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TW200922578A - Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof - Google Patents

Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof Download PDF

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Publication number
TW200922578A
TW200922578A TW097140281A TW97140281A TW200922578A TW 200922578 A TW200922578 A TW 200922578A TW 097140281 A TW097140281 A TW 097140281A TW 97140281 A TW97140281 A TW 97140281A TW 200922578 A TW200922578 A TW 200922578A
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TW
Taiwan
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compound
alkyl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW097140281A
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English (en)
Inventor
Yan Xia
Craig D Boyle
William J Greenlee
Samuel Chackalamannil
Charles Lee Jayne
Andrew W Stamford
Xing Dai
Joel M Harris
Bernard R Neustadt
Santhosh Francis Neelamkavil
Unmesh G Shah
Claire M Lankin
Hong Liu
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Description

200922578 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙環雜環衍生物，包含雙環雜環衍生物之 、-、δ物及使用该雙環雜環衍生物以在病患中治療或預防 肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、新陳代謝病症、心血管疾 病或與GPR119之活性有關聯病症之方法。 【先前技術】
雖^。午夕叉體種類存在於人類中，但顯然最豐富且治療 上有關聯者係以G蛋白質偶合受體（GPCR或GpcRs)種類表 示。據估計約有100,000個基因在人類基因組内，而其中， 據估計大約2%或2,000個基因會對GpcR進行編碼。一些受 體，包括GPCR，其内源配位體已被確認者，係被稱為，，已 知”受體，然而其内源配位體尚未被確認之受體，係被稱為 孤兒”受體。GPCR代表一項關於發展醫藥產物之重要領 域，如藉由以下事實所証實，醫藥產物已從1〇〇種已知GpcR 之大約20種中發展出。此特點並非僅只是字義上，特別是 在GPCR之情況中。 GPCR係共用一個共同結構主體。所有此等受體具有介於 22至24個疏水性胺基酸間之七種順序，其係形成七種“螺 旋結構，其每一個係跨越細胞膜（各跨距係藉由數目確認， 意即跨膜-1 (ΤΜ-1)、跨膜_2 (ΤΜ-2)等）。跨膜螺旋結構係藉由 跨艇-2與跨膜-3、跨膜-4與跨膜_5及跨膜_6與跨膜_7間之胺 基酸股鏈，在細胞膜之外部或”胞外&quot;側面上接合（此等係個 別被稱為”胞外”區域1、2及3 (EC-1、EC-2及EC-3))。跨膜螺 135509-1 200922578 旋 構亦藉由跨膜與跨膜_2、跨膜與跨膜_4及跨膜j與 7 門之胺基•股鏈，在細胞膜之内部或”胞内&quot;侧面接 合（此等係個別被稱為”胞内，，區域1、2及3 (IC_1、忙_2及 ))又te之羧基（C&quot;)末端係位於細胞内之胞内空間 中’而受體之&quot;《&quot;(&quot;N&quot;)末端係位於細胞外部之胞外 中。 叙而δ，當内源配位體與受體結合時（經常被稱為受體 n化作m胞㈣域之構形上有變化，其允許在胞 内：域與胞内”G_蛋白質'’間之偶合。已報告GPCR關於G蛋 白質係為|，混雜&quot;’意即GPCR可與超過一種G蛋自f交互作 用。參閱Kenakin，T·，莖命存學廣办牡1〇95 〇988)。雖然有 其他G蛋白f存在’但目前㉔、&amp;、Gi及G。係'為已被確認 蛋白貝。與G-蛋白偶合之内源配位體活化GpcR會開始 一種發出訊息階式反應過程（被稱為，，訊息轉導„)。在正常 心、件下’ 1fl息轉導最後會造成細胞活化或細胞抑制。一般 認為圈環以及受體之缓基末端會與〇蛋白質m乍用。 在生理學條件T ’ GPCR係存在於細胞財，在兩種不同 構^之間呈平衡：”不活性’’狀態與’’活性”狀態。呈不活性 狀心之又體不能夠連結至胞内發出訊息轉導途徑以產生生 物回應。改變受體構形至活性狀態’允許連結至轉導途徑 (、工由G蛋白為）’亚產生生物回應。受體可藉由内源配位 體或化合物，譬如藥物，被安定化呈活性狀態。 &amp;蛋白質偶合受體之調制已被充分研究，以控制各種代 謝病症。受體GPR1 i 9，-種被描述於例如基因銀行（GenBank) 135509-1 200922578 中之G-蛋白質偶合受體（參閱，例如收受號碼XM.sub.-- 066873 與AY288416)，其小分子調制劑已被証實可用於治療或預防 某些代謝病症。GPR119為選擇性地被表現於胰/5細胞上之 G蛋白質偶合受體。GPR119活化作用會導致胞内cAMP含量 之升高，與被偶合至Gs之GPR119 —致。對GPR119之催動劑 係於活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，及於活體内降 低經提高之血糖含量。參閱，例如國際申請案WO 04/065380、 WO 04/076413及EP 1338651，其中每一案之揭示内容係以其全 文併於本文供參考。 美國專利序號10/890,549揭示吡唑并[3,4-d]嘧啶醚類及相關 化合物，作為GPR119受體之調制劑，其可用於治療各種代 謝相關病症，譬如第I型糖尿病、第II型糖尿病、不適當葡 萄糖容許度、胰島素抗藥性、高血糖、血脂肪過多、血三 酸甘油酯過多、高膽固醇血症、脂血症障礙或徵候簇X。 此等化合物亦被報告為可在哺乳動物中用以控制體重增 加，控制食物攝取及引致饜足。此等GPR119調制劑之有希 望性質，於此項技藝中，顯示對於具有經改良之功效與安 全性作用形態之其他小分子GPR119調制劑之需求。本發明 係訴求此項需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（I)化合物： 135509-1 -10- 200922578
及/、藥子上可接受之鹽、溶劑合物、
異構物，其中： μ體樂物及立體 :為芳基或，5_或6項雜芳基’其中任—個可視情況被至高 —土團取代’取代基可為相同或不且係選自：烷基、 方基、烯基、環烷基、環烯基、_烷基、羥烷基、_基、 -ΟΗ、-0,垸基、办烧基、识完基_〇Η、錢基侃基〇_ 芳基、-次烧基-α烧基、-CN、娜4)2、—C(0)H、_c(〇)r4、 -c_r、c(0)n(r4)2、_NHC(0)R4、删s(〇)mR4、錢R4 及 -S(0)mN(R4)2 ； B為芳基或雜芳基’其中任—個可視情況被至高4個基團 取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷基、芳基、 烯基、環烷基、環烯基、鹵烷基、羥烷基、雜芳基、鹵基、 -OH、-Ο,烷基、_〇_烷基、_〇_芳基、_次烷基_〇_烷基、_次烷 基-S(0)2 -烧基、-CN、-N(R4 )2、-C(〇)H、-C(0)R4、-C(0)OR4、 -C(0)N(R4)2、-NHC(0)R4、-NHS(0)mR4、_s(0)nR4 及-S(0)mN(R4)2， 其中環烷基或雜芳基取代基可為未經取代，或視情況被R9 取代，且其中當B為芳基時，此芳基可視情況稠合至4至7-員環烷基或環烷醯基； 135509-1 11 - 200922578 w為鍵結、次燒基、_c(0)·、_c(〇) 〇_、_c⑼各、_柳)_、 -S(0)2_、-S(0)2-N(R10)-或-C(〇)-N(R10)-; X 為-CXR1)?-、-〇-、_n(R10)-4_s一； Y為-0-(次烷基）t-、—NCR1 〇H次烷基）t•或j ; Z 為單鍵、雙鍵、-c(0&gt;、_c=N0Rl2、_C=C(RI4)2、·_ 、 -〇-、-N(R]。)-或-s(0)n- ’以致當9為〇時，z不為雙鍵；
Ri之各存在處係獨立㈣、燒基、環燒基' _基或视7 ; 其中院基可為未經取代，或視情況被—或多個下列基團取 代：烧基、-OH或耀4 )2 ;且其中任兩個成對ri基團和彼 等所連接之共用碳原子-起可接合以形成螺環狀m員 環烧基、螺環狀3-至6-員雜戟基或螺環狀3_至卜員雜環稀 基；及其中存在於個別環碳原子上之任兩個r1基團可接合， 以形成環炫基或雜環院橋基；且其中當任何r1基團為-〇h 時，則基團所連接之碳原子亦不連接至另一個氧原子或 至氮或画原子； k R2之各存在處係獨立為Η或烷基； R3為烧基、-(讀基）t，基、仅院基）tj基、·(次炫 基）t-C(0)R、_(次烧基）^烧基、次烧基-㈣基…次炫基 ^(次烧基）「芳基、—次烧基-S-芳基、-次院基姆4 )C(0)⑽ 基、-CH(環垸基)2、.環烧基)2、伽基)「芳基、（次炫 基V%院基、(次烧基)「環稀基、(次烧基)「雜環烧基、_(次 院基)「雜環稀基或·(次烧基)「雜芳基，其中芳基、環烧基、 壞烯基、雜環院基、雜環稀基或雜芳基可為未經取代，或 視情況被R9取代； 135509-1 12- 200922578 R4之各存在處為Η、烷基、環烷基或-(次烷基）t-烯基，其 中烷基為未經取代，或視情況被鹵基、-OH或-0-烷基取代； R7為Η或烷基； R9表示1至4個選用取代基，其可為相同或不同，且其係 選自烧基、稀基、炔基、鹵基、鹵烧基、_CN、-Ν〇2、-〇(次 烷基）t-R13、-S-(次烷基）t-R】3、_N(R13)_(次烷基）t_R13、_(次烷 基）t-R13、-c(o)-(次烷基）t-R13、-C(0)0-(次烷基）t-Rl3、 _N(R7 )C(Q)-(次烷基）t -R13、‘C(0)N(R7)-(次烷基）t -R丨 3、-〇C(〇)•(次 烷基）t-R13、_N(R7)C(〇)N(R7)_(次烷基）t_R〗3、_n(r7)c(〇)〇_(次烷 基）t-R13、-s(o)-(次烷基）t_R丨 3或_5(0)2(次烷基）t_Rl3 ; 0為Η、烷基、芳基或_C(0)0R4 ,其中烷基係為未經取 代’或視情況被-OH或-0_烷基取代； R為Η、烧基或芳基；
Ri3之各存在處係獨立為Η、鹵烷基、芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； R1 4之各存在處係獨立為Η、烷基或芳基，或兩個rM基圑 矛彼等所連接之碳原子合併以形成環烷基或雜環烷基； m之各存在處係獨立為丨或之； η之各存在處係獨立為〇、丨或2; Ρ為0、1或2 ; q為〇、1或2 ; Γ為0、1或2 ; s為0、1或2 ; t之各存在處係獨立為0或1;且 135509-1 -13- 200922578 u為〇 ' 1或2。 於另一方面，本發明係提供式（II)化合物：
及其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體 異構物，其中： A為芳基或-5-或6-員雜芳基，其中任一個可視情況被至高 4個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷基、 芳基、烯基、環烷基、環烯基、_烷基、羥烷基、鹵基、 鹵烧基、烷基、烧基-OH、-〇-烧基烧基、_〇 芳基、-次烷基-〇-烷基、-CN、-N(R4)2、_c(〇)H、-C(〇)R4、 -C(0)0R4、_c(〇)n(r4)2、nhc(〇)r4、_NHs(〇、R4、(⑺，及 _S(〇)mN(R4)2，以致當γ為·〇_時，A不為笨基或吡啶基； B為芳基或雜芳基，其中任一個可視情況被至高4個基團 取代’取代基可為相同或不同，且係選自：烷基、芳基、 烯基、環烷基、環烯基、_烷基、羥烷基、雜芳基、_基' -〇H、-Ο-ΐ烷基、_〇·烷基、_〇_芳基、_次烷基_〇烷基、_cn、 -N(R4)2、-C(0)H、_C(0)R4、-C(0)0R4、，c(〇)n(r4)2、_NHc(〇)r4、 -_(〇)’、-S(0)nR4及-S(0)mN(R4)2 ’其中環烷基或雜芳基 取代基可為未經取代，或視情況被R9取代，且其中當b為 芳基％，此芳基可視情況稠合至4至7_員環烷基或環烷醯
Ϊ 35509-J -14- 200922578 基’其中此4至7-員環烷基或 情況被R9取代； 環烷醯基可為未經取代，或視 -S(O)-、-S(0)2-、 W為鍵結、次烷基、-c(〇)-、_c(0)七 -SCOh-NCR1 〇)—或 _C(〇)_N(Ri 〇)·; X 為-CXR1)^、_〇_、 Y為-〇-(次烷基）t_ -Y-A-X-B關於變數γ所連接 態； -N(R10)-或-s-; _N(Rl())-(次烷基）t-或-S-; 之雙環狀環可呈外向_ 以致基團 或内向-組 f
而當Υ不為-C(R】）2 _時，R為R4 ; 、烧基、環烷基、_基或_〇r7 ; 當Υ為-C(R】)2-時，R為Rl， R1之各存在處係獨立為Η 或任兩個成對Ri基團和彼等所連接之共用碳原子一起接 合’以形成螺環狀3-至6_員環院基或螺環狀3_至6員雜芳基； 或存在於相鄰碳原子上之任兩個R1基團和彼等所連接之相 鄰碳原广一起接合’以形成稠合之3-至6-員環烷基、稠合之 3至6員雜芳基或稠合之芳基；且其中垸基可為未經取代， 或視情況被一或多個下列基團取代：-0-烷基、_0H或 _N(R4)2 ;及其巾選用《雙鍵可存在於任兩個相鄰環碳原 子之間； R為烷基、-(次烷基）r烯基、_(次烷基炔基、次烷 基）t C(0)R —(-人烷基）r鹵烧基、-次烧基-〇-燒基、_次烧基 -〇-(次烷基）「芳基' _次烷基-s_芳基、_次烷基_n(r4)c⑼〇烷 基、-CH(環烷基）2、_CH(雜環烷基）2、_(次烷基）t_芳基、次烷 基）t-%烷基、-(次烷基）t_環稀基、_(次烷基）t_雜環烷基、次 烷基）t-雜環烯基或_(次烷基）r雜芳基，其中芳基、環烷基、 135509-1 200922578 環烯基、雜《基 '雜環烯基或雜芳基可為未經取代，或 視情況被R9取代； R4之各存在處為Η、烷基、環烷基或次烷基烯基，其 中烷基係為未經取代，或視情況被鹵基、_〇H或烷基取 代； R之各存在處係獨立為Η、烷基、_(次烷基）t _芳基、雜環 烷基、雜芳基或環烷基； R之各存在處係獨立為Η或燒基； R9表不1至4個選用取代基，其可為相同或不同，且其係 選自烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、_CN、_ν〇2、_〇_(次 烷基）t-R13、_s-(次烷基）t_Ri3、_N(Rl3)_(次烷基）^13、_(次烷 基）t -R1 3、-C(〇)-(次烷基）t _R〖3、_c(〇)〇 (次烷基3、_n(r7 (次烷基）t-R13、-C(0)N(R7)-(次烷基）t_Ri 3、_0C(0)_(次烷基)t_Ri 3 、-N(R7)C(0)N(R7)-(次烷基)t_Ri3、_n(r7)c(〇)〇_(次烷基)「r]3、 -S(0)-(次烷基）t-Rl 3 或 _S(〇)2(次烷基）t_Rl 3 ; R1 0為H、烷基、芳基或_c(〇)〇R4，其中烷基係為未經取 代’或視情況被-OH或-0-院基取代； R13之各存在處係獨立為Η、_烷基、芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； m之各存在處係獨立為1或2 ; n之各存在處係獨立為〇、1或2; Ρ為範圍從0至3之整數，以致ρ與q之總和係為至少1 ; q為範圍從0至3之整數； r為範圍從0至3之整數，以致Γ與s之總和係為至少1 ; 135509-1 -16- 200922578 s為範圍從〇至3之整數.且 t之各存在處係獨立為〇或工 於另方面，本發明係提供式（m)化合物
、R3 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 異構物，其中： 酉旨 前體藥物及立體
A為芳基或_5.或6-員雜芳基，其中任—個可視情況被至高 4個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烧基、 芳基稀基ϋ基、環稀基、_烧基m基、齒基、 -0H、-〇-函烧基、_〇_院基、_〇_院基_〇H、办统基_〇烧基 芳基、-次烧基-0-烧基、_CN、_N(R4)2、_c(〇)h、_c(〇)r4、 -C(〇W ^ -C(0)N(R^)2 . -NHC(0)R4 . -NHS(0)mR4 . _S(〇)nR4A -S(0)mN(R4)2，以致當Y為_〇_時，A不為苯基或吡啶基； B為芳基或雜芳基，其中任—個可視情況被至高4個基團 取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烧基、芳基' 烯基、環烷基、環烯基、鹵烷基、羥烷基、虐基、_〇H、_〇_ 鹵烷基、-〇-院基、-〇-芳基、-次烷基燒基、_CN、_n(r4)2、 -C(0)H、-(：(0)Κ4、_C(〇)〇R4、-C(〇)N(r4)2、nhc(〇)r4、NHs(〇)mR4 、-S(〇)nR4及-S(0)mN(R4)2，其中環烷基取代基可為未經取 代’或視情況被R9取代，且其中當B為芳基時，此芳基可 ! 35509-! 200922578 視情況稠合至4至7-員環烧基或環垸隨基. W為鍵結、次烷基、_c(〇)-、_c(〇 、 -MO)-、_s(0)2 -S(0)2 -N(R】0)-或（(0)娜丨 〇)-; X 為-C^R1)?-、-Ο-、-N(R10)-或-S-; Y為-0-(次院基）t- 以致基團 或内向-組 -N(RlG)-(次烷基）「或-s -Y-A-X-B關於變數Y所連接之雙環狀環可呈外向 態； ° 當Υ為-C(RV時，，而當γ不為_C(RV時，尺為卜 RI之各存在處係、獨立為Η '烧基、環貌基、4基或领7 ·’ 或任兩個成對基團和彼等所連接之共用碳原子一起接 合，以形成螺環狀3-至6-員環烧基或螺環狀3_至6_員雜芳 基，或存在於相鄰碳原子上之任兩個R1基團和彼等所連接 之相鄰碳原子-起接合，以形成稠合之3_至6_員環烷基、稍 合之3-至6-貞料基或稠合以基；且其Μ基可為未經取 代，或視情況被一或多個下列基團取代：_〇_烷基、或
娜％;及其中選用内環雙鍵可存在於任兩個相鄰環碳原 子之間； R2之各存在處係獨立為Η、烷基、鹵基或_〇η ; R3為烷基、-(次烷基）t-烯基、_(次烷基）t_炔基、（次烷 基）t-C(0)R4、-(次烷基）t-_烷基、-次烷基_〇_烷基、_次烷基 -〇-(次烧基）t-芳基、-次烷基-S-芳基、-次烷基_N(R4)c(〇)〇_烷基、 -CH(環烷基）2、_CH(雜環烷基）2、-(次烷基v芳基…(次烷基I 袼烷基、-(次烷基）t-環烯基、-(次烷基雜環烷基、次烷基 雜環烯基或-(次烷基）t -雜芳基’其中芳基、環烷基、環烯基、 135509-1 -18 - 200922578 雜環烧基、雜環烯基或雜芳基可為未經取代，或視情況被 R9取代； R4之各存在處為Η、烷基、環烷基或_(次烷基）t_烯基，其 中烧基係為未經取代’或視情況被鹵基、-OH或-〇-烷基取 代； R5之各存在處係獨立為H、烷基、_(次烷基）t_芳基、雜環 烧基、雜芳基或環烷基； R7之各存在處係獨立為Η或烷基； R9表不1至4個選用取代基’其可為相同或不同，且其係 選自烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、_CN、_ν〇2、_〇_(次 烷基VRU、_S-(次烷基）t_Ri3、_N(R〗3)_(次烷基）t_Rl3…(次烷 基）t-R1 3、-C(〇)-(次烷基）t_Rl 3、_C(〇)〇_(次烷基3、_n(r7)c(〇)_ (次烷基）t-R1 3、_C(〇)N(R7 次烷基 \ _Rl 3、_〇c(〇)_(次烷基 \ _r1 3 、-N(R7 )C(0)N(R7)-(次烷基）t -Ri 3、_n(r7 )c(〇)〇_(次烷基 \ _Rl 3、 -S(〇H次院基）t _Rl 3 或 _s(〇)2 (次烧基）t —3 ; R10為H、烷基、芳基或_c(0)0R4，其中烷基係為未經取 代，或視情況被-OH或-0-：):完基取代； R1 3之各存在處係獨立為Η、_烷基、芳基、環烷基、環 烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； m之各存在處係獨立為1或2 ; η之各存在處係獨立為〇、1或2; Ρ為〇、1或2 ; q為0、1或2 ; r為〇、1或2 ; 135509-1 -19- 200922578 s為0、1或2;且 t之各存在處係獨立為〇或i。 於進一步·方面’本發明係提供式（IV)化合物
,R3 f 一 ，廿別’口仍日日、刖涯罙柳反立體 異構物，其中： w為鍵結、_c(0卜 _c(〇)_〇_、_s(〇)2_、_s(〇)2娜力·或 -C(O)-N(R]0)-; ’ y為-c(r】)2-、-α、_n(r1 0)_或_s_;以致基團_mb關於 變數、Y所連接之雙環狀環可呈外向-或内向-組態； Ζ 為鍵結 _C(Rl )2 -、-〇-、-N(R〗〇)-或 _s-; 當Y為-C(RV時，R為f而當γ不為·C(R1)2斗 R1之各存在處係獨立為Η、烷基 ， #-11&gt;1 « ^ 土 4 ’或任兩個 成對R基團和彼等所連接之共用 n s r %接合，以形成 累衣狀3-至6-貝％烷基或螺環狀3_至6 相鄰碳原子上之彳壬兩個蘭 貝雜方基’或存在於 厌原子上之任兩個R]基團和彼等所連接之 —起接合，以形成稠合之3_至6 厌，、子 ^ ^ 貝衣烷基、稠合之3- $ 。 雜方基或稠合之芳基；且其争 至6-貝 烷基可為未經取代，或視情 135509-1 -20- 200922578 況被一或多個下列基團取代：烷基、-OH或-N(R4)2;及其 中通用内玉讀鍵可存在於任兩個才目鄰環碳原子之間； A係獨立為芳基或_5-或6-員雜芳基，其可視情況被至高4 個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷基、 芳基、烯基、環烷基、環烯基、虐烷基、羥烷基、_基、 OH、-0-鹵烷基、_〇_烷基、·〇芳基、_次烷基烷基、-cN、 N(R4)2、-C(〇)H ' -C(0)R4、_c(〇)〇R，4、_c(〇)n(r4)2、-nhc(〇)r4 ' _NHS(〇)mR4、-S(0)nR4 及-S(〇)mN(R4)2 ; B係獨立為芳基或_5_或6_員雜芳基，其可視情況被至高4 個基團取代’取代基可為相同或不同，且係選自：烧基、 芳基、稀基、環烷基、環烯基、！|烷基、羥烷基、函基、 -OH、-0-鹵烧基、_〇_烧基、_〇_芳基、-次燒基_〇烧基、_cn、 -N(R4 )2、-C(〇)H、-C(0)R4、-C(0)0R4、-C(0)N(R4 )2、-NHC(0)R4、 -NHS(0)mR4、-S(〇)nR4 及-S(0)mN(R4)2 ; R2之各存在處係獨立為H、烷基、鹵基或-OH ; R3為規基、稀基、快基、鹵：!:完基、-次烧基-〇_(次烧基）t_ 芳基、-次烷基-S-芳基、-次烷基-N(R4)C(0)0-烷基、-CH(環烷 基）2、-CH(雜環烷基)2、-(次烷基）t-芳基、-(次烷基）t-環烷基、 -(次烷基）t-環烯基、-(次烷基X-雜環烷基、-(次烷基）t-雜環烯 基或-(次烷基）t-雜芳基，其中芳基、環烷基、環烯基、雜環 烷基、雜環烯基或雜芳基可為未經取代，或被至高4個取代 基取代，取代基可為相同或不同，且係選自烧基、鹵烧基、 經烧基、鹵基、-OH、-0-鹵烧基、-0-烧基、-〇-芳基、-S-鹵 烷基、-次烷基-〇-炫基、-CN、-N(R5)2、-C(0)H、-C(0)R5、 135509-1 -21 - 200922578 -NHC(0)R5、-NHS(0)mR5、s(〇)nR5 及 -C(0)0R5、-C(0)N(R5)2、 -S(0)mN(R5)2 ； R4為H或烷基； 雜環 R5之各存在處係獨立為H、烷基、-(次烷基）t—芳基 烧基、雜芳基或環燒基； R1 0為Η、烷基、芳基或_c(〇)〇r3 ; m之各存在處係獨立為〗或2; η之各存在處係獨立為〇、1或2; Ρ為0、1或2 ; q為0、1或2 ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ; t之各存在處係獨立為〇或1;且 u為0、1或2。
P： K 式⑴、⑻、⑽及(IV)化合物或其藥學上可接受之趟 劑合物、醋或前體藥物（於本文中總稱為,·雙環雜環衍I物”） :在病患中用於治療或預防肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、 代谢徵候族、心血管疾病或與GPR1 (各為-種，，症狀”)。 m有關聯之病症 亦藉本發明所提供者為在病患中治療 其包括對該病患投予有效量 種;正、之方法， 里心次夕種雙環雜環衍生物。 本發明進-步提供組合物，其包含有效 環雜環彳m或其藥學 $夕種雙 _ 」接又之鹽、溶劑 月'j體藥物或立體異構物，及藥學上 ·曰 接％之載劑。此組合 135509-] -22· 200922578 物可在病患中用於治療或預防症狀。 本發明之細節係在隨文 雖然類似本文中所述… 明中提出。 • 可方法與物質可用於本發明之 貝把或測試’但現在係描 甘彳田述況明性方法與物質。本發明之 其他知·徵、目的及優點將 利說明書中所引用之所右：月文與“項而明瞭。本專 引用之所有專利與公報均併於本文供參考。 發明詳述 在-項具體實施财，本發明係提供式 雙環雜環衍生物，包含„ 5j ( } -夕種又壞雜環衍生物之组合 物，及在病患中使用雙環雜環衍生物以治療或預防症狀之 方法。 定義邀·縱宜 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： i 病心為人類或非人類哺乳動物。於一項具體實施例中， 病患為人類。於另一項具體實施例中，病患為非人類哺' 動物，包括但不限於猴子令狒狒、恒河猴、老鼠二 白鼠、馬、猫或兔子。於另一項具體實施例中，病电為伴 伯動物’包括但不限於狗、@、兔子、馬或雪紹。二項 具體實施例中，病患為狗。於另-項具體實施例中：病患 為貓。 ^ 於本文中使用之，，肥胖”一詞，係指過重且具有身體質量 指數_1)為25 &lt;更大之病患。於—項具體實施例中，肥= 病患具有舰1為25或更大。》另—項具體實施例中，肥胖 135509-1 -23- 200922578 —項具體實施例 項具體實施例中 中，肥胖病 ’肥胖病患 病患具有BMI從25至30。於另 患具有BMI大於30。於又另_ 具有BMI大於40。 於本文中使用之”肥胖相關病症，，—詞係Ki)由於呈有 麵為25或更大之病患所造成之病症；與（nm食病症及盆 他與過量食物攝取有關聯之病症。肥胖相關病症之非限制 性實例包括水腫&quot;f吸短促、睡眠窒息、皮膚病症及高企 壓。 (. i 於本文中使用之，，代謝徵候鎮&quot;—詞，係指一組使得病患 更容易罹患心血管疾病及/或第2型糖尿病之危險因素。病 患係被稱為具有代謝徵錢，㈣病患同時具有下列五個 危險因素之三個或多個時： 2中樞/腹部肥胖，當藉由腰圍度量時，在男性中大於如 英吋，而在女性中大於35英吋； 2) 大於或等於150毫克/公合之斷食三酸甘油醋含量； 3) HDL膽固醇含量在男性中低於如毫克/公合，或在女性 t低於50毫克/公合； 4) 血塵大於或等於130/85毫米Hg ;及 5) 斷食葡萄糖含量大於或等於11〇毫克/公合。 於本文中使用之”有效量”一詞’係指雙環雜環衍生物及/ 或另-種治療劑或其組合物’當被投予患有症狀之病患時， 有效產生所要之治療、改#、抑制或預防作用之量。在本 發明之組合療法中’有效量可指各個別藥劑或整體組合， 其中所投予全部藥劑之量係—起有效，但其中該組合之成
J35509-I -24- 200922578 份藥劑可能不會個別地以有效量存在。 於本文中使用之，，烧基，，_詞，係指脂族煙基，九 鏈或分枝狀’且其含有約個碳原子。於—項且㈣ 施例中’烧基含有約!至約12個碳原子。於另一項 例中，炫基含有約1至約6個碳原子。貌基之非限^ 包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、 、 j巷、弟二~丁其、 異丁基、第三-丁基、正-戊基、新戍基、異戍基、正己： 異己基及新己基。燒基可為未經取代，或被一或土 相同或不同之取代基取代，各取代基係、獨立選自為 稀基、炔基、芳基、環烧基、氰基、經基、-α燒基、乂〇土芳 基、-次烧基-cm基、垸硫基、順2、侧(烧基）、·ν 方 . -0-C(〇m&amp; . -0-C(0)^&amp; , -O-C(O)-^ ' =)0H及c(0)〇-说基。於一項具體實施例中，燒基 取代。於另—項具體實施射，烧基為線性。於另 體實施例中，烷基為分枝狀。 …、 鍵用之：基'’-詞’係指含有至少-個碳-碳雙 •建之月曰族《，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2 個碳原子。於-項具體實施例中’稀基含有約2至約12個碳 =子:於另-項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原 。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、 3-甲_基丁-2-烯基、正韻基、辛稀基及癸烯基1基可土 '、二取代，或被一或多個可為相同或不同之取代美取代一 ^取聽係獨立選自包括㈣、烯基 '絲、芳二、環产 土、鼠基、經基、傾基、_〇_芳基、_钱基抑基、垸： 135509-1 -25- 200922578 基、-丽2、-NH(燒基）、_N(烧基）2、_NH(環烷基）、_〇_c(〇)i 基、-O-C(O)-芳基' _0_c(〇)_環烷基、c(〇)〇H 及 _c(〇)〇 烷基。 於一項具體實施例中，烯基為未經取代。 於本文中使用之&quot;炔基”一詞，係指含有至少一個碳-碳參 鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 個碳原子。於一項具體實施例中，炔基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中，炔基含有約2至約6個碳原 子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基 及3-甲基丁炔基。炔基可為未經取代，或被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括_基、 烯基、炔基、芳基 '環烷基、氰基、羥基、_〇_烷基、芳 基、-次烷基-0-烷基、烷硫基、_NH2、_NH(烷基）、_N(烷基h、 -NH(^ 烷基）、_〇-C(0)-烷基、_〇_c(0)_芳基、_〇_c(〇)環烷基、 -C(0)0H及-C(0)0-院基。於一項具體實施例中，炔基為未經 取代。 於本文中使用之&quot;次烷基，，一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烧基氫原子之一已被鍵結置換^次烷基之非限制性實 例包括-CIV、-CH#2-、-呢项⑶2…_CH2CH2CH2CH2 : -ch(ch3)ch2〇v、-ch(ch3)-及-Ch2CH(CH3)CH2…於一項具 體實施例中’次炫基具有1至約6個碳原子。於另一項具體 實施例中’次院基為分枝狀。於另—項具體實施例中，次 烧基為線性。 於本文中使用之&quot;芳基&quot;一詞，係指包含約6至約14個碳 原子之芳族單環狀或多環狀環系統。於一項具體實施例中， 135509-1 -26- 200922578 !基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況被一或多個&quot; &amp;糸統取代基取代，取代基可為相同或不同，且均 ^一項具體實施例中’芳基可視情況稍合至環烧基 ，基。方基之非限制性實例包括苯基與羊基。於— 項具體實施例中，芳基為未經取代。且广 中，芳基為苯基。 員具肢貝轭例 =…之”《基&quot;—詞，係指包含約3至約i。個 %石反原子之非芳族單-或多f 中士 狀展系統。於-項具體實施例 展烧基“約5至約1〇個環竣原子。於另—項具體實施 Μ/環㈣含有/約5至約7個環原子。”環统基”一詞亦涵 二亡文，之環烧基，其係經稠合至芳基(例如笨)或雜 :基壤。早W烧基之非限制性實例包括環丙基、環丁 ==基、環己基、環庚基及環辛基。多環狀繼之 :峨:貫例包括Ρ十《基、正福基及金剛烧基。環烧 ί ==被一或多個，，環系統取代基，，取代，取代基可為 同’且均如下文定義。於一項具體實施例中，環 ^基為未絲代。環㈣之環破原子可被官能基化成為幾 土此種％烷基之說明例為環戊醯基：
於本文中使用之'，環稀基”―詞，係指非芳族單.或多環狀 環糸統，包含％ ί q Λ 、’’、.’、個^碳原子，且含有至少一個内環 又鍵。於—項具體實施例中，«基含有約5至約1G個環碳 135509-1 -27- 200922578 原子。於另-項具體實施例中，環稀基含有5或6個環原子。 單環狀環浠基之非限制性實例包括環戍稀基、環己稀基、 = 二烯基等。環烯基可視情況被-或多個，，環系統取 取代，取代基可為相同或不同’且均如下文定義。於 一項具體實施例中，環烯基為未經取代。於另-項呈p 施例中，環烯基為5_員環烯基。 且貝 =文：使用之&quot;雜芳基”―詞，係指包含約5至㈣個 &quot;原子之方族單環狀或多環狀環系統，其中…個環原子 係獨立為0、MS，而其餘環原子為唉原子。於且 實施例中’雜芳基具有5至10個環原子。於另—項 例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子。、雜二 視情況被一或多個”環系統取代基 土 或不同，且均如下文定義。雜一…^代基可為相同 且雜^其 ’、方土係經由裱碳原子接合， 雜方基之任何氬原子可視情況被氧化成 Γ:議”:詞亦涵蓋如上文定義之雜芳基，其係= 口至本％。雜方基之非限制性實例包括吡啶基、吡畊A、 咬鳴基”塞吩基、，絲”比相（包括Ν·取代 土 異口咢σ坐基、異？塞σ坐基、吟咄其、 疋-3 )、 姐…： s唾基，基，基、 a其土“ “土 I’2’4·11塞—a坐基、。比畊基、°荅哜基、喹嘆 ^其 十㈣基、㈣并[1，2咖咬基、咪唾并叫] 嘆唾基'苯并吱咕基、t朵基、氮巧嗓美〜 苯并嘧吩基”查啉基、咪唑A *本开味唑基、 基塞吩开吡啶基、喹唑啉其、 嗜吩弁嘴啶基”比嘻并,卜定基 林基 苯并氮爾、U心井基、笨并：二:基、異娜、 丞本开噬唑基等。”雜芳基，，一 135509-1 -28- 200922578 詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氮異心林基、四 氣奎林基等。於一項具體實施例中，雜芳基為未經取代。 於一項具體實施例中，雜芳基為5-員雜芳基。於另-項具 體實施例中，雜芳基為6_員雜芳基。 r 彼於本文中使用之，，雜環烷基&quot;一詞，係指包含3至約川個 環原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中⑴個 環原子係獨立為Ο、…，而原子之其餘部份為碳原子。 於一項具體實施例中’雜環烧基具有約5至約1G個環原子。 於另一項具體實施例中，雜環燒基具有5或6個環原子。沒 有相鄰氧及/或硫原子存在^此環系統中。雜環基環中之任 何-NH可以被保護成例如娜〇c)、_n(cBz)、娜⑽基團等而 存在；此種經保護之雜環烧基係被視為本發明之一部份。&quot; 雜姆，，-詞亦涵蓋如上文定義之雜環烧基，其係經稠合 至方基（例如苯）或雜芳基環。雜環燒基可視情況被一或多 個’'環系統取代基&quot;取代，其可為相同或不同，且均如本文 定義。雜環烧基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相岸之 Μ化物' ⑼化物或％二氧化物。單環狀雜環烧基環之 ^限制性實例’包括六氫峨咬基、四氫切基、六氣峨畊 基、嗎福琳基、碰代嗎福,林基★坐咬基、二氧陸園基、 四氫備1氮硫笨基、内酿胺、内醋等。雜娜之 =碳原子可被官能基化“基。此種雜較基之說 四氧吡咯酮基： 135509-1 -29- 200922578
於一項具體實施例中，雜璜 A烷基為未經取代。於另-項 /、月且只把例中，雜環烷基 ^,5. . 勹0貝雜蜋烷基。於另一項具體 Λ &amp; ，雜裱烷基為6-員雜環烷基。 於本文中使用之”雜環稀基&quot;— . . ^ J係私如上文定義之雜 /土、、中雜環炫基含有3至職環原子，及至少一個内 或碳·氮雙鍵。於-項具體實施财，雜 大至1〇個環原子。於另—項具體實施例中，雜環縣為單環 1且具有5或6個環原子。雜環稀基可視情況被一或多個 衣系統取代基取代，其巾，，環系統取代基、如上文定義 雜環稀基之氮或硫科可視情況被氧化成其相應之N_氧化 物、4化物或S，L氧化物。雜環稀基之非限制性實例包 括U，3,4-四A ,比咬基、u二氫咐咬基、从二氣心基、以％ 四氫峨咬基、1，4,5,6-四氫嘯唆基、2_二氫？比略基、3_二氫吡 略基、2-二氫❹基、2_二氫❹基、二氫㈣基、二^ 唾基、二氫号二。坐基、二氫‘坐基、3,4.二m南基、 二氫吱嗔基、I取代之二氫吱喃基、7_氧雙環并[22猶稀 基、二氫硫苯基、二氫硫代嗓喃基等。雜環稀基之環石炭原 子可被官能基化成羰基。此種雜環烯基之說明例包括= 限於： S + 135509-1 30- 200922578
I HN N
CH,
v 0 與 於^具體實施例中’雜環稀基為未經取代。於另—項 具體實施例中，雜環稀基為5_員雜環稀基。 、 於本文中使用之5·員雜環烯基，，-詞，係指如上文定義之 雜環烯基，其具有5個環原子。 亦應注意的是，^異構形式，例如以下之部份基團：
Ύ、、〇 Η 與 ¥ '〇Η 在本毛明之某些具體實施例中，係被視為等效。 於本文中使用之，，環系統取代基，，一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系鲚$ &amp; π # ，，兄之取代基’其例如係置換環系統上之可 取用氫I系”先取代基可為相同或不同’各獨立選自包括 烧基、稀基、块基、芳基、雜芳基、_烧基_芳基、_芳基戈 基、-次烧基·雜芳基、.次稀基.雜芳基、·次块基.雜芳基、經 基、經炫基、鹵炫基、 ^ 烷基、_0_鹵烷基、_次烷基_〇_烷基、 -〇-芳基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基、 羧基、-c(0)0嗔基、烟0_芳基、_c(〇)a次院基芳基卻)_ 烧基、-s(o)2-烧基、_s(〇)_芳基、·2_芳基、部)_雜芳基、 -S(〇V雜芳基、各烷基、_s_芳基、_s•雜芳基、各次烷基-芳 基、-S-次烷基-雜芳基、環烷基、雜環烷基、_〇_c(〇)_烷基、 -O-C(O)-方基、-〇c(0)_環院基、_C(=N CN) NH2、作贿)嫣、 -c(=叫NH(烧基）、Yiy2n_、y]y2N道基_、γ】γ眞⑼… 135509-1 200922578 Y! Y2 NS(0)2 -及-S(0)2 ΝΥ】γ，苴中 ”中Υι與γ2可為相同或不同， 且獨立k自包括氫、垸基、苦 / 丞方基、環烷基及-次烷基-芳基。 ”環糸統取代基&quot;亦可意謂單一 。知基團’其係同時置換環 系統之兩個相鄰碳原子上 上之兩個可取用氫（一個H在各碳 上）。此種部份基團之實例為 j马亞甲二氧基、次乙二氧基、 -C(CH3 )2 -等，其係形成例如以下部份基團：
及
&quot;鹵基”係意謂-F、-Cl、_Br或-I 鹵基係指-F、-C1或-Br。 於一項具體實施例中， 於本文中使用之，，i烧基，.一詞，係指如上文定義之院基， 其中烷基氫原子之-或多個已被_素置換。於一項具體實 施例中’虐佐基具有…個碳原子。於另—項具體實施例 中，鹵烷基係被丨至3個F原子取代。_烷基之非限制性實 例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。
於本文中使用之•'羥烷基M —詞，係指如上文定義之烷基， 其中一或多個烷基氫原子已被_〇Η基團置換。於一項具體 貫施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性 實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2〇H 及 -CH2CH(OH)CH3。 於本文中使用之”烷氧基”一詞，係指烷基，其中烷基 係如上文定義。烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧 基、正-丙氡基、異丙氡基、正-丁氧基及第三_丁氡基。烷 氧基係經由其氧原子結合。 135509-1 -32- 200922578 M經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允§午。所謂”安定化合物，，或，，安定結構&quot;，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著’單離至有用純 度’及調配成有效治療劑。 r 關於化合物之”經純化，'、”呈純化形式，，或，’呈單離與純 化形式”術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 口物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之”經純化”、”呈純化形式&quot;或”呈單離與純化形式” 術語，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀 〃、係呈充刀屯度，可藉由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 ( 亦應主思的疋’在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 /當化合物中之官能基被稱為，，經保護，，時，這意謂該基團 :、改貝开以’以在化合物接受反應日夺，排除該經保護 t置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝-身又技衡者以及參考標準教科書而明瞭，例如W. 等 人，芩#合4、之获❹（1991)，_佩。 當任何變數（例如芳基 '雜環、R2等）在任何組成或式⑴ 135509-1 •33- 200922578 中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個 其他存在處之定義無關。 於本文中使用之M組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量之組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella, #邀# 勿作4 #凝/#U巍（1987) A.C.S.論集系列之14，及在## 設#户之兰# ^7逆藏齋，（1987) Edward Roche編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社。&quot;前體藥物” 一詞係意謂會在活體 内轉變而產生雙環雜環衍生物或此化合物之藥學上可接受 鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變 可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在 血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T. Higuchi 與W. Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統”，A.C.S.論集系列之 第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward B. Roche 編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987中提供。 例如，若雙環雜環衍生物或此化合物之藥學上可接受鹽、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經 由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例 如（C! -C8)烷基、（C2-C, 2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子 之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具 有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原 135509-1 -34- 200922578 子之1-甲基-1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烧氧羰基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之烧氧羰 基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、τ_丁内酯_4_基、二 -N’N-A -C2)院胺基（c^c：3)烧基（譬如尽二甲胺基乙基卜胺曱 酉血基（C, -C2)烧基、N，N-二（C〗-C2)院基胺甲醯基_C2)烧基， 及，、氫吡％并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（C2 &lt;3)烷基等。 同樣地，若雙環雜環衍生4勿含有西享官能基，則前體藥物 可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例 如（Q-C：6)烷醯氧基甲基、烷醯氧基）乙基、^甲基 -H(CVC6)烧醯氧基）乙基、（Ci-C6)烷氧羰基氧基曱基、 N-A-Q)烧氧幾基胺基甲基、琥ίΜ藍基、（C】_C6)烧醯基、仏 胺基（(VC4)烧基、芳基醯基及α_胺醯基或喊酿基-峨醯 基，其中各胺醯基係獨立選自天然生成之匕_胺基酸類、 P(0)(OH)2、4(0)(0((^ -C：6)烷基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若雙環雜環衍生物併入胺官能基，則前體藥物可經由以 一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R獄 基、R0-裁基、NRR1-羰基，其中l^Ri各獨立為（c〗_Ci〇)烷基、 (CyC7)環烷基、苄基，或R-羰基為天然①胺醯基或天然 胺醯基、-QOHXXOWY】，其中Υι為η、（q _C6)烷基或芊基， -C(OY2)Y3，其中Y2為（CVQ)院基，且Y3g(Ci_c6)燒基、羧基 (Ci -Q)炫基、胺基（C! -C4)烧基或單-N-或二-ν,Ν-% -C6)烧胺基 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為H或曱基，且Y5為單善或二 -Ν，Ν-((^ -Q)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶基或四氫峨洛小 135509-1 -35- 200922578 基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。’'溶劑 合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。’’ f 溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合物”為溶 劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，/. P/wrmacewi/ctz/ Sd·, 93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康0坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van i Tonder 等人，P/zarmSdT^c/z·, 5(1)，論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/iem. Cbmmim., 603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 雙環雜環衍生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於 135509-1 -36- 200922578 本文中指稱雙環雜環衍生物，應明瞭係包括指稱其鹽，除 非另有指出。當於本文中採用時，”鹽’’ 一詞係表示以無機 及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類 形成之驗性鹽。此外，當雙環雜環衍生物包含驗性部份基 團，譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團，譬如但 不限於羧酸兩者時，可形成兩性離子（&quot;内鹽&quot;），且係被包含 在如本文中使用之”鹽”一詞内。於一項具體實施例中，此 鹽為藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽。 於另一項具體實施例中，此鹽不為藥學上可接受之鹽。式 (I)化合物之鹽可以下述方式形成，例如使雙環雜環衍生物 與一數量之酸或驗反應，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會 沉澱於其中者，或在水性媒質中，接著為冷束乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為曱苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人，CamilleG.(編著）###手錄·尨#、選#及房遂· (2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，## 存學游 f/(1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, Μ Ι^Μ Μ Ψ M f'J (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，##允#實#(1996)，大學出版社，New York;及在#犮 135509-1 -37 - 200922578 # (良樂物官理局，Washingt〇n，D c.在其網站上； ^ 0^&quot; 者。此等揭示内容係併於本文供參考。 r 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如 機胺類)，譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類、膽驗：與 胺基酸之鹽’該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。驗性含氣 基團可以作用劑四級化，譬如低碳院“化物（例如甲3基亂 乙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽:例 如-甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈_化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物卜芳烷基鹵 化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 '土 * 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接文鹽，且對本發明之目的而_^，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉 由經基之醋化作用所獲得之竣酸s旨類，其中醋基團群之^ 酸部份之非幾基部份基團係選自直鏈或分枝㈣基（例如 曱基、乙基、正-丙基、異丙基、第三_丁基、第二·丁基或 ^丁基）、烧氧烧基（例如甲氧基甲基）、芳院基（例如爷基）、 芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如，苯基，視情況 被例如鹵素、C, .4烧基或C, .4虎氧基或胺基取代⑵礦酸 酿類’譬如院基m基俩基（例如甲炫相基）；⑶胺 ^酸酯類（例如L-異纈草胺醯基或匕_異白胺醯基）；⑷膦酸酯 ^及⑶單_、一 或二磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例 135509-1 -38- 200922578 :Cl’醇或其反應性衍生物，或被2,3-二(C6-24)醯基甘油醋 化。 二:：異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 :1:斤習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。 混合物轉化成非物構、」：物可經由使對掌異構 ““合物而被分離，其方式是與適 二子^化合物（例如對掌性輔助齊卜譬如對掌性醇或 映異構物轉化(例如水解)成:::異構物，及使個別非對 化學上㈣人4 請）成其相應之純對掌異構物。立體 ”、化&amp;物亦可利用對掌性起始物 解析技術製成。一此锸护放„ 次错由知用鹽 (例如經取二二衍生物亦可為非向性異構物 代之方基類），且被認為是本發明之 對掌異構物亦可利用對掌性Hp 11 雙環雜環衍生㈣可以同互式存在 此種形式係、被包含在太一—料式存在，且所有 夕^ 匕3在本發明之範圍内。例如，此等化人物 本=基稀醇與亞物形式亦被包含在本發明二 本1明之化合物（包括此等化合物之臨、、.六 前體藥物以及前俨筚物趟 1、’谷蜊合物、酯及 構物讓幾二二劑合物 成何異構物、先學異構物等），譬如 取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異槿 甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉/=_式（其 異構物及非對映異構形式，係意欲涵蓋在本發明^非向性 位置異構物(例如4輕與3謂) 乾圍内， 雜環衍生物併入雙鍵或祠合環，則順式〜如’右雙環 、反式-形式兩 135509-1 -39- 200922578 者，以及^物，係被&amp; 人物夕浙古« 之乾圍内。例如，化 内）。 與亞胺·烯胺形式亦被包含在本發明 異=明===體異構物可例如實質上不含其他 二 '、'、工此α成為外消旋物，或盥所；^ j： # $ 苴他伊馮媒+丄 4只所有其他或 '、、’二、 立體異構物混合。本發明之針堂+ 如由腦C 1974建1 m A M M h對旱中心可具有 所疋義之組態。，，鹽，，、,，溶劑合物&quot;、 酉日、則體藥物&quot;等術注之你田总立 發明化合物之對掌里椹物 ，係思欲同樣地適用於本 對旱異構物、立體異構物、 變異構物、位置m al , U物、互 八物、r及… 消旋物或前體藥物之鹽、溶劑 口物酉曰及别體藥物。 本發明亦包令^ ρη A主 匕3以冋位素方式標識之本發明化合物，豆俜 與本文所述者相同，惟 ，、係 ㈣下事貫除外’―或多個原子係被 CI，、有原子質量或質晋激_ $鬥#、畜a + 數不同方;通节在天然上所發現之 原子貝里或質量數之馬； 數之原子所置換。可破併入本發明化合物 i 中之同位素，其竇存丨4 4 只例包括虱、碳、氮、氧、磷、氟及氣之 同位素’譬如個別為2H 3H 13c 14(：】 ~ n，Π， L， L， N, '»〇 170 3 1p 3 2p 35S, 18F 及 36C1。 5 5 某些以同位素方式標識之雙環雜環衍生物（例如以^與 %所標識者）可使用於化合物及/或受f組織分佈檢測中。 在一項具體實施例中’經氚化(意即3H)與碳_14 (意即14q 同位素係因其易於製備及可偵測性而被採用。於另一項具 體實施例中’以較重質同位素譬如乳（意即2H)取代，可提 供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益（例如，增加 135509-1 -40- 200922578 活體内半生期或降低劑量需要量）。以同位素方式標識之雙 環雜環衍生物可以類似本文中關於製造雙環雜環衍生物所 揭示之合成化學程序製成，其方式是以適當同位素方式標 識之起始物質或試劑取代未以同位素方式標識之起始物質 或試劑。 雙環雜環衍生物之多晶形式，與雙環雜環衍生物之鹽、 溶劑合物、水合物、酯及前體藥物之多晶形式，係欲被包 含於本發明中。 下列縮寫係被使用於下文，且具有下述意義：AcOH為醋 酸，Boc或BOC為-C(0)0-(第三-丁基），n-BuLi為正-丁基鋰，t-丁基為第三丁基，DAST為三氟化二乙胺基硫，dba為二苯 亞甲基丙酮，DCE為二氯乙烷，DCM為二氣甲烷，DIAD為 偶氮二羧酸二：異丙酯，DIEA為二異丙基乙胺，DMEM為 Dulbecco氏變性Eagle培養基，DMF為Ν,Ν-二甲基甲臨胺， DMSO為二曱亞颯，dppf為1,1'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵，EDC為1-(二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺，EtOAc為醋 酸乙酯，EtOH為乙醇，Et3 N為三乙胺，EtNH2為乙胺，HOBt 為1-羥基-笨并三唑，LCMS為液相層析法質量光譜法，LDA 為鋰二異丙基胺，mCPBA為間-氯過氧苯曱酸，MeOH為曱醇， NaOEt為乙醇鈉，NaOtBu為第三-丁醇鈉，NMM為N-曱基嗎福 啉，NMR為核磁共振，Ph為苯基，PhMe為甲苯，PLC為製 備薄層層析法，PS-EDC為以EDC官能基化之聚苯乙烯-可得 自聚合體實驗室，PS-DIEA為以二異丙基乙胺官能基化之聚 苯乙烯，TBAF為氟化四-正-丁基-銨，THF為四氫呋喃，及 135509-1 -41 - 200922578 TLC為薄層層析法。 式（1)雙環雜環衍生物 本發明係提供式①雙環雜環衍生物： R1
，、構物，其中 A，B，W，X，γ，Z，Ri，r2, r3 , r7 , p, q，r, s 及 u 均於 上文關於式（I)化合物所定義。 於一項具體實施例中，W為_C(0)0_或_s(0)2_。 於另一項具體實施例中，W為鍵結。 於另—項具體貫施例中’ W為-c(〇)〇_。 於另—項具體實施例中，W為-C(0)_。 於又另一項具體實施例中，W為_s(〇)2-。 於又再另一項具體實施例中，W為-S(0)2 N(R] 0)-。 於進一步具體實施例中’ W為^(Ο)Ν(ΙΙ1 〇)-。 於另—項具體實施例中’當W為-C(0)0-時，則R3不為烷 基。 於又另一項具體實施例中，當W為-S(0)2 -時，則R3不為 院基。 於一項具體實施例中，X為-C(R] )2 -。 135509-1 -42- 200922578 於另—項具體實施例中，χ為-ο-。 於另一項具體實施例中，X為-S-。 於又再另一項具體實施例中，χ為-n(r! 〇)-。 於另一項具體實施例中，X為-NH-。 於—項具體實施例中，Y為-0-。 於另一項具體實施例中，Y為-S-。 於另一項具體實施例中，γ為-NH-。 於又另一項具體實施例中，當γ為_〇_時，A不為苯基或 17比σ定基。 於一項具體實施例中，Ζ為-C(Ri )2-。 於另一項具體實施例中，Z為鍵結。 於另一項具體實施例中，z為-〇-。 於另一項具體實施例中，Z為-S-。 於又再另一項具體實施例中，Z為-N(R] 〇)-。 於另一項具體實施例中，Z為-CHR1 -。 於另一項具體實施例中，Z為-CH2 -。 於又另一項具體實施例中，Z為-NH-。 於一項具體實施例中’ W為-C(〇)〇-，且z為鍵結。 於另一項具體實施例中，W為-S(〇)2-，且z為鍵結。 於一項具體實施例中’ X與Y各為-〇-。 於另一項具體實施例中，X與Y各為-NH-。 於另一項具體實施例中，X為-NH-，且γ為·〇_。 於又另一項具體實施例中，χ為_〇_，且γ為_NH_。 於一項具體實施例中，W為（(〇)〇_，z為鍵結，χ為_〇_， 135509-1 -43* 200922578 且γ為-〇-。 於另一項具體實施例中，R7為Η , W為-c(〇)〇_，ζ為鍵結， X 為-Ο-，且 Υ 為-〇-。 於另一項具體實施例中，W為_s(0)2_，ζ為鍵結，χ為… 且Υ為-0-。 於又另一項具體實施例中，R7為H , w為，ζ為鍵 結，X為-Ο-，且Υ為-0-。 / 於另一項具體實施例中’ W為-C(〇)〇_，ζ為鍵結，χ為 -0-，且 Υ 為-ΝΗ-。 於另一項具體實施例中，R7為Η，W為—C(0)0_，ζ為鍵結， X 為-0-，且 Y 為-NH-。 於又再另一項具體實施例中，W為—s(〇)2-，Z為鍵結，χ 為-Ο-，且 Υ 為·ΝΗ-。 於進一步具體實施例中’ R7為Η，W為-s(0)2 -，ζ為鍵結， X 為-0-，且 Y 為-NH-。 , 於另一項具體實施例中，w為-C(0)〇-，Z為鍵結，χ為 -NH-，且 Y 為-〇-。 於一項具體實施例中，R7為Η ’ w為-C(0)0-，Z為鍵結， X 為-NH-，且 Y 為-〇-。 於另一項具體實施例中’ W為-s(0)2-，Z為鍵結，X為 -NH-，且 Y 為-〇-。 於另一項具體實施例中，R7為Η，W為-S(0)2-，Z為鍵結， X 為-NH-，且 Y 為-〇-。 於又另一項具體實施例中，W為-C(0)0_，ζ為鍵結，χ為 135509-1 -44- 200922578 -NH-，且 Y 為-NH-。 於另一項具體實施例中’ R7為Η，W為-C(0)0-，Z為鍵結， X 為-NH-，且 Y 為-NH-。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2 -，Z為鍵結，X為 -NH-，且 Y 為-NH-。 於進一步具體實施例中’ R7為Η，W為-S(0)2-，Z為鍵結， X 為-NH-，且 Y 為-NH-。 於一項具體實施例中’ A為芳基。 於另一項具體實施例中，A為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為笨基。 於又另一項具體實施例中，A為。密咬基。 於一項具體實施例中’ -A-為：
Q ’其中Q為H、烷基、鹵基或—〇_烷基。 於另一項具體實施例中，-A-為：
N^N
Q ’其中Q為Η、甲基、F或-〇CH3。 於另一項具體實施例中，A為：
於另一項具體實施例中，A為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，γ為_〇_，且A為嘧啶基。 於進一步具體實施例中， X與Y各為-0- ’且A為嘧啶基。 135509-1 -45- 200922578 於另一項具體實施例中，X為-NH-，Y為-Ο-，且A為嘧啶 基 於一項具體實施例中，Y為-Ο-，且A為：
N^N
'N 11^. Q ，其中Q為H、曱基、F或-OCH3。 於進一步具體實施例中，X與Y各為-0-，且A為
N^N
广.. Q ，其中Q為Η、曱基、F或-OCH3。 於另一項具體實施例中，X為-NH-，Y為-Ο-，且A為
N^N
'N 11^ Q ，其中Q為Η、曱基、F或-OCH3。 於一項具體實施例中，Y為-Ο-，且A為：
於進一步具體實施例中，X與Y各為-0-，且A為
於另一項具體實施例中，X為-NH-，Y為-0-，且A為
於一項具體實施例中，B為芳基。 於另一項具體實施例中，B為雜芳基。 於另一項具體實施例中，B為5或6-員雜芳基。 135509-1 -46- 200922578 於另—項具體實施例中，Β為苯基。 於又另一項具體實施例中，Β為嘧啶基。 於另—項具體實施例中，Β為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，Β為苯基，其係為未經取 代或視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自烷基、 -CN、-S(0)2_院基、-S(O)2-環院基、雜芳基及鹵基。 ί 於一項具體實施例中，B為：
NC
F
CI ^.so2
F
v^S0:
Cl
於另一項具體實施例中，X為-NH-或-ο-，且B為：
135509-1 -47- 200922578 於另一項具體實施例中，X為-Ο-，且B為：
NC
F S〇2
Cl ^S02
於又另一項具體實施例中，x為-NH-，且B為：
於又再另一項具體實施例中，Y為-0-，且B為吡啶基。 於一項具體實施例中，A與B各獨立為雜芳基。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為5或6-員雜芳基，且B為吡 σ定基。 於一項具體實施例中，-Α-為： 135509-1 -48 - 200922578
N^N
〇 其中Q為H、烷基、鹵基或-O-烷基；且B為：
CH3
NC
NC Cl
H3C〆 SO：
Cl h3c-
h3c
_^S02
/==N / \ NVN
/==N o
\r so.
CH3 ci
Cl
V 或 於另一項具體實施例中，X為-NH-或-Ο-; Y為-O-; -A-為
N^N
0 ，其中Q為Η、烷基、鹵基或-0-烷基；且B為
CH,
NC
NC CI
H3C〆 SO：
Cl h3c，
/=N H「 a / \H3C、八 NvN
_/SCb
/=N / \
V
CH3 ci
Cl
V 或 於另一項具體實施例中，x為-NH-或-Ο-; Y為-0-; -A-為 135509-1 -49- 200922578
其中Q為Η、曱基、F或-OCH3 ;且B為：
ch3
NC
F S〇2
Cl 一 so2
F
Cl
於一項具體實施例中，A為：
N^N
V Q ，其中Q為H、烷基、鹵基或-O-烷基；且B為雜 芳基。 於另一項具體實施例中，A為：
N^N
'N
V Q ，其中Q為Η、烷基、鹵基或-0-烷基；且B為吡 σ定基。 於另一項具體實施例中，Α為：
且B為雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為： 135509-1 -50- 200922578
CH3 ，且B為峨咬基。 於項具體實施例中’ A為5或6-員雜芳基，且b為苯基 於另—項具體實施例中，A為嘧啶基，且b為苯基。 於另〜項具體實施例中’ A為嘧啶基，且b為吡啶基。 於進~~步具體實施例中，B為苯基，且a為：
其係視情況被至高3個 _CN、-S(0)2 -烧基、-S(0)2 於—項具體實施例中，B為苯基， 基團取代，取代基各獨立選自烷基、 環烧基、雜芳基及鹵基；且A為：
° ’其中Q為Η、烧基、鹵基或-〇_烧基。 於另一項具體實施例中，Β為苯基，其係視情況被至高3 個基團取代，取代基各獨立選自甲基、三唑基、_CN、α、 _F、4(0)2〇13及-5(0)2-環丙基；且Α為：
Q ’其中Q為Η、曱基、F或甲氧基。 於另一項具體實施例中，Β為吡啶基，且Α為
Q ’其中Q為H、烷基、鹵基或-Ο-烷基 於一項具體實施例中，：Β為苯基，且Α為： 135509-1 -51 200922578
CHs .，其中B係視情況被至高3個基團取代，取代基 各獨立選自炫《基、-CN、-S(0)2_炫基、_s(〇)2-環烧基、雜芳 基及基。
於另一項具體實施例中，B為苯基，且A為： CH3 ，其中B係視情況被至高3個基團取代，取代基 (各獨立選自曱基、二峻基、_CN、-C1、-F、-S(0)2CH3 及-S(0)2- 環丙基。 於一項具體實施例中’ Y為-〇-，A為嘧啶基，且B為p比 於另一項具體實施例中，X與Y各為_〇_，八為嘧啶基， 且B為p比咬基。 於另一項具體實施例中，Y為-NH-，A為嘧啶基’且B為 p比σ定基。 於又另一項具體實施例中，X與Υ各為_ΝΗ_，Α為嘧啶 基’且B為p比。定基。 於另一項具體實施例中’ X為_〇_，γ為_NH_，A為嘴咬基， 且B為P比。定基。 於另一項具體實施例中’ χ為_ΝΗ_，Υ為_〇_，Α為嘧啶基， 且B為p比咬基。 於一項具體實施例中，γ為_〇_，A為嘧啶基，且B為笨 基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取代，取代基 135509-1 -52- 200922578 各獨立選自烷基、-CN、-S(0)2_烷基、_s(〇)2_環烷基、雜芳 基及鹵基。 於另一項具體實施例中，X與Y各為_〇_，八為嘧啶基， 且B為苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取 代’取代基各獨立選自烧基、_CN、_s(〇)2_烷基、_災〇)厂環 烷基、雜芳基及齒基。 於另一項具體實施例中，γ為_NH_ , A為嘧啶基，且B為 苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取代，取代 基各獨立選自烷基、-CN、-S(〇)2_烧基、_S(0)2_環烷基、雜 方基及1¾基。 於又另一項具體實施例中，乂與¥各為_NH_，A為嘧啶基， 且B為苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取 代，取代基各獨立選自烷基、_CN、_s(〇)2_烷基、_s⑼厂環 烷基、雜芳基及A基。 於另一項具體實施例中，X為_〇_，γ為_NH_ , A為嘧啶基， 且B為笨基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取 代，取代基各獨立選自烷基' _CN、_s(〇)2_烷基、_s(〇)厂環 烧基、雜芳基及鹵基。 於另一項具體實施例中，X為_NH_，Υ為_〇·，A為嘧啶基， 且B為苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取 代，取代基各獨立選自烷基、_CN、_s(〇)2·烷基、_3(〇)厂環 烷基、雜芳基及i基。 於一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基， 其每一個係為未經取代，或視情況被一個取代基取代，取 135509-] -53- 200922578 -s(〇)2-院基、_s(0)2_環烷基、雜 代基獨立選自烷基、_CN 芳基及鹵基。 於另一項具體實施例中，各獨立選自苯基”比咬基 及t定基，其每—個料未經取代，或視情況被—個取代 基取代’取代基獨立選自烧基、（N、.s(〇)2_烧基、_s(〇)2_ 環烷基、雜芳基及齒基。
於另一項具體實施例中，各獨立選自苯基”比咬基 及，。定基’其每-個係為未經取代，或視情況被—或多個 取代基取代，取代基各獨立選自甲基、三唑基、_cn、_〇、 -F、-S(0)2CH3 或-S(0)2-環丙基 D 於又另-項具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘴咬基， 且m定基，其中各可視情況被—個取代基取代， 取代基獨立選自烷基、-CN、_s(0)2_烷基、_s(〇)2_環烷基、 雜芳基及il基。 於進一步具體實施例中’ X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基，其中各A與B可視情況被一或多個取代基取 代，取代基各獨立選自甲基、三唑基、_CN、_C1、_F、_s(〇)2 或-S(〇)2 -環丙基。 ~ 於一項具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基，且b 為？比σ定基’其中A與B係各被至少一個烧基取代。 於另一項具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基，其中A與B係各被甲基取代。
於一項具體實施例中’ X與γ各為_〇_，A為嘧啶基，且B 為被ΰ定基。 135509-1 -54- 200922578 於另一項具體實施例中’ X與Y各為_α，A為喷咬基 且B為苯基。 於另一項具體實施例中，X為-NH-，γ為_〇_，A為。密α定美 且Β為ρ比σ定基。 於另一項具體實施例中，X為-ΝΗ-，γ為_〇_，Α為鳴。定基 且B為苯基。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
其中Q為Η、烷基、鹵基或-0-烷基。 於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為： 135509-1 -55- 200922578
其中Q為Η、曱基、F或-OCH3。
於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
^S〇2 h3c
Ct Q
NVN
F Q
135509-1 -56- 200922578
/ 其中Q為曱基。 於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為. 135509-1 57- 200922578
NC
於另一項具體實施例中 NC 基圑B-X-A-Y-為：
CI
H ch3 於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為： 於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為： H,C-
N^N ,so? 3
〇CH 於一項具體實施例中，R1之各存在處係選自H、鹵基或 -OH。 於另一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於又另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為ΟΗ。 於另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為鹵基。 於另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為F。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為Η、烷 135509-1 -58- 200922578 基或-OH。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為-OH。 於又另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為烷基。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為線性烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為分枝狀烷基。 於又另一項具體實施例中’ R3為曱基。 於另一項具體實施例中，R3為乙基。 於另一項具體實施例中，R3為異丙基。 於進一步具體實施例中’ R3為第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中，R3為稀基Q 於另一項具體實施例中，R3為炔基。 於又再另一項具體實施例中’ R3為鹵烷基。 於一項具體實施例中，R3為環炫基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另-項具體實施例中’ R3為被甲基 ^ σ 、壤丙基。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於又另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於另一項具體實施例中，R3為環己基。 於又再另一項具體實施例中，R3為芳義 於另一項具體實施例中，R3為笨美。 於又另一項具體實施例中，R3為萘某 135509-1 -59- 200922578 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中’ R3為苄基。 於一項具體實施例中，R3為-次烷基-0-次烷基_芳基。 於另一項具體實施例中，R3為芳基、烧基、-次烧基_芳基、 烯基、炔基、環;1：完基、雜芳基、-次烧基_〇_次烧基芳基戍 次烧基-環烧基’其中環炫基可視情況被院基取代d 於另一項具體貫施例中’ R3為院基或環炫(基，其中環烧 基可視情況被烧基取代。 於另一項具體實施例中’ R3為曱基、異丙基、環丙基或 環丁基’其中環丙基或環丁基可視情況被烷基取代。 於一項具體實施例中’基團-W-R3為-S(〇)2-環丙基、-S(0)2-環 丁基、-s(o)2cf3、-S(0)2CH2CH20CH3、-c(0)0-環丙基、-c(o)o-環丁基、-C(0)0-(1-甲基環丙基）、-C(〇)〇_(i-甲基環丁基）、 -C(0)0-(1-曱基環丙基）、-c(0)0-異丙基或节基。 於一項具體實施例中，R7為Η。 於另一項具體實施例中，R7為烷基。 於一項具體實施例中，以下基團：
135509-1 -60- 200922578 £
於另一項具體實施例中，以下基團： 135509-1 -61 - 200922578 R1
於另一項具體實施例中，以下基團： _ R1
於另一項具體實施例中，以下基圑： 135509-1 -62- 200922578 R1
或其混合物。 於又另一項具體實施例中，以下基團：
135509-1 -63- 200922578
於一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
其中Q為Η、烷基、鹵基或-0-烷基， 且以下基團： 135509-1 -64- 200922578
135509-1 -65- 200922578 於另一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
135509-1 -66- 200922578
135509-1 -67- 200922578
於另一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為 H3cr
N^N CH, .so； 且以下基團： 135509-1 -68- 200922578 R1
W
3 R
ο
3 R
sc^ 3 R
w——N R3
或
於一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為 -69- 135509-1 200922578
其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基，且以下基團 R1
R1 為. 135509-1 -70- 200922578
於另一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為：
其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基，且以下基團： -71 - 200922578 / R1
一 s〇2r3 或 於另一項具體實施例中，基圑-B-X-A-Y-為：
•S〇2 h3c
Cl Q
H3C^S〇2
F
NC
Cl
Q
-72- 135509-1 200922578
ch3
或
其中Q為H、烷基、鹵基或-O-烷基，且以下基團：
/ 或其混合物。 於一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為：
h3c，s〇2
F
Q
135509-1 -73- 200922578
NC
Cl
其中Q為H、烷基、鹵基或-〇-烷基， 且以下基團： / f
135509-1 -74- 200922578
Γ=Ν\ Ν^/Ν
或
且以下基團： R1
.R3 為· 135509-1 -75- 200922578
，且以下基團： 135509-1 -76- 200922578 /.
於另一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
ch3 ch3 且以下基團： 135509-1 -77- 200922578
且以下基團： 135509-1 78- 200922578 f
於另一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為 N^N h3c-
CH, 且以下基圑 135509-1 -79- 200922578
於一項具體實施例中，W為_c(0)0-，且R3為芳基、_次烷 基-芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、_次烷基 次炫基-芳基或-次烧基-環烧基。 於另一項具體實施例中，W為-C(0)0_，且R3為苯基、第 三-丁基、4-溴苯基、3-三氟甲基苯基、4_硝基芊基、 4-(C(0)OCH：〇笨基、萘基、2-氣苄基、曱基 '乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、4-氯苯基、4-曱氧 苯基、2-曱氧苯基、4-氟苯基、苄基、4-曱基苯基、新戊基、 135509-1 -80- 200922578 壞戊基、第二-丁基、丁嫌萁 烯基、丁炔基、丙烯基、丙炔基、 異丙細基、環丁基、異丙基、-ch2-環丙基、_CH(環丙 基）(CH3)、-CH(環丙基 h 或 )苯基。 於另-項具體實施例中’以為_5(〇)2_，且r3為芳基、烷 基、雜芳基、-次烷基-芳基或環烷基。 於又另-項具體實施例令，W^s(〇)2…且以為4_氣笨 基、甲基、乙基、丙基、丁基、5-氯-硫苯基、環丙基、 4-(NHC(〇)CH3)苯基、爷基、3·氣辛基、本氣爷基、第二丁基 4-甲苄基或2-氯芊基。 於另-項具體實施例中，〜為哪)2_，且R3為環炫基、 鹵烷基或-次烷基-〇-烷基’其中環烷基可視情況被烷基取 代。 於另一項具體實施例中，w為_s(〇)2_，且r3為環烷基， 其係為未經取代，或視情況被烷基取代。 於又再另-項具體實施例中，w^s(〇)2_，且r3為環丙 基或環丁基，其每一個係為未經取代，或視情況被烷基取 代。 於進-步具體實施例中，w^s(〇)2_，lR3為環丙基。 於一項具體實施例中，W為_C(〇)〇_，且R3為烷基、環烷 基或烧基取代之環烷基。 於另一項具體實施例中’ W為_c(0)0…且圮為曱基、異 丙基、異丁基、環丙基、環丁基、f基取代之環丙基或甲 基取代之環丁基。 於另—項具體實施例中’ w為_s(0)2_ ’且尺3為齒烷基、· 135509-1 -81 - 200922578 次院基-〇-烧基、環烧基或烧基取代之環烧基。 於又另一項具體實施例令’ W為_s(0)2_，且尺3為環丙基、 環丁基、三氟甲基、-CH2CH2〇CH3、甲基取代之環丙基、甲 基取代之環丁基。 於一項具體實施例中’ W為-NH_，且R3為芳基或烧基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為芳基、-次烧 基-芳基或烷基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為苯基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為苄基。 於一項具體實施例中，p與U各為i。 於另一項具體實施例中，U、p、q、r&amp;S*獨立為〇或卜 於另一項具體實施例中，？與11各為i，且Γ與s各為〇。 於另一項具體實施例巾，q、P及U各為1，各為〇 , 且Z為鍵結。
於又另一項具體實施例中，q、p&amp;u各為11與8各為0， z為鍵結，且V/為-c(0)0-。 於進一步具體實施例中，q、p及U各為i，咖各為〇 ’ Z為鍵結，W為-c(0)0-,且各）（與¥為_0·。 於另一項具體實施例中，q、各為i…各為0， z為鍵結，w為綱〇—，各x與γ為-〇-，八為5或6-員雜芳基， 且B為笨基或5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例巾，q、0U各為卜…各為〇, Z為鍵結，W為-c(0)0_，各為·〇_，Α為5或6-員雜芳基， Β為笨基或5或6_員雜芳基，且尺3為烷基。 135509-1 -82- 200922578 於一項具體實施例中，q、D月丨n夂或, .办丄
4 P及u各為1，I•與s各為〇，Z 為鍵結 ’ W 為-C(0)0-，各. . c ^ 0 ” r马’ A為5或6-員雜芳基， B為笨基或5或6-員雜芳基’且r3為烷基。 於另一項具體實施例中， 4 P及u各為1 ’ r與s各為〇，
Z為鍵結，w為-c(0)0-，各X鱼Υ 1 ^ Α ^ L v ； 人興丫為-Ο-，A為5或6-員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基，ri之夂左々南 κ之各存在處為η，且R3為烷 基。 q、ρ及u各為 r與s各為〇， 於另一項具體實施例中
z為鍵結，W為綱〇_，各乂與¥為_〇_，八為5或6_員雜芳基， B為苯基或5或6_員雜芳基，R^R2之各存在處為H，且^ 為烧基。 於又另—項具體實施制Φ， 月豆貝中’ q、Ρ及U各為1，1與8各為〇， z為鍵結Hc_-’各為办，“5或6_員雜芳基，
B為苯基或5或6_員雜芳基，R、R2之各存在處為Η，W 為異丙基或第三-丁基。 中’ q、P及u各為1，1•與s各為 各X與Y為-0- ’ A為5或6-員雜 芳基，R1與R2之各存在處為Η， 式（I)化合物含有至少一個内環 於又再另一項具體實施例 0，Ζ 為鍵結，W 為-C(0)0·， 芳基，B為笨基或5或6_員雜 R3為異丙基或第三-丁基，且 雙鍵。 q、Ρ及U各為1，1*與8各為〇， 於進一步具體實施例中 z為鍵結，為_C(0)0_，各為_〇_，八為5或6·員雜芳基， Β為苯基或—5貞6.員雜芳&amp;，r、r2之各存在處為Η，以為 異丙基或第二-丁基’且式①化合物之雙環狀部份基團含有 135509-1 *83- 200922578 一個内環雙鍵。 於一項具體實施例中，q、p及u各為卜咖各為〇，z 為鍵結’ w為-S(0)2- ’各X與¥為_0_，八為5或6_員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基，且R3為烷基。 於進-步具體實施例中’q、ph各為卜^各為〇, Z為鍵結，W為-C(〇)〇-，且各父與¥為_〇_。 於另一項具體實施例中，q、p及U各為各為〇’ Z為鍵結’W為尊，各…為…為別員雜芳基， 且B為笨基或5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，q、p及u各為卜…各為0, Z為鍵結’W為尊，各為办，A為5或6•員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基’且R3為烷基。 於一項具體實施例中，q、p及u各為卜：與8各為〇，z 為鍵結1為爛0·，各x與Y為-〇-，A為5或6-員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基’且R3為烷基。 於另一項具體實施例中，q、p及u各為卜咖各為〇, Z為鍵結，W為_c(0)0_，各為办，八為5或6_員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基，R1之各存在處為η，且尺3為垸 基。 &amp; 於另-項具體實施例中，q'p及u各為卜咖各為〇, Z為鍵結’W為等，各為办，八為邮員雜芳基， 6為苯基或5《6-員雜芳基，尺1與妒之各存纟處為]^，且尺3 為烧基。 於又另—項具體實施例中，q、p及u各為卜咖各為〇, 135509-1 -84 - 200922578 z為鍵結’ W為-C(0)0- ’各X與γ為_〇_，A為5或6-員雜芳基， B為笨基或5或6-員雜芳基，Ri與r2之各存在處為η，且r3 為異丙基或第三··丁基。 於又再另一項具體實施例中’ q、p&amp;u各為1，r與$各為 〇，Z為鍵結，W為_c(〇)〇…各χ與γ為_〇_，a為5或6_員雜 芳基，B為笨基或5或6_員雜芳基，“與妒之各存在處為H , R為異丙基或第三-丁基’且式①化合物含有至少一個内環 雙鍵。 於進一步具體實施例中’ q、ρ及u各為i，[與8各為〇， Z為鍵結，w為-C(0)0-，各X與Y為_〇_，A為5或6_員雜芳基， B為苯基或5或6-員雜芳基，尺1與112之各存在處為H，R3為 異丙基或第二-丁基，且式（1)化合物之雙環狀部份基團含有 一個内環雙鍵。 ’ q、p及u各為1， 為1 ’ Γ與S各為〇，Z A為5或6-員雜芳基， 於一項具體實施例中 為鍵結，W為，S(0)2-，各又與丫為七，A為 B為苯基或5或6-員雜芳基，且R3為烧基。
於另一項具體實施例中 q、p及u各為1 ’ ！*與8各為〇，
為烧基。 135509-1 -85- 200922578 於又另一項具體實施例中，q、p&amp;u各為1”與8各為〇， ζ為鍵結，，各為_α，α^5或μ雜μ， Β為苯基或5或6-員雜芳基，“與尺2之各存在處為Η , 為異丙基或第三-丁基。 於一項具體實施例巾，q、ph各為卜咖各為〇，z 為鍵結’ W為—C(0)0_，且γ為·ΝΗ_，及又為_〇_。 於另一項具體實施例中，q、p及u各為！，r與s各為0, z為鍵結，W為_c(0)0_，Y為_腿·，且χ為_〇_，八為5或6_ 員雜芳基’且苯基或5或6_員雜芳基。 於另一項具體實施例中，q、ρ及u各為】，r與S各為〇， Z為鍵結，W為_C(〇)0_，γ為-NH_ ’且χ為_〇_，A為5或卜 員雜芳基，B為苯基或5或6-員雜芳基，且r3為烷基。 於—項具體實施例中’ q、p及u各為1，1*與8各為〇，z 為鍵結’ W為-C(0)0—，丫為_亂’且父為_〇_，a為5或6-員 雜芳基，B為苯基或5或6-員雜芳基，且r3為烷基。 於另一項具體實施例中’ q、p及u各為1，r與s各為〇， Z為鍵結’ W為_C(0)0_，γ為_NH_，且χ為七_，A為$或&amp; 員雜^•基’B為苯基或5或6-員雜芳基，R1之各存在處為η， 且R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ q、ρ及u各為1，r與s各為0， Z為鍵結，W為-C(0)0-，Y為-NH-，且X為-〇_，A為5或6 員雜芳基，B為苯基或5或6-員雜芳基，R1與R2之各存在處 為Η，且R3為烷基。 於又另一項具體實施例中’9、1)及11各為1，r與s各為〇， 135509-1 •86- 200922578 ^為鍵結，W為（(0)〇-，Y為-NH-，且X為-ο-，A為5或6. 員雜芳基，B為苯基或5或6_員雜芳基’ “與尺2之各存在處 為Η ’且R3為異丙基或第三_丁基。 於又再另一項具體實施例中’q、p&amp;u各為丨，1&gt;與§各為 〇 ’ z為鍵結’ w^c(〇)〇_，¥為_顺_，且乂為_〇_，八為^或 6-員雜芳基，B為苯基或5或6_員雜芳基，尺丨與尺2之各存在處 為Η，R3為異丙基或第三_ 丁基，且式（1)化合物含有至少一 個内環雙鍵。 於進一步具體實施例中，q、ρ及u各為丨，^與§各為〇， Z為鍵結，Wtc(〇)〇_，丫為_顺_，且又為_〇_，八為5或&amp; 員雜芳基，B為苯基或5或6_員雜芳基，以與尺2之各存在處 為Η，R3為異丙基或第三_ 丁基，且式①化合物之雙環狀部 份基團含有一個内環雙鍵。 於一項具體實施例中’ q ' ρ及u各為1，r與s各為〇，ζ 為鍵結，W為-S(〇)2-，Y為-NH-，且X為-〇，A為5或6_員雜 芳基，B為苯基或5或6-員雜芳基，且R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ q、p及u各為1，r與s各為0， Z為鍵結，W為-S(0)2-，Y為-NH-，且X為-〇_，八為5或6_員 雜芳基’ B為苯基或5或6-員雜芳基，R1之各存在處為η， 且R3為院基。 於另一項具體實施例中，q、p及u各為1，r與s各為〇， Z為鍵結’ W為-S(0)2- ’ Y為-NH-，且X為-〇-，A為5或6-員 雜芳基’ B為苯基或5或6-員雜芳基，R1與R2之各存在處為 Η，且R3為烷基。 135509-1 -87· 200922578 於又另—項具體實施例中，q、P及U各為1，『與8各為〇， Ζ為鍵結’ W為‘s(〇)2_ ’ γ為抓，且父為_〇_，八為^以·員 雜芳基，B為笨基或5或6_員雜芳基，R]與r2之各存在處為 H ’且R3為異丙基或第三-丁基。 於又再另一項具體實施例中，q、p&amp;u各為丨，Γ與s各為 0 /為鍵結，评為綱〇_，γ為想，且乂為_〇_，八為5或 6_員雜芳基，Β為苯基或5或6_員雜芳基，以與尺2之各存在處 為Η，R3為異丙基或第三-丁基’且式①化合物含有至少一 個内環雙鍵。 於進—步具體實施例中，q、p&amp;u各為丨，^與§各為〇， Z。為鍵結’〜為（(〇)〇_，Y為_丽·，且χ為_〇_，八為5或匕 貝雜芳基，Β為苯基或5或6-員雜芳基，Ri與R2之各存在處 為Η，R3為異丙基或第三_ 丁基，且式（1)化合物之雙環狀部 知基團含有一個内環雙鍵。 於—項具體實施例中’本發明係提供式①化合物，其中 A’ B，W’ X，γ，z，r3, p，q，r，s及u，及Rl與R2之各存在處，係互 相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物係呈純化形式。 於—項具體實施例中，式（I)化合物具有下式：.
135509-1 -88- 200922578 及其藥學上可接受之鹽 異構物，其中： 溶劑合物、醋 前體藥物及立體 或 'S(O) w為鍵結、 X 為-Ο-或-NH-; Υ 為-Ο-; 乙馬鍵結、_〇^-或七_; Α為雜芳基，i係或
取代，取代基可為相门广取代，或視情況被至高2個基團 烷笑、Η山 或不同’且係選自烧基、函基及-〇- 坑基’以致當γ為-◦-時，Α不為她. 視=基或-5侧雜芳基，其每—個可為未經取代，或 選二個基團取代’取代基可為相同或不同，且係 垸基·、—Α雜方基、齒基、-CN、—s(〇)2-烧基及-s(o)2-環
烷基，其中環 R?為 Η ; 久文兀基-方基、-環烷基、_次烷基_0_烧基或鹵 烷基可為未經取代，或被烷基取代； Ρ為0、1或2 ; q為〇、1或2 ; Γ為0、1或2 ; 8為〇、1或2;且 u為〇、1或2。 於一項具體實施例中，關於式(1,)化合物，Μ鍵結。 於另項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，W為-c(0)0-。 於另項具體實施例中，關於式（I，）化合物，W為-s(0)2-。 135509-1 -89- 200922578 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為芳基、-次烷 基-方基或院基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為苯基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為字基。 於一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，R3為環烷基或 烧基’其中壞烧基係為未經取代’或視情況被烧基取代。 於另一項具體實施例中’關於式（1，）化合物，R3為環丙基、 1-曱基環丙基、異丙基、1-甲基環丁基、苄基、_CH2CH2_〇_CH3 或-cf3。 於一項具體實施例中’關於式（Γ)化合物，基團_W_R3為 -S(0)2-環丙基、_S(0)2-環丁基、_S(〇)2CF3、_s(〇)2CH2CH2〇CH3、 -C(0)0-環丙基、_C(〇)〇_環丁基、_c(〇)〇_(1曱基環丙基）、 -C(0)0-(1-曱基環丁基）、-C(〇)〇-(i_甲基環丙基）、_c(〇)〇_異丙 基或 &lt; 基。 於一項具體實施例中’關於式（Γ)化合物，X為_NH_或 -0-，且 Y為-Ο-。 於另一項具體實施例中，關於式（1，）化合物，X為_NH_ , 且Y為-Ο-。 於另一項具體實施例中，關於式⑺化合物，x與γ各為 -0- 〇 於另一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，Α為_5或_6 貝雜芳基。 於另一項具體實施例中，關於式⑺化合物，Α為： 135509-1 -90- 200922578
，其中Q為H、烷基、鹵基或_〇_烷基。 項具體實施例中，關於式⑺化合物，八為 ^ ，其中Q為Η、甲基、ρ或甲氧基。 又另項具體實施例中，關於式（I，）化合物，Α
^二具體實施例中’關於式（1’)化合物，β為笨基U 或-6-貝雜芳基。 盆於另工員具體實施例巾，關於式（Γ)化合物’ Β為吨咬基， 其係為未經取代，或視情況被至高3個烧基取代。 盆於另項具體實施例中，關於式（1,)化合物，Β為苯基， 其係為未經取代，或視情況被至高3個基團取代，取代基各
獨立遠自燒基、_CN、-S(〇)2_燒基、_s(〇)2_環烧基、雜芳基 及鹵基。 於又另一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，B為苯基， 其係為未經取代，或視情況被至高3個基團取代，取代基各 獨立選自曱基、二唑基、_CN、-C1…f、_3(〇)2吗及_湖2_ 環丙基。 於一項具體貫施例中，關於式⑺化合物，χ為_NH或_〇_ ; Y 為; A 為： 135509-1 -91 - 200922578
烷基、鹵基或-0-烷基；且B為 苯基或-5或_6-員雜芳基 於另項具體實施例中，關於式（I，）化合物，X為-NH-或
A為： 其中Q為Η 烧基、.處基或-Ο-烧基；且Β為 苯基，其係為未經取代 代基各獨立選自烷基、 ’或視情況被至高3個基團取代，取 -CN、-S(0)2_烷基、_s(0)2_環烷基、 雜芳基及ii基。 於另一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，X為-NH-或 ’ Y 為; A 為：
其中Q為H、燒基、鹵基或_〇_烧基；且b為 吡π疋基，其係為未經取代，或視情況被至高3個烷基取代。
於一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，X與Υ各為; Υ 為-Ο- ; Α 為：
其中Q為η、烷基、鹵基或烷基；且B為 苯基或-5或-6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，χ與γ各為 ; Υ 為-Ο- ; Α 為： 135509-1 -92- 200922578
為
，其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基；且B 笨基’其係為未經取代，或視情況被至高3個基團取代，取 代基各獨立選自烷基、_CN、_S(0)2_烷基、_5(0)2_環烷基、 雜芳基及鹵基。 於另一項具體實施例中，關於式（Γ)化合物，X與γ各為 -ο- ; Y 為; A 為：
Q ’其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基；且B為 峨咬基，其係為未經取代，或視情況被至高3個烷基取代。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
135509-1 -93- 200922578
其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基。 於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為：
於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為
於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為： 135509-1 -94- 200922578 H3c
/S02 於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為
於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為 h3c- 』〇2Ϊ^1 ν^ν F Π OCH3 0 於另一項具體實施例中，以下基團
- so2r3 或其混合物。 於又另一項具體實施例中，以下基團
r3 為： 135509-1 -95- 200922578
135509-1 -96- 200922578
/ 1 其中Q為Η、烧基、鹵基或-〇-烧基， 且以下基團··
135509-1 -97- 200922578
r=N'Nv-N
135509-1 -98- 200922578
於另一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
135509-1 -99- 200922578
於另一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
ch3 ch3 且以下基團 ί
135509-1 -100- 200922578
於另一項 具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為： 且以下基團
135509-1 -101 - 200922578
於另一項具體實施例中，基團-Β-Χ-Α-Υ-為 N^N H3cr
ch3 且以下基團
為： 135509-1 -102- 200922578
於一項具體實施例中，本發明係提供式（r)化合物，其中 A, B, W, X, Υ, Ζ, R3，p, q, r, s及u係互相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，式（Γ)化合物係呈純化形式。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有下式： R1
(la) 其中R1、A、B及R3係於上文關於式（I)化合物所定義，W為 -C(0)0-或-S(0)2-，且Rla之各存在處係獨立選自H、鹵基或 烧基。 於一項具體實施例中，W為-C(O)-。 於另一項具體實施例中，w為-s(o)2-。 135509-1 -103 - 200922578 於又另一項具體實施例中，R]之各存在處為H。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另—項具體實施例中，矽之至少一個存在處為_基。 於進—步具體實施例中，R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另—項具體實施例中，R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三_ 丁基。 f 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另—項具體實施例中，W為_C(0)_，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中’ w為幾_，且以為環烷 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於又另—項具體實施例中，Α為嘧啶基，且β為吡啶基。
於進一步具體實施例中
於另—項具體實施例中 基團-0-Α-0-Β為： w為-c(0)0-;且R3為烷基。 基團-O-A-O-B為： 135509-1 -104- 200922578
R1
-C(0)0-或-S(0)2- ’且Ru之各存在處係獨立選自Η、鹵基或 院基。 於一項具體實施例中，W為-c(0)_。 於另一項具體實施例中，W為-S(〇)2 -。 於又另一項具體實施例中，R】之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為_基。 於進一步具體實施例中，R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，：R3為環烧基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，W為_c(0)-，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，W為-S(0)2_，且R3為環燒 135509-1 -105 - 200922578 基 於另一項具體實施例中，A與B各獨立 為5或6-員雜芳基 於又另-項具體實施财’ A為蝴，且β為蝴 於又再項具體1施例令’基團-0-Α-0-Β為： 於進一步具體實施例中，基團_o_a_o_b為：
’ W為_c(0)0-;且R3為烷基 於另一 ΐ員具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為：
，w為-S(〇)2 -;且R3為環院基 於/項具體實施例中，式（1)化合物具有下式： R1
Sf
R3 其中R1、A、B及R3係於上文關於式⑴化合物所定義，w為 _C(〇)0_或-S(〇)2- ’且RU之各存在處係獨立選自H、鹵基或 烷美。 135509-1 -106- 200922578 於一項具體實施例中，w為-C(0)-。 於另一項具體實施例中，W為_s(〇)2-。 於又另一項具體實施例中’ R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為歯基。 於進一步具體貫施例中’ R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中’ R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環烧基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，Wg_c(〇)_，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，评為_5(〇)2_ ,且r3為環烷 基。
於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基 於又另一項具體實施例中，人為嘧啶基，且6為吡啶基 於又再$ 一項具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為：
\/° N^N 0 於進一步具體實施例中，基團_〇_A_〇_b : 9h3 ch3 ..... N\^N k ’ w為-c(0)0-;且R3為烷基。 於另一項具體實施例中，基團_o_a o_b為： 135509-1 -107- 200922578
N N\^N 於一項具體實施例中， ’ W為-S(0)2 -;且r3為環烧基。 式（I)化合物具有下式. R1
(Id) 其中R1、A、B及圮係於上文關於式⑴化合物所定義，w為 -C(0)0-或-S(0)2- ’且以之各存在處係獨立選自η、鹵基或 烧基。 於一項具體實施例中，W為_c(0)_。 於另一項具體實施例中’ w為_s(0)2_。 於又另一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。
於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為鹵基。 於進一步具體實施例中，r2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中’ R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環燒基。 於一項具體實施例中’ R3為異丙基或第三_丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，W為_C(〇)_，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，…為—災⑺2·，且妒為環烷 I35509-1 -108- 200922578 基0 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基 於又另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且B為吡啶基 於又再另一項具體實施例中，基團_〇_A_〇_B為：
f 於進一步具體實施例中
基團-0-Α-0-Β為： ;W為-c(0)0-;且R3為烷基。 ，基團-O-A-O-B 為：
;WS-S(O)2-;且R3為環烷基 式（I)化合物具有下式： R1
(Ie) 其中R1、A、B及R3係於上文關於式①化合物所定義，…為 -C(0)0-或-S(O)2 -，且尺1；1之各存在處係獨立選自η、鹵基或 院基。 135509-1 -109- 200922578 於一項具體實施例中，w為_c(0：)_。 於另一項具體實施例中，w為_s(0)2·。 於又另一項具體實施例中，R1之各存在處為H。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。
於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環烧基。 於一項具體實施例中’ R3為異丙基或第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中’ W為_C(〇)_，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，W為_s(0)2_，且R3為環烷 基。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基。 於又另一項具體實施例中’ A為嘧啶基，且b為吡啶基。 於又再另—項具體實施例中’基團_〇 A_〇_B為：
於進一步具體實施例中’基團_〇_A_〇_B為：
; W 為-C(0)0_ ;且 r3 為烷基。 於另一項具體實施例中，基團-OA-0-B為： 135509-1 -110- 200922578
於一項具體實施例中，式①化合物具有下式：
R3 其中R〗、A、B及R3係於上文關於式①化合物所定義，w為 -C(0)0-或-S(O)2- ’且Rh之各存在處係獨立選自η、鹵基或 晚基。 於一項具體實施例中，W為-C(0)-。 於另一項具體實施例中，w為-S(0)2-。 於又另一項具體實施例中’ R1之各存在處為H。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於另-項具體實施例中，R2之至少—個存在處為齒基。 於進一步具體實施例中’ R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為規基。 於另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三_丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，W為_C(〇)_，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中’ W為_S(〇)2_，且R3為環烷 135509-1 -111 - 200922578 基 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於又另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且B為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，基團_〇_A_〇_B為：
於進一步具體實施例中，基團_〇 A_〇_B為： CH〇 CH. …、
;W為-C(0)〇 ;且R3為烷基。 於另一項具體實施例中’基團_〇_A_〇_B為：
： ’ W為-S(0)2 -;且R3為環炫基。 於一項具體實施例中，式⑴化合物具有式（Ig): 0Α0Β 7 I、 -COoR3 (Ig) 其中A、B、Z及R3係於上文關於式①化合物所定義。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，Z為-N(R] 〇)-。 於另一項具體實施例中，Z為-0-。 於又另一項具體實施例中，Z為-S-。 135509-1 •112- 200922578 於另一項具體實施例中，Z為-CXR1 )2-。 於又再另一項具體實施例中’ Z為-CH2-。 於另一項具體實施例中’ A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且b為吡啶基。 於進一步另一項具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為：
於一項具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為：
且R3為烷基。
於一項具體實施例中，本發明係提供式①化合物，其中 A’ B’ W，X，Y’ Z，R，p，q，r，s，u，Ri之各存在處，R2之各存在處 及R3均互相獨立地經選擇。 於一項具體實施例中，式①化合物具有式（m):
或/、亦子上可接党之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物’其中仏又^’及〜之各存在處^於上文關 於式(I)化合物所定義，且Rla為Η、鹵基或烷基。 135509-1 -113- 200922578 於另一項具體實施例中，式①化合物具有式①）：
(Ij) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物’其中A, B, X，Y，R3 ’及R】之各存在處，均於上文關 於式（I)化合物所定義，且R1 a為Η、鹵基或烷基。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（Ik): R1
(Ik)
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物’其中A，B，X，Y，R3，及“之各存在處，均於上文關 於式⑴化合物所定義，且R1 a為Η、鹵基或烷基。 於另項具體實施例中，式（I)化合物具有式（im): R1
(Im) 或其藥學上可接受之鹽'溶劑合物'酯、前體藥物或立體 135509-1 -114- 200922578 異構物’其中A，B，X, Y, R3，及R1之各存在處’均於上文關 於式（I)化合物所定義，且Rl a為Η、鹵基或烷基。 於一項具體實施例中，式（I)化合物係呈純化形式。 於另一項具體實施例中，式（I)化合物具有式（In):
或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、冑、前體藥物或立體 異構物，其中 A為6-員雜芳基； B為苯基或6-員雜芳基； W 為鍵結、_c(〇)〇_ 或 _s(〇)2 _ ; X 為-〇-或-NH-; Y 為-Ο-; Z為鍵結或; R為烧基、-(次烧基）「環烧基、！I燒基或芳基，其中環烧 基可為未經取代，或視情況被烷基取代，以致當〜為_5(0)2_ 時，則R3不為烷基；且 q為〇、1或2。 於一項具體實施例中，式（In)化合物係呈純化形式。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有下式. 135509-1 -115- 200922578
其中G為-N-或-CH-; W 為-C(0)0-或 _s(0)2 _; x 為-O-或-nh* ; Z為鍵結或七_ ; R3為院基或環烷基； R表不至高3個選用環取代基，其各獨立選自曱基、_F、 -Cl CN、-S(〇)2_烧基及-S(〇)2_環烷基，以致當G為_N_時， R〇基團不能連接至G，而當（3為·CH_時，則r2〇基團可連 至G;且 q為〇或1。 於—項具體實施例中，W為-s(0)2-，且R3為環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為烷基或環 烷基。 &lt; 於另—項具體實施例中’ G為-CH- ; X為-NH- ; q為1 ; z 為鍵結；W為-S(〇)2-;且R3為環烷基。 於另—項具體實施例中，G為-CH- ; X為-NH-，q為1 ; Z 為鍵結；W為_S(0)2-; R3為環烷基；且兩個r2〇基團係存在。 於又另一項具體實施例中，G為-CH_ ; X為_NH_，q為丨；z 為鍵結’’ W為_S(0)2_; R3為環烷基；且兩個R2〇基團係存在， 135509-1 -116- 200922578 其中R *團之-為-F或-Cl ’而另-個為_CN。 於又再另項具體實施例中，G為_ch:，X為-冊 Z為鍵結；W為_S(〇)2 · R3盔俨石盆&gt; ， 為 基或環丁基；且兩個R2° 基團係存在，其中R2。基團之，而另—個為* 於一項具體實施例中，本發明係提供式⑽化合物，其中 G’ W’ X’ Z’ R3，R2。及q均互相獨立地經選擇。 於另一項具體實施例中，式⑽化合物係呈純化形式。 式（Π)雙環雜環衍生物 本發明進一步提供式（Π)雙環雜環衍生物：
及其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、_、前體藥物及立體 異構物，其中'^^，^，^^，^，^，^，於上文 關於式（II)化合物所定義。 / 、R3 於一項具體實施例中’ W為-c(〇)〇_。 於另一項具體實施例中，W為鍵結。 於另一項具體實施例中，W為-c(〇)-。 於又另一項具體實施例中’ W為-S(〇)2 -。 於又再另一項具體實施例中，W為-S(0)2N(R】〇)-。 於進一步具體實施例中’ W為-C(0)N(R〗〇)-。 於一項具體實施例中’ X為_C(R】）2 -。 135509-1 -117- 200922578 於另一項具體實施例中，x為-〇-。 於另一項具體實施例中’ X為-S-。 於又再另一項具體實施例中，X為-N(Ri 0)-。 於一項具體實施例中，Y為-C(R〗)2-。 於另一項具體實施例中’ Y為-0-。 於另一項具體實施例中’ Y為-S-。 於又再另一項具體實施例中，γ為_N(Rl 〇)_。 於另一項具體實施例中’ X與Y各為-〇-。 f 、 於另—項具體實施例中’ w為-C(0)0-，X為-0-，且γ為 -0- 〇 於進一步具體實施例中’R為H，w為-C(0)0-，X為_〇_， 且Y為-〇-。 於另一項具體實施例中’ W為-S(0)2- , X為_〇_，且γ為 -〇- 〇 於進一步具體實施例中’ R為H，W為_s(0)2-，X為_〇_， 一 且Y為-0-。 I: 於一項具體實施例中，A為芳基。 於另一項具體實施例中’ A為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為苯基。 於又另一項具體實施例中’ A為嘧啶基。 於另一項具體實施例中，A為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，γ為且A為嘧啶基。 於進一步具體實施例中，X與γ各為_〇_，且A為嘧啶基。 於一項具體實施例中’ B為芳基。 135509-1 -118 - 200922578 於另—項具體實施例中，B為5或6-員雜芳基。 於另—項具體實施例中，B為笨基。 於又另一項具體實施例中，B為嘧σ定基。 於另—項具體實施例中，Β為吡啶基。 於又再另—項具體實施例中，Υ為-0-，且Β為吡啶基。 於一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基。 於進一步具體實施例中，丫為_〇_，Α為嘧啶基，且Β為 叶匕σ定基。 於另一項具體實施例中，χ與γ各為_〇_，Α為嘧啶基， 且B為P比π定基。 於一項具體實施例中，各獨立為5或6-員雜芳基， 其母-個可視情況被一個獨立選自烷基、芳基及鹵基之取 代基取代。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立選自苯基、吡啶基 及嘧啶基，其每一個可視情況被一個獨立選自烷基、芳基 * _ 及函基之取代基取代。 i .· 於另一項具體實施例中，A與B各獨立選自苯基、吡啶基 及嘧啶基，其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自甲基、苯基及氣基。 於又另一項具體實施例中，X與Y各為-〇_，A為嘧啶基’ 且B為吡啶基’其中各A與B可視情況被一個獨立選自烷 基、芳基及函基之取代基取代。 於進一步具體實施例中，乂與丫各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基，其中各A與B可視情況被一或多個取代基取 135509-1 -119- 200922578 代’取代基各獨立選自曱基、苯基及氯基。 於一項具體實施例中，X與γ各為_〇_，八為嘧啶基，且B 為毗啶基’其中A與B係各被至少一個烷基取代。 於另一項具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為毗啶基’其中A與B係各被曱基取代。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
於一項具體實施例中’ R1之各存在處係選自Η、_基或 -ΟΗ ° 於另一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於又另一項具體實施例中’ R1之至少一個存在處為〇Η。 於另一項具體實施例中’ R1之至少一個存在處為齒基。 於另一項具體實施例中，R]之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 、 於另一項具體實施例中，R3為線性烷基。 於另一項具體實施例中，R3為分枝狀烷基。 於又另一項具體實施例中’ R3為甲基。 於另一項具體實施例中’ R3為乙基。 於另一項具體實施例中，R3為異丙基。 於進一步具體實施例中’ R3為第三-丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為烯基。 於另一項具體實施例中’ R3為炔基。 135509-1 -120- 200922578 於又再另一項具體實施例中，R3為鹵烷基。 於一項具體實施例中，R3為環烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丁基。 於又另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於另一項具體實施例中’ R3為環己基。 於又再另一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為笨基。 於又另一項具體實施例中，R3為茶基。 於另一項具體實施例中，尺3為_次烷基_芳基。 於另一項具體實施例中，R3為节基。 於又再另一項具體實施例中，R3為-次烷基_〇_次烷基芳 基。 於一項具體實施例中，R為Η。 於另一項具體實施例中，R為烷基。 , 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為芳基、_次烷 基·芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、-次烷基_〇 次烷基-芳基或-次烷基-環烷基。 於另一項具體貫施例中’ W為-C(〇)〇-，且R3為苯基、第 三-丁基、4-溴苯基、3-三氟曱基苯基、‘硝基芊基、 4-(C(0)0CH3)苯基、莕基、2-氯苄基、甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基 '己基、庚基、辛基、壬基、4_氯苯基、4-曱氧 苯基、2-曱氧苯基、4-氟苯基、苄基、4-曱基苯基、新戊基、 環戊基、第二-丁基、丁烯基、丁炔基、丙烯基、丙炔基、 135509-1 -121 - 200922578 異丙烯基、環丁基、異丙基、_CH2環丙基、_CH(環丙 基）(CH3)、-CH(環丙基h或_Ch(CH3 )苯基。 於另一項具體實施例中，W為_s(〇)2_，且R3為芳基、烷 基 '雜^基、-次烧基-芳基或環院基。 於又另一項具體實施例中，W為_S(〇)2_，且R3為冬氟苯 基、曱基、乙基、丙基、丁基、^氣-硫苯基、環丙基、 ‘(NHCXC^CH3)苯基、苄基、3·氯芊基、4_氣爷基、第二_丁基、 4-甲芊基或2-氯芊基。 ' 於另一項具體實施例中，W為-ΝΗ-,且R3為芳基或烷基。 於一項具體實施例中’ p與q各為1。 於另一項具體實施例中’ r與s各為〇。 於另一項具體實施例中，p、q、Γ及s各為t。 於一項具體實施例中’ p與q之總和為1。 於另一項具體實施例中’ p與q之總和為2。 於另一項具體實施例中，p與q之總和為3。 C 於又另一項具體實施例中，P與q之總和為4。 於另一項具體實施例中，P與q之總和為5。 於又再另一項具體實施例中，？與£1之總和為6。 於一項具體實施例中’ r與s之總和為1。 於另一項具體實施例中’ Γ與S之總和為2。 於另—項具體實施例中’ Γ與S之總和為3。 於又另一項具體實施例中’ Γ與S之總和為4。 於另一項具體實施例中，r與s之總和為5。 於又再另一項具體實施例中，1；與8之總和為6。 135509-1 -122- 200922578 於另一項具體實施例中，P與r各為i , 9為〇，且5為2。 於另一項具體實施例中，％為七(0)0_，各乂與丫為心―， 且A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於一項具體實施例中，W為（(〇)〇_，各父與丫為办，a 與B各獨立為5或6-員雜芳基，且R3為烷基。
於另-項具體實施例中，W為_c(〇)〇_，各χ與γ為_〇_，A 與B各獨立為5或6_員雜芳基，R1之各存在處為η ,且”為 烧基。 … 於另-項具體實施例中，W^c(〇)〇_，R1之各存在處為 H ’ R3為烷基，且B-X-A-Y-為： CH3 ch3 ν°γ^γ°γ^Ν NvN 〇 於又另—項具體實施例中，w^c(0)0_，各乂與丫為办， A與B各獨立為5或6_員雜芳基，r1之各存在處為η，且以 為異丙基或第三-丁基。 於又再另一項具體實施例中，w為_c(〇)〇_，各X與Υ為 ’ A與B各獨立為5或6_員雜芳基，Rl之各存在處為η , R3為異丙基或第三-丁基，且式(π)卩合物含有至少—個内環 雙鍵。 於—項具體實施例中，W^s(〇)2_，各父與丫為_〇_，八與 B各獨立為5或6_員雜芳基，且r3為烷基或環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-S(〇)2-，各X與Y為_〇_，A 與B各獨立為5或6_M雜芳基，R1之各存在處為Η，且^為 135509-1 -123- 200922578 烧基或環烧基。 於另一項具體實施例中，w為_s(0)2_，Rl之各存在處為 Η ’ R3為烧基或環烧基，且基團Β_χ_Α_γ_為：
〇 於又另一項具體實施例中，你為名(0)2_，各又與¥為_0_， Α與Β各獨立為5或6-員雜芳基，R]之各存在處為Η，且r3 為環烷基。 於又再另一項具體實施例中，〜為_5(〇)2_，各又與丫為_〇_， t與Β各獨立為5或6-員雜芳基，Ri之各存在處為H，r3為環 k基’且式（II)化合物含有至少一個内環雙鍵。 於一項具體實施例中’式（II)化合物具有式（IIa):
其中A，B，w，R〗及R3係於上文關於式（11)化合物所定義。 於一項具體實施例中’ R1之各存在處為Η。 於另-項具體實施例中，Rl之至少一個存在處不為心 於一項具體實施例中，W為-c(0)0-。 於另—項具體實施例中，w為-s(o)2 -。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基 於又另一項具體實施例中，-OA-0-B為： 135509-] -124- 200922578
於另—項具體實施例中’ w為_c__，且A|%B各獨立為 5或6-員雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，Wg_c(〇)〇…八與3各獨立 為5或6-員雜芳基，且R3為烷基。 於進一步具體實施例中’ w為_c(〇)〇_，r3為烷基，且 -O-A-O-B 為：
於—項具體實施例中，W為（(〇)〇_，八與6各獨立為5或 6_員雜芳基，且R3為異丙基或第三_丁基。 於—項具體實施例中，w為_s(0)2_，A與B各獨立為5或 6-員雜芳基，且R3為烷基或環烷基。 於另—項具體實施例中’ W為-S(0)2- ’ R3為烷基或環烷 基’且基團-0-Α-0-Β為：
於又另一項具體實施例中，w為_s(〇)2_，A與B各獨立為 5或6-員雜芳基，且r3為環烷基。 於一項具體實施例中，式（π)化合物具有式（nb): 135509-1 -125 &gt; 200922578
B-O-A-O 其中A，B，w，R1及R3係於上文關於式（II)化合物所定義。 於一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，Ri之至少一個存在處不為Η。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2-。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基 於又另一項具體實施例中，_〇_A_〇_B為：
於另一項具體實施例中，W為 5或6-員雜芳基。 W為-C(0)0- ’且A與B各獨立為 W為-C(0)0- ’ A與B各獨立 於又再另一項具體實施例中， 為5或6-員雜芳基’且r3為烷基。 於進一步具體實施例中，w W為-C(0)0-，R3為烷基， -0-A-O-B 為：
於一項具體實施例中， w為-C(〇)〇-，A與B各獨立為5或 135509-1 -126- 200922578 6-員雜芳基，且R3為異丙基或第三_丁基。 於一項具體實施例中，W為_S(0)2-，A與B各獨立為5或 6-員雜芳基，且R3為烷基或環烷基。 於另—項具體實施例中，W為-S(O)2-，R3為烷基或環烷 基’且基團-0-Α-0-Β為：
於又另一項具體實施例中，Wg_s(〇)2_ , A與B各獨立為 5或6-員雜芳基，且圮為環烷基。 於一項具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物，其中 心^’口义…及”尺丨之各存在處及㈣互相獨立 地經選擇。 於另-項具體實施例中，切IH匕合物係呈純化形式 式(III)雙環雜環衍生物 本發明進一步提供式（III)雙環雜環衍生物：
'R3 (III) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 '酯 異構物’其中 A, B，w，X, Y, Z, R, R1，r2, R3, 關於式（III)化合物所定義。 ’ 、前體藥物及立體 P，q，r及s均於上文 135509-1 -127- 200922578 於一項具體實施例中’ W為-c(0)0-。 於另一項具體實施例中，w為鍵結。 於另一項具體實施例中’ W為-c(0)-。 於又另一項具體實施例中，w為-s(0)2-。 於又再另一項具體實施例中，w為-SCOLNOl1 〇)-。 於進一步具體實施例中，w為-CXCONCR1 0)-。 於一項具體實施例中’ X為-C(R] )2-。 於另一項具體實施例中’ X為-〇-。 於另一項具體實施例中’ X為-S-。 於又再另一項具體實施例中，X為-N(Ri 〇)_。 於一項具體實施例中’ Y為-QR1 )2 -。 於另一項具體實施例中，Y為-〇_。 於另一項具體實施例中，Y為-S-。 於又再另一項具體實施例中，γ為_N(Ri 〇)_。 於另一項具體實施例中，X與γ各為_〇·。 於另一項具體實施例中’ W為-C(0)0-，X為_〇_，且γ為 -0- 〇 於進一步具體實施例中，R為H，w為-c(0)0-，X為-〇-， 且Y為-〇-。 於另一項具體實施例中，w為-s(〇)2-，X為-〇-，且Y為 -0- 〇 於進一步具體實施例中，R為Η，…為_s(〇)2_，X為-Ο， 且Y為-0-。 於一項具體實施例中，A為芳基。 135509-1 -128- 200922578 於另一項具體實施例中，A為5或6_員雜芳基 於另一項具體實施例中’ A為苯基。 於又另一項具體實施例中’ A為嘧啶基。 於另一項具體實施例中’ A為吡啶基。 且A為嗜σ定基。 且Α為。密η定基 於又再另一項具體實施例中，Y為, 於進一步具體實施例中，X與γ各為 於一項具體實施例中，Β為芳基。 於另一項具體實施例中，Β為5或6_員雜芳基。 於另一項具體實施例中’ Β為苯基。 於又另一項具體實施例中，Β為嘧啶基。 於另一項具體實施例中，Β為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中， 於一項具體實施例中，各獨立為5或6員雜芳基。 於進一步具體實施例中rn A為㈣基，且；為 叶匕σ定基。 I 於另一項具體實施例中’X與γ各為-〇-，AW基， 且B為p比咬基。 於一項具體實施例中，各獨立為5或6-員雜芳基， 其每一個可視情況被-個獨立選自燒基、芳基及 代基取代。 於另一項具體實施例中， A興B各獨立選自苯基、吡啶基 及嗜D定基，其每一個可满彳主、σ 視h況被一個獨立選自烷基、芳美 及鹵基之取代基取代。 土 於另一項具體實施例中， A /、B各獨立選自苯基、峨σ定基 135509-1 ‘129· 200922578 及嘧啶基，其每一個可視情況被一或多個取代基取代，取 代基各獨立選自甲基、苯基及氯基。 於又另一項具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡咬基，其中各A與B可視情況被一個獨立選自烧 基、芳基及齒基之取代基取代。 於進一步具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基’其中各A與B可視情況被一或多個取代基取 代’取代基各獨立選自甲基、苯基及氯基。 於一項具體實施例中’ X與Y各為_〇_，A為嘧唆基，且B 為吡啶基，其中A與B係各被至少一個烷基取代。 於另一項具體實施例中，X與Y各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基，其中A與B係各被甲基取代。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
於一項具體實施例中，R1之各存在處係選自H、鹵基或 -OH。 於另一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於又另一項具體實施例中，Ri之至少一個存在處為〇Η。 於另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為鹵基。 於另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為F。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為Η、烷 基或-ΟΗ。 135509-1 -130- 200922578 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為_〇H。 於又另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為烷基。 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為線性烷基。 於另一項具體實施例中，R3為分枝狀烷基。 於又另一項具體實施例中’ R3為曱基。 於另一項具體實施例中’ R3為乙基。 於另一項具體實施例中’ R3為異丙基。 於進一步具體實施例中，R3為第三—丁基。 於另一項具體實施例中，R3為稀基。 於另一項具體實施例中，R3為炔基。 於又再另一項具體實施例中’ R3為鹵烷基。 於一項具體實施例中，R3為環烷基。 , 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丁基。 於又另一項具體實施例中，R3為環戊基。 於另一項具體實施例中’ R3為環己基。 於又再另一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為笨基。 於又另一項具體實施例中，R3為荅基。 於另一項具體實施例中，R3為、次烷基_芳基。 於另一項具體實施例中，R3為；基。 135509-1 -】31 - 200922578 於又再另一項具體實施例中，R3為-次烷基-Ο-次烷基-芳 基。 於一項具體實施例中，R為Η。 於另一項具體實施例中，R為烷基。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為芳基、-次烷 基-芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、-次烷基-0-次烷基-芳基或-次烷基-環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為苯基、第 二-丁基、4- &gt;臭苯基、3-二敦曱基苯基、4-硝'基爷基、 4-(C(0)0CH3)苯基、莕基、2-氯苄基、甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、4-氣苯基、4-甲氧 苯基、2-曱氧苯基、4-氟苯基、芊基、4-甲基苯基、新戊基、 環戊基、第二-丁基、丁烯基、丁炔基、丙烯基、丙炔基、 異丙烯基、環丁基、異丙基、-CH2-環丙基、-CH(環丙 基）(CH3)、-CH(環丙基)2 或-CH(CH3)苯基。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2-，且R3為芳基、烷 基、雜芳基、-次烷基-芳基或環烷基。 於又另一項具體實施例中，W為-S(0)2-，且R3為4-氟苯基、 曱基、乙基、丙基、丁基、5-氣-硫苯基、環丙基、4-(NHC(0)CH3) 苯基、芊基、3-氯苄基、4-氣苄基、第二-丁基、4-曱苄基或 2-氯爷基。 於另一項具體實施例中，W為-NH-，且R3為芳基或烷基。 於一項具體實施例中，P與u各為1。 於另一項具體實施例中，p與u各為1，且r與s各為0。 】35509-1 -132- 200922578 於一項具體實施例中，P與q各為卜 於另—項具體實施例中，…各為〇。 於另一項具體實施例中，P、q”及s各為i。 於一項具體實施例中，p#q之總和為卜 於另一項具體實施例中，P與q之總和為2。 於另一項具體實施例中，之總和為3。 於又另一項具體實施例中，P與q之總和為4。 於另一項具體實施例中，之總和為5。 於又再另一項具體實施例中，P與q之總和為6。 於一項具體實施例中，♦之總和^。 於另一項具體實施例中，r與s之總和為2。 於另一項具體實施例中，W之總和為3。 於又另-項具體實施例中，咖之總和為4。 於另一項具體實施例中，r與s之總和為5。 於又再另一項具體實施例中，r與s之總和為6。 於另一項具體實施例中，w^c(〇)〇_，各Μ 且Α與Β各獨立為5或6_員雜芳基。 ’’、、〇 於一項具體實施例中，W為_c(0)0-，各X與γ為〇 a 共B各獨立為5或6-員雜芳基，且R3為烷基。’'
於另一項具體實施例中’ W*_c(〇)〇_，各父與丫為_〇，A 與B各獨立為5或6.員雜芳基，R1之各存在處為 烷基。 ’ 於另一項具體實施例中，Wg_c(〇)〇_，R1之各存在處為 H ’ R3為烷基，且B-X-A-Y-為： 135509-1 -133- 200922578
於又另一項具體實施例中，w為_c(0)0_，各χ與γ為_〇_， Α與Β各獨立為5或6-員雜芳基，Ri之各存在處為η，且r3 為異.丙基或第三-丁基。 / 於又再另一項具體實施例中，评為_〇(〇)〇_，各乂與丫為 -Ο- ’ Α與Β各獨立為5或6_員㈣基，R1之各存在處為Η‘，'、 R3為異丙基或第三-丁基，且式（111)化合物含有至少一個内 環雙鍵。 於一項具體實施例中，W為-S(0)2_，各父與丫為_〇_，八與 B各獨立為5或6-員雜芳基，且R3為烷基或環烷基。
於另一項具體實施例中，W為_S(〇v，各父與¥為_〇_，A 與B各獨立為5或6_員雜芳基，R1之各存在處為h，且Μ為 烷基或環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2_，R〗之各存在處為 Η ’ R3為烧基或環烧基’且基團b_x_a_y_為：
於又另一項具體實施例中，〜為_災〇)2_，各乂與丫為_〇 ， A與B各獨立為5或6-員雜芳基，R丨之各存在處為H，且圮 為環烷基。 於又再另一項具體實施例中，w為_s(〇v ,各χ與Y為 135509-1 -134- 200922578 ==與B各獨立為5或卜員雜芳基，Rl之各存在處為η R為衣烷基’且式_化合物含有至少一個内環雙鍵。 $丹體實施例中 式（UI)化合物具有式（11如
O-A-0-B 其中A、B、W及R3係於上文關於式（m)化合物所定義。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-。 於另一項具體實施例中，W為_s(0)2_。 於又另一項具體實施例中，_〇_Α·〇_Β為： … ch3 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6員雜芳基
於另—項具體實施例中’ W為-c(0)0_，且A與B各獨立為 5或6-員雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，W為-C(0)0-，A與B各獨立 為5或6-員雜芳基，且r3為烷基。 於進一步具體實施例中’ W為-c(0)0-，R3為燒基，且 -0-Α-0-Β 為：
於一項具體實施例中，W為-(：(〇)〇_，A與B各獨立為5或 135509-1 -135- 200922578 6-員雜芳基，且R3為異丙基或第三-丁基。 於項具體實施例中，W為_s(〇V，A與B各獨立為5或 6_員雜芳基，且R3為烧基或環烷基。 於另—項具體實施例中，W為_s(〇)2_ , R3為烷基或環烷 基’且基團-0-Α-0-Β為： 於
於又另一項具體實施例中，w為_s(〇)2_，A與B各獨立 或6-員雜芳基，且R3為環烷基。 ’、、' 項具體實施例中，式（m)化合物具有式（Inb): 0-Α-0-Β
产Ri
发 φ 、A，B，W，Ri及R3係於上文關於式（m)化合物所定義。 於—項具體實施例中，為Η。 於另—項具體實施例中，Ri為烷基。 於另—項具體實施例中，R1為曱基。 、項具體實施例中，W為-C(0)0-。 於Η 、乃—項具體實施例中，W為-s(0)2-。 於另一項具體實施例中，八與6各獨立為5 於又另-項具體實施例中，_αΑ_αΒ為：_貝雜方基 135509-.! •136- 200922578
於另一項具體實施例中，w為-c(0)0-，且A與B各獨立為 5或6-員雜芳基。 於又再另一項具體實施例中，评為七㈦……A與B各獨立 為5或6-員雜芳基，且R3為烷基。 於進一步具體實施例中，w為-C(0)a，R3為烷基，且 -0-Α-0-Β 為：
於一項具體實施例中，W為-c(0)0_，A與B各獨立為5或 6-員雜芳基，且R3為異丙基或第三_丁基。 於一項具體實施例中，W為-s(0)2-，A與B各獨立為5或 6-員雜芳基’且R3為烷基或環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2-，R3為烷基或環烷 基’且基團-0-Α-0-Β為：
於又另一項具體實施例中，w為_s(〇)2_，A與B各獨立為 5或6-員雜芳基，且圮為環烷基。 於—項具體實施例中，式（ΙΠ)化合物具有式（iIIc) ·· 135509-1 -137- 200922578
(HIc) 其中A，B，w, R1，R2及R3係於上文關於式（in)化合物所定義。 於一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 〆 於另一項具體實施例中’ Ri之至少一個存在處不為Η。 於一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處不為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為烷基。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-。 於另—項具體實施例中，W為-S(0)2-。
於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基 於又另一項具體實施例中，_〇_A_〇_B為：
於另—項具體實施例中，W為-C(0)0-，且A與B各獨立、 5或6-員雜芳基。 為 於又再另一項具體實施例中，，八與6各獨立 為5或6-貝雜芳基，且r3為院基。 於進一步具體實施例中，W為_C(0)0…R3為烧美 -0-Α-0-Β 為： &amp; 1 135509-1 -138- 200922578
於—項具體實施例中，w為_c(0)0_，A與B各獨立 6~貝雜芳基，且R3為異丙基或第三_丁基。 ’”或 於—項具體實施例中，W為-S(0)2_，八與3各獨立 6-員雜芳基，且邮基或環烧基。 為5或 於另一項具體實施例中，W為_S(〇V，R3為烷基或環浐 基’且基團-0-Α-0-Β為： 疋
於又另一項具體實施例中，〜為4(0)2_，A與b各獨立為 5或6-員雜芳基，且r3為環烷基。
〜中A，B，w, R〗，R2及R3係於上文關於式（ΠΙ)化合物所定義。 於—項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，Ri之至少一個存在處不為Η。 於—項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處不為Η。 135509-1 -139- 200922578 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為烷基。 於—項具體實施例中，W為_c(0)0-。 於另一項具體實施例中，W為-S(〇)2-。 於另一項具體實施例中’ A與B各獨立為5或6-員雜芳基 於又另一項具體實施例中，_〇_A_〇_B為：
於另一項具體實施例中’…為&lt;(〇)〇_，且A與B各獨立為 5或6-員雜芳基。 ‘ 於又再另一項具體實施例中，w為_c(〇)〇_，A與B各獨立 為5或6-員雜芳基，且r3為烷基。 於進一步具體實施例中，w為_c(〇)〇_，r3為烷美， -O-A-0-B 為·· Α 且
Ν^Ν 。 於一項具體實施例中，W為-C(〇)〇-，Α與Β各獨立為5或 6-員雜芳基，且R3為異丙基或第三-丁基。 、5 於一項具體實施例中，W為-S(0)2_，A與B各獨立為5或 6-員雜芳基，且r3為烷基或環烷基。 2 於另—項具體實施例中，W為-S(0)2_，R3為烷基或環烷 基’且基團-0-Α-0-Β為： 又7^ 135509-1 -】40· 200922578
V
〇 於又另一項具體實施例中’ W為-S(〇)2 -，A與B各獨立為 5或6-員雜芳基，且R3為環烷基。 於一項具體實施例中，本發明係提供式化合物，其中 A, B，W, X，X Z，R, p，q，r，s，Ri之各存在處，R2之各存在處， 及R3均互相獨立地經選擇。 於一項具體實施例中，式（III)化合物係呈純化形式。 式（IV)雙環雜環衍生物 本發明進一步提供式（IV)雙環雜環衍生物：
文關於式（IV)化合物所定義。 及其藥a 異構物 於—項具體實施例中，w為-c(〇)〇-。 於另一項具體實施例中，w為鍵結。 於另一項具體實施例中，w為_c(0)_。 於又另一項具體實施例中’ W為-s(0)2 135509&gt;] -141 - 200922578 於又再另一項具體實施例中，W為-s(〇)2N(ri 〇)_。 於進—步具體實施例中，W為-(^(Ο)Ν(Κ·1 〇)-。 於一項具體實施例中’ X為_c(Rl )2_。 於另一項具體實施例中，X為-〇-。 於另—項具體實施例中，X為—S-。 於又再另一項具體實施例中，X為_N(Ri 〇)_。 於一項具體實施例中，Y為-C(R] )2 -。 於另一項具體實施例中，Y為-〇-。 於另一項具體實施例中，Y為-S-。 於又再另一項具體實施例中，γ為-N(Ri 〇)_。 於一項具體實施例中，Z為-C(R〗）2-。 於另一項具體實施例中，Z為-〇-。 於另一項具體實施例中，Z為-S-。 於又再另一項具體實施例中，Z為-N(R〗〇)-。 於另一項具體實施例中，Z為-CHR1 -。 於另一項具體實施例中，Z為-CH2-。 於又另一項具體實施例中，Z為-NH-。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且Z為鍵結。 於一項具體實施例中，w為-s(o)2-，且Z為鍵結。 於另一項具體實施例中，X與Y各為-〇-。 於另一項具體實施例中，W為-c(0)0-，z為鍵結，X為 -0-，且 Y 為-Ο-。 於進一步具體實施例中’R為H，W為-c(0)0-，Z為鍵結， X 為-〇-，且 Y 為-〇-。 135509-1 -142- 200922578 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2_，Z為鍵結，x為_〇_ 且Y為-0-。 於進一步具體實施例中’R為H，w. _s(0)2-，z為鍵結 X 為-Ο- ’ 且 Y 為-〇-。 於一項具體實施例中，Α為芳基。 於另一項具體實施例中，A為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為苯基。 於又另一項具體實施例中’ A為嘧啶基。 於另一項具體實施例中，A為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，Y為_〇_，且A為嘧啶基。 於進一步具體實施例中，X與Y各為_α，且A為嘧啶基。 於一項具體實施例中，B為芳基。 於另一項具體實施例中，B為5或6-員雜芳基。 於另一項具體實施例中’ B為苯基。 於又另一項具體實施例中，B為嘧啶基。 於另一項具體實施例中，B為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，丫為_〇_，且B為吡啶基。 於一項具體實施例中，MB各獨立為5或6_員雜芳 於進-步具體實施例中，Y為_〇_，A為嘴咬 於另—項具體實施例中 且B為吡啶基。 X與Y各為-〇_，A為嘧啶基， 於一 其每一 項具體實施例中 個可視情況被一 ’ A與B各獨立為5 個獨立選自烷基、 或6-員雜芳基， 芳基及#基之取 135509-1 -143- 200922578 代基取代。 吡啶基 、芳基 貝兴篮例中，A與B各獨立選自笨基、 及嘧啶基，其每一個可視情況被一個獨 土 及鹵基之取代基取代。 ^ 於另-項具體實施例中，八糾各獨立選自笨基”比咬基 及嘴啶基’其每一個可視情況被一或多個取代基取代，： 代基各獨立選自甲基、苯基及氯基。 i \
於又另一項具體實施例中，XW各為_〇_，a為哺啶基， 且B為吡啶基’其中各可視情況被一個獨立選二完 基、芳基及i基之取代基取代。 &amp; 於進一步具體實施例中，X與γ各為_〇_，A為嘧啶基， 且B為吡啶基，其中各A與B可視情況被一或多個取代基取 代’取代基各獨立選自甲基、苯基及氣基。 於一項具體實施例中，X與Y各為—〇_，八為嘧啶基，且B 為p比咬基，其中A與B係各被至少一個烧基取代。 於另一項具體實施例中，X與Y各為_〇·，A為喷咬臭， 且B為吡啶基，其中A與B係各被曱基取代。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：
於一項具體實施例中’ R1之各存在處係選自Η、_基&lt; -ΟΗ。 於另一項具體實施例中’ R1之各存在處為Η。 135509-1 -144- 200922578 於又另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為〇H。 於另一項具體實施例中，R1之至少一個存在處為由基。 於另一項具體實施例中’ R1之至少一個存在處為F。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為Η、烷 基或-ΟΗ。 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為_〇Η。 於又另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為烷基。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為線性烷基。 於另一項具體實施例中，R3為分枝狀烷基。 於又另一項具體實施例中’ R3為曱基。 於另一項具體實施例中，R3為乙基。 於另一項具體實施例中，R3為異丙基。 於進一步具體實施例中’ R3為第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為烯基。 於另一項具體實施例中’ R3為炔基。 於又再另一項具體實施例中，：R3為鹵烷基。 於一項具體實施例中，R3為環烷基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，R3為環丁基。 於又另一項具體實施例中’ R3為環戊基。 於另一項具體實施例中’ R3為環己基。 135509-1 -145 - 200922578 於又再另一項具體實施例中，R3為芳基。 於另一項具體實施例中，R3為苯基。 於又另一項具體實施例中，R3為苯基。 於另一項具體實施例中，R3為-次烷基-芳基。 於另一項具體實施例中，R3為苄基。 於又再另一項具體實施例中，R3為-次烷基-Ο-次烷基-芳 基。 於一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為芳基、-次烷 ( 基-芳基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、-次烷基-〇-次烷基-芳基或-次烷基-環烷基。 於另一項具體實施例中，W為-C(0)0-，且R3為苯基、第 二-丁基、4- &gt;臭苯基、3-二氣曱基苯基、4-石肖基爷基、 4-(C(0)0CH3)苯基、莕基、2-氯芊基、甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、4-氣苯基、4-甲氧 苯基、2-甲氧苯基、4-氟苯基、苄基、4-曱基苯基、新戊基、 環戊基、第二-丁基、丁烯基、丁炔基、丙烯基、丙炔基、 I； % 異丙烯基、環丁基、異丙基、-CH2-環丙基、-CH(環丙 基）(CH3)、-CH(環丙基）2 或-CH(CH3)笨基。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2-，且R3為芳基、烷 基、雜芳基、-次烷基-芳基或環烷基。 於又另一項具體實施例中，W為-S(0)2-，且R3為4-氟苯 基、曱基、乙基、丙基、丁基、5-氯-硫苯基、環丙基、 4-(NHC(0)CH3)苯基、芊基、3-氯苄基、4-氯苄基、第二-丁基、 4-曱苄基或2-氯苄基。 135509-1 -146- 200922578 於另—項具體實施例中，W為孤，且以芳基或烧基。 於一項具體實施例中，P與U各為1。 於另一項具體實施例中，？與11各為1，且『與8各為 於另—項具體實施例中’q'p及u各為1，:與S各為〇, 且z為鍵結。 r與s各為〇 於又另一項具體實施例中，q、p 各為工 z為鍵結，且w為_c(0)0-。 r與s各為〇 於進一步具體實施例中，q、p&amp;u各為工 Z為鍵結，W為（(op- ’且各父與丫為_〇_。 於另—項具體實施例中，q、ph各為Us各為〇, 或：芳:為，。_，各Μγ“，且…各獨立為5 另—項具體實施例中，q、Ρ及U各為卜咖各為〇， ，6二1為-。_-’各心為-〇-，心各獨立為5 '貝‘方基，且R3為烷基。 於-項具體實施例中，q、…各為i，咖各為〇，Z 6、。建結，W為·〇_，各义與¥為_〇…八糾各獨 卜貝雜芳基，且R3為烧基。 、 於·Κ r 、—項具體實施例巾，q、各為i，咖各為〇， 或:：二:：為-C(〇)〇-’各為…與B各獨立為5 、”方基，R之各存在處為Η，且R3為烷基。 於另— ζ為、—項具體實施例中，q、Ρ及u各為1 , r與8各為〇 d: W為等，各X與Y為-Ο-，八糾各獨立為5 、’、芳基，R〗與R2之各存在處為H，且r3為烷基。 ^5509.] -147- 200922578 於又另一項具體實施例中，q、p&amp;u各為i，r與s各為〇， Ζ為鍵'结，W^C(0)0-，各X與Υ為-Ο-，八與3各獨立為5 或6-員雜芳基HR2之各存在處為H,且R3為異丙基或第 二-丁基。 於又再另—項具體實施例中’q、p&amp;u各為】q與$各為 為鍵結，路驛_，各X與γ為-〇-，…各獨立為 三或6-員雜芳基，R1#R2之各存在處糾，r3為異丙基或第 —-丁基，且式（IV)化合物含有至少一個内環雙鍵。 z :進—步具體實施例中，q、Ph各為1 ”與s各為0， 或:鍵結：為靜，各MY為_〇_，，各獨立為5 /貝心基，Ri與R2之各存在處為H， -丁基’且式㈢化合物含有—個内環雙鍵。 成弟二 為實施例中’。、。h各為各為〇，ζ 員雜芳S(〇)2-，各乂與¥為_〇·，八與6各獨立為5或6_ 1方基’且R3為烷基。 z為鍵处頁具收實础中，q、P&amp;u各為1，續8各為〇 ’ 為建、、、〇，W為-S(0)2-，各父與¥為_〇· 6-員雜, 八^、·《各獨立為5或 、’、土，R之各存在處為Η，且R3為烷基。 於另—項具體實施例中，q '及 Z為鍵沾^ Μ&quot;各為1，各為〇 , 6-員：:其&quot;為翁，各心為-〇-，心各獨立為5或 於之各存在處為η，且^貌基。 、又另—項呈體實施例中，〇 « „ 2為鍵結，w$、s(Q)、m 丨，^各為〇, &amp;員n 與為-α，Α_各獨立為5或 &quot;基，R、R之各存錢㈣，且^異丙基或第三 135509-1 • 148 - 200922578 -丁基。 π入丹另 1 P /八U分马1 ， 0 ’ 2為鍵結，w為錢-，各X與Y為-〇-，A、二:各為 5或6-員雜芳基’ “與妒之各存在處為Η，γ 立為 二-丁基，且式（IV)化合物含有至少一個内環雙鍵。孑弟 於進一步具體實施例中，q、p&amp;u各為i ^鱼 z為鍵結，W為_s(0)2_，各X與丫為_〇_，A與=為0， Μ雜芳基’ W之各存在處為H，R3為異丙基立:第 丁基’且式（IV)化合物含有一個内環雙鍵。 於一項具體實施例中，式（IV)化合物具有下式
其中R1、A、B及R3係於上文關於式（IV)化合物所定義，w 為-C(0)0-或-S(O)2-，且Rla之各存在處係獨立選自H '齒基 或烷基。 於一項具體實施例中，W為-C(0)-。 於另一項具體實施例中，W為-s(0)2-。 於又另一項具體實施例中，RI之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為鹵基。 於進一步具體實施例中，R2之至少一個存在處為F。 13s5〇9-i ，149- 200922578 於一項具體實施例中，r3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中’ w為-C(O)-，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中’ W為-s(o)2_，且R3為環燒 基。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或孚員雜芳基 於又另一項具體實施例中，A為嘧啶基’且B為吡π定基 於又再另一項具體實施例中，基團_〇_Α_〇_Β為：
CH-, 於進1具體實施例中’基團抓〇_Β為：
w為-C(0)0-;且R3為烷基 於另一 f具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為：
N\^N 於一項具體實施例中， ，W為-S(0)2 -;且R3為環烷基 式（IV)化合物具有下式： 135509-1 -150- 200922578
其中R1、A、B及R3係於上文關於式（IV)化合物所定義，w 為-C(0)0-或-S(0)2_ ’且Rla之各存在處係獨立選自11、鹵基 或烷基。 於一項具體實施例中，W為-C(〇)-。 於另一項具體實施例中，W為-s(0)2-。 於又另一項具體實施例中，R1之各存在處為H。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為鹵基。 於進一步具體實施例中’ R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環烧基。 於一項具體實施例中’ R3為異丙基或第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，〜為&lt;(0)_，且r3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，％為_5(0)2_，且圮 基。 ，衣、元 於另—項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基。 於又另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且B為吡啶^ | 於又再另一項具體實施例中，基團·〇_Α_〇_Β為： 土。 1355〇9_1 -151 - 200922578
於進1具體實施，，基團-O-A-O-B為：
V ;W為-C(〇)0-;且R3為烷基 於另-复具體實施2中，基團抓〇_b為：
;Wg-S(0)2_;且R3為環烷基。 於一項具體實施例中，式（IV)化合物具有下式：
鹵基 其中R1、A、B及R3係於上文關於式（IV)化合物所定 為-C(0)0-或-S(〇)2-，且之各存在處係獨立選自只、，知 或烧基。 於一項具體實施例中，W為-C(〇)-。 於另一項具體實施例中，w為—s(o)2 -。 於又另一項具體實施例中，R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 1355〇9_1 -152- 200922578 於另-項具體實施例中’ R2之至少-個存在處為南基。 於進一步具體實施例中，R2之至少一個存在處為 於一項具體實施例中，R3為燒基。 於另一項具體實施例中’ R3為環燒基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三_丁其。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中’ W為_c(〇)…且R3為院美。 於又再另-項具體實施例中，W為餐，且：為環烷 基。 於另一項具 於又另-項具體實施例中，A為錢基，且^峨咬基 於又再另一項具體實施例中，基團_〇 CH3 ch〇 ° ^ ·
於進一步具體貫施例中 CH3 ch3 基團-0-A-0-B為：
於另一項具體實施例中
0 CH, w為-c(0)0-;且R3為烷基。 基團-0-A-0-B為：
於一項具體實施例中， ;wg-s(o)2_;且R3為環烷基。 式（IV)化合物具有下式： 135509-1 -153, 200922578
R1 其中R1、A、B及R3係於上文關於式（IV)化合物所定義，w 為-C(0)0-或-S(O)2- ’且R之各存在處係獨立選自η、齒美 或烧基。 ( ' 於一項具體實施例中，w為-c(0)-。 於另一項具體實施例中’ W為-s(0)2-。 於又另一項具體實施例中’ R】之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為_基。 於進一步具體實施例中，R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中’ R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環烷基。 I 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三_ 丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，W為_C(0)_，且圮為烷基。 於又再另一項具體實施例中，评為_災〇)2_，且r3為環户 基。 於另—項具體實施例中，A與B各獨立為5或6_員雜芳基。 於又另-項具體實施例中’ A為嘧啶基，且B為吡啶：。 於又再另一項具體實施例中，基團_αΑ_αβ為： 土 135509-1 -154- 200922578
CHU CH
V° 於進一步具體實施例中，基團-O-A-O-B為：
ChU CH^
V° ,, N\/N ; W 為-C(0)0-;且R1 為烷基。 於另一項具體實施例中，基團-〇-A-O-B為：
Ch CHg
V〇 ,, N\/N ; W 為-S(0)2-;且R1 為環烷基。 於一項具體實施例中，式（IV)化合物具有下式： R1
135509-1 -155 - 1 或烧基。 於一項具體實施例中，W為-C(O)-。 於另一項具體實施例中，W為-S(0)2-。 於又另一項具體實施例中，R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R3之各存在處為Η。 2 3 其中R2、A、B及R1係於上文關於式（IV)化合物所定義， 為-C(0)0-或-S(0)2-，且R1 a之各存在處係獨立選自Η、鹵 200922578 於另一項具體實施例中’ R2之至少一個存在處為齒基。 於進-步具體實施例中，之至少一個存在處為f。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中’ R3為環烷基。 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中，R3為環丙基。 於另一項具體實施例巾’ W^C(〇卜且烷基。 於又再另-項具體實施例中，W為鲁，且r3為環院 基。 於另一項具體實施例中，各獨立為5或6項雜芳基。 於又另一項具體實施例中，八為„密唆基，且比咬基。 於又再項具體$施例中，基團-〇-綱為：
N\^N
於進- ^體實施：中，基團_〇_綱為： ;~為-(：(0)〇_ ;且^為烷基 . 於另一殳具體實施S中，基團-O-A-O-B為：
，w為-S(0)2 - ’且R3為環烷基 於一項具體實施例中， 式（IV)化合物具有下式： 135509-1 ** 156 - 200922578 R1
其中R1、A、B及R3係於上文關於式（IV)化合物所定義，w 為-C(0)0-或-S(0)2_，且Rla之各存在處係獨立選自η、鹵某 或烷基。 f 於一項具體實施例中，W為-c(0)-。 於另一項具體實施例中，W為-s(0)2-。 於又另一項具體實施例中’ R1之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中’ R2之各存在處為Η。 於另一項具體實施例中，R2之至少一個存在處為鹵基。 於進一步具體實施例中，R2之至少一個存在處為F。 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為環烷基。 I 於一項具體實施例中，R3為異丙基或第三-丁基。 於另一項具體實施例中’ R3為環丙基。 於另一項具體實施例中，W為-c(0)-，且R3為烷基。 於又再另一項具體實施例中，W為-S(O)2-，且R3為環烷 基。 於另一項具體實施例中，A與B各獨立為5或6-員雜芳基。 於又另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且b為吡啶基。 於又再另一項具體實施例中，基團-0-Α-0-Β為： 135509-1 -157- 200922578
; W 為-c(0)0-;且 R3 為燒基。 於另一項具體實施例中，基團-O-A-O-B為：
其中A、B、z及R3係於上文關於式（IV)化合物所定義 於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，Z為-NXR1 〇)-。 於另一項具體實施例中，Z為-〇-。 於又另一項具體實施例中，Z為-S-。 於另一項具體實施例中，Z為-C(R】）2-。 於又再另一項具體實施例中，Z為-CH2 -。 於另一項具體實施例中’ A與B各獨立為5武 ~'3及6-貝雜芳基。 於另一項具體實施例中，A為嘧啶基，且 ι ϋ馮吡啶基。 135509-1 -158- 200922578 基團-O-A-O-B為 於進一步另一項具體實施例中 CH3 CH,
於
項具體實施例中，基團_〇A_〇_B為： CHq ，且R1 2為烷基。 於—項具體實施例中，本發明係提供式σν)化合物’並中 A’^W，X’Y’z，R’p’q，“，u ’ r1 之各存在處，y之各存 及R均互相獨立地經選擇。 於—項具體實施例中，彳， 雙璟啤 工）化合物係呈純化形式。 雙&amp;雜環衍生物之非限 繪之化合物 貫例包括但不限於下文所描 化合物 結構
編號 -159- 1 2 135509-1 200922578
135509-1 -160- 200922578
15
ch3 ch3
CH 16 17 18
19 i. 20
21
22
135509-1 -161 - 200922578 /
135509-1 -162- 200922578 / &gt;&gt;' 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
n^n
Cl CH, 135509-1 -)63- 200922578 43 44
45
46
47
48
N^/¾¾ίN
49 、cr 丫 〇 ch3 ch3
50 51
ch3 1 'O^CH3 52
'cr 丫 ο ch3 ch3
135509-1 -164- 200922578 / 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63
-165 - 135509-1 200922578 / 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
135509-1 -166- 200922578
135509-1 -167- 200922578
84 85 86 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體 異構物。 本發明之其他說明性化合物係包括如就在下表中所描繪 之化合物499-501、511-523及564-610，及其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體異構物。
化合物 編號 R LCMS (MH+) 499 456.3 500 Μ 468.3 501 '/s、cf3 499.3 511 490.3 512 \ 474.3 513 \ 488.3
135509-1 -168 - 200922578 514 V 480.3
化合物 編號 R LCMS (MH+) 515 Y；- 469.3 516 NiV Cl H 450.2 517 O''，丨 Cl H 450.2 518 Cl H 484.3 519 Me〇2C、^&gt;\ Cl H 507.2 520 °v^ Cl H 491.3
化合物 編號 R LCMS (MH+) 521 /U H 550.3 522 MeO H 564.3 523 H 506.3 135509-1 -169 - 200922578 564
520.3 化合物 編號 結構 LCMS (MH+) 565 Cl OMe 491.3 566 〇/ NCV^ N^N .N Cl OMe 490.3 567 ..Boc Cl H Me 505, 507 568 .,Boc F H Me 537 569 &quot;02&gt;Ν^Ν Cl H Me 594 570 ▽ KIBoc -¾⑽N Cl H Me 526, 528 571 ..Boc NCA⑽ Br H Me 530, 532 135509-1 * 170- 200922578 i 572 Me nb〇c F H Me 553 573 又^e F3C〇2S^^〇 Me Cl Me 579, 581 574 X^o^nSZv NC^ N^N 518, 520 575 Cl H Me 591, 593 576 Μ，^φιΝ3ς^Ί F ^ Me 505,507 577 L、 F3C〇2S 丫、N^N 0 Me Cl H Me 605,607 578 M1N 柳’。又Me F H Me 493 579 又又 FsCO^y^x m^n ^JvN ° Me Cl H Me 591,593 580 Cl H Me 524, 526 135509-1 -171 - 200922578
581 H/^N 供/A Cl Η Me 503, 505 582 Cl Η Me ^ 481,483 583 Boc Ά:在 CF3h Me 490 584 Λ«Λ^ΝΒοε F3co2sA^J n^n 577, 579 585 ▽ Boc Cl H Me 496, 498 586 對掌異構物B Boc F H Me 493 587 對掌異構物A Boc F H Me 493 588 〇2 對掌異構物A Boc -S^NV〇^ F H Me 533 589 對掌異構物A Boc _2SpiNC^k F H 479 590 對掌異構物B Boc Me〇2SnN〇oHK% F H 479 135509-1 172- 200922578 135509-1 591 O^OyMe Me〇2SpLN^〇Hxl F H Me 491 592 F H Me 507 593 O^Ov^Me Me〇2SnN^oHK% F H Me 505 594 Me〇2SpLN^：x^ F H Me 491 595 對掌異構物A 0γ0χΜε F H Me 491 596 對掌異構物B 〇Y〇2^Me Me〇2SpLN^：K% F H Me 491 597 對掌異構物A ΟγΟγη F H Me 491 598 對掌異構物B F H Me 491 599 對掌異構物A 〇γσ^Μβ Me〇2SOLN^〇HK^Me F H Me 479 -173 - 200922578 600 °γ°γΜθ Me〇2SpLNW&lt;^Me F H Me 479 601 對掌異構物A Me〇2SpLN^〇HK%° F H Me 505 602 對掌異構物B 〇·γαρχ^Μβ F H Me 505 603 對掌異構物A 〇Y〇\Me Me〇2SpLN〇：K% F H 477 604 對掌異構物A 〇·γ〇γΜθ ΜΘ〇2δ^ο^〇ΗΧ^Μ6 F Me 480 605 對掌異構物A ΟγΟγ^η Me〇2SpL〇^〇HK% F Me 492 606 對掌異構物A Me〇2SpL〇^〇Hx^ F Me 492 607 02對掌異構物A〇Y〇2^Me F H Me 531 608 對掌異構物A ΟγΟγ F H Me 477 135509-1 -174- 200922578
本發明之其他說明性化合物係包括如下文實例段落中所 描繪之化合物87-498、502-510、524-563及611 ,及其藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體異構物。 製造雙環雜環衍生物之方法 可用於製造雙壤雜環衍生物之方法係於下文實例中提 出，及在圖式1-7中一般化。替代合成途徑與類似結構將為 A §音有機合成技藝者所顯而易見。 ' 圖式1係說明一種可用於製造式m化合物之方法，該化人 物係為關於製造雙環雜環衍生物之有用中間物。 一 圖式1
其中A與B係於上文關於式①、（ΙΙ)、（ΙΠ)及（IV)化合物戶A 義，G為-OH、-SH、-NHRi〇或碳親核基團；且χ為_s_、斤弋 -C(R] )2. ^ _NRl 〇 〇 ° 可使式i二氯芳基或雜芳基化合物，與式Η化合 親扮，从u 〇 7 ’於非 只改鹼譬如碳酸鉀存在下反應，以提供式m中間 圖诖ο &quot; 0物。 M巧2係說明可用於製造式（I)化合物之一般方法。 -175- 200922578
出 .R3 圖式2
t-BuOK
.R3 一土”「训、-(次烷暴）t-N(R，H或-SH;t為 〇或1; 且K，K ’尺，汉3 u 1 〇 -V m λν ，W’ X，Y，z，A，B，P，q，r，s 及 u 均於上文關於 式①化合物所定義。 ^ V化合物，與式化合物，於第三-丁醇鉀存在下， J〇neS等人之國際公報WO (Π/035355中所述之方法 偶合，以提供式①化合物。 者物可為市講可得’或可使用熟諳有機化學技藝 者所白知之方法製成。 圖式3係說明可用於製造式⑽化合物之-般方法。
R1WR1 R1 /R1 R M.P
圖式3
\U) \ &gt;rW、R3 + ... ^BuQK 〆
其中L為-OH或-SH，且R R1，R ,K , W, X, Y? Z, A, B, ρ π γ u s均於上文關於式⑼化合物所定義。 ，及 可使式vi化合物，盥式 /、 化合物，於第三-丁醇鉀存在下， 使用頒予Jones等人之國咚 ;人、 、 &amp;公報W〇 07/035355中所述之方法 偶&amp; ’以提供式（II)化合物。 式vi化合物可為市購可产 ’或可使用热諳有機化學技藝 135509-1 ' 176- 200922578 者所習知之方法製成。或者，式彳卜人机π 八VI化合物可使用下文圖式7 中及下文實例段落中所述之方法製成。 圖式4係况明可用於製造式（111)化合物之一般方法。
Rl /R1 R2 '
iii 圖式4
SR3
t^BuOK 其中 L為-〇H 或-SH，且 R，R、r2 R3 i〇 ，八，K ，W，X，Y，z，A, B, p，q，r， s及u均於上文關於式（ni)化合物所定義。 可使式Vii化合物，與式出化合物，於第三丁醇鉀存在下， 使用頒予hnes等人之國際公報w〇麵5355中所述之方法 偶合，以提供式（III)化合物。 丨 式=化合物可為市購可得，或可使用熟諸有機化學技藝 斤白知之方法製成。或者，式vi化合物可使用下文圖式5
6 Φ » -Γ- u ^ D 、τ次下文實例段落中所述之方法製成。 圖式5係顯示—種可用於製造式X化合物之方法，該化合 二：、、、可用於製造式（ΙΠ)化合物之式vii化合物，其中γ為 W為'C(〇)- ; R1與R2之各存在處為Η; p與q各為0;且1： 與8各為1。 圖式5 0 I! D a) n-BuLi, THF 兒茶醅硼烷 Η CHBr3 -N Bn Na〇H 水溶液 」 /'NT、0一. ^ /'''N-、rr
ViU B〇H：02' Br^ « b)H2〇2.Na〇H χ 其中Bn為苄基。 ···化5物係被轉化成化合物χ ’使用上文所示之兩步 135509-1 -177- 200922578 驟方法，其係被描述於/. Med C/iem. 48 : 5009 (2005)中。 圖式6係顯示一種可用於製造式X化合物之方法，該化合 物係為可用於製造式（III)化合物之式vii化合物，其中Y為 -0- ; W為-C(O)- ; R1之各存在處為H; R2為Η或烷基；p為0; q為2;且r與s各為1。 R2
雜環 (1989) 28, 29 圖式6 (CF3S〇2)2〇i三曱基11比咬 CICH2CH2CI, 90 °c
a)還原作用 b)去除保護 WO 94/15933
R3C(0)CI 〇
其中R2為Η或烷基，且R3係於上文關於式（II)雙環雜環衍生 物所定義。 式xi化合物係使用#環28 : 29 (1989)中所述之方法，被轉 化成式xii化合物。式xii化合物之酮基係隨後使用例如NaBH4
而被還原，然後移除曱苯磺醯基，以提供式xiii化合物，按 照國際公報WO 94/15933中所述之方法。最後，可使式xiii化 合物與式R3C(0)C1之氣化碳醯反應，以提供式xiv化合物。 圖式7係顯示一種可用於製造式xvii化合物之方法，該化 合物係為可用於製造式（II)化合物之式vi化合物，其中Y為 -0- ; W為-C(O)- ; R1之各存在處為H;且p、q、r及s各為1。 圖式7
CI c)保護 a) 鹼 b) Nal
氨
a) LAH b) R3COCI c) 去除保護
135509-1 -178 - 200922578 其中R3係於上文關於式（II)雙環雜環衍生物所定義。 使丙二酸二乙酯與氣甲基環氧乙烷，於非親核性鹼存在 下反應。將此反應之產物以Nal處理，以使環丁基環閉合， 且在環丁基環上之羥基係隨後以適當保護基保護，以提供 式XV化合物。然後，使式XV化合物與氨反應，以提供螺環 化合物xvi。式xvi化合物係使用氫化鋰i呂（LAH)還原，接著， 與式R3C(0)C1之氯化碳醯反應。然後，使所形成之胺基甲酸 酯化合物去除保護，以提供式xvii經基中間物。 圖式1-7中所描述之起始物質與試劑係為無論是可得自 市售供應商，譬如Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)與Acros有機物 質公司（Fair Lawn, NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知 之方法製成。 熟諳此藝者將明瞭的是，雙環雜環衍生物之合成可能需 要保護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特定反應條件 之化學相容性之目的）。關於雙環雜環衍生物之各種官能基 之適當保護基，及其安裝與移除之方法，可參閱Greene等人， 亦禮合及之获護基，Wiley-Interscience, New York (1999)。 【實施方式】 實例 下述實例係舉例說明本發明化合物之說明例，而非欲被 解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制 途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 一般方法 市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 135509-1 -179 - 200922578 用。不能市購取得之試劑與中間物係以下文所述之方式製 備。1 H NMR光譜係在Gemini AS-400 (400 MHz)上獲得，且係 以距Me4 Si低磁場之ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質 子數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）。在呈現LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100 質譜儀與 shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech 鉑 C18，3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：〇分鐘-10% CH3CN ’ 5 分鐘-95% CH3CN，7 分鐘-95% CH3CN，7.5 分鐘-10% CH3 CN，9分鐘-停止。給予所發現之母離子。 實例1 化合物48之製備
於氮氣及(TC下’將KOBu1溶液（5.8毫升，1.0M，在THF中， 5.8毫莫耳）添加至化合物ία (1.1克，4.8毫莫耳，根據頒予 Blythin等人之國際公報W0 98/18788中所述之方法製成）與化 合物1B (1.4克，5.8毫莫耳’根據頒予jones等人之國際公報 WO 07/035355中所述之方法製成）在無水THF (100毫升）中之 溶液内。於進行添加後，使反應物獨自溫熱至室溫，並攪 拌總計3.5小時。然後，以水使反應淬滅，且以二氯甲烧中 之5% MeOH萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中 濃縮’以提供粗製殘留物’使其在矽膠藥筒上層析（4〇_1〇〇% EtOAc在己烧中），提供化合物48 (1.0克，40%)。LCMS : 427.2 (MH+). 135509-1 -180- 200922578 實例2 化合物49之製備
NBoc 49 使用實例1中所述之方法，且以化合物2A (按頒予Blythin 等人之W098/18788中所述製成）取代化合物1A，製成化合物 49。LCMS : 427.2 (MH+). 實例3
化合物50之製備
使用實例1中所述之方法，且以化合物3A (按頒予Blythin 等人之美國專利5,968,929中所述製成）取代化合物1A，製成 化合物 50。LCMS : 413.2 (MH+). 實例4
化合物51之製備
使用實例1中所述之方法，且以化合物4A (按頒予Blythin 等人之美國專利5,968,929中所述製成）取代化合物1A，製成 化合物 51。LCMS : 413.2 (MH+). 實例5 化合物47之製備 135509-2 -181 - 200922578
47 使用實例1中所述之方法，且以化合物5A (按頒予Mitch 等人之WO 97/40016中所述製成）取代化合物1A，製成化合物 47。LCMS : 413.2 (MH+). 實例6 化合物45之製備
使用實例1中所述之方法，且以化合物6A (按Hodgson等 人，60 : 5185 (2004)中所述製成）取代化合物1A，製 成化合物 45。LCMS : 383.2 (MH+). 實例7 化合物44之製備
7A 1 b 44
使用實例1中所述之方法，且以化合物7A (按Hodgson等 人，60 : 5185 (2004)中所述製成）取代化合物1A，製 成化合物 44。LCMS : 383.2 (MH+). 實例8 化合物46之製備
於室溫下，將三氟醋酸（1毫升）添加至化合物48 (75毫克， 135509-2 182- 200922578 0.18宅莫耳，按實例1中所述製成）在二氣曱烧(2毫升）中之 溶液内，並攪拌3·5小時。在真空中濃縮溶液。使殘留物於 矽膠藥筒上，使用二氣甲烷中之（在MeOH中之2Ν氨）（3— 10%)層析，提供中間物胺（57毫克，100%)。 於室溫下，將氯甲酸異丙酯溶液（0.20毫升，1ΌΜ，在甲 笨中’ 0.20毫莫耳）添加至得自上文之中間物胺（33毫克，〇 1〇 毫莫耳）與Et3N(42微升，0.30毫莫耳）在二氣曱烷(2毫升）中 之溶液内’並於室溫下攪拌2小時。以飽和氯化銨溶液使反 應淬滅’且以二氯曱烷萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠藥筒上，使用二氣曱烧 中之（在MeOH中之2N氨）（1— 5%)層析，提供化合物46 (35毫 克，84%)。LCMS : 413.2 (MH+). 實例9 化合物42之製備
於至溫下，將醇1A (2.0克，8.8毫莫耳’根據頒予Biythin 等人之國際公報WO 98/18788中所述之方法製成）在2〇毫升 THF中之溶液添加至氫化鈉（0.44克，u毫莫耳）在THF (1〇毫 升）中之懸浮液内。將反應物授拌3〇分鐘。將市構可得之二 氯化物9A (1.2克，7.3毫莫耳）與1〇毫升THF之溶液逐滴添加 至反應物中。將反應物攪拌三小時。以水使反應淬滅，並 以二氣曱烷萃取。使有機層脫水乾燥（NaS〇4),及在真空中 135509-2 •183- 200922578 濃縮。使一部份粗製中間物繼續進行至下一步驟。
於微波小破瓶中’將粗製中間物（70毫克，0.20毫莫耳） 添加至碳酸鉀（55毫克’ 〇.4〇毫莫耳）與2-氯基-3-羥基吡啶（4〇 *克’ 0.30毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物内。將小玻瓶 密封’並在高吸光率下，於微波反應器中，在19(TC之溫度 下加熱八分鐘。於真空中濃縮反應物。使殘留物溶於醋酸 乙S曰中’且以水洗滌。使有機層脫水乾燥（NaS04)，及在真 空中濃縮。使殘留物於預備之TLC板上’以二氯甲烷/Me〇H (97/3)層析’提供化合物 42 (40 毫克，45%)。LCMS : 447.2. (MH+). 下列化合物係以類似方式，經由以2-氰基酚取代2-氯基-3-羥基吡啶而製成：
611 LCMS : 437.2 (MH+). 實例10 化合物43之製備
10A 於四氟基環丁基醇10A (26毫克，0·18毫莫耳）與三乙胺（5〇 认升）在一氯曱烧&gt; U.5毫升）中之溶液内，添加光氣（〇15毫 升，在曱笨中之1Μ溶液，0.15毫莫耳），並將反應物在室溫 下搜拌3小時。將化合物10Β (50毫克，0.15毫莫耳，藉由化 135509-2 -184- 200922578 合物48之TFA去除保護製成）添加至反應物中，接著為三乙 胺（50微升），且將所形成之反應物攪拌15小時。使反應混 合物在真空中濃縮，及使所得之殘留物使用預備之TLC純 化（以己烷/醋酸乙酯（50/50)溶離），提供化合物43 (5毫克， 6%)。LCMS : 497.3 (MH+). 實例11 化合物52之製備
於室溫下，將碘基三甲基矽烷（0.15微升，1.5毫莫耳）添加 至化合物45 (114毫克，0.30毫莫耳）在二氯曱烷（2毫升）中之 溶液内，並將所形成之溶液在50°C下加熱，且將其在此溫 度下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加飽和 NaHC03溶液，並將所形成之溶液攪拌10分鐘。以二氯曱烷 中之5% MeOH萃取混合物。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及 在真空中濃縮，以提供化合物11A，接著，使用實例8中所 述之方法，使其轉化成化合物52。LCMS : 411.2 (MH+). 實例12 化合物53之製備
於環丙基曱醇（40微升，0.50毫莫耳）與三乙胺（70微升， 0.50毫莫耳）在乙腈（1毫升）中之溶液内，添加碳酸N，N’-二琥 珀醯亞胺醯酯（0.102克，0.40毫莫耳），並將所形成之反應物 135509-2 -185 - 200922578 在室溫下攪拌16小時。然後，將化合物10B (33毫克，0.10 毫莫耳）添加至反應物中，接著為三乙胺（35微升，0.25毫莫 耳），且將反應物在室溫下攪拌4小時。以EtO Ac稀釋粗製反 應混合物，以儉和NH4 C1水溶液洗務，然後，使有機相脫水 乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用矽膠 藥筒純化（以己烷中之EtOAc (40— 100%)溶離），以提供化合 物 53，為透明油（36 毫克，85%)。LCMS : 425.2 (MH+). 本發明之下列化合物係以類似方式，經由以適當醇類取 代環丙基曱醇而製成： LCMS (MH+) 439.2 453.2 465.3 475.3 結構
化合物 編號 54 55 56 57 實例16 化合物58之製備 135509-2 -186- 200922578
58 於化合物16A (83毫克，0.39毫莫耳’按頒予Zhu等人之w〇 05/14577中所述製成）與三乙胺（105微升，0.75毫莫耳）在二氣 曱烧（1.5毫升）中之溶液内，添加化合物10B (5〇毫克，〇15 毫莫耳），並將所形成之反應物於室溫下攪拌15小時。然後， 以二氯甲烧稀釋粗製反應混合物，以飽和NH4 C1水溶液洗 務’且使有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。將所 得之殘留物使用矽膠藥筒純化（以己烷中之a〇Ac (4〇— 100%)溶離），以提供化合物58，為透明樹脂（44毫克，69%)。 LCMS : 425.2 (MH+). 實例17 化合物59之製備
於化合物10B (0.06克’ 0.18毫莫耳）、2-氣基苯并呤唑（0.085 克，0.55毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0·〇25克，〇·26毫莫耳）在甲 苯（2毫升）中之混合物内’添加參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（1.6 毫克，0.0055毫莫耳）與2-二環己基膦基聯苯基(0.003克，〇.〇1 笔莫耳）。將反應物置於氬大氣下，並將其在室溫下授拌16 小時在真空中漠縮粗製反應混合物’及將所得之殘留物 使用預備之TLC板純化（二氯曱烷/MeOH (95/5))，提供化合物 135509-2 -187- 200922578 59 ’ 為透明油（31 毫克，39%)。LCMS : 444.2 (MH+). 實例18 化合物18A之製備 Me
F 18A 將2-氟基斗碘基苯胺（3.00克’ 12.7毫莫耳）、6-甲基嗒畊_2_ 酮（1.74克，15.8毫莫耳）、8_羥基喹啉（〇.276克，19毫莫耳）、 (0.362克I·9毫莫耳）及K2C03(1.92克，13.9毫莫耳）在 、MSO (12毫升）中合併，且將所开》成之反應物力口熱至， 並將其在此溫度下攪拌2(H、時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後以EtOAc與水稀釋。將炭添加至所形成之溶液中，及過 濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，&amp;收集有機相，且以 鹽水洗務，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使 所形成之殘留物於謂上，使用急驟式管柱層析純化，以 提供化合物18A，為黃色固體。 實例19 化合物60之製備
將氯化4-氟基苯石黃醯（48毫克，〇25毫莫耳）添加至化合物 1⑽（40毫克’ 0.12毫莫耳）與三乙胺（51微升，〇37毫莫耳）在 二氯甲烧（1.2毫升）中之溶液内，並將反應物在室溫下授摔！ 135509-2 -188- 200922578 二日^二然後，以飽*NaHC〇3水溶液使反應淬滅，且以一* 甲烷萃取。使有嫵贫、产松u此 見以一虱 有機卞液脫水乾燥（MgS〇4)，及在直 以提供粗製殘留榀#甘+ 工γ艰、％， 衣&amp;留物，使其在矽膠藥筒上，_
MeOH/二氣甲_w〇⑽、β —軋甲燒中之（5% 烷）(〇一5〇%)層析，提供化合物60，為白色固 體（38 宅克 ’ 64%)。lcms: 485 3 (μη+). 本發明之下列化合物係以* g彳以古 扨係以』似方式，經由以適當氣化磺 醢類取代氯化4-氟基苯續醯而製成：
化合物 編號 61 62 63 64 65 66 67 68 結構
LCMS (MH+) 433.2 507.3 405.2 431.2 524.3 419.2 481.3 515.3 135509-2 -189- 200922578 59 70 71 72 73
515.3 447.2 447.2 495.3 515.3 實例20 化合物74之製備
\ 於化合物10B(8毫克，0.025毫莫耳）與二氯乙烷（1毫升）之 溶液中，添加異氰酸苯酯（6毫克，0.05毫莫耳），並使所形 成之反應物振盪16小時。然後，將ps_緩血酸胺（33毫克，〇 毫莫耳’得自Biotage)、pS_NC0 (50毫克，〇 〇75毫莫耳，得自 B1〇tage)及二氯乙烷（〇 5毫升）添加至反應混合物中，並使所 形成之反應物再振盈16小時。過濾、粗製反應混合物，以二 氣乙烷沖洗，及在真空中濃縮’以提供化合物74，使用之 而無而進步純化。LCMS : 446.2 (MH+). 下列化合物係以類似方式，使用異氰酸異丙S旨取代異氰 135509-2 -190- 200922578 酸苯酯製成：
LCMS : 412.2 (MH+). 實例22 化合物77之製備
使用實例8中所述之方法，經由中間化合物22A，使化合 物42轉化成化合物77。LCMS : 433.2 (MH+). 化合物78亦使用此方法製成：
LCMS ： 419.2 (MH+). 實例23 化合物79之製備
〇 CI 42 -NBoc 笨基二羥基硼烷 79 在微波小玻瓶中，於化合物42 (0.09克，0.2毫莫耳）、碳 酸鈉（0.064克，0.6毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（0.073克，0.6毫 莫耳）、乙腈（3毫升）及水（0.6毫升）之溶液中，添加反式-二 氯雙（三苯膦）鈀（0.014克，0.02毫莫耳）。將小玻瓶密封，並 在高吸光率下，於微波反應器中，在140°C之溫度下加熱14 135509-2 -191 - 200922578 分鐘。於真空中濃縮反應物，並使所形成之殘留物溶於醋 酸乙酯中，且以水洗滌。使有機層脫水乾燥（NaS04)，及在 真空中濃縮，並將所形成之殘留物使用預備之TLC純化（己 烷/醋酸乙酯（60/40))，提供化合物79 (50毫克，51%)。LCMS : 489.3 (MH+). 本發明之下列化合物係以類似方式，經由以適當經取代 之氣苯基二羥基硼烷取代苯基二羥基硼烷而製成：
化合物 編號 80 LCMS (MH+) 81 82 結構
523.3 523.3 523.3 化合物83之製備
在氮沖洗之耐壓管中，於化合物42 (0.2克，0.45毫莫耳） 在THF (2毫升）中之溶液内，添加三-正-丁基（乙烯基）錫（0.89 克，2.8毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀（0.194克，0.17毫莫耳）。將反 應物加熱至85°C，並將其在此溫度下攪拌72小時。然後， 135509-2 -192- 200922578 使反應物冷卻至室溫，且以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅。 以二氣甲烷萃取混合物，並過濾有機萃液，以移除沉澱物， 接著脫水乾燥（NaS04)，及在真空中濃縮。將所得之殘留物 使用矽膠藥筒純化（以己烷中之EtOAc (0— 40%)溶離），以提 供化合物83，為透明油（80毫克，45%)。LCMS : 439.2 (MH+). 實例25 化合物84之製備
使N-曱基-N-亞硝基脲（0.175克，0.17毫莫耳）在醚（5毫升） 中之溶液冷卻至0°C，並逐滴添加氳氧化鉀之3M水溶液（5 毫升）。將所形成之反應物在0°C下攪拌30分鐘，然後分離 有機層，且於0°C下，添加至化合物83 (0.075克，0.17毫莫耳） 在二氯曱烷（5毫升）中之溶液内。分次添加醋酸鈀（0.015克， 0.034毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌三小時。 接著，使其在真空中濃縮。將所得之殘留物使用預備之TLC 純化（以己烷/醋酸乙酯（60/40)溶離），以提供化合物84，為 樹脂（26 毫克，34%)。LCMS : 453.2 (MH+). 實例26 化合物85與86之製備
在密封管中，於化合物42 (0.03克，0.067毫莫耳）在THF (2 毫升）中之溶液内，添加包含肆（三苯膦）鈀（0.016克，0.013毫 135509-2 200922578 莫耳）與己烷中之二乙辞(0.67毫升，在THF中之1M溶液，0.67 宅莫耳）之溶液。將反應物加熱至80°C，並將其在此溫度下 搜拌約72小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以飽和氯化 釦水各液使反應淬滅。然後，將所形成之溶液以二氣曱烷 萃取，並使有機萃液脫水乾燥（NaS〇4)，及在真空中濃縮。 將所传之殘留物使用預備之TLC純化（以己烷/醋酸乙酯 (60/40)溶離） 與86 (6毫克 本發明&lt; 氣化續醯_ 以提供化合物85 (1.5毫克，5%，LCMS : 441.2) ，22%)。LCMS ·· 413.2 (MH+). 下列化合物係類似如實例19中所示，使用適當 製成： 化合物 87 結構 LCMS (MH+) 88 89 91
實例27 499.3 473.3 482.3 495.3 500.3 化合物92之製備 135509-2 -194- 200922578
於化合物64 (76毫克，0.18毫莫耳）在二氯甲烷（1.5毫升） 中之溶液内，添加間-氯過苯甲酸（79毫克，0.35毫莫耳），並 將所形成之溶液於室溫下攪拌20小時。然後，以飽和NaHC03 水溶液使反應淬滅，且以二氣曱烷萃取。使有機萃液脫水 乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，使其 在矽膠藥筒上，二氯曱烷中之（10% [2N NH3在MeOH中]/二氣 曱烷）（10— 60%)層析，提供化合物92，為白色固體（80毫克， 約 100%)。LCMS : 447.2 (MH+). 實例28 化合物93之製備
於化合物10B (51毫克，0.16毫莫耳）與二氣曱烷（1.5毫升） 之溶液中，添加三乙胺（65微升，0.47毫莫耳）與環丙烷氣化 碳醯（28微升，0.31毫莫耳），並將所形成之反應物於室溫下 攪拌0.5小時。然後，以飽和NaHC03水溶液使反應淬滅，且 以二氯甲烷萃取。使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，及在真空 中濃縮，以提供粗製殘留物，使其在矽膠藥筒上層析（在二 氣曱烷中之EtOAc，5— 20%)，提供化合物93，為白色半固 體（50 毫克，81%)。LCMS : 395.2 (MH+). 本發明之下列化合物係使用上述方法，且以適當氯化醯 135509-2 -195 - 200922578 或氯化磺醯取代環丙烷氯化碳醯製成： 化合物 編號 94 結構 LCMS (MH+)
〇
397.2 95 0 丫 0
445.2 96
431.2 97 •cr 丫 '〇·
434.2
Me
實例29 化合物98之製備 V
Et3N, DCM
V 98
Me
11A 化合物98係使用實例19中所述之方法，且使化合物11A 與氯化環丙烷磺醯反應而製成。LCMS : 429.2 (MH+). 實例30 化合物99之製備
9-BBN H2〇2, NaOAc
Me
THF 98 99 於化合物98 (50毫克，0·12毫莫耳）與THF (0·3毫升）之混合 物中，添加9-ΒΒΝ溶液（0.70毫升，0.5Μ，在THF中，0.35毫莫 135509-2 -196- 200922578 耳），並將所形成之溶液於室溫下攪拌7小時。添加水（0.2 毫升），且擾拌5分鐘。然後添加NaOAc水溶液（0.20毫升， 3M，0.58毫莫耳）與過氧化氫水溶液（66微升，0.58毫莫耳）， 並將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。接著，以鹽水 稀釋反應物，且以EtOAc萃取。使有機萃液脫水乾燥 (MgS04)，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，使其在矽 膠藥筒上純化[(10% MeOH/DCM)在DCM中10— 50%]，以提供 化合物99，為白色樹脂（17毫克，33%)。LCMS : 447.2 (MH+). 〔 實例31 化合物100之製備
於化合物99 (38毫克，0.085毫莫耳）與二氯乙烷（1毫升）之 混合物中，添加DAST (40微升，0.43毫莫耳），並將所形成 之混合物在室溫下攪拌1小時，且在90°C下1.5小時。以飽和 NaHC03水溶液使反應淬滅，在室溫下攪拌1小時，並以DCM 萃取。使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以 提供粗製殘留物，使其在預備之TLC板層析（5% MeOH/DCM)， 提供化合物100，為灰白色固體（3毫克，8%)。LCMS : 449.2 (MH+). 實例32 化合物101之製備
135509-2 -197- 200922578 在-78°C下，於氣化草醯（50微升，0.58毫莫耳）在DCM (1.5 毫升）中之溶液内，添加DMSO (90微升，1.16毫莫耳），並攪 拌5分鐘。於-78°C下，添加化合物99 (130毫克，0.29毫莫耳） 在DCM (2毫升）中之溶液，且攪拌15分鐘。在-78°C下添加 Et3N (0.2毫升，1.45毫莫耳），並於-78°C至室溫下攪拌2小時。 以鹽水稀釋混合物，且以DCM萃取。使有機萃液脫水乾燥 (MgS04)，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，使其在矽 膠藥筒上層析[(10% MeOH/DCM)在DCM中0— 50%]，以提供化 合物 101，為白色固體（113 毫克，87%)。LCMS : 445.2 (MH+). 實例33 化合物102之製備
在室溫下，於化合物101 (45毫克，0.10毫莫耳）在曱苯（1 毫升）中之混合物内，添加DAST (66微升，0.50毫莫耳），並 將所形成之混合物在90°C下攪拌1小時。以飽和NaHC03水溶 液使反應淬滅，在室溫下攪拌1小時，且以EtOAc萃取。使 有機萃液脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以提供粗製 殘留物，使其在預備之TLC板上層析（80% EtOAc/己烷），提 供化合物102，為灰白色固體（5.6毫克，12%)。LCMS : 467.3 (MH+). 實例34 化合物103之製備 步驟A -化合物34A之合成 135509-2 -198- 200922578
Cl
Cl
NaH, THF
0
HO-^ kj 1A Cl | ^ ^ 34A 於1A (8.5克，37.4毫莫耳）在THF (200毫升）中，急冷至0°C 之溶液内，添加60%油中之氫化納（6克，150毫莫耳），並將 其攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，且添加4,6-二氣 -5-曱基嘧啶（6.8克，41.1毫莫耳）。將其攪拌七小時。以水使 粗製反應混合物淬滅，並以DCM萃取。使有機相脫水乾燥 (Na2S04)，及在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠藥筒，以己 烷/醋酸乙酯（50/50)純化，提供化合物34A，為淡褐色固體 (12.3 克，93%)。LCMS·· 354.2 (MH+).
步驟B -化合物34B之合成 TFA, DCM
34A N^N Cl
〇 34B
NH 使化合物34A (12.3克，34.8毫莫耳）溶於THF (2⑻毫升）中， 並急冷至0°C。將三氟醋酸（100毫升）添加至反應物中。使其 溫熱至室溫，且攪拌六小時。使溶液在真空中濃縮，再溶 於DCM中，並以飽和碳酸氫鈉溶液中和。使有機相脫水乾 燥（Na2S04)，及在真空中濃縮，以提供化合物34B (10克）， 使用之而無需進一步純化。LCMS : 254.1 (MH+). 步驟C -化合物34C之合成
34 B
TEA, DCM 使化合物34B (10克，39.5毫莫耳）溶於DCM (200毫升）中 135509-2 -199- 200922578 並急冷至0X：。將三乙胺（16克，158毫莫耳）添加至溶液中， 並攪拌20分鐘。將氣化環丙烷磺醯（16.6克，118.5毫莫耳）添 加至反應物中，且將其在室溫下攪拌六小時。以飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌反應混合物，並以DCM萃取。使有機相脫水 乾燥（Naz SO4 )，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使用石夕 膠藥筒’以己烷/醋酸乙酯（60/40)純化，提供化合物34C，為 灰白色固體（8 克，57%)。LCMS : 358.2 (MH+). 步驟D -化合物m3之合成
將化合物34C (50毫克，0.14毫莫耳）、礙酸鉀（39毫克，0.28 毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶-3-醇（51毫克，0.42毫莫耳）在DMF (2·5宅升）中撥掉。將反應物以氮蘇氣，密封於小玻瓶中， 然後在高吸光率下，於微波反應器中，在190〇C下加熱八分 4里。使粗製反應混合物在真空中濃縮，再溶於DCM中，並 以水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。 將粗製反應混合物使用矽膠藥筒，以DCM/曱醇（95/5)純化， 以提供化合物1〇3，為灰白色固體（6〇毫克，96%)。LCMS : 445.2 (MH+). 本發明之下列化合物係使用上述方法，且以適當經取代 之盼類或吨啶醇取代2,6_二曱基吡啶_3_醇而製成： 135509-2 - 200- 200922578 化合物 編號 104 105 106 107 108 109 110 111 112 結構
LCMS (MH+) 450.2 434.2 441.2 430.2 475.3 525.3 475.3 459.3 485.3 135509-2 -201 - 200922578
451.2 460.3 * :吡啶醇係藉由習用過氧化氫氧化作用擬案，製自其相應 之吡啶基二羥基硼烷。 實例35 化合物115之製備 步驟A -化合物35A之合成
使用實例34步驟A中所述之方法，使醇6A轉化成化合物 35A。 步驟B -化合物35B之合成
TMSI 35 A -* \
使用關於製備化合物11A之實例11中所述之方法，使化合 物35A轉化成化合物35B。 步me -化合物115之合成
35B 135509-2 -202 200922578 使用實例34步驟C及D中所述之方法，使化合物35B轉化 成化合物 35C 與 115。化合物 115, LCMS : 443.2 (MH+). 本發明之下列化合物係使用上述方法，且取代適當經取 代之酴反應物製成： 化合物 編號 116 結構
實例36 LCMS (MH+) 473.3
化合物117之製備 34C
將60%油中之氫化鈉（450毫克，11.2毫莫耳）在THF (100毫 升）中攪拌，並急冷至0°C。添加4-胺基-3-氯-苯甲腈（850毫克， 5.6毫莫耳），且在0°C下攪拌30分鐘。將化合物34C (1.0克， 2.8毫莫耳）添加至反應混合物中，並加熱至85°C，歷經四小 時。以水使反應混合物淬滅，且以DCM萃取。使有機相脫 水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使用 矽膠藥筒，以DCM/醋酸乙酯（90/10)純化，提供產物，為灰 白色固體。使固體溶於10毫升DCM中，並倒入1000毫升己 烷中。過濾固體沉澱物，以己烷洗滌，及乾燥，以提供化 合物117，為灰白色固體（800毫克，60%)。LCMS : 474.3 (MH+). 135509-2 -203 - 200922578 實例37 化合物118之製備
化合物118係使用實例36中所述之方法，製自化合物35C。 LCMS ： 472.3 (MH+). 實例38 化合物119之製備
將化合物34C (100毫克，0.28毫莫耳）、4-胺基苯甲腈（66毫 克，0.56毫莫耳）、第三-丁醇鈉（35毫克，0.37毫莫耳）、Pd(dba)2 (10毫克）及BINAP (20毫克）在曱苯(4毫升）中合併。將反應混 合物以氮滌氣，並加熱至120°C，歷經16小時。使反應物冷 卻至室溫，以水洗滌，且以DCM萃取。使有機相脫水乾燥 (Na2S04)，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使用矽膠藥 筒，以DCM/醋酸乙酯（90/10)純化，提供化合物119，為灰白 色固體（31 毫克，25%)。LCMS : 440.2 (MH+). 本發明之下列化合物係以類似方式，使用經適當取代之 苯胺或吡啶基胺反應物製成： 135509-2 -204- 200922578 LCMS (MH+) 化合物 編號 120 121 122 123 結構
440.2 458.3 526.3 559.3 * :經取代之苯胺係藉由使用三乙胺與TBDMSC1作為試劑， 且DCM作為溶劑之習用方法，製自（2-胺基苯基）曱醇。 實例39 化合物124之製備 步驟A -化合物39A之合成
使用實例34步驟A中所述之方法，使化合物2A轉化成化 合物39A。 步驟B -化合物124之合成 135509-2 - 205 - 200922578
使用實例38中所述之方法，使化合物39A轉化成化合物 124。產率：66%. LCMS : 507.3 (MH+). 下列化合物係使用上述本文之方法，製自化合物6A或 7A ： LCMS (MH+) 491.3 468.3 491.3 454.2 結構
實例40 化合物 〆 編號 125 126 127 128 化合物129之製備 步驟λ -化合物4Qk之合成
124 使用實例34步驟B中所述之方法，使化合物124轉化成化 135509-2 - 206 - 200922578 合物40A。 f
步驟B -化合物129之合成
使用實例11中所述之方法，使化合物40A轉化成化合物 129。 實例41
40 A 化合物130之製備 〇2
以類似如實例16化合物58之製備之方式，使化合物40A 轉化成化合物130。 實例42 化合物131之製備
、/ Ο N
NH〇
34C
Pd(OAc)2l X-Phos 第三-丁醇鈉 二氧陸圜
0
將化合物34C (65毫克，0.18毫莫耳）、2-甲基-6-(曱磺醯基） 吡啶-3-胺（51毫克，0.27毫莫耳）、第三-丁醇鈉（23毫克，0.24 毫莫耳）、Pd(OAc)2 (6.5毫克）及X-Phos (13毫克）在二氧陸圜（2 毫升）中合併。將反應混合物以氮滌氣，並加熱至l〇〇°C， 歷經16小時。使反應物冷卻至室溫，以水洗滌，並以DCM 135509-2 - 207 - 200922578 萃取。使有機相脫水乾燥（Na2 s〇4),及在真空中濃縮。將粗 製反應混合物使用矽膠藥筒，以DCM/甲醇（95/5)純化，以提 供化合物131 ’為灰白色固體（22毫克，24%)。LCMS : 5〇8 3 (MH+). 本發明之下列化合物係製成使用上述方法，且以適當經 取代之苯胺或峨啶基胺類取代2_甲基_6_(甲磺醯基 &gt;比啶各 胺： 化合物 結構 LCMS (MH+) 511.3 454.2 458.3 488.3 430.2 444.2 476.3
編號 132 133 134
135 136 137 138 135509-2 •208 200922578
實例43 化合物140之製備
將化合物113 (50毫克，0.11毫莫耳）、Ni(dppp)Cl2(5.7毫克， 0.011毫莫耳）及THF (5毫升）合併，且於0〇C下攪拌20分鐘。 將THF溶液中之EtMgBr (0.44毫升，1.0M，0.44毫莫耳）添加至 反應混合物中，並於0°C下攪拌一小時。然後，將反應混合 物於室溫下攪拌兩小時。以飽和氯化銨溶液洗滌反應溶液， 且以DCM萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃 縮。使粗製反應混合物藉預備薄層層析板，以DCM/甲醇 (95/5)純化，以提供化合物140，為灰白色固體（25毫克， 51%)。LCMS : 445.2 (MH+). 實例44 化合物141之製備
將化合物117 (50毫克，0.10毫莫耳）、60%油中之NaH (12 毫克，0.30)、18-冠-6醚（40毫克，0.15毫莫耳）、1-溴基-2-曱 氧基乙烷（139毫克，1.0毫莫耳）及THF (5毫升）在耐壓管中合 135509-2 - 209 - 200922578 併，且加熱至75°C，歷經16小時。以水洗滌反應物，並以 DCM萃取。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。 將粗製反應混合物利用預備薄層層析板，以DCM/醋酸乙酯 (70/30)純化，以提供化合物141 ，為灰白色固體（18毫克， 34%)。LCMS : 532.3 (MH+). 實例45 化合物142之製備
141 於化合物141 (11毫克）在DCM (1毫升）中之溶液内，在 下添加BBr3(10微升）。將混合物在0°C至室溫下攪拌1小時。 以NaHC03 (飽和）使反應淬滅，並於室溫下攪拌1小時。以 DCM萃取混合物。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中 濃縮。將粗製反應混合物利用預備薄層層析板，以DCM/醋 酸乙酯（70/30)純化，以提供化合物142，為灰白色薄膜（1.4 毫克，13%)。LCMS : 518.3 (MH+). 實例46 化合物143之製備
將化合物123 (150毫克，0.27毫莫耳）與TBAF (1.3毫升， 135509-2 -210- 200922578 1M，1.34毫莫耳）在THF (8.5毫升）中之溶液，於室溫下攪拌 四小時。以水稀釋反應物，並以DCM萃取。使有機相脫水 乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使用矽 膠藥筒，以DCM/醋酸乙酯（70/30)純化，以提供化合物143， 為褐色固體（95毫克，80%)。LCMS : 445.2. 實例47 化合物144之製備
化合物144係使用實例25中所述之方法，製自化合物127。 LCMS ： 505.3. 實例48 化合物145-147之製備 步驟A :
使用實例38中所述之方法，使化合物34C轉化成化合物 145。 步驟B : 135509-2 -211 - 200922578 145 ho2c
NaOH, H20, THF-MeOH
Cl
146
將化合物145 (39毫克，0.077毫莫耳）、NaOH (1.5毫升，10 重量％，在水中）、MeOH (1.5毫升）及THF (1.5毫升）合併，且 於室溫下攪拌1小時。以水稀釋反應物，並以DCM萃取。 以HC1 (10重量％，在水中）使水層酸化，且以DCM萃取。使 有機相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮，以提供化合物 146，為樹脂（17毫克，45%)。 步驟C :
於化合物146 (17毫克，0.034毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之 溶液内，添加EDCI (20毫克，0.10毫莫耳）、HOBt (14毫克， 0.10毫莫耳）及乙醇胺（6微升，0.10毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌16小時。於迴轉式蒸發器上蒸發出DMF溶劑。使 殘留物溶於DCM中，並以NaHC03 (飽和溶液）洗滌。使有機 相脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使粗製反應混合物 藉由預備薄層層析板，使用DCM/(2N NH3在MeOH中）（95/5)純 化，以提供化合物147，為白色固體（15毫克，81%)。LCMS : 536.3 (MH+). 本發明之下列化合物係使用上述方法，且以適當胺類取 代乙醇胺製成： 135509-2 -212- 200922578 化合物 編號 148 結構 LCMS (MH+) 149
實例49 562.3 562.3 化合物150與151之製備
f \ 在A大氣下’於化合物211 (1.05克，2.32毫莫耳）在無水二 氣甲文元（50宅升）中之溶液内，在下，慢慢添加氯曱酸ι_ 氯乙醋（0.40毫升’ 3.66毫莫耳）（無色溶液改變成橘色），然 後逐漸溫熱至室溫，並於回流下攪拌2小時。使反應混合物 冷卻至室溫，且於室溫下，藉迴轉式蒸發器移除溶劑。在 室溫及N2大氣下，使殘留物溶於甲醇（5〇毫升）中，並於回 流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於二氣曱烷（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）中，以 飽和NaHC〇3中和，接著分離有機層。將有機化合物以二氯 甲烷（2 X 1〇〇毫升）萃取。使合併之有機層以脫水乾 烯，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱卩sc〇)上，以二 氯曱烧中之MeOH (NH3) (〇~&gt; 1G%)純化，提供化合物15〇 (〇 34 克 ’ 43% 產率）。LCMS : 342.4 135509-2 -213- 200922578 於化合物150 (50毫克）、氯甲酸異丙酯（〇 3毫升，i 〇m， 在甲苯中）在二氣甲烷（3毫升）中之溶液内，在〇。〇下添加 EtgN (0.1毫升）。移除冰水浴，並將反應物在室溫下攪拌6 小時。以NaHC〇3使反應淬滅，以二氯甲烷（3χ1〇毫升）萃取。 使合併之有機層以Ν%5〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 殘留物於矽膠管柱（ISC0)上，以二氣甲烷中之Me〇H(NH3)(〇 5%)純化，提供化合物κι (60毫克，95%產率）。LCMS: 428.5 下表中之本發明化合物係使用上述方法，且取代適當反 應物製成： 化合物 LCMS 342.4 428.5 456.5 456.5 446.5 446.5 結構
編號 152 153 154 155 156 157 135509-2 -214- 200922578 實例50 化合物158之製備
步驟A -化合物5QB之合成 於酮50A (0.50克，2.32毫莫耳，市購可得）在曱醇（8毫升） 中之溶液内，在0°C下添加NaBH4(0.12克，3.18毫莫耳），並 於〇°C下攪拌2小時。以水小心地使反應淬滅，並以二氯甲 烷（30毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱（ISCO)上，以二氯甲 烷中之MeOH (NH3) (0— 5%)純化，提供醇50B (0.42克，85%產 率）。 步驟B -化合物158之合成 於氮氣及〇°C下，將KOBu1溶液（2.4毫升，1.0M，在THF中， 2.34毫莫耳）添加至醇50B (0.42克，1.95毫莫耳）與氣化物1B (0.56克，2.39毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液内，並於 0°C至室溫下攪拌16小時。以飽和NH4C1溶液（15毫升）使反 應浮滅，且以EtOAc (30毫升X 3)萃取。使合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱 (ISCO)上，以二氣曱烷中之MeOH (NH3) (0— 5%)純化，提供 化合物 158 (0.81 克，99% 產率）。LCMS : 416.5 實例51 化合物159與160之製備 135509-2 -215 - 200922578
化合物159與160係使用實例49中所述之方法，製自化合 物 158。化合物 159, LCMS : 326.4.化合物 160, LCMS : 412.5 下表中之本發明化合物係使用上述方法，且取代適當反 應物製成： 化合物 編號
結構 LCMS 161 162 163
440.5 430.5 384.4
實例52
巳 oc-N
NaBHd
MeOH
52A 化合物164之製備
化合物164係使用實例50中所述之方法，製自酮52A (按 Lee, H.-Y. ； An, Μ. ； Sohn, J.-H.Bull. Korean Chem. Soc. 2003, 24, 539-540 135509-2 -216- 200922578 中所述製成）。LCMS : 426.5 實例53 化合物165之製備
於室溫下，將三氟醋酸（1〇毫升’ 2〇% ,在DCM中）添加至 化a物164 (1.〇克）在DCM (5毫升）中之溶液内，並授拌2.0小 時。使溶液在真空中濃縮。於所形成之殘留物（5〇毫克）與 乳曱酸異丙S旨（0.3毫升’ L〇M，在曱苯中）在二氣甲统（3毫 升）中之溶液内，在下添加Et3N(a2毫升）。移除冰水浴， 且將反應物在室溫下授拌16小日寺。以臟％使反應淬滅， 並以二氣甲烷(3X 10毫升)萃取。使合併之有機層以Na2s〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱邶c⑺ 上，以二氣曱烷中之Me〇H(NH3)(〇—5%)純化，提供化合物 165 (25 毫克）。LCMS : 412.5 本發明之下列化合物係使用上述方法，且取代適當反應 物製成： 化合物
編號 結構 LCMS
化合物167與168之製備 135509-2 * 217- 200922578
使化合物54A (0.97克，4.16毫莫耳，藉由NaBH4還原作用， 製自其相應之酮[Huttenloch, 0· ; Laxman, E·, ; Waldmann，H. CTzem. 2002, S，4767-4780]、20% Pd(OH)2/C (873 毫克，1.25 毫莫耳） 在曱醇（30毫升）中之溶液，於1大氣壓H2下反應24小時。然 後經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物溶於20毫升DCM中， 並冷卻至0°C。接著添加Boc20 (0.95毫升，4.11毫莫耳）與Et3N (0.82毫升，5.86毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫過夜。以 NaHC03使反應淬滅，以二氯曱烷（3 X 30毫升）萃取。使合併 之有機層以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 於矽膠管柱（ISCO)上，以二氯曱烷中之MeOH (NH3) (0-&gt; 5%) 純化，提供化合物54B (715毫克）。 於氮氣及〇°C下，將KOBu1溶液（3.7毫升，1.0M，在THF中， 3.70毫莫耳）添加至醇54B (715毫克，3.06毫莫耳）與二氣嘧啶 (619毫克，3.74毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液内，並 於0°C至室溫下攪拌16小時。以飽和NH4C1溶液（15毫升）使 反應淬滅，且以EtOAc (30毫升X 3)萃取。使合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱 (ISCO)上，以己烷中之EtOAc (0— 30%)純化，提供54C (986毫 135509-2 -218- 200922578 克）。 於可密封管件中，添加54C (460毫克，1.25毫莫耳）、苯胺 54D (200毫克，1.31毫莫耳）及NaH (250毫克，60%，在油中） 在THF (20毫升）中之溶液，並密封。將反應物在70°C下加熱 過夜。然後，使反應物冷卻至室溫，且以飽和NH4 C1溶液小 心地使反應淬滅。將混合物以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使 合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘 留物於矽膠管柱（ISC0)上，以二氣曱烷中之MeOH (NH3) (0— 5%)純化，提供化合物167 (134毫克，22%產率，LCMS : 486) 與 168 (163 毫克，27% 產率，LCMS : 486.0)。 實例55 化合物169之製備
化合物169係使用實例53中所述之方法，製自化合物 167。LCMS : 471.9 本發明之下列化合物係使用上述方法，且取代適當反應 物製成： 化合物 編號
結構 LCMS 170
490.0 135509-2 -219- 200922578 171
NC
500.0 172
500.0 173
490.0 174
471.9 175
498.0 176 177
483.9 498.0 178
470.0 179
ci
455.9 135509-2 - 220 - 200922578 180 181 182
Ό.
484.0
Ν·γ° 482.0
f? 474.0 實例56 化合物183與184之製備
將化合物54C (510毫克，1.38毫莫耳）、化合物56A (314毫 克，1.66 毫莫耳）、Pd(OAc)2(62 毫克，0.28 毫莫耳）、XPhos (290 毫克，0.61毫莫耳）及灿06111(199毫克，2.07毫莫耳）在二氧陸 圜（20毫升）中之混合物加熱至回流，歷經16小時。然後冷 卻至室溫，並以醚（50毫升）稀釋。使合併之有機層經過矽 藻土過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱（ISCO) 上，以己烷中之EtOAc (20— 50%)純化，以提供化合物183 (140 毫克，LCMS : 522.6)、化合物 184 (100 毫克，LCMS : 522.6)及 135509-2 -221 - 200922578 此等兩種化合物之混合物（223毫克）。 實例57 化合物185之製備
/ 化合物185係使用實例53中所述之方法 LCMS ： 508.6 本發明之下列化合物係使用上述方法， 物製成： 化合物 編號
製自化合物184。 且取代適當反應 LCMS 186 187 188 189 結構
536.6 526.6 536.6 526.6 135509-2 -222- 200922578 190
508.6 191
506.6 192
520.6 / 193
510.6 194
492.6 195
518.6 實例58
Pd/C, H2 58A 化合物58D之
58B (CH20)n Bn—NH2
65°C,2h AcOH, MeOH 製備 ^yNBn
NaBH4, MeOH 0 °C, 2 h
H0 58D
〇 58C 步驟A -化合物58B之合成 使酮 58A (13.0 克）、Pd/C (10%) (1.5 克）在 EtOH (8〇 毫升）中之 混合物，於氫化器皿中’在45 psi下反應8小時。然後，使 135509-2 -223 - 200922578 混合物經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽 膠管柱（ISCO)上，以己烷中之EtOAc (0— 25%)純化，提供58B (8.0 克，61% 產率）。 步驟B -化合物58C之合成 於65°C下，將58B (2.56克，20.0毫莫耳）、苄胺（4.6毫升， 42.0毫莫耳）及醋酸（2.28毫升，40.0毫莫耳）在無水甲醇（80毫 升）中之溶液，添加至粗顆粒聚曱醛（2.66克，88.4毫莫耳） 在無水甲醇（80毫升）中之懸浮液内，歷經1小時期間。添加 另一份聚甲醛（2.66克，88.4毫莫耳），並將混合物在65°C下 攪拌1小時。於冷卻後，添加水（200毫升）與IN NaOH溶液（40 毫升），且以乙醚（3 X 400毫升）萃取水相。使合併之有機層 以MgS04脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑。使殘留物於矽膠 管柱（ISCO)上，以己烷中之EtOAc (0— 20%)純化，提供58C (4.45 克，86% 產率）。 步驟C -化合物58Ώ之合成 於酮58C (4.45克，17.2毫莫耳）在甲醇（50毫升）中之溶液 内，在〇°C下添加NaBH4(0.98克，25.8毫莫耳），並於0°C下攪 拌2小時。以水小心地使反應淬滅，且以二氯曱烷（100毫升 X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使殘留物於矽膠管柱（ISCO)上，以二氯甲烷中之MeOH (NH3) (0— 5%)純化，提供醇 58D (3.81 克，85% 產率）。 使用化合物58D作為反應物，本發明之下列化合物係使用 上述本文之方法製成： 135509-2 - 224 - 200922578 化合物 編號 196 197 198 199 200 201 202 203
LCMS 結構
550.6 550.6 514.0 514.0 500.0 528.0 518.0 526.0 135509-2 -225 - 200922578 204 205 206 207 208 209
512.0 500.0 528.0 518.0 526.0 512.0
實例59 化合物210與211之製備
211 化合物210與211係使用實例50步驟B中所述之方法，製自 化合物 54A。化合物 210, LCMS : 432.5.化合物 211，LCMS : 432.5. 135509-2 -226- 200922578 實例60 化合物60F之製備
60A
HO OH tt-
〇HC CHO 〇
60B *·
60E
60F 步驟A -化合物60B之合成 於水（70毫升）中之1,4-脫水赤絲藻醇（60A，5Ό0克，48毫莫 耳）内，添加NaI04 (5.10克，24毫莫耳）。將溶液攪拌18小時， 並添加MeCN (70毫升）。再授;拌30分鐘後，過遽混合物，及 在真空中濃縮，以提供化合物60B。 步驟B -化合物60C之合成 於化合物60B (得自步驟A)中，添加丙酮-1，3-二羧酸（7.0 克，48毫莫耳）與濃HC1 (2.5毫升），接著逐滴添加芊胺（6.14 毫升，66莫耳）。將混合物攪拌1.5小時，加熱至50°C，並於 此溫度下攪拌5小時，然後冷卻至0°C。使用NaOH，使已冷 卻之混合物驗化至pH 10，且以醚萃取驗性溶液。使有機相 脫水乾燥（K2C03)，及在真空中濃縮，並使所形成之殘留物 於石夕膠上層析，以提供化合物60C，為油狀物。 步驟C -化合物60D之合成 使化合物60C (8.75克，38毫莫耳）溶於IN HC1 (40毫升）與 EtOH (40毫升）中，然後添加10% Pd/C (1.00克）。使反應物於 135509-2 - 227 - 200922578 50 psi下氫化18小時，接著過濾，及在真空中濃縮，以提供 化合物60D，為褐色固體。 步驟D -化合物60E之合成 將EtOH (40毫升）中之化合物60E (3.90克，22毫莫耳）以 Boc20 (5.30克，24毫莫耳）與Et3N (4.60毫升，33毫莫耳）處理， 並將反應物攪拌3小時。添加水（100毫升），且以EtOAc萃取 產物。使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 以提供化合物60E，為黃色固體。 步驟E -化合物60F之合成 將化合物60E在THF中之溶液（50毫升）以NaBH4 (1.50克，39 毫莫耳）處理，並將反應物攪拌2小時。然後添加MeOH (10 毫升），且再攪拌1小時後，添加水（1〇〇毫升）。以醚萃取所 形成之溶液，並使有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮，以提供化合物60F，為黃色固體。 實例61 化合物61B之製備
使化合物60F (0.148克，0.61毫莫耳）溶於THF (2.0毫升）中， 並於所形成之溶液中，添加二氯嘧啶61A (0.100克，0.61毫莫 耳）與NaH (60%，在油中，0.030克，0.75毫莫耳）。將混合物 攪拌18小時，然後在50°C下加熱5小時。濃縮，及藉PLC純 化，產生化合物61B，為黃色固體。 135509-2 - 228 - 200922578 實例62 化合物62D之製備
CI02S Ο： ho2s NHc 62Α
62B
62C
62D 步驟A -化合物62B之合成 f 將氯化3,4-二氟苯磺醯（62A，2.50克，11.8毫莫耳）逐滴添 加至水（50毫升）中之Na2S03(11.2克，88毫莫耳）内。逐滴添 加NaOH (1.20克，30毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液。1小時 後，添加MeOH (15毫升）。再1小時後，使混合物冷卻至0°C， 並以濃HC1酸化至pH2。以醚萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃 縮，獲得化合物62B，為白色固體。 步驟B -化合物62C之合成
將化合物62B (1.30克，7.3毫莫耳）與溴化環丁烷（1.60克， 12毫莫耳）及DIPEA (1.94毫升，11毫莫耳）在DMF (4.0毫升） 中合併。將混合物在密封管中，於100°C下加熱72小時，然 後濃縮，並使用PLC純化，以提供化合物62C，為黃色油。 步驟C -化合物62Ό之合成 將化合物62C (0.100克，0.53毫莫耳）與2.0M NH3/異丙醇（10 毫升）合併，並在密封管中，於110°C下加熱48小時。濃縮， 及藉PLC純化，提供化合物62D，為黃色固體。 實例63 化合物63B之製備 135509-2 - 229 - 200922578
63B
Boc 步驟a -化合物αβΑ之合成 將化合物60F (0.100克，0.41毫莫耳）與Ph3P (0.129克，0Λ9 毫莫耳）及4-硝基苯曱酸（0.076克，0.46毫莫耳）在THF (2毫升） 中合併。然後添加偶氮二羧酸二乙酯（0.078毫升，0.49毫莫 耳），並將反應物攪拌24小時，接著在真空中濃縮。將所得 之殘留物使用PLC純化，以提供化合物63A，為黃色油。 步驟B -化合物63B之合成 將THF (2毫升）中之化合物63A (0.098克，0.19毫莫耳）以 KOH (0.200克）在水（1毫升）中之溶液處理，並將所形成之反 應物擾拌48小時，接著以醚與水分配。使醚相以MgS04脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物63B，為黃色 油。 實例64 化合物64A之製備
類似實例61，使化合物63B轉化成標題化合物，黃色油。 實例65 化合物65B與65C之製備 〇2
F F 65A 65B 135509-2 - 230- 200922578 將4-溴基-2,6-二氟苯胺（65A，0.500克，2.4毫莫耳）與曱烷 亞磺酸鈉（0.98克，9.6毫莫耳）、亞銅三氟甲烷磺酸鹽苯複合 物（0.121克，0.24毫莫耳）及N，N'-二曱基乙二胺（0.027毫升，0.23 毫莫耳）在DMF (5毫升）中合併。將混合物加熱至150°C，並 將其在此溫度下攪拌24小時，接著在真空中濃縮，及使用 PLC純化，以提供化合物65B，為黃色固體。 使用此方法，使4-溴基-2,5-二氟苯胺轉化成化合物65C :
Η、 HO, 60F
N
Boc W\e
NH2 65C 實例66 化合物66B之製備 一 N^N C^C, 〇Me
Boc
66A
〇Me 66B 類似實例61，使4,6-二氯-5-曱氧基嘧啶轉化成標題化合 物，黃色固體。 實例67 化合物67B之製備
Boc
Η HO
N^N c^c, 67A
Cl
N
Boc 60F 67B 使用實例61中所述之方法，使4,6-二氣嘧啶轉化成化合物 67B，黃色油。 實例68 化合物68B-68E之製備 135509-2 -231 - 200922578
Brv^ νη2 CN 68A νη2 CN 68Β 使2-胺基-5-溴基笨甲腈（0.500克，2·5毫莫耳）、u，4三唑 (0.350克’ 5.1毫莫耳）、N，N，_二甲基乙二胺（〇 〇55毫升，〇 5毫 莫耳）、Cul (0.028 克，0.16 毫莫耳）及 Cs2C03(1.48 克，4.6 毫莫 耳）&gt;谷於DMF (3毫升）中。將混合物在i4〇°C下加熱，並將其 在此溫度下攪拌96小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃 縮。將所得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物68B，為 黃色固體。
化合物69B之製備 /=N
69A 69B 使用上述方法，使2-氣基-4-碘基笨胺轉化成化合物68C， 且使2-氟基-4-碘基苯胺轉化成化合物68D及68E。 XI τ νη2 CNn νη2 /=：Ν νη2 CI F F 68C 68D 68Ε 實例69 使用實例68中所述之方法，並採用Κ3Ρ04作為鹼，使4-溴 基-2-氟基酚轉化成化合物69Β，黃色固體。 實例70 化合物70G之製備 135509-2 - 232 - 200922578
H-^*COOMe 70A
Boc
70C
Boc
COOMe
70D
Boc ^ Br^^-COOEt 70B Boc
70G
&lt;5^° 70F
Nx^^COOMe 70E 步驟A -化合物70B之製備 將丙炔酸甲酯（10.0克，118毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺 (21.2克，119毫莫耳）及AgN03 (0.20克，1.2毫莫耳）在丙酮（60 毫升）中合併。將混合物攪拌22小時，過濾，濃縮，溶於己 烷中，及過濾。在真空中濃縮濾液，並將所得之殘留物使 用矽藻土蒸餾純化，以提供化合物70B，為黃色油。 步驟B -化合物70C之製備 將步驟A之產物（11.3克，69毫莫耳）與吡咯-1-羧酸第三-丁酯（30毫升，180毫莫耳）合併，且在95°C下加熱，並將其 在此溫度下攪拌24小時。將產物於矽膠上使用層析純化， 以提供化合物70C，為黃色油。
步驟C-化合物70D之製備 將步驟B之產物（4.00克，12.1毫莫耳）與Et3N (8.44毫升，61 毫莫耳）在MeCN (25毫升）中合併。逐滴添加MeCN (15毫升） 中之Et2NH (1.38毫升，13.4毫莫耳）。1.5小時後，逐滴添加 10% HC1 (20毫升）。4小時後，使混合物以CH2C12與水分配。 將CH2C12層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃 縮。將所形成之殘留物於矽膠上，使用急驟式層析純化， 以提供化合物70D，為黃色油。 步驟D -化合物70E之製備 135509-2 - 233 - 200922578 將步驟C之產物（2·18克’ 8.16宅莫耳）與i〇% pd/c (〇 30克） 在MeOH (30毫升）中合併’且於大氣壓力下氫化2〇小時。過 濾反應混合物，及在真空中濃縮，以提供化合物7❶E，為黃 色油，使用之而無需進一步純化。 步驟E -化合物70F之製備 將步驟D之產物（2.08克’ 7.73毫莫耳）與1〇% Ηα (7〇毫升） 合併’且將所形成之溶液在11〇。(：下加熱，並將其在此溫度 下擾拌3.5小日守’然後》辰細’以提供黃色固體殘留物。使殘 留物溶於CH2C12(15毫升）中，且添加Et# (4.84毫升，35毫莫 耳）’接著為BoqO (3.4克’ 15毫莫耳）。在攪拌18小時後， 將混合物以飽和NaHC〇3，然後以鹽水洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將所得之殘留物 於石夕膠上’使用急驟式層析純化，以提供化合物7〇F，為黃 色油。 步驟F -化合物7QG之製備 於THF(l〇毫升）中之步驟e產物（1.34克，635毫莫耳）内， 添加NaBHU (0.480克，12.6毫莫耳）。將反應混合物加熱至6〇 C ’並將其在此溫度下授拌2〇小時，然後在真空中濃縮。 使所得之殘留物以CH2%與水分配。將CH2Cl2層以鹽水洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮，以提供化合物 70G ’為外向-與内向-異構物之混合物，為無色油。 實例71 化合物71A-71C之製備 135509-2 -234- 200922578
Boc
Me 71A
Boc
70G
N^N
V
Me 61A 使用實例61中所述之方法，使化合物70G與61A反應，以 提供化合物71A與71B之混合物。將混合物使用PLC純化， 以提供各經純化之外向-異構物與經純化之内向-異構物。 使用上述方法，使4,6-二氯-5-曱氧基嘧啶轉化成化合物 71C。
Boc OMe
71C 實例72 化合物72B之製備 飞_2^ 1Xh2
72A 72B 於DMF (10毫升）中之2-(4-胺基苯基）乙醇（72A，1.00克，7.2 毫莫耳）内’，慢慢添加DMF (3毫升）中之N-氯基琥珀醯亞胺 (0.973克，7.3毫莫耳）。將反應物攪拌24小時，然後在真空 中濃縮，及在矽膠上，使用急驟式層析，接著PLC純化， 以提供化合物72B，為褐色油。 實例73 化合物73B之製備
73A
CI NH 73B 將3-氯基-6-曱基-4-硝基苯曱腈（73A，045克，2.3毫莫耳） 135509-2 -235 - 200922578 與10% Pd/C (0.10克）在MeOH (4毫升）與AcOH (3毫升）中合 併。使混合物在大氣壓力下氫化4小時，過濾，濃縮，及使 用PLC純化，以提供化合物73B，為黃色固體。 實例74 化合物212之製備
使化合物60F (0.113克，0.47毫莫耳）溶於DMF (2.0毫升）中。 添加4-氣基-5-甲基-6-(2-甲基-3-吡啶基氧基）嘧啶（1B，0.100克， 0.43毫莫耳）與NaH (60%，在油中，0.020克，0.50毫莫耳）， 並將所形成之反應物加熱至50°C，且將其在此溫度下攪拌5 小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及將所 得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物212，為黃色固體。 實例75 化合物213與214之製備
步驟A -化合物213之合成 將化合物212 (0.0.024克，0.046毫莫耳）以4.0M HC1/二氧陸 圜（2.0毫升）處理，攪拌2小時，及在真空中濃縮，以提供化 合物213。 步驟B -化合物214之合成 135509-2 - 236 - 200922578 於化合物213 (得自步驟A)在CH2C12 (2.0毫升）中之溶液内 ’添加Et3N (0.019毫升’ 0.14毫莫耳）與氣甲酸異丙酯（lom， 在曱苯中，0.069毫升’ 0.069毫莫耳）。於攪拌2小時後，在 真空中濃縮反應混合物’並將所得之殘留物使用PLC純 化，以提供化合物214，為黃色固體。 實例76
Mg〇2S NH〇
F 76A +
化合物215之製備 Boc
Boc Η 215
Me 使化合物61B (0.40克’ 0.11毫莫耳）、2_氟基·4·(甲磺醯基） 苯胺（76Α ’ 0.27 克，0.14 毫莫耳）、pd(〇Ac)2(〇.〇〇3 克，〇.〇1 毫 莫耳）、NaO-tBu (0.15 克，0.15 毫莫耳）及 X-Ph〇s (0.005 克，〇.〇1 毫莫耳）溶於二氧陸圜（1.5毫升）中。將混合物在密封管中， 於欲波反應益中，在130 C下加熱1小時，然後冷卻至室溫， ( 及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用PLC純化，以提 供化合物215，為黃色固體。 使用此方法，且以適當苯胺取代化合物76A，製成本發明 之下列化合物： 化合物 、 編號 結構
135509-2 .237. 200922578 217 218 219
220 221
222
223
224 225
/=N N^N Boc 226 135509-2 227 CN H Me
- 238 - 200922578 228
巳oc
實例77 化合物230之製備 /
使用實例75中所述之方法，化合物215之處理係提供化合 物230，為黃色固體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物： 結構
化合物 編號 231 232 135509-2 .239. 200922578 233
〇 Me 叉
Me
Me 234
Me02S
〇 Me 235
〇 Me 又
Me
Me 236
〇 Me F Me
N 〇 Me A Λ 237
〇 Me 238 \ 239 240
241
135509-2 - 240- 200922578 242 243 244
0^0 γ Me 245
Me Me 246 247 \ 248 249 250
135509-2 -241 - 200922578 實例78 化合物251之製備 Μθ〇2δ
F 78A
Boc 使化合物61B (0.40克，0.11毫莫耳）、2-氟基-4-(甲磺醯基） 酚（78A，0.25 克，0.13 毫莫耳）及 K2C03(0.022 克，0.16 毫莫耳） 溶於DMF (1.0毫升）中。將反應物在密封管中，於微波反應 器中，在180°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫，及在真空 中濃縮。將所形成之殘留物使用PLC純化，以提供化合物 251，為黃色固體。 使用此方法，且以適當酚類取代化合物78A，製成本發明 之下列化合物： 結構
實例79 化合物 編號 252 253
Me〇2S
▽ F 76A NH；
Me N^N 64A 化合物254與255之製備 Boc Μθ〇2^ f Η 〜_,Μ Boc Ν^Ν 254 135509-2 •242- 200922578 使用實例76中所述之方法，使化合物76A與64A偶合，以 提供化合物254。 使用此方法，且以適當苯胺衍生物取代化合物76A，製成 本發明之下列化合物：
Boc 255
NC 實例80
MeO〇S NH^
F 76A +
化合物256之製備 Boc
Me〇2S
〇Me 256
Boc 使用實例76中所述之方法，使化合物76A與66B偶合，以 提供化合物256。 使用此方法，且以適當苯胺衍生物取代化合物76A，製成 本發明之下列化合物： 結構
化合物 編號 257 258 135509-2 - 243 - 200922578 259
Λ=Ν
Boc 260
F H OMe 實例81
Boc 化合物261與262之製備
使用實例76中所述之方法，在140°C下，歷經1小時，使 化合物81A與61B偶合，以提供化合物261與262之混合物。 實例82
Me02S
F 76A
67B 化合物263之製備 Boc
Me〇2S
263
Boc 使用實例76中所述之方法，使化合物76A與67B偶合，以 提供化合物263，為黃色固體。 實例83 化合物264之製備
135509-2 - 244- 200922578 使用實例75中所述之方法，使化合物215反應，以氯化環 丙烷磺醯取代氯甲酸異丙酯，以提供化合物264，為黃色固 體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物： 結構
/^N 化合物 編號 265 266 〇2 267
NS&gt;V F Me
o2s N^N H 268
269
Me Me 270 /^N N^n
’V 271 F H Me
135509-2 - 245 - 200922578
實例84
Me02S
Me02S
化合物275之製備 NH Η 275 於CH2Cl2(1.5t升）中之環丁醇（〇〇13克，〇18毫莫耳）内， 添加EtsN (0Ό24毫升，0.17毫莫耳），接著為光氣曱笨溶液 (20%，0.075毫升，0.14毫莫耳）。i小時後，添加化合物77A (0.030克，0.71毫莫耳），接著為Et3N (0.020毫升，0.14毫莫耳）。 將其搜拌2小時後’在真空中濃縮反應物，並將所形成之殘 留物使用PLC純化，以提供化合物275，為白色固體。 使用此方法，且以適當胺衍生物取代化合物77A，製成本 發明之下列化合物： 135509-2 &gt;246- 200922578
化合物 編號 276 277 278 279 280 281 282 283 結構
實例85 化合物284之製備 135509-2 -247 - 200922578
化合物215係使用實例75中所述之方法處理，且以氣甲酸 新戊酯取代氣曱酸異丙酯，以提供化合物284，為黃色固體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物： 化合物 編號 285 結構
286 〇
287 288
Me02S MeMe 289
N Cl H Me 〇 290
MeMe
Cl H Me 135509-2 - 248 - / 200922578 299 } 35509-2 300 200922578
實例86 化合物303之製備
於醚（5毫升）中之環丁酮（0.800克，114毫莫耳）内，逐滴 添加MeMgBr (3.0M，在醚中，5.7毫升，η」毫莫耳）。〇.5小 時後，以飽和Nt^ci使反應淬滅，以醚萃取，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於 CH2 〇2 (30宅升）中’並以石厌酸一破ίό酿亞胺醯|旨（5.85克，22.9 宅莫耳）與Ets Ν (4.77毫升，34毫莫耳）處理。在攪拌24小時 後’使混合物以EtOAc與飽和NaHC〇3分配，以MgS〇4脫水乾 燥’及在真空中濃縮’以提供碳酸1-甲基環丁基羥基琥王白 酿亞胺醯I旨（0.048克’ 0.21宅莫耳）’為白色固體中間物，將 其與化合物77A (0.050克，0.12毫莫耳）及Et3 n (0·059毫升，〇 43 毫莫耳）在THF (1.0毫升）中合併。於攪拌1小時後，在真空 中濃縮反應物’並使用PLC純化，以提供化合物3〇3，為白 色固體。 使用此方法，且以適當胺衍生物取代化合物77A，製成本 135509-2 -250 - 200922578 發明之下列化合物： / 化合物編號 304 305 306 307 308 309 310 結構
實例87化合物311之製備 135509-2 251 200922578
於醚（3〇毫升）中之醋酸甲酯（0.600克
鐘後，將混合物傾倒在10% H2 S04 (80 *此、 毛升）上，並以_萃取。 使醚以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃 /辰細（〇 C )至四分之一
濾，及在真空中濃縮，以提供碳酸μ甲基環丙基羥基琥珀 醯亞胺醯酯，為黃色固體（〇,191克，〇·9〇毫莫耳），將其與化 合物77Α (0.190克，0.45毫莫耳）及Et3N (〇 25毫升，18毫莫耳） 在CH2C12(5毫升）中合併。於攪拌！小時後，使反應物濃縮， 及使用PLC純化’以提供化合物31ι，為黃色固體。 使用此方法，且以適當胺衍生物取代化合物77A，製成本 發明之下列化合物： 化合物 編號
135509-2 - 252 - 200922578 313 314 315 316 317 318 319 320 321
135509-2 -253 - 200922578 實例88 化合物322之製備
將化合物215 (0.0.030克，0.057毫莫耳）以4·〇μ HC1/二氧陸 圜（1.0耄升）稀釋，並將所形成之反應物攪拌18小時，然後 在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H (2毫升）中， 並以7N NHs/MeOH (1.0宅升）處理。接著添加鱗（1C)毫升），且 過濾混合物，及在真空中濃縮’以提供黃色固體，使其溶 於CH2C12 (0.5毫升）中，並在0。(：下，將所形成之溶液添加至 COC12(20%，在甲苯中，〇.〇6毫升，o.ii毫莫耳）在CH2Cl2(1 〇 t升）中之溶液内。於所形成之反應物中，添加Et3 N (〇.〇19 毫升’ 0.14毫莫耳）’且將反應物攪拌20分鐘，然後在真空 中濃縮。使所形成之殘留物溶於THF (1.0毫升）中，並以
(CF3)2CHOH (0.029 毫升 ’ 0.28 毫莫耳），接著以 NaO-tBu (0.026 克’ 0.27毫莫耳）在THF (1.0毫升）中之溶液處理。於授拌2〇 分鐘後’在真空中濃縮反應物，及將所得之殘留物使用PLC 純化，以提供化合物322，為白色固體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物： 化合物 結構 編號 135509-2 - 254- 200922578 323 324
實例89 化合物325之製備
使用實例88中所述之方法，且以CF3(Me)CHOH取代 (CF3)2CHOH，使化合物215轉化成化合物325，白色固體。 實例90 化合物326之製備
使用實例88中所述之方法，且以Me(CF3)2COH取代 (CF3)2CHOH，使化合物215轉化成化合物325，白色固體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物： 〇
Λ 135509-2 * 255 - 200922578 實例91 化合物328之製備
(CH2F)2CHOH係藉由使1，3-二氟丙酮以THF中之NaBH4還原 而製成。然後，使用實例88中所述之方法，且以（CH2F)2CHOH 取代（CF3 )2 CHOH，使化合物215轉化成化合物328，白色固 體。 使用此方法，且以適當Boc衍生物取代化合物215，製成 本發明之下列化合物：
329 實例92 化合物330之製備
使用實例84中所述之方法，且以2,2,3,3-四氟基環丁醇取代 環丁醇，使化合物77A轉化成化合物330，白色固體。 使用此方法，且以適當胺衍生物取代化合物77A，製成本 發明之下列化合物： 135509-3 - 256- 200922578
MeO〇S
331
F
實例93 化合物332之製備
Me Me〇2S
使2-甲基丙烯（i〇克’ 0.29莫耳）凝結至_78。(：預冷卻體積之 己烷（30毫升）中。於所形成之溶液中，逐滴添加二氯氯化 乙酿(4.51克’ 31毫莫耳）’接著為Et3 N (3.0克，30毫莫耳）。 將冷溶液置於密封容器中’並在55°c下加熱18小時。使溶 液以醚與水分配，以飽和NaHC03洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮’以提供二氯酮中間物，為黃色油（〇 95克， 5.7毫莫耳）。
將二氯酮中間物與鋅粉（1.84克，28毫莫耳）及醋酸（1〇毫 升）合併，且將所形成之反應物加熱至7(rc，並將其在此溫 度下攪拌2小時，然後，使其冷卻，以醚（2〇毫升）處理，及 過濾。將濾液以水，接著以飽和NaHC〇3洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥，及過濾。將已過濾之溶液以Me〇H (1〇毫升）稀釋， 且以NaBH4 (1.00克，26毫莫耳）處理。將反應混合物加熱至 回流，並將其在此溫度下攪拌丨小時，然後冷卻至室溫，以 水洗烏，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供3,3_ 135509-3 '257- 200922578 二曱基環丁醇’為黃色油。 用 接著，使3,3-二曱基環丁醇接受實例84中所述之、 於取代環丁醇’以提供化合物332，為白色固體。方法 實例94 化合物333之製備 F H Me 333
Me〇2S^N^〇T·
Me02S
F H Me 77A 使用實例84中所述之方法，且以i甲其严工 , | κ力次丑以卜T基％丙烷甲醇取代 環丁醇，使化合物77Α轉化成化合物333，白色固體。 實例95 化合物334之製備 77Α
〇 Ν 儿 F
Me02SNiJ^N .,久./-、-ΝΗ F H Me 334 使用實例84中所述之方法，且以2,2_二氟環丙烷曱醇取代 環丁醇’使化合物77A轉化成化合物334 ’白色固體。 實例96 化合物335之製備
335
Me02S, 使用霣例84中所述之方法，且以環丁烷甲醇取代環丁 醇，使化合物77A轉化成化合物335，白色固體。 135509-3 - 258 - 200922578 實例97 方法，且以環戍醇取代 化合物77A轉化成化八4 气I 丁醇 寻亿圾化合物330，白色固體。
化合物336之製備
使用實例84中所沭夕+„ 使 實例98 化合物337之製備
337 使用實例84 Φ &amp;、+- 、 斤迹之方法，且以順式-3-羥基雙環并[3.1.0] 己烧》取代環丁隨，任， ? 使化合物77A轉化成化合物337，白色固 體。 實例99
Me02Sv^?^
Me02s 使用m例84中所述之方法，且以3_甲基_3_環氧丙烧曱醇 取代％ 丁醇，使化合物77人轉化成化合物338，白色固體。 實例100 化合物339之製備 135509-3 - 259- 200922578
使用實例75中所述之方法，且以氯化三甲基乙酿取代氯 曱酸異丙酷’使化合物215轉化成化合物339，白色固體。 使用此方法，且以氯化3,3_二甲基丁酿取代氯化三甲基乙 醯，製成本發明之下列化合物： Me〇2s^
/le Me
MeO〇S 340實例101 化合物341與342之製備 Boc
Me〇2S^N^N-r F ^ Me Me M 341
Me02S
Me F H Me 342 步驟A-化合物341之合成 使用實例84中所述之方法，使化合物215 (〇 〇49克，〇 〇94 耄莫耳）去除保護’並使所形成之Ηα鹽與異丁醯基醯肼反 應（在60°C下加熱18小時），提供化合物341。步‘驟B -化合物342之合成 135509-3 -260- 200922578 於化合物341 (以步驟A製成）之溶液中，添加P0C13 (0.100 毫升，1.1毫莫耳），並將混合物加熱至80°c，且將其在此溫 度下攪拌30分鐘。接著，使溫度提高至110°c，並將反應物 在此溫度下攪拌20分鐘，然後冷卻至0°C。將已冷卻之反應 混合物以7M NH3/MeOH (5毫升）處理，在真空中濃縮，及將 所得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物342，為白色固 體。 實例102 化合物343之製備
/=N
使用實例76中所述之方法，使化合物68C與化合物34A反 應，以提供化合物343，為黃色固體。 使用此方法，且取代適當苯胺與氯基嘧啶反應物，製成 本發明之下列化合物：
344 345 346 135509-3 -261 - 200922578 實例103 化合物347與348之製備
Boc
347 348 將化合物70G (0.114克，0.53毫莫耳）、化合物1B (0.100克， 0.43毫莫耳）及NaH (60%，在油中，0.025克，0.63毫莫耳）在 DMF (2毫升）中合併，且將所形成之反應物加熱至80°C，歷 經5小時，然後在室溫下攪拌18小時，及在真空中濃縮。將 所形成之殘留物使用PLC純化（15%丙酮/己烷），提供化合物 347 (較低極性内向-異構物）與化合物348 (較具極性外向-異 構物），為黃色油類。 實例104 化合物349之製備
F 76A
Me 71A
Boc
使用實例76中所述之方法，使化合物76A與71A偶合，以 提供化合物349，為黃色固體。 使用此方法，且以適當苯胺取代化合物76A，使化合物 71A或71B轉化成本發明之下列化合物：
350 135509-3 .262- 200922578 351
Boc
NC 352
Boc
353 354 355 356
實例105 化合物357之製備 Boc Boc
78A 71A 357 使用實例78中所述之方法，使化合物78A與71A偶合’以 提供化合物357，為黃色固體。 使用此方法，且以適當酚取代化合物78A，製成本發明之 下列化合物：
I35509-3 - 263 - 358200922578 實例106 化合物359之製備
\ 於化合物228 (0.024克，0.046毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶 液内，添加LiAlH4 (1.0M，在THF中，0.139毫升，0.139毫莫耳）。 將混合物加熱至60°C，並將其在此溫度下攪拌1小時，然後 以水，接著以10% NaOH，然後以水使其淬滅三次。過濾混 合物，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，並將所得之殘 留物使用PLC純化，以提供化合物359，為白色薄膜。 \.
Cl Me Α^ΝΗ2NC&quot;V + N^N ^
Me 73B
34C 實例107 化合物360之製備 〇2 nS\7
360 將化合物73B (0.035克，0.18毫莫耳）與NaH (60%，在油中， 0.0085克，0.21毫莫耳）在THF (4毫升）中合併。將所形成之 溶液攪拌30分鐘，然後添加化合物34C (0.063克，0.22毫莫 耳），並將反應混合物加熱至75°C，且將其在此溫度下攪拌 20小時。添加等量NaH，並持續加熱24小時。使反應混合 物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及使用PLC純化，以提供 化合物360，為黃色固體。 135509-3 -264- 200922578 實例108
化合物361之製備 Boc
〇Me 71A
Boc
361 使用實例76中所述之方法，使化合物108A與化合物71A 偶合，以提供化合物361，為黃色油。 實例109 化合物362之製備
109A 於1,3,5-三甲基-二氮-雙環并[3.3.1]-壬-9-醇（100毫克，0.54毫 莫耳）在EtOAc (4.5毫升）中之經冷卻溶液内，添加三乙胺（0.1 毫升，0.7毫莫耳），接著為氯甲酸異丙酯（1.0M，在甲苯中， 0.65毫升）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌18小時。以水使 反應浮滅，且以EtOAc萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製胺基曱酸酯109A (135 毫克，93%)，將其使用於下一反應，無需純化。
IB 109A 362 於醇109A (135毫克，0.50毫莫耳）與4-氯基-5-曱基-6 (2-曱基 -吡啶-3-基氧基）嘧啶1B (78毫克，0.33毫莫耳）在DMF (4毫升） 135509-3 - 265 - 200922578 中之經攪拌溶液内，在0°C下添加第三-丁醇鉀（0.5毫升， 1M，在THF中）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌72小時。以 水使反應淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以水洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備 薄層層析純化（25%丙酮/己烷），提供化合物362，將其以HC1 (1.0M，在_中，1當量）處理，以提供化合物362之HC1鹽（18.5 毫克，11%)。M+H = 470 實例110
NaBH4 MeOH 化合物359之製備
步驟A -化合物110B之合成 於酮 110A (1.83 克，8.12 毫莫耳，按 Lee 等人，仇//· Korean C/zem. &amp;c·，24 : 539-540 (2003)中所述製成）在曱醇（30毫升）中之溶液 内，在0°C下添加NaBH4(0.47克，12.46毫莫耳），並於0°C下 攪拌2小時。以水小心地使反應淬滅，且以二氯曱烷（1⑻毫 升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使殘留物於矽膠管柱（ISCO)上，以己烷中之EtO Ac (20 —40%)純化，而得醇110B (1.50克，82%產率）。 步驟B -化合物359之合成
於氮氣及〇°C下，將ΚΟΒιι1溶液（2.7毫升，1.0M，在THF中， 2.70毫莫耳）添加至醇110B (0.48克，2.11毫莫耳）與氯化物1B 135509-3 - 266 - 200922578 (0.65克，2.74毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液内，並於 〇°C至室溫下攪拌16小時。以飽和NH4C1溶液（15毫升）使反 應淬滅，且EtOAc (30毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱（ISC0) 上，以二氯甲烷中之MeOH (NH3) (0〇 5%)純化，提供化合物 359 (1.0 克，86% 產率）。LCMS : 426.5 實例111 化合物360之製備
111A 於9-氮雙環并[3.31]壬基-内向-醇（50毫克，0.35毫莫耳）在 THF (3毫升）中之混合物内，添加飽和NaHC03水溶液（3毫 升）。使反應物冷卻至0°C，並逐滴添加氯甲酸異丙酯（1.0M， 在曱苯中，0.42毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，且攪拌。 16小時後，以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使合併之有 機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供 粗產物111A (58毫克，73%)，將其使用於下一反應，無需進 一步純化。
111A 1B 360 於氮氣及〇°C下，將第三-丁醇鉀（1.0M，在THF中，0.3毫 升）添加至醇111A (57毫克，0.24毫莫耳）與化合物1B (58毫 135509-3 - 267 - 200922578 克，0.25毫莫耳）在無水THF (2毫升）中之溶液内。使反應物 逐漸溫熱至室溫，並攪拌16小時。以水使反應淬滅，且以 二氯曱烷萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使殘留物藉預備薄層層析純化（50% EtOAc/己烷）， 提供化合物360 (18毫克，18%)。M+H = 427. 實例112 化合物361之製備
HCI 。參
〇 / HCI 根據實例111中所述之方法，使1,5-二曱基-3,7-重氮基雙環 并[3.3.1]壬-9-晒二鹽酸鹽（75毫克，0.31毫莫耳）反應，以提供 胺基曱酸酯112A (105毫克，1⑻％)，將其使用於下一反應， 無需進一步純化。
在氮氣下，於化合物112A (97毫克，0.29毫莫耳）在EtOH (5 毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（15毫克，0.39毫莫耳）。 將反應物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留 物溶於二氯甲烷中，並以水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供醇112B (90毫克，91%)， 將其使用於下一反應，無需進一步純化。 135509-3 - 268 - 200922578
112B IB 361 使用實例111中所述之方法，使醇112B (90毫克，0.26毫莫 耳）與化合物1B (62毫克，0.26毫莫耳）反應，以提供化合物 361 (43 毫克，31%)。M+H = 542 實例113 CT 丁'0 359
化合物363之製備
113A 步驟A -化合物U3A之合成 在N2大氣下，於359 (810毫克，194毫莫耳）在無水二氯甲 烷（30耄升）中之CTC溶液内，慢慢添加氯曱酸丨氯乙酯①幻 毫升，3.89毫莫耳）。於添加後’移除冷浴，並將反應物攪 拌，直到達到室溫為止，接著，將反應物加熱至回流，且 將其在此溫度下再授拌2小時。然後，使反應混合物冷卻至 室溫，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於曱醇⑼毫升） 中’置於〜大氣下，加熱至回流，並將其在此溫度下授掉 1小時。接者’使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃缩， 及使所得之殘留物溶於二氣甲烧⑽毫升）與水（卿毫 中，亚使㈣和臟〇3水溶液，使㈣叙溶液來到中性 PH。分離有機相，且將水溶液以二氯甲院(2 χ _ 取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾 ： 卜工 135509-3 -269 - 200922578 中濃縮，並將所形成之殘留物使用矽膠管柱（ISCO)，以二氯 曱烷中之MeOH (NH3) (0— 10%)純化，提供化合物113A (160毫 克，26%產率，並未完全反應）。LCMS : 326.4 步驟B -化合物363之合成 於化合物113A (50毫克）與氯基胺基曱酸異丙酯（0.3毫升， 1.0M，在曱苯中）在二氣曱烷（3毫升）中之溶液内，在0°C下 添加Et3N (0.1毫升）。接著移除冷水浴，並將反應物在室溫 下攪拌6小時。以飽和NaHC03水溶液使反應淬滅，以二氣 甲烷（3 X 10毫升）萃取，且使合併之有機層以Na2 S04脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用矽膠管 柱（ISCO)，以二氣曱烷中之MeOH (NH3) (0— 25%)純化，提供 化合物 363 (55 毫克，87% 產率）。LCMS : 412.5 本發明之下列化合物係使用上述方法，且於步驟B中， 取代適當氣曱酸酯製成： 化合物 編號 結構 LCMS 493 440.5 494 Η 430.5 495 °y°\ 384.4 135509-3 -270- 200922578 實例114
化合物364之製備
02N-^^-CO2H ~~pibP &quot;
DEAD, THF 2) NaOH, THF 於内向醇mA(17〇毫克，0.75毫莫耳）在THF(5毫升）中之 溶液内，添加4_硝基苯甲酸（145毫克，〇84毫莫耳卜接著為 三苯麟（245毫克，〇.93毫莫耳）與偶氮二缓酸二乙酿（〇.15毫 升〇.9〇笔莫耳）。將反應物在室溫及氮氣下攪拌π小時。 在真空中濃縮反應物，然後’藉預備薄層層析純化(25%丙 酮/己烷），以提供硝基苄基氧基中間物（78毫克，28%)。 在氮氣下，於中間物（78毫克，0.16毫莫耳）在THF(3毫升） 中之溶液内’添加氫氧化鈉溶液(4N，0.12毫升）。在室溫下 攪拌16小時後’將反應物以水與醚稀釋，然後，以氫氧化 鈉（2N)與鹽水洗務。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及 在真空中濃細’以k供粗製外向醇114A (36毫克，1〇〇%)， 將其使用於下一反應’無需進一步純化。
114A 1B 364 使用實例II1中所述之方法，使醇114A (32毫克，0.15毫莫 耳）與化合物1B (36毫克，0.15毫莫耳）反應，以提供化合物 364 (24 毫克，38%)。M+H = 427 135509-3 -271 - 200922578 實例115 化合物365之製備
115A 在氮氣下，於4-氮雙環并[3.3.1]壬基-3-内向-醇（120毫克， 0.85毫莫耳）在二氣曱烷（8毫升）中之混合物内，添加三乙胺 (0.13毫升，0.93毫莫耳）。使反應物冷卻至0°C，並添加（Boc)20 (203毫克，0.93毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，且攪拌18 小時。以水使反應淬滅，並以二氯甲烧萃取。使有機層以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供化合物115A(130毫 克，76%)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。
115A 1B 365 使用實例111中所述之方法，使醇115A (170毫克，0.71毫 莫耳）與化合物1B (165毫克，0.71毫莫耳）反應，以提供化合 物 365 (1⑻毫克，32%)。M+H = 441 實例116 化合物366之製備
116A 116B 135509-3 -272- 200922578 於〇c及氮氣下，將三氟醋酸（01毫升）逐滴添加至116A (98 宅克，0.22宅莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液内。18小時 後，將反應物以一氯甲烧稀釋，並以飽和NaHC〇3水溶液洗 滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及在真空中濃縮， 以提供自由態胺116B (75毫克，100%),將其使用於下一反 應’無需進一步純化。
f
在虱氣下，於化合物116B (74毫克，〇·22毫莫耳）在二氯甲 烷（3笔升）中之溶液内，添加三乙胺⑴〇9毫升，〇·75毫莫耳）。 使反應物冷卻至〇 C，並添加環丙烷氣化磺醯（〇.〇4毫升，0.4 笔莫耳）。使反應物溫熱至室溫，且搜拌3小時。添加另外 之環丙烷氯化磺醯_毫升，〇.1毫莫耳）。1.5小時後，將 反應物以一氯甲院稀釋，並以飽和水溶液洗條。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮，以提供 粗產物’使其藉預備薄層層析純化（5% MeOH/二氣曱院）’ 提供化合物366 (32毫克，33%)。M+H = 445 實例117
化合物367之製備
於〇°C及氮氣下，將第 二-丁醇鉀溶液（1.0M ,在THF中，13.3 135509*3 -273- 200922578 毫升）逐滴添加至4,6-二氯-5-甲基嘧啶（2.16克，13.3毫莫耳） 與内向醇115A (3.20克，13.3毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液 内。使反應物溫熱至室溫’並攪拌。5小時後，以水使反應 净滅’且以二氣甲烷萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 遽’及在真空中濃縮。使粗製物質藉矽膠急驟式層析純化 (0-20% EtOAc/己烷）’提供化合物117八（4 3克，88%)。
將氯密啶117A (144毫克，0.39毫莫耳）、2_氟基_4_(甲磺醯 基）苯胺（89毫克，0.47毫莫耳）、XPh〇s (38毫克，⑼8〇毫莫耳） 及第三-丁醇鈉（56毫克，〇.59毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升） 中之混合物，於密封管中加熱至11〇〇c。16小時後，使反應 物冷卻至室溫，並濾出固體。使濾液在真空中濃縮，及藉 預備薄層層析純化（50%EtOAc/己烷），提供化合物367 (96毫 克，47%)。M+H = 521 實例118 化合物368之製備
115A 根據實例116中所述之方法，使化合物367 (96毫克，〇18 耄莫耳）反應，以提供自由態胺118A (73毫克，96%),將其 ^5509^3 -274- 200922578 使用於下一反應，無需進一步純化。
118A 368 根據實例109中所述之方法，使自由態胺118A (35毫克， 0.083毫莫耳）反應，使用二氯甲淀作為溶劑，以提供化合物 368 (18 毫克，43%)。M+H = 507 實例119 化合物369之製備
32 369 根據實例116中所述之方法，使自由態胺32 (35毫克，0.083 毫莫耳）反應，以提供化合物369 (18毫克，41%)。M+H = 525 實例120 化合物370之製備
117A 370 使用實例117中所述之方法，使2-曱基吡啶-3-胺（51毫克， 0.47毫莫耳）與化合物117A (144毫克，0.39毫莫耳）反應，以 提供化合物370 (45毫克，26%)。M+H = 440 135509-3 -275 - 200922578 實例121 化合物371之製備
370 121A 根據實例116中所述之方法，使化合物370 (40毫克，0.09 毫莫耳）反應，以提供自由態胺121A (20毫克，67%)，將其 使用於下一反應，無需進一步純化。
121A 371 根據實例109中所述之方法，使化合物121A (20毫克，0.06 毫莫耳）反應，使用二氯甲烷作為溶劑，以提供化合物371 (24 毫克，96%)。M+H = 427 實例122
化合物372之製備 OBn 人 LAH _ ?Bn 1) AcCN,(Tf0)20 A DIEA 〇Bn Λ 1) 10%Pd/C NHdCOgH, MeOH OH Λ V THF Et02C 0〇2已 2) DiEA, Ph2CHNH2 I I 70°C OH OH % Ph 人。h (Boc)20 2) 10%Pd/C H2l MeOH % Boc 122A 122B 122C 122D 於〇°C及氮氣下，將氫化鋰鋁（1.0M，在THF中，1.6毫升） 逐滴添加至3-(苄氧基）環丁烷-1,1-二羧酸二乙酯122A (280毫 克，0.91毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内。使反應物溫 熱至室溫，並攪拌18小時。將反應物傾倒在冰上，且以醚 - 276- 135509-3 200922578 萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 以提供二醇122B (202毫克，1⑻％)，將其使用於下一反應， 無需進一步純化。 於二醇122B (185毫克，0.83毫莫耳）在無水乙腈（8毫升）中 之溶液内，在-20°C (CC14/乾冰）下，逐滴添加三氟曱烷磺酸 酐（0.29毫升，1.75毫莫耳），歷經10分鐘，接著為DIEA (0.36 毫升，2.08毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌10分鐘，並添 加另外之DIEA (0.36毫升，2.08毫莫耳），歷經5分鐘，接著 為胺基二苯基甲烷（0.14毫升，0.79毫莫耳）。使反應物溫熱 至室溫，然後加熱至70t。2小時後，使溶劑在真空中濃縮。 使粗製物質藉矽膠急驟式層析純化（0-20% EtOAc/己烷），提 供化合物122C (137毫克，47%)。 在氮氣下，於MeOH (2毫升）中之化合物122C (52毫克，0.14 毫莫耳）内，添加甲酸銨（67毫克，1.1毫莫耳）、（Boc)20 (37 毫克，0.17毫莫耳）及10% Pd/C (22毫克）。使所形成之混合物 回流22小時，然後冷卻至室溫。使反應物經過矽藻土過濾， 並以MeOH洗滌。使濾液在真空中濃縮，以提供粗製物質， 使其藉預備薄層層析純化（30% EtOAc/己烷），提供Boc保護 之胺 122D (15 毫克，36%)。 使Boc-保護之胺122D (15毫克，0.05毫莫耳）在MeOH (5毫 升）與10% Pd/C (9毫克）中之混合物，於1大氣壓下氫化16小 時。使反應物經過石夕藻土過濾，以MeOH洗蘇，及在真空中 濃縮，以提供醇122E (10毫克，94%)，將其使用於下一反應， 無需進一步純化。 135509-3 - 277 - 200922578
122E 372 使用實例111中所述之方法，使醇122E (10宅克’ 0.05毫莫 耳）與化合物1B (11毫克’ 〇·〇5毫莫耳）反應’以提供化合物 372 (5 毫克，25%)。Μ+Η = 413 實例123 化合物373之製備
NC
524
Pd2(dba)3 dppf Zn(OAc)2 Zn dust Zn(CN)2 DMF, H2〇
373
於含有化合物524 (6毫克，0.01毫莫耳）在二甲基曱醯胺 (0.6毫升）與水（6微升）中之溶液之經氮滌氣容器内，添加參 (二苯亞曱基丙酮）二把（5毫克，〇·〇〇5毫莫耳）、1，1，_雙（二笨基 膦基）二環戊二烯鐵（3毫克，〇_〇〇5毫莫耳）、醋酸鋅（2毫克， 0.01耄莫耳）、鋅粉(〇·6毫克，0·01毫莫耳）及氰化鋅（1毫克， 0.01笔莫耳）。將所形成之反應物加熱至1〇〇它，並將其在此 溫度下攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫，在真空中濃縮， 且使所形成之殘留物溶於二氯甲烷中。將有機相以飽和氣 化4*水洛液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 鈿使所形成之殘留物於矽膠上，使用預備之TLC (己烷/ 曰1乙§曰6_) ’接著於矽膠上’第二次預備之TLC (二氯 、--曰i文乙西曰-95/5)純化，以提供化合物373 (2 7毫克， 56%) ’ 為灰白色固體。LCMS : 485 3 (MH+). 135509-3 -278- 200922578 實例124 化合物374之製備
Pd(dba)2 巳INAP, NaQBu1
曱笨，110oC
374
124A
117A 將化合物117A (42毫克，0.12毫莫耳）、2-甲基-6-(曱磺醯基） 吡啶-3-胺 124A (20 毫克，0.11 毫莫耳）、Pd(dba)2 (4.0 毫克）、BINAP (11毫克，0.02毫莫耳）及第三-丁醇鈉（19毫克，0.20毫莫耳） 在曱苯（3.5毫升）中之混合物，於密封管中加熱至110°C。17 小時後，在真空中濃縮反應物，及藉預備薄層層析純化（50% 丙酮/己烷），提供化合物374 (23毫克，41%)。M+H = 517 NCT^ Cl NH? Cl
實例125 化合物375之製備
Pd(dba)2 NC BINAP, NaOBu1
甲笨，110 °C
Cl
117A 51 使用實例124中所述之方法，使4-胺基-3-氣基苯曱腈（50毫 克，0.32毫莫耳）與化合物117A (163毫克，0.44毫莫耳）反應， 以提供化合物375 (49毫克，23%)。M+H = 484 實例126 化合物376之製備
117A 376 135509-3 - 279 - 200922578 將化合物117A (153毫克，0.41毫莫耳）、3-氯基-4-羥基苯曱 腈52 (125毫克，0.82毫莫耳）及&amp;(：03 (113毫克，0.82毫莫耳） 在DMF (2.5毫升）中之混合物，於高吸收下，在微波中加熱 至190°C，歷經40分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使殘留 物於水與醚之間作分液處理。使有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。藉預備薄層層析純化（20%丙酮/ 己烷），提供化合物376 (48毫克，24%)。M+H二485 實例127 化合物377之製備
117A 377 使用實例126中所述之方法，使2-氟基-4-(甲磺醯基）酚（156 毫克，0.82毫莫耳）與化合物117A (150毫克，0.41毫莫耳）反 應，以提供化合物377 (52毫克，24%)。M+H = 522 實例128 化合物378之製備
122C 128A 128B 128C 在氮氣下，於MeOH (6毫升）中之化合物122C (137毫克， 0.37毫莫耳）内，添加曱酸銨（167毫克，2.65毫莫耳）與10% 135509-3 -280- 200922578
Pd/C (55毫克）。使所形成之混合物回流18小時，然後冷卻 至室溫。使反應物經過矽藻土過濾，並以MeOH洗滌。使濾 液在真空中濃縮，以提供粗製胺128A (75毫克，100%)，將 其使用於下一反應，無需進一步純化。 在氮氣下，於胺128A (75毫克，0.37毫莫耳）在二氣曱烷（5.5 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.15毫升，1.11毫莫耳）。使 反應物冷卻至0°C，並添加氯化正-丙基磺醯（0.08毫升，0.74 毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，且攪拌20小時。將反應混 合物以二氣曱烷稀釋，並以水洗滌數次。使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉矽膠急驟式層析純 化（0-30% EtOAc/己烷），提供所要之化合物128B (15毫克， 13%)。 使苄基醚128B (15毫克，0.05毫莫耳）在MeOH (3毫升）與 10% Pd/C (9毫克）中之混合物，於1大氣壓下氫化16小時。使 反應物經過石夕藻土過濾，以MeOH洗務，及在真空中濃縮， 以提供所要之醇128C (8毫克，75%)，將其使用於下一反應， 無需進一步純化。
128C 1B 378 使用實例109中所述之方法，使醇128C (8毫克，0.04毫莫 耳）與化合物1B (9毫克，0.04毫莫耳）反應，以提供化合物378 (1.4 毫克，8%)。M+H = 419 135509-3 -281 - 200922578 實例129
化合物379之製備
在氮氣下，於胺118A (31毫克，0.074毫莫耳）在二氣曱烷（2 毫升）中之溶液内’添加三乙胺（〇.〇3毫升，〇·2毫莫耳）。使 反應物冷卻至0。(： ’並添加二碳酸二-第三_戊酯（〇 〇4毫升， 0.2 *莫耳）。使反應物溫熱至室溫，且攪拌18小時。將反 應混合物以二氯曱烷稀釋，並以水洗滌數次。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉預備薄急驟式 層析純化（50% EtOAc/己烷），提供所要之化合物379 (25毫克， 64%)。M+H = 533 實例130 化合物380之製備 0
DSC, CH，CN Et3N
130A 130B 在氮氣下’於乙腈（2¾升）中之ι_經基環丙烧缓酸乙酯 130A (250毫克’ 1.9宅莫耳）内，添加破酸n，N-二琥珀醢亞胺 醯酯（590毫克’ 2.3毫莫耳）。將反應物攪拌5分鐘，然後逐 滴添加三乙胺（0.8毫升，5.8毫莫耳）。20小時後，將反應物 以EtOAc稀釋’並以飽和NaHC03水溶液，接著以鹽水洗滌。 使有機層以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供粗產物 135509-3 200922578 無需進一步 讎（275毫克，53%)，將其使用於下—反應 純化。
380 於胺118A(25毫克，_毫莫耳）在二氣甲烧(25毫升）中之 溶液内，添加三乙胺（0.03毫升，0.18亳莫耳），接著為 一酮基四氫吡咯小基氧基）羰基氧基）環丙烷羧酸乙酯13册 (33毫克，0.12毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液。將反 應物在室溫及氮氣下攪拌20小時。以二氯曱烷稀釋反應物’ 並以水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。藉預備薄層層析純化（50% Et0Ac/己烷），提供化合 物 380 (18 毫克，51%)。M+H = 577 實例131
化合物381之製備
118A 131A 381 根據實例130中所述之方法，使用碳酸2,5-二酮基四氫吡 咯-1-基1-曱基環丁酯131A (34毫克，0.15毫莫耳），使胺118A (31毫克，0.074毫莫耳）反應’以提供所要之化合物381 (16 毫克，42%)。M+H = 535 135509-3 -283 - 200922578 實例132 化合物382之製備
118A 132A 382 根據實例130中所述之方法，使用碳酸2,5-二酮基四氫吡 咯-1-基卜甲基環丙酯132A (26毫克，0.12毫莫耳），使胺118A (25毫克，0.06毫莫耳）反應，以提供化合物382 (18毫克， 58%)。M+H = 519 實例133 化合物383之製備 och3 383 \
化合物383係使用實例249中所述之方法，且藉由以氣化 2-曱氧基乙烷磺醯（按歐洲專利公報案號EP 176327中所述製 成）取代氣化環丙基磺醯而製成。 實例134 化合物384之製備
Me1
270 B
Boc
Boc 步驟A -化合物U4A之合成 135509-3 -284- 384 200922578 將化合物270B (0.359克’ 1.42毫莫耳）與4,6-二氯嘧啶（0·150 克’ 1.00毫莫耳）及K2C03 (0.195克，1.41毫莫耳）在二氧陸圜 (5毫升）中合併。將所形成之反應物加熱至1〇(rc，並將其在 此溫度下攪拌22小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。 將所得之殘留物使用預備之TLC純化，以提供化合物 134A ’為黃色油。 步驟B -化合物384之合成 將化合物134A (0.080克，0.22莫耳）、4-胺基-3-氯基苯曱腈 (〇·〇45 克 ’ 0.29 毫莫耳）、（±)_BINAp (0.008 克，〇 〇1 毫莫耳）、 (0.0025 克，〇.〇〇4 毫莫耳）及 Na〇_tBu (〇 ο” 克，〇 28 毫莫 耳）在曱苯（4毫升）中合併，且將所形成之反應物加熱至ιι〇 °C，並將其在此溫度下攪拌2〇小時。使反應混合物冷卻至 室溫，然後在真空中濃縮，及將所得之殘留物使用預備之 TLC純化，以提供化合物384，為黃色膠質。MS : 483,仙5 實例135 化合物385之製備
Me 385
二氧陸圜（2毫升）中合併。 及濞化卞（0.〇24克，0.14毫莫耳）在 。將混合物加熱至90°C，並將其在 135509-3 -285 - 200922578 此溫度下攪拌8小時，然後，使反應混合物冷卻至室溫，及 在真空中濃縮。接著，將所得之殘留物使用預備之TLC純 化，以提供化合物385，為黃色固體。MS : m/e 483. 實例136 化合物386之製備
Boc MeQ2S
386
271 B 根據實例56中所述之方法，使化合物271B反應，以提供 化合物386，為白色固體。MS : m/e 507. 使用本文中所述之各種方法，使化合物386去除保護，且 轉化成本發明之下列化合物：
κ 實例137 化合物387之製備 135509-3 - 286 - 200922578
在氮氣下，於第三-丁醇鉀（1當量）在第三-丁醇（36毫升） 中之溶液内，添加N-Boc-去甲顛茄酮137A (500毫克，2.22毫 莫耳）。5分鐘後，分次添加碘化2-氯乙基二曱基锍（1當量）， 歷經10分鐘。碘化2-氣乙基二甲基锍係根據7¾ 1984, 25 : 5501-04製成。在攪拌2小時後，添加更多第三-丁醇（36 毫升）中之第三-丁醇鉀（1.1當量），並將反應物在室溫下攪 拌16小時。將反應混合物傾倒在水上，且以EtOAc萃取。使 合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 藉矽膠急驟式層析純化（0-40% EtOAc/己烷），提供化合物137B (100 毫克，18%)。 在氮氣及〇°C下，於酮137B (100毫克，0.40毫莫耳）在EtOH (28毫升）中之溶液内，添加硼氮化納（1.4當量）。使反應物 溫熱至室溫，並攪拌18小時。以水使反應淬滅，且以二氣 曱烷萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，以提供粗產物137C (1⑻毫克，99%)，將其使用於 下一反應，無需進一步純化。
根據實例1，使4-氯基-5-曱基-6 (2-甲基-咕啶-3-基氧基）嘧啶 1B (35毫克，0.12毫莫耳）與醇137C (30毫克，0.12毫莫耳）反 應，然後藉逆相HPLC純化，以提供化合物387 (17毫克， 135509-3 -287 - 200922578 56%)。M+H 二 453 實例138 化合物388之製備
388 在〇°C及氮氣下，於化合物387 (15毫克，0.033毫莫耳）在 二氯甲烷（3毫升）中之溶液内，添加DIEA (3當量），接著為 三氟曱烷磺酸三曱基矽烷基酯（1.5當量）。使反應物溫熱至 室溫，並攪拌1.5小時。以水使反應淬滅，且以DCM萃取。 使有機層以MgS04脫水乾燥，過滤，及濃縮，而得自由態胺 138A (12毫克，100%)，將其使用於下一反應，無需進一步 純化。 在〇°C及氮氣下，於DCM (3毫升）中之自由態胺138A (12毫 克，0.033毫莫耳）内，添加DIEA (3當量），接著為氣甲酸異 丙酯（2當量）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反 應物以DCM稀釋，且以飽和NH4C1水溶液洗滌。藉預備薄層 層析純化（4% MeOH/DCM)，獲得所要之化合物388 (9毫克， 64%)。M+H = 439. 實例139 化合物389之製備 135509-3 - 288 - 200922578 ci
f-BuOK,THF
使用貫例1中所述之方法，使醇137B (30毫克，0.12毫莫耳） 與4,6-—乳-5-甲基嘴啶（25毫克，〇15毫莫耳）反應，以提供化 合物 139A (155 毫克，75%)。 nh2
NCri + jl 又
丫 K A 使用實例36中所述之方法’使4_胺基_3_氯基苯甲腈（13毫 克〇·08笔莫耳）與化合物139A (30毫克，〇.〇8毫莫耳）反應， 以提供化合物389 (32毫克，81%)。M+H = 4% 實例140 化合物562之製備
於室溫下，將三氟醋酸（1〇毫升’ 20%，在DCM中）添加至 化&amp;物359 (1.〇克）在dcm (5毫升）中之溶液内，並將所形成 之反應物攪拌2小時。然後，使反應混合物在真空中濃縮， 且使所得之殘留物（5〇毫克）以二氯甲烷（3毫升）中之氯基胺 基曱酸異丙酯（0.3毫升，；l〇m，在曱苯中）溶解，及使所形 成之溶液冷卻至0°C。於已冷卻之溶液中’添加Et3N (0·2毫 升）’接著移除冰水浴，並將反應物於室溫下再攪拌16小時^ 以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅，以二氯曱烷（3χ1〇毫升） 135509-3 200922578 萃取，且使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。將所形成之殘留物在真空中，使用矽膠管柱 (ISCO)，以二氯甲烷中之MeOH (NH3) (0— 5%)純化，提供化 合物 562 (25 毫克）。LCMS : 412.5 實例141 化合物563之製備
使用實例140中所述之方法，且以氯化環丙基磺醯取代氣 基胺基甲酸異丙酯，製成化合物563。LCMS (MH+) = 430.5 實例142 化合物392之製備
使用實例138中所述之方法，使化合物389 (20毫克，0.043 毫莫耳）反應，以提供自由態胺142A (17毫克，100%)，將其 使用於下一反應，無需進一步純化。 使用實例116中所述之方法，使自由態胺142A (17毫克， 0.043毫莫耳）反應，以提供化合物392 (13毫克，62%)。M+H二 135509-3 -290- 200922578 500 實例143 化合物143A之製備
F 143A 1 乂Kh2 &gt;~so〆 飞 Cu(OTf)2C6H6 h MeNHCH2CH2NHMe DMSO, 120°C, 16h 於DMSO (5毫升）中之2-氟基-4-碘基苯胺（1.0克，4.2毫莫 耳）内，添加環丙烷亞磺酸鈉鹽（0.65克，5.1毫莫耳）、三氟 曱烷磺酸銅苯複合物（106毫克，0.21毫莫耳）及N，N'-二甲基乙 二胺（0.045毫升，0.42毫莫耳），並將溶液在120°C下攪拌16 小時。使其冷卻，添加H20 (100毫升），添加EtOAc (100毫升）， 混合，分離液層，以EtOAc萃取水層，使合併之有機層脫水 乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。於矽膠上藉管柱層析，使用 (30% EtOAc-己烷）純化，提供化合物143A，為黃褐色固體（0.9 克，99%)。 實例144 化合物144A之製備
使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-氟基酚取代4-碘基-2-氟苯胺，製成化合物144A。 實例145 化合物145A之製備
145 A 135509-3 -291 - 200922578 使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-氣酚取代4-碘 基-2-氟苯胺，製成化合物145A。 實例146 化合物146A之製備
NH〇 Cl 146A 使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-氯苯胺取代4-碘基-2-氟苯胺，製成化合物146A。 實例147 化合物147A之製備
0H
147 A 使用實例143中所述之方法，且以4-溴酚取代4-碘基-2-氟 苯胺，製成化合物147A。 實例148 化合物148A之製備 ΝΗ〇 148Α 使用實例143中所述之方法，且以4-碘基苯胺取代4-碘基 -2-氟苯胺，製成化合物148Α。 實例149 化合物149Α之製備
ΌΗ OMe 149A 135509-3 - 292 - 200922578 使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-曱氧基酚取代
4-峨基-2-亂苯胺 ，製成化合物149A。 實例150 化合物150A之製備 ◦义 y oh Me 150A 使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-曱基酚取代4-
礎基-2-氣本胺’ / \ 製成化合物150A。 實例151 化合物151A之製備 γ νη2 Me 151A 使用實例143中所述之方法，且以4-溴基-2-曱基苯胺取代 4-峨基-2-亂苯胺 ，製成化合物151A。 實例152 i %, 化合物152A之製備 Νγ&quot; νη2 Me 152Α 使用實例143中所述之方法，且以3-胺基-6-氯基-2-曱基吡 啶取代4-碘基-2-氟苯胺，製成化合物152A。 實例153 化合物153B之製備 135509-3 - 293 - 200922578
於3-羥基-2-甲基吡啶（2.〇克，18 3毫莫耳）、灿2(：〇3 (3,9克， 36.6宅莫耳）在％〇 (5〇毫升）中之溶液内，添加12(4.8克，19 毛莫耳），並將溶液攪拌3小時。以1Ν Ηα使反應物中和至 pH 5。藉過濾收集沉澱物，以沖洗，以〖Μ亞硫酸氫鈉 水溶液沖洗，及在真空下乾燥，以提供化合物l53A(2〇克， 46%)。使用貫例143中所述之方法，且以化合物15从取代 埃基-2-氟苯胺，製成化合物153B。 實例154 化合物154A之製備
154A 使用實例143中所述之方法，且以5_羥基溴基吡啶取代 碘基-2-氟苯胺，製成化合物154A。 實例155 \. 化合物155A之製備
155A 使用實例143中所述之方法’且以5-胺基-2-碘基，比σ定取代 碘基-2-氟笨胺，製成化合物IMA。 實例156 化合物393之製備 135509-3 -294- 200922578
Pd(OAc)2l di-i-Bu-X-Ph〇s NaOt-Bu,二氧陸圍 110°C
於化合物34A (300毫克，0.80毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升） 中之溶液内，添加化合物143A (183毫克，0.80毫莫耳）、 Pd(OAc)2(10 毫克，0.04 毫莫耳）、二-第三-丁基-X-Phos (22 毫克， 0.05毫莫耳）及NaOt-Bu (204毫克，2.1毫莫耳）。將所形成之 反應物加熱至110°C，並將其在此溫度下攪拌16小時，然 後，使其冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將所形成之殘留 物使用預備薄層層析純化（35%丙酮-己烷），提供化合物393 (126 毫克，30%)。LCMS (M+H)+= 533.3 實例157 化合物394之製備
於室溫下，將三氟醋酸（150微升）添加至化合物393 (105毫 克，0.20毫莫耳）在DCM (500微升）中之溶液内，並攪拌3小 時。使溶液在真空中濃縮，並在室溫下，於化合物157A之 所形成粗製殘留物中，添加DMF (650微升）、TEA (110微升， 0.8毫莫耳）及氣曱酸異丙酯（55微升，1.0M，在甲苯中，0.4 毫莫耳），並攪拌過夜。使溶液在真空中濃縮，及藉預備薄 135509-3 - 295 - 200922578 層層析，使用（25%丙酮-己烷）純化，提供化合物394 (36毫 克，35%)。LCMS (Μ+Η)+=519·2 實例158 化合物395之製備
34Α 395
於化合物34Α (540毫克，1.5毫莫耳）與化合物144Α (300毫 克，1.4毫莫耳）在DMF (4.6毫升）中之溶液内，添加K2C03 (230 毫克，1.7毫莫耳），並將溶液攪拌，且加熱至120°C過夜。 使反應物冷卻，在真空中濃縮，及藉預備薄層層析，使用 (30%丙酮-己烷）純化，提供化合物395 (234毫克，31%)。LCMS (M+H)+= 534.3 實例159
化合物396之製備
396 使用實例157中所述之方法，且以化合物395取代化合物 393，製成化合物 396。LCMS (M+H)+= 520.3 實例160 化合物397之製備 135509-3 - 296- 200922578
於室溫下，將三氟醋酸（285微升）添加至化合物395 (100毫 克，0.20毫莫耳）在DCM (1.5毫升）中之溶液内，並攪拌2小 時。使溶液在真空中濃縮，以提供化合物160A。在室溫下， 於化合物160A之粗製殘留物中，添加DCM (1.5毫升）、TEA (105微升，0.8毫莫耳）及氣化環丙基磺醯（35微升，0.4毫莫 耳），且攪拌1.5小時。使溶液在真空中濃縮，及藉預備薄 層層析，使用（30%丙酮-己烷）純化，提供化合物397 (61毫 克，57%)。LCMS(M+H)+=538.3 實例161 化合物398之製備
使用實例1之方法，且以4,6-二氣-5-曱氧基嘧啶取代4,6-二 氣-5-曱基嘧啶，製成化合物161A。使用實例3之方法，以化 合物161A取代化合物1B，製成化合物398。LCMS (M+H)+ = 550.3 實例162 化合物399之製備 135509-3 - 297 - 200922578
Boc 399 使用實例158中所述之方法，且以化合物145A取代化合物 144A，製成化合物 399。LCMS (M+H)+ 二 550.3 實例163 化合物400之製備
400 使用實例157中所述之方法，且以化合物399取代化合物 393，製成化合物 400。LCMS (M+H)+= 536.3 實例164 化合物401之製備
Ά OMe 401
Me
Me 使用實例157中所述之方法，且以化合物398取代化合物 ( 393，製成化合物 401。LCMS (Μ+Η)+= 536.3 實例165 化合物402之製備
'Boc 402 使用實例161中所述之方法，以化合物161Α取代化合物 1Β，製成化合物 402。LCMS (Μ+Η)+= 549.3 實例166 化合物403之製備 135509-3 - 298 - 200922578
使用實例160中所述之方法，以化合物398取代化合物 395，製成化合物 403。LCMS (M+H)+= 554.3 實例167 化合物404之製備
f。 \ Me Me 使用實例157中所述之方法，以化合物402取代化合物 393，製成化合物 404。LCMS (M+H)+= 535.3 實例168 化合物405之製備
405
使用實例160中所述之方法，以化合物402取代化合物 395，製成化合物 405。LCMS (M+H)+= 553.3 實例169 化合物406之製備
406 使用實例158中所述之方法，以化合物145A取代化合物 144A，且以化合物161A取代化合物1B，製成化合物406。 LCMS (M+H)+= 566.3 135509-3 - 299 - 200922578 實例170 化合物407之製備
407 使用實例156中所述之方法，以化合物146A取代化合物 144A，製成化合物 407。LCMS (M+H)+ = 549.3 實例171 化合物408之製備
'Boc 408 使用實例156中所述之方法，以化合物146A取代化合物 144A，且以化合物161A取代1B，製成化合物408。LCMS (M+H)+= 565.3 實例172 化合物409之製備
使用實例160中所述之方法，以化合物399取代化合物 395，製成化合物 409。LCMS (M+H)+= 554.3 實例173 化合物410之製備
使用實例157中所述之方法，以化合物407取代化合物 135509-3 - 300 - 200922578 393， 製成化合物 410。LCMS (M+H)+= 535.3 實例174 化合物411之製備
使 393， 用實例157中所述之方法，以化合物408取代化合物 製成化合物 411。LCMS (M+H)+= 551.3 實例175 化合物412之製備
使 393， 用實例157中所述之方法，以化合物406取代化合物 製成化合物 412。LCMS (M+H)+= 552.3 實例176 化合物413之製備
413
使 144A 用實例158中所述之方法，以化合物147A取代化合物 ，製成化合物 413。LCMS (M+H)+= 516.3 實例177 化合物414之製備
135509-3 -301 - 200922578 使用實例160中所述之方法，以化合物407取代化合物 395，製成化合物 414。LCMS (M+H)+= 553.3 實例178 化合物415之製備
使用實例160中所述之方法，以化合物413取代化合物 395，製成化合物 415。LCMS (M+H)+= 520.3 實例179 化合物416之製備
416
Me 使用實例157中所述之方法，以化合物413取代化合物 393，製成化合物 416。LCMS (M+H)+= 502.3 實例180 化合物417之製備
使用實例156中所述之方法，於步驟A中，以化合物148A 取代起始物質，製成化合物180A。使用實例157中所述之方 法，以化合物180A取代化合物393，製成化合物417。LCMS (M+H)+ = 501.3 135509-3 -302- 200922578 實例181 化合物418之製備
使用實例160中所述之方法，以化合物180A取代化合物 395，製成化合物 418。LCMS (M+H)+ = 519.3 實例182 化合物419之製備
OMe 〇
Me OMe
Me 419
182A
Me 使用實例158中所述之方法，以化合物149A取代化合物 144A，製成化合物182A。使用實例157中所述之方法，以化 合物182A取代化合物393，製成化合物419。LCMS (M+H)+ = 532.3 實例183 化合物420之製備
OMe 420 使用實例160中所述之方法，以化合物182A取代化合物 395，製成化合物 420。LCMS (M+H)+ = 550.3 實例184 化合物421之製備 135509-3 - 303 - 200922578
使用實例158中所述之方法，以化合物150A取代化合物 144A，製成化合物184A。使用實例160中所述之方法，以化 合物184A取代化合物395，製成化合物421。LCMS (M+H)+ = 534.3 實例185 化合物422之製備
使用實例157中所述之方法，以化合物184A取代化合物 393，製成化合物 422。LCMS (M+H)+ = 516.3 實例186 化合物423之製備
步驟A -化合物186B之合成 使用實例156步驟A中所述之方法，以化合物186A (按 Hodgson等人，60 : 5185 (2004)中所述製成）取代作為 起始物質，製成化合物186B。 135509-3 -304- 200922578 步驟B -化合物423之合成 於室溫下，將碘基三曱基矽烷（450微升，3.4毫莫耳）添加 至化合物186B (350毫克，1.13毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶 液内，並將所形成之溶液在50°C下加熱1.5小時。使反應混 合物冷卻至室溫，添加飽和NaHC03溶液，且以DCM萃取所 形成之溶液。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃 縮，以提供化合物186C，隨後，使用實例160中所述之方法， 使其轉化成化合物423，以化合物186C取代化合物160A，接 著為實例158中所述之方法，以化合物145A取代化合物 144A。LCMS (M+H)+ = 552.3 (關於化合物 423). 實例187 化合物424之製備
187A 使用實例156步驟B中所述之方法，以化合物151A取代化 合物143A，製成化合物187A。使用實例157中所述之方法， 以化合物187A取代化合物393，製成化合物424。LCMS (M+H)+ =515.3 實例188 化合物425之製備
使用實例157步驟A中所述之方法，以化合物399取代化合 135509-3 -305 - 200922578 物393，製成化合物188A。於188A (67毫克，0.15毫莫耳）與 TEA (50微升，0.36毫莫耳）在DCM (0.7毫升）中之溶液内，添 加化合物188B (31毫克，0.15毫莫耳，按頒予Zhu等人之WO 05/14577中所述製成），且將所形成之反應物攪拌4小時。使 溶液在真空中濃縮，及藉預備薄層層析，使用（20% EtOAc-DCM)純化，提供化合物 425 (81 毫克，98%)。LCMS (M+H)+ = 548.3 實例189 化合物426之製備
使用實例157步驟B中所述之方法，以化合物186C取代化 合物393，製成化合物189A。然後，使用實例158中所述之 方法，使化合物189A與化合物145A反應，以提供化合物 426。LCMS (Μ+Η)+ = 534·3 實例190 化合物427之製備 135509-3 - 306 - 200922578
190A
NaBH4 MeOH
190B
步驟A -化合物190A之合成
於1，4-脫水赤絲藻醇（5.0克，48毫莫耳）在H20 (60毫升）中 之溶液内，添加NaI04 (5.1克，24毫莫耳）。將溶液在室溫下 攪拌過夜。於此溶液中添加MeCN (80毫升），並將溶液攪拌 30分鐘。藉過濾移除白色沉澱物，且使濾液在真空中濃縮， 以移除MeCN。於水層中，添加1，3-丙酮二羧酸（7.0克，48毫 莫耳）、苄胺（6.1毫升，52毫莫耳）、濃HC1 (2.5毫升），並將 溶液於室溫下攪拌1小時，且在50°C下2小時。冷卻至0°C， 添加1M NaOH至pH〜10，且以EtOAc與DCM萃取。使有機層脫 水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。將殘留物使用矽膠藥筒 純化（以己烷中之EtOAc 30%-100%溶離），提供化合物190A (3.2 克，29%)。 步驟B -化合物190B之合成
於化合物190A (1.5克，6.5毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶 液内，添加NaBH4 (320毫克，8.4毫莫耳），並將溶液於室溫 下攪拌10小時。添加H20 (100毫升），以EtOAc萃取，使有機 層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，以提供化合物190B (1.4 克，98%)。 步驟C -化合物190C之合成 135509-3 - 307 - 200922578 使用實例156步驟A中所述之方法，並使用化合物190B作 為起始物質，製成化合物190C。 步驟D -化合物427之合成 化合物427係根據實例158中所述之方法，經由使化合物 190C與化合物145A反應而製成。LCMS (M+H)+ = 556.3 實例191 化合物428之製備
使用實例158中所述之方法，以化合物186D取代化合物 34A，製成化合物 428。LCMS (M+H)+ = 536.3 實例192 化合物429之製備
使用實例157步驟A中所述之方法，且以化合物395取代化 合物393，製成化合物192A。使用實例33中所述之方法，以 化合物37A取代化合物33A，製成化合物429。LCMS (M+H)+ = 532.3 實例193 化合物430之製備
135509-3 -308 - 200922578 使用實例188中所述之方法，且以化合物157A取代化合物 188A，製成化合物 430。LCMS (M+H)+ = 531.3 實例194 化合物431之製備
使用實例188中所述之方法，且以化合物194A (按頒予Zhu 等人之WO 05/14577中所述製成）取代化合物188B，且以化合 物192A取代化合物188A，製成化合物431。LCMS (M+H)+ = 532.3 實例195 化合物432之製備
使用實例188中所述之方法，以化合物195A (按頒予Zhu 等人之WO 05/14577中所述製成）取代化合物188B，且以化合 物192A取代化合物188A，製成化合物432。LCMS (M+H)+二 546.3 實例196 化合物433之製備
使用實例158中所述之方法，以化合物189A取代化合物 135509-3 - 309- 200922578 34A，製成化合物 433。LCMS (M+H)+ = 518_3 實例197 化合物434之製備 f° \ K 0彳 NH Me 434 使用實例156步驟B中所述之方法，且以化合物189A取代 化合物34A，製成化合物434。LCMS (M+H)+ = 517.3 實例198 化合物435之製備 H〇'、&gt; N'C02Me
Cl )、&gt; 、C〇2Me
TMSI, PCM
198A Me 198B 198C
使用實例186中所述之方法，以化合物198A (按Hodgson等 人，60 : 5185 (2004)中所述製成）取代化合物186A， 製成化合物198C。使用實例160中所述之方法，且以化合物 198C取代化合物395，製成化合物198D。使用實例158中所 述之方法，及以化合物198D取代化合物34A，製成化合物 435。LCMS (M+H)+ = 536.3 實例199 化合物436之製備
135509-3 -310- 200922578 使用實例158中所述之方法，且以化合物145A取代化合物 144A，及以化合物198D取代化合物34A，製成化合物436。 LCMS (M+H)+ = 552.3 實例200 化合物437之製備
使用實例157中所述之方法，以化合物198C取代化合物 394，製成化合物200A。使用實例158中所述之方法，以化 合物145A取代化合物144A，且以化合物200A取代化合物 34A，製成化合物 437。LCMS (M+H)+ = 534.3 實例201 化合物438之製備
I N IN
Me F Me 438 使用實例158中所述之方法，以化合物200A取代化合物 34A，製成化合物 438。LCMS (M+H)+ = 518.3 實例202 化合物439之製備
使用實例188中所述之方法，以化合物157A取代188A，且 以化合物194A取代化合物188B，製成化合物439。LCMS 135509-3 -311 - 200922578 (M+H)+ = 531.3 實例203 化合物440之製備
使用實例160中所述之方法，且以氣化曱烷磺醯取代氣化 環丙基磺醯，製成化合物440。LCMS (M+H)+ = 512.3 實例204 化合物441之製備
441 使用實例160中所述之方法，且以氣化乙基磺醯取代氣化 環丙基磺醯，製成化合物441。LCMS (M+H)+ = 526.3 實例205 化合物442之製備 /Γ~Ν
〇 Me&quot; Me 442 卜1 使用實例160中所述之方法，且以氯化2-曱基丙烷-1-磺醯 取代氯化環丙基磺醯，製成化合物442。LCMS (M+H)+ = 554.3 實例206 化合物443之製備
Me -Cl 443 使用實例160中所述之方法，且以氣化5-氯基嘧吩-2-磺醯 135509-3 -312- 200922578 取代氣化環丙基磺醯，製成化合物443。LCMS (M+H)+ = 614.3 實例207 化合物444之製備
444 使用實例160中所述之方法，且以氯化新戊烷取代氯化環 丙基磺醯，製成化合物444。LCMS (M+H)+ = 548.3 實例208 化合物445之製備
步驟A -化合物208A之合成 於化合物427 (100毫克，0.18毫莫耳）在EtOAc (5毫升）中之 溶液内，添加10% Pd/C (100毫克），並將反應容器抽氣，且 以得自氣瓶之H2再充填（3x)。將反應物攪拌16小時。使反應 物經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物208A (70 毫克，84%)。 步驟B -化合物445之合成 使用實例157中所述之方法，以化合物208A取代化合物 157A，製成化合物 445。LCMS (M+H)+ 二 552.3 135509-3 -313 - 200922578 實例209 化合物446之製備
使用實例195中所述之方法，以化合物157A取代化合物 188A，製成化合物 445。LCMS (M+H)+ = 534.3 實例210 化合物447之製備
使用實例158中所述之方法，以化合物190C取代化合物 34A，製成化合物 447。LCMS (M+H)+ = 540.3 實例211 化合物448之製備
IN IN 彳〜飞 1 Me 448 使用實例155步驟Β中所述之方法，以化合物190C取代化 合物 34Α，製成化合物 448。LCMS (Μ+Η)+ = 539.3 實例212 化合物449之製備 135509-3 -314- 200922578
步驟A -化合物212A之合成 使用實例208步驟A中所述之方法，以化合物448取代化合 物427，製成化合物212A。 步驟B -化合物449之合成 使用實例157中所述之方法，以化合物212A取代化合物 157A，製成化合物 449。LCMS (M+H)+ = 535.3 實例213 化合物450之製備 久/,0
使用實例160中所述之方法，以化合物212A取代化合物 160A，且以氣化苯曱醯取代氣化環丙基磺醯，製成化合物 450。LCMS (M+H)+ = 553.3 實例214 化合物451之製備
使用實例195中所述之方法，以化合物212A取代化合物 188A，製成化合物 451。LCMS (M+H)+ = 561.3 135509-3 -315 - 200922578 實例215 化合物452之製備
使用實例194中所述之方法，以化合物212A取代化合物 188A，製成化合物 452。LCMS (M+H)+ = 547.3 實例216 化合物453之製備
於化合物212A (45毫克，0Λ0毫莫耳）與K2C03(21毫克，0.15 毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添加1-溴基-3,3-二曱基 丁 -2-酮（16微升，0.12毫莫耳），並將溶液於室溫下攪拌6小 時。在真空中濃縮反應物，及藉預備薄層層析，使用（50% EtOAc-己烧）純化，提供化合物453 (23毫克，42%) 。LCMS (M+H)+ = 547.3 實例217 化合物454之製備
使用實例160中所述之方法，以化合物406取代化合物 395，製成化合物 454。LCMS (M+H)+ = 570.3 135509-3 -316- 200922578 實例218 化合物455之製備
使用實例160中所述之方法，以化合物399取代化合物 395，且以氯化2-甲基丙烷-1-磺醯取代氣化環丙基磺醯，製 成化合物 455。LCMS (M+H)+ = 570.3 實例219 化合物456之製備
使用實例156中所述之方法，且使用化合物219A (使用實 例190中所述之方法，以4-曱氧基苄胺取代苄胺製成）作為起 始物質，製成化合物456。LCMS (M+H)+ = 569.3 實例220 化合物457之製備
使用實例156步驟B中所述之方法，且以化合物152A取代 化合物 143A，製成化合物 457。LCMS (M+H)+ = 530.3 實例221 化合物458之製備 135509-3 -317- 200922578
458 使用實例156步驟B中所述之方法，且以化合物152A取代 化合物143A，及以化合物161A取代化合物34A，製成化合物 458。LCMS (M+H)+ = 546.3 實例222 化合物459之製備
使用實例157中所述之方法，且以化合物458取代化合物 393，製成化合物 459。LCMS (M+H)+ = 532.3 實例223 化合物460之製備
460
Me 使用實例157中所述之方法，以化合物457取代化合物 393，製成化合物 460。LCMS (M+H)+ = 516.3 實例224 化合物461之製備
使用實例160中所述之方法，且以化合物458取代化合物 395，製成化合物 461。LCMS (M+H)+ = 550.3 135509-3 -318- 200922578 實例225 化合物462之製備
使 395， 用實例160中所述之方法，且以化合物457取代化合物 製成化合物 462。LCMS (M+H)+ = 534.3 實例226 化合物463之製備
使 144A 用實例158中所述之方法，且以化合物153B取代化合物 ，製成化合物 463。LCMS (M+H)+ = 531.3 實例227 化合物464之製備
使 393， 用實例157中所述之方法，以化合物463取代化合物 製成化合物 464。LCMS (M+H)+ = 517.3 實例228 化合物465之製備
使 395， 用實例160中所述之方法，且以化合物463取代化合物 製成化合物 465。LCMS (M+H)+ = 535.3 135509-3 -319- 200922578 實例229 化合物466之製備
0 OMe ^N-Boc 466 使用實例158中所述之方法，以化合物161A取代化合物 34A，且以化合物153B取代化合物144A，製成化合物466。 LCMS (M+H)+ = 547.3 實例230 化合物467之製備
'Boc 467 使用實例158中所述之方法，以化合物154A取代化合物 144A，製成化合物 467。LCMS (M+H)+ 二 517.3 實例231 化合物468之製備
Boc 468 使用實例158中所述之方法，以化合物161A取代化合物 34A，且以化合物154A取代化合物144A，製成化合物468。 LCMS (M+H)+ = 533.3 實例232 化合物469之製備
135509-3 -320 - 469 200922578 使 393 ’ 用實例157中所述之方法，以化合物466取代化合物 製成化合物 469。LCMS (M+H)+ = 533.3 實例233 化合物470之製備
使 393， 用實例157中所述之方法，以化合物467取代化合物 製成化合物 470。LCMS (M+H)+ = 503.3 實例234 化合物471之製備
使 393， 用實例157中所述之方法，以化合物468取代化合物 製成化合物 471。LCMS (M+H)+ = 519.3 實例235 化合物472之製備
使 395 用實例160中所述之方法，且以化合物466取代化合物 製成化合物 472。LCMS (M+H)+ = 551.3 實例236 化合物473之製備 135509-3 -321 - 200922578
使用實例160中所述之方法，且以化合物467取代化合物 395，製成化合物 473。LCMS (M+H)+ = 521.3 實例237 化合物474之製備
使用實例160中所述之方法，且以化合物468取代化合物 393，製成化合物 474。LCMS (M+H)+ = 537.3 實例238 化合物475之製備
使用實例156步驟B中所述之方法，且以化合物155A取代 化合物 143A，製成化合物 475。LCMS (M+H)+ = 516.3 \ 實例239 化合物476之製備
使用實例157中所述之方法，以化合物475取代化合物 393，製成化合物 476。LCMS (M+H)+ = 502.3 實例240 化合物477之製備 135509-3 - 322 - 200922578
使用實例160中所述之方法，且以化合物475取代化合物 395，製成化合物 477。LCMS (M+H)+ = 520.3 實例241 化合物478之製備
/ 使用實例156步驟B中所述之方法，以化合物155A取代化 合物143A，且以化合物161A取代化合物1B，製成化合物 241A。 使用實例157中所述之方法，且以化合物241A取代化合物 393，製成化合物 478。LCMS (M+H)+ ：= 518.3 實例242 化合物479之製備
使用實例160中所述之方法，且以化合物463取代化合物 395，及以氣化2-曱基丙烷-1-磺醯取代氯化環丙基磺醯，製 成化合物 479。LCMS (M+H)+ = 551.3 實例243 化合物480之製備 135509-3 - 323 - 200922578
使用實例157步驟A中所述之方法，以化合物463取代化合 物393，接著立即為實例194中所述之方法，製成化合物 480。LCMS (M+H)+ = 529.3 實例244 化合物481之製備
使用實例157步驟A中所述之方法，以化合物463取代化合 物393，接著立即為實例188中所述之方法，製成化合物 481。LCMS (M+H)+ = 529.3 實例245 化合物482之製備
使用實例156步驟B中所述之方法’以化合物190C取代化 合物34A，且以2-氯基-4-氰基苯胺取代化合物143A，製成化 合物 482。LCMS (M+H)+ = 476.3 實例246 化合物483之製備
135509-3 -324 - 200922578 使用實例156步驟B中所述之方法，以化合物190C取代化 合物34A，且以2-氟基-4-曱磺醯基苯胺取代化合物143A，製 成化合物 483。LCMS (M+H)+ = 513.3 實例247 化合物484之製備
EtO
F
HN^NH2 .HCI
NaOMe, MeOH 5°C —^ rt —
POC丨3, Et3N V〇H F 247A
HO 曱笨，回流
F 247 B
KOBu1, THF 回流
步驟A -化合物247k之合成
於曱醇鈉（在曱醇中之30%溶液）（1.46克，80.83毫莫耳）在 曱醇（〜36毫升）中之冷懸浮液内，在5°C下添加甲脒鹽酸鹽 (1.36克，16.84毫莫耳），並攪拌10分鐘。接著添加氟基丙二 酸二乙酯（3.0克，16.84毫莫耳），且將所形成之反應混合物 於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，以移除 曱醇。使所獲得之固體溶於冰冷水（〜1〇〇毫升）中，並酸化至 pH = 7。過濾所獲得之白色沉殿物，以水洗蘇，及乾燥， 獲得產物247Α(1·78克，81%)。 步驟Β -化合物247Β之合成 使化合物247Α (1.78克，13.07毫莫耳）溶於曱苯（25毫升） 135509-3 -325 - 200922578 中’並將三乙胺添加至其中’且將混合物加熱至接近回流。 將已溶於曱苯中之POClg (4毫升）慢慢添加至混合物中，且使 所形成之混合物在ll〇°C下回流過夜。將反應混合物傾倒於 碎冰上，以甲苯萃取2次，及分離有機層。將合併之有機層 以飽和NaHC〇3溶液，接著以鹽水洗滌。使有機層以無水 MgS〇4脫水乾燥，過濾’在真空中濃縮，獲得產物247B (〇 74 克，32.5%)。 步驟C -化合物247C之合成 於NaH (0.44克，11.08毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之經 攪拌溶液内，添加4-胺基-3-氯基苯甲腈（0 32克，2 〇8毫莫耳） 在四氫呋喃（15毫升）中之溶液’並攪拌3〇分鐘。3〇分鐘後， 使反應混合物冷卻至0 C，且將起始物質247B (0.37克，2 22 t莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液添加至其中，並於 〇°C下攪拌30分鐘，接著於室溫下過夜。以水使反應淬滅， 以醋酸乙酯萃取2次。使合併之有機層以無水Na2S〇4脫水乾 垛，過濾，在真空中濃縮，及使用矽膠管柱層析純化，使 用1% (7N NH3在MeOH中）-99% CH2C12作為溶劑系統，並單離 產物 247C (0.3 克，48%)。 步驟D -化合物484之合成 四氣p失喃（3毫升） 毫莫耳）添加至其 使外向-醇1A (0.11克，〇,5毫莫耳）溶於 中’並將KOBut(l毫升，，在THF中，1 中’接著為已溶於四氫吱。南（5毫升）中之起始物質247c(〇i4 克’ 0.5毫莫耳），且使所形成之混合物在听下回流過夜 以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取2次。使合併之有機 135509-3 -326- 200922578 以無水N^SC»4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用預備 之TLC純化，使用100% CH2%作為流動相，及單離產物招4 (0.075 克，32%)。 實例248 化合物485之製備
485 步驟A -化合物248A之合成 將化合物484 (0.065克，0.14毫莫耳）添加至二氧陸圜中之 4NHC1(1毫升）内’並於室溫下攪拌一小時。使混合物在真 空中濃縮’以在真空中移除過量酸’獲得胺鹽酸鹽248A (〇 〇5 克，96%)。 步驟B -化合物485之合成 使化合物248A (0.012克，0.03毫莫耳）溶於CH2Cl2(2毫升） 中，並將三乙胺（0.01毫升，0.09毫莫耳）添加至其中，且搜 拌10分鐘。接著添加氣甲酸異丙醋（〇.〇3毫升，〇·〇3毫莫耳）， 並將所形成之混合物於室溫下攪拌i小時。以飽和氯化銨溶 液使反應淬滅，且以CH2C12萃取2次。使合併之有機層以無 水Na；2 S〇4脫水乾無’過;慮’在真空中濃縮，使用預備之tlc 純化，使用20%丙酮-80%己烷作為流動相，及單離產物招5 135509-3 - 327 · 200922578 (0.01 克，74.6%)。 實例249 化合物486之製備
使化合物248A (0.012克，0.03毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升） 中，將三乙胺（0.01毫升，0.09毫莫耳）添加至其中，並攪拌 10分鐘。接著添加氯化環丙基磺醯（0.003毫升，0.03毫莫耳）， 且將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。以飽和氯化銨溶 液使反應淬滅，並以CH2C12萃取2次。使合併之有機層以無 水Na2S04脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用預備之TLC 純化，使用27%丙酮-73%己烷，接著以45% EtOAc-55%己烷， 及最後以CH2C12(含有4滴在MeOH中之7N NH3)作為流動相， 並單離產物486 (0.007克，46.7%)。 實例250 \. 化合物487與488之製備
250A 488 步驟A -化合物487之合成 135509-3 - 328 - 200922578 化合物487係使用實例247步驟D中所述之方法，自内向-醇2A與化合物247C合成。 步驟B -化合物488之合成 化合物488係使用實例248中所述之方法，自化合物487合 成。 實例251 化合物489與490之製備
化合物489與490係根據實例247步驟D中所述之方法，經 由使化合物54B與247C偶合而合成。
隨後，使化合物489與490轉化成化合物491與492，其方 式是，首先根據實例8中所述之方法，移除其BOC保護基， 接著根據實例132中所述之方法，使所形成之胺類反應。
實例252 化合物502之製備 135509-3 - 329 - 200922578 9°2Et C02Et CQ2Et
步驟A -化合物252B之製備 使化合物252A (160毫克，0.55毫莫耳，根據Brighty等人， 办&quot;/现（11) 1097-1098 (1996)製成）溶於曱醇（5毫升）中，並以10% Pd/C (18毫克）處理，且於室溫及氫大氣下攪拌44小時。使 反應混合物經過矽藻土過濾，及以甲醇洗滌，以提供化合 物252B (83毫克，97%)，將其使用於下一反應，無需進一步 純化。 步驟B -化合物252C之製備 在氮氣下，於化合物252B (83毫克，0.53毫莫耳）在CH2C12(6 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（0.08毫升，0.59毫莫耳）。使 反應物冷卻至〇°C，並添加（Boc)20 (129毫克，0.59毫莫耳）。 使反應物溫熱至室溫，且攪拌16小時。將反應物以CH2C12 稀釋，並以水洗蘇數次。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾、， 及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上，使用急驟式管柱層 析純化（0-20% EtOAc/己烷），提供化合物252C (80毫克，53%)。 步驟C -化合物252Ώ之製備 在室溫下，於化合物252C (80毫克，0.31毫莫耳）在THF (8 135509-3 -330- 200922578 毫升）中之溶液内，添加LAH (1.0M，在THF中，〇·3毫升）。 將反應物加熱至回流’歷經18小時，然後傾倒在冰水上， 並以醚萃取數次。使有機層以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮’以提供化合物252D (60毫克，91%)，將其使用 於下一反應，無需進一步純化。 步驟D -化合物252E之製備 在氮氣下’於化合物252C (60毫克，〇_28毫莫耳）與4,6-二 氯-5-甲基嘧啶（50毫克，0.31毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合 物内，添加NaH (60%，在油中’ 48毫克）。將反應物在室溫 下攪拌5.5小時，然後，以飽和氯化銨使反應淬滅，並以 (:¾¾萃取。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用預備薄層層析純 化（30% EtOAc/己烧）’提供化合物252E (69毫克，66%)。 步驟E -化合物5〇2之製備 於〇 C下’將2-氯基-4-氰基苯胺（30.5毫克，〇.2〇毫莫耳）添 加至NaH (60%，在油中，19毫克）在THF (2毫升）中之混合物 内。在0 C下攪拌30分鐘後，添加化合物252E (34毫克，〇.1〇 毫莫耳）。將反應物加熱至回流，並將其在此溫度下攪拌42 小時。使反應物冷卻至室溫，且以CH2%稀釋。將有機層 以餘和氯化銨洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。將所形成之殘留物使用預備薄層層析純化（2〇%丙酮/ 己烷），提供化合物502 (3毫克，7%)。 實例2S3 化合物503之製備 135509-3 • 331 · 200922578
將化合物252E (29毫克，0.09毫莫耳）、2-氟基斗(甲磺醯基） 笨胺（18毫克’ 0·〇9毫莫耳）、Pd(dba)2(5毫克）、BINAP (9毫克） 及第三-丁醇納（17毫克，0.18毫莫耳）在曱苯（3毫升）中之混 S物’於密封管中加熱至ll〇°C，歷經16小時。使反應物冷 部至室溫’經過矽藻土過濾，以Et〇Ac洗滌，及在真空中濃 ^。將所形成之殘留物使用預備薄層層析純化（3〇%丙酮/ 已燒）’提供化合物503 (9.5毫克，33%)。 本發明之下列化合物係使用上述方法，且取代適當反應 物與試劑製成： 化合物 編號 —- 結構 LCMS (M+H) 504 切。X 504.6 505 V 467,9 506 〇 °γ°χ Cl 1 483.9 507 — 536.6 1355〇9'3 - 332 - 200922578 508 548.6 509 、/ 562.7 510 β费戈 554.7 實例268
C 化合物524之製備
558
PhNTf2 Et3N
於化合物558 (24毫克，0.05毫莫耳）與三乙胺（25毫克，0.25 毫莫耳）在乙腈（1毫升）中之溶液内，添加雙（三氟甲烷磺醯 基）苯胺（54毫克，0.15毫莫耳），並將所形成之反應物在室溫 下攪拌20小時。然後，使反應混合物在真空中濃縮，且使 所形成之殘留物溶於二氯甲烷中。將有機相以飽和氯化銨 水溶液洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將所形成之殘留物於矽膠上使用預備之丁LC純化（二氯甲 烧/醋酸乙酯=95/5)，並使產物接受於矽膠上第二次預備之 TLC (己烧/醋酸乙酯=60/40)，以提供化合物524 (8毫克， 26%) ’ 為灰白色固體 D LCMS : 6〇8 3 (MH+). 135509-3 - 333 - 200922578 實例255 化合物524之製備
步驟k -化合物255C之合成 化合物255C係使用實例54中所述之方法，製自化合物 255A (根據國際公報WO 2006/035303中所述之方法製成）。 步驟B -化合物524之合成 化合物524係使用實例56中所述之方法，製自化合物 255C。 下表係列示本發明之化合物，其係使用上述方法，且取 代適當反應物與試劑製成。 化合物 編號 結構 LCMS (M+H) 525 A — NBoc 520.6 526 … Α — NBoc 484.0 527 532.6 135509-3 - 334- 200922578 135509-3 528 F H ' 518.6 529 々孽卢N ^ 518.6 530 F H I 506.6 531 534.6 532 524.6 533 496.0 534 482.0 535 482.0 536 470.0 537 NCx^^^V° 498.0 538 h NC^i^t N^N 〇 488.0 -335 - 200922578 實例256 化合物539之製備
步驟A -化合物256A之合成 於65°C下，將二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮（4.65克，40.0毫莫 耳）、芊胺（9.2毫升，84毫莫耳）及醋酸（4.56毫升，80.0毫莫 耳）在無水曱醇（150毫升）中之溶液添加至粗顆粒聚甲醛 (5.32克，177毫莫耳）在無水曱醇（150毫升）中之懸浮液内， 歷經1小時期間。添加另一份聚甲醛（5.32克，177毫莫耳）， 並將混合物在65°C下攪拌1小時。於冷卻後，添加水（3⑻毫 升）與IN NaOH溶液（80毫升），且以乙醚（3 X 600毫升）萃取水 相。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中蒸發溶 劑。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化（0%至20%醋酸乙 酯/正-己烷），而產生256A，為油狀物（5.0克，51%)。 步驟B -化合物256B之合成 化合物256B係使用實例50步驟A中所述之方法，製自化 合物256A。 步驟C -化合物256C之合成 在0°C下，於256B (3.0克）在二氣曱烷（60毫升）中之溶液内， 添加m-CPBA (2.6克），並攪拌，且將混合物在相同溫度下攪 拌2小時。將反應混合物以IN NaOH溶液與鹽水洗滌，以 135509-3 - 336 - 200922578
MgS04脫水乾燥，及濃縮。在室溫下，於殘留物、MeOH (20 毫升）及THF (40毫升）中之混合物内，添加IN NaOH (24毫 升），歷經2小時。將反應物以EtOAc稀釋，以IN HC1與鹽水 洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層 析純化（0%至80%醋酸乙酯/正-己烷），而產生256C，為泡沫 物（0.42 克，12%)。 步驟Ώ -化合物539之合成 化合物539係使用實例54中所述之方法，製自化合物 256C。 下表係列示本發明之化合物，其係使用上述方法，且取 代適當反應物與試劑製成。 化合物 編號 結構 LCMS (M+H) 540 NCY^| N^N Η 534.0 541 Ν。赞。為 546.0 542 532.0 543 Η /、 520.0 實例257 化合物544之製備 135509-3 - 337 - 200922578
使用實例34步驟A中所述之方法，以化合物219A取代化 合物1A，且使用實例156申所述之方法，以2-氟基-4-曱磺醯 基苯胺取代化合物143A，製成化合物544。LCMS (M+H)+ = 543.3 實例258 化合物545之製備
OMe
使用實例34步驟A中所述之方法，以化合物219A取代化 合物1A，且使用實例158中所述之方法，以2-氟基-4-甲磺醯 基酚取代4-(環丙基磺醯基）-2-氟基酚，製成化合物545。LCMS 實例259 化合物546之製備
使用實例158中所述之方法，以2-氟基-4-甲磺醯基酚取代 4-(環丙基磺醯基）-2-氟基酚，且使用實例160中所述之方法， 135509-3 -338 - 200922578 製成化合物 546。LCMS (M+H)+= 512.1. 實例260 化合物547之製備
根據實例75步驟A，使化合物260A去除保護，且將所形 成之胺鹽酸鹽（0.080克，0.20毫莫耳）與2-氣基-5-乙基嘧啶 (0.072毫升，0.59毫莫耳）及DIPEA (0.21毫升，1.2毫莫耳）在二 氧陸圜（3毫升）中合併。將反應物在密封管中，於ll〇°C下加 熱72小時，然後在真空中濃縮，及使用預備之TLC純化， 以提供化合物547，為白色固體。MS : m/e 476, 478. 實例261
化合物548之製備
〇 八 nao^ 使用實例75中所述之方法，使化合物215與化合物317C反 應，以提供化合物548，為白色膠質。MS : m/e 507. 以類似方式，使適當Boc衍生物轉化成本發明之下列化合 物： 化合物 編號 結構 MS (MH+) 549 F H Me 533 135509-3 -339 - 200922578
化合物552-553之製備
步驟A -化合物552之合成 根據1例75步驟A，使化合物215去除保護’且將CH2 Cl2 (2 毫升）中之所形成胺鹽酸鹽（0.060克，〇13毫莫耳）以Et3N (0.073笔升，〇 54毫莫耳），接著以BrCN (丄〇m，在中， 0.087毛升，〇.26毫莫耳）處理。在攪拌4小時後，使反應混 合物在真空中濃縮，以提供化合物552，將其使用於下一步 驟’無需進一步純化。 步驟B -化合物553之合成 使化合物552溶於THF (3毫升）中，並以異丁醯胺肟（〇 〇4〇 克，0.39毫莫耳）’接著以ZnC12(〇 〇17克，〇13毫莫耳）處理。 將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後加熱至4〇它，且將其 135509-3 -340- 200922578 在此溫度下攪拌30分鐘。接著添加濃HCl (0.30毫升），並將 所形成之反應物加熱至回流，且將其在此溫度下攪拌2小 時，然後使其冷卻至室溫，並於醋酸乙酯與IN NaOH水溶液 之間作分液處理。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在 真空中濃縮，並將所得之殘留物使用預備之TLC純化（30% 丙酮/己烷），提供化合物553，為白色固體MS : m/e 533. 實例263 化合物554之製備
根據實例75中所述之方法，使化合物215與氣基硫醇甲酸 第三-丁酯反應，以提供化合物554，為白色固體，MS: m/e 539. 以類似方式，使適當Boc衍生物轉化成本發明之下列化合 物： 化合物 編號 結構 MS (MH+) 555 0 Me Λ Λ Me02S^^ pjN S Me F H Me 525 556 Λ TMe Cl H Me 502, 504 557 Cl H Me 488, 490 135509-3 -341 - 200922578 實例264 化合物558之製備
將化合物264A (97毫克，0.2毫莫耳，使用實例34與36中所 述之方法，自66A開始而製成）與碘化鋰（420毫克，3.2毫莫 耳）在鄰-曱基吡啶（2毫升）中之溶液，於高吸光率下，在設 定於固定保持時間下之微波反應器中，於200°C之溫度下加 熱十分鐘。然後，在真空中濃縮反應物，使所形成之殘留 物溶於二氣曱烷中，並將有機相以10% HC1水溶液洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物558 (86毫克，90%)，為黃褐色固體，使用之而無需進一步純化。 LCMS : 476.3 (MH+). 實例265 化合物559之製備
於化合物558 (21毫克，0.044毫莫耳）與2-溴乙基曱基醚（12 毫克，0.088毫莫耳）在二曱基甲醯胺（1毫升）中之溶液内， 添加碳酸鉀（24毫克，0.176毫莫耳），並將所形成之反應物 135509-3 -342 - 200922578 在室溫下攪拌60小時。然後，在真空中濃縮反應混合物， 且使所形成之殘留物溶於二氣甲烷中。將有機溶液以飽和 氯化録水溶液洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中 )辰縮。將所形成之殘留物於矽膠上，使用預備之TLC純化 (二氣曱烷/醋酸乙酯=95/5)，以提供化合物559 (14毫克， 95%) ’ 為灰白色固體。LCMS : 534 3 (MH+). 實例266 化合物560之製備
於化合物558 (24毫克，0.05毫莫耳）與2_溴基乙氧基第三_ 丁基二甲基矽烷（36毫克，〇15毫莫耳）在二曱基曱醯胺毫 升）中之溶液内，添加碳酸鉀（9〇毫克，〇.65毫莫耳），並將 所形成之反應物在室溫下攪拌2〇小時。然後，在真空中濃 蝻反應混合物’且使所形成之殘留物溶於二氣曱烷中。將 有機溶液以飽和氣化銨水溶液洗務，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上，使用 預備之TLC純化（二氣曱燒/醋酸乙酿=95/5)，以提供化合物 細（14毫克’桃）’為灰白色固體。LCMS : 634.3 (MH+). 實例267 化合物561之製備 135509-3 * 343 - 200922578
於氟化四丁基銨在THF中之1M溶液（1毫升）内，在室溫下 添加化合物560 (12毫克，0.019毫莫耳）。將所形成之反應物 在室溫下攪拌16小時’然後’使其在真空中濃縮，並使所 形成之殘留物溶於二氯曱烷中。將有機溶液以飽和氣化銨 水溶液洗務，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將所形成之殘留物於矽膠上，使用預備之TLC純化（二氯甲 烧/醋酸乙酯=80/20)，以提供化合物561 (9毫克，91%)，為 白色固體。LCMS : 520.3 (MH+). 實例268 化合物268A之製備
根據實例72中所述之方法，使4_(三氟曱基磺醯基）苯胺氯 化。萃取處理（己院）係提供化合物268A，為黃色固體
實例269A 化合物269A之製備
將2-氟基-4-碘基笨胺（3·00克，12.7毫莫耳）、6·甲基嗒畊2 135509-3 - 344- 200922578 酮（1.74克’ 15.8毫莫耳）、8_羥基喳啉（〇 276克，i p毫莫耳）、 Cul (0.362克，1.9毫莫耳）及K2c〇3(i.92克，13.9毫莫耳）在 DMSO (12耄升）中合併’且將所形成之反應物加熱至13〇。〇， 並將其在此溫度下攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫， 然後以EtOAc與水稀釋。將炭添加至所形成之溶液中，及過 濾混合物。將濾液轉移至分液漏斗，並收集有機相，且以 鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS04) ’過濾’及在真空中濃縮。使 所形成之殘留物於矽膠上，使用急驟式管枉層析純化，以 提供化合物269A ’為黃色固體。 實例270 化合物270B之製備
步驟k -化合物27QN之合成 將Boc-去甲顛茄酮（2Ό〇克，89毫莫耳）與甲苯颯基異氰甲 烷（11.6毫莫耳）在1，2_二曱氧基乙烷（3〇毫升）與乙醇（1〇毫 升）中合併，且使所形成之溶液冷卻至。於已冷卻之溶 液中，分次添加第三-丁醇鉀（2 39克，213毫莫耳），同時保 持反應溫度低於1 〇 t。於添加完成後，將混合物攪拌丨小時， 然後移除冷浴，並將反應物再攪拌9〇小時。接著過濾反應 混合物’及將已收集之固體以醋酸乙醋^条。使合併之遽 液在真空中濃縮，以提供化合物27〇A，為黃色油。 步驟B -化合物270B之合成 使化合物2观_克，3.7毫莫耳）溶於施測（5毫升）與 135509-3 -345 - 200922578
MeOH中之2.0M MeNH2 (20毫升）之混合物内，並於所形成之 溶液中，添加10% Pd/C。使混合物於50 psi下氫化120小時， 然後經過矽藻土之短墊片過濾。使濾液在真空中濃縮，以 提供化合物270B，為白色固體，使用之而無需進一步純化。 實例271 化合物271B之製備
Boo HO 271A
♦Cl
Boc
Me 271 B 根據實例61中所述之方法，使化合物271A反應，經由於 矽膠上急驟式層析純化後，提供化合物271B，為黃色油。 實例272 化合物272A之製備
F F 272 A 根據實例72中所述之方法，使4-胺基-3-氟基苯甲腈氣化， 且以醋酸取代DMF作為溶劑，以提供化合物272A，為灰白 色固體。 實例273 化合物273C之製備
273A
卜〇H 273 B
273C 步驟k -化合物之合成 使溴基環丙烷（2.50克，20.8毫莫耳）、苄醇（4.50克，41.7 135509-3 - 346- 200922578 毫莫耳）及NaO-tBu (4.00克，41.7毫莫耳）溶於二氧陸圜（20毫 升）中，並將所形成之反應物加熱至100°C，且將其在此溫 度下攪拌3小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，及在真 空中濃縮，並將所得之殘留物於矽膠上，使用急驟式管柱 層析純化（0-20% CH2C12/己烷），提供化合物273A，為油狀物。 步驟B -化合物273B之合成 於化合物273A (0.60克，4.1毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）中 之溶液内，添加10% Pd/C (0.30克）。使混合物於50 psi下氫化 70小時，然後過濾，並將已收集之觸媒以MeCN (2 X 10毫升） 洗滌。接著，將含有化合物273B之濾液使用於下一步驟。 步驟C -化合物273C之合成 於得自步驟B之含有化合物273B之溶液中，添加碳酸二 琥珀醯亞胺醯酯（2.11克，8.2毫莫耳）與Et3N (2.4毫升，17毫 莫耳），並將所形成之反應物於室溫下攪拌3小時。然後， 使反應混合物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間作分液 處理。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮， 以提供化合物273C，為黃色油。 實例274 cAMP檢測 本發明之說明性化合物活化GPR119及刺激cAMP含量增 加之能力，係使用LANCETM cAMP套件（Perkin Elmer)測定。使 表現人類GPR119之HEK293細胞在培養燒瓶中，於37°C /5% 032下，保持在含有10%牛胎兒血清、100 U/毫升青霉素/鏈 霉素及0.5毫克/毫升基因素之DMEM中。將培養基改變成 135509-3 - 347 - 200922578
Optimem，並將細胞在37°C /5% C02下培養過夜。然後，將 Optimem吸出，並使用室溫Hank氏平衡之鹽水溶液（HBSS)自 燒瓶移除細胞。使用離心分離（1300 rpm，7分鐘，室溫）使 細胞粒化，接著於2.5 X 106個細胞/毫升下，再懸浮於刺激 緩衝劑（HBSS、0.1% BSA、5 mM HEPES、15 _ RO-20)中。然 後，將Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（1 : 1〇〇)添加至細胞懸浮液 中’並培養30分鐘。接著，將含有2% DMSO之刺激缓衝劑 中之代表性雙環雜環衍生物（6微升，在2X濃度下）添加至白 色384井Matrix板中。添加細胞懸浮液混合物微升）至各井 中，且與雙環雜環衍生物一起培養3〇分鐘。cAMp標準曲線 亦在各檢測中’根據套件擬案產生。將刺激緩衝劑微升） 中之標準濃度cAMP添加至白色384井板中。接著，添加6微 升1:100抗-cAMP抗體至各井中。在3〇分鐘培養期之後，添 加12微升偵測混合物（被包含在套件中）至所有井中，並在 至度下養2 3小時。螢光係在板上使用Envisi〇n儀器债測。 (；CAMP於各井中之含量係從cAMP標準曲線藉外推法測得。 使用此項檢測，關於*欲ηΒ &gt; θ α 1、π ,,他^
實例275 本發明化合物在口服㈣糖容許度試驗中之作用
下）。服藥後30分鐘， 口服）。 衣性化合物（在3、10或30毫克/公斤 將葡萄糖投予動物（3克/公斤口服）。 135509-3 348 - 200922578 血糖係在待測化合物與葡萄糖投藥之前，及在葡萄糖投藥 爰刀隹里下’使用手握式葡萄糖計（Ascensia Elite, Bayer)度量。 使用此擬案，度量本發明各種雙環雜環衍生物之作用， 且顯不本發明之雙環雜環衍生物係有效降低葡萄糖激發後 之血糖含量。 實例276 本發明化合物在糖尿病之動物模式中之作用 四週大雄性C57B1/6NCM老鼠可按以前所述用以產生第2 型糖尿病之非基因模式（都摩#謗作居幻⑹：663 668, 1998)。 簡言之，係藉由高脂肪餵食（千卡之60%作為脂肪）使得老鼠 成為胰島素抗藥性，然後使用低劑量之鏈霉亞硝基素（川〇 Ϊ克λ斤腹膜腔内）誘發高jk糖。於鏈霉亞破基素投藥 後八週，將糖尿病老鼠置入接受下列治療藥品之4組（η = 3/gp)之中.媒劑（2〇%羥丙基尽環糊精，口服）、欲被測 減之化α物（3G $克/公斤，口服）、葛利皮再得（_zi⑽⑼ 冤克/公斤，口服）或乙先素（exendin)-4 (1〇微克/公斤，腹膜 &amp;内）。使老鼠每日服藥一次，歷經13個連續天，且每日使 用例如手握式葡萄糖計度量血糖含量，以測定待測化合物 對糖尿病動物之葡萄糖含量之作用。 雙環雜環衍生物之用途 雙環雜環衍生物可用於人類與獸醫醫藥中，以在病患中 〜療或預防症狀。根據本發明，雙環雜環衍生物可被投予 需要症狀之治療或預防之病患。 肥胖與肥胖相關病症之治療 135509-3 - 349 - 200922578 雙環雜環彳汗&amp; + 因此，、物亦可用於治療肥胖或肥胖相關病症。 於—項具體實施例中’本發明係提供在病患中治 投症:!法’其中此方法包括對該病患 Λ $夕種雙5衣雜裱衍生物，或其藥學上可接 又之鹽、溶劑合物、酿、前體藥物或立體異構物。 糖尿病之治療 雙壞雜環衍生物可在 一項呈脚每&gt; ^τ用於，口療糖尿病。因此’於 病：；ΓΓ中’本發明係提供—種在病患十治療糖尿 環衍生物。 予有效里之一或多種雙環雜 可使用雙環雜環衍生物治 伯 緊及預防之糖尿病之實例包括 仁不限灰弟I型糖尿病（胰島 -r^ 賴糖尿病）、第11型糖尿 病、胰島病、原發性第⑶糖“娠搪尿病、自身免疫糖尿 第型糖尿病（類型叫、於成人中之潛 伙自身免疫糖尿病、早期屏 a 干d展開弟2型糖尿病（EOD)、年輕時 \ 展開之非典型糖尿病（γ〇Α (M〇DYs ** , ή 年辁人之成熟期展開糖尿病 (MODY)、營養不良相關之糖尿 诖、命甘AU h \ 宙於胰疾病所致之糖尿 , A ^ _g氏喊候簇、肢端肥大病' :鉻細胞瘤、胰高血糖瘤、原發性路〜 素釋放抑制因子瘤）有關聯之糖尿病、 徵候鎮、類型B胰島素抗筚 、夷島素抗樂性 田以.^ ^ 木改歛候莰、脂肪萎縮糖尿病、 因尽細胞毋素所引致之糖尿 、广，辟 U #物療法所引致之糖尿 病（言如因抗精神病劑所彳丨致之糖尿病）。 於—項具體實施例中，糖尿病為第!型糖尿病。 ]35.509-3 -350 - 200922578 於另—項具體實施例中，糖尿病為第π型糖尿病。 糖尿病併發症之治療 雙環雜環衍生物亦可在病患令用於治療糖 因此，於-項具體實施例中症。 治療糖尿病併發症之方法，其包括對二:、—種在病患中 一或多種雙環雜環衍生物。㈣^患投予有效量之 可使用雙環雜環衍生物治療或預防之糖尿 — 例，包括但不限於糖尿病患者之白内障、 ：:'之貫 病、神經病(譬如糖尿病患者之神經 ' =二 ί广相病、㈣尿及進行性糖尿病患者之神經病）、 之壞疽、免疫複徵脈管炎、系統性紅斑 、 :脈粥瘤硬化性冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、 =；!透過速昏迷、腳部潰瘍、關節問題、皮膚或黏膜併 如感染、脛骨斑、假絲酵母屬感染或細胞壞死類脂 广胖)、血脂肪過多、白内障、高血壓、胰島素抗華 K, 性之彳政候簇、冠狀動脈疾 展病真囷感染、細菌感染及心肌 病。 新陳代謝病症之治療 雙環雜環衍生物亦可用於治療新陳代謝病症。可治療之 代謝病症之實例包括但不限於代謝徵候簇（亦稱為，,徵候篆 X)、減弱之U糖容許度、減弱之斷食葡萄糖、高膽固醇 血t、血脂肪過多、血三酸甘油sl過多、低亂含量、高 L笨丙酮I尿症、正餐後脂血症、糖原儲存疾病、高 氏病+薩氏幼年型黑€白n Memaim_Piek H g|i] 135509-3 351 - 200922578 症及酸毒症。 因此，於一項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 療新陳代謝病症之方法，其中此方法包括對該病患投予^ 效量之一或多種雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物。 於一項具體實施例中，代謝病症為高膽固醇血症。 於另一項具體實施例中，代謝病症為血脂肪過多。 於另一項具體實施例中，代謝病症為血三酸甘油酯過多。 於又再另一項具體實施例中，代謝病症為代謝徵候簇。 於進一步具體實施例中’代謝病症為低HDL含量。 治療心血管疾病之方法 雙環雜環衍生物可在病患中用於治療或預防心血管疾 病0 因此’於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患 中治療心血管疾病之方法’其包括對該病患投予有效量之 —或多種雙環雜環衍生物。 可使用本發明方法治療或預防之心血管疾病之說明性實 例包括但不限於動脈粥瘤硬化、鬱血性心衰蝎、心節律不 齊、心肌梗塞、心房纖維顫動、心房撲動、循環性休克、 左心室肥大、心室搏動過速、上心室心搏過速、冠狀動脈 疾病、感染之心内膜炎、非感染之心内膜炎、心肌病、末 梢動脈疾病、Reynaud氏現象、深靜脈血拴形成、主動脈狹 窄、僧帽瓣狹窄、肺狹窄及三尖瓣狹窄。 於—項具體實施例中，心血管疾病為動脈粥瘤硬化。 135509-3 - 352- 200922578 於另—項具體實施例中’心血管疾病為鮝血性心衰竭。 於另—項具體實施例中，心血管疾病為冠狀動脈疾病。 組合療法 於、、項具體貫施例中’本發明係、提供在病患中治療症狀 之方法*tb方法包括對該病患投予一或多種雙環雜環衍生 :二其藥學上可接受之鹽 '溶劑合物1、前體藥物或 異構物，及至少一種不為雙環雜環衍生物之其他治療 劑’其中所投予之量係—起有效治療或預防症狀。” 可用方'本發明方法中以治療或預防症狀之其他治療劑之 t制ί± Λ例，包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於户療 代謝徵㈣之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任^ 劑:膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸 多價f合劑、f洛布可（__衍生物、IB AT抑制劑、养驗 酸受體_)㈣劑、魏抑制劑、膽_基§旨轉移蛋白 質(CETP)抑制劑、低密度脂蛋白陶活化劑、魚油、水溶 性纖維、植物固醇、植物史坦醇一。1)、植物史坦醇之r 肪酸酿類或兩種或多種此等其他治療劑之任何組合。曰 一可用於本發明方法中以治療症狀之抗肥胖劑之非限制性 貫例’包括CB1 #抗劑或逆催動劑，譬如利夢那班出細相） 、神經肽γ拮抗劑、MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、組織 胺H3文體拮抗劑或逆催動劑、代謝速率增強劑、營養物吸 收抑制劑、勒帕茄鹼、食慾抑制劑及脂肪酶抑制劑。 °用於本發明方法中以治療或預防症狀之食慾抑制劑之 非限制性實例’包括類大麻苷受體1拮抗劑或逆催動 135509-3 - 353 - 200922578 齊|J (命J 士口 矛1J 夢寿ρ ί狂（rimonabant));寺申經月太 Υ (NPYl 、NPY2、NPY4 及NPY5)拮抗劑；代謝移變麩胺酸酯亞型5受體（mGluR5)拮抗 劑（例如2-曱基-6-(苯基乙炔基）-吡啶與3[(2-曱基-1，4-嘧唑-4-基）乙快基风啶）；黑色素聚集激素受體（MCH1R與MCH2R)拮 抗劑；褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素-II與Mc4r催動 劑）；血清素攝取抑制劑（例如迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)與 氟西汀（fluoxetine));血清素（5HT)輸送抑制劑（例如帕西汀 (paroxetine)、氟西汀（fluoxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯 斯胺（fluvoxamine)、捨塔林（Sertaline)及丙咪畊）；正腎上腺素 (NE)輸送子抑制劑（例如去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)及諾米吩辛（nomifensine));葛瑞林（ghrelin)拮抗劑； 勒帕茄鹼或其衍生物；類阿片拮抗劑（例如那美吩（nalmefene) 、3-曱氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)及那特松 (nalterxone));奥瑞辛（orexin)拮抗劑；朋貝辛（bombesin)受體亞 型3 (BRS3)催動劑；縮膽囊肽-A (CCK-A)催動劑；睫狀神經 營養因子（CNTF)或其衍生物（例如布它賓代(bmabindide)與約 克索活素（axokine));單胺再攝取抑制劑（例如希布拉胺 (sibutramine));似胰高血糖素肽1 (GLP-1)催動劑；托皮拉美 (topiramat);及植物醫藥（phytopharm)化合物 57。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之代謝速率增強 劑之非限制性實例’包括乙醯基—CoA羧化酶-2 (ACC2)抑制 劑；/3腎上腺素能受體3 (毋）催動劑；二醯基甘油醯基轉移 酶抑制劑（DGAT1與DGAT2);脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑（例如 淺藍菌素）；麟酸二酯酶（PDE)抑制劑（例如茶驗、己酮可可 135509-3 - 354- 200922578 丑鹼、札普那斯特（zapri腿t)、席墊那費（蠢仙邱、安利農 (amrmone)、米爾利農⑽lri_e)、席若塔酿胺加她）、羅 利a蘭（rolipram)及西若米拉斯特㈣⑽甲狀腺激素万催 動劑；解偶聯蛋白質活化劑(υαΜ、2或3)(例如植烷酸' 4 [(E) 2-(5,6’7,8-四甲基_2_萘基）小丙烯基]苯甲酸及視黃酸）；醯 基-雌激素（例如油醯基_雌酮）；類皮質糖拮抗劑；羥基 類固醇脫氫酶類型！（擊职）抑制劑；褪黑激素_3受體 (Mc3r)催動劑；及硬脂醯基_c〇A去飽和酶_丨（scd^化合物。 可用方、本發明方法中以治療或預防症狀之營養物吸收抑 制貨]之非p艮制j生们列’包括脂肪酶抑制齊j (例如奥麗斯特 (orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧（咖8叩〇血）及石舞 &quot; 乙基曰豆素基酯），脂肪酸輸送子抑制劑；二緩酸鹽輸 送子抑制劑L輸送子抑制劑；及鱗酸鹽輸送子抑制 劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇生物合 成抑制劑之非限制性實例，包括HMG-CoA還原酶抑制劑、 角鯊稀δ成酶抑制劑、角鯊稀環氧化酶抑制劑及其混合物。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇吸收抑 制州之非限制性實例，包括也吉提麥伯（ezetimibe)。於一項 具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提麥伯（ezetimibe)。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之HMG-CoA還原 酶抑制劑’包括但不限於制菌素，譬如洛伐制菌素 (lovastatin)、晋拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素⑴uvastatin)、 辛伐制麵素（simvastatin)、阿托瓦制菌素、些利伐 135509-3 -355- 200922578 制菌素（cerivastatin)、CI-981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐 制菌素（rivastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)或 L-659,699 ((E，E)-11-[3，R-(羥基-甲基）-4’-酮基-2'R-環 氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之角鯊烯合成抑 制劑，包括但不限於角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯制菌素 1 ;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，譬如NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3’-雙嘧吩-5-基）曱氧基]苯-甲胺鹽 酸鹽）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽汁酸多價整 合劑，包括但不限於消膽胺（cholestyramine)(笨乙稀-二乙稀基 苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團， 譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb) '可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與丨氯笑 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自
Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如weiQi〇l®片添 (以環氧氣丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基已基）二γ &amp; 溴化銨烧基化之聚（稀丙基胺鹽酸鹽）），其可得自 水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環燒基）燒美^ $ 及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙稀、# 〆 ^ 毛角誓， 及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸叙；力。i 蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之並、* 〜3洛布可 (Probucol)衍生物，包括但不限於AGI-1067及其他揭示於美〆 135509-3 -356 - 200922578 專利案號6,121,319與6，147,250中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之驗抑制劑， 包括但不限於苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,4,5_四氫小苯并 硫七圜稀U-二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於國 際公報WO 00/38727中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之菸鹼酸受體催 動劑，包括但不限於具有巧卜定各羧酉曼I结構或w叛酸 酯結構者’包括酸形式、鹽、酯_、兩性離子及互變異構 物’在可得到之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受 體催動劑之其他實例包括於驗酸、於酸戊四醇自旨、於驗咬 喃糖及阿西皮莫克斯（acipim〇x)。適當菸鹼酸產物之實例為 NIASPAN®(尼克酸長期釋出片劑）’其可得自—醫荜公司 (C—，⑽。可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其 他於鹼酸受體催動劑，包括但不限於美國專利公報案號 2006/0264489與細/006663〇，及美國專利申請案號贈1538 ^ i 所揭示之化合物，其每一件均併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之#卩H 包括但不限於亞發西米貝（avasimibe)、HL_〇〇4、列西米拜 GednnbKie)及 CL_277082 (队(2,4_二氟苯基）_n_[[4_(2,2 二曱基丙基） 苯基]-甲基l·正-庚基脲）。參閱RChang等人，，，於脂企症障礙 與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法”，藥物纖 Jul，60(1) ; 5S93，其係併於本文供參考。 可用於本毛明方法中以治療或預防症狀之CETp抑制 劑，包括但不限於國際公報w〇 〇〇/38721與美國專利6,147,〇9〇 135509-3 -357- 200922578 中所揭示者，其係併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之LDL-受體活化 鈉包括但不限於HOE-402，一種四氫味吐基―嘴。定衍生物， 係直接刺/放LDL受體活性。參閱μ. Huettinger等人，&quot;ΗΟΕ-402 之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介„， TTiramb. 1993 ; 13 : 1005-12。 可用於本叙明方法中以治療或預防症狀之天然水溶性纖 , 維包括但不限於葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之植物史坦醇之 脂肪酸酯類，包括但不限kBENEC〇l®人造酪中所使用之二 氫谷留醇酯。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗糖尿病劑之非限制 性實例包括胰島素敏化劑、尽葡萄糖苷酶抑制劑、Dpp_iv 抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗 高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2 (SGLT_2)抑制劑、胰島素 t.與含胰島素之組合物及如上文所提出之抗肥胖劑。 於-項具體實施例中’抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 於一項具體實施例中，胰島素促分泌素為石黃醒膽。 可用於本發明方法中之料基脲類之非限制性實例包括 葛利皮再得(glip1Zide)、甲苯石黃丁脲、葛來布賴得(giyburide)、 葛利美皮利得（gHmepinde)、氣續丙脲 '酷磺環己脲、葛利来 來得她a邊de)、葛利可拉再（袖蝴、葛利奎東幽咖_)、 優降糖（glibenclamide)及甲石黃氮箪脲。 於另-項具體實施例中，胰島素促分泌素為美革里;丁奈 1355090 - 358 - 200922578 (meglitinide)。 可用於本發明方法中以治療症狀之美革里汀奈（meglitinide) 之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈 (mitiglinide)及拿貼葛奈（nateglinide)。 於又再另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為GLP-1或 GLP-1擬似物。 可用於本發明方法中之GLP-1擬似物之非限制性實例，包 括拜塔-外那肽（Byetta-Exanatide)、利拉葛提奈（Liraglutinide)、 CJC-1131 (ConjuChem，外那肽（Exanatide)-LAR (Amylin)、BIM-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及揭示於國際公報 WO 00/07617中之化合物。 可用於本發明方法中之胰島素促分泌素之其他非限制性 實例，包括乙先素（exendin)、GIP及分泌活素。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 可用於本發明方法中之胰島素敏化劑之非限制性實例， 包括PPAR活化劑或催動劑，譬如卓葛塔宗（troglitaz〇ne)、若 西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pi〇glitazone)及恩葛塔宗 (englitazone);雙縮胍’譬如二曱雙胍（metformin)與苯乙雙脈 (phenformin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為分葡萄糖苷酶抑 制劑。 可用於本發明方法中之/3-葡萄糖甞酶抑制劑之非.限制性 貫例，包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarb〇se)及沃葛利糖 (voglibose)。 135509-3 -359 - 200922578 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降 低劑。 可用於本發明方法中之肝葡萄糖輸出降低劑之非限制性 實例，包括 Glucophage 與 Glucophage XR。 於又另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素，包括 胰島素之所有配方，譬如胰島素之長效與短效形式。 可口服投藥之胰島素與含有胰島素之組合物，其非限制 性實例包括AL-401 ’得自Autoimmune，與揭示於美國專利案 號 4,579,730 ; 4,849,405 ; 4,963,526 ; 5,642,868 ; 5,763,396 ; 5,824,638 ; 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6,191,105 ;及國際公報 WO 85/05029 中之組 合物，其每一件均併於本文供參考。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 可用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例， 包括西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin) (JanuviaT M，Merck)、登那葛菌素（denagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)(GalvusTM, Novartis)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛葛 菌素（alogliptin)苯甲酸鹽、ABT-279 與 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda) ' NP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer)、 RO-0730699 (Roche)或西塔葛菌素（sitagliptin)/ 二曱雙胍 (metformin) HC1 之組合（JanumetT M，Merck)。 於進一步具體實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例， 包括達巴葛弗畊（dapagliflozin)與色葛弗畊（sergliflozin)、AVE2268 135509-3 &gt;360- 200922578 (Sanofl-Aventis)及 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗高血壓劑之非限制 性實例，包括/3-阻斷劑與鈣通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil)、硝苯说咬（nifedipine)、安洛比 定（amlopidine)及麥貝弗拉迪（mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡 普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利 (enalapril)、史 p比拉普利（spirapril)、謝拉諾普利（ceran0prii)、吉 吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙 坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素 抑制劑及内皮肤受體括抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷 澱粉與某些糖類分解之藥劑。 會減緩或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合 物與方法中之抗糖尿病劑之非限制性實例，包括α-葡萄糖 苷酶抑制劑，及用於增加胰島素生產之某些肽。葡萄糖 苷酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取唆 水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上升。 適當α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose)，米葛利妥（mjglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某咏 多胺類’如在W0 01/47528中所揭示者（併於本文供參考）；沃 葛利糖(voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實 例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 Amylin ;普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin)，某些具有似 135509-3 -361 - 200922578 胰高血糖素肽-1 (GLP-1)催動劑活性之化合物，如在國際公 報WO 00/07617中所揭示者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他特定其他 治療劑，包括但不限於利夢那班（rimonabant)、2-甲基-6-(苯基 乙炔基）-叶1： σ定、3[(2-甲基- l，4-p塞唾-4-基）乙炔基]p比咬、曬黑素 -II、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氣西，;丁（fluoxetine)、帕西、;丁 (paroxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine) ' 氟伯斯胺（fluvoxamine)、 捨塔林（sertaline)、丙0米p井、去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)、諾米吩辛（nomifensine)、勒帕茄驗、那美吩 (nalmefene)、3-曱氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)、 那特松（nalterxone)、布它賓代（butabindide)、約克索活素（axokine) 、希布拉胺（sibutramine)、托皮拉美（t0piramat)、植物醫藥 (phytopharm)化合物57、淺藍菌素、茶鹼、己酮可可豆鹼、札 普那斯特（zaprinast)、席墊那費（sildenafil)、安利農（amrinone)、 米爾利農（milrinone)、席若塔醯胺（cii〇stamide)、羅利普蘭 (rolipram)、西若米拉斯特（cilomilast)、植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四甲基-2-莕基）-1-丙烤基]苯甲酸、視黃酸、油酸基-雌酮、 奥麗斯特（orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧 (teasaponin)及填酸二乙基香豆素基酯。 於一項具體實施例中’用於治療或預防糖尿病之本發明 組合療法係包括投予雙環雜環衍生物、抗糖尿病劑及/或抗 肥胖劑。 於另一項具體實施例中’用於治療或預防糖尿病之本發 明組合療法係包括投予雙環雜環衍生物與抗糖尿病劑。 135509-3 - 362 - 200922578 項具體實施例中1於治療或預防糖尿病之本發 日組=療法係包括投予雙環雜環衍生物與抗肥胖劑。x 具體實施例中’用於治療或預防肥胖之本發明組 :劑 括投予雙環雜環衍生物、抗糖尿病劑及/或抗肥 电人療貝具體貫施例中’用於治療或預防肥胖之本發明 口’ 包括投予雙環雜環衍生物與抗糖尿病劑。 組合療法^具體貫施例中，用於治療或預防肥胖之本發明 广、糸匕括投予雙環雜環衍生物與抗肥胖劑 =二具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候簇之本 :合療法係、包括投予雙環雜環衍生物，及-或多種並 ,:=，選自：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療代 二族之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任何荜 ;二固醇生物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸多 f洛布可（probucol)衍生物、霞抑制劑、於驗酸 \ (CE^PW &gt;催H ACAT抑制劑、膽固醇基®旨轉移蛋白質 纖印制劑、低密度脂蛋白(LDL)活化劑、魚油、水溶性 s“旨類植物固_、植物史坦醇及植物史坦醇之脂肪 抑=項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇生物合成 為 頁-…例中’膽固醇生物合成抑制劑 生身、σ #抑制劑。於另—項具體實施例中，膽固醇 成抑制劑議稀環氧酶抑制劑。於又再另一項具 、“列中’膽固醇生物合成抑制劑為HMG-CoA還原酶抑 135509-3 - 363 - 200922578 制劑。於另一項具體實施例中，HMG_coA還原酶抑制劑為 制菌素。於又另一項具體實施例中，制菌素為洛伐制菌素 (Iovastatm)、普拉伐制菌素(prav麻in)、辛伐制菌素㈨酬似㈣ 或阿托瓦制囷素（at〇rvastatin)。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇吸收抑制 劑。於另一項具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提 麥伯（ezetimibe)。 於-項具體實施例中，該其他治療劑包括膽固醇吸收抑 制劑與膽S]醇生物合成抑制劑。於另—項具體實施例中， 忒其他治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與制菌素。於另一項 具體實施例中，該其他治療劑包括也吉提麥伯吆蝴與 制素。於另-項具體實施例中，該其他治療劑包括也吉 提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)。 ° 於-項具體實施例中’用於治療或預防代謝徵候襄之本 發明組合療法係、包括投予雙環雜環衍生物、抗糖 或抗肥胖劑。 於另—項具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候鎮之 本發明組合療法伤&amp; t π姚m 、係匕括杈予雙裱雜環衍生物與抗糖尿病 於另一項具體實施例中， T用於〉°療或預防代謝徵候簇之 本發明組合療法係包括投 、 丁又衣4壤何生物與抗肥胖劑。 於一項具體實施例中，田你 用、/Π療或預防心血管疾病之本 發明組合療法係包括於 匕栝技予一或多種雙環雜環衍生物，及另 一種可用於治療哎預卩 席Α頂防心血官疾病之藥劑。 135509-3 • 364 - 200922578 當對需要此種投藥之病患投予組合療法時，在組合中之 治療劑，或包含該治療劑之一或多種醫藥組合物，^以任 何順序投予，例如相繼地、共同地'一起、同時等。各種 活性物質在此種組合療法中之量可為不同量（不 相同量（相同劑量）。 1 於-項具體實施例中’一或多種雙環雜環衍生物係當另 種治療劑施加其預防或治療作用時之期間投予，或反之。 —於另-項具體實施例中，—或多種雙環雜環衍生物與另 -種治療劑’係以當此種藥劑係作為單—療法用以治療症 狀時所常用之劑量投予。 一於另-項具體實施例中’―或多種雙環雜環衍生物血另 二種治療劑係、以低於當此種藥劑係作為單—療法用以治療 :正狀日寸所常用劑量之劑量投予。 ^又另-項具體實施例中，—或多種雙環雜環衍生物盘 二種治療劑係增效地發生作用，且係以低於當此種藥劑 2早—療法用以治療症狀時所常用劑量之劑量投予。 項具體實施例中，—或多種雙環雜環衍生物血另一 =劑係存在於相同組合物中。於一項具體實施例中， 二二㈣用於σ服投藥。於另一項具體實施例中，此 、口勿係適用於靜脈内投藥。 效地衍生物與另—種治療劑可加成地或增 ”之表乍用。增效組合可允許利用組合療法之一或多種 多：華：及/或一或多種藥劑之較不頻繁投藥。-或 之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法之毒性， 135509-3 - 365 - 200922578 而不會減少療法之功效。 於-項具體實施例中，—或多種雙環雜環衍生物與另— 種治療劑之投藥可抑制症狀對此等藥劑之抗藥性。/、 於-項具體實施例中，當病患係被治療關於糖尿病或糖 尿病併發症時’另一種治療劑為抗糖尿病劑，其产 雜環衍生物。於另一項具體實施例中，另—種治療劑為Γ 種可用於減少雙環雜環衍生物之任何可能副作用之藥劑。 :刚能副作用包括但不限於惡心、喔吐、頭痛 '發：、 曰睡、肌肉疼痛、腹瀉、一般疼痛及在注射位置上之疼痛。 於-項具體實施例中’另一種治療劑係在其已知治療上 ::量下使用。於另一項具體實施例中，另—種治療劑 一'在:、正常開立劑量下使用。於另一項具體實施例中，另 -種治療劑係在低於其正常開立劑量或 劑量下使用。 縻上有效 使轉發明組合療法中以治療或預防症狀之其他藥劑 與劑量服用法’可由負責臨床師決定，考慮包裝說 曰中之經許可劑量與劑量服用法；病患之年齡、性別及 一般健康狀態；及病毒感染或相關疾病或病症之類型與嚴 .s : “开技樂日寸’用於治療上文列示之疾病或症狀之 f哀雜環衍生物與另—種藥劑可同時或相繼地投藥。此係 特別可用於當έ且人夕点、外#心 口之成伤係在不同服用進度下給予時，例 如—種成份係每日—-女，&amp; v 而另—種每六小時投予，或當較 =樂組合物為不同時，例如一種為片劑，而一種為膠囊。 包“固別劑型之套件係因此為有利。 135509-3 ^ 366 - 200922578 一般而言，一或多種雙環雜環衍生物蛊另— /、力種治療劑之 總曰服劑量，當以組合療法投予時，可涵蓋範圍為每天約 0.1至約2000毫克’惟偏差必定會發生，依 界 &lt; 私的、病 患及投藥途徑而定。於一項具體實施例中，劑 丁 W里為約0.2至 約100爱；克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予於另 一項具體實施例中’劑量為約1至約5〇〇毫* /夭 _ ° ^ Μ單一劑 / s 量或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量 為約1至約200毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量2 予。於又另一項具體實施例中’劑量為約】至約1〇〇毫克1 天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於又再另—項具 體實施例中，劑量為約i至約5〇毫克/天，以單—劑量或以 2-4個分離劑量投予。於進一步具體實施例中，劑量為約^ 至約20耄克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。 組合物與投藥 於一項具體實施例中，本發明係提供組合物，其包含有 效里之一或多種雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，及藥學上可 接文之載劑。 口 對於製備包含—或多種雙環雜環衍生物之組合物而言， 惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、4囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適# 固體載劑為此項技藝中已知，例如碳酸鎮、硬脂酸鎂； 石糖或礼糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 135509-3 -367 - 200922578 服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例及各種 組合物之製法’可參閱A. Gennaro (編著），Remingt〇n氏醫藥科 學，弟 18 版（1990)，Mack 出版公司，Easton, PA。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 實例’可指出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥巾’如同此項技藝中習用於此項目 的之方式。 於員，、體Λ %例中，雙環雜環衍生物係以口服方式投 藥。於-項具體實施例中，此醫藥製劑係呈單位劑型。在 此種形式中’製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有 適當量之活性成份’例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量制 衣月!中之董為約〇.1至約2〇〇〇毫 克。偏差必定會發生，佑、、Λ也+ 4a ^ 依/α療之標的、病患及投藥途徑而 定。於一項具體實施例中，留/ j Τ早位劑置服用量為約0.2至約1000 135509-3 -368 - 200922578 笔克。於另一項具體實施例中，單位劑量服用量為約1至約 500笔克。於另一項具體實施例中，單位劑量服用量為約1 至約100毫克/天。於又再另一項具體實施例中，單位劑量 服用量為約1至約5〇毫克。於又另一項具體實施例中，單位 劑量服用量為約1至約1〇毫克。
所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重[生而改k。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 頁技β之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 亚在一天期間内分次投予，按需要而定。 &gt;本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，嬖如 病患=年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服技藥之典型建議每日劑量服法，可涵蓋範圍從約丄毫 天至約1000毫克/天，J毫克/天至約毫克/天，工 ’一勺300笔克/天’丨宅克/天至約75毫克/天，1毫克/天至約 5〇宅克/天’或：毫克/天至約2〇毫克/天，在一份劑量中 在二至四份分離劑量中。 田本lx明包括-或多種雙環雜環衍生物與另—種治療劑 之組合時’此兩種活性成份可同時或相繼地共 可投予單4合物’其包含—或多種雙環雜環衍生物^ 藥學上可接受之載劑中。組合之成料個 別或一起以任何習田澈,丨 用劑型投予，譬如膠囊 扁囊劑'懸浮液、.容液、扒句皇+啼 j以、 ，合/夜、栓劑、鼻喷霧劑等。另一 劑之劑量可自已笋夹 σ療 毛表之貝科決定’且可涵蓋每劑量從約！ 135509-3 -369- 200922578 至約腦毫克之範圍。於一項具體實施例中，當使用於组 合中時，個別成份之劑量程度係低於所建議之個_量， 此係由於組合之有利作用所致。 於-項具體實施例中，組合治療服用法之成份係欲被同 時投予’其可在伴隨著藥學上可接受載劑之單一組 投予。 於另一項具體實施例中，當組合、^ ^ ^ ^ ^ ^ 田~療服用法之成份係欲 個別或相繼地投予時，1可力彻 ，、了在個別組合物中被投予，各 有藥學上可接受之載劑。 於-方面，本發明係提供—種套件，其包含有效量之— 或多種雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑人 物、醋'前體藥物或立體異構物，及藥學上可接受之載^ 於另一方面’本發明係提供-種套件，其包含一數量之 =多種雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受之鹽、 a物、_、前體藥物或立體異構物，A —數量之—或多二 亡之其他治療劑’其中所合併之量係在病患 治療或預防症狀。 當組合治療服用法之成份係欲以超過一種組合 時，其可被提供於_藉泰彼士 八士 、 種套件中，其包含單一包裝，該包努 3或夕個谷器，其中-個容器含有-或多種雙環雜二 :生物在藥學上可接受之載劑中，而第二個個別容器 /1在糸予上可接受之載劑中，”各組合物之 活〖生成伤係以致使該組合為治療上有效之量存在。 135509-3 -370· 200922578 本發明並不受限於管^丨士 俜音欲、、彳中所揭示之特殊具體實施例，其 何呈雕〜 方面之說明’且於功能上相當之任 ^具肢A施例係在本發 t 〜月之乾圍内。事實上，除了本文中 不所述者以外，本發明之久接彳文工 所明瞭m \ 將為熟諸此藝者 ^ 糸思欲洛在隨文所附請求項之範圍内。 已在本文中引用許多參考資料， 本文供參考。 一揭不内容均併於 371 -

Claims (1)

  1. 200922578 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物： R1
    、 — (1) 、本予上可接又之鹽、溶劑合物、_、前體藥物或立體 異構物，其中： 古A為芳基或_5_或6_員雜芳基，#中任一個可視情況被至 问4個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷 基、芳基、稀基、環炫基 '環稀基、_烧基、經烧基、齒 基、-oh、基、_〇·院基' _⑽基_〇H、，⑽基_〇烧 基、-〇-芳基、-次烷基-α烷基、_CN、_n(r4 )2、_c(〇)H、_c(〇)r4、 、—C(0)N(R4)2 ' _NHC(〇)R4、NHs(〇)mR4、啊尺4及 -S(0)mN(R4)2 ； B為芳基或雜芳基，其令任一個可視情況被至高4個基 團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷基、芳基、 烯基、裱烷基、環烯基、齒烷基、羥烷基、雜芳基、齒基' -OH、-O-齒烷基、_〇_烧基、_〇_芳基、·次烷基_〇_烧基、-次 烷基-S(0)2-烷基、-CN、_N(r4)2、—c(〇)H、_c(〇)r4、_c(〇)〇r4、 -c(〇)n(r4)2、-nHC(0)r4、_NHS(0)mR4、.s(〇)nR^ _s(〇)mN(R4)2， 其中環烷基或雜芳基取代基可為未經取代或視情況被R9 135509-3 200922578 取代’且其中當B為芳基時， 7-員環烷基或環烷醯基； 土 °硯情況稠合至4至 w為鍵結、次院基、娜、_c(〇)_ -_2-、-S(0)2-N(Rihc_(r1g)_;娜U(〇)-、 X 為-C(Rl )2 ·、-〇-、-N(R! % 或 _s_ ; Y 為-〇-(找基)t _、_N(R1。)—(次垸基 m z為單鍵、雙鍵、，_、伽⑽2、_⑽ -〇-、-N(ms(〇Vi )2、-c(R)2-、 n】 9 ^ U時，Ζ不為雙鍵； R之各存在處係獨立為 甘+ ^n 衣烷基、鹵基或-OR7 ; 八中烷基可為未經取代或視情況 代：-0-烧基、-OH或姆4) m 下列基團取 々 ）2，且其中任兩個成對Rl基團和 彼等所連接之共用碳原子—起可接合以形成螺環狀m 貝壞烧基、螺隸m員雜環院基或螺環狀3_至6_員雜環 稀基；及其中存在於個別環碳原子上之任兩個以團可接 合以形成環院基或雜環縣橋基；且其中當任何ri基團為
    -OH時’則Ri基團所連接之碳原子亦不連接至另_個氧原 子或至氮或鹵原子； R2之各存在處係獨立為Η或烧基； R3為烷基、-(次烷基）t_烯基、_(次烷基ν炔基、_(次烷 基）t-C(0)R4、-(次烷基）t_鹵烷基、_次烷基_〇_烷基、次烷基 〇-(-人烧基）t-^•基、-次烧基-S-芳基、-次烧基_n(r4)c(〇)〇_^ 基、-CH(環烷基h、_CH(雜環烷基&amp;、_(次烷基）t_芳基、_(次 院基）t -環烧基、-(次烧基）t -環烯基、·(次烧基）t _雜環烧基、 -(次烷基）t-雜環烯基或-(次烷基）t-雜芳基，其中芳基、環院 135509-3 200922578 基、環烯基、雜環炫基、雜環絲或雜芳基可為未經取代 或視情況被R9取代； R4之各存在處為H、烷1、掙、卜# ^ ^ ^ % k基或_(次院基）t_烯基， 其中烧基係為未經取代，岑雜、、ff #上u 一乂現匱况破鹵基、-OH或-〇-烷基 取代； R7為Η或烷基； f
    R9表示1至4個選用取代基，其可為相同或不同，且其 係選自烧基、《、炔基、南基、㈣基、_cn、碼、_〇_(次 院基）t-R丨H(找基)心、婦13)_(錢基)「r13、_(次烧 基）、-C(0H次烧基）t_Rl3、_c(〇)〇_(次烧基）「Ri3、 -_c(0)—(找基)t_Rl 3、爛雕7)蚀院基)「Ri 3、货⑼·(次 ^&amp;)t'R13' . -N(R7)C(〇)〇.(,^ 基）「R13、-s(〇M次烧基)t_Rl^_s(〇)2 (次燒基）「Ri3 ; R1。為η、烷基、芳基或糊⑽，其中烷基係為未經取 代，或視情況被-OH或-CM：完基取代； R為Η、〗完基或芳基； sRl3之各存在處係獨立為Η、齒烷基、芳基、環烷基、 %烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； R&quot;之各存在處係獨立為Η、烷基或芳基，或兩個 ;和彼等所連接之唆原子合併，以形成環烧基或雜環： m之各存在處係獨立為丨或】； η之各存在處係獨立為〇、丄或二； Ρ為〇、1或2 ; 135509-3 200922578 q為ο、1或2 ; r為0、1或2 ; s為0、1或2 ; t之各存在處係獨立為〇或丨；且 u為0、1或2。 2.如凊求項1之化合物’其中u、ms各獨立為。或丄。 月长員1之化口物’其中w為鍵結、或_s(〇)2… 4·如請求項3之化合物，其中W為卻)〇_。 5·如請求項3之化合物，其中W為_s(0)2_。 6:如請求項4之化合物’其中R3為芳基、烧基、-次烧基-芳基、 ^土块基J衣烧基、雜芳基、-次烧基-〇-次烧基-芳基或_ -人:基-¾烧基，其中環炫基可視情況被烧基取代。 7.如清求項6之化合物，其中尺3為烧基或環烧基，其中環淀 基可視情況被烧基取代。 &amp; k. 135509-3 200922578 14. 如請求項13之化合物，其中R3為芊基。 15. 如請求項1之化合物，其中以下基團： R1
    135509-3 200922578
    16.如請求項15之化合物，其中以下基團 „ R1
    17.如請求項15之化合物，其中以下基團 _ R1
    135509-3 200922578
    18.如請求項15之化合物，其中以下基團
    19. 如請求項1之化合物，其中γ為_〇_。 20. 如請求項1之化合物，其中X為_〇_。 21. 如請求項19之化合物，其中X為_〇_。 135509-3 200922578 22. 如請求項]Q 只之化合物 23. 如請求項1 只丄之化合物 或-6-員雜芳基。 24·如請求項23之化合物 25.如請^項24之化合物 其中X為-NH-。 其中A為雜务基，且b為芳基或_5_ 其中A為嘧啶基。 其中A為：
    ’且其中Q為Η、烷基、鹵基或_〇_烷基。 26·如凊求項25之化合物，其中Q為Η、甲基、F或曱氧基。 27·如。月求項25之化合物，其中q為η。 、月求項23之化合物，其中Β為吡啶基，其係為未經取 代，或視情況被至高2個可為相同或不同之烷基取代。 29.如請求項28之化合物，纟中Β為苯基，其係為未經取代， 或視h况被至南3個基團取代，取代基各獨立選自烷基、 —CN、_S(0)2_院基、_s(〇v環烷基、雜芳基及鹵基。 3〇·如請求項29之化合物’其中3為：
    31.如請求項28之化合物’其中a為： '35509-3 200922578
    Q ，且其中Q為H、烷基、鹵基或-O-烷基。 32.如請求項29之化合物，其中Α為：
    q ，且其中Q為Η、烷基、鹵基或-0-烷基。 33.如請求項32之化合物，其中Α為： N^N
    Q ，且其中Q為Η、曱基、F或甲氧基 34.如請求項1之化合物，其中基團-Β-Χ-Α-Υ-為：
    135509-3 -9- 200922578 且其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基 35.如請求項34之化合物，其中基團-Β-Χ-Α-Υ-為： SO： N^N F CH^ V&quot;
    SO：
    N^N Cl NC CH,
    N^N \V含 ch3
    N^N 〇 H,C CH3 CH,
    N^N Ό_ NC CH3 CH,
    N^N
    0-¾ N Cl H CH? c
    N^N H3cr
    N^N H3CTS〇2
    N^N och3
    N^N NC 或 Cl F 36.如請求項35之化合物，其中基團-B-X-A-Y-為 NC
    N^N Cl ch3 h3c_ .so：
    N^N V-, H3C- .S〇2
    N^N 0-¾ OCH, / \ NC 或
    N^-N Cl 37.如請求項36之化合物，其中基圑-B-X-A-Y-為 NC
    Cl 38.如請求項36之化合物，其中基團-B-X-A-Y-為
    h3c- N^N
    ,so2 o-l ch3 -10- 135509-3 200922578 39.如請求項34之化合物，其中以下基團： __ R1
    135509-3 -11 - 200922578 40.如請求項35之化合物，其中以下基團
    41. 一種具有下式之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 135509-3 -12- 200922578 異構物，其中： W為鍵結、-C(〇K&gt;_ 或_s(0)2_; X 為-〇-或·ΝΗ-; m :、、' 以致基® _Υ·Α_Χ_Β關於變數Y所連接之雙環狀 環可呈外向-或内向-组態； ζ為鍵結' _ch2-或; A為雜芳基，其係為未經取代’或視情況被至高2個基 團取代，取代基可為相同或不同，且係選自烧基、齒基及 _0-烷基，以致當Y為-〇_時，A不為吡啶基； B為芳基或-5-或6-員雜芳基，其每一個可為未經取代， 或視情況被至高3個基團取代，取代基可為相同或不同， 且係選自：烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_s(〇)r烧基及_s(〇)2_ 環烷基； R3為烷基、-次烷基-芳基、-環烷基、_次烷基烷基或 鹵烷基，其中環烷基可為未經取代或被烷基取代； R7 為 Η ; ρ為0、1或2 ; q為0、1或2 ; r為〇、1或2 ; s為0、1或2 ;且 u為0、1或2。 42.如請求項41之化合物’其中基團_Β_χ_Α-Υ-為： 135509-3 -13- 200922578
    且其中Q為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基。 ί 43.如請求項42之化合物，其中基團-Β-Χ-Α-Υ·為：
    135509-3 -14- 200922578 或
    44.如請求項43之化合物，其中基團-B-X-A-Y-為：
    或
    45.如請求項44之化合物，其中基團-Β-Χ-Α-Υ-為 NC、
    46.如請求項44之化合物，其中基團-B-X-A-Y-為
    47.如請求項42之化合物，其中以下基團： R1
    135509-3 -15- 200922578
    135509-3 -16- 200922578 ι
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物，其中： A為芳基或-5-或6-員雜芳基，其中任一個可視情況被至 高4個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：烷 基、芳基、烯基、環烷基、環烯基、函烷基、羥烷基、鹵 135509-3 -17- 200922578 基、-OH、-〇-鹵烷基、-〇-烧基、-〇_烧基_〇h、_〇_炫基-〇-烧 基、-Ο-芳基、-次院基-〇-烧基、-CN、-N(R4)2、-C(0)H、-C(0)R4、 -C(0)0R4、_C(〇)N(R4)2、_NHC(〇)R4、_NHS(〇)mR4、_s(〇)nR4 及 -S(0)mN(R4)2，以致當Y為_〇_時，a不為苯基或吡啶基； B為芳基或雜芳基，其中任一個可視情況被至高4個基 團取代’取代基可為相同或不同，且係選自：烧基、芳基、 烯基、環烷基、環烯基、函烷基、羥烷基、雜芳基、齒基、 -OH、-〇-鹵烷基、-〇-烷基、_〇_芳基、_次烷基_〇烧基n -N(R4)2、-C(0)H、-C(0)R4、-C(0)0R4、_C(〇)N(R4)2、_NHc(〇)r4、 -NHS(0)m R4、_S(0)n r4 及 _S(0)m N(R4 h，其中環烷基或雜芳基 取代基可為未經取代’或視情況被R9取代，且其中當6為 芳基時，此芳基可視情況稠合至4至7_員環烷基或環烷醯 基，其中此4至7-員環烷基或環烷醯基可為未經取代，或 視情況被R9取代；
    w 為鍵結、次烷基、-C(0)_、_c(0)_〇_、_s(〇)_、_s(〇)、 -S(0)2 -N(R] 0)-或-CCCO-l^R1 0)- ; 2 X 為-(：汛丨）2-、-O-、-N(Ri〇)-或 _S_ ; Y為-CM次烷基）t-、-N(R] V(次烷基）t_或各；以致基團 -Y-A-X-B關於變數Y所連接之雙環狀環可呈外向、 。 組態； 2内向· 當 Υ 為-C(R])2-時，R 為 R1 R4 ; 而當Y不為_C(R〗）2_時，尺為 或 w之各存在處係獨立為η、烧基、環烧基、_基或领7. 任兩個成對R1基團和彼等料接之共时原子一起接 胃18· 135509-3 200922578 合以形成螺環狀至6昌^ 貝衣烷基或螺環狀3-至6-員雜芳 相鄰W子上之任兩個R1基團和彼等所連接 :相鄰碳原子-起接合以形成稠合…6他基、:: 芳基或祠合之芳基；且其中烧基可為未經 /視卜况被—或多個下列基團取代：-0-烧基、-OH ^ )2及v、中選用内裱雙鍵可存在於任兩個相鄰環碳 原子之間； R3為烧基、—(钱基)t，基、伽基)「快基、（次烧 土）t C(0)R、_(次燒基）t__烷基、_次燒基·〇—烷基'•次烧基 (人烷基）t芳基、_次烷基_s芳基、_次烷基_N(R4)c⑼烷 基、_CH(環烷基h、_CH(雜環烷基h、_(次烷基)「芳基、（次 、-土）t裒烷基、-(次烷基\_環烯基、_(次烷基雜環烷基、 (人k基）t雜環烯基或_(次烧基)t _雜芳基，其中芳基、環烧 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可為未經取代 或視情況被R9取代；
    R4之各存在處為H、烷基、環烷基或_(次烷基）t_烯基， 其中烷基係為未經取代，或視情況被^基、_〇H或_〇_烷基 取代； R5之各存在處係獨立為H、烷基、_(次烷基1芳基、雜 環烷基、雜芳基或環烷基； R7之各存在處係獨立為Η或烷基； R9表示1至4個選用取代基’其可為相同或不同，且其 係選自烧基、稀基、快基、鹵基、鹵炫基、_CN、_Ν〇2、_〇_(次 燒基)t -R13 ' -S-(次烷基)t -R1 3、-爾1 3)-(次烷基）t _Ri 3、_(次烷 135509-3 -19- 200922578 基）t-R13、-C(0)-(次烷基）t_Ri3、_c(〇)〇_(次烷基）t_Rl3、 -N(R7 )C(0)-(次烷基）t-R] 3、_C(〇)N(R7)_(次烷基）t_Rl 3、_〇(：(〇)_(次 烷基）t-R13、-N(R7)C(0)N(R7)-(次烷基）t_Ri 3、_N(R7)c(〇)〇_(次烷 基）t -R1 3、-S(0)-(次烷基）t _R1 3 或 _s(〇)2 (次烷基、_Rl 3 ; R10為H、烷基、芳基或_c(〇)〇R4，其中烷基係為未經取 代，或視情況被-OH或-〇-炫基取代； R13之各存在處係獨立為Η、_烷基、芳基、環烷基、 f.
    環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； 111之各存在處係獨立為1或2 ; η之各存在處係獨立為〇、1或2; Ρ為範圍從0至3之整赵，丨、,SA ^ 丄 二歎 以致p與q之總和係為至少1 ; q為範圍從0至3之整數； ^ ^ 丄， s為範圍從〇至3之整數；且 t之各存在處係獨立為〇或丄。 5〇.如請求項49之化合物，其中P、q、ds各為卜 M·如請求項49之化合物，其中R1之各存在處為H。 52·如請求項49之化合物，其巾M_C(0)0_。 53. 如請求項49之化合物，其中W為·_2_。 54. 如請求項52之化合物， 、甲κ為方基、-次烷基-芳基、烧 土、烯基、炔基、環烷基、 A ^ ^ ^ 雜方基、-次烷基-0-次烷基-芳 暴或-次烷基-環烷基。 求項54之化合物，其中R3為烧基。 “項53之化合物’…為芳基、院基、雜芳基、 135509-3 -20- 200922578 次姨•基-芳基或環烷基 其中R3為環烷基 ，其中A與B各獨 立為5或6-員雜芳 57. 如請求項允之化合物 58. 如請求項49之化合物 基。 59. 如請求項％ 60. 如請求項59 之化合物’其中γ與χ各為 之化合物，其中Β-Χ-Α-Υ-為：
    N^N 個存在處為OH或 61.如請求項49之化合物，其中Rl之至少 鹵基。 62.種具有下式之化合物：
    'R3 (III) 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物，其中： A為芳基或或6_員雜芳基，其中任一個可視情況被至 南4個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自：炫 基、芳基、烯基、環烷基、環烯基、鹵烷基、羥烷基、_ 土 〇H、-〇·鹵烧基、-0-烧基、-0-烧基-OH、-〇-烧基_〇_烧 基、-0-芳基、-次烷基 _〇_烷基、_CN、_N(R4)2、_C(〇)H、_c(〇)r4、 135509-3 -21 · 200922578 -C(_4、-C(〇)難％、_NHC(〇)R4、贿卿r4、s_4 及 -S⑼mN(R4)2，以致當Y為_α時，A不為笨基或说D定基； B為芳基或雜芳基’其中任一個可視情況被至高4個基 團取代’取代基可為相同或不同’且係選自：烧基、芳基、 稀基、環㈣、環烯基、A縣1垸基 '雜芳基、A基、 -oh、-〇,鹵院基、傾基、_〇芳基、次燒基 -明2、-C(0)H、—c(〇)R4、_c(〇)〇R4、c(〇摩)2、n卿此、 ，聰(0)mR4、_S(〇)nR4及鍋mN(R4)2，其中環烧基或雜芳基 取代基可為未經取代，或視情況㈣取代，且其中當B為 芳基時，此芳基可視情況稍合至4至'員環烧基編醯 基，其中此4至7-員環院基或環烧酿基可為未經取代，或 視情況被R9取代； w為鍵結、次燒基、_c(0)…c叫〇、_s(〇)_、機、 -SCOh-NOl1 〇)-或 _C(〇)_N(R] 〇)_ ; X 為-C(R丨）2-、_〇_、_N(Ri 〇)_ 或 _s_ ;
    γ為-〇-(次院基）「、華。)_(次院基）「或各；以致基團 -mb關於變數丫所連接之雙環狀環可呈外向_或内向_ 組態； 當Y為-C(R|)2-時，，而當γ不為_c(RV時，&amp;為 R4 ； R之各存在處係、獨立為1{、烧基、環燒基、齒基或—OK ; ^任兩個成對R1基團和彼等所連接之共用碳原子一起接 合以形成螺環狀3_至6_員環烷基或螺環狀3_至6_員雜芳 基；或存在於相鄰碳原子上之任兩個R1基團和彼等所連接 135509-3 -22- 200922578 之相鄰碳原子一起接合以形成稠合之3_至6_員環烷基、稠 合之3·至6-員雜芳基或稠合之芳基；且其中烷基可為未經 取代，或視情況被一或多個下列基團取代：_〇_烷基、_〇H 或-n(r4)2 ;及其中選用内環雙鍵可存在於任兩個相鄰環碳 原子之間； R2之各存在處係獨立為Η '烷基、鹵基或_〇h ; R為烷基、-(次烷基）t-烯基、_(次烷基炔基、次烷 基）t-C(0)R4、—(次烷基）r _烷基、_次烷基_〇烧基、次烷基 -〇-(次烷基）t-芳基、-次烷基_S_芳基、_次烷基_N(R4)c(〇)〇_烷 基、-CH(環烷基h、-CH(雜環烷基&amp;、_(次烷基ν芳基、_(次 燒基）t-環烧基、-(次烷基）t_環烯基、_(次烷基）t_雜環烷基、 -(次烧基）t-雜環烯基或-(次烷基)t_雜芳基，其中芳基、環烧 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基可為未經取代 或視情況被R9取代； R4之各存在處為Η、烷基、環烷基或次烷基）t_烯基，其中 烷基係為未經取代’或視情況被鹵基、_〇H或烷基取 代； R5之各存在處係獨立為Η、烷基、_(次烷基）r芳基、雜 環烷基、雜芳基或環烷基； R7之各存在處係獨立為Η或烷基； R9表示1至4個選用取代基，其可為相同或不同，且其 係選自烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、_CN、-Ν02、-〇-(次 烷基）t-R13、-S-(次烷基^!^、_N(Ri3M次烷基VRl3、_(次烷 基）t-R13、-C(0)-(次烷基）t_Ri3、_c(〇)〇_(次烷基）t_Ri3、 135509-3 -23- 200922578 -N(R7 )C(0)-(次烷基）t-R】3、_c(〇)n(r7 )_(次烷基）「Rl 3、_〇c(〇h次 烷基）t -R1 3、-N(R7 )C(0)N(R7)-(次烷基）3、_n(r7 )c(〇)〇 (次烷 R10為H、烷基、芳基或&lt;(0)〇114，其中烷基係為未經取 代，或視情況被-OH或-〇-烷基取代； Rl 3之各存在處係獨立為H、_烷基、芳基、環烷基、 環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基； m之各存在處係獨立為1或2; n之各存在處係獨立為〇、1或2; ρ為0、1或2 ; c[為 0、1 或 2 ; r為0、1或2 ; s為〇、1或2 ;且 1之各存在處係獨立為〇或1。 63. 如請求項62 64. 如請求項62 65. 如請求項62
    之化合物’其中u、P、q、r及s各獨立為〇或1 之化合物’其中R〗之各存在處為Η。 之化合物，其中W為-C(〇)〇-。 66.如請求項62之化合物 其中W為-S(〇)2-。 月求項65之化合物，其中R3為芳基、次烷基-芳基、烷 土稀基、炔基、環烷基、雜芳基、_次烷基·〇_次烷基芳 基或-次烷基_環烷基。 士月求項67之化合物，其中R3為烧某。 69. ^請求項66之化合物，其中r3為芳基、烧基、雜芳基、 次炫1基-芳基或環烷基。 135509-3 -24- 200922578 70.如請求項 71.如請求 基。 69之化合物’其中R3為環烷基。 員62之化合物，其中 甲與3各獨立為5或6-員雜芳 72·如清求工百， 、之化合物，其中Y與X各為-〇_ r項72之化合物’其中B-X-A-Y-為： 74.如請求項 鹵基。
    π求項62之化合物’其具有至少一個内環雙鍵。 人 α物，其係為上述專利說明書中編號i_611之任何化 口物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物 或立體異構物。 μ 77· 一種具有以下結構之化合物： 0 或其藥4¾ 1^-1^ ^ ’、子 °要文之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物戋立 異構物。 78.—種具有以下結構之化合物··
    體
    或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立 體 ^35509-3 •25- 200922578 異構物。 79. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 80. —種具有以下結構之化合物：
    A CI 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 81. —種具有以下結構之化合物：
    N^N 0^0 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 82. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 135509-3 -26- 200922578 83. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 84. —種具有以下結構之化合物：
    / 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 85. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 86. —種具有以下結構之化合物：
    135509-3 -27- 200922578 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 87. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或立體 異構物。 88. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或立體 異構物。 89. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 90. —種具有以下結構之化合物·· 135509-3 -28- 200922578
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 91. 一種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 92. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 93. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 94. 一種具有以下結構之化合物： 135509-3 -29- 200922578
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 95. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 96. —種具有以下結構之化合物：
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或立體 異構物。
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 98. —種組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構 135509-3 -30- 200922578 物’及至少-種藥學上可接受之载劑。 99.-種組合物，其包含一或多種 藥學上可接a , 月表項49之化合物，或其 『接文之鹽、溶劑合物、 ^ ^ 物，及至少—# - η 則體藥物或立體異構 種樂學上可接受之载劑 -種組合物，其包含一或多種如 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、：永項62之化合物，或其 物’及至少-種藥學上可接受心體藥物或立體異構 101.—種組合物，其包含_ : 藥學上可接受之鹽、溶劑合=求項76之化合物’或其 二’及至少-種藥學上可接受之；齊;:體藥物或立體異構 102·、種組合物，其包含如請求項77_9 或其藥學上可拯Α 項之化合物， 又现、溶劑合物、酯 '前髀麄札、 異:：’及至少一種藥學上可接受::體▲物或立體 103. 種在病患中治療糖厅 =法包括對該病患投予二徵候:之方法’此 合物，或其藥學上可接 、—3夕種如請求項1之化 或立體異構物D Α Ή彳合物、酯、前體藥物 104. 種在病患中治療糖尿^ 方法包括對該病患投 5 。，徵候簇之方法，此 又丁有效量一夕 ::物’或其藥學上可接受之鹽、溶劍::如請求項49之 物或立體異構物。 物、酯、前體藥 肌種在病患中治療糖展 方法包括對該病患投予有，旦胖或一代謝徵候蔟之方法，此 化合物’或其藥學上：里之一或多種如請求項 7接雙之蜜、溶劑合物1員62之 135509^3 ^ '珂體藥 -31 - 200922578 物或立體異構物。 106.一種在病患中治療糖尿病、肥。、 方法包括對該病患投予有效量:代§射徵候簇之方法，此 化合物，或其藥學上可接受之晻 或夕種如請求項76之 物或立體異構物。 π ’谷劑合物、酯、前體藥 1〇7· 一種在病患中治療糖 方法包括對該病患投或代謝徵候袭之方法，此 之化合物，或其藥學上 π求項77’97中任一項 藥物或立體異構物。 &amp; 1、溶劑合物、酯'前體 ⑽.如請求項98_101中任—項之 種其他治療劑，其中該1他，其進—步包含一或多 肥胖劑。 ▲療劑係選自抗糖尿病劑與抗 職如請求項継觸中任_項 予-或多種其他治療劑，進—步包括對病患投 病劑與抗肥胖劑。 、他治療劑係選自抗糖尿 110·如請求項103_106中任— 病。 員之方法，其中治療係針對糖尿 m.如請求項no之方法，其中治療係針對第π型糖尿病。 Π2.如:求項Κ)遍中任—項之方法，其中治療料對肥胖。 添月长貝108之組合物’其中抗糖尿病劑係選自姨島素敏 化劑、尽葡萄糖嘗酶抑制劑、Dpp_IV抑制劑、胰島素促分 /必素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓 吸收輸送一2)抑制劑、騰島素、含騰島素二 及抗肥胖劑。 135509-3 -32· 200922578 114.如請求項113之方法，其中抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 II5·如請求項114之方法，其中胰島素敏化劑為PPAR活化劑。 116. 如請求項115之方法，其中PPAR活化劑為嘧唑啶二酮。 117. 如請求項114之方法，其中胰島素敏化劑為二甲雙胍 (metformin) 〇 118. 如請求項113之方法，其中抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 119. 如請求項118之方法，其中DPP-IV抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin) 、威達葛菌素（vildagliptin)或阿洛葛菌素（alogliptin)。 120. 如請求項113之方法，其中抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 121，如請求項120之方法，其中胰島素促分泌素為磺醯脲、美 革里汀奈（meglitinide)、GLP-1 或 GLP-1 擬似物。 122. 如請求項121之方法，其中胰島素促分泌素為GLP-1擬似 物。 123. 如請求項122之方法，其中GLP-1擬似物為拜塔（Byetta)-外那 肽（Exanatide)或利拉葛提奈（Liraglutinide)。 124. 如請求項113之方法，其中抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 125. 如請求項124之方法，其中SGLT-2抑制劑為達巴葛弗畊 (dapagliflozin)或色葛弗啡（sergliflozin)。 126. 如請求項108之方法，其中抗肥胖劑係選自神經肽Y拮抗 劑、MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP 激酶活化劑、CB1拮抗劑、GLP-1催動劑及脂肪酶抑制劑。 135509-3 -33- 200922578 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135509-1 (II)200922578
    (III) 135509-1
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