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TW200911814A - Organic compounds - Google Patents

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Publication number
TW200911814A
TW200911814A TW097128501A TW97128501A TW200911814A TW 200911814 A TW200911814 A TW 200911814A TW 097128501 A TW097128501 A TW 097128501A TW 97128501 A TW97128501 A TW 97128501A TW 200911814 A TW200911814 A TW 200911814A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
group
imidazo
amine
indole
Prior art date
Application number
TW097128501A
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English (en)
Inventor
Dimitrios Lizos
Sven Weiler
Nikolaus Johannes Stiefl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200911814A publication Critical patent/TW200911814A/zh

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

200911814 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及立你氣跡+ 、 巧及其作為醫藥之用途，特別是 用於治療炎性或阻塞氣道疾病 、賊言如肺高血壓、肺纖維變 性、肝纖維變性；癌症. 欠汪；山厓，肌肉疾病，譬如肌肉萎縮與肌肉 營養不良’及系統骨骼病症’譬如骨質疏鬆症。 【發明内容】 於方面，本發明係提供呈自由態或鹽或溶劑合物形式 之式ί化合物
(I) 其中 R1為^•基或雜環基， (J R1係視情況被一或多個基團R3取代，R3獨立選自：羥 基、羰基、胺基羰基、q-c：7烷胺基羰基、胺基、Ci_C7烷胺 基、Ci -C7烷硫基、磺醯基胺基、羰基胺基、c】_c?烷羰基胺 . 基、齒基、羧基、Ci_C7烷氧基、苄氧基、C]_C7烷氧羰基、 . 胺基磺醯基、Cl-G烷基、氰基、磺醯基、硫基、亞现、芳 基、雜環基、羰基氧基、胺基q-c：7烷基、q-c；烷胺基_Ci_C7 烷基’及進一步為芳基-c! -C7烷基、雜環基-c] -c7_烷基、 5_環稀基及C2_cs_環炔基；而當R3包含兩個基團時，此 種R3基團可接合在一起，以形成經稠合至R1之環； 132854 200911814 其中R3係視情況被-或多個基團取代，取代基選自經 基、㈣炫基、芳基、胺基、q_c成胺基、雜環基、氣基、 處基、石黃酿基、硫基、亞諷、二（q-c7)烧胺基、經基_Cl-c7 烷基、烷氧基、工-CrC：7垸胺基（厂c7烷基； R2為方基、雜芳基、雜装装—甘 雜方基-方基、雜芳基雜環基、芳 基-雜環基、聯芳基、雜環基_雜環基； R2係視情況被一或多個基㈣取代，_立選自芳基、 雜芳基、雜環烧基、Cl_c7炫基、％識基、胺基魏基、 C】-C7烧胺基魏基、_&、C「C7院氧基、叫院硫基、經基、 C】-C7烧幾基、缓基、幾基、氰基、石黃酿胺，及（進一步）選 自C4-C15-環稀基；而當似包含兩個基團時，此種R4基團可 接合在一起，以形成經稠合至R2之環； 其中R4係視情況被-或多個基團取代，取代基選自經 基、q-C7烷基、芳基、胺基、Ci<：7烷胺基、雜環基、氰基、 鹵基、磺醯基、硫基、亞颯；
R5 為 Η 或 NH2。 於本專利說明書中所使用之術語係具有下述意義： 於本文中使用之’，視情況經取代”係意謂所指稱之基團可 為未經取代，或在一或二或三個位置上被其後所列示基團 之任一種或任何組合取代。 於本文中使用之”齒基”或”函素，，表示歸屬於元素週期 表之第17族（以前為第VII族）之元素，其可為例如氟、氯、 漠或硬。 、分枝狀或環狀烷 於本文中使用之Xi-C?烷基，，表示直鏈 132854 200911814 基，其含有一至七個碳原子，且其可被一或多個基團取代。 於本文中使用之”芳基·’表示碳環族芳基或聯芳基。其較 佳係表示具有6-至15個環碳原子之芳族基團。其可為單環 狀、雙壞狀或二壤狀，且可被一或多個基團取代。q π。_ 芳基之實例包括但不限於苯基、次苯基、笨次甲基、氫莽 基、莕基、次莕基、萘次曱基及次蒽基。 ，，雜環基，，係指4-至14-員雜環，含有至少一個選自包括 氮 '氧及硫之環雜料，其可為飽和、部份飽和或不飽和。 4-至14-員雜環族基團之實例包括但不限於吱喃基、一氮四 園基、吡咯基、四氫吡咯基、吡唑基' 咪唑基、三唑基、 t三唾基;四°坐基”塞二。坐基、異4嗤基U坐基^比 咬基、六氫^基”"基、十坐基、異十坐基十井基、 賴'⑽、六氫靖、四氫峨略酮基”比咬酮基(例 如1H-吡啶_2_酮基）、嗎 二 ，签一开|哜基、四氫呋 ϋ 南：四風&本基、四氫硫代哌喃基、四氫哌喃基、1 4-圜基、氧硫陸園基”㈣、㈣基、射基，、 苯塞吩基、異‘林基、苯并硫苯基、笨并.号唾基、 二氫苯^基、苯并4哇基、苯并異❹基、苯并吱喃基、 二基开:：員：并二氧伍圜稀基、苯并㈣或四氨 m 划環族基圈可為未經取代或經取代。 ’、衣基包括雜芳基與雜環烷基。 雜芳基為芳族單 子，其中 /狀或雙核狀烴，含有5至18個環原 s夕固為選自〇、N*s之雜原子。較佳為有 或兩個雜原子。雜 ？又仫為有一 ’、衣私务基表示例如：吡啶基、巧哚基、 132854 200911814 p奎喏p林基、4π林基、異喳p林基、苯并嘧吩基、笨并吱喃基、 笨并嗓喃基、苯并硫代味喃基、（7夫喃基、p比略基、碟。坐基、 ^ α丄基、異°号σ坐基、三。坐基、四唾基、P比嗤基、。米α坐基、 魂吩基。雜環族芳基亦包括此種經取代之基團。 雜環烷基表示單-、二-或三環狀烴，其可為飽和或不飽 和，且其含有一或多個，較佳為一至三個雜原子，選自〇、 Ν或S。其較佳係含有三與18個間之環原子。雜環烷基一詞
亦思々人包括橋接之雜環烷基，譬如3-羥基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-8-基與稠合環系統。 C3-C1()-%烷基”表示具有3至1〇個環碳原子之完全飽和 炭裒例如單％狀基團，譬如環丙基、環丁基、環戊基或 環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或雙環狀基 團，譬如雙環庚基或雙環辛基。 於本文中使用之齒燒基'，表示如前文定義之Cl-C7_ 院基，被-或多個齒原子取代，較佳為一、二或三個南原 0 义；本文中使用之q -c7-院胺基”表示胺基，被一或兩個如 較定義之Cl-c7-烧基取代，其可為相同或不同。 於本文甲使用之”c c ^ A 7-烷氧基表示直鏈或分枝狀烷氧 基，其含有1至7個碳原子。 ^ 右R3包含兩個基團，此種R3 # . /成，，莖稠&至幻之環，則此環較佳 係具有3至1 〇個選自碳 之雜原子。 &原子及至高三個選自N、S及〇 於本文中使用之，d # β ^ 8辰烯基”係指部份不飽和碳環族 132854 200911814 平 環戊烯基，例如環戊烯_2_或分，二：丁稀ι 9 ^ _ ro ~ a 3基’ ％己烯基，例如環 -2-或-3-基，核庚稀基，例如環庚稀_2_、_3_或+基， 基、環壬稀基或環癸稀基，或雙環狀基團，譬 基或雙環辛縣為未經取代或經取代。、庚烯 於本文中使用之c2_c:8_炔基表示直鏈或分枝狀煙鍵，其 含二至八個碳原子及一或多個碳-碳參鍵。 /、
,在偏離之碳原子數係被指定於本文中之情況下，譬如c 或C4，此等定義應根據前述定義解釋。 6 於整個本專㈣时及在下文請求項t，除非内文另有 而要，否則字詞，，包含（c〇mprise)„，或變型’譬如”包八 (comprises)- ^ & ^ (comprising)，- , ^ ^ ^ # f ^ A ^ ^ -個整數或步驟’或整數或步驟之組群，但不排除任何立 他整數或步驟或整數或步驟之組群。或者，於本發明之另 一項具體實施例中，可將整數與步驟限制於明確提及者， 於是表示”由…所組成’’。 根據本發明’關於式①，下列意義係獨立地、共同地或 在任何組合或亞組合中為較佳： ⑴R1為6_員芳基或雜芳基，其係視情況如上文定義經 取代； 其係視情況如上文定義經取 ⑼R1為苯基或u比咬基 代； (iii) R1為視情況經取代之苯基； (iv) R1為視情況經取代之吡啶基； 132854 •10- 200911814 ⑺R2為6_員芳基或雜芳基，其係在3-位置上被雜芳義 或芳基取代’其係視情況如上文定義經取代；土 (vi) R2為視情況經取代之苯基或吡啶基； (VII) R2為視情況經取代之雜芳基—苯基； (viii) R2為視情況經取代之雜芳基,啶基； (ix) R2為視情況經取代之笨基-峨啶基； (X) R5 為 Η 〇 6-員係忍§胃具有六個形成環之原子。 ϋ 含有驗性中心之式1化合物係能夠形成酸加成鹽，特別是 藥學上可接受之酸加成鹽。式！化合物之藥學上可接受之酸 加成鹽係包括以下酸類之鹽’無機酸類，例如氫齒酸類， 譬如氫氟酸、鹽酸、氫漠酸、氫碘酸，硝酸、硫酸、磷酸； 與有機酸類’例如脂族單㈣，譬如甲酸、醋酸、三氟萨 酸、丙酸與丁酸、辛酸、二氯醋酸、馬尿酸，脂族經錢 類’譬如乳酸、檸檬酸、酒石酸或嶺果酸、葡萄糖酸、笨 乙醇酸缓酸類’譬如順丁烯二酸或琥㈣、己二酸、 天門冬胺酸、反丁稀二酸、麵胺酸、丙二酸、癸二酸，芳 族緩酸類，譬如苯甲酸、對_氯_苯甲酸、於驗酸：二苯基醋 酸或三苯基醋酸，芳族羥基酸類’譬如鄰-羥苯甲酸、對 經苯甲酸 f酸_„倾酸，Ζ = 譬如曱烷磺酸或苯確酸、乙烷磺酸、乙烷丄2_二續酸、2_羥 基-乙烷磺酸、（+)樟腦_1〇_績酸、萘_2_續酸、苯_丨,5_二磺酸或 對-曱笨磺酸。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序製自式工化 合物。藥學上可接受之溶劑合物通常為水合物。 132854 200911814 含有酸性基團（例如羧基）之式z化合物亦能夠與鹼形成 |特別疋樂學上可接受之驗，譬如此項技藝中所習知者； 適田之此種鹽包括金屬鹽，特別是鹼金屬或驗土金屬鹽， 譬如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或藥學上可接受之有機胺 類或雜環族驗之鹽，譬如乙醇胺類、爷基胺類或叶卜定、精 胺駚下苯乙胺、爷星（benzathine)、二乙醇胺、4_(2_羥基-乙 基）嗎褐啉、μ(2-羥乙基）四氫吡咯、N_f基麵醯胺、六氫吡 二三乙醇-胺或丁三醇胺。此等鹽可藉已知可形成鹽之程 式1化合物。含有酸性基團例如羧基之式!化合物亦 可以具有四級錢中心之兩性離子存在。 式呈：由態形式之式1化合物可以習用方式被轉化成鹽形 式，而反之亦然。呈自由態或鹽形式之化合物可 = =溶劑之水合物或溶劑 ==混合物，並糊方式純化。異構物， .ώ , 白用方式獲得，例如藉由分級6士曰， 或自相應經不對稱取代 一曰曰 合成。 光予活性起始物質之不對稱 些本發明化合物係含有至少_個不對 :其係以個別光學活性異構形式或 ’、’且因 消旋混合物存在。在其他不對稱 /物：例如以外 明亦包含個別光學活性 子之情況中，本發 對映異構混合物。。構物以及混合物兩者，例如其非 本fs明係包括所有此錄犯二、 異構形式可藉習用二Γ式’特別是純異構形式。不同 方去使-種自另一種分離或解析，或任 132854 200911814 何特定異構物可藉由習用合成方法，或藉由立體特里性或 不對稱合成獲得。由於本發明化合物係欲供使用於醫㈣ 合物中’故應容易明瞭的是，其較佳係各以實質純式提供， m至V 60%純’更適當為至少75%純，而較佳為至少^%， 少魁純(%係以重量對重量為基準)。化合物之不 純衣備物可用於製備醫藥組合物中所使用之較純形式化 合物之此等較不純製備物應含有至少1%，更適當為至少 5%，而較佳為10至59%之本發明化合物。 = 明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之 二：物’其中-或多個原子係被具有相同原子序，但原 貝里或質量數不同於經常在麸^ ^ ^ ^ '、 ”、、甲所备現之原子質量或 二數之原子置換。適合加入本發明化合物 :3:及r以下之同位素，氯，例如*與 C，氯，例如36C卜氣，例如】8FHHal23m ϋ ’乳’例如，與15N，氧，例如、、n〇及18〇，以 及石，u_，例如35S。 位^以同位素方式標識之式1化合物，例如併人放射性同 位 可用：樂物及/或受質組織分佈研究中。放射性同 式，、故特1^ H4 ( C)，#於其易於併人與立即偵測方 氣(2h)、’可用於此項目的。以較重質同位素取代，譬如 益^提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利 此在—增加之活體内半生期或降低之劑量需要量，且因 如兄中可此較佳。以陽電子發射同位素取代，譬 、F、15〇及13N’可用於陽電子發射表面形態(咖) 132854 200911814 研究’以檢驗受質受體佔領。 以同位素方式標識之幻化合物， 者已知之習用技術，奴性地藉熟諳此藝 法，使用相應以同位素 “例中所述之方 未經標識試劑而製成 硪之試劑替代先前所使用之
根據本發明之藥學 用之溶劑可以同位素 dg -DMSO 〇 上可接受溶劑合物包括其中結晶化作 方式經取代者，例如D2o、d6-丙綱或 本毛月之知·疋尤佳化合物係 .^ ^ f'马於後文貫例中所述者及/ 或其樂學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種制供3 ώ丄At 1 I備呈自由恶或鹽或溶劑合物形式之 式I化合物之方法。 種製備式I化合物之 根據本發明之進—步方面，係提供 方法’其包括以下步驟：
(0使式X化合物與式XZ Suzuki偶合試 R5
在Suzuki偶合與處理條件下反應。適當條件包括例如 PdCIHPPh3)2與Na2C〇3之觸媒，於適當溶劑中；或 ⑼式XII化合物與式XIII化合物·· 132854 -14- 200911814 Ο
在合且反應條件下之縮合，例如NaHC〇3，於適當溶劑中； ，、中R1 R2及R5均如上文定義。於各情況中，可採用保護 基，且稍後在反應之後移除；
及若需要，則轉化可獲得之自由態式I化合物成為鹽，轉化 可獲得之式I化合物鹽成為自由態形式，或成為不同鹽，及 /或轉化式I化合物成為不同之式〗化合物。 反應較佳係按下述進行： 對於反應a，較佳係採用Suzuki_Miyaura或類似偶合反應之條 件。 ’、 在熒型方法a)中所予之反應較佳係於Suzuki-反應條件下 進行，較佳係在極性非質子性溶劑譬如二曱基_甲醯胺 (DMF) ’酉予譬如乙醇及’或乙月膏’及視情況選用水之混合物 ::於供交叉偶合之觸媒存在下，尤其是貴金屬觸媒，較 佳為把觸媒’譬如把（11)複合物’例如（較佳為若μ為氯基 時）雙（二笨膦）二氣化鈀（11)，於鹼存在下，譬如碳酸鉀 '氫 氧化鈉或碳酸鈉，在8(TC至160°C範圍内之較佳溫度下；或 根據另一種較佳方法，在環狀醚溶劑，例如四氫呋喃，及/ 或或夕種上文剛提及之溶劑中，於供交又偶合之觸媒存 在下尤其是貴金屬觸媒’較佳為鈀⑼複合物，例如表（二 苯亞甲基丙酮）_二鈀⑼或（尤其是若Hal為碘基時）肆（三-苯 132854 15- 200911814 膦）鈀⑼’或於作為先質之鈀二笨亞曱基丙_存在下，於適 當配位體存在下’譬如2-· —极己基鱗基二曱氧基-聯笨 (SPhos)或2-二環己基膦基-2'-(N，N-二甲胺基）-聯笨（pi)，且於驗 存在下，例如上文所提及者或磷酸鉀，並在8〇至範圍 内之較佳溫度下，右需要，則在密封容器（例如密封反應号） 中進行反應，若超過反應混合物之沸點，且尤其是若（其係 為一項較佳具體實施例）加熱係藉由微波刺激達成時。在需 要之情況下’可添加另一種或其他觸媒，例如（Pdd2 (pph2) · Fe.CH2Cl2)。 在b)中之反應較佳係在習用溶劑譬如二曱基甲醯胺或乙 醇中’於驗譬如ί反酸氫納不存在或存在下，在高溫下，例 如在50°C至反應混合物之回流溫度之範圍内進行。 保護基 若一或多個其他官能基，例如羧基、羥基、胺基，在起 始物質中係欲被或必須被保護’例如在任何—或多種起始 物質、中間物及離析物中’因其不應參與反應或擾亂反應， 則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌素與 月霉素’以及核酸付生物與糖類之合成上之基團。保護基 係為一旦被移除，即不再存在於最後化合物中之基團，然 而仍然保持為取代基之基團在此處所使用之意義上係不為 保護基，其係為在某一中間階段下添加並移除以獲得最後 化合物之基團。例如’第三_丁氧基若留在式I化合物中係 為取代基’然而若其係被移除以獲得最後式I化合物，則其 係為保護基。 132854 -16- 200911814 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 基，以防止不期望之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、 酯化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特 徵是其容易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上係 藉由乙酿分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作 用，或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件下， 及其不存在於最終產物中。專家明瞭或可容易地確立何種 保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉由此種保護基之保護、該保護基本身及其 移除反應係被描述於例如標準參考著作中，譬如j. F. W. McOmie，"有機化學上之保護基' pienum出版社，London與New York 1973，T. W. Greene,”有機合成上之保護基”，第三版，Wiley, New York，1999，，’肽，，，第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer)， 大學出版杜，London 與 New York 1981，"Methoden der organischen Chemie，11 (夯硪允學才法)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 , H.-D. Jakubke 與H. Jescheit，"Aminosauren, Peptide, Proteine"(胺基酸，肽，蛋白質），Verlag Chemie, Weinheim， Deerfield Beach 及 Basel 1982，以及 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”（發 # /6 合场之 # ·* 鼻麽舆舒立场)，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。 例如，胺基保護第三-丁氧羰基可經由酸解被移除，例如 使用三氟醋酸，於適當溶劑存在下，譬如二氣甲烷，在-10 至50°C範圍内之較佳溫度下。 選用反應與轉化 132854 -17- 200911814 物 式i化合物可根據標準反應程序被轉化成不同幻化合
例如’在式I化合物中，其中R2 A 方基或雜芳基’取代 土 ，例如氣基或漠基，可經由與帶有-b(or)2取代 基（其中R為Μ基（或者cvcm，或該兩似部份基團— 起形成（未經取代或至高四倍^{基（例如甲基碑幻 Q-cv稀基橋基)）之相應芳基或雜芳基化合物，在類似上文 / 關於反應⑴所提及之反應條件下反應，而被轉化成（未經取 代或經取代）方基或雜芳基R4。 在式J化合物中’其中幻係被R3=C1_C7_垸氧幾基取代， 此醋基可被轉化成Cl-C7_烧胺基幾基R3 (如關於^化合物 所述未經取代或經取代），例如於溶劑及會形成未經取代或 經取代之C! -CV烷胺基羰基R3之胺（ 合11之置換後） 存在下中洛劑可例如為醇，嬖如甲植 。如T %，較佳係於鹼存 在下，譬如碳酸冑，例如石炭酸鈉，且較佳係在高 如30至8(TC。 /凰 ’例 在式I化合物中，其中R1係被R3 = 1 ^7-烷氧基_羰基取 代，此酯基可在適當溶劑中，例如二 乳r沉，於適當複合 氫化物存在下，譬如氫化二異丁基 # IGw皿下，例如表〇 至-80°C之範圍内，被轉化成羥甲基R3。 在式I化合物中，其中R1係被R3 = 1匕7-烷氧基-幾基取 代，此酉旨基可藉由水解作用，以適當驗，例如驗 化物，言如氫氧化鋰，於適當溶劑中，例如四气 至 及/或醇’譬如甲醇，在尤其是〇至5〇t範圍二：Χ g < >皿度下， 132854 -18- 200911814 被轉化成自由態羧基R3。 在式I化合物中，其中R1係被羧基取代，此基團可經由 在適當溶劑中，例如乙腈或二氯曱烷，於三級氮鹼存在下， 例如三乙胺’在3(TC與反應混合物之回流溫度間之較佳溫 度下，例如在約130至15〇。(：下反應，而被轉化成C! -C7-院胺 基叛基（其中烧基係如關於式I化合物所述未經取代或經取 代）（意即’轉化成其相應之醯胺）^作為供醯胺合成之偶合 ’會當％活化缓基之任何試劑或試劑混合物均為可能， 例如六氟磷酸苯并三唑小基-氧基-參二曱胺基）_鱗，使用其 相應之一級（未經取代或經取代）q -C7-烷基胺二環己基碳 化二亞胺/ 1-羥基苯并三唑（DCC/H〇Bt);雙（2-酮基-3-四氫，号唑 基）氣化次膦醯（BOPC1);四氟硼酸0-(1,2-二氫-2-酮基小p比咬 基）-N，N，N’，N’-四甲基錁（TPTU);四氟硼酸〇-苯并三唑基 -N，N，N’，N'-四曱基錁（TBTU);六氟磷酸（笨并三唑基氧基）_參 四氫吡咯基-鱗（PyBOP)、六氟磷酸〇-(1Η-6-氣基笨并三唑+ 基）-1，1，3,3-四曱基錁、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽/备基苯并三唾或1_經基-7-氮苯并三嗤（EDc/HOBt或 EDC/HOAt)或單獨之HOAt，或使用（1-氯基-2-甲基-丙烯基）_二 甲胺。關於一些其他可能偶合劑之回顧，可參閱例如幻如记匕
Bodansky,合成（1972),453-463。 亦在選用處理步驟中，”若需要’'時進行以下反應，不應 參與反應之起始化合物之官能基可以未經保護之形式存 在，或可例如被一或多個上文，’保護基"中所提及之保護基 保護。然後’保護基係根據謂處所述方法之一被全部或部 132854 •19- 200911814 份移除。 具有可形成鹽基團之式I化人物夕输 、，、 又氕1化0物之鹽可以本質上已知方 式製成。式I化合物之酸加成鹽可因 0、、、二由以酸或以適當陰 離子交換試劑處理而獲得。呈右妗 更付/、有鹼之鹽可以鹼或以適當陽 離子交換試劑獲得。 鹽經常可被轉化成自由態化合 切例如經由以適當鹼性 =物處理，例如以驗金屬碳酸鹽、驗金屬氫碳酸鹽或驗
至屬虱氧化物’典型上為碳酸卸或氫氧化納，或經由以適 當酸性化合物處理’例如氫_酸類，譬如Ηα或服。 構造異構物或產物盥副產物夕，、免人k γ , — 、啲座物之混合物可根據標準程序分 離，例如藉由分配、層析、選柽 w k擇性結晶化作用或其類似程 序。 Μ立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 貝上已余之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應之 異構物。例如’非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、 層析、洛劑分配及類似程序，被分離成其個別非對映里構 物。此分離可無論是在起始化合物之層次下或在式1化合物 二身中進行。對掌異構物可經過非對映異構鹽之形成而被 刀離，例如經由以對掌異構物_純對掌性酸之鹽形成，或利 用層析，例如藉HPLC，使用具有對掌性配位體之層析受質。 因此本發明亦包括呈異構上純式之式j化合物，或其鹽 及/或溶劑合物，及其用途等。 一應強調的是，類似此章節中所提及轉化之反應亦可在適 當中間物之層次下進行（且因此可用於製備相應之起始物 132854 -20- 200911814 質）。 尤佳者（亦在製備下文所述起始物質之情況中）為如實例 中所述之反應條件與反應物，或類似條件與反應。 起始物質X與XII本身可根據下列合成途徑製成_·
本，明之藥劑係充作似活性素激酶("ALK”)-5抑制劑。至少 。午多此等化合物亦充作ALK-4抑制劑。
U ^TGF-所為細胞活素族群之原型成員，該族群包括丁证^、 I:生：、抑制素、骨頭形態發生蛋白質及目勒(驗_抑 :勿質，其係經過單一跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體之族群 ^訊息。此等受體可被區分成兩個種類，類型I或似活性 =激酶⑽K)受體與類龍受體。似受體係與類別受體 &別’在於ALK受體⑻缺少絲胺酸/蘇胺酸富含胞内尾， 為絲胺酸/蘇胺酸激酶功能部位，其在類型I受體之間 體二问系性’及(C)共有被稱為GS功能部位之共同順序主 -“虽含甘胺酸與絲胺酸殘基之區域。gs功能部位係 132854 -21 - 200911814 在胞内激酶功能部位之胺基末端上’且對於藉由類型Η受 體之活化作用為重要的。數項研究已証實丁GF_泠發出訊息 係需要ALK與類型II受體兩者。明確言之，類型π受體會於 TGF-/3存在下，使TGF-万之類型ϊ受體ALK5磷醯基化。該ALK5 係接著使在兩個叛基末端絲胺酸上之細胞質蛋白質smad2 與smad3磷醯基化。經磷醯基化之smad蛋白質會移位至核 中，且會活化有助於胞外間質生產之基因。 因此，本發明之較佳化合物係具選擇性，因為其會抑制 類型I受體。 活性素係以類似TGF-yS之方式轉導訊息。活性素會結合 至絲胺酸/蘇胺酸激酶’活性素類型Π受體（ActRIIB)，且經 活化之類型II受體會使ALK4之GS區域中之絲胺酸/蘇胺酸 殘基過馬科&&基化。經活化之ALK4係接著使Smad2與Smad3 石粦SI基化。具有Smad4之雜-Smad複合物之繼起形成，會造 成基因轉錄之活性素所引致之調節。 TGF- /51轴心之活化作用與胞外間質之擴張，係為慢性腎 病與血管疾病之發展與進展之早期與持續助長因素。Border W.A.等人，M £ng/· J. Med,, 1994 ; 331(19)，1286-92。再者，TGF-/31在纖維網蛋白與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑—1 (其 係為硬化沉積物之成份）經過藉由TGF-/31受體ALK5之smad3 石粦醯化作用之形成上，係扮演一項角色。Zhang Υ·等人，她mre， 1998 ; 394(6696)，909-13 ; Usui T.等人，Mv你· 你.Sd·, 1998 ; 39(11), 1981-9。 在腎臟與心血管系統中之漸進孅維變性係為遭受痛苦與 132854 -22- 200911814 死亡之一項主要原因，及保健成本之重要助長因素。TGF-y51係與許多腎纖維變性病症有關聯。Border W.A.等人，_/V. £>zg/· J. Mei/·，1994; 331(19)，1286-92。TGF-/31 係在以下中被提高， 急性與慢性絲球體性腎炎，Yoshioka K.等人，/nv饥，1993 ; 68(2), 154-63，糖尿病患者之腎病，Yamamoto, Τ·等人，1993, /WA5 90,1814-1818，同種移植排斥、HIV腎病及血管收縮素所引致 之腎病，Border W.A.等人，Μ 五叹/. 5 乂 Med.，1994 ; 331(19), 1286-92。在此等疾病中，TGF-/31表現之程度係與胞外間質 之生產一致。三條証據指出在TGF-別與基質生產間之因果 關係。首先，正常腎小球、腎小球環間膜細胞及非腎細胞 可被誘發以製造胞外-基質蛋白質’及於活體外藉由外源 TGF- /51抑制蛋白酶活性。其次，抵抗TGF-在1之中和抗體可 防止胞外間質在腎炎大白鼠中之蓄積。第三，TGF- /31轉基 因老鼠或TGF-饵基因之活體内轉移感染至正常大白鼠腎臟 中，會造成向管球硬化之快速發展。Kopp J.B·等人，LW. Mv如.， 1996 ; 74(6), 991 1003。因此，TGF-；51活性之抑制係顯示為慢 性腎病中之治療介入。 TGF-淨及其受體係在受傷害之血管中被增加，且顯示於 氣脹血管造形術後之新血管内膜形成中’ Saltis J.等人，C/k. Εψ·尸/wrmflco/· 1996 ; 23(3)，193-200。此外 ’ TGF-/51 為於 活體外平滑肌細胞（"SMC”）潛移之有效刺激子，且SMC在動 脈壁中之潛移為動脈粥瘤硬化與再狹窄發病中之助長因 素。再者，於内皮細胞產物針對總膽固醇之多變量分析中， TGF-/5受體ALK5係與總膽固醇有關聯（P < 0.001)，Blann A.D. 132854 -23- 200911814 等人，1996 ; 120(1-2)，221-6。又再者，衍生自人 類動脈粥瘤硬化性損傷之SMC具有增加之ALK5/TGF-/S類型 Π受體比例。由於TGF- /31係被過度表現於纖維增生性血管 損傷中’故將允許受體-I變種細胞以缓慢但未經控制之方 式生長’同時過度產生胞外間質成份，McCaffrey T.A.等人，々 «/· C7/"· //騰凡 1995 ; 96(6)，2667-75。TGF-/51 係在其中活性基 . 質合成發生之動脈粥瘤硬化性損傷中被免疫定位至非泡沫 f\ 狀巨噬細胞，這指出非泡沫狀巨噬細胞可在動脈粥瘤硬化 v * 性改造中，經由TGF- 依賴性機制，參與調制基質基因表 現。因此，抑制TGF-汛對於ALK5之作用亦被顯示於動脈粥 瘤硬化與再狹窄中。 肝纖維變性係為對於藉由多種藥劑所觸發慢性肝臟損傷 之不平衡傷口癒合回應之結果，譬如B型肝炎與c型肝炎病 毒、酒精或藥物及自身免疫疾病。最後，肝纖維變性可導 致威脅生卩之肝硬化與肝癌（參閱由Gressner等人（2〇〇6)所寫 U 之回顧論文，乂㈤·編.施(i. 2006, 10(1) : 76-99)。 已知數種細胞發出訊息途徑會於慢性肝臟損傷時被改 變。TGF6發出訊息、其受體及有關聯之Smad-發出訊息蛋白 質係經充分記載，存在於涉及纖維形成之細胞類型中。已 t見循裏έ里之TGF冷係在纖維變性疾病之許多動物模式 中被提回，包括肝纖維變性。具有TGF讲過度表現之轉基 口老取S在多種益官中發展出纖維變性，包括肝臟、腎臟、 肺臟及、臟。應明瞭的是，經提高之發出訊息係涉及 所有類型之纖維變性疾病，包括肝纖維變性。此概念已在 132854 -24- 200911814 數項研究中，使用TGF/5抑制劑，於纖維變性模式中被進一 步確認。TGF/3係藉由結合至兩種ser/thr激酶受體TGF^SRII與 ALK5而媒介其訊息。表現顯性負TGFy5RII係在二甲亞硝胺 所引致肝纖維變性之大白鼠模式中顯示有利作用（參閱Qi 等人（1999) ZVoc. TVai/. Actzil 5W. 96 : 2345-9 與 Nakamura 等人（2000) //叩伽/⑽32 : 247-55)。使用反有意義途徑抑制TGF/3表現亦 會降低藉由膽管結紮所引致之肝纖維變性（參閱Arias等人 (2003) BMC G似加⑼ίπσ/. 3 : 29)。最近，ALK5之小分子抑制劑 f \ GW6604，當以治療方式給予大白鼠時，係在二曱亞硝胺所 引致肝纖維變性之治療中具有顯著作用。十分值得注意的 是，GW6604會預防40%之死亡率，且抑制胞外間質沉積達 60%，其係為關於纖維變性之關鍵度量值。重要的是，在 使用GW6604之3週治療期間未發現顯著副作用（參閱De Gouville 等人（2005)价·/· P/泊册αα?/. 145 : 166-77)。此等研究一起 採用係指出抑制TGF/3發出訊息可為關於肝臟纖維變性疾 病之有效治療。 TGF-/31亦被顯示於傷口修復中。對TGF-/31之中和抗體， 已被使用於許多模式中，以說明TGF-/51發出訊息之抑制在 ' 損傷後藉由限制癒合過程期間過度傷疤形成之恢復功能上 ' 係為有利。例如，對TGF-/S1與TGF-/32之中和抗體會在大白 鼠中降低傷症形成，且藉由減少單細胞與巨嗟細胞之數目， 以及降低真皮纖維網蛋白與膠原沉積，而改善新真皮之細 胞結構，Shah Μ.，/0//. Sd.，1995, 108, 985-1002。再者，TGF-/3抗體亦會在兔子中改善角膜傷口之癒合，Moller-Pedersen T.， 132854 -25- 200911814
Cmh: 办心1998, 17, 736-747，及在大白鼠中加速胃潰瘍之傷 口癒合，Ernst H., Gwi, 1996, 39, 172-175。此等數據係強力地指 出限制TGF- /5之活性在許多組織中係為有利，且指出具有 TGF- /3之慢性升高之任何疾病將得利於抑制smad2與smad3 發出訊息途徑。 TGF-yS亦與腹膜黏連有關聯，Sand G.M.等人，# σ /多瘦存 义#房，1999年11-12月，7(6)，504-510。因此，ALK5之抑制劑 在預防手術程序後之腹膜與皮下纖維變性黏連上係為有 利。 TGF- /3亦與皮膚之光老化有關聯（參閱？丨81^〇11.：^11§3\¥· Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS· Data S. Voorhees J J.，光老化與時 間上皮膚老化之機制，龙犮病學#案，138(11): 1462-1470, 2002 年 11 月，與 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH.''紫外線 B 輻射 會在無毛老鼠皮膚中增加對於細胞活素與整合素之穩定狀 態mRNA含量-藉由25局部崔替諾因（tretinoin)調制"，犮#砰 兖襠案，290(3) : 137-144, 1998 年 3 月）。 TGF-y3發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性（參閱 Morrell NW，Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC·，得自患有原發性肺高血壓 病患之肺動脈平滑肌細胞對於轉變生長因子-/5 (1)與骨頭 形態發生蛋白質之經改變生長回應· 2001年8月14 日；104(7): 790-5。Bhatt N，Bram CP, Allen J，Magro C, Marsh CB.，在 >台療肺纖維變性上之有希望樂理學革新.Cw/τ /VioTmaco/. 2006年4月28曰）。 132854 -26- 200911814 TGF- /31含量係在肺高血壓之動物模式中被增加（]^1&-Greenwood E, Meyrick B，Steinhorn RH，Fineman JR, Black SM.在具 有增加肺血流量與肺高血壓之小羊中TGF- y51表現上之改 變.Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2QQ3 年]月;285(1) : L209-. 21)。其他研究已指出肺内皮細胞衍生之TGF-/51可刺激肺血 管平滑肌細胞之生長，其可成為在患有肺高血壓個體之肺 血管分佈中所發現經增強肌化作用之基礎（Sakao S， Taraseviciene-Stewart L, Wood K，Cool CD, Norbert VF.肺微血管内 皮細胞之細胞凋零會刺激血管平滑肌細胞生長· Am. / Ρ/〇；«·ο/· Lwng Ce" Mo/.尸2006 年 4 月 14 曰）。因此，抑制 TGF-/51對於ALK5之作用係顯示為肺高血壓中之治療介入。 此外，調節不良之TGF-/3發出訊息亦與自發性肺纖維變 性之發展有關聯。ALK5之活化作用會造成Smad3-活化作用 與涉及纖維變性過程之基因表現之下游調制’譬如血纖維 蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、原-膠原3A1及結締組織生長 因子。TGF-/31之含量及其下游預纖維變性介體已被証實會 在取自患有自發性肺纖維變性病患之枝氣管與肺胞灌洗液 中（Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K, Nara M，Hida W，Shirato K.得 自自發性肺纖維變性病患之枝氣管與肺胞灌洗流體之提高 原膠原-III-肽與轉變生長因子-/3含量之重要性.乂 1997年2月；181(2) ·· 285-95)，與在自發性肺纖維變性之 動物模式中（Westergren-Thorsson G, Hernnas J，Samstrand B，Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A.在大白鼠中小蛋白多醣，膠原及 轉變生長因子-/31於發展博來霉素所引致肺纖維變性中之 132B54 -27- 200911814 經改變表現./. d /nve对.1993年8月；92(2) : 632-7)被向上調 Λ-Λ- 即 ° 活性TGF-/31在老鼠肺臟中’使用腺病毒載體所媒介之基 因轉移之短暫過度表現，會在野生型老鼠中造成進行性肺 纖維變性’然而在TGF- /51激發後面達28天，於Smad3被剔除 老鼠之肺臟中未見及纖維變性（Khalil N，Parekh TV, O’Conrioi· RN，Gold LI.在博來霉素所引致肺臟損傷中轉變生長因子_ yS類型I與II受體藉由肺細胞之差別表現：與修復及纖維變 性之關聯性.Exp. Limg. 2002 年 4-5 月；28(3): 233-50。因此， ALK5之TGF- /31活化作用之抑制亦為肺纖維變性所需要。 TGF- /51亦可與腫瘤有關聯，且因此本發明之藥劑可用於 治療癌症，包括前列腺癌、乳癌、胃癌、血管生成、轉移、 腫瘤，例如在腫瘤進展之治療及/或預防上。 活性素發出訊息與活性素之過度表現係被連結至病理學 病症，其係涉及胞外間質蓄積與纖維變性（例如Matsuse Τ.等 人，Am. / CW/ Mo/·所〇/. 13 : 17-24 (1995) ; Inoue, S_ 等人 穴找 Qwm. 205: 441-448 (1994); Matsuse T.等人，A拊. «/. Ραί/ιο/. 148: 707-713 (1996); De Bleser 等人，26: 905-912 (1997) ; Pawlowski，J. E.等人，《/. C7!>i· /nvesi. 100 : 639-648 (1997); Sugiyama M_ 等人，Gasirawziera/og}； 114 : 550-558 (1998) ; Munz B· 等人，EMBO J. 18 : 5205-5215 (1999))、炎性回應（例如 Rosendahl， A.等人，Am. / 办取>· O// Mo/·所〇/. 25 : 60-68 (2〇01)、惡病質或 消耗（Matzuk7 Μ. M.等人，尸rac.鳩"· Sd. 91 : 8817-8821 (1994) ; Coerver，Κ. Α.等人，Mo/· Emfocn’m?/. 10 : 531 543 (1996); 132854 -28- 200911814
Cipriano, S. C.等人，jEWom’no/oa 141 : 2319-2327 (2000))、在中枢 神經系統中之疾病或病理學回應（例如Logan，A.等人，·/. 11 : 2367-2374 (1999) ; Logan, A.等人，£^.]\^厂从159: 504-510 (1999) ; Masliah E.等人，A^rac/zem. /批 39 : 393-400 (2001); De Gyq〇U C. L A.等尺，J. Neuropathol. Exp. Neurol. 5S ’· ΓΜ-]^Ί (1999); John, G. R.等人，偷ί. ΜΜ· 8: 1115-1121 (2002))及高血壓（例 如 Oahly, A. L 等尺，Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 223 ·， R757-767 (2002))。研究已証實TGF-yS與活性素可增效地發生 作用，以引致胞外間質生產（例如Sugiyama，M.等人， Gastroerterology 114 ； 550-558 (1998)) ° 因此，其結果是Smad2與Smad3之ALK5及/或ALK4磷醯化 作用藉由本發明藥劑之抑制，可用以治療與預防涉及此等 發出訊息途徑之病症。 活性素發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性。例如，活性素A在得自患有組織間隙肺 纖維變性病患之肺臟試樣中之表現，係証實活性素A於化 生上皮、增生平滑肌細胞、脫屑細胞及肺胞巨噬細胞上之 強表現。得自患有原發性或續發性肺高血壓病患之肺動脈 係在平滑肌細胞上顯示大量免疫反應性活性素A。此等發 現係指出關於此生長因子，活性素A，在與組織間隙肺纖 維變性及肺高血壓有關聯之肺組織改造發病上之可能角色 (Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y.在與組織間隙肺纖維變性 有關聯之改造損傷中免疫反應性活性素A蛋白質之表現. 132854 -29- 200911814
Am. /·此祕1996年3月；148(3) : 7〇7_i3)。在&纖維細胞與有 關聯’、·σ、’帝組織上之增加係為肺纖維變性與肺高血壓之特 徵活生素Α已被証實會調制人類肺臟成纖維細胞（HFL1) 活性，特別是關於增生及其分化成肌成纖維細胞，因此活 性素A對於肺臟成纖維細胞之增生及其分化成肌成纖維細 月l係/、有/曰在作用，且可幫助肺纖維變性與高血壓中所發 ^ ^ ^ ^ ^ (Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T,
Fukuchi Y, Ouchi Y.活性素A對於人類肺臟成纖維細胞之增生 與分化之作用.历oc/zm.历c⑽麵"i996年η月12曰； 228(2) · 391-6)。在大白鼠中藉由博來霉素激發所媒介之肺纖 維變性之誘發’會在經浸潤於肺臟中之巨仙胞内，造成 活性素Α之向上調節表現，i會在纖維變性區域中所蓄積 之成纖維細胞内檢出。濾胞制菌f，一種活性素發出訊息 之拮抗劑’其投予經博來霉素處理之大白&，會在枝氣管 與肺胞灌洗液中顯著地減少巨嗤細胞與嗜中性白血球之數 目，且降低蛋白質含量。濾胞制菌素會顯著地減少浸潤細 胞之數目，改善肺臟構造之破壞，及減弱肺纖維變性(域 KUmbayshi m’ Hasegawa γ，Kqjima j博來霉素所引致之肺纖維 ^ # * it ^ ^ || . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2〇〇5 年 9 月 15 曰；172(6) : 713-20)。 因此’經由ALK4抑制而抑制活性素發出㉟息對於肺纖維 k性與肺高血壓之治療亦可為有利。 ’在TGF-/5發出訊息上之降 與礦物濃度，以及骨頭質 最近已証實經過效應子Smad3 低會增強骨頭基質之機械性質 132854 -30. 200911814 !’使得骨頭能夠更良好地抵“骨折。此等結果係指出TGF 万發出訊息之降低可被認為是治療標的，以治療骨質病症 (Balooch G 等人 /Voc. iVa" .Acaci· Sd. U S A. 2005 年 12 月 27 日； Κ)2(52) : 18813-8)。因此，ALK5之TGF_所活化作用之抑制對 於增加骨頭之礦物質密度強度與含量亦為所需要，且可被 利用以治療極多種症狀，包括例如骨質缺乏、骨質疏鬆症、 _ $折及其中低骨礦物質密度為該疾病之正字標記之其他病 〇 ^ ° 關於其ALK-5及/或ALK-4受體之抑制，本發明之藥劑可用 於治療藉由ALK-5及/或ALK-4受體所媒介之症狀。根據本發 明之治療可為徵候性或預防性。 因此，根據進一步方面，本發明係提供本發明之藥劑於 醫藥製備上之用途，該醫藥係用於治療或預防藉由alk_5 抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或症狀。 藉由ALK-5抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或症狀係包括 〇 絲、球體性腎炎、糖尿病患者之腎病、狼瘡腎炎、高血壓所 引致之腎病、腎組織間隙纖維變性、由於藥物曝露之併發 症所造成之腎纖維變性、與HIV有關聯之腎病、移植物壞 死病、由於所有病因學所致之肝纖維變性、可歸因於感染 之肝機能障礙、酒精所引致之肝炎、膽樹之病症、肺纖維 文性肺尚血壓、急性肺臟損傷、成人呼吸困難徵候簇、 自發性肺纖維變性、慢性阻塞肺病、由於感染或有毒藥劑 所致之肺病、梗塞形成後之心臟纖維變性、鬱血性心衰竭、 擴張之心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動脈粥瘤硬 132854 -31 - 200911814 化眼目月傷疤、角膜傷症、增生性玻璃 ::傷或手術傷口所造成傷口癒合期間發生之真皮中:: 二：大:范或瘢瘤形成、腹膜與皮下黏連、硬皮病、纖 # ώ 糸統硬化、皮肌炎、多肌炎、 癌、減弱之神經功能、男性勃起機能障礙、阿耳滋海默氏 病、雷諾氏徵候簇、纖維變性癌症、腫瘤轉移生長、
引致之纖維變性、血栓形成’及骨頭症狀，嬖如骨質J r =質疏鬆症，其係與增加之輸或吸收有關聯，、或且 中月質形成之刺激與骨頭中之約固定係為所需要。，、
U 藉由祕5抑制所媒介之疾病或症狀係特別包括慢性腎 病、急性腎病'傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟病、 鬱血性心衰竭'炎性或阻塞氣道疾病、肺高血壓、潰蕩(勺 括糖尿病患者之潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍及十二指腸: 瘍）、眼睛病症、角膜傷口、糖尿病患者之腎病、減弱之: 經功能、阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、腹膜與皮下為 連，其中纖維變性為主要成份之任何疾病，包括但不限； 腎臟纖維變性、肺纖維變性及肝纖維變性，例如B型月” 病柿BV)、C型肝炎病毒（HCV)、酒精所引致之肝炎，血$ 沉著病、原發性膽硬化、再狹f、後腹膜纖維變性 膜纖維變性、子宮内膜組織異位形成、瘢瘤、癌症、異常 骨頭功能、炎性病症、皮膚之傷疤與光老化。 本發明可應用於其上之炎性或阻塞氣道疾病，係包括無 論何種類型或起源之氣喘，包括内因性（非過敏性）氣喘: 外因性（過敏性）氣喘兩者。亦應明瞭的是，氣喘之治療係 132854 -32- 200911814 = ==?，，其顯示哮鳴徵候，並經 ^ ° ‘女兒 種主要醫療關切之經確立 =類’二前經綱認為初始或早期氣喘患者(為方 …、Λ此“虱°而症狀係破稱為"哮鳴嬰兒徵候簇"卜於 二二療上之預防功效’係藉由降低徵候發作，例生 氣喘或枝氣管收縮發作之頻率或嚴重性， 心 善或經改善之氣道反應過敏性 ％之改 供稱认* 夏具可進—步藉由降 /匕、他徵候療法之需要而註實，意即當徵候發作發生 二=意欲限制或使其頓挫之療法，例如消炎藥(例如 二舰管擴張藥。於氣喘上之預防利益可在易 辰次沒'·之病患中特別顯見。”早晨浸沒'.為-種被切 定之氣喘徵候箱’常見於實質百分比之氣喘患者，且^ ^喘發作，例如在約上午4至6點之數小時間，意即於； 广兄下實質上遠離任何先前所投予之徵候 間下。 丁 可應用於八上之其他炎性或阻塞氣道疾病與症 卜係匕括成人/急性呼吸困難徵㈣（ARDs)、_性阻塞肺 或氣道疾病（C0PD或C0AD)，包括慢性枝氣管炎或與其錢 聯之呼吸困難、氣腫’以及因其他藥物療法所造成之氣道 反應過敏性之惡化’特別是其他吸入藥物療法。本發明亦 可應用於治療無論何種類型或起源之枝氣管炎，包括例如 士性、花生酸性、卡他性、格魯布性、慢性或結：性二 官炎。本發明可應用於其上之其他炎性或阻塞氣道疾病， 係包括無論何種類型或起源之肺塵埃沉著病（―種炎性而 132854 -33- 200911814 卞丨攻者軋道阻塞，無論是 通常為職業性之肺臟疾 慢性或急性’且導因於重複吸入粉塵），包括例如鋁塵埃入 肺病、炭末入肺病、石綿沉著病、石末沉著病、石屬入肺 病、睫毛脫落、鐵質沉著病 '秒土沉著病、菸末入肺病及 棉屑沉著病。 藉由ALK-5抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或症狀較佳為 肺高血壓 '肺纖維變性、肝纖維變性、肌肉疾病、癌症或 骨質疏鬆症。
U 根據本發明欲被治療之肺高血壓包括原發性肺高血壓 (PPH);續發性肺高血壓（SPH);家族性ppH;偶發ppH;前毛 細管肺高血壓；肺動脈高血壓（PAH);肺動脈高血壓；自發 性肺高血壓；血栓形成肺動脈病（TPA);神經叢原肺動脈病\ 功能性種類UIV肺高血壓；及與左心室機能障礙有關聯: 與其相關或其所續發之肺高血壓’僧帽瓣膜疾病、挾縮心 包炎、主動脈狹窄、心肌病、縱隔纖維變性、異常肺靜脈 排流'肺靜脈閉塞疾病、膠原血管疾病、先天性心臟疾病、 病毒感染，藥物與毒素，譬如芬弗拉胺(—a—，先 天性心臟疾病、肺靜脈高血塵、慢性阻塞肺病、間質性肺 病、睡眠不規則呼吸、肺胞換氣不足病症、慢性曝露至$ 空病、新生兒肺病、肺胞微血管發育異常、鐮狀細胞疾病^ 其他，血病症、慢性血栓性插塞、結締組織疾病、狼療、 血吸蟲病、肉狀瘤病或肺微血管血管瘤病。 ::本叙明欲被治療之肺高血壓最特別是與呼吸 病症卿氧過少有關聯之肺高血厂堅，包括慢性阻塞肺 132854 -34- 200911814 病、間質性肺病、睡眼又招 r ^ a 眠不規則呼吸、肺胞換氣不足病症、 慢性曝露至高空病、新生〇脉产 疋7丙屁 新生兒肺病及肺胞微血管發育異常， 尤其疋t史性阻塞肺病。 肺纖維變性係特別包括自發性肺纖維變性。 本發明之化合物亦可用w、、Λ、# '口療肌肉疾病，包括肌肉萎縮 (例如廢用）、肌肉營養 <良（例如Duchenne氏肌肉營養不良、 Becker氏肌肉營養不良 肌肉s養不良、面肩胛肱營養 ί
U 不良）、少肌症及惡病質。 :肉疾病之治療，譬如肌肉萎縮與營養不良，係為大部 2達到之醫療需求。只有少數化合物經許可供使用於混 。肌肉病症中’主要是在癌症所引致與勝肌 病質之領域中，且少數荜 要条物係識外使用於此等適應徵。 此外’大部份此等藥物僅尋求解決體重減輕，而並未特別 地〜響肌肉生長與功能。因此，有需要有效療法，以治療 ’:相關於惡病貝之肌肉疾病有關聯之功能性損害(例如在 癌症、HIV及C0PD中）、廢用性萎縮、少肌症及營養不良。 肌制囷素，其係為轉變生長因子召（TGF灼族群之一員， 係為骨骼肌質量之關鍵負調節劑。在具有骨骼肌肥大之雙 肌肉牛與人類身體中，係偵測出肌制菌素基因中之不同突 k型（McPhenxm等人（1997)胸騰387 : 83_9〇 ;獅服等人⑼叫 Μ~·/·ΛΜ 350: 2682_2688)。肌制菌素對於骨骼肌生長與 病症之重要角色係在極多種活體内與活體外研究中被確 認。例如，在老鼠中肌制菌素之肌肉專一過度表現會造成 肌肉質量之損失（ReiSZ-P〇rszasz 等人（2〇〇3) AJp_£mfo 285 : 876_ 132854 -35· 200911814 888)，然而無肌制菌素老鼠係具有增加之骨骼肌質量，且 會降低體脂肪（Lin 等人（2002) β/oc/zem.份291 : 701-706)。根據肌制菌素之系統投藥，係引致惡病質（Zimmers 等人（2002) Sdence 296 : 1486-1488)，然而肌制菌素藉由例如肌 制菌素中和抗體JA16之抑制，會在野生型與營養不良mdx 老鼠中增加肌肉質量與強度（Bogdanovich等人（2002) 420 : 418-421.2002 ; Wagner 等人（2002) Ann. 52 : 832-836 ;
Wolfman # Λ (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26) ： 15842-15846) ° it 外，提高之肌制菌素含量已於實驗與臨床肌肉萎縮兩者中 被發現，譬如在患有人類免疫不全病毒（HIV)、癌症或肝硬 化之病患中，以及在老年之少肌症中，且於類皮質糖治療 下（Ma 等人（2003) Am. /· 7%如/. MeiA. 285 : E363-371 ;
Gonzales-Cadavid 等人（1998) /Voc. Ato/· Acad. <Sd. 95 : 14938-14943 ; 亦參閱 Reisz-Porszasz 等人（2003) AJP-五mfo. 285: 876-888 與 Jespersen 等人（2006) Sca/ίίΐ / Med Sd. S/wm· 16 : 74-82)。此等發現係顯 示肌制菌素抑制劑作為關於肌肉萎縮與營養不良之治療藥 品之高可能性。 肌制菌素之作用模式仍在研究中。已相對較良好確立的 是，肌制菌素係經過Smad2/3發出訊息（Lee S. J. (2004) Ann. /?ev, Dev.所从20 : 61-86)。再者，成熟肌制菌素已被証實會在脂 肪細胞中經由活性素類型lib與似活性素受體激酶（ALK)受 體發生作用（Rebbarpragada 等人（2003) Mo/. CW丨.所〇/. 23 : 7230-7242)。但是，在骨骼肌細胞中之個別發現並未經描述。咸 認肌制菌素會抑制分化，且會經由ALK發出訊息造成萎 132854 -36- 200911814 細。再者’ ALK發出訊息之;生,丨a 抑制會促進skMC分化，且造成 skMC肥大。 骨質疏鬆症係為一種特徵為低骨頭質量與骨頭組織之微 構造退化之系統骨路病症，伴隨著在骨頭脆性與對骨折之 易感染性上之繼起增加。骨暂社存> 月貝疏鬆症徵候簇為多切割面， 涵蓋原發性病症，譬如斷經徭 灸或與年齡有關聯之骨質疏鬆 症，與伴隨疾病狀態或藥療法之續發症狀。骨頭基質之機 f.'\ 械性質與組成，伴隨著骨頭質量 折能力之重要決定因素。與I’係為骨頭抵抗骨 因此’於進-步方面，本發明係包括本 作為醫藥使用。 心杀A 1、 於又進-步方面，本發明係包括—種預防或治 =法，該症狀係與增加之糖或耗 聯宜 中骨質形成之刺激與骨财之舞固定係為所需要，上 效置之本發明藥劑或其藥學上可接受且可分;有 成鹽係被投予需要此種治療之病患，尤 二-夂加 有效之量。 、疋^在s玄冶療中 於又進-步方面，本發明係包括一種醫藥电 預防或治療骨頭症狀，其係與增加之妈 口有用於 或其中骨質形成之刺激與骨财之„ ^^有關聯’ 包含本發明之藥劑或其藥學上可接受且可分要，其 成鹽，盥筚學卜可姑成 衣之酯或酸加 於又進=接…形劑、稀釋劑或载劑混合。 、又進-步方面’本發明係包括本發明 造上之用途，該藥劑係用於，Λ 樂訓於樂劑製 係用於治療或預防骨頭症狀，及式！ 132854 -37- 200911814 化合物供使用於此種治療上。 下文實例之化合物係一般性地具有IC5G值低於1 //M。例 如，實例1，6, 8, 10, 14, 18, 20, 24, 34及59之化合物係個別具有 IC50值為 0.083, 0.139, 0.024, 0.028, 0.042, 0.047, 0.203, 0.083, 0.141, 0.236 "M。 ALK5之激酶活性係藉由度量經放射性標識之磷酸鹽 [33P]併入一般性受質酪蛋白中進行評估。人類ALK5之激酶 功能部位（胺基酸200-503)係經融合至N-末端組胺酸標記。 ALK5之激酶活性係經由在胺基酸204上之點突變（蘇胺酸 對天冬胺酸鹽改變，ALK5 T204D)賦與構成性，且激酶構造 物係經設計，以自昆蟲細胞中之桿狀病毒表現構造物表現。 使經純化、以重組方式表現之組胺酸-標記之ALK5 T204D蛋 白質在5.4毫克/毫升下，溶於50 mM Tris-HCl，pH 8.0，150 mM NaCl, 5 mM DTT中。於使用當天，使ALK5 T204D在檢測缓衝 液（檢測緩衝液：20 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)中溶解至2.5微克/毫升。 使待測化合物與參考化合物溶於未具有DTT而含有5% (v/v) DMSO之檢測缓衝液中。使待測與參考化合物之儲備溶 液稀釋於具有DTT (1.25 mM)而含有4.5% (v/v) DMSO之檢測緩 衝液中。將10微升待測或參考化合物添加至96井U-型底板 之相應井中。總酵素活性係於ALK5激酶抑制劑參考化合物 不存在下，藉由度量ALK5 T204D活性測定。非專一性結合 (NSB)係於ALK5激酶抑制劑參考化合物存在下，藉由度量 ALK5 T204D之活性測定。每井添加10微升經脫磷醯基化之 132854 •38· 200911814 酪蛋白儲備溶液（使經脫磷醯基化之酪蛋白在20毫克/毫升 下，溶於ddH20中）（200微克/井最後檢測濃度）。每井添加 20微升ALK5 T204D (2.5微克/毫升溶液）（50毫微克/井最後檢 測濃度）。將板留置，在室溫下培養10分鐘。 將10微升ATP混合物添加至井中，以引發反應（0.66 nM [33P] ATP/1 //Μ未標識之ATP/井最後檢測濃度）。ATP混合物 係按下述製成，使未標識之ATP (3 mM)溶於ddH20中，並將 pH調整至7.4。[33P] ATP之儲備液濃度為1〇 MCi/微升。將相 應體積之[33P] ATP添加至未標識之ATP溶液中，以致使每井 之最後檢測濃度為0.1 #Ci。在添加ATP混合物之後，將板在 室溫下培養50分鐘。激酶反應係藉由添加50微升終止缓衝 劑（20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)而被終止。 將得自反應板之75微升/井轉移至Multiscreen-IP板 (MultiScreen-IP板係藉由每井添加50微升70% (v/v)乙醇，並在 室溫下培養5分鐘而製成。乙醇係經由Multiscreen HTS真空歧 管單元（Millipore，目錄編號：MSVMHT500)藉由吸出而被移 除。將板藉由添加200微升/井ddH20洗滌兩次）。將 MultiScreen-IP板在室溫下培養30分鐘，以允許酪蛋白對板之 結合。將MultiScreen-IP板藉由添加200微升/井100 mM磷酸溶 液洗條三次，並自MultiScreen-IP板之背後小心地移除塾片， 且使板在烘箱中乾燥30分鐘。將MultiScreen-IP板背部密封， 添加50微升MicroscintTM20，然後將板頂部密封，並偵測經 放射性標識之酪蛋白，且在TopCountTM板-讀取器上，使用33P 閃爍擬案定量。 132854 -39- 200911814 本發明之藥劑亦可作為共治療劑，與其他藥物合併使用， 譬如消炎劑、枝氣管擴張劑、抗組織胺、解除充血或抗咳 嗽藥物，特別是在治療阻塞或炎性氣道疾病上，譬如前文 所提及者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑，或作 為降低此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方式。 本發明藥劑可與一或多種其他藥物混合在固定醫藥組合物 中，或其可於其他藥物之前、與其同時或於其後個別地投 藥。 此種消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松（fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糠酸 莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679 [Novartis](尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，60, 67, 72, 73, 90, 99 及 101 者）、WO 03/35668、WO 03/48181、 W0 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、W0 04/39827 及 WO 04/66920中所述之類固醇；非類固醇類皮質糖受體催動劑， 譬如在 DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、 WO 03/82787、W0 03/86294、W0 03/104195、W0 03/101932、WO 04/05229、W0 04/18429、W0 04/19935、W0 04/26248 及 W0 05/05452 中所述者；LTB4 拮抗劑，譬如 BIIL 284、CP-195543、DPC11870、 LTB4 乙醇醯胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543 、ONO-4057、SB 209247、SC-53228，及在 US 5451700 與 WO 04/108720中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特 (montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、雜吱路卡斯特 132854 -40- 200911814
(zafirlukast)、阿可雷特（accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、 MK-571、LY-ni883、Ro 24-5913 及 L-648051 ;多巴胺受體催動 劑，譬如卡伯哥林（cabergoline)、溴麥角環肽、羅賓尼羅 (ropinirole)及4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）-丙基]磺醯基]乙 基]胺基]乙基]-2(3H)-苯并0塞°坐酮與其藥學上可接受之鹽（其 鹽酸鹽為Viozan® - AstraZeneca); PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯 特（cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特（Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、 PD 189659/PD168787 (Parke-Davis) ' AWD-12-281 (Asta Medica) > CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (歐列米拉特（Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、WO 93Π9749、 WO 93/19750 > WO 93/19751 > WO 99/16766 ' WO 01/13953 > WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839 與 WO 04/005258 (Merck)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、 WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、 WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、 WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、 WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、 WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、 WO 05/087745、WO 05/087749 及 WO 05/090345，以及在 WO 98A8796與WO 03/39544中所述者。A2a催動劑’譬如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、 132854 -41 - 200911814 WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618 及 WO 04/046083 中所述者；及 A2b 拮
抗劑，譬如在WO 02/42298與WO 03/042214中所述者。 此種枝氣管擴張藥物包括/5-2腎上腺素受體催動劑。適當 /5-2腎上腺素受體催動劑包括舒喘寧（albuterol)(羥甲第三丁 腎上腺素（salbutamol))、間丙特瑞醇（metaproterenol)、間羥第三 丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特醇（salmeterol)、芬忒醇、普魯 卡特羅（procaterol)，及尤其是弗莫特醇(formoterol)、卡莫特醇 (carmoterol)、GSK159797，及其藥學上可接受之鹽，以及w〇 0075114之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式），此文 件係併於本文供參考，較佳為其實例之化合物
尤其是下 及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I或W0 04/087142之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式）。其 他適當/5-2-腎上腺素受體催動劑包括一些化合物，譬如在Ep 132854 -42· 200911814
147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、 US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、 US 2005/209227 、 US 2005/256115 、 US 2005/277632 、 US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、 US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、 WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO
02/76933 ' WO 03/72539、WO 04/22547、WO 04/37773 、WO
03/24439 ' WO 03/91204 ' WO 04/32921、WO 04/37807 > WO
03/42160 ' WO 03/99764、WO 04/33412、WO 04/39762 、WO 03/42164、WO 04/16578 ' WO 04/37768、WO 04/39766 ' WO
* WO 05/44787、WO ‘ WO 05/70908、WO 、WO 05/92860、WO WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897 或 WO 06/8173 04/45618、WO 04/46083、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 05/40103 05/66140 05/90288 05/95328
04/80964、WO 04/087142、WO 04/108676 ' WO 05/33121 ' WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 中所述者，以及彼等之化合物。 此種枝氣管擴張藥物亦包括其他抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼 劑，特別是溴化依普拉搓品（ipratr0Pium bromide)、溴化奥克西 搓品（oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽、胃長寧 (glycopyrrolate)、CHF 4226 (Chiesi)及 SVT-40776 ’ 以及在 EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/18209 卜 132854 -43- 200911814
WO 01/04118 ' WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 及 WO 06/48225 中所述者。 適當雙重消炎與枝氣管擴張藥物包括雙重片2腎上腺素 受體催動劑/蠅簟鹼拮抗劑，譬如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、 WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892 及 WO 06/23475 中所揭 示者。 適當抗組織胺藥物包括西替利p井（cetirizine)鹽酸鹽、左旋 西提利ρ井（levocetirizine)、乙醯胺吩（acetaminophen)、克列馬斯 汀（clemastine)反丁稀二酸鹽、異丙卩井（promethazine) '若拉提定 (loratidine)、地斯若拉提定（desloratidine) ' 笨海拉明 (diphenhydramine)與非克索吩拿定(fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維 斯汀（activastine)、阿斯特米吐（astemizole)、阿皆拉斯汀 (azelastine)、代美汀定（dimetinden)、也巴斯汀（ebastine)、衣平那 斯汀（epinastine)、左旋卡巴斯丁（levocabastine)、米α坐拉斯丁 (mizolastine)及特吩那定（tefenadine)，以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299 中所揭示者。 根據本發明之進一步具體實施例，本發明之藥劑可被採 用作為其他療法之附加物或佐劑，例如使用骨質耗損抑制 劑之療法’例如在骨質疏鬆症療法中，特別是採用以下之 療法’鈣、降血鈣素或其類似物或衍生物，例如鮭魚、鰻 魚或人類降血#5素，類固醇激素，例如雌激素、部份雌激 132854 -44- 200911814 素催動劑或雌激素-助孕素組合’ SERM(選擇性雌激素受體 調制劑）’例如瑞洛西吩（raloxifene)、拉索西吩（las〇f〇xifene)、 TSE-424、FC1271、提玻酮（Tibotone) (Livial A)、維生素 D 或其 類似物，或ΡΊΉ、PTH片段或PTH衍生物，例如ρτΗ (ι_84/、' PTH (1-34) ^ PTH (1-36) ^ PTH (1-38) ^ PTH (1-31) NH2 ^ PTS 893 〇 本發明之藥劑可進一步與人類似胰島素生長因子1或 刪合併採用，但是經調配或安定化，譬如由insmedM = 發展之IPLEXtm ,或如在us 2〇〇6/〇166328中所述者。 根據前文，本發明亦提供—種治療阻塞或炎性氣道疾病 之方法，其包括對有需要之病患特別是人類病患投予如前 述之本發明藥劑或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於另 -：面，本發明係提供如前述之本發明藥劑或其藥學上可 接文之鹽或溶劑合物，供使用於製 阻塞或炎性氣道疾病。 備“’其係用於治療 本發明之藥劑可藉任何適當途徑投予，例如㈣ 例如呈片劑或膠囊形式；非 、方式 以局部方式對皮膚，例如在牛皮 #脈内方式， 例如在花粉熱之治療上；或較佳 #内方式’ 戎炎，w盏、苦 曰入’特別是在阻塞 次軋遏疾病之治療上。特定t夕,^ 可吸入配方傳輪，π、Λ & p ° ， &明之藥劑可以 乃得输用於治療COPD與氣喘。 於進一步方面，本發明亦蔣 呈自由態形式或呈其藥學上樂組合物’其包含 本發明藥劑，視情況伴隨著供物… 釋劑或载射。此種組合物可使用習用：=可接受之稀 用稀釋劑或賦形劑及蓋 132854 -45- 200911814 偷技势上已知之技術製成。因此，口服劑型可 膠囊。供局部投藥之配方可採取乳膏、軟喜 — 傳輸系統例如貼藥之形式。供吸入之組合：可：：或經皮 或其他可霧化配方或乾粉配方。在可吸入形式之^谷膠 為：溶：組合物之情況下，吸入裝置可為備有適合傳：： 计5劑量活門之氣溶膠小玻瓶，該劑量譬如ι〇至咖微：, 例如25至50微升之組合物，意即被稱為經計量劑量吸入。: 之裝置。適當之此種氣溶膠小玻瓶，及關於在壓力下: 等内含有氣溶膠組合物之程序，係為熟諳吸人療法之技敲 者所習知。例如，氣溶膠組合物可自經塗覆罐投 - 在即補侧中所述者。在可吸入形式之活性成份為可霧 化含水、有機或含水/有機分散液之情況下，吸入裝置可：、 已知霧化罐’例如習用氣動霧化罐，链咖々+ … s卻二軋0射霧化缚 或超音波霧化罐，其可含有例如丨至5〇毫升，通常為1至比 毫升之分散液；或手握式霧化罐，有時被稱為軟性霧= 軟性喷霧吸人器’例如以電子方式控制之裝置，譬如槪 (Arachgm，US)或Aerodose (Aerogen) ’或機械裝置，譬如卿咖沿 (Boehringer Ingelheim)霧化罐’其係允許比習用霧化罐遠為較 小之霧化體積，例如1〇至100微升。在可吸入形式之活性成 份為細分微粒子形式之情況下，吸入裝置可為例如適合自 含有乾粉之膠囊或發泡藥傳輸乾粉之乾粉吸入裝置，^乾 粉係包含(A)及/或⑹之劑量單位，或適合傳輸例如处毫 克乾粉之多劑量乾粉吸入(麵)裝置，該乾粉每次引動係 包含(A)及/或⑻之劑量單位。乾粉組合物較佳係含有稀釋 132854 -46- 200911814 劑或載劑，譬如乳糖，及幫助保護使免於由於水份所致產 物性能退化之化合物，例如硬脂酸鎮。適當之此種乾粉_吸 入裝置包括於US 3991761 (包括AEROLIZERTM裝置）、WO 05/113042、WO 97/20589 (包括 CERTIHALERtm 裝置）、WO 97/30743 (包括 TWISTHALERtm 裝置）及 WO 05/37353 (包括 GYROHALERtm 裝置）中所揭示之裝置。 本發明亦包括（A)呈自由態形式之本發明藥劑，或其呈可 吸入形式之藥學上可接受鹽或溶劑合物；（B) —種可吸入藥 劑，包含呈可吸入形式之此種化合物，伴隨著呈可吸入形 式之藥學上可接受載劑；（C) 一種醫藥產物，包含呈可吸入 形式之此種化合物，伴隨著吸入裝置；及（D) —種吸入裝 置，含有呈可吸入形式之此種化合物。 於實施本發明時所採用之本發明藥劑之劑量當然係依例 如欲被治療之特定症狀、所要之作用及投藥模式而改變。 一般而言，關於藉吸入投藥之適當日服劑量為o.ooo1至3〇毫 克/公斤之譜，典型上為每病患0.01至10毫克，然而對於口 服投藥，曰服劑量為0.01至100毫克/公斤之譜。 【實施方式】 本發明係藉下述實例說明。 實例 本發明係藉下述實例說明。 本發明之尤佳化合物係包括式I化合物 132854 -47- 200911814
R5 (I) 其中心、R2及R5均如下表1中所示。製備方法係描述於後文。
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實例 Ri r2 r5 MH + 7 Η，3 Η，％ H 386 8 H 354 9 ^ο^〇Η CH„ I 3 双 H 334 10 Χΐ H 350 11 "0 H 340 12 γγ01 H 308 13 Όν CH„ XX H 319 14 \/CH3 K./S^v 〇 TV0。 H 432 15 〇\\/CH3 Ό"。 YYCI H 400 132854 -49- 200911814 實例 Ri r2 r5 MH + 16 \/CH3 h2n~^-° H 485 17 XT 〇 nh2 H 408 18 U N=r\ H 339 19 u nh2 H 316 20 U ch3 XX H 319 21 U OH H 317 22 X) CHq H 315 23 叫丫0 N^\ u H 395 132854 -50- 200911814 實例 Ri r2 Rs MH + 24 XT nh2 H 333 25 XT Nr=^\ H 356 26 γ^Ο H 373 27 XT Xr^0 H 357 28 CH, H H 336 29 OrF H 367 30 h2n^-° H 410 31 Ν=Λ Ύ7。 H 437 132854 -51 - 200911814
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132854 -53- 200911814 實例 Ri r2 Rs MH + 48 ΤΙ h3c^^o H 421 49 Tl ho/^nh Ν=Λ H 425 50 Ύ1 HO 八^NH "〇r° H 436 51 O^oh γγ〇 H 369 52 OH yy^〇 H 393 53 OH CH, H 362 54 H，CH3 yV° NH2 421 55 h3c、n/CH3 k H〆 ΎΥ^〇 H 477 132854 -54- 200911814
一般條件： 質譜係在開放入口 Agilent 1100 HPLC/質譜儀系統上，使用 大氣壓化學電離作用進行。[M+H]+係指單-同位素分子量。 除非另有述及，否則所有起始物質係得自市售供應商， 132854 -55- 200911814 且使用之而無需進一步純化。 縮寫. BOP為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基）-鱗， DCM為二氣甲烷，DIBAL-H為氫化二異丁基鋁，DME為二甲 氧基乙烧，DMF為二曱基曱酿胺’ Etg N為二乙胺，EtOAc為 醋酸乙酯，EtOH為乙醇，H20為水，HPLC為高性能液相層 析法，min為分鐘，mL為毫升，MgS04為硫酸鎂，MeOH為 甲醇，NaOH為氫氧化鈉，Na2C03為碳酸鈉，NBS為N-溴基 琥珀醯亞胺，NMP為1-曱基-2-四氫吡咯酮，NMR為核磁共 振，Pd為鈀，PdCl2 (PPh3 )2為雙（三苯膦）二氣化鈀（II)，K2C03 為碳酸鉀，RT為室溫，及SCX為強陽離子交換。 最後化合物之製備 途徑A 實例1 N-甲基-3·[3-(2·苯基-吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-苯曱醯胺 132854 56- 200911814
步驟A : 3-[3-(2-氣-p比咬-4-基）-味嗤并[i，2_b]塔p井-7-基]-N-曱基_ 苯曱酸胺 於3-(3-溴-σ米唑并-[l，2-b]-嗒畊-7-基）-N-甲基-苯甲醯胺（中間 物A) (1當量，〇·353毫莫耳，in毫克）與2_氯吡啶_4_二羥基硼 烷（1.2當量’ 0.424毫莫耳’ 66.7毫克）在DME (3毫升）中之混 合物内，添加水（1毫升）與Na2 C03 (2當量，0.707毫莫耳，87.6 毫克）。然後添加PdCl2(PPh3)2(〇.l當量，0.035毫莫耳，24.8毫 克）’並將反應混合物使用微波輻射，在12〇°c下加熱10分 麵。在此段時間完成時，於真空中移除溶劑，及使反應混 〇物藉急驟式管柱層析純化’以9:1 DCM/MeOH溶離，而產 132854 -57- 200911814 生3-[3-(2-氯-吡啶斗基）_咪唑并n，2 b]嗒畊孚基]_n_甲基_苯甲醯 胺’為黃色固體；[M+H]+= 364 步驟B: N-甲基-3·[3—(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑并[U_b]嗒啼·7_基]· 苯曱酿胺 . 使3'[3-(2·氯-p比啶斗基）-味唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-N-甲基-苯甲 =(1當量，咖毫莫耳’ 40毫克）與苯基二經基職（12 當虿，0.132毫莫耳，16」毫克）溶於DME (1·5毫升）與水（〇 5 f > 笔升）中，並添加Na2C03(2當量，0.22毫莫耳，27.3毫克）。 然後添加PdCl2(PPh3)2(〇.l當量，0.011毫莫耳，7 7毫克），且 將反應混合物使用微波輻射，在12(rc下加熱10分鐘。在此 段時間完成時，於真空中移除溶劑，及使反應混合物藉急 驟式管柱層析純化，以9:1 DCM/Me0H溶離，而產生N_甲基 -3-[3-(2-苯基-吡啶斗基）_咪唑并[u_b]嗒畊_7_基]-苯甲醯胺，為 黃色固體；[M+H]+ = 406 實例2至48 〇 下述實例意即， 3-[3-(2-嗅喃-3-基-吡啶-4-基）_咪唑并[nb]嗒畊_7基]_N_甲基 苯曱醯胺（實例2)， 3-{3-[2-(3-氟苯基）_吡啶冰基）-咪唑并似七]塔畊_7_基]_N_甲 ' 基-苯曱醯胺（實例4)， 3-[3-(2-咳喃-2-基-吡啶-4-基）_咪唑并[^七]嗒畊_7_基]_N_曱基 苯曱醯胺（實例5)， 3-{3-[2-(4-氟苯基）-P比唆-4-基]-咪唾并[1，2七]„荅畊π基卜N_曱 基-苯曱醯胺（實例6)， 132854 -58- 200911814 3-(2-苯基-吡啶_4-基）-7-吡啶-4-基-咪唑并[i，2_b]嗒畊（實例 10)， 3-(2-吹喃-3-基-p比σ定-4-基）-7-ρ比σ定-4-基米σ坐并[i，2_b]u荅p井（實 例 11)， _ N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-7-基]-苯 基卜曱烷磺醯胺（實例14)， 3-{4-[7-(3-甲烧石黃醯基胺基-苯基）-味唾并[i，2_b]。荅u井_3_基]_p比 f \ 咬_2-基}-笨曱醯胺（實例16)， \ ； 7-(3-氣苯基）-3-(2-p塞吩-3-基-p比°定-4-基）-味α坐并[ι，2七]σ荅呼（實 例 26)， 7-(3-氟本基）-3-(2-吱喃-3-基-ρ比°定-4-基）-味。坐并[i，2_b]cr荅ρ井（實 例 27)， 7-(3-敦苯基）-3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑并嗒u井（實例 29)， 3-{4-[7-(3-氟苯基）-咪唑并[U-b]嗒畊_3_基]_吡啶_2_基}_苯曱 (J &胺（貫例30)， 7-[6-(4-甲基-六氫说畊-1_基）_吡啶冰基]_3_(2_苯基吡啶斗基 咪唑并[l，2-b]嗒畊（實例32)， • 7-(3_苄氧基-苯基)各(2-呋喃各基-吡啶-4-基）-咪唑并[1,2七]嗒 畊（實例35)， 3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）-7-(3-甲氧基-笨基）_咪唑并[u七]嗒 17井（實例36)， 7-(3-甲氧基-苯基）-3-(2-苯基-吡啶斗基）_咪唑并[^七]嗒畊 (實例38)， 132854 -59- 200911814 4-[7-(3-曱氧基-苯基）—咪唑并[^]嗒畊各基]_[2,4,]聯吡啶 (實例39)， 3- [3-(2-呋喃-3-基-吡啶斗基咪唑并[丨抑]嗒畊_7_基卜苯甲酸 乙酯（實例41)， . H3-(2-苯基-吡啶基）-咪唑并[1，2七]嗒畊-7-基]-苯曱酸乙酯 (實例42)， 二甲基-{5-[3-(2-嘧吩—3-基-吡啶斗基）_咪唑并[u_b]嗒畊冬 基]-p比喘-2-基}-胺（實例43)， 二甲基-(5-{3-[2-(5-曱基-吱喃-2-基）比啶斗基]_啼唑并口州 嗒畊-7-基}-吡啶-2-基）-胺（實例44)， {5-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4-基）-咪唑并[丨’从]嗒畊_7_基]-吡啶 -2-基}-胺（實例46)， 二甲基-{5-[3-(2-苯基比啶斗基）_。米唑并叩七]嗒ρ井_7_基]_p比 啶-2-基}-胺（實例47)， 4- [3-(2-苯基-吡啶斗基）_咪唑并嗒畊_7_基]-苯曱酸乙酯 U (實例48)， 係藉由類似N-甲基-3-[3-(2-苯基比啶斗基）-咪唑并[^吵荅 - 畊孚基]-笨甲醯胺（實例丨）之方法製成’其方式是在適當情 況下，置換3-(3_溴_σ米唑并-[以七]—嗒畊-7-基）-N-甲基-苯曱醯胺 (中門物A)，並使用其相應之二輕基蝴院或二經基石朋炫酯， 意即個別為 夫喃_3-二經基石朋烧（Sigma Aldrich)， 3_氟笨基二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， 吱。南 _3-二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， 】32854 -60- 200911814 4-氟基苯二經基硼烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-吡啶-4-基-味唑并[l，2-b]嗒啩（中間物c)與苯基二 經基烧酸（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-吡啶-4-基-味唑并[l，2-b]嗒呼（中間物c)與呋喃各 二經基蝴烧酸（Sigma Aldrich)， N-[3-(3-漠-咪唑并-[U-b]嗒畊_7_基）_苯基]_甲烷磺醯胺（中間 物D)與呋喃-3-二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， N-[3-(3-溴-咪唑并-[U-b]嗒味_7_基）_苯基甲烷磺醯胺（中間 物D)與3-胺基羰基苯基二羥基硼烷（c〇mbi B1〇ck)， 3-溴基-7-(3-氟苯基）-咪唑并-[以七]嗒畊（中間物G)與嘧吩各 二經基删烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-氟苯基)-咪嗤并_[1，2七]嗒畊（中間物G)與呋喃 二經基硼烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-氟苯基）-咪唑并mb]嗒畊（中間物G)與苯基二 經基删烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-氟苯基）-咪唑并—[u—b]嗒畔（中間物G)與3胺基 幾基苯基二經基蝴炫((Combi Block)， 3-、;臭基-7-[6-(4-甲基-六氫峨呼q•基）♦定_3_基]_味唑并[以] 口荅畊（中間物M)與苯基二羥基硼烷（Sigma AWrich)， 7-(3-芊氧基-苯基)-3-漠唑并-[l，2-b]嗒畊（中間物1}與呋喃 -3-二經基爛烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-曱氧基-苯基）-味唑并-[^七]嗒畊（中間物乃與呋 喃-3-二經基删统（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-曱氧基-苯基)-啼唑并_[U_b]嗒畊（中間物乃與苯 132854 -61 - 200911814 基二輕基蝴烧（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-(3-曱氧基-苯基）-咪唑并_[i，2-b]嗒畊（中間物J)與4-p比σ定二輕基爛院（地皿Aldrich)， 3-(3-溴-咪唑并^七]嗒畊_7_基）_苯曱酸乙酯（中間物κ)與 口夫喃-3-二經基烧（sigma Aldrich)， 3- (3-溴-咪唑并-[nb]嗒畊_7_基）_苯曱酸乙酯（中間物κ)與 本基一备基删烧（Sigma Aldrich)， [5-(3-溴-咪唑并-[^七]嗒畊_7_基）_吡啶_2_基]_二曱基_胺（中 間物L)與p塞吩-3-二經基硼烧（Sigma Aldrich)， [5_(3_溴-咪唑并-[U-b]嗒畊-7-基）-吡啶-2-基]-二甲基-胺（中 間物L)與5-曱基呋喃_2-二羥基硼烷品吶可酯（Sigma Aldrich)， [5-(3-漠-味唑并嗒畊_7_基）_吡啶_2_基]二曱基-胺（中 間物L)與呋喃-3-二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， [5-(3-漠-咪唑并-似七]嗒畊_7_基）_吡啶_2_基]_二曱基-胺（中 間物L)與苯基二經基硼烧（他咖Aidrich)， 4- (3-溴-咪唑并[u_b]嗒畊_7_基）_笨曱酸乙酯（中間物印與笨 基一說基删烧（Sigma Aldrich)， 關於下列化合物，步驟B係不需要 此等實例意即， N-曱基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_咪唑并[nb]嗒畊冬基 >苯曱 醯胺（實例3)， 4-[7-(3-甲基胺甲醯基_苯基）_咪唑并[u_b]嗒畊基]-吡啶念 叛酸曱基酿胺（實例7)， 3-[3-(3-吡唑小基-苯基）_味唑并[u_bR p井冬基]_酚（實例幻， 132854 -62- 200911814 4-[7-(3-羥基-苯基）·味唑并[u_b]嗒畊各基]:曱氧基—紛 例 9)， 、 3-(2-¾ -吡啶斗基）_7_吡啶_4_基-咪唑并切嗒畊（實例⑵， 2- 甲軋基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑并[u七]嗒畊j基）_酚（實 13)， 、 N-{3-[3-(2-氯比啶_4_基p米唑并似七]嗒畊_7_基]-苯基卜甲烷 石黃醯胺（實例I5)， 〇 4_[7_(3'甲烷磺醯基胺基-苯基)-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基]-苯曱 醯胺（實例17)， 3 (3-吡唑_丨_基_苯基）_7_吡啶_3_基_d米唑并[丨二七]嗒畊（實例 18)， ' 3- (7-吡啶各基米唑并似卻荅畊_3基）_苯曱醯胺（實例19)， 2- 曱氧基_4_(7·吡啶_3_基_咪唑并似七]嗒畊·3_基）_酚（實例 20)， 3- (7-p比啶-3-基-σ米唑并[1，2钟荅畊-3-基）-苯曱酸（實例21)， ϋ 1_[3-(7-吡啶各基-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-苯基]-乙酮（實例 22)， N-{3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_咪唑并似七]嗒畊_7_基]_苯基卜乙 醯胺（實例23)， 3- [7-(3-氟苯基)-咪唑并[i,2-b]嗒畊-3-基]-苯曱醯胺（實例24)， 7-(3-氟苯基）-3-(3-吡唑-1-基-苯基 >咪唑并[丨，2七]嗒畊（實例 25)， 4- [7-(3-氟苯基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基]-2-甲氧基-酚（實例 28)， 132854 -63- 200911814 7_[6_(4-甲基-六氫吡畊小基）-吡啶-3-基]-3-[2-(1Η-吡唑-4-基）-吡啶-4-基]-咪唑并荅畊（實例31)， 7-(6-嗎福啉斗基-吡啶各基）各(3_吡唑小基-苯基）_咪唑并 [1,2-b]嗒畊（實例33)， 4-[3-(3-吡唑小基-苯基）-咪唑并[u_b]嗒畊·7_基]苯曱酸乙酯 (實例34)， 2曱氧基-4-[7-(3-甲氧基-苯基）_咪唆并[nb]。荅畊各基]-盼 (實例37)， 3-[3-(4-羥基_3-甲氧基-苯基）_咪唑并p，2_b]嗒畊_7_基]_苯甲酸 乙酯（實例40)， 二甲基-{5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_咪唑并[u_b]嗒畊_7_基]_咐 咬-2-基卜胺（實例45)， 係藉由類似N-曱基-3-[3_(2_苯基-吡啶斗基）_咪唑并[以七]嗒 畊-7-基]-苯甲醯胺（實例υ之方法製成，其方式是在適當情 況下置換3-(3->臭-11 米坐并-[l，2-b]-°荅1^井-7-基）-Ν-甲基-苯曱醯胺 (中間物A)，並使用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼烷酯， 意即個別為 3-(1Η-响唾小基）苯基二羥基硼烷（Chembridge) 3 (N-甲月女基幾基）苯二經基石朋烧（c〇mbi Bi〇ck) 3-(3-演-咪唾并-[u七]嗒畊_7_基）_酚（中間物B)與3_(ih-吡唾 1基）本基一輕基侧烧（Chembridge)， 3-(3-溴-味唑并-[丨抑]。荅畊_7_基）屬（中間物B)與冬羥基各曱 氧本基—輕基删烧品σ内可醋（；§igma Aldrich)， 3-/臭基-7-p比咬-4-基-味唾并[i，2_b]。荅η井（中間物c)， 132854 -64- 200911814 3-溴基-7-吡啶-4-基-味唑并[u-b]嗒畊（中間物c)與4_羥基_3 曱氧苯基二羥基硼烷品吶可酯（Sigma Aldrich)， N-[3-(3-溴-咪唑并mb]嗒畊_7_基）_苯基]_曱烷磺醯胺（中間 物D)， • N_[3-(3-溴-咪唑并-⑴从]嗒畊-7-基）-苯基]-甲烷磺醯胺（中間 物D)與4_胺基羰基苯基二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， 3-溴基-7-吡啶-3-基-味唑并[U_b]嗒畊（中間物E)與3_(1h_吡 f'\ 唾小基）本基二輕基爛烧（Chembridge)， 3-溴基-7-吡啶-3-基-味唑并[u-b]嗒畊（中間物E)與3_胺基 羰基苯基二羥基硼烷（Combi Block)， 3-溴基-7-吡啶-3-基-味唑并[i，2-b>荅畊（中間物E)與4-羥基各 曱氧苯基二羥基硼烷品吶可酯（sigma Aldrich)， 3-溴基-7-吡啶-3-基米唑并[i，2-b]塔畊（中間物E)與3_羧基 苯基二經基棚烧（Sigma Aldrich)， 3-邊基-7-吡啶-3-基-味唑并[l，2-b]塔畊（中間物E)與3_乙酸 (J 基笨基二經基爛院（Combi Block)， N-[3-(3-溴-咪唑并-[l，2-b]嗒畊-7-基）-苯基]-乙醯胺（中間物F) 與3-(1Η-ρ比唑-1-基）笨基二羥基硼烷(chembridge), 3-溴基-7-(3-氟苯基）-味唑并-[l，2-b]嗒畊（中間物G)與3_胺基 幾基苯基二經基蝴烧（Combi Block)， 3-溴基-7-(3-氟苯基）-咪唑并-[1,2-b]嗒畊（中間物G)與3_(1H_ 叶匕°坐-1-基）苯基二經基蝴院（Chembridge)， 3-溴基-7-(3-氟苯基）-咪唑并-[l，2-b>荅畊（中間物G)與4邊基 -3-甲氧苯基二超基棚烧品ϊ内可醋（Sigma Aldrich)， 132854 -65 - 200911814 3-漠基-7-[6-(4-曱基-六氫p比呼-1-基比σ定_3_基]米。坐并[1 2七] 嗒畊（中間物μ)與3-(m-吡唑-1-基）苯基二羥基硼烷(Chembridge)， 3- 漠基-7-(6-嗎福p林-4-基比。定-3-基）-咪唾并[i，2_b]塔p井（中間 物N)與3-(1Η-峨唑-1-基）苯基二羥基硼烷（Chembridge)， 4- (3-溴-哺唾并-[l，2-b>荅畊-7-基）-苯甲酸乙酯（中間物η)與 3-(1Η-吡唑-1-基）笨基二羥基硼烷(Chembridge)， 3-溴基-7-(3-曱氧基-苯基）-咪唑并mb]嗒畊（中間物乃與4_ f's, 备基-3-甲乳本基一 基石朋烧品°内可g旨（Sigma Aldrich)， 3-(3-'/臭米σ坐并-[1，2-1)>荅p井-7-基）-苯甲酸乙g旨（中間物κ)與4_ 羥基-3-曱氧苯基二羥基硼烷品吶可酯（Sigma Aldrich)， [5-(3->臭-0米0坐并-[l，2-b]a合p井-7-基）-p比咬-2-基]-二曱基_胺（中 間物L)與3-(1Η-吡唑-1-基）苯基二羥基硼烷（Chembridge)， 途徑B 實例49 Ν-(2·羥基-乙基）-4·[3-(3-批唑-1_基-苯基）_咪唑并mb]·嗒ρ井·7_ U 基]-苯甲醯胺
使4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基米唑并似补荅畊_7_基]_苯曱酸乙 酯（實例34) (1當量，〇.073毫莫耳，3〇毫克）與乙醇胺（1〇當量， 0.73毫莫耳，0.04毫升）溶於Et〇H (2毫升）中，並添加尺/仏 (1.5 g i，0.11耄莫耳，15.1耄克）。將反應混合物在ye下 132854 -66- 200911814 授拌5小時。然後在真空中移除溶劑，且使反應物藉急驟式 管柱層析純化，以9:1 DCM/MeOH溶離，而產生n_(2_羥基_乙 基）-4-[3_(3-吡唑-1-基-苯基）-咪唑并-[U孙嗒畊_7_基]_苯曱酿 胺，為黃色固體；[M+H]+= 425 實例50 N-(2-經基-乙基）_4·[3-(2-苯基-P比唆-4-基）咪唾并-[i，2_b]-«r荅啡_7_ 基]-苯甲酿胺 r'、 此貝例係藉由類似N-(2-經基-乙基）-4-[3-(3-p比。坐-1-基-苯基）_ 味哇并-[l，2-b]-嗒畊-7-基]-苯甲醯胺（實例49)之方法製成，其 方式是置換4-[3-(3-p比。坐-1-基-苯基）-咪唑并[1，2七]塔畊_7-基]-苯 甲酸乙酯（實例34)，使用4-[3-(2-苯基-吡啶斗基）-咪唑并口，^] °荅p井_7-基]-苯甲酸乙酯（實例48)。 途徑C 實例51 {3-[3-(2-吱喃-3-基·吡啶-4-基)咪唑并叩七]嗒畊·7_基].苯基}甲醇
八 1 j ^ D 旧 AL-H 使3-[3-(2-呋喃-3-基-峨啶-4-基）-咪唑并[口七]。荅畊-7-基]-苯曱 酸乙酯（實例41) (1當量，0.122毫莫耳，50毫克）溶於DCM (1 毫升）中，並使反應混合物冷卻至_70°c。然後添加dibal_h (1.5M ’在THF中，10當量’ 1.22毫莫耳，1.74毫升），且將反 應物在此溫度下攪拌3小時。接著，將反應混合物傾倒在 132854 200911814
NaHC〇3 /EtOAc中。分離有機相，並以EtOAc萃取水相。將合 併之有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中移除溶劑。使反應混合物藉急驟式管柱層析純化，以 9.1 DCM/MeOH溶離’而得{3-[3-(2-吱喃-3-基-ρ比咬-4-基）-口米。坐并 [l，2-b]塔呼-7-基]-苯基卜甲醇，為淡褐色固體；[M+H]+= 369 途徑D 實例52
(0.5/0.25/0.25毫升）中，然後添加Li〇H (2〇當量，2 38毫莫耳， 57毫克）’並將反應物於室溫下攪拌！小時。接著，以Me〇H 稀釋反應混合物，且添加HC1(1M)。過濾沉澱物，及乾燥， 而得3-[3-(2-苯基-吡啶—4-基）_味唑并[以七]嗒，井丨基]-苯甲酸， 為黃色固體，其不需要進—步純化；[m+h]+=393 實例53 3·[3-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)_咪唑并嗒畊_7·基]·苯甲酸 此實例係藉由類似3-卜(2_苯基_峨啶斗基）味唑并[^切嗒 , ^ ^ ^ ^ ϊ ^ 3-[3-(2-苯基-m-基）-味D坐并[u卻荅喷_7_基]_笨ψ酸乙醋（實例 132854 ^68- 200911814 42)，使用3-[3-(4-羥基-3-甲氧基·苯基）_咪唑并[以七]嗒畊·7·基]_ 苯曱酸乙酯（實例40)。 途徑Ε 實例54 3-(2-胺基-3-(2-苯基比啶-4·基）.咪唑并叫叫嗒畊_7•基）_Ν_甲基 苯甲醯胺 Ο
ci
PdCI2(PPh3)2 Na2C03
PdCI2(PPh3)2 Na2C03
OH σΕ
OH
Cl 步驟A : [7-(3-甲基胺甲醯基_笨基）_咪唑并_[丨，2_b]_嗒畊_2基]_ 胺曱基酸曱酯 將3-(6-胺基-1，6-二氫-塔畊_4-基）-N-甲基-笨曱醯胺（中間物A -步驟E) (1當量’ 2.74毫莫耳’ 735毫克）添加至（氣基乙醯基） 胺基甲酸曱酯（1.2當量’ 3.28毫莫耳，498毫克）在DMF (30毫 132854 -69- 200911814 升）中之溶液内，並將反應混合物在110°C下授掉7 5小日寺。 然後在真空中移除溶劑’及使產物藉急驟式管柱層析純化， 以9:1 DCM/MeOH溶離，而得[7-(3-曱基胺甲酿基_苯基）_σ卡唾并 -[l，2-b]-。荅畊-2-基]-胺曱基酸曱酯，為綠色固體；[μ+η]+= 326 步驟Β : [3-溴基-7-(3-甲基胺曱醯基-苯基）_咪唑并七二七卜答呼 -2-基]-胺曱基酸曱醋 於0 C下’使[7-(3-曱基胺甲酿基-苯基）_β米唾并_[i，2_b]_^呼
〇 冬基]-胺甲基酸甲酯（1當量，0.167毫莫耳，55毫克）溶於DMF (1毫升）中，並添加NBS (1.1當量，0.184毫莫耳，33 8毫克）。 將反應混合物在(TC下攪拌1小時，然後以Et〇Ac稀釋。將反 應物以NaHC〇3與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 蒸發，而產生[3-溴基-7-(3-曱基胺曱醯基-苯基）_味唑并屮二姊 嗒畊-2-基]-胺曱基酸甲酯，為褐色固體，其不需要進一步純 化，[M+H]+ = 406 步驟C : 3-[2-胺基-3-(2-氯-吡啶-4-基）-咪唑并mb]-嗒畊_7_ ij 基]-N-甲基苯甲醯胺 使[3-溴基-7-(3-甲基胺甲醯基_苯基）_咪唑并嗒畊冬 , 基胺曱基酸甲酯（1當量，0.159毫莫耳，65毫克）與2-氯吡啶 4-一羥基硼烷（1.2當量，0.191毫莫耳，3〇1毫克）溶於DME (3 笔升）與水（0.75毫升）中，並添加Na2C〇3 (3當量 ，0.478毫莫耳， 50.6笔克）。然後添加PdCl2(pph3&(〇 〇5當量，〇翅毫莫耳，5 笔克）’且將反應混合物使用微波輻射，在12(rc下加熱5〇 刀釦。在此段時間完成時，溶劑蒸發，並使反應混合物溶 於MeOH令’過濾’及在真空中移除溶劑，而產生3_[2_胺基 132854 -70- 200911814 -3-(2-氯-吡啶-4-基）-咪唑并_[1，2七]-嗒畊_7_基]_N_曱基苯甲醯 胺，為黃色固體；[M+H]+= 379 步驟D : 3-(2-胺基-3-(2-苯基-P比啶斗基）-喷唑并[丨办]嗒畊_7_ 基]-N-曱基-苯曱醯胺
使3-[2-胺基-3-(2-氯-峨啶-4-基）』米唑并塔畊_7_基>N_ 甲基苯曱醯胺（1當量，0.146毫莫耳，79毫克）與苯基二羥基 硼烷（1.5當量，0.219毫莫耳，27.5毫克）溶於DME (15毫升） 與水（0.4毫升）中，並添加Na2C〇3(3當量，〇·438毫莫耳，46 4 宅克）。然後添加PdCl2(PPh3)2(〇.〇5當量’ 0.008毫莫耳，5.12 毫克），且將反應混合物使用微波輻射，在12(rc下加熱15 分鐘。在此段時間完成時，於真空中移除溶劑，及使反應 混合物藉急驟式管柱層析純化’以9:1 DCM/MeOH溶離，而 產生3-(2-胺基-3-(2-苯基比啶4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-7-基]-N-曱基-苯曱醯胺，為黃色固體；[M+h]+= 421 途徑F
實例55 N-(3-二甲胺基·丙基)-3-[3-(2·苯基-p比啶-4-基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊 -7-基]-苯曱醢胺
BOP, Et3N
使3-[3-(2-苯基-峨啶-4-基）-咪唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-苯曱酸 132854 200911814 (實例52) (1當量’ 〇·127毫莫耳，5〇毫克）、3_二甲胺基小丙 胺（3.0當置’ 0.38毫莫耳，〇·〇49毫升）及三乙胺（1 3〇當量，0.165 毫莫耳’ 0.023毫升）溶於DCM (2毫升）中，並添加Β〇ρ (13〇 當里’ 0.165毫莫耳，73毫克），且將反應混合物於室溫下攪 拌20小％。在此段時間完成時，添加水與Ε〖〇。分離有機 相，並以EtOAc萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使反應混合 物藉急驟式管柱層析純化，以9:1 DCM/Me〇H溶離，而得N_(3_ 一甲fe基-丙基）-3-[3-(2-苯基比咬_4_基）_味σ坐并[^七]。荅畊_7_ 基]-苯甲醯胺，為淡黃色固體；[M+H]+= 477 實例56至59 此等實例意即， 3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基 >咪唑并队抑]嗒畊；基]_N_(2_六氳吡 。定-1-基-乙基）-苯甲醯胺（實例56)， N甲基-N-(2-甲月女基-乙基）_3_[3_(2_苯基_峨咬_4_基）_咪唑并 [l，2-b]口荅口井-7-基]-苯甲酿胺（實例57)， N-(2-羥基-乙基>3-[3-(2-苯基-吡啶_4_基）_咪唑并[u_b]嗒畊-7_ 基]-苯曱醯胺（實例58)， N-丁基-3-[3-(2-苯基-峨啶冰基)_味唑并⑴叫嗒畊；基苯甲 醯胺（實例59)， 係藉由類似N-(3-二甲胺基-丙基）_3_[3_(2_苯基_吡啶斗基 >咪 唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-苯曱醯胺（實例55)之方法製成，其方式 疋置換3-二甲胺基-1-丙胺，使用其相應之胺，意即個別為 1-(2-胺基乙基）六氫p比σ定（sigma Aldrich)， 132854 -72- 200911814 Ν，Ν·-二曱基乙二胺（Sigma Aldrich)， 2-胺基乙醇丁胺（Sigma Aldrich) 途徑G 實例60 1-(3-六風p比咬_1_基·丙基）·4-[3·(3-ρ比嗅-1-基-苯基）-w米e坐并[1，2·1>]
步驟A · 4-°米唆并[!，2-b]°荅井-7-基-ρ比咬-2-醇 使7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2七]嗒畊（中間物A -步驟F) (1當 量’ 0,80毫莫耳，158毫克）溶於CH2C12(7毫升）中，並冷卻至 〇°C。然後添加3-氣基過氧苯甲酸（1.2當量，0.97毫莫耳，217 毫克）’且將反應混合物於室溫下攪拌24小時。接著過濾黃 132854 -73- 200911814 色懸浮液，及使混合物藉急驟式管桎層析純化，以 MeOH (80:20)溶離，獲得7_(1_氧基_咐啶斗基卜米唑并 畊，為淡黃色固體。使所獲得之7_(1-氧基-吡啶斗基）_味唑^ [l，2-b>荅呼（1當量，〇.33毫莫耳’ 7〇毫克）溶於醋酸奸⑼當 置，13.2耄莫耳，L35克）中，並將其在140。(：下加熱12小時， 獲得黑色溶液。使溶液濃縮至乾酒，且溶於Me〇H (2毫升） . 中。然後添加NH4〇H (25%水溶液，〇·2毫升），並將混合物 (.、 再攪拌2小時。接著，使溶液濃縮至乾涸’及使混合物藉急 驟式管柱層析純化，以(8〇··2〇)溶離’而得4—咪 唑并[l，2-b]洛畊_7_基_Ρ比啶丨醇，為淡黃色油；[m+h]+= a? 步驟Β · 4米唑并[i，2-b]嗒畊_7_基小(3_六氫吡啶_丨_基_丙基）_1Η_ 吡啶-2-酮 使4米唾并[i，2_b]塔畊_7_基_ρ比啶_2_醇（丨當量，〇.ι7毫莫耳， 36毫克）、1_(3_氣基丙基）六氫吡啶單鹽酸鹽（15當量，ο]分 毫莫耳，52毫克）及碘化鈉（1.5當量，0.254毫莫耳，37.9毫克） U 溶於膽以1毫升）中，並在6(TC下加熱16小時，而得黑色溶 液。然後，將反應混合物倒入飽和NaHC〇3水溶液中，且以 • CH2Cl2萃取有機相。將有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 秌，過濾，及蒸發至乾涸，而得4_咪唑并[Hb卜荅啡_7_基+(3— 氮p比"疋-1-基-丙基）_1H_吡啶_2_酮；[M+H]+= 338 步驟C . 4-(3-演米唾并嗒畊_7_基）小(3_六氫吡啶i•基-丙 基）-1Η-ρ比。定-2-酮 使4-味。坐并tl，2七]嗒畊_7_基+(3六氫吡啶小基-丙基吡 疋-2_嗣（1當量，〇.122毫莫耳，41.3毫克）溶於DMF (10毫升） 132854 -74- 200911814 中’並添加N-溴基琥珀醯亞胺（1.1當量，0.135毫莫耳，24.2 毫克）。然後’將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘。以Et0Ac 稀釋反應物’且以NaHC〇3與鹽水洗滌。接著，使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發至乾涸，而得4_(3_溴_σ米唾并 [l，2-b]。合ρ井-7-基）-1-(3-六氫被0定-1-基-丙基）-1Η-ρ比咬-2-酉同，為褐 色固體’其不需要任何進一步純化；[Μ+Η]+= 417 步驟D : 1-(3-六氫吡啶-1-基-丙基）冰[3-(3-吡唑小基_苯基）_咪唑 并[U-b]塔畊-7-基]-1H-吡啶-2-酮 使4-(3-溴-咪唑并[u-b]嗒畊-7-基）-1-(3-六氫吡啶小基·丙 基 HH-H2-酮（ι·〇當量 ’ 0.096 毫莫耳，4〇毫克）、[3_(1H4 唑-1-基）苯基]二羥基硼烷（1.50當量，0144毫莫耳，28 5毫克） 及Naz CO3 (2.〇當量，〇.丨92毫莫耳，20.4毫克）溶於DME/H20 (3/1 毫升）中’並添加PdC12 (PPh3)2 (0_1當量’ 0.0096毫莫耳，6.74 笔克）。然後’將反應混合物在微波中，於l2〇°c下加熱1〇 分4里。在此段時間完成時，於真空中移除溶劑，及使產物 〇 藉急驟式官柱層析純化，以CH2Cl2/MeOH (80:20)溶離，獲得 1-(3-六氫吡啶4_基_丙基）_4_[3_(3_吡唑小基_苯基㈣唑并[1，2七] . 塔P井π基]_1H-p比啶-2,，為黃色固體；[M+H]+= 480 (1)
中間化合物之製備 中間物A 3-(3-/臭-味唑并_[i，2_b]_嗒哨：.7•基)_N甲基_苯甲醯胺 132854 -75- 200911814
NaHC03
NBS
Int A 步驟A : 4-氣基_5_羥基_5H-呋喃_2-酮 將嗎福琳（L4當量，500毫莫耳，44毫升）添加至Ηα(6Ν， 毫升)中’並將反應混合物在室溫下擾拌過夜。使水在 減壓下蒸發，而得氯化嗎福琳，《白色固體。使鹽溶於二 氧陸圜（130毫升）中，且將乙醛酸（15當量，54〇毫莫耳，乃 克）添加至反應混合物中，然後，將其在室溫下攪拌丨小時。 在此段時間後，添加氯基乙醛（1〇當量，36〇毫莫耳，犯5 毫升）’並將混合物於回流下加熱48小時。接著在真空中移 132854 -76- 200911814 除二氧陸圜，且將殘留黑色水層以EtOAc (4 χ 800毫升）萃 取。使深紅色有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾 涸，而產生4-氯基_5_羥基_5沁呋喃冬酮，為深紅色油，其不 需要進一步純化；[M+h]+= 135 步驟B · 5-氣荅呼酉同 將4-氯基-5-羥基_5Η_呋喃_2_酮（1當量，2%毫莫耳，邓8克） 在酉a 中之經冷卻（〇。〇)溶液，慢慢地以肼水合物（13當量， 385笔莫耳，19.1毫升）處理，然後，將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。接著在真空中移除Ac〇H，而得黑色油，將其以 水（200毫升）稀釋。然後以濃Na〇H (32%)水溶液調整水溶液 之pH值至PH7，並以Et0Ac萃取。將合併之有機部份（紅色 /谷液）以鹽水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾 酒。使產物藉急驟式管柱層析純化，以6:4 Et〇Ac/異己烧溶 離’而得5-氯-嗒畊_3_酮，為淡黃色固體；[M+H]+==m 步驟C : N-甲基-3-(6-酮基-1,6-二氫-嗒啡-4-基）-苯曱醯胺 使5-氣-嗒畊_3_酮（1當量，5.06毫莫耳，660毫克）與3_(队甲 胺基幾基）笨基二羥基硼烷（11當量，5·56毫莫耳，9%毫克） 浴於二氧陸園（4毫升）、水（2毫升）及Et〇H (2毫升）中，並添 加K：2C〇3(2當量’ 10.1毫莫耳，ι·4〇克）。然後添加pd(pph3)4(〇1 當量，0.5毫莫耳，584毫克），且將反應混合物使用微波輻 射’在140°C下加熱20分鐘。以EtOAc/H2 Ο稀釋反應混合物， 及過濾。接著分離有機層’並以EtOAc (2 χ 20毫升）萃取水 層。將有機層以NaHC〇3、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及蒸發至乾涸’而產生N-曱基-3-(6-酮基-l，6-二氫-塔畊 132854 -77- 200911814 -4-基)-苯曱醯胺，為白色固體，其不需要進一步純化； [M+H]+ = 230 步驟D : 3-(6-氯基-1，6-二氫-塔。井_4-基）|曱基_苯甲酿胺 使N-甲基各(6_酮基_丨，6_二氫_嗒畊斗基）_苯甲醯胺Ο當量’ 3.丨4毫冑耳，72〇毫克）懸浮於p〇cl3⑽毫升）中，並將反應混 合物在1KTC下加熱2小時。於冷卻至室溫後，在真空中移 除溶劑，’然後添加冰水。以分次添加飽和他㈣水溶液調 〇 整阳至卿。以咖如萃取水層，且將合併之有機層以鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而產生3_(6_ 氣基-1，6-二氫-嗒喷斗基）-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，其 不需要進一步純化；[M+H]+= 248 步驟E : 3-(6-胺基-1，6-二氫-嗒畊_4-基）-N-甲基-苯甲醯胺 使3-(6-氯基-1，6-二氫-嗒畊斗基）_N_甲基_苯甲醯胺（1當量， 2.46毫莫耳’ 610毫克）溶於NH3(7N，2〇毫升）在段⑽中之溶 液内，並在捃封官中，於16〇。〇下加熱48小時。然後在真空 a 中移除溶劑。使反應混合物藉急驟式管柱層析純化，以 8:2:0.5 DCM/MeOH/NH3溶離，獲得3_(6_胺基二氫-嗒啩斗 基）-N-曱基-苯甲醯胺，為褐色固體；[M+H]+= 229 步驟F : 3-咪唑并_[i，2-b]-嗒畊-7-基-N-甲基-苯甲醯胺 將3-(6-胺基-l，6-二氫-嗒畊斗基）_N_甲基_苯甲醯胺（1當量， 1.07耄莫耳，245毫克）添加至氯基乙醛（5當量，5 4毫莫耳， 0.69毫升）在Et0H (15毫升）中之溶液内。然後添加NaHc〇3(2 虽里，2.15耄莫耳’ 18〇毫克），並反應混合物於回流下加熱 17小時。接著在真空中移除溶劑，及使產物藉急驟式管柱 132854 -78- 200911814 層析純化，以9:1 DCM/MeOH溶離，而得3_咪唑并嗒畊 7基-N-曱基-笨曱醯胺，為橘色固體；[M+H]+= 2幻 步驟G : 3-(3-溴-味唑并—[u—卟嗒畊丨基）_N_甲基_苯甲醯胺 於0 C下，使3-咪唑并-[i，2-b]-嗒畊_7_基_N_甲基-苯曱醯胺（1 田里，0.595 ¾莫耳，15〇毫克）溶kDMf(5毫升）中，並添加 (U吾里，〇,654耄莫耳，116毫克）。將反應混合物在〇 C下攪拌1小柃，然後以Et〇Ac稀釋。將反應混合物以 〇 與鹽水洗滌，以MSS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生3_(3_
4 -咪唑开-[l，2-b]-嗒畊-7-基）_N_甲基_苯甲醯胺，為淡黃色固 體’其不需要進一步純化；[M+H]+= 333 中間物B至L 此等中間物意即， 3-(3-溴-咪唑并-[以七]嗒畊_7_基）_酚（中間物b) 3-溴基-7-吡啶_4_基_σ米唑并[u_b]嗒畊（中間物c)， N-[3-(3|味。坐并_[u卻荅❹齡苯基]_曱院續醢胺（中間 D)， 3-溴基-7-吡啶冬基砩唑并[丨二七]嗒畊（中間物e)， N仰-溴_咪。坐并.似術，井_7_基）_苯基]_乙義（中間物 5 3- 、;臭基-7-(3-氟苯基户米唑并-[以七]嗒畊（中間物g), 4- (3=臭4唑并-[^b]嗒呼_7_基）_苯曱酸乙酉旨（中間物印， 7-(3-卞氧基-苯基）_3_漠_咪唑并_[u_b]嗒畊（中間物乃， 3-';臭基-7-(3-曱氧基_笨基)命坐并_[u_b]D答中間物^， 3_(3'漠㈣并-[1，2七]°答呼-7-基)-苯甲酸乙酉旨（中間物K)， 132854 -79- 200911814 [5-(3-溴-味嗤并-[l，2-b>荅畊_7_基）-吡啶_2-基]-二甲基-胺（中 間物L)， 3-溴基-7-[6-(4-甲基-六氫吡畊+基)_p比啶_3·基]-味唑并[以七] 嗒畊（中間物Μ)， 3- 溴基-7-(6-嗎福4 -4-基-吡啶_3_基）-咪唑并[i，2_b]嗒呼（中間 物N)， 係藉由類似3-(3-溴-咪唑并_[1，2七]_嗒哨· -7-基）-N-曱基-苯甲 Γ、 酿胺（中間物A)之方法製成’其方式是置換3-(N-曱胺基羰基） 苯基二羥基ί朋烷（步驟c)，使用其相應之二羥基硼烷或二羥 基硼烷酯，意即個別為 3趣本基一輕基石朋炫·（Sigma Aldrich)， 4- 吡啶二羥基硼烷（Sigma Aldrich) ’ 3-曱磺醯基胺基苯基二羥基硼烷(C〇mbi Block)， 3-吡啶二羥基硼烷（Sigma Aldrich)， 3-乙酿胺基苯基二羥基硼烷（Sigma Aldrich), CJ' 氟本基二經基棚烧（sigma Aldrich)， 4乙氧幾基苯基二經基棚烧（sigma Aldrich)， 3 +氣基苯基二經基石朋烧（Sigma Aldrich)， 3曱氧苯基二經基石朋烧（sigma Aldrich)， 3乙氧幾基苯基二經基棚烧(sigma Aldrich)， (2 —甲胺基 >比°定-5-二經基石朋烧水合物（Frontier Scientific)， I曱基-4-[5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶-2-基] 六氣吨畊（ABCR GmbH & Co. KG)， 6、(嗎福啉-4-基风啶-3-二羥基硼烷品吶可酯（sigma Aldrich)。 132854 -80- 200911814 於上文實例中，以來源所示之公司名稱具有下列意義： Sigma Aldrich : Sigma Aldrich 公司，St· Louis, USA ;
Combi Blocks : Combi-Blocks 公司，San Diego, California, USA ; Chembridge : Chembridge 公司，San Diego, California, USA ;
Frontier Scientific : Frontier Scientific 公司，Logan，Utah, USA ; ABCR GmbH & Co. KG ： ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany. 實例61 :醫藥配方： 片劑，其包含100毫克先前實例之活性化合物之一作為活 性成份，係個別以下列組合物，按照標準程序製成： 組合物 活性成份 100毫克 結晶性乳糖 240毫克 Avicel 80毫克 PVPPXL 20毫克 Aerosil 2毫克 硬脂酸鎂 5毫克 447毫克 製造：將活性成份與載劑物質互混，並利用壓片機（Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10 毫米）壓縮。
Avicel® 為微晶性纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。 PVPPXL為交聯之聚乙烯基聚四氫口比口各酮(BASF, Ludwigshafen， Germany)。
Aerosil® 為二氧化石夕（Degussa，Germany)。 132854 -81 -

Claims (1)

  1. 200911814 十、申請專利範圍： h 一種呈自由態或鹽或溶劑合物形式之式I化合物
    其中 R1為芳基或雜環基 R1係視情況被一或多個基團R3取代，R3獨立選自：經基、 幾基、胺基羰基、Cl_C7烷胺基羰基、胺基、胺基、 C〗-C7烷硫基、磺醯基胺基、羰基胺基、Ci_c7烷羰基胺基、 鹵基、羧基、（VC7烷氧基、苄氧基、CVC7烷氧羰基、胺 基石?、S&基、q -C?烧基、氰基、續龜基、硫基、亞颯、芳基、 雜環基羰基氧基、胺基C! -〇7烧基、Ci -C7院胺基七-c7烧 基、方基-CVC7-烷基與雜環基_Cl_C7_烷基、C4_C15_環烯基 及匸2 -環炔基，而當R3包含兩個基團時，此種R3基團可 接合在一起，以形成經稠合至R1之環； 其中R3係視情況被-或多個基團取代’取代基選自羥基、 Ci _C7院基、芳基、胺基、& _c?院胺基、雜環基、氛基、 鹵基、磺醯基、硫基、亞颯、 烷基、烷氧基、二烷胺 R2為芳基、雜芳基、雜芳基_ 雜環基、聯芳基、雜環基-雜 R2係視情況被一或多^ 1 、一（Ci <7)燒胺基、經基 ~ci-C7烷胺基_Cl_C7烷基； 、雜芳基-芳基、雜芳基_雜環基、芳基_ 雜環基-雜環基； 或夕個基團R4取代，R4獨立選自芳基、 132854 200911814 雜芳基、雜環烷基、Cl-C?烷基、C3_Cl(K環烷基、胺基羰基、 q -C7烷胺基羰基、函基、Cl -C：7烷氧基、q 烷硫基、羥 基、Q -C7烷羰基、羧基、羰基、氰基、磺醯胺，及選自 cvc^環烯基；而當財包含兩個基團時，此種似基團可接 合在一起，以形成經稠合至R2之環； 其中R4係視情況被一或多個基團取代，取代基選自羥基、 q-c：7烷基、芳基、胺基、Ci_C7烷胺基、雜環基、氰基、 η *基、磺酿基、硫基、亞颯； R5 為 Η 或 ΝΗ2。 2.如請求項1之呈自由態或鹽或溶劑合物形式之化合物，其中 R1為芳基或雜環基， R1係視情況被一或多個基團R3取代，R3獨立選自：羥基、 羰基、胺基羰基、Ci_C7烷胺基羰基、胺基、^-^烷胺基、 烷硫基、磺醯基胺基、羰基胺基、烷羰基胺基、 鹵基、羧基、Cl_C7烷氧基、字氧基、〇1<7烷氧羰基、胺 (J 基磺醯基、Ci—C7烷基、氰基、磺醯基、硫基、亞砜 '芳基、 雜裒基％基氧基、胺基Ci_C7烷基及C1_C7烷胺基烷 基，而田R3包含兩個基團時，此種幻基團可接合在一起， 以形成經稠合至R1之環； 其中R3係視情況被—或多個基團取代，取代基選自經基、 CVC：7烷基、芳基、胺基、烷胺基、雜環基、氰基、 齒基、石黃酿基、硫基、亞颯、二(C「C7)烧胺基、經基（A 烧基、烧氧基、二_Ci_C7烧胺基_Ci_C7烧基； 且R2係如請求項1中所定義。 132854 200911814 月长貝1之化σ物’其中R1為視情況經取代之苯基或说 17定基。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2為視情況經取 代之苯基或吡啶基； 5. -種呈自由態或鹽或溶劑合物形式之化合物，其係選自包括 甲基-3-[3-(2-苯基‘。定_4·基）_味口坐并似七]塔口井尽基]-苯 曱醯胺，
    唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-Ν-曱 唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-N-曱 唑并[l，2-b]嗒畊-7-基]-N-曱 °坐并[l，2-b]塔。井-7-基}-N-甲 3-[3-(2-吱π南_3_基_p比。定基）_π书 基-苯曱醯胺， 3]3~[2-(3-氟苯基）-ρ比咬-4-基）·咪 基-苯甲酿胺， 3-[3-(2-吱喃-2-基-P比唆_4-基）-咪 基-苯甲酿胺， 3-{3-[2-(4-氟苯基）-吡。定_4_基]-咪 基-苯曱醯胺， 3-(2-苯基-峨啶_4_基）-7峨啶斗基-咪唑并[以七]嗒畊， 3-(2+南各基_,比。定冬基）_7_咕咬·4•基令坐并^，㈣嗒味， N-{3-[3何喃各基+定斗基)_咪唾并[以补荅⑭基戌 基卜甲烷磺醯胺， 3-{4-[7-(3-曱烧石黃醯基胺基-苯基）_味。全并[以卻答喷^基] 吡啶-2-基}-苯甲醯胺， 7-(3-氟苯基）-3-(2-嘧吩各基_吡啶斗基）_咪唑并嗒畊， 7-(3-氟苯基）-3-(2-呋喃-3-基·吡啶_4_基）_咪唑并[u_b]嗒畊， 7-(3-氟苯基)-3-(2-苯基-吡啶冰基p米唑并[以七]嗒畊， 132854 200911814 3-{4-[7-(3-氟苯基)-咪唾并[u—b]嗒啩各基]_吡啶冬基}-笨曱 醯胺， 7-[6-(4-甲基-六氫吡畊小基）_吡啶_3_基]冬(2_苯基-吡啶_冬 基）-咪唑并[1,2-b]嗒畊， 7-(3-爷氧基-苯基）-3-(2-吱喃-3-基-吡啶_4•基）咪唑并[丨二七] 。荅P井， 3- (2-呋喃-3-基-吡啶-4_基）_7_(3_甲氧基_苯基）咪唑并 塔p井， 7-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-苯基-吡啶_4_基)_咪唑并[丨,2七]嗒畊， 4- [7-(3-甲氧基-苯基）_咪唑并嗒畊各基]_[2,4，爾吡啶， 3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）_咪唑并⑴之七]嗒畊_7_基]-苯甲 酸乙醋， 3- [3-(2-苯基-吡啶-4-基）_咪唑并[^吵荅呼_7_基]_苯曱酸乙 醋， 二甲基-{5-[3-(2-嘧吩-3-基比啶冰基）_。米唑并似七]嗒_ _7_ 基]-p比°定-2-基}-胺， 二甲基-(5-{3-|>(5-甲基-呋喃冬基）_吡啶冰基]_咪唑并 [l，2-b]塔畊-7-基卜吡啶-2-基）·胺， {5-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基）_咪唑并似叫嗒畊_7_基]_吡啶 -2-基}-胺， 二甲基-{5-[3-(2-苯基比啶·4_基）哺唑并似七]嗒畊_7_基]_ 吡啶-2-基}-胺， 4- [3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑并[nb]嗒畊_7_基]_苯甲酸乙 酯， 132854 -4· 200911814 N-曱基-3-[3-(3-P比唑-1-基-苯基）·咪嗤并以州嗒畊-7_基]-笨 曱醯胺， I 4 [7 (3-甲基胺甲醯基_苯基）_味唑并以二別嗒畊1基]-峨啶 '2-缓酸曱基酿胺， 3_[3-(3、吡唑小基-苯基）-咪唑并[U-b]嗒畊-7-基]_酚， ‘[7-(3-羥基-苯基）_咪唑并[u七]嗒畊各基]_2曱氧基酚， 3- (2-氯-吡啶_4_基）_7-吡啶冬基-咪唑并[^七]嗒畊， 2- 甲氧基-4-(7-吡啶斗基-咪唑并[U_b]嗒畊各基）·酚， N-{3-[3-(2-氯-吡啶_4-基）-咪唑并⑴2_b]嗒畊_7_基]_笨基卜甲 燒續酿胺， 4- [7-(3-甲烷磺醯基胺基_苯基咪唑并[^七]嗒畊基]-苯 曱酿胺， 3- (3-吡唑-i-基_苯基）_7_吡啶_3_基_咪唑并叩七]嗒啡， 3-(7-吡啶-3-基-味唑并嗒畊_3_基）_苯曱醯胺， 2-甲氧基-4-(7-吡啶-3-基-咪唑并nb]嗒畊各基）_酚， 3-(7-吡啶-3-基-味唑并[i，2_b]塔畊_3_基）_笨甲酸， 1-[3-(7-吡啶-3-基-味唑并[^七]嗒畊_3_基）_苯基]_乙酮’ N-{3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_。米唑并[u_b]嗒畊·7_基]-苯基卜 乙酿胺， 3- [7-(3-氟苯基）-咪唑并[U_b]嗒畊各基]苯甲醯胺， 7-(3-氟本基）-3-(3-ρ比。坐-1-基-苯基）_。米唾并[1,2孙答唯， 4- 17-(3-氟笨基）-咪唾并[1,2七]塔啩_3_基]-2-甲氧基-g分， 7-[6-(4-曱基-六氫吡畊+基）-吡啶_3_基]_3_[2_(1H-吡唑斗基 吡啶-4-基]-咪唑并[1，2七]嗒畊， 200911814 7-(6-嗎福琳-4-基比咬-3-基）-3-(3-p比唆—μ基-苯基）_咪。坐并 [l，2-b]嗒畊， 4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_咪唑并[nb]嗒畊_7_基]_苯曱酸乙 酯， 2- 甲氧基-4-[7-(3-曱氧基-苯基）_咪唑并似七]嗒畊_3_基酚， 3- [3-(4-經基-3-甲氧基-苯基）_咪唑并叩七]嗒畊_7_基]_苯曱 酸乙S旨， 二曱基-{5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_味唑并嗒畊_7_基]_ 口比°定-2-基}-胺， N-(2-羥基-乙基）-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基）_咪唑并-[u—b]-嗒 畊-7-基]-苯曱醯胺， N-(2-^l基-乙基）_4-[3-(2-苯基-吡啶_4_基）-咪唑并_[i，2-b]-嗒 畊-7-基]-笨曱醯胺， {3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶_4_基咪唑并嗒畊_7_基]_苯 基}-曱醇， -[3-(2-苯基-吡啶-4-基）-咪唑并[丨抑]嗒畊_7_基]-笨曱酸， 3-[3-(4-輕基-3-曱氧基-苯基）_咪唾并-[以孙。荅畊_7_基]-苯曱 酸， 3-(2-胺基-3-(2-苯基-吡啶_4_基）-咪唑并^七]嗒畊；基]_N_ 曱基-苯曱醯胺， N-(3-二曱胺基-丙基）_3·[3_(2_苯基_吡啶斗基）_咪唑并[丨^七] 。合ρ井-7-基]-苯曱醯胺， 3-[3-(2-苯基-吡啶_4-基）_咪唑并[u_b]嗒畊_7_基]_Ν_(2_六氫 吡啶-1-基-乙基）-苯曱醯胺， 132854 200911814 N-甲基-N-(2-甲胺基-乙基）-3-[3-(2-苯基_P比啶_4_基）_咪唑并 [l，2-b]嗒畊_7_基]_苯甲醯胺， N-(2-羥基-乙基）-3-[3-(2-苯基-吡啶_冬基咪唑并[a却嗒畊 -7-基]-笨甲醯胺， 正-丁基-3-[3-(2-苯基-响啶-4-基）-味唑并[u_b]嗒啡_7_基]_苯 甲醯胺，及 1 (3 “氫吡啶-1-基-丙基^^口^吡唑小 一項之化合物，其係作為醫藥使 6.如請求項1至3及5中任一項 用。 7. —種醫藥組合物，其 物，與藥學上可接受之賦形劑 ’其包含如請求項1至5中任—項之 一項之化合 8· 一種如請求項1至5 Φ /工_ TS . 途，1 排空 與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑混合 士口 請求項 1 至 5 φ 紅 __ TS > a “ ^
    固定保為所需要。 中任一項之化合物之方法， t之用 其係與增加之舞 激與骨頭中之鈣
    括以下步驟： 其包 Suzuki偶合試劑
    件下反應， ⑴使式X化合物與式XI R1 在Suzuki偶合與處理條 適當條件包括 例如 132854 200911814 PdC^PPh3)2與NafO3之觸媒，於適當溶劑中；或 ⑻式XII化合物與式XIII化合物：
    在合宜反應條件下之縮合，例如NaHC〇3,於適當溶. 其中幻、R2及奶均如上文關於如請求項⑴中任一項之 式I所定義。 、 .A種如明求項1至5中任-項之化合物於藥劑製造上之用 达’邊藥劑係、用於治療肺高血M、慢性腎病、急性腎病、 :、口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟病、#血性心衰蝎' :貝瘍、眼睛病症 '角膜傷口 '糖尿病患者之腎病、減弱之 、力此阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、腹膜與皮下 站連月臟纖維變性、肺纖維變性與肝纖維變性、B型肝 =C型肝炎、酒精所引致之肝炎、血色沉著病、原發性 & 再狹乍後腹膜纖維變性 '腸系膜纖維變性、子 呂内膜組織異位形成、瘢瘤、癌症、異常骨頭功能、炎性 病症、皮膚之傷疤與光老化。 L 一種如請求項1至5中任一項之化合㈣藥劑製造上之用 ^ 。亥茱劑係用於治療肺高血壓。 12. —種如請求 、主5中任一項之化合物於藥劑製造上之 途，該藥劑係用热、Λ由 ’、用於/α療肺纖維變性或肝纖維變性。 13. —種如請求 、主 > 中任一項之化合物於藥劑製造上之 132854 200911814 途，該藥劑係用於治療骨質疏鬆症。 14. 一種如請求項1至5中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療肌肉疾病。 132854 200911814 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R5 132854
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