[go: up one dir, main page]

TW200922567A - 5,6-diarylpyridines substituted in positions 2 and 3, preparation and therapeutic application thereof - Google Patents

5,6-diarylpyridines substituted in positions 2 and 3, preparation and therapeutic application thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200922567A
TW200922567A TW097139016A TW97139016A TW200922567A TW 200922567 A TW200922567 A TW 200922567A TW 097139016 A TW097139016 A TW 097139016A TW 97139016 A TW97139016 A TW 97139016A TW 200922567 A TW200922567 A TW 200922567A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
unsubstituted
compound
Prior art date
Application number
TW097139016A
Other languages
English (en)
Inventor
Lionel Barre
Francis Barth
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39387099&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200922567(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200922567A publication Critical patent/TW200922567A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

200922567 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡啶衍生物、其製備及其醫療應用。 【先前技術】 國際專利申請案WO 03/082 191闡述下式之吡啶衍生
其中取代基ΙΊ至r7具有不同值。 美國專利US 5 91 6 905闡述下式之吡啶衍生物：
(2)
其中R3及R4可代表芳基且R2可代表烷基羰基胺基烷基。 專利申請案WO 2002/055 502闡述下式之化合物：
(3) 專利申請案W02006/1 13 704闡述下式之化合物 A^B^>r^Ar2 ΛΛ Z-Y-X C’^Ar】 134550.doc 200922567 其中B可代表氮原子，且a及C代表碳原子。 專利申請案WO 2004/1 1 1 034闡述下式之吡嗪衍生
此等化合物被闡述為CB 1受體調節劑。 專利申請案WO 2006/042 955闡述作為大麻素CBi受體 抬抗劑之下式。比B定衍生物：
^在人們已經發現於位置2及3含特定取代基之新賴Μ. 芳基比定仿生物在中樞及/或周邊神經層面上對大麻素 CB!受體具有拮抗性。 ” 【發明内容】 本發明之一個目標係對應於下式之化合物：
.CH2)k-Q-(Alk')m-Y 134550.doc 200922567 其中： -Q代表氧原子、硫原子或基團…尺^，其中心代表氫原 子或基團（G-C4)烷基； z代表基團 _N(R3)XR4、·ν(κ_3)〇〇〇ι^_〇(：：〇ν(Κ3)Κ5 ; -X代表基團-CO-、-S02-、_0：〇寧6)_或 _CSN(R6)-; -R·3代表氫原子或基團（c丨_c4)烷基； -Κ·4代表： .基團（C3-C1())烷基，其未經取代或經基團cf3取代； •非芳香族（Cs-C】2)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代-次或多次，該等取代基係選自基 團（CVC4)院基、經基、（Ci_C4)烧氧基、（Ci_C4)烧硫 基或氰基； •含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環 基團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基 取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷 基、羥基、三氟曱基、（C1_C4)烷氧基、三氟甲氧基、 三氟曱硫基、（CrC4)烷硫基、氰基、硝基及氧代基； •吲哚基，其未經取代或經鹵素原子或基團（C1_C4) 烷基、三氟曱基、羥基、（Ci_C4)烷氧基、三氟曱氧 基、三氟甲硫基、（Ci_C4)烷硫基、氰基或硝基取代； .四氫萘基；萘基； •苯并噻吩基或笨并呋喃基； •苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C1_C4) 134550.doc 200922567 燒基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、（Ci_c4)烷氧 基、（C〗-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、（C1_ C4)烧醯基、笨基或基團s(0)nAlk、〇s(〇)nAlk或 NR7R8 ; 苯并二氧基（benzodioxyl); .苯氧基亞甲基或1-苯氧基伸乙基’該等苯基未經取 代或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代 基係選自鹵素原子、基團（C丨_c4)烧基、三氟曱基、三 氟曱氧基、羥基、（C丨-C4)烷氧基、（CVC4)烷硫基、三 氟甲硫基、氰基、硝基、（G-C4)烷醯基、苯基或基團 S(0)nAlk、0S(0)nAlk或NR7R8 ;該等亞甲基或伸乙基 未經取代或經選自基團（Cl_C4)烷基之相同或不同取代 基或者經（Cs-C7)環烷基取代一次或多次； .苯基環丙基，該苯基未經取代或經相同或不同取 代基取代一次或多次，該等取代基係選自豳素原子、 基團（C^-C：4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 (C丨-C4)烷氧基、（CVC4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、 硝基、（CVC4)烷醯基、苯基或基團s(〇)nAik、 〇S(0)nAlk或 NR7R8 ; • (q-C2)伸烷基，其經一個或兩個選自下列之相同 或不同取代基取代： ⑴C3_c12非芳香族碳環基團，其未經取代或經相 同或不同基團（Cl-c4)院基取代一次或多次基團； (11)苯基#未經取代或經一個或多個相同或不同 134550.doc -10- 200922567 取代基取代，該等取代基係選自_素原子、基團 ((：丨-(：4)烷基、羥基、三氟甲基、（C】_C4)烷氧基、 (C〗-C4)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（C1_C4) 烷醯基、氰基、硝基、苯基或基團s(0)nAlk、 0S(0)nAlk 或 NR7R8 ; (in)含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜 環基團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取 代基取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_ C4)烷基、羥基、三氟曱基、（Ci_c4)烷氧基、三氟 曱氧基、二氟甲硫基、（Ci_C4)烷硫基、氰基或硝 基； .而且，當X代表基團-c〇N(R6)-或-CSN(R6)-時，r4 可代表基團（Cl-C6)烷醯基或苯曱醯基或苄基羰基，該 等基團之笨基未經取代或經一個或多個相同或不同取 代基取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C! _C4) 烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、羥基、（Ci_c4)烷氧 基、（C丨-C4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、（Ci_ C4)烷醯基、笨基或基團S(〇)nAlk、〇S(〇)nAik或 NR7R8 ; -R5代表未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次之苯基’該等取代基係選自鹵素原子或基團（CrCO 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、（C1_C4) 院氧基、（C〗-C4)烷硫基、三氟甲硫基、基團 S(0)nAlk、〇s(〇)nAlk或 NR7R8 ; 134550.doc 200922567 -R6代表氫原子或基團（Ci-CJ烷基； -或R4及R·6與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團， 其未經取代或經選自基團（G-C4)烧基、基團烧 醯基、基團NR#8或CONR#8、苯基之相同或不同取 代基取代一次或多次；該苯基未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（C丨-C4)烧基、（C丨-C4)烧氧基、三氟曱基、 (q-C4)烧硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或基團 〇S(0)nAlk、S(0)nAlk或 NR7R8 ; -R7及R8彼此獨立地代表氫原子、基團（Ci_C4)烷基或者 R7及Rs與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氮、 氧或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基團； -Ar,及Ah彼此獨立地代表未經取代或經相同或不同取 代基取代一次或多次之苯基，該等取代基係選自鹵素 原子、基團（c】-c6)烷基、（Cl_C6)烷氧基、（Ci_c6)烷 硫基、三氟曱基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、氰基、 確基、基團 S(0)nAlk、〇S(0)nAlk或 NR7R8 ; γ 代表基團-Rr、_〇R5,、_N(R3 )X，R4、_N(R3 )c〇〇R5、 NRy Rs' ' -CON(R3,)R5, > -CSN(R3.)R5, > -C(0)R2' ' C(0)-〇-R2,、_s〇2R2.、-S〇2N(R3 )R5或-〇c〇N(R3.)R5,； -R1’代表基團-CN或可能含有選自氮、氧及硫之第二雜 原子的含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜 J衣基團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代 134550.doc -12· 200922567 基或者經氧代基取代，該等取代基係選自函素原子、 基團（Ci〇烷基、經基、三氟甲基、（CiA)烧氧基、 -氟曱氧基、二氟甲硫基、（Ci_C4)烷硫基、氰基 基； -X’代表基團-C0-、_s〇2、{⑽⑺沙或_CSN(R6X -R2'代表： .基團（Ci-Cio)烷基，其未經取代或經選自CF3、（Ci_ C4)烷氧基及羥基之取代基取代； •非芳香族（C^Cu)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自函 素原子、基團（CVC4)烷基、羥基、三氟曱基或（c丨_c4) 烷氧基； •苯基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一 -人或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C丨_C4) 烷基、二氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、（Ci_C4) 烷氧基、（C,-C4)烷硫基、三氟曱硫基、s(〇)nAlk4 〇S(〇)nAlk ； .节基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4) 烷基、二氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、（C丨-c4) 烷氧基、（CVC4)烷硫基、三氟甲硫基、"(^八以或 0S(0)nAlk ； -Rr代表氫原子或基團（Ci_c4)烷基； -R4'代表： 134550.doc 200922567 .基團基，其未經取代或經基團化取 代； .非芳香族（C3-Cl2)碳環基團，纟未經取代或經相同 或不同取代基取代-次或多ϋ等取代基係選自基 團（C,-C4)院基、經基、齒素原子、三氣甲基、（c… 院氧基、（CVC4)燒硫基或氰基； .含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環 基團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基 取代’該等取代基係選自齒素原+、基團（C心燒 基：魏基、三敦甲基、(Cl_C顧基、三氟甲氧基、 三氣甲硫基、（cvc4)炫硫基、氰基、確基及氧代基； .吲哚基，其未經取代或經齒素原子、基團（C^_C4) 炫基、三氟甲基、經基、（Ci_c4)燒氧基 '三氣甲氧 基、二氟甲硫基、（Cl-C4)烷硫基、氰基或硝基取代； •四氫萘基；萘基； .苯并噻吩基或苯并呋喃基； .苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代— 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C|_C4) 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、(C丨-c4)烷氧 基、（CVC4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基 '硝基、⑴丨_ C4)烷醯基、苯基或基團S(〇)nAlk、0S(0)nAlk或 NR7R8 ; •苯并二氧基； .苯氧基亞甲基或丨-苯氧基伸乙基，該等苯基未經取 134550.doc -14· 200922567 代或經相同或不同取代基取代—次或多次，該等取代 基係選自鹵素原子、基團（c丨-CO烷基、三氟甲基、三 氟甲氧基、羥基、（C丨-C4)烷氧基、（C丨_c4)烷硫基、三 氟曱硫基、氰基、硝基、（Cl_C4)烷醯基、苯基或基團 S(0)nAlk、〇S(0)nAlk或NR7R8 ;該等亞甲基或伸乙基 未經取代或經基團（c^-c：4)烷基或經（c3_C7)環烷基取代 一次或多次； .苯基環丙基，該苯基未經取代或經相同或不同取 代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、 基團（C丨-C4)烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、羥基、 (C丨-C4)烷氧基、（C丨-C4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、 硝基、（(VC4)烷醯基、苯基或基團s(〇)nAik、 〇S(0)nAlk或 NR7,R8,; • (Ci-C2)伸烧基，其經一個或兩個選自下列之相同 或不同取代基取代： (1) Cs-C,2非芳香族碳環基團，其未經取代或經基 團（C〗-C4)烧基取代—次或多次； (u)苯基，其未經取代或經—個或多個相同或不同 取代基取代’該等取代基係選自i素原子、基團 (Ci-C4)烷基、羥基、三氟曱基、（c丨_c4)烷氧基、 (C〗-C4)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（c丨_c4) 烷醯基、氰基、硝基、笨基或基團S(0)nAlk、 0S(0)nAlk或 NR7.r8,; (ill)含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜 134550.doc . 200922567 {土團其未經取代或經一個或多個相同或不同取 代基取代’該等取代基係選自幽素原子、基團(c,- C4)f基、經基、三敦甲基、(C|-C4)烷氧基、三氟 曱乳基、三氟f硫基、（C!_C4)烷硫基、氰基或硝 基； •而且，當X，代表基團-CON(R6，)-或_CSN(R6.)_時， R4’可代表基團（C^-C：6)烷醯基或苯甲醯基或苄基羰 基，该等基團之苯基未經取代或經相同或不同取代基 取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷 基、三氟甲基、三氟甲氧基、經基、（C,-C4)院氧基、 (cvc：4)烷硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、烷 酿基、笨基或基團 S(0)nAlk、〇s(〇)nA11^NR7R8 ; -R5.代表： . 氣原子； •基團（Cl_Cl0)烷基，其未經取代或經基團cf3取 代； .非芳香族（Ca-C〗2)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（Ci-C4)烷基、羥基、三氟甲基或（C丨-C4) 烷氧基； •苯基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4) 院基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、硝基、（c丨_c4) 烧氧基、（C〗-C4)烷硫基、三氟甲硫基、s(0)nAlk、 134550.doc -16- 200922567 OS(0)nAlk或 NR7.R8,。 或者R3,及Ry與其所連接氮原子一起構成可能含有選 自氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基 團’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次’該等取代基係選自_素原子、三氟甲基、基團 (Ci-C4)燒基、苯基或基團NR7,R8,、基團c〇NR7尺8 ; 且該基團（CKC4)烧基未經取代或經三氟甲基取代；且 該苯基未經取代或經鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、 (c丨-CO烷氧基、三氟曱基、（CVC4)烷硫基、三氟甲氧 基、三氟曱硫基、0S(0)nAlk4S(0)nAlk取代—次或 多次； -R·6’代表氫原子或基團（C!-C4)烧基； -或者R·4'及R6’與其所連接氮原子一起構成可能含有選 自氧、硫或氬原子之第二雜原子的3至8原子雜環基 團’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次’該等取代基係選自基團（Cl_C4)烷基、苯基、_素 原子、經基、三氟甲基、（C,_C4)烷氧基、三氟曱氧 基、二乳甲硫基、（Ci-C4)烧硫基、氧代基、烧 醯基、NR7’R8.或CONR7,R8l ;該基團（Ci-CJ烷基未經 取代或經三氟曱基取代；且該苯基未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（CVC4)烷基、（C丨-c〇烷氧基、三氟甲 基、（Cl-C4)烷硫基 '三氟甲氧基、三氟甲硫基、 0S(0)nAlk或 S(0)nAlk ; 134550.doc 200922567 -Rr及R8_彼此獨立地代表氫原子、基團（G-CO烷基或 者R7.及R8·與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氮、氧或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基 團； -Aik代表直線型或具支鏈（CrC·；)烷基； -Aik1代表直線型或具支鏈（CrCs)烷基； -η代表0、1或2 ; -k代表0或1 ; -m代表0或1 ; 呈鹼或酸加成鹽形式。 在作為本發明目標之式（I)化合物中，下列尤為突出： -式（IA)化合物，其中Y代表基團-C(0)R2_; -式（IB)化合物，其中Y代表基團-S02，R2l; -式（1C)化合物，其中Y代表基團-CON(R3.)Ry; -式（ID)化合物，其中Y代表基團-CSNR3，R5，； -式（IE)化合物，其中Y代表基團-C(0)-0-R2，； -式（IF)化合物，其中Y代表基團-NRrR8，； -式（IH)化合物，其中Y代表基團-N(R3.)X’R4_; -式（IJ)化合物，其中Y代表基團-〇R5·; -式（IK)化合物，其中Y代表基團-so2n(r3，)r5.; -式（IL)化合物，其中Y代表基團-OCON(R3.)R5，； -式（IM)化合物，其中Y代表基團-Rr; -式（IN)化合物，其中Y代表基團-N(R3.)COO’R5，。 按照本發明之第一變體，式（I)化合物對應於下列化合 134550.doc -18- 200922567 物 -式（ΙΑ,)化合物 -式（Ιβ〇化合物 _式（扣〇化合物 -式（IDj化合物 _式（戌1)化合物 -式（IF!)化合物 _式（ϊ】ι)化合物 -式（ΙΜ〗）化合物 其中Υ代表基團-C(0)R2,; 其中Y代表基團-S02R2,; 其中Y代表基團-CON(R3,)R5,; 其中Y代表基團-CSNR3,R5,; 其中Y代表基團-C(〇)-〇-r2.; 其中Y代表基團-NR7,R8,; 其中Y代表基團-OR5,; 其中Y代表基團-Ri.; 其中k代表1 ’ q代表基團顺〗，Ri較佳為氫原子 基’灿代表直線型（ca)烧基，且其他取代基係如對 (I)化合物所定義。 τ八 按照此第一變體，R P T> r» „ ^ 燹镀R2, R3_、R5,、R7.及R8.較佳具有 所述定義。 、又 -R_2'代表： -基團（CVC丨〇)烷基，其未經取代或經選自d、 CU)烷氧基及羥基之取代基取代； 1 -非芳香族（cvCl2)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代-次或多次，該等取代基係選自_ 素原子、基團（CVC4)烷基、（C]_C4)烷氧基、羥基 氟甲基； Α — _笨基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自幽素原子、基團 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Ci_c4):氧基、：:: 134550.doc -19- 200922567 c〇烷硫基及三氟甲硫基； -节基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4) 烧基、三氟曱基、三氟曱氧基、（C〗-C4)烷氧基、（C,-C4)燒硫基及三說甲硫基，· -R3,代表氫原子或基團（Cl_c4)烷基； -R51代表： -氫原子； -基團（Ci-C10)烷基’其未經取代或經基團〇173取 代； -非芳香族（Cj-C〗2)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（CVC4)烷基、羥基、三氟曱基、（Ci_c4) 烷氧基； 苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自齒素原子、基團（Ci_c4) 烧基、。軋甲基、三氟甲氧基、(C丨-c4)烷氧基、(Cl· C4)烧硫基或三敗甲硫基； R·3及Rv與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團， 其未經取代或經選自齒素原子、三敗甲基或基團（C1_ C4)烧基之相同或不同取代基取代-次或多次，該基 團（C】-C4成基未經取代或經三氟甲基取代； 彼此獨立地代表氫原子或基團（Ci_c4)烧基， 134550.doc •20- 200922567 或者Rr及Rs，與其所連接氮原子一起構成可能含有選 自氮、氧或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜澤 基團。 按照此第一變體，式（IAl)、（IB,)、（^:^及⑴丨）之化合物 為尤佳。 按照本發明之第二變體，式（I)化合物對應於下列化合 物： -式（IB2)化合物，其中γ代表基團·δ〇2Κ2,;
-式（IC2)化合物’其中γ代表基團_(：〇1^(113,)115,; -式（IF2)化合物，其中γ代表基團_NR7r8,; -式（IJ2)化合物，其中γ代表基團·〇Κ5,; -式（ΙΚ2)化合物，其中γ代表基團_8〇川(113 )1^|; 其中k代表1，Q代表氧原子，Alk，代表直線型（C2_C4)烷 基，且其他取代基係如對式⑴化合物所定義。 按照此第二變體，Rr、Rr、I,、H R8較佳具有下述 定義。 _ K表： •基團（Cl-Cl0)烷基，其未經取代或經選自CF3、（CV C4)烷氧基及羥基之取代基取代； -(q-cy非芳香族碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（(3丨-(：4)烷基、羥基、三氟曱基、（Ci_c4) 烷氧基； 苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 134550.doc •21 - 200922567 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4) 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci_C4)烷氧基、（Cl· C4)院硫基及三氟甲硫基； -R3,代表氫原子或基團（Cl_C4)烷基； -R51代表： -氫原子； -基團（CVCio)烷基，其未經取代或經基團取 代； -非芳香族（CrCu)碳環基團’其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（Cri：4)烷基、羥基、三氟甲基或（CVc^ 烷氧基； -苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci_C4)烷氧基、（Ci_ C4)烧硫基及三氟甲硫基； R3’及Rv與其所連接氣原子—起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團， 其未經取代或經選_原子、三氣甲基或基團(Ci_ C4)烷基之相同或不同取代基取代一次或多次，該基 團（Ci-CO烷基未經取代或經三氟甲基取代； R7,及心，彼此獨立地代表氫原子、基團（C|_C4)烷基或 者Rr及〜與其所連接氮原子—起構成可能含有選自 氮、氧或硫原子之另-雜原子的4至8原子飽和雜環基 134550.doc •22· 200922567 團。 按照本發明之第三變體，式（i)化合物對應於下列化合 物： -式（IA3)化合物，其中γ代表基團-C(0)R2,; -式（IB3)化合物，其中Y代表基團_s〇2R2,; -式（IC3)化合物’其中γ代表基團_c〇N(R3,；)R5,; -式（IF3)化合物，其中γ代表基團_nr7,r8,; -式（IH3)化合物，其中Y代表基團_n(R3,)x，r4,; -式（IJ3)化合物，其中γ代表基團_0R5,; -式（im3)化合物，其中γ代表基團_Rl,; -式（IL3)化合物，其中γ代表基團_〇c〇N(R3,；)R5.; 其中k代表0，m代表0或1 ’ Q代表氧原子，Aik1代表直線 型（CVC4)院基’且其他取代基係如對式⑴化合物所定義。 按照此第三變體 ’ R丨，、R2,、R3,、r4,、r5.、r6,、^、
Rs.及X'較佳具有下述定義： -Rr代表可能含有選自氮、氧及硫之第二雜原子的含 氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基團， 其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基或經氧 代基取代，該等取代基係選自_素原子、基團（Ci_c4) 烷基、羥基、三氟甲基、（q-C4)烷氧基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、（C丨-c4)烷硫基； _ X·代表基團-CO-、-S〇2-、、CON(R6,)KSN(R6)_; -R21代表： -基團（C丨-Cn)烷基，其未經取代或經選自cf3、（c丨· 134550.doc •23· 200922567 C4)燒氧基及羥基之取代基取代； 非芳香族（Cs-Cu)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵 素原子、基團（Ci-CU)烷基、羥基、三氟曱基或（Ci_C4) 燒氣基； -苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自齒素原子、基團（Cl_C4) 烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、（(：1<4)烷氧基、（cv C4)烧硫基及三氟曱硫基； -R3’代表氫原子或基團（q-cd烷基； -R41代表： -基團（CrC^o)烷基，其未經取代或經基團CF3取 代； -非芳香族（C^Cu)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自基 團（c丨-C4)烷基、羥基、_素原子、三氟曱基或（Ci_C4) 烧氧基； -含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環 基團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基 取代，該等取代基係選自_素原子、基團（Ci_c4)烷 基、羥基、三氟甲基、（C丨π*)烷氧基、三氟曱氧基、 三氟甲硫基、（C!-C4)烷硫基或氧代基； -苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基图 134550.doc •24· 200922567 、元土、二氟曱基、三氟曱氧基、羥基、（Ci_C4)烷氧 基、（c丨-C4)烷硫基、三氟甲硫基或nr7,r8,; _ 代表： -氫原子； 基團（Ci-Cio)燒基’其未經取代或經基團cf3取 代； •非芳香族（C3-Cu)碳環基團，其未經取代或經相同 或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自_ 素原子、基團（CVC4)烷基、羥基、三氟甲基或 烷氧基； "苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自_素原子、基團（Ci_c4) 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci_c4)烷氧基、（Ci_ c4)烧硫基、三氟甲硫基、s(0)nAlk或〇S(〇)nAlk ; R·3及R5’與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團， 其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多次， 该等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、基團 nr7.r8，或conr7,r8,; -R6.代表氫原子或基團（(VC4)烷基； 或者R4’及R6’與其所連接氮原子一起構成可能含有選 自氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基 團，其未經取代或經相同或不同取代基或經基團（C,-G)烷基取代一次或多次，該等取代基係選自函素原 134550.doc -25- 200922567 子、經基、三氟甲基、貌氧基、三說甲氧基、 三氟甲硫基、（C,-c4m硫基、氧代基，該基團（cvc4) 烧基未經取代或經三氟甲基取代： _卜仏.彼此獨立地代表氫原子、基團(CL基或 者117.及R8，與其所連接氮原子_起構成可能含有選自 氮、氧或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基 團； -且Aik代表直線型或具支鏈烷基。 至於在式（I)化合物中（且具體而言在對應於上述三種變 體之各式化合物中）的Z，下列三個較佳基團2尤為突出： -(Z,): -N(R3)COR4 ; -(Z2): -N(R3)S02R4 j -及（z3):-n(r3)con(r6)r4; 其中R3、R4及R6係如對式⑴化合物所定義。 更具體而言，對於此三個較佳基團Z1、心及匕而言： -R3代表氫原子或基團（G-CO烧基； -R4代表： .基團（C3-Ci〇)烧基； .非芳香族（C3_C〗2)碳環基團’其未經取代或經相同 或不同（C1-C4) -院基取代一次或多次； .含氧、含硫或含乳之4至8原子飽和或不飽和雜環基 團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基 取代’該等取代基係選自_素原子、基團（Ci_c4)烧 基、經基、三氟曱基、（C丨-CO烷氧基、三氟曱氧 134550.doc -26- 200922567 基（C1-C4)院硫基、氰基或確基； .°引°朵基’其未經取代或錢原子處經自素原子、基 團（q-C4)烷基或基團（Ci_C4)烷氧基取代； .苯基H經取代或經相同或+同取代基取代一次 或多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團⑴丨七。 烷基、三氣甲基、三氟甲氧基、（cvc4)烧氧基、 (CAm硫基、三氟甲硫基、氰基、（Ci_C4)烧酿 基、苯基或基團S(〇)nAlk或〇S(0)nAlk ; •卞基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次 或多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4) 烷基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、(。丨_ C4)烷氧基、氰基、苯基或基團S(0)nAlk或 〇S(0)nAlk ; I代表氫原子或基團（Cl_C4)烷基； -或者R4及&與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的4至8原子雜環基團， 其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多次， ”亥等取代基係選自基團（Ci_c4)烷基、基團（Ci_c4)烷醯 基、基團NR#8或CONR^R8、苯基；該苯基未經取代 或、盈相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代基 係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、（Ci_c4)烷氧基或 三氟甲基； • R7及Rs彼此獨立地代表氫原子、基團（Ci_C4)烷基或者 R7及Rs與其所連接氮原子—起構成選自六氫。比啶基、 134550.doc -27- 200922567 比咯。疋基、哌嗪基、N-曱基哌嗪基、氮呼基及嗎啉基 之雜環基團：； -η代表〇、1或2 ; -且Aik代表直線型或具支鏈（Ci_c7)烷基。 特定言之，對Z!&Z2所定義取代基係如下： -R3代表氫原子或甲基’較佳為氫原子； -R4代表： • ( C 5 - C 1 Q )烧基； .(Cs-C：7)環烷基，其未經取代或經甲基取代一次或多 次； .3氧、含硫或含氮之4至8原子飽和雜環基團，其未 經取代或經甲基取代一次或多次； •經函素原子或獨立地選自下列之基團取代一次或多 次之苯基：三氟甲基、三氟曱氧基、三氟甲硫基、 (c!-c4)烷氧基、（C丨-c4)烷硫基、S〇2AIk或 〇s〇2Alk 基團， -且Aik代表直線型或具支鏈（Ci_c7)烷基。 甚至更具體而言，對於Z,*%〗而言，r4代表2-丙基戊 基、1-丙基丁基、5-甲基壬基、4-甲基庚基或4_甲基_2,6-二甲基庚基、環戊基、四甲基環戊基、環己基、四氫呋喃 基、吼咯啶基、1，1，4,4-四甲基環戊基、2,2,5,5_四甲基呋 喃基或2,2,5,5-四甲基吼咯啶基、苯基，其未經取代或經 鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基取代或經 基團S〇2Alk或OSOaAlk取代。Aik代表直線型或具支鏈（c!- 134550.doc -28- 200922567 c7)烷基。 特定言之，對z3所定義取代基係如下： -r3代表氫原子或曱基； -R4代表： .(C 5 - C 1 0 )烧基； .(C5 - C7)環烧基’其未經取代或經曱基取代一次或多 次； •含氧、含硫或含氮之4至8原子飽和雜環基團，其未 經取代或經曱基取代一次或多次； .經獨立地選自下列之基團取代一次或多次之苯基·· 鹵素原子、三氟曱基、三氟甲氡基、三氟甲硫基、 (Ci-C4)烧氧基、（c!-c4)烷硫基、s〇2Alk 或 0S02Alk ； -Aik代表直線型或具支鏈（Cl_c7)烷基； -且R6代表氫原子或曱基。 甚至更具體而言，對於Z3而言，R4代表環己基、苯基， 其未經取代或經_素原子或經甲氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基或三氟甲硫基取代。 對於基團Ar]及Ar*2而言，後者較佳彼此獨立地代表未經 取代或經取代基取代一次或多次之苯基，該等取代基各自 獨立地選自氣或溴原子及甲氧基或甲硫基。更佳地，A" 代表經氣或溴原子取代之苯基，且Ah代表經至少兩個_ 素原子取代之苯基；該兩個相同或不同的鹵素原子可選自 氣或漠。 I34550.doc -29- 200922567 式（1)之化合物可包括一個或多個不對稱碳原子。因此， 其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異 構體及非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）構成 本發明之一部分。 式⑴之化合物可以鹼或酸加成鹽形式存在。該等加成鹽 構成本發明之一部分。 該等鹽可用醫藥上可接受之酸製備，但用於（例如）純化 或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。 在本發明之上下文中，使用下列定義： -鹵素原子：氟、氯、溴或碘； •基團（Ci — C4)烷基或（各自地）(c2-c6)烷基、（Cl_c6)烷 基、（C2-C4)烧基、（Cl_c5)烧基、（Cl_c7)烧基、（Ci_ C10)烧基、（C5_Cl0)烷基：（Cl_c4)或（各自地）(C2_C6)、 (C丨-c6)、（c2-c4)、（C丨-c5)、（c,-c7)、（c丨-C,〇)或(c5- c10)之直線型或具支鏈飽和脂肪族基團。可提及之實 例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三-丁基、戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、 2-丙基戊基、5-曱基壬基、4-甲基庚基、4-甲基_2,6-二甲基庚基等基團； -基團（CVC4)烷氧基或（各自地）(Cl_C6)烷氧基：基團〇_ 烧基’其中烷基係如先前所定義； -基團（CrC4)烷硫基；基團s_烷基，其中烷基係如先前 所定義； -基團（C^-C4)烷醯基；烷基羰基，其中烷基係如先前所 134550.doc -30- 200922567 定義。 :香族c3-c12碳環基團包括稠合或橋接單環或多環基 4早環基團包括(例如)環烷基’例如，環丙基、環 丄、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；環己基及環戊 基為較佳。該稍合、橋接或螺環院二環或三環基團包括 “）去甲坎基、莰基、異莰基、降金剛烷基、金剛烷 土、螺[5.5]十一院基、二環庚基、二環[3 2辛基 及二環[3.1.1]庚基。 ^兩個取代基與其所連接氮原子—起構成的⑴元含氮 雜!衣基團包括諸如氮丙咬基、氮雜環丁基、料咬基、六 氫吡啶基、全氫氮呼基、全氫氮啐基等飽和基團；亦含有 選自氧石瓜或氮原子之第二雜原子的飽和或不飽和基團， 例如’咪唑啶基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉 基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、三唑基、四 哇基…惡絲或嗟絲。亦包含—個或多個雜原子之不飽 和3至8元含氮雜環基團包括咪唑基、吼咯基、π比唑基、異 噻唑基及異噁唑基。 具體而言，含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和 雜環基團包括呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基及吼咯基。 【實施方式】 在本發明之化合物中，尤其可提及者係下列化合物： -N-{[6-(4-溴苯基）-2-[(丁醯基胺基）甲基]·5_(2 4_二氣苯 基）吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基）硫基]苯甲醯胺； -N-{ [6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_{[(甲氧基乙醯基） 134550.doc -31 - 200922567 胺基]曱基} π比啶-3-基]曱基卜4-[(三氟甲基）硫基]苯曱醯 胺； -1<[-({6-(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-[(經基乙酿基胺 基）曱基]0比咬-3 -基}甲基）-4-[(三氟甲基）硫基]笨曱醯 胺； -N-{[6-(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{[(丙基確酿基）胺 基]f基}°比啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯胺； ->1-({6-(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-[({[4-(三氟甲基） 苯基]磺醯基}胺基）甲基]11比啶-3-基}甲基）_4-(三氟曱基） 苯甲醯胺； -1^-({6-(4-漢苯基）-5-(2,4-二乳苯基）-2-[({[4-(三1甲基） 苄基]磺醯基}胺基）甲基]D比啶-3-基}曱基）-4-(三氟曱基） 苯甲醯胺； -Ν-{[6·(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{[(甲基磺醯基）胺 基]曱基} 0比0定-3 -基]曱基} -4-[(三敗甲基）硫基]苯曱酿 胺； -N-{ [6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{[(丙基胺基曱醯 基）胺基]甲基}°比峻-3-基]甲基}-4-[(三敗甲基）硫基]苯甲 醯胺； -N-{[2-{[(苯胺基羰基）胺基]曱基}·6-(4-溴苯基）_5_(2,4_ 二氣苯基）°比°定-3-基]曱基}-4-[(三氟曱基）硫基]苯甲醯 胺； Ν-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-({[(丙基胺基）硫代 羰基]胺基}甲基）吼啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯 134550.doc -32- 200922567 胺； -({6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-3-[({4-[(三氟甲基）_硫 基]苯甲酿基}胺基）曱基]π比咬_2-基}曱基）胺基曱酸丙 酯； -^[-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-({[2-(二甲基胺 基）乙基]胺基}曱基）°比啶-3-基]曱基}-4-[(三氟甲基）硫 基]苯甲醯胺； -N-{[6-(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{[(2-羥基乙 基）（曱基）胺基]甲基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟曱基）苯甲 醯胺； -仏{[2-{[(3-胺基-3-氧代基乙基）（甲基）胺基]甲基卜6_(4· 溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基比啶-3-基]曱基}-4-(三氟甲基） 苯甲醯胺； -N-{ [6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-({甲基[2_(甲基續 醯基）乙基]胺基}甲基）吼啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯 甲醯胺； -1^-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-{[(經基乙酿基）胺 基]曱基}。比啶-3-基]甲基}·4-[(三氟甲基）硫基]笨甲醯 胺； -Ν-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-3-({[(2-氟苄基）胺 基甲醯基]-胺基}甲基）吡啶-2-基]甲基}-2-羥基乙醯胺； -1^-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二乳苯基）-2-{[(經基乙酿基）胺 基]甲基}-σ比咬-3-基]曱基}-4-(三氟曱基）苯曱酿胺； ->^-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_-2-{[(3-經基丙醯基） 134550.doc -33- 200922567 胺基]曱基}°比咬-3-基]甲基}-4-(三氟曱基）苯曱醯胺； _1^-{[6-(4->臭苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_({[2_(二甲基胺 基）乙基]胺基}甲基）吼啶-3-基]甲基卜4_[(三氟曱基）硫 基]苯曱醢胺； -N-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-{[2-(二甲基胺基） 乙氧基]甲基}。比啶-3-基]甲基}-4-[(三氟曱基）硫基]苯曱 醯胺； -丙基胺基甲酸[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_3_({[4· (二氟曱基）-苯曱醯基]胺基}曱基）吼咬基]甲基酯； A”-氣苯基）_5_(2,4·二氣苯基）_2_{2_[(甲基績醯基） 胺基]乙氧基比咬-3-基]曱基广4_(三氟甲基）苯甲醯胺； -N_{[6-(4-氣苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_{3_[(曱基續酿基） 胺基]丙氧基}吼咬-3-基]甲基M_(三氟甲基）苯甲酿胺； 氣_5_(2’4_二氣苯基）_2_{2_[(異丙基續酿基）胺 基]乙氧基卜比咬苯基）-3_基]甲基}_4_(三氟甲基）苯甲酿 胺； Ν·{[6_(4-氣苯基）-5-(2,4·二氣苯基）-2·㈣曱基績醯基） 胺基]乙氧基卜终3·基]甲基Μ_[(三氟曱基）硫基]苯甲 醯胺； _ Ν {[2 (2-胺基乙氧基)_6彳4，氣苯基)_5_(2，二氣苯基)吡 。定-3-基]甲基Η-(三敦甲基）笨甲酿胺； Ν {[6 (4 苯基）-2-{2-[(環丙基羰基）胺基]乙氧基卜％ (2,4-二氣苯基）吡啶_3、发1 ^疋基]甲基}-4-(三氟曱基）苯甲醯 胺； 134550.doc -34· 200922567 呈鹼或酸加成鹽形式。 在此等化合物中，下列化合物為較佳： -N-{[6-(4-漠苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_川經基乙醯基）胺 基]-曱基}-吼啶-3-基]甲基卜4_[(三氟曱基）硫基]苯甲醯 胺； -N-{[6-(4-漠苯基）_5_(2,4_ 二氣苯基經基乙 基）（曱基）-胺基]甲基}吼啶_3·基]曱基}_4_(三氟曱基）笨 曱醯胺； ->4-{[2-{[(3-胺基-3-氧代基丙基）（曱基）胺基]甲基}_6_(4_ 溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）吼啶_3_基]甲基卜4_(三氟甲基） 苯甲醯胺； -N-{[6-(4-溴苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_({甲基[2_(曱基磺 醯基）乙基]胺基}甲基）吼啶_3_基]甲基}-4-(三氟甲基）苯 甲醯胺； -N-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-{[(羥基乙醯基）胺 基]曱基比啶-3-基]曱基}_4_[(三氟曱基）硫基]苯甲醯 胺； -N-{[6-(4-氣苯基）-5_(2,4_ 二氣苯基）_3_({[(2_ 氟苄基）胺 基甲醯基]-胺基}甲基）吡啶_2-基]曱基卜2-羥基乙醯胺； -N-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{[(羥基乙醯基）胺 基]甲基}n比咬-3-基]甲基}_4_(三氟甲基）苯甲醢胺； -N-{[6-(4-氯苯基）-5_(2,4_二氣苯基）_2_{[(3_羥基丙醯基） 胺基]甲基比啶-3-基]曱基}_4_(三氟曱基）苯甲醯胺； 呈鹼或酸加成鹽形式。 -35- 134550.doc 200922567 下列化合物為較佳： -N-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4、 基]曱基}°比咬-3-基]曱基 胺； -N-{[6-(4-氯苯基）-5-(2，4、 基]曱基}0比咬-3-基]甲基 胺；
更具體而言 一氣苯基）-2-{[(羥基乙醯基）胺 }-4-[(三氟曱基）硫基]苯曱醯 〜氯苯基）-2-{[(羥基乙醯基）胺 } 4-[(二鼠甲基）硫基]苯曱酿 -Ν-{[6-(4·氯苯基）-5-(2,4,二氣苯基）_3_({[(2_a 节基）胺 基曱酿基]胺基}曱基冰嘴_2•基]曱基}_2_經基乙酿胺； _N-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_{[(經基乙醯基）胺 基]曱基}吡啶-3-基]曱基卜4_(三氟曱基）笨甲醯胺； 呈驗或酸加成鹽形式。 按照本發明，其中Z、Ar】及八1*2係如對⑴所定義之通式 (II)化合物：
2 (Π) 用下列物質處理： -用通式RrCChH之酸（111)(其中R2,係如在⑴中所定義）或 該酸之活性衍生物，以，得通式（IAl)之化合物：
134550.doc • 36 - 200922567 所 化 -或用通式RrS〇2Hal之磺醯函（IV)(其中^係如在⑴中 疋義且Hal代表鹵素，較佳為氣），以獲得通式（iB 合物：
-或用通式R5，-N=C=0之異氰酸酯（v)(其中心係如在⑴中 所定義）’以獲得通式（IC〗）之化合物，其中I,對應於氯 原子：
(1C,) -或用通式Rs，-N=C = S之異硫氰酸酯（Vbis)(其中r5.係如在 (I)中所定義），以獲得通式（IDi)之化合物：
-或用通式Hal COORr之芳氧基羰基鹵（VI穴其中r2，係如 在（I)中所定義且Hal代表鹵素），以獲得通式（IEl)之化合 物： 134550.doc -37- 200922567 R.
CH. (IE!) 或者’按照本發明，如上 得太菸明夕甘从 所疋義化合物（IE丨）可視為獲 仟本毛月之其他化合物⑴的中 _ 間體。特疋吕之，當欲制供 通式（1C丨）之化合物時吏 人製備 通式R3.R5.NH之胺處理 (】）/、中R3,及Rv係如在⑴中所定義： R, R.
CH。 f
(ICO 才文…、本發月，通式（IFJ ' (IJ])或（IM〗）之化合物可按照飞 列反應圖來製備： 反應圖1 γ
、丨·α Ί2、
CH. (VIII) (Χ) (IFO^IJOdM,) 在步驟a!中’於鹼（較佳為三乙胺）存在時，使用通3
Alk-S02-Hal之磺醯鹵（ιχ)(例如’甲院續酿氣）處理通^ (VIII)之醇以獲得通式（X)之化合物’其中Aik代表统基（彰 134550.doc -38- 200922567 佳為曱基）且Hal係鹵素（較佳為氣卜 於驗（例如，碳酸鉀）存在時，使用通式Y_(Aik,)m佩之 一級胺（XI)處理此包含離去基團之化人 化β物，其中Y、Aik，及 m對應於對式（iFl)、（IJi)及（IMl)所給出定義。
按照本發明，於驗（例如，第三_丁醇卸）存在日夺、在諸如 二嗔烧等非質子溶劑中、於高溫下在使用通式m (Alki)m-OH之醇（XII)處理通式（χ)之化合物時亦可獲得通 式（IF2)之化合物，其中I.及I,，人旧及爪係如在⑴中所定 義：
按照本發明，當使用通式R5,-N=C = 0之異氰酸酿（ν)(其 中Ry係如對⑴所定義）處理通式（VIII)之化合物時，獲得通 式（IC2)之胺基甲酸S旨：
或-n(r3)coor5 時， 當 z=-n(r3)xr4 -S〇2、-CONR6或-CSNR6，其中R3、R4、R5及心係如在⑴ 中所定義，按照下文反應圖可獲得通式（VIII)之化合物： 134550.doc -39- 200922567
a2 Ar2 (XIII) R4-C02H之活性衍生物 反應圖2
(XIV) b2 nh2nh2, h2〇
HO.
(VIII) CHa I 0、 hch.
(XVI) (XV) 或 R/S02CI 或 r4-N = C = 0 或 R,-N = C = S 或 Ha卜COOR, _ c2 在步驟h中，在Mitsunobu反應中， 於鄰笨二曱醯亞胺、 D副及三苯基膦存在時使用含^基之通式（χιιι)化合物 以獲得通式（XIV)之化合物，在步驟匕中使用水合肼處理 通式（XIV)之化合物時，獲得通式（Χν)之胺。 此式（XV)之胺係關鍵中間體且在步驟C2中按照在專利申 凊案WO 2006/042 955 A1中。所述方法可獲得不同的2變 化形式。特定言之，式（XV)之胺與下列試劑中的一種反 應：R4-CO2H、R4S02C1、R4N=C=〇、R4-N=c=s、Hal- COOR5。 在步驟cb中使用脫烷基化試劑（例如，三溴化硼或氫溴 酸）處理由此所獲得通式（XVI)之化合物以獲得通式（VIII) 之化合物。 按照下列反應圖，自通式（VIII)之化合物獲得通式（Π)之 134550.doc -40- 200922567 化合物： 反應圖3
在步驟a3中，在Mitsunobu反應中，於鄰苯二曱醯亞胺、 DEAD及PPh3存在時，使用通式（VIII)之化合物以獲得中間 體（XVII)，在步驟b3中使用水合肼處理該中間體（XVII) 後，獲得通式（Π)之化合物。 或者，按照下列反應圖，可自通式（VIII)之化合物獲得 式（II)化合物。 反應圖3’
Ph,P (XIX)
CO 在步驟a3_中，在醇官能團處引進離去基團，例如，烧基 石黃酸S旨，如甲烧石黃酸醋。在取代反應中，於疊氮化納存在 時可使用由此所獲得通式（XVIII)之化合物以獲得通式 (XIX)之疊氮化物。可於（例如）三苯基膦存在還原此等疊氮 134550.doc -41 - 200922567 化物以獲得通式（π)之胺。 通式（XIII)之化合物的製備闡述於專利申請案w〇 2006/042 955 A1 中 °
按照本發明，於鹼（例如，碳酸鉀、碳酸鉋或碳酸銀）存 在時、在溶劑（例如，曱笨或氣仿）中、於此等溶劑之回流 ⑽度下在使用通式N-鄰笨二甲醯亞胺_(Alk，)m_Hai之烷基 化試劑（XXI)(其中Alk，& m係如對⑴所定義且Hai代表離去 基團，例如，鹵素原子，較佳為溴）處理通式（χχ)之化合 物（其中ΑΓι、An及Z係如對⑴所定義）時，獲得通式（χχιι) 之化合物。在此反應中，烷基化試劑（χχι)可具有除苯二 甲醯亞胺基外之胺官能團保護基團，例如，B〇c基團。 按照反應圖4之步驟％，當在回流甲醇中使用水人 理化合物（XXII)時，獲得通式（IF3)之化合物，其中^團 及118，二者均為氫原子： 反應圖4
0
(XX) 除本發明之化合物（I)外 同的通式（ih3)化合物之中
，此化合物IF3亦為獲得（例如）不 間體： 134550.doc -42· 200922567 反應圖5 R；
下文反應圖6闡明用於製備通式（XX)之化合物的方法： 反應圖6 0 A02。。3 . CH3I HX 、0 + τ Ar2 a6 Ar2 Ar2 (XXIII) (KXIV) (XXIVbis)
r4-co2h 之
H2，拉尼鎮 NH4OH,乙醇 (XXIV)-- b6 活性衍生物 或R《S〇2CI 或 R(N=C=0 或 R4~N=C=S 或 Hal~COOR5 C6 -43- 134550.doc (XXVI) 200922567
OH
Z Ar2 (XX) 在步驟a6中，於諸如碳酸銀等鹼存在時，使用碘曱烷對 吡啶酮（XXIII)實施0-烷基化以獲得通式（XXIV)之吡啶。
該反應亦可獲取通式（XXI Vbis)之N-甲基吡啶酮，其可 藉由層析方法或藉由重結晶自通式（XXIV)之期望化合物分 離。 在步驟b6中，將存於通式（XXIV)化合物上之腈官能團還 原成一級胺官能團以獲得通式（XXV)之化合物。此還原反 應可藉由（例如）於拉尼鎳（Raney nickel)及氨水存在時實施 催化氫化或使用硼烷-二曱硫醚複合物來實施。 按照在專利申請案WO 2006/042 955 A1中所述程序，在 步驟以中，作為關鍵中間體之通式（XXV)胺可提供對⑴所 定義Z的不同變化形式。按照反應圖6中，尤其可獲得式 (XXVI)化合物，其中 Z對應於-nh-so2-r4、-NH-COR4:、 -NH-CO-NHR4 或-NH-CS-NHR4。 最終，在步驟d6中，使用脫烧基化試劑處理在先前步驟 中所獲得通式（XXVI)之化合物以獲得通式（XX)之化合物。 可使用各種脫烷基化試劑，例如，氫溴酸或三溴化硼。 專利申請案WO 2003/082 191闡述用於得到通式（XXIII) 化合物以及通式（XXVII)之氣代化合物的製備： I34550.doc -44 - 200922567
此通式（XXVII)化合物對於按照下文反應圖7製備通式 (IF 4)化合物而言十分有用。 對於化合物（IF4)而言，Y對應於-NR7，R8.-，Q對應於 NH，Aik1對應於直線型或具支鏈（CrCs)烷基，k等於零且 m等於1。
反應圖7
R4-CO2H之活性衍 生物 或 RcSC^CI 或 RrM=C=0 或 RrN=C=S A Hal-COORg (XX IK) -， c7 CAIk' )m Jh
^Alk'Jn N -L.ch-nh,
Ar2 (XXIX)
^Alk^m NH
Ar2 OF,) 在步驟a7中，當在高溫下，於諸如甲苯等適宜溶劑中使 用過量通式（XI)之一級胺Y-(All〇m-NH2處理通式（XXVII) 之氣化衍生物時，獲得通式（XXVIII)之化合物，其中 Alt、Y及m對應於對（IF)之定義。 在步驟b7中，藉由於拉尼鎳及氨水存在時實施催化氫化 134550.doc -45- 200922567 將藉由通式（χχνιιι)化合物所產生腈官能團還原成一級胺 官能團，以獲得通式（XXIX)之化合物。通式（XXIX)之化 合物係通式（IF4)之化合物的直接前體，其中Z之不同變化 形式係在步驟c7中按照在專利申請案WO 2006/042 955 A1 中所述方法獲得。 類似地，可按照反應圖8自通式（XXVII)之氣代化合物製 備通式（IF5)之化合物。
對於化合物（IF5)而言，Y對應於-NR7，R8，-，Q對應於S， Aik'對應於直線型或具支鏈（Q-Cs)烷基，k等於零且m等於 反應圖8
r4-co2h之活性衍 生物 或 R4-S02CI
)m
(IF5) 或 r4-n=c=o
或 R‘-N=C=S 或 Hal-COORg (XXXII) __ c8 在步驟a8中，通式（XXVII)之化合物與通式Y-(Alk')m-SH 之硫醇（XXXI)(其中Aik'、Y及m對應於對（IF)所給出定義） 134550.doc -46- 200922567 於適宜鹼（例如，碳酸鉀或碳酸铯）存在時、在諸如曱苯等 溶劑中、在高溫下反應以獲得通式（ΧΧΧΙΙ)之化合物。 在與反應圖7步驟b7之條件類似的條件下實施步驟b 8。 在與反應圖7步驟b?之條件類似的條件下實施步驟、。式 (XX)及（XXV)之中間體化合物係新穎的且可用於製備式⑴ 化合物。 本發明之目標亦為式（XX)之化合物：
其中z、Ar,* Ar*2係如對式（I)化合物所定義。 較佳地’對於式（XX)化合物而言，Z對應於_nh_s〇2_ R4、-nh-cor4、_NH_co_NHRd_NH cs NHr4。 本發明之目標亦為式（XXV)之化合物：
h3c、 0
其中八”及八!*2係如對式⑴化合物所定義。 較佳地’對於式（χχ)及（χχν)之化合物而言，ΑΓι及Ar2 彼此獨立地代表未經取代或經取代基取代一次或多次之笨 基，該等取代基各自獨立地選自氣或溴原子及曱氧基或甲 硫基°更佳地’ Ar 1代表經氣或溴原子取代之笨基，且Ar, 134550.doc -47- 200922567 代表經至少兩個函素原子取代之苯基；該兩個相同或不同 的鹵素原子可選自氣及溴。 下列實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非 限制而僅用於闡述本發明。 在各製備及實例中使用下列縮寫：
EtOAc :乙酸乙酯 BH3/DMS:硼烷··二曱硫醚複合物 BOC :第三-丁氧基羰基 (: DCM :二氣曱烷 TLC :薄層層析法 DEAD :偶氮二甲酸二乙酯 2N鹽酸醚：氣化氫於二乙醚中之2n溶液 MeOH :甲醇 Raney Ni :拉尼鎳®
PyBOP:六氟碟酸笨并三。坐·“基氧基三（吼㈣基）鱗 PH=2 緩衝液：I6·66 g KHS〇4 及 32.32 g K2s〇4 溶於丨公升 水中之溶液 TEA :三乙胺 TFA :三氟乙酸 THF :四氫咬喃 。為解釋該 • 重 J^·， :寬單峰， 在DMSO-心中於250 MHz下記錄核磁共振譜 譜圖’使用下列縮寫：s :單峰，d :雙重峰，t q :四重峰，quint.:五重峰，m:多重峰 & dd:雙重峰之雙重峰。 134550.doc -48- 200922567 藉由HPLC-UV-MS偶合（高效液相層析法-UV檢測及質譜 檢到）或UPLC-UV-MS (超向效液相層析-UV檢測及質議檢 測）來分析本發明之化合物。量測分子峰（MH+)及以分鐘 (min)計的保留時間（rt)。對於HPLC而言，所用機器係由配 備有Agilent二極體陣列檢測器及質譜儀之Agilent HP1100 層析系統構成，所述質譜儀係-ZQ Waters單相四極柱質譜 儀 -Quattro-Micro Waters三相四極柱質譜儀。 對於UPLC而言，所用機器係由配備有Waters二極體陣 列檢測器及Waters SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC系 統構成。 分析條件係如下： 條件 A(HPLC): 在室溫下，使用以Waters出售之Symmetry Waters® Cl 8 管枉（2_lx50 mm，3.5 μηι)，流速為 0.4 ml/分鐘。 洗脫液由下列組成： -溶劑A : 0.005%三氟乙酸（TFA)存於水中之混合物； -溶劑B : 0.005% TFA溶於乙腈中之混合物。 梯度：溶劑B之百分比經1 0分鐘自0°/。升至90%，在90°/〇 B下保持5分鐘。 在220 nm下實施UV檢測並以化學離子化模式（稱作正電 喷射（ESI))，在大氣壓力下，使用ZQ Waters單相四極柱質 譜儀實施質譜檢測。 條件 B (HPLC): I34550.doc -49· 200922567 在室溫下，使用以Waters出售之Symmetry Waters® C18 管柱（2.1\5〇111111，3_5 4111)，流速為0.4〇11/分鐘。 洗脫液係由下列組成： -溶劑A : 0.005%三氟乙酸（TFA)存於水中之混合物； -溶劑B : 0.005% TFA溶於乙腈中之混合物。 梯度：溶劑B之百分比經20分鐘内自0%升至90%，在 90% B下保持10分鐘。 在220 nm下實施UV檢測並以化學離子化模式（稱作正電 f 喷射（ESI))，在大氣壓力下，使用ZQ Waters單相四極柱質 譜儀實施質譜檢測。 條件 C(HPLC): 在室溫下，使用以Waters出售之Symmetry Waters® C1 8 管柱（2.1\5〇111111,3.5 4111)，流速為0.4 1111/分鐘。 洗脫液由下列組成： -溶劑A : 1 0 nM乙酸銨（pH為約7); -溶劑B :乙腈。 : i 梯度：溶劑B之百分比經1 0分鐘自0%升至90%，在90% B下保持5分鐘。 在220 nm下實施UV檢測並以化學離子化模式（稱作正電 喷射（ESI))，在大氣壓力下，使用Quattro-Micro Waters三 相四極質譜儀實施質譜檢測。 條件 D(UPLC): 在 40 °C 溫度下，使用 Acquity BEH C18 管柱（2.1x50 mm，1.7 μιη)，流速為 1 ml /分鐘。 134550.doc -50- 200922567 洗脫液由下列組成： -溶劑A: 〇.005% TFA存於水（在約pH 31下}/乙腈（97/3) 中之混合物； -溶劑B : 0.035% tfA存於乙腈中之混合物。 梯度：溶劑B之百分比經2.3分鐘自〇%升至95%，在95% B下保持0.6分鐘。 在220 nm下實施UV檢測並在大氣壓力下，使用Waters SQD夤碏儀以化學離子化模式（稱作正電喷射（Eg〗））實施質 譜檢測。 質譜條件 以正電喷射（ESI)模式記錄質譜以觀測源自分析化合物 (MH )或源自與諸如Na+、K+等其他陽離子所形成加合物之 離子。 除非另有說明’否則條件A係用於LC/MS之條件。 實例 實例1(表I之化合物4) #-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_{[(丙基磺醯基）胺 基】甲基}β比啶-3-基]曱基}_4·(三氟甲基）苯曱醢胺 A) 2-{[6-(4-溴苯基）_5_(2,4-二氣苯基）_2_(甲氧基曱基） 吡啶-3-基]-曱基卜1Η_異吲哚二酮 將10.0 g按照與在申請案WO 2006/042 955 A1中所述程序 (製備4，步驟A至F)相似的程序所獲得[6_(4_溴苯基）_5_ (2,4-二氯笨基）-2-(曱氧基曱基）吡啶_3_基]甲醇、3>57经鄰 苯二曱醯亞胺及5.95 g三苯基膦溶於250 。在_1〇 134550.doc 51 200922567 °C下逐滴添加4.23 g DEAD且隨後將該混合物在室溫下授 拌5小時。 用250 ml醚稀釋該反應介質。依序使用2〇〇 ml pH 2緩衝溶 液、200 ml 10% NaHC〇3水溶液、200 mi飽和NaC1水溶液 以及200 ml蒸餾水洗滌有機相。所得相經Na2S〇4乾燥，過 濾且然後在低壓下濃縮。 使用矽膠純化由此所獲得粗製產物，使用DCM/甲醇（經1 小時自0%至1 %)之混合物洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得12〇 g 期望產物，其藉由TLC純化。 B) ^[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(甲氧基甲基）〇比 啶-3-基]甲胺 將12·0 g在先前步驟中所獲得化合物及丨〇 mi水合肼溶於 100 ml甲酵中且隨後將該混合物回流3小時。在冷卻至室 溫後，對該反應介質實施乾燥且隨後使其溶解於5〇〇 ml DCM及500 ml蒸餾水中。用100 ml 1〇%氫氣酸水溶液萃取 有機相且用250 ml DCM洗滌此酸性相。 用250 ml 10%氫氧化鈉水溶液鹼化水性相且隨後用25〇 ml DCM萃取之。有機相經NazSO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮 以獲得6.0 g期望產物。 LC/MS: MH+=450.8; rt=7.24 min。 C) N-{[6-(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）·2·(甲氧基甲基）吼 。定-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯胺 將2.0 g在先前步驟中所獲得化合物、〇 79 g 4三氟甲基苯 134550.doc -52· 200922567 甲醯氣及2.121111三乙胺溶於5〇11111)(；：]^中。 將該反應介質在室溫下攪拌H、時且隨後用i 5〇 ml蒸顧水 洗蘇之。 有機相經NaaSO4乾燥，過濾並在低壓下濃縮以獲得2 〇经期 望產物。 D) LC/MS: ΜΗ+ = 622·8; rt=12.12 min N-{[6-(4-、;臭苯基）_5_ (2,4-二氣苯基）_2-(羥基曱基比啶_3_基]曱基}_4 (三氟 曱基）苯甲醯胺 C' t 將3.5 g在先前步驟中所獲得化合物溶於1〇〇 ml DCM中且 隨後在-30 C下緩慢地添加5 6 mi三溴化硼。將該反應介質 在室溫下攪拌1 2小時且隨後用2〇〇 mi蒸餾水洗滌，經 NaJO4乾燥、過渡並在低壓下濃縮。 為了去除在該反應期間可能形成的痕量漠化產物，以下列 方式處理粗製殘留物：將該殘留物重新溶於2〇〇 ml 50/50 v/v二噁烷/水混合物中並向該溶液中添加3 5 g碳酸鉀。將 該反應介質回流5小時，過濾並在低壓下濃縮。 使蒸發殘留物溶解於200 ml DCM中。此溶液用200 ml蒸飽 水洗蘇、經NaaSO4乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得2 3 g 期望產物。 E) LC/MS: MH+=608.8; rt=18.34 min N-({6-(4-、;臭苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-[(1，3-二氧代基-1，3-二氫-211-異吲 。朵-2-基）曱基]吡啶_3_基丨曱基）_4_(三氟甲基）苯甲醯胺 將2.3 g在先前步驟中所獲得化合物、0.61 g鄰苯二甲醯亞 胺及1.2 g三苯基膦溶於95ml THF中。 134550.doc -53- 200922567 在-10C下’逐滴添加0.72 g DEAD且隨後將該混合物在室 溫下攪拌5小時。 用100 mlfeE稀釋該反庫介暂 _ . 應；丨貝。依序使用100 ml pH 2緩衝溶 液100 mI 10% NaHC〇3水溶液、1〇〇 ^1飽和NaC丨水溶液 以及100 ml蒸館水洗蘇有機相。所得相經叫⑽乾燥，過 濾且然後在低壓下濃縮。 使用矽膠純化由此所獲得粗製產物，使用DCM/甲醇（經】 小時自0%至1 %)之混合物洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得22 g期 望產物。 F) LC/MS: ΜΗ+=737.8; η=ΐ2·34 min N-{[2-(胺基甲基）_ 6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基”比啶_3_基曱基卜4_(三氟曱 基）苯甲醯胺 將2.0 g在先前步驟中所獲得化合物及〇 3 ml水合肼溶於％ ml曱醇中且隨後將該混合物回流3小時。在冷卻至室溫 後’對該反應介質實施乾燥且隨後使其溶解於2〇〇如 DCM及200 ml蒸餾水中。使用50 ml 10%氫氣酸水溶液萃 取有機相且用100 ml DCM洗滌此酸性相。水性相用1〇〇如 1〇°/。氫氧化鈉水溶液鹼化且隨後用100 ml DCM萃取。有機 相經NaAO4乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得丨6 g期望產 物。 LC/MS: MH+=607.9; rt=8.26 min。 G) ^-{[6-(4->臭本基）_5-(2,4-二氣本基）-2-{[(丙基績醯基） 胺基]-曱基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）笨曱醯胺 134550.doc • 54· 200922567 將0.3 g在先前步驟中所獲得化合物溶於】〗ml dcm及〇24 ml三乙胺中且隨後向此溶液中添加〇 〇4⑺丨正-丙烷磺醯 氯。將該混合物在室溫下攪拌！小時且隨後用5〇 m丨dcm 稀釋。有機相用1 00 ml蒸餾水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾 並在低壓下濃縮以獲得粗製產物。藉切膠層析純化粗製 產物’使用經H、時30分鐘自0%至2% Me〇H之DCM/Me〇H 梯度洗脫。
合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得0 25 g 呈鹼形式之期望產物。 按照標準方法（將該鹼溶於諸如二氯甲烷等溶劑中、添加2 Μ氫氣酸醚、蒸發至乾燥、使蒸發殘留物溶解於諸如二氯 甲烧等溶劑中、將溶液傾倒入乙鍵中' 過遽沉殿產物、乾 燥）將純化產物鹽化成氫氯酸鹽形式。獲得〇 22 g期望氫氯 酸鹽。 LC/MS: MH+=714.0; rt=12.02 min 實例2(表I之化合物〇 ΑΜ[6·(4-溪苯基）·2_【(丁酿基胺基）甲基μ·二氣苯基） 吨啶-3-基】甲基}-4-丨（三氟曱基）硫基】苯甲醚胺 Α) #-{[6-(4-溴苯基）_5-(2,4-二氯 | 其 a 1 „ 尸 〈，一虱本基）-2-(甲氧基甲基）吡 啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基）硫基]笨甲醯胺 ㈣.〇 g在實例i步驟B)中所獲得H6_⑹臭苯基）_5_(2,4_二 氣苯基）-2·(曱氧基甲基）吼。定_3_基]曱胺溶於扇W腦 中’繼而添加8.38 g 惫甲r*並、 B 1一鼠甲硫基）求甲酸、19.1 ml三乙 胺及 19.63 g PyBOP。 134550.doc -55- 200922567 將6亥介質授拌在室溫下3小時且隨後相繼用2〇〇 ml 10〇/〇 HC1、200 ml 10% NaHC〇3水溶液以及2〇〇爪丨蒸餾水洗滌。 有機相經NaaSO4乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得粗製產 物°藉由石夕膠層析純化此產物，使用經1小時自〇%至1〇/〇
MeOH之DCM/MeOH梯度洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得丨8〇 g 期望產物。 LC/MS(條件 c): MH+=654.8; rt=12.12 min。 B) #-{[6-(4-溴苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_(羥基甲基比啶_ 3-基]甲基}_4-[(三氟甲基）硫基]苯甲醯胺 將2·〇 g在先前步驟中所獲得化合物溶於100 ml DCM中且 隨後在-30°C下緩慢地添加3.05 ml三溴化硼。將該反應介 質在室溫下攪拌丨2小時且隨後用15〇 mi蒸餾水洗滌、經 Na2S〇4乾燥、過濾並在低壓下濃縮。 為了去除在該反應期間可能形成的痕量溴化產物，以下列 方式處理粗製殘留物： 將殘留物重新溶於1 5〇 mi 50/50 ν/ν二噁烷/水混合物中並 向該溶液中添加2.0 g碳酸鉀。將該反應介質回流5小時， 過濾並在低壓下濃縮。 使洛發殘留物溶解於15〇 mi DCM中。此溶液用150 ml蒸館 水洗滌、經NajO4乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得17 g 期望產物。 LC/MS(條件 B): MH+=640.8; rt=19.15 min。 C) 溴苯基）-5_(2,4-二氯苯基）_2_[(1,3_二氧代基_ 134550.doc -56- 200922567 1，3-二氫-2H-異吲哚_2_基）甲基]吡啶_3•基}甲基）_4_ [(二說甲基）琉基]苯曱醯胺 按照在實例1步驟E)中所用程序，使用下列數量：1.08 g鄰 苯一曱醯亞胺、1.68 g三苯基膦及12〇 g Dead(全部存於 100 ml THF中）來處理4.〇 g在先前步驟中所獲得#_{[6_(4_ /臭苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(羥基甲基）„比啶_3_基]甲基卜 4-[(三氟甲基）硫基]笨甲酿胺。 獲得3.0 g期望粗製產物。 LC/MS: MH+=769,9; rt=12.69 min。 D) ΛΜ[2_(胺基甲基）_6-(4_演苯基）_5_(24_二氯苯基户比咬_ 3-基]-曱基}-4-[(三氟曱基）硫基]笨甲醯胺 按照在實例1步驟F)中所用程序，使用下列數量：〇2 W單 水合肼存於100 ml甲醇中之混合物來處理3〇 g在先前步驟 中所獲得N-({6-(4-溴苯基）_5_(2,4-二氣苯基）二氧 代基-1，3-二氫-2H-異吲哚基）甲基]吡啶_3_基}曱基）_4_ [(二氣甲基）硫基]苯甲酿胺。 最終獲得2.0 g期望產物。 LC/MS: MH+=639.9; rt=8.56 min ° E) ’{[6-(4·溴苯基）_2·[( 丁醯基胺基）甲基]-5-(2,4-二氣苯 基）σ比啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基）硫基]苯甲醯胺 將0.25 g在先前步驟中所獲得化合物溶於1〇爪丨dcm中。 向此溶液中添加0.041 g丁醯氣及〇.12ml三乙胺。將該反應 介質在室溫下攪拌I小時，用50 ml 〇(：河稀釋且隨後相繼 用50爪1蒸顧水、5〇11111〇%沉卜5〇〇111〇%仏11(：〇3水溶 I34550.doc -57- 200922567 液以及再次用50 ml蒸餾水洗滌。有機相經Na2S〇4乾燥、 過濾並在低壓下濃縮以獲得粗製產物。 藉由石夕膠層析純化此產物，用經1小時3〇分鐘自〇%至2% MeOH之DCM/MeOH梯度洗脫。合併含有純化產物之各部 分並對其實施乾燥以獲得呈驗形式之期望產物。按照標準 方法將純化產物鹽化成氫氣酸鹽形式。 獲得0.14 g期望氫氣酸鹽。 LC/MS: MH+=709.9; rt=12.35 min。 實例3(表I之化合物8) ΑΜ[6·(4-溴苯基）-5-(2,4·二氣苯基）_2_{丨（丙基胺基甲醮基） 胺基】甲基}吡啶-3-基】甲基卜4-丨(三氟甲基）硫基】苯甲醢胺 將0.25 g在實例2步驟D)中所獲得化合物溶於1〇 μ d(：m 中。向此溶液中添加0·033 g異氰酸正·丙基酯及〇 u w三 乙胺。將該反應介質在室溫下攪拌〖小時、用5〇 m丨dcm 稀釋且隨後用50 ml蒸餾水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾並 在低壓下濃縮以獲得粗製產物。藉由矽膠層析純化此產 物’使用經1小時30分鐘自0%至2% Me〇H之〇復驗师弟 度洗脫。合併含有純化產#之各部分並對其實施乾燥以獲 得呈鹼形式之期望產物。 按照標準方法將純化產物鹽化成氫氣酸鹽形式。獲得 0.175 g期望氫氯酸鹽。 LC/MS(條件 B): MH+=725.0; rt=19.73 min。 實例4(表I之化合物11) ({6-(4-演苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_3·[({4_[(三 |^基）_硫基] 134550.doc -58· 200922567 苯甲雄基}胺基）甲基卜比咬_2_基}甲基）胺基甲睃丙酯 將在實例2步驟D)中所獲得0.25 g化合物溶於1〇 ml DCM 中。向此^夜中添加0.047 g氯甲酸正_丙酿及〇 n…三乙 胺。將該反應介質在室溫下攪拌1小時、用50 ml DCM稀 釋且隨後用5G⑹蒸顧水洗蘇、經Na2S〇4乾燥、過遽並在 低壓下濃縮以獲得粗製產物。藉切膠層析純化此產物， 使用經1小時30分鐘自0%至2% Me〇i^DCM/Me〇H梯度洗 脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得〇16 g 期望產物。 LC/MS: MH+=726.0； rt=12.78 min 〇 實例5(表I之化合物3) 心（{6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-[(乙醇醢基胺基）甲 基I吼啶-3-基}甲基）-4-[(三氟甲基）硫基】苯甲醯胺 將0.25 0 g使用與實例2步驟E所述者相似的程序所獲得N_ {[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2-{[(甲氧基乙醯基）胺基] 甲基}吡啶-3-基]甲基卜4-[(三氟曱基）硫基]苯曱醯胺溶於 3 0 ml DCM中。隨後在氮氣氛中及在_3下，緩慢地添加 1.33 ml三溴化硼且隨後將該反應介質在室溫下授拌12小時 並添加100 ml蒸餾水及100 ml DCM。有機相經Na2S〇4乾 燥、過濾且隨後在低壓下濃縮以獲得粗製產物。將此產物 重新溶於20 ml 5 0/50 (v/v)二噁烷/水混合物中，其中添加 有0.200 g碳酸鉀。將此懸浮液邊攪拌邊回流5小時。授掉 回流作業能夠將在與BBi"3之去曱基化反應期間可能形成的 134550.doc -59· 200922567 痕量溴化產物轉化成期望醇。 在冷卻至室溫後，過濾該介質且隨後對濾液進行乾燥並使 其溶解於150 ml DCM中。 有機相用100 ml蒸餾水洗滌 '經Na2S〇4乾燥、過濾且隨後 在低壓下濃縮。藉由矽膠層析純化由此所獲得粗製殘留 物’使用經1小時自0〇/〇至6% Me〇H之DCM/MeOH梯度洗 脫。合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得 0.200 g期望產物。 LC/MS: MH+=698.0; rt=l 1.21 min。 實例6(表I之化合物13) #_{丨6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_{[(2_羥基乙基）（甲 基）胺基】甲基P比啶-3_基]甲基卜4-(三氟甲基）苯甲醢胺 A) 曱烷磺酸[6-(4-溴苯基）_5_(2,4_二氣苯基(三氟 甲基）苯甲醯基]胺基}甲基）η比σ定_2_基]甲基g旨
將1.0 g使用與實例2步驟B)所述者相似的程序所獲得at-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_(羥基甲基p比啶_3_基] 曱基}-4-(二氟甲基）苯甲醯胺溶於5〇 ^1 DCM中。在〇°C 下，向此溶液中添加0,43 ml三乙胺，繼而添加〇 2 g曱烷磺 酿氣。將該反應介質在室溫下攪拌1小時，用5〇 ml DCM 稀釋且隨後用50 ml蒸餾水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾並 在低壓下濃縮以獲得1. 〇 g期望產物D B) TV-{[6-(4-溪苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_2-{[(2-羥基乙 基）（甲基）胺基]甲基}D比啶_3_基]甲基卜4_(三氟甲基）苯 甲醯胺 134550.doc -60· 200922567 將0_40 g在先前步驟中所獲得化合物溶於2〇 dCM 中。向此溶液中添加0.048 g 2-(曱基胺基）乙醇及16〇…三 乙私。在至溫下搜拌該混合物且隨後添加5〇 mi蒸傑水及 50 ml DCM。有機相經NajO4乾燥、過濾並在低壓下濃縮 以獲得期望產物。 藉由矽膠層析純化此產物，使用〇%至3% Me〇H之 DCM/MeOH梯度洗脫。合併含有純化產物之各部分並對其 實施乾燥以獲得呈游離鹼形式之期望產物。按照標方法 將此驗鹽化成氫氣酸鹽形式。 獲得0.18 g期望氫氣酸鹽。 LC/MS: MH+=665.9; rt=8.35 分鐘。 實例7(表I之化合物丨7) ΛΜ[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_3_({【(2_氟¥基）胺基甲 醯基I胺基}甲基）吡啶·2·基]甲基卜2_羥基乙醯胺 A) 氣苯基）-5_(2,4_二氯苯基）(甲氧基甲基）吼 啶-3-基]曱基}-3-(2-氟苄基）脲 — 將丨.〇 g按照與在實例1步驟Β)所述者相似的程序所獲得 1 -[6-(4-氯苯基）-5-(2,4·二氣苯基）_2_(曱氧基f基）吼咬-% 基]甲胺溶於20 ml DCM中，向苴中加ΑΠ/11 门八〒加入0.41 g異氰酸2_氟 苄基酯。將該混合物在室溫下攪拌I 4拄 说什j時且隨後用100 ml 蒸餾水洗滌。有機相經Na2S04乾焊、過、货#丄 4祀你過濾並在低壓下濃縮 以獲得呈粗製物形式之期望產物。藉由 棺田石夕膠層析純化此產 物，使用自0%至2% Me〇H之DCM/Me〇H梯度洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其眘〃 卫' 5丁兵貫知乾燥以獲得I · I g I34550.doc 200922567 期望產物。 LC/MS: MH+=557.9; rt=10_78分鐘。 B) l-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-(羥基甲基）吼啶-3-基]甲基}-3-(2-氟苄基）脲 按照在實例1步驟D)中所用程序，使用3.94 ml三溴化硼 處理1.1 g在先前步驟中所獲得化合物。
在藉由矽膠層析處理及純化後（使用自0°/〇至3% MeOH之 DCM/MeOH混合物洗脫）並蒸發至乾燥，獲得〇,9 g期望 醇。 LC/MS·· MH+=543.9; rt=10.17分鐘。 C) 曱烷磺酸[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯笨基）-3-({[(2-氟苄 基）胺基甲醯基]-胺基}曱基）D比啶_2_基]曱基酯 按照在實例6步驟A)中所用程序，使用溶於3〇 DCM 中之0，15 ml三乙胺及0.105 g曱烷磺醯氯處理〇5 g在先前 步驟中所獲得化合物。在處理及蒸發後，獲得〇 57 g期望 產物。 D)l-{[2-(疊氮基曱基）_6_(4_氣苯基）_5_(2,4_二氣苯基）吼咬_ 3-基]曱基}-3-(2-氟节基）腺 將0.57 g在先前步驟中所獲得化合物溶於2如中並 向其中添加G.178 g疊I化鈉。將該混合物在室溫下授㈣ 小時且隨後用U)〇ml蒸餾水及1〇〇〇11乙醚稀釋。醚相請 ⑹㈣碳酸氫鈉水溶液洗蘇、經他风乾燥、過渡並濃縮 至乾燥以獲得0.45 g期望產物。 1.35 分鐘 LC/MS: MH+=569.0： 134550.doc -62- 200922567 E) 胺基曱基）-6-(4-氣苯基）_5、（2,4_二氣苯基）〇比啶_ 3 -基]甲基} _ 3 - (2 -敗节基）脲 在乾燥氮氣氛中，將0.45 g在先前步驟中所獲得化合物 溶於10 ml THF中。添加0.207 g三苯基膦並將該反應介質 在至溫下攪拌1 2小時。隨後添加1 mi水並繼續再攪拌丨2小 時。在蒸發出溶劑後，將殘留物溶解於75 m丨蒸餾水及75 ml DCM中。有機相經Na2S〇4乾燥、過濾並在低壓下濃縮 以獲得期望產物。 藉由石夕勝層析純化此產物，使用〇%至7% Me〇H之 DCM/MeOH梯度洗脫。合併含有純化產物之各部分並對其 貫施乾燥以獲得〇. 1 5 g期望產物。 LC/MS(條件 〇: MH+=543.0; rt=9.24 分鐘。 F) ΛΜ[6-(4-氯苯基）_5_(2,4_二氣苯基）_3_⑴(2_氣节基）胺 基甲醯基]胺基}〒基）吡啶_2_基]甲基卜2_甲氧基乙醢胺 按照在實例2步驟E)中所用程序使用甲氧基乙醯氯來醯 化0.1 5 g在先前步驟中所獲得胺。 為此，使用溶於20 ml DCM中之88…三乙胺及〇 〇33 §醯 氣。在溶劑處理及蒸發後，回收到0· 1 g期望產物。 G) N-{[6-(4-氯笨基）.5_(2,4_二氯苯基）_3_({[(2_氟节基）胺 基曱醢基]胺基}甲基）。比咬_2_基]甲基}_2-經基乙醯胺 按照在實例5中所用程序，使用Q 18 ml三演化蝴處理〇」g 在先别步驟中所獲得化合物。在處理後，藉由石夕膠層析純 化該產物，使用〇〇/。至6% Me〇H2DCM/Me〇H梯度洗脫。 &併3有、、屯化產物之各部分並濃縮至乾燥。按照標準方法 134550.doc •63· 200922567 將游離鹼鹽化成氩氯酸鹽形式以獲得0.025 g期望產物。 LC/MS: ΜΗ+=601·0; rt=9.70分鐘。 實例8(表I之化合物18) 7V-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-{丨（羥基乙醯基）胺基] 甲基}咕啶-3_基]甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醢胺 A) N-{ [6-(4-氯苯基）-5-(2，4-二氣苯基）_2_{[(曱氧基乙酿 基）胺基]曱基}°比啶-3-基]曱基}-4-(三氟曱基）苯曱醯胺 使用與實例2步驟E)所述者相似的程序，自〇,4〇 g (胺基曱基）-6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）α比啶基]甲 基}-4-(三敗曱基）苯甲醯胺及〇_〇84 g曱氧基乙醯氣製備 0.35 g N-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-{[(甲氧基乙 醯基）胺基]甲基} °比啶-3 -基]曱基}-4-(三氟曱基）苯曱醯 胺。 B) #-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-{[(羥基乙醯基） 胺基]甲基}吡啶-3-基]甲基卜4-(三氟甲基）苯曱醯胺 將0.35 g在先前步驟中所獲得化合物溶於5〇爪丨dcm 中。在氮氣氛中及在-30°C下，緩慢地添加0 6 m丨三溴化硼 且隨後將該反應介質在室溫下攪拌12小時。添加1〇〇⑹蒸 餾水及100 ml DCM。有機相經Na2S〇4乾燥、過濾並在低 壓下濃縮以獲得期望產物。 藉由矽膠層析純化此產物，使用〇%至5% Me〇H之 DCM/MeQH梯度洗脫。合併含有純化產物之各部分並濃縮 至乾燥。&照標準方法將經此純化的游離驗鹽化成氫氯酸 鹽形式以獲得0.12 g期望產物。 I34550.doc -64 - 200922567 LC/MS(條件 D): MH+=622.0; 分鐘。 實例9(表I之化合物12) iV-{【6-(4·溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_G[2_(二曱基胺基）乙 基]胺基}甲基）吼啶-3-基】甲基卜4_[(三氟甲基）硫基】苯甲醢胺 將 0.61 g N，N-二甲基乙二胺及 〇.288 g k2C03 置於 20 ml 乙腈中。對該混合物實施回流且隨後向其中添加〇 5 g按照 與實例6步驟A)中所述者相似的程序所獲得曱烷磺酸丨6_(4_ 溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-3-[({4-[(三氟曱基）硫基]苯甲醯 基}胺基）曱基]°比咬-2-基}甲基酯。 將反應介質在回流下攪拌4小時並隨後在低壓下將其濃 縮至乾燥。使蒸發殘留物溶解於丨5〇 ml DCM及1 50 ml蒸館 水中。有機相經Na2S〇4乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得 呈粗製物形式之產物。藉由矽膠層析純化此產物，使用 0%至4%MeOH之DCM/MeOH梯度洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得呈鹼 形式之期望產物。按照標準方法，將純化產物鹽化成氫氯 酸鹽形式。獲得0.030 g期望氫氯酸鹽。 LC/MS: MH+=711.0; rt=7.58 min 〇 實例1〇(表II之組成20) #-{丨6-(4-溪苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-2_{【2_(二甲基胺基）己 氧基】曱基}吼咬-3-基】曱基}-4-[(三良f基）硫基】苯甲醯胺 將〇.1〇 g N，N-二甲基乙醇胺及〇.u g第三_丁醇鉀置於19 ml二噁烷中並將該混合物在室溫下搜拌2〇分鐘。 將〇,6 g按照與實例6步驟A)所述者相似的程序所獲得甲 134550.doc -65- 200922567 烷磺酸{6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-3-[({4-[(三氟甲基） 硫基]苯甲醯基}胺基）曱基]。比啶-2-基}甲酯溶於4 ml二噁烷 中且隨後添加至反應介質中。 在室溫下將該反應介質繼續攪拌12小時，隨後將該介質 蒸發至乾燥並使蒸發殘留物溶解於150 ml DCM及150 ml蒸 儲水中。 有機相經Na2S04乾燥、過濾並在低壓下濃縮以獲得產 物。 藉由矽膠層析純化此產物，使用經1小時30分鐘自〇〇/〇升 至3°/。MeOH之DCM/MeOH梯度洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得呈鹼 形式之期望產物。 按照標準方法將純化產物鹽化成氫氯酸鹽形式。獲得 〇·170 g期望氫氯酸鹽。 LC/MS : MH+=711.9; rt=8.73 min。 實例11(表II之化合物21) 丙基胺基甲酸丨6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）-3-({丨4-(三氟 甲基）苯甲醯基]胺基}甲基）吼啶_2_基]甲基酯 將〇·300 g在實例1步驟D)中所獲得化合物溶於1〇 ml DCM中並向其中添加〇 〇46 g異氰酸正-丙基酯。將該反應 介質在室溫下攪拌2小時且隨後添加1〇〇 mi蒸餾水及1〇〇 ml DCM。有機相用100 ml蒸餾水洗滌，經Na2s〇4乾燥，過滤 且隨後在低壓下濃縮以獲得0 400 g粗製產物。藉由矽膠層 析純化此產物’使用經1小時30分鐘自〇%至2% MeOH之 134550.doc •66- 200922567 DCM/MeOH梯度洗脫。 合併含有純化產物之各部分並對其實施乾燥以獲得〇.! 5 g期望產物。 LC/MS: MH+=693.8; rt=12.06 min 〇 實例12(表III之化合物26) #{丨2-(2-胺基乙氧基）-6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基户比咬_ 3-基】甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯胺 A) 6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-2-甲氧基煙腈 將12.6 g以與在申請案WO/2003 082 191 A1中所述者（實 例1步驟B)相似的程序所獲得6_(4·氣苯基）_5_(2,4_二氣苯 基）-2-氧代基-1,2-一氫°比。定-3 -曱腈溶於48 ml氣仿中。相繼 添加37.5 g碳酸銀及21 ml碘曱烷並在避光時將該混合物回 流12小時。在冷卻至室溫後，過濾該反應介質。濾液用水 洗滌、經NajO4乾燥、過濾並對其實施乾燥以獲得粗製產 物。 藉由矽膠層析自6-(4-氣苯基）_5_(2,4_二氣_苯基）_丨_甲基_ 2-氧代基-1,2-二氫吡啶_3_甲腈分離期望產物，使用經^】、 時自0%至1。/。之DCM//MeOH梯度洗脫。合併純化產物之各 部分並濃縮至乾燥。獲得4.33 g期望產物。 LC/MS: MH+=388.8; rt=12.28 min 〇 B) 氯苯基）_5_(2,4-二氣苯基）_2甲氧基〇比咬_3_基] 曱胺 將g在先前步驟中所獲得化合物溶於2〇〇址絕對乙醇 中。向此溶液中添加40 ml 2〇%氨水、49 mi蒸館水及提 134550.doc -67- 200922567 (spatulaful)拉尼錄。在與氫接觸後，劇烈地禮拌該介質直 至吸收到理論體積的氣體。 隨後藉由過濾來去除鎳。用絕對乙醇沖洗該固體並在低 壓下濃縮該濾液以獲得8.54 g粗製產物。 LC/MS:MH+=392.9;rt=7.53min。 C) N_{[M4_氯苯基)_5-(2,4-二氣苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）笨甲醯胺 將4.〇4§在先前步驟中所獲得產物溶於68mlDCM及2.39 g 4 一氟曱基苯曱酸中’向其中添加5.〇6三乙胺及1232 g pyBOP。在至’皿下攪拌3小時後，該反應介質用丨〇〇 蒸 餾水洗滌、經NasSO4乾燥、過濾且隨後蒸發至乾燥。 次用石夕膠對由此所獲得粗製殘留物進行純化，使用純淨 DCM洗脫H、時。合併各純化部分线其實施乾燥以獲得 5.0 g純化產物。 藉由急驟層析使用C18反相管柱對〇·5 §此產物等份實施 第二次純化，使用經1小時30分鐘自75/25至85/15之曱醇/水 混合物洗脫。合併含有純化產物之各部分並在低壓下濃縮 以獲得0.281 g期望產物。 LC/MS: MH+=564.8; rt=12.62 min。 D) N-{[6-(4-氯笨基）_5_(2,4_二氣苯基）_2_羥基d比啶_3_基] 曱基}-4-(三氟曱基）苯甲醯胺 將4.5 g在先前步驟純化一次之產物溶於2丨m丨乙酸中添 加21 ml氫溴酸並將該反應介質回流15分鐘。在冷卻至室 溫後，在0。(：下將反應介質傾倒至75 mi 1〇%氫氧化鈉水溶 134550.doc -68- 200922567 液中。 用15〇 Et〇Ac萃取水性相。自此所獲得有機相用⑽ ml蒸餾水、100 ml飽和NaC丨溶液洗滌，經Ν^〇4乾燥，過 濾並在低壓下濃縮。 獲得3.81 g期望產物。 LC/MS: MH+=550.8; rt=l〇.69 min 〇 E) N-({6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_[2_(1，3_二氧代 基-1，3-二氫-2Η-異吲哚_2_基）乙氧基]吡啶_3_基〉甲 基）-4-(三氟曱基）苯曱醯胺 將1 g在先前步驟中所獲得化合物溶於36 ml甲笨中。向 此溶液中添加2.0 g碳酸銀，繼而添加2 32 g N_(2_溴乙基 鄰笨二曱醯亞胺）。將該反應介質在回流下攪拌48小時且 隨後在冷卻至室溫後藉由過濾去除碳酸銀。濾液用丨5〇 ml 蒸餾水洗滌、經NasSO4乾燥、過濾且隨後在低壓下濃縮以 獲得1.31 g期望產物。 LC/MS: MH+=723.9; rt=12.81 min。 F) N-{[2_(2-胺基乙氧基）-6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基） 吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟曱基）苯甲醯胺 將0.74 g在先前步驟中所獲得化合物溶於6 5 m丨甲醇 中’添加0.06 ml單水合肼且隨後將該混合物回流24小時。 在冷卻至室溫後，對該反應介質實施乾燥。將殘留物溶解 於250如水及25〇 ml DCM中。使用25〇 ^1 1〇% HC1萃取有 機相。酸性水性相再次使用100 ml DCM洗滌且隨後用稀 氣氧化鈉驗化並用100 ml DCM萃取。 134550.doc -69- 200922567 有機相用100 ml飽和NaCl水溶液洗滌、經Na2s〇4乾燥、 過據且隨後在低壓下濃縮以獲得0.527 g期望粗製產物。 藉由急驟層析使用C1 8反相管柱對0.230 g此產物等份實 施純化，使用經1小時3 〇分鐘自60/40至90/1 0之甲醇/水混 合物洗脫《合併含有純化產物之各部分並在低壓下濃縮以 獲得0.069 g期望純化產物。 LC/MS: MH+=594.0; rt=8.55 min。 實例13(表III之化合物u) N-{[6-(4-氱苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-{2-丨（甲基磺醯基）胺 基]乙氧基}吼啶-3-基】甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯胺 將在實例12步驟F)中所獲得〇_4 g化合物溶於π ml DCM 中。向此溶液中添加0.1 ml三乙胺及〇 〇6 ml曱烷磺醯氣並 將該混合物在室溫下攪拌2小時。 用100 ml DCM稀釋該反應介質且隨後用丨〇〇 ml·餾水洗 滌。 有機相經Na2S〇4乾燥、過濾且隨後在低壓下濃縮以獲得 0.411 g粗製產物。藉由急驟層析使用c丨8反相管柱純化此 產物’使用經1小時自75/25至85/1 5之曱醇/水混合物洗 脫。 合併含有純化產物之各部分並在低壓下濃縮以獲得 0.275 g期望純化產物。 LC/MS: MH+=671.8; rt=11.83 min。 實例14(表III之化合物27) Ν-{[6·(4-氣苯基）-2-{2-[(環丙基羰基）胺基】乙氧基}_5_(2 4_ 134550.doc -70- 200922567 二氣苯基）β比啶-3-基】甲基卜4-(三氟甲基）苯甲醢胺 將0.300 g在實例丨2之F)中所獲得化合物溶於13 ml Dcm 中。向此溶液中相繼添加0.053 g環丙烷甲酸、0.25 mI三 乙胺及0.318 g pyBOP。將該反應介質在室溫下攪拌3小 時’且隨後添加100 ml蒸餾水及1〇〇 ml DCM。有機相用 100 ml蒸餾水洗滌、經Ν&3〇4乾燥、過濾且隨後在低壓下 濃縮以獲得0.5 0 0 g粗製產物。 藉由急驟層析使用Cl8反相管柱純化此產物，使用經1小 時自60/40至80/20之尹醇/水混合物洗脫且隨後保持 80/20，再洗脫1小時。合併含有純化產物之各部分並在低 壓下濃縮以獲得0.23 1 g期望純化產物。 LC/MS: MH+=661.9; rt=12.09 min。 下文表I、II及III表明上文所製備化合物以及藉由相似製 備方法所製備化合物的特徵。 因此，下表闡述本發明之若干化合物的化學結構及物理 性質。 在下表中，nC3H7及iC3H7分別代表丙基及異丙基。 134550.doc 200922567 性質。 在下表中’ 11C3H7及iCsH?分別代表丙基及異丙基。
表I
Ki
化合物 編號 鹽 製備 依據 <Aik) m Y z Ri Ha! rt (min) MH+ LCMS 條件 1 HCI 實例2 m-0 -CO-nC3H7 H Br 12,35 709,9 A 2 HCI 實例2 m = 0 -CO-CH2.OCH3 H Br 12.03 711.9 A 3 HC1 實例5 maO -co-ch2oh -^V H Br 11.21 698.0 A -72- 134550.doc 200922567
5 HC1 實例1 Π3 = 0 H Br 12.65 815.9 A 6 HC1 實例1 m^O -}〇fF H Br 20.84 829.9 B 7 / 實例1 m =*0 *S〇2-CHj Άν H Br 19,25 717.9 B 8 HC1 實例3 m-0 -CO-NH-nC3H7 H Br 19.73 725.0 B 9 / 實例3 m = 0 -〇〇-nh〇 -l^k H Br 20.57 759.0 B 10 / 實例3 m = 0 -CS-NH-nC3H7 _°>-〇+F H Br 19、9 708.9 B 134550.doc -73- 200922567
12 HQ 實例9 m« [ 且 Alk，= (CH^ H Br 7.58 711.0 A 13 HC1 實例6 m = ϊ 且 Alk，= (CH2h -OH H ch3 Br 8.35 665.9 A 14 HCI 實例6 m= t 且 AUc，= (CH2) -co-nh2 ch3 Br 8.36 678.9 A 15 HC1 實例6 m = 1 且 AUc’ = (CH^ -so2-ch3 ch3 Br 8,71 727.9 A 16 HCI 實例5 m=0 -CO-CHjOH H Cl 1K08 653.9 A 17 HCI 實例7 m=0 -co-ch2oh 1又4 F H Cl 9.70 601.0 A 134550.doc 74- 200922567
18 HC1 實例8 m=0 -CO-CH2OH H a 1,94 622.0 D 19 HCI 實例8 m=0 -CO-(CH2)2-OH H Cl IM 636.0 D
表II
化合物 編號 鹽 製備 依據 m及 Aik' Y Z tr (min) MH+ LCMS 條件 20 HCI 實例10 ηι= 1 且 Alk’《 (CHzh -N(CH3)2 Μ 8.73 711.9 A 21 / 實例 m = 0 -CO-NH- nC3H7 12.06 693.8 A 134550.doc 75- 200922567
表III /γ (Alk')m Ο
化合物 編號 鹽 製備 依據 m 及 V z rt (min) MH+ LCMS 條件 22 I 實例13 m = 1且 A!k' = (CH2)2 -nh-so2-ch3 ;祷 11.83 671.8 A 23 / 實例13 m=l且 Alk’ = (CH2>3 -nh-so2-ch3 — H 11.8S 686.0 A 24 / 實例13 m = 1且 Alk，= (CH2)2 •NH-SOriC3H7 _V〇tF H 20,03 700,0 B
76- 134550.doc 200922567
25 / 實例13 1且 Alk = (CH2)2 •NH-SCVCHj 12.19 703.8 A 26 / 實例12 1且 AJk-(CHA -nh2 - S F 8.55 594,0 A 27 / 實例14 m= 1且 Alk = (CH2)2 -NH-C〇-<^] 12.09 661,9 A 化合物3、13至19之NMR分析在下文中給出： 化合物3 RMN!H : DMSO-d6 (250 MHz) δ (ppm): 3,91 : s : 2H ; 4,64 : d : 2H ; 4,70 : d : 2H ; 7,25 : d : 2H ; 7,34 : d : 1H ; 7,47 : dd : 1H ; 7,51 : d : 2H ; 7,66 : d : 1H ; 7,71 : s : 1H ; 7,84 : d : 2H ; 8,01 : d : 2H ; 8,41 : t: 1H ; 9,30 : t: 1H. 化合物13 RMN'h : DMSO-d6 (250 MHz) δ (ppm): 3,00 - 3,14 : m : 3H ; 3,29 - 3,54 : m : 2H ; 3,76 - 3,96 : m : 2H ; 4,62 : d : 2H ; 4,74 - 5,09 : m : 2H ; 5,37 : si : 1H ; 7,28 7,41 : m : 3H ; 7,46 - 7,61 : m : 3H ; 7,71 ： d : 1H ; 7,86 : d : 2H ; 7,90 : s : 1H ; 8,12 : d : 2H ; 9,53 : t: 1H ; 9,69 : si: 1H. 化合物14 RMN*H : DMSO-d6 (250 MHz ) δ (ppm) : 3,05 : s : 3H ; 3,94 - 4,29 : m : 2H ; 4,62 : d : 2H ; 4,80 - 5,08 : m : 2H ; 7,29 : d : 2H ; 7,35 : d : 1H ; 7,46-7,58 : m : 3H ; 7,71 : d : 1H ; 7,77 : s : 1H ; 7,86 : d : 2H ; 7,90 : s : 1H ; 8,04 : s : 1H ; 8,11 ： d ： 2H ; 9,52 : t: 1H ; 9,74 : si: 1H. 化合物15 RMN^ ; DMSO-de (250 MHz ) δ (ppm) : 3,05 : s : 3H ; 3,11 : s : 3H ; 3,81 - 3,93 : m : 4H ; 4,63 : d : 2H ; 4,88 - 5,14 : m : 2H ; 7,30- 7,40 : m : 3H ; 7,45 - 7,59 : 134550.doc -77- 200922567 m : 3H ; 7,70 : d : 1H ; 7,85 : s : 1H ; 7,89 : d : 2H ; 8,14 : d : 2H ; 9,57 : t: 1H ; 10,28 : si: 1H. 化合物16 RMNlH : DMSO-d^ (: 250 MHz ) δ (ppm): 3,91 : s : 2H ; 4,65 : d : 2H ; 4,71 : d : 2H ; 7,26 - 7,42 : m : 5H ; 7,47 : dd : 1H ; 7,67 : d : 1H ; 7,71 : s : 1H ; 7,84: d : 2H ; 8,01 : d : 2H ; 8,41 : t: 1H ; 9,30 : t: 1H. 化合物17 RMN*H : DMSO-dg (250 MHz ) δ (ppm) : 3,90 : s : 2H ; 4,21-4,31 : m : 2H ; 4,35 - 4,43 : m : 2H ; 4,60 : d : 2H ; 6,58 : si : 1H ; 6,68 : si : 1H ; 6,98 - 7,18 : m : 2H ; 7,33 : s : 7H ; 7,50 : dd : 1H ; 7,58 : s : 1H ; 7,7〇 : d : 1H ; 8,38 : t: 1H. r-: 化合物18 RMNlH : DMSO-d$ (250 MHz ) δ (ppm) · 3,91 : d : 2H ; 4,66 : d : 2H ; 4,71 : d : 2H ; 5,66 : t: 1H ; 7,26 - 7,43 : m : 5H ; 7,47 : dd : 1H ; 7,67 : d : 1H ; 7,70 : s : 1H ; 7,88 : d : 2H ; 8,09 : d : 2H ; 8,42 : t: 1H; 9,34 : t: 1H. 化合物19 RMN^ : DMSO-de (250 MHz ) δ (ppm) : 2,36 : t: 2H ; 3,66 : t : 2H ; 3,72 -3,85 : m : 2H ; 4,65 : t: 2H ; 7,27 - 7,42 : m : 5H ; 7,44 : dd : 1H ; 7,64 - 7,71 : m : 2H ; 7,88 : d : 2H ; 8,10 : d : 2H; 8,42 : t: 1H ; 9,35 : t: 1H. 式（I)化合物在由 M. Rinaldi-Carmona 等人（FEBS Letters, 1994, 350, 240-244)所述試驗條件下對€8,大麻素受體顯示 k/ 十分良好的活體外親和性（IC5(^5.1(T7M)。 如 M, Bouaboula等人，J· Biol. Chem.，1995，270，13973-13980 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol· Exp. Ther., 1996，278，871-878 及 M. Bouaboula 等人，J. Biol. Chem., 1997, 272，22330-22339 中所述，式（I)化合物之拮 抗性質係藉助腺苷酸環化酶抑制模型中所獲得結果加以證 實。 本發明之化合物與存於腦中之CB〗受體的相互作用可在 134550.doc • 78- 200922567 小鼠中於靜脈内注射或口服投與後籍助[3H]_CP5594〇離體 結合測試加以測定，如在M Rinaldi_Carm〇na等人，febs
Letters, 1994，350，240-244及 M. Rinaldi-Carmona 等人，
Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947 ；M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004, 310，905-914 中所 述。 本發明之化合物與存於外周之CBl受體的相互作用可籍 助在口服投與後CP55940對胃腸運輸之抑制作用恢復的測 试加以測定，如M. Rinaldi-Carmona等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2004, 310, 905-914 中所述。 式（I)化合物可用作藥物。 因此，根據本發明之另一態樣，本發明之目標係用於人 或獸醫之藥物，其包含式（I)化合物或其加成鹽與醫藥上可 接受之酸。 因此’在人或動物（尤其是哺乳動物，以非限制性方式 包括狗、貓、馬、牛及羊）中本發明之化合物可用於治療 或預防與CB丨大麻素受體相關之疾病。 舉例而s (且以非限制方式），式⑴之化合物可用作精神 藥物，尤其用於治療精神疾病，包括焦慮、抑鬱、心境障 礙、失眠症、譫妄症、強迫症、一般精神病、精神分裂 症、多動兒童之注意力缺陷及多動障礙（AHD)以及用於治 療與精神藥物使用相關之病症，尤其在藥物濫用及/或藥 物依賴（包括酒精依賴及煙鹼依賴）之情況下。 本發明之式⑴化合物可用作治療偏頭痛、緊張、源於心 134550.doc -79- 200922567 理之疾病、恐慌發作、癲癇症、運動失調症（尤其是運動 障礙或帕金森氏症（ParkinsGn，s disease)、震顫及肌張力障 礙）之藥物。 本發明之式（I)化合物亦可作為藥物用於治療記憶障礙、 認知障礙，尤其用於治療老年性療呆與阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)以及用於治療注意力或警覺障礙。 此外，式（I)之化合物可作為神經保護制於治療局部缺 血、頭顧知傷及治療急性或慢十生神經退化性疾，病·包括舞 蹈症、亨庭頓氏舞蹈症（Huntingt〇n,s cWa)及t〇u靖球 候群。 本發明之式⑴化合物可作為藥物用於治療疼痛：神經性 疼痛、急性外周神經性疼痛、源於炎症之慢性疼痛、由抗 癌治療引起之疼痛。 本發明之式⑴化合物可在人錢醫中作為藥物用於預防 及治療食欲障礙、嗜好障礙(對糖、碳水化合物、藥物' 酒精或任何促進食欲的物f)及/或進食行為障礙，尤 胖症或貪食症，以及用於治療Π型糖展病或非騰 島素依賴性糖尿病且用於户 、 姨
%、曰八韦及代謝症候群。因 此’本發明之式⑴化合物 U 關之風險，尤其是4管風險。〜療肥胖症及與肥胖症有 本發明之式⑴化合物可作為藥物用於治療及預防 月腸失,周症、腹瀉、潰殤區吐 '、預防 酒精源或非酒精之肝病（例如 ” H症、源自 臟脂肪變性及脂肝炎）· 又硬化、纖維化、肝 及月曰肝炎），以及源自内分泌之病症、心血管 134550.doc -80- 200922567 病症、低血壓、動脈粥樣硬化、出血性休克、敗血性休 克、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、雷諾症候群 (Raynaud syndrome)、青光眼、生育障礙、早產、中止懷 孕、炎症現象、免疫系統疾病（尤其是自身免疫及神經炎 性疾病，例如，類風濕性關節炎、反應性關節炎）、可導 致脫髓鞘作用之疾病、多發性硬化、《染性及病毒性疾病 (例如，腦炎、中風）；以及作為藥物用於抗癌性化學治 療、用於治療格-巴二氏症候群（GuiUain_Barr0 syndr〇me) 及用於治療骨病及骨質疏鬆症。此外，本發明之式⑴化合 物可因其保護作用而用於預防藥物引起之心臟毒性。 根據本發明，式⑴化合物尤其可用於製備用於下列之藥 物：用於箱15女.、二人τ.丄.
及戒斷，尤其是酒精依賴 '尼古丁依賴 戒斷；急性或慢性神經退行性疾病。
根據本發明之一個態樣，^ 其醫藥上可接受之鹽的用途 本發明係關於式⑴之化合物 ^，其用於治療上述病症及 134550.doc -81 · 200922567 按照本發明另—態樣，本發明係關於包含本發明化合物 :為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑 里之至乂種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受 之鹽以及至少一##藥上可接受之賦形劑。 該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與方式選自彼等熟習 該項技術者習知之常用賦形劑。 本發明之醫藥組合物可包含式⑴化合物以及一種(或多 種）可用於治療上述病症及疾病之其他活性成份。 一:此’本發明之目標亦為包含本發明之式⑴化合物以及 多種）選自下列治療劑類別之一的活性成份的醫藥 大麻素CB,受體之另一枯抗劑或變構調節劑； '大麻素CB2受體調節劑； '血管緊張素11 AT〗受體拮抗劑； ~ 轉化酶抑制劑； " 鈣拮抗劑； - 利尿劑； ' β-阻斷劑； • 抗高血脂劑或抗高膽固醇血症劑； ~ 抗糖尿病劑； '另一抗肥胖劑或作用於代謝病症之藥劑； 尼古丁促效劑或部分尼古丁促效劑； _抗抑鬱劑、抗精神病劑或抗焦慮劑； ' 抗癌劑或抗增殖劑； 134550.doc -82- 200922567 -類鵝片拮抗劑； 以及： •改良記憶之藥劑； -用於治療酒精中毒或戒斷症狀之藥劑 -用於治療骨質疏鬆症之藥劑； _非類固醇或類固醇抗炎劑； 抗感染劑； 鎮痛劑；
• 千喘劑。 根據本發明再'態樣，式⑴化合物或其醫藥上可 鹽或其溶劑合妨j月H 接又之 釗σ物及另一經組合之活性成份可同 隨時間依序投與。 早獨或 術δ吾同時使用”意指投與包含於相同醫藥 明組合物之化合物。 '中之本發 術2 ’早獨使用”意指同時投與本發明組合物之兩種化合 物，每一皆包含於單獨醫藥形式中。 術語”隨時間依序使用”意指依序投與包含於一種醫藥形 士中：本發明組合物之第一化合物，及隨後投與包含於‘ 醫藥形式中之本發明組合物之第二化合物。在此情況 下杈與本發明組合物之第一化合物與投與本發明組合物 之第一化合物之間的時間一般不超過24小時。 在、二口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、局部、 氣官内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中， 上述式（I)活性成份或其可能的鹽可作為與標準醫藥賦形劑 134550.doc -83 - 200922567 之混合物以單位投與形式投與人或動物以預防或治療上述 病症或疾病。
適宜之單位投與形式包括：口服途徑形式（例如，錠 劑、軟質或硬質凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮 液）、舌下、口腔、氣管内、眼内及鼻内投與形式、藉由 吸入投與之形式、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與 形式、直腸投與形式及植入。就外敷施用而言，可以乳 霜、凝膠、潤發脂或化妝水使用本發明之化合物。 舉例而§，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式 可包含下列組份： 本發明化合物 5〇·〇毫克 甘露醇 克斯卡美羅斯納鹽 223.75毫克 6.0毫克
(Sodium croscarmellose) 玉米殿粉 羥丙基曱基纖維素 15.0毫克 2.25毫克 硬脂酸鎂 3 .〇毫克 經由口服途徑，每天所投與之活性成份的劑量可自〇〇1 至100 mg/kg、較佳〇.〇2至50 mg/kg以一或多劑量攝取。 可能存在特殊情況，其中更高或更低劑量亦適宜；該等 劑里並不背離本發明之範圍。根據通常實踐，適於每一患 者之劑量係由醫生根據投與方式及該患者之體重及反應而 定。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於一種用於治療上 134550.doc • 84 - 200922567 述病狀之方法，其包括投與患者有效劑量之本發明化合 物。 i 134550.doc -85-

Claims (1)

  1. 200922567 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：
    其中： -Q代表氧原子、硫原子或基團_NR^，其中1代表氫原 子或基團（c〗-c4)烷基； -Z代表基團 _N(R3)XR4、_N(R3)c〇〇R5 或 _〇c〇n(R3队； -X代表基團-CO-、-so2-、-CON(R6)-或-CSN(R6)-; -R3代表氫原子或基團（CrCd烷基； -R4代表： •基團（C^Cio)烷基，其未經取代或經基團cf3取代； .非芳香族（CrC^2)碳環基團，其未經取代或經選自基團 (<^-(：4)炫基、經基、（Ci_C4)院氧基、（Ci_c4)烧硫基或氰 基之相同或不同取代基取代一次或多次； .含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基 團’其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取 代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci-CJ烷基、羥 基、二氟曱基、（Ci_C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、（CrC4)烷硫基、氰基、硝基及氧代基； .叫丨嗓基’其未經取代或經鹵素原子、基團（C1_C4)烷 基、二氟曱基、羥基、（CrCU)烷氧基、三氟甲氧基、三 134550.doc 200922567 氣甲硫基、（c^c：4)烷硫基、氰基或硝基取代； •四氫萘基；萘基； •苯并嘆吩基或苯并呋喃基； •苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或 多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、 三氣甲基、三氟甲氧基、羥基、（Ci_C4)烷氧基、（c丨_c4) 烧硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、（Ci_C4)烷醯基、苯 基或基團 S(〇)nAlk ' 0S(0)nAlk或 NR7R8 ; .苯并二氧基； .笨氧基亞甲基或1_苯氧基伸乙基，該等苯基未經取代 或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係 選自齒素原子、基團（Cl_C4)烷基、三氟曱基、三氟曱氧 基、羥基、（C丨-C4)烷氧基、（C〗-C4)烷硫基、三氟甲硫 基、氰基、硝基、（CVC4)烷醯基、苯基或基團 S(0)nAlk、0S(0)nAlk或NR7R8 ;該等亞甲基或伸乙基未 經取代或經選自基團（q-C4)烷基之相同或不同取代基或 經（C 3 - c 7 )環烧基取代一次或多次； .苯基壞丙基該苯基未經取代或經相同或不同取代基 取代一次或多次’該等取代基係選自鹵素原子 '基團 (C「C4)烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、羥基、（C丨-c4)烷 氧基、（Cl-C4)院硫基、三氟甲硫基、氰基、硝基、（Ci_ C4)烷醯基、苯基或基團 S(0)nAlk、〇s(〇)nAlk或 NR7R8 ; .(Ci-C2)伸烧基’其經一個或兩個選自下列之相同或不 同取代基取代： 134550.doc 200922567 (1)C3_CU非芳香族碳環基團，其未經取代或經相同或不 同基團（C】_c4)烷基取代一次或多次； (ii) 苯基’其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基 取代’該等取代基係選自鹵素原子、基團（d-C4)烷基、 經基、三氟甲基、（c丨_c4)烷氧基、（(VC4)烷硫基、三氟 曱氧基、三氟甲硫基、（Cl_C4)烷醯基、氰基、硝基、苯 基或基團 S(〇)nAlk、0S(0)nAlk 或 NR7R8 ; (iii) 含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基 團’其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取 代’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、羥 基、三I甲基、（C!-C：4)烷氧基、三氟甲氧基 '三氟曱硫 基、（G-C4)烷硫基、氰基或硝基； •而且，當X代表基團-CON(R6)-或-CSN(R6)-時，r4可代 表基團（C^-C：6)烷醯基或苯甲醯基或苄基羰基，該等基團 之苯基未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取 代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C1_C4)烷基、三 氟甲基、三氟甲氧基、羥基、（Cl，C4)烷氧基、（C〗_C4)烷 硫基、二氟甲硫基、氰基、硝基、（Ci_C4)烷醯基、苯基 或基團 S(0)nAlk、0S(0)nAIk或 NR7R8 ; -I代表苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一 次或多次，該等取代基係選自鹵素原子或基團（Ci_c4)烷 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(c丨·C4)烷氧 基、（c,-c4)烷硫基、三氟甲硫基、基團s(〇)nAik、 〇S(0)nAik或 NR7R8 ; 134550.doc 200922567 -R6代表氫原子或基團（Cl_C4)烷基； -或R4及R0與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氧、 硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團，其未經 取代或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代 基係選自基團（CrC4)烷基；基團（q-c：4)烷醯基；基團 NR7RS或CONH、笨基；該苯基未經取代或經相同或 不同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（CVC4)烷基、（C丨-C4)烷氧基或三氟甲基、（Ci· CO院硫基、三氟甲氧基、三氟曱硫基或基團 〇S(0)nAlk、S(0)nAlk或 NR7R8 ; -R·7及Rs彼此獨立地代表氫原子、基團（C「c4)烧基或者尺7 及Rs與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氮、氧或 硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基團； -Ar,及Ah彼此獨立地代表未經取代或經相同或不同取代 基取代一次或多次之苯基’該等取代基係選自鹵素原 子、基團（CVCO烷基、（Ci-C6)烷氧基、（CVC6)烧硫基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基、基 團 S(〇)nAlk、OS(0)nAlk或 NR7R8 ; -Y 代表基團-Rr、-OR5，-N(R3,)X，R4,、-N(R3,)COOR5,、 -NR7.R8,、-CON(R3,)R5,、-CSN(R3.)R5,、-c(o)r2.、 -C(〇)-〇-R2·、-S02R2.、-S02N(R3.)R5 或-〇c〇N(R3.)R5.; -Ri’代表基團-CN或可能含有選自氮、氧及硫之第二雜原 子的含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基 團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基或經 134550.doc 200922567 氧代基取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4) 烷基、羥基、三氟甲基、（Cl-C4)烷氧基、三氟甲氧基、 三氟甲硫基、（CVC4)烷硫基、氰基、硝基； 代表基團-CO-、-S〇2-、_C0N(R6,)_4 _CSN(R6,)_ ; _尺2_代表： .基團（C丨-c丨〇)烷基，其未經取代或經選自Cf3、（Ci_C4) 烧氧基及羥基之取代基取代； .非芳香族（Cs-Ci2)碳環基團’其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（C〗-C4)烷基、羥基、三氟甲基' (Ci_c4)烷氧 基， •苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或 多次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、 三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、硝基、（Ci_c4)烷氧基、 (C丨-c4)烷硫基、三氟曱硫基、s(〇)nAlk4〇s(〇)nAik ; •苄基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或 多次，該等取代基係選自齒素原子、基團（C1_C4)烷基、 一氟甲基、二氟曱氧基、氰基、硝基、烷氧基、 (C丨-C4)烷硫基、三氟曱硫基、s(〇)nAlk4〇s(〇)nAik ; -R3’代表氫原子或基團（Ci_c4)烷基； 代表： .基團（CrC^o)烷基，其未經取代或經基團CF3取代； .非芳香族（C3_C12)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代-次或多次，該等取代基係選自基團^ 134550.doc 200922567 a)烷基、羥基、函素原子、三氟曱基、（CVC4)烷氧 基、（C1-C4)烧硫基或氛基 .含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基 團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取 代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、羥 基、二氟甲基、（C〗-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、（C〗-C4)烷硫基、氰基、硝基及氧代基； .吲哚基’其未經取代或經鹵素原子、基團（Cl_C4)烷 基、三氟甲基、羥基、（c丨-c4)烷氧基、三氟曱氧基、三 敦甲硫基、（G-C4)烷硫基、氰基或硝基取代； .四氫萘基；萘基； -苯并°塞吩基或苯并咳喃基； .苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或 多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、 三氟甲基、三氟曱氧基、羥基、（C丨-C：4)烷氧基、（C|_C4) 烧硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、（Cl_C4)烷醯基、苯 基或基團 S(0)nAlk、〇S(〇)nAlk或 NR7R8 ; •苯并二氧基； •苯氧基亞甲基或1-苯氧基伸乙基，該等苯基未經取代 或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代基係 選自鹵素原子、基團（Ci-CJ烷基、三氟甲基、三氟甲氧 基、羥基、（C丨-C4)烷氧基、（C丨-C4)烷硫基、三氟甲硫 基、氰基、硝基、（CVC4)烷醯基、苯基或基團 S(C))nAlk、0S(0)nAlk或NR7R8 ;該等亞曱基或伸乙基未 134550.doc 200922567 經取代或經基團（Cl_C4)烷基或經π”。）環烷基取代一次 或多次； .苯基環丙基，該苯基未經取代或經相同或不同取代基 取代一次或多次，該等取代基係選自齒素原子、基團 (CVC4)烧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、（C|_C4)院 氧基、（C丨-C4)烷硫基、三氟曱硫基、氰基、硝基、（C1_ C4)烷醯基、苯基或基團s(0)nAlk、〇s(〇)nAik或 NRy'Rs'; (C〗-C2)伸烷基，其經一個或兩個選自下列之相同或不同 取代基取代： ⑴Cs-Cu非芳香族碳環基團，其未經取代或經基團（Cl· C4)烧基取代一次或多次； (11)苯基，其未經取代或經一個或多個相同或不同之取代 基取代，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷 基、羥基、三氟甲基、（Cl_C4)烷氧基、（Ci_c4)烷硫基、 三氟甲氧基、三氟甲硫基、（Ci_C4)烷醯基、氰基、硝 基、苯基或基團 S(0)nAlk、〇S(〇)nAlk 或 NR7,R8.; (ni)含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基 團，其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取 代’遠等取代基係選自-素原子、基團（c〗_⑸院基、經 土 一氟甲基、（C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基（C!-C4)烧硫基、氰基或硝基； •、而且，當X1代表基團_C〇N(R6.)_或_csn(r6)_時，尺4可 代表基團（C^-C：6)烷醯基或苯曱醯基或苄基羰基，該等基 I34550.doc 200922567 團之苯基未經取代或經相同或不同取代基取代，該等取 代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、三氟曱基、三 氟甲氧基、經基、（C丨_(：4)烷氧基、（Cl-C4)烷硫基、三氟 曱硫基、氰基、硝基' (C1_C4)烷醯基、苯基或基團 S(0)nAlk、0S(0)nAlk 或 NR7,R8.; -r5,代表： .氫原子； •基團（Cl_Ci〇)烷基’其未經取代或經基團CF3取代； .非芳香族（C3_C,2)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基或（Ci_c4)烷氧 基； .苯基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或 多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團（c]_c4)燒基、 三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、硝基、（Ci_C4)烷氧基、 (Ci-C4)烷硫基、三氟甲硫基、S(〇)nAlk、〇s(〇)nAlk或 ΝΚ·7*Κ·8_， -或Rr及R5.與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團，其 未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等 取代基係選自齒素原子、三氟甲基、基團（Ci_c4)烷基、 苯基或基團NR7,R8·、基團CONR7,R8,;該基團（CVC4)烷 基未經取代或經三氟甲基取代；且該苯基未經取代或經 下列取代—次或多次：鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、 134550.doc 200922567 (Cl-C4)烷氧基、三氟曱基、（C】-C4)烷硫基、三氟甲氧 基、二氣甲硫基、〇S(〇)nAlk或S(0)nAlk ; _Κό_代表氫原子或基團（CVC4)烷基； -或R4.及R6.與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基图，其 未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等 取代基係選自基團（Ci_C4)烷基、苯基、鹵素原子、羥 基、三敗甲基、（C丨-C：4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、（CVC4)烷硫基、氧代基、（Ci_c4)烷醯基、nh•或 CONRrR8.;該基團（Ci_C4)烷基未經取代或經三氟甲基取 代；且該苯基未經取代或經相同或不同取代基取代—次 或多次’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷 基、（Cl-C：4)烧氧基、三氟甲基、（C〗_C4)烧琉基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、〇S(〇)nAlk或S(0)nAlk ; -R7,及Rs_彼此獨立地代表氫原子、基團（Ci_C4)烷基或者 Rr及Rs，與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氮、氧 或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基團， -Aik代表直線型或具支鏈（Cl_c7)烷基； -Aik’代表直線型或具支鏈（Cl_c5)烷基； -η代表〇、1或2 ; -k代表〇或1 ; -m代表〇或1 ; 呈鹼或酸加成鹽形式。 2_如請求項1之式（I)化合物’其特徵在於該等化合物（I)對 134550.doc 200922567 應於下列化合物： -式（IA〗）化合物，其中γ代表基團_c(0)R2,; -式（IB,)化合物，其中γ代表基團_s〇2R2,; -式（1C!)化合物，其中γ代表基團_c〇n(R3.)R5,; -式（ID!)化合物，其中γ代表基團_(^^3,尺5,; 式（IE!)化合物，其中γ代表基團/⑴)…·^,; •式（IF〗）化合物，其中γ代表基團_NR7,r8,; -式（IJ!)化合物，其中γ代表基團_〇R5,; ί -式（IM,)化合物，其中γ代表基團_Rr; 其中k代表1，Q代表基團NRl，Ri較佳為氫原子或甲基， Alkf代表直線型（CrC4)烷基且其他取代基係如在請求項^ 中所定義； 呈驗或酸加成鹽形式。 3.如請求項2之化合物，其特徵在於R2,、R3,、R5,、尺7及1 具有下列定義： -Rr代表： -基團（CVCw)烷基，其未經取代或經選自烷 氧基及羥基之取代基取代； -非芳香族（C^Cu)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（C丨-C4)烷基、（Cl_C4)烷氧基、羥基及三氟甲 基； 苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 -人，該等取代基係選自鹵素原子、基團（C丨烷基、三 134550.doc 10- 200922567 氟甲基、三氟f氧基、（Ci_C4)烷氧基、（Ci_C4)烷硫基及 三氟甲硫基； -节基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 么°亥等取代基係選自鹵素原子、基因（CrCJ烷基、三 氟甲基、三氟甲氧基、（C丨-C4)烷氧基、（Cl-c4)烷硫基及 三氟甲硫基； -R3,代表氫原子或基團（Ci_C4)烷基； -R5.代表： -氣原子； -基團（Ci-CM)烷基，其未經取代或經基團cf3取代； -非芳香族（Cs-C!2)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自函素原 子、基團（C1-C4)烷基、羥基、三氟甲基、（c丨_c4)烷氧 基； -苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、三 氟甲基、二氟曱氧基、（Cl_C4)烷氧基、烷硫基或 三氟甲硫基； -Rr及Ry與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氧、 硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團，其未經 取代或經選自鹵素原子、三氟曱基或基團（Ci_C4)烷基之 相同或不同取代基取代一次或多次，該基團（Ci_C4)烷基 未經取代或經三氟甲基取代； -Rr及R8,彼此獨立地代表氫原子或基團（CVC4)烷基，或 134550.doc 200922567 者Rr及R8,與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氮、 氧或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基團I 呈鹼或酸加成鹽形式。 4. 如請求項2及3任一項之式⑴化合物，其特徵在於該等化 合物對應於式（IA,)、（IBl)、（ICi)及（IJ〇之化合物；^ 呈鹼或酸加成鹽形式。 5. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於該等化合物⑴對 應於下列化合物： 式㈤2)化合物’其中Y代表基團·S〇2R2 ; -式（ic2)化合物，其中γ代表基團; -式（IF2)化合物，其中γ代表基團七^ ; -式（Π2)化合物’其中γ代表基團_〇r5,; -式（IK2)化合物，其中γ代表基團_s〇2N(R3 )R5 ; 其中k代表1，Q代表氧原子，Aik，代表直線型烷 基且其他取代基係如在請求項1中所定義； 呈驗或酸加成鹽形式。 6. 如請求項5之化合物，其特徵在於R2,、I、、心及心 具有下列定義： 8 -Κ·2'代表： -基團（CrC^o)烷基，其未經取代或經選自Cf3、烷 氧基及羥基之取代基取代； (CyC,2)非芳香族碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自函素原 子、基團（C丨-C4)烷基、羥基、三氟甲基、（Ci_C4)烷氧 134550.doc 12 200922567 基； -苯基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次，该等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、三 氣甲基、二氟甲氧基、（CrCd烷氧基、（c】-c4)烷硫基及 二乱甲硫基； -R3·代表氫原子或基團（Ci_c4)烷基； -R5.代表： -氫原子； -基團（CrCM)烷基，其未經取代或經基團取代； -非芳香族（C^-Cu；)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自函素原 經基、三氟甲基或（Cl_C4)烷氧 子、基團（CVC4)烷基、 基； 苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多
    三氟甲硫基；
    未經取代或經三氟甲基取代； 〃于、基團（CrCd烷基或者 起構成可能含有選自氮、氧
    R7i及R8’與其所連接氮原子一 I34550.doc -13 - 200922567 或硫原子之另一雜原子的4至8原子飽和雜環基團， 呈驗或酸加成鹽形式。 7. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於該等化合物 應於下列化合物： ' -式（IA3)化合物，其中Y代表基團_c(〇)r2,; -式（ib3)化合物，其中γ代表基團·8〇2,Κ2,; -式（IC3)化合物，其中Υ代表基團_(3〇>4(113,；)1^5,; -式（IF3)化合物，其中γ代表基g|_NR7.R8,; -式（IH3)化合物’其中Y代表基團-叫!^,)^，^,; -式（Ij3)化合物，其中Y代表基團-0R5,; -式（IM3)化合物，其中γ代表基團_Rr; -式（IL3)化合物’其中γ代表基團_oc〇n(r3,；)r5,; 其中k代表〇，m代表0或1 ’ Q代表氧原子，Aik’代表直線 型（C2_C：4)烧基且其他取代基係如在請求項1中所定義； 呈驗或酸加成鹽形式。 8. 如請求項7之化合物，其特徵在於Rr、r2·、R3,、R4、 R5,、R6,、R7.、R8，及X，具有下列定義： -Rr代表可能含有選自氮、氧及硫之第二雜原子的含 氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基團，其 未經取代或經一個或多個相同或不同取代基或經氧代基 取代’該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、 經基、二氟甲基、（CVC4)烧氧基、三氟甲氧基、三氟甲 硫基、（Cl-c4)烷硫基； X'代表基團-CO-、-S02-、-CON(R6,)-或-CSN(R6.)-; I34550.doc -14- 200922567 -R2'代表： -基團（eve,。)烧基，其未經取代或經選自cf3、（Ci_c4)炫 氧基及羥基之取代基取代； -非芳香族（CyCu)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自_素原 子、基團（C]-C4)烷基、羥基、三氟甲基或（Ci_c4)烷氧 基； 笨基，其未經取代或經選自鹵素原子、基團（Cl _C4)烧 基、三氟甲基、三氟曱氧基、（Ci-c4)烷氧基、（Cl_c4)烷 石爪基及二氟曱硫基之相同或不同取代基取代一次或多 次； -R3·代表氫原子或基團（Cl_C4)烷基； -Rr代表： -基團（C^-Cm)烷基’其未經取代或經基團cf3取代； -非芳香族（C^C,2)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自基團（C1_ C4)烷基、羥基、鹵素原子、三氟甲基或（Ci_c4)烷氧 基； -含氧、含硫或含氮之3至8原子飽和或不飽和雜環基團， 其未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取代，該 等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_C4)烷基、羥基、三 氟甲基、（Ci-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱硫基、 (C i - C4)烧硫基或氧代基； -笨基’其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 134550.doc -15- 200922567 ， 次，該等取代基係選自鹵素原子、基團（Ci_c4)烷基、三 氣甲基、三氟甲氧基、羥基、（Ci_c4)烷氧基、（c丨_c4)烷 硫基、三氟曱硫基或NR7,R8.; -R5.代表： -氫原子； •基图（Cl-Cl〇)烧基’其未經取代或經基Hcf3取代； -非芳香族（C3_C12)碳環基團，其未經取代或經相同或不 同取代基取代一次或多次，該等取代基係選自鹵素原 子、基團（C】-C4)烷基、羥基、三氟甲基或（Ci_c4)烷氧 基； -苯基，其未經取代或經相同或不同取代基取代一次或多 次，該等取代基係選自幽素原子、基團（Ci_c4)烷基、三 氟甲基、二氟甲氧基、（Ci-CO烷氧基、（CrCJ烷硫基、 二氟甲硫基、S(0)nAlk或 OS(〇)nAlk ; R·3·及Rs·與其所連接氮原子一起構成可能含有選自氧、 硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團，其未經 取代或經相同或不同取代基取代一次或多次，該等取代 基係選自i素原子、基團（(：,〇烷基、基團NR7，r conr7,r8,; -R6·代表氫原子或基團（Ci_C4)烷基； 或R4’及R_6’與其所連接氮原子一起構成可能含有選自 氧、硫或氮原子之第二雜原子的3至8原子雜環基團，其 未經取代或經相同或不同取代基或經基團（以4)院基取 代一次或多次，該等取代基係選自函素原子、羥基、三 I34550.doc -16- 200922567 二氟曱氡基、三氟甲硫基、 該基團（C1-C4)烷基未經取代或 氟曱基、（C 1 - C 4 )烧氧基 (C1-C4)烧硫基、氧代基 經三氟甲基取代； •彼此獨立地代表氫原子、基團（ci_c4)貌基或者 〜及〜與其所連接氮原子-起構成可能含有選自氮、氧 或硫原子之另-雜原子的4至8原子飽和雜環基團； -且Aik代表直線型或具支鏈（Ci_C7)烷基； 呈鹼或酸加成鹽形式。 9.如請求項丨至8中任一項之式⑴化合物，其特徵在於2對 應於下列基團中的一個： -Z,: -N(R3)COR4 ; -(Z2): -N(R3)S02R4 ; -(Z3): -N(R3)CON(R6)R4 呈驗或酸加成鹽形式。 1 0.如請求項1之式（I)化合物’其特徵在於該等化合物係： _ Ν·{[6_(4-溴苯基）·5-(2,4-二氣苯基）·2·{[(羥基乙醯基） 胺基]曱基} 0比咬-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基）硫基]苯曱醯 胺； -Ν-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2-{[(2-羥基乙 基）（甲基）胺基]甲基}D比咬-3-基]甲基}·4-(三說甲基）苯甲 醯胺； -Ν-{[2-{[(3-胺基-3-氧代基丙基）（甲基）胺基]甲基}·6·(4-漠苯基）-5-(2,4-二氯苯基）α比咬-3-基]甲基}_4-(三氟曱基） 苯甲醯胺； 134550.doc 17 200922567 _ N-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氣笨基）_2_({曱基[2_(甲基 磺醯基）乙基]胺基}甲基）°比啶-3-基]甲基}_4_(三氟曱基） 苯甲醯胺； -N-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_2_{[(經基乙醯基） 胺基]甲基}吼咬-3-基]曱基卜4-[(三氟曱基）硫基]苯甲醯 胺； -N-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_3_({[(2_ 氟苄基）胺 基甲醯基]胺基}甲基比啶-2-基]-甲基}_2_羥基乙醯胺； < _ N-{[6-(4-氯苯基）-5-(2,4-二氯笨基）_2_{[(羥基乙醯基） 胺基]曱基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯曱醯胺； -N-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氣苯基）_2_{[(3_羥基丙醯基） 胺基]曱基比啶-3-基]曱基}-4-(三氟曱基）苯曱醯胺； 呈鹼或酸加成鹽形式。 11 ·如請求項10之式（I)化合物，其特徵在於該等化合物係： ->1-{[6-(4-溴苯基）-5-(2,4-二氯苯基）_2-{[(經基乙醯基） f 胺基]甲基} °比啶-3-基]甲基[(三氟曱基）硫基]苯曱酿 胺； -N-{ [6-(4-氯苯基）-5-(2，4-二氣苯基）-2-{[(經基乙醯基） 胺基]甲基}0比咬-3-基]曱基}-4-[(三氟甲基）硫基]苯曱醯 胺； • N-{[6-(4-氣苯基）-5-(2,4-二氯苯基）-3-({[(2-氟苄基）胺 基甲醯基]胺基}甲基）σ比咬-2-基]甲基}-2-經基乙酿胺； _>^-{[6-(4-氯苯基）_5_(2,4-二氣苯基）-2-{[(羥基乙醯基） 胺基]曱基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基）苯甲醯胺； 134550.doc -18- 200922567 呈鹼或酸加成鹽形式。 12. —種式（χχν)之化合物： 叫、
    其中Ari&Ar2係如請求項丨對式⑴化合物所定義 13. —種式（XX)之化合物：
    2 (XX) 其中Z、An及八!*2係如請求項1對式⑴化合物所定義。 14. 如請求項13之化合物，其特徵在於z對應於_nh_s〇2_ R4、-NH-COR4、-NH-CO-NHR4-NH-CS-NHR4。 15. —種如請求項12之式（xxv)化合物的用途，其用於製備 如請求項1之式（I)化合物。 16. -種如請求項13及14中任—項之式（χχ)化合物的用途， 其用於製備如請求項1之式（I)化合物。 α -種藥物，其特徵在於其包含如請求項a η中任一項 之式⑴化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸的加成 鹽。 18. —種醫藥組合物，其特徵在於其包 匕左如睛求項1至1 1中 任一項之式（I)化合物、或該化合物盥 切興醫樂上可接受之酸 134550.doc -19- 200922567 的加成鹽、以及至少一種醫藥 10 從，* J接叉之賦形劑。 1 9. 一種如知求項1至1 1中任一項 制μ 之化合物的用途，1用於 製備欲用於治療及/或預防下列疾病之華物 ”用於 物依賴及錢、認知障礙、μ力及=神病、樂 Τ» Ll 。寬际礙以及I Μ 及慢性神經退化性疾病。 及W性 20. —種如請求項丨至丨丨中任一項之化人 M -1¾ ffl ά ,*： °的用途，其用於 氣備用於治療及/或預防下列 妊产也^ 』决届之樂物.代謝病症'嗜 候群及企脂異常。 貞食症、糖尿病、代謝症 21. —種如請求項丨至丨丨中任一 贺借田項之化合物的用途，其用於 製備用於治療及/或預防下列 * — 涡之樂物.疼痛、神經性 疼痛、急性外周神經性疼痛、 > — 源於炎症之慢性疼痛、由 抗癌治療引起之疼痛。 22. —種如請求項1至丨丨中任— 製備用於之化s物的用途，其用於 用於治療及/或預防下列疾病之藥物：胃腸失調症、 °區吐 '腹瀉、潰瘍及肝病。 23. —種如請求項1至丨丨中任— 項之化&物的用途，其用於 =用於治療及/或預防下列疾病之藥物：炎症現象 '免 疫系統疾病、類風濕性關節炎、可導致脫髓勒作 :、多發性硬化、骨病及骨質疏鬆症。 、 24 -種如請求項十任一項之化合物的 製備用於户溶；9 〜 ”用於 用於化療及/或預防下列疾病之藥物：運動疾病及運 調症；t其疋運動障礙或帕金森氏症、老 及阿兹海默氏症。 錢呆 134550.doc -20- 200922567 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ;)k-Q-(Alk')m-Y ^CH,-Z 134550.doc
TW097139016A 2007-10-12 2008-10-09 5,6-diarylpyridines substituted in positions 2 and 3, preparation and therapeutic application thereof TW200922567A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0707186A FR2922209B1 (fr) 2007-10-12 2007-10-12 5,6-DIARYLES PYRIDINES SUBSTITUES EN POSITION 2 et 3, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200922567A true TW200922567A (en) 2009-06-01

Family

ID=39387099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097139016A TW200922567A (en) 2007-10-12 2008-10-09 5,6-diarylpyridines substituted in positions 2 and 3, preparation and therapeutic application thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8362045B2 (zh)
EP (1) EP2209768A1 (zh)
JP (1) JP5465179B2 (zh)
KR (1) KR20100065377A (zh)
CN (1) CN101855208A (zh)
AR (1) AR068778A1 (zh)
AU (1) AU2008346293A1 (zh)
BR (1) BRPI0818061A2 (zh)
CA (1) CA2702012A1 (zh)
CL (1) CL2008003027A1 (zh)
EA (1) EA201070460A1 (zh)
FR (1) FR2922209B1 (zh)
IL (1) IL205016A0 (zh)
MA (1) MA31839B1 (zh)
MX (1) MX2010003983A (zh)
PA (1) PA8798201A1 (zh)
PE (1) PE20091034A1 (zh)
TW (1) TW200922567A (zh)
UY (1) UY31387A1 (zh)
WO (1) WO2009087285A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201103419D0 (zh) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013075084A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
US11051513B2 (en) 2017-01-26 2021-07-06 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
JP2004517870A (ja) 2001-01-02 2004-06-17 藤沢薬品工業株式会社 シクロオキシゲナーゼ阻害剤
WO2003082191A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2876691B1 (fr) * 2004-10-18 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
US20070078135A1 (en) 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP2209768A1 (fr) 2010-07-28
AU2008346293A1 (en) 2009-07-16
MA31839B1 (fr) 2010-11-01
AR068778A1 (es) 2009-12-02
JP5465179B2 (ja) 2014-04-09
JP2011500543A (ja) 2011-01-06
CN101855208A (zh) 2010-10-06
UY31387A1 (es) 2009-05-29
MX2010003983A (es) 2010-05-27
FR2922209A1 (fr) 2009-04-17
FR2922209B1 (fr) 2010-06-11
US20100256202A1 (en) 2010-10-07
CL2008003027A1 (es) 2009-10-16
US8362045B2 (en) 2013-01-29
IL205016A0 (en) 2010-11-30
PA8798201A1 (es) 2009-05-15
KR20100065377A (ko) 2010-06-16
PE20091034A1 (es) 2009-08-19
CA2702012A1 (fr) 2009-07-16
WO2009087285A1 (fr) 2009-07-16
WO2009087285A4 (fr) 2009-09-24
EA201070460A1 (ru) 2010-10-29
BRPI0818061A2 (pt) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200922567A (en) 5,6-diarylpyridines substituted in positions 2 and 3, preparation and therapeutic application thereof
CN102171183B (zh) 有机化合物
CN100584831C (zh) 哒嗪基-哌嗪类及其作为组胺h3受体配体的应用
EP3328853B1 (en) Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain
TW200913997A (en) Heterocyclic compounds
CN110248933A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的喹啉和异喹啉衍生物
JP2005530763A (ja) カリウム・チャネル調節物質としてのビス−ベンズイミダゾール及び関連化合物
TW200817359A (en) Chemical compounds
TW201041870A (en) New compounds
JP2009524628A (ja) スルホンアミド誘導体、これの調製法およびこれのオレキシン２受容体のアンタゴニストとしての使用
NZ544046A (en) N-pyrrolidin-3-yl-amide derivatives as serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitors
Sniecikowska et al. From receptor selectivity to functional selectivity: the rise of biased agonism in 5-HT1A receptor drug discovery
CN110248935A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物
JP2009533400A (ja) アミノメチルピリジン誘導体、この調製方法、およびこの治療的使用
CN101675035A (zh) 杂环基-取代的-四氢-萘-胺衍生物、其制备及其作为药物的应用
CN111491931A (zh) 经取代的吡咯烷酰胺ii
KR20090123977A (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 아제티딘 화합물
CN102304104A (zh) 一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
TW200521113A (en) Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
KR20230051209A (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
EP1565431B1 (en) Cannabinoid receptor ligands
TW200940524A (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
JP4570165B2 (ja) 肥満および関連障害の処置のための選択的ｍｃｈレセプターアンタゴニストとしてのビアリールテトラヒドロイソキノリンピペリジン
JP2006520399A5 (zh)
TW201011008A (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application