TW200911301A - Pharmaceutical composition for topical application of poorly soluble compounds - Google Patents

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200911301 九、發明說明： 【先則技術】 局部給藥活性物質主I用你、Λ +上士 要用於治療牛皮癬、異位性皮炎及 其它皮膚病變之發紅、腫脹、，愈摟 服瘙癢及不適。大多數該等活

性藥物在標準溶劑（例如水）中展示難溶性。本中請案上下 文中之難溶性意指在耽下該化合物在水中之溶解度係20 g/i或更小。糖皮質類固醇、類固醇、鈣調磷酸酶抑制 劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗黴菌 素抗感染劑、雌激素、雄激素、反丁稀二酸醋係用於局 部給藥之具有該低水溶性之典型藥物種類。該等難溶性化 合物之其它實例提供於（例如）WO 03/082827或W02006/050998 一個實例係具有化學名稱（叫丨山丨_三氟_4_(5_氣_2,3_二氫 苯并呋喃-7-基）-4-甲基-2-{[(2-曱基-5-喹啉基）胺基]甲基} 戊-2-醇之非類固醇活性物質，其實驗式係c25H26F4N2〇2， 分子量為462,5。此係根據w〇 2006/050998之實例1(下文

Exl/998)之化合物。該化合物係不溶於水、僅微溶於己烧 且中度溶於乙醇之晶體狀非多態性淺黃色至綠色粉末。 其在用於局部給藥之標準乳霜及軟膏媒劑（例如凡士林 及礦物油）中非常難溶解。 局部給藥藥物產品可以溶液、懸浮液、乳霜及軟膏在市 場上購得。美國專利第3,892,856號描述了溶於聚乙二醇中 且乳化成油性基質之腎上腺皮質類固醇的用途。患者使用 132795.doc 200911301 之現有水難溶性化合物之另一選擇係包含懸浮形式活性化 合物的水包油型調配物之調配物。 在科學及專利文獻中可發現其它實例。 本發明之目的係提供包含至少01 %濃度溶解狀態下之藥 物以達成增大之活體外釋放速率及較高之活體内功效的調 配物。 【發明内容】 本發明提供包含濃度為50 mg/l〇〇 g調配物或以上之水難 、Ί 溶性醫藥活性化合物的調配物。該溶解性係藉由下述溶劑 之混合物達成。此外，下述及請求項丨中之調配物可用作 產生乳霜、軟貧、噴霧劑、發泡體或油凝膠之基礎調配 物。 【實施方式】 除一或多種難溶性醫藥化合物外，該基礎調配物包含油 醇、辛酸鯨蠟硬脂酯及植物油。 因此，本發明之一個實施例係醫藥調配物（基礎調配 物）’其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇， b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 C)植物油。 在較佳實施例中，至少一種醫藥活性化合物在2(rc下於 水中之溶解度係20 mg/l或更小。在甚至更佳實施例中，至 少一種醫藥活性化合物在2(TC下於水中之溶解度係2 mgw 或更小’或在20 °C下甚至1 mg/l或更小。 132795.doc 200911301 該等化合物之實例包括 •糖皮質類固醇、類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、維生素 D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗黴菌素、抗感 染劑、雌激素、雄激素、反丁烯二酸酯 . •糖皮質激素，包括但不限於倍他米松 (betametasone)、氣倍他索（ci〇betasol)、地塞米松 (dexametasone)、潑尼卡醋（prednicarbate)、氯可托龍 (clocortolone)、莫米松（mometasone)、甲基潑尼龍 f (methylprednisolone)、其酯及鹽 •抗黴菌素藥物，包括但不限於聯苯苄唑（bifonaz〇ie)、 克黴唑（clotrimazole)、伊曲康唑（itraconazole)、氟康 唑（fluconazol)、特比萘芬（terbinafine) •維生素D類似物，包括但不限於鈣泊三醇 (Calcipotriol)、鈣三醇（Calcitriol)、他卡西醇 (Tacalcitol) • (R)-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲 I’ 基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基）胺基]甲基丨戊-2-醇（丑乂1/998) 或WO 2006/050998或WO 03/082827中揭示之其它化 合物，例如選自下列之化合物： ♦ 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-曱基喹啉， ♦ 5-[4·(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 基·2·三氟甲基-戊基胺基]-1-甲基異喹啉）， ♦ 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃·7·基）-2-羥基-4-甲 132795.doc 200911301 基-2-三氟甲基-戊基胺基]異喹啉-1(2H)-酮， ♦5-[4-(5-氣-2,3-二鼠苯并0夫0南-7-基）-2-輕_基-4-曱 基-2-三氟曱基-戊基胺基]-2,6-二甲基喹啉， ♦5-[4-(5-乱-2,3-二鼠苯弁0夫°南-7-基）-2-經基-4-甲 基-2_三氟甲基-戊基胺基]-6-氯-2-甲基喹啉， ♦ 5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 基-2-三氟甲基-戊基胺基]異喹啉， ♦5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲 (: 基-2-三氟甲基-戊基胺基]喹啉， ♦ 5-[4-(2,3-二氫_5_氟-7-苯并呋喃基）-2·羥基-4-曱 基-2-三氟曱基-戊基胺基]喹啉-2[1H]-酮， ♦6-氣-5-[4-(5-氣-2,3-二風苯并°夫喃-7-基）-2-經基-4_ 曱基-2-二氟1甲基-戍基胺基]-2-甲基喹琳’ ♦8-氟-5-[4-(5-氣-2,3-二氯苯弁咬喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-曱基喹啉， ♦5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱 〇 基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-甲基異喹啉-1(2H)- 酮，及其單獨對映異構體： ♦2(尺)-5-[4-(5-鼠-2,3-二鼠苯并°夫喃-7-基）-2-經基_4· 曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-甲基喹啉）， ♦ 2(R)-5-[4-(5-氟-2,3_二氫苯并呋喃-7-基）_2_ 羥基-4· 曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]-1-曱基異喹啉， ♦2(1^)-5-[4_(5-氣-2,3-二氮苯弁°夫喃-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]異喹啉_1(2H)_酮， 132795.doc -9- 200911301 ♦ 2(R)_5-[4-(5 -氣- 2,3·二風苯弁。夫喃-7-基）-2 -經基- 4-曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2,6_二甲基喹啉， ♦ 2(R)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-甲基-2-二氟1甲基-戊基胺基]-6 -氯-2-曱基啥琳^ ♦ 2(R)-5- [4-(5 -狀-2,3-二氯苯并 17夫喃-7-基）-2 -經基- 4-甲基-2-三氟曱基-戊基胺基]異喹啉， ♦2(化)-5-[4-(5_氣-2,3-二風苯并°夫喃-7-基）-2-^1基-4· 曱基-2-三氟甲基-戊基胺基]喹啉， ♦ 2(R)-5-[4-(2,3-二氮-5-氣-7-苯弁。夫喃基）-2-經基-4_ 曱基_2_三氟甲基-戊基胺基]喹啉-2[1H]-酮， ♦2(1^)-6-氣-5-[4-(5-氣-2,3-二氮苯弁°夫嚼-7-基）_2-經 基-4 -甲基-2-二鼠甲基·戍基胺基]-2 -甲基喧琳^ ♦ 2(R)-8-氟·5_[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）·2-羥 基_4_甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2-曱基喹啉， ♦ 2(1^)-5-[4-(5-氣-2,3-二氮苯并咬0南-7-基）-2_經基-4-曱基-2-三氟曱基-戊基胺基]-2-曱基喹啉-1(2Η)-酮， ♦ 2(S)-5-[4-(5 -亂-2,3_二鼠苯弁 σ夫喃-7_基）-2 -經基·4_ 曱基-2-三氟曱基-戊基胺基]-2-甲基喹啉）， ♦2(8)-5-[4-(5-氣-2,3-二氮苯弁°夫喃-7-基）-2-|^基-4-甲基-2-三氟甲基·戊基胺基]-1-甲基異喧琳）^ ♦ 2(S)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-2-羥基-4-曱基·2-三氟曱基-戊基胺基]異喹啉-1(2H)-酮， ♦ 2(S)-5-[4-(5 -鼠-2,3-二氯苯弁°夫喃-7-基）-2-經基-4- 132795.doc -10- 200911301 甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]-2,6-二曱基喹啉， ♦2(8)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并咬鳴-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基胺基]-6-氯-2-甲基嗤琳， ♦2(8)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并°夫<1南-7-基）-2-經基-4-甲基-2-三氟曱基-戊基胺基]異喹啉， ♦2(8)-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并吱喃-7-基）-2-經基-4-曱基-2-三氣甲基-戊基胺基]喧琳， ♦ 2(S)-5-[4-(2,3-二氫-5-氟-7-苯并吱味基）_2-經基-4-甲基-2-三說甲基-戊基胺基]喧琳-2[1H]-酮， ♦ 2(S)-6-敦-5-[4-(5-敦-2,3-二氫笨并 β夫痛 _7_ 基）_2_ 經 基-4 -甲基-2 -三氣曱基-戊基胺基]-2 -甲基嗤嚇·， ♦2(8)-8-氟1-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并〇夫喃_7-基）-2-經 基-4-甲基-2-三氣甲基-戊基胺基]-2-甲基嗤琳， ♦ 2(S)-5-[4-(5 -氟-2,3-二氫笨并吱喃_7-基）-2-經基-4- 甲基-2-三氟甲基·戊基胺基]_2-甲基異啥淋-l(2H)- 酮 ♦ 1-(喹啉-8-基胺基）-4-(5-氟-2-甲氧苯基）-4-甲基-2-(三氟曱基）戊-2-醇 ♦ 1-(啥琳-8-基胺基）-4-(5 -氟-2-經基苯基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2·醇 ♦ 1-(喹啉-5-基胺基）-4-(5-氟·2-甲氧基苯基）-4-曱基-2_(二氣甲基）戊-2-醇 ♦ 1·(喹啉基胺基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊-2-醇 132795.doc -11 - 200911301 ♦ 1-(喹啉-4-基胺基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基>4_甲基-2-(三氟曱基）戊-2-醇 ♦ 1-(喹啉-4-基胺基）-4-(5-氟-2-羥基苯基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊-2-醇 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-1-(異喹啉-1-基胺基）_4_甲 基-2-(三氟曱基）戊_2_醇 ♦ 4-(5-氟-2-羥基苯基）-1-(異喹啉-1-基胺基）-4-甲基-2-(三氟曱基）戊-2-醇 ♦ 1-(喹啉-5-基胺基）-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基）戊_ 2-醇 ♦ 1-(喹啉-5-基胺基）-4-曱基-4-苯基-2-(三氟曱基）戊_ 2-醇 ♦ 4-甲基-l-(2_甲基喹啉_5_基胺基）_4_苯基_2_(三氟甲 基）戊-2-醇 ♦ N-(喹啉-5-基）-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基-4-甲 基-2-(三氟甲基）戊酸醯胺 ♦ 4-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯基）-N-(喹啉-5-基）-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基）戊醯胺 ♦ N-(嗤琳-5-基）-4-(2-氣苯基）-2-經基-4-甲基-2-(三 氟甲基-)-戊醯胺 ♦ N-(喹啉-5-基）-4-(2-氣-5-氟笨基）_2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基）戊醯胺 ♦ N-(喹啉-5-基）-3-[1-(2-氣-4-氟苯基）-環丙基]-2-羥 基-2-(三氟甲基）丙醯胺 132795.doc _ 12· 200911301 ♦ 4-(4-溴-2_甲氧基苯基）_丨_(喹啉_5_基胺基）_2_羥基_ 4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2_醇 ♦ 4-(5-溴-2-甲氧基笨基）_N_(喹啉_5_基）_2_羥基_4曱 基(三氟甲基）戊酿胺 ♦ 4-(4-溴-2-曱氧基苯基）_N_(喹淋_5_基）_2羥基_4甲 基_2-(三說甲基）戊醢胺 ♦ N-(喹啉-5-基）-)-2-羥基-4-甲基_4_苯基-2-(三氟曱 基）戊醯胺 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_丨_(2_甲氧基喹啉_5_基胺 基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊醇 ♦ 4-(5-氟-2-羥基苯基）_丨_(2_甲氧基喹啉_5_基胺基）_ 4-甲基-2-(三氟曱基）戊_2-醇 ♦ 1-(2-乙氧基喹啉_5_基胺基）_4_(5•氟_2_曱氧基苯 基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2_醇 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_1_(2_羥基喹啉_5_基胺基）_ 4- 曱基-2-(三氟甲基）戊-2-醇 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）4-(2-喹諾酮_5_基胺基）_4_ 甲基-2-(三氟甲基）戊-2_醇 ♦ 1 -(2-乙醯胺基喹啉_5-基胺基）_4_(5氟_2_羥基苯 基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2_醇 ♦ 4-(5-氟-2-羥基苯基）_4_甲基_1-(2_(甲基胺基）喹啉_ 5- 基胺基）-2-(三氟甲基）戊-2-醇 ♦ 4·(5-氟-2-曱氧基苯基）_4_甲基4-(2-甲基喹啉_5_基 胺基）-2-(三氟甲基）戊_2_醇 132795.doc -13· 200911301 ♦ 4-(5-氟-2-羥基苯基）_4-曱基·1-(2·甲基喹啉-5-基胺 基）-2-(三氟曱基）_戊_2_醇 ♦ 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基_4_甲基_2_三氟曱 基戊基-胺基]啥琳-2-甲酸酿胺 ♦ 5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_2_羥基甲基-2-三氟曱 基戊基-胺基]喹琳-2-甲酸醯胺 ♦ 5-[4-(5-氟-2-羥基苯基]_2-羥基-4-甲基-2-三氟曱基 戊基-胺基]喹琳-2-甲酸醯胺 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）_4-甲基-2-三氟甲基-1_(2-(三氟甲基）喹啉-5-基胺基）戊·2-醇 ♦ 4-(5•氟-2-羥基苯基）·4-甲基_2_三氟甲基_1_(2-(三 氟曱基）-喧琳-5-基胺基）戊-2-醇 ♦ 1-(2-(乙醯氧基曱基）喹琳_5_基胺基）_4_(5 •氟-2-甲 氧基苯基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2-醇 ♦ 4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(經基甲基）啥琳基 胺基）-4-甲基-2-(三氟甲基）戊_2_醇 ♦ 4-(5-氟-2-羥基苯基）-1-(2-(羥基甲基）喹啉_5_基胺 基）-4-曱基-2-(三氣甲基）戊-2-醇 ♦ 5_[4_(5-氟·2_經基苯基）_2_經基_4_甲基(_氣 基）戊基胺基]-喹啉-2-曱酸甲醯胺 ♦ 3-[1-(5_氣_2_經基苯基）環丙-1_基]武 噎嚇>-5-基胺基）-2-(三氟曱基）丙_2_醇 ） ♦ 5-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基）-2-羥基·4_审龙 τ暴-2-(三翁 曱基）戊基胺基]喹啉-2-甲酸二乙醯胺 132795.doc -14- 200911301 腎上腺皮質類固醇’例如強的松（prednis〇ne)或氟氫 可的松（fludrocortisone)， •每調碟酸酶抑制劑，例如他克莫司（tacrolimus)或。比美 莫司（pimecrolimus)。 在本發明之又一實施例中，該基礎調配物包含2_5〇%(以 重量計），較佳5_20%的油醇。 在本發明之另一實施例中，該基礎調配物包含2_5〇%(以 重量计）’較佳5-20%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 在本發明之又一實施例中，該基礎調配物包含2·5〇%(以 重量計），較佳5-20%的植物油。 該等植物油之實例係（但不限於該等）大豆油、橄欖油、 之麻油或彳匕生油。應瞭解，該植物油可為不同植物油之混 合物。較佳植物油係大豆油。 水包油乳霜調配物 可將上述基礎調配物調配成水包油乳霜。該乳霜調配物 之特徵在於其可包含大約6〇%的高水相（非溶劑相）含量， 其中藉由使用聚合穩定劑而非表面活性劑獲得該兩相系統 之穩疋。值得提及的是後者情形，乃因表面活性劑通常會 對皮膚施加刺激效應，因而本文描述之調配物省略使用大 量表面活性劑。 總之，可按照本發明在新穎水包油乳霜媒劑中調配上述 水難溶性藥物，該媒劑包含特別設計之油成份混合物，使 藥物產品在製造及存架财錢活性藥物保持溶解狀態。 令人驚奇地，且與預期相反，相較於常用於因内含此等 132795.doc •15- 200911301 媒劑而達成藥物之高真皮滲透性之脂肪軟膏組合物所觀察 J者本文描述之水包油乳霜調配物顯示明顯較高的藥物 釋放速率及較佳之活體内功效果特別令人驚奇， 乃因特製的脂肪軟膏另外包含高濃度渗透加強劑，經常會 對活體外釋放速率及活體内功效引起其他加成效應。 水包油礼霜較為穩定，其產生有效生物活性且發現當施 用時不會刺激皮膚。 因此，本發明之又一實施例係呈水包油乳霜調配物形式 之醫藥調配物，該調配物包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇 b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 c) 植物油 d) 丙二醇 e) 甘油。 在較佳實施例中，至少一種醫藥活性化合物在20°C下於 水中之溶解度係20 mg/Ι或更小。 在本發明之又一實施例中，該水包油乳霜調配物包含3-1 5/°(以重量計），較佳為5-10%的油醇。 在本發明之另一實施例中，該水包油乳霜調配物包含2· /〇(以重量計），較佳為3-10°/。的辛酸鯨蠟硬脂酯。 在本發明之又一實施例中，該水包油乳霜調配物包含3_ 5 /〇(以重量計），較佳4-6%的植物油。 在本發明之又一實施例中，該水包油乳霜調配物包含4_ (以重量計），較佳大約8%的甘油（85°/〇)。 132795.d〇c •16- 200911301 在本發明之又一實施例中’該水包油乳霜調配物包含4-10%(以重量計），較佳大約8%的丙二醇。 該等植物油之實例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻 油或花生油。應瞭解，該植物油可為不同植物油之混合 物。較佳植物油係大豆油。 本發明之乳霜調配物可進一步包含中鏈甘油三酸酯、礦 物油、環甲基石夕酮、硬脂醇、丁基化經基甲苯、聚乙二醇 甘油經基硬脂酸酯、聚乙稀„比咯啶酮、丙稀酸共聚物、羥 乙基纖維素、丙烯酸、三羥甲胺基曱烷、或其混合物。 上述0/妒乳霜調配物之其它獨特態樣係： •其不使用傳統乳化劑調配且主要係聚合物穩定的。 •水相（丙二醇及甘油）之組成容許省略防腐劑。 油凝膠調配物 開頭所述之基礎調配物亦可轉變為油凝膠調配物。該油 凝膠調配物之特徵在於其係本文所述之所述脂質摻合物之 凝膠化黏性調配物。 因此，本發明之又一實施例係呈油凝膠調配物形式之醫 藥調配物’其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇 b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 c) 植物油 d) 二氧化矽或硬脂酸鋁。 在較佳實施例中，至少一種醫藥活性化合物在20°C下於 水中之溶解度係20 mg/1或更小。 132795.doc 17 200911301 在本發明之又-實施例中’該油凝膠調配物包含10-4〇〇/◦(以重量計），較佳15-30%的油醇。 在本發明之另一實施例中，該油凝夥調配物包含5-(以重量計）’較佳1()_3()%的辛酸㈣硬脂醋。 本發月之又-實施例中，該油凝膠調配物包含工〇_ 3〇%(以重量計），較佳15-20%的植物油。 。在本發明之再一實施例中，該油凝膠調配物包含3_ ( '重量计），較佳4-5%的一氧化砂，或2 8%(以重量 計）’較佳3-6%的硬脂酸鋁。 該等植物油之實例包括大豆油、撖欖油、芝麻油、萬麻 油或花生油。應瞭解，該植物油可為不同植物油之混合 物。較佳植物油係大豆油。 本發明之油凝膠調配物可進一步包含中鏈甘油三酸酯、 礦物油、環曱基矽酮、或其混合物。 喷霧調配物 開頭所述之基礎調配物亦可轉變為喷霧調配物。該噴霧 调配物之特徵在於其包含溶解狀態下的醫藥活性化合物且 儲存於可自其噴霧至患者皮膚之容器中。 因此，本發明之又一實施例係呈喷霧調配物形式之醫藥 調配物’其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇 b) 辛酸鯨蠛硬脂酯 c) 植物油及 d) 礦物油。 132795.doc 200911301 在較佳實施例中，至少一種醫藥活性化合物在20°C下於 水中之溶解度係20 mg/1或更小。 在本發明之又一實施例中，該噴霧調配物包含1〇· 5〇%(以重量計），較佳10-40%的油醇。 在本發明之另一實施例中，該噴霧調配物包含 5〇%(以重量計），較佳20-40%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 在本發明之又一實施例中，該噴霧調配物包含i 〇_ 5〇%(以重量計），較佳16-30%的植物油。 在本發明之再一實施例中’該噴霧調配物包含2_15%(以 重量計），較佳4-1 5%的礦物油。 該等植物油之實例包括大豆油、橄欖油、芝麻油、蓖麻 油或花生油。應瞭解，該植物油可為不同植物油之混合 物。較佳植物油係大豆油。 該喷霧調配物可進一步包含中鏈甘油三酸酯、環曱基梦 酮、或其混合物。 發泡艘調配物 開頭所述之基礎調配物亦可轉變為發泡體調配物。該發 泡體調配物之特徵在於其包含溶解狀態下的醫藥活性化合 物且包含於加壓罐中，在藉由推進劑蒸發釋放時可自該加 壓罐產生發泡體。 因此，本發明之又一實施例係呈發泡體調配物形式之醫 藥調配物，其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇 b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 132795.doc -19· 200911301 C)植物油 d) 丙二醇 e) 甘油 f)推進劑。 在較佳實施例中，至少一種醫藥活性化合物在20。(：下於 水中之溶解度係20 mg/Ι或更小。 在本發明之又一實施例中，該發泡體調配物之脂質相包 含2-15%(以重量計），較佳3-1 〇%的油醇。

在本發明之另一實施例中，該發泡體調配物之脂質相包 含2-10。/。（以重量計），較佳3_5%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 在本發明之又一實施例中，該發泡體調配物之脂質相包 含2-10%(以重量計），較佳3_5%的植物油。 在本發明之再一實施例中，該發泡體調配物包含2_ 10%(以重量計），較佳4_8%的甘油（85%)。 在本發明之又一實施例中，該發泡體調配物包含2_ 1〇%(以重量計）’較佳4-10%的丙二醇。 在本發明之另一實施例中，該發泡體調配物包含2_ 10%(以重量計），較佳6-8%的推進劑。 推進劑係在室溫常壓下為氣體但是在室溫下藉由加壓可 液化的化合物。推進劑之實例包括碳氫化合物，例如丙 =丁：、異丁烧或該等之混合物；纟氟烧，例如七氟丙 烷或四氟乙烷及二甲基醚、或其混合物。 花=油例包括大豆油、撖視油、芝麻油、11麻油或 應瞭解，該植物油可為不同植物油之混合物。較 132795.doc •20- 200911301 佳植物油係大豆油。 發泡體調配物可進一步包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸 酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯、甲基纖維素、黃原膠或其混 合物。 定義 Ϊ·替代親水性聚合物：丙烯酸共聚物、丙烯酸、纖維 素醚’如：羥乙基曱基纖維素、羥乙基纖維素及甲基纖維 素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、黃原膠、藻酸鹽、脫乙

酿殼多糖。 2.本發明所定義之油性噴霧劑應理解為包含溶解狀態 下的活性藥物之液態可喷霧調配物’且由至少包含植物 油、油醇及辛酸鯨蠟硬脂酯之核心調配物構成。 3.本發明所定義之油凝膠應理解為包含溶解狀態下的 活性藥物之凝膠化黏性調配物，且由至少包含植物油、油 醇及辛酸鯨蠟硬脂酯之核心調配物構成，其中凝膠作用係 藉由加入增稠劑（例如二氧化矽及/或硬脂酸鋁）獲得。 、4.+本發明所定義之發泡體應理解為包含溶解狀態下的 活性藥物之調配物’且由至少包含楂物油、油醇及辛酸綠 蠛硬脂醋之核心調配物及如實例中所構成之水相構成。自 加壓罐釋放及藉由液化推進劑之蒸發，可產生該發泡艘 (該液化推進劑係碳氫化合物推進 咬刎例如丙烷、丁烷、 :丁烧或該等之混合物；氯敦院’例如七氣丙烧或四氣匕 燒，一甲基醚或該等之混合物）。 該等調配物之製造： 132795.doc 21 200911301 本發明之調配物可根據習此相關技藝之人士熟知之方法 製造。該等製造技術亦在文獻中得以充分闡述，如 'Pharmaceutical Emulsions and Suspensions'，Francoise Nielloud & Gilberte Marti-Mestres > Marcel Dekker * New York及 Food Emulsions’-Food Science and Technology， Stig Friberg > Kare Larsson & Stig E. Friberg J Marcel Dekker，New York。 製造之基本步驟概述如下。

O/W乳霜： 1. 將知肪組分炼融，活性藥物溶解 2. 製備水相 3. 將水及脂肪相組合 4. 均質化 5. 填充 發泡體： 1. 將脂肪組分炫融；活性藥物溶解 2. 製備水相 3. 將水及脂肪相組合 4. 均質化 5. 填充至銘罐中 6. 壓接閥 7. 填充推進劑 喷霧劑： 活性藥物溶解 1 ·將脂肪組分混合； 132795.doc •22- 200911301 2.填充 油凝膠： L將脂肪組分熔融；活性藥物溶解 2·加入凝膠劑 3·填充 本發明之目的： 因此，下述項目係本發明之目的： 1 · 種醫藥調配物，其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇 b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 c) 植物油。 2. 如第1項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2_ 50%(以重量計），較佳5_2〇%的油醇。 3. 如前述項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於該 調配物包含2-50°/。（以重量計），較佳3-20%的辛酸録 蠟硬脂酯。 4·如前述項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於該 調配物包含2-50%(以重量計），較佳5-20%的植物 油。 5·如前述項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於該 植物油係大豆油、撖欖油、芝麻油、蓖麻油或花生 油。 6.如第1項之醫藥調配物，其進一步包含 d) 丙二醇 132795.doc •23- 200911301 e)甘油。 第6項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含3_ 15/°(以重量計），較佳5-10%的油酵。 8’如。第6項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含^ 15%(以重量計），較佳3_1〇%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 第6項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 1 5 /〇(以重量計），較佳4-6%的植物油。 如第6項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 10%(以重量計），較佳8%的甘油（85%)。 1’如第6項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含4_ 1〇%(以重量計），較佳8%的丙二醇。 12. 如第6_U項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於 該調配物進一步包含中鏈甘油三酸酯、礦物油、環 甲基矽嗣、硬脂醇、丁基化羥基甲苯、聚乙二醇甘 油羥基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸共聚 物、羥乙基纖維素、丙烯酸、三羥曱胺基甲烷。 13. 如第1項之醫藥調配物，其進一步包含 d)二氧化矽。 14. 如第1項之醫藥調配物，其進一步包含 d)硬脂酸鋁。 15. 如第13及14項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物 包含10-40%(以重量計），較佳15_3〇%的油醇。 16_如第13及14項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物 包含5-40%(以重量計），較佳1〇_3〇%的辛酸鯨蠟硬脂 I32795.doc •24· 200911301 酯。 17. 如第13及14項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物 包含10-30%(以重量計），較佳15_2〇%的植物油。 18. 如第14項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 3-10°/。（以重量計），較佳4·5%的二氧化碎。 19. 如第14項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 2-8%(以重量計），較佳3·6%的硬脂酸鋁。 20. 如第13-19項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於 該調配物進一步包含中鏈甘油三酸酯、礦物油、環 甲基矽酮、或其混合物。 21. 如第1項之醫藥調配物，其進一步包含 d)礦物油。 22. 如第12項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 10-50%(以重量計）’較佳10-40%的油醇。 23. 如第21項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 10-50%(以重量計），較佳2〇_4〇%的辛酸鯨蠟硬脂 酯。 24. 如第21項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 10-50°/。（以重量計），較佳16_3〇%的植物油。 25. 如第21項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 2-15°/。（以重量計），較佳4_15%的礦物油。 26. 如第21-25項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於 該調配物進一步包含中鏈甘油三酸酯、環曱基矽 綱、或其混合物。 132795.doc •25- 200911301 27.如第1項 d)丙二 之醫 藥調配物，其進一步包含 醇， e)甘油， f)推進劑。 28. 如第27箱 2 今之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包含 15%(以重量計），較佳3_1〇%的油醇。 29. 如第27箱 + 之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包含 2_1〇%(以舌 I n

星量計），較佳3-5%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 30. 如第27Ji少級# <醫樂調配物’其特徵在於該調配物包含 1〇%(以重量計），較佳3-5%的植物油。 3 i.如第27瑁夕較— 醫樂調配物，其特徵在於該調配物包含 /〇(以重量計）’較佳4-8%的甘油（85%)。 如第27項之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 2 10/〇(以重量計），較佳4_丨〇%的丙二醇。 第27 32項中至少一項之醫藥調配物，其特徵在於 遠調配物肖冬9 1 Λ。/ / , <

-10 /。（以重量計），較佳6-8%的推進 34.如第33項之醫藥調配物，其特徵在於該等推進劑係 碳氣化合物，例如㈣、丁烧、異丁烧或該等之混 合物；氫氟烧’例如七敦丙烧或四IL乙烧、二甲基 醚、或其混合物。 & 3 5.如第27-34項中至少—項之醫藥調配物，其特徵在於 該調配物進-步包含聚乙二醇甘油經基硬脂酸醋、' 聚乙二醇.·硬脂酸3旨、甲基纖維素、黃原膠、該 132795.doc • 26 - 200911301 等之部分或其混合物。 36. 如第1-35項中任一項之醫藥調配物，其特徵在於至 少一種醫樂活性化合物在20°C下於水中之溶解度係 20 mg/1或更小。 37. 如第36項之醫樂調配物’其特徵在於至少一種醫藥 活性化合物在20°C下於水中之溶解度係2 mg/i或更 小。 38·如第1-37項中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該 醫藥活性化合物包括糖皮質類固醇、類固醇、鈣調 磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫 抑制劑、抗黴菌素、抗感染劑、雌激素、雄激素、 反丁烯二酸酯 或 糖皮質激素，包括但不限於倍他米松、氣倍他索、 地塞米松、潑尼卡酯、氣可托龍、莫米松、甲基潑 尼龍、其酯及鹽 或 抗黴菌素藥物，包括但不限於聯苯苄唑、克黴唑、 伊曲康。坐、氟康嗤、特比萘芬 或 維生素D類似物，包括但不限於鈣泊三醇、鈣三 醇、他卡西醇， 或 ()’1 ’1 一氟氟二氫苯并咬喃基曱 132795.doc -27. 200911301 基-2-{[(2-曱基-5-喹啉基）胺基]甲基}戊-2-醇或WO 2006/050998或WO 03/082827中揭示之其他化合物 或 腎上腺皮質類固醇，例如強的松或氟氫可的松， 或 鈣調磷酸酶抑制劑，例如他克莫司或吡美莫司。 實例 在下述實例中進一步描述本發明，不應將該等實例理解 為以任何方式限制本發明。 l 實例(乳霜） 活性化合物 油醇 中鏈甘油三酸酯 礦物油 辛酸鯨蠟硬脂酯 大豆油(植物油） 環甲基矽酮 硬脂醇 丁基化羥基甲苯 甘油(85%) 聚乙二醇甘油羥基硬脂酸醋 聚乙烯吡咯啶酮90 丙二醇 丙烯酸共聚物 羥乙基纖維素 丙烯酸 三羥曱胺基曱烷溶液10% 純水 ο3000000500000 1/ - 00050005003 ο κ 83632081480

Si ο3000050000 ο ο C5 05000500 -5 4242208148 1 030000500000 OCJ 050005003 42422081480 至pH 7 至pH 7 至pH 7 [加至 100,0][加至 100,0][加至 100,0] 4 5 範圍 0,100,10 0,001-0,50 5,0010,00 3,00-15,00 5,00 - 2,00-10,00 4,004,00 2,00-10,00 10,0010,00 2,00-15,00 4,004,00 3,00-15,00 2,502,50 1,00-5,00 2,002,00 1,00-5,00 0,050,05 0,01-0,20 8,008,00 4,00-10,00 1,501,50 0,50-5,00 4,004,00 2,00-8,00 8,008,00 4,00-10,00 0,30 · 0,10-1,00 - - 0,10-1,00 -1,00 0,50-2,00 至ρΗ7至ρΗ7 至ρΗ7 至 100,0][加至 100,0] [加至 100,0] 實例 實例(液體喷霧劑） 1 2 3 4 5 範圍 活性化合物 0,10 0,10 0,10 0,100,10 0,001-0,5 油醇 40,00 30,00 20,00 35,0010,00 1,00-50,00 中鏈甘油三酸酯 - 10500 - 5,0010,00 2,00-15,00 礦物油 - 4,00 10,00 4,0015,00 2,00-15,00 辛酸鯨蠟硬脂酯 40,00 30,00 40,00 35,0020,00 1,00-50,00 大豆油(植物油） 19,90 20,00 20,00 16,0030,00 1,00-50,00 環甲基矽酮 - 5,90 9,90 4,9014,90 1，00-15,00 -28- 132795.doc 200911301 實例(發泡體） 1 2 活性化合物 0，10 0,10 油醇 10,00 5,00 中鏈甘油三酸醋 - 5,00 礦物油 4,00 - 辛酸鯨蠛硬脂酯 3,00 5,00 大豆油(植物油） 3,00 5,00 硬脂醇 2,00 - 鯨蠟硬脂醇 - 1,50 硬脂酸甘油酯 - 0,05 甘油(85%) 8,00 - 聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯 1,50 聚乙二醇-400-硬脂酸酯 - 2,50 聚山梨醇酯80 - 1,00 聚乙烯吡咯啶酮90 2,00 - 丙二醇 8,00 8,00 曱基纖維素 0,10 0,10 黃原膠 0,30 0,20 三羥甲胺基甲烷10% 至pH 7 至pH 7 純水 [加至 1〇〇,〇] [加至 100,0] 推進劑 C Γν ο，ο. ο ο ο ο 1，cT 七 ο ο ο， 2 1 範圍 0,001-0,50 2.00- 15,00 2.00- 15,00 2.00- 6,00 2,00-10,00 2,00·10,00 0,50-5,00 0,50-5,00 0,50-2,00 2,00-10,00 0,50-5,00 0,50-5,00 0,50-3,00 0,00-3,00 2,00-10,00 0,05-1,00 0,05-2,00 至pH 7 [加至 100,0] 3 4 5 0,10 0,100,10 3.00 10,004,00 10.0 - 6,00 5.004.00 -5,00 -1,00 1.501.00 0,500,50 8.00 - -1,50 2.501.00 1.001.00 8,00 10,004,00 0,10 0,150,10 0,10 0,200,30 至pH 7 至pH 7至pH 7 [加至 100,0][加至 100,0][加至 100,0] 所有實例皆2,0-10,0 實例(油凝膠） 1 2 3 4 5 範圍 活性化合物 0,10 0,10 0，10 0,100,10 0,001-0,5 油醇 30,00 20,00 20,00 15,0015,00 10,00-40,00 中鏈甘油三酸酯 - 20,00 20,00 15,0015,00 10,00-30,00 礦物油 5,00 20,00 10,00 20,0020,00 2,00-25,00 辛酸鯨蠛硬脂酯 30,00 10,00 20,00 20,0020,00 5,00-40,00 大豆油(植物油） 20,00 20,00 20,00 20,0015,00 10,00-30,00 環甲基矽酮 - 5,90 4,90 6,903,90 1,00-10,00 二氧化矽 5,00 4,00 5,00 - - 3,00-10,00 硬脂酸鋁 - - - 3,006,00 2,00-8,00 實例：活體外釋放（作為令人驚奇之非封閉0/W乳霜優於 極封閉脂肪軟膏調配物之證據），使用（R)-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基-2-{ [(2-甲基-5-喹啉基） 胺基]甲基}戊-2-醇（Exl/998)作為難溶性化合物（參見圖1) 實例：活體内功效（用於支持活體外釋放數據-圖2中所給 出之值代表相對於未經治療者耳重之降低百分比） (R)-l，l，l-三氟-4-(5-氟·2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-曱基- -29- 132795.doc 200911301 2-{[(2-甲基-5-喹啉基）胺基]甲基}戊-2-醇（Ex 1/998)與其它 消炎化合物進行比較 【圖式簡單說明】 圖1顯示使用（R)-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫笨并吱喃-7-基）-4-曱基-2-{[(2-甲基-5-喹啉基）胺基]-甲基}戊_2_醇 (EX1/998)作為兩種不同組合物中之難溶性化合物的活體 外釋放結果。 圖2顯示與其它消炎化合物相比之（R)-l，l，l-三氟_4_(5_ 氟-2,3-二氫苯并呋喃_7_基）_4_甲基甲基_5_喹啉基） 胺基]-甲基}戊-2-醇（EX1/998)的體内功效結果。

132795.doc -30·

Claims (1)

1. 200911301 十、申請專利範圍： 1' 一種醫藥調配物’其包含至少一種醫藥活性化合物及 a) 油醇， b) 辛酸鯨蠟硬脂酯及 c) 植物油。 士明求項1之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2-5〇%(以重量計），較佳為5-20%的油醇。 3’如咐求項1或2之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 2_5(>/°(以重量計），較佳為3-20%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 4·如叫求項丨或2之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 、（以重量計），較佳為5-20%的植物油。 5. 如4求項丨或2之醫藥調配物，其特徵在於該植物油係大 旦油、撖欖油、芝麻油、蓖麻油或花生油。 6. 如請求項1之醫藥調配物，其進一步包含 d) 丙二醇 e) 甘油。 月求項6之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含％ 15%(以重量計），較佳5_〗0%的油醇。 月长項6之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 (乂重量計），較佳3-1 〇%的辛酸鯨蠛硬脂酯。 9·如叫求項6之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含3· 15%(以重量計）’較佳4-6%的植物油。 月长項ό之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含扣 1〇%(以重量計）’較佳8°/❶的甘油（85%)。 132795.doc 200911301 U·如請求項6之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含4-1〇%(以重量計），較佳8%的丙二醇。 士 π求項6-11中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該調 酉物進步包含中鏈甘油三酸酯、礦物油、環甲基石夕 _ '硬脂醇、丁基❹基甲苯、聚乙二醇甘油經基硬脂 酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸共聚物、羥乙基纖維 素、丙烯酸、三羥甲胺基甲烷。 13. 如請求項丨之醫藥調配物，其進一步包含 d) 二氧化矽。 14. 如請求項1之醫藥調配物，其進一步包含 d)硬脂酸紹。 15. 如。月求項13或14之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包 含10-40%(以重量計）’較佳15-30°/。的油醇。 16. 如叫求項13或14之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包 含5-40。/。（以重量計）’較佳10_30%的辛酸鯨蠟硬脂酯。 17. 如請求項13或14之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包 含1 0-3 0%(以重量計），較佳1 5-20%的植物油。 18. 如請求項14之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含3_ 10%(以重量計），較佳4-5%的二氧化矽。 19·如請求項14之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包含2_ 8%(以重量計），較佳3-6%的硬脂酸鋁。 20.如請求項13、14、18及19中任一項之醫藥調配物，其特 徵在於該調配物進一步包含中鏈甘油三酸醋、礦物油、 環曱基矽酮、或其混合物。 132795.doc 200911301 21. 如請求項1之醫藥調配物，其進一步包含 d)礦物油。 22. 如請求項21之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含1〇_ 50%(以重量計），較佳10-40%的油醇。 23. 如請求項21之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含1〇_ 50°/。（以重量計）’較佳20-40%的辛酸錄壤硬脂醋。 24. 如請求項21之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包含ι〇_ 50%(以重量計），較佳16-30%的植物油。 25. 如請求項21之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2_ 15%(以重量計），較佳4_15%的礦物油。 26. 如請求項21_25中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該調 配物進一步包含中鏈甘油三酸酯、環曱基矽酮、或其混 合物。 27. 如請求項1之醫藥調配物，其進一步包含 d) 丙二醇， e) 甘油， f) 推進劑。 28. 如請求項27之醫藥調配物’其特徵在於該調配物包含2· 1 5%(以重量計），較佳3-10%的油醇。 29. 如吻求項27之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含 1 〇0/。（以重量計）’較佳3-5%的辛酸錄躐硬脂g旨。 30. 如請求項27之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2_ 10%(以重量計），較佳3-5%的植物油。 3 1.如請求項27之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2_ 132795.doc 200911301 10%(以重量計），較佳4·8%的甘油（85%)。 32·如請求項27之醫藥調配物，其特徵在於該調配物包含2_ 10%(以重量計），較佳4-1 0%的丙二醇。 33. 如請求項27_32中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該調 配物包含2· 10%(以重量計），較佳6_8%的推進劑。 34. 如凊求項33之醫藥調配物，其特徵在於該等推進劑係諸 如丙烷、丁烷、異丁烷或該等之混合物等碳氫化合物； 諸如七氟丙炫或四氟乙烧等氫氟烧、二甲基喊、或其混 合物。 35. 如請求項27_32中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該調 配物進—步包含聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯、聚乙二醇_ 400-硬脂酸酯、甲基纖維素、黃原膠、該等之部分或其 混合物。 36· 〇 3 7. 如請求項 1、2、6-11、13、14、18、19、21_25及27_32 中任項之醫藥調配物，其特徵在於至少一種醫藥活性 化合物在2〇r下，於水中之該溶解度係20爪§/1或更小。 如請求項36之醫藥調配物，其特徵在於至少一種醫藥活 性化合物在2〇r下，於水中之該溶解度係2 mg/1或更 小 0 38.如請求項卜37中任一項之醫藥調配物，其特徵在於該醫 藥活性化合物包括糖皮質類固醇、類固醇、鈣調磷酸酶 抑制劑、維生素D類似物、類視色素、免疫抑制劑、抗 黴菌素、抗感染劑、雌激素、雄激素、反丁烯二酸铲 或 . 132795.doc • 4. 200911301 糖皮質激素’包括但不限於倍他米松（betainetasone)、氣 倍他索（clobetasol)、地塞米松（dexametasone)、潑尼卡能 (prednicarbate)、氣可托龍（ei〇e〇rt〇i〇ne)、莫米松 (mometasone)、甲基潑尼龍（methylprednis〇1〇ne)、其略 及鹽 或 抗Μ菌素樂物，包括但不限於聯苯节嗤（bifonaz〇ie)、克 黴 °坐（clotrimazole)、伊曲康嗤（jtrac〇naz〇ie)、氟康唾 (' (fluconaz〇le)、特比萘芬（terbinafine) 或 維生素D類似物，包括但不限於鈣泊三醇（Calcip〇tri〇1)、 妈二醇（Calcitriol)、他卡西醇（Tacaicit〇il)， 或 (1〇-1，1，1-三氟-4-(5-氟_2,3-二氫苯并呋喃-7-基）-4-甲基_ 2-{[(2-甲基-5-喹啉基）胺基]甲基丨戊_2_醇或 W02006/050998或WO03/082827中揭示之其它化合物， 或 腎上腺皮質類固醇，例如強的松（prednisone)或氟氫可的 松（fludrocortisone)， 或 鈣調磷酸酶抑制劑，例如他克莫司（tacrolinius)或吼美莫 司（pimecrolimus) 〇 132795.doc