TW200922603A - Amino tricyclic-nucleoside compounds, compositions, and methods of use - Google Patents

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200922603 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示化合物及組合物、其製備方法及其用於治療 患者中至少部分由黃病毒家族病毒中之病毒介導的病毒性 感染之用途。 參考文獻 在本申請案中以上標數字之形式引用以下公開案： 1. Szabo，E.等人，尸厂 2003，9:21 5-221。 2. Hoofnagle J.H·，//epaio/ogjv1 1997，26:1 5S-20S 0 3. Thomson B.J.及 Finch R.G., MiVroWa/ /«/eci. 2005, 11:86-94 ° 4. Moriishi K.及 Matsuura Y·, Chem. Chemother. 2003, 14:285-297 。 5. Fried, M.W.等人，见五叹/. Mec/ 2002，347:975-982 ° 6. Ni，Z. J.

Deve/. 2004，7，446-459。 7. Beaulieu，Ρ· L.及 Tsantrizos，Y. S. Cwrr. TwveWg· Drwgs 2004，5，838-850。 8. Griffith，R. C.等人，Λπ· Mei C/^m 39，223-237, 2004 ° 9. Watashi, K.^ A, Molecular Cell, 19, 1 1 1-122, 2005 = 10. Horsmans，Y.等人，/fepaio/ogy，心，724-73 1, 2005。 【先前技術】 134202.doc 200922603 慢性HCV感染係與肝硬化、肝細胞癌及肝功能衰竭 (liver failure)相關之主要健康問題。據估計，全世界有j 7 億個慢性帶原者正處在發展肝病之風險中I ’2。僅在美國， 就有270萬人慢性感染HCV，且2000年HCV相關死亡數目 據估計在8,000與10,000之間’預期未來幾年該數目會顯著 增加。HCV感染潛伏於高比例的慢性感染（及傳染性）攜帶 者體内，該等攜帶者可能在多年内不會經歷臨床症狀。肝 硬化最終可導致肝功能衰竭。由慢性HCV感染引起之肝功 能哀竭目前被公認為肝移植之主要原因。 HCV係影響動物及人類之RNA病毒之黃病毒家族中的成 員。基因組為具有約9.6千鹼基之單鏈RNA，且係由一個 在5'端及3,端均侧接非轉譯區（5i_uTR及3，_UTR)之編碼具有 約3000個胺基酸之聚合蛋白的開放閱讀框組成。該聚合蛋 白充當後代病毒顆粒之複製及組裝的至少1〇種關鍵的獨立 病毒蛋白之前驅體。HCV聚合蛋白中之結構性及非結構性 蛋白之組織如下：C-E1_E2_p7_NS2_NS3_NS4a_NS4b_Ns5a_ NS5b。因為HCV之複製週期並不涉及任何dna中間物且 未將病毒整合於宿主基因組中，所以理論上HCV感染可治 癒。儘管HCV感染之病理學主要影響肝臟，但在體内其他 細胞類型（包括末梢血液淋巴細胞）中亦發現該病毒Μ。 目前，慢性HCV之標準治療為干擾素 <汗沐幻與病毒唑 之組合’且此需要至少六⑹個月之治療。跡蛐於具有 諸如抗病毋免疫δ周節及抗抗腫瘤活性之特徵生物作用的 天然存在之小蛋白家族，該等天然存在之小蛋白係由大部 134202.doc 200922603 分動物的有核細胞回應若干疾病、詳言之病毒性感染而產

刀泌IFN-a為影響細胞通信及免疫控制之重要的生 長及分化調節劑。以干擾素治療HCV經常與不利副作用有 關諸如疲勞、發燒、寒戰、頭痛、肌痛、關節痛、輕度 儿^精神病衫響及相關病症、自體免疫現象及相關病症 及曱狀腺功能障礙。病毒唑（肌苷5，_單磷酸酯脫氫酶 (IMPDH)之抑制劑）增強IFN_affi於治療hcv之功效。儘管 引入病毒唑，但超過5〇%之患者仍未因干擾素_a(iFN):: 毒唑之目前標準療法而消除病毒。至此，已將慢性C型肝 炎之標準療法改成聚乙二醇化IFN_aM病毒唑之組合。然 而°午夕患者仍具有顯著副作用，其主要與病毒唑有關。 病毋坐在10-20%的經當前推薦劑量治療之患者中引起顯著 令血作用，且該藥物具有致畸性及胚胎毒性。即使近期得 到改良4乃有實質部分之患者並未對病毒負荷之持續減少 作出回應，且存在對HCV感染之更有效抗病毒療法之明 確需要。 正在尋求多種方法以抗擊病毒。此等方法包括（例如）應 用反義寡聚核苷酸或核糖核酸酶以抑制HCV複製。另外， 認為直接抑制HCV蛋白且干擾病毒複製之低分子量化合物 為控制HCV感染之誘人策略。在病毒目標中，認為⑽3/4已 蛋白酶/解螺旋酶及NS5b RNA依賴性RNA聚合酶為新藥物 的最具前景之病毒目標6·8。 除乾向病毒基因及其轉錄及轉譯產物外，亦可藉由乾向 病毒複製所必需之宿主細胞蛋白來達成抗病毒活性。舉例 134202.doc 200922603 而言，Watashi等人9涩-,, 宿主細胞親環 ，已展示有效 寻人展不如何可能藉由抑制 素（cyclophiUn)來達成抗病毒活性。或者 TLR7促效劑會降低人類之Hcv血漿含量1〇。 ^ 心〜0初除秘不两锨以外均未取得進展6,8。 签於黃病毒家族病毒之Hcv及其他成㈣全世界 度，且另外寥於有限治療選擇，㈣於治療由此等病毒弓丨 起之感染的新穎有效藥物存在強烈需要。 【發明内容】

在一實施例中，本發明提供式⑴化合物·· 0

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R係選自由Η及R^CO)組成之群； R1係選自由以下各基團組成之群：C〗_6烷氧基、苯基 (Cw烧氧基）、經取代苯基（Ci 6烷氧基）、（(^_6烷 基Xccockck烷氧基）、經取代（Cl_6烷基）（co)〇(Ci 6 烧氧基）、雜環基（Cw烷氧基）、經取代雜環基（(^^烷 乳基）、胺基（Ci.6炫基）、經取代胺基（Ci-6燒基）及醯 胺基（Cw烷基）； 134202.doc 200922603 W及W1獨立地選自由以下各基團組成之群：η、Cu烷基 (C〇)、胺基（Cw烷基）（c〇)、經取代胺基（Cm烷 基）(co)、醯胺基（Cl 6烷基）(c〇)、雜環基（C〗_6烷 基）（co)、經取代雜環基（Ci 6烷基）（c〇)、（C】.6烷 基）(00)0((^.6烷氧基）及經取代（Cl 6烷基）((:0)0((^.6 烷氧基）； W2係選自由以下各基團組成之群：H&Cl.6烷基（C0)、 雜環基（Cy烷基）（c〇);或0W1與OW2 —起形成 -〇((：〇)〇_基團；且 其限制條件為當w、wl及W2為H時，則R不為H或 ch3(co)。 在一實施例中’提供式（Ia)化合物： 0

係如關 可接受之鹽或溶劑合物’其中W、W1及W2 ;式（1)所定義。 在 ''實施例中 提供式（lb)化合物： 134202.doc 200922603 Ο Π

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R丨係選自由以 下各基團組成之群：Cl_6烷氧基、苯基（Ci_6烷氧基）、經取 代苯基（Cw烷氧基）、（Cl·6烷基）(c〇)〇(Ci^烷氧基）、經取 代（Ci_6烷基）（C0)0(Cl_6烷氧基）、雜環基（Ci0烷氧基）及經 取代雜環基（C】_6烷氧基）；且W、妒及|2係如式⑴中所定 義。 在一實施例中，提供包含醫藥學上可接受之載劑及治療 有效量之式（I)化合物的醫藥組合物。

在其他實施例中’提供製備式⑴之化合物及組合物之方 法及其治療使用方法。在—實施例中，提供治療患者中至 少部分由黃病毒家族病毒中之病毒介導的病毒性感染之方 法，其包含向該患者投與式⑴之組合物。在一些態樣中， 病毒性感染係由c型肝炎病毒介導。 在下文中進—步描述本發明之此等及其他實施例。 【實施方式】 在整個本申請案中’提及多個與化合物、組合物及方法 有關之實施例。所述之多個實施例意謂提供多個說明性實 例且不應視為替代性㈣之描述。確切言之，應注意本文 134202.doc 200922603 中所提供之多個實施例之描述可具有重迭範疇。本文中所 討論之實施例僅為說明性的且並不意謂限制本發明之範 定義 應瞭解，本文中所用之命名法僅出於描述特定實施例之 目的且並非意欲限制本發明之範疇。在本說明書及隨附申 請專利範圍中，將提及許多術語，其應定義為具有以下含 義： 烧基係指具有1至1 0個碳原子且在一些實施例中具有1 至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。"Ci 6烷基"係指具有1 至6個碳原子之烧基。此術語包括（例如）直鏈及支鏈烴基， 諸如甲基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正丙基（CH3CH2CH2-)、 異丙基（（CH3)2CH-)、正丁基（ch3ch2ch2ch2_)、異丁基 ((CH3)2CHCH2-)、第二丁基（（ch3)(ch3ch2)ch-)、第三丁 基（(CH3)3C·)、正戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。 "經取代烧基"係指具有1至5個且在一些實施例中具有1 至3個或1至2個選自由以下各基團組成之群的取代基之烷 基：烯基、經取代烯基、炔基'經取代炔基、烷氧基、經 取代烧氧基、醯基、醢胺基、醯氧基、胺基、經取代胺 基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基 胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺 醯胺基、甲脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳 氧基、芳硫基、經取代芳硫基、疊氮基、叛基、叛醋、 134202.doc •12- 200922603 (羧酯）胺基、（羧酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環烷 基、環烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷 硫基、胍基、經取代胍基、_基、羥基、羥胺基、烷氧基 胺基、肼基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳 氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜 環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧基、雜環 基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、螺環烷基、so3h、 經取代磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷 硫基及經取代烷硫基，其中該等取代基係如本文中所定 義。 ”烯基”係指具有2至10個碳原子且在一些實施例中具有2 至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和 位點（>C=C<)之直鏈或支鏈烴基。舉例而言，（Cx-Cy)烯基 係指具有X至y個碳原子之烯基且意謂包括（例如）乙烯基、 丙烯基、1，3-丁二烯基及其類似基團。 ”經取代烯基”係指具有1至3個取代基且在一些實施例中 具有1至2個取代基之烯基，該等取代基係選自由以下各基 團組成之群：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯 氧基、烷基、經取代烷基、炔基、經取代炔基、胺基、經 取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基 硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、 胺基磺醯胺基、曱脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經 取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧酯、（羧 酯）胺基、（羧酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環 134202.doc 13 200922603 烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷硫基、 脈基、經取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳 硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧基、經取代雜環氧 基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、so3h、經 取代磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代 烷硫基，其中該等取代基係在本文中定義，且限制條件為 任何羥基或硫醇取代均不與乙烯基（不飽和）碳原子連接。 "炔基”係指含有至少一個參鍵之直鏈單價烴基或支鏈單 價烴基。術語'’炔基”亦意謂包括彼等具有一個參鍵及一個 雙鍵之烴基。舉例而言，（c2-c6)炔基意謂包括乙炔基、丙 炔基及其類似基團。 ’’經取代炔基”係指具有1至3個取代基且在一些實施例中 具有1至2個取代基之炔基，該等取代基係選自由以下各基 團組成之群：烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、醯 氧基、烧基、經取代炫基、烯基、經取代烯基、胺基、經 取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基 硫幾基胺基、胺基魏氧基、胺基橫醯基、胺基績醯氧基、 胺基磺醯胺基、曱脒基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經 取代芳氧基、芳硫基、經取代芳硫基、羧基、羧酯、（羧 酯）胺基、（羧酯）氧基、氰基、環烷基、經取代環烷基、環 烷氧基、經取代環烷氧基、環烷硫基、經取代環烷硫基、 胍基、經取代胍基、函基、羥基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳 134202.doc •14- 200922603 硫基、雜環基、經取代雜職、雜環氧基、經取代雜環氧 基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、硝基、s〇3H、經 取代續醯基、料氧基、硫醯基、硫酵、烧硫基及經取代 烧硫基’其中该等取代基係如本文中所定義，且限制條件 為任何羥基或硫醇取代均不與炔系碳原子連接。 ”烷氧基”係指基團-〇_烷基，其中烷基係在本文中定 義。烷氧基包括（例如）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。 "經取代烷氧基"係指基團_〇_(經取代烷基），其中經取代 烧基係如本文中所定義。 醯基”係指基團H-C(o)-、院基-C(O)-、經取代烧基_ C(o)-、烯基-C(O)-、經取代烯基_c(0)_、炔基_c(〇)·、經 取代快基-C(O)-、環燒基_c(0)-、經取代環烧基_c(〇)_、 芳基-c(o)-、經取代芳基_c(0)-、經取代肼基_c(0)_、雜 芳基-c(o)-、經取代雜芳基_c(0)_、雜環基_c(〇)_及經取 代雜環基-c(0)- ’其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代 烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烧基、芳 基、經取代务基、經取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、 雜環基及經取代雜環基係如本文中所定義。醯基包括，，乙 醯基”CH3C(0)-。 "醯胺基"係指基團-NR20C(O)烷基、-NR20C(〇)經取代烧 基、-nr2Gc(o)環烷基、-nr2Gc(o)經取代環烧基、 -nr2Gc(o)烯基、-nr2Gc(o)經取代烯基、-NR2QC(0)快 基、-nr2<)c(o)經取代炔基、-NR20c(o)芳基、_NR2〇c(〇) 134202.doc • 15- 200922603 經取代芳基、-nr2Gc(o)雜芳基、-nr2Gc(o)經取代雜芳 基、-nr2Gc(o)雜環基及-nr2Gc(o)經取代雜環基，其中r2Q 為氫或烷基且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯 基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜 環基係如本文中所定義。 "醯氧基'’係指基團烷基-c(o)o-、經取代烷基-c(o)o-、 烯基-c(o)o-、經取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經取 代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代芳基-c(o)o-、環 烷基-c(o)o-、經取代環烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、 經取代雜芳基-c(o)o-、雜環基-c(o)o-及經取代雜環基-c(o)o-，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係 如本文中所定義。 ”胺基"係指基團-nh2。 ”經取代胺基”係指基團-NR21R22，其中R21及R22係獨立 地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代烷基、 烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 環基、經取代雜環基、-so2-烷基、-so2-經取代烷基、 -S Ο 2 _稀基、-S Ο 2 _經取代稀基、_ S Ο 2 _琢烧基、-S Ο 2 _經取代 環烷基、-so2-芳基、-so2-經取代芳基、-so2-雜芳基、 -so2-經取代雜芳基、-s〇2-雜環基及-so2-經取代雜環基， 134202.doc -16- 200922603 1中R及R視情況與其所結合之氮連接在—起以形成 二f 土或、’呈取代雜環基，其限制條件為R21及R22均不為 " 八中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 f &取代炔基、環烧基、經取代環烧基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係 本文中所疋彡。當R21為氫且r22為烷基_，經取代胺基 在本文中有時稱作烷基胺基。當汉^及尺22均為烷基時，經 取代胺基在本文中有時稱作4基胺基。#提及單取代胺 基時，其意謂R21或R22為氫，但不均為氫。當提及二取代 胺基時，其意謂R21及R22均不為氫。 ”羥胺基”係指基團-NHOH。 "烷氧基胺基”係指基團_NHO_烷基，其中烷基係在本文 中定義。 "胺基叛基”係指基團-C(0)NR23r24，其中R23及R24係獨 立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代烷 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取 代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基、經取代雜環基、羥基、烷氧基、經取代烧氧 基、胺基、經取代胺基及醯胺基，且其中尺23及R24視情況 與其所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環 基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代 芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係 如本文中所定義。 134202.doc -17· 200922603 "胺基硫羰基"係指基團_c(s)NR23R24 ,其中尺”及汉24係獨 立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代= 基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取 代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基，且其中尺”及尺24視情況與其 所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且 其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取 代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如本文中 所定義。 ”胺基羰基胺基"係指基團_NR20c(〇)NR23R24 ,其中R2〇為 氫或烷基且R23及R24係獨立地選自由以下各基團組成之 群.氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷 基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且 其中R23及R24視情況與其所結合之氮連接在一起以形成雜 環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷 基、方基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基係如本文中所定義。 胺基石胤Ik基胺基π係指基團_nr20c(s)NR23R24，其中R20 為氫或烷基且R23及R24係獨立地選自由以下各基團組成之 群.氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷 134202.doc -18- 200922603 土’、芳基、、’二取代雜芳基、雜及經 其Φ R23 » Τ?24相比、 ；、雅樣基’且 、 月况與其所結合之氮連接在一 環基或經取代雜環基，且其中院基、經取代=雜 經取代烯基、炔其 坪基、 、土、絲代炔基、戟基、經取代環烷 基、方基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基 : 及經取代雜環基係如本文中所定義。 ，、衣基 胺基羰氧基”係指基團·〇_c(〇)nr23r24，其中r f

係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、燒基、細 烧基H經取代稀基、炔基、經取代块基、芳基、r 取代芳基、㈣基、經取代㈣基、雜芳基、經取代雜= 基、雜環基及經取代雜環基，且其中r23及r24視情況與其 所結合之氣連接在一起以形成雜環基或經取代雜環/，、且 其中院基、經取代院基、婦基、經取代烤基、炔基、經取 代炔基、環烧基、經取代環院基、芳基、經取代芳A、雜 芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如:文中 所定義。 ”胺基磺醯基”係指基團_S02NR23R24，其中尺23及汉24係獨 立地選自由以下各基團組成之群··氫、院基、經取代烧 基、^基、經取代職、炔基、經取代炔基、芳基、經: 代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜;裏基，且其中r23及r24視情況與其 所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且 其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取 代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜 134202.doc -19- 200922603 芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如本文中 所定義。 "胺基磺醯氧基"係指基團_〇_S〇2NR23R24，其中R23及汉24 係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烧基、經取代 烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經 取代芳基、環燒基、經取代環烧基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基，且其中尺23及尺24視情況與其 所結合之氮連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，且 其中烧基、經取代絲、烯基、經取㈣基、炔基、經取 代块基、環烧基、經取代環烧基、芳基、經取代芳基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如本文中 所定義。 "胺基磺醯胺基”係指基團_NR2〇_S〇2NR23R24，其中R2〇為 氫或烷基且尺23及R24係獨立地選自由以下各基團組成之 群.氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、 經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷 基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，且 其中R23及R24視情況與其所結合之氮連接在一起以形成雜 %基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代烷基、稀基、 經取代稀基、炔基、經取代块基、環烧基、經取代環院 基芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基係如本文中所定義。 "甲脎基"係指基團_C(=NR25)NR23r24，其中r25、r23及 R24係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經 134202.doc -20· 200922603 取代院基、稀基、經取代稀基、炔基、經取代炔基、芳 基、經取代芳基、環烧基、經取代環烧基、雜芳基、經取 代雜方基、雜環基及經取代雜環基，且其中r23及r24視情 …、所、。p之氮連接在-起以形成雜環基或經取代雜環 基’且其中院基、經取代烧基、職、經取代烯基、讲 經取㈣基、環烧基、經取代環烧基、芳基、經取代 方基、雜方基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜 如本文中所定義。 "芳基"或”Ar”係指具有6至14個碳原子且無環雜原子且 具有單環（例如笨基）或多個稠環（例如，萘基或蒽基）之芳 職團。對於多環系統，包括具有芳環及非芳環（其不具 有環雜原子）之稠環、橋環及螺環系統，當連接點在芳族 ，原子處時，術語"芳基"或” Ar”適用（舉例而言，HU四 氫萘冬基為芳基，因為其連接點係在芳族苯環之2_位置 處）。 ，，經取代芳基"係指經丨至8個且在一些實施例中經丨至5 個、【至3個或⑴個取代基取代之芳基，該等取代基選自 由以下各基團組成之群：烧基、經取代燒基、稀基、經取 代婦基、快基、經取代快基、院氧基、經取錢氧基、酿 基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基幾基、胺 基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧 基、胺基磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲肺 基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫 基、經取代芳硫基、疊氮基、幾基H⑷旨）胺基、 134202.doc 200922603 (缓酉旨）氧基、氰基、環烧基、經取代環烧基、環烧氧基、 經取代環烧氧基、環燒硫基、經取代環燒硫基、胍基、經 取代胍基、i基、經基、經絲、貌氧基胺基、肼基、經 取代肼基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜 芳氧基、雜芳硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜 縣、雜縣基、經取代雜環氧基、雜環緑基、經取代 雜環基硫基、石肖基、so3H、經取代續醯基、績醯氧基、 硫酿基、硫氰㈣m硫基及經取餘硫基，其中 該等取代基係在本文中定義。 ”芳氧基”係指基團-〇-芳基，其中芳基係如本文中所定 義’其包括（例如）苯氧基及萘氧基。 經取代芳氧基，，係指基團_〇_(經取代芳基），其中經取代 芳基係如本文中所定義。 "芳硫基”係指基團各芳基，其中芳基係如本文中所定 義。 、’、里取代芳硫基’係指基團_s_(經取代芳基），其中經取代 芳基係如本文中所定義。 π疊氮基”係指基團-n3。 耕基係指基團_NHNH2。 "經取代肼基'’係指基團-NR26NR27R28，其中R26、R27及 R28係獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烧基、經 取代烷基；If基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳 土 J取代芳基、鲮酯、環烷基、經取代環烷基、雜芳 基呈取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、-S Ο 2 -烧 134202.doc •22· 200922603 基、-s〇2-經取代烧基、s〇2_稀基、_s〇2_經取代稀基、 -s〇2韻基、备經取代環烧基、叫芳基、_s〇2_經取 代芳基、-S〇2-雜芳基、s〇2'經取代雜芳基、叫雜環基 及媽'經取代雜環基’且其中R27及R28視情況與其所結合 之亂連接-起㈣成雜環基或經取代雜環基，其限制條件 為R”及π均不為氫，且其中烧基、經取代烧基、稀基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷 基 ' 芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基係如本文中所定義。 ”氰基”或"腈"係指基團_CN。 ”羰基，，係指二價基團_c(〇)_，其等效於_c(=〇)-。 "叛基"係指-COOH或其鹽。 羧酯”係指基團-C(0)〇-烷基、_c(〇)〇_經取代烷基、 _C(〇)〇_烯基、-C(0)0-經取代烯基、-C(0)0-炔基、 -c(0)0-經取代炔基、_c(〇)〇_芳基…c(〇)〇_經取代芳 基、-C(0)〇-環烷基、_c(〇)〇_經取代環烷基、_c(〇)〇_雜 芳基、-C(0)0-經取代雜芳基、_c(〇)〇_雜環基及4(〇)〇· 經取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯 基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜 環基係如本文中所定義。 "(羧酯）胺基'’係指基團_ N R2 0 _ C ( 〇 ) 〇 -烷基、_ N R2 0 -C(0)0-經取代烷基、_NR2〇_C(〇)〇-烯基、nr2G-C(〇)〇-經 取代烯基、-nr2g-c(o)o-炔基、_NR2G-C(0)0-經取代炔 134202.doc -23- 200922603 基、-NR20-C(〇)〇-芳基、-nr2Q-c(o)〇-經取代芳美、 -nr2G-c(0)0-環烷基、_NR20_c(o)o_M取代環烷基、 -NR2()-C(0)0_雜芳基、…。、以⑺⑴經取代雜芳基、 -NR20-C(O)O-雜環基及_NR20_c(〇)〇_經取代雜環基，其中 R20為烷基或氫，且其中烷基、經取代烷基、烯基、經取 代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳 基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經2 代雜環基係如本文中所定義。 "(羧酯）氧基"係指基團_〇_C(〇)〇_烷基、·〇·〇(〇)〇_經取 代烧基_0_c(〇)〇-稀基、-〇-c(o)〇-經取代烯基、 C(0)0-块基、_〇_c(〇)〇_經取代块基、_〇 c(⑺〇芳基、 -0-C⑼〇-經取代芳基、_〇_c(〇)〇_環烧基、。⑽二經 取代環院基、-〇_C(〇)〇_雜芳基、_〇_c(〇)〇.經取代雜芳 基、-〇-c(o)〇-雜環基&_〇_c(〇)〇_經取代雜環基，其中烷 基、經取代烧基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代: 基、環烧基、經取代環絲、芳基、經取代芳基、雜芳 ，、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係、如本文十所 單係指具有3至14個碳原子且無環雜原子且具有 r %(包括稠環、橋環及螺環系統) 團。對於具有芳環及㈣環（不具有環雜原子=

夕核系統而言，當揸拉机过各L ”環燒基”適用(例如5 6 7 8 i族碳原子處時，術語 括環稀基。環貌’眘’ 基）°術語”環燒基"包 土實例包括（例如）金剛烷基、環丙基、 I34202.doc -24- 200922603 環丁基、環戊基、環辛基及環己烯基。”cu_v環烷基”係指 具有u至v個碳原子之環烷基。 ”環烯基”係指具有至少一個>C=C<環不飽和位點之部分 飽和環烷基環。 '’伸環烷基’’係指如本文中所定義之二價環烷基。環烷基 之實例包括具有3至6個碳環原子之彼等基團，諸如伸環丙 基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。 ”經取代環烷基"係指如本文中所定義之環烷基，其具有 1至8個，或1至5個或在一些實施例中具有1至3個取代基之 環烷基，該等取代基選自由以下各基團組成之群：側氧 基、硫酮基、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺 基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基羰基、胺基硫羰 基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基 磺醯基、胺基磺醯氧基、胺基磺醯胺基、甲脒基、芳基、 經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、芳硫基、經取代芳 硫基、豐氮基、幾基、幾旨、（叛醋）胺基、（叛S旨）氧基、 氰基、環烷基、經取代環烷基、環烷氧基、經取代環烷氧 基、環烷硫基、經取代環烷硫基、胍基、經取代胍基、鹵 基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代肼基、雜 芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜芳 硫基、經取代雜芳硫基、雜環基、經取代雜環基、雜環氧 基、經取代雜環氧基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、 石肖基、SO3H、經取代續酸基、續醯氧基、硫醯基、硫氰 134202.doc -25- 200922603 酸酯基、硫醇基、烷硫基及經取代烷硫基，其中該等取代 基係如本文中所定義。術語”經取代環烷基”包括經取代環 烯基。 "環烷氧基”係指-〇·環烷基，其中環烷基係如本文中所 定義。 "經取代環烷氧基”係指-〇-(經取代環烷基），其中經取代 環烧基係如本文中所定義。 π環烷硫基’’係指-S-環烷基，其中環烷基係如本文中所定 義。 經取代環烧硫基"係指_S_(經取代環烧基）。 "胍基"係指基團-NHC(=NH)NH2。 ”經取代胍基”係指_NR29C(=nr29)n(r29)2，其中各r29係 獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代烷 基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基，且連接於共用胍基氮原子之兩個R29i 團視It U所結合之氮連接在—起以形成雜環基或經取 代雜環基，其限制條件為至少一個r29不4氣，且其中該 等取代基係如本文中所定義。 鹵基或鹵素”係指氟基、氣基、溴基及碘基。 "鹵烷基"係指 代烷基。 以1至5個或在一些實施例中丨至3個齒基取 "鹵烧氧基”係指 取代烷氧基。 以1至5個或在一些實施例中丨至3個鹵基 羥基"係指基團-OH。 134202.doc -26- 200922603 f

”雜芳基:係指具有m個碳原子及⑴個選自由氧、 氮及硫組成之群的雜原子之芳族基團且包括單環（例 唾基）及多環系統（例如，笨并坐_2_基及苯并^ ^ 基）。對於多環系統，包括具有芳環及非芳環之_、橋 環及螺環系統，若存在至少—個環雜料且連㈣係^ 環之原子處，則術語"雜芳基”適用⑽如152,3,4_以" 6-基及Μ，7,8-四氫喧啉_3_基)。在一實施例中，視情況使 雜芳基之氮及/或硫環原子氧化以提供Ν_氧化物(心⑺、 亞績醯基或續醯基部分。更特定言之，術語雜芳基包括 (但不限於)吡啶基、呋喃&、噻吩基、噻唑基、異噻唑 基、三。坐基、咪嗤基、異嚼嗤基、吼口各基“比嗤基、〇達嗓 基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃 基、苯并嗟唾基、苯并異心基、苯并三絲、十朵基、 異弓I本基笨并噁唑基、喹琳基、四氫喹琳基、異喹啉 基、喹唑啉酮基（quinazoHnonyl)、苯并咪唑基、苯并異噁 °坐基或苯并噻吩基。 ”經取代雜芳基”係指經1至8個或在一些實施例中經i至5 個或1至3個，或1至2個取代基取代之雜芳基，該等取代 基選自由關於經取代芳基所定義之取代基組成之群。 "雜芳氧基"係指-0-雜芳基，其中雜芳基係如本文中所 定義。 、’、二取代雜芳氧基"係指基團_〇_(經取代雜芳基），其中經 取代雜芳基係如本文中所定義。 ’’雜芳硫基”係指基團-S-雜芳基，其中雜芳基係如本文中 134202.doc -27- 200922603 所定義》 ”經取代雜芳硫基"係指基圍s ^ 取代雜芳基係如本文中所定義/U取代雜芳基）’其中經 "雜環”或，，雜環炫基”或"雜環基 及1至6個選自由氮、硫或 有1至14個碳原子 分飽和環狀基團，且包括人群的雜原子之飽和或部 環及螺環系統)。對:具^ f 言，當存在至少-個環::子 =非芳環 處時，術語，，雜環”、”雜環燒基” /方衣之原子 …、7 ，6,7,8_四氫啥“基及十氫喧 啉-基）。在—實施例中， 子負仆# χτ # Θ，凡使雜娘基之氮及/或硫原 ”-氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。 雜環基包括(但不限於)四氨派喃基 Ν Γ2 ―嘻基、"……、—： 土、：各。定酮小基、嗎琳基及料咬基。表示碳原子數 目之子：(例如C3_Ci〇)係指雜環基之部分中除雜原子數目 以外的碳原子總數。 匕"經取代雜環’，或”經取代雜環㈣，，或，，經取代雜環基"係 才“本文中所疋義之經i至5個或在一些實施例中經1至3個 如關於經取代㈣基㈣狀取代絲代的雜環基。 "雜環氧基”係指基團-〇.雜環基，其中雜環基係 中所定義。 丄取代雜％氧基”係指基團_〇_C經取代雜環基），其中經 取代雜環基係如本文中所定義。 I34202.doc •28- 200922603 雜環基係如本文 ^環基懿”仙基 中所定義。 ，、r ”經取代雜環基硫基，，係指基團 經取代雜環基係如本文令所定義。1代雜環基），其中 雜環及雜芳基之實例包括（但不限於）竹口定、 x、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶 17咪 吲哚、二氫吲啐…β噠秦、吲哚嗪、異吲哚、 .、萃二：V 、啥嗪、異㈣，、駄 / I : w噎㈣、畔琳ϋ唾"卡 琳、啡咬，、啡琳、異嗟嗤、啡 卡 嗪"非嗟嗪L定、彳一嗤、啡嚼 辰定、哌嗪、吲哚啉、鄰 =甲醯亞胺、1，叫·四氫異_、4,5,6,7_四氫苯細 °塞吩"塞唾、㈣咬、嗟吩、苯并剛吩、嗎琳基、硫嗎 琳基(亦稱為嚷嗎啉基）、二側氧基硫嗎琳基、略咬 基、吼咯啶及四氫呋喃基。 ”硝基”係指基團_Ν〇2。 ”側氧基”係指原子（=〇)。 '氧化物”係指自一或多個雜原子之氧化產生之產物。實 例包括Ν-氧化物、亞颯及砜。 ”螺環炫基”係指藉由在共用碳原子處以具有2至9個碳原 子之伸烧基置換兩個氯原子所形成之3至1 〇員環狀取代 基’如以下結構所例示，其中本文中所示的與以波形線標 記之鍵連接的亞甲基係經螺環烷基取代： 、又,。 134202.doc -29- 200922603 ”磺醯基”係指二價基團-s(o)2-。 "經取代磺醢基"係指基團-S02-烷基、-S02-經取代烷 基、-S〇2_稀基、-S〇2-經取代稀基、-S〇2-快基、-S〇2 -經取 代炔基、-so2-環烷基、-S〇2-經取代環烷基、-S02-芳 基、-S〇2-經取代芳基、-so2-雜芳基、-S〇2-經取代雜芳 基、-S〇2_雜環基、-S〇2-經取代雜環基，其中炫基、經取 代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷 基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代 雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如本文中所定義。經取 代磺醯基包括諸如甲基-S〇2-、苯基-S02-及4-甲基苯基 -S〇2-之基團。 "磺酿氧基"係指基團-〇S〇2_烷基、_〇s〇2_經取代烷基、 -oso2-烯基、-0S02-經取代烯基、_〇s〇2_環烷基、·os〇2· 經取代環烧基、-〇S〇2_芳基、_〇8〇2_經取代芳 基、_OS〇2_ 雜芳基、-OS〇2_經取代雜芳基、_〇s〇2_雜環基、_〇s〇2_經 取代雜環基，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯 基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、 經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜 環基係如本文中所定義。 "硫醯基”係指基團H_c(s)…烷基·c(s)_、經取代烷基 C(S)-、烯基_C(S)_、經取代歸基_c⑻、炔基_c(s)_、經 取代炔基C(s)·、環院基_c(s)_、經取代環烧基_c(s)·、芳 基-C⑻-、經取代芳基.c⑻·、雜芳基部)·、經取代雜芳 基-c(s)-、雜環基-c(s)-及經取代雜環基-c(s)-，其中燒 134202.doc -30- 200922603 基、經取代烧基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔 基、環烧基、經取代環烷基、芳基'經取代芳基、雜芳 基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基係如本文中所 定義。 ”硫醇基”係指基團_SIi。 "烷硫基”係指基團_s·烷基’其中烷基係如本文中所定 義。 "經取代烷硫基'，係指基團-S-(經取代烷基），其中經取代 烧基係如本文中所定義。 "硫羰基"係指二價基團_c(s)_，其等效於_c(=s)_。 "硫酮基”係指原子（=s)。 "硫氰酸酯基"係指基團-SCN。 如本文中所用之"化合物”係指本文所揭示之通式、彼等 通式之任何亞屬所涵蓋之化合物’及在通式及亞屬式内的 任何形式之化合物’其包括化合物之外消旋體、立體異構 體及互變異構體。

π外消旋體”係指對映異構體之混合物。 化合物之，，溶劑合物”係指與化學計量或非化學計量之量 的溶劑結合之彼等化合物，纟中化合物係如上文所定義。 化合物之溶劑合物包括所有形式的化合物之溶劑合物。較 佳溶劑具有揮發性、無毒且/或可為以痕量向人類投與所 接受。合適之溶劑合物包括水。 ”立體異構體’’係指一或多個立體中心之對掌性不同之化 合物。立體異㈣包括對映異構體及非對映異構體。 134202.doc -31 - 200922603 互變異構體”係指質子位置不同之化合物的替代形式， 諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體，或含有 ^班 NH-部分及環=N_部分之環 於& ~ 基之互變異構形 式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。

"醫藥學上可接受之鹽”係指衍生自此項技術中熟知之夕 種有機及無機平衡離子的醫藥學上可接 I ί ί \ 舉例而攀、卸、約、鎮、敍及四燒基錢，:且當= 有驗性官能基時係指有機或無機酸之鹽，諸如氫氣酸趟、 氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁稀二酸鹽 及草酸鹽。合適之鹽包括p. HeinHeh咖，G剛e G Wermuth(^), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties； Selection，and Use; 2〇〇2 中所述之彼等鹽。 ， "患者"係指f乳動物且包括人類&非人類哺乳動物。 "治療"患者之疾病係、指！）預防疾病在易患病或尚未顯示 疾病症狀之患者中發生；2)抑制疾病或使其發展停滯；或 3)改善疾病或引起疾病之消退。 除非另有指否則本文中未明確定義之取代基的命名 係藉由命名官能基之末端部分、接著命名朝向連接點之相 鄰官能基來達成。舉例而言，取代基”芳基 指基團（M)·浪基）〜(◦)_。 係 應瞭解，在上文所定義之所有經取代基團中，本文中不 意欲包括藉由以取代基自身之其他取代基來定義取代基自 身所達成之聚合物（例如，經取代芳基具有經取代芳基作 為取代基，該取代基自身由經取代芳基取代，而該經取代 134202.doc •32· 200922603 芳基進-步由經取代芳基取代等）。在此等情況下 取代之最大數目為三個。舉例而古，且古；加孙 牛椚叩。，具有兩個其他經取 芳基之經取代芳基的連續取代限於·經取代芳基_(經取 基）-經取代芳基。 類似地’應瞭解上文定義並不意欲包括不許可之取代模 式（例如，經5個氟基取代之甲基）。此等不許可之取代模式 為熟習此項技術者所熟知。 因此，在一實施例中，提供式⑴化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R係選自由Η及R〗（c〇)組成之群； R1係選自由以下各基團組成之群：Ci 6烷氧基、苯基 (c,·6烷氧基）、經取代苯基（Ci 6烷氧基）、（Ci 6烷 基）（C〇)〇(Cl-6 烷氧基）、經取代（Cw 烷基）((:0)0((:,-6 烷氧基）、雜環基（C,6烷氧基）、經取代雜環基（C16烷 氧基）、胺基（Cw烷基）、經取代胺基（Ci 6烷基）及醯 胺基（Cw烷基）； W及W1獨立地選自由以下各基團組成之群：H、烷基 134202.doc •33- 200922603 (c〇)、胺基（Cw烷基）（co)、經取代胺基（Cw烷 基）（CO)、醯胺基（Cl_6烷基）(C〇)、雜環基（Cl.6烷 基）(CO)、經取代雜環基（Cl 6烷基、（Cw烷 基）(C0)0(C丨·6烷氧基）及經取代（CN6烷基KCCOCKCw 烷氧基）； W2係選自由以下各基團組成之群：Η&(^·6烷基（CO)、 雜環基（Ci.6烷基）（c〇);或OW1與OW2 —起形成 -〇(CO)〇-基團；且 其限制條件為當w、w1及W2為Η時，則R不為Η或 CH3(CO)。 在一實施例中，提供式（la)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中w、wi及W2 係如關於式⑴所定義。 在一實施例中，提供式（lb)化合物： 134202.doc •34- 200922603

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1係選自由以 下各基團組成之群：C!.6烷氧基、苯基（Cm烷氧基）、經取 代本基（Ck烧氧基）、（Ci_6烧基）(co)o(c丨_6烧氧基）、經取 代（C,.6烷基XCCOCKC!·6烷氧基）、雜環基（Cu烷氧基）及經 取代雜環基（Cm烷氧基）；且w、W1及W2係如式⑴中所定 在一些實施例中，R1為（Cw烷基）((30)0((^-6烷氧基）。 在一些實施例中，R1 為（ch3)2ch(co)och2o-。 在一些實施例中，R1為胺基（Ci 6烷基）。 在一些實施例中，Ri為經取代雜環基（Ci6烷氧基）。

基）。 在一些實施例中 烷氧基）。 在一些實施例中 R1為經取代胺基（Cl6烷基）(C0)0(Ci 基）。

Rl為酿胺基（CN6烷基）((:0)0((^-6烷氧 在一實施例中 合物。 提供為式（I)之醫藥學上可接受之鹽的化 134202.doc «35- 200922603 =實施例中，提供為式⑴之溶劑合物的化合物。在— 二樣中’溶劑合物為式⑴之醫藥學上可接受之鹽的溶劑 合物。 、下文-丨與上文實施例有關之多種特徵。當肢不同取 戈土或變數時’可將此等特徵彼此組合或與本中請案中所 述之任何其他實施例組合。在一些態樣中，提供具有下文 以下特徵中的·或多者之式⑴、（la)或（lb)之化合物。 在-些實施例中，w、^或〜中之至少—者為k烧基 (CO)。 在些實施例中，W及W1獨立地為Cu烧基（CO)。 在些實施例中’ w、W1及W2獨立地為Ci_6烷基（CO)。 在些實施例中’ W、W1及W2獨立地選自由以下各基 團組成之群：ch3(co)、CH3CH2(CO)及（CH3)2CH(CO)。 在一些實施例中，W、W1及W2為CH3(CO)。 在一些實施例中，W、W1及W2為CH3CH2(CO)。 在一些實施例中，w、W1及W2為（CH3)2CH(CO)。 在一些實施例中，W為Η。 在一些實施例中，W2為Η。 在一些實施例中，W1及W2為Η。 在一些實施例中，OW1與ow2 —起形成-o(co)o-基團。 在其他實施例中，提供選自表1之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物。 134202.doc •36· 200922603 表1

134202.doc -37· 200922603 ξ 106 h2u—// νη η° 〇6ν Ν V 0 異丁酸6-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]莫-2-基)-6a-曱基-2-側氧基-四氫-呋喃幷[3,4-d][l，3]間二氧雜環戊烯-4-基曱酯 107 Λ Η2Ν"^ν νη 〇6ν °1^ Ν ΟΗΟΗ 乙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-3,4-二經基-4-曱基-四氮-0夫°南-2-基 曱酯 108 H2N-~V/ ΝΗ C0 °"y Ν Υ 〇 乙酸6-(9-胺基-7-側乳基-6,7-二氮-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-6a-曱基-2-側氧基-四氫-呋喃幷[3，4-d][l,3]間二氧雜環戊烯-4_基曱酯 109 °"Λ .ο .〇 Η0 0Η 異丁酸2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-曱 基-四氮夫σ南-2-基)-7-側氧基-6,7-二 氫-211-2,3,5,6-四氮雜-苯并问]奠-9-基胺曱醯氧基曱酯 110 °~Λ /〇 ο η~/Λη ho. vXjl Λ Ν \〇Η 1 0 2-胺基-3-曱基-丁酸4-羥基-2-羥曱 基-5-(9-異丁醯氧基曱氧基羰基胺 基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮 雜-苯弁[cd]奠-2-基)-4-甲基-四風-口夫 喃-3-基酉旨 134202.doc -38- 200922603 \. 111 N-f ：ΎΓΝ ^—6 OH 異丁酸5-(9-乙醯氧基甲氧基羰基胺 基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮 雜·苯弁[cd]奠-2-基)-4-輕基-2-異丁 醯氧基曱基冬甲基-四氫-呋喃-3-基 醋 112 H 。飞"Mr ΓΛΪ N y~〇 〇H 異丁酸2-(4-乙醯氧基-3-羥基-5-羥 曱基-3-曱基-四氮-。夫喃-2-基)-7-側 氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯 并[cd] 1-9-基胺曱醯氧基甲酯 113 h2n— <xj N 0H 〇 己酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4_ 經基-2-經甲基-4-曱基-四氫-0夫喃-3-基酯 114 H〇\°V N '^-6 "oh 乙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氣-2,3,5,6-四氮雜苯并_奠_2-基)-4-經基-2-經甲基-4-甲基-四氮夫。南-3-基酯 115 H2N^fjT "^y-o oh 0’ 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-經基-2-經曱基-4-甲基-四氫-°夫喃-3-基S旨 134202.doc -39- 200922603 / \ 116 H2N^f H〇\y n v 9-胺基-2-(6-經曱基-3a-甲基-2-側乳 基-四氫-呋喃幷[3,4-d] [ 1,3]間二氧 雜環戊烯-4-基)-2,6-二氫-2,3,5,6-四 氮雜-苯并[cd]奠-7-酮 117 Λ m W N Vd 0 0 乙酸4-乙醯氧基-2-乙醯氧基曱基_5_ (9·胺基-7-側氧基-6,7·二氫-2,3,5,6-四Si雜-苯弁[cd]奠-2-基)-4-甲基-四 氮-σ夫喃-3-基S旨 118 w° 。飞Vx Λ wN oh 異丁酸2-(4-乙醯氧基-5-乙醢氧基曱 基-3-經基-3-甲基-四風-0夫喃-2-基)_ 7-側氧基-6,7-二氫-2沁2,3,5,6-四氮 雜-苯并[cd]奠-9-基胺曱醯氧基曱酯 119 °V°\ 十。Vx "oh 異丁酸4-羥基-3-異丁醯氧基-4-曱 基-5-[9-(5-曱基-2-側氧基-[1，3]間二 氧雜環戊烯-4-基甲氧基羰基胺基)-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基]-四氫-呋喃-2-基甲 酯 120 ι〇χ_0Χη^Λη ί 0 oS 。货々 —pO OH 〇 乙酸3-乙醯氧基-5-(9-乙醯氧基曱氧 基数基胺基-7_側乳基-6,7-二氣-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠·2·基)4-經基-4-曱基-四氫-咬11 南_2·基曱S旨 134202.doc -40- 200922603 121 H2NV^〇-〇^° Λ A ,NH N ii 0 On V 〇H 2-胺基-3-甲基-丁酸2·(3_經基-4-異 丁醯氧基-5-異丁醯氧基曱基-3-甲 基-四氮夫喃-2-基)-7-側氧基-6,7-二 氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-9-基胺曱醯氧基曱酯 122 Η2Ν^Γ c# oh 0 3- 嗎琳-4-基-丙酸5-(9-胺基-7-側氧 基·6,7·二氣·2,3,5,6·四氮雜笨弁[cd] 奠-2-基)-4-羥基-4-甲基-3-(3-嗎啉- 4- 基-丙酿乳基)·四鼠-咬喃-2-基甲 酯 123 M° -<° 0¾ ：Λ!/ N y-d'.·。乂 異丁酸2-(3,4-二乙醯氧基-5-乙醯氧 基甲基-3-曱基-四虱-0夫0南-2-基)-7-側氧基-6,7-二氫-2沁2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd] 1-9-基胺曱醯氧基曱酯 124 HO OH 2-乙酿胺基-3-甲基-丁酸5-(9-胺基_ 7-側氧基-6,7·二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-3,4-二羥基-4-曱 基-四氮-σ夫喃-2-基曱Ϊ旨 125 0 T 卞 ：OH V 異丁酸4-羥基-2-羥曱基-5-(9-異丁 醯氧基曱氧基羰基胺基-7-側氧基-ό，7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-甲基-四氮-ΰ夫喃-3-基S旨 134202.doc -41 - 200922603 126 〇τ^Κ-Λ HO OH [2-(3,4-二經基-5-經曱基-3-曱基-四 氫-呋喃-2-基)-7-側氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-9-基]-胺基曱酸5-甲基-2-側氧基-[1，3] 間二氧雜環戊烯-4-基甲酯 127 〇 c〇 、0 丙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氮_ 2,3,5,6-四氮雜苯并[cd]蔞-2-基)-4-甲基-3,4-雙-丙酿氧基-四氮夫喃-2-基甲酯 128 7。八乂 4 1 H y< 異丁酸4-羥基-3-異丁醯氧基-5-(9-異丁醯氧基甲氧基羰基胺基-7-側氧 基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd] 奠-2-基)-4-曱基-四風-σ夫喃-2-基甲 酯 129 OH 異丁酸3,4-二羥基-5-(9-異丁醯氧基 甲氧基羰基胺基-7-侧氧基-6,7-二 氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-曱基-四氫-呋喃-2-基甲酯 130 Λ NH H2N^\ 丄 0 C〇 N 丨 £ 〇H 人 丙酸5-(9-胺基-7-側乳基-6,7-二氮_ 2,3,5,6-四氛雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-經基-4-曱基-3-丙醯氧基-四氫-呋 喃-2-基曱6旨 134202.doc 42- 200922603 i 131 Λ n 1 i OH OH 丙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二鼠· 2,3,5,6_四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-3,4-二經基-4·曱基-四氮-咬喃-2-基 曱酯 132 〇 c〇 ° 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 風-2,3,5,6-四鼠雜苯并[cd]奠-2-基) 3,4·雙-異丁醯氧基-4-甲基四氫-呋 喃-2-基曱酉旨 133 0 jl u: X T 異丁酸4-乙醯氧基-5-(9-胺基-7-側 氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并 [cd]奠-2-基)-3-異丁醯氧基-4-曱基-四風-π夫喃-2-基曱酉旨 134 h2u-W/ nh H c6 °~j^J N 0H 0 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 虱-2,3,5,6-四氣雜-苯并[cd]奠-2-基)· 4-經基-3-異丁酿乳基-4-甲基-四鼠-°夫。南-2-基甲S旨 135 h2n-w/ nh 〇6n °~^J N 0H 〇 乙酸3 -乙醯氧基-5-(9-胺基-7-側氧 基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[〇(1] 莫-2-基)-4-經基-4-曱基-四氣-σ夫喃_ 2_基曱酯 134202.doc -43 - 200922603

V 136 h2h-V/ nh <t0 Ύό 0丫0 °人 異丁酸4_乙醯氧基-5-乙醯氧基甲 基-2-(9-胺基-7-側氧基-6,7,二氫_ 2,3,5,6-四氮雜-苯并[〇1]奠-2-基)-3-曱基-四氮-σ夫喃-3-基S旨 138 Η0 ΟΗ [2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3- f基-四 £lra夫喃-2-基)-7-側氧基-6,7-二風-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]f-9-基]-胺基曱酸戊酯 139 Η〇^-〇_/ \ζό ^Γ\ >Λ 0 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-2-羥甲基-4-異丁醯氧基-4-曱基-四 氫-咬喃-3-基酉旨 140 H2N-f ^ to ：Λϋ：Ν )-〇·' ·〇^ ο 3-嗎琳-4-基-丙酸4-乙酿乳基-5-乙 醯氧基曱基-2-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-3-甲基·四鼠-σ夫喃-3-基酉旨 141 仏以V。 N-f ΝΗ ^ Hfcy τ Ν ^ίγό ΟΗ 〇 異丁酸5-(9-苄氧羰基胺基-7-側氧 基-6,7-二氫-2,3，5,6-四氮雜-苯并[cd] 奠-2-基)-4-羥基-3-異丁醯氧基-4-曱 基-四氮-σ夫喃-2-基甲酉旨 134202.doc -44- 200922603 142 0 X <ΓΛ ji °w 〇 0 3-嗎琳-4-基-丙酸4-乙酿氧基-2-乙 醯氧基甲基-5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-甲基-四鼠-ϋ夫喃-3-基0旨 143 Η2Ν-/""^ΝΗ fxj Η0"^ Ν 0 0 己酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-己醯氧基-2-羥甲基-4-甲基-四氫-呋 喃-3-基酉旨 144 0 η2ν-^^νη 〇0^°ί^ν ΟΗΟΗ 3-嗎啉-4-基-丙酸5-(9-胺基-7-側氧 基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并问] 奠-2-基)-3,4-二羥基-4-曱基-四氫-呋 喃-2-基甲酯 145 Η N-f ΝΗ 〇Η〇15Ν Η2Νγ^、〇 〇Η 異丁酸2- {4-[2-(2-胺基-3-甲基-丁醯 基胺基)-乙醯氧基]-3-羥基-5-羥曱 基-3-甲基-四鼠-π夫喃-2-基}·_7-側氧 基-6,7-二氫-2ίί-2,3,5,6-四氮雜-苯并 [cd]奠-9-基胺曱醯氧基曱酯 146 ο N-f ΝΗ Y;w ^Λγό ΟΗ 0 2-苄氧羰基胺基-3-曱基-丁酸2-(3-羥基-4-異丁醯氧基-5-異丁醯氧基 甲基-3-甲基-四氫-σ夫喃-2-基)-7-側 氧基-6,7-二氫-2沁2,3,5,6-四氮雜-苯 并[cd]奠-9-基胺曱醯氧基甲酯 在其他實施例中，提供包含醫藥學上可接受之稀釋劑及 治療有效量的本文所述之一種化合物或此等化合物中一或 134202.doc -45- 200922603 多者之混合物的醫藥組合物。 j = ，提供治療患者中至少部分由黃病毒家 族病毋中之病母（諸如HCV)介導的病毒性感染之方法，該 等匕3向已β斷出該病毒性感染或處於發展該病毒性 感染之風險中的患者投與包含醫㈣上可接受 治療有效量的本文所诚夕一括几人此 这之種化δ物或此等化合物中一成 多者之混合物的醫藥組合物。 〆 八“ 奶Η 樣中’本發明提供 式（I)化合物用於製備用以治 f \ 縻次預防5亥等感染之藥物的用 途。在其他態樣中，患者為人類。 在又-實施例巾’提供與投與治療有效量之—或多種且 有抗HCV活性之藥劑組合來治療或預防患者之 ^ 的方法。抗H c: v活性劑包 α木 · ·、 r玍劑包括病t唑、左旋韋林 eV〇Vinn、偉拉味定（viramidine)、胸腺素(X-1、NS3 絲胺 酸蛋白酶抑制劑及崎單磷酸賴氫酶抑制劑 ^ 病毒唾或偉拉咪定組合之干擾素-、聚乙二醇化干 _α °在—實例中’其他具有抗HCV活性之藥劑為 = 病毒唑戋偉拉啐^ & 人 ‘、、’早獨或與 知拉“組合之干擾素_α或聚乙二醇化干擾素 -a。在另一實例中，活性劑為干擾素。 ’、 在其他實施例中，提供製備式⑴化合物之方法。 法之細節可見於實例1_43中。 在-實施例中’提供製備式(11)化合物或其醫 接受之鹽的方法： ’、干上可 134202.doc -46- 200922603

其中W視情況經Cw烷基（CO)取代， 該方法包含： f (a)使式（Ila)化合物：

其中W及W1獨立地為Η或視情況經取代之Cw烷基（CO)， 與視情況經取代之Cw烷基（CO)OH及醯胺偶合劑反應以形 成式（II)化合物；及 (b)視情況使式（II)化合物與酸反應以形成其醫藥學上可 接受之鹽。 在一些態樣中，W及W1中之一者為Cw烷基（CO)。在其 他態樣中，W與W1均為Ci.6烷基（CO)。 在一些態樣中，醯胺偶合劑為碳化二亞胺偶合劑。在其 134202.doc -47- 200922603 他態樣中’偶合劑為n，n，-二環己基碳化二亞胺。 在一些態樣中’偶合反應在諸如二甲胺基吡啶之雜芳族 胺存在下發生。 在其他態樣中，反應在極性溶劑中發生。合適之極性溶 劑為二甲基甲醯胺。 在式（Π)化合物之一些態樣中，W為CH3(CO)。 投藥法及醫藥組合物 f 本發明提供具有抗病毒活性（包括黃病毒家族病毒，諸 如C型肝炎病毒）之新穎化合物。本發明化合物藉由抑制與 複製有關之酶（包括RNA依賴性RNA聚合酶）來抑制病毒複 製八亦了抑制用於黃病毒科病毒之活性或增殖中之其他 酶。 叙而β本發明化合物將藉由提供類似效用之藥劑的 任何已接受之投藥模式，投與治療有效量。本發明化合物 (亦即，活性成份）的實際量將視許多因素而定，諸如待治 療疾病之嚴重性、受檢者之年齡及相對健康狀況、所用化 合物之效能、&藥途徑及形式及其他因t。該藥物可一天 投與一次以上，較佳地一天投與一或兩次。 本發明化合物之治療有效量可介於每天每公斤受體體重 約0·01叫至50 mg;較佳每天約〇 〇125 mg/kg，更佳每天 約（M至H)叫心之範圍内。因此，對於向7〇 kg之人投藥 而5，劑罝範圍將最佳為每天約7_7〇 。 本發明不限於任何特定組合物或醫藥載 化。-般而言’本發明化合物將作為醫藥 劑’因而可能變 組合物藉由以下 134202.doc -48- 200922603 任-途徑來投與：、經π、全身性（例如經皮、鼻内或藉由 栓劑）或非經腸（例如肌肉内、靜脈内或皮下）投藥。較2投 藥方式為使用可根據痛苦程度調節之方便之日劑量療程= 口投與。組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散 劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或;壬 何其他適當組合物之形式。投與本發明化合物之另 方式為吸入。 調配物之選擇視多種因素而定，諸如藥物投與模式及藥 物物質之生物爾。對於經由吸入傳遞而言，可將化合 物調配為液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉且载二 用於投藥之合適分配器中。存在若干種類型之醫藥吸入裝 置-噴霧吸入器、定劑量吸入器（MDI)及乾粉吸入器 喷㈣裝置產生高速氣流，其使治療劑（其係以液 體形式調配)以帶入患者呼吸道中之霧的形式噴射。刚通 常為封裝有壓縮氣體之調配物。—旦_，該裝置即藉由 :縮氣體來排放經量測之量的治療劑，由此得到投與二定 量藥劑之可靠方法。DPI係以在藉由裳置啤吸期間可分散 於患者吸入氣流中之自由流動粉末的形式分配治療劑。為 獲仔自由流動粉末，將治療劑與諸如乳糖之賦形劑一起調 配。以«形式儲存經量測之量的治_且以各致動來; 酉己。 物^基於可藉由增加表面積(亦即減小粒度)來增加生 物了用性之原理，已研發出尤其 之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美生物可用性 美國專利第4，1〇7,288號 134202.doc -49- 200922603 為述具有在10⑽至！，卿nm尺寸範圍内之顆粒之醫藥調 配物，其中將活性物質承載於巨分子之交聯基質上。美國 專利第5，145,684號描述醫藥調配物之製造，其中在表面改 質劑存在下將藥物物質粉碎為奈米顆粒（平均粒度為4⑼ nm) ’且接著將其分散於液體介質中以得 生物可用性之醫藥調配物。 ‘員考“ 組合物-般包含與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組 合之本發明化合物。可接受之賦形劑無毒、有助於投藥且 不會不利地影響所主張之化合物的治療益處。此等賦形劑 可為任何固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物之情況 下為熟習此項技術者一般可得之氣態賦形劑。

V 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂 酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氣化鈉、脫脂乳粉及 其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、 水、乙醇及多種油，包括石油、動物、植物或合成來源之 油’例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。尤其用於 可注射溶液之較佳液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液 及二醇。 可使用壓縮氣體以氣霧劑形式分散本發明化合物。適用 於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。E. W.

Martin(Mack Publishing Company，第 18版，1990)所編之 Remington's Pharmaceutical Sciences中描述其他合適醫藥 賦形劑及其調配物。 134202.doc •50· 200922603 化合物在調配物中之量可在熟習此項技術者所用之完整 範圍内變化。以總調配物計，調配物通常將含有（以重量 百分比（wt%)計）約0.01-99.99 wt%之本發明化合物，其餘 為一或多種合適之醫藥賦形劑。化合物較佳以約1 -80 wt% 之含量存在。在下文調配物實例部分中描述代表性醫藥調 配物。 另外，本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含與治療 有效量之另一活性劑（其抗RNA依賴性RNA病毒且詳言之 抗HCV)組合的治療有效量之本發明化合物。具有抗HCV 活性之藥劑包括（但不限於）病毒唑、左旋韋林、偉拉咪 定、胸腺素α-1、HCV NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑或肌苷單 攝酸酯脫氫酶抑制劑、干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-a(pegylated interferon-α，peginterferon-a)、干擾素-a與病 毒0坐之組合、聚乙二醇化干擾素-a與病毒唾之組合、干擾 素-a與左旋韋林之組合及聚乙二醇化干擾素-a與左旋韋林 之組合。干擾素-a包括（但不限於）重組干擾素-a2a(諸如購 自 Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ之 ROFERON干擾素）、干 擾素-a2b(諸如購自 Schering Corp., Kenilworth, New Jersey，USA之内含子-A(Intron-A)干擾素）、複合干擾素及 經純化之干擾素-a產品。關於病毒唑及其抗HCV活性之討 論，參看 J.O. Saunders 及 S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential", Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)。 134202.doc -51 - 200922603 具有抗C型肝炎病毒活性之藥劑亦包括抑制HCV蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV 進入、HCV組裝、HCV外溢、HCV NS5A蛋白及肌苷5'-單 磷酸酯脫氫酶之藥劑。其他藥劑包括用於治療HCV感染之 核苷類似物。其他化合物包括WO 2004/014313及WO 2004/014852及其中所引用之參考文獻中所揭示之彼等基 團。專利申請案WO 2004/014313及WO 2004/014852係以 全文引用的方式併入本文中。 特定抗病毒劑包括（〇1?>1(61〇1'46<1丨(^1^8111〇.)、611^-2061 (Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、羅擾素 A(Roferon A)(F. Hoffman-La Roche)、派羅欣（Pegasys)(F. Hoffman-La Roche)、派羅欣/ 病毒哇（Ribaravin)(F. Hoffman-La Roche)、CellCept(F. Hoffman-La Roche)、惠福仁（Wellferon)(GlaxoSmithKline)、 白蛋白干擾素-a(Albuferon-a)(Human Genome Sciences Inc.)、左旋韋林（ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals) 、 IP-501 (Indevus Pharmaceuticals)、

Actimmune(InterMune Inc.)、幹複津 A(Infergen A) (InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc·)、 JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、派羅欣 / 二鹽酸組胺 (Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、二鹽酸組胺（Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、 内含子A/日達仙（Intron A/Zadaxin)(RegeneRx)、左旋韋林 (Ribapharm Inc.)、偉拉 σ米定（Ribapharm Inc.)、錘頭樣核酶 134202.doc -52- 200922603 (Heptazyme)(Ribozyme Pharmaceuticals)、内含子 A (Schering-Plough)、PEG-内含子（Schering-Plough)、 Rebetron(Schering-Plough)、病毒0坐（Schering-Plough)、 PEG-内含子 / 病毒嗤（Schering-Plough) 、Zadazim (SciClone)、利比（Rebif)(Serono) 、 IFN-p/EMZ701 (Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.)' VX-950/LY-5703 10 (Vertex Pharmaceuticals Inc·)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) 、 SCH 503034 (Schering-Plough)、艾托立濱（isatoribine)及其前藥ANA971及 ANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、瓦洛他濱 (Valopicitabine，Idenix)、NIM811 (Novartis)及 Actilon (Coley Pharmaceuticals) ° 在一些實施例中’本發明之組合物及方法含有本發明化 合物及干擾素。在一些態樣中，干擾素係選自由以下各物 組成之群.干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾 素、干擾素(Χ2Α及類淋巴母細胞（iymph〇blasti〇d)干擾素τ。 在其他實施例中’本發明之組合物及方法含有本發明化 合物及選自由以下各物組成之群的具有抗HCV活性之化合 物.介白素2、介白素6、介白素12(增強1型輔助Τ細胞回 應的發展之化合物）、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特 (Imiqimod)、病毒唑、肌苷5，_單磷酸酯脫氫酶抑制劑、三 環癸胺及金剛乙胺。 在其他實施例中，具有抗HCV活性之化合物為病毒唑、 134202.doc •53. 200922603 左旋早林、㈣咪胸腺素《_〗、咖絲胺酸蛋白 劑及肌綱酸醋脫氨酶抑制劑、單獨或與病毒二: 咪定組合之干擾素_α或聚乙二醇化干擾素_α。 以拉 實施例中’具有抗Hcv活性之化合物 HCV活性之藥劑，亦 再有抗 干擾素^組合之 次瓜乙一醇化干擾素-«。

Λ 17¾ ::文實例中，以下縮寫具有所指示之含· 疋，則其具有其通常可接受之含義。 若縮寫未 aq. μί μΜ nmr br d δ °c DCC dd dmbm

DMF DMs〇 134202.doc 水溶液/水性 微升 微莫耳 核磁共振 寬 二重峰 化學位移 攝氏度 NW-二環己基碳化二亞胺 雙二重峰 Dulbeco氏改質伊格爾培養基 (Dulbeco's Modified Eagle's

Medium) N,N-二曱基甲醯胺 二曱亞砜 -54- 200922603 DTT =二硫蘇糖醇（dithiothreotol) EDTA = 乙二胺四乙酸 EtOH = 乙醇 g = 公克 h或hr = 小時 HCV =C型肝炎病毒 HPLC = 高效液相層析 Hz = 赫兹 f TTT < IU = 國際單位 IC50 = 在50%抑制下之抑制濃度 J - 偶合常數（除非另作說明，否 以Hz給出） m = 多重峰 M = 莫耳濃度 M+H+ = 母質譜峰加H+ MeOH = 曱醇 mg = 毫克 mL = 毫升 mM = 毫莫耳濃度 mmol = 毫莫耳 MS nm = 質譜 = 奈莫耳濃度 ng = 奈克 ppm = 每百萬份中之份數 134202.doc -55- 200922603 hplc = 面效液相層才斤 s = 單峰 t = 三重峰 TEA = 三乙胺 TFA = 三氟乙酸 wt% = 重量百分比 實例1 製備己酸5-(9-胺基_7_側氧基_6,7_二氣4,3,5,6四氮雜_ 苯并[cd]萁-2-基）-3,4·二羥基-4-甲基_四氫_呋喃_2_基甲酯 (化合物101) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥曱基_3_甲基_四氫_呋喃_2_ 基）-2,6-二氫-2,3,5,6_四氮雜-苯并[Cd]奠_7_酮（化合物1〇〇 , 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，100 mg , 0.288 mmol)於吡啶（2.9 mL)中之溶液中添加DMAP(52 mg，0.432 mmol)及己醯氣（80·0 pL，0,576 mmol)且在室 溫下攪拌反應。如由QC-LCMS所測定，反應在6小時内完 成。將反應混合物在真空中濃縮，接著再溶解於EtOAc中 且以0.001 M HC1洗滌。接著，使有機層經MgS04乾燥且在 真空中濃縮。以逆相HPLC(0-100%緩衝液B，在1〇 mL/min 流動速率下歷經30分鐘-緩衝液Α=Η20 ;緩衝液B=ACN)純 化粗反應混合物。一溶離份產生25 mg(20°/。）化合物1〇1。 NMR (DMSO-d6)： δ 10.08 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.32 (s, 1H)，7.78 (s，1H)，6.77 (br s，2H)，6.21 (s，1H)，5.48 (d，1H， 134202.doc -56- 200922603 J~7.2) 5.41 (s，1H)，5.04 (d, 1H，J=l,5 Hz)，4.47-4.43 (m， 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.92-3.86 (m5 1H) 2.34 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.51 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.83 (t，3H)，0_78 (s，3H)。 MS: m/z=446.2 (M+l) 實例2 製備己酸5_(9_胺基_7_側氧基_6,7·二氫_2,3,5,6四氮雜_ 苯并[cd]奠-2-基）-3-己醢氧基-4-羥基-4-曱基-四氣_咬味_2_ 基甲酯（化合物102) 向9-胺基-2-(3,4-二經基-5-羧甲基-3 -曱基_四氫_0夫喃_2· 基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，500 mg， 1.441 mmol)於吡啶（14 4 mL)中之溶液中添加二甲胺基吡 口疋（DMAP ’ 263 mg ’ 2.161 mmol)及己醯氯（2〇1 pL，1.441 mmol)且在室溫下授拌反應隔夜。藉由qC_lcms監測反應 且展示單醯化產物與二醯化產物之混合物。以Me〇H中止 反應’在真空中濃縮且以利用4〇 g矽膠管柱及於作為溶離 劑之DCM中的0-20% MeOH梯度之Isco CombiFlash純化系 統純化30分鐘’接著以逆相HPLC(20-100%緩衝液B，在1〇 mL/mm流動速率下歷經3〇分鐘·緩衝液α=η2〇 ;緩衝液 B=ACN)進行二次純化以得到4〇叫（5%)化合物1〇2。 H NMR (DMSO-d6): δ 10.15 (s，1H)，8.33 (s，1H)，7.89 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.87 (s, 1H) 5.18 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.06 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 2.43 (t, 2H, 134202.doc •57· 200922603 J=7.5 Hz), 2.33 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.60-1.45 (m, 4H)5 1.30-1.20 (m，8H)，0.89-0.82 (m，9H)。 MS: m/z=544.3 (M+l) 實例3 製備碳酸5-(9-胺基-7-側氧基·6,7_二氫_2,3,5,6四氮雜_ 本并[cd】英-2-基）-3,4_二羥基-4_甲基-四氫_呋喃_2基甲酯 戊酯（化合物103) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫·呋喃_2_ 基）-2,6-一虱-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_7-_(化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，125 mg， 0.360 mmol)於吼啶（2.4 mL)中之溶液中添加〇ΜΑΡ(65.9 mg，0.540 mmol)及氣曱酸正戊酯（78.2 ，〇.54〇 mm〇1) 且在室溫下攪拌反應隔夜。藉由QC-HPLC測定，以50%起 始物質使反應停止。以MeOH中止反應，在真空中濃縮且 以利用4 g矽膠管柱及於作為溶離劑之DCM中的〇_2〇〇/。 MeOH梯度之Isco CombiFlash純化系統純化2〇分鐘，接著 以逆相HPLC(0-100%緩衝液B，在1〇 mL/min流動速率下$ 經30分鐘-緩衝液A=H2〇;緩衝液b=aCN，乙腈）進行二次 純化以得到23 mg( 140/〇)化合物1〇3。 NMR (DMSO-d6): δ 10.09 (s，1H)，8.31 (s，1H)’ 7 78 (s，1Η)，6.74 (br s，2Η)，6.19 (s，1Η)，5.53 (d，1Η，j=6 6 Hz) 5.44 (s，1H)，5.05 (d，1H，J=l.5 Hz), 4.48-4.44 (m，2H) 4.15-4.05 (m，3H)，3.88-3.83 (m，1H)，1.58 (m，2H)，！ 27 (m，4H)，0.85 (t，3H，J=6.6 Hz), 0.76 (s，3H)。 134202.doc -58 - 200922603 MS: m/z=462.2 (M+l) T例4 製備2-胺基_Ν·[2·(3,4_二羥基_5經甲基_3甲基四氫咬 喃-2-基）-7_側氧基_6,7二氫_2H2,3,5,6_四氮雜苯并㈣ 莫-9-基]-乙醯胺（化合物1〇4) 步驟1 · 9-胺基·2_(2,2_二-第三丁基_7經基_7甲基四氩咬 喃幷[3,2-(|】[1，3,2】二氧矽雜環己烯_6_基（(^〇]^8^11_61丨))_ 2,6_二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】奠_7_酮

在快速攪拌下，向9-胺基_2-(3,4-二羥基_5_羥甲基_3_甲 基-四氫-呋喃-2-基）-2,6-二氫-2,3，5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_ 7明（化合物1〇〇 ’根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，500 mg ’ 1 441 mm〇1)於 dmF(5 76 mL)

中之溶液中添加咪唑，接著逐滴添加二第三丁基矽烷基雙 (二氟甲烧續酸酯）。將反應混合物在室溫下擾拌3小時，接 著以MeOH中止，在真空中濃縮於矽藻土上且以利用4〇呂 石夕膠管柱及於作為溶離劑之DCM中的0-20% MeOH梯度之

Isco CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到450 mg(640/〇) ° MS: m/z=488.2 (M+l) 步驟2 : {[2-(2,2-二·第三丁基·7·羥基-7-甲基_四氩·呋喃幷 [3,2-d][l，3,2】二氧矽雜環己烯_6_基）-7·側氧基_67_二氫一 2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】奠-9_基胺甲醯基】_甲基}_胺基 甲酸苄酯 向0比°定中之來自步驟之產物（1 〇〇 mg，0.205 mmol)中添 134202.doc -59- 200922603 加TMSCI(三甲基矽烷基氯，26 μί，0.205 mm〇1)且將混合 物攪拌1小時。在〇°C下，向此核苷溶液中添加如下製得之 約1.38 M Cbz-甘胺酸氣化物溶液（1 mL，1,38 mmol)。在 〇C下’將草醯氯（690 pL，1.38 mmol)於 1 〇 mL DCM 中之2 Μ溶液添加至DMF(103 μ1，us mm〇i)之溶液中，接著添 加吡啶（111 μΐ，1.38 mmol)。將此溶液冷卻至負2〇_25。〇且 添加Cbz-甘胺酸（288 mg，1.38 mmol)且在負20-25 °C下將 混合物攪拌2小時。在使用之前，將cbz-甘胺酸氯化物溶 液濃縮至約1 mL(約1.3 8 Μ溶液）。以相同規模（100 mg起始 核苷）將此反應程序重複第二次且將兩個反應彙集，以 MeOH中止，在真空中濃縮於矽藻土上。以利用4〇 g矽膠 管柱及於作為溶離劑之DCM中的0-10% MeOH梯度之Isco CombiFlash純化系統純化粗物質歷經20分鐘，接著以逆相 HPLC(30-100%緩衝液B，在20 mL/min流動速率下歷經2〇 分鐘-緩衝液A=H2〇 ;緩衝液B=ACN)純化以得到135 mg(約 48%)略微不純產物。 MS: 679.2 (M+1) 步驟3 : {[2-(3,4-二羥基·5-羥甲基-3-甲基-四氫·呋喃-2-基）-7_側氧基-6,7-二氫-2Η-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd】莫-9-基 胺甲敌基]_甲基}-胺基甲酸节g旨 在0C下，向來自步驟2之產物（135 mg，0.199 mmol)於 1.9 mL THF中之溶液中添加 TEA.3HF(3 2 μΐ，0.199 mmol) 且在0°C下攪拌反應。反應進程係藉由QC-HPLC來監測且 在0.5小時内完成。一旦完成，即將反應在真空中濃縮且 134202.doc •60· 200922603 以逆相HPLC(30-100%緩衝液B，在20 mL/min流動速率下 歷經20分鐘-缓衝液A=H2〇 ;緩衝液B=ACN)純化反應以得 到75 mg(70%)兩種產物之混合物。 步称4 : 2-胺基-Ν-[2·(3,4-二幾基_5-經甲基_3·甲基四氫_B夫 喃-2-基）-7-側氧基-6,7-二氩-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】 奠_9_基]-乙醯胺（化合物1〇4) 向來自步驟3之產物（75 mg ’ 0.139 mmol)於5 mL含有1% Wv乙酸之MeOH中的溶液中添加鈀/碳（25 mg, 1〇重量％ Pd)且經由氣球將混合物保持在氫氣層（bianket 〇f hydrogen)下（1個大氣壓p反應進程係藉由qC_hpLC來監 測且在2小時内完成。濾出鈀，將濾液在真空中濃縮且以 逆相HPLC(0-50%緩衝液B ’在20 mL/min流動速率下歷經 20分鐘-緩衝液A=H2〇 w/0.1% TFA ;緩衝液b=acn w/0.1 °/〇 TFA)純化以得到12 mg( 1 7%)凍乾後呈TFA鹽之化合 物104。藉由再溶解於10 mL含有4莫耳當量hCL之水中且 二次凍乾而將化合物轉化為HC1鹽。 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8-38 (s, 1H), 8.12 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=6.9 Hz), 4.98 (br s，1H)，3.93-3.65 (m，6H)，〇·78 (s, 3H)。 MS: 405.1 (M+l) 實例5 製備異丁酸5-(9-胺基_7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6四氮 雜-苯并丨cd]英-2·基）-3,4-二羥基-4_甲基·四氩-呋喃_2_基甲 134202.doc -61 - 200922603 酯（化合物105) 及 異丁酸5-(9-胺基_7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6四氛雜苯 并M]奠-2-基）_4_經基_3_異丁酿氧基_4_甲基_四氫咬喃_2_ 基甲酯（化合物134) 向9-胺基-2-(3,4·二羥基_5_羥甲基_3_甲基_四氫-呋喃_2_ 基）-2,6-二氫-2,3,5,6·四氮雜-笨并[cd]奠·7_酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，250 mg , 0.720 mmol)於吡啶（7.3 mL)中之溶液令添加結合樹脂之 DMAP(118 mg，1.52 mmo丨/g樹脂）且將溶液冷卻至〇。〇。每 小時以22.8 _分試樣將異丁醯基氯〇37吣，13〇匪。1) 添加至混合物中，歷時6小時。6·5小時之後，添加矽膠以 使反應中止，使其在真空中濃縮且以利用4〇 g矽膠管柱及 於作為溶離劑之DCM中的〇_2〇% Me〇H梯度之Isc〇 CombiFlash純化系統純化20分鐘，接著以逆相HpLC(〇_ 80%緩衝液B，在20 mL/min流動速率下歷經3〇分鐘_緩衝液 A=H2〇;緩衝液B=ACN)進行二次純化以得到45 mg(i5〇/〇) 化合物105、15 mg(4%)化合物134及其他副產物。 化合物105 : H NMR (DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.50 (d, 1H, J=6.6 Hz) 5.42 (s, 1H), 5.04 (d, 1H, J=i.g Hz), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.14-4.06 (m> 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.1 (d, 3H, J=3 Hz), l.〇8 (d, 3H. J=3 Hz), 0.77 134202.doc -62. 200922603 (S，3H)。 MS: m/z=418.2 (M+l) 化合134 : 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H) 5.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.06 (s, 1H), 4.36 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.15 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.09 (d, 3H, J=3 Hz), 1.09 (d, 3H，J=3 Hz), 0.82 (s, 3H)。 MS: m/z=488.3 (M+l) 實例6 製備異丁酸6-(9-胺基-7-侧氧基-6,7·二氫_2,3,5,6-四氮 雜-苯并[cd]奠-2_基）-63-甲基-2-側氧基-四氫-呋喃幷[3,4· d][l，3]間二氧雜環戊烯-4-基甲酯（化合物106) 向化合物 105(實例 5，30 mg，0.072 mmol)於 DMF(0.719 mL)中之溶液中添加CDI(35 mg，0.216 mmol)且在室溫下 將反應攪拌3小時。以逆相HPLC(30-100%緩衝液B，在20 mL/min流動速率下歷經30分鐘-緩衝液Α=ΗζΟ ;緩衝液 B=ACN)純化粗產物以得到23 mg(72%)化合物106。 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.19 (d, 1H. J=1.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.07 (d, 1H, J=1.5 Hz) 5.04 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.44. 4.36 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.12 (d, 6H, J=6.9 Hz)。 MS: m/z=440.2 (M+l) 134202.doc -63- 200922603 實例7 *製備乙酸s_(9_胺基_7_側氧基_6,7_二氣_2,3,5,6四氮雜_ 苯并[cd】葜_2_基）_3,4_二羥基_4_甲基四氩呋喃基曱酯 (化合物107) 及 乙酸3-乙醯氧基_5_(9_胺基·7_側氧基_6,7二氫_2,3,5,6- 四氮雜-苯并[ed】奠：基）_心經基+甲基四氫咬喃I基甲 酯（化合物135) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-曱基-四氫-呋喃_2_ 基）-2,6-二氫_2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，250 mg， 0.720 mmol)於 DMF(0.72 mL)中之溶液中添加dmAP(132 mg’ 1.08 mmol)及乙醯氯（102 pL’ 1.44 mmol)且在室溫下 將反應攪拌1小時。以逆相HPLC(0-60%緩衝液b，在20 mL/min流動速率下歷經30分鐘-緩衝液Α=Η20 ;緩衝液 B=ACN)純化粗產物混合物以得到40 mg(14%)135及55 mg(l 8%)化合物 107。 化合物107 : !H NMR (DMSO-d6): δ 10.10 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.50 (d, 1H, J=6.9 Hz) 5.42 (s, 1H), 5.04 (d, 1H, J=1.8 Hz), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H)，2.05 (s，3H)，0.78 (s，3H)。 MS: m/z=390.2 (M+l) 134202.doc -64- 200922603 化合物135 : ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.14 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.87 (s5 1H) 5.16 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.06 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.40-4.30 (m，3H)，2,14 (s，3H), 2.05 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。 MS: m/z=432.2 (M+l) 實例8 製備乙酸6-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜· 苯并[cd】奠_2_基）-6a-甲基_2_側氧基-四氩-咬味幷【3,4_ d】[l，3]間二氧雜環戊烯-4-基甲酯（化合物108) 向化合物 135(實例 7，40 mg，0.103 mmol)於DMF(1 mL) 中之溶液中添加CDI(50 mg，0.308 mmol)且將混合物在室 溫下攪拌3.5小時。以逆相HPLC(0-80%緩衝液b，在20 mL/min流動速率下歷經30分鐘-緩衝液A=H2〇 ;緩衝液 B=ACN)純化粗反應產物以得到30 mg(72%)化合物1〇8。 JH NMR (DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1Η), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.08 (d, 1H, J=1 5 Hz) 5.04 (d, 1H, J=4.2 Hz), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.44.4.35 (m，2H)，2.08 (s, 3H)，1.22 (s，3H)。 MS: 416.2 (M+l) 實例9 製備異丁酸2-(3,4-二經基-5·經甲基·3_曱基_四氣-咬味_ 2-基）-7-側氧基- 6,7-二氫·2Η-2,3,5,6·四氮雜_笨并丨9 基胺曱醯氧基甲酯（化合物109) 134202.doc -65- 200922603 步驟1 :硫碳酸〇-氣曱酯s_乙醋 在-78°C下，經由加料漏斗歷經！小時向乙硫醇鈉（421 g，0.05 mol)於醚（100 mL)中之懸浮液中逐滴添加氯甲酸 氯甲酯（4.40 mL，0.05 mol)於醚（5〇 mL)中之溶液。將反應 在-78。。下再攪拌一小時，接著在室溫下攪拌隔夜。藉由 過濾移除鹽且將有機層以水洗滌，經NajO4乾燥且在真空 中濃縮。粗產物無需進一步純化即用於步驟2中。 步驟2:異丁酸乙基硫基羰氧基甲酯 將來自步驟1之粗產物（2·05 g，13.3 mm〇1)添加至異丁酸 鉋（3.3 g，14.6 mmol)於DMF(25 mL)中之懸浮液中且將混 合物攪拌隔夜。將反應在真空中濃縮，再溶解於DCM中且 以飽和碳酸氫鈉水溶液、接著以水洗滌。將有機層經

NajO4乾燥且在真空中濃縮。藉由在真空下蒸餾來純化產 物。 步驟3:氣甲酸異丁醢氧基甲_ 利用如文獻/990, 7759-" (56)中所述之製造氣 曱酸醯氧基甲酯之通用程序，自步驟2之產物合成氯甲酸 異丁醯氧基曱酯。 步驟4 :異丁酸2-(2,2-二-第三丁基-7-羥基-7-甲基-四氫-呋 喃幷[3,2-(!][1，3,2]二氧矽雜環己烯-6-基）-7-側氧基-6,7-二 氫-2Η-2,3,5,6·四氮雜-苯并[Cd】奠-9-基胺甲醢氧基甲酯

在〇°C下，向吡啶中之實例4步驟1之產物（100 mg，0.205 mmol)及 DMAP(37.5 mg，0.308 mmol)中添加步驟 3 之產物 (158 kL，0.821 mmol)且將反應溫至室溫。藉由QC-LCMS 134202.doc -66- 200922603 監測反應進程，且在1小時之後以MeOH中止，在真空中濃 縮且以利用12 g矽膠管柱及於作為溶離劑之DCM中的Ο-ΐ 0°/〇 _ MeOH梯度之 isco combiFlash純化 系統 純化 20 分鐘以 得到 47mg(3 6%)。 步驟5 :異丁酸2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基）_7_側氧基_6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】奠-9-基胺甲醯氧基甲酯（化合物1〇9) 在0C下’向來自步驟4之產物（47 mg，0,074 mmol)於 THF(0.75 mL)中之溶液中添加tea.3HF(36.4 μί，0,223 mmol)且將反應溫至室溫。藉由qc-LCMS監測反應進程且 經測定在30分鐘内完成。以逆相HpLC(〇_1〇〇%緩衝液b， 在20 mL/min流動速率下歷經2〇分鐘_緩衝液a=H2〇;緩衝 液B=ACN)純化粗產物以得到15 mg(4l%)化合物1〇9。 】H NMR (DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H)，9.83 (s，1H)，8.36 (s，1Η), 7.95 (s，1Η)，6.55 (d，1H，J=l.5 Ηζ)，6.18 (s，1Η)， 5.80 (s, 2H), 5.29 (s, 1H) 5.17 (m, 1H), 4.90 (t, 1H, J=5.1 Hz), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.84-3.64 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.14 (d，3H，J=6.9 Hz)，1.13 (d，3H, J=6 9 HZ)，0.77 (s, 1H)。 MS: m/z=492.3 (M+l) 實例10 製備2-胺基-3-甲基-丁酸4-羥基_2-羥甲基_5_(9_異丁醢氧 基甲氧基羰基胺基·7_側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯 并[cd】奠-2-基）_4_甲基-四氫_呋鳴_3_基酯（化合物11〇) 134202.doc -67- 200922603 步称1 · 9-胺基_2_[5 (第三丁基二甲基發炫基氧基甲基）_ 3,4_二經基_3-甲基-四氩-咬味-2·基】-2,6_二氫-2,3,5,6_四氮 雜-苯并[cd]莫_7_網 在快J4搜拌下’向9_胺基_2_(3,4_二羥基_5_羥甲基_3_曱 土 氫夫南-2-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[ed]莫_ 7-酮（化合物1〇〇，根據2〇〇6年9月8日公開之w〇 2〇〇6/〇93987 製備，55〇 mg’ 1.59 mmol)於 DMF(16 mL)中 之溶液中添加咪唑（323 mg，4 76 mm〇l)，接著逐滴添加 DMF(3 mL)中之第三丁基二甲基矽烷基氯。在室溫下攪拌 反應且藉由QC-HPLC來監測。1小時之後’以Me〇H中止 反應，在真空中濃縮於矽藻土上且以利用4〇 g矽膠管柱及 於作為溶離劑之DCM中的0-30% MeOH梯度之isco CombiFlash純化系統純化2〇分鐘以得到3〇〇 mg(4i%)。 MS: m/z=462.2 (M+l) 步驟2 : 2-苄氧羰基胺基_3_甲基_丁酸5(9胺基_7側氧基_ 6,7-—氫·2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd】萁_2_基）_2_(第三丁基_二 甲基-矽烷基氧基甲基）_4_羥基_4_甲基-四氫_呋喃_3基酯 將來自步驟1之產物（120 mg，0.260 mm〇l)於DMF(2.6 mL)中之溶液直接添加至DCC(107 mg，〇 521 mm〇1)、节氧 羰基-L-纈胺酸（131 mg，〇.521 mmol)及 DMAP(63.5 mg， 0.521 mmol)之無水混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。 以MeOH中止反應，在真空中濃縮於矽藻土上且以利用4〇 g珍穋管柱及於作為溶離劑之DCM中的〇_2〇% MeOH梯度之 Isco CombiFlash純化系統純化2〇分鐘以得到11〇 I34202.doc -68- 200922603 m g (6 1 %)。 MS: m/z=595.3 (M+l) 步驟3 : 2-苄氧羰基胺基-3-甲基-丁酸2-(第三丁基-二甲基_ 矽烷基氧基甲基）-4-羥基-5-(9-異丁醯氧基甲氧基羰基胺 基_7_側氧基_6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基）-4-甲基-四氩呋喃-3-基酯 在〇°C下’向來自步驟2之產物（110 mg，0.158 mmol)於 具有 DMAP(29.0 mg，0.237 mmol)之0tb °定（1.6 mL)中之溶 液中添加實例13步驟3之產物（II4 gL，0.633 mmol)且將反 應溫至室溫。藉由QC-HPLC監測反應進程。以MeOH中止 反應’在真空中濃縮於矽藻土上且以利用12 g矽膠管柱及 於作為溶離劑之DCM中的0-20% MeOH梯度之Isco CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到120 mg(9〇%)略微 不純物質。 MS: m/z=839.3 (M+l) 步驟4 : 2-苄氧羰基胺基_3_曱基-丁酸4-羥基-2-羥甲基-5-(9-異丁醢氧基甲氧基羰基胺基_7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_ 四氮雜-苯并[cd】萁-2-基）-4-甲基四氫·呋喃基酯 在〇°C下’向來自步驟3之產物（50 mg，0.0596 mmol)於 THF(0.6 mL)中之溶液中添加 TEA . 3HF(l〇 ，0.0596 mmol)。將混合物溫至室溫且藉由qc_hplC來監測。1小 時之後’第二次添加10 pL TEA.3HF且經由QC-HPCL繼續 監測。4.5小時之後’反應完成。藉由逆相hplc(20-100% 緩衝液B ’在20 mL/min下歷經20分鐘-緩衝液α=Η20 ;緩 134202.doc -69· 200922603 衝液B=ACN)來純化粗混合物以得到3〇 mg(70%)所需產 物。 MS: 725.2 (M+1) 步驟5: 2-胺基-3-甲基-丁酸4·羥基羥甲基-5-(9-異丁醯 氧基甲氧基羰基胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2_基）-4-甲基-四氫-呋喃_3_基酯（化合物11〇) 向來自步驟4之產物（20 mg，0.028 mmol)於含有1% AcOH之MeOH中的溶液中添加pd/c(l〇 mg，1〇重量％ Pd) 且經由氣球將混合物保持在氫氣層下（丨個大氣壓）。反應進 矛王係藉由QC-HPLC來監測且在2.5小時内完成。淚出把， 將濾液在真空中濃縮且以逆相HPLC((M〇〇%緩衝液B，在 20 mL/min流動速率下歷經20分鐘-緩衝液A=H2〇 w/〇 1〇/〇 TFA ;緩衝液B=ACN w/0.1% TFA)純化以得到8 mg(41%)呈 TFA鹽之化合物110。 H NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.05 (s, 1H), 6.58 (d 1H J=1 5 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.81 (s, 2H) 5.76 (br s, 1H), 5 26 (d 1H J-8.1 Hz) 5.19 (br s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.OS (m, 1H), 3.80-

3.60 (m, 1H), 2.63 (m，1H)，2.26 (m，1H)，1.12 (d 6H J = 6.9 Hz), 1.01 (m，6H), 0·92 (s，3H)。 MS: 591.2 (M+1) 實例11 製備異丁酸5·(9-乙醢氧基甲氧基羰基胺基_7_側氧基_ 6,7-二氫_2,3,5,6·四氮雜-苯并[cd]奠·2_基）經基_2異丁 134202.doc • 70- 200922603 醯氧基甲基_4·曱基-四氩-呋喃_3·基酯（化合物m) 向化合物134(實例5，341 mg ’ 0.7 mmol)於無水。比咬（6 mL)中之’谷液中添加tmSC1(89 pL，0.7 mmol)且在室溫下 將所得混合物攪拌〇.5 h。接著將混合物冷卻至〇°C且添加 氟甲酸乙酿氧基甲醋（〇_32 g，2.1 mmol)。在〇°c下搜拌40 ηπη之後’以MeOH中止反應，過濾且將濾液濃縮。使用 MeOH於C&Cl2中之0-10%梯度，藉由矽膠管柱層析純化殘 餘物以產生呈淺黃色固體之目標化合物（257 mg，61%)。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.25 (s, 1H), 5.90 (s，1H)，5.79 (2個明顯 d，2H)，5.23 (d，1H，J=8.7 Hz)， 4.27-4.22 (3m，3H), 2.65 (七重峰，1H，J=6.9 Hz)，2·11 (s， 3H), 1.14 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.11 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.04 (d，3H，J=6.9 Hz), 0.87 (s, 3H, J=6.9 Hz)。 MS: m/z=604.2 (M+l) 實例12 製備異丁酸2-(4-乙醯氧基-3·羥基-5-羥甲基-3-甲基·四 氫夫喃·2-基）_7_側氧基- 6,7-二氫- 2H-2,3,5,6 -四氣雜-苯并 [cd】奠-9-基胺甲醢氧基甲酯（化合物112) 步驟1 ··乙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫_2,3,5,6-四氮雜 苯并[cd】奠-2-基）-2-(第三丁基-二甲基-發燒基氧基甲基）_ 4-羥基-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯 將9-胺基-2-[5-(第三丁基-二曱基-石夕烧基氧基曱基）_3,4_ 二羥基-3-甲基-四氫-呋喃-2-基]-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜- 134202.doc 200922603 苯并[cd]奠-7-_(實例 10，步驟 1，470 mg，1.0 mmol)添加 至 DCC(416 mg，2.0 mmol)、DMAP(24 mg，0.2 mmol)及 乙酸（117 pL，2.0 mmol)於無水DMF(10 mL)中之混合物 中。在室溫下攪拌隔夜之後，以MeOH中止反應且遽出白 色固體。將蒸發之殘餘物以MeOH濕磨、過濾且蒸發。具_ 有CH2Cl2/MeOH(梯度0-10% MeOH)+0_5%吡啶之矽膠管柱 層析產生呈淺黃色泡沫之目標化合物（390 mg，78%)。 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.21 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (br, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.09 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.05 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.13 (ddd, 1H，J=4.1，6.8及 8.5 Hz), 3.98 (dd，1H，J=6.9及 11.4 Hz), 3.84 (dd，1H，J=4.1 及 11.4 Hz)，2.11 (s，3H)，0.85 (s，9H)， 0.81 (s, 3H)，0.05 (s，3H)，0.04 (s，3H)。 MS: m/z=504.2 (M+l)。 步驟2 :異丁酸2-(4-乙醢氧基-3-羥基-5-羥甲基-3-甲基-四 氫-呋喃-2-基）-7-側氧基-6,7-二氩-2Η-2,3,5,6·四氮雜-苯并 [cd]奠-9-基胺甲醢氧基甲酯 向來自步驟1之產物（390 mg，0.77 mmol)及DMAP(19 mg，0·15 mmol)於無水吡啶（7 mL)中之冰冷溶液中添加氣 曱酸異丁醯氧基曱醋（0.41 g，2.3 mmol)。在〇。〇下將反應 混合物攪拌50 min，接著以MeOH中止且蒸發。以具有 CH2Cl2/MeOH(梯度0-10°/。MeOH) + 0.5%吡啶之矽膠管枉純 化產生呈淺黃色泡珠之目標化合物（3 67 mg，74%)。 !H NMR (CDC13)： δ 10.8 (br, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.43 (s, 134202.doc -72- 200922603 1H), 6.89 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.88 (d, 1H, J=12.3 Hz), 5.86 (d, 1H, J=12.3 Hz), 5.19 (d, 1H, J=5.9 Hz), 5.12 (br, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H, J=11.4 及3.2 1^),3.95((1£1，1氏1=11.4及3.8 1^),2.65(七重峰， 1H, J=6.9 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.23 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.22 (d，3H，J=7.0 Hz)，0.97 (s，9H)，0.17 (s，3H)，0.16 (s，3H)。 MS: m/z=648.3 (M+l)。 步驟3 :異丁酸2-(4-乙醢氧基-3-羥基-5·羥甲基-3_甲基_四 氮夫味-2 -基）-7-側氧基- 6,7-二氮- 2H-2,3,5,6 -四氣雜-苯并 [cd]奠_9_基胺甲醯氧基-甲酯（化合物112) 向來自步驟2之化合物（0.33 g，0.5 mmol)於THF(5 mL) 中之溶液中添加Et3N.3HF(0.24 mL，1.5 mmol)且在室溫下 將所得混合物攪拌隔夜。以矽石中止反應且將其蒸發至乾 燥。以具有EtOAc作為溶離劑之矽膠管柱純化產生2〇8 mg(7 8%)目標化合物。 Ή NMR (CD3CN): δ 11.2 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)，7·54 (s，1H)，6·35 (d，1H，J=i,5 HZ)，6.10 (s，1H)，5.79 (s，2H)，5.21 (s，1H)，4.20 (m，1H)，413 (m，1H)，4 〇6_3 98 (m，2H)，3.82 (m，1H)，2.68 (七重峰，m，J=71 Hz), 218 (s，3H)，1.21 (d，6H，J = 6.9 Hz)，〇 97 (s 3H)。 MS: m/z=534.7 (M+l)。 實例13 製備己酸5-(9·胺基-7-側氧基_6,7二氩_2,3，s，6四氮雜_ 苯并Μ]奠-2-基）-4-經基-2-經甲基甲基四氩咬味·3基 134202.doc -73· 200922603 酯（化合物113) 步驟1 : 9-胺基_2_[5_(第三丁基_二苯基_矽烷基氧基甲基）_ 3,4-二羥基_3_甲基_四氫呋喃_2_基卜2,6_二氩_2,3,5,6四氮 雜-苯并[cd]奠-7-明 將9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃·2_ 基）·2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，0.3 g， 0.86 mmol)溶解於無水dmF( 15 mL)中。在氬下，向此溶液 中添加咪0坐（0.5 g，3.44 mmol)及 TBDPSC1(0.77 mL , 3.44 mol)。在室溫下攪拌隔夜之後，以無水Et〇H(0.8 mL)中止 反應。蒸發溶劑。藉由ISCO combiflash，以具有 MeOH/CH2Cl2(〇至30%梯度，歷時30 min)作為溶離劑之矽 膠管柱純化殘餘物以產生560 mg(50°/〇)目標化合物。 MS: 586.2 (M+1)。 步驟2 :己酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜_ 苯并[cd】奠-2-基）-2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）_ 4-羥基-4-甲基-四氩-呋喃_3_基酯 將來自步驟1之產物（0.2 g，0.34 mmol)溶解於無水°比咬 (10 mL)中，且接著冷卻至〇至5°C (冰/水浴）。在氬下添加 DMAP(0.083 g，0.68 mmol)及己醯氣（92 μι，0.68 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，添加額外DMAP(0.083 g， 0.68 mmol)及己醯氣（92 pL，0.68 mmol)。在室溫下再攪拌 1 h之後，以無水EtOH(0.8 mL)中止反應混合物。蒸發溶 劑。藉由ISCO combiflash，以具有 MeOH/CH2Cl2(0 至15% 134202.doc -74- 200922603 梯度’歷時3 0 min)作為溶離劑之妙膠势 以產 / s往、.、屯化殘餘 生120 mg(52%)目標化合物。 MS: 684.3 (M+1)。 步称3:己酸5-(9-胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6四氣雜_ 苯并[cd]奠-2-基）-4-羥基-2-羥甲基甲基四氫呋喃d基 酯（化合物113) f

將來自步驟2之產物（0.1 g ’ 〇15 mm〇1)溶解於無水 THF(5 mL)中。將TBAF(29〇吣，〇·3匪〇1 ;丄河於丁抑中） 添加至此溶液中且在室溫下將所得混合物授拌4 h。以 MeOH(5 mL)稀釋反應混合物且在真空中濃縮。蒸發溶 劑。藉由ISCO combiflash，以具有 MeOH/CH2Ci2(〇 至 2〇% 梯度，歷時30 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產 生41 mg標題化合物。 'H NMR (DMSO-d6): δ 10.09 (s5 1H), 8.3 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)，6.76 (bs，2H)，6.2 (s，1H)，5.7 (s，1H)，5.09 (s, 1H)， 5.05(d, 1H, J=11.4), 4.97(t, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.39(t, 2H, J=6.2), 1.55(t, 2H, J=6.2), 1.26(m, 4H), 0.9-0.86(m，6H)。 MS (M+1): 446.3 實例14 製備乙酸5-(9_胺基_7_側氧基- 6,7_二氩- 2,3,5,6 -四氮雜_ 苯并[cd】奠-2-基）-4-羥基-2-羥曱基-4-甲基-四氫-呋喃_3-基 酯（化合物114) 步驟1 :乙酸5-(9-胺基·7_側氧基-6,7_二氫_2,3,5,6-四氮雜- 134202.doc •75· 200922603 苯并[cd]奠-2-基）·2_(第三丁基_二苯基矽烷基氧基甲基）_ 4_羥基_4_甲基-四氫_呋喃_3基酯 白來自實例1 3步驟1之產物（1 7〇 mg，0.29 mmol)於無水 吡啶（10 mL)中之溶液中’且接著將其冷卻至〇至5。〇(冰/水 浴）。在氬下添加DMAP(0.071 g，0.58 mmol)及乙醯氯（46 gL ’ 0·58 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，添加 DMAP(0.071 g ’ 〇·58 mmol)及乙醯氯（46 pL，0.58 mm01)。在室溫下再攪拌2 h之後，以無水EtOH(0.8 mL)中 止反應混合物。將溶劑蒸發直至乾燥。藉由ISCO combiflash，以具有Me〇H/CH2Cl2(〇 至 15%梯度，歷時3〇 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產生l〇i mg目標 化合物。 步驟2 ·乙酸5_(9·胺基_7_側氧基_6,7二氫_2,3,5,6_四氮雜· 苯并[cd】奠-2-基）·4-經基_2·經甲基_4_甲基_四氣·咬味_3_基 醋（化合物114)

向來自步驟1之產物（〇」g，〇 16 mm〇l)於無水thf(7 mL)中之溶液中添加 TBAF(32〇 此，0.32 mm〇1 ; ! _THF 中）。在至、皿下將所得混合物攪拌5 h。以Me〇H(5 mL)稀釋 此。物且在真空中濃縮。蒸發溶劑。藉由 C〇mbiflash，以具有MeOH/CH2Cl2(〇 至 2〇%梯度，歷時％ min)作為溶離劑之石夕膠管柱純化殘餘物以產生“ mg標題 化合物。 lH NMR ^ 10.09 (S, 1Η), Β.3 (s, 1Η), 7.93 (s, 1Η), 6.76 (bs, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.7 (s> iH), 5.08 (s, 1H), 134202.doc -76· 200922603 5.05 (s, 1H), 5.0 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.26 (s，3H)，0.81 (s，3H)。 MS (M+l): 390.2 實例15 製備異丁酸5_(9_胺基_7_側氧基-6,7·二氫·2,3,5,6-四氣 雜-苯并[cd】奠-2-基）-4-羥基-2-羥甲基-4-甲基-四氫-呋味_ 3-基酯（化合物115) 步驟1 :異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6·四氣 雜·苯并[cd]奠-2-基）_2_(第三丁基-二苯基_矽烷基氧基甲 基）-4_經基_4_甲基-四氫_π夫喊_3_基輯 將來自實例13步驟1之產物（2〇〇 mg，0.34 mmol)於無水 11比啶（10 mL)中之溶液冷卻至〇至5。(：（冰/水浴）。在氬下添 加 DMAP(0.083 g，0,68 mmol)及異 丁醯氯（73 μ卜 0.68 mmol)。在室溫下攪拌1.5 h之後，添加DMAP(0.030 g， 0.24 mmol)及異丁酿氣（31 μΐ^，0.29 mmol)。在室溫再授拌 2 h之後’以無水EtOH(0.5 mL)中止反應混合物。蒸發溶 劑。藉由ISCO combiflash，具有 MeOH/CH2Cl2(0 至15% 梯 度，歷時35 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產生 87 mg目標化合物。 *H NMR (DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.31 (m, 10H), 6.72 (bs, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.6-2.52 (m, 1H), 1.06, 1.02 (2xd，6H，J=5.6), 0.78 (s，3H)。 134202.doc -77- 200922603 步驟2 :異丁酸5-(9·胺基_7_側氧基π二氫_2,3,5,6·四氛 雜-苯并[cd】奠-2·基）-4-經基_2_經甲基_4_甲基四氫咳味· 3-基輯（化合物115) 向來自步驟丨之產物（0.087 g’ 0.13 _〇1)於無水THF(7 mL)中之溶液中添加TBAF(260吣，〇 %咖〇1 ; 1 M於thf 中），且在室溫下將所得混合物攪拌3 h。蒸發溶劑。藉由 ISCO combiflash，具有MeOH/CH2Cl2(〇至 15%梯度，歷時 30 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產生32 mg標 題化合物。 NMR (DMSO-d6)： δ 10.09 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.93 (s，1H)，6.76 (bs，2H)，6.2 (s，1H), 5.7 (s，1H)，5.08 (s，1H)， 5.05 (s, 1H), 4.97 (t, 1H, J=4.5), 4.16 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.64 (1H, m), 1.14 (d, 3H, J=1.5), 1.11 (d, 3H, J=1.5), 0.81 (s, 3H)。 MS (M+l): 418.2 實例16 製備9·胺基-2-(6-羥甲基_3a_甲基_2_侧氧基_四氩-呋喃幷 [3,4-d][l，3]間一氧雜環戊稀-4-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氣 雜-苯并[cd】奠-7-酮 (化合物116) 步驟1 : 9-胺基-2-[6·(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基曱基 3a-甲基-2-側氧基-四氫_呋喃幷[3,4-d】[l，3】間二氧雜環戊 稀-4-基】-2，6-二氩-2，3,5,6 -四氛雜-苯并[cd]奠-7-明 在氬下’向來自實例13步驟1之產物（1〇〇 mg，〇. 17 134202.doc •78- 200922603 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加CDI(0.069 g， 0.425 mmol)。在室溫下攪拌4 h之後，蒸發溶劑。藉由 ISCO combiflash，以具有MeOH/CH2Cl2(0至 15%梯度，歷 時35 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產生103 mg 目標化合物。 MS (M+1)： 612.2 步称2 : 9-胺基-2-(6-經甲基-3a-甲基-2-側氧基-四氩-呋味 幷[3,4-(1】[1，3】間二氧雜環戊稀-4-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氣 雜-苯并[cd】奠-7-酮（化合物116)

向來自步驟1之產物（0.102 g，0.17 mmol)於無水THF( 10 mL)中之浴液中添加TBAF(340 pL，0.34 mmol ; 1 Μ於THF 中）且在至溫下將所得混合物搜拌3 〇 m i n。蒸發溶劑。藉由 ISCO combiflash，以具有 MeOH/CH2Cl2(〇至15%梯度，歷 時30 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘餘物以產生44 mg 標題化合物。 Ή NMR (DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.7 (bs, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (t, 1H, J=4.8), 5.07 (s, 1H),4.95 (d, 1H, 1=3.5),5.05 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.77 (m，2H)，1.21 (s, 3H)。 MS (M+1): 374.0 實例17 製備乙酸4-乙醯氧基_2_乙醯氧基甲基_s_(9胺基_7·側氧 基-6’7-二^^-四氮雜-苯并㈣縝士基^甲基四 氩-呋喃-3-基酯（化合物117) 134202.doc •79- 200922603 在氬下，向 DCC(1.2 g ’ 5.76 mmol)於無水 DMF(8 mL)中 之溶液中添加 AcOH(346 μι，5.76 mmol)及DMAP(4-二甲 胺基11比啶，70 mg，0.576 mmol)。向此混合物中添加9-胺 基-2-(3,4-二羥基-5-羥曱基-3-甲基-四氫-呋喃_2_基）-2,6-二 氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]|| -7-酮（化合物1〇〇，根據2006 年 9月 8 日公開之 WO 2006/093987製備，0.5 g，1.44 mmol) 於8 mL DMF中之溶液。在室溫下攪拌2 h之後，以無水 MeOH(0.5 mL)中止反應混合物。過濾反應混合物，且在 真空中濃縮濾液。以使用具有MeOH/CH2Cl2(0至10%梯 度，歷時30 min)作為溶離劑之12.0 g矽膠管柱的ISc〇 combiflash純化殘餘物以產生丨60 mg較快移動之產物化合 物117。稍後溶離份得到245 mg乙酸3-乙醯氧基-5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_4_羥 基-4-曱基-四氫夫喃_2_基曱酯，化合物135(參見實例7)。 化合物117 : !H NMR (DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.8 (bs, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.42 (d, 1H, J=5.0), 5.07 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 2.11, 2.06 (2 x s, 6H), 1.38 (s, 3H)。 MS (M+l)： 474.0 實例18 製備異丁酸2-(4-乙醢氧基_5-乙醯氧基甲基_3_羥基_3•甲 基-四氩-呋喃基）_7_側氧基_6,7_二氩_2Η_2,3,5,6·四氮雜_ 苯并[cd】奠-9-基胺甲醯氧基甲酯（化合物118) 134202.doc -80· 200922603 向化合物丨35(實例7, 41〇 mg，〇 95 mm〇1)於無水吡啶 (9.5 mL)中之溶液中添加預活化分子筛。在室溫下將反應 混合物攪拌30 min ’且接著冷卻至〇至5t)c(冰/水浴）。將氣 甲酸異丁醯氧基甲酯（實例9，步驟3 , 515 _，2 85 f

添加至反應混合物中。在攪拌1.0 h之後，以無水EtOH(0.5 mL)中止反應混合物。蒸發溶劑。藉由ISC〇 c〇mbifiash， 以具有MeOH/C^C^O至15%梯度’歷時35 min)作為溶離 劑之矽膠官柱純化殘餘物以產生丨83 mg標題化合物。 !H NMR (DMSO-d6)： δ 10.82 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.37 (s，1H)，7.91 (s，1H)，6.6 (s，1H)，6.22 (s，1H)，5.87 (s, 1H)， 5.79 (s, 2H), 5.82 (d, 1H, J=7.0), 4.35-4.30 (m, 3H), 2.62- 2.57 (m, 1H), 2.12, 2.06 (2 x s, 6H), 1.15-1.09 (m 6m 0.86 (s，3H)。 ’ ’ MS (M+l): 576.2 實例19 製備異丁睃4-羥基-3_異丁醢氧基_4_甲基_s丨9(5曱基· 2-側氧基-[1，3]間三氧雜環戊稀_4_基甲氧基幾基胺基卜7_側 氧基·6,7-二氫_2,3,5,6-四氮雜·苯并[cd】莫_2_基】·四氫·呋 味-2-基甲酿（化合物 步称1 :硫碳酸S-乙醋〇-(5_甲基-2-側氧基 環戊烯-4-基甲基）酯 -U，3]間二氧雜 向4-羥甲基-5 -曱基-1，3 -間二氧雜環戊熝 丨*农叹作-2-酮（參見j

Med. C/zem, 1999, 42, 3994-4000以用於製備，3 〇 mmol)於無水醚（120 mL)中之冰冷溶液由； 3,〇? τ添加吼。定（1 8 3 134202.doc •81- 200922603 mL，23.〇7 mmm〇1) ’接著添加乙基氣硫醇鹽（a机， 25.4 mmmol)於醚（25 mL)中之預形成溶液。在室溫下將反 應混合物攪拌隔夜，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解 於二氣曱烷（200 mL)中且以飽和NaHC〇3水溶液、水（3 X 100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機溶離份。蒸發溶劑以得 到呈棕色油狀物之目標化合物（3.2 g>。 步驟2 : 4-羥甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環戊烯_2_酮氣甲酸酯 向來自步驟1之產物（2.0 g，9.1 7 mmmol)於冷卻至_3〇。〇 之無水DCM(4.0 mL)中之溶液中添加s〇2Cl2(〇 77 ，9 17 mmol)於DCM(5 mL)中之預形成溶液。將所得混合物攪拌 30 min。蒸發溶劑以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物 (1.5 g)。 步称3 :異丁酸4-經基-3-異丁酿氧基_4_甲基_5•丨9_(5•甲基_ 2-側氧基-[1，3]間二氧雜環戊稀-4-基甲氧基幾基胺基）_7_側 氧基_6,7·二氫。。^/-四氮雜-苯并卜引莫-八基卜四氫咳 喃-2·基甲酯（化合物119) 向化合物135(實例7’ 150 mg，0.3 1 mmol)於無水η比。定（3 mL)中之溶液中添加預活化分子篩。在室溫下將反應混合 物搜拌30 min。添加TMSC1(0.31 mmol)且在室溫下將所得 混合物再攪拌1 h。在冷卻至-20°C之後，將步驟2之產物 (4-羥甲基-5-曱基-1，3-間二氧雜環戊烯-2-酮氣曱酸酯）（173 μΐ^，0.93 mmol)添加至反應中且繼續擾拌1 h。以無水 MeOH(0.5 mL)中止反應且蒸發溶劑。藉由ISCO combiflash，以具有MeOH/CH2Cl2(0 至 15%梯度，歷時35 134202.doc • 82- 200922603 min)作為溶離劑之矽膠管柱純化殘 X餘物以產生109 mg標題 化合物。 4 NMR (DMS0_d6): δ 1().79 (s，1H), 9 75 咖，m)，8 37 (s，1H)，7.92 (s’ 1H)，6·69 (s，1H)，6 25 (s，ih)，$ 88 (s， 1H), 5.21 (d, 1H, 1=7.5), 5.09 (s, 2H), 4.36.4.23 3Η)? 2·71- 2_62 (m，2H)，1.15- 1.02 (m，6H)，0.87 (s，3H)。 MS (M+l): 644.0 實例20 製備乙酸3-乙醢氧基-5-(9-乙醯氧基甲氧基羰基胺基 側氧基- 6,7-二氫-2,3,5,6-四氣雜-苯并[C(j】萁-2-基）_4_經基· 4-甲基-四氫-呋喃-2-基甲酯（化合物12〇) 將化合物135(實例7 ’ 300 mg，0.69 mmol)溶解於D比咬（7 mL)中且添加氣三曱基矽烷（882 μί ; 1當量）。將反應混合 物攪拌30分鐘。在冷卻至〇°C之後，添加氣甲酸醯氧基甲 酯（办7990, ，159 μί，3 當量）。在 〇〇c 下 將反應再攪拌2 hr，接著以曱醇中止且蒸發溶劑。逆相 HPLC(水/乙腈）產生194mg(51%)最終產物。 MS: 548.1 (M+H) ^-NMR (DMSO-d6)： δ 10.83 (s, 1Η), 9.92 (s, ιΗ)} g.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5<87 (Sj 1H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.30-4.35 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s，3H), 0.86 (3H)。 實例21 製備2-胺基-3-甲基-丁酸2-(3-羥基異丁酿氧基_5_異丁 134202.doc •83- 200922603 酿氧基甲基-3-甲基-四氫-咬味_2_基）_7側氧基·6,7二氮- 2H-2,3,5,6,氮雜·苯并㈣奠·9_基胺甲醢氧基甲輯（化合 物 121) 步称1 · (S)_2_$氧数基胺基_3_甲基丁酸乙基硫基幾氧基 甲酯 在甲醇中將Cbz-L·綠胺酸（5 g; 19.9 _〇1)與碳酸絶 (3.24 g; 0.5當量）一起攪拌丨小時，接著蒸發溶劑且經五氧 化二磷乾燥隔夜，藉此將Cbz_L·纈胺酸轉化為其鉋鹽。接 著將此绝鹽添加至硫碳酸〇-氣甲醋S-乙酯（3.〇7 g ; 1 9 9 mmol)於200 mL DMF中之溶液中且在室溫下攪拌2天。移 除溶劑且使剩餘混合物與1〇〇爪1^飽和碳酸氫鈉及1〇〇 二 氣甲烷混合。將水層分離且以二氯甲烷萃取兩次以上。將 組合之有機溶離份以1 〇〇 mL水洗條、以硫酸納乾燥且蒸 發。使用二氣甲烷/曱醇，以矽膠層析殘餘物以得到42 g 標題化合物。 W-NMR (CDC13): δ 7.27-7.35 (m，5H，苯基），5.89 (d， 1H, /=5.9 Hz, O-CH-O), 5.77 (d, 1H, ./=5.6 Hz, O-CH-O), 5.23 (d，1H，/=8.8 Hz，NH)，5.10 (s，2H，Ph-CH2-0)，4.35 (dd, 1H, /=4.4 Hz, 9.1 Hz, a-CH), 2.88 (q, 2H, ^=7.3 Hz, S-CH2), 2.16-2.22 (m, 1H, β-CH), 1.32 (tr, 3H, J=7.3 Hz, S- CH2CH3), 0.98 (d, 3H, J=6.7 Hz, CHCH3), 0.88 (d, 3H, 7=6.8 Hz, CHCH3)。 步驟2:氯甲酸2-苄氧羰基胺基-3-甲基·丁醢氧基薄荷酯 將步驟1之產物（2.0 g; 16 mmol)溶解於15 mL無水二氣 134202.doc -84- 200922603 曱烷中且冷卻至_3(rc。逐滴添加硫醯氣（845叫，2當量） 且將反應授拌30分鐘。經由注射器添加三氣化删合二乙鍵 (22 μΙ〇且將反應混合物溫至室溫。再攪拌一小時之後，將 溶液蒸發且置於高真空中隔夜以得到所需產物（21 g)。 W-NMR (CDCl3): δ 7.27-7.30 (m，5H)，5 84 ⑷ ^=5.6 Hz), 5.70 (d, 1H, /=5.6 Hz), 5.10-5.15 (m, 1Η)! 4.30 (dd, 1H, J=A.l Hz, 8.8 Hz), 2.086-2.17 (m, lH), 〇.93 (d, 3H，《7=6.7 Hz)，0.84 (d，3H，/=7.0 Hz)。 C 步驟3 : 2_节氧羰基胺基—I甲基-丁酸2-(3-羥基_4_異丁醯 氧基-5-異丁醢氧基甲基-3-甲基-四氫_呋喃_2基側氧 基-6,7-二氫-2H_2,3,5,6-四氮雜-苯并[(；(1]莫_9_基胺甲酿氧 基甲醋（化合物146) 將化合物134(實例5，35 mg ’ 0.072 mmol)溶解於吡啶 (0.5 mL)中且添加氣三曱基矽烷（8.7 pL ; 1當量）。將反應 混合物攪拌30分鐘且接著冷卻至1〇。(：。添加步驟2之產物 (75 μί，3當量）。在〇°C下將反應攪拌2 hr，接著以甲醇中 V 止。蒸發溶劑。管柱層析（甲醇/二氣曱烷），接著逆才目 HPLC(水/乙腈）產生20 mg標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6): δ 10.84 (s，1H)，9.93 〇, 1H)，8 以 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7 27-7 ^ z (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.87 (d, lH J=6.2 Hz)} 5.84 (d, 1H, J=6.2 Hz), 5.21 (d, 1H, j=8>8 ^ 5.02 (s, 2H)，4.24-4.35 (m，3H)，3.96-4.00 (m，1H) 2 ： 2·69 (m，2H)，2.05-2.07 (m，1Η)，1·03·1.15 (m，12H) 〇 % 134202.doc -85- 200922603 0.90 (m，9H)。 MS: 795.3 (M+H) 步驟4 : 2-胺基-3-甲基-丁酸2·(3_羥基4異丁醢氧基_5異 丁醢氧基甲基-3·甲基·四氫_呋喃_2基）_?側氧基·6,7·二氩_ 2Η-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]莫_9_基胺甲醯氧基甲酯（化合 物 121) 將步驟3之產物（20 mg，0.025 mmol)溶解於1 mL含有1% 乙酸之甲醇中。添加Pd/C( 1 0% ’ 1 〇 mg)。將反應混合物置 於1 atm氫氣氛下且劇烈攪拌1小時。經由過濾移除鈀催化 劑且在添加5 mL曱苯之後在真空中濃縮濾液。使用含有 0.75%濃鹽酸之水/乙腈層析所得殘餘物以得到2 mg標題化 合物。 W-NMR (D20): δ 7.81 (s，1H)，7.33 (s，m)，6.00 (s，1H)， 5.68-5.75 (m，3H，C-H)，4.85 (d，1H)，4.11-4.19 (m，3H， 4'CH), 3.90 (d, 1H)S 2.45-2.49 (m} 2H), 2.17 (m5 1H), 0.91- 0.94 (m，12H)，0.91-0.94 (m, 12H)，0.78-0.83 (m，6H)，0.67 (s，3H)。 MS: 661.3 (M+H) 實例22 製備3_嗎琳基-丙酸5·(9-胺基_7_側氧基_6,7_二氫-2,3,5,6-四氛雜-苯并[cd]奠-2-基）_4_經基_4甲基_3_(3嗎 琳-4-基-丙酿氧基）-四氩-β夫味-2-基曱輯（化合物122) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥曱基_3_曱基-四氫-呋喃 基）-2,6-二氫·2,3,5,6-四氮雜-笨并[Cd]奠_7_酮（化合物1〇〇， 134202.doc -86- 200922603 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，20 mg， 0.058 mmol)於〇.2 mL DMF中之溶液中添加3-嗎啉_4_基_丙 酸鹽酸鹽（0_23 mmol，45 mg)、°比》定（1 8 μΐ，〇·23 mmol)、 DCC(47.7 mg - 0.23 mmol)及 DMAP(0.〇23 mmol，2.8 mg)。在室溫下攪拌丨hi後’過濾反應混合物，且在真空 中濃縮濾液直至乾燥。以使用具有MeOH/CH2Cl2(0至45% 梯度’歷時30 min)作為溶離劑之12.0 g矽膠管柱的ISC〇 combiflash純化殘餘物以產生ι〇·2 mg標題化合物。 、 ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.81 (bs, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.19 (d, 1H, J=8.1), 5.06 (s, 1H, J=1.8), 4.37-4.33 (m, 3H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.32-2.36 (m, 8H), 2.33-2.3 (m, 8H), 0.83 (s, 3H)。 MS (M+l)： 630.2 實例23 製備異丁酸2-(3,4-二乙醢氧基-5-乙醢氧基甲基-3-甲基_ 四氩-呋喃-2-基）-7-側氧基-6,7-二氩-2H_2,3,5,6-四氮雜苯 并[cd】奠-9-基胺甲醯氧基甲酯（化合物123) 向化合物117(實例17，400 mg ’ 0.85 mmol)於無水吡啶 (8 mL)中之溶液中添加TMSC1(107 μί，0.85 mmol)且在室 溫下將所得混合物攪拌0.5 h。接著將混合物冷卻至〇。〇且 添加氯甲酸異丁醯氧基甲酯（0.46 g，2.6 mmol)。在(TC下 攪拌1 h之後’以MeOH中止反應且濃縮。使用MeOH於 CH2C12中之0-7%梯度’藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產 -87- 134202.doc 200922603 生自MeOH中結晶之後呈淺黃色固體之目標化合物（270 mg，5 1 %)。 !H NMR (DMSO-d6)： δ 10.82 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.40 (s，1H), 8.06 (s，1H)，6.66 (d, 1H，J=1.8 Hz), 6.61 〇，1H)， 5.79 (s，2H)，5.43 (d，1H，J=6.2 Hz)，4.42-4.24 (m, 3H)， 2.62 (七重峰，1H，J=7.〇 Hz), 2.12 (s，3H)，2.08 (s，3H)， 2·05 (s，3H)，1.38 (s，3H)，1.11 (d，6H，J = 7.0 Hz)。 MS: m/z=618.7 (M+l) 實例24 製備2-乙醯胺基-3-甲基-丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二 氩_2,3,5,6-四氮雜苯并[cd】奠-：2-基）_3,4-二羥基_4·甲基四 氩·呋喃-2-基甲酯（化合物124) 製備1.2當量之經活化N-乙醯基-L-纈胺酸混合物：將N- 乙酸基-L-纈胺酸（82.5 mg，1.2 當量）及 HATU(197 mg’ 1.2 當量）溶解於4 mL無水DMF中。添加二異丙基乙胺（9〇2 μί，1·2當量）且將混合物攪拌1〇分鐘。 在第1天，製備1.2當量之經活化Ν-乙醯基_L_纈胺酸混合 物且將其添加至固體化合物1〇〇(15〇mg，〇43ι _〇1)中且 將反應混合物攪拌隔夜。在第2天， 製備另外1.2當量之經

在第4天’移除溶劑且藉由管柱層析(甲 在第4天， 醇/二氣甲烷）來 134202.doc -88 · 200922603 純化殘餘物。使用逆相HPLC將含有產物之溶離份再層析 以得到25 mg化合物124。 ]H-NMR (DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.72 (br s, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.34-4.43 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.67-0.87 (m，9H)。 MS: 489.2 (M+H) ( 實例25 製備異丁酸4-羥基-2-羥甲基-5-(9-異丁醮氧基甲氧基羰 基胺基側氧基二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[4^]奠_2_ 基）_4·曱基-四氩-呋喃-3-基酯（化合物125) 步驟1 : 9-胺基_2-[5-(二-第三丁基-羥基-矽烷基氧基甲基）_ 3,4·二羥基曱基_四氩呋喃2基】_2,6二氩-me四氮 雜-苯并[cd]奠_7-酮 I 在快速攪拌下，向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥曱基_3_甲 基四氫夫喃-2-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜·苯并[(^]奠_ 7-酮（化合物1〇〇，根據2〇〇6年9月8日公開之 06/093987 製備，2.5 g，7.2 mmol)於 DMF(28.86 mL)中 夜中添加咪唑（2.94 g，43.2 mmol)，且接著逐滴添加 一第二丁基石夕烧基雙（三氟甲烷磺酸酯）（2.7 mL，7.28 mmol) 〇在室、、田 Λ下將反應混合物攪拌3小時且接著以Me〇H 在真二中濃縮於矽藻土上且以利用4〇 g矽膠管柱及 於作為'奋離劑之DCM中的0-20% MeOH梯度之isc〇 134202.doc -89 - 200922603

CombiFlash純化系統純化2〇分鐘以得到2 25 g(64%)9胺基_ 2-(2,2-二-第三丁基_7_羥基_7•甲基_四氫-呋喃幷[3,2_ d][l，3,2]二氧矽雜環己烯_基）_2,6·二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯 并[cd]奠-7-酮（亦參見實例4，步驟丨），連同8〇 mgg標化合 物。 MS: m/z=506.2 (M+l) 步驟2 :異丁酸5-(9_胺基_7_側氧基_6,7_二氩_2,3,5,6_四氮 雜-苯并[cd]奠-2-基）-2-(二-第三丁基_羥基-矽烷基氧基曱 基）-4-羥基-4-甲基-四氩-呋喃_3_基酯 將來自步驟1之化合物（8〇 mg，0.16 mm〇i)添加至 DCC(130.4 mg，〇·63 mmol)、DMAP(7.7 mg，0.063 mmol) 及異丁酸（58.7 pL，0.632 mmol)於無水 DMF( 1.58 mL)中之 混合物中。在室溫下揽拌隔夜之後，以MeOH中止反應且 濾出白色固體。將蒸發之殘餘物以MeOH濕磨、過濾且蒸 發。具有CHzCh/MeOH(梯度0-10% MeOH)之矽膠管柱層析 產生呈淺黃色固體之目標化合物（5〇 mg，55%)。 MS: m/z=576.2 (M+l) 步驟3:異丁酸2·(二-第三丁基_羥基_矽烷基氧基甲基）_4_ 羥基-5-(9-異丁酿氧基甲氧基羰基胺基_7_側氧基_6,7_二氫_ 2,3,5,6-四氣雜-苯并[cd]奠-2-基）-4-甲基-四氩夫味-3-基酯 向來自步驟2之產物（5〇 mg，0.087 mmol)及DM AP(2.12 mg，0.0174 mmol)於無水吡啶（〇 87 mL)中之冰冷溶液中添 加氣甲酸異丁酿氧基曱酉旨（47 mg，0.261 mmol)。在〇。〇下 將反應混合物攪拌50 min，接著以MeOH中止且蒸發。以 134202.doc -90· 200922603 具有CHflz/MeOH(梯度0-10% MeOH)之矽膠管柱純化產生 呈淺黃色泡珠之目標化合物（32 mg，5 1 %)。 MS: m/z=720.3 (M+l) 步驟4 :異丁酸4-羥基-2-羥甲基-5-(9-異丁醯氧基甲氧基· 羰基胺基_7_側氧基_6,7_二氩_2,3,5,6_四氮雜-苯并丨Cd]奠-2-基）_4_甲基-四氫-呋喃-3-基酯（化合物125) 向來自步驟3之化合物（32 mg，0.044 mmol)於THF( 0.5 mL)中之溶液中添加Et3N.3HF(65 μί，0.4 mmol)且在室溫 下將所得混合物攪拌6天。以矽石中止反應且將其蒸發至 乾燥。藉由HPLC純化產生IS mg(60%)目標化合物。 ]H NMR (DMSO-i/6, 300 Μ Hz): δ 10.793 (s, 1H), δ 9.871 (s, 1H), 8.364 (s, 1H), 8.025 (s, 1H), 6.576 (s, 1H), 6.203 (s, 1H), 5.796 (s, 2H), 5.710 (s, 1H), 5.103 (d, 1H, J=8.7 Hz), 5.02 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.180-4.120 (m, 1H), 3.72-3.66 (m，2H)，2.67-2.580(七重岭，2H, J = 7.i Hz)，1.119-1.077 (m，12H)，0.821 (s，3H)。 MS (M+l): 562.2 實例26 製備丨2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃_2_基）_ 7-側氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜_苯并丨cd】奠_9_基卜胺 基甲酸5-甲基-2-側氧基-[1，3】間二氧雜環戊烯_4_基甲酯（化 合物126) 步驟1 : [2-(2,2-二-第三丁基-7-羥基_7甲基_四氩_呋喃幷 [3,2-d】[l，3,2]二氧矽雜環己烯_6_基）側氧基_67二氩_ 134202.doc •91 · 200922603 2H-2,3,5,6-四氮雜.苯并㈣奠_9•基】胺基甲酸5甲基_2側 氧基-【1，3】間二氧雜環戊烯_4基曱酯 向9-胺基-2-(2,2-二_第三丁基_7_經基_7_甲基·四氣·咬喃 幷[3,2-d]U，3,2]二氧⑯雜環己稀 _6_基）_2,6·: mV, 氮雜-苯并[cd]奠_7_酮（實例4，步驟丨，i2〇 mg， 匪〇1)於無水q(2.5机）中之溶液中添加預活化分子 篩。在室溫下將反應、思合物授拌3〇 添加tmsci(〇25

V mmol)且在室溫下將所得混合物再攪拌丨h且接著冷卻至〇 至5°c(冰/水浴）。將心經甲基士甲基間二氧雜環戊烯. 2-酮氯甲酸_ (實例19，步驟2, 236 . ΐ23 _〇1)添加 至反應混合物中。纟搜拌“ h之後，以#水心〇11(〇5 mL)中止反應。蒸發溶劑。藉由ISC〇 c〇mbifiash，以具有 MeOH/CH2Cl2(0至15%梯度，歷時35 min)作為溶離劑之石夕 膠管柱純化殘餘物以產生39 mg目標化合物。 MS (M+1): 644.2 步驟2 : [2-(3,4-二羥基_5_羥曱基_3_甲基_四氫呋喃_2_基卜 7-側氧基-6,7-二氩-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并丨cd]奠_9_基卜胺 基甲酸5·曱基-2-側氧基_U，3】間二氧雜環戊烯_4_基甲酯（化 合物126) 在〇-5°C下，向溶解於無水THF(2 mL)中之來自步驟之產 物（0.039 g，0.06 mmol)中添加 Et3N . 3HF(12 叫，〇 〇7 mmol)。將所得混合物攪拌3〇 min。在真空中濃縮混合物 且將粗物質溶解於DMF:H2〇(8:2)中，且藉由使用〇_99% B 梯度（在10 mL/min下，歷經3〇 min)之逆相 134202.doc •92· 200922603 HPLC(緩衝液A=H2〇 ’緩衝液B=乙腈）純化以得到丨丨6 mg 標題化合物。 H NMR (DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 9.69 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.89 (t, 1H, 1=4.5), 3.90-3.76 (m，4H)，2.20 (s，3H), 0.77 (s, 3H)。 MS (M+l): 504.1 實例27 f 製備丙酸5-(9_胺基側氧基_6,7-二氫-2,3,5,6·四氮雜_ 苯并[cd】萁-2-基）-4-甲基-3，4-雙·丙醯氧基_四氫·吱喃_2基 甲酯（化合物127) 向9-胺基-2-(3,4-二經基-5-經曱基_3_甲基_四氫_咬喃_2_ 基）_2,6-*一風- 2,3,5,6 -四氮雜-本弁[cd]奠-7-剩（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 200 6/093987製備，25 mg， 0.072 mmol)於 DMF(0.36 mL)中之溶液中添加 dcC(89 mg， 0.43 mmol)、DMAP(8.8 mg，0.072 mm〇i)及丙酸（32·3 C v pL ’ 0_43 mmol)。在室溫下將反應攪拌隔夜。將粗產物濃 縮且藉由HPLC純化以得到20 mg標題化合物。 ]H NMR (DMSO-^5, 300 Μ Hz): δ 10.145 (s, 1Η), 8.345 (s, 1H), 7.988 (s, 1H), 6.801 (s, 2H), 6.568 (s, 1H), 5.452 (d，1H, J=5.7 Hz)，5.072 (d，1H，J=l.5 Hz), 4.441-4.250 (m, 3H), 2.430-2.310(m, 6H), 1.369 (s, 3H), 1.086-0.977 (m, 9H)； MS (M+l): 516,2 〇 134202.doc •93- 200922603 實例28 製備異丁酸4-羥基-3-異丁酿氧基-5-(9-異丁酿氧基-甲氧 羰基胺基-7-側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】奠_2_ 基）-4-甲基-四氩-呋喃·2_基甲酯（化合物128) 向化合物134(實例5，400 mg，0.82 mmol)於吼咬（4.1 mL)中之溶液中添加二甲胺基吡啶（2〇 mg，〇 164 mm〇i)及 分子筛。在室溫下將混合物攪拌丨小時，接著添加氣曱酸 異丁酿氧基曱g旨（440 μί’ 2.46 mmol)。在室溫下將反應攪 拌隔仪。藉由添加曱醇來中止反應且在真空中濃縮混合 物°藉由HPLC純化產物以得到3 12 mg標題化合物。 !H NMR (OUSO-d6, 300 MHz): δ 10.815 (d, 1Η, J=1.5 Hz), 9.886 (s, 1H), 8.380 (s, 1H), 7.918 (s, 1H), 6.626 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.250 (s, 1H), 5.888 (s, 1H), 5.813 (s, 2H), 5.237-5.209 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.354-4.200(m, 3H), 2.70-2.55(m, 3H), 1.158-1.032 (m, 18H), 0.874 (s, 3H)； MS (M+l): 632.2。 實例29 製備異丁酸3,4-二羥基-5-(9-異丁醢氧基甲氧基羰基胺 基_7_側氧基-6,7·二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd】奠-2-基）-4-甲基·四氫-呋喃-2-基甲酯（化合物129) 根據製備化合物128之程序，經由HPLC純化將標題化合 物分離為附加產物。 NMR (DMSO-^, 300 MHz): δ 10.783 (d, 1H, J=1.8 Hz), 9.820(8, 1H), 8.365 (s, 1H), 7.856 (s, 1H), 6.628 (d, 134202.doc •94- 200922603 1H, J=1.8 Hz), 6.205 (s, 1H), 5.806 (s, 1H), 5.813 (s, 2H), 5.448-5.412 (m, 2H,), 4.466-4.420(m, 1H), 4.265-4.207 (m, 1H), 4.129-4.000 (m, 2H), 2.680-2.56(m, 2H), 1.121-1.018 (m, 12H), 0.813 (s, 3H)； MS (M+l): 562.2。 實例;30 製備丙酸5-(9-胺基-7-側氧基_6,7·二氫_2,3，s，6_四氮雜_ 苯并【cd】奠-2-基）-4-經基-4-甲基-3 -丙醢氧基-四氫-咬嗔_2_ 基甲酿（化合物130) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥曱基-3 -曱基-四氫-呋喃·2-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，25 mg， 0.072 mmol)於 DMF(0.7 mL)中之溶液中添加 dcc(59.3 mg，0.29 mmol)、DMAP(3.5 mg，0.029 mm〇l)及丙酸 (21.5 pL，0.29 mmol)。在室溫下將反應攪拌一小時。將 粗產物?農縮且藉由HPLC純化以得到15 mg標題化合物。 H NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ): δ 10.138 (s，1H), 8.318 (s, 1Η), 7.877 (s, 1H), 6.826 (s, 2H), 6.219 (s, 1H), 5.848 (s, 1H), 5.178-5.151 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.055 (s, 1H), 4.354 (m, 3H), 2.450-2.300(m, 4H), 1.086-0.985 (m, 6H), 0.812 (s5 3H)； MS (M+l): 460.2。 實例31 製備丙酸S-(9-胺基_7-側氧基-6,7_二氩_2,3,5,6-四氮雜· 134202.doc •95· 200922603 苯并[cd]H-2-基）-3,4-二羥基-4-甲 基-四氣夫味-2-基甲醋 (化合物131) 根據製備化合物1 30之程序，經由HPLC純化將標題化合 物分離為附加產物。 NMR (DMSO-J6, 300 MHz): δ 10.095-10.089 (d, 1Η, J=1.8 Hz), 8.307 (s, 1H), 7.769 (s, 1H), 6.767 (s, 2H), 6-!97 (s, 1H), 5.500-5.477 (d, 1H, J=6.9 Hz), 5.412 (s, 1H), 5-037-5.03 1 (d, 1H, , J=1.8 Hz), 4.453-4.420 (m, 1H), 4.359-4.293 (m, 1H), 4.140-4.100 (m, 1H), 3.892-3.837 (m, !H), 2.392-2.320(m, 2H), 1.013 (t, 3H, J-7.8 Hz); 0.768 (s, 3H)； MS (M+l): 404.2。 實例32 製備異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氩_2,3,5,6-四氮 雜-苯并[cd】奠_2_基）-3,4-雙-異丁醢氧基_4·甲基·四氫-呋 喃-2-基甲酯（化合物132) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃_2-基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠-7·酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，25 mg， 0.072 mmol)於 DMF(0.36 mL)中之溶液中添mDCC(89 mg , 0.43 mmol)、DMAP(8.8 mg，0.072 mmol)及異丁酸（40 μί，0.43 mmol)。在室溫下將反應攪拌隔夜。將粗產物濃 縮且藉由HPLC純化以得到1 7 mg標題化合物。 'H NMR (OUSO-d6, 300 MHz): δ 10.155 (s, 1H), 8.347 134202.doc •96- 200922603 (s, 1H), 7.993 (s, 1H), 6.800 (s, 2H), 6.579 (s, 1H), 5.489 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.070 (d, 1H, J=1.8 Hz), 4.400-4.300 (m, 3H), 2.650-2.510(m, 3H), 1.328 (s, 3H), 1.148-1.062 (m, 18H)； MS (M+l): 558.2。 實例33 製備異丁酸4-乙醯氧基-5-(9-胺基_7_側氧基_6,7_二氫_ 2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠-2-基）_3_異丁醯氧基_4·甲基-四 氩-咬喃-2-基甲酯（化合物133) 向化合物 134(實例 5，25 mg，0.〇5 mm〇l)於 DMF(0.26 mL)中之溶液中添加 DCC(42.3 mg，0.205 mm〇l)、 DMAP(2.5 mg ’ 0.0205 mmol)及乙酸（12 pL，0.205 mmol)。在室溫下將反應搜拌3天。將粗產物濃縮且藉由 HPLC純化以得到11 mg標題化合物。 *H NMR (DMSO-i/5, 300 MHz): δ 10.170 (s, 1Η), 8.346 (s, 1H), 7.997 (s, 1H), 6.803 (s, 2H), 6.559 (s, 1H), 5.440 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.070 (d, 1H, J=1.8 Hz), 4.420-4.240 (m, 3H), 2.620-2.500(m, 2H), 2.093 (s, 3H), 1.350 (s, 3H), 1.148-1.061 (m, 12H)； MS (M+l): 530.2。 實例34 製備異丁酸4-乙酸氧基-5-乙醢氧基曱基_2_(9_胺基_7_側 氧基-6,7_二氩-2,3,5,6-四氣雜-苯并基）_3_甲基四 氫_**夫味-3-基醋（化合物136) -97- 134202.doc 200922603 向化合物 135(實例 7，27 mg，〇_〇63 mmol)於 DMF(0.3 1 mL)中之溶液中添加 DCC(51.6 mg，0.25 mmol)、 DMAP(3.05 mg ’ 0.025 mmol)及異丁酸（23 pL，0.25 mmol)。在室溫下將反應授拌3 6小時。將粗產物濃縮且藉 由HPLC純化以得到11 mg標題化合物。 JH NMR (DMSO-c/6, 300 MHz): δ 10.131 (s, 1Η), 8.343 (s, 1H), 7.981 (s5 1H), 6.790 (s, 2H), 6.577 (s, 1H), 5.40 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.063 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.420-4.230 (m, 3H), 2.720-2.60 (m, 1H), 2.056 (s, 3H), 2.038 (s, 3H), 1.373 (s, 3H), 1.138-1.11 (m, 6H)； MS (M+l): 502.2。 實例35 製備乙酸4_乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基_5·(9-胺基-7_側氧 基_6,7-二氫-2,3,5,6-四氣雜-苯并[cd】莫-2-基）-4-曱基-四 氩-呋喃-3_基酯（化合物117) 使起始物質化合物1 〇〇( 1 〇〇 mg)與無水吼咬共蒸發三次 且將其留於高真空中隔夜，隨後反應。在氬下，向9-胺基-2-(3,4-一起基·5·超甲基-3-甲基-四氫-*1 夫喃-2-基）-2,6-二氫· 2,3,5,6-四鼠雜-本弁[cd]奠-7-闕（化合物 100，1〇〇 mg，0.29 mmol)及 DCC(357 mg，1.73 mmol，6 當量）於無水 DMF(來 源：Aldrich 99.8%)中之溶液（化合物1〇〇於DMF中之2.9 mL 0.1 Μ溶液）中添加 DM AP( 2 11 mg，1.73 mmol，6當量），接 者添加 AcOH(來源：Aldrich，Reagent plus，>99%)(104 μι ’ 1.73 mmol ’ 6當量）。在2 h、6 h及22 h之後，藉由 134202.doc -98- 200922603 HPLC監測反應。在室溫下攪拌22 h之後，過濾反應混合 物’且以DMF(2 X 3 ml)洗滌反應燒瓶，且過濾洗滌物。 將濾液組合且添加0.5 ml MeOH，且在室溫下擾拌5 min。 在真空中濃縮所得溶液直至無殘餘溶劑。將所剩殘餘物再 溶解於DCM(10 ml)中之10% MeOH中，且使其吸附於石夕藻 土上。在真空中蒸發溶劑，且以使用具有Me〇H/ CH2Cl2(0%至10%梯度，歷時3〇 min)作為溶離劑之40.0 g石夕 膠管柱的ISCO combiflash純化以產生75.0 mg(55°/〇分離產 率）所需化合物117。 實例36 製備[2_(3,4_一經基-5-經甲基甲基-四氮·咬味_2_基）_ 7-側氧基-6,7-二氩-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠_9·基]-胺 基甲睃戊酯（化合物138) 步驟1 : 9-胺基-2-(2,2-二-第三丁基_7_羥基-7-甲基-四氩-呋 喃幷丨3,2-d][l，3,2]二氧矽雜環己烯_6•基）_2,6_二氩_2 3 s，6_ 四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮 在快速攪拌下’向化合物100(500 mg，1.441 mmol)於 DMF(5.76 mL)中之溶液中添加咪唑，接著逐滴添加二第三 丁基矽烷基雙（三氟甲烷磺酸酯）。在室溫下將反應混合物 攪拌3小時，接著以Me〇H中止，在真空中濃縮於矽藻土上 且以利用40 g石夕膠管柱及於作為溶離劑之dcm中的〇_200/〇

MeOH梯度之ISC0 CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到 450 mg(64%) 〇 134202.doc •99- 200922603 MS: m/z=488.2 (M+l) 步称2 : [2-(2,2-二-第二丁基-7-經基-*7-甲基-四氮-e夫喃幷 [3,2-d][l，3,2】二氧矽雜環己烯-6-基）-7-側氧基-6,7-二氫_ 2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并【cd】奠-9-基]-胺基甲酸戊酯 向來自步驟1之產物（200 mg，0.411 mmol)於"比。定（1.65 mL)中之溶液中添加DM AP(63 mg，0.513 mmol)及氣曱酸 正戊酯（178 μί ’ 1.232 mmol)且在室溫下將反應攪拌隔 夜。以甲醇中止反應，在真空中濃縮於矽藻土上且以利用 12 g矽膠管柱及於作為溶離劑之DCM中的0-10% MeOH梯 度之Isco CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到135 mg(55%) ° MS: m/z=602.3 (M+l) 步麻3 : [2-(3,4_二經基_5·經甲基-3-甲基-四氩_咬喃_2_基）_ 7-側氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并丨C(j]莫_9_基]-胺 基甲酸戊酯（化合物138)

在〇°C下，向來自步驟2之產物（132 rng，0.220 mm〇1)於 THF(1.1 mL)中之溶液中添加TBAF(549 μ1，THF中之i莫耳 濃度溶液）且將反應溫至室溫且攪拌15分鐘。添加矽膠以 使反應中止，將其在真空中濃縮且以利用4 g石夕膠管柱及 於作為溶離劑之DCM中的〇_2〇% Me〇H梯度之Isc〇

CombiFlash純化系統純化2〇分鐘，接著以逆相HpLc(〇_ 100%緩衝液B，在10 mL/min流動速率下歷經3〇分鐘'緩衝 液a=H2〇 ;緩衝液B=ACN)進行二次純化以得到45 mg(440/〇)化合物 138。 134202.doc 100- 200922603 !Η NMR (DMSO-d6): δ 10.67 (d, 1H, J=1.5 Hz), 9.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, 1=1.5 Hz), 6.19 (s, 1H), 5.26 (s, 1H) 5.15 (d, 1H, J=6.6 Hz), 4.89 (t, 1H J-5.4 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.99-3.65 (m, 4H), 1.67 (m，2H)，1.35 (m，4H)，0.90 (t，3H, J=6.6 Hz)，0.79 (s 3H) 〇 ’ MS: m/z=462.2 (M+l) 實例37 製備異丁酸5-(9_胺基_7_側氧基_6,7_二氩_2,3,5,6四氮 雜-苯并[cd】奠-2-基）-2-羥曱基_4-異丁醯氧基_4·甲基-四氩_ 呋喃-3-基酯（化合物139) 步驟1 · 2-(5-0-第三丁基二甲氧基矽烷基_23_雙_0·異丁醯 基-2-C-曱基-p-D-呋喃核糖基卜2,6_二氩_7丑_2,3,5,6四氮雜 苯并[c«n葜-7-ag 將來自實例10步驟1之化合物（400 mg，〇 87 mm〇1)添加 至 DCC(448 mg，2.2 mmol)、DMAP(42 mg，0.35 mmol)及 異丁酸（202 μι，2.2 mmol)於分子篩（4 A)上的 DMF(5mL) 中之預搜掉混合物中。在室溫下將所得反應混合物攪拌隔 仪。接著’添加另一部分之DCC(448 mg，2 2 mmol)、 DMAP(42 mg ’ 0·35 mm〇l)及異丁酸（202 μι，2.2 mmol)且 繼縯攪拌1天。此時’以MeOH稀釋反應混合物，過濾固體 物質且瘵發濾液。使用Me〇HMCH2C12中之〇_1〇%梯度，藉 由石夕膠官柱層析純化殘餘物以產生300 mg目標化合物 (57%) ° 134202.doc 200922603 MS: m/z=602.3 (Μ+l)。 步称2:異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7_二氩_2,3,5,6四氣 雜-苯并[cd]奠-2-基）-2-羥甲基-4-異丁醯氣基_4_甲基四氣_ 呋喃-3-基酯（化合物139) 向來自步驟1之化合物（232 mg ’ Ο.% mm〇1)於reF(4 mL)中之溶液中添加Et3N(108叫’〇78職〇1)及Et3N. 3HF(63叫，0_39 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌4 h 且接著蒸發。使用MeOH於中之〇_1〇%梯度，藉由矽 膠管柱層析純化殘餘物以產生呈白色固體之目標化合物 (120 mg，63%) 〇 H NMR (DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J=3.4 Hz), 5.11 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J=0.8 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=6.0 Hz及 2.6 Hz)，3.72 (m，2H)，2.56 (m，2H)，1.34 (s， 3H), 1.13, 1.12 (2d, 2x3H, J=4.6 Hz), 1.08, 1.05 (2d, 2x3H, J=4 8 Hz)。 MS: m/z=488.2 (M+l)。 實例38 製備異丁酸5_(9-节氧羰基胺基_7_侧氧基_6,7_二氫_ 2,3,5,6-四氮雜-苯并[(；(|】英_2_基）_4羥基_3異丁醯氧基_4_ 曱基-四氫-呋喃_2_基甲酯（化合物“” 向化合物134(35 mg，0.071 mmol)於吡啶（3 mL)中之溶 液中添加氣曱酸苄酯（51.3 pL，0.359 mmol)。在室溫下將 反應攪拌隔夜。將粗產物濃縮且藉由Hplc純化以得到12 134202.doc •102· 200922603 mg標題化合物。 JH NMR (DMSO-J6, 300 MHz): δ 10.748 (s, 1H), 9.659 (s, 1H), 8.367 (s, 1H), 7.918 (s, 1H), 7.475-7.348 (m, 5H), 6.701 (s, 1H), 6.240 (s, 1H), 5.857 (s, 1H), 5.210 (m, 3H), 4.330(m, 3H), 2.70-2.50(m, 2H), 1.142-0.99 (m, 12H), 0.869 (s, 3H)； MS (M+l): 622.2。 實例39 製備3-嗎啉-4-基-丙酸4-乙醯氧基·2-乙醯氧基甲基_5_(9_ 胺基-7-側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[(；(1】奠_2_基）_ 4-甲基-四氩-呋喃-3-基酯（化合物142) 步驟1 : 9-胺基-2-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）_ 3,4-二經基-3-曱基_四氩-〇夫喃_2-基]-2,6-二氩-2,3,5,6-四氮 雜-苯并[cd】奠-7-嗣

在快速攪拌下’向9_胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-3-曱 基-四氫-呋喃-2-基）_2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠― 7-酮（化合物1〇〇，根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987 製備，550 mg，1.59 mmol)於 DMF(16 mL)中 之溶液中添加咪唑（323 mg ’ 4.76 mmol)，接著逐滴添加 DMF(3 mL)中之第三丁基二曱基矽烷基氣。在室溫下攪拌 反應且藉由QC-HPLC來監測。1小時之後，以MeOH中止 反應’在真空中濃縮於石夕蒸土上且以利用g石夕膠管柱及 於作為溶離劑之DCM中的0-30% MeOH梯度之isco CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到3〇〇 mg(41〇/〇)所需 134202.doc -103· 200922603 產物。 MS: m/z=462.2 (M+l) 步称2 : 3-嗎琳-4-基-丙酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7_二氣~ 2,3,5,6 -四氛雜-苯并[cd】莫·2_基）_2·(第三丁基-二甲基-發 燒基氧基甲基）-4-幾基-4-甲基-四氩-咬响-3-基酿 向 DCC(44.6 mg，0.217 mmol)、DMAP(5.27 mg， 0.0.043 mmol)、°比咬（36 μί，0.432 mmol)及 3-嗎休-4-基-丙酸鹽酸鹽（42.12 111§，0.22 111111〇1)於01^[?(0.15 1111^)中之溶 液中添加9-胺基-2-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）-3,4-二經基-3-甲基-四鼠·0夫0南-2 -基]-2,6 -二鼠-2,3,5,6 -四氮 雜-苯并[cd]奠-7-_ (50 mg，0.11 mmol)。在室溫下將反應 攪拌隔夜。將粗產物濃縮且藉由HPLC純化以得到20 mg所 需產物。 步驟3 : 3·嗎啉_4_基-丙睃5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-2-基）-4-羥基-2·羥甲基-4-甲基-四氮夫味-3 -基輯 在0°C下，向來自步驟2之產物（50 mg，0.083 mmol)於 THF(0.6 mL)中之溶液中添加 TEA . 3HF(14 μί，0.0596 mmol)。將混合物溫至室溫且藉由QC-HPLC來監測。1小 時之後，第二次添加10 gL TEA.3HF且經由QC-HPCL繼續 監測。2.5小時之後’反應完成。藉由HPLC(CH2C12中之0 至40% MeOH)純化粗混合物得到30 mg所需產物。 步驟4 : 3-嗎琳-4-基-丙酸4-乙醯氧基_2_乙醢氧基曱基_5_ (9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氣雜-苯并[cd]奠-2- 134202.doc •104· 200922603 基）-4-甲基-四氫-呋喃·3·基酯（化合物142) 向來自步驟3之產物（17 mg，0.03 5 mmol)於DMF(0.2 mL)中之溶液中添加 DCC(28.7 mg，0.139 mmol)、 DMAP(4.25 mg，0.035 mmol)及乙酸（8.85 μί，0.15 mmol)。在室溫下將反應攪拌1小時且加熱至5〇°c歷時一小 時。將粗產物濃縮且藉由HPLC純化以得到1 7 mg標題化合 物0 】H NMR (DMSO-4 300 ΜΗζ): δ 10.157 (s，1H), 8.343 (s, 1H), 7.989 (s, 1H), 6.812 (s, 2H), 6.593 (s, 1H), 5.433 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.064 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.435-4.26 (m, 3H), 3.53-3.38 (m, 6H), 2.60-2.16 (m, 6H), 2.045 (d, 6H, J=5_4 Hz)，1.369 (s, 3H)， MS (M+l): 573.2。 實例40 製備己酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]莫-2-基）-4-己酿氧基·2_經甲基-4 -甲基-四氩-咬味_ 3-基酯（化合物143) 步驟1 : 2-(5-0-第三丁基二甲氧基矽烷基-2,3-雙-0-己醯 基_2-0>-甲基-好-〇-〇夫味核糖基）-2,6-二氮-7丑'-2,3,5,6-四氮雜 苯并酮 將來自實例1〇步驟1之化合物（407 mg，0.88 mmol)添加 至 DCC(0.72 g，3.5 mmol)、DMAP(ll〇 mg，0.88 mmol)及 己酸（0.45 mL，3.5 mmol)於分子篩（4人）上的DMF(5 mL)中 之預攪拌混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌2 h且接 134202.doc -105- 200922603 。過濾固體物質且蒸發 ，過濾且蒸發濾液。使 藉由矽膠管柱層析純化 1 %) 〇 著在真空下在40°C下濃縮至小體積 據液。以MeOH處理蒸發之殘餘物 用MeOH於CH2C12中之0-7%梯度， 殘餘物以產生471 mg目標化合物（8 MS: m/z=658.3 步驟2:己酸5-(9-胺基_7_側氧基_6,7一二氣_2,3,5,6四氛雜· 苯并[cd]奠基）-4-己醢氧基_2_羥甲基4甲基四氩呋喃_ 3-基酯（化合物143)

向來自步驟1之化合物（385 mg，0.59 mmol)於THF(4 mL)中之 /谷液中添加 Et3N(0.33 mL ’ 2.36 mmol)及 Et3N , 3HF(0.19 mL ’ 1.18 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2 h且接著蒸發。使用MeOH於CH2C12中之0-8%梯度，藉由矽 膠管柱層析純化殘餘物以產生呈白色固體之目標化合物 (250 mg，78%)。 NMR (DMSO-d6): δ 10.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J=3.2 Hz), 5.11 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J=1.0 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 5.8 Hz及 2.6 Hz)，3.74 (m，2H)，2.26-2.42 (m，4H)，1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.21 (m, 4H), 0.87 (t, 3H，J=6.7 Hz)，0.81 (t, 3H, J=6.9 Hz)。 MS: m/z=544.2 (M+l)。 實例41 製備3-嗎啉-4-基-丙睃5-(9-胺基_7·側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠·2_基）_3,4-二羥基-4-甲基-四氩· 134202.doc -106- 200922603 呋喃_2_基甲酯（化合物144) 向9-胺基-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基_3_甲基-四氫-呋喃_2_ 基）-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠-7-酮（化合物1〇〇， 根據2006年9月8日公開之WO 2006/093987製備，260 mg， 0.75 mmol)於5.0 ml DMF中之溶液中添加3-嗎啉-4-基-丙酸 鹽酸鹽（0.75 mmol，146 mg)、吡啶（59 μΐ，0.75 mmol)、 DCC(156.0 mg，0.75 mmol)及 DMAP(0.07 mmol，9.0 mg)。在室溫下攪拌2.5 h之後’過濾反應混合物，且在真 空中濃縮濾液直至乾燥。以使用具有MeOH/CH2Cl2(〇至 40°/〇梯度’歷時30 min)作為溶離劑之40.0 g矽膠管柱的 ISCO combiflash純化殘餘物以產生35.0 mg標題化合物。 NMR (DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H)，8,32 (s，1H) 7 83 (s, 1H), 6.81 (bs, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.53 (d, 1H, J=6.3), 5 4 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.5-3.89 (m, 4H), 3.58-3.17 (m, 8H) 2.44-2.36 (m, 4H), 0.79 (s, 3H) MS (M+l): 489.2 實例42 製備異丁酸2-{ 4-[2-(2-胺基-3-甲基-丁酿基胺基）_乙酿氧 基]-3-經基-5-經曱基-3 -甲基-四氩夫喃-2-基}_7-側氧基 6,7-二氬_211-2,3,5,6-四氮雜-苯并丨(^】奠-9_基胺甲酸氧基甲 酯（化合物145) 步驟1 : (2-苄氧羰基胺基-3-甲基·丁醯基胺基）_乙竣5_(9胺 基-7-側氧基-6,7-二氩-2,3,5,6-四氮雜苯并丨cd】奠_2基 (第三丁基-二曱基-發烧基氧基甲基）-4-經基_4_甲基-四氣 134202.doc -107- 200922603 呋喃-3-基酯 向9-胺基-2-[5-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基甲基）-3,4-二羥基-3-曱基-四氫-呋喃-2-基]-2,6-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠-7-酮（實例 10，步驟 1)(177 mg，0.384 mmol)於 3.8 ml無水DMF中之溶液中添加Cbz-Val-Gly-OH二肽（236 mg ’ 0.767 mmol)、DCC(158 mg，0.767 mmol)及 DMAP(9.7 mg ’ 0.080 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔 夜。以MeOH中止反應’在真空中濃縮且以利用12 g矽膠 管柱及於作為溶離劑之DCM中的0-15% MeOH梯度之Isco CombiFlash純化系統純化20分鐘以得到175 mg(61%)。 NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (d，1H, J=1.5 Hz)，8.42 (t， 1H, J=5.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (m, ), 6.81 (br s, 2H), 6.21 (s. 1H), 5.72 (s, 1H), 5.12 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.06 (d, 1H, J=1.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.2-3.8 (m, ), 2.96 (m, 1H), 0.92-0.81 (m,) MS: 572.3 (M+l) 步称2 .異丁酸2-[4-[2-(2-苄氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基胺 基）-乙醞氧基]-5-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基甲基）3•羥 基-3-甲基•四氫_呋喃_2_基】_7_側氧基_6,7二氩_2H 2,3，s，6_ 四氮雜-苯并[cd】奠-9-基胺甲醯氧基甲醋 向來自步驟1之化合物（230 mg，〇 3〇6 mm〇1)K3瓜[吡 °疋中之溶液中添加若干分子篩且在室溫下攪拌〗小時。向 此/奋液中添加TMSC1(38 pL，〇.3〇6 mm〇1)且將反應再攪拌 一小時，隨後冷卻至（TC且添加氣甲酸異丁醢氧基甲酯（實 134202.doc -108 - 200922603 例13步驟3之產物）（237 pL，1.23 mmol)且將反應溫至室 溫。藉由QC-HPLC監測反應進程。以MeOH中止反應，在 真空中濃縮於矽藻土上且以利用12 g矽膠管柱及於作為溶 離劑之DCM中的0-10% MeOH梯度之Isco CombiFlash純化 糸統純化2 0分鐘以得到1 4 0 m g略微不純物質。 MS: 896.4 (M+1) 步驟3 :異丁酸2-{4-[2-(2-苄氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺 基）-乙醯氧基]-3-羥基-5·羥甲基-3-甲基-四氫-呋喃_2-基}-7-側氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd】奠_9_基胺 甲醢氧基甲酯 在0°C下’向來自步驟2之產物（140 mg，0.156 mmol)於 THF(1 _5 mL)中之溶液中添加 tea . 3HF(50.8 pL，0.3 12 mmol)且將反應溫至室溫。藉由qc-LCMS監測反應進程。 在真空中濃縮粗產物且以逆相HPLC(2〇_1〇〇%緩衝液Β，在 20 mL/min流動速率下歷經2〇分鐘_緩衝液a=H2〇;緩衝液 B=ACN)純化產物以得到35 mg。 步驟4 :異丁酸2_{4-[2-(2-胺基_3_甲基-丁醯基胺基）_乙醢 氧基]-3-羥基-5·羥甲基_3_甲基_四氫_呋喃_2_基}_7•側氧基_ 6,7-二氮-2H-2,3,5,6-四氮雜·苯并[cd]奠_9基胺甲醯氧基甲 酯（化合物145) 向來自步驟3之產物（33 mg，〇 〇423爪㈣丨）於含有 AcOH之MeOH中的溶液中添加pd/c(i5 mg，1〇重量％ pd) 且經由氣球將混合物保持在氫氣層下(1個大氣壓）。藉由 QC HPLCI測反應進程。據出把，將慮液在真空中濃縮且 134202.doc 200922603 以逆相HPLC(0-100%緩衝液b，在2〇 mL/min流動速率下歷 經20分鐘-緩衝液A=H20 w/0.1% TFA;緩衝液B=acn w/0.1 % TFA)純化以得到13 mg呈TFA鹽之化合物145。 iH NMR (DMSO-d6): δ 10.78 (s，1H)，9.84 (s, 1H)，8.81 (s，1Η)，8.37 (s，1Η)，8.08 (br s，3Η)，8.02(s，1Η)，6.57 (d， 1H, J=1.8 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.05 (br s, 1H), 4.33-3.6 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), l.〇_ ( 0.95 (m，6H)，0.88 (s，3H)。 MS: 648.2 (M+l) 實例43 製備2 -节氧幾^基胺基_3_甲基·丁酸2_(3_經基_4_異丁酸氧 基-5-異丁酿氧基甲基_3_甲基·四氫-吱喃_2_基）_7_側氧基_ 6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_9·基胺甲醢氧基甲 酯（化合物146) 在實例2 1步驟3中描述標題化合物之製備。 生物學及藥物動力學實例 生物學及藥物動力學實例1.抗C型肝炎活性 化合物可藉由抑制複製循環中所需之病毒及宿主細胞標 革巴而顯示抗C型肝炎活性。已公開多種檢定以評估此等活 性。在頒予Miles等人之美國專利第5,738,985號揭示評估 培養物中HCV病毒之總增量的通用方法。活體外檢定已報 導於 Ferrari 等人，汄 m 73:1649-1654，1999 ; Ishii 等人 29:1227-1235, 1999 ; Lohmann等人，乂 〇/扪0· 134202.doc -110- 200922603 CT^w., 274:10807-10815，1999;及 Yamashita 等人，/· 〇/ 273:15479-15486, 1998 中。 複製子檢定 使用細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)，以關於HCV RNA依 賴性RNA聚合酶之抑制來篩檢本發明化合物《用具有 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET(具有螢火蟲螢光素酶泛素-新黴 素填酸轉移酶融合蛋白及含有細胞培養物適應性突變

(E1202G、T1280I、K1846T)的 EMCV-IRES 驅動型 NS3-5B 聚合蛋白之複製子）的RNA轉錄物穩定轉染ET細胞株 (Krieger等人，2001且未公開）。使ET細胞生長於補充有 10%胎牛血清、2 mM麩胺醯胺、盤尼西林（penicillin)(1〇〇 IU/mL)/鏈黴素（Streptomycin)(100 pg/mL)、lx非必需胺基 酸及 250 pg/mL G418("遺傳黴素（Geneticin)·')之 DMEM 中。 其均可得自 Life Technologies(Bethesda，MD)。以 0.5-1 〇 X 1 04個細胞/孔將細胞接種於96孔板中且培育24小時，隨後 添加測試化合物。接著，將化合物添加至細胞中以達成5 μΜ或50 μΜ之最終濃度。48-72小時後，藉由添加溶解緩 衝液及基質（目錄號Glo-溶解緩衝液Ε2661及Bright-Glo榮 光素喊系統E2620 Promega, Madison，WI)來量測營光素酶 活性。在檢定期間，細胞不應過於融合。相對於無化合物 對照來繪製複製之抑制百分比。在相同條件下，使用細胞 增殖試劑WST-1 (德國Roche藥廠）來測定化合物之細胞毒 性。選擇展示抗病毒活性但無顯著細胞毒性之化合物以測 定EC5G及TC5〇，ec5〇及TC5〇為觀察到50%最大抑制之有效 134202.doc 200922603 浪度及毒性濃度。對於此等測定而言，使用各化合物之6 種稀釋液。通常將化合物稀釋3倍以跨越25〇倍之濃度範 圍°藉由將各濃度下之抑制％代入以下公式來計算EC50及 依類似方法計算TC5Q值： 抑制 ％= 100%/[(EC5〇/[I])b+1 ] 其中b為希爾（HUi)係數。 在一些實施例中，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物亦為化合物1〇〇(其中r、W、w1及W2為Η之式 (I)化合物）之前藥。發現下文實例中測試之化合物顯示作 為化合物100之前藥的所需生物可用性、溶解性及/或酸穩 定特性。 生物學及藥物動力學實例2.活體内給藥 在給藥之前’使雄性米格魯（beagle)犬禁食隔夜。除非 另作說明，否則使不具有氮保護基之前藥在給藥之前丄小 日得到法莫替丁（famotidine)之兩個1〇 mg鍵劑以標準化胃 部PH值。以每公斤體重2 mg至4 mg當量之化合物1〇〇將前 藥給藥至正常雄性米格魯犬或門靜脈插入導管之雄性米格 魯犬。除非在表中另作規定，否則以含有丙二醇、聚乙二 醇、乙醇、二甲亞砜、HCL及/或磷酸鹽之水溶液/有機溶 液的形式投與前藥。在中性pH值下緩衝不具有氮保護基之 則藥的調配物以保持穩定性，同時將經氮保護之前藥保持 在酸性PH值下。在給藥後至多24小時，將血樣收集於含有 EDTA-K3作為抗凝劑之管中。將金樣在4它不離心以分離 血漿。藉由在内標存在下添加乙腈至6〇%之最終濃度使蛋 134202.doc -112- 200922603 白沈澱，藉此製備血漿。將樣品（200 μ!〇向下完全乾燥歷 時約30分鐘且以60 Ml 20%乙腈使其復水。 藉由與以正離子多重反應監測模式運作之三重四極質譜 儀耦合之逆相液相層析來分析血漿樣品中之母體核苷含 量。舉例而言，使用 Aquity UPLC BEH C18 1.7 μηι 2.1 X 50 mm管柱及含有1%乙腈/水中的0.2%曱酸之移動相Α及含 有95%乙腈/水中的0.2%曱酸之移動相B來分析一些樣品。 使用二元泵系統來應用以下溶離程式： 表2 時間(min) 流動速率(mL/min) 移動相A(%) 移動相B(%) 0.00 0.650 99.0 1.0 4.00 0.650 25.0 75.0 4.40 0.650 15.0 85.0 4.50 0.650 99.0 1.0 5.00 0.650 99.0 1.0 藉由比較峰面積與由可信儲備溶液製得之七點標準曲線 之峰面積來定量母體核苷之含量。在各分析運作中分析獨 ( 立製備之低品質及高品質控制標準以確保可接受之精確性 及精密度。結果概括於下表中。 表3 :將酯前藥投與經法莫替丁預處理之犬後的最大血 漿濃度及對母體核苷化合物1〇〇之血漿曝露。 化合物編號 Cmax/D (nM/(mg-當量/kg)) AUC〇_〇〇/D (nM_hr/(mg-當量/kg)) 100 38 87 114 34 102 115 25 78 134202.doc -113 - 200922603 107 32 111 105 28 55 135 8 26 134 39 80 117 80 220 127 110 231 132 25 91 106 89 150 136 112 280 139 63 209 143 81 206 122 18 91

Cmax/D為母體核苷化合物100之最大血漿濃度除以每公 斤經給藥體重之化合物100的mg當量數。 AUCVJD為母體核苷化合物100之外推至無限的曝露除 以每公斤經給藥體重之化合物100的mg當量數。 值表示由3隻犬獲得之結果的平均值。 表4 :將酸穩定氮前藥投與犬後的最大血漿濃度及對母 體核苷化合物100之血漿曝露。 化合物編號 Cmax/D (nM/(mg-當量/kg)) AUCo-oo/D (nNlhr/Oiig-當量/kg)) 120 15 43 111 20 75 109 42 95 112 8 ND 110 28 90 118 29 85 128 35 111 119 15 71 123 25 134 134202.doc -114- 200922603

Cmax/D為母體核苷化合物100之最大血漿濃度除以每公 斤經給藥體重之化合物100的mg當量數。 AUCo-oo/D為母體核苷化合物100之外推至無限的曝露除 以每公斤經給藥體重之化合物100的mg當量數。 值表示由3隻犬獲得之結果的平均值。 表5 :將前藥投與犬後之最大血漿濃度及對母體核苷化 合物100之血漿曝露的調配物依賴性。 化合物編號 調配物 Cmax/D (nM/(mg-當量/kg)) AUC〇-〇〇/D (nM*hr/(mg-當量/kg)) 134 0.7 mg/mL(4 mL/kg)、2.8% DMSO、 30% PG、67.2%填酸鹽缓衝液(pH 7.7) 39 80 膠囊中之平均劑量2.73 mg/kg散劑 (65%，平均29.52毫克/膠囊）、35%預膠 凝化澱粉 19 87 0.7 mg/mL(4 mL/kg) > 5% EtOH ' 5% Solutol HS-15、45% PEG、45%水(pH 7，0.01 M磷酸鹽） 140 320 1.4 mg/mL(4 mL/kg)、4% DMSO、40% PG、56%磷酸鹽緩衝液(pH 7.4) 99 278 128 0.91 mg/mL(4 mL/kg)、5%乙醇、5% DMSO、30%水、60% PEG 400(pH 3， HC1) 35 111 0.91 mg/mL(4 mL/kg)、5.0% 乙醇、5% Solutol HS-15、45% PEG、45%水(pH 3.0，0.01 M碌酸鈉） 236 505 117 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、2.7 DMSO、30% PG、67%鱗酸鹽緩衝液(pH 7) 80 220 3.42 mg/mL(2 mL/kg)、4% EtOH、4% Labraso卜 4% Solutol HS 15、8% PG、 30% PEG 400、50%水(以0.2 M擰檬酸三 鈉緩衝，pH 7) 59 314 134202.doc -115- 200922603 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、2.7% EtOH、 2.3% DMSO ' 5% Solutol ' 45% PEG ' 45%水(pH 7)(0.1 M磷酸鹽） 76 220 18.8 mg/mL(4 mL/kg)、4% EtOH、4% Labraso卜 4% Solutol HS 15、8% PG、 30% PEG 400、50%水(0.2 M檸檬酸三 鈉，pH 7) 62 185 膝囊中之平均劑量6.77 mg/kg散劑 (50%，平均75.2毫克/膠囊）、50%乳糖 <4 <51 勝囊中之平均劑量6.91 mg/kg散劑 (50%，平均75.4毫克/膠囊）、43%乳 糖、7%月桂基硫酸鈉 <17 <90 耀·囊中之平均劑量2.80 mg/kg散劑 (50%，平均29.15毫克/勝囊）、50%預膠 凝化澱粉 10 80 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、2.7% DMSO、 30% PG、67.3%水(pH 7)(0.1 Μ磷酸鹽） 10 75 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、2.7% DMSO、 30% PG、67.3%水(pH 7)(0.01 M磷酸鹽） ND ND 0_68 mg/mL(4 mL/kg)、2.5% DMSO、 5% Solutol HS 15、30% PEG 400、 62.5%水(pH 7)(0.2 M檸檬酸三鈉） 96 295 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、1% EtOH、4% Solutol HS 15、4% labraso卜 46% PG、 45%水(pH 7.5)(0.25 M檸檬酸三鈉） 47 163 0.68 mg/mL(4 mL/kg)、1% EtOH、4% Solutol HS 15 ' 4% labrasol > 46% PG > 45%水(pH 7.5)(0.25 M檸檬酸三鈉） 97 339

Cmax/D為化合物100之最大血漿濃度除以每公斤經給藥 體重之化合物100的mg當量數。 AUCo.oo/D為化合物100之外推至無限的曝露除以每公斤 經給藥體重之化合物100的mg當量數。 值表示由3隻犬獲得之結果的平均值。 除非另作說明，否則在以化合物134或117給藥之前1 hr 給予20 mg法莫替丁以增加胃部pH值。 134202.doc -116- 200922603 生物學及藥物動力學實例3.溶解性 使用以下方案及程序來確定某些化合物之溶解性。結果 概括於表6中。 用於溶解性之方案： 1) 將溶液、無菌水或磷酸鹽緩衝溶液（PBS)添加至測試 化合物管中以產生最終濃度1 0 mg/mL。 2) 使樣品管渦旋且在37°C下培育24小時。在培育期期 間，使樣品管渦旋若干次。 3) 培育之後，使管渦旋且使用Eppendorf離心機5415C型 在13,000 rpm下使管離心10 min。若溶液仍渾濁，則使其 離心更長時間直至達成透明上清液。 4) 在水中之5〇% ACN中，將上清液稀釋IX、10X及 100X。 5) 獨立地製備六點標準曲線以產生最終濃度1 pg/mL、5 pg/mL、1 0 pg/mL、20 pg/mL、40 pg/mL及 60 pg/mL。 6) 使用具有UV偵測器之HPLC定量樣品。 7) 根據IX、10X及100X上清液之三個濃度，選擇屬於標 準曲線範圍（1 pg/mL-60 pg/mL)内之值作為最終結果。若 所有結果均在曲線範圍外，則使用稀釋因子來調節以產生 在曲線範圍内之值。 表6 化合物編號 溶解性(震盪燒瓶） 酸穩定性 (1¾，在pH 4.5下之min) 100 0.011 mg/mL PBS <15 min 134202.doc -117- 200922603

101 0.137 mg/mL PBS <30 min 102 0.011 mg/mL PBS 103 < 30 min 105 9.065 mg/mL PBS < 30 min 106 0.065 mg/mL PBS < 30 min 107 9.147 mg/mL PBS 108 0.028 mg/mL PBS <15 min 109 0.215 mg/mL PBS >2小時 110 8.16 mg/mL PBS 111 0.002 mg/mL PBS 112 0.08 mg/mL PBS 113 0.067 mg/mL PBS < 30 min 114 2.950 mg/mL PBS 115 0.134 mg/mL PBS < 30 min 116 0.202 mg/mL PBS < 30 min 117 0.51 mg/mL PBS 118 0.06 mg/mL PBS 119 0.006 mg/mL PBS 120 0.06 mg/mL PBS 134202.doc -118- 200922603 124 6.25 mg/mL PBS <30 min 125 0.051 mg/mL PBS 126 0.04 mg/mL PBS 127 0.133 mg/mL PBS 129 0.12 mg/mL(水） >2小時 130 0.85 mg/mL PBS 131 8.06 mg/mL PBS 132 0.044 mg/mL PBS 133 0.017 mg/mL PBS 134 .067 mg/mL PBS < 30 min 135 7.276 mg/mL PBS <15 min 138 0.032 mg/mL PBS >2小時 生物學及藥物動力學實例4。 酸性溶液中之化學穩定性 使用以下方案及程序來確定某些化合物在酸性溶液中之 化學穩定性（酸穩定性）。結果概括於上表6中。 用於化學穩定性之方案： 1) 製備具有1:1=ACN:H20之測試化合物之25 pg/mL儲備 溶液。 2) 將960 pL pH 4.5化學溶液添加至培育管中。 3) 在37°C下將化學溶液管預培育5 min。 134202.doc -119- 200922603 4) 將40 pL儲備溶液摻料（Spike)於預培育溶液中以產生 最終濃度1 pg/ml且在37。(：下培育。

5) 在各時間點等分1〇〇叫樣品。將1〇〇叫ACN及1〇 pL 内標添加至樣品中。 6) 在LC/MS上渦旋且定量樣品。 生物學及藥物動力學實例5·滲透性 將Caco-2細胞保持於設定為37〇c、9〇%濕度及5% c〇2之 悝溫箱中具有丙酮酸鈉、補充有1% Pen/StrepiGlutmax、 1 /〇 NEAA及1 〇%胎牛血清的Duibecc〇氏改質伊格爾培養基 (DMEM)中。使通道43與61之間的Caco-2細胞在24孔 PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯）板（BD Bi〇sciences)上生長至 融σ ，歷經至少21天。使用來自Invitr〇gen之含有另外1〇 mM HEPES、15 mM葡萄糖之新穎HBSS供體緩衝液（1^值 調節至？116.5)進行實驗。接受孔使用補充有1%38八且1511 值調節至ΡΗ 7·4之HBSS緩衝液。在與輸送緩衝液達到初始 平衡之後，讀取TEER值以測試膜完整性。藉由添加含有 測試化合物之緩衝液開始實驗且在1心及2心時，自受體 隔室取出100 μΐ溶液。以新鮮緩衝液替換經移除之緩衝液 且對關於經移除之物質的所有計算均應用校正。在2個獨 立複製孔中’關於各條件測試各化合物。立即將所有樣品 均收集於400 μΐ 1〇〇%乙腈酸中以使蛋白沈澱且使測試化合 物穩定。將細胞給藥於頂側或底外側（bas〇lateral side)以 測定向前（A至B)及逆向（B至A)滲透性。亦測定經由無細胞 trans-weI1(ceI1 free trans_we„)之滲透性作為經獏之細胞滲 134202.doc •120· 200922603 透f生及^異性結合的度量。為測試非特異性結合及化合 物不穩定性，在實驗結束時對藥物總量定量且將其與存在 於初始給藥溶洛Φ + l 中之物貝相比以作為回收百分比（percent recovery)。藉由LC/MS/MS分析樣品。 如下計算表觀滲透性（Papp)及回收0/〇:

Papp = (^R/i/t)xVr/(AxD〇) 回收 /〇-IO〇x((VrxR12〇)+(VdXDi2Q))/(VdXD〇) 其中， dR/i/t為文體隔室中的累積濃度相對於時間之斜率（以 μΜ/s表示），其係基於在6〇分鐘及12〇分鐘時量測之受體濃 度。 ’

Vr及Vd為以cm3表示之分別在受體及供體隔室中之體 積。 A為細胞單層之面積（〇 33 cm2)。 〇0及〇12。為分別在實驗開始及結束時所量測之供體濃 度。

R〗2〇為在實驗結束時（120分鐘）之受體濃度。 使用上文程序來測定某些化合物之表觀滲透性。在表7 中對資料範圍分類。結果概括於表8中。 表7 ·資料範圍分類··

Papp(A至B)21.〇Xl〇-6 cm/s l.OxlO'6 cm/s>Papp(A^B)>0.5xl〇·6 cm/s 中 Papp(A至Β)<0·5χ10-6 cm/s -- ---------1 134202.doc -121 - 200922603 表8.滲透性 化合物編號 Papp(A 至 B)xl0_6cm/s (Caco-2 A-B) 100 低 101 138 中 134 低 106 114 中 135 中 103 低 113 中 116 低 102 105 高 107 低 115 124 低 108 中 109 低 117 調配物實例 以下為含有式（I)化合物之代表性醫藥調配物。 調配物實例1 疑劑調配物 將以下成份緊密混合且壓製成單刻痕錠劑。 134202.doc -122- 200922603 成份 每個鍵:劑之量，mg 化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 調配物實例2 膠囊調配物 將以下成份緊密混合且負載於硬殼明膠膠囊中。 成份 每個膠囊之量，mg 化合物 200 乳糖，經喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 調配物實例3 懸浮液調配物 使以下成分混合以形成用於經口投藥之懸浮液。 成份 量

化合物 l.og 反丁烯二酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 粒狀糖 25.0 g 山梨糖醇(70%溶液） 13.00 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 134202.doc -123 - 200922603 著色劑 0.5 mg

蒸餾水 適量至100 mL 調配物實例4 可注射調配物 使以下成分混合以形成可注射調配物。

量 0.2 mg-20 mg 2.0 mL 適量至合適pH值 適量至20mL 成份 化合物 (' 乙酸鈉緩衝溶液，0.4 Μ HC1(1 Ν)或 NaOH(l Ν) 水(經蒸館，無菌） 調配物實例5 栓劑調配物 藉由將化合物與Witepsol® Η-1 5(飽和植物脂肪酸之三甘 油醋；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合來製備總重量為 2.5 g之栓劑，且其具有以下組成： 成份 量 化合物 500 mg

Witepsol® Η-15 其餘 134202.doc 124-

Claims (1)

1. 200922603 十、申請專利範圍： L 一種式（I)化合物： 〇

   ^ ) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R係選自由Η及^(co)組成之群；、. R 係選自由以下各基團組成之 紙气群.C丨.6烷氧基、苯基 (Cl_6炫氧基）、、經取代笨基(C⑽氧基）、(Cl6燒 基Kc〇)〇(Cl.6烧氧基）、經取代（Ci 6院 基）（co)o(Cl·6烷氧基）、雜環基（Ci 6烷氧基）、經 取代雜環基（Cw烷氧基）、胺基（Ci_6烷基）、經取代 胺基（C】·6烷基）及醯胺基（Cl 6烷基）； W及W1獨立地選自由以下各基團組成之群：H、cK6烷 基（CO)、胺基（cN6烧基）（co)、經取代胺基（CK6貌 基)(co)、醯胺基(C丨_6烷基)(CO)、雜環基(Ch6烷 基）(CO)、經取代雜環基（Cw烷基）(CO)、（Ch6烷 基XCCOCKCu烷氧基）及經取代（(^_6烷 基XCCOCKCw烷氧基）； W2係選自由以下各基團組成之群：11及C!-6烷基 134202.doc 200922603 (CO)、雜環基（Ci6烷基）(c〇);或ow1與OW2—起 形成-0(C0)0-基團；且 其限制條件為當w、w1及W2為Η時，則R不為Η或 ch3(co)。 2.如請求項1之化合物，其具有式（la):

   (la) 或其西藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W'W1及W2 係如請求項1中所定義。 3.如請求項1之化合物，其具有式（Ib):

   或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Ri係選自由 以下各基^組成之群：k烧氧基、苯基（Cl.6烧氧基）、 丄取代苯基（Cl_6貌氧基）、（Cl-6烧基）((：0)0((：!.6烧氧 134202.doc 200922603 基）、經取代（Cl_6烷基）(C0)0(Cl 6烷氧基）、雜環基（Ci 6燒 氧基）及經取代雜環基（Cw烷氧基）；且W、W1及W2係如 式（I)中所定義。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其中W、W1或W2中之 至少一者為C!-6烷基（CO)。 5. 如請求項4之化合物，其中W及W1獨立地為CN6烷基 (CO)。 6. 如請求項5之化合物，其中w、W1及W2獨立地為CN6烷基 (CO)。 7. 如請求項6之化合物，其中W、W1及W2獨立地選自由以 下各基團組成之群：ch3(co)、CH3CH2(CO)及 (CH3)2CH(CO)。 8·如請求項7之化合物，其中w、W1及W2為CH3(CO)。 9. 如請求項7之化合物，其中w、W〗及W2為CH3CH2(CO)。 10. 如請求項7之化合物，其中w、W1及W2為 (CH3)2CH(CO)。 11. 如請求項7之化合物，其中W為Η。 1 2.如請求項1至3中任一項之化合物，其中W2為Η。 13 ·如請求項1至3中任一項之化合物，其中W1及W2為Η。 14.如請求項1至3中任一項之化合物，其中〇wi與〇w2—起 形成-0(C〇)〇-基團。 15·如請求項3之化合物，其中Ri為（C〗6烷基）（c〇)〇(Ci 6烷 氧基）。 16·如請求項15之化合物，其中R1為（CH3)2CH(CO)OCH20-。 134202.doc 200922603 17. 如請求項丨之化合物，其中Ri為胺基（Ci 6烷基）。 18. 如請求項3之化合物，其中…為經取代雜環基（Ci6烷氧 基）。 19. 如請求項3之化合物，其中W為胺基（Ci6烷基）(c〇)〇(Ci6 烷氧基）。 20. 如請求項3之化合物，其中Rl為經取代胺基（Ci6烷 基）((:0)0((:,.6烷氧基）。 21. 如請求項3之化合物，其中R1為醯胺基π"烷 基）((:0)0((^-6 烷氧基）。 22. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係 選自由以下各物組成之群： 己酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫_2,3,5,6_四氮雜_苯并 [cd]奠_2-基）-3,4-二羥基_4_甲基-四氫·呋喃_2_基甲酯 (101); 己酸5-(9-胺基側氧基·6,7-二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯并 [cd]奠-2-基）-3-己醯氧基-4-羥基-4-甲基_四氫_呋喃_2_基 曱酯（102); 碳酸5-(9-胺基_7_側氧基二氫_2,3,5,6_四氮雜_苯并 [cd]奠-2-基）-3,4-二羥基-4-甲基-四氫-呋喃_2_基甲酯戊 酯（103); 2-胺基-N-[2-(3,4-二羥基-5-羥曱基_3_甲基_四氫_呋喃_ 2-基）-7-側氧基-6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜_苯并[叫萁_ 9-基]-乙醯胺（104); 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7-二氫·2,3,5,6_四氮雜_苯 134202.doc -4 - 200922603 并[cd]奠-2-基）_3,4_二羥基_4·甲基_四氫_呋喃 (105)； -2-基曱 酯 ,異丁酸6·(9-胺基_7_側氧基·6,7•二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯 开舆-2-基）-6a_曱基_2_側氧基_四氫1喃幷[π d][1，3]間二氧雜環戊烯-4-基甲酯（1〇6); 乙酸5介胺基_7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5， —基一基-4-甲基-…二= (107) ; 土 τ 曰 二酸M9-胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯并 c J、·2-基）-6a-甲基-2-側氧基-四氫-呋喃幷 間一氧雜環戊烯-4-基曱酯（1〇8); 異丁酸2-(3,4-二羥基_5_羥曱基_3_曱基_四氫-呋喃-2_ 基）_7·側氧基_6,7-二氫-2H-2,3,5,6-四氮雜-苯并㈣莫冬 基胺甲醯氧基曱酯（1〇9);

   2/胺基_3_甲基_丁酸4_羥基_2_羥甲基_5_(9_異丁醯氧基 甲軋基羰基胺基-7-側氧基_6,7_二氫·2,3,5,6_四氮雜_苯并 [cd]奠-2-基）_4_甲基-四氫_呋喃_3_基酯（11〇); 異丁酸5-(9-乙醯氧基甲氧基羰基胺基_7_側氧基_6,7_二 氫_2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_4_羥基_2_異丁醯氧 基甲基·4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯（111); 異丁酸2-(4-乙醯氧基_3_羥基_5_羥甲基_3_甲基-四氫_ 夫喃-2-基）_7·側氧基_6,7_二氫_2H_2,3,5 6_四氮雜-苯并 [cd]奠_9_基胺甲醯氧基甲酯（ιΐ2” 己酸5-(9胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6四氮雜_苯并 134202.doc 200922603 [cd]奠-2_基）·4_經基_2_羥甲基_4_甲基-四氫咬喃_3_基醋 (113) ； 乙酸5-(9-胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯并 Μ]奠_2_基）-4一經基~2-經甲基-4-甲基-四氫-咬喃-3-基商旨 (114) ； 異丁酸5_(9_胺基·7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯 并[cd]奠_2_基）_4_經基_2_羥曱基_4_甲基-四氫-咬喃_3基 酯（115); ' 9_胺基_2_(6_羥曱基-3a-曱基-2-側氧基_四氫-呋喃幷 [3,4-dni，3]間二氧雜環戊烯_4_基）_2,6_二氫_2,3 5 6_四氮 雜-苯并[cd]奠-7-酮（116); 乙酸4-乙醯氧基-2-乙醯氧基曱基_5_(9_胺基_7_側氧基_ 6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_4_甲基_四氯_ 呋喃-3-基酯（117); 異丁酸2-(4-乙醯氧基_5·乙醯氧基甲基_3•羥基_3_甲基_ 《 四氫-咬喃-2-基）-7_側氧基_6,7_二氫_2H_2,3,5,6四氮雜一 苯并[cd]奠-9-基胺甲醯氧基曱酯（118); 異丁酸4-羥基-3_異丁醯氧基_4_甲基_5_[9_(5_甲基_2•側 氧基-[1，3]間二氧雜環戊烯·4·基甲氧基幾基胺基側氧 基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[(^]奠_2_基]_四氫·呋喃_ 2-基曱酯（119); 乙酸3-乙醯氧基_5·(9_乙醯氧基甲氧基幾基胺基·7•側 氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_4_羥基-4-曱基-四氫-呋喃-2-基甲酯（12〇); 134202.doc 200922603 2-胺基-3-甲基-丁酸2_(3_羥基_4_異丁醯氧基_5_異丁醯 氧基甲基-3-甲基-四氫_呋喃_2_基）_7_側氧基_6,7_二氫_ 2H-2,3,5,6-四氮雜_苯并[cd]奠冬基胺甲醯氧基曱醋 (121); 3-嗎啉-4-基-丙酸5_(9_胺基：側氧基_6,7_二氫_ 2,3,5,6·四氮雜-苯并[cd]奠-2-基)-4-羥基-4-曱基-3-(3-嗎 啉基-丙醯氧基）_四氫-呋喃-2-基甲酯（122); 異丁酸2-(3,4-二乙醯氧基_5_乙醯氧基甲基_3_曱基-四 氣十南-2-基）-7-側氧基_6,7_二氯_2h_2,3,5,6_四氣雜-苯 并[cd]奠-9-基胺甲醯氧基曱酯（123); 2-乙醯胺基-3-甲基·丁酸5_(9_胺基_7_側氧基_6,7_二氮. 2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]f _2_基）_3,4_二羥基_4曱基-四 氫-D夫°南-2-基曱醋（124);

   異丁酸4-經基-2-經甲基_5_(9_異丁醯氧基甲氧基幾基 胺基-7-側氧基-6,7_二氫_2,3,5,6_四氮雜_笨并㈣]奠_2_ 基）-4_曱基-四氫-呋喃-3-基酯（125); [2-(3,4-二經基_5_經甲基_3_甲基，氫_咬喃_2_基）_7側 氧基-6,7_二氫-2Η·2,3,5,6_四氮雜.苯并㈣奠_9_基]-胺基 甲酸5-甲基-2-側氧基仙]間三氧雜環戍婦冰基甲醋 (126)； 丙酸H9-胺基-7-側氧基_6,7-二氫_2,3,5,6_四氣雜-苯并 [cd]奠-2_基)·4·甲基·3,4_雙-丙醯氧基-四氫·呋喃_ 酯（127); 異丁酸4-經基-3-異丁醯氧基·5_(9_異了酿氧基甲氧基 134202.doc 200922603 羰基胺基_7_側氧基·6,7_二氫_2,3,5,6_四氣雜_ 本并[cd] Μ 2-基）-4-曱基-四氫-呋喃_2-基甲酯（128) ; · 異丁酸3,4-二經基-5-(9-異了醯氧基曱氧基M基胺基_7_ 側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[Cd]奠_2_基）_4_甲 基-四氫-呋喃-2-基曱酯（129); 丙酸5·(9-胺基-7-侧氧基_6,7_二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并 [cd]奠-2-基）-4-麵_基-4-曱基-3 -丙醯氧基-四氫^夫喃_2_基 甲酯（130); 丙酸5-(9-胺基-7-侧氧基_6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并 [cd]奠-2-基）-3,4-二羥基_4_甲基-四氫-呋喃_2_基甲酯 (131)； 異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7_二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯 并[cd]奠-2-基）-3,4-雙-異丁醯氧基_4_甲基-四氫-呋喃_2_ 基甲酯（132); 異丁酸4-乙蕴氧基-5-(9-胺基-7-側氧基_6,7_二氫_ 2,3,5,6-四氮雜-苯并[(：£1]奠-2_基）_3_異丁醯氧基_4-甲基_ 四氫-呋喃-2-基甲酯（133); 異丁酸5-(9·胺基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯 并[cd]奠-2-基）·4-羥基-3·異丁醯氧基_4_甲基_四氫_呋喃_ 2-基甲酯（134); 乙酸3-乙醯氧基_5_(9_胺基_7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_ 四氮雜-苯并[cd]奠-2-基）-4-羥基-4-甲基-四氫-呋喃_2•基 甲酯（135); 異丁酸4-乙醯氧基_5_乙醯氧基甲基_2_(9_胺基_7_側氧 134202.doc 200922603 基-6,7- —氫_2,3,5,6-四氮雜-笨并[cd]奠_2_基）·3_甲基-四 氫-呋喃-3-基酯（136); [2-(3,4_二美至基-5_經甲基_3、甲基_四氫_〇夫喃_2_基）_7_側 氧基-6,7-二氫_2Η_2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠·…基]-胺基 甲酸戊酯（138); ,異丁酸5-(9-胺基-7-側氧基-6,7_二氣_2,3,5,6•四氮雜_苯 并[cd]奠-2-基）·2·羥甲基_4·異丁醯氧基_4•甲基_四氫呋 喃-3-基酯（139); 3-嗎啉_4_基-丙酸4_乙醯氧基_5_乙醯氧基曱基_2_(9·胺 基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜_苯并[(：(1]奠_2_基）_ 3- 曱基-四氫-呋喃_3·基酯（14〇); 異丁酸5-(9-苄氧羰基胺基-7-側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_ 四氮雜-苯并[cd]奠-2-基）-4-羥基-3-異丁醯氧基_4_曱基_ 四氫-呋喃-2-基曱酯（141); 3-嗎啉-4-基-丙酸4-乙醯氧基-2-乙醯氧基甲基_5_(9_胺 基-7-側氧基-6,7-二氫-2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_ 4- 甲基-四氫-呋喃_3_基酯Q42); 己酸5·(9_胺基-7_側氧基_6,7_二氫_2,3,5,6_四氮雜-苯并 [cd]奠-2-基）-4-己醯氧基-2-羥甲基-4-曱基_四氫·呋喃_3_ 基酯（143); 3-嗎啉_4·基-丙酸5_(9_胺基_7_側氧基_6,7-二氫_ 2,3,5,6-四氮雜-苯并[cd]奠_2_基）_3,4_二羥基_4_曱基-四 氫-呋喃-2-基曱酯（144); 異丁酸2-{4-[2-(2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基）_乙醯氧 134202.doc -9^ 200922603 基]_3,基I經甲基_3·甲基-四氫咳喃-2-基}-7-側乳基_ 6.7- 二氫-2Η-2,3,5,6·四氮雜_苯并㈣f _9•基胺f醯氧基 甲酯（145);及 2_节氧M基胺基·3_甲基丁酸2-(3-經基_4_異丁醯氧基_ 5_異丁醯氧基甲基_3_甲基_四氫-呋喃_2_基”-側氧基_ 6.7- 一 κ-2Η-2,3,5,6-四氮雜·苯并[cd]奠冬基胺甲醯氧基 甲酯（146)。 23. -種醫藥組合物’其包含醫藥學上可接受之載劑及治療 有效量的如請求項卜2、3或22中任一項之化合物。 24. -種如請求項卜2、3或22中任一項之化合物之用途， 其用於製備用以治療患者中至少部分由黃病毒 (F/州v灿e)家族病毒巾之病毒介導的病毒性 物。 飛 25. 如明求項24之用途，其中該病毒性感染為。型肝炎 之病毒性感染。 26. 種製備式（II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之 法： 孤

   w〇 (Π) v、中w為視情況經取代之匸1 該方法包含 ，烷基（CO) 134202.doc -10- 200922603 (a)使式（Ila)化合物：

   其中W及W1獨立地為Η或視情況經取代之CN6烷基（CO)， 與視情況經取代之C,_6烷基（CO)OH及醯胺偶合劑反應， 以形成式（II)化合物；及 (b)視情況使式（II)化合物與酸反應，以形成其醫藥學 上可接受之鹽。 134202.doc -11 - 200922603 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   134202.doc