 代表N， Q v 代表 CR12， w代表N， A 代表CR15 , 或是 20 u代表N， V 代表N， W代表CR16， A 代表N，其中 33 200938546 R12代表氫、羥基羰基、曱基，乙基、曱氧基羰基、乙氧基叛基、C1-C4-烧基胺基Μ基、六氮π比咬基罗炭基或嗎琳基魏基，其中六氫吡啶基羰基及嗎啉基羰基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括甲基及乙基，且其中C2-C4-烷基胺基羰基可經取代1個的取代基，其中取代基為挑選自包括CrCr烷基胺基、六氫吼。井基及嗎琳基， 10 其中六氫°比0井基及嗎淋基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括甲基及乙基， R15代表氫， R16代表氫， R1代表具下式之一種基

15 其中 * 為附接至雜環之點， R3代表具下式之一種基

34 20 200938546 其中 # 為附接至ΝΗ之點， L 代表氰基、硝基、三氟甲基或三氟曱基羰基， Μ 代表氳或胺基， R2 代表苯基， Ο 10 其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氣、三氟曱基、三氟曱氧基、Q-CV烷基、曱氧基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。特別優先者為式⑴之化合物，其中任一的 U 代表N， V 代表CR12， W 代表N， A 代表CR15， 15

20 或是 U 代表N， V 代表N， W 代表CR16， A 代表N，其中 R12代表氫， R15代表氫， R16代表氫， 35 200938546 R1 代表具下式之一種基

其中 * 為附接至雜環之點， 5 R3代表具下式之一種基 Μ 其中 # 為附接至ΝΗ之點，任'一的 10 L 代表氰基，且 Μ 代表氫，或是 L 代表氰基、石肖基或三氣曱基Μ基， 15 且 Μ 代表胺基， R2代表苯基，其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯及三氟曱基， 20 以及其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物。

36 200938546 優先者也為式⑴之化合物，其中U代表n，V代表 CR12，W代表N且A代表CR15，其中 R12代表氫、羥基羰基、甲基、乙基、曱氧基羰基、乙氧 5 基幾基、Cl_Czr院基胺基幾基、六氫α比唆基幾基或嗎琳基幾基，其中/、虱"比咬基幾基及嗎琳基幾基可經1個的取代基 0 取代，其中取代基為挑選自包括甲基及乙基，且川其中C2_C4-烧基胺基幾基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括CrC4-烧基胺基、六氫吼。井基 * 及嗎琳基， • 其中六氫吡畊基及嗎啉基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括曱基及乙基， 15 且 R15代表氫。優先者也為具式(I)之化合物，其中u代表N，V代表 CR12 ’ W代表N且A代表CR15，其中R12及Ri5代表氫。優先者也為具式(I)之化合物，其中U代表n，V代表 20 N，W代表CR16且A代表N，其中R16代表氫。優先者也為具式（I)之化合物，其中 R1代表-NHCH2CH2NH-R3。優先者也為具式(I)之化合物，其中R1代表具下式之一種基 37 200938546 Η 3 ^^N-R3 其中*為附接至雜環之點。優先者也為具式⑴之化合物，其中R1代表 1 -NHCH2CH2NH-R3，其中R3代表5-氰基吡啶-2-基。 5 優先者也為具式⑴之化合物，其中R1代表’其中R3代表5-三氟曱基幾基-6-胺基〇 °比°定-2-基。優先者也為具式(I)之化合物，其中η代表數目0。優先者也為具式(I)之化合物，其中X代表NR1()，其中 ίο R1G代表氫且Y代表NR11，其中R11代表氫或曱基。優先者也為具式(I)之化合物，其中X代表NR1()，其中 R1()代表氫。優先者也為具式(I)之化合物，其中Y代表NR11，其中 R11代表氫。 Ο 15 優先者也為具式⑴之化合物，其中 R3 代表ntb°定-2-基、5^π定-2-基、2-胺基σ密咬-4-基、1，3-β塞唑-2-基或1,3-噻唑-4-基，其中吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1,3-噻唑-2-基及1，3-噻唑 -4-基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨 20 立地為挑選自包括氟、氯、氰基、硝基、胺基及三氟曱基， 38 200938546 且其中2-胺基嘧啶-4-基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括氟、氣、氰基、硝基、胺基及三氟曱基。 5 優先者也為具式(I)之化合物，其中 R3代表具下式之一種基

〇其中 #為附接至Y或NH之點， ίο L代表氰基、石肖基或三氟甲基， Μ代表氫或胺基。 ' 優先者也為具式⑴之化合物，其中R3代表5-氰基吡啶 -2-基。優先者也為具式(I)之化合物，其中R3代表5-三氟曱基幾基-6-胺基吼11定-2-基。優先者也為具式(I)之化合物，其中R4、R5、R6、R7、 R8及R9代表氳。本發明也提供一種方法用於製備式(I)之化合物，或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物，其中 20 具下式之化合物 39 200938546 x1

其中 A、U、V、W及R2具有如前面之定義，且 X1代表鹵素，較佳者為氣或氟，被與下式之化合物反應 R1—Η (III) 其中 R1具有如前面之定義。 10 此反應通常在惰性溶劑内，適當的一種驗存室下，在微波爐内加熱，宜在50°c至200°c的溫度間，於至高達5 巴的大氣壓下進行。驗的實例為驗金屬碳酸鹽類，例如，碳酸納、碳酸钟或碳酸絶，或是有機驗類，例如，三烧基胺類，例如，三Ο 15 乙基胺、/V-曱基嗎嚇、曱基六氮吼σ定、4-二曱基胺基11比啶或二異丙基乙基胺，或是其他的鹼類，例如，氫化鈉或第三丁氧化鉀，較佳者係二異丙基乙基胺或氫化鈉。惰性溶劑的實例為鹵化的烴類，例如，二氯甲烷或三氯甲烷，醇類，例如，甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或 20 是醚類，例如，二°惡院或四氫吱喃，或是其他的溶劑類，例如，二曱亞砜、二曱基曱醯胺或Ν-曱基噁咯酮，或是這 200938546 些溶劑類的混合物，較佳者為Ν·甲基魏酮或二曱亞礙。，式(Π)的化合物為已知的化合物，它們可藉由已知的方法製自適:的起始材料或是它們可使用類似於實例部分描

Ο 10 述的方法(實例3Α幻0Α及實例18Α至2〇Α)或類似於J 〇rg.Chem.(2005)，70(18)，7331-7337 及 WO 03/000693 中之方法被製備。，式(HI)的化合物為已知的化合物，它們可藉由已知的方法衣自適當的起始材料或是它們可使用類似於實例部分描述的方法(實例1A及2A、實例11A至ΠΑ及實例ΉΑ至 24A)被製備。起始材料及式(I)的化合物的製備可以下面的合成圖表予以說明。圖表1 :二

嗓并!X4-mu，4]三畊類之製備

三唑并[U-a]吡畊類之製備 15 200938546

很爆+發明的化合物顯現之藥學的及藥動學的影響下wV /入两耶甲的影響。 ^ % β瑚到的有價, 5 10 15 動物此適於作為—種醫藥品供治療及/或預防人類-及：防:==1=合物之用途，用於⑹ 及嗜中性白血球減^症的為血液疾病’尤其是白血球減少夜化性==:m及/或治療神經5 症、退化、失知晷'.，氏症巴金森氏症、精神分肩眠疾病、亨丁^氏^ 擊性、腦丘管的局部缺血、目第二類__^^神經創傷性疾病，例如，中風或肥胖、第ϊ型糖計疾病類，例如，新陳代謝症候I 糖尿病視網膜病铬糖尿病腎病、糖尿病神經病變良，例如，胰腺炎二t吸收不良、一般内分泌官能; 性嗜中性白▲球減少症液;的:疾=中如樂扣-誘發的嗜中性白血球減3

42 200938546 Ο 15 〇 20 症、寄生蟲-誘發的嗜中性白血球減少症、化學療法_誘發的嗜中性白血球減少症、粒狀白企球減少症、後天的的及先天性白血球減少症、後天的的及先天性貧血症、溶血性貧血’鐮狀細胞貧ir症、後天的的及先天性血小板減少症、白血球官能不良、凝血的損傷、移植對宿主反應；癌症，例如’乳房癌、大腸腫瘤、胃腸腫瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、卡波氏肉瘤、肝臟腫瘤、騰臟腫瘤、皮膚腫瘤、骨髓腫瘤、白血病’例如，急性淋巴白血病、急性骨趙狀白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴白血病、 MLL白血病、前列腺腫瘤、肺癌、腎臟腫瘤；缘喘，進行性、非完全地可逆的呼吸道阻塞、肺炎、肺官能^良；炎性疾病類，例如，自動免疫疾病類，例如，多發性硬^症、風濕性關節炎、受到革蘭氏陰性和革蘭氏陽性的細菌^ 染、病毒感染、真菌感染，例如，由白色念 ⑽感染、mv感染症及HIV_伴生的感染，A(、B及c 型肝炎、寄生蟲感染；癔疾；掉·;減少創傷癒合；骨質疏鬆症、骨髓嗥疡、强居動性， W/ 骨頭和關節疾病；心類’例如，心臟瑕疵、心臟衰竭、心 =:二梗塞，藥.或者物質-導致的心臟毒性:動脈粥樣硬化向血麼，敗血症；炎性疾病類。根據本發明的化合物特別適於供預防及/或治化性疾病’例如，阿耳滋海默氏症及人格分裂、第疾病類、癌症、白血球減少症及/或嗜::: 43 200938546 根據本發明的化合物特別適於供預防及/或治療白血球減少症及/或嗜中性白血球減少症。根據本發明的化合物也適於被應用於有效率的供來自骨髓及/或來自周圍血液的成人造血幹細胞之體外增殖及/ 或來自臍帶血之胚胎幹細胞之體外增殖。此外’根據本發明的化合物也被用於供胚胎的及/或成人幹細胞之體外增殖，也供胚胎的及/或成人幹細胞之體外以這種方式被增殖的細胞，然後可被使用以縮短受骨 $根除治療法誘發的或在治療性移植法的架構内的血球減 V或供冶療血液系統疾病，例如，白血病，或在增殖後以已經基因操作的細胞進行基因療法。本發明也_於使帛根據本發明的化合物之肖途，用於治療及/或預防疾病， ’特別是上述的疾病類。本發明也關於根據使用本發明的化合物之用途，用於製造供治療及/或預防疾病（特別是上述的疾病類）之醫藥

本一的疾病類)之方法，係藉之—種化合物。本發明也合物以及一或 J1 方如上述的疾？較佳者，可被k〜贫马：

實例且為 44 200938546 併用根據本發明的化合物與臨床上被使用可導致明顯地改善各種的腫瘤疾病治療之化學治療劑之組合物。化學治療劑係一種用於抑制腫瘤細胞分裂的速率及/或預防固體腫瘤之新血管形成之物質，這些物質包括，尤其是紫杉烷 5 類（taxanes)藥物，例如，紫杉醇類藥物（paclitaxel或 docetaxel) ’抑制腫瘤細胞有絲分裂之物質類’例如，長春化驗系列樂物（vinblastine、vincristine、vindesine 或 ❹ vinorelbine)，來自翻衍生物類之物質，例如，順麵 (cisplatin)、卡翻（carboplatin)、益樂麵（oxaliplatin)、尼達麵 ίο (nedaplatin)或洛始(lobaplatin)。化學治療劑也包括來自烧化劑類之物質’例如’環鱗酿胺、異環填醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌伯溴烷 (pipobroman)、三亞乙基三聚氰胺、二甲磺酸丁酯 (busulphan)、卡氮芬(carmustine)、洛莫司 ί丁(lomustine)、鏈 15 佐辛（streptozin)、達卡巴_(dacarbazine)或替莫嗤胺 (temozolomide)。化學治療劑也包括抗代謝物劑，例如，葉酸拮抗劑類、嘧啶類似物、嘌呤類似物或腺苷酸脫胺酶抑制劑類，此類的物質包括，尤其是滅殺除癌（methotrexate)、 5-氟尿11 密咬、氟尿核苷（floxuridine)、賽他賓（cytarabine)、 20 喷司他丁(pentostatin)及吉西他濱（gemcitabine)。也被應用作為化學治療劑者為天然的產物或其衍生物，包括，尤其是酵素類、抗腫瘤抗體類及淋巴細胞素類（lymphokines) ’這些包括，例如，博來黴素（bleomycin)、更生黴素 (dactinomycin)、唐黴素（daunorubicin)、小紅莓 45 200938546 (doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、 ara-V、紫杉醇(paclitaxel)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、L·晞冬胺酸酶、干擾素類(例如，IFN_a) 及滅必治（etoposide)。其仔具抗增生及/或抗血管生成效果之化學治療劑為’尤其是宗拉非尼（sorafenib)、舒尼替尼

(sunitinib)、伯特挫米（bortezornib)、DAST 抑制劑（BAY 73-4506)、ZK epothilon。本發明也關於一種方法用於供來自骨髓及/或來自周圍血液的成人造血幹細胞的體外增殖及/或來自臍帶血的胚胎❹ 幹細胞之體外增殖，其特徵在於加入有效量之根據本發明的化合物。本發明的化合物可全身性地及/或局部性地作用，為此，匕們可以適當的方式被投與，例如，經由口服、非系呈消化道的、肺内的、鼻内的、舌下的、舌的、頰内的、直腸内的、皮膚的、經皮膚的、結合膜内的或耳内的路徑或是做成植入物或支架。本發明的化合物可以適於這些投藥途徑的型式被投❹ 與。 L菖的供口服技與者為具有根據先前技藝功能且能迅速以一種經修飾的模式遞送本發明的化合物，且其含有土晶體及/或非晶體化的及/或被溶解的型式之本發明的化合，者’例如’錠劑(未包衣的或經包覆的錠劑，；如，具有腸溶膜或為不溶解的或延後被溶解的及控制本合物的釋放之塗霜尾、击山社 ^ 又復盾者）、可迅速朋散於口中之錠劑、或薄 46 z_38546 骐/薄片、签* 衣錠料乾燥物、膠囊(例如’硬或軟膠囊）、糖類。；川丸粒、粉末、乳液、懸淨液、氣溶液或溶液動脈2鉍消化道的投與可免去吸收作用（例如，靜脈内的、 —種^的〜臟内的、脊繾内的或腰推内的）步驟或是包括或腹吸收作用（例如，肌肉内的、皮下的、皮内的、經皮的 Ο ίο 15 Ο 是，媒内的）之步驟。適於供非經消化道的投與型式，尤其呈岭液、懸浮液、乳液、冷乾娣或無菌粉末等供注射及灌注之製劑。口服投與係較佳的方式。、適當的其他投藥路徑為，例如，供吸入的藥學的型式 (尤^是粉末吸入器、噴霧器）、鼻滴劑、溶液、噴霧劑；供舌。卩、舌下或頰部投藥之含片，薄膜/威化薄片或膠囊、栓 w供耳或眼部使用之製劑、陰道的膠囊、水性懸浮液(洗劑、振簠混合劑）、親脂性懸浮劑、油膏、乳液、經皮膚的二療系統(例如’貼片乳劑、糊劑、泡沫物、塵染粉劑、植入物或支架。本發明的化合物可被轉換成所述之投與型式，此可藉二的許多方法，現合人惰性、無毒的、藥學上適當的 =而得’這些賦形劑包括，尤其是載劑類(例如，微晶乳糖、甘露糖醇），溶劑類(例如，液態聚乙二醇及分散劑類麵濕_(例如，月桂基硫酸納、聚 =㈣酐油㈣）’枯結劑類(例如，聚乙烯料，人成的及天_聚合物類(例如，白蛋白），安定_(例如: 20 200938546 抗氧化劑類，例如，抗壞血酸），著色劑類(例如，無機色素類，例如，氧化鐵)及矯味的風味劑及/或氣味劑。 5 本發明也關於包含至少一種本發明的化合物（較佳地為也帶有一或多種惰性、無毒的藥學上適當的職形劑"者醫藥品，以及其被應用於上述目的之用途。 10 就非經胃腸投藥方面，有利的投藥量為每約5至靡毫克之量以達有㈣結果，經每24小時投與約5至20〇〇亳克。、又樂置為然而也許有必要就所陳述之量_ 根據體重、投藥方式、個體符W疋質、及用藥的間隔而定。對雜成分之反應、製劑的本

15 下述試驗及贯例中之石分比係以重量計算；份數為2數f ’除非另有說明體之溶劑比例、稀釋比例2量份數/各情形下之液儀之“w/v”意指“重量/體積，，:度數據係依體積計算。戶議毫升的溶液或懸浮心^是’例f ’ “1〇% ‘”幻干包含10克的物質。 20 【實施方式】 A)實例縮窵字：

Abs. 絕對的 Boc 第三-丁氧基羰基 CDC13 重氫氣仿 4 Cone. 濃縮的 48 200938546 d 天 DIEA 况尽二異丙基乙基胺 DMAP 二曱基胺基吡啶 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞砜 EDC -二甲基胺基丙基）-7V~乙基碳二酿胺X HC1 〇 eq· ESI 當量電灑離子化(在MS内） h 小時 HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑χΗ20 • HPLC 高壓，高效能液相層析法 LC-MS 偶合的液相層析法-質譜法 min. 分鐘 MS 質譜法 MW ^ NMR 分子量[克/莫耳] 核磁共振光譜法 OAc 醋酸 OEt 乙氧基 p.a. 每次分析 PyBOP 1-苯并三唑基氧三吼咯啶基鱗六氟磷酸酯 Rf 滯留指數值(TLC中） sat. 飽和的

RP-HPLC 反相 HPLC 49 200938546 RT 室溫

Rt 滯留時間(在HPLC中） TBTU (苯并三唑-1-基氧）雙二甲基胺基甲基鐲氟硼酸醋 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 LC-MS 方法： ^ 方法 1 :儀器：Micromass Quattro LCZ 附帶 HPLC Agilent series 1100 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5μ 5 MAX-RP 100A水銀20毫米χ4毫米；溶離液A : 1升的水 +0.5毫升的50%曱酸，溶離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的 · 50%曱酸；梯度：0.0分鐘90%A — 0.1分鐘90%A — 3.0 分鐘5%A -> 4.0分鐘5%A — 4.1分鐘90%A ;流速：2 毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：208- 400 nm。 10 方法2 : MS儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795 ;管柱：Merck Chromolith ^ SpeedROD RP-18e 100 毫米 χ4.6 毫米；溶離液 A :水+500 微升的50%甲酸/升，溶離液B :乙腈+500微升的50%曱酸 /升；梯度：〇·〇分鐘10%B — 7.0分鐘95%B 9.0分鐘 15 95%B ;烘箱：35°C ;流速：0.0分鐘1.0毫升/分鐘—7 〇分鐘2.0毫升/分鐘一>9.0分鐘2.0毫升/分鐘；UV偵測： 210 nm。方法3 : MS儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC儀器類 50 200938546 型：HP 1100 Series ; UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30毫米x3.00毫米；溶離液A: 1升的水+0.5毫升的50% 甲酸’溶離液B ·· 1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度： 0·0 分鐘 90%A — 2.5 分鐘 30%A — 3.0 分鐘 5°/〇A — 4.5 5 分鐘5%A ;流速·· 0.0分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：5(TC ; UV偵測：210nm。方法 4 :儀器：Micromass Platform LCZ 附帶 HPLC 〇 Agilent series 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫米x4毫米；溶離液A : 1升的水+0.5毫升的50%曱酸，溶 10 離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0分鐘 100%A — 0.2 分鐘 100%A — 2.9 分鐘 30%A — 3.1 分鐘 - 1〇%Α-> 5.5分鐘10%A ;烘箱：50°C ;流速：〇.8毫升/分鐘；UV 债測：210 nm。方法5 : MS儀器類型：Waters ZQ ; HPLC儀器類型： 15 Waters Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18， 100毫米x3毫米；溶離液A : 1升的水+〇·5毫升的 Μ 50%曱酸，溶離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度：0.0 分鐘 90%A — 2 分鐘 65%A — 4.5 分鐘 5%A 6 分鐘5%A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C ; UV偵測： 20 2 1 0 nm。方法6 : MS儀器類型：Micromass ZQ ; HPLC儀器類型：Waters Alliance 2795 ;管柱：PhenomenexSynergi 2.5μ MAX-RP 100Α水銀20毫米χ4毫米；溶離液A : 1升的水 +0.5毫升的50%甲酸，溶離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的 51 200938546 50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘90%A — 0.1分鐘90%A — 3.0 分鐘5%Α — 4.0分鐘5%Α — 4.01分鐘90%Α ;流速：2 毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV偵測：210 nm。

方法 7 :儀器：Micromass Quattro LCZ with HPLC 5 Agilent series 1100 ;管柱：phenomenex Onyx Monolithic C18, 100毫米x3毫米；溶離液A: 1升的水+0.5毫升的50% 甲酸’溶離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度： 0.0分鐘90%A —2分鐘65%A — 4.5分鐘5%A — 6分鐘· 〇 5%A ;流速：2毫升/分鐘；烘箱：40°C ; UV偵測：208-400 ίο nm ° 方法 8 :儀器：Micromass QuattroPremier 附帶 Waters UPLC Acquity ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1·9μ 50 毫米 xl毫米；溶離液A : 1升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶離液B:1升的乙腈+0.5毫升的50%曱酸；梯度：0.0分鐘100ο/〇Α 15 — 0.1 分鐘 1〇〇%Α-> 1.5 分鐘 10%A-> 2.2 分鐘 10%A ; 烘箱：50°C ;流速：0.33毫升/分鐘；UV偵測：210 nm。方_法 9 ·儀器：Micromass Quattro Micro MS 附帶 HPLC Agilent series 1100 ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 毫米χ4毫米；溶離液a : 1升的水+0.5毫升的50%甲酸，溶 20 離液B : 1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度：0.0分鐘 100%A — 3.0 分鐘 10%a —4.0 分鐘 10%A->4.01 分鐘 100%A — 5.00 分鐘 i00%a ;流速：0.0 分鐘/3.0 分鐘/4.0 分鐘/4.01分鐘2.5毫升/分鐘，5.00分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50°C ; UV 偵測：210 nm ° 52 200938546 方法10 :制備# HPLC :管柱：ReProsil C18 ;梯度：乙腈/水含0.1 %鹽酸。方法11 :贺靖,μ HPLC :管柱：ReProsil C18 ;梯度：乙腈/水含0.1°/。三氟乙酸。 5 方法 12 :儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System ; 管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ ’ 50 毫米 xl 毫米；溶離液A : 1升的水+0·25毫升的99%強度之曱酸，溶離液 p B : 1升的乙腈+0.25毫升的99%強度的曱酸；梯度：0.0分鐘 90o/〇A — 1.2 分鐘 5%A — 2.0 分鐘 5%A ;流速：〇.4〇 ίο 毫升/分鐘；烘箱：50T： ; UV偵測：210-400 nm。友逢13 :.製備性HPLC :管柱：Reprosil C18 ;梯度： ‘ 乙腈/水；使用的微波反應器是EmrysTM Optimizer類型之一 • 種單模式”儀器。 15 起始枯料 {2_[(5-氰基吼啶-2-基)胺基]乙基}胺基曱酸第三_丁基輯

0 實例1A 將5.5克(39.7毫莫耳）的6-氯菸鹼腈溶解於7〇奎 2〇 DMS〇後，加人10.2克(63.5毫莫耳）的N-Boc-乙：胺及^ 克(79.4毫莫耳）的碳酸鉀，在9(TC下將混合物攪拌12 時’殘留物置人於水及乙酸乙g旨的混合液内，有機層以飽 53 200938546 和的氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，於旋轉濃縮器内濃縮，殘留物在矽膠60上予以層析(移動相：環己烷/乙酸乙酯10 : 1至2 : 1)，由此製得7 9克(77%的理論值）的產物，為一種固體。 5 10 15 LCMS (方法 6) : Rt=1.46 分鐘(m/z=263 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.37 (d, 1H) > 7.66 (d, 1H) 7.6 (s’ 1H) ’ 6.87 (t，1H) ’ 6.53 (d，1H)，3.32 (q，2H)，3.09 (q， 2H)，1.37 (s, 9H)。 ❹

實例2 A 6-[(2-胺基乙基)胺基]於驗腈二鹽酸鹽 rvCN .

又 y 2XHCI

N N

H 將7.9克(30毫莫耳）的{2_[(5_氰基吼啶_2_基)胺基]乙基} 胺基曱酸第三-丁基酯（實例1A)溶解於1〇〇毫升在二噁烷内之4N鹽酸後，將混合物攪拌3〇分鐘，濃縮成原體積之—❹ 半，加入同體積之乙&|，混合物被搜拌2〇分鐘，濾、下產物，以乙醚洗滌，由此製得7克(94°/〇的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 4) : Rt=0.51 分鐘(m/z=162 (M+H+))。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : 5=8.44 (s, 1H) » 7.76 (d, 1H) ’ 6.67 (d，1H) ’ 3.58 (t，2H)，2.98 (q, 2H)。 54 20 200938546 實例3Α 2,4-二氣_Ν，-4Η-1，2,4-二唑 4 ，—唑4-基求羧亞醯胺醯胺 ν-ν Ν Ν^/ΝΗ2

CI Ο 5 10 Ο 15 將1.37克(0.059莫耳）的鈉溶解於5〇毫升的乙醇後，加入5克(0.059莫耳）的4-胺基-4Η-1,2,4_三唑及10 23克 (0.059莫耳）的2,6-二氯苯甲腈，將混合物攪拌加熱迴流5 小時，冷卻後，濾下固體並使用一種旋轉濃縮器將濾液濃縮’迴流下將固體擾拌入12〇毫升的水，經15分鐘，趁熱吸引過濾’將固體乾燥，棄去母液，使用一種旋轉濃縮器將濾液濃縮，置入於150毫升的水内，懸浮於超音波浴中迴流15分鐘，趁熱吸引過濾，將固體乾燥，棄去母液，合併兩批固體，製得12.99克(74%的理論值）的產物。 LCMS (方法 3) : Rt=1.34 分鐘(m/z=256 (Μ+Η)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8.44 (s，2Η)，7.76 (s, 1Η)， 7.59 (d，1Η)，7.55 (d，1Η)。

實例4A N，-4H-1,2,4-三唑-4-基-4-(三氟甲基）苯羧亞醯胺醯胺 55 200938546

N—N

0

此化合物以類似於實例3A的方法被製備，使用的起始材料為4-(三氟曱基)苯曱腈代替使用2,6-二氯苯甲腈。 LCMS (方法 3) : Rt=1.55 分鐘(m/z=256 (M+H)+)。 h-NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ=8.5 (s, 2H) ’ 8.11 (d，2H)， 7.87 (d, 2Η)，7.56 (br, s，2Η)。

實例5A 10 [(Z)-(2,4-二氯苯基)(4H-1，2,4-三唑-4-基亞胺基）曱基]胺基曱酸丁基酯

將808毫克(35.1毫莫耳）的鈉溶解於50毫升的1-丁醇後，加入6克(23·4毫莫耳）的2,4-二氯-Ν·-4Η-1,2,4-三唑-4-基苯羧亞醯胺醯胺(實例3Α)、及6.2毫升(51.5毫莫耳）的碳 56 200938546 酸二乙酯*將混合物在迴流下攪拌2小時，冷卻後，加入乙鲛乙自曰及水，使用濃鹽酸將pH調整至5，分層後，有機層、’二&i文鎂乾燥’並在一種旋轉濃縮器内濃縮，反應混合物在矽膠上被層析(移動相：二氯甲烷/曱醇100 : 1 — 50 : 1)，由此製得4.8克(56。/。的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 8) : Rt=1 〇8 分鐘(m/z=356 (M+H)+)。

10

15

實例6A {(Z)-(4H-1，2,4-三唑-4-基亞胺基）[4·(三氟曱基）苯基]曱基} 胺基曱酸丁基酯

此化合物以類似於實例5A的方法使用N'-4H-1，2,4-三唑-4-基-4-(三氟曱基)苯羧亞醯胺醯胺(實例4A)被製備。 LCMS (方法 6) : Rt=1.73 分鐘(m/z=356 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=10·75 (s，1H)，8.8 (s，2H)， 7.91 (d, 2Η)，7.87 (d, 2Η)，3.97 (t, 2Η)，1.45 (q, 2Η) ’ 1.2 (m, 2H)，0.83 (t，3H)。 57 200938546 實例7A 6-(2,4-二氯笨基)[1，2,4]三唑并[3,4-£][1，2,4]三啡_8(7阶_

將4.7克（13.4毫莫耳）的[(z)-(2,4-二氯苯基)(犯_丨，2,4-三唑-4-基亞胺基）甲基]胺基甲酸丁基酯（實例5A)溶解於25 0 毫升的苯酚後’攪拌迴流5小時’加入二氯甲烷稀釋，反應混合物被置於矽膠上層析(移動相：二氣甲烷/曱醇100% —50 : 1)，由此製得3.1克(78%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=1.62 分鐘(m/z=282 (M+H)+)。 - ifl-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=13.0 (s, 1H) ’ 9.5 (s，1H)，

7.99 (ss, 1Η)，7.71 (d，1Η)，7.65 (dd，Η)。實例8A 6一[4-(三氟曱基）苯基][1，2,4]三唑并[3,4-f] [1，2,4]三口井-8(7H)_ 酮

58 200938546 此化合物以類似於實例7A的方法，由{(Z)-(4H-1，2,4-三唾-4-基亞胺基）[4-(三氟甲基）苯基]甲基}胺基曱酸丁酯 (實例6A)製備。 LCMS (方法 9) : Rt=〇.87 分鐘(m/z=282 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=13.05 (br, s, 1H) > 9.52 (s, 1H)，8.16 (d，2H)，7.97 (d，2H)。

實例9A 8-氯-6-(2,4-二氣苯基)[i，2,4]三唑并[3 4_η [12,糾三畊

將4.7克（13.4毫莫耳）的6-(2,4-二氯苯基)[1,2,4]三唑并 [3,4-f][l，2,4]三啡-8(7H)-酮(實例7A)先置入於2〇毫升的磷醯氯内，加入4.8克(21.7毫莫耳）的苯甲基三乙基氣化銨，〇在120°C下將混合物攪拌2小時，再將混合物倒入至150 15 毫升的飽和的碳酸氳鈉溶液内並加入固體的碳酸氫鈉直到達到pH為7，吸引濾下沈澱的固體，由此製得13克(75% 的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2.23 分鐘(m/z=3〇〇 (M+H)+)。 W-NNIR (400NIHz，DMS〇-d6) : δ=9·51 (s，1H)，7.9 (ss，1H)， 20 7.71 (d，1Η)，7.66 (dd，1Η)。 59 200938546

實例10A 8-氯-6-[4-(三氟曱基)苯基][1，2,4]三唑并[3,4-f][l,2,4]三呼

此化合物以類似於實例9A的方法，由6-[4-(三氟曱基)_ 5 苯基]Π，2,4]三唑并[3,4-f][l,2,4]三畊-8(7H)-酮（實例认)製© 備。 LCMS (方法 3) : Rt=2.3 分鐘(m/z=300 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.52 (s, 1H) » 8.16 (d, 1H)，7.97 (d，1H)。 o '

實例11A (6-氯吡啶-2-基）胺基曱酸第三-丁基醋

在氬氣層下’將150毫升的THF加至23.4克（181.8毫 15 莫耳）的2-氯-5-胺基吡啶内，並將混合物冷卻至0°C，滴入溶解於150毫升的THF中之73.3克(400毫莫耳）的雙(三曱基矽烷基)醯胺化鈉及43.65克(2〇〇毫莫耳）的二-第三-丁基二碳酸酯的溶液，15分鐘後，移開冷卻浴，繼續在室溫下 200938546 攪拌15分鐘’使用一種旋轉濃縮器將THF除去，對殘留物加入乙酸乙酯及〇·5Ν的鹽酸並將混合物萃取，分出有機層’經硫酸鎂乾燥並使用一種旋轉濃縮器濃縮，反應混合物在石夕膠上被層析(移動相：二氯甲烷/甲醇100% 4 100 : 3)由此製仔36.54克（88%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2.41 分鐘(m/z=l75 (Μ+Η)+)。 Ο 10 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=10.11 (s, 1H) > 7.78 (d, 2H)，7.1 (t, 1H) ’ 1.47 (s，9H)。

實例12 A (6-氯-3-甲醯基吡啶-2-基)胺基甲酸第三_丁基酯

ο 15 利用加熱將反應裝置乾燥，反應係在氮氣層内攪拌進行，先將15克(65.6亳莫耳）的(6_氯^比啶_2_基)胺基甲酸第一·丁基(貝例11A)及19克（164毫莫耳）的1 2·雙（二甲美胺基）乙烧置入於27〇毫升的THF内，3至^(，= 102.5毫升（164毫莫耳）的丁基鐘（16N)，滴完後，令反應慢慢地回溫至-10°C並維持在-1(TC下經2小時，再將混合物冷卻至_78°C，加入10毫升(131毫莫耳）的DMF，令反應慢慢地回溫至-10 C ’再將反應混合物加至〗升的乙酸乙酯及35〇亳升的1N鹽酸内，授拌15分鐘，分出有機層，有機層經 20 200938546 水及飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌後，以硫酸鎂乾燥並使用一種旋轉濃縮器濃縮，對殘留物加入乙醚，吸引濾下固體，乾燥，由此製得12.3克（73%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2.19 分鐘(m/z=255 (M+H)+)。 5 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=10.37 (s, 1H) » 9.83 (s, 1H)，8.2 (d, 1H)，7.42 (d，1H)，1.46 (s, 9H)。

實例13 A {6-氯-3-[(羥基亞胺基）曱基]吼啶-2-基}胺基甲酸第三-丁基 10 酯

/OH N

將15.45克(60·2毫莫耳）的（6-氯-3-曱醯基《比啶-2-基)胺基甲酸第三-丁基酯（實例12Α)先置入750毫升的乙醇内，❹ 加入225毫升的水及9.38克（120.4毫莫耳）乙酸鈉的溶液， 15 並將混合物攪拌5分鐘，加入225毫升的水及8.36克（il4 4 毫莫耳）的羥基胺鹽酸鹽之溶液，在室溫下將混合物搜掉4 小時，在20°C下，使用一種旋轉濃縮器將反應混合物濃縮，殘留物被置入於乙酸乙酯内，以飽和的碳酸氫鈉溶液洗梅二遍及以飽和的氯化鈉溶液洗滌一遍，分出有機層，經硫酸鎂乾燥，在20°C下於一種旋轉濃縮器内乾燥，由此製得 62 20 200938546 15.5克(80%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2,08 分鐘(m/z=270 (M+H)+)。

^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=11.71 (s, 1H) > 9.91 (s, 1H) ’ 8.14 (s, 1H) ’ 8.02 (d，1H) ’ 7.3 (d，1H)，1.49 (s, 9H)。實例14A 2-胺基-6-氯吡啶-3-甲醛肟鹽酸鹽

1〇將15.5克(57毫莫耳）的{6-氯-3-[(羥基亞胺基）曱基;|吡嘴-2-基}胺基甲酸第三_丁基酯（實例丨3A)溶解於挪毫升在二噁烷内之4N氯化氫内，將混合物攪拌3〇分鐘，反應混合物被濃縮成一半體積後，加入同樣體積之乙醚，攪摔“二 ❾ 分鐘，濾下產物，經乙醚洗滌，由此製得11克(94。〆冰值）的產物，為一種固體。 0的理論 LCMS (方法 6) . Rt=i.〇9 分鐘(m/z=172 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.27 (s, 1H),

1H) > 6.65 (d, 1H) 〇 7.61 (d，實例15A 2-胺基-6-氣吼咬-3_曱腈 63 200938546

將11.15克(53.6毫莫耳）的2-胺基-6-氯吡啶-3-曱醛肟鹽酸鹽（實例14A)先置入於二噁烷後，加入13毫升（161毫莫耳）的吡啶，混合物被冷卻至0°C，加入8.3毫升(58.95 5 毫莫耳）的三氟乙酸酐，回溫至室溫，再於60°C下攪拌2小時，反應混合物被置入乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之混合物内，有機層經飽和的氯化鈉溶液洗滌後，經硫酸鎂乾燥並〇使用一種旋轉濃縮器濃縮，殘留物被懸浮於二氯曱烷：乙醚3 : 1内，吸引濾下固體，乾燥，由此製得5.56克(66% 1〇的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=l.〇分鐘(m/z=154 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=7.91 (d, 1H) > 7.38 (s, 2H)，6.69 (d，1H)。 15 實例16A q P-[(6-胺基-5-氰基吡啶_2-基）胺基]乙基}胺基曱酸第三-丁基酯

將2克（13宅莫耳）的2_胺基-6-氣β比咬-3-曱猜(實例15A) 先置入於15毫升的DMSO内，加入2.71克（16.93毫莫耳） 64 200938546 的1^-丑〇〇乙二胺及3.4毫升（19.54毫莫耳）的凡>1-二異丙基乙基胺，在微波反應器内，於115°C下照射經1.5小時’反應混合物被置入乙酸乙酯及水的混合液内，有機層經飽和的水性氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎮乾燥並在一種旋轉濃縮 5 器内濃縮，由此製得23.38克(88%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=1.7 分鐘(m/z=278 (M+H)+)。 Λ !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ=7.3 (s, 1H) > 7.0 (br, s,

D 1H)，6.83 (s，1H)，6.25 (s, 2H) ’ 5.78 (d, 1H) ’ 3.25 (q，2H)， i〇 3.06 (q，2H)，1.36 (s, 9H)。

實例17A 2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽

將6.76克(24.38毫莫耳）的{2-[(6-胺基-5-氰基吡咬_2-基)胺基]乙基}胺基曱酸第三-丁基酯（實例16A)溶解於ι22 毫升的在二噁烷内之4N氯化氫溶液，攪拌30分鐘，將反應混合物濃縮成原體積的一半，加入等體質之乙醚，將反應混合物攪拌20分鐘，濾下沈澱，以乙醚洗滌，由此製得 5.43克(89%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=0.92 分鐘(m/z=177 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.1 (s, 2H) » 7.5 (d, 1H), 65 200938546 5.96 (d，1H)，3.53 (q, 2H)，3.0 (q，2H)。實例18A ::[2-(2,‘二氯苯基)_2_氧代乙基卜阳二‘三唑领酸曱

5 置入23Λ(33.8毫莫耳）的瓜U，4-三唾领酸曱⑻ 二h _’加^7.9克(35·4毫莫耳)的2、氯〜 10 15 ' -本及5.3克(38.9毫莫耳）的碳酸鉀，在室溫下

口。授拌2G小時，反應混合物再於耽下在—種旋轉農朝 =漠縮’殘留物被置人於二氣曱烧内，分別以水、制 =化=溶液洗務二遍一遍，分出有機層，經硫酸編 ν'、亚2〇C下的旋轉濃縮器内濃縮，反應混合物在矽耳上被層析(移動相：二氯甲烷/乙醇100 : 1)，由此製得J 4 克（10%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 8) : Rt=l.〇8 分鐘(m/z=314 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.27 (s, 1H) > 8.〇〇 (d 1H) ’ 7.85 (SS，1H)，7.68 (dd, 1H)，6.12 (s，2H)，3.85 (s，3H)。

實例19A 6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4]三唑并[l，5-a]"比+8(7H)-酮 66 20 200938546

在冰醋酸内，加熱迴流下，將1.44克(3.5毫莫耳）的 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-1，2,4_三0坐-5-叛酸甲酉旨（實例18A)及2.7克(35毫莫耳)的醋酸銨攪拌24小時， g 反應混合物冷卻後’被加至冰-水内，以礙酸氫納將pH調整成4，吸引濾下沈澱，乾燥’由此製得460毫克(47%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.32 分鐘(m/z=281 (M+H)+)。 • ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=12.23 (s, 1H) > 8.53 (s, ίο 1H)，8.09 (s，1H)，7.84 (ss, 1H)，7.64 (d, 1H)，7.59 (dd，1H)。

實例20A η 8-氣-6-(2,4-二風《本基)[1，2,4]三唾并[l，5-a]e 比口井

將460毫克（1·6毫莫耳）的6-(2,4·二氣苯基)[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼畊-8(7H)-酮（實例19A)先置入於18毫升的磷醯氯後，加入1.1克(4.9亳莫耳）的苯曱基三乙基氯化銨，在 120°C下將混合物攪拌2小時，反應混合物被倒入至150毫 67 200938546 升的飽和的碳酸氫鈉溶液，加入固體的碳酸氳鈉至pH為 7，吸引濾下沈澱的固體，乾燥，由此製得360毫克(73%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.97 分鐘(m/z=299 (M+H)+)。 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=8.5 (s，1H)，8.89 (s，1H) ’ 7.85 (ss，1Η) ’ 7.72 (d，1Η)，7.63 (dd，1Η)。

實例21A 4-(三氟乙酿基)嗎琳 10 15 將15克（172毫莫耳）的嗎啉先置入於wo毫升的二氯甲烧，並於0°C下加入29毫升(206毫莫耳）的三氟乙酸酐及 119毫升(688毫莫耳）的N，N_:異丙基乙基胺，將反應混合物加溫至室溫並在室溫下攪拌3小時’反應混合物被濃縮後，殘留物被置入於乙酸乙酯内並相繼地以碳酸氫鈉水溶❹ 液、1N鹽酸及再次地以碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層以硫酸鎂乾燥’並在一種旋轉濃縮器内濃縮，由此製得28克 (88%的理論值）的油質產物。 ^CMS (方法 9) : Rt=1.22 分鐘(m/z=i84 (M+H)+)。 H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ： 6=3.65 (m, 2H) > 3.56 (m, 2H)。 68 20 200938546

實例22A

[6-氯-3-(三氟乙醯基)t定_2_基]胺基甲酸第三_丁基醋

Ο

15 ^克(35毫莫耳）的(6_氯„比咬_2_基)胺基甲酸第三·丁基酯（實例11A)先置入於1〇〇毫升的THF並冷卻至_5〇。〔，滴入55毫升(87毫莫耳）的丁基鋰（16N)，滴完後，反應混合物被慢慢地回溫至-l〇°C並在〇°c下攪拌2小時，再次將混合物冷卻至-40°C，加入溶解於4毫升的THF内之12 8 克(70⑥莫耳）的4-(三氟乙酿基)嗎琳(實例2认），在_4〇<^下擾拌1小時’再於-40 C下’倒入至1升的乙酸乙g旨及350 毫升的氣化銨溶液内萃取’分出有機層，以硫酸镁乾燥並在一種旋轉濃縮器内濃縮’反應混合物在碎膠上被層析(移動相：環己烧/乙酸乙酯10 : 1)，由此製得9克（79%的理論值）的油質產物。 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=10.96 (s，1H)，7.99 (d， 1H)，7.4 (d，1H)，1.43 (s，9H)。

實例23A

[6-({2-[(第三-丁氧基羰基)胺基]乙基}胺基)_3_(三氟乙醯基) 吡啶-2-基]胺基甲酸第三-丁基酯 69 200938546

? CH3 將 5 η3Λοη3 胺基=二5·4丁毫其莫耳)的[6_氣三氟乙醯基)°比啶福] 】暴醋（實例22A)先置入於37·5毫升的 DMSO後，加人1 Λ + 3.2克(2〇毫莫耳）的N-Boc-乙二胺及4毫升（¾莫耳)的咖二異丙基乙基胺，在微波反應器内，於90 c下照射〇 ς; , + 、、 J小時’反應混合物被置入於乙酸乙酯與水之混σ^中’有機層經飽和的水性氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎮乾燥並在—難轉濃縮器内濃縮，反應混合物置於 10 石夕膠上被層析(移動相：環己烧/乙酸乙g旨5 : 1 — 1 : 1)，由此製得2.5克(34%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=：2.44 分鐘(m/z=449 (M+H)+)。

!H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=10.75 (s, 1H) > 8.44 (s, 1H)，7.70 (d，1H) ’ 6.77 (s，1H) ’ 6.28 (d，1H) ’ 3.48 (br, s， 2H)，3.17 (br, s，2H)，1.46 (s, 9H)，1.30 (s，9H)。實例24A 1-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]11比咬_3-基}-2,2,2-三氟乙綱鹽酸鹽 15 200938546

5

將2.5克(5.57亳莫耳)的[6_({2_[(第三-丁氧基幾基)胺基]乙基}胺基)-3-(三氣乙酿基)吼咬冬基]胺基甲酸第三_丁，酉曰（實例23A)溶解於15毫升的在二嗔炫内之4N的氯化氫办液’並將混合物搜拌2〇巧、時，反應混合物被滾縮成原 =積之一半，加入同體積之乙醚，將反應混合物攪拌2〇分鉍’濾下產物，經乙醚洗滌，由此製得1.4克(89〇/〇的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=0.73 分鐘(m/z=249 (M+H)+)。 10

實例25A 4-胺基-2-(曱基石黃醯基)-1,3-嗟嗤-5-曱腈

NH0 15 將2.7克（15.77毫莫耳）的4-胺基-2-(曱硫基)·1，3-噻唑 -5-甲腈溶解於200毫升的二氯甲烷後，加入11.97克(34.7 毫莫耳）的3-氣過苯甲酸’混合物在室溫下被攪拌30分鐘，再加入6毫升的DMSO，接著加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，此混合物以二氯甲烧萃取二遍’有機層以硫酸鎮乾燥，除 71 200938546 去溶劑後，製得2.22克(46%的理論值）的油質產物，未被再精製下被使用。 LCMS (方法 3) : Rt=i.i9 分鐘(m/z=2〇4 (M+H)+)。

5 實例26A {2-[(4-胺基-5-氰基·ΐ，3-嗟唑-2_基）胺基]乙基}胺基甲酸第三-丁基酯

CN

10 15 將2.2克(7.22毫莫耳）的4-胺基-2-(曱基磺醯基)-1,3-噻唑-5-曱腈（實例18A)溶解於24毫升的DMSO後，加入1.74 ^ 克（10.84毫莫耳）的N-Boc-乙二胺及933毫克(7.22毫莫耳）的D1EA ’混合物在120°C下被攪拌16小時，反應結束後，加入水及乙酸乙酯，’水溶液相以乙酸乙酯萃取三遍，合併有機層’經硫酸鎂乾燥並藉由矽膠層析法純化，由此製得g 633毫克(31%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt=1.45 分鐘(m/z=284 (M+H)+)。

]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.35 (s, br, I H) > 6.90 (t, I

H)，6.68 (s，2H)，3.22 (s，br, 2H)，3.07 (dd, 2H)，1.37 (s, 9H)。實例27A 4_胺基_2-[(2-胺基乙基)胺基]-l，3-噻唑-5-曱腈三氟乙酸鹽 72 20 200938546

以類似於製備氰基吡啶(實例2A)的方法，由130亳克 (0.46毫莫耳）的經Boc-保護的胺（實例19A)與1.05克(9.18 毫莫耳）的三氟乙酸’在除去全部的揮發性成分後，製得13〇毫克(96%的理論值）的產物。 LCMS (方法 4) : Rt=0.61 分鐘(m/z=184 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.45 (t? 1H) » 7.84 (s, br, 2H)，6.80 (s，br, 1H) ’ 3.93 (s，1H)，3.43 (dd, 2H)，3.01 (dd， 2H)。

實例28A 第三-丁基-3-[(5-氰基吡啶_2_基)胺基]六氫吡啶_丨_羧酸酯

將1.0克(4.99毫莫耳）的3_胺基六氫吡啶羧酸第三· 15 了基_及1.383克(9.99毫莫耳)的6·氯吼咬_3_甲腈及i.29 克(9.99笔莫耳）的二異丙基乙基胺，懸浮於4〇毫升的1)]^^〇後，在囟波反應器内，於14(rc下加熱45分鐘，藉由 kugelrohr瘵餾除去混合物中大部分的DMSC^^，加水至殘 73 200938546 留物内，濾下所得的沈澱，在高真空下乾燥，製得2.24克 (46%的理論值）的產物。 LCMS (方法 3) : Rt=2.23 分鐘(m/z=303 (M+H)+)。 5

實例29A 3-[(6-胺基-5-氰基吡啶-2-基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基醋

將2.15克（10.7毫莫耳）的3_胺基六氫11比啶小羧酸第三_ 10 15 丁基酯、1.50克(9.77毫莫耳）的2-胺基-6-氯吡啶-3-曱腈（實例15A)及1.89克（14.7毫莫耳）的二異丙基乙基胺，懸浮於

6毫升的DMSO後，在微波反應器内，於13(rc下加熱8 小時，加乙酸乙酯（100毫升)及水(4〇毫升)稀釋，分出有機層，以飽和的氯化鈉水溶液(5〇毫升)洗滌，經硫酸鎂乾燥: 濃縮，殘留物於矽膠上被層析（移動相：環己烷/乙酸乙酯^ . 1至1 : Ό ’分離得2.04克(60%的理論值）的產品，為— 固體。種 LCMS (方法 6) : Rt=i.69 分鐘(m/z=318 (M+H)+)。 74 20 200938546

實例30A 6-(六氫p比啶·3 -基胺基)《比啶_3_甲腈鹽酸鹽

將2.24克(7.4毫莫耳）的3_[(5_氰基吡啶，2-基 5 氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯（實例28Α)溶解於4/亳基]六 ❹ 二噁烷内之鹽酸溶液(4Μ)，在室溫下攪拌3小時^升的在完全後’將溶劑完全地移除，由此製得174克待反應值）的產物，為一種固體。。的理論 LCMS (方法 8) : Rt=0.27 分鐘(m/z=203 (Μ+Η)+)。 10 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： δ=9.13 (m, 1H) > 9 〇 1H)，8.44 (d，1H) ’ 7.89 (m，1H)，7.74 (dd，1H)，6.63 (d，iH^，’ 5.58 (s, br) ’ 4.19 (s，br, 1H)，3.57 (s，1H)，3.34 (d，1H)，3 14 (d，1H)，2.88 (m，1H)，2.7-2.81 (m，1H)，1.82-2.0 (m，2H)，〇 1.63-1.79 (m，1H)，1.48-1.59 (m，1H)。 15

實例31A 2-胺基-6-(六氫吡啶-3-基胺基)吡啶-3-曱腈鹽酸鹽

將2.00’克(6.3毫莫耳）的3-[(6-胺基-5-氰基吡啶-2-基) 75 200938546 胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯（實例29A)溶解於4〇毫升的在二噁烷内之鹽酸溶液(4M)，在室溫下攪拌2小時，待反應完全後，將溶劑濃縮成原體積之一半，加入20毫升的乙醚，濾下沈澱，乾燥’由此製得1.80克（loo%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 8) : Rt=0.25 分鐘(m/z=218 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.38 (br m, 1H) > 8.97 (br m, 1H)，8.25 (br m，1H)，7.53 (m, 1H)，7.40 (br s，2H)，6.01 (d， 1H) ’ 4.16 (br m，1H) ’ 3.34 (br m，1H) ’ 3.10 (m，ih)，2.89 (m, ίο 2H) ’ 2.00-1.84 (m，2H)，1.73 (m，1H)，1.55 (m, 1H)。

實例32A 3_({6·[(第二-丁氧基幾基)胺基]_5_(三氟乙醯基户比咬_2_基} 胺基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯

200938546 在微波反應器内，於9〇°Γ πτ 無/1 c、 ' yUC下加熱45分鐘，反應混合物酸乙醋(議毫升)稀釋，以飽和的水性氯化錄溶二^ =及^ΓΪΓ碳軌鈉溶液(4G毫升)洗滌，有機層經硫祕乾知H殘留物在挪上被層析(移動相：環己烧 /乙-文乙s 1至i.1)，分離出670毫克（63%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt=2.70 分鐘(m/z=489 (M+H)+)。〇

實例33A l-[2-胺基-6-(六氫吡啶_3·基胺基）吡啶_3基]_2,2,2_三氟乙酮鹽酸鹽

0 將670毫克（1.37毫莫耳）的3-({6-[(第三-丁氧基羰基) 胺基]-5-(三氟乙醯基）吡啶_2-基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸第 15 三-丁基酯（實例32A)溶解於25毫升的在二噁烷内之鹽酸溶液(4M)後’在室溫下攪拌20小時，待反應完全後，加入乙醚(100毫升）稀釋反應混合物，濾下沈澱，經乙謎(100毫升) 洗滌’乾燥，由此製得286毫克(64%的理論值）的產物，為一種固體。 20 LCMS (方法 6) : Rt=0.81 分鐘(m/z=289 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.26 (br s, 1H) > 9.07 (br s, 77 200938546 1H)，8.8.34 (br s，1H)，7.59 (d，1H)，6.22 (br，2H)，6.03 (d 1H) ’ 4.25 (brm，1H) ’ 3.36 (m，1H)，3.13 (m，1H)，2.93 (m 2H)，2.00-1.85 (m，2H)，1.73 (m，1H)，1·56 (m，1H)。

實例34A (6-氯-3 -丙醯基吡啶-2-基)胺基曱酸第三-丁基酯

h3cAch. 在氬氣層下’將7.00克(30.6毫莫耳）的（6-氯η比咬_2_基），胺基曱酸第三-丁基酯（實例11Α)先置入於90毫升的TIiF 並被冷卻至-50°C，滴入47.8毫升(76.5毫莫耳）的丁基鐘 (1·6Μ，在己烧内）’滴完後，反應被慢慢地回溫至並保持於0°C下經1小時，再將混合物冷卻至_4〇，並加入溶解在1〇毫升的THF内之9.85克(61.2毫莫耳）的N_丙醯基嗎❹ 啉’在-40°C下將反應溶液攪拌1小時，然後再於_4(Γ(：下，置入1升的乙酸乙酯及350毫升的氣化銨溶液，分出有機層，以水及飽和的水性碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥並在一種旋轉濃縮器内濃縮’粗製品在矽膠上被^ 析（移動相：環己烧/乙酸乙酯10:丨至1 : 1}，由此製得28〇θ〇亳克(32%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) . Rt=2.13 分鐘(m/z=283 (M-Η)·)。 78 200938546 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=1〇.53 (br s，1H)，8.19 (d， 1H)，7.31 (d，1H) ’ 2.94 (q，ffl)，1.45 (s，9H)，1.06 (t，3H)。

實例35A 5 [6-({2-[(第三-丁氧基羰基）胺基]乙基}胺基)-3-丙醯基n比啶 -2-基]胺基曱酸第三-丁基酯

’ 基甲酸第三-丁基酯（實例34Α)先加至7毫升的DMSO内， 1〇再加入512毫克(3.2毫莫耳）的N-Boc-乙二胺及640微升 (3.7毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺，在微波反應器内，於 90 C下加熱45分鐘，反應混合物被置入乙酸乙酯與水的混 ^ 合液中，有機相經飽和的水性氣化錄溶液洗滌，再以飽和的水性碳酸氫鹽洗滌，經硫酸鎂乾燥並在一種旋轉濃縮器 15 内濃縮，反應混合物在石夕膠上被層析（移動相：環己烧/乙酸乙酯5 : 1 — 1 : 1)，由此製得53〇毫克(53%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=2.19 分鐘(m/z=4〇9 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=11.47 (s, 1H) » 7.93 (br m, 2〇 1H) ’ 7.64 (br m，1H)，6.82 (br s，1H)，6.15 (d，1H)，3.43 (br m，2H)，3.14 (m, 2H) ’ 2.83 (q，2H)，2.56 (br s，4H)，1.47 (s， 79 200938546 9H)，1.32 (s，9H) ’ 1.03 (t，3H)。

實例36A l-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-基}丙-1-_鹽酸鹽

5 將530毫克（1.30毫莫耳）的[6-({2-[(第三-丁氧基羰基）❹ 胺基]乙基}胺基)-3-丙醯基·吡啶-2-基]胺基曱酸第三-丁基酯（實例35A)溶解於15毫升的在二噁烷内之鹽酸溶液 (4M) ’在室溫下將混合物攪拌2〇小時，待反應完成後，以 ίο 乙鍵（100毫升)稀釋，濾下沈澱，以乙醚（100毫升）洗滌，乾燥’由此製得290毫克(91%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.15 分鐘(m/z=309 (M+H)+)。 0

15 實例37A 3-({6-[(第三-丁氧基羰基）胺基]·5_丙醯基吼啶_2_基}胺基）六氫吡啶-1-綾酸第三_丁基酯 200938546

將610毫克(3.0毫莫耳）的3 _胺基六氫0比咬_ι_缓酸第三 ❹ 丁基Sa、700亳克(2.3毫莫耳）的(6-氯_3-丙醯基吡啶_2•基) 5 胺基甲酸第二丁基酯（實例34A)及610微升(3.5毫莫耳）的 —異丙基乙基胺，懸浮於7毫升的DMS〇内，並在微波反，态内，於90 C下加熱45分鐘，反應混合物以乙酸乙酯（丨〇〇亳升)稀釋並以飽和的水性氯化銨溶液(3x40毫升)洗滌，再 • =水性碳酸氫鈉溶液(40毫升）洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥， 1〇 /辰縮，殘留物在矽膠上被層析(移動相：環己烷/乙酸乙酯5 : 1至1 : 1)，分離得380毫克(35%的理論值）的產物。〇 LCiV[S (方法 6) : Rt=2.42 分鐘(m/z=449 (M+H)+)。

實例38A 胺基-6-(六氫吡啶-3-基胺基)吡啶·3·基]丙-1-酮鹽酸鹽

將380毫克(0.85毫莫耳）的3-({6-[(第三-丁氧基羰基) 胺基]-5-丙酿基Π比咬-2-基}胺基）六氫》比淀-1-幾酸第三-丁基 81 200938546 醋（實例37A)溶解於ι〇亳升的在二噁烷内之鹽酸溶液 (4M) ’在室溫下將混合物攪拌2〇小時，反應完成後，以乙醚（100毫升)稀釋，濾下沈澱，經乙醚（1〇〇毫升)洗滌，乾燥’由此製得170毫克(70%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 9) : Rt=0.95 分鐘(m/z=249 (M+H)+)。

實例39A 3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]六氫吡啶·ΐ·羧酸第三-丁基醋

10 15 將500毫克(2.11毫莫耳）的3-胺基六氫吼啶-1-羧酸第三-丁基酯、772毫克(4.22毫莫耳）的2-胺基-6-氯-3-硝基吡❾ 咬及1.05毫升(6.34毫莫耳）的二異丙基乙基胺，懸浮於18 毫升的DMSO後，並在一種微波反應爐内，於120。(：下照射45分鐘，反應混合物藉由製備性反相HPLC純化（方法 13) ’分離得600毫克(81%的理論值)之產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.77 分鐘(m/z=338 (M+H)+)。

實例40A 3-硝基-N6-(六氫吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺鹽酸鹽 82 200938546

將610毫克（1.62毫莫耳）的3-[(6_胺基_5_硝基吡啶-2_ 基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三·丁基酯（實例39A)溶解於4〇毫升的在二噁烷内之鹽酸溶液(4 ，在室溫下將混合物攪 5 ❹ 10 拌30分鐘，待反應完全後，將溶劑完全地移除，由此製得 662毫克的粗製品。 LCMS (方法 4) : Rt=0.86 分鐘(m/z=238 (M+H)+)。

實例41A 1-[2·(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-1，2,4-三唑-5-繞酸甲酯 h3c、 ο

❹ 將5.0克(39.34毫莫耳）的1Η-1，2,4-三唑-3-羧酸甲醋先置入於96毫升的丙酮後，加入7.87克(41.3毫莫耳）的2_ 氯-1-(2,4-二氟苯基）乙酮及6.25克(45.2毫莫耳）的碳酸卸，在室溫下將反應混合物攪拌20小時’然後在30°C下於一種旋轉濃縮器濃縮内濃縮’殘留物被置入於600毫升的二氯曱烷及400毫升的水内並經水洗滌二遍及經飽和的氯化鋼 83 15 200938546 溶液洗滌一遍’分出有機層，以硫酸鎂乾燥並除去溶劑，粗製品於反相、管柱類型：Daisco C18，ΙΟμιη Bio (DAN 300*100nm)上被層析，移動相為乙腈與水的梯度，製得〇 97 克(9%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 8) : Rt=〇.81 分鐘(m/z=282 (Μ+Η)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.26 (s, 1H) » 8.04 (q, 1H) ’ 7.57 (m，1H)，7.33 (dt，1H)，6.05 (s，2H)，3.82 (s, 3H)。

實例42A 10 6-(2,4-二氟苯基)[1,2,4]三唑并[1，5-&]吼畊-8(711)-_ ο

15 20 在迴流下’將965毫克(3.43毫莫耳）的1-[2-(2,4·二氟苯基)-2-氧代乙基]-1Η-1,2,4-三唑-5-羧酸曱g旨（實例41Α)與❹ 2.65克(34.3毫莫耳）的醋酸銨一起攪拌於25毫升的冰醋酸’經13小時，反應混合物被冷卻後並被加至冰水，使用碳酸氫鈉將pH調整至4 ’吸引濾下沈澱，乾燥，由此製得 620毫克(73%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 9) : Rt=1.35 分鐘(m/z=249 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) : 6=12.23 (s, 1H) * 8.52 (s, 1H)，8.13 (s，1H)，7.70 (q，1H) ’ 7.48 (dt，1H)，7.26 (dt, 1H)。 84 200938546

實例43A 8-氣-6·(2,4·二氟笨基)D，2,4]三唾并[丨，㈣比〇井

、，將620亳克(2·5毫莫耳）的6-(2,4-二氟苯基)[1，2,4]三嗤〇并DX吡畊_8(7H)-_(實例42A)先置入於2〇毫升的磷醯氯内’加入1.7克（7.5毫莫耳）的苯甲基三乙基氣化録，混合物在120°C下被攪拌3小時，減壓下除去反應混合物内之大部分的磷醯氯’再將混合物倒至冰-水内，吸引濾下沈 • 澱，乾燥，由此製得637毫克(96%的理論值）的產物，為一 10 種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.81 分鐘(m/z=267 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.42 (s, 1H) > 8.86 (s, 1H) > q 8.02 (m，1H)，7.51 (m，1H)，7.32 (dt，1H)。

15 實例44A 3-[(4·胺基-5-氰基-U-噻唑-2-基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁基酯 85 200938546

以類似於實例26A的方法’由559毫克(2.36鲁替贤笔吴耳）的3-胺基六氫σ比唆_1_叛酸第三-丁基g旨開始，經與5〇〇毫克 (2.36宅莫耳）的4-胺基-2-(甲基石買酿基)-1，3-π塞唾甲反應後，分離得212毫克(27%的理論值）的產物，為一種固® LCMS (方法 3) : Rt=1.92 分鐘(m/z=324 (Μ+Η)+)。 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) : 5=8.35 (d，1Η)，6.68 (s 2H) ’ 3.56 (br s，2H)，3.2-3.5 (m，2H)，1.87 (m，1H)，1.69 (m · 1H) ’ 1.50 (m, 1H)，1.4 (m, 1H)，1.35 (s，9H)。 10

實例45A 4-胺基-2_(六氫吡啶-3-基胺基)+3-噻唑_5_曱腈二鹽酸鹽

H W

=Ν

x2 HCI '2 以類似於實例30A的方法，由212毫克(〇 65毫莫耳）的 H(4_胺基_5_氰基第三-丁基酯開始’經與2毫升，在二噁烷内的氯化氫(4M) 反應後，分離得剛亳克("0/〇的理論值)的產物，為一種固 86 15 200938546 LCMS (方法 9) : R产0.71 分鐘(m/z=224 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.97-9.17 (m, 2H) > 8.58 (d, 1H)，6.67 (br s，1H)，3.88 (m，1H)，3.32 (d，1H)，3.10 (d, 1H)，2.77-2.93 (m，2H)’ 1.97 (m，1H)’ 1.85 (m, 1H)，1.67 (m， 5 1H)，1.49 (m, 1H)。

實例46A {3-[(6-胺基-5-硝基n比咬-2-基)胺基]丙基}胺基曱酸第三-丁基酯

將15〇·6毫克(0.864毫莫耳）的第三丁基_(3_胺基丙基) ' 胺基曱酸丁基酯、3〇〇毫克（1.73毫莫耳）的6-氣-3-硝基吡啶 -2-胺及173毫克（1.73毫莫耳）的碳酸氫鉀懸浮於1〇毫升的 DMF後’在90 C下加熱16小時，加水，混合物以乙酸乙〇酯萃取三遍，粗製品以製備性HPLC純化並在高真空下乾燥’製得195毫克(65%的理論值）的產物。 LCMS (方法 7) : Rt=2.85 分鐘(m/z=312 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz，DMSO_d6) : δ=8.12 (br s，1H)，7.91 (d， 1H)，7.73 (br s, 1H)，6.84 (t, 1H)，5.93 (d，1H)，4.09 (dd， 20 m)，3.32 (m，2H) ’ 2.97 (q，2H)，1.64 (m，2H)，1·37 (s, 9H)。

實例47A N6-(3-胺基丙基)-3-石肖基σ比咬-2,6-二胺二鹽酸鹽 87 200938546

先將15.4克(51.8毫莫耳）的{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}胺基曱酸第三-丁基酯（實例46A)置入於45毫升的二氣曱烷後，冷卻至〇°C，然後加入溶解在二噁烷内之 5 148毫升(400毫莫耳)之4M鹽酸溶液，混合物在室溫下被攪拌6小時，吸引濾下沈澱，經乙醚洗滌，在高真空下乾燥，由此製得12.49克（89%的理論值）的產物，為—種固體。 LCMS (方法 9) : Rt=0.53 分鐘(m/z=198 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.39 (br s, 1H) » 8.13 (br s, ίο 4H)，7.99 (d，1H)，6.01 (d, 1H) ’ 3.56 (m，2H) ’ 3.03 (m，2H)。

實例48A l-[2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基]-111-1，2,4-三唾-5_竣酸曱酯

以類似於實例18A的製備方法，由1.72克（13.6毫莫耳）的111-1，2,4-三。坐-3-叛酸甲0旨開始，經與3.98克（14 24 毫莫耳）的2-溴-1-(2-氣-4-氟苯基）乙酮反應後，製得M克 (21%的理論值）的固體產物。 200938546 LCMS (方法 8) : Rt=1.01 分鐘(m/z=298 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.27 (s, 1H) > 8.09 (dd,

1H) ’ 7.67 (dd, 1H) ’ 7.48 (dt，1H)，6.13 (s, 2H) ’ 3.85 (s, 3H)。實例49A 6-(2-氯-4-氟苯基)[1，2,4]三唾并[l，5_a]n 比 e井-8(7H)-_ o

的l-[2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-1，2,4-三唑-5_竣酸甲酯，經與2·07克(26.8毫莫耳）的醋酸銨反應，分離得655 毫克(78%的理論值）的產物，為一種固體。 o 10

LCMS (方法 12) : Rt=0.72 分鐘(m/z=265 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) ： 6=12.18 (br s5 1H) > 8.49 (s 1H) ’ 8.03 (s，1H) ’ 7.62-7.71 (m，2H)，7.38 (dt，1H)。

實例50A 8-氯-6-(2-氯-4-氟苯基)[1，2,4]三e坐并[l，5-a]a比口井

F 89 200938546 以類似於實例20A的製備方法，由635毫克(2,4毫莫耳）的6-(2-氣-4-氟苯基)[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡畊開始，經與16.45克（107.3毫莫耳）的磷醯氣反應後，分離得550毫克(82%的理論值）的產物，為一種固體。 5 LCMS (方法 8) : Rt=1.16 分鐘(m/z=283 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.48 (s, 1H)» 8.89 (s> 1H), 7.75 (dd，1H)，7.68 (dd, 1H)，7.43 (dt, 1H)。 10 15 作業實例實例1 6-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4]三唑并[3,4-f] [1，2,4]三啡_8 基]胺基}乙基)胺基]°比啶-3-甲腈

將100毫克(0.33毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氣苯基)[1，2,4] 三唑并[3,4-幻[1，2,4]三畊(實例7八）、70毫克(0.43毫莫耳）的 6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽（實例2A)及〇.〇8 毫升(0.5毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺先置入於2毫升的 DMSO内，混合物在80°C被擾拌16小時，加入乙酸乙g旨及 10%強度的檸檬酸’反應混合物被萃取，有機層經氯化鈉溶液洗滌並經硫酸鎂乾燥’藉由製備性HPLC純化（方法13)， 20 200938546 製得16毫克（12%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=1.16 分鐘(m/z=426 (M+H)+)。 iH-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ=9.76 (t, 1H)，9.56 (s，1H)， 8.34 (ss，1Η)，7.74 (br，s 1Η) ’ 7.62 (d, 1Η)，7.57-7.50 (m， 5 2H)，6.52-6.41 (br, s, 1H) ’ 3.76 (q，2H)，3.62 (q，2H)。實例2 》2-胺基-6-[(2-{[6-(2,4-一亂本基）[1，2,4]三嗤并[3,4-幻[1，2,4] 三畊-8-基]胺基}乙基)-胺基]D比啶-3-曱腈

將300毫克(0.99毫莫耳）的8-氣-6-(2,4-二氣苯基)[i，2,4J 三唑并[3,4-幻[1，2,4]三畊(實例7八）、274.65毫克（1.09亳莫耳）的2-胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽（實例17A)及1.4毫升(8毫莫耳）的Ν,Ν-二異丙基乙基胺先置入 15 於5毫升的DMSO内，混合物在80°C下被攪拌16小時，加入乙酸乙酯及10%強度的檸檬酸，反應混合物被萃取，有機層經氯化鈉溶液洗滌並經硫酸鎂乾燥，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得120毫克(27%的理論值）的產物，為一種固體。 200938546 LCMS (方法 3) : Rt=2.24 分鐘(m/z=440 (M+H)+)。 h-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=9.8 (t，1Η)，9.57 (s，ιΉ)， 7.73 (ss，1H)，7.66 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7·37 (br，s，1Ή)， 5.81 (br，s, 1H)，3.77 (s，2H) ’ 3.65 (s，2H)。實例3 2-胺基-6-{[2-({6-[4-(三氟甲基）苯基][1，2,4]三唑并 [3,4-幻[1，2,4]三畊-8-基}胺基)-乙基]胺基}°比啶-3_甲腈

將65毫克（0.22毫莫耳）的8-氯-6-[4-(三氟曱基）苯基][1,2,4]三嗤并[3,4-ΏΠ，2,4]二π井(貫例 10A)、60 毫克(〇 μ ❹ 亳莫耳）的2_胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]吼啶-3-甲腈二鹽酸鹽（實例17Α)及0.3毫升（1.75毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙臭胺先置入於2毫升的DMS0内’在一種微波反應器内’於 140下两射3 〇分錄’反應混合物以製備性HPLC純化（方法13)，由此製得17毫克（18%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3):凡3"2.33 分鐘(m/z=441 (M+H)+)。 92 200938546 i-NMR (400MHz, DMSO，d6): δ=9·77 (t，1Η)，9.57 (s，1Η)， 8.27 (d，2H)，7.82 (d，2H) ’ 7.63 (br，s，1H)，7.24 (br，s，’ 1H)， 5.73 (br，s, 1H)，3.92 (d，2H)，3.63 (d，2H)。 5 實例4 6_{[2-({6·[4-(三氟曱基）苯基][i，2,4]三唑并[3,4_幻[1，2,4]三 0井-8-基}胺基）乙基]-胺基}°比咬-3 -甲睛

❹ 10 Ο 15 將60毫克（0.2毫莫耳）的8-氯-6-[4-(三氟甲基）苯基][1，2,4]三唑并[3,4-£][1，2,4]三畊(實例1〇八）、39毫克(〇.24 毫莫耳）的6-[(2-胺基乙基)胺基]η比咬-3-甲腈二鹽酸鹽（實例 2Α)及0.1毫升(0.6毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺先置入於 2毫升的DMSO後’在一種微波反應器内，於i4〇°c下照射 30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，製得40毫克(47%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2.33 分鐘(m/z=426 (M+H)+)。 b-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=9.71 (t，1H)，9.56 (s，1H)， 8.47 (s，1Η)，8.21 (d, 2Η)，7.81 (d，3Η)，7.50 (br, s，1Η)， 93 200938546 6.41 (br，s，1H)，3.92 (q，2H)，3.68 (q，2H)。實例5 6-[(2.(2,4-二氣苯基)[12,4]三唾并[i 5 a]吼併_8基]胺基}乙基)胺基]0比啶-3-曱腈

將45毫克(0.15毫莫耳)的8_氣·6_(2 4_二氯苯基犯，^] 三唑并[l，5-a]吼畊(實例20A)、35毫克(0.18毫莫耳）的6-[(2_ 胺基乙基)胺基]σ比咬-3-曱腈二鹽酸鹽（實例2a)及〇.2毫升 1〇 (1.2毫莫耳）的Ν，Ν•二異丙基乙基胺，先置入於0.8毫升的 DMSO内，在一種微波反應爐内，於i4〇°c下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化(方法13)，製得30毫克 (47%的理論值)的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=2.05 分鐘(m/z=425 (M+H)+)。 15 h-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8.56 (s，1H)，8.41 (s，1H)， 8.35 (ss，1Η) ’ 8.22 (br，s 1Η)，7.74 (ss，1Η) ’ 7.71 (br，s，1Η) ’ 6.62 (d, 1H)，7.56 (dd，1H)，7.51 (dd，1H)，6.50 (br，s，1H)， 3.72-3.56 (m，4H)。 94 200938546 實例6 l-{2-胺基-6-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三唑并[l，5-a] 口比 σ井-8-基]胺基}乙基)胺基]比咬-3-基]^-2,2,2-二乱乙嗣

5 將160毫克(0.53毫莫耳）的8-氣-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吼畊（實例20A)、182毫克(0.64毫莫耳）的1-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]0比σ定-3-基}-2,2,2-二氣乙嗣鹽酸 . 鹽（實例24Α)及0.74毫升(4.2毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺，先置入於3毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内， 1〇於140°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，製得186毫克(68%的理論值）的產物，為一種固體。 ◎ LCMS (方法 6) : Rt=2.39 分鐘(m/z=511 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz，DMSO_d6) : δ=8.58 (s，1H)，8.54 (br s, is 1Η)，8.43 (s, 1Η)，8.33 (t, 1Η)，8.08 (t，1Η)，7.72 (d，1Η)， 7.64 (d, 2H)，7.47 (t, 2H)，5.9 (d, 1H)，3.72 (m, 2H) ’ 3.66 (m, 2H)。 ^-NMR (500MHz，TFA-d) : δ=8·82 (s，1H)，8.35 (s, 2H)， 7.68 (s, 1H)，7.55 (dd, 2H)，6.47 (br s, 1H)，4.43 (m, 2H)， 20 4.20 (m, 2H)。 95 200938546 實例7 1-(2-胺基-6_{[2_({6-[4·(三氟曱基）苯基][1，2,4]三4并 [3,4-f][l，2,4]三 4-8-基}胺基)-乙基]胺基}吼啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮

將200毫克(0.67毫莫耳）的8-氯-6-[4-(三氟曱基）苯 . 基][1,2,4]三唑并[3,4-f][l，2,4]三畊(實例 10A)、210 毫克(Ο.?3 毫莫耳）的1-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]11比啶-3-基}-2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽（實例24A)及0.7毫升(4.0毫莫耳） ίο 的N，N-二異丙基乙基胺，先置入於5毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於130°C下照射45分鐘，反應混合物® 藉由製備性HPLC純化（方法13)，製得28毫克（8%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 3) : Rt=2.56 分鐘(m/z=512 (M+H)+)。 15 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=9.76 (t, 1H) » 9.58 (s, 1H) 5 8.65 (br s，1H)，8.19 (d，2H)，7.80 (br s，1H)，7.65 (d，2H) ’ 7.23 (m，1H) ’ 5.71 (d，1H)，4.04 (m, 2H)，3.68 (m，2H)。 96 200938546 實例8 l-{2-胺基-6-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三 σ坐并 [3,4-f][l，2,4]三畊各基]胺基}乙基)-胺基]°比啶-3-基}-2,2,2-三氟乙酮

將80毫克(0.27毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] ' 三唑并[3,4-f][l，2,4]三畊(實例9A)、94毫克(0.29毫莫耳）的 1-{2-胺基-6-[(2·胺基乙基）胺基]吡啶-3-基}-2,2,2·三氟乙酮鹽酸鹽（實例24Α)及280微升（1·6毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基-10 乙基胺，先置入於1毫升的DMSO内’在一種微波反應爐

π 内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC y 純化（方法13)，由此製得30毫克(22%的理論值）的產物。 LCMS (方法 3) : Rt=2.52 分鐘(m/z=512 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=9.84 (m, 1H) » 9.56 (s, 15 1H)，8.54 (br m，1H)，8.11 (t, 1H)，7.70 (d，1H)，7.67 (d， 1H)，7.64 (br m，1H)，7.45 (dd, 2H)，5.88 (d，1H)，3.82 (m， 2H)，3.67 (m，2H)。 h-NMR (500MHz，吡啶-d5) : δ=11.27 (br s，1H)，9.65 (s， 1H)，9.39 (s，1H)，9.18 (t，1H) ’8.61 (br s，1H) ’7.91 (d，1H)， 97 200938546 7.68 (s，1H)，7·67 (d, 1H)，7.45 (d，1H)，6.01 (d, 1H)，4.12 (m, 2H)，4.05 (m, 2H)。實例9 l-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氣苯基)[1，2,4]三唑并[3,4-f][l,2,4] 三畊-8-基]六氫吡啶_3-基}胺基）吡啶-3-基]-2,2,2-三氟乙酮

將30毫克(0.09毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氣苯基)[1,2,4] 三唑并[3,4-f][l,2,4]三呼(實例9A)、35毫克(0.11毫莫耳）的 ίο 1-[2-胺基-6-(六氫η比啶-3-基胺基户比啶-3-基]-2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽（實例33Α)及95微升(0.5毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基-胺，先置入於1毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC 純化（方法13)，由此製得41毫克（83%的理論值）的產物。 15 LCMS (方法 6) : Rt=2.36 分鐘(m/z=552 (M+H)+)。 l-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氯苯基）[1,2,4]三唑并 [3,4-f][l，2,4]三σ井-8-基]六氮0比咬-3-基}胺基）^比〇定-3-基]-2,2,2-三氟乙酮（實例9)的鏡像物分離係以下述條件進行： 98 200938546 實例9 (40毫克）的樣品被置入於2毫升的乙醇内，被置於一種 Daicel Chiralpak AS-H，5μιη ’ 250 毫米 x2〇毫米的管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在220ηιητ偵測；注射容積：700微升；移動相：異己烷/(帶0.2%乙醚之乙醇) 5 ⑼/50)，溫度：40。〇 ’分離出兩劃分：實例鏡像物-A-9 :分離得1〇毫克的產物，> 99% ee。滯留時間：4.67分鐘。 ❹ !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=9.61 (s, 1H) > 8.48 (s, br, 2H)，7.89 (d，1H) ’ 7.79 (dd，1H)，7.5-7.61 (m, 1H)，7.44 (d， ίο 1H)，7.34 (dd, 1H)，5.89 (d, 1H)，5.02 (d，1H)，4.5-4.6 (m， 1H)。4.3-4.46 (m, 2H)，4.02 (d，1H)，2.02-2.14 (m，2H)， • 1.6-1.82 (m, 2H)。實例鏡像物-B-9 :分離得14毫克的產物，> 99% ee。滯留時間：6.39分鐘。 15 〇實例10 M2-胺基-6-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三唑并 [3,4-f][l，2,4]三σ井-8-基]胺基]乙基)-胺基]°比。定-3-基}丙-1-酮

99 200938546 將30毫克(0.09毫莫耳）的8-氣-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] 三唑并[3,4-f][l，2,4]三畊(實例9A)、26毫克(0.11毫莫耳）的 1-{2-胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-基}丙-1-酮鹽酸鹽 (實例36A)及95微升的（0.5毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基 5 胺，先被置入於1毫升的DMSO後，在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得13毫克(31%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt=1.44 分鐘(m/z=472 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=9.84 (m, 1H) > 9.59 (s, ίο 1H)，7.82 (br m，1H)，7.68 (m, 1H)，7.64 (d, 1H)，7.46 (dd, 1H)，5.75 (br m, 1H)，3_84 (m, 2H)，3.70 (m, 2H)，2.74 (m, 2H)，1.04 (t, 3H)。實例11 15 l-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氣苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-£][1，2,4] 三σ井-8-基]六氮ntb咬-3-基}-胺基）ntt<°定-3-基]丙-1 -闕

將30毫克(0.09毫莫耳)的8-氣-6-(2,4-二氣苯基)[1,2,4] 三唑并[3,4-f][l，2,4]三呼(實例9A)、31毫克(0.11毫莫耳）的 100 200938546 l-[2-胺基-6-(六氫吡啶·3_基胺基）嘧啶·3_基]丙小酮鹽酸鹽 (實例38Α)及95微升(〇.5毫莫耳）的ν，Ν-二異丙基乙基胺，先被置入於1毫升的DMSO内後，在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純 5 化（方法13)，由此製得14毫克(30%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6): Rt=1.72 分鐘(m/z=512 (M+H)+)。 D 實例12 N6_{l-[6-(2,4-二氣苯基）[1，2,4]三唑并[3,4-f][l，2,4]三畊-διό 基]六氫吡啶-3-基}-3-硝基··吡啶-2,6-二胺鹽酸鹽

0 將30毫克(〇.〇9毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] 三唑并[3,4-£][1,2,4]三畊(實例9人）、36毫克(0.12毫莫耳）的 3-硝基-Ν6-(六氫吡啶-3-基)吡啶-2,6-二胺鹽酸鹽（實例40Α) 15 及63微升(0.36毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺’先置入於 0.7毫升的DMSO後’在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法1〇) ’ 由此製得26毫克(54%的理論值）的產物。 LC/MS (方法 3) : Rt=2.39 分鐘，（m/z=501 (M+H)+)。 Ν6-{1-[6·(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三唑并[3,4-f][l，2,4]三 101 20 200938546 4-8-基]六氫吼咬_3_基}_3，基。比咬♦二胺鹽酸姒賞挪 12)的鏡像物分離係根據下述的條件進行：將實例12(18亳克)的樣品置入於2.4毫升的乙醇内、被層析於一種 Daicel Chiralpak AD-H，5μιη，250 毫未 x20 5 毫米管柱(流速：15毫升/分鐘；於220 nm下偵測；注射體積：800微升；移動相：異己烷/(含0.2%二乙基胺之乙醇) (40/60) ’溫度：40°〇，分離得兩劃分：實例鏡像物-A-12 :分離得9毫克的產物，> 96% ee。滯留時間：7.27分鐘。 ίο !H-NMR (400MHz, TFA-d) ： 6=10.29 (s, 1H) > 8.43 (d, 1H) > 7.66 (d，1H)，7.59 (s，1H)，7.44 (d，1H)，6.46 (d，1H)， 5.04-5.14 (m, 1H)，4.8-4.95 (m，1H)，4.45-4.6 (m，1H)， 4·2·4·35 (m, 2H)，2.36-2.5 (m，1H)，2.18-2.32 (m，2H) ’ 2.06-2.17 (m，1H)。 15 實例鏡像物-B-12 :分離得7毫克的產物，> 99% ee。滯留時間：8.46分鐘。實例13 6-({1-[6-(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三唑并[3,4-f][l,2,4]三畊-8-20 基]六氫11比咬-3-基}胺基)°比咬-3-曱腈 102 200938546 Η

將30毫克(0·09毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1,2,4] 三唑并[3,4-f][l,2,4]三畊(實例9A)、26毫克(0.11毫莫耳）的

D 6-(六氫吡啶-3-基胺基）吡啶-3-曱腈鹽酸鹽（實例30A)及95 5 微升(0.5毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺，先置入於1毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得30毫克(72%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt=2.06 分鐘(m/z=466 (M+H)+)。 ίο h-NMR (400MHz，TFA-d) : δ=10.39 (s，1H)，8.46 (s，1H)， 8.08 (s，1Η)，7.73 (m, 2Η)，7.58 (s, 1Η)，7.47 (s, 1Η)，5.22 〇 (m，1H)，5.02 (m, 1H)，4.61 (m, 1H)，4.32-4.5 (m, 2H)， 2.48-2.61 (m, 2H)，2.1-2.47 (m，2H)。 15 實例14 2-胺基-6-({1_[6-(2,4·二氯苯基）[1，2,4]三唑并[3,4·ί][1，2,4] 二0井_8-基]六鼠0比°定-3 -基}胺基)0比°定-3 -曱猜 103 200938546

將30毫克(0·09毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1,2,4] 三唑并[3,4-£1[1，2,4]三畊(實例9八）、27毫克(0.11毫莫耳）的 2-胺基-6-(六鼠π比β定-3-基胺基)°比°定-3 -曱猜鹽酸鹽（實例31A) 5 及95微升(0.5毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺，先置入於1 毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C下照射 30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得30毫克(83%的理論值）的產物。 LCMS (方法 6) : Rt=1.97 分鐘(m/z=481 (M+H)+)。 10 實例15 4-胺基-2-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基)[l,2,4]三唑并[l，5-a]吼畊-8-基]胺基}乙基)胺基]-l，3-π塞唾-5-甲猜

15 將40毫克(0.13毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1,2,4] 104 200938546 三唑并[l，5-a]啦畊(實例20A)、35毫克(0.16毫莫耳）的4-胺基-2-[(2-胺基乙基)胺基]-1，3·噻唑-5·曱腈三氟乙酸鹽（實例 27Α)及0.14毫升(0.8毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺，先置入於1毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C 5 下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法 13)，製得29毫克(48%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.88 分鐘(m/z=446 (M+H)+)。〇 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=8·58 (s，1H)，8.47 (m， 1Η)，8.44 (s，1Η)，8.23 (m，1Η)，7.74 (d，1Η)，7.65 (d，1Η)， i〇 7.53 (dd，1H)，3.67 (m，2H)，3.53 (m，2H)。實例16 2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氣苯基)[^斗]三唑并井_8_ 基]六氫°比°定-3-基}胺基)-π比咬_3_甲腈

一將30毫克(0.10毫莫耳)的8_氣_6-(2,4二氯苯基)[以川二唾并[l，5-a]口比口井(實例2〇Α)、3〇毫克(〇12毫莫耳)的2-胺基-6-(六氫吡啶-3·基胺基)吡啶_3_甲腈鹽酸鹽（實例3ια)及 78亳克(0.6毫莫耳)的邮_二異丙基乙基胺，先置入於i 105 200938546 毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C下照射 30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法13)，由此製得43毫克(88%的理論值）的產物’為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=2.29 分鐘(m/z=480 (M+H)+)。 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.58 (s, 1H)» 8.55 (s, 1H) > 7.74 (d, 1H)，7.67 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.26 (d，1H)，7.22 (br m，1H)，6.32 (br m，1H)，5.83 (br m, 1H)，4.34 (br m， 1H) ’ 4.07 (br m, 1H) ’ 2.01 (m，1H) ’ 1.90 (m，1H)，L62 (m， 2H)，部分訊號被水的信號遮蔽。 ίο 實例17 2-胺基_6-[(2-{[6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4]三唾并[1,5-&]°比11井_8_ 基]胺基}乙基)胺基]比啶-3 -曱腈

15 將30宅克(〇.1〇毫莫耳）的8-氯-6·(2,4-二氣苯基)[ι，2 4] 三唑并[l,5-a]nfc_(實例20Α)、26毫克(o p毫莫耳）的2_ 胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]11比β定-3-曱腈二鹽酸鹽（實例I?') 及78毫克(0.6毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺，先置入於i 毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於i2〇°c下照射 106 200938546 30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法13)，由此製得30毫克(68%的理論值）的產物，為一種固體。 5 Ο 10 LCMS (方法 6) : Rt=2.03 分鐘(m/z=440 (Μ+Η)+)。 b-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8.57 (s，1Η)，8.44 (s, 1Η)， 8.46 (m，1Η)，7.76 (d，1Η)，7.65 (d, 1Η)，7·53 (dd，1Η)，7.30 (d，1H)，6.56 (br s，1H) ’ 5.83 (br m，1H)，3.74 (br m, 4H)。實例18 6-({1·[6-(2,4-二氣苯基）[i，2,4]三唑并[1,5-a]吼畊-8-基]六氫吼啶-3-基}胺基)吡啶_3-甲腈鹽酸鹽

一將30亳克(0·10亳莫耳)的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] 二嗅并[l，5-a]咐畊(實例2〇a)、38毫克(〇13毫莫耳）的6-(六氯基胺基)吡啶_3_曱腈鹽酸鹽（實例3〇八)及13〇微升 (0·75毛莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺，先置入於2毫升的 15 DMS〇内’在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，，應混合物藉由製備性HPLC純化（方法1〇)，由此製得34 毫克(54%的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 6) : Rt=2.46 分鐘 ’（m/z=465 (M+H)+)。 107 200938546 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8.56 (s, 1H)，8.54 (s，1H)， 8.34 (d, 1H)，7.74 (d，1H)，7.61-7.7 (m，2H)，7.58 (d，1H)， 7.52 (dd，1H)，6.55 (d，1H)，4.09 (br s，1H)，4.65-4.95 (m， 2H)，2.04 (m, 2H)，1.93 (m，2H)，1.59-1.72 (m, 4H)。實例19 l-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氯苯基）[1，2,4]三 σ坐并[1，5-a] d比〇井-8-基]六氮α比σ定-3-基}胺基)-。比u定-3-基]-2,2,2-二氣乙綱鹽

將38毫克(0.13毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吡畊(實例20A)、45毫克(0.14毫莫耳）的1_[2_❹ 胺基-6-(六氫11比啶-3·基胺基比啶-3-基]-2,2,2-三氟-乙_鹽酸鹽(實例33A)及130微升(0.75毫莫耳）的N,N_二異丙基乙 15 基胺先置入於2毫升的DMSO内，在一種微波反應器内，於l2〇〇C下照射3〇分鐘’反應混合物藉由製備性hplC純化(方法10)，由此製得52毫克(71%的理論值)的產物，為一種固體。 · LC/MS (方法 6广 Rt=2.68 分鐘，（m/z=551 (m+h 108 200938546 H-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=8.57 (s，1Η)，8.56 (s，1Η)， 8.50 (br s，1Η)，8.0 (d，1Η)，7.71 (d，1Η)，7.66 (d，1Η)’，7.56 (br s，1Η) ’ 7.41-7.51 (m，2Η)，5.93 (d, 1Η)，4.68 (br s，2Η)， 4.22-4.31 (m，2H)，3.80 (dd，1H)，2.05 (m，1H)，I% (m， 5 Ο 10 15 Ο 20 1H) ’ 1.65 (m, 2H)。 ’ l-[2-胺基-6_({l-[6-(2,4-二氣笨基）[1，2,4]三 0坐并[i，5_a] 0比〇井-8-基]六氳吼咬-3-基}胺基）吼咬_3-基]_2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽（實例19)的鏡像物分離係在下述條件下進行：實例19 (40毫克）的樣品被置入於由27毫升的乙醇及3 毫升的乙腈所成的溫的混合液内，並被層析，係在一種 Daicel Chiralpak AD-H ’ 5μηι ’ 250 毫米 x2〇毫米管柱上進行(流速：15毫升/分鐘；在220 nm下偵測；注射體積：5〇〇微升；移動相；異己烷/2-丙醇(75/25);溫度：40。〇，分離得兩劃分：實例鏡像物-A-19 :分離得14毫克，> 99% ee的產物。滯留時間：7.38分鐘。實例鏡像物-B-19 :分離得17毫克，> 98% ee的產物。滯留時間：9.02分鐘。實例20 1-{2-胺基-6-[(2-{[6·(2,4-一氣苯基）[]，2,4]三。坐并[l,5-a]B比畊-8-基}胺基}乙基}胺基卜吡啶_3 ·基丨丙^—酮 109 200938546

將30毫克(0.10毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氯苯基)[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吼畊(實例20A)、26毫克(0.12毫莫耳）的1-{2- Ο 胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]吡啶-3-基}丙-1-酮鹽酸鹽（實例 5 36A)及78毫克(0.6毫莫耳）的Ν,Ν-二異丙基乙基胺，先置入於1毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C 下照射30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法13)，-由此製得30毫克(68%的理論值）的產物，為一種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=1.66 分鐘(m/z=471 (M+H)+)。 ίο WNMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8.60 (s，1H)，8.45 (s，1H)， 8·40 (br s, 1Η)，7.78 (m, 1Η)，7.71 (m, 1Η)，7.62 (m, 1Η)， o 7.48 (m, 1H)，6.25 (br, 1H)，5.80 (br m, 1H)，3.74 (m, 2H)， 3.63 (m, 2H)，2.73 (m，2H)，1.05 (t，3H)。 15 實例21 l-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氟苯基）[1，2,4]三唾并[l，5-a]。比畊 -8-基]六鼠B比α定-3-基}胺基)-πΐ^σ定-3-基]-2,2,2-二氣乙嗣 110 200938546

將100毫克(0.38毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氟苯基)[1,2,4] _ 三唑并[1,5-a]吼畊(實例43A)、146毫克(0.45毫莫耳）的Ι-ρ- Ο 胺基^-丨六氮吼咬^-基胺基^比唆^-基彳^口^-二鼠-乙嗣鹽 5 酸鹽（實例33Α)及523微升(3毫莫耳）的Ν,Ν-二異丙基乙基胺，先置入於4毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得175毫克(90%的理論值）的產物，為一種固體。 ίο LC/MS (方法 8) : Rt=1.49 分鐘，（m/z=519 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.55 (s, 1H) > 8.53 (s, 2H) > ◎ 7.9-8.05 (m, 2H)，7.59 (s，1H)，7.4-7.48 (d, 1H)，7.37 (t， 1H)，7.05 (t, 1H)，5.90 (d，1H)，4.45-4.56 (m，2H)，4.24-4.36 (m, 2H)，4.07-4.17 (m, 1H)，1.98-2.11 (m，2H)，1.6-1.76(m， 15 2H)。 1-[2-胺基-6-({l-[6-(2,4-二氟苯基）[1,2,4]三唑并[1,5-&] 口比σ井-8-基]六氮σ比咬-3-基}胺基）π比咬_3_基]-2,2,2-二氣乙酉同 (實例21)的鏡像物分離係在下述條件下進行：將實例21 (160毫克）的樣品溶解於3毫升的乙醇内， 111 200938546 被置於一種 Daicel Chiralpak AS_h，5μιη，250 毫米 χ20 毫米的管柱上層析（流速：15毫升/分鐘；在22〇nmT偵測；注射容積：650微升；移動相：異己烷/乙醇(70/30)，溫度： 40°C)，分離出兩劃分：實例鏡像物-A-21 :分離得53毫克的產物，>99%ee。滯留時間：5.01分鐘。實例鏡像物七-21 :分離得82毫克的產物，> 99% ee。滯留時間：8.19分鐘。實例22 叩-胺基-6-[(2-{[6-(2,4-二氟笨基）[12 4]三唑并[15 a]吼 °井-8-基]胺基}乙基）胺基]•吼啶基卜2,2,2_三氟乙酮鹽酸鹽

F 將50毫克(0.19毫莫耳）的8-氯-6-(2,4-二氟苯基)[1，2,4] 三唾并[l，5-a]吡畊(實例ΜΑ)、64毫克(0.23毫莫耳）的1-{2-胺基-6-[(2·胺基乙基)胺基]吡啶_3-基}_2,2,2-三氟乙酮鹽酸鹽(實例24Α)及0.26毫升（1.5毫莫耳）的Ν,Ν-二異丙基乙基胺，先置入於2毫升的DMSO内’在一種微波反應爐内，於140°C下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純 112 200938546 化（方法10) ’製得64毫克(63%的理論值）的產物，為〜 w〜種固體。 LCMS (方法 6) : Rt=2.29 分鐘(m/z=479 (M+H)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-dg) · 6=8.56 (br s, 2H) » 8 44 1H)，8.33 (t，1H)，8.11 (t，1H) ’ 8.0 (dd，1H)，7.72 (m，1H)(S，’ 7.32-7.45 (m，2H)，7.04 (dt，1H)，5.85 (d，1H)，3.79-3.87 (功 2H)，3.62-3.72 (m，2H)。 ’ Ο 實例23 ίο 4-胺基-2-({1-[6-(2,4-一風本基）[1，2,4]三口圭并[1，5-a]% π井基]六氫吡啶-3-基}胺基)-1，3-噻唑-5-甲腈 Η

將80毫克(〇·27宅莫耳)的8-氣-6-(2,4-二氯苯基)[i，2,4j 三唑并[l，5-a]°比畊(實例20A)、98·9毫克(0.29毫莫耳）的4_ 胺基-2-(六氫吡啶-3-基胺基)-1，3-噻唑-5-甲腈二鹽酸鹽（實例45A)及279微升（1.6宅莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺，先置入於2.2毫升的DMS0内’在一種微波反應爐内，於120 。(：下照射30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法 13)，由此製得69毫克(52%的理論值）的產物’為一種固體。 113 200938546 LC/MS (方法 3) : Rt=2.57 分鐘，（m/z=486 (M+H)+)。 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 5=8.58 (s, 1H) » 8.56 (s, 1H) » 8.47 (d，1H)，7.73 (d, 1H)，7.65 (d，1H)，7.52 (dd，1H) ’ 6.67 (s，br，1H)，4.4-4.6 (m，2H)，4.05-4.2 (m，1H)，3.9-4.04 (m， 5 1H)，3.77-3.90 (m，1H)，1.98-2.07 (m，1H)，1.84-1.95 (m， 1H)，1.55-1.74 (m，2H)。

實例24 Ν6-(2·{[6-(2,4-二氯苯基）[1,2,4]三唑并[1，5-小比畊-8-基]胺基}乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺三氟乙酸鹽

10 15

將50毫克(0.17毫莫耳)的8-氯-6-(2,4-二氣苯基)[1,2,4] 三唑并[l，5-a]吼畊(實例20A)、58.2毫克(0.2毫莫耳）的N-(2-胺基乙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺二鹽酸鹽（實例47A)及233 微升（1.34毫莫耳）的N，N-二異丙基乙基胺，先置入於3.1 毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於140°C下照射 30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法11)，由此製得40.7毫克(42%的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 3) : Rt=2.51 分鐘，（m/z=460 (M+H)+)。 114 200938546 b-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ=8·58 (s，1H)，8.43 (s，1H)， 8.31 (t，1H) ’ 8.15 (br s，1H) ’ 8.07 (t，1H)，7.88 (d，1H)，7·72 (s，1H) ’ 7.68-7.80 (br s，1H)，7.63 (d, 1H)，7.46 (d，1H)， 5.88 (d, 1H)，3.72 (m，2H)，3.64 (m，2H)。實例25 l-{2-胺基-6-[(2-{[6_(2-氯-4-氟笨基三唑并。，卜幻口比啡-8-基]胺基}乙基)-胺基]吼啶_3_基卜2,2,2_三氟乙酮鹽酸

將80毫克(0.28毫莫耳)的8_氣_6_(2_氣_4_氟苯基)^4] Q 三唑并[l，5-a]吡畊(實例50A)、97毫克(0.34毫莫耳）的H2- 胺基-6-[(2-胺基乙基）胺基]°比π定_3-基}-2,2,2-三氟乙闕鹽酸鹽（實例24A)及394微升(2.26毫莫耳）的N，N_二異丙基乙基 15 胺’先置入於2毫升的DMSO内’在一種微波反應爐内，於120°C下照射30分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化 (方法10)，由此製得47毫克(31°/。的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 8) : Rt=1.40 分鐘，（m/z=495 (M+H)+)。 2〇 ^-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5=8.58 (s, 1H)5 8.40 (s, 1H) 5 115 200938546 8.32 (t，1H) ’ 8.22 (br s，ιΗ) ’ 7 72 (m, 1H)，7 68 ⑽，1H)， 7.54 (dd，1H) ’ 7.48 (m，1H)，7 26 (dt，1H)，5 91 (d，1H)， 3.73 (m，2H) ’ 3.67 (m，2H)。 5 實例26 N6_(2_{[6-(2,4·二敗苯基)[i，2,4]三唑并[i，5_a]D比畊各基]胺基}乙基)各端基吡啶-2,6-二胺

10 15 三唑并[1,5-ap比畊(實例43A)、65.4毫克（〇_23毫莫耳）的 N6-(2-胺基乙基石肖基二胺二鹽酸鹽（實例47A)

及261微升（1.5毫莫耳）的Ν,Ν-二異丙基乙基胺，先置入於 3.6毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於14〇。〇下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化（方法13)，由此製得2.3毫克(3%的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 3) : Rt=2.34 分鐘，（m/z=428 (Μ+Η)+)。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ： 6=8.56 (s, 1H) > 8.44 (s, 1H) > 8.28 (m, 2H)，7.98 (m，3H)，7.84 (d，1H)，7.36 (dt, 1H)，7.08 (t, 1H) ’ 5.86 (d，1H) ’ 3·83 (m，2H)，3.68 (m，2H)。 116 200938546 實例27 2-胺基-6-[(2-{[6·(2,4-二氟苯基)[^4]三唑并被+8 基]胺基}乙基)胺基]_σ比咬曱腈鹽酸鹽

將5〇毫克(0.19毫莫耳)的I氯_6_(2,4_二氟苯基)[I，2,4] 三唑并[l，5-a]吡畊(實例43Α)、66 2毫克(〇 23毫莫尊）的2"* 胺基-6-[(2-胺基乙基)胺基]11比交-3-曱腈二鹽酸鹽（實例17A) 及261微升（1·5宅莫耳）的二異丙基乙基胺，先置入於 ίο 3.6毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於14〇〇c下照射30分鐘，反應混合物藉由製備性HPLC純化(方法1〇)， 0 由此製得23毫克(26%的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 6) : Rt=1.88 分鐘 ’（m/z=408 (M+H)+)。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) : 6=8.56 (s, 1H) > 8.44 (s, 1H) » 15 8.29 (m, 1H) ’ 7.98 (dd, 1H)，7.38 (m，2H)，7.18 (dt, 1H)， 5.83 (br s，1H) ’ 4.08 (br s，3H) ’ 3.79 (m，2H) ’ 3.65 (m，2H)。實例28 6-[(2-{[6-(2,4-二氟苯基）H4]三唑并吡畊·8_基]胺 117 200938546 基}乙基)胺基]σ比咬-3-曱腈鹽酸鹽

將50毫克(0.19毫莫耳）的8-氣-6-(2,4_二乱苯基)[1,2 4] 三唑并[1,5-a]吼畊(實例43Α)、62.2毫克（0.23毫莫耳）的❾ 6-[(2-胺基乙基)胺基]吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽（實例2Α)及261 微升（1.5毫莫耳）的Ν，Ν-二異丙基乙基胺，先置入於3.6毫升的DMSO内，在一種微波反應爐内，於140°C下照射30 分鐘，反應混合物以製備性HPLC純化（方法10)，由此製得59毫克(72%的理論值）的產物，為一種固體。 LC/MS (方法 8) : Rt= 1.19 分鐘，（m/z=393 (M+H)+)。】H-NMR (400MHz，DMSO-d6) : δ=8.56 (s，1H)，8.44 (s，2H)， 8.24 (m，1Η) ’ 8.06 (br s，1Η)，7.98 (dd，1Η) ’ 7.62 (br s，1Η)，◎ 7.39 (t, 1H)，7.19 (t，1H)，6.55 (br s，1H) ’ 3.78 (m，2H)，3.66 (m, 2H)。 B)生理的活性之評估根據本發明的化合物用於治療jk液疾病之適合性可於下述之分析系統中被證明：麗-内（In vitro利· 118 200938546 5 Ο 10 15 Ο 20 活性物質之抑制活性係在一種生化分析中測定，在黑色的384-孔微滴定板内將此目的所需的成分與透明的基質 (得自Greiner，登記號碼781〇92)混合，每個384-孔微滴定板中之各孔之要求量為；5 nM GSK3P (得自Upstate，登記號碼 14-306)、40μΜ GSK3P 受質 GSM (序列 H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR，得自 Upstate，登記號碼2-533)、30μΜ菸醯胺腺嘌呤二核苷酸NADH (Roche Diagnostics，登記號碼ι〇ΐ〇7735)、50μΜ三磷酸腺苷ATP (得自Sigma’登記號碼A7966)、2 mM磷酸烯醇丙酮酸(得自 Roche ’登記號碼128112)、以及也包括約1 U/毫升的丙酮酸激酶及約1 U/毫升的乳酸脫氫酶，彼等一起存在於一種儲備配方内（得自Roche，登記號碼10737291001，在3.2 mM 的硫酸銨溶液内，具有約450 U/毫升的丙酮酸激酶活性、約450 U/毫升的乳酸脫氫酶活性之懸浮液，pH 6)，其中1 單位的丙酮酸激酶，在pH 7.6及37°C下，每分鐘可轉變1 微莫耳的磷酸烯醇丙酮酸成丙酮酸，而其中1單位的乳酸脫氫酶，在pH 7.5及37°C下，每分鐘可減少1微莫耳的丙酮酸成乳酸。進行生化反應所需要的反應緩衝液包括50 mM 的鹽酸 Trizma Tris-HCl pH : 7.5 (得自 Sigma，登記號碼T3253)、5 mM氯化鎂MgCl2 (得自Sigma，登記號碼 M8266)、0.2 mM DL-二硫蘇糖醇 DTT (得自 Sigma ’ 登記號碼D9779)、2 mM乙二胺四醋酸EDTA (得自Sigma，登記號碼 E6758)、0.01% Triton X-100 (得自 Sigma，登記號碼 T8787)及0.05%牛血清白蛋白BSA (得自Sigma ’登記號碼 119 200938546 B4287) 〇活性物質被溶解於二甲亞砜(DMSO)(得自Sigma，登記號碼D8418) ’濃度為10 mM，活性物質以一系列濃度 (ΙΟμΜ、ΙμΜ、Ο.ΙμΜ、Ο.ΟΙμΜ、Ο.ΟΟΙμΜ、Ο.ΟΟΟΙμΜ、 0.00001μΜ、0·000001μΜ)加在生化反應的混合物内，至於對照組係以二曱亞颯代替受質加入，最後濃度為01 %。反應在30 C下被培育2小時，然後在一種Tecan

Safire_XFLUOR4 儀器，versi〇n V4.50 (序列號碼 10 15 12901300283)中，以下述規格測定產生之螢光：測量模式 —測量的螢光得自：激發波長340 nm，發射波長465 nm，狹缝寬度激發5 nm ’狹缝寬度發射5 nm，增益模式120，延遲0 ’每個測量閃光數目3，積分時間為4〇叩。測得的GSK3p活性以螢光單位表示，未受抑制的激酶之值被δ又疋相當於1〇〇%，而完全地被抑制的激酶之值設定為0%，活性物質之活性對照於這些〇〇/()與1〇〇%被計算。表Α示出使用上述的分析方法測定得之IC5〇值。表A ❹ 4例號瑪 Ι^5〇ΓπΜ] 6 13 8 9.1 鏡像物-Β-9 1.3 11 4.4 ^鏡像物-¾¾ 4.3 15 _ 3.2 .京A慧驗的制劑類之增確今竹成人造血幹細胞的特徵在於膜_有關聯的蛋白質之專 120 200938546 ，表現、i廷些表面標記物，以適合其分子量之適當數字被提仏+這頬也包括被歸之為CD34的分子而其係被用於鏗描述特徵及單離成人造血幹細胞。這些幹細胞可再自骨髓、周邊錢鎌帶血被單離。這些細胞在試管培養基 5 巾具有受限的生存能力，但可藉由對培養基之各種添加物被刺激以增生及分化。在此使用CD34-正細胞以試驗物質對=醣合成酵素激酶3的活性之影響。為此，第一步驟， ❾ 係藉由差速離心步驟，從臍帶血分離出單核細胞。為此目的，以磷酸-緩衝的鹽液，以i : 4的比例稀釋 10 臍帶血，在5〇毫升的離心管内置入17毫升的Ficoll (密度 1.077’FicollPaquepius;Pharmacia，登記號碼 17-1440-02)。於其上面加上30毫升的此種1 : 4稀釋的臍帶血，然後在至溫、400 x g下離心30分鐘，在此期間，離心機的制動器被鬆開。離心後，單核細胞集中在相界面中，藉助於一種 15 30毫升的吸管將其取出轉移至一個新的50毫升的離心管 ❹ 内，再以磷酸-缓衝的鹽溶液補足體積至30毫升。這些細胞以附有剎車的離心機，在300 xg，室溫下離心1〇分鐘，棄去上澄液，殘留的細胞丸粒被再懸浮於30毫升的磷酸_ 緩衝的鹽溶液内，再次於附有剎車的離心機内，以2〇〇 χ g 2〇在20°C下離心15分鐘。為分離CD34-正細胞，將富含單核細胞的層次再懸浮成濃度為lxlO8個細胞/每300微升的MACS缓衝液(在磷酸 -緩衝的鹽溶液内之0.5%不含内毒素之牛血清白蛋白），加入100微升的FCR阻斷試劑(Miltenyi Biotec，登記號碼 121 200938546 130-046-702)及 100 微升的 CD34 微珠粒(Miltenyi Biotec，登記號碼130-046-702)，在4°C下將此懸浮液培育30分鐘，再以20倍體積之MACS缓衝液稀釋後，在300 X g下離心 10分鐘，棄去上澄液，將細胞再懸浮於500微升的MACS 5 缓衝液内，以這種方式被處理過的細胞被載入至一種LS管柱(Miltenyi Biotec，登記號碼 130-042-401)並使用一種 Midi MACS 磁鐵(Miltenyi Biotec，登記號碼 130-042-303)純化。使用一種Neubauer計算盤計數細胞測定CD34:正細胞的數目。細胞的純度測定係藉由標準的實驗程序，使用螢 ίο 光活化的細胞分類法(Becton Dickinson，BD FACSTM Sample

Prep Assistant SPAII Upgrade Kit，登記號碼 337642)進行。為測定調節GSK3活性的影響，於37°C及5%二氧化碳下將CD34-正細胞培育於96-孔微滴定板内七天，然後根據細胞計數測定增生的速率。

15 為此目的’取5000個CD34-正細胞入100微升的IMDM 培養基(Life Technology，登記號碼12440-046)、10%胎牛血清(Life Technology，登記號碼ioou-nw及20奈克/毫升的幹細胞因子(R&D，登記號碼255-SC-010)至96孔U-形底的微滴定板（Greiner Bio-One，登記號碼650 180)之各個孔 20 内。此外，此細胞也被混合以溶解於二曱亞颯（Sigma

Aldrich’登記號碼D5879-IL)之各種濃度物質’各情況下，以所陳述的細胞計數為5〇〇〇 CD34-正細胞提供於每個4孔具有10微莫耳、4孔具有5微莫耳、4孔具有2.5微莫耳、 4孔具有1.25微莫耳、4孔具有0.625微莫耳、4孔具有0.3125 122 200938546 微、、耳、4孔具有Ο.156微莫耳、4孔具有0.078微莫耳及作為對照組之4孔，具有最後濃度為01%的二甲亞石風。 ^ 種方式被處理之這些細胞被培育於37〇C及5°/〇二 5 Ο 10 15 Ο 20 氧化奴下七天，增生的速率係藉由使用一種Neubauer計算，，新禮細胞而測定，僅以幹細胞因子被提供的細胞被 ^定為100%之值而财其他值均根據此值計算。體内分析根據本發明的化合物在體内效果之研究係使用6-星期大重量為18-22克的雄性C57BL/6小鼠(Charles River， Suizfeld ’ Germany)進行。這些動物被適當地飼養於晝夜各為12小賴環之蚊氣候條件下，可隨意取肖鼠食及飲水。使用之化學治療劑係根據製造者之說明，經由腹膜内 (ι.Ρ.)注射投藥至腹部之下三分之一處，本發明相關的物質使用同一做法施用。血_樣品係使用巴斯德吸管取自球後靜脈的企管叢。使用流速細胞分析儀系統自動地測定嗜中性粒細胞之數目。 gyp抑制諕綸用於抑制人類 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6 及CYP3A4的物質之能力係使用匯集的人肝微粒體作為酵素來源，在標準的形成CYP等形·專性的代謝物受質（見下面)存在下被檢視。抑制的效果以6種不同濃度（1.5、3.1、 6.3、12.5、25及50μΜ)之試驗化合物被研究並與標準受質在無試驗化合物存在下與CYP等形-專性的代謝物形成的程度做比較，並計所算相關的IC5G值。專性地抑制一種單 123 200938546 一 CYP等形的標準的抑制劑作為所得結果之對照組。過程：在6種不同濃度的試驗化合物(作為可能的抑制劑) 存在下’將非那西汀（phenacetin)、阿莫地喧 5 (am〇diaquine)、雙乳芬酸（diclofenac)、右旋美索芬 (dextromethorphan)或導眠靜(midaz〇lam)與人類肝臟微粒體的培月，在工作站（Tecan ’ Genesis，Crailsheim，

Germany)上進行。標準的培育混合物包含i3mM NADP、3.3mM MgClM H2〇、3.3mM 葡萄糖 6-磷酸鹽 10 脫氫酶(0.4 U/毫升)及l〇〇mM磷酸緩衝液(pH 7.4)，總體積為200微升。試驗化合物較佳地為被溶解於乙腈内。96-孔板在37°C下與匯集的人肝微粒體培育一段確定的時間’反應經由添加1〇〇微升包含一種適當的内部標準物的乙腈予以中止’離心除去沈澱的蛋白質， 15 合併上澄液，藉由LC-MS/MS分析。溶解度之測定使用的試劑： • PBS緩衝液pH 6.5 :秤取61.86克的氯化鈉p.a.(例如’得自 Merck，Art. No. 1.06404.1000)、39.54 克的磷酸 20 二氫鈉 P.a.(例如’得自 Merck，Art. No. 1.06346.1000)及

83.35克的IN氫氧化納水溶液(例如，得自Bernd Kraft GmbH，Art. No· 01030.4000)，置入1升容量之量瓶内，加水補足容積，將混合物攪拌約1小時，將500毫升的此種溶液移置至於一個5升的量瓶内並以水補足容量，使用1N 124 200938546 的氫氧化鈉水溶液將pH調整至6.5。 • 一甲亞石風(例如’得自 Baker，Art. No. 7157.2500) •蒸鶴水 •乙腈化學溶劑（例如，Riedel-deHaenArt. No. 34851) • 50%強度的曱酸 p.a.(例如，Fluka Art. No. 09676) 起鱼溶液之缉: Ο 10 15

20 至少1.5毫克的試驗物質被精確地稱重至一種附有螺帽及隔膜之廣口 1〇毫米螺紋乂_小玻璃瓶(得自Glastechnik

Grafenroda GmbH，Art. No. 8004-WM-H/V 15μ)，加入 DMSO ’製得濃度為5〇毫克/毫升的混合物，並將其渦動 3 0分鐘。技_準瘩液之贺借：所需要的吸管吸取步驟係使用一種液體處理機，於具有96孔之1>2毫升的深孔板(Dwp)(例如，

GmbH Art. No. 850289)令進行’所用的溶劑為8 : 2之乙腈化學溶劑/水之混合液。作為校隼溶液{锦備溶、私的起始溶液之製備、I令的溶劑混合物被加至10微升的開始溶液(濃度=_微克/毫升）’將混合物均質。對於每-試驗物f，在分開的DWPs 中製備1 :觸的稀釋物，將各自的稀釋物予以均質。其中稀釋物被用於製備校準溶液，第二個稀釋物被用於最適化;MS/MS參數。，麵们_練衫謂微升的溶劑混合物被加至30微升的儲備溶液後，將混合物予以均質化。 125 200938546 犮苹溶漩4「仍奈苋/砻妒；/ 270微升的溶劑混合物被加至30微升的校準溶液5 ’並將混合物均質化。放#遂漩3广_/2奈j/老妒入.棚微升的溶劑混合物被加至100微升的校準溶液4 ’並將混合物均質化。 5 犮準溶漩2(7.2菸义/菪斧；.*270微升的溶劑混合物被加至30微升的校準溶液3，並將混合物均質化。授準溶旋i (0.6奈克/毫升）：150微升的溶劑混合物被加至150微升的校準溶液2，並將混合物均質化。樣品溶液之製備： 10 所需要的吸取步驟係使用一種液體處理機，於附有96 孔的 1.2 毫升 DWP 中進行(例如 ’ HJ-Bi〇analytik GmbH Art.

No. 850289) ° 1000微升的PBS緩衝液pH 6.5被加至hu微升的儲備溶液内。 15 過程: 所需要的吸管吸取步驟係使用一種液體處理機，於附有96孔的1.2毫升DWP中進行（例如， HJ-Bioanalytik GmbH Art. No. 850289)。使用一種可調整溫度之振盪機（例如，得自 20 Eppendorf Thermomixer comfort Art.

No.5355000.011)，以此方式製備的樣品溶液在20°C下及1400 rpm下被振搖24小時，從這些溶液，每種取出180微升移至入Beckman polyallomer (聚丙烯和聚乙烯的聚合物)離心管内（Art. No. 343621)，在約223 126 200938546 000 x g下離心1小時(例如，使用Beckman Optima L-90K超離心機，附類型42.2 Ti轉動子，在42 〇〇〇 rpm 下離心），從各個樣品溶液，取出1〇〇微升的上澄液，以PBS緩衝液6.5稀釋成1 : 10及1 : 1000。 5 分析: 樣品係藉由HPLC/MS-MS分析，使用試驗化合物之5 點校正曲線進行定量。溶解度以毫克/升表示。分析順序： ❹ 1)空白液(溶劑混合液）；2)校準溶液0.6奈克/毫升；3)校準溶液1.2奈克/毫升；4)校準溶液12奈克/毫升；5)校準 1〇溶液60奈克/毫升；6)校準溶液600奈克/毫升；7)空白液（溶劑混合液）；8) 1 : 1000之樣品溶液；7) 1 : 10之樣品 •溶液。

HPLC/MS-MS HPLC : Agilent 1100，quat· Pump (G1311A)，自動取樣 15 器CTC HTS PAL，脫氣機（G1322A)及管柱恆溫器 (G1316A);管柱：OasisHLB 20 毫米 χ2.1 毫米，25μ’ 溫度： 40°C ;移動相A :水+0.5毫升的甲酸/升；移動相Β :乙腈 +0.5毫升的曱酸/升；流速：2.5毫升/分鐘；停止時間分鐘；梯度：0分鐘95% A，5% B ;斜度：〇_〇.5分鐘5〇/〇 2〇 A，95% B ; 0.5_0.84 分鐘 5% A，95% B ;斜度：0.84-0.85 分鐘 95%A，5%B ; 0.85-1.5 分鐘 95%A，5%B。 MS/MS ： WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS ；

Z-Spray API interface ; HPLC-MS 起始間隔器 i : 2〇 ;在 ESI 模式下測定。 127 200938546 就每一個試驗物質’儀器參數係藉由注射更前面被描述之儲備溶液（第二個丨：100稀釋度），使用 MassLynx/QuanOptimize軟體程式，被自動地最適化。 5 C)藥學組成物之示範具體眘| 根據本發明之物質可以下述方式被轉換成藥學製劑：键刺：組成： 100毫克實例1的化合物、50毫克的乳糖(單水合❹ 10 物）、毫克的玉米版粉、1〇毫克的聚乙婦d比嘻_(pvp 25)(得自BASF，德國）及2毫克的硬脂酸鎂。錠劑重212毫克，直徑8毫米’曲率半徑12毫米。製造：將實例1的化合物、乳糖及澱粉的混合物，以在 15 水中為5%強度(m/m)的PVP做成團粒，乾燥後，再與硬脂酸鎂混合5分鐘，以傳統的壓片機將混合物壓製成形（見上述之錠劑格式）。 ❹ 口服懸浮液：組成： 2〇 1〇〇〇毫克的式1之化合物、1〇〇〇毫克的乙醇 (96%)、400 毫克的 Rhodigel (黃原膠）（得自 FMC，USA) 及99克的水。 10毫升的口服懸浮液相當於單劑量為100毫克的根據本發明的化合物。 128 200938546 製造：將黃原膠懸浮於乙醇，將實例1之化合物加至懸浮液内，攪拌下加入水，混合物再被攪拌約6小時直到黃原膠完全膨脹。 5 ο 10 可經由靜脈内投與之溶液：組成： 1毫克的實例1之化合物、15克的聚乙二醇400及 250克供注射用的水。製造: 將實例1的化合物與聚乙二醇400,在攪拌下一起溶解於水，溶液經由過濾（孔隙直徑為0.22微米）滅菌並在無菌條件下被分配至經熱··消毒過的灌注瓶内，以灌流瓶塞及螺帽封口。 15 【圖式簡單說明】無〇【主要元件符號說明】無 20 129 25

Claims

200938546 七、申請專利範圍· 1. 一種下式之化合物 R1

(I)， R2 其中 5 10 15 U 代表N， V 代表CR12， W 代表N， A 代表CR15，或是 U 代表N， V 代表N， W 代表CR16， A 代表N，其中 R12代表氫、羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、Q-Cr烷基、CrC4-烧氧基、C1-C4-烧基胺基、C1-C4-烧基幾基、C1-C4-烧氧基緣基、C1-C4-烧基胺基幾基、C1-C4-烧基幾基胺基、C1-C4-烧基續酿基胺基、5-或6-成貝的雜環基羰基、-CH2R13 或-CH2CH2R14，其中雜環基羰基為經1至3個取代基取代，其中的取代基彼此獨立地為挑選自包括il素、氧代、 20 200938546 C1-C4-烧基、C1-C4-烧氧基、C1-C4·烧基胺基、 C1-C4-烧基幾基、C1-C4-燒氧基幾基及Ci_C4-燒基胺基幾基，且 5 其中烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基及烷基磺醯基胺基可經一種取代基取代，此取代基為挑選自包括經〇基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4-烷氧基、 CrCV烷基胺基、crC4-烷氧基羰基、CrC4-烷基 10 胺基羰基、(^-(：4_烷基羰基胺基、5-或6-成員的雜環基及苯基，其中苯基可經1至3個的取代基取代，其中取代基 • 彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧 15 基、Crc4-烷基胺基、crC4-烷基羰基、crc4-烷氧 Q 基羰基、CVCr烷基胺基羰基及CrC4_烷基羰基胺基，且其中雜環基可經1至3個取代基取代，其中取 20 代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氧代、 CrCV烷基、CKV烷氧基、CVC4-烷基胺基、 C1-C4-燒基幾基、C1-C4-烧氧基幾基及C1-C4-烷基胺基羰基，且 131 200938546 其中 R13代表羥基、胺基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、 C1-C4-燒氧基、C1-C4-院基胺基、C1-C4-院氧基魏基、C1-C4-烧基胺基幾_基、Ci_C4_^基幾基胺基或5-或6-成員的雜環基，其中烧氧基、院基胺基、院氧基幾基、烧基胺基幾基及烧基幾基胺基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、經基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CVC4-^ ® 基胺基、CrCr烧氧基魏基、CrC4-燒基胺基羰基及CrC4-烷基羰基胺基，且其中雜環基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氧代、 Ci-C4-烧基、CVCU-烧氧基、Q-CV燒基胺基、 Ci-C4-烧基幾基、cvcv烧氧基幾基及crcv 烷基胺基羰基， ® 且其中 R 代表羥基、胺基、氰基、經基羰基、胺基羰基、 C1-C4-烧氧基、C〗-C4_院基胺基、crC4-烧氧基 %基、C^-CV烧基胺基幾基、烧基幾基胺基或5-或6-成員的雜環基，其中烧氧基、烧基胺基、院氧基幾基、烧基胺 132 200938546 基羰基及烷基羰基胺基可經取代以一個取代基，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基祿基、胺基幾基、C1-C4-烧乳基、C1-C4-烧基胺基、C1-C4-烧氧基綠基、C1-C4-烧基胺基幾基及C1-C4-烧基幾基胺基，且 Ο 10 其中雜環基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氧代、 Q-CV烷基、CVCr烷氧基、CVCr烷基胺基、 C1-C4-烧基幾基、C1-C4-烧氧基幾基及C1-C4-烧基胺基幾·基， R15代表氳、鹵素、氰基、三氟甲基、C〗-C3-烷基、曱氧基、曱硫基或環丙基， R16代表氫或曱基， 15

R1代表具下式之一種基

其中 133 200938546 為附接至雜環之點， n 代表〇或1之數目， x 代表nr1g、s或〇，其中 RlQ代表氫、CrC3_烧基或環丙基， Y 代表NR11或s， ^ 其中 R 代表氫、CrCV烧基或環丙基， R代表吡唆-2-基、务定-2-基、胺基嘧咬_4_基、2_(單 CrQ-烧基胺基)鳴咬·4-基、2_(單_C3_C4_環烧基胺基)痛啶_4_基、噠4·3(2Η),_6_基、丨，3噁唑·2_ 基、1，3-。惡唑_4_基、1，2,4-觉二唑基、丨又^惡二唑-4-基、1，3-噻唑-2-基、丨，％噻唑_4_基、 1Η·1，2,4-三唑·5_基、2,4-二氫唑冬網基或1，2-π比。坐-5-基，其中吡啶-2-基、嘧啶-2-基、U_噁唑·2_基、u_ 噁唑-4-基、1，3-噻唑-2-基及丨，^噻唑_4_基為經j 或2個取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氰基、硝基、胺基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、三氟甲基羰基、q-Cr 燒基、CrC4-烧氧基、CVC4-烧基胺基、C3-C4-環烧基胺基、CrCU-烷基羰基、CrC4-烷氧基羰基、 Ci-C4_烷基胺基羰基及C3-C6-環烷基羰基，其中烷基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、 134 200938546 烷氧基羰基、烷基胺基羰基及環烷基羰基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括鹵素、氰基、羥基、胺基、三氟曱基及c3-c6-環烷基， 5 且其中2-胺基。密11定·4-基、2-(早-C1-C4-院基胺基）σ密唆-4-基、2-(早-〇3-〇4_孩烧基胺基）鳴淀-4-基、建 & 畊-3(2Η)-酮-6-基、1，2,4-噁二唑-3-基、1，2,3-噁二唑-4-基、1Η-1，2,4-三唑-5-基、2,4_二氫-3Η-1，2,4-1〇三唑-3-酮-5-基及1，2-吡唑-5-基可經一個取代基取代，其中取代基為挑選自包括鹵素、氰基、硝基、胺基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、三氟甲基羰基、CVC4-烷基、crc4-烷氧基、crc4-烧基胺基、C3-C4-環烧基胺基、C1-C4-院氧基幾 15 基、C1-C4-烧基胺基幾基及C3-C6-環烧基幾基’ R4 代表氫、crc3-烷基或環丙基， R5 代表氫或crc3_烷基， R6 代表氮、C1-C3-烧基或孩丙基* R7 代表氫或crc3-烷基， 20 R8 代表鼠、Ci-C3_烧基或壤丙基’ R9 代表氮或C1-C3-烧基5 R2代表C6-C1(r芳基或5-至10-成員的雜芳基，其中芳基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括羥基、羥基甲基、胺 135 200938546 基、函素、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、 CrC4-院基、CrC4-烷氧基、crc4-烷氧基曱基、crc4- 烧基胺基、CrC1 2 3_烷基胺基甲基、Cl_c4_烷基羰基、 Cl-C4-烧氧基羰基、CrC4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基艘基胺基、CrC3-烷基磺醯基、crC4-烷基磺醯基胺基、CrCV燒基胺基磺醢基、苯基、苯曱氧基、5_或6_ 成員的雜環基、4_或6-成員的雜環基羰基、5-或6-成員的雜環基曱基及5_或6成貝的雜芳基， ❹ 其中苯基、笨曱氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環基曱基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、胺基羰基、C】-C4-. 烧基、CrC3_燒氧基、crc4-烧基胺基、CVC4戈基羰基、CrC3-烷氧基羰基、crC4-烷基胺基羰基及C1-C4-烧基艘基胺基，或兩個位在芳基上的取代基與彼等附接的碳原子一起形〇成一種1,3-二氧戊烧或1，4-二《惡烧，或是其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之一。 136 1 . 根據申請專利範圍第1項的化合物，其特徵在於 2 U 代表N， 3 V 代表CR12， 4 W代表N， 200938546 A 代表CR15，或是 U 代表N， V 代表N， 5

10 15

20 W代表CR16, A 代表N，其中 Rl2代表氫、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷基、CrC4· 烧乳基、C〗-C4-烧基胺基、C1-C4-炫(基綠基、C!-C4_ 院氧基基、C1-C4-烧基胺基幾基、C1-C4-烧基幾基胺基、5-或6-成員的雜環基羰基、-CH2R13或 -CH2CH2R14，其中雜環基羰基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、crC4-烷基胺基、crc4-烷基羰基、crc4-烷氧基羰基及cvc4-烷基胺基羰基，且其中烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及烷基羰基胺基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrCV烷氧基、CkCt烷基胺基及5-或6_成員的雜環基，其申雜環基可經1或2個的取代基取代，其 137 200938546 中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、 C1-C4-烧基、C1-C4··院氧基、C1-C4··烧基胺基、 C1-C4-烧基叛基、C1-C4-烧氧基幾基及C1-C4-烷基胺基羰基， 5 且其中 R13代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、crc4- 烷氧基、crc4-烷基胺基、CrCU-烷氧基羰典基、crc4-烷基胺基羰基、crc4-烷基羰基胺 10 基或5-或6-成員的雜環基，其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及烷基羰基胺基可經取代1個的取代基，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、Crc4-烷氧基、CVCV 15 烷基胺基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基幾基及Cl-C4-烧基叛基胺基’ 且 ◎ 其中雜環基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、 20 C】-C4_烧基、C1-C4-烧乳基、C1-C4-烧基胺基、 crc4·烷基羰基、crc4-烷氧基羰基及crc4-烷基胺基羰基，且其中 138 200938546 R14代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷基胺基、CrC4-烷氧基羰基、CrC4-烷基胺基羰基、CrC4-烷基羰基胺基或5-或6-成員的雜環， Ο 10 15

其中烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基及烷基羰基胺基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-烷氧基、CrC4-烧基胺基、C1-C4··烧乳基幾_基、C1-C4-烧基胺基幾基及C1-C4-烧基幾基胺基^ 且其中雜環基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、〇ι·〇4_烧基、C1-C4-烧乳基、C1-C4-烧基胺基、 C1-C4-烧基幾基、C1-C4-炫!氧基據基及C1-C4-烧基胺基叛基， R15代表氫、鹵素、氰基或三氟甲基， R16代表氫或曱基， R1代表具下式之一種基 139 200938546

其中為附接至雜環之點， ❹ n 代表〇或1之數目， X代表NR10、S或0，其中 r1q代表氫或甲基， Y 代表NR11或S，其中 Rl1代表氫或甲基， R代表吼咬-2-基、哺咬_2_基、2_胺基錢冰基、u-❹ 。惡唾-2-基、1，3_鳴'唾_4_基、u，m3-基、 1，2,3-嗔二。坐·4-基、^嗟唑_2_基或丨，3嗟唾冰基，其中吼咬_2-基、嘧啶-2-基、1，3-噁唑-2-基、1,3-噁唾-4-基、1，3-嘍唑_2_基及ι，3_嗟唑_4_基可經1 或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括齒素、氰基、硝基、胺基、三氟甲基、 140 200938546 三氟曱氧基、胺基羰基、三氟曱基羰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、crc4-烷基胺基、甲基羰基、乙基羰基、環丙基羰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，

且其中2-胺基嘧啶-4-基、1，2,4-噁二唑-3-基及1，2,3-噁二唑-4-基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括鹵素、氰基、硝基、胺基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、三氟曱基羰基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、CrCr烷基胺基、曱基羰基、乙基羰基、環丙基羰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基， R4 代表氫或曱基， R5 代表氫或曱基， 15 R6 代表氫或曱基， R7 代表氫或曱基， ❹ R8 代表氫或曱基， R9 代表氫或曱基’ R2 代表C6-Ci〇-芳基、嗟吩基、α夫喃基、各基、β塞σ坐基、 20 σ惡唾基、σ惡二嗤基、σ比唾基、咪唾基、α比咬基、响咬基、噠σ井基、吼σ井基、σ引D朵基、°引°坐基、喧淋基、苯并呋喃基或苯并噁唑基，其中芳基、°塞吩基、吱喃基、°比11 各基、塞11坐基、噁唾基、嗔二峻基、吼吐基、味唾基、吼咬基、癌α定基、 141 200938546 健畊基、吼畊基、吲哚基、吲峻基、啥琳基、笨并喃基及苯并噁唑基可經丨至3個的取代基取代，其°中取代基彼此獨立地為挑選自包括經基、經基甲基、胺基、齒素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、 ci-c4-燒基、CVC4-烧氧基、CrC4_院氧基甲基、Ci_Cp 烷基胺基、CrCr烷基胺基甲基、C1-C1 2 3 4-烷基羰基、 CrCV烷氧基羰基、（^(^烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、CrCr烷基磺醯基、Cl_C4_烷基磺醯基胺基、crc：4_烷基胺基磺醯基、苯基、苯甲氧基、5_或6_❹ 成員的雜環基、5-或6-成員的雜環基羰基、5·或6-成員的雜環基甲基及5-或6-成員的雜芳基，其中苯基、苯甲氧基、雜環基、雜環基羰基、雜環基曱基及雜芳基可經1至3個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、q-Cr 烧基、C1-C4-烧氧基、C1-C4-烧基胺基、C1-C4-烧基羰基、crc4-烷氧基羰基、crc4-烷基胺基羰基® 及CVC4-烷基羰基胺基，或是其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之一。 142 1 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其特徵在於 2 U 代表N， 3 V 代表CR12， 4 W代表N， 200938546 A 代表CR15, 或是 U 代表N， V 代表N， W代表CR16, A 代表N，其中

15

20 R12代表氫、羥基羰基、胺基羰基、甲基、乙基烷基羰基、Q-CV烷氧基羰基、CrC4-烷基胺基羰基、C1-C4-燒基幾基胺基、β比咯β定基幾基、六氫ϋ比啶基羰基、六氫比畊基羰基、嗎啉基羰基或 -CH2R13，其中π比β各唆基幾基、六氮Π比咬基幾基、六氫„比〇井基幾基及嗎嚇·基幾基可經1或2個的取代基取代’其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、甲基及乙基，且其中烷基羰基、C2_C4-烷氧基羰基及c2-c4-烷基胺基羰基可經1個的取代基取代’其中取代基為挑選自包括經基、胺基、CrC4-烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基及嗎啉基，其中D比p各淀基、六氫°比咬基、六氫°比畊基及嗎琳基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、甲基及 143 200938546 乙基，且其中 R13代表羥基、胺基、羥基羰基、胺基羰基、CrC4-5 烧氧基、Ci-C4-烧基胺基、e比洛11定基、六氮吼咬基、六氳π比σ井基或嗎琳基，其中π比ρ各咬基、六氫π比咬基、六氫π比σ井基及嗎啉基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氧代、甲基及 10 乙基， R15代表氫， R16代表氫， R1代表具下式之一種基 γ 丫 ! r6r7 /R3

◎ 15 其中氺為附接至雜環之點， η 代表0， X 代表NR1()， 20 其中 R1()代表氫， 144 200938546 5

10 15 Ο 20 Υ 代表NR11，其中 R11代表氫， r3代表吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-胺基嘧啶-4-基、丨，3-n塞唾-2-基或1，3-°塞啥-4-基，其中°比咬-2-基、11密咳>2-基、坐_2·基及丨，3-噻唑-4-基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯、氰基、硝基、胺基、三氟甲基及三氟甲基羰基，且其中2-胺基嘧啶-4-基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括氟、氣、氰基、硝基、胺基、三氟甲基及三氟甲基羰基， ^ 代表氬， R 代表氫或曱基， R 代表氫， r7代表氫或曱基， R8代表氫’ R 代表氫或曱基， R2 代表苯基、噻吩基、吼唑基或吼啶基，其中苯基、噻吩基、吡唑基及吡啶基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括鹵素、三氟曱基、三氟曱氧基、胺基羰基、crc4-烷基、 CrCV烷氧基、CVCr烷氧基羰基、C]-C4-烷基胺基羰 145 200938546 基、σ比洛咬基、六氫D比咬基、嗎琳基及嗎琳基幾基，或是其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之一。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其特徵在於 U 代表N， V 代表CR12， w代表N， A代表CR15， ❹ 或是 U 代表N， V 代表N， W代表CR16， A 代表N， ’ 其中 R12代表氫、羥基羰基、曱基、乙基、甲氧基幾基、乙氧基幾·基、c 1-C4-烧基胺基幾基、六氫η比η定基幾^ 〇基或嗎啉基羰基，其中六氫吡啶基羰基及嗎啉基羰基可經1個的I 代基取代，其中取代基為挑選自包括曱基及乙基，且其中CrCr烷基胺基羰基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括CrCr烷基胺基、六氫°比畊基及嗎啉基， 146 200938546 其中六氫吡畊基及嗎啉基可經1個的取代基取代，其中取代基為挑選自包括甲基及乙基， R15代表氫， R16代表氫， R1 代表具下式之一種基 Ο

其中 * 為附接至雜環之點， η 代表0， ίο X 代表NR1Q，其中 R1()代表氫， Y 代表NR11，〇 15 其中 R11代表氫， R3代表具下式之一種基

其中 # 為附接至Y之點， 147 200938546 L 代表氰基、确基、三氟甲基或三氟曱基幾基， Μ 代表氫或胺基， R4代表氫， R5代表氳或曱基， 5 R6 代表氳， R7代表氫或曱基， R8代表氫， R9代表氫， R2 代表苯基， ίο 其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼此獨立地為挑選自包括氟、氯、三氟曱基、三氟曱氧基、Q-C3-烷基、曱氧基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，或是其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之一。 is 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其特徵在於 U 代表Ν， V 代表CR12， W 代表Ν， 20 Α 代表 CR15，或是 U 代表N， V 代表N， W 代表CR16， 148 200938546 A 5 R1 〇 10 〇 15 代表N，其中 R12代表氳， R15代表氳， R16代表氫，代表具下式之一種基

其中 * 為附接至雜環之點， η 代表0， X 代表NR1Q，其中 R1()代表氫， Y 代表NR11，其中 R11代表氩， R3代表具下式之一種基

149 200938546 # 為附接至y之點，任一的 L 代表氰基，且 5 Μ 代表氫，或是 L 代表氰基、硝基或三氟甲基羰基，且 Μ 代表胺基， 10 R4 代表氫， R5 代表氫， R1 代表氫， R2 代表氫， R3 代表氫， 15 R4 代表氫， R2 代表苯基， Ο 其中苯基可經1或2個的取代基取代，其中取代基彼w 此獨立地為挑選自包括氟、氯及三氟曱基，或是其鹽類、其溶劑化物及其鹽類之溶劑化物之一。 150 1 —種用於製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物 2 或其鹽類、其溶劑化物或其鹽類之溶劑化物之一的方法， 3 其特徵在於 4 令下式之化合物 (II), 200938546

其中 A、U、V、W及R2具有根據申請專利範圍第1項中之定義， 5 且 ❾ X1代表鹵素’較佳者為氯或氟’ 與式（III)之化合物反應 R1—Η (III), •其中 -10 Rl具有根據申請專利範圍第1項中之定義。 ❹ 15 7. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物，其係用於疾病的治療及/或預防。 8. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物的用途’用於製備供治療及/或預防疾病之醫藥品。 9. 的用：種Ϊ據：請專利範圍第1至5項中任一項的化合物的用途，用於製備供户π丁俅項 σ療及/或預防血液疾病之醫藥品。 10. 二其係包含根據申請專利範圍第1至5項 151 20 200938546 中任一項的化合物以及一種惰性、無毒的藥學上可輔助劑。又、根據申請專利範圍第10項的醫藥品，用於供治療及/ 5 或預防血液疾病。 h —種用於治療人類及動物的血液疾病之方法，係藉由向對象投與具治療上有效量的至少一種根據申請專利範圍第1，至5項中任一項的化合物、根據申請專利範圍第1〇的❿ 10 醫藥品或根據申請專利範圍第8或9項製得的醫藥品。 13. 根據申請專利範圍第i至5項中任一項的化合物之用. 途，用於有效率的供來自骨髓·及/或來自周圍企液的成人造血幹細胞之體外增殖及/或來自臍帶血之胚胎幹細胞之體外* 15 增殖。 14. 一種用於供來自骨髓及/或來自周圍血液的成人造血❹ 幹細胞之體外增殖及/或來自臍帶血之胚胎幹細胞之體外增殖的方法，其特徵在於加入有效量之根據申請專利範圍第j 20 至5項中任一項的化合物。 152 200938546 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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