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TW200936584A - N-azabicyclic carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

N-azabicyclic carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof Download PDF

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TW200936584A
TW200936584A TW098102261A TW98102261A TW200936584A TW 200936584 A TW200936584 A TW 200936584A TW 098102261 A TW098102261 A TW 098102261A TW 98102261 A TW98102261 A TW 98102261A TW 200936584 A TW200936584 A TW 200936584A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
cycloalkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
TW098102261A
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English (en)
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Odile Leclerc
Andre Malanda
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Publication date
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Description

200936584 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 N-氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及治療用途。 【先前技術】 文件 W02006/024 776、W02006/072 736、W02007/010 144 及 W02007/010 138係描述具有對於TRPV1 (或VR1)類型受體之 活體外與活體内拮抗劑或催動劑活性之雙環曱醯胺衍生 物。 ® 仍需要找尋以功能活性、代謝作用形態及/或安全作用形 態為觀點，經改良之TRPV 1類型受體之新穎配位體。 【發明内容】 本發明係藉由提供氮雜雙環曱醯胺衍生物滿足此項需 求，其對於TRPV1 (或VR1)類型受體具有活體外與活體内拮 抗劑或催動劑活性。 本發明之第一個主題係關於相應於下文通式（I)之化合 物。 本發明之另一個主題係關於製備通式（I)化合物之方法。 本發明之另一個主題係關於通式（I)化合物之用途，尤其 是在藥劑上或在醫藥組合物上。 '本發明化合物係相應於通式（I):
137485 200936584 其中 Χι，X2, X3及X4係互相獨立表示氮原子或基團c_Ri ; 應明瞭的是，當得自4，&，&及\中之—表示氮原子時， 其他係相應於基團C_Rl ; w表示氧或硫原子； η係等於〇, 1，2或3 ; Υ表不芳基或雜芳基，視情況被—或多個基團取代，取代 ❹ 基選自11原子與基® kcv烧基、cvcv環烧基、（:3_C7-環底 基A -c3 -伸烧基、Ci -C6遗燒基、羥基、& _c6院氧基、Μ厂 衷烧基氧基C3-C7-環烧基-Ci-CV伸烧基_〇·、Ci_c6_氣基炫 氧基、氰基、C(0)NR3R4、頌基、NR3R4、Μ硫基院基、 硫醇、-S(〇)-Ci_C6_烧基、_s(〇)2_Ci(v烧基、卿㈣、 NR5C(0)R6 , NR5S02R7 , C(0)NR3R4 > 0C(0)NR3R4 > -Si-CCi-Q-烷基)3、-SF5、方基_C「C5_伸烷基或芳基、雜芳基4命伸 烷基或雜方基，基團Ci_C6烧基、環烧基' 環炫 ❹基^1·03-伸烷基、C1-C6-氟烷基、q-CV烧氧基、c3_c7·環烷 基氧基及c3-c7-^院基·Ci_c6_伸烧基_〇可被經基、^必_炫 - 減或服3R4基團取代；芳基與雜芳基係視情況被—或多個 可為彼此相同或不同之取代基^取代； A表示下式之雙環雜芳基： z3kr z« 、ι 其中 Α’ΖΑ及24係互相獨立表示碳原子、氮原子或基團叫a; 137485 200936584 Z5，Z6及Ζγ係互相獨立表示氮原子或基團c_R2 b ; z8表示碳原子； 得自Zi，Z2’ Z3, Z4, zs，Z6及Ζγ中之至多三個表示氮原子； 得自Zi ’ Ζ2，Ζ3及Ζ4中之一係相應於碳原子，係結合至式① 醯胺或硫醯胺之氮原子；
Ri係選自氫原子、_原子、Cl_C6_烧基、C3_C7_環烷基、C3_C7_ 環烷基A-C：3-伸烷基、Cl_C6·氟烷基、芳氧基_Ci CV烷基、 ❹ 雜芳基氧基烷基、芳基-c! -C3-伸烷氧基-c】-c6-烷基、 雜芳基-Ci-C：3-伸烷氧基烷基、芳基硫基烷基、 雜芳基硫基-cvcv烷基、芳基_Cl_c3_伸烷基硫基_Ci_c6烧 基、雜芳基-Ci-Q-伸烷基硫基-Cl_c6_烷基、Ci_c6_烷氧基、 cvcv環烷基氧基、C3_C7_環烷基^<3伸烷氧基、Ci_c6氣 基烷氧基、氰基、C(0)NR3R4、硝基、Nr3r4、Cl_c6_硫基烷 基、cvc：7-環烷基硫基、C3_C7-環烷基_Ci_c3_伸烷基硫基、 -c6-烷基、-S(〇)-C3-C7-環烷基、-C3-伸烷基 ❹ -C3 _C7 -環烷基、C! -C6 -烧基-s(0)2 -、Cl _c6 _ 氟烷基 _S(0)2 _、c3 _c7 _ 壤烧基-S(0)2-、C3-C7-環烷基-q-Cr伸烷基-S(〇)2_、 S02NR3R4、（q-Q-烧基）3-Si-、-SF5、NR5C(0)R6、NR5s〇2R7 ' c(c〇m3R4、0C(0)NR3R4、芳基、雜芳基、芳基_Ci_c5伸烷基' 雜芳基-q-C：5-伸烷基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基氧基或 雜芳基硫基；雜芳基或芳基係視情況被一或多個可為彼此 相同或不同之取代基R8取代； R2a表示氩原子、鹵原子或基團Ci_C6_烷基、CrCy環烷基、 Q-cv環烷基_Ci_C3_伸烷基、〇1夂_氟烷基、Ci_C6^氧基、 1374S5 200936584 (VC7-環烷基氧基、C3_C7-環烷基_Ci_c3_伸烷基_〇_、羥基、 硫醇或q-CV氟基烷氧基； RZb表示氫原子、鹵原子或基團Ci_C6_烷基、C3_C7_環烷基、 c3-c7-環烷基-Q-CH申烷基、Ci_c6_氟烷基、Ci_c6_烷氧基、 羥基、硫醇、酮基、硫基、C3_C7_環烷基氧基、Ci_C6氣基 烷氧基、c3-c7-環烷基-eve〗-伸烷氧基、q-cv烷氧基-q-cv 伸烷基、cvcv環烷基氧基烷基、c3_C7_環烷基 ❹ -Ci -C3 -伸烷氧基-Ci -c3 -伸烷基、Ci _c6 _烷基_c(〇)_〇_Ci _c3 _伸烷 基、CVQ-烧基-C(0)-0-、c3-C7-環烷基-CCCO-O-Ci-Cr伸烷基、 C3-C7-環烷基-C(0)-0-、Ci-CV氟烷基-CCOKKVCV伸烷基、 CVCV氟烷基-C(0)-0-、c(0)NR3R4、C(0)0_Ci_c6_烷基、氰基、 CHO、C02H、-QOKVCV院基、_C(0)_C3_C7_環烷基、苯基或 噻吩基；基團q-C6-烷基、c3_C7_環烷基、c3_C7環烷基_Ci_C3_ 伸烷基、CVC6-氟烷基、Ci_c6_烷氧基、C3_C7_環烷基氧基、 CVQ-氟基烷氧基、C3_C7_環烷基_Ci_c3_伸烷氧基、C「C6_烷 ❹ 氧基-C1-C3_伸烷基、Q-C7-環烷基氧基-Cl_c3^烷基及C3_C7_ 環烷基A-cv伸烷氧基必必·伸烷基可被羥基、q_c6•烧氧 基.或NR3 R4基團取代； R3與R4係互相獨立表示氫原子或基團Ci_Q_烷基、C3_C7_環 烷基、Cs-C：7-環烷基-Ci-C：3-伸烷基、芳基_Ci_c5_伸烷基或芳 基，或R3舆R4和帶有彼等之氮原子一起形成一氮四圜、四 氫吡咯、六氫吡啶、一氮七圜烯、嗎福啉、硫代嗎福啉、 六氫吡畊或高六氫吡畊基團；基團1^尺3尺4係視情況被基團 Ci-CV烧基、c3-c7-環烷基、C3_C7_環烷基伸烷基、芳 137485 200936584 基-Ci-cv伸烷基、芳基、雜芳基、芳基_s(0)2…Ci_C6_炫基 _S(0)2-、氟烷基-s(0)2、c3_c7-環烷基-s(0)2-、C3-C7-環 烧基-q -C3-伸烷基-s(0)2-、芳基 _c(0)-、Ci -C6-烧基-C(O)-、 c3 -c7 -環烷基-c(0)-、c3 -C7 -環烷基-Q -C3 -伸烷基-C(O)-、Ci -C6 -氟烧基-C(O)-、羥基、Ci -C6-烧氧基、c3-c7-環烷基氧基、C3-C7-環烷基-CVC：3-伸烷氧基、Cl_c6_氟烷基、芳氧基_Ci_c6•伸烷 基、芳氧基、雜芳基氧基-Ci-Cf伸烷基或雜芳基氧基取代； 0 R5與Re係互相獨立表示氫原子或基團Ci_C6_烧基、C3_C7_環 烷基、cvc：7-環烷基-q-c：3-伸烷基、芳基-CVCV伸烷基或芳 基；芳基係视情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵 原子與基團q-cv烷基、c3-c7-環烷基、c3-c7-環烷基-q-cv 伸烷基、q-C6-氟烷基、（^-(^-烷氧基、C3_C7_環烷基氧基、 CVC7-環烷基_Cl_C3_伸烷氧基、Ci_C6_氟基烷氧基、硝基或 氰基； 或R5與R6 —起形成4-至7-員内醯胺，包含帶有彼等之氮原子 〇 與C(O)基團； R7表示基團匸^6·烧基、CyC7-環烧基、c3-c7-環烧基 伸烷基、芳基-CVQ-伸烷基或芳基；芳基係視情況被一或 多個取代基取代，取代基選自_原子與基團Ci_c6烷基、 C3-C7-環院基、c3-C7-環烧基伸炫《基、q-Q-氟烧基、 Q-C6-烷氧基、C3_C7_環烷基氧基、環烷基_Ci C3伸烷 氧基、q-Cp就基烷氧基、硝基或氰基； 或R5與R7 —起形成4-至7-員沙坦（sultam)，包含帶有彼等之氮 原子與s(o)2基團； 137485 200936584 R8表不鹵原子或基團Ci _c6_烧基、Q Cr環烧基、C3_C厂環燒 基Cl-C3·伸烧基、Ci<V氟烷基、q-Q-烧氧基、C3-C7-環烷 基氧基、c3-c7-環烷基_Ci_C3_伸烷氧基、Ci_C6_氟基烷氧基、 肖基氰基、NR3 R4、{(〇)Α -c6 -院基或-c(o)-c3 -c7 -環烷基； 基團Cl'C6_烧基、C3<V環院基、c3-c7-環炫基-q-cv伸烧基、
Cl_CV氟烷基、Cl-C6·烷氧基、c3-c7-環烷基氧基及c3-c7-環 烷基Ci C：3-伸烷氧基可被基團〇H、Ci_Cf烷氧基或^&^取 代。 於通式（I)化合物中： _硫原子可呈氧化形式（s(o)或s(o)2); -氮原子可視情況呈氧化形式（N_氧化物）。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其可 以對掌異構物或非對映異構物之形式存在。此等對掌異構 物與非對映異構物，以及其混合物，包括外消旋混合物， 係構成本發明之一部份。 式（I)化合物可以驗或酸加成鹽之形式存在。此種加成鹽 係構成本發明之一部份。 此等溶劑可以藥學上可接受之酸類製成，但可用於例如 純化或單離式(I)化合物之其他酸類之鹽，亦構成本發明之 —部份。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，意即 呈與一或多個水分子或與溶劑之缔合或組合之形式。此種 水合物與溶劑合物亦構成本發明之一部份。 就本發明而論，下述定義係適用： 137485 200936584 -鹵原子：氟、氯、溴或蛾； -Ct-Cz :可含有t至Z個碳原子之碳系鏈，其中t與z可採用 1至7之數值；例如Ci-C：3為可含有1至3個碳原子之碳系 鏈； -炫*基.線性或分枝狀飽和脂族基團。可指出之實例包括 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戊基等； 〇 -伸烷基：線性或分枝狀飽和二價烷基，例如基團& 3伸 烷基表示1至3個碳原子之線性或分枝狀二價碳系鏈，更 特別是亞曱基、伸乙基、^曱基伸乙基或伸丙基； -環烷基.飽和或部份不飽和環狀烷基。可指出之實例包 括基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基等； -環烷基氧基：基團-〇_環烷基，其中環烷基係如先前定義； -氣烷基：烷基，其中一或多個氫原子已被氟原子置換； -烷氧基：基團-〇-烷基，其中烷基係如先前定義； © -氟基烷氧基：烷氧基’其中一或多個氫原子已被氟原子 置換； -硫烷基或烷硫基：基團_s_烷基，其中烷基係如先前定義； '芳基：單環狀或雙環狀芳族基團，含有ό與10個間之碳 原子。可指出之芳基實例包括苯基與莕基； -雜芳基：單環狀或雙環狀芳族基團，5_至12_員，含有工 至5個選自0、S&N之雜原子。 可指出之單環狀雜芳基實例包括咪唑基、吡唑基'噻唑 咢坐基異11塞唑基、異哼唑基、呋喃基、硫苯基、噚 137485 -10- 200936584 一唑基、嘧二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡畊基、 嘧啶基、嗒畊基及三畊基。 可指出之雙環雜芳基之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并 呋喃基、苯并硫苯基、苯并哼唑基、苯并咪唑基、啕唑基、 苯并違唾基、異苯并吱喃基、異苯并喧嗤基、被B各并[2,3_c] 吡啶基、吡咯并[2,3_b]吡啶基、吡咯并[3 2_b]吡啶基、吡咯并 [3.2-c]吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、唓 •❹ 啉基、喹唑啉基、喳喏啉基、吡咯并咪唑基、咪唑并 [l，2-a]吡。疋基、咪唑并[15_幻吡啶基、咪唑并[丨二七]嗒畊基、咪 唑并[l，2-c]嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶 基米生并He], π疋基、°米0坐并[l，2-a]p比哨·基、味唾并[i，5-a] 吡畊基、咪唑并[^七]嗒畊基、咪唑并[45七]吡畊基、咪唑并 [4.5-b]吡啶基、咪唑并[4 5_c风啶基、吡唑并na]吡啶基、吡 唑并[l，5-a]嘧啶基、吡唑并[丨，^]嘧啶基、吡唑并[u—a]吡畊 基、吡唑并[l，5-b]嗒畊基、啕畊基、吡咯并[^七]嗒畊基、吡 ❹ 咯并[He]嘧啶基、吡咯并[l，2-a]吡畊基、吡咯并嘧啶 基、[1，2,4]三唑并[4.3_a]吡啶基、[124]三唑并[2,3_3]吡啶基、 [1，2,4]三唑并[❿风啶基、2 3]三唑并[以小比啶基、以，2 4] 二唑并[l，5-b]嗒畊基、三唑并[u_a]嘧啶基、三唑并密啶 基、三唑并[l，2-a]吡畊基、三唑并[u_b]嗒畊基、[u，4]三唑并 [1’5-b]塔呼基、似啦唑并[15_c]嘧啶基、[⑶仨唑并[12_幻 吡井基、[1,2,4]二唑并[1，5_幻嘧啶基、[123]三唑并[1，5七]嗒畊 基、[1.2.3]三唑并[l，5-c]嘧啶基、[12 3]三唑并^幻吡畊基、 [1.2.3]二唑并[l，5-a]嘧啶基、咪唑并[12_d][1，2,4]三嗜基、咪唑 137485 -11 - 200936584 并[2.1-f][l，2,4]三畊基、咪唑并[12-b][l,2,4]三畊基、咪 [1，2-3][1.3.5]三啩基、咪唑并[21_(^[1，2,4]三畊基、咪 [5.1-c][l，2,4]三啡基、咪唑并[ixng三畊基、咪 [1，5七][1，2,4]三_基、咪唑并[51-叩，2,4]三畊基、咪 [1，5〇[1，2,4]三畊基、咪唑并[1，5-(；][123]三畊基、吡 [5.1-c][l’2,4]三啩基、吡唑并[15_a][1 3 5]三畊基、吡 [1，5七][1，2,4]三畊基、吡唑并[51_叩,2,4]三畊基、吡 @ [1，5<|[1，2,4]三畊基及吡唑并[Hem 2 3]三畊基； - "酮基”係意謂'，=〇"; - •'硫基’'係意謂，，=s，，。. 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 Χι，X2，X3及X4係互相獨立表示基團C Ri ;
Ri係如通式（I)中所定義。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第 ❿ 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 χι’ X2, X3及X4係互相獨立表示氮原子或基團; 應、明瞭的是’得自H X3U4中之-表示氮原子， 係相應於基團C_R1 ;
Ri係如通式（I)中所定義。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 Χι’Χ2及冯表示基團c-Ri ; x4表示氮原子；
Rl係如通式（I)中所定義。 137485 唑并 唑并 唑并 唑并 嗤并 D坐并 D坐并 一個 二個 其他 三個 -12- 200936584 化合物之第四個 子’及基團（VC6- 在作為本發明主題之通式（i)化合物中， 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 心係選自氫原子，鹵原子，更特別是氟原 氟烧基’更特別是三氟甲基。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第五個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，n係等於卜
在作為本發明主題之通式（1)化合 干芸A * & ，第六個亞組Y表 不方基，更特別是苯基，視情況被— 更特別是氣原子。 4夕個齒原子取代’ 在作為本發明主題之通式①化合物中’化合物之第七個 亞組係藉由以下化合物 在… 物所構成對其而言，W表示氧原子。 在作為本發明主題之通式（1)化合物申，化 亞、、且係精由以下化合物所構成，對其而言 Α表示下式之雙環雜芳基：
其中 Z1’Z2，Z3及心係互相獨立表示碳原子或氮原子： Z5 ’ Z6及&係互相獨立表示氮原子或基围叫 zs表示碳原子； ^Ϊ^Ζ，Ζζΐ4，Ζ5，Ζ6ΑΖ7^^"^^^^^^ 1’ Z2, Z3及z4中之一係相應於碳 醯胺或硫醯胺之氮原子； 、係…合至式（:
Ru係如通式（1)中所定義。 137485 -13· 200936584 在作為本發明主題之通式(1)化合物中，化合物之第九個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示下式之雙環雜芳基：
其中 21，22,23及&係互相獨立表示碳原子或氮原子； ❹ Z5，W系互相獨立表示氮原子或基團C_R2 b ; ’
Zg表不碳原子； ::自z；!’ z2, z3, z4’ z5, zaz7中之至多兩個表示氮原子； 得自i 23及24中之—係相應於碳原子，係結合至式① 醯胺或硫醯胺之氮原子； ^表示氫原子或基叫C-燒基、⑽叫、燒基、苯基 或嗔吩基’基叫Q基可被隸叫c6，貌氧基取代。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第十個 Ο 亞組係藉由以下化合物所構成’對其而古 A表示下式之雙環雜芳基：
Z: <N、z: 其中 。’々’。及厶係互相獨立表示碳原子或氮原子； Z5’Z6及27係互相獨立表示氮原子或基團C-R2b; z8表示碳原子； 得自 Z!，Z2，Z3，Z4，z5，Zfi 及？ Φ + Z； # 4中之至夕兩個表示氮原子； 137485 -14- 200936584 传自ζι，22, z3&z4中之-係相應於碳原+，係结合至式（I) 醯胺或硫醯胺之氮原子； R2b表示氫原子或甲基、乙基、第三-丁基'C(0)0-乙基、苯 基或遠吩基；甲基可被經基或甲氧基取代。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第十一 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示以下基團
❹ R2b係如通式（I)中所定義。 在作為本發明主題之通式①化合# t，化合物之第十 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示以下基團
、表示氫原子或基叫C6_烷基、⑽叫^貌基、苯基 或嗔吩基；基團Cl_C6_烧基可㈣基或Ci_c6戈氧基取代。 在作為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十三 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示以下基團 137485 •15· 200936584
R 2b e R2b表不氫原子或甲基、乙基、第三-丁基、c(o)o-乙基、苯 基或嘧吩基；甲基可被羥基或甲氧基取代。 在作為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十四 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示以下基團
lb係如通式（I)中所定義。
在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第十五 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 A表示以下基團
或嘍吩基；基團 化合物之第十六 hb表示氫原子或基團Cl-Ce_烷基、苯基 Q-cv烷基可被羥基或Ci_C6_烷氧基取代。 在作為本發明主題之通式①化合物中， 137485 -16- 200936584 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而古 A表示以下基團
R2b表示氫原子或甲基、乙基H丁基、苯基或㈣t 甲基可被羥基或甲氧基取代。 在作為本發明主題之通式①化合物中，化合物之第十七個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，係合併上文戶 予 Xi，x2，x3，X4，n，Y，w 及 A 之定義。 在作為本發明主題之通式(1)化合物中，化合物之 個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言 / χι，X2’ &及&係互相獨立表示基團C R"或者 係表示基團c_Rl ; x4表示氮原子； χι，χ2 及 x3
Ri係選自盞为$ ^ 飞原子，鹵原子，更特別是氟原子 氟烷基，更特別是三氟甲基； n係等於1 ; 及基團q-cv 、 芳基，更特別是苯基，視情況被一 代，更特别是氟原子； W表示氧原子； 或多個齒原子取 A表不下式 武之雙環雜芳基： 其中
137485 17· 200936584 ζι，Z2 ’ Z3及Z4係互相獨立表示碳原子或氮原子.
Zs，Z6及Z7係互相獨立表示氮原子或基團.
Zg表不碳原子； 得自21’22’23』4,25’26及27中之至多兩個表示氮原子； 得自2卜& 23及24中之—係相應於碳原子，係結合至式① 醯胺或硫醯胺之氮原子； R2b表示氫原子或基團Cl -c6_烷基、c(〇)〇 Ci %烷基、苯基
或嗔吩基；錢Cl-C6-炫基可被㈣或Ci_c6烧氧基取代。
在作為本發明主題之通式（1)化合物中，可特別指出 化合物： U 1 · N-(2,3-二甲基咪唑并[U-a]吡啶-7-基)·5_氟基小[(3浪笨 基）甲基]-1Η-θ丨哚-2-甲醯胺； 2 · Ν_(2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）_5_氟基小[(3_氣笨 基）甲基HH-吲哚-2-甲醯胺； 3 · N-[2-(羥甲基）咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-氟基小[(3、氣苯 基）-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺； 4 · N_(3_甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基）-5-敦基{办 氟苯基）-甲基]-1H-吲嗓-2-曱酿胺； 5 · N_(2_乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟笨基） 甲基-1H-M丨哚-2-甲醢胺； 6 · Ν-[2·〇塞吩-2-基户东嗤并[i，2_a]P比咬_6-基]-5-氟基-1-[(3_氣 笨基）曱基]-1H-吲嗓-2-甲酿胺； 7 · N-(2-第二-丁基 13米峻并[i，2-a]p比咬-6-基）-5-氟基-1-[(3、氣 苯基）甲基]-1H-吲哚-2-曱醯胺； 137485 -18- 200936584 8 · N-(2-甲氧基甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-7-基）_5-氟基-l-[(3- 氟苯基)-曱基]-1H-峭哚-2-甲醯胺； 9 · N-[2_(經曱基）味唆并[Ha]吡啶-7-基]-5-氟基+[(3-氣苯 基）-甲基HH-吲味-2-甲醯胺； 10 · N_(2_曱基各苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基）_5•氟基小砂 氟苯基）-曱基HH-啕哚-2-曱醯胺； U · N_[2七塞吩·2_基）咪唆并[^咖比啶彳基]5•氟基小[(3氟 ❹
苯基）曱基HH-M丨哚-2-甲酿胺； 12 · N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基氟苯基） 曱基-1H-啕哚-2-曱醯胺； 13 · N-(2-第三-丁基咪唑并吡啶彳基）_5_敗基小[(3_氟 苯基）曱基HH-吲哚-2-甲醯胺； 14 · N_(2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基）-5-三氟甲基小[(3_ 氟苯基）-甲基]-1H-M丨噪-2-曱醯胺； 15 · N-(2-乙基咪唑并[U_a]吡啶_7·基）_5_三氟曱基小[(3氟 苯基）曱基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱醯胺； 16 · N_(2,3-—甲基咪唾并[l，2-a>比啶-7-基）-5-三氟甲基小[(3_ 敗苯基）-曱基]-1H-吡略并[2,3-b]吡咬-2-曱酿胺； 17 · N-[2_(經曱基）咪唑并[U-a]吡啶-7-基]-5-三氟甲基小[(3_ 氟苯基）甲基]-1H-吲嗓-2-甲醯胺； 18 * N_[2-(羥曱基）味唑并[U-a]吡啶-7-基]_5-三氟曱基小[(3-ll苯基）曱基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺； 19 · N-(2-曱基咪唑并[p-a]吡啶基）_5_氟基-1[(3氟苯基) 甲基]-1H-吲哚-2-曱醯胺； 137485 •19· 200936584 20 · N-(2_ m坐并[l，5-a]㈣ _6_基)_5_ 氟基 _H(3_氟苯基） 甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺； 21 ·队[2_(乙氧基羰基）味唑并[l，2-b]嗒畊-6-基]-5-氟基小[(3_ 氟苯基）甲基HH-吲嗓-2-甲醯胺； 22· 乙氧基幾基）咪唑并[l，2-a]咐；啶-6-基）-5-氟基 -l-[(3-氟苯基）-甲基]_ih-p?卜朵_2_甲醯胺； 23 · N-(2_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯基） 甲基]-1H-M丨嗓-2-曱醯胺； 24 · ΝΑ1’2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基）-5-氟基小[(3_氟苯基） 曱基]-1Η-Μ丨哚-2-甲醯胺。 在作為本發明主題之通式（I)化合物中，一個亞族群係以 通式（Γ)化合物表示，對其而言： R2b表示氫原子、鹵原子或基團^-心-烷基、c3-c7-環烷基、 C3-C7-環烧基-Ci-Cr伸院基、Q-CV氟烧基、Q-CV烧氧基、 羥基、硫醇、酮基、硫基、c3-c7-環烷基氧基、CVQ-氟基 烷氧基、c3-c7-環烷基-q-cv伸烷氧基、q-cv烷氧基-q-cv 伸烷基、C3-C7-環烷基氧基-Q-C3-伸烷基、c3-c7-環烷基 -C! -C3 -伸燒氧基-Ci -C3 -伸燒基、Q -C6 -烧基-CXC^-O-Ci -C3 -伸烧 基、c! -C6 -烷基-C(0)-0-、C3 -C7 -環烷基-CCCO-O-Ci -c3 -伸烷基、 c3 -C7 -環烷基-C(0)-0-、Ci -C6-II 烷基-CXCO-O-Q -c3 -伸烷基、 氟烷基-C(0)-0-、C(0)NR3R4、CXCOO-Ci-Cf烷基、氰基、 CHO、C02H、-CXOKVCV烷基或-c(o)-c3-c7-環烷基；基團 q -c6 -烷基、c3 -c7 -環烷基、c3 -c7 -環烷基-c3 -伸烷基、q -c6 -氟烷基、cvc6-烷氧基、c3-c7-環烷基氧基、q-cv氟基烷氧 137485 -20. 200936584 基、Q-c：7-環烷基_Cl_C3_伸烷氧基、Ci_c6_烧氧基_Ci_C3伸烷 基、CrC7-環烷基氧基_Cl_C3_伸烷基及C3_C7_環烷基_Ci_c3_ 伸烷氧基-q-CV伸烷基可被羥基、^七^烷氧基或NR3R4* 團取代； R3與R4係如通式（I)中所定義。 在作為本發明主通之通式（I)化合物中，化合物之第一個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Χι，Χ2,冯及& • 係互相獨立表示基團C_Ri ;且心係選自氫原子，齒原子， 更特別疋氟原子，及基團Cl_C6_氟烷基，更特別是三氟曱基。 在作為本發明主題之通式（Γ)化合物中’化合物之第二個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，n係等於i，且 Y表示芳基’更特別是苯基’視情況被一或多個函原子取 代，更特別是氟原子。 在作為本發明主題之通式（Γ)化合物中，化合物之第三個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，w表示氧原子。 ® 在作為本發明主題之通式(1.)化合物中，化合物之第四個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，A表示以下基
-CO 此基團係視情況如上文通式①中所定義經取代。 在作為本發明主題之通式⑽化合物中，化合物之第五個 亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言
Xb X2, x3及x4係互相獨立表示基團c_Ri ;且&係選自氫原 子’鹵原子，更特別是氟原子，及基團Ci_Q_氟烷基，更特 137485 -21 · 200936584 別是三氟曱基； n係等於1 ; 表示芳基’更特別是苯基，視情況被一或多個鹵原子取 代’更特別是氟原子； W表示氧原子； A表示以下基團
此基團係視情況如上文通式①中所定義經取代。 於下文中’脫離基"一詞係意謂可容易地經由使異屬溶 解鍵結斷裂’而自分子分裂之基團，伴隨著電子對之損失。 例如’此基團可因此容易地在取代反應期間被另一種基團 置換。此種脫離基係為例如由素，或經活化之羥基，譬如 甲烷磺酸鹽、笨磺酸鹽、對_甲苯硫酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、 醋酸鹽等。脫離基之實例及關於製備彼等之參考資料係示 於”高等有機化學"，J. March,第 5 版，Wiley lnterscience，2001 中。 於下文中，"保護基” 一詞係意謂一種基團，其可隨時併 入化學結構中’以達成在反應期間暫時使分子之一部份失 活之目的，且其可容易地於後續合成步驟中被移除。保護 基之實例及關於其性質之參考資料係示於Tw Greene，p.GM Wutz,第 3 版，Wiley Interscience 1999 中。 根據本發明，通式（I)化合物可根據藉由下文一般圖式i 與2所示之方法製成： 137485 -22- 200936584 圖式1
根據圖式1，化合物①可以下述方式獲得，使通式（II)化 合物，其中B表示NH2基團，且乂1，&，冯，;^，11，¥及界均如 上文通式（I)中所定義，與通式（ΠΙ)化合物反應，其中Ζι，& 23,24,25,26’27及4均如上文通式（1)中所定義，且〇表示如 上文所疋義之脫離基，例如溴或碘原子或三氟甲烷磺酸根 基團， -例如根據類似乂知C/zem. Soc. 2001，仍（；31)，*7727中所述之方 法或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，於呈 催化量之銅鹽存在下’於催化量之銅配位體譬如二胺存在 下，整體係於驗存在下，譬如碳酸卸，在溶劑中，譬如二 氧陸圜； -例如根據類似/ Am. 5^. 2002, 724 (21)，6043中所述之方 法’或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，於催 化量之鈀衍生物存在下’譬如二醋酸鈀，於催化量之鈀配 位體存在下，譬如二膦，整體係於驗存在下，譬如碳酸鉋， 在回流下，於溶劑中，譬如二氧陸圜。 通式（I)化合物亦可經由使通式（II)化合物，其中B表示經 基’且X!，X；2，X3，X4，η, Y及W均如上文通式（I)中所定義， 與通式（III)化合物，其中 137485 -23· 200936584 文通式（i)中所定義，且D表示NH2基團，於偶合劑存在下， 譬如氰基膦酸二乙酯或N_(3_二甲胺基丙基）_N，_乙基碳化二 亞胺，視情況於鹼存在下，譬如三乙胺，在溶劑例如二甲 基甲醯胺中反應而獲得。 ❹
通式①化合物亦可經由使通式（11)化合物，其中B為氯原 子且，χ2，χ3，，η, Y及W均如上文通式①中所定義， 與通式（III)化合物，其中21，22,23,24,25,26,27及28均如上 文通式（I)中所定義，且D表示ΝΗ2基團，在溶劑譬如二氯乙 烧、甲苯或四氫呋喃中反應而獲得。 〃、中Β表示基團q -C6_烧氧基之通式（π)化合物可被轉化 成其中B表示羥基之通式⑼化合物，經由鹼，譬如氫氧化 鈉或氫氧化鉀，在溶液中，於溶劑譬如乙醇中之作用。其 中B表示羥基之通式（11)化合物可接著被轉化成其中b表示 氣原子之通式(II)化合物，經由氯化劑，譬如二氣化亞硫醯， 在溶劑譬如二氣曱烧中之作用。 或者，根據圖式2，通式（I)化合物，其中w表示氧原子， 且A表示以下基團：
可經由使通式（V)化合物，其中Xl，X2，X3，X4，n及γ均如上 文通式①中所定義’且PG表示氫原子，與通式㈢化合物， 其中X表示如上文所定義之脫離基，例如㈣㈣子，且 系如上文通式①中所定義，例如根據類似/ 〇尽 137485 •24· 200936584 1965’ 30 (7)，2403 與 Org_mei祕α 2008, 27(8)，1936 中所述之方 法’或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法反鹿而 獲得。 圖式2
❹ 通式（V)化合物，其中pG表示氫原子，可根據文獻中所描 述或熟諳此藝者所已知之去除保護方法，得自通式（ν)化合 物，其中PG表示保護基，例如乙醯基。
通式（V)化合物，其中pG表示保護基，例如乙醯基，可經 由使通式（II)化合物，其中Β表示ΝΗ2基團，且Χι，χ2,χ3，χ4, η及Υ均如上文通式①中所定義，與通式（VI)化合物，其中 PG表示保護基，例如乙醯基，且D表示如上文所定義之脫 離基，例如溴原子或三氟曱烷磺酸根基團，例如根據類似 乂 Am. C&m. 2001，i2J (31)，7727中所述之方法，或根據文 獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，於呈催化量之銅鹽 存在下，於催化量之銅配位體譬如二胺存在下，整體係於 鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬如二氧陸圜中反應而獲得。 137485 -25- 200936584 通式（V)化合物亦可經由使通式（II)化合物，其中B表示羥 基，且X^X^X^X^n及Y均如上文通式（I)中所定義，與通 式（VI)化合物，其中PG表示保護基，例如乙醯基，且D表示 胺基，根據熟諳此藝者所已知之任何偶合方法反應而獲得。 根據另一方面，本發明之主題亦為式（Ilia)、（Illb)、（IIIc)、 (Illd)、（Ille)及（ΙΙΙί)化合物。此等化合物可作為關於製備式（I) 化合物之合成中間物使用。
(riid) (me) (川0 式（Ilia)、（Illb)、（IIIc)、（Illd)、（Ille)及（Illf)化合物可例如根 據實例1、8及14中所述之方法製成。 於圖式1與2中，通式（II) 、（III)、（IV)及（VI)化合物，其他試劑，當其製備未被描 φ 述時，係為市購可得，描述於文獻中，或藉由類似文獻（例 如 US 6 737 435 ; US 6 673 797 ; WO 2006/101 455 ;办故以治 1985, 2, 186 Ϊ J. G. Lombardino J. Org. Chem. 1965, 30 (7), 2403 ； T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291 ； J. Med. Chem. 2008, 51 (19), 6044 ； JP 2001-151 771 A2； WO 2006/024 776； WO 2006/072 736； WO 2007/010 144 ; WO 2007/010 138)中所述之方法製成。 通式（I)化合物，對其而言，得自Xi，X2, X3及X4中之一係 相應於被烧基取代之礙原子，可經由被金屬譬如把或鐵催 化，在被_原子譬如氯取代之相應通式（I)化合物上進行之 137485 •26· 200936584 偶合反應’於例如齒化烷基鎂或鹵化烷基鋅存在下，例如 根據文獻（A. Furstner 等人 /. Am. &7C. 2002, /汉(46)，13856 ; G· Queguiner等人，ι998, β⑼，2892)中所描述或熟諳 此藝者已知之方法而獲得。
通式(1)化合物，對其而言，得自Xi，x2, x3及x4中之一係 相應於被氰基、芳基或雜芳基取代之碳原子，可經由以金 屬譬如鈀催化’在被例如溴原子取代之相應通式（I)化合物 上進打之偶合反應，於氰化三甲基矽烷、芳基二羥基硼烷 或雜芳基二羥基硼烷存在下，或經由文獻中所描述或熟諳 此藝者已知之任何其他方法而獲得。 被基團C(0)NR3R4取代之通式①化合物，可根據文獻中所 描述或熟諳此藝者已知之方法，#自被氰基取代之相應通 式（I)化合物。 被基團-S(〇).烧基或_卿)2_烧基取代之通式（1)化合物，可 經由被硫炫基取代之相應通式①化合物之氧化作用，根據 文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法獲得。 被基團 NR#4、NRsCOR6 或 NR5S〇2R7 取代 之通式①化合 物， 可例如經由還原作用，接著為醯化作 根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法 取代之相應通式（I)化合物。 用或磺醯化作用， 得自被硝基 通式（I)化合物，其中W表示硫原子， ，丨L屌于可例如經由使其相 應之通式（I)化合物，其中w表氧 取丁虱原子，與試劑譬如
Lawesson氏試劑反應而獲得。 其中尺以係相應於羥烷基之通式（ 八⑴化合物可得自其中R21 137485 -27- 200936584 係相應於例如乙醯氧基烷基或三甲基乙醯基氧基烷基之通 式（I)化合物，根據熟諳此藝者已知之化學方法，譬如與鹼 例如氫氧化鈉水溶液之反應，或與鹽譬如鋰或鈉之烷氧化 物，例如曱氧化物，在醇性溶劑譬如甲醇或乙醇中之反應。 其中& b係相應於羥甲基之通式①化合物亦可得自其中 RSb係相應於例如綾酸乙酯基團之通式（1)化合物，其方式是 . 與還原劑，譬如硼氫化鈉，在溶劑譬如四氫呋喃中之反應。 ❹ 通式(11)化合物，對其而言，得自XhXA及x4中之一係 相應於被基團NR#4、；^仏(：〇尺6或\尺53〇2]^取代之碳原子， 且B表示基®Cl-(V烷氧基、C3_C7_環烷基氧基、C3_C7環烷 基-eg -伸烷氧基或芳基_Ci _伸烷氧基，可得自例如被溴 原子取代之相應通式（11)化合物，經由個別與胺、醯胺或磺 酿胺’於驗、膦及把系觸媒存在下之偶合反應，根據文獻 中所描述或熟諳此藝者已知之方法。 通式（Π)化合物，對其而言，得自Χι，χ2，χ3及&中之一係 G 相應於被基團S〇2NR3R4取代之碳原子，且Β表示基團Cl_c6_ 烷氧基、Cs-cv環烷基氧基、C3_C7_環烷基_Ci_c3_伸烷氧基 或务基Q C；3伸烧氧基，可經由類似凡1990,必，346中 所述之方法，或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方 法獲得。 下文實例係描述根據本發明之某些化合物之製備。此等 實例並非限制性，且僅只是用以說明本發明。所示化合物 之編號係指在表1中者。元素微量分析、LC MS分析（經結 合至質量光譜法之液相層析法）及瓜或胃尺光譜係確認^ 137485 -28- 200936584 獲得化合物之結構。 【實施方式】 實例1 (化合物1) N_(2,3-二甲基咪唑并[U-a]吡啶-7-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲 基]-1Η-Θ卜朵-2-甲醯月安 1.1 5_說基小[(3-氟苯基）曱基；j_1H_啕哚_2_羧酸 ❹
將製自50毫升水中之1.15克（28.92毫莫耳）氫氧化鈉丸粒 之氫氧化鈉水溶液，添加至7.6克（24.10毫莫耳）5-氟基小[(3_ 氟苯基）甲基HH-吲哚_2_羧酸乙酯（wo 2〇〇6/〇24 776)在241毫 升乙醇中之溶液内。將混合物加熱兩小時，然後在減壓下 濃縮。使所形成之固體溶於2〇〇毫升水中。將溶液以1〇〇毫 升乙醚洗滌兩次，藉由連續添加少量濃鹽酸酸化，接著以 200毫升醋酸乙酯萃取。將有機相最後以1〇〇毫升水洗滌兩 次，以50毫升飽和氯化鈉溶液一次，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。於5(TC及減壓下乾燥後，獲得64克所期 望之產物，呈S1體形式，將其使用於其餘合成中，無需進 一步純化。 1.2 5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲基]_1H-吲哚_2_甲醯胺 於2克（6.96毫莫耳）步驟u中製成之5氣基嫌氣苯基）_ 曱基]-1如弓丨哚-2-幾酸在80毫升無水甲苯中之已在聰下攪 拌之懸浮液内，添加5.08毫升（_毫莫耳）二氣化亞硫酿。 使反應混合物回流2小並授拌，然後在減壓下濃縮。使 中’且將此溶液逐滴傾 之溶液中。將反應混合 所形成之產物溶於10毫升二氯甲院 倒至9.12毫升(69.62毫莫耳）30%氨水 137485 -29· 200936584 物於20°C下攪拌14小時。在此段時間後，藉過濾收集固體， 並在50毫升二異丙基醚中研製。於過濾及在減壓下乾燥後， 收集0.58克所期望之產物。 1H NMR (DMSO-D6 )，5 ppm: 8.11 (寬廣吸收峰，1H); 7 5 (m，3H); 7.32 (m，1H) ; 7.25 (s，1H) ; 7.09 (m，2H) ; 6.89 (m，2H) ; 5_91 (s, 2H) 1.3 7-溴基-2,3-二曱基咪唑并[u-a]吡啶（化合物ma) 將3毫升（19.86毫莫耳）3-漠基丁 -2-酮添加至u克（8 67毫莫 耳）2-胺基斗溴基吡啶與L45克（17.34毫莫耳）碳酸氫鈉在％ 毫升乙醇中之已在20t下攪拌之混合物内。將混合物於回 流下攪拌12小時，然後在減壓下濃縮，使所獲得之混合物 溶於20毫升水中。藉由連續添加碳酸鉀使溶液之阳值鹼 化。藉過慮收集沉澱物，並以水洗務，接著在減壓下乾燥。 因此單離0.79克所期望之產物，且使用於其餘合成中，無需 進一步純化。 4 NMR (DMSO-D6)，δ ppm: 8.15 (d，1H); 7.71 (s，1H); 7.01 (d，1H); 2.39 (s, 3H) ； 2.31 (s, 3H). 1·4 N-(2,3-二甲基咪唑并[u_a]吡啶_7_基）_5_氟基小[(3氟苯基） 甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺（化合物u 將0.0134克（0.07毫莫耳）碘化銅、〇 2克（〇 7毫莫耳）步驟j 2 中獲得之5-氟基-l-[(3-氟苯基）_甲基]_1H_吲哚_2_甲醯胺、132 毫克（0.56毫莫耳）步驟U中獲得之7_溴基_2,3二甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶、193毫克（1.4毫莫耳）碳酸鉀及5毫升二氧陸圜， 於惰性大氣及20°C下，在耐壓管中混合在一起。使此懸浮 液脫氣數分鐘，然後添加0.01毫升（〇〇8毫莫耳）反式-〗,2環己 137485 •30- 200936584 烷二胺，並將管件密閉。將反應混合物於110°C下授摔20小 時。在此段時間.後’使已冷卻之懸浮液經過碎膠塾過遽， 以二氣甲烷與甲醇之混合物溶離。於減壓下濃縮遽液。將 所形成之產物在90毫升異丙醇與10毫升異丙基醚之混合物 中研製。藉過濾收集固體，且於矽膠管柱上藉層析純化， 以二氣甲烷與甲醇之混合物溶離。因此獲得27毫克所期望 之產物。
熔點：251-253°C © H NMR (DMSO-D6)，（5 ppm : 10.82 (s，1H) ; 8.41 (寬廣吸收 +， 1H) ; 8.19 (寬廣吸收峰，1H) ; 7.62 (dxd，1H) ; 7.58 (dxd，1H) ; 7.51 (s, 1H) ； 7.45 (d, 1H) ； 7.32 (m, 1H) ； 7.19 (txd, 1H) ； 7.4 (txd, 1H)； 6.5 (m, 2H) ； 5.89 (s, 2H) ； 2.5 (s, 6H). 實例2 (化合物2) N-(2,3-二甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基-1_[(3-氟苯基）甲 基]-1H-P?丨嗓-2-甲醯胺 φ 2.1 6-溴基_2,3-二曱基咪唑并[i，2-a]吡啶 將13.53毫升（130.06毫莫耳）3-溴基丁 -2-酮添加至5克（28,90 毫莫耳）2-胺基-5-漠基吡啶與4.85克（57 8〇毫莫耳）碳酸氫鈉 在100毫升乙醇中之已在20°c下攪拌之混合物内。使混合物 回流12小時，然後在減壓下濃縮。使所獲得之混合物溶於 100毫升水中。藉由連續添加碳酸鉀使溶液之pH值鹼化。接 著，以3x50毫升醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相以 水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後於減壓下濃縮。 獲得油狀物，使其在矽膠管柱上藉層析純化，以二氯曱烷 137485 •31 - 200936584 與曱醇之混合物溶離。因此單離u克所期望之產物。 1H NMR (DMSO-D6)，δ ppm： 8.5 (s, 1H) ； 7.4 (d, 1H) ； 7.25 (d, 1H)； 2.4 (s, 3H) ； 2.31 (s, 3H). LC-MS : 225 ([M+H]+，Rt = 0.52 分鐘）. 2.2 N-(2,3-二曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟笨基） 甲基]-1Η-峭哚-2-甲醯胺（化合物2) 將0.054克（0.28毫莫耳）碘化銅、0.8克（2.79毫莫耳）步驟1.2 -中獲得之5-氟基-l-[(3-氟苯基）-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺、0.5克 (2.24毫莫耳）步驟2.1中獲得之6-溴基-2,3-二甲基咪唑并[l，2-a] 吡啶、0.77克（5.59毫莫耳）碳酸鉀及25毫升二氧陸園，於惰 性大氣及20 C下’在封壓官中混合在一起。使此懸浮液脫 氣數分鐘’然後添加0.04毫升（0.31毫莫耳）反式-1，2-環己烷二 胺，並將管件密閉。將反應混合物於ll〇°C下擾拌20小時。 在此段時間後，將反應混合物以50毫升水與50毫升醋酸乙 酯稀釋。以2x50毫升醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機相 φ 以水（5〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後於減壓下濃 縮。將所形成之產物在30毫升異丙基驗與1〇毫升水之彿騰 混合物中研製。趁熱藉過滤收集0.63克所期望之產物，呈白 色固體形式。
" 熔點：220-242°C ^NMRCDMSO-D^, d ppm： 11.0 (s,lH)； 9.2 (s, 1H) ； 8.1 (m, 1H)； 7.95 (m, 1H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 1H)； 7.15 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.5 (s, 3H) ； 2.45 (s, 3H). 實例3 (化合物3) 137485 -32- 200936584 N-[2-(羥曱基咪唾并[u_a]吡啶各基]_5_氟基小[(3氟苯基）甲 基ΗΗ-Θ丨嗓-2-甲醯胺 將20毫克（〇.1毫莫耳）碘化銅、〇 3克（1 〇5毫莫耳）步驛丄2 中獲得之5-氟基氟苯基）_甲基]哚_2_甲醯胺、〇 23 克（0.84毫莫耳）6-破基咪嗤并[i，2_a]P比咬_2-基甲醇、0.29克（2.1 毫莫耳）碳酸鉀及10毫升二氧陸圜，於惰性大氣及2(rc下， 在耐壓管中混合在一起。使此懸浮液脫氣數分鐘，然後添 加0.01毫升（0.12毫莫耳）反式_1，2_環己烷二胺，並將管件密 閉。將反應混合物於11〇。(：下攪拌15小時。在此段時間後， 將已冷卻至室溫之懸浮液倒入20毫升水與20毫升醋酸乙醋 中。以2x10毫升醋酸乙酯萃取水相。使合併之有機相於硫 酸鎂上脫水乾燥’並於減壓下濃縮。將所形成之產物在1〇 毫升二氣甲烷與30毫升異丙基醚之沸騰混合物中研製，然 後趁熱過濾。於乾燥後，收集0.31克所期望之產物，呈来普 色固體形式。
熔點：247-249°C 1H NMR (DMSO-D6)，δ ppm ： 10.6 (s, 1H) ； 9.3 (s, 1H) ； 7.9 (s, 1H)； 7.6 (m, 2H) ； 7.5 (m, 2H) ； 7.35 (m, 2H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.1 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 5.1 (t, 1H) ； 4.6 (d, 2H). LC-MS : 433 ([M+H]+，Rt = 4.12 分鐘）. 實例4 (化合物4) N-(3-甲基-2-苯基味°坐并[l，2-a]ptb °定-6-基）-5-氟基-l-[(3-l笨基） 甲基]-1Η-啕哚-2-曱醯胺 4.1 Ν-[6-(乙醯胺基）吡啶-3-基]-5-氟基-1-[(3-氟苯基）曱基]_1Η_ 137485 33- 200936584 吲嗓-2-曱鰛胺 於2克（6.96毫莫耳）根據步驟1.1中所述擬案製成之5-氟基 -l-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在40毫升DMF中，已在2〇 °C及惰性大氣下攪拌之溶液内，添加丨.72克（8.35毫莫耳）二 環己基碳化二亞胺（DCC)與U3克（8.35毫莫耳）1-羥基苯并三 嗤水合物（HOBT)。將反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然 後’將2.1克（13.92毫莫耳）2-乙醯胺基-5-胺基吡啶與2〇毫克 ❹ 一曱胺基**比咬（DMAP)添加至反應混合物中。在2〇它下攪拌 24小時後’使反應混合物濃縮至乾酒。使所獲得之殘留物 溶於200毫升飽和NaHC〇3水溶液與200毫升醋酸乙酯之混合 物中。藉由沉降分離液相，並以2〇〇毫升醋酸乙酯萃取水相。 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，然後在減壓下濃縮。 收集固體，且於矽膠管柱上藉層析純化，以二氯曱烷與甲 醇之混合物溶離。因此獲得2.6克所期望之產物。 ]H NMR (DMSO-D6), 5 ppm： 10.6 (s, 1H) ； l〇.5 (s, 1H) ； 8.7 (s, 1H)； 〇 8-1 (s，2H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.35 (m, iH) ; 7.2 (m, 1H)； 7.1 (m，1H) ; 6.9 (m，2H) ; 5.9 (s, 2H) ; 2.1 (s, 3H), LC-MS : 421 ([M+H]+，Rt = l.io 分鐘）， 4.2 N-[6-胺基射各基]_5_氟基小[(3_氟苯基）甲基hhk2_ 甲醯胺 於0.6克α·43毫莫耳）根據步驟4J中所述擬案製成之 N-[6-(乙醯胺基）峨咬各基]_5_氣基小[(3_氟苯基）甲基]_ih_啊 -2-甲醯胺在9毫升無水曱醇中，已在〇。〇及惰性大氣 之懸浮液内，逐滴添加2.03毫升（28.54亳莫耳）氯化乙酿。將 137485 •34· 200936584 反應混合物在〇°C下授拌30分鐘，然後逐漸升溫到7〇〇c，並 授拌48小時。使反應混合物濃縮至乾涸。使所得之殘留物 溶於200毫升飽和NaHC〇3水溶液與2〇〇毫升醋酸乙酯之混合 物中。藉由沉降分離液相’且以2〇〇毫升醋酸乙酯萃取水相。 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，然後在減壓下濃縮。 因此獲得0.46克所期望之產物。 XH NMR (DMSO-D6), δ ppm： 8.2 (s, 1H) ； 7.7 (m, 1H) ； 7.6 (m, 2H)； ❹ 7.35 (m, 2H) ; 7.2 (m，1H) ; 7.1 (m, 1H) ; 6.9 (m, 2H) ; 6.5 (d，1H); 5.9 (s, 2H) ； 5.8 (s, 2H). 4.3 N-(3-曱基-2-苯基咪唑并[i，2-a风咬-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟 苯基）-曱基]-1H-啕哚-2-甲醯胺（化合物4) 將0.05克（0.13毫莫耳）根據步驟4.2中所述擬案製成之n-[6-胺基说啶-3-基]-5-氟基-l-[(3-氟苯基）曱基]_ih-W哚-2-甲醯胺、 0.056克（0.26毫莫耳）2-溴基-1-苯基丙-1-酮及4毫升乙腈引進’ 裝有磁性棒之10毫升上方螺旋管件中。然後，將頂部以螺 © 絲、以 ’並將管件於80°C下加熱，且授拌24小時。在此段 時間及冷卻至室溫後’濾出所獲得之沉澱物，並以2毫升乙 腈與2毫升異丙基醚連續沖洗。使所獲得之固體在減壓下乾 燥。因此獲得0.024克所期望之產物。
熔點：258-259°C NMR (DMSO-D6), δ ppm： 10.65 (s, 1H)； 9.0 (s, 1H)； 7.85 (d, 2H)； 7.6 (m, 3H) ； 7.5 (m, 4H) ； 7.35 (m, 2H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.1 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.65 (s, 3H). 實例5 (化合物5) 137485 -35- 200936584 N-(2-乙基咪唑并[na]毗啶_6_基）_5_氟基_H(3_氟苯基）甲 基HH-吲哚-2-曱醯胺 化合物5係根據類似步驟4.3中所述之方法，經由使〇.1克 (0.26毫莫耳）根據步驟4.2中所述擬案製成之N-[6-胺基吡啶 -3-基]-5-氟基4-[(3-氟苯基）-曱基]-1H-吲哚-2-曱醯胺與0.08克 (0.53毫莫耳）μ溴基丁 酮，在4毫升乙腈中反應而製成。 因此獲得0.112克所期望之產物。
熔點=278-279°G lH NMR (DMSO D6), δ (ppm) ： 9.65 (s, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.05 (d, 1H) ； 7.95 (d, 1H) ； 7.65 (m, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.25 (m, 1H) ； 7.1 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.9 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). LC-MS : 431 ([M+H]+，Rt = 1.09 分鐘）. 實例6 (化合物6) N-[2-(喳吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]·5-氟基小⑽·氟苯基)曱 基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺 ❹ 化合物6係根據類似步驟4.3中所述之方法，經由使〇1克 (0.26毫莫耳）根據步驟4.2中所述擬案製成之Ν_[6·胺基?比咬
-3-基]-5-氟基-1-[(3-氟苯基）-曱基]-1Η-啕哚-2-甲醯胺與αι1克 (0.53毫莫耳）2-溴基-1-0塞吩-2-基）乙酮，在4毫升乙猜中反典 而製成。因此獲得0.126克所期望之產物，呈白色固體形式。 熔點=316-318°C H NMR (DMSO D6), 5 (ppm). 10·8 (s，1H); 9.5 (s，1H); 8 β (s 1H); 7.8 (s，2H)，7.7 (d, 1H)，7.6 (m，3H) ; 7.55 (s，1H) ; 7.35 (m，iH) ; 7 2 (m, 2H) ； 7.1 (m, 1H) ； 6.95 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H). 137485 -36- 200936584 LC-MS : 485 ([M+H]+, Rt = 1.16 分鐘). 實例7 (化合物7) N-(2-第三-丁基咪唑并na]吡啶_6_基）_5_氟基小[(3氟苯基）甲 基]-1H-峭哚-2-甲醯胺 化合物7係根據類似步驟4.3 中所述之方法，經由使0.1克
❹ (0.26毫莫耳）根據步驟4·2中所述擬案製成之n_[6_胺基吡啶 -3-基]-5-氟基-H(3_氟苯基）_甲基HH，哚_2_甲醯胺與⑽％克 (0.53毫莫耳）1_漠基-3,3_二曱基丁·2_酮，在4毫升乙猜中反應
而製成。因此獲得0.H9克所期望之產物，呈白色固體形式 熔點=190-192°C 1H NMR (DMSO D6), (5 (ppm) ： 10.9 (s, 1H) ； 9.6 (s, 1H) ； 8.3 (s, 1H) 8.0 (m, 2H) ； 7.65 (m, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.25 (m, 1H) 7.1(m，lH);6.95(m，2H);5.9(s，2H);l.4(s，9H). LC-MS : 459 ([M+H]+，Rt = U7 分鐘). 實例8 (化合物8) N-(2-甲氧I曱基咪哇并[u♦卜定_7_基）錢基_h(3氟笨基） 曱基]-ΙΗ-ρ弓丨嗓-2-甲酿胺 8.1 7_溴基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（化合物nic) 將〇’6克（3.47笔莫耳）2-胺墓-4-溴基p比唆、1 55克（7.15毫莫 耳）溴丙酮酸乙酯及4毫升乙腈放置在裝有磁性棒之2〇毫升 上方螺旋管件中。然後，將頂部以螺絲固定，並將管件於 室溫下攪拌1小時，接著在150t下加熱，且攪拌30分鐘。 在此段時間及冷卻至室溫後，濾出所獲得之沉澱物，以乙 如冲洗，及脫水乾燥。使濾液濃縮至乾涸，然後於矽膠管 137485 -37- 200936584 柱上藉層析純化，以二氣曱院與曱酵之混合物溶離。使蒸 離 >谷劑後所獲得之固體在減壓下乾燥。總計獲得530毫克所 期望之產物。 1H NMR (DMSO-D6)，δ ppm： 8.65 (s, 1H)； 8.6 (d, 1H)； 8.05 (s, 1H); 7.3 (m, 1H) ； 4.3 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). 8.2 (7-溴基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）曱醇（化合物Illd) 於0.25克（0.93毫莫耳）根據步驟8.1中所述擬案製成之7-溴 基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯在4毫升無水二氯曱烷中， 已在-19°C及惰性大氣下攪拌之懸浮液内，逐滴添加2 〇9毫 升（2.09毫莫耳）DIBAL-H在甲苯中之一莫耳濃度溶液。將反 應混合物在-19°C下攪拌3小時，然後，於-40°C下藉由連續 添加0.1毫升曱醇、0.1毫升水及10毫升5Ν Ηα水解。接著， 以虱氧化納水溶液（24%)使反應混合物驗化，然後，以1〇〇 毫升二氯曱烷萃取三次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾 燥，接著在減壓下濃縮。然後’使粗製反應產物於矽膠管 柱上藉層析純化’以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。因此 獲得110毫克所期望之產物。 β ❹ 2H NMR (DMSO-D6), ^ ppm ： 8.0 (d, 1H) ； 7.8 (s, 1H) ； 7.6 (s, 1H)； 6.9 (m, 1H) ； 4.9 (s, 2H). 8.3 7-漠基-2-氣基甲基咪唑并[i，2-a]吡啶（化合物me) 於11〇毫克（0.48毫莫耳）根據步驟8.2中所述擬案製成之(7_ 溴基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）甲醇在8毫升無水二氯甲烷中， 已在室溫及惰性大氣下攪拌之溶液内，添加〇〇3毫升（〇53 笔莫耳）二氯化亞硫醯。將反應混合物於室溫下攪拌4小時， 137485 -38- 200936584 在〇°C下藉由連續添加3毫升冷水與5毫升飽和NaHc〇3水溶 液水解，然後，以10毫升二氯曱烷萃取三次。使合併之有 機相以硫酸鈉脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。獲得8〇毫克 所期望之產物。 1H NMR (CDC13), d ppm ： 7.9 (d, 1H) ； 7.7 (s, 1H) ； 7.6 (s, 1H) ； 6.85 (m, 1H) ； 4.7 (s, 2H). 8-4 7_溴基甲氧基甲基咪唑并[l，2-a]吡啶（化合物IIIf) β 於81毫克（〇·33毫莫耳）根據步驟8.3中所述擬案製成之7_ 溴基-2-氯基甲基咪唑并[12_a]吡啶在3毫升無水甲醇中，已 在室溫及惰性大氣下攪拌之溶液内，添加35毫克（〇99毫莫 耳）甲醇鈉。將反應混合物於10(rc下攪拌4小時。在此段時 間後，使已冷卻至室溫之反應媒質於減壓下濃縮，以1〇毫 升氯仿稀釋，然後以10毫升飽和NaC1水溶液洗滌。使在減 壓下蒸離溶劑後所獲得之粗製反應產物於矽膠管柱上藉層 析純化’以二氯曱烷與甲醇之混合物溶離。因此獲得27毫 ❹ 克所期望之產物。 lU NMR (CDC13), (5 ppm ： 7.9 (d, 1H) ； 7.75 (s, 1H) ； 7.5 (s, 1H)； 6.85 (m, 1H) ； 4.6 (s, 2H) ； 3.4 (s, 3H). 8.5 N-(2-甲氧基甲基咪唑并[12_a]吡啶·7_基）_5氣基小[(3_氟 苯基）-曱基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺（化合物8) 將20毫克（〇.〇9毫莫耳）碘化銅、4〇毫克（〇 14毫莫耳）根據 步驟1.2中所述擬案製成之5_氟基_H(3_氟苯基）_甲基]_iH_p?丨 哚-2-甲醯胺、27毫克（o.u毫莫耳）根據步驟8·3中所述擬案製 成之7_溴基-2-甲氧基曱基咪唑并[l，2-a]吡啶、50毫克（0.36毫 137485 •39· 200936584 莫耳）碳酸鉀及3毫升無水二氧陸圜放置在專供微波反應器 用之10毫升耐壓管中。使此懸浮液脫氣數分鐘，然後添加 〇·〇1毫升（0.04毫莫耳）反式a，環己烷二胺。接著，將管件密 封，並於微波反應器中，在150。〇下加熱，歷經兩次i小時 循％。於此段時間後，將已冷卻至室溫之懸浮液倒入2〇毫 升水中，然後以2x30毫升二氣甲烧萃取。使合併之有機相 以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。接著，使粗製反應 〇 產物於石夕膠管柱上藉層析純化，以二氣甲 烷與甲醇之混合 物溶離。因此獲得45毫克所期望之產物。
熔點：215-216°C 1H NMR (DMSO-D6), ^ ppm ： 10.7 (s, 1H) ； 8.5 (d, 1H) ； 8.0 (s, 1H)； 7.8 (s, 1H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.5 (s, 1H) ； 7.3 (m, 1H) ； 7.2 (m, 2H) ； 7.05 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 4.5 (s, 2H) ； 3.3 (s, 3H). LOMS : 445 ([M-H]-, Rt = 4.3 分鐘）. 實例9 (化合物9) © N-[2-(羥甲基）咪唑并吡啶冬基]5氟基小[(3_氟苯基）甲 基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 9·1 N-[2-(乙氧基羰基）味唑并[^幻吡啶冬基]_5_氟基小氟 苯基）-曱基]-1H-吲嗓-2-甲醢胺 該化合物係根據類似步驟4.3中所述之方法，經由使〇 2 克（0.53毫莫耳）根據步驟比]中所述擬案製成之n_[2_胺基吡 啶斗基]-5-氟基-H(3-氟苯基）-曱基HH-啕哚_2_甲醯胺與〇 21 克（1.06毫莫耳）3_溴基_2_酮基丙酸乙酯，在8毫升乙腈中反 應而製成。因此獲得70毫克所期望之產物。 137485 200936584 LC-MS : 475 ([M+H]+，Rt = 1.09 分鐘)， lU NMR (DMSO D6), δ (ppm) ： 10.75 (s, 1H) ； 8.5 (m, 2H) ； 7.9 (s, 1H)； 7.65 (m, 2H)； 7.5 (s, 1H)； 7.35 (m, 2H)； 7.2 (m, 1H)； 7.1 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 4.3 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). 9.2 N-[2-(羥甲基）味唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟基-l-[(3-氟苯 基）-甲基HH-W哚-2-甲醯胺（化合物9) 化合物9係根據類似步驟8.2中所述之方法，經由使0.465 克（0.98毫莫耳）根據步驟9.1中所述擬案製成之N_[2_(乙氧基 羰基）咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲基]-1Η-»弓丨 哚-2-甲醯胺與2.21毫升（2.21毫莫耳）DIBAL-H在甲苯中之一 莫耳濃度溶液’於4毫升二氯甲烷中反應而製成。獲得8〇 毫克所期望之產物。
熔點=244-245°C 1H NMR (DMSO D6), δ (ppm) ： 10.6 (s, 1H) ； 8.48 (d, 1H) ； 8.0 (s, 1H) ； 7.7 (s, 1H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.5 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 2H)； 7.05 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 5.1 (t, 1H) ； 4.6 (d, 2H). LC-MS : 433 ([M+H]+, Rt = 1.06 分鐘）. 實例10 (化合物10) N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[12_a]吡啶_7_基）_5_氟基小[(3氟笨基） 甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 10.1 N-[2-胺基吡啶冬基]_5_氟基小[(3_氟苯基）曱基]_1H_吲哚-2_ 甲醯胺 將0.2克（1·〇5毫莫耳）碘化銅、〇 6克（21〇毫莫耳）根據步驟 1.2中所述擬案製成之5_氟基小[(3_氟苯基）_甲基]4乩吲哚1 337485 -41 - 200936584 甲醯胺、0.4克（2.31毫莫耳）2-胺基-4-溴基吡啶、1.16克（8.40 毫莫耳）碳酸鉀及15毫升無水二氧陸圜放置在專供微波反 應器用之10毫升耐壓管中》使此懸浮液脫氣數分鐘，然後 添加0.14毫升（1.15毫莫耳）反式-u—環己烷二胺。接著，將管 件密封’並在微波反應器中，於17(rc下加熱，歷經兩個 小時循環。在此段時間後，將已冷卻至室溫之懸浮液倒入 50毫升水中，然後，以2x75毫升二氯曱烷萃取。使合併之 有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。接著，使粗 製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與曱醇 之混合物溶離。因此獲得0,425克所期望之產物，呈米黃色 固體形式。
熔點：217-218°C 1H NMR (DMSO-D6), (5 ppm ： 10.4 (s, 1H) ； 7.8 (d, 1H) ； 7.6 (m, 2H)； 7.45 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.1 (m, 2H) ； 6.9 (m, 2H)； 6.8 (d, 1H) ； 5.9 (m, 4H). LC-MS : 379 ([M+H]+，Rt = 1.03 分鐘). 10.2 N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基小[(3_氣 苯基）-甲基HH-吲哚-2-曱醯胺（化合物1〇) 將0.1克（0.26毫莫耳）根據步驟10.1中所述擬案製成之n_[2 胺基p比σ定-4-基]-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吲哚_2_甲酿胺、 0.11克（0.53毫莫耳）2-溴基-1-苯基丙-1-_及4毫升乙猜放置在 專供微波反應器用之10毫升耐壓管中。然後，將管件密封， 並在微波反應器中’於150°C下加熱’歷經兩個小時循環。 在此段時間後’使反應混合物於減壓下濃縮。接著，彳吏相^ 137485 -42- 200936584 製反應產物在矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲院與甲醇 之混合物溶離。因此獲得〇.〇3克所期望之產物，呈米黃色固 體形式。 、
熔點：305-307°C !H NMR (DMSO-D6), (J ppm： 10.7 (s, 1H)； 8.35 (d, 1H)； 8.1 (s, 1H)； 7.85 (d, 2H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.5 (m, 3H) ； 7.35 (m, 3H) ； 7.2 (m, iH)； 7.1 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2,7 (s, 3H). LC-MS : 493 ([M+H]+, Rt = 1.17 分鐘）. 實例11 (化合物11) N-[2-(噻吩-2-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]-5-氟基氟苯基）甲 基HH-啕嗓-2-曱醯胺 化合物11係根據類似步驟10.2中所述之方法，經由使〇 1 克（0.26毫莫耳）根據步驟10.1中所述擬案製成之Ν_[2_胺基吡 0定-4-基]-5-氟基-1-[(3-氟苯基）甲基]-1Η-吲嗓-2-甲酿胺與o.ii克 (0.53耄莫耳）2-演基-1-〇塞吩-2-基）乙酮，在4毫升乙腈中反應 而製成。因此獲得0.026克所期望之產物，呈米黃色固體形 式。
熔點：259-260°C 1H NMR (DMSO-D6), δ ppm ： 10.7 (s, 1H) ； 8.5 (d, 1H) ； 8.2 (s, 1H)； 8.0 (s, 1H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.5 (m, 3H) ； 7.3 (m, 2H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.15 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H) ； 6.95 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H). LC-MS : 485 ([M+H]+, Rt = 1.13 分鐘）. 實例12(化合物12) N-(2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲基-1H- 137485 -43- 200936584 啕哚-2-曱醯胺 化合物12係根據類似步驟10.2中所述之方法，經由使“ 克(0.26毫莫耳）根據步驟如中所述擬帛製成之N必胺基峨 咬-4-基]題基_H(3-氟苯基）甲基HH_啊_2甲酿胺與_克 (0.53毫莫耳”·漠基丁-請，在4毫升乙腈中反應而製成。 因此獲得66毫克所期望之產物。
熔點：158-159°C
4 NMR (DMSO D6)，5 (ppm) : 11.2 (s，1H) ; _ 汍 1H) ; 84 (s， 1H) ; 7.9 (s，1H) ; 7.55 (m，4H) ; 7.35 (m，m) ; 7 2 (m，ih) ; 7 〇5 机 1H) ； 6.9 (d, 1H) ； 6.8 (d, 1H) ； 5.9 (s, 2H) ; 2.8 (q, 2H) ; L25 (t, 3H). LC-MS : 431 ([M+H]+，Rt = 1.08 分鐘）. 實例13 (化合物13) N-(2-第三-丁基令嗤并[U_a>比咬_7_基）氟基小[(3敗苯基）甲 基丨嗓-2-曱酿胺 化合物13係根據類似步驟10.2中所述之方法，經由使〇1 克（0.26毫莫耳）根據步驟10.1中所述擬案製成之Ν_[2·胺基吡 咬-4-基]-5-氟基-1-[(3-氟苯基）甲基]-1Η-吲哚_2_曱醯胺與〇 〇96 克(0.53毫莫耳）1->臭基-3,3-二甲基丁 -2-嗣，在4毫升乙赌中反 應而製成。因此獲得0.116克所期望之產物。
熔點：327-328°C NMR (DMSO D6), δ (ppm) ： 11.2 (s, 1H) ； 8.7 (d, 1H) ； 8.45 (s 1H)； 8.0 (s, 1H)； 7.7 (m, 4H)； 7.35 (m, 1H)； 7.25 (m, 1H)； 7.1 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 1.4 (s, 9H). LC-MS : 459 ([M+H]+，Rt = 1.14 分鐘）. 137485 -44- 200936584 實例14 (化合物14) 义(2,3-二甲基咪唑并[以-幻吡啶_7_基）_5_三氟曱基_H(3氟苯基） 曱基HH-吲嗓-2-甲醯胺 14.1 2,3-二曱基咪唑并山叫吡啶_7_羧酸曱酯（化合物mb) 於5克（32.86毫莫耳）2-胺基吡啶-4-羧酸甲酯與5 52克（65 72 毫莫耳）碳酸氫鈉在250毫升乙醇中之懸浮液内，添加12.4 克（82.15毫莫耳）3-溴基-2-丁酮。將反應混合物於回流下授掉 2小時。然後，將另外之12·4克（82,15毫莫耳）3溴基_2 丁酮 添加至反應混合物中’且持續回流並攪拌15小時。於冷卻 至室溫後，蒸離溶劑。將殘留物以50毫升水稀釋，接著， 藉由添加飽和NaHC〇3鹼化至pH 8-9。濾出所形成之沉澱物， 以水沖洗數次，然後乾燥。獲得4克所期望之產物，呈米黃 色固體形式。 NMR (DMSO-D6) (5 ppm ： 8.3 (d, 1H) ； 8.05 (s, 1H) ； 7.3 (dd, 1H)； 3.9 (s, 3H) ； 2.5 (s, 3H) ； 2.35 (s, 3H). 14.2 2,3-二曱基°米嗤并[l,2-a]p比咬-7-叛酸 於1.85克（9.06毫莫耳）根據步驟14.1中所述擬案獲得之2 3 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯在50毫升曱醇中之溶液 内，添加0.77克（13.59毫莫耳）氫氧化鉀在ι·5毫升水中之容 液。使反應混合物於50 C下保持18小時。在冷卻至室、、®後 使溶液冷卻至0°C ’並藉由逐滴添加6N HC1將反應媒質之pH 值調整至pH 5。濾出所形成之沉澱物，且以水，然後以鍵 沖洗，定量地獲得期望酸。 LC-MS : 191 ([M+H]+，Rt = 0.44 分鐘）. 137485 -45· 200936584 143 N-[2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]胺基甲酸第三_丁醋 於1.7克（8.94毫莫耳）根據步驟14.2中所述擬案獲得之2,3_ 二曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸在29毫升第三-丁醇中之懸 浮液内，添加3.19克（11.62毫莫耳）疊氮化二苯基磷醯與3上 毫升（22.34毫莫耳）三乙胺。於90°C下加熱4小時及在4〇。〇下 12小時後’使反應媒質濃縮至乾涸，然後以2〇毫升水稀釋。 濾出所獲得之沉澱物’以水沖洗數次，接著乾燥。於5夕膠 _ 上藉急驟式層析純化，以自1至5%甲醇在二氯甲烧中之梯 度液溶離，獲得1.15克所期望之產物，呈黃色固體形式。 NMR (DMSO-D6) (5 ppm ： 7.8 (d, 1H) ； 7.5-7.2 (m, 2H) ； 2.4 (2s, 6H)； 1.6 (s, 9H). 14.4 2,3-二甲基p米n坐并[l，2-a]p比咬-7-基胺鹽酸鹽 於1.15克（4.40毫莫耳）根據步驟14.3中所述擬案獲得之2,3_ 二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基）胺基甲酸第三_丁酯在15毫升 一氧陸園中之溶液内，添加15.4毫升（61.61毫莫耳）HC1在二 Φ 氧陸圜中之4N溶液。使反應混合物在55°C下保持4小時。於 冷卻至室溫後’將反應混合物以乙醚稀釋，並授拌。渡出 所形成之沉殿物，以醚沖洗，然後在減壓下乾燥。獲得〇9 克所期望之2,3-二甲基咪。坐并[i，2-a]峨啶-7-基胺鹽酸鹽。 NMR (DMSO-D6) δ ppm ： 13.2 (s, 1H) ； 8.2 (d, 1H) ； 6.8 (d, 1H) ； 6.55 (s, 1H) ； 2.3 (s, 3H) ； 2.25 (s, 3H). 14.5 N-(2,3-二曱基咪唑并[i，2-a]吡啶·7_基）_5_三氟曱基·μ.氟 苯基）-甲基]-1Η-啕哚-2-甲醯胺（化合物14) 於1克（2.96毫莫耳）5-三氟甲基-1-[(3_氟苯基）甲基ΗΗ，哚 137485 -46- 200936584 -2-羧酸（WO 2006/072 736)在70毫升DMF中，已在2〇t：及惰性大 氣下搜拌之溶液内，添加0.74克（3.56毫莫耳）二環己基碳化 二亞胺（DCC)與0.48克（3.56毫莫耳）l-羥基苯并三唑水合物 (HOBT)。將反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後，將〇.7 克（4.45毫莫耳）根據步驟14.4中所述擬案獲得之2,3_二曱基 咪唾并[l，2-a]峨啶-7-基胺與1〇〇毫克二甲胺基吡啶（DMAp)添 加至反應混合物中。在5〇t下攪拌12小時後，使反應混合 ❹ 物濃縮至乾涸。使所得之殘留物溶於50毫升水與50毫升醋 酸乙酯之混合物中。藉由沉降分離液相，並以2〇〇毫升醋酸 乙醋萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，然後 在減壓下濃縮。於矽膠管柱上藉層析連續純化，以二氣甲 烧與曱醇之混合物溶離後，單離產物。因此獲得毫克所 期望之產物。
熔點=280-281°C 4 NMR (DMSO-D6)，<5 ppm : 10.75 (s，1H) ; 8,25 (s，1H) ; 8.15 (d， 〇 1Η)1 7·95 (s, 1Η) ； 7.8 (d, 1Η) ； 7.6 (m, 2Η) ； 7.3 (m, 2Η) ； 7.1 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.95 (s, 2H) ； 2.4 (s, 3H) ； 2.3 (s, 3H). LC-MS : 481 ([M+H]+，Rt = 1.18 分鐘）. 實例15 (化合物15) N-(2-乙基咪唑并[i，2-a]吡啶_7_基）_5_三氟曱基氟苯基）曱 基]-1Η-ρ比略并[2,3-b]p比咬-2-甲醯胺 15.1 5-二氟曱基-l-[(3-氟笨基）曱基]_出_吡咯并[2 3七]吡啶_2曱 醯胺 於1.5克（4.43毫莫耳）5-三氟甲基_1_[(3_氟苯基）甲基]_1H-吡 137485 -47- 200936584 咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(WO 2008/093 024)在40毫升無水曱苯中 之已在20°C下攪拌之懸浮液内，添加3.2毫升（44.34毫莫耳） 二氣化亞硫醯。將反應混合物於回流下攪拌2小時，然後在 減壓下濃縮。使所形成之產物溶於20毫升二氣曱烷中，並 將此溶液逐滴傾倒至5.81毫升（44.34毫莫耳）30%氨水之溶液 中。將反應混合物在20°C下攪拌14小時。於此段時間後， 藉過濾收集固體，且在50毫升二異丙基醚中研製。於渡出 及在減壓下乾燥後，收集1.5克所期望之產物。
熔點：203-204°C 4 NMR (DMSO-D6)，占 ppm : 8.78 (d，1H) ; 8.65 (d, 1H) ; 8.29 (寬 廣吸收峰，1H); 7.62(寬廣吸收峰，1H); 7.4(s，lH); 7.32 7.05 (m, 1H) ； 6.92 (m, 2H) ； 6.0 (s, 2H). LC-MS : 338 ([M+H]+，Rt = 1·20 分鐘）. 15.2 N-[2-胺基p比咬-4-基]-5-三l曱基-l-[(3-氟苯基）甲基]_ih_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺 φ 將0.056克（〇·3〇毫莫耳）碘化銅、0.2克（0.59毫莫耳）根據步 驟15.1中所述擬案製成之5-三氟甲基小[(3_氟苯基）甲基]_m_ 说咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺、〇·ΐΐ克（0.65毫莫耳）2_胺基_4·溪 基p比σ定、0.33克（2.37毫莫耳）碳酸鉀及5毫升無水二氧陸園放 置在專供微波反應器用之10毫升财壓管中。使此懸浮液脫 氣數分鐘，然後添加〇.〇4毫升（0.33毫莫耳）反式-1,2-環己烷二 胺。接著’將管件密封，並在微波反應器中，於17〇°c下加 熱45分鐘。在此段時間後’將已冷卻至室溫之懸浮液倒入 30毫升水中，然後，以2x40毫升二氯甲烷萃取。使合併之 137485 -48- 200936584 有機相以硫酸錢脫水乾燥，及在減壓下濃縮。然後，使粗 製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇 之混合物溶離。因此獲得0.22克所期望之產物，呈白色固體 形式。
熔點：197-198°C NMR (DMSO-D6), δ ppm： 10.6 (s, 1H)； 8.85 (s, 1H)； 8.75 (s, 1H)； 7.85 (d, 1H) ； 7.65 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.1 (m, 2H) ； 6.9 (m, 2H)； 6.8 (m, 1H) ； 5.95 (s, 2H) ； 5.85 (s, 2H). ® LC-MS : 430 ([M+H]+，Rt = 1.08 分鐘）. 15.3 N-(2-乙基咪唑并[i，2-a]吡啶-7-基）-5-三氟甲基-i_[(3_氟苯 基）曱基]-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-2-曱醯胺（化合物15) 將0.125克（0.29毫莫耳）根據步驟15.2中所述擬案製成之 N-[2-胺基吡啶-4-基]-5-三氟甲基小[(3-氟苯基）_曱基HH—吡咯 并[2,3-bM啶-2-曱醯胺、〇.088克（0.58毫莫耳）1-溴基丁 _2_酮及 4毫升乙腈放置在專供微波反應器用之1〇毫升耐壓管中。然 ❹ 後，將管件密封’並在微波反應器中，於150°C下加熱，歷 經兩個1-小時循環。在此段時間後，使反應混合物於減壓 下濃縮。接著，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化， 以二氣甲烷與甲醇之混合物溶離。因此獲得〇.〇76克所期望 之產物，呈黃色固體形式。
熔點：264-265°C 1 H NMR (DMSO-D6), β ppm： 10.8 (s, 1H) ； 8.85 (s, 1H) ； 8.8 (s, 1H)； 8.45 (d, 1H) ； 7.95 (s, 1H) ； 7.65 (m, 2H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (d, 1H)； 7.1 (m, 1H) ； 6.95 (m, 2H) ； 6.0 (s, 2H) ； 2.7 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). 137485 •49- 200936584 LC-MS : 482 ([M+H]+，Rt = 4.75 分鐘）. 實例16(化合物16) N-(2,3-二甲基咪唑并[u-a]吡啶_7-基）_5_三氟曱基_H(3氟苯基） 曱基]-lH-p比各并[2,3-b]p比咬-2-曱醯胺 化合物16係根據類似步驟15.3中所述之方法，經由使〇12 克（0.28毫莫耳）根據步驟15.2中所述擬案製成之N_[2胺基吡 啶-4-基]-5-三氟曱基小[(3_氟苯基）甲基]_1H吡咯并[2,3 b]吡啶 〇 I曱醯胺與0.084克（〇_56毫莫耳）3-演基丁 _2_酮，在5毫升乙腈 中反應而製成。獲得45毫克所期望之產物。
熔點=287-288°C H NMR (DMSO-D6), δ ppm- 10.8 (s, 1H)； 8.85 (s, 1H)； 8.8 (s, 1H)； 8.2 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) ； 7.65 (m, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.28 (m, 1H)； 7.1 (m, 1H) » 6.95 (m, 2H) , 6.0 (s, 2H) i 2.4 (s, 3H) ； 2.3 (s, 3H). LC-MS : 482 ([M+H]+，Rt = 1.13 分鐘）. 實例17 (化合物17) Ο Ν_[2_(羥曱基）咪唑并Ha]吡啶-7-基]-5-三氟甲基小[(3-氟苯 基）-甲基]-1H-啕哚-2-甲醯胺 17.1 5-三氟甲基-l-[(3-氟苯基）甲基]_iH_吲哚·2_甲醯胺 於8克（23.72毫莫耳）5-三氟甲基-ΐ_(3-氟基芊基）哚_2_ 缓酸（WO 2006/072 736)在150毫升無水甲苯中之已在2〇。匚下授 拌之懸浮液内，添加17.3毫升（237.2毫莫耳）二氯化亞硫醯。 將反應混合物於回流下搜拌2小時’然後在減壓下濃縮。使 所形成之產物溶於25毫升二氯甲烷中，並將此溶液逐滴傾 倒至9.32毫升30%氨水溶液中。將反應混合物於2〇〇c下攪捽 137485 -50- 200936584 14小時。在此段時間後，藉過濾收集固體，並於5〇毫升戊 烷中研製。於過濾及在減壓下乾燥後，收集5.87克所期望之 產物。 4 NMR (DMSO-D6)，<5 ppm: 8.28 (寬廣吸收峰，1H); 8.13 (s，1H); 7.77 (d, 1H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.41 (s, 1H) ； 7.32 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H)； 6.9 (m，2H) ; 6 (s，2H). 17.2 N-[2-胺基吡啶-4-基]-5-三氟甲基氟苯基）甲基]_1H_ ⑼哚-2-曱醯胺 將0.056克（0.30毫莫耳）碘化銅、0.2克（0.59毫莫耳）根據步 驟17.1中所述擬案製成之5_三氟甲基小[(3_氟苯基）甲基HH_ 吲哚-2-曱醯胺、0.12克（0.71毫莫耳）2_胺基斗溴基吡啶、〇 33 克（2.38毫莫耳）碳酸鉀及4毫升無水二氧陸圜放置在專供微 波反應器用之10毫升耐壓管中。使此懸浮液脫氣數分鐘， 然後添加0.04毫升（0.3毫莫耳）反式_u_環己烷二胺。接著， 將管件密封，並在微波反應器中，於17〇。〇下加熱45分鐘。 φ 在此段時間後，將已冷卻至室溫之懸浮液倒入3〇毫升水中， 然後，以2x40毫升二氣甲烷萃取。使合併之有機相以硫酸 鎂脫水乾燥’及在減壓下濃縮。接著，使粗製反應產物於 石夕膠管柱上藉層析純化，以二氯曱&與甲醇之混合物溶離。 因此獲得0.186克所期望之產物。
熔點：225-226°C 1 H NMR (DMSO-D6), 5 ppm ： 10.6 (s, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 7.8 (m, 2H)； 7.6 (m, 2H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.1 (m, 2H) ； 6.9 (m, 2H) ； 6.8 (d, 1H)； 5.9 (s, 2H) ； 5.85 (s, 2H). 137485 -51 · 200936584 LC-MS : 429 ([Μ+Η]+，Rt = 4.55 分鐘）. 咬-7-基]-5-三氟甲基 17.3 Ν-[2·(乙氧基羰基）咪唑并[u_a；I吡 氟苯基）甲基]-lH-p?丨嗓-2-甲酿胺 此化合物係根據類似步驟15.3中所述之方法，經由使〇23 克（0.54毫#耳）根據步驟17.2中所述擬案製成之叫胺基峨 咬-4-基]-5-三氟甲基小[(3_氟苯基）甲基]_1Hm甲酿二與 0.21克（1.07毫莫耳）3_溴基_2_酮基丙酸乙酯，在4毫升乙腈中 反應而製成。獲得192毫克所期望之產物。
熔點=282-283°C 咜腿（DMSO D6)，5 (ppm) : 10.9 (s，1H) ; 8 % ⑷，ih);叫& 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.1 (s, 1H) ； 7.85 (d, 1H) ； 7.65 (s, 1H) ； 7.6 (d, 1H)； 7.35 (m, 2H) ； 7.1 (m, lH) ; 6.95 (d, 2H) ； 6.0 (s, 2H) ； 4.3 (q, 2H)； 1.3 (t, 3H). LC-MS : 525 ([M+H]+, Rt = 4.83 分鐘）. Ο 17.4 N_[2侦甲基）❹并[UaM d定·7基]5三氟甲基小[㈣ 苯基）甲基HH-吲哚-2-曱醯胺（化合物17) 於經冷卻至_5。(：之0.47毫升（〇.47毫莫耳）已在升無水 THF中稀釋之LiA1H4之-莫耳濃度溶液内，n由注射器逐滴 添加190毫克（0.36毫莫耳）根據步驟173中所述擬案製成之 N-[2-(乙氧基羰基）咪唑并[u a]吡啶_7基]5三氟甲基小[(3氟 苯基）-曱基HH-吲哚_2_甲醯胺在4毫升無水THF中之懸浮液。 在室溫下攪拌3小時後，將反應媒質慢慢傾倒至水與濃氫氧 化鈉之混合物（v/v)中，然後’以3χ1〇〇毫升二氣曱烷萃取。 使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。 137485 -52- 200936584 使所獲得之粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以二 氣甲炫•與曱酵之混合物溶離。因此獲得30毫克所期望之產 物。
熔點=254-255°C !H NMR (DMSO-D6), δ ppm： 10.8 (s, 1H)； 8.49 (d, 1H)； 8.25 (s, 1H)； 8.0 (s, 1H) ； 7.8 (d, 1H) ； 7.7 (s, 2H) ； 7.6 (m, 2H) ； 7.3 (m, 1H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H) ； 6.95 (d, 2H) ； 5.95 (s, 2H) ； 5.1 (m, 1H) ； 4.55 (d, 2H). ❹ LC-MS : 483 ([M+H]+，Rt = 1.29 分鐘）. 實例18 (化合物18) N-[2-(羥甲基）咪唑并[以-幻吡啶_7_基]_5_三氟甲基_1[(3_氟苯 基）-曱基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱醯胺（化合物ι8) 18.1 N-[2-(乙乳基幾基）咪嗤并[i，2_a]p比咬_7_基]_5_三i曱基 -l-[(3-氟苯基）甲基]-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-2-甲醯胺 此化合物係根據類似步驟15.3中所述之方法，經由使 ❹ 0,197克（0.46毫莫耳）根據步驟15.2中所述擬案製成之n-[2-胺 基吡啶斗基]_5-三氟甲基-H(3-氟苯基）甲基]-iH-吡咯并[2,3-b] p比。定-2-甲酿胺與〇.π9克（0.92毫莫耳）3-溴基-2-酮基丙酸乙 酯，在5毫升乙腈中反應而製成。獲得13〇毫克所期望之產 物。 1H NMR (DMSO-D6), δ ppm ： 10.9 (s, 1H) ； 8.9 (s, 1H) ； 8.8 (s, 1H)； 8.5 (m, 2H) ’ 8.1 (s，ih) ; 7.7 (s, 1H) ; 7.35 (m，2H) ; 7.1 (m, 1H); 6.95 (m，2H)，6.0 (s，2H) ; 4.3 (q，2H) ; 1.3 (t，3H). 18·2 N-[2-(羥甲基）咪唑并吡啶_7基]·5三氟甲基-1 [(3氟 137485 -53- 200936584 苯基）甲基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺（化合物18) 化合物18係根據類似步驟17.4中所述之方法，經由使 克（0.25亳莫耳）根據步驟队丨中所述擬案製成之Ν·[以乙氧基 幾基）味唾并[U-aM咬_7_基]_5_三氟甲基小[(3氟笨基^ 基HH-吡咯并[2,3七风啶_2_曱醯胺與〇%毫升之一莫耳 濃度溶液’在4毫升四氫吱喊中反應而製成。獲得22毫克所 期望之產物。
❹
炼點=238-240°C 1Η 腿（DMSO-D6)，5 ppm: 10.8 (s，1H); 8.85 (s，1H); 8 8 (s，m); 8.45 (d, 1H) ； 8.0 (s, 1H) ； 7.7 (s, 1H) ； 7.65 (s, 1H) ; 7.35 (m, 1H)； 7.2 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H) ； 6.95 (m, 2H) ； 6.0 (s, 2H) ； 5.15 (t, 1H)； 4.55 (d, 2H). LC-MS : 484 ([M+H]+, Rt = 1.13 分鐘）. 實例19 (化合物19) N-(2-甲基咪唑并[i，2_a]吡啶_7_基）_5_敦基+[(3-氟苯基）甲 基]-1Η-吲嗓-2-甲醯胺 化合物19係根據類似步驟10.2中所述之方法’經由使〇.12 克（0.32毫莫耳）根據步驟1〇1中所述擬案製成之N [2胺基吡 0定-4-基]-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲基]_ιη·吲嗓_2_甲酿胺與0.059 克(0.63毫莫耳）1-氣基丙_2·酮，在4毫升乙腈中反應而製成。 因此獲得50毫克所期望之產物。
熔點：267-268°C 4 NMR (DMSO D6)，6 (ppm) : ι〇·6 (s，1H) ; 8.4 (d，1H) ; 7.95 (s， 1H) , 7.6 (m, 3H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 2H) ； 7.05 (m, 137485 •54· 200936584 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.3 (s, 3H). LC-MS : 417 ([M+H]+, Rt = 1.2 分鐘）. 實例20 (化合物20) N-(2-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯基）甲 基]-1Η-啕哚-2-曱醯胺 將80毫克（0.42毫莫耳）碘化銅、0.4克（1.40毫莫耳）根據步 驟1.2中所述擬案獲得之5-氟基-l-[(3-氟苯基）-甲基]-ΐΗ-θ丨嗓 ❹ -2-甲醯胺、0.32克（1.54毫莫耳）6-溴基-2-曱基吡唑并[u—a]嘴 啶（WO 2006/128 693)、0.38克（2.79毫莫耳）碳酸鉀及1〇毫升二 氧陸圜’於惰性大氣及20°C下，在耐壓管中混合在一起。 使此懸浮液脫氣數分鐘，添加0.053克（046毫莫耳）反式4,2_ 環己烷二胺’並將管件密閉。將反應混合物於11〇°c下攪拌 15小時。在此秩時間後’將已冷卻至室溫之懸浮液倒入5〇 毫升水與50毫升醋酸乙酯中。以2x30毫升醋酸乙醋萃取水 相。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 〇 將所形成之產物於5毫升二氯甲烷與20毫升異丙基醚之沸 騰混合物中研製，然後趁熱過濾。使所獲得之固體於矽膠 管柱上藉層析純化，以正_庚烧與醋酸乙酯之混合物溶離。
在乾燥後’收集0.23克所期望之產物，呈白色固體形式。 熔點：267-268°C 1H NMR (DMSO-D6)，<5 ppm : 10.8 (s，1H); 9.4 (s，1H); 8.7 (s，1H); 7.65 (m, 2H) ； 7.5 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H)； 6.95 (m, 2H) ； 6.55 (s, 1H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.4 (s, 3H). LC-MS : 418 ([M+H]+，Rt = 1,26 分鐘）. 137485 -55- 200936584 實例21 (化合物21) N-[2-(乙氧基羰基）咪唑并nb]嗒畊_6基]_5_氟基小[(3氣苯 基）-甲基]-1H-啕嗓-2-甲醯胺 21.1 6-溴基咪唑并[^七]嗒畊_2_羧酸乙酯 於2.0克（11.49毫莫耳）3-胺基-5-溴基嗒畊在2〇〇毫升無水乙 醇中之溶液内，慢慢添加2.73克（1.77毫莫耳）3-溴基-2-酮基 丙酸乙酯。使反應混合物回流18小時。在此段時間後，使 ❹ 反應混合物冷卻至室溫，並濾出所形成之沉澱物，以最少 I之乙醇沖洗，然後在減壓下烘箱乾燥。獲得133克所期望 之產物。 1 H NMR (DMSO-D6), δ ppm ： 8.9 (s, 1H) ； 8.2 (d, 1H) ； 7.55 (d, 1H)； 4.3 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). LC-MS : 270 ([M+H]+，Rt = 0.88 分鐘）. 21.2 N-[2-(乙氧基羰基户米唑并嗒畊_6_基]_5_氟基小旧氟 苯基）甲基]-lH-p?丨哚-2-甲醯胺（化合物 φ 化合物21係根據類似實例20中所述之方法，經由使〇 4克 (1.40毫莫耳）根據步驟ι·2中所述擬案製成之5_氟基_1[(3_氟 笨基）甲基]-1H-吲嗓-2-曱醯胺與0.41克（1.54毫莫耳）根據步驟 21.1中所述擬案製成之6-溴基咪唑并[i，2-b]嗒畊_2_羧酸乙酯， 在80毫克（0.42毫莫耳）碘化銅、〇.38克（2 79毫莫耳）碳酸鉀及 53毫克（0.46毫莫耳）反式-i，2-環己烧二胺存在下，於1〇毫升
一氧陸圜中反應而製成。因此獲得20毫克所期望之產物。 熔點：267-268°C 1H NMR (DMSO-D6), § ppm ： 11.6 (s, 1H) ； 8.7 (s, 1H) ； 8.2 (d, 1H)； 137485 -56- 200936584 7.9 (d, 1H) ； 7.65 (ra, 3H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.25 (m, 1H) ； 7.05 (m, 1H)； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 4.35 (q, 2H) ； 1.3 (t, 3H). LC-MS : 476 ([M+H]+，Rt = 1.26 分鐘）. 實例22 (化合物22) N-[2-(乙氧基羰基）咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基]-5-氟基-l-[(3-氟笨基） 甲基]-m-口引。朵-2-甲醯胺 化合物22係根據類似步驟4.3中所述之方法，經由使αΐ 克（0.26毫莫耳）根據步驟4.2中所述擬案製成之ν-[6-胺基吡
咬-3-基]-5-氟基-1-[(3-氟苯基）-甲基]-1Η-吲嗓-2-甲醯胺與0.105 克（0.53 4:莫耳）3-漠基-2-酮基丙酸乙g旨，在4毫升乙腈中反 應而製成。獲得0.05克所期望之產物，呈白色固體形式。 熔點=242-245°C 4 NMR (DMSO D6)，5 (ppm) : 10.8 (s，1H) ; 10.55 (s，1H) ; 8.8 (s， 1H) ； 7.8 (m, 2H) ； 7.65 (m, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.2 (m, 1H) ’ 7.05 (m，1H)，6.9 (m, 2H) ; 5.9 (s，2H) ; 4.4 (q，2H) ; 1 35 (t 3H) LC-MS : 475 ([M+H]+，Rt = 1.15 分鐘）. 實例23 (化合物23) N-(2-甲基味唾并[l，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基小[(3_氟苯基）甲 基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 將6毫升乙腈中之0.085克（0.22毫莫耳）根據步驟4.2中所 述擬案製成之N-[6-胺基p比唆-3-基]_5_氟基氟苯基）甲 基HH-啕哚-2-甲醯胺與0.043克（0.45毫莫耳）μ氯基丙_2_酮放 置在專供微波反應器用之10毫升耐壓管中。然後，將管件 密封，並在微波反應器中，於15(TC下加熱，歷經兩個丨_小 137485 •57· 200936584 時循環。在此段時間後’使反應混合物濃縮至乾涸。接著， 使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以二氣甲烧與 甲醇之混合物溶離。因此獲得0.058克所期望之產物，呈白 色固體形式。
熔點：200-203°C XH NMR (DMSO-D6), ^ ppm ： 10.5 (s, 1H) ； 9.2 (s, 1H) ； 7.8 (s, 1H)； 7.6 (m, 2H) ； 7.45 (m, 2H) ； 7.35 (m, 2H) ； 7.2 (m, 1H) ； 7.1 (m, 1H)； • 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) ； 2.3 (s, 3H). LC-MS : 417 ([M+H]+, Rt = 1.05 分鐘）. 實例24 (化合物24) 队([1，2,4]二唾_并[1»比°定-6-基）-5-氟基_1_[(3_氟苯基）曱基]_出_ 吲哚-2-曱醯胺 化合物24係根據類似實例20中所述之方法，經由使〇5克 (1.75毫莫耳）根據步驟1.2中所述擬案製成之5_氟基小[(3_氟 苯基）曱基]-1H4丨哚-2-曱醯胺與〇.35克（1 75毫莫耳）6溴基 ❹ 丨1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶，在99毫克（0.52毫莫耳）硤化銅、0.48 克（3.49毫莫耳）碳酸鉀及66毫克（0.58毫莫耳）反式_ι，2_環己 • 烷二胺存在下，於15毫升二氧陸圜甲反應而製成。因此獲 得393毫克所期望之產物。
' 熔點：227-229°C XH NMR (DMSO-D6), δ ppm： 10.8 (s, 1H) ； 9.55 (s, 1H) ； 8.5 (s, 1H)； 7.9 (s, 2H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.5 (s, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.20 (m, 1H)； 7.05 (m, 1H) ； 6.9 (m, 2H) ； 5.9 (s, 2H) LC-MS : 404 ([M+H]+，Rt = 1.16 分鐘）. 137485 -58· 200936584 下表1係說明根據本發明許多通式（I)化合物之化學結構 與物理性質。 在此表中： - 通式（I)化合物係經定義，其中η等於1，且W = 0 ; -"熔點（°C )”欄位表示產物之熔點，以攝氏度數（°C )表示； - 化合物係呈自由態鹼形式。 表1 ❹ Η ί
Ν——A (0 ❹ 編號 x1,x2,x3,x4 Y A 熔點rc) 1 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 251-253 2 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2,3-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶 -6-基 220-242 3 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-羥曱基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基 247-249 4 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡 嗓-6-基 258-259 5 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基 278-279 6 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-p塞吩-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶 -6-基 316-318 7 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-第三-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶 -6-基 190-192 8 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-(曱氧基曱基)咪唑并-[1,2-a] 215-216 9 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-(羥甲基)。米唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 244-245 10 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-曱基-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基 305-307 137485 -59- 200936584 編號 Xl5X2,X3,X4 Y A 熔點(°C) 11 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-嘧吩-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶 -7-基 259-260 12 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 158-159 13 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-第三-丁基咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 327-328 14 CH, C-CF3, CH, CH 3-氟苯基 2,3-二曱基咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 280-281 15 CH, C-CF3, CH, N 3-氟苯基 2-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基 264-265 16 CH, C-CF3, CH, N 3-氟苯基 2,3-二曱基咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 287-288 17 CH, C-CF3, CH, CH 3-氟苯基 2-(羥曱基)咪唑并[l，2-a]吡啶 -7-基 254-255 18 CH, C-CF3, CH, N 3-氟苯基 2-(羥曱基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -7-基 238-240 19 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-曱基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基 267-268 20 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基 267-268 21 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-乙氧基羰基咪唑并[l，2-b]嗒 畊-6-基 267-268 22 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-(乙氧基羰基)味唑并[l，2-a]吡 淀-6-基 242-245 23 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基 200-203 24 CH, C-F, CH, CH 3-氟苯基 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基 227-229 根據本發明之化合物係進行活體外與活體内藥理學試 驗，其係証實化合物作為治療活性物質之價值。此等化合 物具有針對TRPV1 (或VR1)受體之拮抗劑或催動劑活性。 在大白鼠DRG上抑制以辣椒素所引致電流之試驗 -大白鼠背側根部神經節（DRG)細胞之初生培養物： DRG神經元係自然地表現TRPV1受體。 新生大白鼠DRG之初生培養物係使用1天大之大白鼠製 成。簡言之，於解剖後，使神經節胰蛋白酶化，並使細胞 137485 -60- 200936584 藉由機械研製而解離。使細胞再懸浮於含有10%牛胎兒血 清、25 mM KC1、2 mM麩醯胺、100微克/毫升健大黴素 (gentamicin)及50毫微克/毫升NGF之Eagle基礎培養物培養基 中，然後沉積在以昆布胺酸塗覆之載玻片上（每載玻片 0·25χ106個細胞），接著將其放置在Coming 12-井培養皿上。將 細胞在37°C下，於含有5% C02與95%空氣之潮濕氣層中培 養。在培養後48小時，添加胞嘧啶尽D-阿拉伯糖苷（1 /M)， 以防止非神經元細胞之生長。在培養7-10天後，將載玻片 轉移至實驗小室，供貼片夾持研究用。 -電生理學： 將含有細胞製劑之度量室（體積800微升）放置在裝有 Hoffman 光學裝置（Modulation Contrast, New York)之倒置顯微鏡 (Olympus IMT2)之平台上，並於400X之放大倍率下觀察。將 小室使用接受8個入口管之溶液分配器連續地重力流入(2.5 毫升/分鐘），且其包含聚乙烯管（孔口 500微米）之單獨出口 φ 係被放置距離研究中之細胞小於3毫米處。使用貼片夾持技 術之"全細胞”型態。硼矽酸鹽玻璃吸量管（電阻5-10 MOhms) 係利用3D壓電微操縱器（Burleigh，PC1000)帶到該細胞。整體 電流（膜電位經設定在-60 mV下）係以經連接至操作Pclamp8 軟體之PC (Axon儀器）之Axopatch ID放大器（Axon儀器，Foster City, California)作記錄。電流圊係被記錄在紙上，並同時數字 化（取樣頻率15至25 Hz)，且於PC之硬碟機上獲取。 300 nM辣椒素溶液之施用係在DRG細胞上引致（電壓係 設定在-70 mV下）進入陽離子性電流。為使受體之脫敏作用 137485 -61 - 200936584 降至最低，係觀察兩次施用辣椒素間之1分鐘最小間隔。於 對照期間（單獨辣椒素回應之安定化作用）之後，待測化合 物係在特定濃度（濃度為ίο nM或1 nM)下單獨施用，歷經4 至5分鐘之時間，於此段期間内，進行數種辣椒素+化合物 s式驗（以獲得最高抑制）。其結果係以對照辣椒素回應之抑 制百分比表示。 在VR1拮抗劑化合物之情況中，對於在〇〗至1〇〇 nM濃度
下所測試最具活性之本發明化合物，辣椒素回應（1 之 抑制百分比係在20%與100%之間。因此，其係為TRpvi類型 丈體之有效拮抗劑。表2係給予以本發明化合物所獲得抑制 百分比之少數實例。 表2 化合物編號 在DRG貼片中之％抑制 1 81.5% (1 nM) 20 80% (1〇〇 因此’本發明化合物可用於製備藥劑，尤其是製備用於 預防或治療其中涉及TRPV!類型受體之病理學疾病之藥 本發明化合物可用於預防-痳 々4 /口黡其中涉及TRPV1類型‘ 體之病理學疾病。 因此，本發明之主題為筚密彳，I勺人 朵釗其包含至少一種式（1)化- 物，或該化合物之藥學上可接受豳， 丧又I 或者水合物或溶劑' 物0 發現此等藥劑之治療用途 尤其是在預防及/或治療疼痛 337485 -62- 200936584 與發炎、慢性疼痛、神經 ^ , ^ . q 、病原性疼痛（外傷相關、糖尿病、 代谢、感染相關或毒性疚，虐+ m — 疼痛或因抗癌或醫源性治療所引致 之疼痛）、（骨）關節炎疼痛、周湛槌波广 斤致 、 八濕丨生疼痛、纖雉肌痛、背痛、 癌症相關疼痛、面部神經痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、灼傷、 晒傷、動物咬傷或昆蟲咬傷、癌療後神經痛、肌肉疼痛、 陷落之神經（中樞及/戋太她 次末梢）、舍柱及/或腦部創傷、絕血 (脊柱及/或腦部）、神經變性、 r出血性中風（脊柱及/或腦
及中風後之疼痛上。 本發明化合物亦可用於預防及/或治療代謝病症，譬如糖 尿病。 本發明化合物可用於預防及/或治療泌尿科病症’響如膀 胱之活動過度、泡囊反射過強、泡囊不安錢、失禁、各 促排尿、尿失禁、膀胱炎、腎炎絞痛、骨盆過敏性及骨: 疼痛。 孤 本發明化合物可用於預防及/或治療婦科病症，例如女陰 痛及與輸卵管炎或痛經有關聯之疼痛。 此等產物亦可用於預防及/或治療胃腸病症，譬如胃食管 回流病症、胃潰癌、十二指腸潰癌、功能性消化不良、結 腸炎、IBS、克隆氏病、胰腺炎、食道炎及膽絞痛。 同樣地，本發明產物可用於預防及/或治療呼吸道病症， 譬如氣喘、咳嗽、慢性阻塞肺病（c〇PD)、枝氣管縮小及呼 吸道系統之炎性病症。 此等產物亦可用於預防及/或治療牛皮癬、搔癢病、皮膚 病、眼睛或黏膜刺激、疱疹及帶狀疱疹。 137485 -63- 200936584 本發明化合物亦 本發明化合物亦 發性硬化。 可用於治療抑鬱。 可用於治療中樞神 經系統疾病，譬如多
本發明化合物亦可用於治療癌症。 根據本發明之另—古 乃面，其係關於醫藥組合物，其包含 至少一種根據本發明 之化合物作為活性成份。此等醫藥駔 合物含有有效劑量之至φ ^ Λ ^ <主V —種根據本發明之化合物，或該 化合物之藥學上可接香醆 又现、水合物或溶劑合物，以及至少 一種藥學上可接受之賦形劑。 遺賦形劑係根據醫藥形式與所要之投藥模式，選自熟諸 此藝者所已知之常用賦形劑。 本發明之醫藥組合物可經由 , 上田口腔、舌下、皮下、肌内、 靜脈内、局部、區域、名；. 埤虱官内、鼻内、經皮或直腸途徑投 予。此等組合物可以單位扮藥报工 , 千1疋叔樂形式投予，作成與標準醫藥 賦形劑之混合物。其係音免 你思攸板予動物與人類，用於預防或 治療上文所提及之病症或疾病。 投藥之適當單位形式包括口服形式，譬如片劑、軟或硬 凝膠膠囊、粉末'顆粒及口服溶液或懸浮液，舌下、面頰、 氣管内、眼球内及鼻内投藥形式，供藉吸入投藥用之形式， 局部、經皮、皮下、肌内或靜脈内投藥形式，直腸投藥形 式’及植入物。對於局部應用而言’根據本發明之化合物 可用於乳膏、凝膠、香膏劑或洗劑中。 舉例言之’呈片劑形式之根據本發明化合物之投藥單位 形式可包含下列成份： 137485 200936584 根據本發明之化合物 50.0毫克 甘露醇 223.75毫克 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0毫克 玉米澱粉 15.0毫克 羥丙曱基纖維素 2.25毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 根據蓋倫形式，服用該單位形式，以允許每日投藥為每 公斤體重0.001至30毫克活性成份。 ❹ 可以有其中較高或較低劑量為適當之特定情況：此種劑 量並未偏離本發明之範圍。根據一般實務，適於每位病患 之劑量係由醫生根據投藥模式、該病患之重量及回應而決 定。 根據本發明之另一方面，其亦關於一種治療上文所指出 病理學疾病之方法，其包括對病患投予有效劑量之根據本 發明化合物，或其藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。 〇 137485 65-

Claims (1)

  1. 200936584 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係相應於通式（1) H、
    其中： 子或基團C-Rj ; 中之一表示氮原子時， ❹
    χι，X2，X3及X4係互相獨立表示氮原 應明瞭的是，當得自Χι，χ2, &及 其他係相應於基團d; w表示氧或硫原子； η係等於0, 1，2或3 ; γ表不芳基或雜芳基’視,清況被一或多個基團取代，取代 基選自齒原子與基團Cl_(：6_烷基、C3_c7_環烷基、環 烷基-q-C3-伸烷基、Cl_C6_氟烷基、羥基、Ci_c6_烷氧基、 C3 C7-環烷基氧基、C3_C7_環烷基_CrC6_伸烷基_〇_、C1_C6_ 氟基烷氧基、氰基、C(〇)NR3R4、硝基、NR3R4、Ci -C6-硫基 烷基、硫醇、-S^-q -C6 -烷基、-S(0)2 -Cl -c6 -烷基、so2 NR3 R4、 NR5C(〇)R6 , nr5so2r7 ^ C(0)NR3R4'0C(0)NR3R4 ^ -Si-CC^Q-烧基)3、-sf5、芳基-q-cv伸烷基或芳基、雜芳基-q-cv伸 烧基或雜芳基；基團q-CV烷基、C3-C7-環烷基、c3-c7-環 烧基-CVC3-伸烷基、q-cv氟烷基、CrQ-烷氧基、c3-c7-環虎基氧基及C3_C7_環烷基_Cl_C6_伸烷基_〇_可被羥基、 Ci-c0-烷氧基4NR3R4基團取代；芳基與雜芳基係視情況被 137485 200936584 一或多個可為彼此相同或不间 A表示下式雙㈣之取代基R8取代；
    其中 Zl , Z2,C-R2a ; Z3及Z4係互相獨 立表示碳原子 氮原子或基團 ❹
    Zs，Z6及Z<7係互相獨立表示氣 双下鼠原子或基團C-R2b ; Zg表不碳原子； 得自 得自及ZJ之-係、相應於碳原子，係結合至式① 醯胺或硫醯胺之氮原子； Rl係選自氫原子、_原子、q-c6-烷基、c3_c7_環烷基、C3_c7_ 環烷基-cvcv伸烷基、Cl_C6_氟烷基、芳氧基_Ci_c6烷基、 雜芳基氧基-q-Cf烷基、芳基_Cl_C3_伸烷氧基_Ci_c6烷基、 雜芳基-q-C3-伸烷氧基-q-cv烷基、芳基硫基-CrQ-烷基、 雜芳基硫基-C! -CV烷基、芳基-Ci -C3-伸烷基硫基-c6-烧 基、雜^•基-C! -C3 -伸烧基硫基-Ci -C6 -燒基、Ci -C6 -燒氧基、 C3-C7-環烷基氧基、c3-c7-環烷基-CVC3-伸烷氧基、q-cv 氟基烷氧基、氰基、C(0)NR3R4、硝基、NR3R4、CVQ-硫基 烷基、C3-C7-環烷基硫基、C3-C7-環烷基-q-CV伸烷基硫基、 -C6-烷基、-S(0)-C3-C7-環烷基、-SCCO-Ci-Cs-伸烷基 -c3-c7-環烷基、CVQ-烷基-S(〇)2-、C1-C6-氟烷基-s(0)2-、 c3 -c7 -環烷基-S(0)2 -、C3 -C7 -環烷基 _C1 -c3 -伸烷基-S(〇)2-、 137485 200936584 S〇2NR3R4、（Cl-C6-烷基)3-Si-、-sf5、nr5c(o)r6、nr5so2r7、 C_K3R4 ' 〇C(〇)NR3R4、芳基、雜芳基、芳基_Ci_C5伸烷 基、雜芳基-Ci-Cs-伸烷基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基氧 基或雜芳基硫基；雜芳基或芳基係視情況被一或多個可為 彼此相同或不同之取代基&取代； ha表示氫原子、鹵原子或基團Ci_C6_烷基、C3_C7_環烷基、 C3-C7-環烷基-Cl_c3j烷基、Ci_c6_氟烷基、Ci_c6_烷氧基、 ❹ （VCV環烷基氧基、c3_c7_環烷基_Ci_c3_伸烷基_〇_、羥基、 硫醇或C1-C6_氟基烷氧基； R2b表示氫原子、鹵原子或基團Cl_c6_烷基、C3_C7_環烷基、 C3-C7-環烷基_Cl_c3_伸烷基、Ci_c6_氟烷基、Ci_c6_烷氧基、 羥基、硫醇、酮基、硫基、C3_C7_環烷基氧基、Cl_c6-敗基 烧氧基、C3-C7-環烷基-Ci-Cr伸烷氧基、CVQ-烧氧基-Ci-CV 伸烧基、cvc：7-環烷基氧基-q-cv伸烷基、c3-c7-環烷基 -Ci -C3 -伸烷氧基-c3 -伸烷基、Ci -C6 -烷基-CCCO-O-q，c3 -伸 ❿ 烧基、ci -C6 -炫基-c(o)-o-、c3 -C7 -環烧基-CXCO-O-Ci -C3 -伸燒 基、C3-C7-環烷基-C(0)-0-、CVQ-l 烷基-(XOKMVCV伸燒 基、Q-CV氟烷基-C(0)-0-、C(0)NR3R4、CXCOO-q-CV烧基、 氰基、CHO、C02H、-CXOKVCV烧基、-C(0)-C3-C7-環烷基、 本基或吩基’基團C〗-Cg -烧基、C3 -〇7 -環烧基、C3 -C7 -環 烷基-Q-C3-伸烷基、cvcv氟烷基、（vc6-烷氧基、c3<v %·烧基氧基、C! -C6 -氟基烧氧基、C；3 -〇7 -環烧基-C3 -伸燒 氧基、Ci -烧氧基-Ci -C3 -伸烧基、C3 -C7 -環烧基氧基-Ci _ 伸烷基及Cg-C：7-環烷基-q-C：3-伸烷氧基-q-Cr伸烷基可被 137485 200936584 羥基、Q-Q-烷氧基或NR3r4基團取代； R3與R4係互相獨立表示氫原子或基團Cl_C6_烷基、C3-C7-環烧基、（¾ -〇7 -環炫基-C3 -伸燒基、芳基-Ci -C5 -伸烧基或 芳基，或R3與R4和帶有彼等之氮原子一起形成一氮四圜、 四氫吡咯、六氫吡啶、一氮七園烯、嗎福啉、硫代嗎福啉、 六氫峨井或高六氫吡畊基團；基團⑽^^係視情況被基團 CVC6-烧基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-CVC3-伸烷基、芳 ❹ 基-Ci-Q-伸烷基、芳基、雜芳基、芳基-s(0)2-、CVCV院基 -s(o)2-、（VCV氟烷基-s(〇)2、C3_C7_環烷基 _s(0)2_、C3_C7_ 環烧基-C! -C3 -伸烷基-s(0)2 -、芳基_C⑼-、Ci _Q _炫基_c(〇)-、 C3-C7-環烷基-c(0)-、c3-c7-環烷基 _Ci_c3_伸烷基 _c(〇)-、 q-CV氟烷基-c(0)-、羥基、Cl_c6_烷氧基、c3_c7_環烷基氧 基、（VCV環烷基-q-C3-伸烷氧基、Ci_c6_氟烷基、芳氧基 -CVQ-伸烷基、芳氧基、雜芳基氧基_Ci_Q_伸烷基或雜芳 基氧基取代； ❹ R5與R6係互相獨立表示氫原子或基團Cl-C6-烷基、C3-C7- 環烷基、cvc：7-環烷基—eve3·伸烷基、芳基_Ci_c6,烷基或 芳基；芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 鹵原子與基團Ci-CV烷基、C3-C7-環烷基、c3-C7-環烷基 -Q-C3-伸烧基、Cl_c6_氟烧基、Ci_c6_燒氧基、Q—Cr環烷基 氧基、Cs-CV環烷基-CVC：3-伸烷氧基、Ci_c6_氟基烷氧基、 硝基或氰基； 或R5與R6—起形成4_至7_員内醯胺，包含帶有彼等之氮原 子與c(o)基團； 137485 200936584 R7表示基團C! -C6 -炫基、c3 -C7 -環烧基、c3 -c7 -環烧基-C】-C3 -伸烷基 '芳基-Cl-Q-伸烷基或芳基；芳基係視情況被一或 夕個取代基取代，取代基選自鹵原子與基團Cr_c6_烷基、 c3-c7-環烷基、c3-C7-環烷基-q-Cs-伸烷基、Ci_c6_氟烷基、 q-cv烷氧基、C3_C7_環烷基氧基、C3_c^環烷基伸烷 氧基、C〗-C：6-氟基烧氧基、硝基或氰基； 或R5與R7一起形成4·至7-員沙坦（Siiltam)，包含帶有彼等之 氮原子與S(0)2基團； Rs表示鹵原子或基團c!-cv燒基、c3 _C7 _環烷基、C3 _C7 _環 烷基-q-Cr伸烷基、q-cv氟烷基、Ci_C6_烧氧基、C3_C7_ %烷基氧基、CyC7-環烷基_Cl_c3_伸烷氧基、Ci_c6_氟基烷 氧基、確基、氰基、NR3R4、_C(〇)_Ci_c6_炫基 S_C(0)C3_C7_ 垓烷基；基團q -Q -烷基、q _c7 _環烷基、c3 ·& _環烷基_Ci _c3 _ 伸烷基、Ci-C：6-氟烷基、Cl_c6_烷氧基、C3_C7環烷基氧基 及cvcv環烷基-Cl-c：3_伸烷氧基可被基團〇H、Q_Q_烷氧基 或nr3r4取代； 通式（I)化合物之硫原子可呈氧化形式· 通式（I)化合物之氮原子可呈氧化形式. 呈鹼或酸加成鹽之形式’以及呈水合物或溶劑合物之形 式。 2.如請求項1之式（I)化合物’其特徵在於 X!，X2, X3及X4係互相獨立表示基團c_Ri ; 心係如根據請求項1之通式（1)中所定義； 呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 137485 200936584 3.如請求項1之式（1)化合物，其特徵在於 及&表示基團c_Rl ; &表示氮原子； Rl係如根據請求項1之通式（1)中所定義； 呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 4.
    如凊求項1至3中任一項之式（1)化合物，其特徵在於 二係選自氫原？、鹵原子及基團Ci_C6_氟烷基； 呈驗或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 5·如請求項1至4中任 η係等於1 ; 一項之式（I)化合物，其特徵在於 呈鹼或酸加成鹽之形式 式。 以及呈水合物或溶劑合物之形
    6_如凊求項1至5中任_话+斗、a、 項之式①化合物，其特徵在於 :表不芳基’視情況被一或多個函原子取代； 呈驗或酸加成睡夕 ^ 成现之形式，以及呈水合物或溶劑合物 式.〇 之形 如請求項1至6中 W表示氧原子； 呈鹼或酸加成鹽 式。 任項之式①化合物，其特徵在於 之形式，以及呈水合物或溶劑合物 之形 8. 如請求項1 A表示下式 至7中任—項之式①化合物，其特徵在於 之雙環雜芳基： 137485 200936584
    其中 ZhZ^Z3及2：4係互相獨立表示碳原子或氮原子； zs’ ζό及4係互相獨立表示氮原子或基團c ; z8表示碳原子； ，自z2’ Zs’ z4’ Z5’ Z6AZ?中之至多兩個表示氮原子； 得自LZd及24中之—係相應於碳原子，係結合至 醯胺或硫醯胺之氮原子； R2b表示氫原子或基團Cl烷基、c(〇)〇_Ci烷基、苯基 «吩基；基團Cl_c6_烧基可被經基或CAW基取代1 呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 9.如請求項1至8中任一項之式①化合物，其特徵在於 A表示以下基團
    Rn表示氫原子或基團Ci_C6_烷基、c(0)0_Ci_C6_烷基、苯基 或嘍吩基；基團（：1<：6_烷基可被羥基或Cl_C6_烷氡基取代； 王驗或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之來 137485 200936584 式。 10.如請求項1至9中任-項之式①化合物，其特徵在於 A表示以下基團
    R2b表示氫原子或基團基、苯基或4吩基；基團 ⑩ Cl-C6~烷基可被羥基或cvcv烷氧基取代； 呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 式。 η.如凊求項1至8中任-項之式①化合物，其特徵在於 x^XhX3及X4係互相獨立表示基團CRi ;或者 Xi，X2及x3表示基團c_Ri ; &表示氮原子； R〗係選自氫原子、幽原子或基團Ci Q_氟烷基； η係等於1 ; ❹ Υ表示芳基，視情況被一或多個齒原子取代； w表示氧原子； Α表示下式雙環雜芳基：
    其中 Ζι，Z2，Z3及z4係互相獨立表干难店7上— 衣不碳原子或氮原子； Z5，Z6及Zy係互相獨立表示氮 _ 虱原子或基團C-R2b ; Zg表不碳原子； 137485 200936584 得自Ζ〗，Z2, Z3 ’ Z4，zs，ζδ及Z7中之至多兩個表示氮原子； 得自zl5心’^及心中之一係相應於碳原子，係結合至式（I) 醢胺或硫醯胺之氮原子； R2b表示氫原子或基團Ci_c6_烷基、c(〇)〇_Ci_c6烷基、苯基 或遠吩基；基團Cl_C6_烧基可被經基或Ci_Q_燒氧基取代； 呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 式。 @ 12.如請求項1之式①化合物，其係選自： N-(2,3-二甲基咪唑并[u_a]吡啶_7_基）_5_氟基小⑽-氟苯基） 甲基HH-吲哚-2-甲醯胺； N-(2,3-二曱基咪唑并na]吡啶·6_基）_5_氟基小[(3氟笨基） 曱基HH-啕哚-2-甲醯胺； N-[2-(經曱基）咪。坐并[0]吡啶冬基]_5_氟基_1[(3氟笨基） 曱基]-1Η-Θ丨嗓-2-甲酿胺； N-(3-曱基-2-苯基咪唑并[i，2-a]吡啶-6-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯 φ 基）曱基]-1H-峋哚-2-曱醯胺； N-(2-乙基咪。坐并[l，2-a]p比咬-6-基）-5-氟基-i_[(3-敦苯基）曱基 -lH-Wj嗓-2-甲酿胺； N-[2七塞吩-2-基户米唾并[l，2-a]吡啶-6-基]_5_氟基小[(3-氟苯 基）曱基]-1Η-<哚-2-曱醯胺； N-(2-第三-丁基咪嗤并[l，2-a]吡啶·6-基）_5_氟基-i-[(3-氟苯 基）曱基HH-峭哚-2-曱醯胺； N-(2-曱氧基曱基咪嗤并[l，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基-l-[(3-氟苯 基）曱基]-1H-W哚-2-曱醯胺； 137485 200936584 N-[2-(m曱基）咪唑并似-幻吡啶_7·基>5_氣基·H(3_氟苯基） 曱基]-1Η-啕哚-2-甲醯胺； N-(2-甲基-3-苯基咪唑并[i，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基_1-[(3-敗苯 基）曱基]-lH-p?丨哚-2-甲醯胺； N-[2-(p塞吩-2-基）咪唑并[u-a]吡啶-7-基]·5_氟基小[(3_氟苯 基）曱基]-lH-p?丨嗓-2-甲醯胺； Ν-(2-乙基咪唑并[i，2-a]吡啶-7-基）-5-氟基·ι_[(3-氟苯基）甲基 -1H-P引1:1朵-2-曱酿胺； N-(2-第三-丁基咪唑并[u—a]吡啶_7_基）·5氟基小[(3氣苯 基）曱基]-1Η-峭哚-2-甲醯胺； 化(2,3-二曱基咪嗤并似-幻吡啶_7·基）_5_三氟曱基_Η(3氟 苯基）曱基]-lH-p?卜朵-2-甲醯胺； Ν-(2-乙基咪唾并[i，2-a]吡啶-7-基)-5-三氟曱基小砂氟笨基） 曱基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱醯胺； N-(2,3-二甲基咪唑并[U_a]吡啶_7_基）_5_三氟甲基小[(3氟 ❹ 苯基）曱基HH-吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲醯胺； N-[2-(羥曱基）咪唑并na]吡啶_7_基]_5_三氟曱基小[(3氟 苯基）-甲基]-1H-吲嗓-2-曱酿胺； N-[2-(羥曱基）咪唑并[^幻吡啶丨基]_5_三氟甲基小[(3氟 苯基）-曱基HH-p比略并[2,3姊比咬-2-曱醯胺； N-(2-甲基咪唑并na]吡啶_7_基）_5_氟基小[(3氟苯基）甲 基]嗓-2-曱酿胺； N-(2-曱基吡唑并[u-a]嘧啶·6_基）_5_氟基小[(3氟苯基）曱 基]丨嗓-2-甲酿胺； 137485 -10· 200936584 n-[2-(乙氧基幾基）㈣并[u嫩〜基]5氣基-笨基）-曱基]-1H-吲噪-2-甲醯胺； N-[(2-(乙氧基幾基）咪唾并[u_aM啶_6基）錢基-苯基）曱基]-1H-吲嗓-2-曱醯胺； N-(2- f ^ ^ ^ # [l52.a],b _6.^ }.5. ^ ^ _H(3_ ^ ^ & ^ 基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
    N-([1，2,4]三嗅并π，5♦比咬各基）_5遣基_1[(3_氟笨基）甲 基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺。 13. —種製備如請求項【至12中任一項之式①化合物之方法， 其特徵在於’使通式（Π)化合物 Χ2/Χΐ<ϊΤΛ未乂人Ν〆 Β X， (ll) W |CH2)n Υ 其中 Xi，x2, x3, x4, 所定義，
    η，Υ及W均如根據請求項ι之通式①中 與通式（III)化合物反應 D-
    (III) 其中Ζ〗，Ζ2，Ζ3，Ζ4，Ζ5，Ζό，乙7及Zs均如根據請求項1之通式（I) 中所定義： _ § B表不NH2基團’且D表不脫離基時’於呈催化量之銅 鹽、呈催化量之銅配位體及鹼存在下，在溶劑中；或於催 化量之鈀衍生物、催化量之鈀配位體及鹼存在下，在回流 溶劑中； 137485 -11 - 200936584 -當Β表示羥基，且D表示Νη2基團時，於偶合劑存在下， 在溶劑中； ‘Β為氣原子’且D表示ΝΗ2基團時，在溶劑中。 14. 一種製備如請求項1至12中任一項之式（I)化合物之方法， 其中W表示氧原子，且Α表示以下基團：
    2b Ο 其特徵在於，使通式化合物
    NHPG 其中Xb X2, X3, X4, η及Y均如根據請求項1之通式（I)中所 疋義’且PG表示氫原子， Ο 與通式（IV)化合物反應， X (iv) R2b R2b 其中X表示脫離基，且R2b係如根據請求項1之通式（I)中所 定義。
    15. — 種式（Ilia)、（mb)、（IIIc)、（Illd)、（Hie)或（inf)化合物： h3c〇2c^^n. 9」 0
    Ο ι 37485 -12- 200936584 瓜-種㈣，其特徵在於其包含如讀求们至以任一項之 式Φ化合物，或此化合物與藥學t J ·?要梵酸之加成鹽，或 者式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 ’ π-種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請 -項之式Φ化合物，或此化合物之藥學中: 物或溶劑合物，以及至少一 接又I、水合 18, 種如請求項⑴⑴ 藥學上可接受之賦形劑。 項至12中任一項之式①化合物於 c:理::r於預防或治療其中涉及一類:受 19. —種如請求項i至12 .ra 員之式（1)化合物於藥劑刨、A L 途，5亥樂劑係用於預防或治代 泌尿科病症、婦科病症、田胳产 貧人代#病症、 搔赛病、皮膚广、 呼吸道病症、牛㈣、 I ’眼睛或黏骐刺激、疱疹、帶狀痼γ 發性硬化、抑帝狀财、多 ❹ 137485 13- 200936584 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    137485
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