TW200911824A - 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens - Google Patents

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200911824 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下通式之新穎8β_經取代之雌- l，3,5(l〇)_ 二稀竹生物，

其中基團R3、R8、R13、R]6以及R"及R!7’彼此獨立地具有 以下含義： R3意謂氫原子或基團R18，其中 R18意謂直鏈或分支鏈飽和或不飽和CrCe烷基，三氟 甲基， 視情況經至少一個獨立地選自以下各基團之基團作 為取代基取代之芳基、雜芳基或芳烷基：甲基、乙 基、三氟曱基、五氟乙基、三氟甲硫基、甲氧基、 乙氧基、硝基、氰基、鹵基-、經基、胺基、單（c^ 烧基）或兩個烧基相同或不同之二（(^-(^8烧基）胺 基、兩個芳烷基相同或不同之二（芳烷基）胺基、緩 基、羧基烷氧基、Q-Cn醯基或(^弋^醯氧基； 酿基-C(=〇)R19，其中R19為飽和或在至多三個位置 不飽和且經部分或完全鹵化之直鏈或分支鏈C]_Ciq 燒基，或 132420.doc 200911824 R18意謂基團r2〇s〇2，其中 R2°為W2n基團，其中妙及^彼此獨立地意謂 氫原子、Cl_C5烷基、基團_C( = 〇)R23，其中r23 ^月未、’工取代或經取代之飽和或在至多三個位 置不飽和且經部分或完全_化的直鏈或分支鏈 Ci-C10烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基或％庚基、在環烷基部分具有3至7個碳原子 且烷基部分具有至多8個碳原子之c4_c〗5環烷基 烷基，或視情況經至少一個選自以下各基團之 基團作為取代基取代之芳基、雜芳基或芳烷 基：甲基、乙基、三氟曱基、五氟乙基、三氣 甲硫基、曱氧基、乙氧基、硝基、氰基、齒基_ 、羥基、胺基、單（CrC8烷基）或兩個烷基相同 或不同之二（CrC：8烷基）胺基、兩個芳烷基相同 或不同之二（芳烷基）胺基、羧基、羧基烷氧 基、Q-Cm醯基或q-CM醯氧基；或 與N原子一起意謂具有4至6個碳原子之聚亞甲 亞胺基或N-嗎啉基， R為具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基或炔基，其 視情況可經部分或完全氟化， R13為甲基或乙基， R16為氟原子， R及R17在各狀況下彼此獨立地為氫原子及經基；或 氫原子及基團R18〇-、R20SO2-或〇C(〇)R23，其中R18、 132420.doc 200911824 R20及R23分別如R3所指示之含義。 本發明進一步係關於新穎8β-經取代之雌-三烯 作為在活體外具有對來自大鼠前列腺之雌激素受體製：比 對來自大鼠子宮之雌激素受體製劑高的親和力且在活體内 與子宮相比在卵巢中優先作用之醫藥活性成份之用途、其 製備、其治療用途及含有該等新賴化合物之醫藥：配升; 式。 本發明之8β-經#代之雌三稀衍生物為具有改 良效力及代謝敎性之新穎類固醇雌激素受體亞型選擇性 雕三稀。 【先前技術】 雌激素在治療激素缺乏所誘發症狀（諸如，熱潮紅、雌 激素標靶器官萎縮及失禁)中之功效以及成功使用雌激素 療法來預防圍絕經期及絕經期後女性之骨質量損失已充分 證明且普遍公認（Grady等人，1992, Ann⑹咖編 1016-1037)。亦充分證明與未經雌激素治療之女性相比， 雌激素替代療法在絕經期後女性或患有由—些其他途径引 起之卵巢功能障礙之女性中降低心血管疾病之危險加办 等人，loc. cit.)。 在驾夫雌激素或激素替代療法（=hrt)中，天然雌激素 (諸士雌—醇）及由馬尿（equine urine)組成之接合雌激素 單獨使用或與助孕素組合使用。亦可使用藉由酯化而獲得 之何生物（諸如’ 17β-雌二醇-戊酸酯）替代天然雌激素。 口為所用雌激素對子宮内膜具有刺激作用，導致子宮内 132420.doc 200911824 膜癌之危險增加（Harlap，S. 1992, Am :⑽伽㈣⑽ 咖！隊㈣），所以在激素替代療法中較佳使㈣激素/ 助孕素組合製劑。雖然雌激素/助孕素組合中之助孕素組 份避免子宮内膜肥大，但出現不欲之週期内經血亦與含助 孕素之組合有關。 選擇性雌激素代表雌激素/助孕素組合製劑之更新近之 替代物。@目前為止，已定義選擇性雌激素為由於抗子宮 (亦即，抗雌激素）部分作用，對腦、骨及血管系統具有類 雌激素作用之彼等化合物，但該等化合物對子宮内膜並不 具有增生性作用。 類部分滿足選擇性雌激素之所要概況的物質為所謂m 選擇性雌激素受體調節劑"（Selective Estr〇gen以叫如

Modulator, SERM)(R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539)。在此狀況下，此等物質為雌激素受 體亞型”ERa”之部分促效劑。然而，此物質類型在治療急 1"生名期後症狀（諸如，熱潮紅）方面並不有效。可提及近 來引入用於骨質疏鬆症之適應症的雷諾昔酚作 為SERM之一實例。 為治療經常由外科手術、藥物等引起之卵巢功能障礙導 致的女性之生育病症，亦藉由使用新穎選擇性雌激素開闢 新的可能療法。活體外生育治療為一種已確立2〇年以上之 方法。已知使用外源性促性腺激素治療卵巢誘發之不育症 的夕種方法。藉由投與促性腺激素（諸如FSH(FSH=卵泡刺 激素（follicle-stimulating hormone)))，將產生對卵巢之刺 132420.doc -10- 200911824 激’該刺激將使得健康卵泡成熟成為可能。 卵泡為卵巢之功能單元且具有兩種用途：其容納卵母細 胞且為後者提供進行發育及成熟之可能性。卵泡生成包含 卵泡自原始階段發育至不斷增長之囊狀卵泡，該囊狀卵泡 代表排卵之前的最後階段。僅最佳發育之囊狀卵泡可藉由 排卵釋放成熟卵母細胞。 患有印巢誘發之不育症（PC0S=多囊卵巢症候群 (syndrome of P〇lyCystic ovary))之患者遭受被破壞之印泡 成熟，其與激素及排卵破環且與不充分成熟之卵母細胞兩 者相關聯。此處初級卵泡及次級卵泡之數目大致高達正常 印巢中之兩倍（Hughesden 等人，0bstet. Gynec〇1 Survey 37, i仰2，茗59-77頁）。 指示印泡生成之早期發育階段（其與由原始印泡發育為 囊狀印泡有關）與促性腺激素無關。並未清楚說明已知之 旁分泌及自分泌因素對早期卵泡生成之影響有多大 等人，Mol· Cell End〇crinol· 13, 7柳，第 1〇351〇48 頁； McNatty 等人 ’ J. Reprod. Fer出 Suppl 54,；靖，第 316 頁）。 諸如FSH之促性腺激素主要參與线成熟過程中卵泡生 成之最後發月階段中，，亦即初期囊狀卵泡發育為可經歷排 卵之成熟卵泡之過程中。 活體内及活體外不育症較佳用促性腺激素（FSH及抗雖激 素）治療（White 等人，j. CHn Εη—81， ;情’第3821·3824頁）。在活體外受精治療中，自排印前 132420.doc 200911824 囊狀印泡移除卵母細胞以能夠在活體外成熟為可受精之印 母細胞。在受精及早期胚胎發育後，將一至三個胚胎植入 女性子宮中。 在許多方面，用外源性促性腺激素治療伴隨有許多危險 及副作用。最大危險在於對印巢之過度刺激’在嚴重狀況 下過度刺激卵巢可呈現對生命之嚴重危險（〇HSS=印巢過 度刺激症候群（Ovarian Hyperstimulation Syndr〇me))。其 他副作用為必須由夫妻所支付之活體外生育治療的高成 本。諸如體重增加、腫脹、噁心、嘔吐及至今未知之發展 癌症之長期危險的不利副作用係歸因於促性腺激素治療。 一種避免以上提及之缺點及危險之方法為在用外源性促 性腺激素治療開始之前，在卵巢誘發之不育症的狀況下用 合適活性成份確保卵泡生長之活體内成熟及刺激。 雌激素受體P (ERP) 數年前’發現雌激素受體β (ΕΙΙβ)為雌激素受體之第二 亞型（Kuiper 等人（1996)，Proc·Natl·Acad.Sci.93:5925-5930 ； Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53，Tremblay 等人（1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365)。ERP之表現模式不同於ERa之表現模式（Kuiper 等人（1996)，Endocrinology 138: 863-870)。因此，在大鼠 前列腺中ERp比ERa佔優勢，而在大鼠子宮中ERa比ΕΙΙβ佔 優勢。ΕΙΙβ及mRNA之最高濃度存在於卵巢中（Couse等 人，Endocrinology 138，1997，第 46 12-461 3 頁）。 具有相對較高ΕΙΙβ表現之其他器官系統包含骨（〇noe，Y. 132420.doc -12- 200911824 等人，1997，Endocrinology 138: 4509-4512)、血管系統 (Register, T. C., Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191)、泌尿生殖道（Kuiper，G. J. M·等人，1997, Endocrinology 138: 863-870)、胃腸道（CampbeU-ThopSon 1997，BBRC 240: 478-483)以及睪丸（Mosselmann，S.等人， 1996 FEBS Lett. 392，49-53)，包括精細胞（shugrue 等人， 1998，Steroids 63: 498-504)。組織分布表明經由ER{3進行 器官功能之雌激素調節極為恰當。ERp在此方面具有功能 性之事實亦符合在ERa-(ERKO)或ERp-(pERKO)-剔除小鼠 中的研究：卵巢切除術在ERKO小鼠中產生骨質量損失， 此可藉由雌激素取代來消除（Kimbro等人，1998，摘要 OR7-4, Endocrine Society Meeting, New Orleans)。雌性 ERKO小鼠之如管中的雌二醇亦抑制血管介質及平滑肌細 胞增殖（Iafrati，M. D·等人 ’ 1997, Nature Medicine 3: 545· 548)。推測在ERKO小鼠中雌二醇之此等保護作用係經由 ΕΙΙβ執行。 在成功產生ERKO及pERKO小鼠後證實ERa及ΕΙΙβ具有功 月&上不同之作用的事實。因此ERa在成人子宮、乳腺組 織、促性腺激素活性之負性調節中起重要作用，而ΕΚβ主 要牽涉於卵巢生理學、尤其卵泡生成及排卵過程中（c〇use 等人，Endocrine Reviews 20, /9列，第 358-417頁）。 對PERKO小鼠之觀測提供對eR(3在前列腺及膀胱中之功 能的指不：在年長雄性小鼠之狀況下，出現前列腺及膀胱 肥大之症狀（Krege，J. H,等人，1998, Pr〇c Natl Acad SCi 132420.doc -13- 200911824 95: 15677-15682)。此外，雌性 ERKO 小鼠（Lubahn，D. Β·等 人，1993，Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166)及雄性 ERKO小鼠（Hess，R. A.等人，1997, Nature 390: 509-5 12)以 及雌性 PERKO小鼠（Krege，J. H·，1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682)具有生育病症。因此，證實雌激素對於 維持睪丸及卵巢功能以及生育力之重要功能。 有可能基於ER之兩種亞型之不同組織或器官分布藉由 亞型特異性配位體實現對特定標靶器官之選擇性雌激素作 用。活體外受體結合測試中與ERa相比優選ΕΚβ之物質已 由 Kuiper 等人描述（Kuiper 等人（1996), Endocrinology 138: 863-870)。在活體内雌激素受體之亞型特異性配位體對雌 激素敏感性參數的選擇性作用先前未展示。 專利申請案WO 01/77139 中R8意謂具有至多5個碳原 A1描述8β-經取代之雌三烯（其 子之視情況部分或完全_化之 直鏈或分支鏈烷基或烯基、乙炔基_或丙炔基）作為在活 體外具有對大鼠前列腺之雌激素受體製劑比對大鼠子宮之 雌激素受體製劑高的親和力之醫藥活性成份、其製備、其 治療用途及含有該等化合物之醫_分配形式^化合物^ 氧基-8-乙稀基-雌]，3,5叫三稀]7_嗣（實例6)亦描述於 WO 01/77139 中。 、 本發明之技術領域中高度需要用於製備藥物的具有 雌激素活性且與大氣子宮之雌激素受體製劑相比對> 列腺之雌激素受體製劑具有更高親和力的化合物。J 【發明内容】 132420.doc -14· 200911824 本發明之目標 因此，本發明之目標為製備在活體外， #興來自大鼠前列 腺及大鼠子宮之雌激素受體製劑之处八士 π σ 方面具有高度分離 的化合物。與來自大鼠子宮之雌激素受體 mι劑相比，該等 化合物展示在活體外對來自大鼠前列腺 ^ 脲之雌教素受體製劑 之親和力較高。 根據本發明之化合物具有高度有效 π双 < 雄教素活性及功 效，亦即相對於已知之化合物，對大鼠前列_激素受體 具有較高結合親和力且關於與大鼠前列腺及與大鼠子宮雕 激素受體之結合方面具有更佳分離。 本發明之化合物將在彡卩巢中產生增強之生育力，同時在 卵巢相關不育症之狀況下極少影響子宮。 根據本發明之化合物之有利概況係藉由取代基Μ、 R13、R16、R17及R17’之特定組合來實現。 根據本發明，藉由提供通式τ 促1、遇A i之8β·經取代之雌- 1，3,5(10)-三烯衍生物來實現以上目標，

其中基團R3、R 有以下含義： R 思明風原子或基廟n 1

R以及R17及R17'彼此獨立地具 團RiS，其中 I32420.doc 200911824 R8意謂直鏈或分支鏈、飽和或不飽和之Cl-c6烷 基，三氟甲基， 視情況經至少一個獨立地選自以下各基團之基 團作為取代基取代之芳基、雜芳基或芳烷基： 甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫 基、曱氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵基_、經 基、fee基、單（CVCs院基）或兩個烧基相同或不 同之二（CrCs烧基）胺基、兩個芳烧基相同或不 同之二（芳燒基）胺基、竣基、羧基院氧基、Cl_ C2〇醯基或醢氧基； 醯基-C(=〇)R19’其中Ri9為飽和或在至多三個位 置不飽和且經部分或完全鹵化之直鏈或分支鏈 C 1 -C 1 〇烧基，或 R18意謂基團R20so2，其中 R20為R21R22N基團，其中|12】及尺22彼此獨立地意謂 氫原子、CrC5烷基、基團-C(=0)R23，其中R23 意謂未經取代或經取代之飽和或在至多三個位 置不飽和且經部分或完全齒化的直鏈或分支鏈 Ci-C10烧基 '環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或環庚基、在環烷基部分具有3至7個碳原子且 烷基部分具有至多8個碳原子之CcCb環烷基烷 基，或視情況經至少一個獨立地選自以下各基 團之基團作為取代基取代之芳基、雜芳基或芳 炫•基：T基、乙基、三氟曱基、五氟乙基、三 132420.doc -16- 200911824 氟甲硫基、曱氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵 基-、經基、胺基、单（Ci-Cs烧基）或兩個烧基相 同或不同之二（Ci-C8烧基）胺基、兩個芳烧基相 同或不同之二（芳烷基）胺基、羧基、羧基烷氧 基、C 1 - C 2 Q酿基或C 1 - C 2 〇酿氧基；或 與N原子一起意謂具有4至6個碳原子之聚亞甲亞 胺基或N-嗎啉基， R8為具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基或炔基， 其視情況可經部分或完全氟化， R13為甲基或乙基， R16為氟原子， R17及R17·在各狀況下彼此獨立地為氫原子及羥基；或 氫原子及基團R180-、R20s〇2-或〇c(〇)R23，其中 R18、R2G及R23分別如R3所指示之含義。 本發明之一特定實施例為R3為氫原子之通式I化合物。 根據本發明之另一實施例，通式I化合物包含R8為乙烯 基、乙炔基或丙-1-炔基。 本發明之實施例之其他可能形式係由隨附申請專利範圍 定義。 R及R17為氫原子及羥基原子之通式〗化合物進一步較 佳。 R在α-位之通式〗化合物或R〗6在卜位之通式〗化合物同等 地為本發明實施例之較佳形式。 此外，本發明之一特定實施例為R8為乙烯基、乙炔基或 132420.doc 200911824 丙-1-炔基，R16為氟原子，Rn&R〗7.彼此獨立地為氫原子 及羥基原子之通式I化合物。 R17及/或R17為氫原子及基團1^8_〇_或11198〇2_〇_(其中汉18 及R19分別如R3所指示之含義）的通式化合物為本發明實施 例之另一特定形式。 本發明之另一變體尤其需要R17表示基團r18〇_4R2〇s〇2_ 〇-(其中R18及R20分別如R3所指示之含義）之化合物。 根據本發明之化合物為：

8β-乙烯基-16α-氟-雌三烯_3，17α_二醇 8β-乙烯基-16α-氟-雌 三烯 _3，17|3·二醇 8β-乙烯基-16β-氟-雌三烯 _3,17β_二醇。 根據本發明，意欲氟、氯、溴或碘原子作為齒基-或齒 素0 只要未不同地規定，則一般意欲（Ci_C6)烷基作為烷基， 該院基為直鏈或分支鏈、鮮或*鮮。根據本發明之燒 基之代表性基團為甲基、乙基、正丙基、卜甲基乙基（異丙 基）、正丁基、正戊基、U•二曱基乙基（第三丁基）及正己 基。C】-C6烷基可部分或完全經函素原子、羥基或4<6烷 氧基取代。 乙基、丙基、異丙 異戊基、新戊基或 根據以上定義，R1 8為（例如）曱基、 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、 己基。 在各狀況下通式I化合物中之烷氧基〇Rls可含有根據以 上給出之定義的烷基中甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 J32420.doc •18- 200911824 丙氧基及第三丁氧基為較佳烷氧基。 C1-C5烷基尺21及R22之代表為甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及新戊基。 可提及（例如）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基及癸 基作為直鏈或分支鏈Ci-Cw烷基R23之代表；甲基、乙基、 丙基及異丙基較佳。

可提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基作為 C3-Cyf烷基。 C4_C!5環烧基烷基在環烷基部分中具有3至7個碳原子； 典型代表為剛在以上提及之環烷基。烷基部分具有至多8 個碳原子。 可提及環丙基甲基、環丙基乙基、環戊基甲基、環戊基 丙基4作為cvc!5環烧基烧基之實例。 根據本發明’芳基為苯基、1-或2-萘基；苯基較佳。 根據本發明之雜芳基之實例為2_、3_或4_吡啶基、2•或 %。夫喃基、2-或3_嗟吩基、2_或3_。比咯基、2_、4_或5_咪唑 基、。比嘻基、2_、4-或5_嘧啶基或3-或4-噠嗪基。可提及 (例如）甲基·、乙基_、三氟甲基_、五氟乙基_、三氟甲硫 基_、曱氧基-、乙氧基_、硝基…氰基_、齒基_(|1、氣、 廣硬）、經基-、胺基_、單（Ci_c8烷基）或兩個烷基相同或 不同之—（C^c：8烧基）胺基、兩個芳烷基相同或不同之二 ^芳烷基）胺基、羧基、綾基烷氧基、Ci_C2Q醯基或Ci_C2〇酿 氧基作為可存在於芳基或雜芳基上之取代基。 132420.doc •19· 200911824 ^•烧基為在環中含有至多14個、較佳6至ι〇個碳原子且 在烧基鏈中含有丨至8個、較佳1至4個碳原子之基團。因 此，例如苯曱基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲 基、嘆吩基乙基及。比咬基丙基適合作為芳烧基。 炫基可經1-5個鹵素原子、羥基或（^-(^烷氧基部分或完 全取代。 乙烯基或烯丙基主要由c2-c6烯基定義。

CyC6快基較佳定義為乙炔基或丙-i_快基。 C^o酿基意謂（例如）乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、 異戊醯基、特戊醯基、己醯基、辛基、壬基或癸醯基。 在碳原子3及16上之一或兩個經基可經脂族直鏈或分支 鏈、飽和或不飽和（^-(:^單或多羧酸或芳族羧酸酯化。 適合作為用於酯化之該等羧酸為（例如）以下各酸： -單缓酸：曱酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、 異戊酸、特戊酸、十二烷酸、十四烷酸、丙烯酸、丙 酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸及反油 酸。 較佳用乙酸、戊酸或特戊酸酯化。 •二羧酸：乙二酸、内二酸、丁二酸、戊二酸、己二 酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、己二烯二酸、甲基順丁烯二酸及曱 基反丁稀二酸。 -芳族羧酸：苯甲酸 '鄰苯二曱酸、間苯二甲酸、對苯 二曱酸、萘甲酸、鄰甲苯曱酸、間曱苯甲酸及對甲苯 132420.doc -20- 200911824 甲酸、氫化阿把酸、阿托酸、肉桂酸、於酸及異於 酸。 使用笨甲酸酯化較佳。 與未經酯化之活性成份相比，以根據本發明之8卜經取 代之雌三烯之酯作為前藥時，在其投藥方法、其作用類 型、作用強度及持續時間方面較具有優勢。 尤其根據本發明之8 β -經取代之雌三烯的胺基續酸酯具 有藥物動力學及藥效學優勢。相關作用已描述於其他類固 醇-胺基續酸醋（】.如1>〇10 81〇(：1161]1.1^〇&.81〇1,55，395- 403 (1995) ； Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)) 中。 在本專利申請案中，已描述以8卜經取代之雌·1,3,5(1〇)_ 一浠Θ Ik為主之類固醇作為選擇性雌激素，用於治療雌激 素焚體β介導之病症及病狀，其在活體外對來自大鼠前列 腺及大鼠子宮之雌激素受體製劑具有分離之結合性且較佳 為在活體内具有對印巢之作用比對子宮之作用優先之分離 效應。 根據本發明之ERp特異性化合物在活體内卵巢中介導促 生育力（pr〇fertnity)作用。同時’化合物具有對卵巢之作 用比對子宮之作用優先之分離效應。 已發現根才康通式I之8 β 經取代之雌_ i，3，5 (i 〇 ) _三稀適合 作為選擇性雌激素m療特徵在於相應餘組織或桿 革巴器官中雌激素受體β含量高於雌激素受體α含量之各種病 狀及病症。該等化合物具有改良之效力及代謝穩定性。 I32420.doc -21 · 200911824 本發明亦係關於含有至少-種通式！化合物之醫藥製劑 (或其與有機酸或無機酸形成之生理上相容之加成鹽)及通 式I化合物用於製備尤其針對以下所提及之適應症的醫藥 劑之用途。 本文所述之新顆選擇性雌激素可用作醫藥製劑中之個別 組份或尤其與助孕素組合使用。本發明之-部分為選擇性 雕激素與具有周邊選擇性活性（亦即，其不通過血-腦障壁） 之ER«-選擇性抗雌激素的組合以及與選擇性雌激素受體調 節劑（SERM)之組合。 根據本發明之導選擇性化合物尤其可用於製備用於治 療生育病症、用於預防及治療前列腺肥大、用於預防及治 療女性及男性中激素缺乏所誘發之情緒不穩定及用於男性 及女性中之激素替代療法（HRT)的醫藥劑。 此外，根據本發明之化合物在結腸及腸增生模型中具有 抗增殖作用且因此，其可投與用於預防及治療與結腸及腸 上皮增殖有關之疾病，如用於治療及預防癌症。 根據本發明之卿特異性化合物可有利地用於選擇性刺 激毛髮生長。 含有同時、相繼或單獨用於圍絕經期或絕經期後病狀之 選擇性雌激素療法的雌激素及純抗雌激素之治療產品已描 述於 EP-A 0 346 014 中。 因為該等物質在印巢中與子宮作用相比之作用的分離， 所以該等物質及含有其之醫藥劑尤其適於在由外科手術、 ㈣#^^巢功能障礙Ot如’女性不育症）狀況下之 132420.doc -22- 200911824 治療以供刺激印泡生成，用於根據生育力增強而自身治 療’支持與活體内治療結合之活體外生育治療（IVF)且用 於治療較大年齡中卵巢誘發之病症（"晚期不育症"）以及用 於治療激素缺乏所誘發之症狀。 本發明之化合物亦適於治療印巢疾病，諸如多囊印巢症 候群、POF(印巢早衰（premature 〇varian faUu略症候群及 排卵病症。 最終，通式！化合物可與選擇性雌激素受體調節劑 卿M)或雷諾昔紛結合使用，肖定言之尤其用於激素替 代療法（HRT)及用於治療婦科病症。 根據本發明之8β-經取代之雌三烯亦適合作為用於治療 圍絕經期及絕經期後症狀、尤其熱潮紅、睡眠障礙、易 〜It、、者不穩定、失禁、陰道萎縮及激素缺乏所誘發之精 神障礙的個餘份。以上8卜經取代之雌三烯亦適於激素 取代且用於治療由外科手術、藥物等引起之卵巢功能障礙 中激素缺乏所誘發之症狀。 、此：，根據本發明之8卜經取代之雌三烯亦可用以預防 心血官疾'病’尤其血管疾病’諸如動脈硬化、高血壓、高 臟病’且可用以預防激素缺乏所誘發之神經退化 缺乏所誘發之記憶及學習能力受損。 此外，根據本發明之介人t1 洛产/ 之化s物可用作用於治療發炎疾病及 免疫系統疾病、尤1白牌 火々 /、目體免疫疾病（諸如，類風濕性關節 炎、多發性硬化症、狼瘡、 克羅恩氏病（Crohn’s disease)及 132420.doc -23* 200911824 其他發炎性腸病、諸如牛皮癬之皮膚發炎性疾病）以及用 於治療子宮内臈異位之製劑中的活性成份。基於來自人類 發炎性疾病之臨床前模型之證據，因此ERp特異性化合物 可用於預防及治療以上所提及之疾病（Heather，Η Α ; Μ〇ι

End〇Crin〇1· 2007 Jan; 21(1):1-13, Epub 2006年 3 月 23 日’ 回顧）。 此外，該等化合物有效針對呼吸系統、肺及支氣管之發 炎性疾病，諸如哮喘。 忒藥物適於治療及預防女性與男性兩者中雌激素缺乏所 誘發之疾病。 本發明之化合物亦適於預防及治療前列腺肥大。 該等化合物可進一步用於預防及治療人類年齡相關之功 能障礙或疾病。詳言之’其可用於預防及治療雄激素（諸 如睪固酮及DHEA)以及生長激素之年齡相關下降。 欲投與之通式I化合物之量在寬範圍内變動且可涵蓋任 何有效量。基於待治療之病狀及投藥類型，所投與化合物 之量可為每天每公斤體重0·01 μ§·1〇〇 mg，較佳每公斤體 重 0.04 pg-1 mg。 在人類中，此相當於每天〇8叫至8 g、較佳3 2叫至8〇 mg之劑量。 根據本發明，劑量單元含有16叫至2〇〇〇 之一或多種 通式I化合物。 ’根據本發明之化合物及酸加成鹽適於製備醫藥組合物及 製劑。該等醫藥組合物或醫藥劑含有一或多種視情況與其 132420.doc -24- 200911824 他藥理學或醫藥學活性物質混合的根據本發明之化合物或 其酸加成鹽作為活性成份。醫藥劑之製備以已知之方式進 行，其中可使用已知且常用之醫藥佐劑以及其他常用之媒 劑及稀釋劑。 例如在以下參考文獻中推薦或指示作為醫藥品、化妝品 及相關領域之佐劑的彼等物質適合作為該等媒劑及佐劑： Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry] ’ 第 4卷（1953),第 i 至 39 頁，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 52 頁 (1963)，第 918 頁及其後，Czetsch-Lindenwald 出版，

Hilfsstoffe fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields] ； Pharm. Ind.，第 2 期 ’ 1961，第 72 頁及其後：Dr. Η. P. Fiedler， Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf，Wiirttemberg 1971。 化合物可經口或非經腸投與，例如腹膜内、肌肉内、皮 下或經皮。化合物亦可植入組織中。 對於經口投藥而言，膠囊、丸劑、錠劑、包衣錠劑等為 合適的。除活性成份外，劑量單元亦可含有醫藥學上相容 之媒劑’諸如澱粉、糖、山梨糖醇、明膠、潤滑劑、矽 酸、滑石等。 對於非經腸投藥而言，活性成份可溶解或懸浮於生理上 132420.doc •25· 200911824 ::之:釋劑中。經常使用添加或不添加增溶劑、界面活 μ劑或乳化劑的油作為稀釋劑。 編、花生油、棉杆油、大豆油、i麻油及芝麻油 化口物亦可以經調配以便使得活性成份可能延遲釋放之 儲槽式注射劑或植入式製劑形式使用。 植入物可含有（例如）可生物降解之聚合物或合成聚石夕氧 (諸山如，聚錢橡膠）作為惰性物f。此外，對於經皮投藥 而言，可將活性成份添加至（例如）貼片中。 為製造負載通式I活性化合物以供局部投藥之陰道内系 統（例如，陰道環）或子宮内系統（例如，子宮托、子宮環、 IUD、MiiWR))，諸如聚石夕氧聚合物、乙稀乙酸乙稀醋、 聚乙烯或聚丙烯之各種聚合物為合適的。 為實現活性成份之更佳生物可用性，亦可將化合物調配 為環糊精籠形物。為達成此目的，使化合物與α_、卜或丫_ 環糊精或後者之衍生物反應（PCT/EP95/〇2656)。 根據本發明，通式I化合物亦可用脂質體封裝。 方法 雌激素受體結合研究： 在競爭性實驗中，藉由使用3H-雌二醇作為針對來自大鼠 鈿列腺及大既子呂之雌激素受體製劑之配位體，測試新穎選 擇性雌激素之結合親和力。前列腺細胞溶質之製備及使用前 列腺細胞溶質之雌激素受體測試如Testas等人（1981)所述進 行（Testas，J,專人 ’ 1981，Endocrinology 109: 1287-1289)。 大鼠子&細胞浴質之製備以及使用含ER細胞溶質之受 132420.doc • 26 - 200911824 體測試基本上如Stack及Gorski (1985)所述執行（Stack， Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)，其中一些修 改如 Fuhrmann 等人（1995)中所述（Fuhrmann, U.等人，1995, Contraception 51: 45-52) 〇 本文所述之物質具有比對大鼠子宮之雌激素受體高的對 大鼠前列腺之雌激素受體之結合親和力。在此狀況下，假 設大鼠前列腺中ERp比ERcx佔優勢，且大鼠子宮中ERa比 ΕΙΙβ佔優勢。表1展示與前列腺及子宮受體之結合的比率與 對人類ERP及大鼠ERtx之相對結合親和力（RBA)之商在定性 上一致（根據 Kuiper 等人（1996)，Endocrinology 138: 863-870)(表 1)。 表1 雌激素 結構 h£Ra RBA* hERp rbaa ERp/ ERa 大鼠子宮 ER(RBA) 大鼠前列腺 ER(RBA) 前列線ER/ 子宮ER 雌二酵 100 100 1 100 100 1 雌酮 ，八-Μ.、 „。人入,； 60 37 0.6 3 2 0.8 17α-雌-二酵 丨，Y-」、，'/ η。'、入〉 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5 雖三酵 OH HT·» > oil 14 21 1.5 4 20 5 5-雄-固 烯-二酵 6 17 3 0.1 5 50 金雀異 黃玥 5 36 7 0.1 10 100 香豆-雌 酚 94 185 2 1.3 24 18 引自：Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138: 863-870。 表2展示根據本發明之8β-乙烯基-雌-1,3,5(10)-三烯- 132420.doc -27- 200911824 3，17-二醇衍生物（化合物1}中之一者的結果。展示化合物 2(80-乙烯基_雌_1，3,5(1〇)_三烯_3，17-二醇）作為參考。 表2 化合物 大鼠子宮 ER(RBA) 大鼠前列腺 ER(RBA) 前列腺ER/子 宮ER 8β-乙烯基-雌_i，3,5(l〇)-16α-氟-3，17β-二醇⑴ 1.7 167 98 8β-乙烯基-雌-i，3,5(l〇)-3，17β-二醇(2) 0.7 63 90

根據本發明之化合物j以及化合物2展示比對大鼠子宮之 雌激素焚體咼的對大鼠前列腺之雌激素受體之結合親和 力。因對大鼠前列腺雌激素受體具有更高結合親和力且關 於與大鼠前列腺及大鼠子宮雌激素受體之結合方面具有更 佳之分離，因此化合物1優於化合物2。 此外，關於組織選擇性作用藉由活體内研究證實前列 腺-ER對比子宮孤測試系統之可預測性。對前列腺_er優 先作用之物質在活體内關於印巢及子宮作用以及垂體腺作 用方面較佳分離，有利於對卵巢作用。 子宮及垂趙腺作用之分離的研究 關於對子宮生長及㈣之㈣（藉由影響垂體腺激素之 分泌發揮間接作用）的研究對成㈣性大鼠（體重為MO. g)執行。連續四天四次皮下投與該等物質。第—次投藥在 發情後期進行°在最後—次投藥—天後，進行屍檢。測定 輸卵官中印母細胞之數目（對排印之作用）以及子宮重量。 雖然雌二醇產生劑量依賴性排卵抑制及子宮重量增加， 132420.doc -28· 200911824 其中ed5〇為每公斤體會η ΛΛ/Ι 重0.004 mg，但根據本發明之物質對 垂體腺及子宮重量未發揮任何作用。 卵巢研究： 對切除垂體之幼生士 θ 年大鼠活體内測試化合物。在此操作方 法之修改形式中，向叙褊讲 π動物扠與GnRH拮抗劑（西曲瑞克 (Cetrorelix)) 〇檢查該物質 〜貝疋货利激卵巢中之卵泡增殖（成 熟）°卵巢重量為量測參數。 在各狀况下，將五隻動物（體重為40-50 g)隨機分配至治 療组中。在進行照明程式（12小時黑暗，12小時光）之備有 ^周裝置之房間中的Makr()lQn籠中則票準飲食⑽纖⑷隨 意飼喂動物且給予動物酸化自來水飲用。對於皮下投藥而 言’將測試物質以及對照物質（雌二醇E2)溶於苯甲酸节畴/ 蓖I麻油（1 +4 v/v)中。 在第〇天將幼年雌性大鼠切除垂體且自第丨天至第4天用 雌二醇、根據本發明之化合物皮下治療（每天投與丨次卜或 用媒劑（蓖麻油/苯甲酸苄酯）皮下治療（每天投與！次）。在 該方法之修改版中，同時將〇·5毫克/動物/天之西曲瑞克與 根據本發明之化合物或媒劑及對照物質雌二醇投與動物， 歷時4天之治療。在兩種狀況下，在最後—次投藥後以小 時處死動物’且測定卵巢重量以及卵泡階段。 因此’與子宮作用及垂體腺作用相比，根據本發明之化 合物展示對卵巢中作用之清晰分離且因為其具有刺激印泡 之作用，所以非常適於治療雌性不育症。 根據本發明之化合物之製備 132420.doc -29- 200911824 根據本發明之通式i化合物係如實例中所述製備。其他 通式I化合物可藉由類似程序使用與實例中所述試劑類似 之試劑來獲得。 游離羥基之醚化及/或酯化根據熟習此項技術者常用之 方法進行" 根據本發明之化合物可在碳原子16及17上以α，β-立體異 構體形式存在。在根據所述方法製備化合物之過程中，化 合物在大部分狀況下以相應α,β-異構體之混合物形式累 積。該等混合物可藉由（例如）層析法分離。 根據通式I，可能取代基可已以最終形式或甚至以前驅 體形式存在於業已與最終產物對應之起始產物經取代雌酮 中。 17-取代基亦根據已知方法藉由親核加成所要取代基或 其反應性前驅體來引入，且視情況進一步增加。 根據本發明之8β-經取代之雌三烯-羧酸酯係類似於亦已 知之方法自相應經基類固醇製備（參見例如Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Pharmaceutical Active Ingredients, Syntheses, Patents, Applications]; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978, Arzneimittel, Fortschritte [Pharmaceutical Agents, Improvements] 1972年至 1985年；A. Kleemann, E. Lindner，J. Engel(編）’ VCH 1987，第 773-814頁）。 根據本發明之雌三烯-胺基磺酸酯可以此項技術中已知 之方式藉由在鹼存在下用胺磺醯基氣酯化自相應羥基類固 132420.doc •30- 200911824 醇獲得（Z. Chem. 15, 270-272 (1975) ; Steroids 61，710-717 (1996))。 隨後醯化磺醯胺基產生根據本發明之（N_醯基）胺基續酸 醋，其藥物動力學優點已在不存在8_取代基之狀況下加以 偵測（參見 DE 195 40 233 A1)。 根據將保持未酯化之彼等羥基之部分保護，將多羥基化 類固醇用N-經取代及N-未經取代之胺磺醯基氣區位選擇性 酉旨化。證明石夕炫基醚為適於達成此目的之具有選擇性反應 性之保濩基，此係因為此等矽烧基醚在胺基續酸酯形成之 條件下為穩定的，且當將矽烷基醚再次裂解以再生仍含於 分子中之殘餘羥基時胺基磺酸酯基保持完整（Ster〇ids 61， 710-717 (1996))。產生分子中具有一或多個額外經基之根 據本發明之胺基磺酸酯亦為可能的，此係因為起始物質為 合適之羥基-類固醇酮。首先，視目標而定，使所存在之 一或多個羥基經受胺磺醯化。接著，可視情況在鹼存在下 用所要醯基氯將胺基磺酸酯基轉化成所討論之（N_醯基）胺 基磧酸酯。藉由還原將現在所存在之側氧基胺基磺酸酯或 側氧基-(N-醯基）胺基磺酸酯轉化成相應羥基胺基磺酸酯或 經基-(N-醯基）胺基續酸酯（ster〇ids 61，710-717 (1996))。 硼氫化鈉及硼烷-二甲硫醚錯合物適合作為合適之還原 劑。 將可變取代基引入雌三烯骨架之環D中，尤其碳原子16 上之鹵素原子（例如，氟原子）基本上可根據熟習此項技術 者已知之化學教*進行，其巾產生在8_位未經取代之相應 132420.doc -31 - 200911824 雌三稀衍生物（參見例如：Steroide [Steroids], L. F. Fieser， M. Fieser， Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr.， 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F. J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford，New York, Tokyo, 1990) ° 亦可根據此項技術中已知之方法，在已在8-位經取代之 雌三烯階段中引入根據通式I之取代基。此在所要最終化 合物具有多個取代之狀況下尤其適用或必要。 適用於提供雌酮骨架上之代表性取代模式之典型（但非 限制性）合成方法以及若干取代基可見於以下文獻中：例 如 C(l) J. Chem. Soc. (C) 1968，2915 ; C(7) Steroids 54, 1989，71; C(8a) Tetrahedron Letters 1991，743; 〇!(8β)

Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(ll) J- Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33，1977，609及 J. Org. Chem. 60，1995，5316; C(9) DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.; C(13a) Mendeleev Commun. 1994，187; C(14p) Z. Chem. 23，1983，410。 【實施方式】 使用以下實例來更詳細地說明本發明。 類似於8β-乙烯基之降解，其他通式I化合物可藉由使用 與實例中所述試劑類似之試劑獲得。 132420.doc -32- 200911824 游離羥基之醚化及/或酯化係根據熟習此項技術者常用 之方法進行。 實例1 8β-乙烯基_ΐ6α-氟-雌-nsyoh三烯_317_二醇 甲氧基-16α-氟-8-乙烯基·雌 在氬蒙氣下，逐滴添加於65 ml THF中之7 3 g (23 5 mmol) 3-甲氧基-8-乙烯基-雌三烯_17_酮至3〇 mi 二異丙基胺化鋰（60.0 mmo丨）於THF/庚烷/乙苯中之2 M溶液 中，在-78°C下冷卻，且接著相繼添加16加（115 4 mm〇1) 二乙胺及7.6 ml (59·9 mmol)氯三甲基矽烷。接著在15 h内 使反應混合物回溫至室温，用碳酸氫鈉溶液洗滌，且用正 己烧萃取。將所收集之有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且 在真空中蒸發濃縮。 所得（3-曱氧基-8-乙烯基-雌_1，3,5(10)，16_三烯_17_基氧基）_ 三曱基矽烷粗產物（12g微黃色液體殘餘物）在未經任何進 一步純化之情況下用於下一步驟中。 $/=0.54(環己烷/乙酸乙酯=8/2) 將6.8 g (3-甲氧基-8-乙烯基-雌_1，3,5(1〇)，16-四烯-17-基 氧基）-三曱基矽烷粗產物溶於5〇 mi二氯曱烷中，與5 g (15.9 mmol) N-|l二苯續酸亞胺組合，且在室溫下在沒有 光線之情況下混合16小時。添加25 ml 2 N鹽酸，將有機相 分離且用曱基氯萃取數次。將所收集之有機相相繼用碳酸 氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且在 真空中濃縮。藉由矽膠層析法（19/1環己烷/乙酸乙酯）純化 132420.doc -33* 200911824 所得粗產物（8.43 g黃褐色油）^以此方式，獲得丨65 g (3 8%，無色發泡體）3-甲氧基_16α_氟-8_乙烯基雌- 1，3,5(10)-三烯-17-酮及2.08 g (51%無色發泡體）3_曱氧基- 8-乙烯基-雌-1，3,5(1〇)-三烯_17_酮。 3·曱氧基-16α-氟-8-乙烯基-雌-13,500)-三烯·17__ιΗ_ NMR (CDCls): 5=0.96 (s, 3H; 18-CH3), 3.76 (s, 3H; OMe), 5.01 (d, 1H; CH=CH2), 5.05/5.18 (d, 1H; 16-H), 5.13 (d, 1H; CH=CH2), 5.54 (dd, 1H; CH=CH2), 6.59 (d, 1H; 4-H), 6.69 (dd，1H; 1-H，2-H), 7.15 (d，1H; 1-H, 1-H)。 3-甲氧基-Ιόα-氟_8_乙烯基-雌]，3^^)三烯_17α•醇及3_ 甲氧基-16α-氟-8-乙烯基-雌-hsgo).三烯_17p醇 將1.65 g (5.0 mm〇l) 3_曱氧基_16〇1_氟_8_乙烯基_雌_ 1，3,5(10)-三烯_17-酮溶於15〇 ml 11117與15〇 ml甲醇之混合 物中，在5°C下冷卻且與i.9 g (5〇 2 mm〇1)硼氫化鈉組合。 在1.5 h内升溫至室溫期間，攪拌反應混合物。接著添加 ml乙酸且最終將溶液在真空中乾燥。將殘餘物再溶於水中 且用乙酸乙酯萃取數次。將有機相收集，經硫酸鎂乾燥且 在真空中濃縮。 藉由矽膠層析法（環己烷/甲基第三丁基醚=13/1)分離所 得粗產物。根據此程序，獲得呈&色發泡體形式之〇67 g (40/。）3-甲氧基-16α-氟-8-乙烯基_雌三烯_17α· 醇及1·〇〇 g (60。/。）3-曱氧基_16„_氟_8_乙稀基♦认叩卟 二稀^ 1 7β·畔。 3-甲氧基-16α-氟-8-乙烯基-雌三烯-17α-醇lH_ 132420.doc -34- 200911824 NMR (CDCI3)： 6=0.72 (s, 3H; 18-CH3), 3.72 (d, 1H, 17-H), 3.75 (s, 3H; OMe), 4.90 (d, ih； CH=CH2), 5.04 (d, 1H; CH=CH2), 5.14/5.28 (dd, ijj. 16-H), 5.51 (dd, 1H; CH-CH2)，6.57 (d, 1H; 4-H)，6.67 (dd, 1H; 1-H, 2-H)，7.16 (d，1H; 1-H，1-H)。 3 -曱氧基-16α-氟-8-乙烯基·雌-〖，^丨^-三烯-^卜醇 •H-NMR (CDCI3)： 5=0.79 (s； 3H; 18-CH3), 3.75 (s, 3H; OMe), 3.81 (d, 1H, 17-H), 4.82/4.95 (dd5 1H; 16-H), 4.89 (d, 1H; CH=CH2), 5.06 (d, ih； CH=CH2), 5.51 (dd, 1H; CH=CH2), 6.57 (d, 1H; 4-H), 6.68 (dd, 1H; 1-H, 2-H), 7.15 (d, IH; 1-H，1-H)。 16α-氟 _8-乙稀基-雌_l，3,5(l〇)_三稀 _317β_二醇 在氬蒙氣下將690 mg (1，87 mm〇i)四丁基碘化銨添加至 7〇 mg (0.21 mmol) 3-甲氧基·16α-氟 _8_ 乙烯基_雌· 1，3,5(1〇)-三烯·17β_醇於9如二氯甲烷中之溶液中。將反 應混合物在-78T：下冷卻且接著與^ ml (19 mm〇1)三氣化 硼於一氣曱烷中之1 Μ溶液組合。將混合物在_78。〇下攪拌 0.5 h，最終溫至室溫且用水驟冷。分離有機相，用二氣曱 烷萃取水相數次，且將有機相收集，用飽和氣化鈉溶液洗 條’經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。 所得粗產物藉由矽膠層析法（環己烷/乙酸乙酯=9/1)分 離。根據此程序’獲得26 mg (39%)16α-氟_8_乙烯基_雌_ 1，3,5(1〇)_ 三烯 _3，17β_ 二醇。 16〇1-氟-8-乙烯基-雌-1，3,5(1〇)_三烯_3，170_二醇丨只_]^]^11 132420.doc -35- 200911824 (DMSO[D6]): 8=0.64 (s, 3H; 18-CH3), 3.49/3.57 (t, 1H, 17-H), 4.70/4.84 (dd, 1H; 16-H), 4.85 (d, 1H; CH=CH2), 4.98 (d, 1H; CH=CH2), 5.19 (d, ih, 17-OH), 5.46 (dd, 1H; CH=CH2), 6.37 (d, 1H; 4-H), 6.48 (dd, 1H; 1-H, 2-H), 6.99 (d, 1H; 1-H，1-H)，8.93 (s，1H，3-〇H)。 實例2 16α-氟-8-乙烯基··雌-l，3,5(l〇)_ 三烯·3，17α_ 二醇 在氬蒙氣下將295 mg (〇.8〇 mm〇1)四丁基碘化銨添加至 f 30 mg (0·09 mmol) 3_ 曱氧基-16α-氟-8-乙烯基-雌- 1，3,5(10)-二烯-17α-醇於4 ml二氯甲烷中之溶液中。將反 應混合物在-78°C下冷卻且接著與〇 8 ml (〇 8 mm〇1)三氣化 硼於一氯甲烷中之1 Μ溶液組合。將混合物在_78。〇下攪拌 0.5 h，最終溫至室溫且用水驟冷。分離有機相，用二氣甲 烷萃取水相數次，且將有機相收集，用飽和氯化鈉溶液洗 蘇，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。 所得粗產物藉由矽膠層析法（環己烷/乙酸乙酯=7/3)分 (,,/ 離。根據此程序，獲得27 mg (94。/。）16α-氟-8-乙烯基-雌- 1，3,5(10)-三豨-3，17α-二醇。 16α-氟-8-乙烯基-雌 'wio)-三烯·3，17α-二醇 1h_nmr • (DMS0[D6]): 5=0.63 (s, 3H; 18-CH3), 3.51 (t, 1H, 17-H), ' 4·82 (d，1H，17-0H)，4.85 (d，1H; CH=CH2)，4.97 (d，1H; CH=CH2), 5.05/5.18 (dd, 1H; 16-H), 5.47 (dd, 1H; CH=CH2), 6.37 (d5 1H; 4-H), 6.48 (dd, 1H; l.H, 2-H), 6.99 (d, 1H; 1-H, 1-H)，8.97 (s, 1H，3-OH)。 132420.doc -36-

Claims (1)

1. 200911824 十、申請專利範圍： 種通式I之8β-經取代

   之雌_1,3,5(10)-三婦衍生物 ^13 R «17·

   有以下含義： 〃 R 愿謂氫原子或基團R18，其中 R18意謂直鏈或分支鏈、飽和或不飽和之。<6烷 基，三氟曱基，

   視情況經至少一個獨立地選自以下各基團之基團 作為取代基取代之芳基、雜芳基或芳烷基：曱 基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲硫基、 甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵基-、羥基、 胺基、單（CrC；8烧基）或兩個烧基相同或不同之二 (CrC8烷基）胺基、兩個芳烧基相同或不同之二 (芳烷基）胺基、羧基、羧基烷氧基、CrCM醯基 或C1-C2G酿氧基； 醯基-C(=0)R〗9，其中R19為飽和或在至多三個位 置不飽和且經部分或完全鹵化之直鏈或分支鏈 C 1 -C 1 〇院基，或 R18意謂基圑R2C)S02，其中 132420.doc 200911824 R20為R21R22N基團，其中R2〗及R22彼此獨立地意 謂氫原子、Ci-Cs院基、基團_C( = 〇)R23，其 中R23意謂未經取代或經取代之飽和或在至多 三個位置不飽和且經部分或完全鹵化之直鏈 或分支鏈^^⑺烷基 '環丙基、環丁基、環 戊基、環己基或環庚基、在環烷基部分具有3 至7個碳原子且烷基部分具有至多8個碳原子 之C^C〗5環烷基烧基’或視情況經至少一個 獨立地選自以下各基團之基團作為取代基取 代之芳基、雜芳基或芳烷基：甲基、乙基、 三氟曱基、五氟乙基、三氟曱硫基、曱氧 基、乙氧基、硝基、氰基、鹵基-、羥基、胺 基、單（Ci-Cs烧基）或兩個烧基相同或不同之 二（Cl-Cs院基）胺基、兩個芳烧基相同或不同 之二（芳烧基）胺基、缓基、幾基炫氧基、C!-C2〇醯基或Ci-C2〇醢氧基；或 與N原子一起意謂具有4至6個碳原子之聚亞 甲亞胺基或N-嗎啉基， R為具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基或炔基， 其視情況可經部分或完全氟化， R13為曱基或乙基， R16為在α-位之氟原子， R及R17在各狀況下彼此獨立地為氫原子及羥基；或 氫原子及基團R18〇-、r20S〇2-或0C(0)R23，其中 132420.doc 200911824 R18、R2G及R23分別如R3所指示之含義。 2. 如請求項1之通式丨化合物，其中R3為氫原子。 3. 如請求項1或2之通式丨化合物，其中R8為乙烯基、乙炔基 或丙-1-炔基。 4. 如請求項1至3中任一項之通化合物，其中尺口及^7,為 氫原子及羥基原子。 5. 如請求項1至4中任一項之通式〗化合物，其中RS為乙烯 基、乙炔基或丙-1-炔基，為氟原子，為氫 原子及經基原子。 6·如請求項1至5中任一項之通式〗化合物，其中尺^及…7,為 氣原子及基團RIO-或R,9scv〇_，其中Rl8及Rl9分別如 R所指不之含義。 士 w求項1或2之通式I雌三稀，亦即： 8β 乙烯基 8β乙烯基_16〇1_氟_雌^，^⑺卜三烯-^口卜二醇 8. 8卜乙稀基-16β_氟-雌-U，5(l〇)-三烯_3，17β_二醇。 9. 一種醫藥組合物，其含有至少-種如請求項1至7中任-項之化合物以及醫藥學上相容之媒劑。 一種如請求項1至7令任-項之通式!化合物之用途，1係 用作藥物。 1〇. 一種如請求項壬一項之通式工化合物之 用於製備醫藥劑。 月长項1 G之用途’其係用於治療女性及男性中雌激素 缺乏所誘發之疾病及病狀。 132420.doc 200911824 12.如吻求項1〇之用途，其係用於治療圍絕經期及絕經期後 症狀。 13. 如靖求項1〇之用途，其係用於活體外治療雌性不育症。 14. 如π求項1〇之用途，其係用於活體内治療雌性不育症。 15. 如吻求項1〇之用途，其係用於治療由外科手術、藥物等 引起之卵巢功能障礙中激素缺乏所誘發之症狀。 16. 如印求項10之用途，其係用於激素替代療法化的㈣ne replacement therapy，HRT)。

   17_如明求項u之用途，其與例如雷諾昔酚之選 擇性雌激素受體調節劑（selective modulator，SERM)組合。 estrogen receptor 18. 如吻求項10之用途，其係用於預防及治療類風濕性關節 炎、多發性硬化症及狼瘡。 19. 如明求項10之用途，其係用於預防及治療發炎性腸病， 特疋s之克羅恩氏病（Crohn's disease)。 20. 如請求項1〇之用途，其係用於預防及治療皮膚之發炎性 疾病，特定言之牛皮癬。 21. 如請求項1〇之用途，其係用於預防及治療心血管疾病。 22. 如請求項10之用途，其係用於預防及治療動脈硬化症、 高血壓及高血壓性心臟病。 23·如請求項10之用途，其係用於預防及治療前列腺肥大。 24. 如叫求項1 〇之用途，其與抗雌激素及/或選擇性雌激素受 體調節劑（SERM)組合用於預防及治療前列腺肥大。 25. 如請求項1〇之用途，其係用於治療免疫系統疾病。 132420.doc 200911824 26. 如請求項1 0之化合物之用途，其係用於治療子宮内膜異 位。 27. 如請求項1 0之化合物之用途，其係用於治療結腸及小腸 之癌症。 28. 如請求項1 0之化合物之用途，其係用於刺激毛髮生長。 ί 132420.doc 200911824 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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