TW200936156A - Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides - Google Patents

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200936156 六、發明說明： 【先前技術】 α-克羅梭基因編碼具有細胞外域及短細胞質域的130 kDa單通過I型跨膜蛋白βα_克羅梭蛋白之細胞外域包含兩 個子域，稱為KL-D1及KL-D2。此等兩個子域與細菌及植 物之β-葡糖苷酶共有序列同源性。α·克羅梭蛋白之細胞外 域可藉由跨膜域結合至細胞表面或可分裂且釋入細胞外環 境中。細胞外域之分裂似乎由局部低的細胞外Ca2+濃度促 成。 除α-克羅梭之外，亦已鑑別出α·克羅梭之同源物，|3_克 羅梭（Ito等人，Mech. Dev. 98:1 15-9 (2000))。β-克羅梭亦 為具有細胞外KL-D1及KL-D2子域的單通過I型跨膜蛋白。 調節α-克羅梭表現經證明可在哺乳動物中產生老化相關 特徵。克羅梭基因功能失去性突變的小鼠純合子呈現類 似於人類老化的特徵’包括壽命縮短、皮膚萎縮、肌肉萎 縮、動脈硬化、肺氣腫及骨質疏鬆（Kuro_〇等人，Nature， ❹ 390:45-51 (1997))。相比之下，相對於野生型小鼠，小鼠 中α-克羅梭基因之過度表現使壽命延長且使耐氧化壓力增 強（Kurosu等人 ’ Science 309:1829-1833 (2005); Yamamoto 等人，J. Biol. Chem. 280:38029-38034 (2005)) » 成纖維細胞生長因子（FGF)組成多種有機體中所表現之 同源多肽生長因子之家族（〇rnitz及it〇h，Genome Biol. 2: feviews，3005_1-3005·12 (2001))。在脊椎動物物種中，彼 此間具有介於13-71%之間的胺基酸一致性之FGF具有高度 137631.doc 200936156 保守的基因結構與胺基酸序列。人類中存在FGF家族之22 種已知成員（FGF15為人類FGF19之小鼠直系同源物，因此 不存在人類FGF15)。在發育早期，FGF調節細胞增殖、遷 移及分化，但在成熟有機體中，FGF維持内環境穩定、起 組織修復作用且對損傷作出反應。 FGF藉由結合細胞表面FGF受體並藉此激活細胞表面 FGF受體來起生長因子之作用。FGF受體（FGFR)為經由 FGFR之自體填酸化、FRS2 (FGF受體受質2)及ERKl/2(細 ® 胞外信號調節型蛋白激酶1/2)之磷酸化及激活（早期 生長反應-1)來激活信號轉導的絡胺酸激酶受體。FGF對硫 酸肝素蛋白聚糖亦具有高親和性。硫酸肝素當與FGF結合 時，可增強FGFR之活化。 近期研究已證明FGF23缺乏小鼠與α-克羅梭缺乏小鼠之 間顯著相似的生物學特性（Shimada等人，j Ciin. invest 113:561-568 (2004) ; Yoshida 等人，End〇crin〇1〇gy 143:683-689 (2002)) ’表明FGF23與α-克羅梭之間的功能性 ® 相互影響。此等研究依據α-克羅梭結合其同源fgf受體並 經由其同源FGF受體信號轉導從而鐘別α—克羅梭為FGF23 之強制性搭配物（Urakawa等人，NatuI>e 22:1524-6 (2007))。α-克羅梭基因主要表現於腎、甲狀旁腺及脈絡叢 中。假設α-克羅梭之組織特異性表現會限制至彼等組織之 FGF23信號轉導之激活。 類似於FGF23/(x·克羅梭’ β-克羅梭在結合其各別同源 FGF受體與經由其各別同源FGF受體信號轉導方面為 13763l.doc 200936156 FGF19與FGF21之強制性搭配物（〇gawa等人，pr〇c. Nati.

Acad. Sci. USA 104:7432-7 (2007) ; Lin 等人，J· Biol Chem. 282:27227-84 (2007);及^等人，j. Bi〇1 chem. 282:29069-72 (2007))。該等研究亦已證明β_克羅梭與調節 組織特異性代謝活性有關。最初證明β_克羅梭係與作為辅 助因子之FGF21 —起作用，以調節脂肪組織中之碳水化合 物及脂質代謝。β-克羅梭與FGF19協同調節肝中之膽汁酸 代謝’從而可解釋β-克羅梭缺乏小鼠中之高膽汁合成（It〇 等人 ’ J Clin Invest. 2005 Aug; 1 15(8):2202-8) » 美國專利第6,579,850號描述多肽及包含α_克羅梭多肽的 組合物。其中揭示人類及小鼠α_克羅梭多肽。該專利亦揭 示包含該等多肽的組合物可用於治療類似於過早老化的症 候群、治療成年疾病及抑制老化。 美國專利第7,223,563號描述編碼FGF23多肽序列的經分 離核酸或包含此經分離核酸的重組細胞。該專利進一步係 關於診斷及治療低磷酸鹽血症及高磷酸鹽血症、骨質疏 鬆、皮肌炎及冠狀動脈病的方法。 美國專利第7,259,248號描述編碼FGF21多肽序列的經分 離核酸。該專利進一步係關於診斷及治療肝病、與胸腺功 能相關之病狀的方法’及治療睪丸之病狀的方法。 【發明内容】 本發明係關於利用克羅梭融合多肽或可溶性克羅梭多肽 預防或治療年齡相關病狀或代謝障礙的方法、套組及組合 物。本發明之克羅梭融合多肽由克羅梭蛋白或其活性片段 137631.doc 200936156 (例如可溶性克羅梭（sKlotho))形成。在一些實施例中，本 發明提供包含克羅梭蛋白或其活性片段及成纖維細胞生長 因子或其活性片段的克羅梭融合多肽。 在第一態樣中，本發明提供具有克羅梭蛋白之至少一個 細胞外子域及成纖維細胞生長因子或其活性片段的融合多 肽。克羅梭細胞外域可得自α或β克羅梭同功異型物。此 外’雖然克羅梭融合多肽之FGF組分主要參照成纖維細胞 生長因子-19、成纖維細胞生長因子_21及成纖維細胞生長 因子-23來描述’但應瞭解任一 23種已知FGF可用於實施本 發明。本申請案之讀者可假定本申請案單獨且具體地涵蓋 α或β細胞外域與各種人類FGF蛋白或其活性片段之所有各 種組合。 根據本發明，克羅梭蛋白之細胞外域可包括克羅梭蛋白 之KL-D1與KL-D2域中之一者或兩者。在一些實施例中， 本發明之克羅梭融合多肽具有克羅梭蛋白之至少兩個細胞 外子域。舉例而言，該兩個細胞外子域可為兩個串聯重複 之KL-D1域、兩個串聯重複之KL-D2域，或一個KL-D1域 與一個KL-D2域》在一實施例中，本發明之融合多肽包含 全長α克羅梭蛋白之胺基酸28-292。在另一實施例中，本 發明之融合多肽包含全長β克羅梭蛋白之胺基酸52_997。 根據本發明’包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及 FGF或其活性片段的多狀可共價連接在一起，例如化學連 接或藉由肽鍵同框融合。其亦可經由連接子連接。多肽連 接子之非限制性實例為SEQ ID NO:ll、12、13、14、15、 137631.doc 200936156 16、17及18。該等連接子可包含SEQ ι〇 N〇n ϋ、 14、15、16、17及18之至少！個重複且至多約3Q個重複。 根據本發明’克羅梭蛋白之細胞外子域與成纖維細胞生 長因子可以多種取向及方式彼此操作性連接。舉例而言， 克羅梭蛋白之細胞外子域可操作性連接至成纖維細胞生長 因子之N-末端，或者成纖維細胞生長因子可操作性連接至 克羅梭蛋白之細胞外子域之N_末端。 在一實施例中’本發明提供包含克羅梭蛋白之可溶性克 、羅梭與連接子的融合多肽。在一實施例中’本發明提供包 含α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭與連接子的融合多肽。在 另一實施例中，本發明提供包含ρ克羅梭蛋白之可溶性克 羅梭與連接子的融合多肽。在另一實施例中，本發明提供 人類FGF蛋白或其活性片段（例如無信號肽）及連接子。本 發明亦涵蓋包含本發明之融合蛋白的醫藥組合物及其用於 治療或預防年齡相關病狀或代謝障礙的用途。 _ 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含與 FGF-23(直接或經由連接子間接）融合的具有信號肽之〇1克 羅梭蛋白之可溶性克羅梭。在另一實施例中，本發明提供 一種融合多肽，其包含與FGF_23(直接或經由連接子間接） 融合的無信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。在另一 實施例中’本發明提供與無信號肽之FGF-23(直接或經由 連接子間接）融合的具有信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克 羅梭。在另一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包 含與無信號肽之FGF-23(直接或經由連接子間接）融合的無 137631.doc 200936156 信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。 在實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含與 u (R179Q)變異趙（直接或經由連接子間接）融合的具 有信號肽之。克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。在-實施例 中’本發明提供-種融合多肽，其包含與FGF-23 (R179Q) 變異體（直接或經由連接子間接）融合的無信號肽之《克羅 梭蛋白之可溶性克羅梭。在另一實施例中，本發明提供與 無信號肽之FGF·23 W79Q)變異體（直接或經由連接子間 β接)融合的具有信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。在 另實施例中，本發明提供一種融合多狀，其包含與無信 號肽之FGF 23 (R179Q)變異體（直接或經由連接子間接）融 合的無信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含： (1)具有信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭；（2)連接 子；及（3)無信號肽之FGF-23 (R179Q)變異體。在另一實施 例中，本發明提供-種融合多肽，其包含：⑴無信號狀之 «克羅梭蛋白之可溶性克羅梭；（2)連接子；及（3)無信號狀 之FGF-23 (R179Q)變異體。在一些實施例中，本發明之融 合多肽經糖基化。 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含（ι) 具有信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEQ ID n〇:44 或 SEQ ID NO:45) ; (2)包含 SEQ ID NO:ll 之連接子；及（3) 無信號肽之FGF-23 (R179Q)變異體（SEQ id N〇:43)。在另 一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含（1)無信號 137631.doc 200936156 肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEQ ID NO:7) ; (2)包含 SEQ ID NO:ll之連接子；及（3)無信號肽之FGF-23 (R179Q)變異體（SEQ ID NO:43)。在一實施例中，本發明 提供包含SEQ ID NO:19、20、40或41之胺基酸序列的融合 多肽。在一些實施例中，本發明之融合多肽經糖基化。 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含具有 信號肽之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEQ ID NO:44或 SEQ ID NO:45);及包含SEQ ID ΝΟ:11之連接子。在另一 G 實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含無信號肽之 α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEQ ID NO:7);及包含SEQ ID ΝΟ:11之連接子。在一些實施例中，本發明之融合多肽 經糖基化。 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含人類 FGF蛋白或其活性片段（例如無信號肽）；及包含SEQ ID NO: 11之連接子。在一些實施例中，本發明之融合多肽經 糖基化。 ® 在一實施例中，本發明提供一種包含（例如糖基化或非 糖基化）融合多肽（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫藥組合 物（例如呈肌内投藥形式），該融合多肽包含（1)具有信號肽 之α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:45); (2)包含SEQ ID ΝΟ:11之連接子；及（3)無信號肽 之FGF-23 (R179Q)變異體；及該醫藥組合物用於治療及/ 或預防年齡相關病狀（諸如肌肉萎縮）之用途。在另一實施 例中，本發明提供一種包含（例如糖基化或非糖基化）融合 137631.doc -9- 200936156 多肽（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫藥組合物（例如呈肌 内投藥形式），該融合多肽包含無信號肽之α克羅梭蛋白 之可溶性克羅梭（SEQ ID ΝΟ:7) ; (2)包含SEQ ID ΝΟ:11之 連接子；及（3)無信號肽之FGF-23 (R179Q)變異體；及該醫 藥組合物用於治療及/或預防年齡相關病狀（諸如肌肉萎縮） 之用途。在一實施例中，本發明提供一種包含（例如糖基 化或非糖基化）融合多狀（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫 藥組合物（例如呈肌内投藥形式），該融合多肽包含SEq ID β NO: 19、20、40或41之胺基酸序列；及該醫藥組合物用於 治療及/或預防年齡相關病狀（諸如肌肉萎縮）之用途。 在一實施例中，本發明提供一種包含（例如糖基化或非 糖基化）融合多肽（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫藥組合 物（例如呈肌内投藥形式），該融合多肽包含具有信號肽之 α克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEq ID NO:44或SEQ ID NO:45) ·’及包含SEQ ID ΝΟ:11之連接子；及該醫藥組合物 用於治療及/或預防年齡相關病狀（諸如肌肉萎縮）之用途。 在另一實施例中，本發明提供一種包含（例如糖基化或非 糖基化）融合多肽（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫藥組合 物（例如呈肌内投藥形式），該融合多肽包含無信號肽之α 克羅梭蛋白之可溶性克羅梭（SEq ID N〇:7);及包含seq ID ΝΟ:11之連接子；及該醫藥組合物用於治療及/或預防 年齡相關病狀（諸如肌肉萎縮）之用途。 在一實施例中，本發明提供一種包含（例如糖基化或非 糖基化）融合多肽（例如作為唯一醫藥活性成分）的醫藥組合 137631.doc •10- 200936156 物，該融合多肽包含人類FGF蛋白或其活性片段（例如無信 號肽）；及包含SEQ ID NO: 11之連接子。 本發明亦涵蓋包含本發明之融合蛋白的醫藥組合物及其 用於治療或預防年齡相關病狀（例如肌肉萎縮）或代謝障礙 (例如糖尿病）之用途。 在一實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO: 19至少 85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少 94%、至少95%、至少96%、至少96%、至少97%、至少 Θ 98%、至少99% —致的融合多肽。在另一實施例中，本發 明提供一種與SEQ ID NO:20至少85%、至少90%、至少 91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少 96%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%—致的融 合多肽。 在一實施例中，本發明提供一種與SEQ ID NO:40至少 85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少 94%、至少95%、至少96%、至少96%、至少97%、至少 ® 98%、至少99% —致的融合多肽。在另一實施例中，本發 明提供一種與SEQ ID NO:41至少85%、至少90%、至少 91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少 96%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%—致的融 合多肽。 在一實施例中，本發明提供一種融合多肽，其包含與 FGF-19或其活性片段（直接或經由連接子間接）融合的具有 信號肽之β克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。在另一實施例 137631.doc 200936156 巾’本發明提供—種融合多肽’其包含與fgfi9或其活性 片段（直接或經由連接子間接）融合的無信號狀之择克羅梭蛋 白之可冷性克羅梭。在另一實施例中’本發明提供一種融 合多肽，其包含與FGF_21或其活性片段（直接或經由連接 子間接）融合的具有信號肽之β克羅梭蛋白之可溶性克羅 梭。在另一實施例中，本發明提供-種融合多肽，其包含 與卿-21或其活性片段（直接或經由連接子間接）融合的無 信號肽之β克羅梭蛋白之可溶性克羅梭。 Φ 本發明提供編碼本文中所述之任何克羅梭融合多肽的核 酸序列及含有該等核酸的宿主細胞。 本發明亦提供具有本文中所涵蓋之任何克羅梭融合多肽 的組合物。本發明之組合物可進一步包括肝素。 本發明亦提供一種治療或預防個體之年齡相關病狀的方 法》向個體（例如人類）投予治療有效劑量之含有克羅梭融 合多肽（其具有克羅梭蛋白（例如α克羅梭蛋白）之至少一個 _ 細胞外子域及成纖維細胞生長因子或其活性片段）之醫藥 組合物以便治療或預防年齡相關病狀。特定而言，本發明 提供一種治療或預防肌肉萎縮的方法，該方法包含向個體 (例如人類）投予治療有效量之融合多肽，該融合多肽具有 α克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因 子（或其活性片段）。 此外’本發明提供一種治療或預防個體之代謝障礙的方 法。向個體投予治療有效劑量之含有本發明之融合多肽的 醫藥組合物以便治療代謝障礙，該融合多肽具有克羅梭蛋 137631.doc •12- 200936156 白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子（或其活 性片段）。特定而言，具有β·克羅梭蛋白之至少一個細胞外 子域及成纖維細胞生長因子21的本發明融合多肽巧·用於治 療代謝障礙。 本發明之克羅梭_FGF23融合多肽可用於治療或預防個體 之高磷酸鹽血症或鈣質沉著症。投予藥理學有效劑量之含 有本發明之克羅梭融合多肽的醫藥組合物以治療或預防高 鱗酸鹽血症或妈質沉著症’該克羅梭融合多肽具有克羅梭 © 蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子《詳言 之，具有α克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細 胞生長因子23的本發明之克羅梭融合多狀可用於治療高填 酸鹽血症或約質沉著症。 本發明之克羅梭-FGF23融合多肽可用於治療或預防個體 之慢性腎臟疾病或慢性腎衰竭。投予治療有效劑量之含有 本發明之克羅梭融合多肽的醫藥組合物以治療或預防慢性 _ ㈣錢或慢性腎衰竭，該纟羅梭融合多狀具有克羅梭蛋 白（例如α克羅梭蛋白）之至少一個細胞外子域及成纖維細 胞生長因子。 本發明之克羅梭-FGF23融合多肽可用於治療或預防個體 之癌症（例如乳癌）。投予治療有效劑量之含有本發明之克 羅梭融合多肽的醫藥組合物以治療或預防癌症或乳癌該 克羅梭融合多肽具有克羅梭蛋白（例如α克羅梭蛋白）之至 少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子。 本發明提供包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及 I37631.doc 13 200936156 FGF或其活性片段的融合多肽供醫學使用。在一實施例 中’本發明提供包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及 FGF或其活性片段的融合多肽供治療或預防肌肉萎縮使 用。本發明亦提供一種治療或預防年齡相關病狀（例如肌 肉萎縮）的方法’該方法包含將治療有效劑量之包含可溶 性克羅梭蛋白之醫藥組合物投予有需要之個體。 本發明亦包括用於治療或預防個體之年齡相關病症或代 謝障礙的套組。該套組包括使用說明書及具有克羅梭蛋白 ® 之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子的經純化克 羅梭融合多肽。 本發明亦提供一種用於製備本發明之克羅梭融合多肽的 套組。本發明之套組包括使用說明書及編碼克羅梭融合多 肽之核酸’該克羅梭融合多肽具有克羅梭蛋白之至少一個 細胞外子域及成纖維細胞生長因子。 【實施方式】 0 本發明係關於預防或治療年齡相關病狀及代謝障礙的方 法、套組及組合物。本發明之融合多肽包括克羅梭蛋白或 其活性片段。在一些實施例中，本發明之融合多肽包括操 作ϋ連接至成纖維細胞生長因子多狀或其活性片段的克羅 梭蛋白或其活性片段。本發明之克羅梭融合蛋白或可溶性 克羅梭可用於治療及預防多種年齡相關病狀，包括肌肉減 少症、皮膚萎縮、肌肉萎縮、腦萎縮、動脈粥樣硬化症、 動脈硬化症、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫不 全、尚jk壓、癡呆、亨廷頓氏病（Huntingt〇n，s disease)、 137631.doc • 14· 200936156 阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)、白内障、年齡相關黃 斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、記憶喪失、皺 紋、腎功能受損及年齡相關聽力喪失；以及代謝障礙，包 括II型糖尿病、代謝症候群、高血糖症及肥胖。 本發明至少部分地基於以下發現：不論物理限制條件 (例如克羅梭與FGF多肽之大尺寸），克羅梭_1?(}17融合多肽 可咼效激活FGF受體》鑒於此等兩種蛋白質之融合可能會 干擾蛋白質之異二聚合且從而干擾蛋白質之活性；例如， ® 可藉由融合干擾蛋白質之結合域，或蛋白質若以"順式"形 式組裝在一起則可使蛋白質空間取向不當，此發現出乎意 外。

本文中所述之克羅梭_FGF融合多肽有利的原因在於，其 容許投予具有更強活性的單一治療劑蛋白質（與單獨投予 或作為分離多肽一起投予之克羅梭或FGF相比）。以單一融 合多狀而非以兩種分離多肽（亦即克羅梭多肽與分離的FgF 多肽）形式使用克羅梭與FGF可更有效地激活FGF受體。 _ 定義 如本文中所使用之"克羅梭多肽"、"克羅梭蛋白”或"克羅 梭"包括野生型"克羅梭"之活性片段、衍生物、模擬物、 變異體及經化學改質之化合物或其雜合物。克羅梭活性片 段具有結合至FGF多肽的能力。通常，克羅梭活性多肽含 有至少一個克羅梭子域（例如KL_D1及kl-D2)。野生型克 羅梭具有如天然存在之胺基酸序列。適用於本發明的例示 性克羅梭多肽包括α_克羅梭（SEq id n〇:2)及β-克羅梭 137631.doc 15 200936156 (SEQ ID NO:4)。α-克羅梭及β-克羅梭之核苷酸序列及胺基 酸序列可分別以寄存編號ΝΜ_004795、ΝΡ_004786及 ΝΜ_175737、ΝΡ_783864發現於GenBank資料庫中。克羅 梭多肽包括美國專利第6,579,850號中所述之彼等多肽，該 專利之全部内容以引用方式併入本文中。克羅梭多肽包括 除人類外之其他物種之彼等多肽，包括小鼠之α-克羅梭 (ΝΡ_038851)、大鼠之α-克羅梭（ΝΡ_112626)、兔之α-克羅 梭（ΝΡ_001075692)及小鼠之β-克羅梭（ΝΡ_112457)。預測 β 具有α-克羅梭的物種包括黑猩猩（XP_522655)、獼猴 (XP_001101127)、馬（XP_001495662)、牛（XP_001252500)、 鴨嘴獸（XP_001510981)及雛雞（XP_417105)。預測具有β-克羅梭的物種包括黑猩猩（ΧΡ_526550)、獼猴 (ΧΡ—001091413)、馬（ΧΡ_001495248)、犬（ΧΡ_536257)、 大鼠（ΧΡ_001078178)、鴨嘴獸（ΧΡ_001512722)及雛雞 (ΧΡ_423224)。克羅梭多肽具有與SEQ ID ΝΟ:2或SEQ ID NO:4之胺基酸序列大體一致（亦即，與SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4至少 70〇/〇、75%、80%、85%、90%、95%、96%、 97%、98%、99%或99%以上一致）的胺基酸序列，或其活 性片段。 如本文中所使用之"融合多肽"或"融合蛋白"意謂包含兩 個或兩個以上並非天然存在於同一多肽中之不同多肽或其 活性片段的多肽。在一些實施例中，該等兩個或兩個以上 不同多肽以共價方式操作性連接，例如化學連接或藉由肽 鍵同框融合。如本文中所使用，”克羅梭融合多肽"為包括 137631.doc -16- 200936156 克羅梭多肽或其活性片段之胺基酸序列的融合多肽。 "成纖維細胞生長因子''與"FGF"在本文中可互換使用且 係指調節動物（包括人類個體）中之細胞增殖、遷移、分 化、内環境穩定、組織修復及損傷反應的多肽。FGF具有 結合至成纖維細胞生長因子受體的能力且調節其活性，包 括FGFR之自體磷酸化、FRS2 (FGF受體受質2)及ERKl/2(細 胞外信號調節型蛋白激酶1/2)之磷酸化及激活Egr-Ι(早期 生長反應-1)。術語"FGF"包括野生型"FGF"之活性片段、 〇 衍生物、模擬物、變異體及經化學改質之化合物或其雜合 物，例如，如此項技術中所知且如美國專利第7,223,563號 及美國專利第7,259,248號中所述之彼等物，該等專利之全 部内容以引用方式併入本文中。野生型FGF具有如天然存 在之胺基酸序列。適用於本發明的例示性成纖維細胞生長

因子包括成纖維細胞生長因子-19 (FGF 19 ; SEQ ID

NO:31)、成纖維細胞生長因子-21 (FGF21 ; SEQ ID NO:33)，及成纖維細胞生長因子-23 (FGF23 ; SEQ ID 幽 _ NO:35)。FGF多肽包括除人類外之其他物種之彼等多肽， 包括鼠科FGF。通常，FGF多肽具有與SEQ ID NO:31、 SEQ ID NO:33或SEQ ID NO:35大體一致的胺基酸序列； 亦即，具有與SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:33 或 SEQ ID NO:35 至少 70%、75%、80%、85% ' 90% > 95% ' 96% ' 97%、98%、99%或99%以上一致的胺基酸序列，或其活性 片段。 術語"FGF"包括全長多肽之活性片段。能結合至其相應 137631.doc 200936156 FGF受體的FGF活性片段已知於此項技術中且亦涵蓋在内 供本發明使用。熟習此項技術者基於本文中所揭示之序歹,j 將瞭解，FGF之重疊片段可使用標準重組技術形成，標準 重組技術例如描述於以下文獻中：Sambrook等人（1989 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York)及 Ausubel 等人（1997

Current Protocols in Molecular Biology, Green & Wiley New York)。熟習此項技術者基於在本文中所提供之揭示 〇 内容將瞭解，FGF片段之生物活性（包括與FGF受體之結 合）可藉由此項技術中熟知之方法及本文中所述之方法測 試。類似地，可用FGF片段轉染具有必要FGF信號轉導機 器（亦即FGF受體）的細胞培養模型且隨後相對於野生型 FGF測試FGF信號轉導之變化。 FGF基於FGF核心同源域（約12〇個胺基酸長）之同源性可 歸入七個亞家族，該FGF核心同源域側接長度與一級序列 高度可變（尤其在不同的FGF亞家族中）的N-末端序列及c-❹ 末端序列（Goetz 等人 ’ Molecular and Cellular Biology， 2007，第27卷，34l7_3428)。FGF活性多肽通常含有至少 一個FGF核心同源威°在一些實施例中’除FGF核心同源 域外，FGF活性多肽亦可含有在結合FGF受體時可賦予其 他特異性的側接序列° FGF 19、FGF21及FGF23因該等配 位體之核心區相對於其他FGF共有高度序列一致性（FGF19 相對於 FGF21 : 38°/。一 致性；FGF19 相對於 FGF23 : 36% — 致性）而歸入FGF19变家族° FGF19亞家族成員起類似於内 -18 - 137631.doc 200936156 分泌系、统之信號轉導分子之作用且調節不f見於典型卿 的多種生理過程（例如，FGF19 :能量及膽汁酸内環境穩 定；FGF21 1萄糖及脂質代謝；及FGF23 :⑽鹽及維 生素D内環境穩定）。 如本文中所使用之"成纖維細胞生長因子受體，，及"FGFRn 係指此項技術中已知之FGFR1_FGFR4中之任一者或其剪接 變異體（例如FGFRU)。適用於本發明之例示性成纖維細胞 生長因子受體包括成纖維細胞生長因子受體_19(例如 • FGFR4_P克羅梭）、成纖維細胞生長因子受體-21(例如 FGFRlc-α克羅梭）及成纖維細胞生長因子受體_23(例如 FGFRlc-α克羅梭、FGFR3-CX克羅梭、FGFR4_a克羅梭）。 如本文中所使用之"細胞外域"係指存在於細胞外部（例如 不包括細胞内或跨膜區域）之跨膜蛋白之片段。„克羅梭蛋 白之細胞外域”、"可溶性克羅梭”（例如SEQ JD N〇:7、SEq ID NO:39)係指克羅梭多肽之細胞外域，該細胞外域能夠 結合成纖維細胞生長因子且/或能夠藉由結合至成纖維細 胞生長因子允許成纖維細胞生長因子結合至成纖維細胞生 長因子受體。克羅梭細胞外域對應於全長a克羅梭序列 (SEQ ID NO:2)之胺基酸殘基28-982，且對應於全長β克羅 梭序列（SEQ ID ΝΟ:4)之胺基酸殘基52_997。 "克羅梭蛋白之細胞外子域"與"克羅梭蛋白之細胞外子 域"在本文中可互換使用且係指克羅梭多肽之細胞外域 區’該細胞外域能夠結合成纖維細胞生長因子且/或能夠 藉由結合至成纖維細胞生長因子允許成纖維細胞生長因子 137631.doc -19· 200936156 結合至成纖維細胞生長因子受體。克羅梭細胞外域具有兩 個重複的同源子域，亦即KL-Dl (SEQ ID NO:5)及KL-D2 (SEQ ID NO:6)。KL-D1及KL_D2分別對應於全長α克羅梭 多肽（SEQ ID ΝΟ:2)之胺基酸殘基58-506及517-953且分別 對應於全長β克羅梭多肽（SEQ ID ΝΟ··4)之胺基酸殘基77-508及571-967且適用於本發明。通常，含有至少一個克羅 梭子域的多肽為克羅梭活性多肽。可用於本發明之多肽的 克羅梭細胞外子域可為α克羅梭或β克羅梭KL-D1域，該α Φ 克羅梭或β克羅梭KL-D1域具有分別與SEQ ID ΝΟ:5或SEQ ID NO:37之胺基酸序列大體一致的胺基酸序列。此外，克 羅梭KL-D1域可具有與SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:37之胺 基酸序列至少 70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99%或99%以上一致的胺基酸序列。克 羅梭細胞外子域亦可為分別與SEQ ID NO:6或SEQ ID 1^〇:3 8之胺基酸序列大體一致的〇1或0克羅梭多肽1〇^〇2 域。在另一實施例中，KL-D2域具有與SEQ ID NO:6或 W SEQ ID NO:38之胺基酸序列至少 70%、75%、80%、85%、 90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 99% 以上一致的胺 基酸序列。 如本文中所使用之"信號肽"意謂指引蛋白質轉譯後轉運 至内質網且可裂解的肽鏈（3-60個胺基酸長）。適用於本發 明的例示性信號肽包括克羅梭信號肽（SEQ ID NO:19)及 IgG 信號肽（SEQ ID NO:20)。 如本文中所使用之"連接子"意謂使兩個或兩個以上多肽 137631.doc •20- 200936156 或核酸共價連接以使得其彼此相連的官能基（例如化學基 團或多肽）。如本文中所使用，"肽連接子"係指用於使兩個 蛋白質偶合在一起（例如使克羅梭之細胞外域與成纖維細 胞生長因子-23偶合）的一或多個胺基酸《適用於本發明的 肽連接子包括（但不限於）具有由以下各者所表示之胺基酸

序列的多肽：SEQ ID NO:8、SEQ ID N〇:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO.ll、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO.13、 SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID

NO:17及 SEQ ID NO:18。 如本文中所使用之”操作性連接”意謂兩個或兩個以上生 物分子之連接，從而至少保持與生物分子相關之生物功 能、活性及/或結構❶提及多肽時，該術語意謂，兩個或 兩個以上多肽之連接形成至少保持各多肽組分之至少一些 相應個別活性的融合多肽。兩個或兩個以上多肽可直接或 經由連接子連接。提及核酸時，該術語意謂第一多核苷酸 相鄰於第二多核苷酸定位，當適當分子（例如㈣活化劑 蛋白）結合至第二多核苦酸時，帛二多核苦酸指引第一多 核苷酸之轉錄。 如本文中所使用 第一分子能夠與其 所曝露之多個不同類型分子φ沾a， 刀十？的靶分子結合的能力，原因 在於該第一分子能夠採用有肋於士 4助於本身與另一靶分子之間形 成非共價相互作用的特定纟士椹。曾 、 心、0構第—分子結合至標靶，形 成穩定複合物，而第一分子盘杜h4 刀卞興任何其他非特異性分子之識 別、接觸或複合物形成則少的多。 137631.doc 200936156 如本文中所使用之"多肽變異體”或"蛋白質變異體"係指 其中一或多個胺基酸已經不同於參考序列之胺基酸取代的 多肽。在此項技術中不難瞭解，一些胺基酸可經具有廣泛 類似特性的其他胺基酸取代而不改變如下文中所述多肽之 活性之性質（保守性取代）。該等術語亦涵蓋其中一或多個 胺基酸已添加或缺失或經不同胺基酸置換的多肽，例如蛋 白質同功異型物。適用於本發明之成纖維細胞生長因子_ 23之例示性變異體為成纖維細胞生長因子_23變異體 〇 (R179Q)。 如本文中所使用之"醫藥組合物"意謂為治療或預防個艎 之疾病或病症所投予之含有化合物（例如本發明之融合多 狀）的組合物。 如本文中所使用之"個體"（，，Individuar或"subject")係指 哺乳動物，包括（但不限於）人類或非人類哺乳動物，諸如 牛、馬、犬、羊或貓。 ❹ 如本文中所使用之”治療，，意謂減退、抑制、減輕、減 緩、阻止或穩定疾病之發展或進程。在本發明之上下文 中，投予本發明之多肽可用於治療年齡相關病狀，包括肌 肉減少症、皮膚萎縮、肌肉萎縮、腦萎縮、動脈粥樣硬化 症、動脈硬化症、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫 不全、高血壓、癡呆、亨廷頓氏病、阿兹海默氏症、白内 障、年齡相關黃斑變性、前列腺癌、中㉟、預期壽命縮 短、記憶喪失、皺紋、腎功能受損及年齡相關聽力喪失； 以及代謝障礙，包括„型糖尿病、代謝症候群、高血糖症 137631.doc •22· 200936156 及肥胖。 如本文中所使用之"預防"係指減少個體之發病或降低個 體獲得病症或其關聯症狀之風險。在本發明之上下文中， 投予本發明之多肽可用於預防年齡相關病狀，包括肌肉減 少症、皮膚萎縮、肌肉萎縮、腦萎縮、動脈粥樣硬化症、 動脈硬化症、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫不 全、高血壓、癡呆、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、白内

障、年齡相關黃斑變性'前列腺癌、中風、預期壽命縮 短、記憶喪失、皺紋、腎功能受損及年齡相關聽力喪失； 以及代謝障礙，包括π型糖尿病、代謝症候群、高血糖症 及肥胖。預防可為完全的’例如安全不存在年齡相關病狀 或代謝障礙。預防亦可為部分的，以使得個體之年齡相關 病狀或代謝障礙之發生可能性很少會發生（與未接受本發 明之個體相比）。 如本文中所使用之”疾病"意謂損害或干擾細胞組織或 器官之正常功能的任何病狀或病症。 如本文中所使用之"年齡相關病狀"意謂群體發病或個體 發病嚴重程度與年齡進程相關的任何疾病或病症。在一實 施例中’年齡相關病狀為，在大於100,000位個體之所選 群體中，6Q歲以上人類個體當中之發病率相對於30-40歲 之p’之人類個體尚至少15倍的疾病或病症。與本發明有 關的年齡相關病狀包括(但不限於)肌肉減少，症、皮膚萎 縮、肌肉萎縮、腦萎縮、動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、 肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫不全、高血壓、癡 137631.doc -23- 200936156 呆亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、白内障、年齡相關黃斑 變性刖列腺癌、中風、預期壽命縮短、記憶喪失、皺 紋、腎功能受損及年齡相關聽力喪失。 如本文中所使用之"代謝障礙"意謂因使得能量產生於細 胞中或使得毒素積聚於細胞、組織、器官或個體中而損害 或干擾細胞、組織或器g之正常功能的任何疾病或病症。 與本發明有關之代謝障礙包括（但不限於）π型糖尿病、代 謝症候群、高血糖症及肥胖。 © 有效劑量"或"有效量"為足以實現有益或所要臨床效果 的量。在本發明之上下文中’其為有效產生所希望之藥 理、治療或預防效果的克羅梭融合多肽或可溶性克羅梭之 量。治療有效劑量引起該病症（例如年齡相關病狀或代謝 障礙）或該病症之一或多種症狀之預防或改善。治療有效 劑量視所治療之個體及疾病狀況、個體之體重及年齡、疾 病狀況之嚴重程度、投藥方式及其類似因素而變，治療有 效劑量可易於由一般熟習此項技術者加以判定。 v 如本文中所使用之”克羅梭核酸分子"為編碼克羅梭蛋白 之基因。例示性人類克羅梭基因可以GenBank寄存編號 NM_004795 (SEQ ID ΝΟ:1)提供。 如本文中所使用之"片段”係指多肽或核酸分子之一部 分。此部分較佳含有參考核酸分子或多肽之全部長度之至 少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或 90%以上。片段可含有 10、20、30、40、50、60、70、 80、90 或 1〇〇、200、300、400、500、600 ' 700、800、 137631.doc -24· 200936156 900、1000或多達3000個核苷酸或胺基酸。 術語"大體一致"係指呈現與參考胺基酸序列（例如，本文 中所述之任一胺基酸序列）或參考核酸序列（例如，本文中 所述之任一核酸序列）至少50% —致的多肽或核酸分子◊較 佳地，該序列在胺基酸級或核酸級與用於比較之序列至少 60%、70%、75%、80%或 85%、90%、91%、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98%、99%或 99% 以上一致。 本發明係關於預防或治療年齡相關病狀及代謝障礙的方 © 法、套組及組合物。本發明提供具有克羅梭蛋白之至少一 個細胞外子域的融合多肽。在一些實施例中，融合多肽進 一步包含成纖維細胞生長因子或其活性片段。克羅梭細胞 外域可得自α或β克羅梭同功異型物。此外，雖然克羅梭融 合多肽之FGF組分主要以成纖維細胞生長因子_19、成纖維 細胞生長因子-21及成纖維細胞生長因子_23來描述，但應 瞭解23種已知FGFs之任一種或其活性片段可用於實施本發 明。 克羅梭蛋白之細胞外域可包括克羅梭蛋白之1與 KL-D2域中之一者或兩者。在一些實施例中，克羅梭融合 多肽具有克羅梭蛋白之至少兩個細胞外子域。舉例而言， 該兩個細胞外子域可為兩域串聯重複、兩個KL_ D2域串聯重複’或一個KL_D1域與一個kl_d2域。 克羅梭蛋白之細胞外子域與成纖維細胞生長因子（或其 活性片段）可以多種位向及方式彼此可操作地連接。舉例 而言，克羅梭蛋白之細胞外子域可操作地連接至成纖維細 137631.doc -25- 200936156 胞生長因子之N端，或者成纖維細胞生長因子可操作地連 接至克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域之N端。 本發明之融合多肽可包括克羅梭細胞外域（亦即KL-D1 (SEQ ID NO:5)與 KL-D2 (SEQ ID NO:6))中之一者或兩者》 KL-D1及KL-D2分別對應於全長a克羅梭多肽（SEQ ID NO:2)之胺基酸殘基58-506及517-953且分別對應於全長β 克羅梭多肽（SEQ ID ΝΟ:4)之胺基酸殘基77-508及571-967 且適用於本發明。克羅梭融合多肽可具有α克羅梭多肽之 Ο KL-D1域（具有與SEQ ID ΝΟ:5之胺基酸序列大體一致的胺 基酸序列）或β克羅梭多肽之KL-D1域（具有與SEQ ID ΝΟ:37 大體一致的胺基酸序列）。特定而言，克羅梭融合多肽可 具有與 SEQ ID ΝΟ··5 或 SEQ ID ΝΟ:37 至少 70%、75%、 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或 99%以 上一致的胺基酸序列。克羅梭融合多肽可具有α克羅梭多 肽之KL-D2域（具有與SEQ ID ΝΟ:6之胺基酸序列大體一致 的胺基酸序列）或β克羅梭多肽之KL-D2域（具有與SEQ ID W NO:38大體一致的胺基酸序列）。特定而言，克羅梭融合多 肽可具有分別與SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:38至少70%、 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或 99%以上一致的胺基酸序列。 在一些實施例中，本發明之克羅梭融合多肽具有可溶性 且能夠結合至FGF受體。 本發明之克羅梭融合多肽可含有多肽連接子，其連接具 有克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域之多肽與成纖維細胞 137631.doc -26- 200936156 生長因子。適當連接子已熟知於此項技術中且通常含有若 干 Gly 及若干 Ser 殘基，例如（Gly4 Ser)3 (SEQ ID ΝΟ:11)、 Gly4 Ser 多肽（SEQ ID NO:12)、Gly (SEQ ID NO:13)、Gly Gly (SEQ ID NO:14)、Gly Ser (SEQ ID NO:15)、Gly2 Ser (SEQ ID NO:16)、Ala (SEQ ID NO:17)及 Ala Ala (SEQ ID NO: 1 8)。在一些實施例中，連接子具有由以下任一者所表 示之胺基酸序列之至少2個且至多約30個重複：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、 ❹ SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17或 SEQ ID NO: 18。 當本發明之克羅梭融合多肽中存在多肽連接子時，具有 克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域的多肽可藉由肽鍵連接 至多肽連接子之N-末端，而FGF藉由肽鍵連接至多肽連接 子之C-末端。或者，FGF可藉由肽鍵連接至多肽連接子之 N-末端，而具有克羅梭之至少一個細胞外子域的多肽藉由 肽鍵連接至多肽連接子之C-末端。亦可使用化學連接子連 接兩多肽。 ® 本發明之克羅梭融合多肽可包括信號肽。可用於克羅梭 融合多肽的例示性信號肽包括（但不限於）克羅梭信號肽 (SEQ ID NO:8)及 IgG 信號肽（SEQ ID NO:9)。 4.1. 克羅梭及成織維細胞生長因子多肽

本發明之克羅梭融合多肽預期呈現與天然FGF類似的生 物活性，諸如結合至FGF受體及誘導FGF受體、FRS2(FGF 受體受質2)及ERK1/2(細胞外信號調節型蛋白激酶1/2)之磷 酸化及激活Egr-1(早期生長反應-1)基因。FGF為結合FGF 137631.doc -27- 200936156 受鱧的分泌型肽生長因子。熟習此項技術者不難獲得fgf 之胺基酸序列及核酸序列》舉例而言，FGF19、FGF21及 FGF23之例示性核苷酸序列可分別以寄存編號 NM一005117、NM—019113 及 NM_020638 發現於 GenBank 資 料庫中，且在本文中分別為SEQ ID NO:30、32及34。 FGF19、FGF21及FGF23之例示性胺基酸序列可分別以寄 存編號 NP_005108、NP_061986 及 NP_065689 發現於 GenBank資料庫中，且在本文中分別為SEQ ID NO:31、35 G 及35。此外，FGF可包括有助於表現蛋白質的一或多處改 變，例如 FGF23 (R179Q)變異體（SEQ ID NO:36)。 克羅梭蛋白為具有細胞外域及短細胞質域的130 kDa單 通過I型跨膜蛋白。熟習此項技術者不難獲得克羅梭之胺 基酸序列及核酸序列。舉例而言，α·克羅梭及β·克羅梭之 例示性核苷酸序列可分別以寄存編號ΝΜ_004795及 ΝΜ_175737發現於GenBank資料庫中，且在本文中分別為 SEQ ID NO:7及8 » α-克羅梭及β-克羅梭之例示性胺基酸序 ® 列可分別以寄存編號ΝΡ_004786及ΝΡ_783864發現於 GenBank資料庫中，且在本文中分別為SEQ ID NO:2及4。 本發明之克羅梭融合多狀可結合至成纖維細胞生長因子 受體且具有操作性連接至成纖維細胞生長因子-19 (SEQ ID NO:31)、成纖維細胞生長因子-21 (SEQ ID NO:33)、成纖 維細胞生長因子-23 (SEQ ID NO:35)或其變異體（其包括成 纖維細胞生長因子-23變異體（R179Q)(SEQ ID NO:36))的α· 克羅梭或β-克羅梭細胞外域。 137631.doc -28- 200936156 特定而言，本發明之克羅梭融合多肽可包括操作性偶合 至成纖維細胞生長因子-23 (SEQ ID NO:35)或成纖維細胞 生長因子-23變異體（R179Q)(SEQ ID NO:36)的α-克羅梭 (SEQ ID ΝΟ:2)。此外，本發明之克羅梭融合多肽可具有 操作性偶合至成纖維細胞生長因子-19 (SEQ ID ΝΟ:31)的 β-克羅梭（SEQ ID ΝΟ:4)。本發明之克羅梭融合多肽可包括 操作性偶合至成纖維細胞生長因子-21 (SEQ ID ΝΟ:33)的 β-克羅梭（SEQ ID ΝΟ:4)。 〇 本發明包括不同克羅梭及FGF基因及由彼等基因所編碼 之蛋白質之同源物。針對一種基因提及之”同源物"係指與 該基因之至少一部分大體一致的核苷酸序列或其互補股或 其一部分，其限制條件為該核苷酸序列編碼的蛋白質具有 與作為該核苷酸序列同源物之基因所編碼之蛋白質大體相 同的活性/功能。本文中所述基因之同源物可依據假定同 源物之胺基酸序列或核苷酸序列與該等基因或由該等基因 所編碼之蛋白質的序列（例如編碼克羅梭及FGF之基因之核 ® 苷酸序列或其互補股）之間的一致性百分比鑑別。一致性 百分比可藉由目測檢查或藉由使用此項技術中已知或本文 中所述的多種電腦程式加以測定。序列一致性通常使用序 列分析軟體（例如 Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison，Wis. 53705之序列分析套裝軟體BLAST、 BESTFIT、GAP或 PILEUP/PRETTYBOX程式）量測。該軟 體藉由對與各種取代、缺失及/或其他修飾之同源程度賦 137631.doc -29- 200936156 值來使一致序列或相似序列匹配。保守性取代通常包括以 下群組範圍内之取代·甘胺酸、丙胺酸；線胺酸、異白胺 酸、白胺酸；天冬胺酸、楚胺酸、天冬醯胺酸、麵醯胺 酸，絲胺酸、穌胺酸，離胺酸、精胺酸；及苯丙胺酸、路 胺酸。在測定一致性程度的例示性方法中，可使用blast 程式，其中e-3與e-1GG之間的概率評分指示緊密相關序列。 如本文中所使用，術語"同源物"及”同源"不限於指示具 有理論共同遺傳祖先的蛋白質’而且包括在遺傳上無關 β 聯、但已進化成執行相似功能且/或具有相似結構的蛋白 質。本文中所述之各種蛋白質之功能性同源物亦涵蓋具有 對應蛋白質之活性的蛋白質，功能性同源物為該對應蛋白 質之同源物。對於具有功能性同源的蛋白質而言，不要求 其胺基酸序列具有顯著一致性，而是依據具有相似或一致 活性來特此定義具有功能性同源的蛋白質。舉例而言關 於克羅梭分子’多狀應具有結合至FGF多肽且允許fgf結 合至FGFR之功能特lfgf分子，纽應具有結合至 FGFR且導致FGFR活化（例如鱗酸化）的功能特性。用於評 估FGF與FGF受體之結合及/或FGF信號轉導路徑之活化的 檢定已知於此項技術中且描述於本文中（參見實例2)。評估 克羅梭活性（例如結合至FGF多肽）之檢定亦已知於此項技 術中且描述於本文中。具有結構同源的蛋白質定義為具有 類似三級（或四級）結構且對於編碼其之基因不必要求胺基 酸一致或核酸-致。在特定環境下，結構同源物可包括^ 在蛋白質之活性位點或結合位點維持結構同源性的蛋白 137631.doc -30· 200936156 質。 除結構同源物及功能同源物外，本發明進一步涵蓋具有 與本文中所述之各種克羅梭及FGF胺基酸序列一致之胺基 酸的蛋白質。為測定兩個胺基酸序列之一致性/同源性百 分比’將序列進行比對用於最佳比較目的（例如，可將缺 口引入一蛋白質之胺基酸序列中以便與另一蛋白質之胺基 酸序列進行最佳比對）。接著比較相應胺基酸位置處之胺 基酸殘基。若佔據一序列中之一位置之胺基酸殘基與另一 © 序列中相應位置之胺基酸殘基相同，則該等分子在彼位置 一致。兩序列之間的一致性百分比為該等序列所共有之一 致位置數目之函數（亦即，一致性％=—致位置數目/位置總 數X100) » 本文中所述之本發明之分子之胺基酸序列具有與本文中 所述之胺基酸序列至少約60°/❶、70%、80%、90%、95%、 96%、97%、98%、99%或99%以上一致或同源的胺基酸序 列0 m 本文中所述之本發明分子之核酸序列具有與本文中所述 之核普酸序列雜交或至少約60%、7〇%、80%、90%、 95%、96%、97%、98%、99%或99%以上一致或同源的核 普酸序列。 適用於本發明之融合多肽的核酸分子可具有在嚴格條件 下分別與編碼克羅梭或FGF之核酸分子之互補序列雜交的 克羅梭或FGF核苷酸序列。如本文中所使用，術語"在嚴格 條件下雜交"意欲描述用於雜交及洗滌之條件，在該等條 137631.doc • 31- 200936156 件下，彼此間至少約70%、80%、85%、90%或90%以上同 源的核苷酸序列通常仍可彼此間雜交。該等嚴格條件已為 熟習此項技術者所知且可見於Ausubel等人，Cwrrewi Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York (2001)，6.3.1-6.3.6。嚴格雜交條件之非限制性具體實 例為在約45°C下、於6倍氣化鈉/檸檬酸鈉（SSC)中雜交， 接著在50-65°C下、於0.2倍SSC、0.1% SDS中洗滌一或多 次。 〇 4.2. 本發明之克羅梭-FGF融合多肽 在本發明之一些實施例中，克羅梭融合多肽具有的多肽 鏈具有克羅梭多肽或其活性片段之第一多肽序列及編碼 FGF或其活性片段之第二多肽序列。 本發明包括與SEQ ID NO: 19-28中所述之胺基酸序列至 少約95%或95%以上同源的融合多肽。SEQ ID NO: 19之胺 基酸序列編碼具有經N-末端連接至FGF23 (R179Q)變異體 (SEQ ID NO:36)之克羅梭細胞外域的克羅梭融合多肽。 ® SEQ ID NO:20之胺基酸序列編碼具有經N-末端連接至克羅 梭細胞外域之IgG信號肽、缺乏經N-末端連接至FGF23 (R179Q)變異體之信號肽的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:21之胺基酸序列編碼具有經N-末端連接至FGF23 (R179Q)變異體之KL-D1細胞外子域的克羅梭融合多肽。 SEQ ID NO:22之胺基酸序列編碼具有經N-末端連接至 FGF23 (R179Q)變異體之KL-D2細胞外子域的克羅梭融合 多肽。SEQ ID NO:23之胺基酸序列編碼具有兩個經N-末端 137631.doc -32- 200936156 連接至FGF23 (R179Q)變異體之KL-D1細胞外子域的克羅 梭融合多肽。SEQ ID NO:24之胺基酸序列編碼具有兩個經 N-末端連接至FGF23 (R179Q)變異體之KL-D2細胞外子域 的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:25之胺基酸序列編碼具有 經N·末端連接至克羅梭細胞外域之FGF23 (R1 79Q)變異體 的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:26之胺基酸序列編碼具有 經N末端連接至KL-D1細胞外子域之FGF23 (R179Q)變異體 的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:27之胺基酸序列編碼具有 〇 經N-末端連接至KL-D2細胞外子域之FGF23 (R179Q)變異 體的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:28之胺基酸序列編碼具 有經N-末端連接至兩個KL-D1細胞外子域之FGF23 (R179Q)變異體的克羅梭融合多肽。SEQ ID NO:29之胺基 酸序列編碼具有經N-末端連接至兩個KL-D2細胞外子域之 FGF23 (R179Q)變異體的克羅梭融合多肽。 本發明之克羅梭融合多肽可包括與SEQ ID NO:7所述之 胺基酸序列至少約95%—致的胺基酸序列。SEQ ID ❹ 之胺基酸序列編碼缺乏信號肽的克羅梭細胞外域。 本發明之融合蛋白描述於本文中且可利用此項技術中已 知的方法製備。舉例而言，本發明之融合多肽可如美國專 利第6，194，177號中所述構築。克羅梭多肽之使用描述於美 國專利第6,579,850號中。FGF核酸分子之使用描述於美國 專利第7,223,563號中。 在一些實施例中，藉由PCR選殖編碼克羅梭之核酸分子 且與編碼FGF之核酸分子同框接合。將編碼克羅梭-FGF融 137631.doc 33- 200936156 合多肽之核酸操作性連接至啟動子以供表現。隨後將編碼 融合多肽之核酸分子轉染入宿主細胞内供表現之用。藉由 測序確定最終構築體之序列。 製備本發明之融合蛋白時，將編碼克羅梭之細胞外子域 的核酸分子與編碼FGF之核酸分子同框融合。表現所得核 酸分子可使得克羅梭之細胞外子域經N-末端與FGF多肽融 合。克羅梭之細胞外子域經C-末端與FGF多肽融合之融合 方式亦為可行的。融合蛋白製備方法熟知於此項技術中。 φ 本發明之融合多肽具有至少兩個共價連接的多肽，其中 一多肽來自一蛋白質序列或域，例如克羅梭，且另一多肽 來自另一蛋白質序列或域，例如FGF。本發明之融合多肽 之克羅梭與FGF可藉由熟習此項技術者熟知之方法接合。 該等方法包括化學方法與重組方法。

編碼待併入本發明之融合多肽内之域的核酸可利用重組 遺傳學領域中之常規技術獲得。揭示本發明可用之一般方 法的基本教科書包括Sambrook及Russell, Molecular ❿ Cloning, A. Laboratory Manual(第 3 版，2001) ; Kriegler， Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990);及 Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編，1994-1999)。在編碼本發明之克羅梭融 合多肽的核酸中，可使用編碼α-克羅梭或β-克羅梭、分別 由SEQ ID ΝΟ:1及SEQ ID ΝΟ:3表示的核酸序列。在編碼 克羅梭融合多肽的核酸中，可使用編螞FGF19、FGF21或 FGF23、分另ij 由 SEQ ID NO:30、SEQ 1〇 ν〇:32及 SEQ ID 137631.doc -34- 200936156 NO:34表示的核酸序列。本文中所述之本發明之分子之核 酸序列包含與 SEQ ID NO:l、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32 或 SEQ ID NO:34 雜交或至少約 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或 99%以上一致或同源的核苷酸序列。 編碼克羅梭及FGF肽的核酸序列可利用多種任何方法獲 得。舉例而言，編碼多肽的核酸序列可藉由與探針雜交、 自cDNA及基因組DNA文庫中選殖，或經由寡核苷酸引 〇 子、使用擴增技術分離。更通常，使用擴增技術、使用 DNA或RNA模板擴增並分離克羅梭及FGF序列（參見例如 Dieffenfach & Dveksler, PCR Primers: A Laboratory Manual (1995) )。或者，重疊募核苷酸可合成製備並接合產生一或 多個域。編碼克羅梭或FGF的核酸亦可使用抗體作為探 針、自表現文庫中分離。 根據本發明，克羅梭與FGF可直接連接或經由共價連接 子連接，共價連接子包括胺基酸連接子（諸如聚甘胺酸連 ® 接子）或另一種類型的化學連接子（包括碳水化合物連接 子、脂質連接子、脂肪酸連接子、聚醚連接子（諸如PEG) 等）° (參見例如 Hermanson, Bioconjugate techniques (1996) ) »形成融合/融合多肽的多肽通常經C-末端連接至 N-末端，但其亦可經C-末端連接至C-末端、經N-末端連接 至N-末端，或經N-末端連接至C-末端。一或多個多肽域可 在内部位置插入本發明之融合多肽内。融合蛋白之多肽可 排成任何次序。藉由製備連續編碼融合蛋白之重組性聚核 137631.doc -35- 200936156 普酸使一蛋白質序列中之胺基酸鏈（例如克羅梭之細胞外 子域）共價連接至另一蛋白質序列中之胺基酸鏈（例如FGF) 來製備融合多肽。融合蛋白中之不同胺基酸鏈可直接接合 在一起或可經由化學連接基團或胺基酸連接基團間接接合 在一起。胺基酸連接基團可具有約2〇〇或2〇〇個以上胺基酸 長度’或通常1至100個胺基酸長度。在一些實施例中，將 脯胺酸殘基併入連接子内以防止藉由連接子形成大量二級 結構元件。連接子通常可為作為重組融合蛋白之一部分而 〇 合成的柔性胺基酸子序列。該等柔性連接子已為熟習此項 技術者所知。

根據本發明’克羅梭或其片段之細胞外子域之胺基酸序 列可經由肽連接子連接至F G F。例示性肽連接子熟知於此 項技術中且描述於本文中。舉例而言，肽連接子通常包括 若干Gly及若干Ser殘基，諸如（Gly4 Ser)3 (SEQ ID ΝΟ:11)、Gly4 Ser 多肽（SEQ ID NO:12)、Gly (SEQ ID NO:13)、Gly Gly (SEQ ID NO:14)、Gly Ser (SEQ ID NO:15)、Gly2 Ser (SEQ ID NO:16)、Ala (SEQ ID NO:17) 及Ala Ala (SEQ ID NO:18)。特定而言，可用於本發明之 融合蛋白中的肽連接子可充當柔性鉸鏈。 克羅梭或FGF之信號序列在克羅梭併入本發明之融合蛋 白内之前可排除。用於融合蛋白中之克羅梭或FGF的信號 序列可包括例如由SEQ ID NO: 19表示的多肽。然而，該等 序列亦可省去且可置換為不同蛋白質之信號序列，例如 IgG信號序列（SEQ ID NO:9)。通常，本發明之醫藥組合物 137631.doc -36- 200936156 含有克羅梭及FGF之成熟形式。 通吊，在併入融合多肽内之前，克羅梭部分或FGF部分 中之一或兩者不包括内含子。 本發明之融合多肽可包括共價連接至一或多個反應性胺 基酸側鏈的一或多種聚合物。以非限制性實例說明之，該 等聚合物包括聚乙二醇（PEG)，其可連接至一或多個游離 半胱胺酸氫硫基殘基，藉此阻遏二硫鍵形成及蛋白質曝露 於氧化條件時發生的聚集。此外，本發明之融合多肽之聚 ® 乙二醇化預期提供經改良之特性，諸如半衰期、溶解性及 蛋白酶抗性增大。或者，可藉由聚合物與游離胺基（諸如 離胺酸ε或N-末端胺基）之共價加成來修飾本發明之融合多 肽。用於共價修飾的較佳半胱胺酸及離胺酸為不涉及受體 結合、肝素結合或適當蛋白質摺疊的彼等胺基酸。對於熟 I此項技術者顯而易見的是，為判定特定胺基酸殘基之修 飾是否如所願影響蛋白質之活性，可使用檢定融合多肽之 生物化學活性及/或生物活性的方法《其他類似的適當修 飾涵蓋於本發明中且已知於此項技術中。 本發明亦關於與SEQ id ΝΟ:19-28中所述之胺基酸序列 至少約95%或95%以上同源之融合多肽之表現。 4·3·本發明之融合多肽之表現 為表現本發明之融合蛋白，可藉由此項技術中熟知的技 術將藉由本文中所述之任何方法或此項技術中已知之彼等 方法獲得的DNA分子插入適當表現載體中。舉例而言，可 藉由同聚物加尾法或藉由限制酶連接法（涉及使用合成性 J3763I.doc -37· 200936156 DNA連接子）或鈍端接合法將雙股cDNA選殖入適當載體 内。DNA連接酶通常用於連接DNA分子且藉由鹼性鱗酸酶 處理可避免不良接合。 因此’本發明包括含有如本文中所述之核酸分子（例如 基因或編碼基因之重組核酸分子）的载體（例如重組質體及 噬菌體）。術語"重組載體"包括已經修改、修飾或工程改造 的載體（例如質體、噬菌體、噬粒、病毒、黏質體、佛思 秘（fosmid)或其他經純化之核酸載體），以使得其含有比得 到重組載體之天然或自然核酸分子中所包括之核酸序列更 大、更小或不同之核酸序列。舉例而言，重組載體可包括 編碼與調節序列（例如’如本文中定義之啟動子序列、終 止子序列及/或人造核糖體結合位點（RBS))操作性連接之克 羅梭-FGF23融合體的核苷酸序列。使得其中所包括之基因 或核酸得以表現的重組載體稱為"表現載體，|。 對於真核生物宿主，視宿主之性質而定，可使用不同的 ❹ 轉錄及轉譯調節序列。其可得自病毒來源，諸如腺病毒、 牛乳頭狀瘤病毒、猴病毒等，其中調節信號與具有高表現 量的特定基因有關。實例包括（但不限於）疱疹病毒之τκ啟 動子、SV40早期啟動子、酵母gal4基因啟動子等。可選擇 供抑制或活化用的轉錄起始調節信號，以便調節基因之表 現。 在本文中所述之本發明之一些分子中將一或多個具有 編碼融合多肽之—或多個多狀鍵之核苦酸序列的DNA分子 操作性連接至-或多個調節序列，從而能夠將所要DM分 137631.doc -38- 200936156 子併入宿主細胞内。例如藉由引入一或多個使得含有表現 載體之宿主細胞得以選擇的標記可選擇已經所引入 穩定轉型的細胞。可選擇的標記基因可直接連接至待表現 之核酸序列，或藉由共轉染引入同一細胞内。亦可需要其 他元件用於本文中所述之蛋白質之最佳合成。使用其他元 件對於一般技術者顯而易見。 選擇特定質體或病毒載體的重要因素包括（但不限於）： 含有載體之受體細胞容易識別且容易選自不含有載體之彼 ® 等受體細胞；特定宿主中所要之載體複本數目；及是否能 夠合乎需要地使載體"穿梭"於不同物種之宿主細胞之間。 載體一經構築包括用於表現之DNA序列，即藉由此項技 術中已知的一或多種不同適當方法（包括（但不限於）例如轉 型、轉染、接合、原生質體融合、電穿孔、磷酸約沈殿、 直接微量注射等）將其引入適當宿主細胞内。 伤主細胞可為原核生物或真核生物細胞。真核生物宿主 細胞之實例包括例如哺乳動物細胞，諸如人類、狼、小鼠 ® 及中國倉鼠卵巢（CHO)細胞。該等細胞有利於蛋白質之轉 譯後修飾’包括例如正確摆昼或糖基化。此外，酵母細胞 亦可用於表現本發明之融合多肽《類似於大部分哺乳動物 細胞，酵母細胞亦允許蛋白質之轉譯後修飾，包括例如糖 基化。現行的多種重組DNA策略係使用可用於在酵母中製 備蛋白質的強啟動子序列及高複本數質體。酵母轉錄及轉 譯機器可識別所選殖之哺乳動物基因產物上之前導序列， 藉此使得可分泌具有前導序列之肽（亦即前肽）。以高產量 137631.doc -39- 200936156 製備本發明之融合多肽的特別較佳方法係如美國專利第 4,889,803號中所述、在缺乏DHFR2CH〇細胞中使用二氫 葉酸還原酶（DHFR)擴增、使用連續遞增量之甲胺喋呤。 所得多肽可呈糖基化形式。 繼一或多個載體引入之後，通常將宿主細胞生長於選擇 性培養基中，該培養基係選用於生長含有載體之細胞。可 藉由此項技術中已知或本文中所述的任何方法（例如包括 萃取、沈澱、層析及電泳的任何習知程序）執行重組蛋白

❹ 之純化。W賴化蛋自質㈣—種純化料駿用結合 靶蛋白之單株抗體進行親和層析β通常，使含有重組蛋白 的粗製劑通過其上固定有適當單株抗體之管柱。蛋白質通 常經由特異性抗體結合至管柱，而雜質通過。繼洗蘇管柱 之後’藉由例如改變pH值或離子強度使蛋白質自凝膠中溶 離0 4.4.用於評估融合多肽活性的檢定 本文中所述（參見實例2)之檢定及此項技財已知之檢 定可用於偵測本發明之融合多肽中之克羅梭或fgf活性。 適當的活性檢定包括受體結合檢定、細胞增殖檢定及細胞 信號轉導檢定。舉例而言，可用於判定融合多肽是否具有 克羅梭或FGF活性的結合檢定包括㈣融合多肽與fgf受 體之結合4GF受體結合檢定包括（但{限於）競爭性檢定 與非競爭性檢定。舉例而言，可藉由使表現fgf受體之細 胞與標記FGF(例如放射性標記）接觸且增加未標記克羅梭_ FGF融合多肽之濃度來偵測FGF受體結合❶將競爭結合至 13763I.doc -40- 200936156 同一受體的兩種配位體添加至含有細胞的反應混合物中。 隨後洗務細胞並量測經標記之FGF ^在未標記融合多肽之 存在下、標記FGF結合至其受體之量減少表示克羅梭_FGF 融合多肽結合至該受體。或者，可標記克羅梭-FGF融合多 肽並偵測融合多肽與細胞之直接結合。 亦可藉由判定融合多肽是否誘導細胞反應來量測克羅梭 或FGF活性。舉例而言，在一些實施例中，用於偵測克羅 梭-FGF融合多肽之生物活性的檢定包括：使表現FGF受體 〇 之細胞與融合多肽接觸；檢定細胞反應，諸如細胞增殖或 Egr-Ι活化、C2C12細胞中之肌管直徑；及對在融合多肽存 在及不存在下的細胞反應進行比較。在融合多肽複合物存 在下、細胞反應相對於融合多肽不存在下之細胞反應增強 指示融合多肽具有生物活性。此外，亦可以生物活性（例 如FGFR、FRS2、ERK1/2、p7〇S6K等之磷酸化）為指示、 量測受體之下游信號轉導事件之增加。 45 醫藥组合物及治療方法 本發明亦關於含有本發明之一或多種融合多肽及醫藥學

定，該通知反映政府機構批准製造、 L知’該通知呈現的形式由 使用或銷售的政府機構規 【造、使用或銷售用於人類 137631.doc 200936156 投藥。該等組合物可用於藉由將醫藥組合物投予患者（較 佳哺乳動物且最佳人類）來治療、預防或改善患者之疾病 或疾病症狀（例如年齡相關病狀或代謝障礙）的方法中。 一般而言’本發明之醫藥組合物之治療有效量為每公斤 體重約0.0001毫克至0.001毫克；每公斤體重〇〇〇1毫克至 約1〇毫克；或每公斤體重約〇·〇2毫克至約5毫克。通常， 融合多肽之治療有效量為例如約〇 〇〇1 mg至約〇 〇1 mg、約 0.01 mg至約100 mg，或約100 mg至約1〇〇〇 。較佳地， © 融合多肽之治療有效量為約0.001 mg/kg至2 mg/kg。 視投藥途徑及所要劑量而定，熟習此項技術者或一般技 術者可判定融合多肽之最佳醫藥調配物。（參見例如

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版（1990)，

Mack Publishing Co” Easton，pa.，該文獻之全部揭示内容 以引用方式併入本文中）。 本發明之融合多肽可以醫藥組合物之形式投予，該醫藥 組合物可呈固體、液體或氣體（氣溶膠）形式。典型投藥途 徑可包括（不限於）經口、局部、非經腸、舌下、直腸、陰 道、皮内及鼻内。非經腸投藥包括皮下注射、靜脈内、肌 内、腹膜内、胸膜内、胸骨内注射或輸注技術。組合物較 佳非經腸投予。組合物更佳靜脈内投予。可調配本發明之 醫藥組合物以在組合物投予個體後使得本發明之多肽生物 可利用。組合物可呈-或多個劑量單元之形式，其中例如 鍵劑可為單一劑量單&，且I氣溶勝形式之本發明多肽之 容器可容納複數個劑量單元。 137631.doc -42- 200936156 用於製備醫藥組合物的材料就所用量而言可為非毒性 ί於般技術者顯而易見的是，醫藥組合物中活性成 刀之最佳劑量視多種因素而定。相關因素包括（不限於）個 體種類（例如人類）、個體之一般健康狀況、年齡相關病狀 或^謝障礙之類型'需要組合物治療之個翘、將組合物以 多藥物療法之一部分使用、本發明之多肽之特定形式、投 藥方式及所用組合物。 ❹ ❹ 醫藥學上可接受之載劑或媒劑可為微粒，以使得組合物 例如呈鍵劑或粉末形式。載劑可為液體組合物為例如口 服糖漿或可注射液體。此外，載劑可呈氣態以便提供可 用於例如吸入投藥之氣溶膠組合物。 術語"載劑"係指隨本發明之多肽一起投予的稀釋劑、佐 劑或賦形劑。該等醫藥載劑可為液體，諸如水及油，包括 石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、豆 ，由礦物油、之麻油及其類似物。載劑可為鹽水、阿拉伯 膠（gum acacia)、明膠、殿粉糊、滑石粉角蛋白勝體 :氧切、尿素及其類似物…卜，可使用助劑、穩定 增_、潤滑劑及著色劑。在—實施财，若投予個 體太則本發明之多肽及醫藥學上可接受之載劑為無菌的。 發明之多肽靜脈内投予，則水為較佳載劑。鹽水溶液 以及右旋糖及甘油水溶液亦可用作液體載劑尤其用於可 庄射溶液之液_劑。& 如殿粉、葡萄糖、乳糖、簾糖、明膠、麥芽、稻米、： 私、白垄、石夕膠、硬脂酸納、單硬脂酸甘油酿、滑石粉、 137631.doc •43 200936156 氯化納、脫脂乳粉、甘油、丙稀、二醇、水、乙醇及其類 似物。本發明之組合物需要時亦可含有少量濕潤劑或乳化 劑或pH值緩衝劑。 組合物可打算用於經σ投予，且若如此，則組合物較佳 呈固體或㈣形式’其中半固趙、半液體、懸浮液及凝膠 形式包括於本文_視為固體或液體之形式中。

作為經口投^之㈣組合物，可將組合物調配成散劑、 顆粒、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口香糖、糖米紙囊劑或其 類似形式。該固體組合物通常含有一或多種惰性稀釋齊卜 此外，可存在以下一或多種藥劑：黏合劑，諸如乙基纖維 素、敌甲基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑，諸如殿 粉、乳糖或糊精；崩解劑’諸如褐藻酸、褐藻酸納、殿粉 經基乙酸納（PHmogel)、玉㈣粉及其類似物；潤滑劑， 諸如硬脂酸鎂或史提若特(Ster〇tex);助流劑，諸如膠體二 氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；财劑，諸如薄荷、 水楊酸曱酯或香橙調料；及著色劑。 當醫藥組合物呈膠囊形式（例如明膠膠囊）時除上述類 型之物質外’其亦可含有液體載劑，諸如聚乙二醇環糊 精或脂肪油。 醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液 '乳 液或懸浮液。液體可用於經口投予或藉由注射傳遞。當打 算經口投予時，組合物可含有—或多種甜味劑、防腐劑、 染色劑/著色劑及風味增強劑。在藉由注射投予的組合物 中，亦可包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸 137631.doc • 44- 200936156 浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中的一或多種。 本發明之液體組合物不論其 形式，均亦可包括一二：液、懸浮液或其他類似 " 1下藥劑：無菌稀釋劑，諸如 ;射用水、鹽水溶液(較佳生理鹽水）、林格氏溶液 ⑻nger s減㈣、等張氣化納轉發性油（諸 溶劑或懸浮介質的合成甘油單醋或甘油二_)、聚^ ❹

醇'由環糊精、丙一醇或其他溶劑；抗菌劑，諸如苯 甲醇或對經基苯T酸甲醋；抗氧化劑’諸如抗壞血酸或亞 硫酸氫納；整合劑’諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙 鹽酸、檸檬酸鹽或碟酸鹽；及張力調節劑，諸如氣化納或 右旋糖。非經腸組合物可封裝於由玻璃、塑膠或其他材料 製成的安瓶（ampere)'拋棄式注射器或多劑量小觀中。生 理鹽水為較佳佐劑。可注射組合物較佳為無菌的。 醫藥組合物含有有效量之本發明之化合物(例如融合多 肽）以便獲得適當劑量。醫藥組合物可含有如當前針對各 別病症所指定之已知有效量之化合物。 有效預I1方、治#及/或控制年齡相關病狀或代謝障礙之 預防及/或治療方案中所用的本發明多肽之投藥途徑可基 於當前針對此項技術中已知之其他治療劑所指定之投予路 徑。本發明之多肽可藉由任何方便的途徑投予，例如輸注 或快速注射、經由上皮或皮膚黏膜襯層（例如口腔黏膜、 直腸及腸黏膜等）吸收。投藥可為全身性或局部投藥。多 種傳遞系統（例如微粒、微膠囊、膠囊等）已為人所知，且 可用於投予本發明之多肽。可將本發明之一種以上的多肽 137631.doc -45- 200936156 投予個體。投藥方法可包括（但不限於）經口投藥及非經腸 投藥；非經腸投藥，包括（但不限於）皮内、肌内、腹膜 内、靜脈内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、腦内、 心室内、鞘内、陰道内、經皮、直腸、吸入或局部投予 耳、鼻、眼或皮膚》 本發明之多肽可#經腸投予。特定而言，本發明之多肽 可靜脈内投予。 亦可使用經肺投藥，例如使用吸入器或喷霧器及用氣霧 Ο 劑調配或經由氟烴或合成肺界面活性劑灌注。亦可用傳統 黏合劑及載劑（諸如甘油三酯）將本發明之多肽調配成栓 劑。 本發明之多肽可以控制釋放系統傳遞。舉例而言，可使 用泵（參見 Sefton，Ο"· 五《容.1987, 14, 201 ； Buchwald 等人 » Surgery 1980, 55..507 ; Saudek 等 人，见«/. MeA 1989，321:574)。聚合物材料亦可用 於本發明之多肽之控制釋放（參見Mec/ica/ 〇/ iie/ease, Langer及 Wise(編），CRC Pres.，Boca Raton, FL, 1974 ； Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Per/ormance, Smolen 及 Ball(編），

Wiley，New York, 1984 ; Ranger 及 Peppas，·/. Macromo/· •Scz·.及ev. Macrowo/· C/ze/w. 1983，23, 61 ;亦可參見Levy等 人 J Science 1985, 228, 190 ; During 等人 » ^4««. Neurol., 1989, 25, 351 ; Howard等人，/. iVewroswrg, 1989, 77, 105)。 特定而言，控制釋放系統可置放於本發明之多肽之標靶附 137631.doc -46- 200936156 近，例如腦’從而只需要全身性劑量之一部分（參見例如 Goodson,於 Medical Applications of Controlled Release, 尽」：，桌2卷’1984，第115-138頁中）。可使用1^叩61'評論 中所論述的其他控制釋放系統（Sdwce 199〇，249，1527-1533)。 用於實現本發明多肽之控制釋放或持續釋放的聚合物材 料揭示於例如美國專利第5,679,377號、美國專利第

5,916,597號、美國專利第5,912,〇15號、美國專利第 © 5,989,463號、美國專利第5，128,326號、PCT公開案第WO 99/15154號及PCT公開案第WO 99/20253號中。用於持續釋 放調配物中之聚合物之實例包括（但不限於）聚（甲基丙烯酸 2-羥基乙酯）、聚（曱基丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸）、聚（乙 烯·共-乙酸乙烯酯）、聚（曱基丙稀酸）、聚乙交酯（PLG)、 聚酐、聚（N-乙烯基吡咯啶酮）、聚（乙烯醇）、聚丙烯醯 胺、聚（乙二醇）、聚丙交酯（PLa)、聚（丙交酯_共_乙交 酯）(PLGA)及聚原酸酯。較佳地，用於持續釋放調配物中 的聚合物為惰性、不含可浸出雜質、儲存穩定、無菌且生 物可降解。 一般而言，本發明醫藥組合物之治療有效量為每公斤體 重約0.0001毫克至0.001毫克；每公斤體重〇〇〇1毫克至約 10毫克；或每公斤體重約0.02毫克至約5毫克。 在其他實施例中，預防及/或治療方案包括向患者投予 有效量之一或多種劑量之本發明多肽，其中有效量之劑量 使本發明之多肽達成至少0.01 gg/mL至至少4〇〇 μ§/ιη£之血 137631.doc -47 200936156 漿含量。 預防及/或治療方案可包括向患者投予有效量之複數個 劑量之本發明多肽，其中該複數個劑量使本發明之多狀維 持至少0.0! pg/mL至400 pg/mL之血聚含量。預防及/或治 療方案可執行至少1日、1個月、2個月、3個月、4個月、5 個月、6個月、7個月、8個月或9個月。 預防及/或治療方案可包括將本發明之多肽與一或多種 其他治療劑組合投予。當前用於預防、治療及/或控制年 © 齡相關病狀或代謝障礙之-或多種治療劑之推薦劑量可獲 自此項技術中之任何參考文獻，包括（但不限於）Hardman 專 X 編，Goodman & Gilman，s Tke Pharmac〇l〇gical Basis

Of Basis Of Therapeutics > M 10 > McGraw-Hill, New

York，2001 ;細灸心/ere⑽（第 60版，2006)， 該等文獻全文以引用方式併入本文中。 本發明包括治療病症之方法，其中克羅梭蛋白及FGF之 激動活性為合乎需要的。本發明之該等方法之實例包括 (但不限於）年齡相關病狀或代謝障礙。 本發明包括種治療或預防個體之年齡相關病狀的方法。 向需要治療之個體投予藥理學有效劑量之含有克羅梭融合 多肽（該融合多肽具有克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域 及成纖維細胞生長因子）之醫藥組合物，以便治療或預防 年齡相關病狀。在一些實施例中，將克羅梭融合多肽與藥 理學有效劑量之肝素共投予。年齡相關病狀包括肌肉減少 症、皮膚萎縮、肌肉萎縮、腦萎縮、動脈粥樣硬化症、動 137631.doc -48· 200936156 脈硬化症、肺氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫不全、 高血壓、癡呆、亨廷頓氏病、阿兹海默氏症、白内障、年 齡相關黃斑變性、前列腺癌、中風、預期壽命縮短、記憶 喪失、皺紋、腎功能受損及年齡相關聽力喪失。在一些實 施例中，克羅梭融合多肽含有„克羅梭蛋白之至少一個細 胞外域。在一特定實施例中，將含有《克羅梭蛋白之至少 一個細胞外域及成纖維細胞生長因子23的克羅梭融合蛋白 投予需要治療肌肉萎縮的個體。 β 本發明亦關於—種治療或預防個趙之代謝障礙的方法。 向需要治療之個體投予藥理學有效劑量之一種含有克羅梭 融合多肽之醫藥組合物，該融合多狀具有克羅梭蛋白之至 少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子，以治療代謝障 礙在些實施例中，克羅梭融合多肽與藥理學有效劑量 之肝素共投予。該方法可用於治療或預防π型糖尿病代 謝症候群、高血糖症及肥胖。在一個特定實施例中，含有 ^ Ρ-克羅梭蛋白之至少一個細胞外域及成纖維細胞生長因子 21的克羅梭融合蛋白投予需要治療代謝障礙的個體。 本發明亦提供治療或預防個體之高磷酸鹽血症或鈣質沉 著症的方法。向需要治療之個體投予藥理學有效劑量之一 種含有克羅梭融合多肽之醫藥組合物，該融合多肽具有克 羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子， 以治療高磷酸鹽血症或鈣質沉著症。在一些實施例中，克 羅梭融合多肽與藥理學有效劑量之肝素共投予。在一個特 定實施例中’含有α克羅梭蛋白之至少一個細胞外域及成 137631.doc • 49- 200936156 纖維細胞生長因子23的克羅梭融合蛋白投予需要治療高磷 酸鹽血症或鈣質沉著症的個體。 本發明亦關於一種治療或預防個體之慢性腎臟疾病或慢 性腎衰竭的方法。向需要治療之個體投予藥理學有效劑量 種含有克羅梭融合多狀之醫藥組合物，該融合多肽具 有克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因 子，以治療慢性腎臟疾病或慢性腎衰竭。在一些實施例 中，克羅梭融合多肽與藥理學有效劑量之肝素共投予。在 一實施例中，含有α克羅梭蛋白之至少一個細胞外域的 克羅梭融合蛋白才曼+需要治療慢性腎臟疾病或慢性腎衰竭 的個體。 本發明亦包括治療或預防個艎之癌症的方法。向需要治 ，之個體投予藥理學有效劑量之含有克羅梭融合多肽(該 融〇多肽具有克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維 細胞生長因子）之醫藥組合物，以便治療癌症。該方法可 用於治療或預防乳癌。在一些實施例中，將克羅梭融合多 肽與藥理學有效劑量之肝素共投予。在一些實施例中，將 含有α克羅梭蛋白之至少—個細胞外域的克羅梭融合蛋白 才又予需要治療癌症的個體。 在藉由投予含有克羅梭融合多肽之醫藥組合物來治療病 症的方法中’克羅梭融合多肽具有克羅梭蛋白之至少一個 細胞外子域及錢維細胞生長目子。在—狀實施财， 克羅梭融合蛋白含有β克羅梭蛋白之至少一個細胞外域及 成纖維細胞生長因子21。 137631.doc •50- 200936156 克羅梭融合多肽組合物可根據熟f此項技術者已知且本 文中所述的任何投藥方法投予。較佳投藥方法包括皮下或 靜脈内投藥。其他有效投藥方式描述於本文中。 4·6.治療方法及用於評估功效之檢定 可使用向個體投予克羅梭融合多肽之本發明方法治療多 種病症，包括年齡相關病症或代謝障礙。不受任何特定理 論限制，可使用克羅梭/FGF融合多狀治療其中存在克羅梭 WGF失調的病症。例示性病症包括代謝障礙及年齡相關 〇 $症。舉例而言’ FGF23或克羅梭基因剔除小鼠呈現多種 類似表現型，包括低身體活動度、生長停滞、肌肉萎縮、 皮膚萎縮、動脈粥樣硬化症、短壽命等。（參見以^叫此 及 Lanske，J. 以办ocW„〇/〇狀 194:11〇 (2〇〇7)，該文獻 以引用方式併入本文中）。 特定而言，本發明之克羅梭/FGF23融合多肽尤其可用於 治療年齡相關病症，包括肌肉萎縮。不受理論束缚，克羅 梭及FC5F23能夠控制礦物質（例如碟酸鹽及鈣）及維生素D内 ® 環境穩定的能力意謂該等蛋白質可調節老化及肌肉萎縮。 另一方面，本發明之克羅梭/FGF19融合多肽及克羅梭/ FGF21融合多肽可用於治療代謝障礙。舉例而言，卜克羅 梭及FGF19經證明可藉由調節膽固醇7_α_經化酶（cyp7A1) 來控制膽汁酸内環境穩定。膽汁内環境穩定病症之一非限 制性實例為膽汁鬱積。β-克羅梭及FGF21經證明可誘導脂 肪細胞中之脂肪分解且因此減少脂肪儲存並增強葡萄糖吸 收。脂肪分解/脂肪儲存病症之非限制性實例為肥胖及相 137631.doc •51 - 200936156 關代謝性及心血管疾病。 至少部分地基於以下發現：FGF23能夠刺激磷酸鹽於尿 中排出且藉此降低血清中磷酸鹽含量，可使用本發明之克 羅梭-FGF23融合多肽治療或預防個體之高磷酸鹽血症或鈣 質沉著症。舉例而言，已證明導致患者中克羅梭缺乏的克 羅梭之純合子誤義突變會引起嚴重的腫瘤性鈣質沉著症及 動脈弼化（Ichikawa等人，《/. cm 117:2684-2691 (2007)，§亥文獻以引用方式併入本文中）。向個體投予藥理 ® 學有效劑量之含有克羅梭融合多肽（該融合多肽具有克羅 梭蛋白之至少一個細胞外子域及成纖維細胞生長因子）之 醫藥組合物，以便治療或預防高磷酸鹽血症或妈質沉著 症。特定而言，含有α克羅梭蛋白之至少一個細胞外域及 成纖維細胞生長因子的克羅梭融合多肽可用於治療高麟酸 鹽血·症或妈質沉著症。 本發明之克羅梭融合多肽亦可用於治療或預防個體之慢 性腎臟疾病或慢性腎衰竭。舉例而言，已經證明，與無病 變腎相比，慢性腎衰竭患者之腎中的克羅梭表現降低（Koh 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:1015-1020 (2001)，該文獻以引用方式併入本文中）。向個體投予藥理 學有效劑量之含有克羅梭融合多肽（該融合多肽具有克羅 梭蛋白之至少一個細胞外子域及成.纖維細胞生長因子）之 醫藥組合物，以便治療或預防預防慢性腎臟疾病或慢性腎 衰竭。特定而言，含有α克羅梭蛋白之至少一個細胞外域 的克羅梭融合多肽可用於治療慢性腎臟疾病或慢性腎衰 137631.doc •52- 200936156 竭0 本發明之克羅梭融合多肽亦可用於治療或預防個體之癌 症。舉例而言’已經證明，與正常乳癌組織相比，乳癌組 織中的克羅梭表現降低（Wolf等人，（2008) advance online publication ’該文獻以引用方式併入本文 中）°向個體投予藥理學有效劑量之含有克羅梭融合多肽 (該融合多肽具有克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域及成 纖維細胞生長因子）之醫藥組合物，以便治療或預防預防 ® 癌症或乳癌。特定而言，含有α克羅梭蛋白之至少一個細 胞外域的克羅梭融合多肽可用於治療癌症或乳癌。 用於評估本發明之克羅梭融合多肽對年齡相關病症或代 謝障礙之功效及/或判定本發明之克羅梭融合多肽之有效 劑量的方法包括基於有機體之檢定，例如使用哺乳動物 (例如小鼠、大鼠、靈長類動物或其他非人類)或其他動物 (例如非洲爪蟾（Xen〇pus)、斑馬魚，或無脊椎動物諸如 ❹7或線蟲)。克羅梭融合多肽可一次性或依方案(定期或不 疋期）投予有機體。接著評估有機體之參數，例如年齡相 關參數。㉟興趣之克羅梭融合多肽會引起#數相對於參考 如1對照有機體之參數）的變化。亦可評估其他參數（例 、毒眭、清除率及藥物代謝動力學相關之參數）。 文=發=之克羅梭融合多肽可使用患有特定病症（例如本 所述之病症，例如年齡相關病症、代謝障礙）的動 Μ荨病症亦可提供其中可觀測測試多肽 系統。例示性病症包括：失去神經支配、不用性萎 137631.doc 53· 200936156 縮；代謝障礙（例如肥胖及/或糖尿病動物（諸如db/db小鼠 及ob/ob小鼠）之病症）；大腦缺血、肝缺血；順鉑/紫杉酚/ 長春新鹼模型（cisplatin/tax〇l/vincristine咖㈣；各種組 織移植（異體移植）；轉殖基因骨模型；疼痛症候群（包括炎 性病症及神經性病症）；巴拉別（paraquat)、遺傳毒性及氧 化應力模型；及I型腫瘤。 為量測年齡相關病症，動物模型可為當限制熱量時具有 變化表現型的動物。舉例而言，削大鼠為評估克羅梭融 〇 合多肽提供有用檢定系統。當限制熱量時’ F344大鼠之腎 病發病率為0至1〇%。然而，當隨意饋食時，其腎病發病 率為60%至100%。 為評估本發明之克羅梭融合多狀，將其投予動物（例如 F344大鼠或其他適當動物)且例如一段時間後評估動物之 參數。動物可隨意或正常饋食（例如不在熱量限制（雖然有 些參數可在該等條件下評估）下饋食）。通常將一群該等動 «於檢定。通常，若測試多狀沿著經受熱量限制之類似 動物之表現型之方向影響參數，則指示測試多狀有利地改 變動物之壽命調節。該等測試多肽可產生熱量限制之至少 -些壽命調節效應，例如該等效應之子集，而無須使有機 體喪失熱量攝取。 測試參數可為年齡相關參數或疾病相關參數，例如與動 物模型相關之病症之症狀。舉例而言，可將測試多狀投予 SH大鼠，且監測企壓》相對於未經多肽處理的類似參考動 物，指示為有利改變動物之壽命調節的測試多狀可促使症 137631.doc -54- 200936156 狀改善。與病症或老化有關的其他參數可包括：抗氧化劑 含量（例如抗氧化性酶含量或活性）、壓力抗性（例如巴拉力j 抗性）、核心體溫、葡萄糖含量、胰島素含量、甲狀腺刺 激激素含量、促乳素含量及黃體生成激素含量。 為量測本發明之多狀用於治療年齡相關病症之有效性， 可使用具有低克羅梭表現的動物，例如具有突變體克羅梭 之小鼠，參見Kuroo等人，Nature，390; 45(1997)及美國公 開案第2003/0119910號，兩文獻全文均以引用方式併入本 © 文中。舉例而言，將測試多肽投予突變體小鼠且監測年齡 相關參數。相對於未經多肽處理的類似參考動物，指示為 有利改變動物之壽命調節的測試多肽可促使症狀改善。可 藉由量測體重、檢查繁殖能力之獲得、量測血糖量、觀測 壽命、觀測皮膚、觀測運動機能（諸如行走）及其類似方式 評估與代謝障礙或老化有關的參數。亦可藉由量測胸腺重 量、觀測形成於胸腔内表面上之鈣化節結的尺寸及其類似 方式進行評估。此外，定量測定克羅梭基因或克羅梭蛋白 ^ 之mRNA亦可用於評估。 其他活體内模型及有機體檢定包括評估動物之代謝參 數’例如與胰島素病症π型糖尿病有關的參數。例示性代 謝參數包括：葡萄糖濃度、胰島素濃度及胰島素敏感性。 另一例示性系統的特徵為例如動物模型中之腫瘤。腫瘤 可為自生的或誘導的。舉例而言，腫瘤可由具有多種遺傳 成分的細胞形成，例如其可為P53 +或p53-。亦可使用易感 染SLE、患有自體免疫病症的有機體，例如nzb小鼠。為 137631.doc -55- 200936156 評估骨病特徵，例如可使用印巢切除的動物作為例如骨質 疏鬆症之模型。類似地，關節病模型可基於佐劑關節炎 (例如，小鼠可用軟骨蛋白聚糖、高遷移率族蛋白、鏈球 菌細胞壁物質或膠原蛋白免疫）；腎病模型可使用kd/kd* 鼠。亦可使用認知（尤其學習及記憶）動物模型。亦可使用 糖尿病及其併發症動物模型，例如鏈脲佐菌素模型。犬模 型可用於例如評估中風及缺血。 在評估測試多肽是否能夠改變壽命調節期間，可監測或 © 彳價大量年齡相關參數或生物標記。例示性年齡相關參數 包括：（i)細胞或有機體之壽命；（ii)具有生物學年齡依賴 性表現模式之細胞或有機體中之基因轉錄物或基因產物存 在或豐裕；（iii)細胞或有機體之壓力抗性；（iv)細胞或有 機體之一或多種代謝參數（例示性參數包括循環胰島素含 量、血糖含量；脂肪含量；核心體溫等存在於有機 體中之細胞或一群細胞之增殖能力；及（vi)細胞或有機體 之物理外觀或行為。 術語"平均壽命"係指一群有機體之平均死亡年齡。在有 些情況下，在可控環境條件下使用一群遺傳一致性有機體 S平估"平均壽命"。丟棄由於意外死亡之有機體。若在可控 環境條件下無法測定平均壽命（例如人類平均壽命），則可 利用足夠大之群體之可靠統計資訊（例如保險統計表）作為 平均壽命。 表徵兩種該等有機體（例如一者為參考有機體且一者為 經克羅梭融合多肽處理之有機體）之間的分子差異可揭示 137631.doc -56- 200936156 有機體生理狀態之差異。參考有機體與所處理之有機體的 實足年齡通常相同。如本文中所使用之術語"實足年齡••係 指自預選事件（諸如懷孕、定義胚胎或胎兒階段，或更佳 出生）起逝去的時間。多種標準可用於判定有機體是否具 有供比較分析用的"相同"實足年齡，通常，所需精確度為 野生型有機體之平均壽命之函數。舉例而言，對於線蟲綱 動物秀麗隱桿線蟲（C_ (其實驗室野生型品系N2在 某些控制條件下的平均壽命為約16天）而言，相同年齡的 Ο 有機體已存活相同天數。對於小鼠而言，相同年齡之有機 體已存活相同週數或月數；對於靈長類動物或人類而言， 已存活相同年數（或在2、3或5年内）；以及其他等。通常， 具有相同實足年齡之有機體已經存活的時間量可在彼物種 之野生型有機體之平均壽命之15%、1〇%、5%、3%、 或1/。内。有機體較佳為成年有機體’例如，有機趙已經 存活的最少時間量為一般野生型有機體成長至其具有繁殖 ©能力之年齡所花的時間。 在有機體呈現明顯的老化鱧征時，執行有機體篩檢檢 定。舉例而言’已存活同種野生型有機體之平均壽命之僅 urn、30%、40%、50%、6〇%或70%的有機體可為成年有 機體。與年齡相關的代謝、免疫能力及染色體結構變化均 已報導。可評價測試個體（例如用於基於有機體之檢定之 測試個體）或患者（例如用本文中所述之治療劑治療之前、 期間或之後的患者）之該等任何變化。 亦可對筛檢檢定之個體有機體（或經處理之個體）中之與 137631.doc -57· 200936156 熱量限制相關的標記進行評價。雖然該等標記可能與年齡 無關，但其可表現出調節克羅梭路徑時發生變化的生理狀 態。標記可為在經熱量限制之動物中、其豐度發生變化的 11111财或蛋白質。\^0〇1/12851及美國專利第6,406,853號 描述例示性標記。基於細胞之檢定可使用來源於本文中所 述之動物細胞或類似於本文中所述之動物模型的細胞模 型。 用於評價測試多肽對肌肉萎縮之效果的模型包括：丨）因 ® 失去神經支配（例如在大腿中間切斷右坐骨神經）引起之大 鼠内側腓腸肌質量損失；2)因固定術（例如以9〇度彎曲固定 右踩關節）引起之大鼠内側腓腸肌質量損失；3 )因後肢懸吊 引起之大鼠内側腓腸肌質量損失；（參見例如u s 2〇03_ 0129686) ; 4)因惡病質細胞激素介白素_丨（几^治療所引 起之骨骼肌萎縮（R. N. Cooney，S. R. Kimball，T. C. Vary， 7，1-16 (1997));及5)因糖皮質激素地塞米松 ©(dexamethasone)治療所引起之骨骼肌萎縮（A L Goldberg， J Biol Chem 244, 3223-9 (1969)) 〇 AMD之例示性動物模型包括：模擬滲出性（濕）黃斑變性 的雷射誘導型小鼠模型（Bora等人， ϋ S A” 100:2679-84 (2003));表現組織蛋白酶D之突變形 式、產生與AMD之”地圖狀萎縮”形式相關之特徵的轉殖基 因小鼠（Rakoczy 等人 ’ 161:1515-24 (2002));及在視網膜色素上皮細胞中過度表現veGF、產 生CNV的轉殖基因小鼠（schwesinger等人，Jw. /. ΡαίΛο/. 137631.doc •58- 200936156 158:1161-72 (2001)) ° 帕金森氏病（Parkinson's disease)之例示性動物模型包括 經多巴胺能神經毒素1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)處理引起似帕金森氏病（Parkinsonian)之靈長類動 物（參見例如美國專利公開案第20030055231號及Wichmann 等人，见 dcrai/. «Sd 991:199-213 (2003) ; 6-羥基多 巴胺損傷大鼠（例如 Lab. Anim. Sci.，49:363-71 (1999));及 轉殖基因無脊椎動物模型（例如Lakso等人，《/. iVewroc/jew. ® 86:165-72 (2003)及 Link, Mec/z. _Dev·, 122:1639-49 (2001)) 〇 II型糖尿病之例示性分子模型包括：具有缺陷Nkx-2.2或 Nkx-6.1之轉殖基因小鼠（美國專利第 6,127,598號）；Zucker 糖尿病肥胖fa/fa(ZDF)大鼠（美國專利第6,569,832號）；及 自然形成肥胖且隨後通常發展成明顯2型糖尿病的恆河猴 (Hotta等人，50:1126-33 (2001));及患有2型糖 尿病樣抗胰島素症、具有顯性陰性IGF-I受體（KR-IGF-IR) W 的轉殖基因小鼠。 神經病變之例示性動物及細胞模型包括：小鼠（美國專 利第 5,420，112 號）或兔（Ogawa 等人，iVewroiojcz'co/oa， 21:501-11 (2000))之長春新鹼誘導之感覺運動性神經病 變；用於研究自主神經病變之鏈脲佐菌素（STZ)-糖尿病大 鼠（Schmidt等人，3所· */. />αί/ιο/,，163:21-8 (2003));及進 行性運動性神經病變（pmn)小鼠（Martin等人，Gewow/cj， 75:9-16 (2001))。 137631.doc •59- 200936156 高磷酸鹽血症或腫瘤性鈣質沉著症之例示性動物模型包 括克羅梭基因剔除小鼠及FGF23基因剔除小鼠（Y〇shida等 A » Endocrinology 143:683-689 (2002)) 〇 慢性腎臟疾病或慢性腎衰竭之例示性動物模型包括 COL4A3 +/-^ ^ (Beirowski # A > J. Am. Soc. Nephrol. 17:1986-1994 (2006)) 〇 如此項技術中所知，癌症之例示性動物模型包括將癌細 胞或癌組織移植或植入裸小鼠内（Gi〇vaneUa等人，4办 © Ca如44:69_120 (1985))。舉例而言，乳癌之動物模 型包括移植有或植有乳癌細胞或組織的裸小鼠（例如Yue等 人，54:5092-5095 (1994) ; Glinsky 等人， 56:5319-5324 (1996) ； Visonneau Am. J. Path. 152:1299-1311 (1998))。 組合物可投予個體（例如成年個體），尤其健康成年個體 或患有年齡相關疾病的個體。在後者情況下，該方法可包 括评價個體以例如表徵年齡相關疾病或其他疾病標記的症 狀及藉此鑑別個體是否患有神經變性疾病（例如阿茲海默 氏病或年齡相關疾病）或易感染該疾病。 骨骼肌萎縮 向個體提供克羅梭融合多肽投藥的本發明方法可用於治 療骨骼肌萎縮。肌肉萎縮包括多種神經肌肉 '代謝、免疫 及神經性病症及疾病，以及饑餓、營養缺乏、代謝壓力、 糖尿病、老化、肌肉萎縮或肌病。肌肉萎縮在老化過程中 發生。肌肉萎縮亦因肌肉使用減少或停用引起。症狀包括 137631.doc •60- 200936156

骨路肌組織質量衰減。人類男性之肌肉質量在5〇歲與8〇歲 之間衣減二分之一。肌肉萎縮之某些分子特徵包括泛素連 接酶之上調及肌原纖維蛋白之損失（FurUn〇等人，J 265:8550-8557，1990)。可藉由例如量測3_甲基組 胺酸（其為肌動蛋白之特定組分且存在於肌凝蛋白之某些 肌肉中）產生來跟蹤該等蛋白質之分解（G〇〇dman，Bi〇chem J. 241:121-12, 1987及Lowell等人，Metab〇lism，35:1121112, 1986 ; Stein及Schluter，版乂以加〇/心如咖〇/崩此 © 272: E688-E696, 1997)。肌酸激酶（細胞損壞標記）之釋放 (傑克遜等人，Neurology，41:1〇1·ι〇4，1991)亦可具有指示 性。 非胰島素依賴型糖尿病 向個體提供克羅梭融合多肽投藥的本發明方法可用於治 療非胰島素依賴型糖尿病。非胰島素依賴型糖尿病亦稱 ”成年發作”型糖尿病及2型糖屎病。2型糖尿病亦包括"非 ❹肥胖性2型”糖尿病及"肥胖2型"糖尿病。n型糖尿病可藉由 以下各者表徵：⑴胰腺-卜胰島'細胞分泌之騰島素減少， 使得產生少於必需量之胰島素來保持血糖含量平衡；及/ 或(2) ’’抗胰島素症”’其中身體不能對胰島素正常地作出 反應（美國專利第5,266,561號及美國專利第6 518,〇69號）。 舉例而吕’葡萄糖刺激之胰島素含量通常不超過4〇 L(美國專利第5,266,561號）。η型糖尿病之例示性症 狀包括：空腹高血糖症(美國專利第5,266,561號)；疲勞； 度渴，尿頻，才見力模糊；及感染率增加。II型糖尿病 137631.doc 61 200936156 之分子指不包括騰腺中之騰島殿粉樣沈積。 神經病變 神經病變可包括由影響運動性、感覺性、感覺運動性或 植物性神經之全身疾病、遺傳條件或毒劑所引起的中柩神 經及/或周圍神經功能異常（參見例如美國專利申請案第 2003 0013771號）。症狀可視神經損傷之原因及所影響之神 經之特定類型而變。舉例而言’運動性神經病變之症狀包 括執行體能工作之笨拙或肌肉衰弱、較小用力後之疲健、 © 站立或行走困難及神經肌肉反射減弱或不存在（美國專利 申請案第20030013771號）；自主神經病變之症狀包括便 秘、心臟異常（cardiac irregUiarity)及姿勢性低血壓反射之 減弱（美國專利申請案第20030013771號）；感覺性神經病變 之症狀包括疼痛及麻木、手、腿或腳之震顫及接觸之極度 過敏；且視網膜病之症狀包括視力模糊、暴盲、黑點及閃 光。 阿茲海默氏症 向個體提供克羅梭融合多狀投藥的本發明方法可用於治 療阿知海默氏症（AD)。阿茲海默氏症為引起神經元不可逆 損耗的複雜神經變性疾病。僅提供亦為年齡相關病狀之神 經變性疾病之一實例。阿茲海默氏症之臨床標誌包括記 憶、判斷、實體環境定向及語言之進行性損傷。ad之神 經病變標總包括特定區域神經元損失、澱粉樣斑及神經原 纖維缠結。殿粉樣斑為含有澱粉樣肽（亦稱Ap或ap42)之細 胞外斑’其為8-澱粉樣前驅蛋白（亦稱APP)之分裂產物。 137631.doc -62· 200936156 神經原纖維纏結為由異常超磷酸化微管相關蛋白之長絲所 構成的不溶性細胞内聚集物’ τ澱粉樣斑及神經原纖維纏 結可引起二級事件’從而藉由細胞凋亡導致神經元損失 (Clark 及 Karlawish，13 8(5).400-410 (2〇〇3))。舉例而言，p-澱粉樣蛋白誘導所培養之神經元之 卡斯蛋白酶-2_依賴性細胞凋亡（Tr〇y等人，/#^^^· 20(4):13 86-1392)。活體.内斑沈積可以類似方式引發鄰近 神經元之細胞凋亡。 © 多種標準（包括遺傳學、生物化學、生理學及認知標準） 可用於§平價個體之AD。AD之症狀及診斷已為醫學從業者 所知。以下提供AD之某些例示性症狀及標記。關於該等 適應症及已知與AD有關之其他適應症的資訊可用作"Ad相 關參數"。AD相關參數可包括定性或定量資訊。定量資訊 之一實例為一或多種尺寸之數值，例如蛋白質濃度或層析 圖。定性資訊可包括評估，例如醫師評語或二進位（"是„ / ”否"）等。AD相關參數包括指示個體未診有AD或不患有 © Λ AD之特定適應症的資訊’例如認知測試結果為非典型性 AD或與AD無關之遺傳APOE多態現象。 進行性認知損傷為AD之標誌。此損傷可呈現為記憶、 判斷、決策、實體環境定向及語言之減退（Nussbaum及 Ellis，iVew 五《茗 乂 MeA 348(14):1356 35 1364 (2003))。排除 癡呆之其他形式可有助於診斷AD。神經元死亡會導致AD 患者之進行性腦萎縮。成像技術（例如磁共振成像或電腦 辅助斷層成像）可用於偵測腦之AD相關病變及/或腦萎縮。 137631.doc -63- 200936156 AD患者可呈現因疾病之病理所引起之生物化學異常。 舉例而言，AD患者之腦脊液中之τ蛋白含量高（Andreasen， N.等人，58:349-350 (2001)) 〇 AD患者之CSF中之澱粉樣β42 (A,B42)肽之含量降低。 AD患者之血漿中之Ap42含量增大（Ertekein-Taner, N等 人，290:2303 2304 (2000))。偵測個體樣本之生物 化學異常的技術包括此項技術中已知的細胞學、免疫學及 其他生物學方法。對於一般性指導而言，參見例如以下文 © 獻中所述的技術：Sambrook及 Russell，Molecular Cloning: A Laboratory Manual，第 3 版，Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (2001)，Ausubel等人 ’ Current Protocols in Molecular Biology (Greene Publishing Associates and Wiley Interscience，N.Y. (1989)，（Harrow，E.及 Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY)，及其更 新版。 ® 舉例而言，抗體、其他免疫球蛋白及其他特異性結合配 位體可用於偵測生物分子，例如與AD相關的蛋白質或其 他抗原。舉例而言，一或多種特異性抗體可用於探測樣 本。各種方式為可行的，例如ELISA、基於螢光之檢定、 西方墨點法及蛋白質陣列。製備多肽陣列之方法描述於此 項技術中，例如De Wildt等人，（2000).#αίΜπβζ·οίαΛ. 18, 989-994 ； Lucking^ A 9 (1999). Anal. Biochem· 270， 103-111 ； Ge, H. (2000). Nucleic Acids Res. 28, e3, I-VII ； 137631.doc -64- 200936156

MacBeath，G及 Schreiber，S.L. (2000)· 289, 1760至 1763 ;及 WO 99/51 773A1。 在一檢定中，例如使用AD之非人類動物模型（例如小鼠 模型）s平價多肤或治療方案β舉例而言，美國專利第 6,509,5 15號描述一種天生能夠用於學習及記憶性測試的該 模型動物。該動物以使得該動物在出生短時期内、通常出 生一年内、較佳出生2至6個月内形成進行性神經病症的水 準表現腦組織内之殿粉樣前驅蛋白（ΑΡΡ)序列。ΑΡΡ蛋白 ® 序列係在胚胎期、較佳在單細胞或受精卵細胞期且通常不 遲於約8-細胞期引入動物或動物祖先内。接著使接合子或 胚胎於稱為培育雌性（foster female)之假受孕者中發育。將 殿粉樣别驅蛋白基因引入動物胚胎内，以便以一定的狀態 進行染色體合併，該狀態會引起澱粉樣前驅蛋白之超級内 源性表現及進行性神經疾病在腦皮質邊緣區内形成，腦皮 質邊緣區在進行性神經疾病狀態（諸如AD)下明顯受影響。 受影響之轉殖基因動物模型之神經膠樣變性及臨床表現為 ® 神經疾病。神經疾病之進行性態樣可由以下表徵：探索性 及/或運動性行為減少，及去氧葡萄糖吸收/利用減少，及 腦皮質邊緣區之肥大神經膠樣變性。此外，所見之變化類 似於某些老年動物中所見之彼等變化。其他動物模型亦描 述於 US 5,387,742、5,877,399、6,358,752及 6，187,992 中。 帕金森氏病 向個體提供克羅梭融合多肽投藥的本發明方法可用於治 療帕金森氏病。帕金森氏病包括黑質（substantia nigra)中 137631.doc -65- 200936156 之多巴胺能神經元之神經變性，其會引起調節運動功能之 黑質紋狀體多巴胺系統之變性。此病變又會導致運動功能 障礙（參見例如Lotharius等人，iVai. iVewrojcz·., 3:932- 42 (2002))。例示性運動症狀包括：運動不能、駝背姿 勢、步態艱難、姿勢不穩定、強直症、肌肉僵硬及顫抖。 例示性非運動症狀包括：抑鬱、缺乏動力、消極、癡呆及 胃腸功能障礙（參見例如尸见K 5cz·., 991:1- 14 (2003)及 Pfeiffer, Zancei A^ewro/., 2:107-16 (2003))。已 〇 觀測到65歲至69歲人中0.5°/。至1%及80歲及80歲以上人中 1%至3%患有帕金森氏病（參見例如Nussbaum等人，见 五/7g/· J. Med., 348:1356-64 (2003))。帕金森氏病之分子標 記包括芳族L胺基酸脫羧酶（AADC)減少（參見例如美國申 請案第20020172664號）；及黑質紋狀體神經元中之多巴胺 含量損失（參見例如Fahn, Ann. iV.y· Jcac/. 5W., 991:1-14 (2003)及 Lotharius 等人，Nat. Rev. Neurosci.，3:932-42 (2002) )。在有些家族性情況下，PD與編碼a-突觸核蛋白 ® (alpha-sy nuclein)及帕金（parkin)(E3泛素連接酶）蛋白之單 基因内之突變有關（例如Riess等人，J. Neurol. 250增刊1:13 10 (2003)及 Nussbaum等人，N. Engl. J· Med_，348:1356-64 (2003) )。神經元特異性C-末端泛素水解酶基因内之誤義突 變亦與帕金森氏病相關（例如Nussbaum等人，1^.£11§1.]·· Med.，348:1356-64 (2003)) ° f廷頓氏病 向個體提供克羅梭融合多肽投藥的本發明方法可用於治 137631.doc -66- 200936156 療亨廷頓氏病。用於評價克羅梭融合多肽對亨廷頓氏病之 功效及/或判定克羅梭融合多肽之有效劑量的方法包括基 於有機體之檢定’例如使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、 靈長類動物或某些其他非人類）或其他動物（例如非洲爪 墙、斑馬魚’或無脊椎動物，諸如蠅或線蟲）。可獲得多 種用於亨廷頓氏病的動物模型系統。參見例如BrouiUet，

Functional 15(4):239-251 (2000); 〇na等人， iVaiMre 399:263-267 (1999)，Bates等人，eww Λ/ο/ Gewei. ® 6(l〇): 1633-7 (1997) ; Hansson等人。·/.〇/ jVewroc/zewn.Wry 78:694-703 ;及 Rubinsztein，D. C., k ，裏 IS卷，第4期’第202-209頁（有關HD之多種動物及非人類 模型之評述）。 該動物模型之一實例為轉殖基因小鼠品系，其為r6/2系 (Mangiarini等人，Cell 87:493-506 (1996))。R6/2小鼠為轉 殖基因亨廷頓氏病小鼠’其（在内源性啟動子控制下）過度 表現人類HD基因之外顯子1。R6/2人類HD基因之外顯子i ❹ 具有經擴展之CAG/麩胺醯胺重複長度（平均ι5〇個cAg重 複）。該等小鼠形成具有人類亨廷頓氏病之多個特徵的進 行性、最終致死性神經疾病》在R6/2小鼠中觀測到異常聚 集物（在細胞質與細胞核中均為45)，其部分地由亨廷頓 (Huntingtin)(由HD外顯子1編碼）之N-末端部分構成（Davies 等人’ CW/ 90:537-548 (1997))。舉例而言，轉殖基因動物 中之人類亨廷頓蛋白由包括至少55個CAG重複且更佳約 150個CAG重複的基因編碼。該等轉殖基因動物可呈現亨 137631.doc -67· 200936156 廷頓氏病樣表現型。 該等轉殖基因小氣之特徵為體重增加減小、壽命減少及 以步態異常、靜止性顏抖、後肢夾緊及出生後8至10週之 機能亢進為特徵之運動損傷（例如R6/2品系；參見 Mangiarini等人，Ce// 87:493_5〇6 (1996))。表現型逐漸向 運動功能減退惡化《該等轉殖基因小鼠之腦亦證明神經化 學及組織學異常，諸如神經傳遞素受體（麩胺酸多巴胺 能受體）變化、N-乙醯基天冬胺酸（神經元完整性之標記）之 ® 濃度降低，及紋狀體及腦尺寸減小。因此，評價可包括評 估與神經傳遞素含量、神經傳遞素受體含量、腦尺寸及紋 狀體尺寸相關的參數。此外，含有人類亨廷頓蛋白之轉殖 基因部分或全長人類亨廷頓蛋白的異常聚集物存在於該等 動物（例如R6/2轉殖基因小鼠品系）之腦組織中。參見例如

Mangiarmi等人，Ce// 87:493-506 (1996)，Davies等人， Cell 90:537-548 (1997), Brouillet, Functional Neurology 15(4):239_251 (2000)及 C/m 等人，/Voc· iVai/. W USA 95:6480-6485 (1998)。 為測試本申請案中所述之測試多肽或已知多肽在動物模 型中的效果’例如藉由將測試多肽注入轉殖基因動物循環 系統内來將不同濃度之測試多肽投予該動物。可評價動物 之亨廷頓氏病樣症狀。接著監視亨廷頓氏病樣症狀（例 如’如以上針對小鼠模型所述之亨廷頓氏病樣症狀）之進 程’以判定測試多肽治療是否引起症狀減少或延遲β在另 一檢定中’監測到該等動物中之亨廷頓蛋白聚集物之解 137631.doc -68 - 200936156 聚。接著處死該動物且獲得腦切片。接著分析腦切片是否 存在含有轉殖基因人類亨廷頓蛋白之聚集物、其一部分， 或包含人類亨廷頓蛋白之融合蛋白或其一部分。此分析可 包括：例如’將具有抗亨廷頓抗體之腦組織切片著色且添 加與FIT C (其識別抗亨廷頓抗體）接合之二級抗體（例如抗亨 廷頓抗體為小鼠抗人類抗體且二級抗體對人類抗體具有特 異性）及藉由螢光顯微術觀察蛋白質聚集物。 多種方法可供用於評價及/或監測亨廷頓氏病。該疾病 © 之多種臨床症狀及標記已為人所知。亨廷頓氏病會導致運 動障礙、精神障礙及認知變化。該等症狀之發作程度、年 齡及表現可改變。運動障礙可包括快速、隨意、舞蹈樣運 動，稱為舞蹈病。 例示性運動評估包括：眼追蹤、眼睛飛快掃視啟動、眼 睛飛快掃視速度、發音困難、舌頭突出、指叩能力、俯臥/ 仰臥、1〇式依序握拳-手放鬆·伸掌（1〇 fist_hand palm sequence)、臂僵硬、運動徐緩、最大肌張力障礙（軀幹、 上肢及下肢）、最大舞蹈病（例如軀幹、臉、上肢及下肢）、 步態、往前及往後雙腳走一直線（tandem walking)及後 退《例示性治療（例如在一年期間）可引起運動總分4(TMS_ 4)(UHDRS之子量表）之變化。 癌症 向個體提供克羅梭融合多肽投藥的本發明方法可用於治 療癌症。癌症包括起因於或引起不適當之高量細胞分裂、 不適當之低量細胞瑪亡或兩者的任何疾病。癌症之實例包 137631.doc •69- 200936156 括（不限於）白血病（例如急性白血病、急性淋巴細胞性白血 病、急性骨髓性白血病、急性髓母細胞性白血病、急性前 趫細胞性白血病、急性髓單核細胞性白血病、急性單核細 胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白 血病、慢性淋巴細胞性白血病）、真性紅細胞增多症、淋 巴瘤（霍奇金氏病（Hodgkin’s disease.)、非霍奇金氏病）、瓦 爾登氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia)、 重鏈病，及實體腫瘤’諸如肉瘤及癌瘤（例如纖維肉瘤、 © 黏液肉瘤、脂肪肉瘤'軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血 管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜 瘤、間皮瘤、尤因氏瘤（Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫 紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、 鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳 頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細 胞癌、肝癌、膽管癌、織膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威 姆氏腫瘤（Wilm’s tumor)、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺 ® 癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細 胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體 瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突膠質細胞瘤、許旺氏 細胞瘤（schwannoma)、脊臈瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤 及成視網膜細胞瘤）。淋巴組織增生病症亦視為增生疾 病。 本文中所引用之全部專利、專利申請案及公開參考案之 全文以引用方式併入本文中。雖然本發明已參考其實施例 137631.doc •70· 200936156 特定地證明並描述，但熟習此項技術者瞭解其中可形成形 式及細節上的不同變化而不背離隨附申請專利範圍所涵蓋 之本發明之範圍。 5·實例 實例表現及純化克羅梭融合多肽 表現克羅梭融合多狀 藉由用編碼具有α克羅梭之細胞外域及FGF23 (R179Q)變 異體之克羅梭融合多肽的表現載體瞬時轉染ΗΕΚ293Τ細胞 ® 來製備本發明之多肽。藉由瞬時轉染克羅梭、FGF23及克 羅梭-FGF23 (R179Q)融合蛋白之各別表現質鱧來形成含有 經表現之多肽的條件培養基。使用Lip〇fectamine 2000(Invitrogen，目錄號11668-019)、於ό孔板中執行轉 染。轉染之後五小時，用3 ml DMEM附加1% FBS置換轉 染混合物。添加3 ml DMEM附加1% FBS之後72小時，收 集條件培養基。藉由SDS-聚丙稀酿胺凝勝電泳（sdS-❹ PAGE)將條件培養基之樣本與各種經瞬時轉染之HEK293T 細胞分離且藉由西方墨點法（圖3 A)或庫馬斯藍著色法（圖 3B)分析。 對不同樣本執行SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳（泳道1 :對照 物；泳道2 : FGF23 ;泳道3 :可溶性克羅梭；泳道4_6 :可 溶性克羅梭-FGF23)。庫馬斯藍染色揭示不存在於泳道ι_3 中之高處>180 kDa色帶（圖3B，由右側箭頭指示）之表現， 其含有未經編碼克羅梭融合多肽之載體轉染的樣本。藉由 西方墨點法評價分泌於培養基内之克羅梭融合多肽之性質 137631.doc -71 · 200936156 (圖 3A)。使用抗-FGF23大鼠單株igG2A (R&D Systems，目 錄號MAB26291)作為藉由西方墨點法偵測克羅梭融合多肽 的一級抗體。西方墨點法證明以庫馬斯著色凝膠劑觀測到 的其他色帶為克羅梭融合多肽。西方墨點法證明，克羅梭 融合多肽具有克羅梭融合多肽之預期分子量。此分析展示 克羅梭-FGF23 (R179Q)融合蛋白之表現。 純化克羅梭融合多肽 本發明之多肽由獲自HEK293T細胞培養物之條件培養基 ❹ 純化而得，該等HEK293T細胞係經編碼具有α克羅梭之細 胞外域及FGF23 R179Q變異體之克羅梭融合多肽的表現載 體瞬時轉染。為形成條件培養基，將編碼可溶性克羅梭_ FGF23-6xHis的表現載體（500 pg於混有18 ml之2 pg/ml聚伸 乙亞胺（PEI)之 18 ml OptiMEMl (GIBCO，目錄號 #11058)中 的DNA)轉染於生長於表現培養基之懸浮液中的HEK293細 胞内（HEK293T細胞以106個細胞/毫升培養於464 ml之 Freestype 293表現培養基（GIBCO，目錄號#12338)中）。轉 ® 染之後，容許培養物生長（120小時；37°C，5% C02恆溫 箱；以125 rpm搖動）。培育結束時，藉由離心（1000 rpm離 心五分鐘）採集條件培養基。接著將條件培養基塗覆於鎳-瓊脂糖管柱上。可溶性克羅梭-FGF23-6xHis緊密結合至管 柱且用50 mM咪唑溶離。接著於PBS中透析所得純化物質 以移除咪唑。藉由SDS-PAGE(泳道1 :經純化之可溶性克 羅梭-FGF23-6xHis ;泳道2 :分子量標記）分離經純化之可 溶性克羅梭-FGF23-6xHis樣本且藉由庫馬斯藍著色法分析 137631.doc -72· 200936156 (圖3C)。SDS-PAGE著色凝膠證明經純化之可溶性克羅梭_ FGF23-6xHis具有預期分子量。在負載有經純化之物質的 泳道中’未能偵測到對應於除全長可溶性克羅梭-FGF23-6xHis外之蛋白質的色帶，此亦證明可溶性克羅梭_Fgf23-6xHis經純化。 實例2:評估克羅梭融合多肽之活性的活體外檢定

Egr-Ι-螢光素酶 以Egr-Ι-螢光素酶報導體檢定測試經表現之α克羅梭融合 © 多肽之生物活性。克羅梭融合多肽結合至FGF23受體引起 Egr-Ι之下游活化及Egr-Ι啟動子所調節之螢光素酶報導體 之表現。基於Urakawa等人所報導之内容（Nature，2006， 第444卷’ 770-774)構築Egr-Ι-螢光素酶報導體基因。用 Egr-Ι -螢光素酶報導體基因與轉染規範化報導體基因 (Renilla螢光素酶）一起轉染接種於48孔聚-D-離胺酸板中的 HEK293T細胞。Egr_l螢光素酶報導體基因轉染之後五小 時’用3 ml DMEM附加1% FBS置換轉染混合物。添加3 ml ❹ DMEM附加1% FBS之後72小時’收集條件培養基。五小時 後，用待測試活性之樣本置換轉染混合物◊在初始實驗 中，在20 pg/ml肝素（Sigma，目錄號#H8537;溶於DMEM 中作為2 mg/ml儲備液）)存在或不存在下、以Egr-Ι-螢光素 酶報導體檢定測試50%條件培養基（單獨或含有克羅梭、 FGF23、克羅梭與FGF23，及克羅梭-FGF23 (R179Q)融合 蛋白）及具有1% FBS之50% DMEM(圖4)。其他實驗使用限 定數量的經純化之多肽（圖5A及5B)。20小時後，細胞溶解 137631.doc -73- 200936156 於被動式溶胞緩衝液（promega，目錄號#E194A)中，且使 用Dual-Glo螢光素酶檢定系統（Pr〇mega，目錄號#E294〇)測 定螢光素酶活性》 在初始實驗中，證明克羅梭融合多肽於未分離之條件培 養基中的活性。該等實驗使用Egr—丨-螢光素酶報導體基因 (圖4)量化螢光素酶報導體表現之變化倍數。含有fGF23與 克羅梭蛋白之細胞外域之組合的條件培養基可激活Egr_ 1 _ 螢光素酶’但僅含FGF23的條件培養基或僅含克羅梭之細 © 胞外域的條件培養基未激活Egr-丨-螢光素酶。與僅含 FGF23或僅含克羅梭的條件培養基相比，含有融合蛋白可 溶性克羅梭-FGF23 (R179Q)的條件培養基可激活Egr_丨_勞 光素酶報導體基因。在該等實驗中，與含有FGF23與克羅 梭組合的條件培養基相比，含有融合蛋白可溶性克羅梭_ FGF23 (R179Q)的條件培養基激活Egr-Ι-螢光素酶報導體 基因明顯更佳。在肝素存在下，含有融合蛋白可溶性克羅 梭-FGF23 (R179Q)之條件培養基及含有FGF23與克羅梭組 ® 合之條件培養基之誘導力明顯增強。表1列舉在Egrb榮光 素酶報導體檢定中、條件培養基中不同FGF-克羅梭融合多 肽之相對表現及對應於不同FGF-克羅梭融合多狀之未分離 條件培養基之相對活性。 137631.doc •74- 200936156 表1 :可溶性克羅梭-FGF23融合變異體之表現及活性 可溶性克羅梭-FGF23 融合構築體 表現 Egr-Ι-螢光素酶報導體 基因之活性 1 可溶性克羅梭-FGF23 良好 是 2 IgG sp-可溶性克羅梭-FGF23 良好 是 3 SKL-D1-FGF23 良好 無 4 SKL-D2-FGF23 無 無可提供 5 s(KL-Dl)2-FGF23 良好 無 6 SKL-D1/D2-FGF23 無 無可提供 7 可溶性克羅梭(AN-26)-FGF23 不良 無* 8 sKLDl-D2(A692-965)-FGF23 不良 無* 9 sKL-Dl-D2(A507-798)-FGF23 不良 無* 10 FGF23-可溶性克羅梭 不良 無* *缺乏活性可為低表現之結果 亦使用如實例1中所述之純化程序、使用自條件培養基 中純化之限定數量之蛋白質執行Egr-Ι-螢光素酶報導體檢 定。與使用含有經表現之多肽之未分離條件培養基所得的 上述結果一致，用經純化之FGF23與可溶性克羅梭組合處 理產生螢光素酶報導體活性，但僅用經純化之FGF23處理 卻不產生螢光素酶報導體活性（圖5 A)。由經純化之FGF23 ® 與可溶性克羅梭組合所得之螢光素酶報導體活性進一步取 決於經純化之可溶性克羅梭之劑量，且肝素（20 pg/ml)之 存在可增強效果。在Egr-Ι-螢光素酶報導體檢定中，可溶 性克羅梭-FGF23-6xHis融合多肽對螢光素酶活性的影響可 在低至約1.21 nM (1.2倍變化率）且至少直至約19.3 nM (2.4 倍變化率）的濃度下偵測到（圖5B)。可溶性克羅梭-FGF23-6xHis融合多肽對螢光素酶活性的活性在肝素（20 pg/ml)存 在下明顯增強。在肝素存在下，可溶性克羅梭-FGF23- 137631.doc -75- 200936156 6xHis融合多肽對螢光素酶活性的影響可在低至約〇 6 ηΜ(2.0倍變化率）的濃度下偵測到。結果證明，經純化之 可溶性克羅梭-FGF23 -6xHis以劑量依賴方式誘導Egr_丨_luc 報導體基因’且可用可溶性克羅梭_FGF23_6xHis處理。 實例3:評估克羅梭融合多肽對肌細胞之效應的活體外檢定 測試經表現之克羅梭融合多肽對C2C12成肌細胞的生物 效應。用IGF-1、FGF2或可溶性克羅梭_FGF23處理C2C12 成肌細胞引起肌管生長及信號轉導蛋白之磷酸化。在生長 © 培養基（3 份 DMEM及 1 份 F12)、10% FBS、1% Glut ; 1% P/S ; 1%亞麻油酸；0.1% ITS :[胰島素（1〇 mg/mi)、轉鐵 蛋白（5.5 mg/ml)及硒（5 ng/ml)]中，將C2C12成肌細胞以 40,000個細胞/孔之密度接種於經聚_D_離胺酸及纖維結合 蛋白塗佈之6孔板中。成肌細胞長滿之後（3天），將培養基 更換為分化培養基（具有2%馬血清之DMED; 1% Glut; 1% P/S)。 對於肌管直徑實驗而言’長滿後三天，將培養基更換為 〇 分化培養基，在地塞米松（100 μΜ)不存在或存在下，將細 胞於分化培養基中用IGF-1 (10 nM)、FGF2 (20 ng/ml)或可 溶性克羅梭-FGF23 (2〇 nM)處理24小時。處理結束時，用 戊二醛（5%，於PBS中）固定細胞，且收集多個螢光影像。 使用Pipeline Pilot程式量測肌管直徑以判定肥大或萎縮。 對於信號轉導蛋白磷酸化實驗而言，長滿之後三天，將 培養基更換為分化培養基，將細胞用無FBS之DMEM餓乏 四小時且接著在雷帕黴素（Rapamycin)(40 nM)不存在或存 137631.doc •76· 200936156 在下，用IGF-l (10 nM)、FGF-2 (20 ng/ml)或可溶性克羅 梭-FGF23 (20 nM)處理30分鐘。在蛋白酶及罐酸酶抑制劑 存在下，將細胞溶解於RIPA緩衝液中。執行西方墨點分析 且用如圖中所示不同抗體探測細胞膜且呈現於x射線膠片 上，將其掃描。 此研究結果證明，與對照物相比，可溶性克羅梭-FGF23 引起肌管直徑增大’且類似於IGF·1及FGF2之結果，誘導 C2C12肌管肥大（圖5A)»此外’基於肌管直徑之量測，用 ❹ 可溶性克羅梭-FGF23、IGF-1及FGF2處理可部分地逆轉地 塞米松所誘導之肌管萎縮。就對肌管形態（藉由肌管厚度 量度）的影響而言，未觀測到在地塞米松不存在或存在下 可溶性克羅梭-FGF23與FGF2之間的差異°可溶性克羅梭-FGF23、IGF-1及FGF2之營養作用具有統計顯著性。 與對C2C12肌管的影響一致’可溶性克羅梭-FGF23融合 蛋白信號轉導在C2C12肌管中引起P70S6K及ERK之磷酸 化，而非AKT或FoxO之磷酸化（圖5B)。可溶性克羅梭_ ❿ FGF23對信號轉導的影響類似於FGF2，但有別於IGF-1。 觀測到可溶性克羅梭-FGF23使ERK磷酸化之程度小於IGF-1或FGF2。可溶性克羅梭-FGF23所致之p70S6K填酸化具有 雷帕黴素敏感性。在涉及C2C12細胞的實驗中，不需要肝 素激活信號轉導。該等結果證明，可溶性克羅梭-FGF23融 合多肽激活C2C12肌管中之信號轉導。 【圖式簡單說明】 圖1說明本發明之克羅梭融合多肽之若干不同實施例。 137631.doc -77- 200936156 所示融合多肽包括操作性連接至成纖維細胞生長因子的一 或多個克羅.梭細胞外子域。含有一或多個克羅梭細胞外子 域的多肽包括例如克羅梭之細胞外域（例如人類克羅梭之 胺基酸1至982)或克羅梭之活性片段。 圖2說明本發明之若干種克羅梭融合多肽及其組分（例如 克羅梭細胞外域、FGF)之胺基酸序列及核酸序列。 圖3A-3C描繪可溶性克羅梭-FGF23融合蛋白之蛋白質表 現。圖3A展示利用抗-FGF23抗體、藉由西方墨點法偵測 © 條件培養基中之可溶性克羅梭-FGF23融合蛋白。圖3B展示 藉由 SDS-PAGE及庫馬斯藍染色（Coomassie blue staining)法 偵測條件培養基中之可溶性克羅梭-FGF23融合蛋白。圖 3C展示藉由SDS-PAGE及庫馬斯藍染色法所分析之經高度 純化之可溶性克羅梭-FGF23-6xHis融合蛋白。 圖4說明Egr-Ι螢光素酶檢定結果，從而對在肝素（20 pg/ml)不存在或存在下，經含有克羅梭融合多肽、僅FGF23 多肽、僅可溶性克羅梭（sKlotho)多肽及可溶性克羅梭多肽 ® 與FGF23多肽之組合的條件培養基處理之細胞中之Egr-1活 化程度加以比較。 圖5A-5B描繪Egr-Ι螢光素酶檢定結果，從而對在肝素不 存在或存在下，經純化克羅梭融合多肽、FGF23多肽或可 溶性克羅梭多肽處理之細胞中之Egr-1活化程度加以比 較。圖5A展示實驗結果，從而對在肝素（20 pg/ml)不存在 或存在下，經僅FGF23、可溶性克羅梭-His (10 nM或20 nM)及FGF 23與可溶性克羅梭-His (10 nM或20 nM)之組合 137631.doc -78- 200936156 處理之細胞中之Egr-l活化程度加以比較。圖5B展示經可 溶性克羅梭-FGF23-His 融合體（0 nM、0.6 nM、1.21 nM、 2.41 nM、4.83 nM、9.65 nM及 19.3 nM)處理之細胞中的 Egr-l螢光素酶報導活性。 圖6A-6B說明經純化之可溶性克羅梭融合多肽對C2C12 肌細胞的治療作用。圖6A展示在地塞米松（100 μΜ)不存在 或存在下，經IGF-1 (10 nM)、FGF2 (20 ng/ml)或經純化之 克羅梭融合多肽（20 nM)處理之C2C12肌細胞中的肌管直徑 © 之量測。圖6B展示在雷帕黴素（40 nM)不存在或存在下， 經IGF-1 (10 nM)、FGF2 (20 ng/ml)或經純化之克羅梭融合 多肽（20 nM)處理之C2C 12肌細胞中的信號轉導路徑蛋白之 磷酸化。 137631.doc 79-

❹ 200936156 序列表 <110>瑞士商諾華公司 <120>使用克羅梭(KLOTHO)-FGF融合多肽之方法及組合物

<130> 52377-US-NP <140 098102662 <141> 2009-01-22 <150> 61/063,015 <151> 2008-01-28 <160> 45 <170> Patentin version 3.3 <210> 1 <21]> 5003 <2I2> DNA <2丨3>智人 <400> 1 cgcgcagcat gcccgccagc gccccgccgc gccgcccgcg gccgccgccg ccgtcgctgt cgctsctgct ggtgctgctg ggcctgggcg gccgccgcct gcgtgcggag ccgggcgacg gcgcgcagac ctgggcccgt ttctcgcggc ctcctgcccc cgaggccgcg ggcctcttcc agggcacctt ccccgacggc ttcctctsgg ccgtgggcag cgccgcctac cagaccgagg gcggctggca gcagcacggc aagggtgcgt ccatctggga tacgttcacc caccaccccc tggcaccccc gggagactcc cggaacgcca gtctgccgu gggcgccccg tcgccgctgc agcccgccac cggggacgta gccagcgaca gctacaacaa cgtcttccgc gacacggagg cgctgcgcga gctcggggtc actcactacc gcttctccat ctcgtgggcg cgagtgctcc ccaatggcag cgcgggcgtc cccaaccgcg aggggctgcs ctactaccgg cgcctgctgg agcggctgcg ggagctgggc gtgcagcccg tggtcaccct gtaccactgg gacctgcccc agcgcctgca ggacgcctac ggcggctggg ccaaccgcgc cctggccgac cacttcaggg attacgcgga gctctgcttc cgccacttcg gcggtcaggt caagtactgg atcaccatcg acaaccccta cgtggtggcc tggcacggct acgccaccgg gcgcctggcc cccggcatcc ggggcagccc gcggctcggg tacctggtgg cgcacaacct cctcctggct catgccaaag tctggcatct ctacaatact tctttccgtc ccactcaggg aggtcaggtg tccattgccc taagctctca ctggatcaat cctcgaagaa tgaccgacca cagcatcaaa gaatgtcaaa aatctctgga ctttgtacta ggttggtttg ccaaacccgt atttattgat ggtgactatc ccgagagcat gaagaataac ctttcatcta ttctgcctga ttttactgaa tctgagaaaa agttcatcaa aggaactgct gacttttttg ctctttgctt tggacccacc ttgagttttc aacttttgga ccctcacatg aagttccgcc aattggaatc tcccaacctg aggcaactgc tttcctggat tgaccttgaa tttaaccatc ctcaaatatt tattgtggaa aatggctggt ttgtctcagg gaccaccaag agagatgatg ccaaatatat gtattacctc aaaaagttca tcatggaaac cttaaaagcc atcaagctgg alggggtgga tgtcatcggg tataccgcat ggtccctcat ggatggtttc gagtggcaca gaggttacag catcaggcgt ggactcttct atgttgactt tctaagccag gacaagatgt tgttgccaaa gtcttcagcc ttgttctacc aaaagctgat agagaaaaat ggcttccctc cittacctga aaatcagccc ctagaaggga catttccctg tgactttgct tggggagttg ttgacaacta cattcaagta gataccactc tgtctcagtt taccgacctg aatgtttacc tgtgggatgt ccaccacagt aaaaggctta ttaaagtgga tggggttgtg accaagaaga ggaaatccta ctgtgttgac tttgctgcca 137631-序列表.doc 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740

200936156 tccagcccca gatcgcttta ctccaggaaa tgcacgttac acattttcgc ttctccctgg actgggccct gattctccct ctgggtaacc agtcccaggt gaaccacacc atcctgcagt actatcgctg catggccagc gagcttgtcc gtgtcaacat caccccagtg gtggccctgt ggcagcctat ggccccgaac caaggactgc cgcgcctcct ggccaggcag ggcgcctggg agaaccccta cactgccctg gcctttgcag agtatgcccg actgtgcttt caagagctcg gccatcacgt caagctttgg ataacgatga atgagccgta tacaaggaat atgacataca gtgctggcca caaccttctg aaggcccatg ccctggctig gcatgtgtac aaigaaaagt ttaggcatgc tcagaatggg aaaatatcca tagccttgca ggctgattgg atagaacctg cctgcccttt ctcccaaaag gacaaagagg tggccgagag agttttggaa tttgacattg gctggctggc tgagcccatt ttcggctctg gagattatcc atgggtgatg agggactggc tgaaccaaag aaacaatttt cttcttcctt atttcactga agatgaaaaa aagctaatcc agggtacctt tgactttttg gctttaagcc attataccac catccttgta gactcagaaa aagaagatcc aataaaatac aatgattacc tagaagtgca agaaatgacc gacatcacgt ggctcaactc ccccagtcag gtggcggtag tgccctgggg gttgcgcaaa gtgctgaact ggctgaagtt caagtacgga gacctcccca tgtacataat atccaacgga atcgatgacg ggctgcatgc tgaggacgac cagctgaggg tgtattatat gcagaattac ataaacgaag ctctcaaagc ccacatactg gatggtatca atctttgcgg atactttgct tattcgttta acgaccgcac agctccgagg tttggcctct atcgttatgc tgcagatcag tttgagccca aggcatccat gaaacattac aggaaaatta ttgacagcaa tggtttcccg ggcccagaaa ctctggaaag attttgtcca gaagaattca ccgtgtgtac tgagtgcagt ttttttcaca cccgaaagtc tttactggct ttcatagctt ttctattttt tgcttctatt atttctctct cccttatatt ttactactcg aagaaaggca gaagaagtta caaatagttc tgaacatttt tctattcatt cattttgaaa taattatgca gacacatcag ctgttaacca tttgcacctc taagtgttgt gaaactgtaa atttcataca tttgacttct agaaaacatt tttgtggctt atgacagagg ttttgaaatg ggcataggtg atcgtaaaat attgaataat gcgaatagtg cctgaatttg ttctcttttt gggtgattaa aaaactgaca ggcactataa tttctgtaac acactaacaa aagcatgaaa aataggaacc acaccaatgc aacatttgtg cagaaatttg aatgacaaga ttaggaatat tttcttctgc acccacttct aaatttaatg tttttctgga agtagtaatt gcaagagttc gaatagaaag ttatgtacca agtaaccatt tctcagctgc cataataatg cctagtggct tcccctctgt caaatctagt ticctatgga aaagaagatg gcagatacag gagagacgac agagggtcct aggctggaat gttcctttcg aaagcaatgc ttctatcaaa tactagtatt aatttatgta tctggttaat gacatacttg gagagcaaat tatggaaatg tgtattttat atgatttttg aggtcctgtc taaaccctgt gtccctgagg gatctgtctc actggcatct tgttgagggc cttgcacata ggaaactttt gataagtatc tgcggaaaaa caaacatgaa tcctgtgata ttgggctctt cageaagcat aaagcaattg tgaaatacag tataccgcag tggctctagg tggaggaaag gaggaaaaag tgcttattat gtgcaacatt atgattaatc tgattataca ccatttttga gcaeatcttg gaatgaatga 137631·序列表.doc -2- 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 3240 3300 3360 3420 3480 3540 3600 3660 3720 3780 3840 3900 3960

200936156 catgaccttt ccctagagaa taaggatgaa ataatcactc attctatgaa cagtgacact actttctatt ctttagctgt actgtaattt ctttgagttg atagttttac aaattcttaa taggttcaaa agcaatctgg tctgaataac actggatttg tttctgtgat ctctgaggtc tattttatgt ttttgctgct acttctgtgg aagtagcttt gaactagttt tactttgaac tttcacgctg aaacatgcta gtgatatcta gaaagggcta attaggtctc atcctttaat gccccttaaa taagtcttgc tgattttcag acagggaagt ctctctatta cactggagct gttttataga taagtcaata ttgtatcagg caagataaac caatgtcata acaggcattg ccaacctcac tgacacaggg tcatagtgta taataatata ctgtactata taatatatca tctttagagg tatgattttt tcatgaaaga taagcttttg gtaatattca ttttaaagtg gacttattaa aattggatgc taeagaatca agtttatttt atgtatatat ttttctgatt ataagagtaa tatatgttca ttgtaaaaat ttttaaaaca cagaaactat atgcaaagaa aaaataaaaa ttatctataa tctcagaacc cagaaatagc cactattaac atttcctacg tattttattt tacatagatc atattgtata tagttagtat ctttattaat ttttattatg aaactttcct ttgtcattat tagtcttcaa aagcatgatt tttaatagtt gttgagtatt ccaccacagg aatgtatcac aacttaaccg ttcccgtttg ttagactagt ttcttattaa tgttgatgaa tgttgtttaa aaataatttt gttgctacat ttactttaat ttccttgact gtaaagagaa gtaattttgc tccttgataa agtattatat taataataaa tctgcctgca actttttgcc ttctttcata ate <210> 2 <211> l〇]2 <212> PRT <213>智人 <400> 2

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Ala Pro Scr Pro Leu Gin Pro Ala Thr Gly Asp Val Ala Ser Asp Ser 115 120 125 137631-序列表.doc 4020 4080 4140 4200 4260 4320 4380 4440 4500 4560 4620 4680 4740 4800 4860 4920 4980 5003 200936156

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Trp Phe Val Ser Gly Thr Thr Lys Arg Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr 420 425 430 -4- 137631-序列表.doc 200936156

Tyr Leu Lys Lys Phe He Met Glu Thr Leu Lys Ala lie Lys Leu Asp 435 440 445

Gly Val Asp Val lie Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe 450 455 460

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Ala Gin Asn Gly Lys lie Ser lie Ala Leu Gin Ala Asp Trp lie Glu 137631-序列表.doc 200936156 725 730 735

Pro Ala Cys Pro Phe Ser Gin Lys Asp Lys Glu Val Ala Glu Arg Val 740 745 750

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Glu Lys Glu Asp Pro lie Lys Tyr Asn Asp Tyr Leu Glu Val Gin Glu 820 825 830

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Arg Ser Tyr Lys 1010 -6- 137631·序列表.doc

200936156 <210> 3 <211> 3279 <212> ⑽ <213> & 人 <400> 3 atcctcagtc tcccagttca agctaatcat igacagagct ttacaatcac aagcttttac tgaagctttg ataagacagt ccagcagttg gtggcaaatg aagccaggct gtgcggcagg atctccaggg aatgaatgga ttttcttcag cactgatgaa ataaccacac gctataggaa tacaatgtcc aacgggggat tgcaaagatc tgtcalcctg tcagcactta ttctgctacg agctgttact ggattctctg gagatggaag agctatatgg tctaaaaatc ctaattttac tccggtaaat gaaagtcagc tgtttctcta tgacactttc cctaaaaact ttttctgggg tattgggact ggagcattgc aagtggaagg gagttggaag aaggatggaa aaggaccttc talatgggat catttcatcc acacacacct taaaaatgtc agcagcacga atggttccag tgacagttat atttttctgg aaaaagactt atcagccctg gattttatag gagtttcttt ttatcaattt tcaatttcct ggccaaggct tttccccgat ggaatagtaa cagttgccaa cgcaaaaggt ctgcagtact acagtactct tctggacgct ctagtgctta gaaacattga acctatagtt actttatacc actgggattt gcctttggca ctacaagaaa aatatggggg gtggaaaaat gataccataa tagatatctt caatgactat gccacatact gtttccagat gtttggggac cgtetcaaat attggattac aattcacaac ccatatctag tggcttggca tgggtatggg acaggtatgc atgcccctgg agagaaggga aatttagcag ctgtctacac tgtgggacac aacttgatca aggctcactc gaaagtttgg cataactaca acacacattt ccgcccacat cagaagggtt ggttatcgat cacgttggga tctcattgga tcgagccaaa ccggtcggaa aacacgatgg atatattcaa atgtcaacaa tccatggttt ctgtgcttgg atggtttscc aaccctatcc atggggatgg cgactatcca gaggggatga gaaagaagtt gttctccgtt ctacccattt tctctgaagc agagaagcat gagatgagag gcacagctga tttctttgcc ttttcttttg gacccaacaa cttcaagccc ctaaacacca tggctaaaat gggacaaaat gtttcactta atttaagaga agcgctgaac tggattaaac tggaatacaa caaccctcga atcttgattg ctgagaatgg ctggttcaca gacagtcgtg tgaaaacaga agacaccacg gccatctaca tgatgaagaa tttcctcagc caggtgcttc aagcaataag gttagatgaa atacgagtgt ttggttatac tgcctggtct ctcctggatg gctttgaatg gcaggatgct tacaccatcc gccgaggatt attttatgtg gattttaaca gtaaacagaa agagcggaaa cctaagtctt cagcacacta ctacaaacag atcatacgag aaaatggttt ttctttaaaa gagtccacgc cagatgtgca gggccagttt ccctgtgact tctcctgggg tgtcactgaa tctgttctta agcccgagtc tgtggcttcg tccccacagt tcagcgatcc tcatctgtac gtgtggaacg ccactggcaa cagactgttg caccgagtgg aaggggtgag gctgaaaaca cgacccgctc aatgcacaga ttttgtaaac atcaaaaaac aacttgagat gttggcaaga atgaaagtca cccactaccg gtttgctctg gattgggcct cggtccttcc cactggcaac ctgtccgcgg tgaaccgaca ggccctgagg tactacaggt gcgtsgtcag tgaggggctg aagcttggca tctccgcgat ggtcaccctg tattatccga cccacgccca cctaggcctc cccgagcctc tgttgcatgc cgacgggtge ctgaacccat cgacggccga 137631-序列表.doc 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 I860 1920 1980 2040 2100

200936156 ggccttccag gcctacgctg ggctgtgctt ccaggagclg ggggacctgg tgaagctctg gatcaccatc aacgagccta accggctaag tgacatctac aaccgctctg gcaacgacac ctacggggcg gcgcacaacc tgctggtggc ccacgccctg gcctggcgcc tctacgaccg gcagttcagg ccctcacagc gcggggccgt gtcgctgtcg ctgcacgcgg actgggcgga acccgccaac ccctatgctg actcgcacts gagggcggcc sagcgcttcc tgcagttcga gatcgcctgg ttcgccgagc cgctcttcaa gaccggggac taccccgcgg ccatgaggga atacattgcc tccaagcacc gacgggggct ttccagctcg gccctgccgc gcctcaccga ggccgaaagg aggctgctca agggcacggt cgacttctgc gcgctcaacc acttcaccac taggttcgtg atgcacgagc agctggccgg cagccgctac gactcggaca gggacatcca gtttctgcag gacatcaccc gcctgagctc ccccacgcgc ctggctgtga ttccctgggg ggtgcgcaag ctgctgcggt gggtccggag gaactacggc gacatggaca tttacatcac cgccagtggc atcgacgacc aggctctgga ggatgaccgg ctccggaagt actacctagg gaagtacctt caggaggtgc tgaaagcata cctgattgat aaagtcagaa tcaaaggcta ttalgcattc aaactggctg aagagaaatc taaacccaga tttggattct tcacatctga ttttaaagct aaatcctcaa tacaatttta caacaaagtg atcagcagca ggggcttccc ttttgagaac agtagttcta gatgcagtca gacccaagaa aatacagagt gcactgtctg cttattcctt gtgcagaaga aaccactgat attcctgggt tgttgcttct tctccaccct ggttctactc ttatcaattg ccatttttca aaggcagaag agaagaaagt tttggaaagc aaaaaactta caacacatac cattaaagaa aggcaagaga gttgttagct aaactgatct Stctgcatga tagacagttt aaaaattcat cccagttcc <210> 4 <211> 1044 <212> PRT <213> %人 <400> 4

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He Glu Pro Asn Arg Ser Glu Asn Thr Met Asp He Phe Lys Cys Gin 305 310 315 320 〇 Gin Ser Met Val Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro lie His Gly 325 330 335

Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu 340 345 350

Pro lie Phe Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365

Phe Phe Ala Phe Scr Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr 370 375 380

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Asn Trp He Lys Leu Glu Tyr Asn Asn Pro Arg lie Leu lie Ala Glu -9- 137631·序列表.doc 200936156 405 410 415

Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430 lie Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Ser Gin Val Leu Gin Ala lie Arg 435 440 445

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610 615 620

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Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gin Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685 lie Thr lie Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp He Tyr Asn Arg Ser 690 695 700 -10· 137631-序列表.doc 200936156

Gly Asn Asp Thr Tyr Gly Ala Ala His Asn Leu Leu Val Ala His Ala 705 710 715 720

Leu Ala Trp Arg Leu Tyr Asp Arg Gin Phe Arg Pro Ser Gin Arg G!y 725 730 735

Ala Val Ser Leu Ser Leu His Ala Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750

Tyr Ala Asp Ser His Trp Arg Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gin Phe Glu 755 760 765

He Ala Trp Phe Ala Glu Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780

Ala Met Arg Glu Tyr lie Ala Ser Lys His Arg Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800

Ser Ala Leu Pro Arg Leu Thr Glu Ala Glu Arg Arg Leu Leu Lys Gly 805 810 815

Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Met 820 825 830

His Glu Gin Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp He Gin 835 840 845

Phe Leu Gin Asp lie Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val 850 855 860 lie Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880

Gly Asp Met Asp lie Tyr lie Thr Ala Ser Gly lie Asp Asp Gin Ala 885 890 895

Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr Leu Gly Lys Tyr Leu Gin 900 905 910

Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu lie Asp Lys Val Arg lie Lys Gly Tyr 915 920 925

Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Scr Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940

Phe Thr Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser lie Gin Phe Tyr Asn Lys 945 950 955 960

Val lie Ser Ser Arg Gly Phe Pro Phe Glu Asn Ser Ser Ser Arg Cys 965 970 975

Ser Gin Thr Gin Glu Asn Thr Glu Cys Thr Val Cys Leu Phe Leu Val 980 985 990

Gin Lys Lys Pro Leu lie Phe Leu Gly Cys Cys Phe Phe Ser Thr Leu 995 1000 1005 -11 · 137631·序列表.doc 200936156

Val Leu Leu Leu Ser He Ala lie Phe Gin Arg Gin Lys Arg Arg 1010 1015 1020

Lys Phc Trp Lys Ala Lys Asn Leu Gin His He Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035

Gly Lys Arg Va丨 Val Ser 1040 <210> 5 <211> 449 <212> PRT <213>智人 <400〉 5

Gin Gly Thr Phe Pro Asp Gly Phe Leu Trp Ala Val Giy Ser Ala Ala 15 10 15

Tyr Gin Thr Glu Gly Gly Trp Gin Gin His Gly Lys Gly Ala Ser lie 20 25 30

Trp Asp Thr Phe Thr His His Pro Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser Arg 35 40 45

Asn Ala Ser Leu Pro Leu Gly Ala Pro Ser Pro Leu Gin Pro Ala Thr 50 55 60

Gly Asp Va丨 Ala Ser Asp Ser Tyr Asn Asn Va丨 Phe Arg Asp 7Tir Glu 65 70 75 80

Ala Leu Arg Glu Leu Gly Val Thr His Tyr Arg Phe Ser lie Ser Trp 85 90 95

Ala Arg Val Leu Pro Asn Gly Ser Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly 100 105 110

Leu Arg Tyr Tyr Arg Arg Leu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly Va! 115 120 125

Gin Pro Val Val Thr Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Gin Arg Leu Gin 130 135 140

Asp Ala Tyr Gly Gly Trp Ala Asn Arg Ala Leu Ala Asp His Phe Arg 345 150 155 160

Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg His Phe Gly Gly Gin Val Lys Tyr 165 170 175

Trp He Thr He λερ Asn Pro Tyr Val Val Ala Trp His Gly Tyr Ma 180 185 190

Thr Gly Arg Leu Ala Pro Gly lie Arg Gly Ser Pro Arg Leu Gly Tyr 195 200 205

Leu Val Ala His Asn Leu Leu Leu Ala His Ala Lys Val Trp His Leu 210 215 220 -12- 137631-序列表.doc 200936156

Tyr Asn Thr Ser Phc.Arg Pro Thr Gin Gly Gly Gin Val Scr lie Ala 225 230 235 240

Leu Ser Ser His Trp lie Asn Pro Arg Arg Met Thr Asp His Ser lie 245 250 255

Lys Glu Cys Gin Lys Ser Leu Asp Phe Val Leu Gly Trp Phe Ala Lys 260 265 270

Pro Val Phe lie Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Ser Met Lys Asn Asn Leu 275 280 285

Ser Ser lie Leu Pro Asp Phe Thr Glu Ser Glu Lys Lys Phe lie Lys 290 295 300

Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Leu Cys Phe Gly Pro Thr Leu Ser Phe 305 310 315 320

Gin Leu Leu Asp Pro His Met Lys Phe Arg Gin Leu Glu Ser Pro Asn 325 330 335 ❹

Leu Arg Gin Leu Leu Ser Trp He Asp Leu Glu Phe Asn His Pro Gin 340 345 350 lie Phe lie Val Glu Asn Gly Trp Phe Val Ser Gly Thr Thr Lys Arg 355 360 365

Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr Tyr Leu Lys Lys Phe lie Met Glu Thr 370 375 380

Leu Lys Ala lie Lys Leu Asp Gly Val Asp Val lie Gly Tyr Thr Ala 385 390 395 400

Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe Glu Trp His Arg Gly Tyr Ser lie Arg 405 410 415

Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp Phe Leu Scr Gin Asp Lys Met Leu Leu 420 425 430

Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe Tyr Gin Lys Leu lie Glu Lys Asn Gly 435 440 445

Phe <210> 6 <211> 437 <212> PRT <213>智人 <400> 6

Gly Thr Phe Pro Cys Asp Phe Ala Trp Gly Val Val Asp Asn Tyr He 15 10 15

Gin Val Asp Thr Thr Leu Ser Gin Phe Thr Asp Leu Asn Val Tyr Leu 20 25 30 -13- 137631-序列表.doc 200936156

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Gin lie Ala Leu Leu Gin Glu Met His Val Thr His Phe Arg Phe Ser 65 70 75 80

Leu Asp Trp Ala Leu lie Leu Pro Leu Gly Asn Gin Ser Gin Val Asn 85 90 95

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Leu Gly His His Val Lys Leu Trp lie Thr Met Asn Glu Pro Tyr Thr 165 170 175

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Leu Ala Trp His Val Tyr Asn Glu Lys Phe Arg His Ala Gin Asn Gly 195 200 205

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Phe Ser Gin Lys Asp Lys Glu Val Ala Glu Arg Val Leu Glu Phe Asp 225 230 235 240

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Phe Thr Glu Asp Glu Lys Lys Leu He Gin Gly Thr Phe Asp Phe Leu 275 280 285

Ala Leu Ser His Tyr Thr Thr lie Leu Val Asp Ser Glu Lys Glu Asp 290 295 300

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Thr Trp Leu Asn Ser Pro Ser Gin Val Ala Val Val Pro Trp Gly Leu 325 330 335 •14- 137631-序列表.doc 200936156

Arg Lys Val Leu Asn Trp Leu Lys Phe Lys Tyr Gly Asp Leu Pro Met 340 345 350

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Ala Pro Glu Ala Ala Gly Leu Phe Gin Gly Thr Phe Pro Asp Gly Phe 20 25 30

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Gin His Gly Lys Gly Ala Ser He Trp Asp Thr Phe Thr His His Pro 50 55 60

Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser Arg Asn Ala Ser Leu Pro Leu Gly Ala 65 70 75 80

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Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Arg Leu Leu 130 135 140

Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly Val Gin Pro Val Val Thr Leu Tyr His 145 150 155 160 •15- 137631-序列表.doc 200936156

Trp Asp Leu Pro Gin Arg Leu Gin Asp Ala Tyr Gly Gly Trp Ala Asn 165 170 175

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Arg Gly Ser Pro Arg Leu Gly Tyr Leu Val Ala His Asn Leu Leu Leu 225 230 235 240

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Gin Gly Gly Gin Val Ser lie Ala Leu Ser Ser His 丁rp lie Asn Pro 260 265 270 ❹

Arg Arg Met Thr Asp His Ser lie Lys Glu Cys Gin Lys Ser Leu Asp 275 280 285

Phe Val Leu Gly Trp Phe Ala Lys Pro Val Phe He Asp Gly Asp Tyr 290 295 300

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Glu Ser Glu Lys Lys Phe lie Lys Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Leu 325 330 335

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Leu Ser Gin Asp Lys Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe Tyr -16- 137631-序列表.doc 200936156 450 455 460

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Pro Leu Glu Gly Thr Phe Pro Cys Asp Phe Ala Trp Gly Val Val Asp 485 490 495

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Gin Asn Gly Lys lie Ser lie Ala Leu Gin Ala Asp Trp lie Glu Pro 690 695 700

Ala Cys Pro Phe Ser Gin Lys Asp Lys Glu Val Ala Glu Arg Val Leu 705 710 715 720

Glu Phe Asp lie Gly Trp Leu Ala Glu Pro lie Phe Gly Ser Gly Asp 725 730 735

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Leu Pro Tyr Phe Thr Glu Asp Glu Lys Lys Leu He Gin Gly Thr Phc 755 760 765

Asp Phe Leu Ala Leu Ser His Tyr Thr Thr lie Leu Val Asp Ser Glu 770 775 780

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Ala Leu Lys Ala His lie Leu Asp Gly lie Asn Leu Cys Gly Tyr Phe 865 870 875 880

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Thr Arg Lys Ser Leu 945 <210> 8 <211> 33 <212> PRT <213>智人 <400> 8

Met Pro Ala Ser Ala Pro Pro Arg Arg Pro Arg Pro Pro Pro Pro Ser 15 10 15

Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly Leu Gly Gly Arg Arg Leu Arg 20 25 30

Ala <210> 9 <211> 25 <212> PRT <213>智人 -18- 137631-序列表.doc 200936156 <400> 9

Met Ser Val Leu Thr Gin Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 15 10 15

Gly Thr Arg Cys Arg Arg Leu Arg Ala 20 25 <210> 10 <21I> 45 <212> DNA <213>智人 <400> 10 ggaggtggag gttcaggagg tggaggttca ggaggtggag gttca τ人 nlsPR智 0>1>2>3> <21<21<21<21 <400> 11 ο G y Γ c s 5 y G, y G1 y y G1l 6 5 SI y 5 y y m y 5 6 o SI y G1 y T人 125PR智 0>1>2>3> <21<21<21<21 <400> 12

Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 13 <211> 1 <212> PRT <213>智人 <400> 13

Gly 1 <210〉 <211> <212> <213>

❹ <400> 14

Gly Gly 1 T人 152PR智 0>1>2>3> <21<21<21<21 <400> 15 Gly Ser 1 13*7631·序列表.doc -19· 200936156 <210> 16 <213> 3 <212> PRT <213>智人 <400> 16

Gly Gly Scr 1 <210> 17 <211> 1 <212> PRT <213>智人 <400> 17

Ala 1 <210> 18 <211> 2 <212> PRT <213>智人

<400> 18

Ala Ala <210> 19 <211> 1228 <212> PRT <213>智人 <400> 19

Met Pro Ala Ser Ala Pro Pro Arg Arg Pro Arg Pro Pro Pro Pro Ser 15 10 15

Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly Leu Gly Gly Arg Arg Leu Arg 20 25 30

Ala Glu Pro Gly Asp Gly Ala Gin Thr Trp Ala Arg Phe Ser Arg Pro 35 40 45

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Gin Gin His Gly Lys Gly Ala Ser lie Trp Asp Thr Phe Thr His His 85 90 95

Pro Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser Arg Asn Ala Ser Leu Pro Leu Gly 100 105 110

Ala Pro Ser Pro Leu Gin Pro Ala Thr Gly Asp Val Ala Ser Asp Ser 115 120 125

Tyr Asn Asn Val Phe Arg Asp Thr Glu Ala Leu Arg Glu Leu Gly Val 130 135 140 20 - 137631-序列表.doc 200936156

Thr His Tyr Arg Phe Ser lie Ser Trp Ala Arg Va] Leu Pro Asn Gly 145 150 155 160

Ser Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Arg Leu 165 170 175

Leu Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly Val Gin Pro Val Val Thr Leu Tyr 180 185 190

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Trp Phe Va) Ser Gly Thr Thr Lys Arg Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr 420 425 430

Tyr Leu Lys Lys Phe lie Met Glu Thr Leu Lys Ala lie Lys Leu Asp 435 440 445 -21 - 137631-序列表.doc 200936156

Gly Val Asp Val lie Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe 450 455 460

Glu Trp His Arg Gly Tyr Ser lie Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp 465 470 475 480

Phe Leu Ser Gin Asp Lys Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe 485 490 495

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Gin Pro Leu Glu Gly Thr Phe Pro Cys Asp Phe Ala Trp Gly Val Val 515 520 525

Asp Asn Tyr lie Gin Val Asp Thr Thr Leu Ser Gin Phe Thr Asp Leu 530 535 540

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Asp Gly Val Val Thr Lys Lys Arg Lys Ser Tyr Cys Val Asp Phe Ala 565 570 575

Ala He Gin Pro Gin lie Ala Leu Leu Gin Glu Met His Val Thr His 580 585 590

Phe Arg Phe Ser Leu Asp Trp Ala Leu lie Leu Pro Leu Gly Asn Gin 595 600 605

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Lys Ala His Ala Leu Ala Trp His Val Tyr Asn Glu Lys Phe Arg His 705 710 715 720

Ala Gin Asn Gly Lys lie Ser lie Ala Leu Gin Ala Asp Trp lie Glu 725 730 735

Pro Ala Cys Pro Phe Ser Gin Lys Asp Lys Glu Val Ala Glu Arg Val -22- 137631-序列表.doc 200936156 740 745

Leu Glu Phe Asp lie Gly Trp Leu Ala Glu Pro He Phc Gly Ser Gly 755 760 765

Asp Tyr Pro Trp Val Met Arg Asp Trp Leu Asn Gin Arg Asn Asn Phe 770 775 780

Leu Leu Pro Tyr Phe Thr Glu Asp Glu Lys Lys Leu He Gin Gly Thr 785 790 795 800

Phe Asp Phe Leu Ala Leu Ser His Tyr Thr Thr He Leu Val Asp Ser 805 810 815

Glu Lys Glu Asp Pro He Lys Tyr Asn Asp Tyr Leu Glu Val Gin Glu 820 825 830

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Arg Tyr Ala Ala Asp Gin Phe Glu Pro Lys Ala Ser Met Lys His Tyr 930 935 940 ❹

Arg Lys He lie Asp Ser Asn Gly Phc Pro Gly Pro Glu Thr Leu Glu 945 950 955 960

Arg Phe Cys Pro G!u Glu Phe Thr Val Cys Thr Glu Cys Ser Phc Phe 965 970 975

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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Lys Tyr Pro Asn Ala Ser Pro Leu 995 1000 1005

Leu Gly Ser Ser Trp Gly Gly Leu lie His Leu Tyr Thr Ala Thr 1010 1015 1020

Ala Arg Asn Ser Tyr His Leu Gin lie His Lys Asn Gly His Val 1025 1030 1035 137631-序列表.doc •23· 200936156

Asp Gly Ala Pro His Gin Thr lie Tyr Ser Ala Leu Met He Arg 1040 1045 1050

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Glu Gly Cys Arg Pro Phe Ala Lys Phe lie 1220 1225 <210> 20 <211> 1220 <212> PRT <213>智人 <400〉 20

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Gly Leu Gly Gly Arg Arg Leu Arg Ala Glu Pro Gly Asp Gly Ala Gin 20 25 30

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Phe Gin Gly Thr Phe Pro Asp Gly Phe Leu Trp Ala Val Gly Ser Ala 50 55 60 -24- 137631-序列表.doc 200936156

Ala Tyr Gin Thr Glu Gly Gly Trp Gin Gin His Gly Lys Gly Ala Ser 65 70 75 80 lie Trp Asp Thr Phe Thr His His Pro Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser 85 90 95

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Glu Ala Leu Arg Glu Leu Gly Val Thr His Tyr Arg Phe Ser lie Ser 130 135 140

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Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Arg Leu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly 165 170 175

Val Gin Pro Val Val Thr Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Gin Arg Leu 180 185 190

Gin Asp Ala Tyr Gly Gly Trp Ala Asn Arg Ala Leu Ala Asp His Phe 195 200 205

Arg Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg His Phe Gly Gly Gin Val Lys 210 215 220

Tyr Trp lie Thr lie Asp Asn Pro Tyr Val Val Ala Trp His Gly Tyr 225 230 235 240

Ala Thr Gly Arg Leu Ala Pro Gly lie Arg Gly Ser Pro Arg Leu Gly 245 250 255

Tyr Leu Val Ala His Asn Leu Leu Leu Ala His Ala Lys Val Trp His 260 265 270

Leu Tyr Asn Thr Ser Phe Arg Pro Thr Gin Gly Gly Gin Val Ser lie 275 280 285

Ala Leu Ser Ser His Trp lie Asn Pro Arg Arg Met Thr Asp His Ser 290 295 300 lie Lys Glu Cys Gin Lys Ser Leu Asp Phe Val Leu Gly Trp Phe Ala 305 310 315 320

Lys Pro Val Phe lie Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Ser Met Lys Asn Asn 325 330 335

Leu Ser Ser Me Leu Pro Asp Phe Thr Glu Ser Glu Lys Lys Phe lie 340 345 350

Lys Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Leu Cys Phe Gly Pro Thr Leu Ser 355 360 365 -25- 137631-序列表.doc 200936156

Phe Gin Leu Leu Asp Pro His Met Lys Phe Arg Gin Leu Glu Ser Pro 370 375 380

Asn Leu Arg Gin Leu Leu Ser Trp lie Asp Leu Glu Phe Asn His Pro 385 390 395 400

Gin lie Phe lie Val Glu Asn Gly Trp Phe Val Ser Gly Thr Thr Lys 405 410 415

Arg Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr Tyr Leu Lys Lys Phe lie Met Glu 420 425 430

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Ala Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe Glu Trp His Arg Gly Tyr Ser lie 450 455 460

Arg Arg Giy Leu Phe Tyr Val Asp Phe Leu Ser Gin Asp Lys Met Leu 465 470 475 480 〇

Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe Tyr Gin Lys Leu lie Glu Lys Asn 485 490 495

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Lys Ser Tyr Cys Val Asp Phe Ala Ala lie Gin Pro Gin lie Ala Leu 565 570 575

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Arg Leu Leu Ala Arg Gin Gly Ala Trp Glu Asn Pro Tyr Thr Ala Leu 645 650 655

Ala Phe Ala Glu Tyr Ala Arg Leu Cys Phe Gin Glu Leu Gly His His 660 665 670 -26- 137631-序列表.doc 200936156

Val Lys Leu Trp lie Thr Met Asn Glu Pro Tyr Thr Arg Asn Met Thr 675 680 685

Tyr Ser Ala Gly His Asn Leu Leu Lys Ala His Ala Leu Ala Trp His 690 695 700

Val Tyr Asn Glu Lys Phe Arg His Ala Gin Asn Gly Lys lie Ser lie 705 710 715 720

Ala Leu Gin Ala Asp Trp lie Glu Pro Ala Cys Pro Phe Ser Gin Lys 725 730 735

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Glu Lys Lys Leu lie Gin Gly Thr Phe Asp Phe Leu Ala Leu Ser His 785 790 795 800

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Val Cys Thr Glu Cys Ser Phe Phe His Thr Arg Lys Ser Leu Gly Ser -27- 137631·序列表.doc 200936156 965 970 975

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu 980 985 990

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Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly Leu Gly Gly Arg Arg Leu Pro 20 25 30

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Ala Ser Asp Pro Leu Gly Val Val Arg Gly Gly Arg Val Asn Thr His 725 730 735

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Pro Arg Leu Gly Tyr Leu Val Ala His Asn Leu Leu Leu Ala His Ala 725 730 735

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Cys Met Ala Ser Glu Leu Val Arg Val Asn lie Thr Pro Val Val Ala 145 150 155 160 -38- 137631-序列表.doc 200936156

Leu Trp Gin Pro Met Ala Pro Asn Gin Gly Leu Pro Arg Leu Leu Ala 165 170 175

Arg Gin Gly Ala Trp Glu Asn Pro Tyr Thr Ala Leu Ala Phe Ala Glu 180 185 190

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Arg Asn Asn Phe Leu Leu Pro Tyr Phe Thr Glu Asp Glu Lys Lys Leu 305 310 315 320 lie Gin Gly Thr Phe Asp Phe Leu Ala Leu Ser His Tyr Thr Thr lie 325 330 335

Leu Val Asp Ser Glu Lys Glu Asp Pro lie Lys Tyr Asn Asp Tyr Leu 340 345 350

Glu Val Gin Glu Met Thr Asp lie Thr Trp Leu Asn Ser Pro Ser Gin 355 360 365 ©Val Ala Val Val Pro Trp Gly Leu Arg Lys Val Leu Asn Trp Leu Lys 370 375 380

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Cys Ser Met Ser Va! Leu Arg Ala Tyr Pro Asn Ala Ser Pro Leu Leu 20 25 30 •46· 13763〗-序列表.doc 200936156

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Glu Pro lie Phe Gly Ser G】y Asp Tyr Pro Trp Va! Met Arg Asp 丁rp -50- 13763】-序列表,doc 200936156 500 505 510

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<400> 28

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Gly Trp Gin Gin His Gly Lys Gly Ala Ser He Trp Asp Thr Phe Thr 275 280 285 OHis His Pro Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser Arg Asn Ala Scr Leu Pro 290 295 300

Leu Gly Ala Pro Ser Pro Leu Gin Pro Ala Thr Gly Asp Val Ala Scr 305 310 315 320

Asp Ser Tyr Asn Asn Val Phe Arg Asp Thr Glu Ala Leu Arg Glu Leu 325 330 335

Gly Val Thr His Tyr Arg Phe Ser lie Ser Trp Ala Arg Val Leu Pro 340 345 350

Asn Gly Ser Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg 355 360 365

Arg Leu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly Val Gin Pro Val Val Thr 370 375 380 •52- 137631-序列表.doc 200936156

Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Gin Arg Leu Gin Asp Ala Tyr Gly Gly 385 390 395 400

Trp Ala Asn Arg Ala Leu Ala Asp His Phe Arg Asp Tyr Ala Glu Leu 405 410 415

Cys Phe Arg His Phe Gly Gly Gin Val Lys Tyr Trp lie Thr lie Asp 420 425 430

Asn Pro Tyr Val Val Ala Trp His Gly Tyr Ala Thr Gly Arg Leu Ala 435 440 445

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Leu Leu Leu Ala His Ala Lys Val Trp His Leu Tyr Asn Thr Ser Phe 465 470 475 480

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Gly Asp Tyr Pro Glu Ser Met Lys Asn Asn Leu Ser Ser lie Leu Pro 530 535 540

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Phe Ala Leu Cys Phe Gly Pro Thr Leu Ser Phe Gin Leu Leu Asp Pro 565 570 575

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Ser Trp lie Asp Leu Glu Phe Asn His Pro Gin lie Phe lie Val Glu 595 600 605

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Leu Asp Gly Val Asp Val lie Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Met Asp 645 650 655

Gly Phe Glu Trp His Arg Gly Tyr Ser lie Arg Arg Gly Leu Phe Tyr 660 665 670

Val Asp Phe Leu Ser Gin Asp Lys Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala 675 680 685 -53- 137631·序列表.doc 200936156

Leu Phe Tyr Gin Lys Leu lie Glu Lys Asn Gly Phe Gin Gly Thr Phe 690 695 700

Pro Asp Gly Phe Leu Trp Ala Val Gly Ser Ala Ala Tyr Gin Thr Glu 705 710 715 720

Gly Gly Trp Gin Gin His Gly Lys Gly Ala Ser lie Trp Asp Thr Phe 725 730 735

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Pro Leu Gly Ala Pro Ser Pro Leu Gin Pro Ala Thr Gly Asp Val Ala 755 760 765

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Leu Gly Val Thr His Tyr Arg Phe Ser lie Scr Trp Ala Arg Val Leu 785 790 795 800

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Pro Asn Gly Ser Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly Leu Arg Tyr Tyr 805 810 815

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Gly Trp Ala Asn Arg Ala Leu Ala Asp His Phe Arg Asp Tyr Ala Glu 850 855 860

Leu Cys Phe Arg His Phe Gly Gly Gin Val Lys Tyr Trp He Thr lie 865 870 875 880

Asp Asn Pro Tyr Val Val Ala Trp His Gly Tyr Ala Thr Gly Arg Leu 885 890 895

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Asn Leu Leu Leu Ala His Ala Lys Val Trp His Leu Tyr Asn Thr Ser 915 920 925

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Lys Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe Tyr Gin Lys Leu 1130 1135 1140

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Gly Phe Val Val lie Thr Gly Val Met Ser Arg Arg Tyr Leu Cys Met 85 90 95 -55- 13763丨·序列表.doc 200936156

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Leu Leu Ala Arg Gin Gly Ala Trp Glu Asn Pro Tyr Thr Ala Leu Ala •56- 137631-序列表.doc 200936156 385 390 395 400

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Lys Ala Ser Met Lys His Tyr Arg Lys lie lie Asp Ser Asn Gly Phe 675 680 685 •57- 137631·序列表.doc 200936156

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Cys Thr Thr Gly Gly Ala Ala Thr Cys Thr Gly Ala Cys Ala Thr 1010 1015 1020 -62- 137631-序列表.doc 200936156

Gly Thr Thr Cys Thr Cys Thr Thr Cys Gly Cys Cys 1025 1030 1035

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Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Ala Gly Gly Ma Gly 1085 1090 1095

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Cys Cys Thr Cys Ala Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Thr Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Thr Thr Ala Gly Ala Cys Ala Ala Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly Thr Gly Ala Cys Ala Ala Cys 137631-序列表.doc •63- 200936156

Ala Thr Thr Gly Thr Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly 1310 1315 1320

Cys Thr Thr Gly Cys Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly 1325 1330 1335

Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala 1340 1345 1350

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Gly Cys Ala Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Ala Gly 1385 1390 丨395

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Ala Thr Cys Gly Ala Thr Gly Gly Gly Gly Ala Ala 1415 1420 1425

Ala Cys Thr Thr Cys Cys Thr Thr Thr Gly Gly Ala 1430 1435 1440

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Thr Ala Gly Cys Thr Gly Thr Thr Cys Gly Thr Thr Gly Cys Thr Thr Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Gly Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly Thr Ala Ala Cys Cys Thr Gly Thr Ala Ala Cys Cys Cys Ala Thr Cys 137631-序列表.doc -64- 200936156

Thr Ala Thr Ala Thr Cys Thr Cys Thr Ala Cys Thr Thr Cys Cys 1595 1600 1605

Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Thr Thr Thr Gly Cys Cys Cys 1610 1615 1620

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Gly Gly Ala Gly Cys Ala Gly Gly Cys Ala Thr Gly Gly Cys Cys 1655 1660 1665

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Gly Thr Ala Gly Gly Gly Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly 1685 1690 1695 ❹

Ala Gly Cys Cys Cys Cys Ala Cys Thr Cys Cys Ala Gly Cys Cys 1700 1705 1710

Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Thr Thr Gly Ala Gly 1715 1720 1725

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Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr Gly Cys Cys Cys Ala Cys Cys Thr 1820 1825 1830

Cys Ala Cys Ala Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys Cys Ala Thr 1835 1840 1845 G!y Gly Ala Thr Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys 1850 1855 1860

Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Cys Cys Ala Cys Cys Thr Thr Ala •65- 137631·序列表.doc 200936156 1865 1870 1875

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200936156

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Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Cys Giy Gly Thr Thr 2180 2185 2190

Cys Cys Thr Gly Thr Ala Ala Gly Gly Gly Gly Gly 2195 2200 2205

Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys Cys Thr Cys Cys Cys 2210 2215 2220

Cys Thr Thr Thr Ala Ala Ala Thr Gly Ala Cys Cys 2225 2230 2235

Thr Ala Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Thr Ala 2240 2245 2250

Thr Ala Ala Cys Ala Ala Gly Cys Ala Ala Ala Gly 2255 2260 2265

Ala Thr Thr Cys Ala Ala Cys Ala Ala Cys Ala Gly 2270 2275 2280

Cys Thr Thr Cys Cys Cys Ala Gly Thr Cys Ala Cys 2285 2290 2295

Thr Gly Ala Ala Thr Gly Thr Cys Thr Gly Cys Thr Thr Gly Gly Thr Thr Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Ala Ala Ala Thr Ala Ala Cys Cys Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Thr Cys Thr Ala Cys Cys Thr Ala Thr Thr Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Thr 137631·序列表.doc •79·

200936156

Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Cys Thr Cys Ala Cys 2300 2305 2310

Cys Ala Thr Cys Ala Cys Ala Thr Ala Cys Thr Ala 2315 2320 2325

Thr Thr Ala Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Ala Thr 2330 2335 2340

Thr Thr Cys Thr Thr Thr Thr Thr Gly Gly Thr Thr 2345 2350 2355

Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Thr Gly Thr Thr Gly 2360 2365 2370

Ala Ala Cys Thr GJy Thr Thr Thr Thr Thr Ala Cys 2375 2380 2385

Ala Thr Gly Gly Thr Thr Thr Thr Ala Ala Gly Cys 2390 2395 2400

G

Ala Cys Thr Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ala Cys Thr 2405 2410 2415

Thr Cys Cys Thr Ala Thr Thr Cys Thr Gly Ala Ala 2420 2425 2430

Gly Thr Ala Ala Ala Ala Cys Thr Ala Thr Gly Thr 2435 2440 2445

Ala Thr Ala Gly Thr Ala Thr Ala Thr Ala Gly Cys 2450 2455 2460

Gly Cys Ala Thr Gly Gly Cys Ala Ala Ala Thr Ala 2465 2470 2475

Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Cys Thr Gly Thr 2480 2485 2490

Cys Ala Thr Thr Thr Cys Cys Thr Gly Thr Thr Gly 2495 2500 2505

Ala Thr Ala Thr Thr Ala Thr Cys Cys Thr Gly Cys 2510 2515 2520

Ala Thr Ala Gly Cys Thr Ala Thr Thr Gly Gly Ala 2525 2530 2535

Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly Thr Gly Ala Ala Ala 2540 2545 2550

Cys Cys Cys Ala Ala Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr 2555 2560 2565

Gly Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys Thr Ala Gly 2570 2575 2580 13763】·序列表.doc -80-

Thr Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Ala Ala Thr Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Gly Gly Thr Ala Cys Ala Ala Thr Ala Cys Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Ala Gly Gly Cys Gly Ala Thr Thr Thr Gly Thr Thr Gly

200936156

Thr Ala Ala Thr Cys Thr Cys Ala Cys Ala Ala Ala 2585 2590 2595

Ala Ala Cys Ala Cys Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys 2600 2605 2610

Gly Gly Thr Thr Thr Thr Cys Thr Thr Thr Ala Thr 2615 2620 2625

Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Ala Ala Ala Thr Ala 2630 2635 2640

Cys Cys Thr Ala Cys Ala Ala Thr Thr Thr Cys Thr 2645 2650 2655

Ala Thr Cys Cys Cys Thr Cys Gly Thr Cys Ala Thr 2660 2665 2670

Gly Cys Ala Gly Thr Ala Thr Thr Thr Ala Thr Thr 2675 2680 2685 ❿

Thr Thr Ala Thr Thr Thr Gly Gly Ala Ala Gly Thr 2690 2695 2700

Cys Cys Thr Ala Thr Cys Cys Thr Thr Cys Thr Ala 2705 2710 2715

Thr Thr Ala Thr Ala Gly Ala Thr Ala Thr Thr Thr 2720 2725 2730

Ala Ala Ala Ala Thr Gly Thr Ala Ala Cys Cys Cys 2735 2740 2745

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Thr Thr Ala Ala Ala Ala Thr Ala Ala Ala Ala Ala 2765 2770 2775

Ala Ala Thr Thr Thr Ala Thr Cys Thr Cys Ala Gly 2780 2785 2790

Cys Thr Gly Thr Thr Ala Gly Cys Thr Thr Ala Thr 2795 2800 2805

Cys Thr Thr Thr Gly Thr Ala Gly Thr Ala Cys Thr 2810 2815 2820

Thr Ala Ala Ala Ala Gly Cys Ala Thr Gly Thr Cys 2825 2830 2835

Ala Thr Ala Thr Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Ala 2840 2845 2850

Gly Gly Ala Thr Thr Ala Thr Gly Gly Gly Ala Gly 137631-序列表.doc -81 -

Cys Thr Cys Ala Gly Gly Gly Gly Cys Gly Cys Thr Thr Ala Thr Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Thr Gly Thr Ala Thr Ala Thr Ala Cys Thr Thr Thr Gly Thr Thr Ala Ala Cys Thr Thr Cys Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Ala Ala Ala Ala Gly Gly Gly 200936156 2855 2860 2865

Ala Ala Cys Ala Thr Thr Ala Gly Gly Gly Ala Ala Ala Thr Cys 2870 2875 2880

Cys Ala Gly Ala Gly Ala Ala Gly Gly Cys Ala Ala Ala Ala Thr 2885 2890 2895

Thr Gly Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr 2900 2905 2910

Ala Gly Ala Ala Thr Thr Thr Thr Ala Ala Ala Ala Thr Thr Thr 2915 2920 2925

Thr Cys Ala Ala Ala Gly Ala Thr Thr Thr Cys Thr Thr Cys Cys 2930 2935 2940

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Cys Ala Ala Thr Gly Ala Thr Thr Thr Thr Ala Ala Thr Thr Gly 2960 2965 2970

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Thr Thr Thr Ala Ala Gly Thr Thr Tlir Thr Ala Thr Cys Ala Ala 2990 2995 3000

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Cys Ser Met Ser Val Leu Arg Ala Tyr Pro Asn Ala Ser Pro Leu Leu 20 25 30

Giy Ser Ser Trp Gly Gly Leu He His Leu Tyr Thr Ala Thr Ala Arg 35 40 45

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Gly Phe Val Val lie Thr Gly Val Met Ser Arg Arg Tyr Leu Cys Met 85 90 95

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Cys Arg Phe Gin His Gin Thr Leu Glu Asn Gly Tyr Asp Val Tyr His ]15 120 125

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Gly Val Val Arg Gly Gly Arg Val Asn Thr His Ala Gly Gly Thr Gly 225 230 235 240

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Cys Ser Met Ser Val Leu Arg Ala Tyr Pro Asn Ala Ser Pro Leu Leu 20 25 30

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Asn Ser Tyr His Leu Gin lie His Lys Asn Gly His Val Asp Gly Ala 50 55 60

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Gly Phe Val Val lie Thr Gly Val Met Ser Arg Arg Tyr Leu Cys Met 85 90 95

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Cys Arg Phe Gin His Gin Thr Leu Glu Asn Gly Tyr Asp Val Tyr His -83· 137631-序列表.doc 200936156 115 120 125

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Gly Val Val Arg Gly Gly Arg Val Asn Thr His Ala Gly Gly Thr Gly 225 230 235 240

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Trp Asp His Phe lie His Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn 35 40 45 ❹

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Asp Phe lie Gly Val Ser Phe Tyr Gin Phe Ser lie Ser Trp Pro Arg 65 70 75 SO

Leu Phe Pro Asp Gly lie Val Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gin 85 90 95

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Tyr Gly Gly Trp Lys Asn Asp Thr lie lie Asp lie Phe Asn Asp Tyr -84- 137631-序列表.doc 200936156 130 135 140

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Ser Ser Ala His Tyr Tyr Lys Gin lie lie Arg Glu Asn Gly Phe 420 425 430 -85- 137631·序列表 _doc 200936156 <210> 38 <211> 397 <212> PRT <213>智人 <400> 38

Thr Arg Pro Ala Gin Cys Thr Asp Phe Val Asn lie Lys Lys Gin Leu 15 10 15

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Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly 50 55 60 lie Ser Ala Met Val Thr Leu Tyr Tyr Pro Thr His Ala His Leu Gly 65 70 75 80 〇

Leu Pro Glu Pro Leu Leu His Ala Asp Gly Trp Leu Asn Pro Ser Thr 85 90 95

Ala Glu Ala Phe Gin Ala Tyr Ala Gly Leu Cys Phe Gin Glu Leu Gly 100 105 110

Asp Leu Val Lys Leu Trp He Thr lie Asn G!u Pro Asn Arg Leu Ser 115 120 125

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Leu Leu Val Ala His Ala Leu Ala Trp Arg Leu Tyr Asp Arg Gin Phe 145 150 155 160

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Arg Arg Leu Leu Lys Gly Thr Val Asp Phe Cys Ala Leu Asn His Phe 245 250 255

Thr Thr Arg Phe Val Met His Glu Gin Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp 260 265 270 -86- 137631-序列表.doc 200936156

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Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met Asp lie Tyr lie Thr Ala Ser 305 310 315 320

Gly lie Asp Asp Gin Ala Leu Glu Asp Asp Arg Leu Arg Lys Tyr Tyr 325 330 335

Leu Gly Lys Tyr Leu Gin Glu Val Leu Lys Ala Tyr Leu lie Asp Lys 340 345 350

Val Arg lie Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser 355 360 365

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He Gin Phe Tyr Asn Lys Val He Ser Ser Arg Gly Phe 385 390 395 <210> 39 <211> 946 <212> PRT <213>智人 <400> 39

Gly Phe Ser Gly Asp Gly Arg Ala lie Trp Ser Lys Asn Pro Asn Phe 15 10 15

Thr Pro Val Asn Glu Ser Gin Leu Phe Leu Tyr Asp Thr Phe Pro Lys 20 25 30

Asn Phe Phe Trp Gly lie Gly Thr Gly Ala Leu Gin Val Glu Gly Ser 35 40 45 ❿

Trp Lys Lys Asp Gly Lys Gly Pro Ser lie Trp Asp His Phe He His 50 55 60

Thr His Leu Lys Asn Val Ser Ser Thr Asn Gly Ser Ser Asp Ser Tyr 65 70 75 80 lie Phe Leu Glu Lys Asp Leu Ser Ala Leu Asp Phe He Gly Val Ser 85 90 95

Phe Tyr Gin Phe Ser lie Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asp Gly lie 100 105 110

Val Thr Val Ala Asn Ala Lys Gly Leu Gin Tyr Tyr Ser Thr Leu Leu 115 120 125

Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn He Glu Pro lie Val Thr Leu Tyr His 130 135 140 •87- 137631-序列表.doc 200936156

Trp Asp Leu Pro Leu Ala Leu Gin Glu Lys Tyr Gly Gly Trp Lys Asn 145 150 155 160

Asp Thr lie lie Asp lie Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr Cys Phe Gin 165 170 175

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Leu Val Ala Trp His Gly Tyr Gly Thr Gly Met His A!a Pro Gly Glu 195 200 205

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Gin Lys Gly Trp Leu Ser lie Thr Leu Gly Ser His Trp lie Glu Pro 245 250 255 〇

Asn Arg Ser Glu Asn Thr Met Asp lie Phe Lys Cys Gin Gin Ser Met 260 265 270

Val Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro He His Gly Asp Gly Asp 275 280 285

Tyr Pro Glu Gly Met Arg Lys Lys Leu Phe Ser Val Leu Pro He Phe 290 295 300

Ser Glu Ala Glu Lys His Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala 305 310 315 320

Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Leu Asn Thr Met Ala Lys 325 330 335

Met Gly Gin Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Glu Ala Leu Asn Trp lie 340 345 350

Lys Leu Glu Tyr Asn Asn Pro Arg lie Leu lie Ala Glu Asn Gly Trp 355 360 365

Phe Thr Asp Ser Arg Val Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala lie Tyr Met 370 375 380

Met Lys Asn Phe Leu Ser Gin Val Leu Gin Ala lie Arg Leu Asp Glu 385 390 395 400

He Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp Gly Phe Glu 405 410 415

Trp Gin Asp Ala Tyr Thr lie Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp Phe 420 425 430

Asn Ser Lys Gin Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala His Tyr Tyr 435 440 445 -88- 137631-序列表 _doc 200936156

Lys Gin He lie Arg Glu Asn Gly Phe Ser Leu Lys Glu Ser Thr Pro 450 455 460

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Leu Ser Ala Val Asn Arg Gin Ala Leu Arg Tyr Tyr Arg Cys Val Val 565 570 575

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Pro Thr His Ala His Leu Giy Leu Pro Glu Pro Leu Leu His Ala Asp 595 600 605

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Glu Tyr lie Ala Ser Lys His Arg Arg Gly Leu Ser Scr Ser Ala Leu 740 745 750 89- 137631-序列表.doc 200936156

Pro Arg Leu Thr Glu Ala Glu Arg Arg Leu Leu Lys Gly Thr Val Asp 755 760 765

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Leu Ala Gly Ser Arg Tyr Asp Ser Asp Arg Asp lie Gin Phe Leu Gin 785 790 795 800

Asp lie Thr Arg Leu Ser Ser Pro Thr Arg Leu Ala Val lie Pro Trp 805 810 815

Gly Val Arg Lys Leu Leu Arg Trp Val Arg Arg Asn Tyr Gly Asp Met 820 825 830

Asp lie Tyr lie Thr Ala Ser Gly lie Asp Asp Gin Ala Leu Glu Asp 835 840 845

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Lys Ala Tyr Leu He Asp Lys Val Arg lie Lys Gly Tyr Tyr Ala Phe 865 870 875 880

Lys Leu Ala Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe Phe Thr Ser 885 890 895

Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser lie Gin Phe Tyr Asn Lys Val lie Ser 900 905 910

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Pro Leu 945

<210> 40 <211> 1195 <212> PRT <213>智人 <400> 40

Glu Pro Gly Asp Gly Ala Gin Thr Trp Ala Arg Phe Ser Arg Pro Pro 15 10 15

Ala Pro Glu Ala Ala Gly Leu Phe Gin Gly Thr Phe Pro Asp Gly Phe 20 25 30

Leu Trp Ala Val Gly Ser Ala Ala Tyr Gin Thr Glu Gly Gly Trp Gin 35 40 45

Gin His Gly Lys Gly Ala Ser lie Trp Asp Thr Phe Thr His His Pro 50 55 60 •90· 137631-序列表.doe 200936156

Leu Ala Pro Pro Gly Asp Ser Arg Asn Ala Ser Leu Pro Leu Gly Ala 65 70 75 80

Pro Ser Pro Leu Gin Pro Ala Thr Gly Asp Val Ala Ser Asp Ser Tyr 85 90 95

Asn Asn Val Phe Arg Asp Thr Glu Ala Leu Arg Glu Leu Gly Val Thr 100 105 110

His Tyr Arg Phe Ser lie Ser Trp Ala Arg Val Leu Pro Asn Gly Ser 115 120 125

Ala Gly Val Pro Asn Arg Glu Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Arg Leu Leu 130 135 140

Glu Arg Leu Arg Glu Leu Gly Val Gin Pro Val Val Thr Leu Tyr His 145 150 155 160 丁rp Asp Leu Pro Gin Arg Leu Gin Asp Ala Tyr Gly Gly Trp Ala Asn 165 170 175

Arg Ala Leu Ala Asp His Phe Arg Asp Tyr Ala Glu Leu Cys Phe Arg 180 185 190

His Phe Gly Gly Gin Val Lys Tyr Trp lie Thr lie Asp Asn Pro Tyr 195 200 205

Val Val Ala Trp His Gly Tyr Ala Thr Gly Arg Leu Ala Pro Gly lie 210 215 220

Arg Gly Ser Pro Arg Leu Gly Tyr Leu Val Ala His Asn Leu Leu Leu 225 230 235 240

Ala His Ala Lys Val Trp His Leu Tyr Asn Thr Ser Phe Arg Pro Thr 245 250 255

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Arg Arg Met Thr Asp His Ser lie Lys Glu Cys Gin Lys Ser Leu Asp 275 280 285

Phe Val Leu Gly Trp Phe Ala Lys Pro Val Phe lie Asp Gly Asp Tyr 290 295 300

Pro Glu Ser Met Lys Asn Asn Leu Ser Ser 11c Leu Pro Asp Phe Thr 305 310 315 320

Glu Ser Glu Lys Lys Phe 丨le Lys Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Leu 325 330 335

Cys Phe Gly Pro Thr Leu Ser Phe Gin Leu Leu Asp Pro His Met Lys 340 345 350

Phe Arg Gin Leu Glu Ser Pro Asn Leu Arg Gin Leu Leu Ser Trp lie •91 - 137631·序列表.doc 200936156 355 360 365

Asp Leu Glu Phe Asn His Pro Gin lie Phc lie Val Glu Asn Gly Trp 370 375 380

Fhe Val Ser Gly Thr Thr Lys Arg Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr Tyr 385 390 395 400

Leu Lys Lys Phe lie Met Glu Thr Leu Lys Ala He Lys Leu Asp Gly 405 410 415

Val Asp Val lie Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe Glu 420 425 430

Trp His Arg Gly Tyr Ser lie Arg Arg Gly Leu Fhe Tyr Val Asp Phe 435 440 445

Leu Ser Gin Asp Lys Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phc Tyr 450 455 460

Gin Lys Leu lie Glu Lys Asn Gly Phe Pro Pro Leu Pro Glu Asn Gin 465 470 475 480

Pro Leu Glu Gly Thr Phe Pro Cys Asp Phe Ala Trp Gly Val Val Asp 485 490 495

Asn Tyr He Gin Val Asp Thr Thr Leu Ser Gin Phc Thr Asp Leu Asn 500 505 510

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Gly Val Val Thr Lys Lys Arg Lys Ser Tyr Cys Val Asp Phe Ala Ala 530 535 540 lie Gin Pro Gin lie Ala Leu Leu Gin Glu Met His Val Thr His Phe 545 550 555 560

Arg Phe Ser Leu Asp Trp Ala Leu lie Leu Pro Leu Gly Asn Gin Ser 565 570 575

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Leu Val Arg Val Asn He Thr Pro Val Val Ala Leu Trp Gin Pro Met 595 600 605

Ala Pro Asn Gin Gly Leu Pro Arg Leu Leu Ala Arg Gin Gly Ala Trp 610 615 620

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Asp Phe Leu Ala Leu Ser His Tyr Thr Thr lie Leu Val Asp Ser Glu 770 775 780

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Glu Asp Asp Gin Leu Arg Val Tyr Tyr Met Gin Asn Tyr He Asn Glu 850 855 860 ©Ala Leu Lys Ala His lie Leu Asp Gly lie Asn Leu Cys Gly Tyr Phe 865 870 875 880

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Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu Gly Leu Gly Gly Arg Arg Leu Arg 20 25 30 •100- 137631-序列表.doc 200936156

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Tyr Thr Thr He Leu Val Asp Ser Glu Lys Glu Asp Pro lie Lys Tyr 805 810 815 -106- 137631-序列表.doc 200936156

Asn Asp Tyr Leu GIu Val Gin Glu Met Thr Asp He Thr 丁rp Leu Asn 820 825 830

Ser Pro Ser Gin Val Ala Val Va] Pro Trp Gly Leu Arg Lys Va丨 Leu 835 840 845

Asn Trp Leu Lys Phe Lys Tyr Gly Asp Leu Pro Met Tyr lie lie Ser 850 855 860

Asn Gly lie Asp Asp Gly Leu His Ala Glu Asp Asp Gin Leu Arg Val 865 870 875 880

Tyr Tyr Met Gin Asn Tyr lie Asn Glu Ala Leu Lys Ala His lie Leu 885 890 895

Asp Gly lie Asn Leu Cys Gly Tyr Phe Ala Tyr Ser Phe Asn Asp Arg 900 905 910

Thr Ala Pro Arg Phe Gly Leu Tyr Arg Tyr Ala Ala Asp Gin Phe Glu 915 920 925

Pro Lys Ala Ser Mel Lys His Tyr Arg Lys lie lie Asp Ser Asn Gly 930 935 940

Phe Pro Gly Pro Glu Thr Leu Glu Arg Phe Cys Pro Glu Glu Phe Thr 945 950 955 960

Val Cys Thr Glu Cys Ser Phe Phe His Thr Arg Lys Ser Leu 965 970

107· 137631·序列表.doc

Claims (1)

1. 200936156 七、申請專利範圓： 1 · 種融合客Β4» 04... I 狀’其包含：（a)包含克羅梭（Klotho)蛋白之 ^個細胞外子域的多肽；及（b)包含成纖維細胞生長 因子的多肽。 奮长項1之融合多肽，其中該（a)多肽可操作地連接至 該（b)多肽之N端。 月求項1之融合多肽，其中該（b)多肽可操作地連接至 該（a)多肽之^端β ❹ 月求項1、2或3之融合多肽’其中該（a)多肽與該（b)多 肽係藉由多肽連接子連接。 5. 如凊求項4之融合多肽，其中該多肽連接子包含一個選 自由以下組成之群之胺基酸序列：SEq⑴N〇:11、SEq ID N0.12、SEQ ID N0:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID N〇15、SEQ id n〇:16、SEQ ID NO:17 及 SEQ ID NO:18。 6. 如明求項4之融合多肽其中該多肽連接子包含一個選 以下組成之群之胺基酸序列之至少1個且多至約3 0 個重複· SEQ ID NO:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID Ν0.14、SEQ Π) Ν0:15、SEQ ID ΝΟ:16、SEQ ID Ν0:17 及 SEQ ID N〇:l8 〇 7·如清求項4之融合多肽’其中該（a)多肽係藉由肽鍵連接 至該多肽連接子之^}端’且該（1>)多肽係藉由肽鍵連接至 該多肽連接子之C端。 8'如明求項4之融合多肽’其中該（a)多肽係藉由肽鍵連接 137631.doc 200936156 至該多肽連接子之c端，且該（b)多肽係藉由肽鍵連接至 該多肽連接子之N端。 如β求項1至3中任一項之融合多肽，其中該克羅梭蛋白 之細胞外子域為KL-D1域或KL-D2域。 10. 如凊求項1至3中任一項之融合多肽，其中該（“多肽包含 該克羅梭蛋白之至少兩個細胞外子域。 11. 如印求項10之融合多肽，其中該克羅梭蛋白之該兩個細 胞外子域為兩個KL-D1域串聯重複。 © 12·如睛求項10之融合多肽，其中該克羅梭蛋白之該兩個細 胞外子域為兩個KL-D2域串聯重複。 13. 如請求項1〇之融合多肽’其中克羅梭蛋白之該兩個細胞 外子域為KL-D1域與KL-D2域。 14. 如請求項1至3中任一項之融合多肽，其中該（“多肽為該 克羅梭蛋白之細胞外域。 15. 如睛求項丨至]中任一項之融合多肽，其進一步包含信號 肽。 © 上 16. 如請求項15之融合多肽，其中該信號肽為克羅梭信號 肽。 17. 如請求項15之融合多肽，其中該信號肽為IgG信號肽。 18. 如請求項1至3中任一項之融合多肽，其特異性結合至成 纖維細胞生長因子受體。 19. 如請求項1至3中任一項之融合多肽，其中該克羅梭蛋白 為α_克羅梭。 20. 如請求項丨至3中任一項之融合多肽，其中該克羅梭蛋白 137631.doc 200936156 為β -克羅梭。 21. 如請求項19之融合多肽，其中該成纖維細胞生長因子為 成纖維細胞生長因子_23。 22. 如凊求項19之融合多肽，其中該成纖維細胞生長因子為 成纖維細胞生長因子_23變異體（R179Q)。 23. 如请求項2〇之融合多肽’其中該成纖維細胞生長因子為 成纖維細胞生長因子_19。 24. 如請求項2〇之融合多肽，其中該成纖維細胞生長因子為 ® 成纖維細胞生長因子-21。 25. 如請求項i之融合多肽，其包含與SEq id NO: 19之胺基 酸序列95%或95%以上一致的胺基酸序列。 26. 如請求項1之融合多肽，其包含與SEQ ID NO:20之胺基 酸序列95%或95%以上一致的胺基酸序列。 27·如請求項1之融合多肽，其包含與SEQ ID NO:40之胺基 酸序列95%或95%以上一致的胺基酸序列。 28·如請求項1之融合多肽，其包含與SEQ ID NO:41之胺基 ® 序列95%或95%以上-致的胺基酸序列。 29. 如請求項1之融合多肽，其具有SEQ ID NO: 19之胺基酸 序列。 30. 如請求項i之融合多肽，其具有SEQ id NO:20之胺基酸 序列。 31. 如請求項1之融合多肽，其具有SEQ ID NO:4〇之胺基酸 序列。 32·如請求項1之融合多肽，其具有SEQ ID NO:41之胺基酸 137631.doc 200936156 序列。 33. 如請求項}之融合多肽，其包含與SEq id NO:5中所述之 胺基酸序列95%或95%以上一致的胺基酸序列。 34. 如請求項！之融舍多肽，其包含與SEq ip NO:6中所述之 胺基酸序列95°/◦或95%以上一致的胺基酸序列。 35·如請求項1之融合多肽，其包含與SEq ip n〇:7中所述之 胺基酸序列95%或95°/。以上一致的胺基酸序列。 36. 如請求項1之融合多肽，其包含與SEq id n〇:35中所述 之胺基酸序列95%或95%以上一致的胺基酸序列。 37. —種醫藥組合物’其包含如請求項1至％中任一項之融 合多肽及醫藥學上可接受之載劑。 38. —種核酸，其包含編碼如請求項1至刊中任一項之融合 多肽的序列。 39’種含有如請求項38之核酸的宿主細胞。 40. —種包含如請求項38之核酸的載體。

   41· 一種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之年齡相關 病狀之藥劑的用途，其中該醫藥組合物包含融合多肽， 該融σ多肽包含：（a)包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外 子域的多肽；及（b)包含成纖維細胞生長因子的多肽。 42.如凊求項41之用途，其中該年齡相關病狀係選自由以下 組成之群·肌肉減少症、皮膚萎縮、肌肉萎縮㈣ wasting)、腦萎縮、動脈粥樣硬化症、動脈硬化症、肺 氣腫、骨質疏鬆症、骨關節炎、免疫不全、高血壓、癡 呆、亨廷頓氏病（Hnntingt〇nis disease)、阿茲海默氏症 137631.doc 200936156 (Alzheimer's disease)、白内障、年齡相關黃斑變性、前 列腺癌、中風、預期壽命縮短、記憶喪失 '皺紋、腎功 能受損、及年齡相關聽力喪失。 43. 44. 〇 45. 46. 47. 48. 49. 如請求項41之用途，其中該克羅梭蛋白為α克羅梭蛋 白。 如請求項42之用途’其中該年齡相關病狀為肌肉萎縮， 該克羅梭蛋白為α克羅梭蛋白’該成纖維細胞生長因子 為成纖維細胞生長因子23。 一種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之代謝障礙 之藥劑的用途，其中該醫藥組合物包含融合多肽，該融 合多肽包含：（a)包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域 的多肽；及（b)包含成纖維細胞生長因子的多肽。 如請求項45之用途，其中該代謝障礙係選自由η型糖尿 病、代謝症候群、高血糖症及肥胖組成之群。 如請求項45之用途，其中該融合多肽包含：（a)包含卜克 羅梭蛋白之至少一個細胞外子域的多肽；及（b)包含成纖 維細胞生長因子2 1的多肽。 一種醫藥組合物用於製備供治療或預防個韹之高磷酸鹽 企症或鈣質沉著症之藥劑的用途，其中該醫藥組合物包 含融合多肽，該融合多肽包含：（a)包含克羅梭蛋白之至 少一個細胞外子域的多肽；及（b)包含成纖維細胞生長因 子的多肽。 如請求項48之用途，其中該融合多肽包含：（a)包含α克 羅梭蛋白之至少一個細胞外子域的多肽；及（b)包含成纖 137631.doc 200936156 維細胞生長因子23的多肽。 50· -種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之慢性賢臟 疾病或慢性腎衰竭之藥㈣㈣，其中該醫藥组合物包 含融合多肽，該融合多肽包含：⑷包含克羅梭蛋白之至 少一個細胞外子域的多a ;及（b)包含成纖維細胞生長因 子的多狀。 51.如請求項50之用途，其中該克羅梭蛋白為〇1克羅梭蛋 白。 © 52. —種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之癌症之藥 劑的用途’其中該醫藥組合物包含融合多肽，該融合多 肽包含：（a)包含克羅梭蛋白之至少一個細胞外子域的多 肽；及（b)包含成纖維細胞生長因子的多肽。 53. 如清求項52之用途’其中該癌症為乳癌。 54. 如請求項52之用途’其中該克羅梭蛋白為(^克羅梭蛋 白。 55·如請求項1至3及25至36中任一項之融合多肽，其中該克 羅梭蛋白為人類克羅梭蛋白。 56·如請求項3 7之醫藥組合物，其進一步包含肝素。 57. 如請求項41至54中任一項之用途，其進一步包含投予治 療有效劑量之肝素。 58. 如請求項41至54中任一項之用途，其中該個體為人類。 59·如請求項1至3及25至36中任〆項之融合多肽，其可用於 醫藥。 60.如請求項1至3及25至36中任一項之融合多肽，其可用於 137631.doc 200936156 治療或預防肌肉萎縮。 61. —種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之肌肉萎縮 之藥劑的用途，其中該醫藥組合物包含SEQ ID NO:7、 SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:45之可溶性克羅梭蛋白。 62. —種醫藥組合物用於製備供治療或預防個體之肌肉萎縮 之藥劑的用途，其中該醫藥組合物包含（l)SEQ IE> NO:7、SEQ ID ΝΟ··44 或 SEQ ID NO:45 之可溶性克羅梭 蛋白；及（2)連接子。 137631.doc