TW200924767A

TW200924767A - Anhydrous compositions useful for attaining enhanced sexual wellness

Info

Publication number: TW200924767A
Application number: TW097131740A
Authority: TW
Inventors: Nawaz Ahmad; Michael Joyce; Stephen Pitt
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2007-08-21
Filing date: 2008-08-20
Publication date: 2009-06-16
Also published as: KR20090019748A; BRPI0806646A2; CN101543494A; AU2008207446A1; CO6110128A1; RU2008140982A; JP2009102301A; CL2008002465A1; CA2638952A1; EP2027859A1; NZ583425A; MX2008010845A; AR070022A1; US20090054498A1

Description

200924767 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於包含血管擴張劑，例如菸鹼酸衍生物及可接受載劑之無水組成物，其中該血管擴張劑（例如於驗酸 '5 衍生物）係以當該組成物施予人類組織時有效增加血流量之量存在。本發明之組成物為無潮紅性。【先前技術】 ® 預計有百分四十的女性在其一生的某些時期中遭遇到 10 性困難。女性的性功能障礙包括具性興奮、慾望、高潮及/ 或性交痛苦之複雜狀況。研究顯示，女性單經由性交僅有 . 25%次數達到性高潮。在許多的情況下，生理上的因素可能造成生殖器區域，特別是陰核，血流量降低。處方和非處方藥、違禁藥和酒精濫用造成性功能障 15 礙。有造成性慾病症之藥物或醫藥劑、造成性興奮病症之醫療劑以及造成性高潮功能障礙之醫藥劑的個別列表。 Ο 預估具有性功能障礙之女性的數目範圍為「一般」門診病患人數的19至50%，若把非天生的功能障礙之性功能障礙或問題包括在内，則增加到68至75%。 20 性交的慾望、興奮和頻率下降及性交疼痛或性交痛苦亦與更年期有關。然而，亦有大量的女性人口具有性不滿，其並非真正醫學上天生的性功能障礙或與更年期有關的性功能障礙。此一般的女性人口希望藉由達到及/或提高性高潮而達到 3 200924767 性滿足或增加其性表現。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 目前市面上的產品聲稱為激勵性的潤滑劑或為希望幫助刺激陰核以增加性高潮的持續時間及激烈度。大多數的這些成份係聲明用作增加敏感性的血管擴張劑。例如，含於驗酸的產品包括克萊曼提克國際公司之克萊曼提克 (Climatique)，紐約愛沙羅生物醫學公司（New York Ioxora

Bio-Medical New York 10175)之愛沙羅（I〇x〇ra)，奥勒岡州波特蘭之 Emerita®(Portland Oregon，OR 97205)所製造的愛米瑞塔(Emerita Response)以及加拿大坎貝爾維爾醣生物科學公司（GlycoBiosciences，Inc·，Campbellville，Canada)所製造的Vibrel®。然而，這些含菸鹼酸產品為水性組成物，且當施予皮膚時造成持續相當長時間的皮膚刺激、癢及/ 或發紅’亦稱為「潮紅」反應。 >因此、，對於希望藉由以無副作用的方法達成及/或提高性高潮而達到或提高性滿足或促進其性表現的女性或男性仍有需求。又，需要有一可定性及定量地測定人類皮膚區域之實際血流量且亦可監麻血流錢化之試驗。本發明之方法及組成物回應了此需求。已發現包含於驗酸衍生物之無水組成物使灰流加膚潮紅或發紅。特言之’由本發明組成物所以成的血Μ練受_顧為無水基底聽 :㈣其吾等論定渗透至少穿過角質層及較= 皮。此w成了所欲的血流量增加而無不欲的潮紅副作用。 4 200924767 【發明内容】 5 ❹ 10 15 〇 20 因此，本發明係關於包含血管擴張劑，例如於鹼酸衍生物及可接受載劑之無水組成物，其中該血管擴張劑，例如於驗酸衍生物係以有效量存在，當此組成物施予人類組織時用以增加血流量。本發明之無水組成物較佳地係含有低於20%水，更佳地低於約5%水’而最佳地低於約3%水。在另一實施例中，本發明係關於達成增進個人的性反應或性福址之方法，包括於該個人之生殖器區域投予包含有效量血管擴張劑，例如終驗酸衍生物之無水組成物。用於本發明之方法係描述於與美國專利申請案序號 (Attorney Docket No. PPC5283USNP1)同時申請，標題為「使用無水組成物達成增進性福祉之方法」之美國共同申请案’以及美國專利申請案序號_(Attorney Docket No. PPC5283USPSP)「用於達成增進性福祉之無水組成物」中，該等揭示文係以引用的方式併入本文。又在另一實施例中’本發明係關於測量組成物增進性福祉之效力，包括： (a) 藉由測量個人的目標區域之血流量，建立一基線性福祉之值； (b) 在步驟(a)之後’將該組成物投予目標區域； (c) 在步驟(b)之後’測量目標區域的血流量之值； (d) 將步驟(a)所得到的值與步驟⑷所得到的值做比較，其中步驟（c)所得到的值與步驟(a)所得到的值之差異代表該個人性福祉增加或減少之幅度。 5 200924767 咸信’熟習本項技術者可基於文中之描述，完全地利用本發明。下列特定的施實例僅視為說明性，而並非在任何方面限制揭示文之其餘部分。除非另有定義，㈣所有用於本文之技術及科學術語具有如本發明所屬的技術中一般技術者通常所了解之相同意義。除非另有指出，否則任何組份的百分比（％)濃度係二重量比(w/w)計。 ' Ο 10 15

20 、本發明係關於用於男性和女性之性增進組成物。這些性增進組成物係藉由增加男性和女性的性區域之血流量^ 發生作用。因為這些組成物的目標區域為局部的，些組成物不會造成由全雜給藥的勃起功能障礙醫如戚而剛（VIAGRA®)或在男性中機制類似的其他醫藥之副作用，以及用力FSD(女性性功能障礙）之其他組成物的活性成份，例如局部給藥睪固酮或其他局部或全身給藥的含荷爾蒙醫藥劑之不欲的副作用。此等不欲的副作^包括，例如血壓降低、形成血塊、心臟病發作及癌症。本發明之性增進組成物的主要目標係如^: •擴張血管以增加陰核及陰道的血流量。 •增加敏感度或提供增進性敏感。 •避免潮紅。這些目標可經由投予包括、實質上包含和包含血管擴張劑（例如菸鹼酸衍生物）及可接受載劑之本發明無水組成物來完成。適合的菸鹼酸衍生物包括菸酸(nic〇tinic acid) 又稱為菸鹼酸(Niacin)或維生素B3、菸酸酯，例如菸酸甲 6 200924767 酯（methyl nicotinate)、菸酸苯甲基酯、菸鹼酿胺 (nicotinamide)、菸酸曱酯（methyl niconate)及菸鹼酸醯胺 (niacinamide)。 5 Ο 10 15 20 在一實施例中，菸酸或菸鹼酸為較佳的衍生物，如於驗酸甲酯已發現具有強烈不欲的氣味。一般而言，於驗酸衍生物係以有效增加人類組織血流量之量存在於無水組成物中。在一實施例中’於驗酸衍生物係以範圍從約〇,丨至約0.5%重量比’例如從約0.1至約0.2%重量比之量存在。本發明之無水組成物包含一可接受載劑。「可接受載劑」係指不會與本發明目的相抵觸之任何非水性載劑。適合的可接受載劑包括多元醇類，如描述於2006年4月13 曰申請的共同申請中之美國專利申請案序號11/4〇3,592， δ亥揭示文係以引用的方式併入本文中。實例包括聚乙二醇 (以下稱"PEG")醚類亦可使用’包括丙二醇、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇椰酸酯之PEG謎類及其類似物。此等PEG醚類之特定實例包括PEG-25丙二醇硬脂酸酉旨、PEG-55丙二醇油酸醋及其類似物。較佳地，至少一種本發明組成物之多元醇為聚烧基二醇或其他選自下列之群者：甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇或各種分子量之聚乙一醇和其類似物及/或其組合物。更佳地，本發明之組成物含有聚乙二醇；最佳地該聚乙二醇可選自下列之群：聚乙二醇400或聚乙二醇300。亦可使用各種分子量之聚丙二醇。亦可使用PEG化的化合物例如經由PEG化反應所得到的胜肽或蛋白質衍生物。此外，可使用PEG之嵌段共聚 7 200924767 物，例如（乙二醇)-嵌段-聚（丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇）、聚（乙二醇)-ran-丙二醇及其類似物。本發明之組成物應含有以組合物的重量計約80%至約98%之量的多元醇。 5 Ο 10 15 ❹ 20 較佳地，本發明之組成物含有至少一種多元醇，及更佳地，至少二種多元醇。較佳地，本發明組成物中多元醇部分，一或多種多元醇例如烷基二醇及其他選自下列之群者：甘油酯、丙二醇、丁二醇、己二醇或各種分子量之聚乙二醇和其類似物及/或其組合物。更佳地，本發明組成物含有聚乙二醇；最佳地，該聚乙二醇可選自下列之群：聚乙一醇400或聚乙一醇3 00。本發明之組成物應含有以組合物的重量計約80%至約98%之量的多元醇。在一較佳的實施例中，載劑，如美國專利第7,〇〇5,4〇8 號所述（該揭示文係以引用的方式併入本文），為聚乙二醇及丙二醇混合物。例如，多元醇為聚乙二醇之混合物，例如聚乙一醇400及丙二醇，其中聚乙二醇與丙二醇之重量比為約3 : 1。已觀察到無水形式的聚乙二醇比其水溶液更容易降解。此聚乙二醇之降解可導致曱醛類臭味之產生。可包括抗氧化劑以防止此臭味之產生。適合的抗氧化劑之實例，如2006年4月13曰申請之共同申請中的美國專利申請案序5虎11/403,592中所描述（該揭示文係以引用的方式併入本文中），包括α-生育醇、α_生育醇乙酸酯、丁羥曱苯 (ΒΗΤ)、抗壞血酸、生育醇及沒食子酸丙_及其混合物。抗氧化劑可例如以範圍從約〇〇5%至約3〇%重量比，較佳 8 200924767 地從0.05%至約1.5%重量比之量存在。在一實施例中，本發明之組成物，如（例如）共同申請 t的美國專利臨時申請案序號60/889,062所述(該揭示文係以引用的方式併入本文中）’可包括一感應劑，提供使用 5 者導致興奮之血管擴張及/或充血發生的信號。感應劑之實 ' 例包括水揚酸甲酯、乳酸曱酯及菸鹼酸甲酯。在一實施例中，本發明之組成物另包含至少一敏感度增強劑’以增進敏感度或給予正面的性增進感覺。一般， ® 敏感度增強劑可從範圍約0.05至約5%重量比之量存在。 10 雖然其主要的角色為增強敏感度，但是這些試劑係落在二種個別的屬類。，第一類的這些敏感度增強劑為清涼化合物（cooling compound)，特別是非薄荷醇清涼化合物，例如描述於j〇hn C· Lefingwell，Ph.D” Leffingwell & Associates, 2007 年 4 月 15 19曰之「清涼無薄荷醇&比薄荷醇更清涼」。這些包括美國美禮聯化學公司（Millennium Specialty Chemicals, 601 ❹ Crestwood Street, Jacksonville, FI 32208-4476，USA)之 WS-23 (2-異丙基_N，2,3-三甲基丁醯胺）、WS-3 (N-乙基-對-曱烧-3-曱醯胺）及WS-5 [3-(對_曱烷-3-曱醯胺基）乙酸乙 2〇酯]。這些之中，WS-5為「最清涼的」市售「清涼劑」且最近已付到GRAS許可。亦包括薄荷酮甘油酸縮酮（由哈門雷默公司（Haarmann & Reimer)以 Frescolat⑧ MGA 販售）。外消旋及左旋形式二者皆出現在FEMA GRAS的列表上，但左旋形式似乎為市售的品項。（_)_乳酸薄荷酯（由哈門雷 9 200924767 默公司以Frescolat® ML販售）。亦包括高砂國際公司 (Takasago International)以「CoolactP®」名稱販售的（-)-異蒲勒醇(Isopulegol)。 5 Ο 10 15 ❹ 第二類的敏感度增強劑之實例為藉由放熱反應或藉由活化熱化學感受器產生作用之加溫化合物（warming compound)。這些包括來自胡椒或黑胡椒和白胡椒之胡椒鹼(piperine)、1-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯[一種來自高山南薑 (Alpina Galangal)之辛辣要素]、山椒素（Shansools)特別是來自花椒及薑萃取物之α-羥基山椒素[購自美國紐澤西州奇華頓香精公司（Givaudan Fragrances)，1775 Windsor Road， Teaneck，New Jersey 07666，USA]以及來自尼泊爾胡椒的帖木醇（Timurol)[購自賓州費城的莫耐爾化學感官中心 (Monell Chemical senses Center), 3500 Market Street, Philadelphia, PA 19104-3308]。這些化合物給予有利的加溫及興奮的感官。亦包括在此類的有橙皮苷(Hesperidin)及特別是來自英國林原國際公司（Hayashibara International， Fetcham park House，Lower Rod, Fetcham，Leatherhead, Surrey，KT229HD，U.K.)的糖基橙皮苷。第三類的敏感度增強劑為與清涼或加溫化合物不同的興奮化合物(tingling compound)。這些化合物造成或產生愉悅的喧鬧或震動之感覺。這些包括下列：山椒素，特別是來自花椒的α-經基山椒素（瑞士 Jivaudan SA，5，Chemin de la Parfumerie CH-1214 Vernier，Geneve)及 Jumbo 萃取物所衍生的千日菊素（Spilanthol)(高砂國際集團，4 Volvo drive， 20 200924767 P.O. Box 932, Rockleigh，NJ 07647 -0923)。這些亦包括來自尼泊爾胡椒的帖木醇（賓州費城的莫耐爾化學感官中心, 3500 Market Street, Philadelphia，PA 19104-3308)。本發明組成物亦包括，如美國專利第7,005,408號所 5 述的（該揭示文係以引用的方式併入），以纖維素為主的潤 ' 滑及黏度劑。實例包括羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，特別是亞誇龍公司（Aqualon Inc， Delaware)以Klucel HF名稱販售的經丙基纖維素。此等以 ® 纖維為主的潤滑及黏度劑可以約0.05%至約5%重量比，例 1〇如約0.4至約3%重量比混入。在一實施例中，本發明之組成物含有從約0.10%至約 • 0.2%重量比的血管擴張劑（例如於鹼酸衍生物，較佳地終驗 . 酸）’從約0.05%至約1.5%重量比的敏感度增強劑或其組合物，從約20%至約80%聚乙二醇400，從約20%至約80% 15 的丙二醇，從約0.2%至約1.5%羥丙基纖維素及從約〇.〇5 至約1.5%或從約0.05%至約3%的α-生育醇或〇.〇5至 ® 1.5%，或從約0.05%至約3%的α-生育醇乙酸酯。本發明之組成物可使用製備無水組成物技術中已知之技術來製備。例如參見美國專利第7,005,408號(該揭示文 20 係以引用的方式併入本文）。例如，將可接受載劑如丙二醇及/或聚乙二醇400,及視需要潤滑與黏度劑如KlucelHF，於約50。(：(45。(：-55。(：)混合，直到獲得均質的凝膠。於上述的凝膠中，以恆定混合加入血管擴張劑直到完全溶解。若適用，亦可加入敏感度增強劑及其他視需要的 11 200924767 成份。將此批件以持續授拌冷卻至室溫。若化劑直到其完全溶解。 . 本發明之組成物可施予人類組織，例如，如美國專利 5第7,005,408號所描述（該揭示文係以引用的方式併入本 .文），男性或女性生殖器區域’皮膚或黏膜，較佳地陰道或口腔黏膜。本發明之組成物依照其特财望_逹，可為腫、半_或固體。本發明之組成物亦可調配成軟式或以硬式明膠膠囊、栓劑及灌入織物或聚合物中。本發明之組 10成物可製造成棉塞的膜衣或完全分散於吸收性棉塞物質中或封在棉塞的中心。 - 在本發明一實施例中，本發明之組成物係在性交前的約5至30分知鈿投予。再者，所欲的，經處理的區域之血流量於短時間内，例如在一小時内，較佳地性交後一小時 15 之内恢復至正常的血流量。本發明之組成物意料外地使血流量增加但不會造成皮 © 膚「潮紅」。無水載劑之整體交互作用與活性血管擴張劑所提供的血管擴張作用造成有效及所欲的血流量增加。本發明所用之較佳的血管擴張劑為菸鹼酸或菸酸。如上所論 20 述’含菸鹼酸之水性組成物’例如加拿大坎貝爾維爾醣生物科學公司所製造的Vibrel，具有持續的皮膚及組織「潮紅」和發紅。此係由於組成物中之菸驗酸停留在皮膚的外部層所致。在本發明之組成物中，血管擴張因受所使用的血管張 12 200924767 劑（例如菸鹼酸衍生物，較佳地菸鹼酸)之量（〇1%至〇控制，且因為獨特的無水基底使終驗酸或終驗酸衍生物渗 1到較深層的組織，其吾等論定滲透至少穿過角質層且較 5 ❹ 10 15 Ο 20

佳地表皮。此造成了所欲的血流量増加而無不欲的潮红作用。、、J 本發明另一實施例係關於使用雷射多普勒造影測量皮膚之血流量及血流增加量。雷射多普勒造影（"LDI”)為常用於監測皮膚血流量之技術。LDI分析係利用低能量雷射光穿透皮膚（低於約0.2 mm)並與移動的血液細胞作用。使用光偵測器測量回散射光之頻率。由於多普勒效應，移動的血液細胞將造成回散射光頻率改變，而非移動的組織將以相同的頻率將光散射回。頻率的變化直接與移動細胞的數目（血流量）成比例。使用此原理，使用LDI掃描皮膚區域並產生皮膚之二度的皮膚灌流影像。本發明所用的LDI試驗程序係利用莫爾儀器公司 (Moor Instruments)的MoorLDI2-IR在施予各種試驗樣本之前及之後，測量前臂的企流量。另外，亦可使用瑞典百靈威公司（PerimedAB，Box 564, SE-17526 Jarfalla，Stockholm，

Sweden)的Periscan PIM高解晰雷射多普勒成影機(HR)。將適合的量’例如從1毫升至3毫升的試驗樣本，施予前臂並輕輕地塗在皮膚上歷時3分鐘。所欲試驗的組成物樣本可如下施予：將手肘至手部的上端部分間的前臂區域以肥皂及水清洗，並使用紙巾擦乾。等大約10分鐘，將所欲試驗的組成物樣本以3毫升的 13 200924767 ^入5料的詩注㈣中。料射㈣内容物小心地中—隻前臂的中間。使用另—隻手的食指及中指平均地塗抹至整並溫和地摩擦整隻手臂歷時 5 ❹ 10 15 ❹ '刀鐘的時間。於另-隻以參照的基線樣本重複相同的程序。然後將二隻手f置於Lm設備的平台上的雷射光下並掃描3分鐘。掃描—般係在樣本施予之前以及樣本舒後3分 /，曰^因為Μ量增加造成組織充血，特別是陰道區 ^確：你Ϊ ’在”後’血流量恢復至正常的血流量。為量之^ ^至^常的血流量，在—敎實驗中，LDI企流 f之觀察’如圖U^u中所提實例4組成物之樣本），係二、中係使用-例1及锫尨’货杜她予樣本〇、15、35及55分鐘後進仃。此貫驗之結果係如圖1〇流量具有逐漸下降的趨勢（在5 Θ 不，疋血 4降低36%至實例i約^)。5仏的期間，範圍從實例血流量之值係使用LDI莫爾与雄八^社μ 點計算平均錢量值(任意單Hrr 及於各時間的血流罝增加之長條圖係如圖丨、十里所示，而Lm影像係如圖3、7、9&n二示、。、8及1〇 Θ如上論述’本發明之組成物為無潮紅^—般篁增加超過30G%將會造成潮紅。因此，在—實施例中^ 本發明之組成物證實其錢量增加低於獅％於約50%至約150%之間。平乂狂地；丨 20 200924767 本發明將藉由下列非限定實例來說明 5 ❹ 10 15❹ 20 【實施方式】實例實例1 成份聚乙二醇400 丙二醇羥丙基纖維素（Klucel HF) Dl-Α-生育醇（維生素E醇）總計實例1之組成物係如下製作： 1. 於製作容器中加入下列各物丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 冷卻至室溫。 4. 加入α-生育醇並混合直到溶解。重量/重量） 75.00 24.60 0.30 0.10 100.00 實例2 成份於驗酸(於酸） (%重量/重量） 0.10 15 200924767 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.50 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 實例2之組成物係如下製作： e 5 10 ◎ 15 1. 於製作容器中加入下列各物丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 於驗酸 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 冷卻至室溫。 4·加入α-生育醇並混合直到溶解。實例3 成份 (%重量/重量）菸鹼酸(菸酸） 0_50 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.10 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 16 200924767 5 ❹ 10 15 ❹ 20 實例3之組成物係如下製作：

1.於製作容器中加入下列各物丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 於驗酸 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50〇C(45〇C-55oC) 直到得到均質的凝膠。 3. 冷卻至室溫。 4.加入α-生育醇並混合直到溶解。如圖1所示，相較於含0.1%菸鹼酸的實例2，含0.5% 於驗酸的實例3之平均血流量較大。流量為「流經該區域之々IL速」或為「移動之量」。圖1並列地顯示施予樣本之前及施予樣本後3分鐘之流量或流速。。圖2進—步顯示’相較於含0.1%菸鹼酸的實例2，含 2顯不如圖1 03°/。於驗酸的實例3之從基線的百分比流量變化較大。圖以1為基準所計算之處理前及處理後的流速差異。例之實例3(右圖）處理前的流量大約為190，而處理後約為255。i日至^ _ 相差65。將65除以19〇並將結果乘上100，達到約34%，复非受姑 < 门、非吊接近圖3之實例3。女^圖1另9^ 一 θ ^ ± 所不’組成物中菸鹼酸百分比較高則血流篁增加較多。德，係表示施予實例2(左臂)及㈣3(右臂）組成物右#的雷射多普勒造影（"LDI”)之皮膚影像。相 17 200924767 較於以含〇·5%菸鹼酸的實例3組成物處理之右臂影像顯現較高％血流量變化，以含0 1%菸鹼酸的實例2組成物處理之左臂影像顯出較低的％血流量變化。紅色表示最高的企流量而藍色表示較低的％血流量變化之區域。 5 實例4 a 份

10 菸鹼酸(菸酸） 0.30 菸鹼醯胺 0.20 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.10 羥丙基纖維素(Klucel HF) 0.30 D1-A-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例4之組成物係如下製備：

1·於製作容器中加入下列各物丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：终驗酸终驗酸酸胺 18 15 200924767 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇)並混合直到溶解。圖10顯示血流量隨著時間逐漸下降而指出施用的安全性。圖10為於相同的LDI試驗中，由受試者以手在左 5 前臂及右前臂分別擦上各3毫升的實例4及1歷時3分鐘， • 比較以LDI監測從基線的血流量變化之長條圖。LDI試驗進行60分鐘且LDI的％血流量變化讀數係於3分鐘（處理後立即進行）、15分鐘、35分鐘及55分鐘間隔之後紀錄。〇 ¥ 圖11為圖10之LDI影像，顯示實例1及實例4二者之％ 1〇血流量逐漸下降。實例5 成份 (%重量/重量) 於驗酸(於酸） 0.10 將萃取物 0.10 聚乙二醇400 75.00

丙二醇 24.40 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例5之組成物係如下製備： 1.於製作容器中加入下列各物：丙二醇聚乙二醇400 19 15 200924767

Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解： 5 於驗酸 ' 薑萃取物 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。 ❹ ίο 實例6 成份 (%重量/重量) 於驗酸(於酸） 0.10 α糖基橙皮苷 0.10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.40 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例6之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇

聚乙二醇400 15 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 20 200924767 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：於驗酸 (X糖基燈皮苦 5

10 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。實例7 成份 (%重量/重量) 菸鹼酸(菸酸） .50 薑萃取物 0.10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.00 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例7之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°匚(45°(：-55。(：) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解： 21 15 200924767 於鹼酸薑萃取物 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇)並混合直到溶解。 5 實例8 成份 (%重量/重量)

10 终驗酸(於酸） 0.50 α糖基橙皮苷 0.10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.00 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例8之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°(：(45°(：-55。(：) 直到得到均質的凝膠。 3 ·於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：於驗酸 α糖基橙皮苷 22 15 200924767 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素Ε醇）並混合直到溶解。實例9 5 Ο 10 15 〇 20 成份 (%重量/重量）水楊酸曱酯 0.20 菸鹼酸甲酯 0.20 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.20 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例9之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物·· 丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：水楊酸曱醋於驗酸曱酉旨 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇)並混合直到溶解。 23 200924767 實例10 成份 (%重量/重量) 水揚酸曱酯 0.20 乳酸薄荷酯 0.20 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.20 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.30

.5

10

Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例10之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：水楊酸甲酯乳酸薄荷酯 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。 15 實例11 (帶有0.2%菸鹼酸之Κ-Υ加溫液(Warming Liquid®)調配物） 24 200924767 上述實例11之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：成份 (%重量/重量） K-Y Warming Liquid®(來自 Skillman, 99.8 McNeil-PPC公司個人用品部，NJ 08558-9418) 菸鹼酸 0.2 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) ® 直到得到均質的液體。 5 3.冷卻至室溫。 • 實例12 (Romanta Therapy®，來自 Passion 公司，Las Vegas, NV 89119-4436) 10 成份 %重量/重量（未知）全葉蘆薈濃縮物 ® 純水山梨醇USP 經乙基纖維素 15 鑛棕櫊萃取物

大豆蛋白薄荷USP 複合物5(五種基本成份之獨特的混合）

L-精胺酸，USP 25 200924767 5 Ο 10 〇 15 甜菊對羥基苯曱酸曱酯USP 實例13 (帶有0.2%菸鹼酸之K-Y Warming Ultragel®調配物）上述實例13之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：成份 (%重量/重量) K-Y Warming Ultragel®(來自 99.8 Skillman, McNeil-PPC 公司個人用品部，NJ 08558-9418) 菸鹼酸 0.2 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 冷卻至室溫。實例14 (帶有0.2%菸鹼酸之K-Y Liquid®調配物）上述實例14之組成物係如下製備·· 1.於製作容器中加入下列各物：成份 K-Y Liquid(來自 Skillman, McNeil-PPC公司個人用品部，NJ 08558-9418) 於驗酸 (%重量/重量） 99.8 0.2 26 200924767 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的液體。 3. 冷卻至室溫。 5 ❹ 10 15 20 實例15 (Excite®,來自 Jordyn Nicole公司） %重量/重量（未知）去離子水苯甲酸鈉山梨酸鉀精胺酸離胺酸淫羊藿萃取物對羥基苯甲酸曱酯甘油山梨醇

羥曱基纖維素維生素E 以手在受試者前臂擦上2毫升的實例11-15組成物後，以LDI監測由基線的血流量變化之長條圖，係發表於圖4中。圖4驗證了以下各項： (a)無水實例13(帶有0.2%菸鹼酸之KY Warming Ultragel) 優於水性的實例14(KY Liquid 0.2%菸鹼酸）。其亦優於實例 12(Romanta® Therapy)及實例 15(Excite®); 27 200924767 (b) 無水實例13(帶有0.2%菸鹼酸之ΚΥ Warming Ultragel) 亦優於無水實例11(帶有0.2%菸鹼酸之K-Y Warming Liquid);及 5 (c) 無水實例13優於實例11，因為相較於實例11之25%聚乙二醇400，實例13含有75%聚乙二醇。實例16 (無水安慰劑) 成份 %重量/重量甘油 25.00 丙二醇 75.00 總計 100.00 上述實例16之組成物係如下製作 Ο 10 1.於製作容器中加入下列各物：甘油 15 〇丙二醇 2.使用Silverson拌合機混合直到得到均質的溶液。實例17 (無水帶有0.2%菸鹼酸及0.3%菸鹼酸醯胺) 成份 %重量/重量甘油 25.00 丙二醇 74.50 菸鹼酸 0.20 菸鹼酸醯胺 0.30 總計 100.00 上述組成物17係如下製作： 28 200924767 1.於製作容器中加入下列各物：甘油丙二醇於驗酸 5 菸鹼酸醯胺 • 2.使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3.冷卻至室溫。〇 10 實例18 (水性安慰劑) 成份 %重量/重量丙二醇 35.00 純水 65.00 總計 100.00 15 上述組成物18係如下製作： 1. 於製作容器中加入下列各物： ❹ 丙二醇水 2. 使用Silverson拌合機混合直到得到均質的溶液。 20 實例19 (含0.2%菸鹼酸及0.3%菸鹼醯胺之水性組成物）成份 %重量/重量丙二醇 35.00 於驗酸 0.20 29 200924767 於驗醯胺純水總計 0.30 64.50 100.00 ❹ 上述實例19之組成物係如下製作： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇於驗酸菸鹼酸醯胺水 2. 使用Silverson拌合機混合直到得到均質的溶液實例20 (含2%精胺酸之水性組成物） . 成份 %重量/ 丙二醇 35.00 15 精胺酸 2.00 〇純水 63.00 總計 100.00 20 上述實例20之組成物係如下製作： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇精胺酸純水 2. 使用Silverson拌合機混合直到得到均質的溶液。圖5為以手在受試者的前臂擦上3毫升的實例16-20 30 200924767 組成物歷時三(3)分鐘後，以LDI監測由基線的血流量變化之長條圖，各實例係於不同的時間進行個別的試驗。圖5為無水及水性組成物之比較實例。圖5驗證了以下各項： 5 (a)相較於含〇.2%於鹼酸和〇.3%终驗酿胺之水性組成物實例19及對應的安慰劑實例18和含2.0%精胺酸的實例 20水性組成物，含2%菸鹼酸及〇.3%菸鹼醯胺之無水 ❹實例17及無水安慰劑實例16增加％血流量較高。 (b)因比實例17早3分鐘施予，因此在前臂皮膚上比實例 10 17長三分鐘，而由於較高的施用持續時間，實例16之較高的％企流量變化（實例Π之無水組合物安慰劑）高 • 於實例17。 • 某些專利描述了於組成物中使用L-精胺酸增進性反應，由於L-精胺酸涉及導致血管擴張之生理路徑，及最後 15 性器官充血，因L-精胺酸為一氧化氮供體。在有一氧化氮 ❾ 合成酶存在的組織中，L-精胺酸為一血管擴張劑，但並無證據提出此一氧化氮生成酵素在人類男性或女性的性器官或組織一定與性興奮及/或高潮過程有關。令人驚訝地，依照雷射多普勒造影試驗，吾等已發現含L-精胺酸的水性組 20 成物（如圖5所示）及含L-精胺酸的產品Excite®(如圖4所示）並不會引起實質上的血管擴張作用。 (%重量/重詈） 31 200924767 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.40 羥丙基纖維素(Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例21之組成物係如下製備 1. 於製作容器中加入下列各物·· 丙二醇

A

聚乙二醇400 ίο Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) • 直到得到均質的凝膠。 . 3.將混合物冷卻至室溫。 4.加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。 15 實例22 ❹ 成份 ί%重量/重量）於驗酸 0.10 歐薄荷精油（Optamint) 0.10 20 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.20 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 32 200924767 上述實例22之組成物係如下製備： 1.於製作容器中加入下列各物：

丙二醇聚乙二醇400 5 Klucel HF ' 2.使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解： @ 於驗酸 10 歐薄何精油 4. 將混合物冷卻至室溫。 • 5.加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。實例23 15 成份 (%重量/重量）於驗酸 0.30 ❹ 歐薄荷精油 0.10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.00 20 羥丙基纖維素(Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例23之組成物係如下製備： 1.於製作容器中加入下列各物： 33 200924767 5 ❹ 10 丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 2.使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3_於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：於驗酸歐薄何精油 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。 15❹ 實例24 成份於驗酸歐薄何精油聚乙二醇400 丙二醇 (%重量/重量) 0.30 0.20 75.00 23.90 20 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素醇） 0.10 總計 100.00 上述實例24之組成物係如下製備： 1.於製作容器中加入下列各物：丙二醇聚乙二醇400 34 200924767

Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3. 於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解： 5 於驗酸歐薄何精油 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。 ❹ 10 實例25 成份 ί%重量/重量） - 人參 0.10 . 歐薄荷精油 0.10 聚乙二醇400 75.00 15 丙二醇 24.20 〇羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例25之組成物係如下製備： 20 1.於製作容器中加入下列各物：

丙二醇聚乙二醇400 Klucel HF 2.使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 35 200924767 直到得到均質的凝膠。 3 ·於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：人參歐薄何精油 5 Ο 10 15 ❹ 20 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素Ε醇）並混合直到溶解。實例26 成份 (%重量/重量) 於驗酸苯甲基酉旨 0.10 歐薄何精油 0.10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.20 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 上述實例26之組成物係如下製備： 1. 於製作容器中加入下列各物：丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 2. 使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3 ·於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解： 36 200924767 於驗酸苯甲基酉旨歐薄荷精油 4. 冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。實例27 成份 (%重量/重量）〇育亨賓（Yohimbine) 0.10 歐薄何精油 0.10 10 聚乙二醇400 75.00 丙二醇 24.20 - 羥丙基纖維素（Klucel HF) 0.50 Dl-Α-生育醇（維生素E醇） 0.10 總計 100.00 15 上述實例27之組成物係如下製備二 1.於製作容器中加入下列各物： ❹ 丙二醇

聚乙二醇400 Klucel HF 20 2.使用Silverson拌合機混合同時加熱至約50°C(45°C-55°C) 直到得到均質的凝膠。 3.於步驟2的混合物中混合下加入下列各物直到完全溶解：育亨賓歐薄何精油 37 200924767 4. 將混合物冷卻至室溫。 5. 加入α-生育醇（維生素E醇）並混合直到溶解。實例 28 (Vibrel®) 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (Vibrel®,加拿大坎貝爾維爾生物科學公司所製造）威伤 (%重量/重I) 純水於驗酸聚乙烯醇甲氧基聚乙二醇洋甘草精(Glyceron) 丙二醇竣甲基纖維素羥乙基纖維素圖6係比較下列實例：實例21(實例22之無水組合物安慰劑）及實例 28(Vibrel®，www.Vibrel.com)。圖 6 為由 Vibrel(實例28)代表之「潮紅」產品實例與實例21(實例22 之無水組合物安慰劑）相比較。相較於實例21的90%， Vibrel之血流量變化幾乎為350%。此極高的血流量變化造成了潮紅。又，如圖2所示，分別含0.1及0.5%菸鹼酸之實例2及3並不會造成過高的血流量，兩者皆遠低於35〇%。再者，圖7為施予實例21(左臂）及實例28(右臂）之終成物3分鐘後，右臂及左臂皮膚之LDI影像。洛實例28(VIBREL®)之右臂顯示過量血流量變作 38 200924767 泛區域，代表「潮紅」以藍色表示。與右臂較深層皮膚以紅色表示相比較，此係代表皮膚表面上的變化。實例之表面血流量廣泛的紅色和藍色區域代表「潮紅」，如所現的，覆蓋的總面積更加廣泛。 x 實例 29 (Zestra®) ❹ 來自南卡州查爾斯頓之康來福製藥公司女性消費產品部門（QualiLife Phrmaceuticals，Inc ChaHest〇n, ^ 29407)。 ’ 10

成份無PA之琉璃苣籽油月見草油當歸萃取物彩葉草萃取物維生素C 維生素E (%重詈/#吾、 15

20 圖S係比較實例3(無水 29(ZESTRA)，以長侔闇風物./。於驗及貫例酸，且因此，如圖8戶斤-表不。ZESTRA *含有任何終驗為圖8之LDI影俊，^具有較低的血流量變化。圖9 紅色及藍色區域所./於實例29(ZeStra)(如覆蓋較小的如覆蓋較大的紅色=鼓j二較低的％血流量增加），實例3 增加。色區域所示’顯示較高的％血流量雖然本發明内文已參照特定的實施例做描述，但應了 39 200924767 解&二實施例僅為說明本發明之原理及應用。因此應了解μ在不障離如所附的申請專利範圍定義下之本發明精神及範圍Θ該專說明性實施例可做許多修改並可做其他安排。 5 【圖式簡單說明】簡，概述於上之本發明更特定的說明可參照以附圖說 ❹㈤之其$實例°然而’應注意’附圖僅為說明本發明之代表性的實施例，且因此不應視為限制其範圍，對本發明可 10 通用於其他等效的實施例。一圖1為長條圖，表示在施予實例2及3組成物後（立即）及 • 三分鐘後以雷射多普勒造影（"LDI”）監測受試者手臂皮膚之血流量。由受試者以手在其另一前臂擦上各三(3)毫升的組成物。 15 圖2為長條圖，表示在施予三分鐘後以LDI監測由基線的血流量變化百分比。由受試者以手在其前臂擦上各三(3) 毫升的實例2(左臂）及3(右臂）組成物，實例2及3各歷時三分鐘。圖3為施予實例2(左臂）及3(右臂）組成物歷時3分鐘 20 後’右臂及左臂皮膚之LDI影像。紅色表示最高血流量而藍色表示較低的it流量變化之區域。圖4為受試者以手在其前臂擦上2毫升的實例1卜15 組成物歷時三(3)分鐘後，以LDI監測由基線的血流量變化之長條圖，各實例係於不同的時間進行個別的試驗。 200924767 圖5為受試者以手在其前臂擦上3毫升的實例16-20組成物歷時三(3)分鐘後，以LDI監測由基線的血流量變化之長條圖’各實例係於不同的時間進行個別的試驗。當LDI 試驗進行到實例19及20時，將實例19及實例20之組成物分別與女慰劑（實例18)相比較。 Ο 10 15 〇實例6為於相同的LDI試驗中，由受試者以手在左前臂及右前臂分別擦上各3毫升的實例21及28歷時3分鐘，比較以LDI* ^測由基線的血流量變化之長條圖。圖7為如圖6所述施予實例21 (左臂）及實例28(右臂）之組成物3分鐘後，右臂及左臂皮膚之LDI影像。 a圖8為於相同的LDI試驗中，由受試者以手在左前臂及右前臂分別擦上各3毫升的實例3及29歷時3分鐘，比較以 LDI所監測由基線的血流量變化之長條圖。圖9為圖82LDI影像，相較於實例29(Zestra)(如覆蓋較 λ!的、，’X色及藍色區域所示，顯示較低的％血流量增加），實 jl覆蓋較大的紅色及藍色區域所示，顯示較高的％血流菫增加。 ^ 2於相同的LDI試驗中，由受試者以手在左前臂及右刖臂分別擦上各3臺弁的每 LDI所只例4及1歷時3分鐘，比較以；!，量變化之長條圖。[職驗進行60 行）、15八# °3^里變化讀數係於3分鐘（處理後立即進及55分鐘間隔之叫圖11為圖10之LDI影傻，龜-〜流量逐漸下降。，' *、、不貫例1及實例4二者之％血 20

Claims

200924767 七、申請專利範圍： 1. 一種無水組成物，包含一於驗酸衍生物及一可接受載劑，·其中該於驗酸衍生物係以當該組成物施予人類組織時有效增加血流量至該人類組織之量存在。 5 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該於驗酸衍生物 • 係選自於酸（nicotinic acid)、於驗酸曱醋（methyl niconate)、於酸曱酉旨（methyl nicotinate)、於酸苯曱基酉旨、於驗醯胺(nicotinamide)及於鹼酸酿胺(niacinamide)。 ❹ 3.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該菸鹼酸衍生物 ίο 係以從約0.1至約0.5%重量比之量存在。 4.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該載劑為多元醇。 . 5.如申請專利範圍第3項之組成物，其中該多元醇係選自聚乙二醇、丙二醇、己二醇、丁二醇及其混合物。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該人類組織為男 15 性或女性之生殖器區域。 7. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該多元醇為聚乙〇二醇及丙二醇之混合物。 8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該聚乙二醇及丙二醇混合物之重量比為約3 : 1。 20 9.如申請專利範圍第1項之組成物，另包含一有效量之抗氧化劑以防止該等多元醇降解。 10·如申請專利範圍第9項之組成物，其中該抗氧化劑係由下列組成之群中選出：生育醇、抗壞血酸及丁基化羥曱苯(BHT)，其中該多元醇係由下列組成之群中選出：丙二 42 200924767 醇、聚乙二醇、丁基乙二醇、己二醇及其組合物。 11. 如申請專利範圍第9項之組成物，其中該抗氧化劑係以從約0.05%至約3%之量存在。 12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其中該抗氧化劑係選 5 自α生育醇、α-生育醇乙酸酯及其混合物。 13·如申請專利範圍第1項之組成物，另包含有效量之至少一敏感度增強劑。 ❾ 14.如申請專利範圍第13項之組成物，其中該敏感度增強劑係以範圍從約〇.〇5至約5%重量比之量存在。 10 15.如申請專利範圍第14項之組成物，其中該敏感度增強劑係選自清涼化合物、加溫化合物、興奮化合物及其混合物。 , 16. 如申請專利範圍第15項之組成物，其中該清涼化合物係自2-異丙醇-Ν，2,3-二曱基丁酿胺、Ν-乙基-對-曱烧-3-15 曱醯胺及3-(對-甲烷-3-甲醯胺基）乙酸乙酯薄荷酮甘油縮 ❿ 酮、㈠-乳酸薄荷酯、（-)-異蒲勒醇(Isopulegol)、α糖基橙皮苷及其混合物。 17. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該加溫化合物係選自胡椒鹼(piperine)、1-乙醯氧基胡椒酚乙酸酯、α-羥基山椒素、帖木醇(Timurol)、橙皮苷(Hesperidin)、薑萃取物及其混合物。 •如申凊專利範圍第13項之組成物，其中該興奮化合物係選自山椒素（Shanshool)、千曰菊素（Spilanthol)、帖木醇及其混合物。 43 200924767 19. 如申請專利範圍第1項之組成物，另包含至少一水楊酸薄荷酯及乳酸薄荷酯。 20. 如申請專利範圍第1項之組成物，另包含一有效量之潤滑劑。 5 21.如申請專利範圍第20項之組成物，其中該潤滑劑係由下 ‘ 列組成之群中選出：羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其混合物。 0 22.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該潤滑劑係以從約0.05至約5%重量比之量存在。 ίο 23.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物為無潮紅性且其中該增加的血流量係低於300%增加量。

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