TW200918063A

TW200918063A - Method of treating CXCR3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines

Info

Publication number: TW200918063A
Application number: TW097128933A
Authority: TW
Inventors: Jay S Fine; Stuart B Rosenblum; Seong-Heon Kim; Joseph A Kozlowski; Gopinadhan N Anilkumar; Yuefei Shao; Michael K C Wong; Brian F Mcguinness; Qingbei Zeng; Douglas W Hobbs
Original assignee: Schering Corp; Pharmacopeia Inc
Priority date: 2007-08-03
Filing date: 2008-07-30
Publication date: 2009-05-01
Also published as: EP2185154A2; JP2010535711A; WO2009020534A2; CA2695365A1; WO2009020534A3; CL2008002240A1; MX2010001400A

Description

200918063 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於使用CXCR3拮抗劑，譬如具有如本文中所揭示之式1者，治療CXCR3所調介疾病之方法。此種疾病包括例如慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘、肉狀瘤病、系統性紅斑狼瘡（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾病、肺纖維變性、簇狀禿髮、硬皮病、紅斑性扁平苔癬、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、Behcet氏疾病、Wegener氏疾病、異位性皮炎及 f . ' ' 移植物-對-宿主疾病（GVHD)。【先前技術】化學細胞活素係構成細胞活素族群，其係在發炎中產生，且調節白血球添補（Baggiolini，M.等人，AJv. /mmimo/.，55 : 97-179 (1994); Springer, Τ. Α·, 57: 827-872 (1995);及 Schall， T. J.與 Κ· B. Bacon, CWr· /mmwno/，6 : 865-873 (1994))。化學細胞活素係能夠選擇性地引致所形成之血液元素（惟紅血球除外）之向化性，包括白血球，譬如嗜中性白血球，單細 i : 胞、巨嗟細胞、嗜伊紅細胞、嗜驗細胞、肥大細胞，及淋巴細胞，譬如T細胞與B細胞。除了刺激向化性以外，其他改變可選擇性地藉由回應性細胞中之化學細胞活素所引致，包括在細胞形狀上之改變，在胞内游離鈣離子濃度 ([匸&2 + ]丨）上之短暫上升，顆粒胞吐作用，整合素向上調節，生物活性脂質（例如白三稀素）之形成，及與白血球活化作用有關聯之呼吸發作。因此，化學細胞活素為炎性回應之早期觸發物，造成對感染或發炎位置之炎性介體釋出、向 133314 200918063 化性及外滲。化學細胞活素係在初生結構上有關聯，且共用四個會形成二硫鍵之保守半胱胺酸。以此保守半胱胺酸主體為基礎，此族群可被區分成不同分枝，包括C-X-C化學細胞活素 (α-化學細胞活素），其中最初兩個保守半胱胺酸係被插入殘基（例如 IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、 GRO a、GRO 冷、GRO 5、NAP-2、NAP-4)分隔，與 C-C 化學細胞活素（/3-化學細胞活素），其中最初兩個保守半胱胺酸為相鄰殘基（例如 ΜΙΡ-1 α、MIP-1 冷、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、 1-309) (Baggiolini，Μ.與 Dahinden，C. Α·，現代龙瘦學，15 : 127-133 (1994))。大部份CXC-化學細胞活素會吸引嗜中性白血球。例如，CXC-化學細胞活素間白血球活素-8 (IL-8)、GROa (GROa) 及嗜中性白血球-活化肽2 (NAP-2)為嗜中性白血球之有效化學吸引劑與活化劑。被稱為Mig (藉由r干擾素所引致之單細胞活素）與IP-10 (干擾素-τ可引致之10 kDa蛋白質）之 CXC-化學細胞活素係在引致經活化末梢血液淋巴細胞之向化性上特別地具活性。 CC-化學細胞活素係一般性地較不具選擇性，且可吸引多種白血球細胞類型，包括單細胞、嗜伊紅細胞、嗜鹼細胞、 T淋巴球及天然殺傷細胞。CC-化學細胞活素，譬如人類單細胞向化性蛋白質1-3 (MCP-1、MCP-2及MCP-3)、RANTES (於活化作用上經調節，經表現與分泌之正常T)及巨噬細胞炎性蛋白質1 α與1召（ΜΙΡ-1 α與MIP-1 /5)，已被特徵鑒定為單細胞或淋巴細胞之化學吸引劑與活化劑，但並未顯現為關於 133314 200918063 嗜中性白血球之化學吸引劑。會結合CXC-化學細胞活素IP-10與Mig之化學細胞活素受體已被無性繁殖、特徵鑒定（Loetscher, M.等人，/. £平 184 : 963-969 (1996))及指稱為CXCR3。CXCR3為具有跨越七個穿透膜之功能部位之G-蛋白質偶合受體，且已被証實係限制地被表現於經活化T細胞中，優先地為人類Thl細胞。在適當配位體結合時，化學細胞活素受體係經過有關聯之G-蛋白質轉導胞内訊息，而造成快速增加胞内鈣濃度。 f CXCR3受體係調介回應IP-10與Mig之Ca2 + (鈣離子）移動與向化性。表現細胞之CXCR3係對CXC-化學細胞活素IL-8、GR0 a、NAP-2、GCP-2 (粒性細胞向化性蛋白質-2)、ENA78 (上皮衍生之嗜中性白血球-活化肽78)、PF4 (血小板因子4)或CC-化學細胞活素 MCP-1、MCP-2 ' MCP-3、MCP-4、ΜΙΡ-1 α、ΜΙΡ-1 /3、RANTES、1309、曙塔新素（eotaxin)或趨淋巴素未顯示顯著回應。再者，關於CXCR3之第三配位體，I-TAC (干擾素-可引致之T細胞α化學吸引劑），亦已被發現係以高親和力結合至受體，且調介功能性回應（Cole, Κ· E.等人，J. Exp. Md, 187 : 2009-2021 (1998))。人類CXCR3在經活化T淋巴球中之經限制表現，及CXCR3 之配位體選擇性，係值得注意。人類受體係高度地被表現於IL-2活化之T淋巴球中，但並未在靜息T淋巴球、單細胞或粒性細胞中被檢出（Qin, S.等人，/· CZ/n. /nve对.，101 : 746-754 (1998))。受體分佈之其他研究顯示主要為CD3+細胞表現 CXCR3，包括CD95+、CD45RO+及CD45RA低之細胞，一種與前 133314 200918063 述活化作用一致之表現型，惟一比例之CD20+(B)細胞與 CD56+(NK)細胞亦會表現此受體。在經活化T淋巴球中之選擇性表現係為吾人感興趣的，因為關於已被報告會吸引淋巴細胞之化學細胞活素（例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1 a、MIP-1 yS、RANTES)之其他受體亦藉由粒性細胞，譬如嗜中性白血球、嗜伊紅細胞及嗜鹼細胞，以及單細胞表現。此等結果指出CXCR3受體係涉及效應子T細胞之選擇性添補。 CXCR3會辨識不尋常CXC-化學細胞活素，稱為IP-10、Mig 及I-TAC。雖然此等係歸屬於CXC-亞族群，但與IL-8及對於嗜中性白血球為有效化學吸引劑之其他CXC-化學細胞活素對照，IP-10、Mig及I-TAC之主要標的為淋巴細胞，特別是效應子細胞，譬如經活化或刺激之T淋巴球，與天然殺傷 (NK)細胞（Taub, D. D.等人，J βφ. Md·，177 : 18090-1814 (1993); Taub，D· D.等人，/· /mmimoZ.，155 : 3877-3888 (1995) ; Cole, K. E.等人，《/. βφ. Mei/·，187 : 2009-2〇21 (1998)) (NK 細胞為大粒狀淋巴細胞，其係缺少關於抗原辨識之特定T細胞受體，但具有抵抗細胞之溶細胞活性，譬如腫瘤細胞與以病毒方式經感染之細胞）。一致地，IP-10、Mig及I-TAC係缺少ELR主體，一種在會有效地引致嗜中性白血·球向化性之CXC-化學細胞活素中之必要結合抗原決定部位（Clark-Lewis，I.等人，《/.所〇/. C/iem. 266 : 23128-23134 (1991) ; Hebert, C. A·等人，所从 C/zem.， 266: 18989-18994 (1991);及 Clark-Lewis, 1.等人，Proc. 90: 3574-3577 (1993))。此外，重組人類Mig與重組人類ΠΜΟ 133314 •10- 200918063 兩者已經報告會在腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL)中引致鈣通量 (Liao, F.等人，《/Εψ. MM，182 : 1301-1314 (1995))。雖然 IP-10 已經報告會引致單細胞於活體外之向化性（Taub，D. D.等人， MM.，177 : 1809-1814 (1993)，所負責之受體尚未被確認）’但人類Mig與I-TAC顯現高度選擇性，且不會顯示此種作用 (Liao, F.等人，/· βφ. Med.，182 : 1301-1314 (1995) ; Cole, K. E.等人， / Med, 187 : 2009-2021 (1998))。IP-10 表現係在多種組織中，於炎性症狀中被誘發，譬如牛皮癬、固定藥物疹、皮膚延遲型過敏性回應及結核病狀麻風，以及腫瘤，及在動物模式研究中，例如實驗絲球體性腎炎與實驗過敏性腦脊髓炎。 IP-10具有有效活體内抗腫瘤作用，意即T細胞依賴性，其係被報告為活體内血管生成之抑制劑，且可引致NK細胞在活體外之向化性與去顆粒化作用，這指出作為NK細胞添補與去顆粒化作用（例如在腫瘤細胞破壞上）之介體之一項角色（Luster, A. D.與 P. Leder，·/. Εψ. Med” 178 : 1057-1065 (1993); Luster A. D.等人，J Ex:/?· Me汶 182 : 219-231 (1995); Angiolillo, A· L.等人，/ Mei/.，182 : 155-162 (1995) ; Taub, D· D.等人，乂 /mmimo/·，155 : 3877-3888 (1995))。IP-10、Mig及I-TAC之表現型式亦不同於其他CXC化學細胞活素，此係由於每一個之表現係藉由干擾素-7 (IFN5)所引致，而IL-8之表現係藉由IFN5向下調節所致（Luster A. D.等人，315 : 672-676 (1985) ; Farber, J. M.，Prac. Natl. Acad. Sci. USA, 87 ： 5238-5242 (1990) '» Farber, J. M., Biochem. 所Com/mm.，192 (1) : 223-230 (1993)，Liao, F.等人，J. Εψ. MM” 182: 1301-1314 (1995); Seitz, M.等人，/nvesi.，87: 463-469 133314 -11 - 200918063 (1991); Galy，Α. Η· Μ.與 H. Spits, /. /mmwno/.，147 : 3823-3830 (1991); Cole, Κ· E.等人，/ 五耶 MM.，187 : 2009-2021 (1998))。化學細胞活素係被認為是關於淋巴細胞添補之長久以來所尋找之介體。已發現數種CC-化學細胞活素會誘出淋巴細胞向化性（Loetscher，P.等人，Μπβ 乂，8 : 1055-1060 (1994))，但是，其對於粒性細胞與單細胞亦具活性（Uguccioni, Μ.等人， Ewr·丄 /mmwnoZ·, 25 : 64-68 (1995) ; Baggiolini, M.與 C. A. Dahinden， /mmimo/. Γοώ}；, 15 : 127-133 (1994))。此狀況對 IP-10、Mig 及 I-TAC 係為不同，其係在其對於淋巴細胞之作用上具選擇性，包括經活化之T淋巴球與NK細胞，且其係結合CXCR3，一種不會辨識許多其他化學細胞活素，且其係顯示表現之選擇性型式之受體。鑒於此等觀察，可合理推斷的是，特徵性浸潤在炎性損害例如延遲型過敏性損害、病毒感染位置及某些腫瘤中之形成，係為一種經由CXCR3所調介且藉由CXCR3表現所調節之過程。淋巴細胞’特別是T淋巴球，帶有由於活化作用所造成之CXCR3受體’可藉由IP-10、Mig及/或I-TAC被添補至炎性損害、感染位置及/或腫瘤中，其可以局部方式藉由干擾素-T引致。因此，CXCR3係在淋巴細胞之選擇性添補上扮演一項角色，特別是效應子細胞，譬如經活化或刺激之T淋巴球。因此，經活化與效應子T細胞係牽連多種疾病狀態，譬如移植物排斥、發炎 '風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病（譬如克隆氏病與潰瘍性結腸炎）及牛皮癬。因此，CXCR3表示關於發展新穎治療劑之一項有希望標的。 133314 -12- 200918063 參考PCT公報案號WO 93/10091 (申請人：Glaxo集團有限公司，1993年5月27日公告），其係揭示作為血纖維蛋白原依賴性血小板聚集抑制劑之六氳p比σ定醋酸衍生物，具有下式：

該系列之一種說明性化合物為：

亦參考PCT公報案號WO 99/20606 (申請人：J. Uriach & CIA. S.A.，1999年4月29日公告），其係揭示作為血小板聚集抑制劑之哌畊類，具有下式：

x4

亦參考美國專利申請案號US 2002/0018776 A1 (申請人： Hancock等人，2002年2月14日公告），其係揭示治療移植物排斥之方法。亦參考PCT公報案號WO 03/098185 A2 (申請人：Renovar公司，2003年11月27日公告），其係揭示經由在尿液中偵測化學細胞活素，例如CXCR3與CCL化學細胞活素，診斷與預測器官移植排斥之方法。亦參考PCT公報案號WO 03/082335 A1 (申請人：Sumitomo醫 133314 -13- 200918063 藥公司，2003年10月9日公告），其係揭示篩檢CXCR3配位體之方法，及藉由偵測CXCR3配位體在生物試樣中之表現劑量，診斷第2型糖尿病之方法。亦參考PCT公報案號WO 02/085861 (申請人：Millennium醫藥公司，2002年10月31日公告），其係揭示四氫咪唑化合物，及其作為CXCR3拮抗劑之用途，其具有下式：

該系列之一種說明性化合物為：

亦參考PCT公報案號WO 03/101970 (申請人：Smithkline Beecham公司，2003年12月11日公告），其係揭示咪銼化合物，及其作為CXCR3拮抗劑之用途，其具有下式：

Ri

X N N+’ Y

R2 R3 R4\ 133314 -14- 200918063 該系列之一項說明例為：

Br- 〇亦參考美國專利申請案號US 2003/0055054 A1 (申請人： Medina等人，2003年3月20日公告）與相關美國專利6 794 379 B2 (申請人：Medina等人，2004年9月21日公告），其係揭示具有CXCR3活性之化合物，具有下式：

R2 R4 f 該系列之一種說明性化合物為：

L——R3

亦參考美國專利6,124,319 (申請人：MacCoss等人，2000年9 月6曰頒予），其係揭示可作為化學細胞活素受體調制劑使用之化合物，具有下式：

亦參考 PCT 公報 WO 03/070242 A1 (申請人：CELLTECH R&D 133314 -15 - 200918063 有限公司，2003年8月28曰公告），其係揭示可作為”用於治療炎性疾病之化學細胞活素受體抑制劑”使用之化合物，具有下式： ~

亦參考 PCT 公報 WO 04/074287 Al、WO 〇4/〇74273 A1、WQ 04/74278 (申請人：AstraZeneca R & D ’ 2〇〇4 年 2 月 i9 曰公告），其係揭示t定衍生物，其製備方法，及其在自身免疫疾病之調制上之用途，其具有下式：〇

其中R3為苯基，或5-或6-員芳族環 'R3 具有1或更多個氮原子。有需要能夠調制CXCR3活性之化合物。例如，有需要關於與CXCR3有關聯疾病與症狀之新穎治療藥品與療法，該疾病與症狀譬如炎性症狀（牛皮癬與炎性腸疾病）、自身免疫疾病（多發性硬化、風濕性關節炎）及移植物排斥（例如同種移植物與異種移植物排斥），以及傳染性疾病、癌症與腫瘤、固定藥物瘡、皮膚延遲型過敏性回應、第㈣糖尿病、病毒腦膜炎及結核病狀麻風。有而要關於治療或預防或改善與CXCR3有關聯疾病與症 133314 -16- 200918063 狀之一或多種病徵之方法。有需要關於使用本文中所提供之化合物調制CXCR3活性之方法。【發明内容】在本發明之許多具體實施例中，其係提供一種在需要治療之病患中治療CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之= 法’該疾病選自包括慢性阻塞肺病(c〇pD)、氣喘、肉狀瘤病、系統性紅斑狼療（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾 r 病、肺纖維變性、繼髮、硬皮病、紅斑性爲平苔癬：盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、Beheet氏疾病、⑽霞氏疾病、異位性皮炎及移植物-對-宿主疾病（GVHD)，該方法包括對兮病患投予治療上有效量之至少—種具有式i中所示—般: 構之化合物： σ

Y' 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中：

>D /表示5·㈣芳基或雜環烯基環，含有至少_個心伤基團作為該雜芳基或雜環烯基環之—部份，該雜芳基: 雜娜環視情況另外含有-或多個選自包括n、n(二；〇、S、S(Q)及峨）之部份基團在環上，該部份、同或不同’各獨立經選擇，再者，其 T為相基環可為盔論是⑴未铖取茯方土或雜環烯巧'一疋⑴未經取代’或⑼視情況獨 ^ 虱多個 133314 -17- 200918063 環碳原子上被—或多個R9取代基取代，或在一或多個環氮原子上被一或多個R8取代基取代，其中該R8與R9取代基可為相同或不同； R3與R6部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵烷基、環烷基、鹵素、羥烷基、-N=CH-(R31)、-C(=0)N(R3 0 )2、-N(R3 0 )2、-OR3 0、 -S02(R”）、-N(R3〇)c(=〇)n(R3〇)2A_n(r30)c(=〇)r31 ;

R8部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-C(=0)-芳基-鹵素、_(CH2)q〇H、‘(CH2)q〇R31、_(CH2)qNH2、 (CH2)qNHR -(CH2 )q C(=0)NHR31 ^ CH2 )q C(=0)0R31 ' -(CH2)qS02R”、_(CH2)qNS〇2R31 或（CH2)qS〇2NHR31 ; R 4伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、稀基、烧基芳基、芳烧基、烧氧基、脒基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、-c(=〇)〇R3()、_c(=〇)n(r30)2、 C( S)N(R )2 -C(=〇)烧基、_(CH2 〇H、_(CH2、〇r3 ,、nh2 、-(CH2)qNHR31、_(GH2)qG(=_R31、（叫㊇ R”、偶)qNS〇2R3i、仰2)qSQ2NHR31、娜％、娜3Q)s(〇^3i、 -N(R30)C(=O)N(R3 0)„ . ,OR3〇 λ sn rp31. υκ _s〇2(R )、-SO2N(R30)2、=〇及 =s ; R]0部份基團可為相同或不同’各獨立選自包括H、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環基、烧基芳基、芳烧基 ' -C〇2H、㈣基、_c(=〇)n(r30)2、（C叫〇H、 _(CH2)q〇R31、-〇R30' 鹵素、=0及-c(=〇)R31 ; 133314 -18- 200918063 /1部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、裱烧基 '芳基、雜芳基、雜環基 '雜環烯基、烧基芳基、芳烧基、羧醯胺、C〇 η、（γη、ηυ ,, ΐυ2Η _(CH2)qOH ' _(CH2、0R3 1、_〇r30、鹵素 ' =0 及-C(=c〇R31 ;

Rl2部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基 CN C(-〇)N(R3 0 )2、_(CH2 〇H、_(CH2、〇r3 i 及 _s(〇2)r3 i ; X環D為五至九員環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環其中環D係為未經取代，或視情況被u個獨立經選擇之^2 〇部份基團取代； R °卩伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、烯基、烷基芳基 '炔基、烷氧基、烷胺基、烷基硫代羧基、烧基雜芳基、烷硫基' 烷基亞磺醯基、烧基績醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烧氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳醯基、芳氧基、氰基、 I:' 環烧基、環烯基、甲醯基、胍基、鹵素、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、異羥肟酸酯、硝基、 NHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31 ' -(CH2 )q S〇2 NHR31、-炔基 C(R31 )2 OR31、-C0=O)R3 0、-C(=0)N(R3 0 )2 、-C(=NR3°)NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R3°)2 ' -C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R3°)C(=0)R31、-NHC(=O)N(R30)2、 -N(R30)C(=O)OR31 ' -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)N(R30)-S〇2(R31) 、 -N(R30)C(=〇)N(R30)2 、 -N(R30)SO2 (R31)、 133314 -19- 200918063

-n(r3 0)s(o)2N(r30)2、_〇r30、J ' -OC(=O)N(R30)2 , _SR3〇 , -S〇2N(R30)2

係視情況被0-4個R2 1部份基團取代； R部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、 ^ 烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基'芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳醯基、芳氧基、羧醯胺基、氰基、環烷基、環烯基' 曱醯基、胍基、_素、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、異羥肟酸酯、硝基、三氟曱氧基、-(CH2 )q OH、_(CH2、0R3 1、 -(CH2 )q NH2、-(CH2 )q NHR31、-(CH2 )q C(=0)NHR3 ]、-(CH2 )q S02 R3 1 ( 、-(CH2 )q NS02 R31、-(CH2 )q S02 NHR31、_ 炔基 C(R31 )2 OR3 i、 -C0=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-c(=noh)n(r3〇)2、 -C(=NOR31)N(R3°)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R3〇)C(=0)R31、 -NHC(=0)N(R3Q)2 ' -N(R3°)C(=〇)〇R31、-N(R3G)C(=NCN)N(R30)2、 -N(R3 0 )C(=0)N(R3 0 )S02 (R3 1) ^ -N(R3 0 )C(=0)N(R3 0 )2 ^ -N(R3 〇 ). S02(R31)、-N(R30)S(O)2N(R3())2、-OR3Q、_OC(=O)N(R3 0)2、_sr30、 -S02 N(R3 0 )2、-S02 (R31)、-0S02 (R31)及-〇Si(R3 0 )3 ; Y 係選自包括共價鍵、-(CR13R13\-、-CHR13C(=〇)_、 -(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=〇)-、-C(=〇HCHR13)-、 133314 -20- 200918063 -C(=0)-(CHR13)r-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)-及 -(CHR1 3)rN(H)C(=0)-;或者，Y為環烷基、雜環烯基或雜環基，其中環烷基、雜環烯基或雜環基係與環D稠合； R13部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、-C02H、-C(=0)0R31、-C(=0)R30、 -C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、_(CHR30)qNH2、 -(CHR30)qNHR31 、-(CH2)qC(=0)NHR31 、-(CH2 )q S02 R31 、 -(CH2)qNS02R31 、-(CH2)qS02NHR31 、-NH2、-N(R30)2、 -N(R30)C(=O)N(R30)2 ' -N(R30)SO2(R31) ' -OH ' OR30 ' -SO2N(R30)2 及-S02(R31); R3Q部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-環烷基烷基、CN、 -(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基 ' -(CH2)qO芳基、 -(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、 -(CH2)qNH芳烷基 ' -(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)0-烷基、 -(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=〇)NH 烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、 -(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、 -(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、 -(CH2)qNS02 芳烷基、-(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、 133314 -21 · 200918063 -(CH2)qS02NH烷基芳基、_(CH2)qS〇2NH芳基、_(CH2)qS〇2NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； R31部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、 -(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)q〇芳烷基、-(CH2)q〇環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、 -(CHJqNH烷基芳基、_(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、 -(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、_(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH 烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH 芳基、 -(CH2)qC(=0)NH芳烷基、_(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02 芳烷基、-(CH2)qS02 環烷基…(CH2)qNS02 烷基、_(CH2)qNS02 烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、_(CH2)qNS02芳烷基、_(CH2)qNS02 環烧基、-(CHdqSC^NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、 -(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基 ' -(CH2)qS〇2NH環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； m為〇至4 ; η為0至4 ; 各q可為相同或不同，各獨立選自1至5;且 r為1至4 ; 其附帶條件是’在任何環中沒有兩個相鄰雙鍵，且當氮係被兩個烷基取代時’該兩個烷基可視情況接合至彼此以形成環。式1化合物’其製備方法，及其用途係被揭示於2〇〇6年8 133314 -22- 200918063 月24日公告之國際公報WO 2006/088837與2006年12月7日公告之美國專利公報US 2006/0276479中。本發明亦提供一種在需要治療之病患中治療CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之方法，該疾病選自包括慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘、肉狀瘤病、系統性紅斑狼瘡（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾病、肺纖維變性、簇狀禿髮、硬皮病、紅斑性扁平苔癬、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、Behcet 氏疾病、Wegener氏疾病、異位性皮炎及移植物-對-宿主疾病 (GVHD),該方法包括對該病患投予治療上有效量之下式化合物

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於一項具體實施例中，藥學上可接受之鹽為此化合物之甲炫石黃酸鹽。下式化合物

0 ，其製備方法，及用途亦揭示於 2006年8月24日公告之國際公報WO 2⑻6/088837與2006年12 月7日公告之美國專利公報US 2006/0276479中。本發明之進一步特徵係提供一種治療如上述之CXCR3所調介疾病之方法，其包括對有需要之病患投予一種醫藥組 133314 -23- 200918063 合物含有至少-種式1化合物作為活性成份，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑或賦形劑。 /

本發明之進-步特徵係提供—種治療如上述之以⑽所調"疾病之方法，#包括對需要此種治療之病患投予有效量之⑷至少一種根據式1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、浴劑合物或s旨’共同或相繼地伴隨著⑼至少—種藥劑，選自匕括·改善疾病之抗風濕藥物；非類固醇消炎藥物丨 C0X-2選擇性抑制劑；⑽]抑制劑；免疫壓抑劑；類固醇’； PDEIV抑制劑、抗娜α化合物、雛_化酶抑制劑、細胞活素抑制劑、ΜΜΡ抑制劑、皮f類固醇、類皮質糖、化學細胞活素抑制劑、弧選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物回應改變劑；消炎劑及治療劑。【實施方式】於本文中使用之術语具有其一般意彡，且此種術語之意義係獨立地在其每—存在處。儘管如此且除非其中另有述及否則下述定義係適用力整個I專利說明書與請求項。化學名稱、常用名稱及化學結構可交換地使用，以描述相同結構n種術語係獨自使用或併用其他術語，此等疋義均適用，除非另有指出。因此，"烷基"之定義係適用於”烷基’以及"經烷基”、，，齒烷基”、，，烷氧基”等…之”燒基”部份。當使用於上文及整個本專利說明書時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ”醯基”係意謂H-C(=0)_、烷基-c(=〇)_、烯基_c(=〇)_、块基 133314.doc •24- 200918063 -_-、環烧基-c(=0)_、環稀基_c(=〇)_或環炔基_c(=〇)_基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵過羰基碳原子。較佳醯其#人女/ 竿佳酷基係含有低碳貌基。適當醯基之非限制性實例’包括甲酿基、乙酿基、㈣基、、2_甲基丙醯基、丁醯基及環己醯基。 / "婦基"係意謂含有至少-個碳.碳雙鍵之脂族煙基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。較佳烯基係具有約2至約丨2個碳原子在此鏈中，·且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂—或多個低碳烧基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，，低碳烯基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。烯基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代’各取代基係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、 ^基、^氧基、環烧基、環稀基、氰基、雜芳基、雜環基、胺基、胺基磺醯基、鹵基、羧基、羧基烷基（非限制性實例包括自θ )、统乳幾基、輕院基、幾基（非限制性實例包括酮）、 -C(=0)雜環基、甲酿基（非限制性實例包括酸_)、叛醯胺基（意即醯胺基、-C(=0)NH2)、-C(=0)N(烧基）2、-C(=0)NH(烧基）、 -C(=0)N(環烷基）2、-C(=0)NH(環烷基）、-NHC(=〇)烷基、脲（例如-NH(C=0)NH2、-NH(C=0)NH(烷基）、-NH(C=0)NH(烷基）2、 -NH(C=0)NH(雜芳基）、-NH(C=0)NH(雜環基））、胍基、 -NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基）2、胺曱醯基（意即 -C02NH2)、NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基）2、-NHC(=0))NH-S(0)2 烷基、-NHC(=0)N(烷基）2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2 133314 -25- 200918063 雜芳基、-N(烷基）-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、-N(烧基）-S(0)2 芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-nh-s(o)2n(烧基）2、烷基硫代羧基、-S(0)2烷基、-s(0)2芳基、-0S(0)2烷基、-os(o)2 芳基、磺醯脲（非限制性實例包括nhc(=s)nh烷基）。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正_丁烯基、3_ 甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 π烷基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀或其組合，且包含約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基係含有約1 至約12個碳原子在此鏈中。更佳烷基係含有約1至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基，，係意謂具有約1至約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。烷基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、胺基、-ΝΗ(院基）、-Ν(烧基)2、-ΝΗ(環烷基）、-Ν(環烷基)2、 -ΝΗ(芳基）、-Ν(芳基）2、-ΝΗ(雜芳基）、-Ν(雜芳基)2、-ΝΗ(雜環基）、Ν(雜環基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基（非限制性實例包括酯）、烷氧羰基、羥烷基、羰基（非限制性實例包括酮）、-C(=0)雜環基、甲醯基、羧醯胺基（意即醯胺基、 -C(=0)NH2、-C(:0)N(烷基)2、-C(=0)NH(烷基）、-C(=0)N(環烷基）2、-C(=0)NH(環烷基））、-NHC(=0)烷基、脒基、醯胼基、異羥肟酸酯、-NHC(=0)H、-NHC(=0)烷基、脲（例如-NH(C=0)NH2 、-NH(C=0)NH(烷基）、-NH(C=0)NH(烷基）2、-NH(C=0)NH(雜芳 133314 -26· 200918063 基）、-NH(C=0)NH(雜環基））、胍基、-NHC(=NCN)NH2、 -NHC(=NCN)N(烷基）2、胺甲醯基（意即-C02NH2)、-NHC(=0)0 烷基、-C02N(烷基）2、-NHC(=0)NH-S(0)2 烷基、-NHC(=0)N(烷基）-s(o)2 烷基、-nh-s(o)2 烷基、-NH-S(0)2 雜芳基、-N(烷基)-s(o)2 烷基、-NH-S(0)2芳基、-N(烷基）-S(〇)2芳基、-NH-S(0)2NH2、 -NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基）2、硫基、烷硫基 '烷基硫代羧基、-S(O)烷基、-s(0)2烷基、-s(o)2芳基、-〇S(〇)2烷基、 -OS(0)2芳基、磺醯脲（非限制性實例包括-NHC(=S)NH烷基）及 OSi(烷基）3。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、正-戊基、庚基、壬基、癸基、氟基甲基、三氟曱基及環丙基曱基。 ”炫基雜芳基”係意謂烷基_雜芳基-，其中烷基係如前文所述，且對母體部份基團之鍵結係經過雜芳基。 •'烧胺基"係意謂_NH2或-NH3 +基團，其中在氮上之一或多個氫原子係被如上文定義之烷基置換。對母體之鍵結係經過氮。 ”烧基芳基’'係意謂烷基-芳基-，其中烷基與芳基均如本文中所述。較佳说基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限制性實例，包括鄰-曱苯基、對-曱苯基及二曱苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳基。炫•硫基係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如本文中所述。適當烧硫基之非限制性實例’包括甲硫基、乙硫基、異-丙硫基及庚硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ’’炫基硫代致基，，係意謂烷基-s-c(=0)0-基團。較佳基團為 133314 -27- 200918063 對母體部份基團之鍵結係經過缓其中烷基為低碳烷基者。基0 、烷基石黃酿基，，係意謂縣_s(〇)2_基團。較佳基團為其中 …广為低禮基者。對母體部份基團之鍵結係經過項釀基。烷基亞績酿基”係意謂烧基-s(〇)-基團。較佳基團為其中说基為低钱基者。對母體部份基團之鍵結絲過亞續酿基。 Ο. ”炔基’，係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其二為直鍵或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中二較佳炔基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂—或多個低碳院基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性块基鏈。，,低碳炔基係思明約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2 丁炔基、3-甲基丁炔基、正_戊炔基及癸炔基。炔基可被一 ( 或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環烷基、環烯基、氰基、雜芳基、雜環基、_NH(烧基）、_n(烧基)2、_nh(環燒基）、-N(環烷基L、-NH(芳基）、_N(芳基)2 ' -NH(雜芳基）、-N(雜芳基)2、-NH(雜環基）' N(雜環基h、烷氧羰基、羥烷基、羰基（非限制性實例包括酮）、_C(=〇)雜環基、羧醯胺基（意即醯胺基、-C(=0)NH2)、-C(=0)N(烷基）2、-C(=〇)NH(烧基）、 -C(=〇)N(環烧基）2、-C(=0)NH(環烷基）、烧基 c(=〇)NH-、-NHC(=0) 垸基、脲（例如-NH(C=0)NH2)、-NH(C=0)NH(烷基）、 133314 -28· 200918063 -NH(C=0)NH(烷基）2、-NH(C=0)NH(雜芳基）、-NH(C=0)NH(雜環基）、-S(0)2烷基及-s(o)2芳基。 ”烷氧基"係意謂烷基-Ο-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、庚氧基及甲基羥基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”烷氧羰基”係意謂烷基-o-c(=o)-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 f 之鍵結係經過羰基。 ”胺基烷基”係意謂胺-烷基-，其中烷基係如前文定義。較佳胺基烷基係含有低碳烷基。適當胺基烷基之非限制性實例包括胺基曱基與2-二曱胺基-2-乙基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”脒基"係意謂-C(=NR)NHR基團。R基團係被定義為H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、胺基、酯、-NHS02 , 烷基、-NHS02芳基、-NHC(=0)NH烷基及-NH烷基。對母體部 I, 份基團之鍵結係經過碳。 ”芳烷基”或”芳基烷基”係意謂芳基-烷基-，其中芳基與烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含連接至芳基之低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括芊基、2-苯乙基及莕基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”芳烯基”係意謂芳基-烯基-，其中芳基與烯基均如前文所述。較佳芳烯基係含有低碳烯基。適當芳烯基之非限制性實例包括2-苯乙烯基與2-萘基乙烯基。對母體部份基團之 133314 -29- 200918063 鍵結係經過烯基。 ”芳烧硫基”係意謂芳炫基_s_基團，其中芳燒基係所述。適當芳炫硫基之非限制性實例為爷碗基。對母份基團之鍵結係經過硫。 ”細基"係意繼基基團，其中芳炫基係如上述。對母體部份基團之鍵結係經過氧基團。 ”芳烧氧基幾基係意㈣烧基办c(=〇)·基團。適當芳烷氧基幾基之非限制性實例衫氧《。對母體部份基團2 鍵結係經過羰基。 /芳《"係意謂芳基懒)_基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過幾基。適當基團之非限制性實例’包括苯甲酿基及u2_茶甲酿基。 ”芳基’’（有時縮寫為m意謂芳族單環狀或多環狀環系、、t，包含約6至約14個碳原+，較佳為約6至約K)個碳原子、。方基可視情況被—或多個I系統取代基'，取代，其可為相 :或不同’且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與萘基。 ’’芳氧基，，係意謂芳基_α基團，其中芳基係如前文所述。 =方氧基之非限制性實例包括苯氧基與蕃氧基。對母體 4知基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳基石黃酿基”係意謂芳基佩)-基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 '"土亞4、醯基係意謂芳基基團。對母體部份基團之鍵結係經過亞磺醯基。 133314 -30- 200918063 /

”芳基硫基”係意謂芳基各基團，其中芳基係如述。適當芳基硫基之非限難實例包括苯硫基衫基對母體部份基團之鍵結係經過硫。 T 土，,L暴。 ”幾基烧基，’係意me㈣◦_基團。對母體部份基團之鍵結係經過羧基。圏之胺基甲㈣類«取代基健個別具有氧與氮鄰近酿胺之基團胺基甲酸自旨㈣取代基包括下、 h3c J

ch3 υ. ο \\夕

H3C

π Ο η ν "環烧基"係意謂非芳族單-或多環狀環系統，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至係人古約個反原子。較佳環烷基環二/ i約7個環原子。環烷基可視情況被-或多個，，哀糸統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烷基之非限制w杏非限制性貫例，包括環丙基、環戊基、 ::基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例， •十虱萘基 '正福基、金鋼烷基等。 ”環稀基"係意謂非芳族單或多環狀環系統’包含約3至約川個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子，個碳-碳雙鍵。較佳環，说其声人士 ^ 梳其叮、衣烯基絃含有約5至約7個環原子。環可視情況被—或多個，，環系統取代基”取代，其可為相 133314 200918063 同或不同，且均如上性實例，包括彻：狀環稀基之非限制衣戍婦基、環己烯基、環狀環烯基之非胪制w者屄烯基4。適當多卜限制性實例為正搐烯基。外係意t胃部份基團，邀衣彿基―巧另二酮等。 &如%、丁卸二酮、環戊稀，、環戊缔氯鹵素”（或鹵基）传咅袖岛一及溴。糸心明軋、氣、涘或碘。較佳為氟 f ”鹵烷基"係意謂如上文定義 ,.^ y 疋義之烷基，其中在烷基上之— :夕固虱原子係被上文所定義之齒基置換。非限制性包括三氣甲基、如三氣乙基、2_氣基丙基等。 ’’雜芳基’’係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 至、’勺14個％原子’較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多们衣原子為石反以外之兀素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5至約6個環原子。，，雜芳基”可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，纟可為相同或不同，且 :如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係思谓至少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之队氧化物、s_ 氧化物或S，S-二氧化物。適當雜芳基之非限制性實例，包括比疋基、P比P井基、吱喃基、峰吩基、嘴σ定基、異号唾基、異嘍唑基、呤唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2,4-嘍二唑基、嗒畊基、喹喏啉基、呔 ρ井基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b>塞唑基、苯并呋。占基、吲哚基、氮啕哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉 133314 -32- 200918063 基、咪唑基、嘍吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基 1，2,4-二畊基、苯并嘧唑基等。 4峻啉基、嘍吩并嘧啶基、 ‘異喹啉基、苯并氮：哚基、 f

”雜環烯基|，係意謂非芳族單 a ^ 約3至約1〇個環原子，、3夕壤狀環系統，包含此環争統中之：，广至約1〇個環原子，其中在 /先中之一或多個原子係為碳以外之元素，…、乳或硫原子’單獨或併用，且 ^ 〇鼠碳-氮雙鍵。沒有相鄰氧及…二至/在—個碳-碳雙鍵或較佳雜環稀基環含有約5至:二=在Γ環系统中。名辎义4 — 個原子。在雜環烯基字根名稱刖之字首氮、氧或硫，係意謂至少—㈣子個別存在作為環原子。雜产嫌其 <固鼠、氧或硫原 .^ 于雜娘烯基可視情況被—$ $個产系統取代基取代，n, έ „ 次夕個％ / 統取代基”係如上文定義。雜衣、土之氮或硫原子可視情況被氧化1 : 物、S-氧仆物弋ς ς y /、應之N-氧化例^或化物。適當雜環烯基之非限制性實 A广2，，，4四^“基、以二氫峨咬基"，‘、" 土、U3,6-四氫吡啶基、m，5,6_四氫嘧 I二氣㈣基七心«、24❹基t㈣基' 二氫号。坐基、mA、一、 —氧咪。坐基、喃基、二氣吱喃基、氟基二㈣二基氧二二氣啊烯基、^ 自基7-氧雙環并[叫庚盆中η 本基'二鼠硫代心南基等。雜環稀基亦包括 :中=〇係置換相同碳原子上之兩個可取用核稀基包括具㈣基在環中之 γ-卜、為四氫她：種雜爾環之實例 133314 -33- 200918063

雜；衣基係意謂非芳族餘和單環狀或多環狀環系統，包 3、勺3至、’勺10個％原+，較佳為約5至約⑴個環原子，其中 ^此環系統中之—或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 f

Hi早獨或併用。沒有相鄰氧及’或硫原子存在於此環系統中。較佳雜環基係含有約5至約6個環原以名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮 &原子個別存在料環原子。雜環基環中之任何.可以 ^ ^ ,.] -N(BOC) ^ -N(CBz) . _N(Tos) ^ # ^ ; # ^ 二被視為本發明之-部份。雜環基可視情況被—或多個: %系統取代基"取代，1可為

雜广里〆，、了為相同或不同，且均如本文定義Q 物 ''之^或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化广化物或S，S•二氧化物。適當單環狀雜環基環… =生實例，包括六—四氯咐略基、峨：林基、硫代嗎福琳基、，塞。坐口定基、M “ 喃基、四氫硫苯基、内酿胺、内土園土、四氫吱 ~〇係置換相同碳原子上之兩個 "中包括具有幾基在環中之们。此種雜風之核(思即雜環基綠〜此種雜環基環之實例為四氣吨 133314 -34 - 200918063

雜芳煶基係意謂雜芳基、烷基-，其中雜芳基與烷基均如刖文所述。較佳雜芳烧基係含有低碳烧基。適當芳烧基之非限制性貫例’包括峨咬基甲基、2-(吱喃-3-基）乙基及峻啉-(3-基）甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。雜芳烯基係意謂雜芳基-稀基-，其中雜芳基與烯基均 )文所述較佳雜芳烯基係含有低碳烯基。適當雜芳烯基之非限制性實例，包括2-(吡啶-3-基）乙烯基與2-(喹啉_3_基）乙烯基。對母體部份基團之鍵結係經過烯基。羥烷基’’係意謂H〇_烷基_，其中烷基係如前文定義。較佳羥烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括經甲基與2-羥乙基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 "異羥肟酸酯’'係意謂烷基-C(=0)NH-0-基團。對母體部份基團之鍵結係經過氧基團。環系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基’其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同’各獨立選自包括Η、烷基、烯基、炔基、燒氧基、芳基、芳醯基、芳氧基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、胺基、_ΝΗ(烷基）、-Ν(炫基）2、 -ΝΗ(環烷基）、-Ν(環烷基）2、-ΝΗ(芳基）、-Ν(芳基）2、-ΝΗ(雜 133314 -35^ 200918063

芳基）、-N(雜芳基)2、-NH(雜環基）、N(雜環基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基（非限制性實例包括酯）、氰基、烷氧羰基、羥烷基、羰基（非限制性實例包括酮）、-c(=〇)雜環基、曱醯基（非限制性實例包括醛）、羧醯胺基（意即醯胺基、 -C(=0)NH2)、-C(=0)N(烷基）2、-C(=0)NH(烷基）、-C(=0)N(環烷基）2、-C(=0)NH(環烷基）、烷基C(=0)NH-、-甲脉基、醯肼基、異羥肋酸酯、-NHC(=0)H 、-NHC(=0)烷基、脲（例如 -NH(C=0)NH2)、-NH(C=0)NH(烷基）、-NH(C=0)NH(烷基）2、 -NH(C=0)NH(雜芳基）、-NH(O0)NH(雜環基）、胍基、 -NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基）2、胺曱醯基（意即 -C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2 烷基、-NHC(=0)N(烷基）2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2 雜芳基、-N(烷基）-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、-N(烷基）-S(0)2 芳基、-nh-s(o)2nh2、-nh-s(o)2nh烷基、-nh-s(o)2n(烷基）2、硫基、烷基硫代羧基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-OS(0)2烷基、 -0S(0)2芳基、磺醯脲（非限制性實例包括-NHC(=S)NH烷基）及 OSi(烷基）3。 "螺烷基”係意謂次烷基，其中烷基之兩個碳原子係連接至母分子基團之一個礙原子，於是形成三至·]--個原子之碳環狀或雜環狀環。代表性結構包括以下實例，譬如：

*? Η ?——Ν 與本發明之螺烷基可視情況被一或多個環系統取代基取 133314 -36- 200918063 代，其中”環系統取代基”係如本文定義。 f 入"環系統取代基”亦意謂3至7個環原子之環狀環，其中可含有1或2個雜原子，經連接至芳基、雜芳基或雜環基環，，方式是同時取代該芳基、雜芳基、雜環基環上之兩個環

”視情況經取代’’-詞係意謂以所指定基團、原子團或部份基團，在可採用之—或多個位置上之選用取代。 κ. 關於化合物中部份基團（非限制性實例包括取代基'基團或％ )之數目，除非另有定義，否則措辭或多個，，與”至少一個"係意謂可以有如化學上所允許者—樣多之部份基團’且此種部份基團最大數目之測定，係良好地在熟諳此藝者之知識範圍内。較佳為有一至三個取代基，或更佳為一至兩個取代基，其中至少一個在對位上。 ‘ 於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之特定成份之組合產生之任何產物。作為鍵結之直線一—通常表示可能異構物之混合物或任一種制性實例包括含有（R)_與⑸-立體化學。例如，係意謂含有ΓΥ〇Η斑ΓΥ0Η喊 ίί 虛線（—）表示一個選用鍵結 fi 133314 -37- 200918063 被晝入環系統中之線條，例如：

表不所指示之線條（鍵結）可連接至任何可取代班非限制性實例包括碳、氮及硫環原子。原子正如此項技藝中所習知’自特定原子畫出之鍵結，龙沒有部份基團被描繪在鍵結之末端，係表示經過該=中合至此原子之曱基，除非另有述及。例如： ^ ’結結

亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例、結構式及任何表格中，任何具有未滿足價鍵之雜原子，係被假定為具有一或多個氫原子，以滿足該價鍵。 r、 Λ:

本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。當於本文中採用時，"前體藥物，，一詞係表示—種藥物先質之化合物’其在投予病患時係藉由代謝或化學過程進仃化學轉化，而產生式1化合物或其鹽及/或溶劑合物。月il體藥物之討論係提供於T. Higuchi與v· Stdla，歲邀藥勿作 4部薪燁# j截（1987)，A CS·論集系列之第14卷，及在痹场认#户之立场^逆截齋，（1987) Edward B R〇che編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。代謝共軛物” ’譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可 133314 -38- 200918063 逆轉化成式1化合物，均意欲被涵蓋在本申請案中。有效i或/口療上有夕文直，，係意欲描述本發明化合物或組合物有效拮抗CXCR3 代X里，且因此在適當病患中產生所要之治療效果。哺動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 "病患”包括人類與動物兩者。

洛劑合物’’係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合作用。此物理缔合作用係涉及不同程度之離子性 =共價鍵結，，包括氯鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔例士胃或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格、夺冷M “勿係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物兩者。適當溶劑合物之非限制，w _么丨—1 ^ , λ例包括乙醇化物、甲醇化物丄/口物Α溶劑合物’其中溶劑分子為Η2〇。-般而 d匕σ形式係相當於未溶劑化合形式，且係意欲涵盖在本發明之範圍内。 t式1化“勿形成鹽亦在本發明之範圍内。於本文中指稱之式【化合物’應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。當於本，中採用時’，，鹽，，-詞係表示以無機及/或有機酸類成，1眭風，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。 :外’式1化合物含有鹼性部份基團譬如但不限於吡啶或咪〇坐’與酸性部份其辟離子（"内鹽.,），且/言如但不限於㈣時’可形成兩性 ^ 糸被包含在如本文中使用之，'鹽，，一詞内。藥學上可接受(非限制性實例包括無毒性、生理學上可接幻之鹽係為較佳’惟其他鹽亦可使用。式i化合物之鹽可 133314 -39- 200918063 例如經由使式1化合物與一數量之酸或驗，譬如一當量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應而形成，接著為冷凍乾燥。一般被認為用於由鹼性（或酸性）醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸（與鹼）類係經討論，例如由S. Berge等人，##存學游办（1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould,涿縻 | # 學謗办（1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，夢 # /6#實#(1996),大學出版社，阶％丫〇±;在#犮#(食品藥物管理局，Washington, D.C·，在其網站上）及 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編著），夢##手#··沒#、選#及房遗，（2002)國際純化學與應用化學聯合會，第330-331頁中。此等揭示内容係併於本文供參。舉例之酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（譬如本文中所提及者）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯石黃酸鹽（toluenesulfonate)(亦稱為曱苯石黃酸鹽 (tosylate))、十一烧酸鹽等。 133314 -40- 200918063 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，鋁鹽、鋅鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽，該有機鹼譬如芊星（benzathine)、二乙胺、二環己基胺、海巴胺（與__雙（脫氫松香基）乙二胺形成卜 N-甲基-D-葡萄糖胺、N_甲基_D_葡萄糖醯胺、第三-丁基胺類、㈣、苯基環己胺、膽驗、丁三醇胺，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。驗性含氣基團可以作用 f 劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（非限制性實例包括曱基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（非限制性實例包括二甲基、二乙基、二丁基及二戊基之硫酸鹽）、長鏈鹵化物（非限制性實例包括癸基、月桂基、肉丑蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（非限制性實例包括芊基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接叉鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被視〔為相當於其相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙醯基、正-丙基、第三_丁基或正_丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如笨氧土甲基）方基（例如本基，視情況被例如函素、c] 4烧美或^^4院氧基或胺基取代）；⑵磺酸酯類，譬如烷基-或芳览基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；⑶胺基酸酯類（例如L_異纈草 133314 -41 200918063 胺酿基或L-異白胺酿基）；⑷膦酸醋類，及⑶單_、二-或三碗酸醋類。錢_可進—步被例如c"。醇或其反應性衍生物醋化，或被2,3-:(C6.24)醯基甘油酿化。式I化口物及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物可以其互變異構形式存在（例如為醯胺❹絲㈣）。所有此種互變異構形式係意欲涵蓋在本文中，作為本發明之-部份。 f 本發明化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥力乂及該別體藥物之鹽、溶劑合物及酿類）之所有立體異構物（例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同 :代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式(其至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構形式’係意欲涵蓋在本發明之範圍内。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含里他里構物’或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或並他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具“ 由 /i/MC 1974 建議所定 ς + D At “ $麟疋義之S或R組態。，，鹽溶劑合物、 ”财體藥物”等術語之使用’係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、醋及前體藥物。亦應注意的是，在整個本專利說明書與隨其所附之項中，具有未滿足價鍵之任何化學式、化合物、部份^園或化學插圖係被假定為具有氫原子，以滿足該價鍵，：

上下文係指示一個鍵結。 $ P 於-項具體實施例中，本發明係揭示利用至少—種式1 133314 -42- 200918063 化合物或其藥學上可接受之衍生物，治療如上述之CXCR3 化學細胞活素受體所調介之疾病，其中各種定義係示於上文。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，G表示二氫味嗤、味峻、二氫4。坐、p号唾、二氫号二 α坐、u号二α坐、三σ坐或四π坐環。 /

本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，環G係選自包括：

其中二:為單鍵或雙鍵。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R3係選自包括Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、-N(R3G)2、 -OR30及-CF3。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 133314 -43- 200918063 中 ’ R3係選自包括 Η、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、 -F、-Cl、OCH3、OCF3 及 CF3。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 -OR30、-N=CH-烷基、-NR30C(=O)烷基及-NR30C(=O)N(R30)2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 -OR3〇、-N=CH-烷基及-NR3GC(=0)烷基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式i 中 ’ R6 係選自包括 Η、-NH2、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3 )2、 -CH3、-CN 及-F。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R8係選自包括Η、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、 -(CH2)qOH、-(CH2)q〇R”、_(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3i、 -(CH2)qC(=0)NHR31、_(CH2)qs〇2R31、-(CH2)qNS02R31、 -(CH2 )q S02 NHR31 及-c(=0)_ 芳基-鹵素。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中’ R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷

基、環烷基、-C(=〇)N(H)R3〇、-C(=0)OR3〇、-C(=0)炫基、-(CH2)qOH 、-(CH2)q〇R3]、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、 -N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R3〇)、-〇R3Q、-S〇2(R3i)及 -S02N(H)R30 〇本發明之另—項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中’ R部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、 133314 -44- 200918063 環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、 -CH2CH2OCH3 ' -c(=o)och3、-C(=0)0CH2CH3、-CH2NH2、 -CH2CH2NH2 ' -CH2CH2NHS02CH3 ' -CH2CH2S02CH3 ' -C(=0)NH2 、-<：(=0办〇1)012012011、-012风印(：(=0)0尸3、-(：(=0)]^〇1)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、 -N(H)-環丙基-(^3、-风?1)01((：?13)2、-风11)(：%0^(：^13、-风1^(：112-c(=o)och3、-n(h)ch2c(=o)och2ch3、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、-n(h)ch2ch2oh、-n(h)ch2ch2nh2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3 、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2 CH3、-N(H)CH2-C(=0)NH2 ' -OCH3 ' -N(CH2CH3)S(=0)2-^L^-^^ ' -N(H)S(=0)2-烧基、=s及=0。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、 -CF3、-CH3、-CH2CH3、-ch(ch3)2、環丙基、-c(=o)och3、 -C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、 -N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環丙基 -ch3、-n(h)ch2c(=o)och3、-n(h)ch2c(=o)och2ch3、-n(h)ch2-c(=o)nhch3、-n(h)ch2c(=o)nh-環丙基、-n(h)ch2ch2oh、 -N(CH2 ch3 )s(=o)2 -苯基-烷基及-n(h)s(=o)2 -烷基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R1 G係選自包括Η、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R1G 係選自包括-CH3、-CH2CH3 及-CH2CH2CH3,且 m為 0-2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 333314 -45- 200918063 中，R11係選自包括η、烧基、經垸基及罗炭基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中 ’ R11 為 Η 或-CH3。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R12係選自包括Η、CN、_C(=〇师30)2及烷基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中，R12係選自包括Η、-CH3、CN及-CH2CH3。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中環0之環原子係獨立為c、N、0及S，且被〇-4個R2 0 部份基團取代。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式丄中ί衣D之ί衣原子係獨立為c或N，且被⑽個r2〇部份基團取代。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中’環D為5至6員芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，且被0-4個R2〇部份基團取代。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中R礼基團可為相同或不同，各獨立選自包括η ^燒基、烧基芳基、块基、絲基、㈣基、燒基 : 基亞磺醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基^芳= 氧基、方基、芳氧基、氰基、環烧基、環稀基'鹵素、Z 烷基、雜烷基、雜芳基 '雜環基、羥烷基、三氟甲基、氟甲氧基、-(CH2)qOR3i、_(叫謹31、仰2、c(=〇)卿厂 -(CH2)qS〇2R3I、_(CH2)qNS〇2R3I、（cH2)qS〇_R3i、块美 133314 -46- 200918063 C(R31)2〇R31 ' -C(=〇)R3〇 λ _C(=〇)N(r3 0)2 , _C(=〇)〇R3〇 λ -N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)R31 ► 30 、-NHC(=0)N(R3 0 )2 ' -N(R3 0 )C(=0)OR31 、 N(R^ «)C(=NCN)N(R3 o )2 . _N(r3 〇 )C(=〇)N(Rs o >2 . -N(R30)SO2(R31)、 -N(R3 0 )S02 N(R30)2、_〇r3 〇、_〇C(=〇)n(r3 〇)2、_SR3 o、_s〇2N(R3 o)2、 -S〇2 (R3 1)、-0S02 (R31)及 _〇Si(R3 0 )3。

本發明之另—項具體實施例係指該方法，其中，在式1 中’ R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、月女基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、（CH2)qOR31、 -(CH2)qNHR、-(CH2)qc(=〇)NHR3i、_(CH2、s〇2R3i、_(αΐ2、_ NS02 R、-(CH2 )q s〇2 NHR3 1、_块基 C(R3 l )2 〇R3 l、_c(=〇)R3。、 -C(-0)0R ' -N(R3〇)2 , -N(R30)C(=〇)R3 1 λ -NHC(=O)N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)OR31 , -N(R3〇)C(=NCN)N(R3〇)2. -N(R30)C(=O)N(R30)2 、-OR3。、-OC(=〇)N(R3〇)2&_〇s〇2(r31)。本毛明之另項具體實施例係指該方法，其中，在式i 中兩個R σ|Μ刀基團係連結在_起，以形成五或六貝芳基、環烧基、雜環職、雜環基或㈣基環，纟巾該五或六員芳基、環烧基、雜環稀基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D ’且此稠合環係視情況被〇至4個r21部份基團取代。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式i 中，R2°部份基團可為相同或不^各獨立選自包括Η、 -CN、-CH3、-CH2CH3、_CH(CH3)2、環丙基、偶、（Η2〇Η -ch2-s(.〇)2ch3 ^ -C(=〇)H . -co2h. -co2ch3 ^ -NH2 . -N(H)CH3 ^ -剛㈣2CH3、-〇CF3、0H、F、C1、Br、Q=NC)H)NH2 -OCH2CH2S(〇2)CH3、-C(=〇)NH2， 133314 •47- 3 200918063

本發明之另一項且娜& ° .ρ2, '、體具施例係指該方法，其中，在式1 中，R21部份基團可為4 目问或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烷基芳基、块基、烷氧基、烷胺基、氰基、環烷基、曱醯基、鹵素、占 ’、齒垸基、羥烷基、硝基及三氟甲氧基。

本U之另-項具體實施例係指該方法，其中，在式i中，係選自包括-(CHR 3)r_、_(cr13r13\_、、-chr13c(=〇)_ 及-(CHR13\CX=0)。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式丨中， Y 係選自包括：-(CHR13》_、_(cr13r13)「、_c(=〇)及 -CHR13C(=0)- 〇本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1中， Υ係選自包括：_CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、 -CH(CH20H)-、-CH(CH2OCH2-苯基）_、-C(=0)-、-C(=0)CH2-及 -CH(C=0)〇-烧基-。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1中， m 為 0-2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1中， η 為 0-2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1中， q為1或2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式1中， 133314 -48- 200918063 r為1或2。本發明之另-項具體實施例係指該方法，其中，在式^ 環G係選自包括：

為單鍵或雙鍵； R3係選自包括Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、_n(r3〇)2、 -OR30及-CF3 ; R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 -OR30、-N=CH-烷基、-NR30C(=O)烷基及-NR30C(=O)N(R30)2 ; R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3 ϋ、-C(=0)0R3 0、-C(=0)烷基、-(CH2 )q ΟΗ、 -(CH2 )q OR3 1、-(CH2 )q NH2、-(CH2 )q NHR3 1、-N(H)R3 0、-N(H)S(〇2 )R3 1 、-N(H)C(=0)NH(R30)、_〇r3〇、_S〇2(r3 1)及 _s〇2N(H)R30 ; R1G係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基； 133314 -49- 200918063

Rn係選自包括：H、烷基、羥烷基及羰基； R12係選自包括Η、CN、_c(=〇)n(r30)2及烷基；壞D為5至6員芳基、雜芳基、雜環烤基或雜環基環，且被0-4個R2〇部份基團取代； R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烧基、胺基、_ 素 ' CN、CH3、CF3、〇CF3、-(CH2)q〇R3i、 _(CH2)qNHR31、仰2)q (:㈣NHR31、_(GH2)qSQ2R”、_(Ch2V NS02 R3 1、-(CH2 )q s〇2 NHR3 l、_炔基 c(r3 l )2 〇r3 !、c(=〇)r3 〇、 -C(=0)OR30 . -N(R3〇)2 λ _N(R3〇)C(=〇)R3i . -NHC(=〇)N(R3〇)2 , -N(R3 0 )C(=0)0R3 1 . _N(r3 0 )C(=NCN)N(R3 0 )2 . _N(r3 0 )C(=〇)N(r3 〇 )2 . / η

OR30 ' -OC(=O)N(R30)2 N 、 CH3 及-〇s〇2(R31);或者，兩個 R2〇部份基團係連結在—起，以形成五或六M芳基、環烧基、

雜環烯基、雜環基或雜芳基環，纟中該五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被〇至4個R2 1部份基團取代； R21部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、稀基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、氰基、環烷基、曱醯基' ii素、_烷基、羥烷基、硝基及三氟甲氧基； Y係選自包括-CH2-、-ch2ch2-、、_eH2ai2()_、 -ch(ch2oh)-、-ch(ch2och2-苯基）-、-c(=0)_、_C(=0)CH2-及 -CH(C=0)0-烷基-; 133314 -50- 200918063 m 為 0-2 ; π 為 0-2 ， q為1或2 ;且 r為1或2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中式1化合物係以結構式2-11表示：

式2

133314 -51 ^ 200918063

式6

式7

P

式8

式9 133314 -52- 200918063

R8部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)q0R31、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31、_(CH2)qc(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)q-NS02R31、-(CH2)qs〇2NHR31 及-c(=0)-芳基-鹵素；

R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3〇、-C(=0)0R3Q、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、 -(CH2)q〇R31 χ -(CH2)qNH2 ' -(CH2)qNHR31 ' -N(H)R30 ' -n(h)s(o2)r31、-n(h)c(=o)nh(r30)、-OR30、_S02(R31)及 -S02N(H)R30 ； L為C或N ; 在式4中之-------為單鍵或雙鍵；在式9中之X為N、〇或S ; p為0至4 ;且 m，n，q，Ri 〇，RH，R丨2，R2 〇及Y均如請求項i中之定義。 133314 -53- 200918063 本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R3係選自包括H、烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、_N(R3〇)2、 -OR3Q 及-CF3。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 -OR30、_N=CH-烷基、-NR3()C(=O)烷基及_NR30C(：=O)N(R3())2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R9部份基團為相同或不同，各獨立選自包括Η、_〇H、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-C(CH3 )2 OH、 -CH2CH2OCH3 ' -C(=0)0CH3 ' -C(=0)0CH2 CH3 ' -CH2NH2 ' -CH2 CH2 NH2、-CH2 CH2 NHS〇2 CH3、-CH2 CH2 S〇2 CH3、-C(=0)NH2、 -c(=o)n(h)ch2ch2oh、-ch2n(h)c(=o)cf3、-c(=o)n(h)-環丙基、 -C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、 -N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、 -n(h)ch2c(=o)och3、-n(h)ch2c(=o)och2ch3、-n(h)ch2c(=o)nh-環丙基、-n(h)ch2ch2oh、-n(h)ch2ch2nh2、-n(h)ch2ch2- NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3 ' -N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(=0)2-苯基-烷基、 -N(H)S(=0)2-烷基、=S 及=0。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R1G係選自包括Η、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R11係選自包括：Η、烷基、羥烷基及羰基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 133314 -54- 200918063 中R係選自包括H、-CH3、CN或-CH2CH3。本^月之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中R °卩伤基團可為相同或不同’各獨立選自包括η、烷基、環烧基、胺基、南素、CN、CH3、CF3、0CF3 ' _(Ch2 )q OR3!、 -(CH2)qNHR3i . -(CH2)qC(=〇)NHR31 ^ -(CH2 )q S02 R31 ^ -(CH2)q-NS〇2R 、_(CH2)qS〇2NHR31、-炔基 C(R31)2〇R31、-C(=〇)R30、 C(-〇)〇R . -N(R3〇)2 λ -N(R30)C(=O)R31 ^ -NHC(=O)N(R30)2 '

-N(R3〇)C(=〇)〇R3 1 , -N(R3〇)C(=NCN)N(R3〇)2 . -N(R3 0)C(=〇)N(R30)2 -N(R30)SO2(R3i) , _〇r30 x .〇c(=〇)N(R3〇)2 λ ^ 、

'N II -N

N· 、CH3及-0S02(R3丨）；或者，兩個R: .20

邛伤基團係連結在—起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜％烯基、雜裱基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環院基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被0至4個R2〗部份基團取代；且 R °卩伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烧基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、氰基、環烷基、曱鯭基、由素、歯烷基、羥烷基、硝基及三氟甲氧基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在式2-11 中，R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、 CN CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環 1¾ 基、-CF3、-CH2OH、 -CH2-S(=0)2CH3、-C(=〇)H、_c〇2H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、 -N(H)S(=0)2CH3、-〇CF3、_0H、F、C1、Br、_c(=N〇H)NH2、 133314 -55- 200918063 -och2ch2s(o2)ch3 ' _c〇=l 〇)NH2

及 CH.q ，，或者’兩個R20部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環 A、其f甘由4 衣兀土雜％烯基、雜環基或雜芳基裱，其中該五或六昌芏宜严飞/、貝方基、％烷基、雜環烯基、雜環基

及雜芳基環係經稠合$ η > A OT

稠〇至％〇，且此稠合環係視情況被〇至4 個R2 1部份基團取代； R21部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、烯基、烧基芳基、块基、烧氧基、院胺基、氮基、環烧基、甲醯基、-素、鹵烷基、羥烷基、硝基及三氟曱氧基。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在上文所示之式2-11中，L為碳。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在上文所示之式2-11中，l為氮。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，在上文所示之式 2-11 中，γ 係選自包括：_ch2 -、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2〇-、_CH(CH20H)_、-ch(ch2och2-苯基）-、-C(=0)-、 -C(=〇)CH2-及 _CH(C=0)0_烷基-。本發明之另一項具體實施例係指該方法’其中，在式2-11 中’ R3係選自包括η、统基、鹵烧基、羥院基、鹵素、-N(R3 0 )2、 -0R3Q 及-CF3 ; R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、_CN、-n(r30)2、 133314 -56- 200918063 -OR30、-N=CH^*、_NR3 0C(=O^*&_NR3()C(=O)N(R3())2; R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烧基、環烷基、-C(=0)N(H)R3〇、_C(=0)0R3()、-c(=0)烷基、-(CH2)qOH、 -(CH2 )q OR3 1、-(CH2 )q 贿2、_(Ch2 )q nhr3 1、-N(H)R3 G、-N(H)S(02 )R31 、-N(H)C(=0)NH(R3。）、_OR3〇、_s〇2(R3i)及-s〇2n(h)R30 ; R10係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基； R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷

基、環院基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、 -(CH2)qNHR31、_(CH2)qc(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)q-NS02R31、-(CH2)qS〇2NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R30、 -C(=0)OR30 > -N(R3〇)2 . -N(R30)C(=O)R31 ' -NHC(=O)N(R30)2 ^ -N(R30)C(=O)〇R3i ' -N(R30)SO2(R3 N(R3G)C(=NCN)N(R3 0)2、_N(R3 0)C(=〇)n(r30)2

j-N 、-OR30、-〇C(=O)N(R30)2、< 、

n、n

I CH3 及-0S02 (R31);或者’兩個 r2 o 部份基團係連結在—起，以形成五或六員芳基、環烧基、雜ί衣烯基、雜被基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環院基雜ί衣稀&、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被〇至4個R21部份基團取代； R 4伤基團可為相@或不同’各獨立選自包括Η、烷基、稀基⑦基芳基、炔基、烧氧基、烧胺基、氰基、環烧基、曱基。鹵素、鹵烷基、羥烷基、硝基及三氟甲氧基； Y 係、自包括仰广、CH2CH2、_ch(cH3)、Μ%。-、 133314 -57- 200918063 -CH(CH2 OH)-、-CH(CH2 OCH2 -苯基）-、-C(=0)-、-C(=0)CH2 -及 -CH(C=0)0-烷基-; m 為 0-2 ; π 為 0-2 ， q為1或2 ;且 r為1或2。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中，化合物係選自包括：

133314 -58- 200918063

133314 59- 200918063

133314 60- 200918063

一些化合物之人類IC5()值（以nM表示）（於結構下方，在括弧中）。本發明之另一項具體實施例係指該方法’其中’化合物係選自下表1中所示化合物（或其藥學上可接受之鹽、溶劑 133314 -61 - 200918063 合物或酷、犬、）之清單。在此表1中，化合物係伴隨著其ICS η 等級顯示。γ 扣5 〇值係經分級，”A"為IC5 〇值低於約25毫微莫耳/辰度（nM) ’ ”B"為IC50值在約25至約100 nM之範圍内，及"C，，為IC5〇值大於約ι〇〇 nM。例如，化合物編號1具有IC5〇值為 0.2 nM。表1

化合物編號 -------------J 結構 IC5〇 1 HV〇 ¥ 人 Ivj^N 八^ y〇^r H。、人 A 2 HO—y y°\ ^ VCI >Χλ^Τ A 3 N-N 〒人N人 >"〇草 F A 133314 •62- 200918063

133314 -63- 200918063

10 VN"n rra 〇 nh2 A 11 CH3 N-N Η,Ι^ίΤ^Ι^ι J^Y 0 NH, A 12 hyg 人 Τ^Ί €Ύ y iNyV 0 NHj A 13 N-N VNT^ jfYc， ^nyVn 0 NH, A 14 N—N ΗηΛ〜丫 Vny^ rrc, H,C』 0 NH2 A 15 N—N 丨 η,ν 人 i. M ^ _C! jxua A 133314 -64- 200918063 V,'

16 O O NHj A 17 Ν—Ν 屮乂 ίΛγΝΎ。人Ν入 >χνςτ 〇 h A 18 Ν—Ν HjC八 ν 义 Ο ΝΗ, A 19 H.C >〇丫 Cl 屮人Ν人·^ F Ϋτί fVc, Η， ^ γ y 0 NHj A 20 ν、彳Λγ 丫 Η^Ν人 >Χν〇τα 0 A 21 HV9 Ν ο νη2 A 133314 65- 200918063

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53 H.C 、人Ν八Ί >xvaa 0 A 54 H.C n、n""St 丫1 人 1 >χνσα 0 A 55 丫 ¥人N人1 y〇^r N，r N=N A 56 N—N ¥人又||^丫。 0 A 57 "V9 VNr^ rra y lNy^N 〇 A 58 n、a^ 丫丨 …yt)^r \/N N—N CH, A 133314 -71 - 200918063

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84 广0 〒人〜丫1 Vy^ fvcl 0 NHj c 85 HO—. Ν、ίΡγ 丫1 ―人N人^1 yoycr ch3 c 86 v" N、N^Y 丫丨 >xur c 87 V〇丫丨 ΗϊΝ^νΝ"：：ί^Ν/^| >xur c 88 y〇W h/n人 q >χνσα O c 89 H3C )r〇x N、A^丫。 HO 人 >χνσ° 0 c 90 Ν、ιΑ|^丫α Ν人Ν人1 〉ΧλΧΤα c 133314 -76- 200918063

91 N—N αΑΚγ η/ 人 Ό 0 c 92 KC 。Νγ4 ch3 c 93 H3Cs^y VNr^ frcl h3c) ^vV 0 NH2 A 95 V〇 Ύ丫 c丨 M 1 12 * * 1 ^ 1 1 I y c 96 H3C>J3、 Jm产1 A 97 HgC^iJ^ 4¾¾3 VNO frC] H3c’ 0 nh2 A 133314 -77- 200918063 ί k...

化合物編號結構 IC50 100 Ax' 0 nh2 A 101 Cl VNr^ ^rcl A 102 H2V〇 n、n^o 0 A 103 H3cJ、 Hn^Yn^cf3 9n〇 j^c, H3c) 0 nh7 A 133314 78- 200918063

106 A >xur A 107 ^VvcH3 yow A 108 〜H >ru〇c: A 133314 -79- 200918063

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f 本發明之另—項具體實施例係指該方法，其中醫率έ且人物包含至少-種式i化合物，或其藥學上可接受之鹽:溶: 合物或酿，且併用至少—種藥學上可接受之載劑。月本發明之另—項具體實施㈣指該方法，/中醫藥έ且人物，除了以化合物以外’進一步包含至少—種其他用於：療CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之作用齊卜藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑。〃當對需要此種投藥之病患投予組合療法時，在…之治療劑，《包含該治療劑之一或多種醫藥組合物，；以任何順序投予’例如相繼地、共同地起、同時等。各種活性物質在此種組合療法中之量，可為不同量（不同劑幻或相同量（相同劑量）。因此，為達非限制性說明之目的，式1化合物與另一種治療劑可以固定量（劑量）存在於單一劑量單位(例如膠囊、片劑等)中。含有固定量之兩種不同活性化合物之此種單一劑量單位之—種商業實例為 VYTORIN® (可得自 Merck Schering_pI〇ugh 醫藥，κ⑽ 133314 -98- 200918063 jerseyj 〇於又再另一項具體實施例中合物之方法，該組合物包含本=揭不製備醫藥組合物作A '、壬M：占於— 雜J衣知取代之哌畊化 “勿作為活性成伤。在本發明之醫性成份典型上係與適當載劑物質混合投予中二地針對所意欲之投藥形式作 A Μ係適當論是固體充填、半固體充填片㈣ t 末、口服凝勝、轉、可分散顆粒、糖浆 ^ 與習用醫藥實務一致。例：：液專’並 θ Α至片劑或膠囊服投，而言，可將活性藥物成份與任何口服無毒性藥學上二生載劑合併’譬如乳糖，粉、蔗糖、纖維素、硬月日酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣言形式)等。再者，當想要或需要時，適; 崩解劑及著色劑，亦可被接入混合物中^ ^月劑、认本餐明組合物。適當黏合劑包括资 :、明膠、天然糖類、玉米增甜劑、天然與合成膠質：如阿拉伯膠、海藻酸納、缓甲基纖維素、聚乙二醇及其中可指出供使用於此等劑型之潤滑劑為硼酸、、鈉、醋酸鈉、氣化鈉等。崩解劑包括澱粉 '甲基纖維素欠瓜爾膠等。增甜與矮味劑及防腐劑，在適當情況下亦可加入。-些上文指出之術語，意即崩解劑、稀釋口黏合劑等，係更詳細地於下文討論。月此外，本發明組合物可被調配在持續釋出形式中，以提仏任一種或多種組份或活性成份之速率受控釋出， " 133314 -99- 200918063 =用達最佳化’意即消炎活性等。供持續釋出之適當劑人匕括:合片劑’其含有不同崩解速率層’或受控釋出聚質’以活性成份浸潰，且被製成片劑形式或含有此 |次潰或包覆多孔性聚合體基質之膠囊。〜夜體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為力辦甜可.曰出水或水_丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 ?遮光劑’供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體心式相亦可包括供鼻内㈣之溶液。轉適=吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固例如气。载冶，譬如惰性壓縮氣體，關於製備栓劑，係首先油舻链上使低‘點蠟熔解，譬如脂肪酸甘 / -θ 3如可可豆脂之混合物，性成份均白&八， χ错由搜拌或類似混合使活入人宜大；刀政於其中。然後’將熔融態均勻混合物倒口且大小之模具_，使其冷卻及藉以固化。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使成液體形式製劑，盔論是別 _轉化形式包括溶液、懸;液二:或非經腸投藥。此種液體合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 =二：、氣溶_乳化液之形式，並可被包= 的之方式。皮^中’如此項技藝中所習用於此項目化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單在此種形式中，製劑係 Ϊ33314 • 100 - 200918063 被再分成含有適當量活性忐八〜田里办丨王砥仞之適當大小早位劑量，例女達成所要目的之有效量。本發明活性組合物在單位劑量製劑中之量可以一般方式义或凋正從約1.0毫克至約1〇〇〇毫克，較佳為約1 〇至約毫克，更佳為約L0至約500毫克，而典型上為約】至約250 毛克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之年Θ !·生別、體重及被治療症狀之嚴重性而改變。此種技 f.. \

術係為熟諳此藝者所習知。 ^叙而δ，含有活性成份之人類口服劑型可每天投予i 5'人杈藥之里與頻率係根據負責臨床師之判斷作調整。 ^ 口服投Γ之—般建議每日劑量服法在單—或分離劑量，可涵蓋從每天約i.0毫克至約1，〇〇〇毫克之範圍。些可使用之術語係描述於下文：膠囊-係指特殊容器或封閉物’製自甲基纖維素、聚乙稀醇或變性明膠式人咚次贏知，用以容納或含有包含活性成份之組 Q。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝明膠之摻人物顿真又月貝/、豬皮：，口物膠囊本身可含有少量染料、不透明化劑、曰塑劑及防腐劑。釋：劑^:曰壓縮或模製固體劑型，含有活性成份與適當稀實：释藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式造粒或藉由壓、X侍之混合物或粒化物而製成。、σ服凝膠係指被分散或溶解於親水性半活性成份。貝Υ乙供賦形用之粉末 -係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉 133314 -101 - 200918063 末摻合物’其可被懸浮於水或汁液中。稀釋劑-係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物質。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花楸醇；衍生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈐薯之澱粉；及纖維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋從約1〇至約90%之範圍，以全部組合物之重量計，較佳為約乃至約75%，更佳為約3〇至約6〇%重量比，又更佳為約12至約 60%。 ί ί 崩解劑-係指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解）並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括澱粉；，，冷水溶性，，變 f·生贏粕，譬如羧曱基澱粉鈉；天然與合成膠質，譬如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生物， 3如甲基纖維素與羧曱基纖維素鈉；微晶性纖維素與交聯微晶性纖維素，譬如交聯叛甲基纖維素納；海藻酸鹽，譬士:海藻酸與海藻酸鈉；黏土，譬如膨土；及起泡混合物。 I 崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組合物之重量計，更佳為約4至約1〇%重量比。黏合劑-係指會使粉末結合或"膠黏,,在一起，並藉由形成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作，，黏著劑,,之物質。黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。適當黏合劑包括糖類’譬如嚴糖；衍生自小麥、玉米、稻米及馬，薯之澱粉；天然膠質，譬如阿拉伯勝、明膠及西黃蓍Μ膠’海深何生物’譬如海藻酸、海藻酸納及藻酸敍妈；纖維素物貝，譬如甲基纖維素與缓甲基纖維素納，及經丙 133314 -102- 200918063 曱基纖維素乙烯基四氫吡咯酮；及無機物質，譬如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約2〇%之範圍’以組合物之重量計，更佳為約3至約1〇%重量比，又更佳為約3至約6%重量比。潤滑劑-係指被添加至劑型中以使得片劑、顆粒等能夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或孔模釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬脂酸錐、硬脂_或硬M鉀；硬脂酸；高溶,㈣類；及水溶性潤滑劑，譬如氣化鈉、笨甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及处白胺酸°潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步驟添加，因其必須存在於顆粒之矣^^ w 表面上’及在彼等與壓片機配件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約〇2至約娜之範圍，以組合物之重量計，#社良从Λ c τ ‘為約0·5至約2%，更佳為約〇·3至約1.5%重量比。滑劑—防止成塊且改良粒化物流動特性之物質，以致流動係為平滑且均勻。適當滑劑包括二氧切與滑石。滑劑在，，且口物中之里’其範圍可涵蓋從約⑽至約艰，以全部组合物之重量計，較佳為約0.5至約2%重量比。、著色劑-對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種賦形劑可包括食品級染料’及被吸附至適當吸附劑譬如黏土或氧化紹上之食品級染料。著色劑之量可從約〇ι至約5%改變，以組合物之重量計，較佳為約(U至約1%。生物利用率係指活性藥物成份或治療部份基團從所投予之劑型被吸收至系統循環中之速率與程度，當與標準物 133314 -103- 200918063 ^對…、组比杈k。製備片劑之習用方法係、為已知。此種方乾式方法言如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物之以目，或濕式方法或其他特殊程序。製造其他投例如膠囊、栓劑等之習用方法，亦為習知。，式熟諸此藝者將顯而易見 .,.^ t 易見的疋，對本發明揭示内容，對物 u法兩者’可實施許多修正、變型及改變。此種修正、殳型及改變係意欲在本發明之精神與範圍内。 4文所陳述，本發明亦包括該化合物之互變異構物、對莩異構物及其他立體里爐私^ _ 構物。因此，正如熟諳此藝者所明瞭，某此σ来彳卜人％ ^ + 1化合物可以互變異構形式存在。此種變型係思欲被涵蓋在本發明夕^ 牡不、月之範圍内。本發明之某些化合物可 :多重結晶形式或非晶質形式存在。本發明之所有物理形式均意欲被涵蓋在内。 —本發明化合物，其含有原子同位素之非天然比例(意即，, 經放射性標識之化合物’無論其用途為治療、診斷或作為研究試劑，係意欲被涵蓋在本發明内。本發明之另-項具體實施例係揭示上文所揭示之醫藥組合物在需要治療之病患中治紅卿化學細胞活素受體所调介疾病之用途，其包括斜兮、左电4 ，、已钴對該病患投予治療上有效量之至少-種根據式1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 σ 於另-項具體實施例中，此方法係針對將⑷有效量之至少-種根據式1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑人物或醋，共同或相繼地伴隨著⑻至少一種其他用於治： 133314 -104· 200918063 CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之作用劑、藥物、誠劑、抗體及/或抑制劑，且併用藥學上可接受之载劑，投= 病患。於另一項具體實施例中，至少一種式合物係結合至 CXCR3 受體。 ° 此方法可進一步包括投予：⑷治療上有效量之至少—種根據式1之化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，共同或相繼地伴隨著（b)至少一種藥劑’選自包括：改盖疾病之抗風濕藥物；非類固醇消炎藥物；c〇x_2選擇性抑制气: COX-1抑制劑；免疫壓抑劑（譬如環孢素與胺曱喋呤）·，類1固醇（包括皮質類固醇’譬如葡㈣員皮質激素）；PDEIV抑制劑、抗-TNF- α化合物、TNF_ α_轉化酶（TACE)抑·、MMp抑制劑、細胞活素抑制劑、類皮質糖，其他化劑，譬如CCR2、CCR5*C職，CB则性抑制劑、=; 制劑、生物回應改變劑；消炎劑及治療劑。

本^明之另一項具體實施例係指該方法，其中⑼至少— 種藥劑為化學細胞活素抑制劑。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中（b)至少— 種樂劑為化學細胞活素抑制劑，其係為CXCR2受體拮抗气或催動劑。 " 本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病係選自包括慢性阻塞肺病 )氣喘、纖維變性疾病、系統性紅斑狼瘡（SLE)及移植物-對-宿主疾病（GVHD)。 133314 -105- 200918063 本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病係'選自包括慢性阻塞肺病 (COPD)與氣喘。本發明之另一項具體實施例係指該方法，其中cxcR3K 學細胞活素受體所調介之疾病為系統性紅斑狼瘡（SLE)。本發明之另一項具體實施例係指該方法’其中該化學細胞活素受體所調介之疾病係選自包括慢性阻塞肺病 (刪)與氣喘，且此治療方法包括與式i化合物同時或相繼投予至少-種化合物’ €自包括：錄動劑、蠅蕈鹼受體拮抗劑、PDE4抑制劑及皮質類固醇。本發明之另一項具體實施例係指 … ^ T 5¾ UACR3 化學細胞活素受體所調介之疾病為系統性紅斑狼瘡㈣，且此治療方法包括與式丨化合物同時或相繼投予至少一種化合物，選自包括：免疫壓抑劑與皮質類固醇。夕

=-項具體實施例中’幻化合物可用以治療疾病， U已括.疼痛、急性發炎、慢性發炎、風濕性關節炎、 =癬：異位性皮炎、氣喘、C〇PD、成人呼吸道疾病、關 X性腸疾病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒素休克、㈣陰性敗血病、毒性休克徵候風'絕血再灌注損傷、腎再灌注損傷、絲球體性腎炎金生氏病、阿耳滋海默氏病、溫和認知力減弱、抑攀隹 ^移植物對宿主反應、同種移植排斥、急性呼吸困難二候族、延遲型過敏性反應、動脈粥瘤硬化、關節炎、多發性硬化、血管生成、月玍玖月貝疏鬆症、齒齦炎、 133314 -106- 200918063 呼吸道病毒、超殄病毒'肝炎病毒有關聯之病毒、腦膜炎、膽囊纖維變性/皮氏肉瘤廑在、炙努a 欠性、早產、咳嗽、搔癢病夕°。s機能障礙、牛皮癬關節$ 傷性腦部傷害、⑽腫瘤、組物：：甩療、腦炎、外 Η, ξΛ ^ M ^ j咪肺炎、過敏性、晶體肝炎、壞二急性騰腺炎、慢性姨腺炎、急性酒精中毒血管生成作=炎广^^

氣道高回應性、枝…㈣炎、舌炎、氣流阻塞、管炎、慢性枝枝氣管炎、閉塞性細枝氣 m ^ . 孔腫、血碳酸過多、高 ^ 乳過少、氧過多引致之發炎、址〆肺高血壓、鱼、查钵絲缺氧、肺纖維變性、細胞艾利希=性腹膜渗析有關聯之腹膜炎、粒性哮鳴、感肉狀瘤病、小氣道疾病、通氣灌注失調、移植物再、f ’風、’酉精性肝病、狼瘡、齒周膜炎、癌症、難：傷、早期移植排斥、氣道反應過敏性、過 ::::广皮膚炎、過敏性鼻炎、簇…、自身免疫耳病、自2 徵候襄、自身免疫肝炎、自身免疫神經板減w、、：廋"衰竭、自身免疫睪丸炎、自身免疫血小 ^症、性炎性髓鞘脫失多神經病、肝硬化、皮肌炎、 :病、藥物所引致之自身免疫性、子宮内膜組織異位形 :、纖維變性疾病、胃炎、G。•― :Gullam Barre疾病、橋本氏甲狀腺病、肝炎有關聯之免疫性、HIV-相關之自身免疫徵候簇與血液學病症、 2物、^性膀胱炎、幼年關節炎、W氏細胞組 …田胞症、扁平㈣、金屬引致之自身免疫性、心肌炎、 133314 -107- 200918063 肌炎、神經病、腎炎徵候簇、視神經ϋ、騰腺炎、感染後自身免疫性、原發性膽硬化、反應性關節&、關節黏連脊椎炎、賴透氏徵候鎮、再灌注損傷、輩膜炎、硬皮病、自身免疫疾病之續發性血液學表象、聚石夕氧植入物有關聯之自身免疫疾病、加卿氏徵候簇、系統性紅斑狼瘡' 脊髓炎、管狀組織間隙腎炎、葡萄膜炎及白斑病。、雖然本發明已搭配上文裎〇文柃出之特殊具體實施例加以描 / 述，但許多其替代方式、修正 « .^ 史”將為一般熟諳此項拮 :者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係咅欲落在本發明之精神與範圍内。〜洛在在本申請案中所提及之每—個及各文件專利公報、已被授與之專利 >考貞料（例如參考，《提供所有目的。+學期韻u係併於本文供 133314 108-

Claims

200918063 •、申請專利範圍·· 一種具有下式i令接受之趟、 ’、般結構之化合物或其藥學上可现、溶劑合物或酯於藥係在需I士 #、罙ji&上之用途，该樂劑體所〜療之病患中治療CXCR3化學細胞活素受肉狀：二之疾病’選自包括慢性阻塞肺病⑼PD”氣喘、 r 維鐵性=斑狼療（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖扁平=病、肺纖維變性、襄狀充髮、硬皮病、紅斑性 …盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、Behcet 、異位性皮炎及移植㈣-宿主疾病

式1 其中：

a 、表τ5員雜芳基或雜環烯基環，含有至少一個_C=N_ 知基團作為該雜芳|或雜環稀基環之一㉝份，該雜芳基或雜環烯基環視情況另外含有-或多個選自包括N、 Ν(~~~^·〇彳、η ^ 、s、s(0)及S(〇2)之部份基團在環上，該部份二團可為相同或不同，各獨立經選擇’再者，其中該雜芳基或雜環烯基環可為無論是⑴未經取代，或⑹視情況 Vi™ 在或多個環碳原子上被一或多個R9取代基取代，或在—或多個環氮原子上被—或多個R8取代基取代，其 133314 200918063 中該R8與R9取代基可為相同或不同； R3與R6部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括 Η、烷基、烷基芳基、芳烷基、_CN、CF3、鹵烷基、環烷基、_ 素、羥烷基、_n=ch_(r3i)、_c(=〇风R3〇)2、_N(R3〇)2、 -OR30、-S02(R31)、_N(R3〇)c(=〇)N(R3〇)2&_N(R3〇)c(=〇)R3i ; r8部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、烯基、烷基芳基'芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜壤基、-C(=0)-芳基 _ 鹵素、_(CH2)q〇H、_(CH2)q〇R31、 -(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=〇)NHR3i、CH2)qC(=0) 〇R31、-(ch2 )q so2 y i、_(Ch2 )q NS〇2 r3 丨或 _(Ch2 & s〇2 nhr3 ];

R CT卩伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、览基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環烧基氰基、雜芳基、雜環基、經基、_C(=〇)〇r3 〇、 -C(=0)N(R3〇)2、（(=8)摩30)2、_c(=〇)烷基、仰2、〇Η、 -(CH2)qOR3i . -(CH2)qNH2 ^ -(CH2)qNHR3i . -(CH2 )q C^NHR^ 、-(CH2)qS〇2R3i、_(CH2)qNS〇2R3l、_(CH2)qS〇2職3i、 _N(R30)2、娜30)s(〇2)R31、-N(R30)c(=〇)N(R3 0)2、_〇r30、 -S〇2(R31)、-S02N(R3〇)2、=〇及=3; R10部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括h、& 基、環，基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、烷: 方基、芳烷基、-C〇2h、羥烷基、-C(=O)N(R30)2、H -(™2)qoi^、_OR3〇、鹵素、=0及《(=〇见31; 2q 、 R11部份基團可為相同或不同’各獨 ^ ^ 倒璉自包括Η、烷基、壤烷基、芳基、雜芳基、雜環基、农土雊嶮烯基、烷基 133314 -2 - 200918063 芳基、芳烷基、鲮醯胺、C〇2H、-(CH2)q〇H、-(CH2)qOR3 1、 -〇R3 〇、鹵素、=0 及-C(=0)R31 ; R1 2部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、-CN、-C(=〇)N(R3 0 )2、_(CH2 )q 〇H、(CH2 )q OR3 1 及-S(02 )R3 1 ; 環D為五至九員環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，具有〇_4個獨立選自〇、S*N之雜原子，其中環D為未經取代，或視情況被μ5個獨立經選擇之R2 0部份基團取代； R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烧氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳醯基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、曱醯基、胍基、鹵素、 iS烧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、異經肟酸酯、硝基、三氟曱氧基、_(CH2)q〇H、-(CH2)q〇R3 1、 -(CH2 )q NH2、-(CH2 )q NHR31、-(CH2 )q C(=0)NHR3 1、-(CH2 )q S02 R3 1 、-(CH2)qNS02R31、_(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、 -C(=0)R3。、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR3°)NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、 -C(=NOR31)N(R3°)2、-C(=〇)〇R3°、-N(R3°)2、-N(R3°)C(=0)R31、 -NHC(=O)N(R30)2> -N(R30)C(=O)OR31 > -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 > -N(R3q)C(=0)N(R3°)S02(R31)、-N(R3G)C(=0)N(R3°)2、-N(R30)-so2(r31)、-n(r3°)s(o)2n(r3°)2、-OR3Q、-OC(=〇)n(R3〇)2、 -SR3。、-SO2N(R30)2、-S〇2(R31)、-〇S〇2(R31)及-〇Si(R3〇)3 ; 133314 200918063 或者，兩個R2。部份基團係連結芳基、環燒基、雜環基、雜m场成五或六員五或m 雜衣烯基或雜芳基環，其中該 /八、土、％烷基、雜環基、雜環烯基或雜係經稠合至環D ,且此稠人护怂、目卜主，、方土衣此稠S %係視h況被〇_4個R2 ! 團取代； H &基

R21部份基團可為相同或不同’各獨立選自包括Η、烷基,、烯基、烧基芳基、块基、烧氧基、烧胺基、烧基硫代緩基、燒基雜芳基、烧硫基、烧基亞續醯基、烧基續醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳醯基、芳氧基、羧醯胺基、氰基、環烷基、環烯基、甲醯基、胍基、鹵素、_烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、異羥肟酸酯、硝基、三氟甲氧基、 -(CH2 )q OH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、 -(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)q-S02NHR31、-炔基 C(R31)2OR3]、-C(=0)R3。、-C(=O)N(R30)2、 -C(=NR30)NHR3Q、-C(=NOH)N(R30)2、-c(=nor31)n(r30)2、 -C(=0)OR30、-N(R3())2、-N(R3〇)C(=0)R31、-nhc(=o)n(r3〇)2、 -n(r30)c(=o)or3】、-n(r3°)c(=ncn)n(r30)2、-n(r30)c(=o)-n(r30)so2(r31)、-n(r30)c(=o)n(r30)2、-n(r30)so2(r31)、 -N(R30)S(O)2N(R30)2 ' -OR30 ' -〇C(=〇)N(R30)2 ' -SR30 ' -S02 N(R3 ° )2、-S02 (R3 1)、-〇S〇2 (R31)及-〇Si(R3 0 )3 ; Y 係選自包括共價鍵、-(cr13r13X_、_CHRl3c(=0)_、 -(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、（(=0)-、-C(=0)-(CHR13)-、 133314 -4- 200918063 -CbOHCHR13)r-、-C(=NR3。）-、-C(=N-OR3〇)_、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)-及-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者，Y為環烷基、雜環烯基或雜環基，其中環烷基、雜環烯基或雜環基係與環D稠合； R13部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烷基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、雜環基、螺烷基、-CN、-C02H、-C(=0)OR3 1、-C(=0)R30、 -C(=0)N(R3〇)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)q〇R3i、-(CHR3〇)qNH2、 -(CHR3°)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)q- NS02R31、-(CH2)qS〇2NHR31、-NH2、-N(r3〇)2、_N(R3 0)c(=〇)_ N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、_OH、0r3〇、_S〇2N(R3〇)2& -S〇2 (R31)； R3〇部份基圑可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、院基芳基、芳基、芳烧基、環院基、-環烧基烧基、 CN、-(CH2)q〇H、-(CH2)qO烷基、-(CH2)q〇烷基芳基、-(CH2)qO 芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)q〇環烷基、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、 -(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基…(CH2)qNH環烷基、 -(CH2)qC(=0)0-烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、 -(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02 烧基、-(CH2)qS02烷基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02 芳烷基、-(CH2)qSCV^ 烷基、_(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02 烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、_(CH2)qNS02芳烷基、 133314 200918063 -(CH2)qNS〇2環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH 芳基、_(CH2)qS02NH 芳烷基、 -(CH2)qS02NH環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； R31部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO 烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、 -(CH2)qO環烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CHJqNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、_(CH2)qC(=0)NH芳基、 -(CH2)qC(=0)NH芳烧基、-(CH2)qC(=0)NH環烧基、-(CH2)qS02 烧基、-(CH2)qS02 烷基芳基、_(CH2)qS〇2芳基、_(CH2)qS〇2 芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、_(CH2)qNS〇2烷基、_(CH2、ns〇2 烧基芳基、-(CH2)qNS02芳基、_(CH2)qNS〇2芳烷基、 -((¾ )q NS〇2 環烷基、-(CH2 )q S〇2 丽烷基、-(CH2 )q S02 NH烷基芳基、-(CHJqSC^NH 芳基、_(CH2)qS〇2NH 芳烷基、 -(CHJqSC^NH環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； m為0至4 ; η為0至4 ; 各q可為相同或不同’各獨立選自1至5;且 r為1至4 ; 其附帶條件是，在任何環中沒有兩個相鄰雙鍵，且當氮係被兩個烧基取代時’該兩個烷基可視情況接合至彼此以形成環。 133314 •6- 200918063 2. 如請求項1之用途，其中G表示二氫咪唑、咪唑、 0坐、》号。坐、二氫p号二。坐、η号二唾、三。坐或四η 坐瓖 3. 如請求項丨之用途，其中環G係選自包括：

其中二·為單鍵或雙鍵。 4. 如請求項！之用途，其中R3係選自包括Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30 及-CF3。 5. 如請求項4之用途，其中R3係選自包括Η、-CH3、-CH2CH3、 -CH(CH3 )2 ' 環丙基、-F、-Cl、och3、0CF3 及 cf3。 6. 如請求項1之用途，其中R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、-OR3。、-N=CH-烷基、-NR3()C(=0) 烷基及-NR3 Q C(=0)N(R3 0 )2。 7. 如請求項6之用途，其中R6係選自包括Η、-NH2、 -NHC(=〇)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、（Ν 及-F。 133314 200918063 8. 如請求項1之用途，其中R8係選自包括Η、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、_(CH2)qOH、-(CH2)qOR3i、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31 、-(CH2)qC(=0)NHR31 、-(CH2 )q S02 R31 、 -(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31 及-C(=0)-芳基-i 素。 9. 如請求項1之用途，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R3 0、-C(=0)OR3 0 、-C(=0)烷基、_(CH2)qOH、-(CH2)qOR3i、-(CH2)qNH2、 -(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R30)、 -OR3 0、-S02 (R3 1)及-S02 N(H)R3 0。 10. 如請求項1之用途，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、 -CH2CH2OH ' -C(CH3)2OH ' -CH2CH2OCH3 ' -C(=0)0CH3 ' -C(=0)0CH2CH3 ' -CH2NH2 ' -CH2CH2NH2 ' -ch2ch2nhso2ch3 、-ch2ch2so2ch3、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、 -CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、 -N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-n(h)ch2c(=o)och3、 -N(H)CH2C(=0)0CH2CH3 、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、 -N(H)CH2CH2OH、-n(h)ch2ch2nh2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3、 -n(h)ch2ch2so2ch3、-n(h)c(=o)n(h)ch2ch3、-n(h)ch2- C(=0)NH2 ' -OCH3 ' -N(CH2CH3)S(=0)2-^ 1. ' -N(H)S(=0)2- 烧基、=S及=0。 11. 如請求項10之用途，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括 Η、-OH、-CF3、-CH3、-CH2 CH3、-CH(CH3 )2、 133314 200918063 環丙基、-c(=o)och3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、 -CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、 -N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、 -n(h)ch2c(=o)och2ch3、-n(h)ch2c(=o)nhch3、-n(h)ch2c(=o) NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(CH2CH3)S(=0)2-苯基-烷基及-N(H)S(=0)2-烷基。 12. 如請求項1之用途，其中R10係選自包括Η、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基。 13. 如請求項12之用途，其中R10係選自包括Η、-CH3、-CH2CH3 及-CH2CH2CH3，且 m 為 0-2。 14. 如請求項1之用途，其中R11係選自包括Η、烷基、羥烷基及羰基。 15. 如請求項14之用途，其中R11為Η或-CH3。 16. 如請求項1之用途，其中R12係選自包括Η、CN、 -c(=o)n(r3G)2及烷基。 17. 如請求項16之用途，其中R12係選自包括Η、-CH3、CN及 -CH2CH3 ° 18. 如請求項1之用途，其中環D之環原子係獨立為c、N、Ο 及S，且被0-4個R2G部份基團取代。 19. 如請求項1之用途，其中環D為5至6員芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，且被0-4個R2G部份基團取代。 20. 如請求項1之用途，其中R2Q部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、烧基芳基、块基、烧氧基、烧胺基、烷基雜芳基、烷基亞磺醯基、烷氧羰基、胺基烷 133314 200918063 基、脉基、芳烧基、芳烧氧基、芳基、芳氧基、氰基、環烧基 '環稀基、_素、ii烧基、雜烧基、雜芳基、雜環基、羥烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、-(CH2)q OR31、 _(CH2)qNHR3] 、-(CH2)qC(=0)NHR31 、-(CH2 )q S02 R31 、 -(CH2)qNS02R31、_(CH2)qS02NHR3i、_ 炔基 C(R3])2OR3i、 -C(=O)R3Q、-C(=〇)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、_N(R30)-C(=0)R3 1、-NHC(=0)N(R3 0 )2、-N(R3 0 )C(=0)0R3 1、-N(R3 Q )C(=NCN) n(r30)2、-n(r30)c(=o)n(r30)2、-n(r30)so2(r31)、_N(R3 0)S〇2_ N(R30)2、-OR3 0、_〇C(=〇)N(R3 0)2、_sr3。、_s〇2n(r3())2、 -S〇2(R31)、-〇s〇2(r31)及 _〇Si(R3 0)3。 21.如請求項i之用途，其中R2〇部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、胺基、齒素、CN、 CH3 ' CF3 ' OCF3 ' -(CH2 )q OR31 x _(CH2 )q NHR31 > -(CH2 )q C(=0)-NHR31 ^ -(CH2 )q S02 R3 i > -(CH2)qNS02R31 . -(CH2 )q S02 NHR3 1 ^ -块基 C(R3 1 )2〇R3 !、_C(=〇)r30、_c(=〇)〇r30 n(r3(^、婦3〇)_

C(=0)R3 1 . -NHC(=〇)N(R3 〇 )2 . _N(R3 0 )C(=〇)〇R3 1, _N(r3 〇 )C(=NCN) N(R30)2 ^ -N(R3〇)C(=〇)N(R3〇)2 λ -N(R3〇)S〇2(R3 1) λ _〇r30 , -0C(=0)N(R3 0 )2 及 _〇S〇2 (R31)。 22·如請求項1之料，其中兩個R20部份基團係連結在-起， =成五或六U基、環絲、雜料基、雜環基或雜方基環，其中該五戎& ^ . 次/、貝方基、環烷基、雜環烯基、雜 %基及雜芳基環係經稠八 ⑴㈣部份基圏=衣D，且此桐合環係視情況被 23.如請求項1之用途，其中R2。部份基團可為相同或不同， 133314 -10- 200918063 各獨立選自包括 Η、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(=〇)H、-C02H、 -C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-〇CF3、-OH、 F、a、Br、-c(=noh)nh2、-och2ch2s(o2)ch3、-C(=0)NH2、

24. 如請求項1之用途’其中R2 1部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、燒胺基、氛基、環烧基、甲酿基、_素、鹵炫基、輕烧基、石肖基及三敗曱氧基。 25. 如請求項1之用途，其中γ係選自包括_(CHRi3)r_、 -(CR13R13) -、_c(=〇)_、_CHRl3C(=0).及 _(cHRi3)rc(=〇)。 26. 如請求項i之用途，其中γ係選自包括_Ch2-、-CH2Ch2-、 -CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、 -C(=0)-、-C(=0)CH2-及-CH(C=0)0-烷基·。 27. 如請求項1之用途，其中m為0-2。 28. 如請求項1之用途，其中η為0-2。 29. 如請求項1之用途，其中q為1或2。 30·如請求項1之用途，其中r為1或2。 31.如請求項1之用途，其中環〇係選自包括： 133314 200918063

R3係選自包括Η、烷基、函烷基、羥烷基、i素、 -N(R3Q)2、-〇R3〇及 _Cf3 ; 二II二為單鍵或雙鍵； R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 -OR3G、-N=CH-烷基、_NR3QC(=〇)烷基及-NR3GC(=O)N(R30)2 ; R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、院基、環烷基、-C(=〇)N(H)R3Q、-C(=0)0R3G、-C(=0)烷基、 -(CH2)qOH、_(CH2)q〇R”、_(CH2)qNH2、_(CH2)qNHR3i、 -N(H)R3 0 > -N(H)S(02 )R3 i , -N(H)C(=0)NH(R3 0) ' -OR3 0 ' -S02 (R31) 及-so2n(h)r30 ; R1 0係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基； R11係選自包括：Η、烷基、羥烷基及羰基； R〗2係選自包括Η、CN、-C(=〇)N(R30)2及烷基； 133314 -12- 200918063 ㈣為5至6貝芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，且被0-4個R2〇部份基團取代； R2Q部份基H可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、環烷基、胺基、鹵素、cn、ch3、cf3、ocf3、-((:¾ )q oy!、 _(CH2)qNHR3]、—(CH2)qC(=0)NHR31、_(CH2)qS02R3i、_(CH2)q_

M

NS02 R (CH2 )q S02 NHR3 1、-快基 C(R3 1 )2 OR3 1、-C(=〇)r3 o、 -C(=0)0R3Q、-N(R3〇)2、_N(R3 0)C(=〇)R3 1、_nhc(=〇)n(r30)2、 -N(R30)C(=O)OR3i > -N(R3〇)C(=NCN)N(R30)2 > -N(R30)C(=〇)_ N(R30)2、-N(R3〇)S〇2(R31)、_〇r3〇、_〇c(=〇风 r30)2、 CH3 及-oso2(r31);或者，兩個R20部份基團係連結在一起’以形成五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D ’且此稠合環係視情況被〇至4個R2 1部份基團取代； R21部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、燒基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、氰基、環烷基、曱醯基、_素、鹵烷基、羥烷基、硝基及三氟曱氧基； Υ 係選自包括-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3)-、-CH2 CH2 〇-、 -CH(CH2 OH)-、-CH(CH2 och2 -苯基）-、-C(=0)-、-c(=o)ch2 - 及-CH(C=0)0-烷基-; m 為 0-2 ; 133314 -13- 200918063 η 為 0-2 ; q為1或2 ;且 r為1或2。 32.如請求項1之用途，其中式1係以結構式2-11表示：

式5

式6 133314 -14- 200918063

式9

其中： -15- 133314 200918063 R8部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、_(CH2)q〇H、_(CH2)q〇R3 !、_(CH2)qNH2 、-(CH2)qNHR3i、_(CH2)qC(=〇)NHR31、_(CH2)qS〇2R31、 -(CH2)qNS02R3i、·(αί2)^〇2ΝΗκ31 及 _c(=〇)芳基幽素； R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烷基、-C(=〇)N(H)R3()、-C(=0)OR3Q、-C(=〇)烷基、 -(CH2)q〇H > -(CH2)q〇R3i . -(CH2)qNH2 > -(CH2)qNHR31 > -N(H)R3 0、-N(H)S(〇2 )R31、_N(;H)C(=〇)NH(R3 o)、_〇r3 〇、s〇2 (r3 !) 及-S02N(H)R30 ; L為C或N ; 在式4中之二^為單鍵或雙鍵；在式9中之X為n、〇或S; p為〇至4 ;且 m，n，q，Ri 〇，Rh，Ri 2，圮〇及γ均如請求項i中之定義。 33. 如請求項32之用途，其中R3係選自包括H、烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、_N(R30)2、-〇r3〇及 _Cf3。 34. 如請求項32之用途，其中於係選自包括H、烷基、_素、沒烧基、-CN、-N(R30)2、-OR30、_N=CH_烷基、_NR30C(=〇) 烷基及-NR3 ° C(=0)N(R3。)2。 35. 如請求項32之用途，其中R9部份基團為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、環丙基、_cf3、_CH3、-CH2OH、 -CH2CH2〇H、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-c(=o)och3、 -C(=0)0CH2CH3 ' -CH2NH2 ' -ch2ch2nh2 > -ch2ch2nhso2ch3 、-ch2ch2so2ch3、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、 133314 -16- 200918063 -CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)_環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3 )2、-N(H)CH2 CH3、-N(H)-環丙基-CH3、 -N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、 -N(H)CH2 C(=0)0CH2 ch3 、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、 -N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3、 -N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2 CH3、-N(H)CH2-C(=0)NH2 ' -OCH3 ' -N(CH2CH3)S(=0)2-^ ^ 1. ' -N(H)S(=0)2- 烧基、=s及=0。 36. 如請求項32之用途，其中R10係選自包括Η、烷基、芳烷基、經烧基及幾基。 37. 如請求項32之用途，其中R11係選自包括：Η、烷基、羥烷基及羰基。 38. 如請求項32之用途，其中R12係選自包括Η、-CH3、CN或 -CH2CH3。 39. 如請求項32之用途，其中R2G部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、胺基、鹵素、CN、 CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR3i、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)-NHR3 丨 ' -(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、_(CH2)qS02NHR3i、 -炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、 -N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、 -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)N(R30)2 、 J——N -N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、《' 133314 •17- 200918063 -Ν

ί> 叫及-OS〇2(R3i);或者，兩個r2〇部份基團係連結在—起，以形成五或六㈣基m 雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烧基 '雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經祠合至環D，且此稠合環係視情況被〇至4個R2 1部份基團取代； R2:部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括η、烷基、烯基、烧基芳基、炔基、烧氧基、燒胺基、氰基、環院基、甲酿基、齒素、,烧基'經院基、硝基及三氟甲氧基。 4〇.如請求項39之用途，其中r2〇部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、_CN、偶、_CH2CH3、颂CM、環丙基、-cf3、-ch2〇h、_Ch2 s(=〇)2CH3、c(=〇)H、c〇2H、 co2ch3 > -nh2 ^ -N(H)CH3 ^ -N(H)S(=0)2CH3 ^ -〇cf3 ^ -OH . r C(-NOH)NH2 ' -〇CH2CH2S(〇2)CH3 > -C(=〇)NH2 ' ^ Λ 11 h又立、 N〆^ N CH3’或者，兩個R20 ^伤基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜％烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、 i烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被0至4個R2 1部份基團取代； Ri部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷土烯基、k基芳基、炔基、烧氧基、烷胺基、氰基、 133314 -18 - 200918063 環烧基、甲醯基、ii素、_烷基、羥烷基、硝基及三氟甲氧基。 41. 如請求項32之用途，其中[為碳。 42. 如請求項32之用途，其中[為氮。 43·如請求項32之用途，其中γ係選自包括：-CH2-、-CH2CH2-、 _CH(CH3)-、-CH2CH2〇-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、 -c(=0)-、-C(=0)Ch2 及 CH(c=〇)〇烷基一。 44.如請求項32之用途，其中r3係選自包括η、烷基、鹵烷基、羥烷基、南素、_N(R3〇)2、-OR30及-CF3 ; R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R30)2、 R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基 '環烷基、-C(=〇)n(H)R3() ' -C(=0)0R3()、-C(=0)烷基、 -(CH2)q〇H ' -(CH2)q〇R3i . -(CH2)qNH2 ' -(CH2)qNHR31 ' -N(H)R3 0 ^ -N(H)S(02 )R31. _N(H)C(=0)NH(R3 0) > -OR3 0 > -S02 (R31) 及-so2n(h)r30 ; R10係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基； R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、胺基、_ 素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、 -(CH2)q NHR31 、-(CH2)qC(=0)NHR31 、-(CH2 )q S02 R31 、 -(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、 -C(=0)R30 ' -C(=〇)〇r3〇 n -N(R30)2 ' -N(R30)C(=O)R31 > -NHC(=0)N(R3 0 )2 ' -N(R30)C(=O)OR31 ' -N(R3 0 )C(=NCN)N(R3 0 )2 ' -N(R3 0 )C(=0)N(R3 0 )2 ^ ,N(R3 o )S〇2 (R3 l) . _〇R3 o , _〇c(=〇)N(R3 0 )2 133314 -19- 200918063

或者’兩個R2°部份基團係連社在广3及_〇S〇2(r31); 芳基、環-基、雜環稀基、：二起，以形成五或六員五或六員芳基'彻、雜=或:芳基環，其中该係經稠合至環D，且此稠人基、雜環基及雜芳基環基團取代；係視情況被0至繼、份 R部份基is可為相同或不同，各獨立選自包括h、炫烯基、㈣芳基、炔基1氧基、㈣基、氛基、裒燒基曱酉&基、_素、鹵提基、經烧基、硝基及三氣甲氧基； γ 係選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-ch2ch2o-、 -ch(ch2oh).、-CH(CH2OCH2-苯基）_、_c(=0)_、-C(=〇)CH2- 及-CH(C=〇)〇-烷基-; m 為 0-2 ; n 為 0-2 ; q為1或2 ;且 r為1或2。 45·如請求項1之用途，其中式I化合物係選自包括下列： 133314 •20- 200918063

4匕合物編號結構 1 Η。、入 Η, 2 HO—, 丫丨 η〇、入〜 3 Ν—Ν Η/Λγ 丫1 h/j 人 y〇專1 F 4 HV9 丫 i Vn rrc, H3c， V V V 5 H-C Ν、Ν^γ 丫1 Η，人Ν人·^ >ΌνίΤ Η〆 6 HO— 丫 ι >Nxxxr 、H 7 h3c-</N7 飞·^丫1 HzAn人 Ν。〉XxXCxHs 133314 -21 - 200918063 f k 8 "V? H3N 入 N八。人4 9 N—N 〒彳Λγ 丫1 10 Ν-Ν Η,。、义。\丫、人^] Ϋτ^ r^cl 0 ΝΗ2 11 Η;Ν 人 Sf^T^l jfY 0 NH, 12 N—N H3c'^NA〇A_N a Vy^ rra H3c」1ΝγΎΝ 0 NH, 13 N-N 叩八rAs人^、^ Sf Ί〇 0 NHj 14 Ν—N 屮丫 ΫΌ frcl Η,^ ^γΥΝ 0 NHj 15 Ν—Ν ΙΤ^ fYc， 16 Ί—ιϊ H3c 八 Ν^。人^ 'ίγ CHj 9υί fra k/NY^yN O NH, 133314 -22- 200918063

133314 -23- 200918063

25 OH N^~0 〒人/'nI VNr^ frc, 〇 nh2 26 丫 >χνςτ 〇 “ 27 Vt^i rrc, h,J kyV o nh2 28 CH3 ho-4-c^ ίΐγγ >ΝΌΧΤα 29 h,c-/H- N\人八/α ^ 11 H!N入N八q >Χυσα 30 Άν >χνςτ。’ 0 NHj 31 >〇 \〜丫| Ϋχ^ /rc, h3c ^ γ y 0 Cl 32 >〇 \人〆'丫 CH» ^ΟγΟ，。’ 0 133314 -24- 200918063 33 "V? 丫丨 k入1 F A" Η/ 0 Cl 34 N一N Ύ>γΎ。 h少人^ό >Χνςτ 〇 k 35 CH, 人1 VNri rrcl η/ IVV 0 nh2 36 N—N Η^〇^γΗ^α H2Ni^N；^N^Vvv| >"〇W 0 37 N'々V 、八q fY。屮’ inyV 0 38 广N ‘入八^ Vno r^a 叫」LnyV 〇 nh2 39 HV<? 丫1 Η3Ν/^Ν，ί；^ΝΧ^Ν k /N、，CI 八w o nh2 40 :r^X 屮入〇、N’ -25- 133314 200918063 41 N—N H〇r 0 NH? 42 v八人又呔〆〆"广Ί j f^a ^ ^vtn 〇 h 43 "V? 丫 1 屮人《人八ί ,ΐτα/τ 0 44 h3〇H1 ^人^) Vny^ rrc, 屮」InyV 〇 nh2 45 HO——» y~〇 Ν、ΝΑγ 丫 i VNr^ rrcl N 46 >ΝΌνςτ 〇 L, 47 HO~~y^ Ν'ΛγΝγα >χνσ。’ Cl ^ 48 Ν'Ν^γΝγα >ό〇^τ N 133314 -26- 200918063 f 49 广N k丄q >OvCrQ 0 50 /Τ'? 丫丨 ¥人~人八^ >"〇xr 51 Ν'Ν^γΝγα ‘Ν 人 y〇vCr 0 52 Ν—Ν 〆。〜丫1 屮人 >XV9" 〇 k 53 v\：r: Ν Ν Ί >Όγσα 0 54 0 55 "V9 丫 ¥人N人·^ ^v-ci N，/N N=N 133314 -27- 200918063

133314 -28- 200918063 \

63 "V〇丫 H3 >χνα: 0 64 H\ /-° \^γΝγ0Η> k人·^ >ΝΌ〆 0 65 "V N、A^丫《3 >Xv〇r 丫 0 66 〈·^γ丫1 k人q >χνσα 0 67 KC V~o N;A^N α y〇w 0 OH 68 H八 \^γΝγα ¥人Ni人q >χνσα 0 69 HO—v y~〇 ―人人八ί >"〇产 H0^ 133314 -29- 200918063 f

70 ΙΤ^^χΥ >Χν〇τ 0 71 Ν—Ν η/Λ〇^Υ VNr^ fra 0 NH? 72 >〇 ‘N 人 N。 F >XVC^F 0 73 Ν—N V ^^\Cra ° η,ν 74 "V? N'nA^n c, Η,Ν^Ν^Ν^ Vn rr ¥ ^ γ γ Ο Ν 4。 F 75 Ν—Ν H^^〇Vva 〇人 1 y〇vp" 〇怂 76 Ν—Ν η/0>υ 丫 >Xvcn< 0 77 。η F >Χν〇τ° 0 133314 -30- 200918063

78 ch3 HO—U-CHa 丫1 >XV〇rQ 0 79 Ν—Ν Ί0Χγ 丫 ¥人Ν人·^ >Χνςτ 0 ΝΗ, 80 F F 丫 ¥人”入”八'ί >Nx\cr 0 81 Ν—Ν Η,ί η,ν 人 >Νχ\ςτ 〇以 82 >0 HjN 人 F fVN" J inyV O C! 83 KC y° 丫 H少人 N^XN/'Xj 〇x〇 ch3 84 N'O 丫 1 V丫ί jfrcl 0 NHj 133314 -31 - 200918063 f 85 HO—. 丫 | >Νχγτ ch3 86 ΝΆ/Νγ° >xur 87 V〇丫丨 >χχσα 88 ycvcr O 89 N\^v-Vcl HO人N人1 >Νχ\σα 0 90 Ή N'fAy 丫 N人N人八1 -人> w 91 y〇KiY «/" h，n人 >XV〇r 0 133314 -32- 200918063

133314 -33- 200918063

133314 34- 200918063 103 H3c^y ^N^NyCF3 ‘N 人 VNr^ frC] H3c/ LnyV 0 nh3 104 fi \〜Νγ叭 >w 105 r~^ \^yN 丫叽 y〇XTF 106 产N >W 107 /r-H \\\^ >Xu〇" 133314 -35- 200918063

133314 -36- 200918063

133314

-37- 200918063 133314 200918063

123 h2n )r' >Νχ)〇σα 124 ri OK, >N〇v〇C 0 125 HN^A/N >Χνα: 0 126 HiVy 丫 CH3 >"〇/r 0 127 y〇xx: 133314 -39- 200918063 133314

-40- 200918063

133314 -41 - 200918063

133314 42- 200918063

133314 43- 200918063

133314 44- 200918063 f

133314 -45- 200918063

133314 46- 200918063 HN 163

HaQ 164 f

H3C 165

166

167

133314 -47- 200918063 133314

48- 200918063 133314

49- 200918063 133314

50- 200918063 133314

-51 - 200918063

133314 52- 200918063

133314 53- 200918063

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。

133314 -54- 200918063

Η

Ν-Ν

Cl 133314 -55- 200918063

133314 -56- 200918063

48. 如明求項i之用途，其中該cxcr3化介之，Λ 展又體所調今病係選自包括慢性阻塞肺病（COPD)與氣喘。 49. 如請求jg 1 只i之用途，其中該CXCR3化學細胞活素香介之、左、T- ' ’、人®尸汁舌周 ;；丙為系統性紅斑狼瘡（SLE)。 50. —種下寺如_ 又所不化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽或 133314 •57- 200918063 溶劑合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在需要治療之病患中治療CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病，選自包括k性阻塞肺病（C0PD)、氣喘、肉狀瘤病、系統性紅斑狼瘡（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾病 k性、簇狀禿髮、硬皮病、紅斑性扁平苔癬、性狼瘡、皮肌炎、Behcet氏疾病、Wegener氏疾病皮炎及移植物-對·宿主疾病（gvhd) H3C ’ 、肺纖維盤狀紅斑、異位性

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。礼如請求項50之用途’其中該鹽為甲烷磺酸鹽。处如請求们之用途，其中藥劑係共同或相繼地與至少一種 /、他用於冶療CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之作

用劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑合併使用，且併用樂學上可接受之載劑。士月求項1之用途，其中化合物係結合至cxcr3受體。 .士明求項1之用途，其中該藥劑係共同或相繼地併用至少種藥劑，選自包括：改善疾病之抗風濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COM抑制劑；免疫壓抑劑；類固醇；PDE IV抑制劑、抗·TNF_a化合物、書. 專化酶抑制劑、細胞活素抑制劑、MMp抑制劑、類皮質糖、皮質類固醇、化學細胞活素抑制劑、⑽-選擇性抑 133314 -58- 200918063 制《! P38抑制劑、生物回應改變劑 „ ^ ^ ^ ’滷炎劑及治療劑。 55. 如§用求項54之用途，其中贫？少甲亥至少—種藥劑為化學細胞活素抑制齊丨j 〇 56. 如請求項55之用途’其中該子 I /舌素抑制劑為CXCR2 受體催動劑或拮抗劑。 57. 如睛求項48之用途’其中藥劑俜禾M』你兴冋或相繼地併用至少一種化合物’選自包括：尽催動劑限勒d蠅蕈鹼受體拮抗劑、 r PDE4抑制劑及皮質類固醇。 59 58. 如請求項49之用途，其中藥劑係共同或相繼地併用至少 -種化合物’選自包括：免疫壓抑劑與皮質類固醇。一種醫藥組合物’其係在需要治療之病患中治療⑽ 化學細胞活素受體所調介之疾病，選自包括慢性阻塞肺病（COPD)氣口而、肉狀瘤病、系統性紅斑狼瘡（贴）、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾病、肺纖維變性、㈣^、硬皮病、紅斑性扁平苔癬、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、 Behcet氏疾病、Wegener氏疾病、異則生皮炎及移植物-對_ 宿主疾病(GVHD) ’該組合物包含治療上有效量之至少一種具有式1中所示一般結構之化合物： Gw

R6 N 式1 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，其中 133314 •59、 200918063 a 2表不5·員雜芳基或雜環烯基環，含有至少一個_C：=N_ 礼基目作為該雜芳基或雜環稀基環之—部份，該雜基或雜續缔基j麗#声 ⑽丞衩視If况另外含有一或多個選自包括N、 N( 〇) 0、s、s(0)及s(〇2)之部份基團在環上，該部份，團可為相同或不同，各獨立經選擇，再者，其中該雜芳基或雜％烯基環可為無論是⑴未經取代，或⑼視情况獨立在或多個環碳原子上被一或多個R9取代基取代， f 或在或多個環氮原子上被一或多個R8取代基取代，其中该r8與R9取代基可為相同或不同； R3與R6部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括 Η、烷基、烷基芳基、芳烷基、_CN、CF3 ' _烷基、環烷基、齒素、羥烷基、_N=CH_(R3 1 )、（(=0)Ν(Κ3。、_n(r3。)2、 -OR30、-S02(R31)、_N(R3 0)c(=〇)n(R3 0)2&_n(r30)c(=〇)r31 ; R8部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 (；雜環基、-C(=0)-芳基-鹵素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、 -(CH2 )q NH2 -(CH2 )q NHR31 > -(CH2 )q C(=0)NHR31 ^CH2 )q C(=0)〇r3 i 、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31 或-(CH2)qS02NHR31 ; R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、稀基、院基方基、芳烧基、烧氧基、脉基、芳基、環烷基、氰基、雜芳基、雜環基、羥基、-C(=0)OR30、 -C(=O)N(R30)2、-C(=S)N(R30)2、-C(二Ο)烷基、-(CH2)qOH、 -(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31 、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、 133314 -60· 200918063 -N(R3〇) > -N(R30)S(〇2)r31 ^ _N(R30)C(=〇)N(r3 ^ ^ -s〇2(R-)^-so2N(R30)2_〇^=s：份基團可為相同或不 1 ^ ^ J各獨立選自包括H、烷土、哀烧土、^•基、雜芳基、若美、关浐其、^ 雜裱烯基、雜環基、烷基二、二土 ' 2H'經烧基、~C(=0)N(R3〇)2、-(CH2)qOH、 -(CH2)qOR > _〇R3〇 x ^ ^ =0^.C(=〇)R3i ； RH部份基團可為^ r

Τ為㈣或不同，各獨立選自包括Η、烧 :广土、方基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、燒基方基 m、_胺、c〇2H、_(cH2)q〇H、偶)〆】、 -OR3 ο、鹵素、=〇及-c(=o)R31 ; R12部份基團可為π ―、π π 為相冋或不同’各獨立選自包括Η、烷基、-CN、-C(=〇)Nn^3〇、、/〇ττ \ )2 _(CH2)q〇H、-(CH2) OR” 及 -s(o2)r31 ; 環D為五至九員環院基、環稀基、芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，具有⑽個獨立選自Q、^N之雜原子’其中環D係為未經取代’或視情況被卜5個獨立經選擇之R2 〇部份基團取代； R2°部份基團可為相同或不同，各獨基„、婦基、烧基芳基、炔基、烧氧基、院胺基、絲: 代幾基、烧基雜芳基、烧硫基、烧基亞續醯基、院基項醯基、職幾基、胺基烧基、胧基、芳院基、芳烯基、方烷氧基、芳烷氧基羰基 '芳烷硫基 '芳基、芳醯基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基、甲醯基、胍基、_素、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、 133314 -6】· 200918063 異經辟酸酉曰、確基、二氟曱氧基、_(CH2 )q 〇H、_(CH2、〇r3 !、 -(CH2 )q NH2 ^ -(CH2 )q NHR31 ^ -(CH2 )q C(=0)NHR3 i ^ -(CH2 )q S02 R3 1 、-(CH2)qNS02R31、-(〇i2)qS02NHR31、-快基 c(R31)2〇R3i、 -C(=0)R30 > -C(=O)N(R30)2 ^ -C(=NR30)NHR30 ^ -C(=NOH)N(R30)2 ^ -c(=nor31)n(r3())2、_c(=o)〇r3〇、_n(R3〇)2、_n(r3〇)c(=〇)r31、 -NHC(=O)N(R3 0)2 . -N(R3 0)C(=〇)〇R3i . -N(R3〇)C(=NCN)N(R3〇)2 . -N(R3 0 )C(=0)N(R3 0 )S〇2 (R3 i) , _N(r3 o )C(=〇)N(R3 o )2 , _N(r3 o )S〇2 _ (R31)、-N(R3Q)S(0)2N(R3°)2、_〇R3〇、_〇c(=〇)N(R3〇h、_sr3〇、 -so2”、-S02(R3 1)、_〇s〇2(r31)及_〇Si(R30)3 ;或者，兩個R20部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、％烷基、雜環基、雜環烯基或雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被〇 4個R2 !部份基團取代； R部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷基硫代羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳醯基、芳氧基、羧醯胺基、氰基、環烷基、環烯基、曱醯基、胍基、_素、南烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、羥烷基、異羥肟酸酯 '硝基、三氟曱氧基、 ' -(CH2)q〇R31 ' -(CH2)qNH2 ^ -(CH2)qNHR3i . -(CH2 )q C(=〇)- NHR^ ^ -(CH2)qS〇2R3i , -(CH2)qNS02R31^ -(CH2 )q S02 NHR3 i . -炔基 C(R3 丨)2〇R3l、_c(=〇)r3〇、_c(=〇)n(r3())2、_c㈣R 133314 •62- 200918063 NHR3。、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR3〇、 -N(R3 0 )2、-N(R3 0 )C(=0)R31、-NHC(=0)N(R3 0 )2、-N(R3 0 )C(=0)OR3 i > -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 > -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31) λ -n(r3°)c(=o)n(r30)2、-n(r30)so2(r31)、-n(r3°)s(o)2n(r30)2、 -OR30、-OC(=O)N(R30)2、-sr3〇、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、 -OS〇2(R31)及-〇Si(R30)3 ; Y 係選自包括共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、 -(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R3°)-、-C(=0)-、-C(=0)-(CHR13)-、 -C(=0)-(CHR13 )r -' -C(=NR3 0)-' -C(=N-OR3 0)- - -CH(C(=0)NHR3 0)_ 、CH-雜芳基-、-C(R! 3 R13 )r CXR13 hCXR1 3)-、-(CHR1 3 C(=〇)_ 及-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者，γ為環烷基、雜環烯基或雜環基’其中環烷基、雜環烯基或雜環基係與環D稠合； R部份基團可為相同或不同’各獨立選自包括Η、垸基、烧基芳基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環稀基、雜環基、螺烧基、-CN、-C02H、-C(=0)0R31、-C〇=0)R30、 -C(=0)N(R3°)2、-(CHR30)q〇H、-(CHR30)qOR3i、_(CHR3〇)qNH2、 -(CHR3'NHR31、_(CH2)qC(=0)NHR3l、_(CH2)(jS〇2R31、 -(CH2)qNS02R3 丨 ' _(CH2)qS〇2NHR31、-Nh2、n(r30)2、 -N(R30)C(=O)N(R30)2、_N(R3〇)S〇2(R31) ' _〇H、〇r30、 -so2N(R3°)2 及-S02(R3 1); R30部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、烷基芳基、芳基 '芳烷基、環烷基、_環烷基烷基、 CN、-(CH2)q〇H、-(CH2)q〇烷基、_(CH2)q〇烷基芳基、_(CH2)q〇芳基、-(CH2)q〇芳烷基、_(CH2)q〇環烷基、-(CH2)qNH2、 133314 •63- 200918063 -(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基）2、-(CH2)qNH烷基芳基、 -(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、 -(CH2)qC(=0)0-烧基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(=0)N(炫基）2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、 -(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環烷基、-(CH2)qS02 烷基、-(CH2)qS02 烷基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02 芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02 烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、 -(CH2)qNS02環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH 芳基、_(CH2)qS02NH 芳烷基、，(CH2 )q S02 Νίί環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基； R31部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環烷基、_(CH2)qOH、-(CH2)q〇烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、 -(CH2 )q Ο環烷基、-(CH2 )q NH2、-(CH2 )q NH烷基、-(CH2 )q N(烷基）2、-(CHdqNH烷基芳基、_(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環烷基、-(CH2)qC(=0)NM烷基、-(CH2)qC(=0)N(烷基）2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、_(CH2)qC(=0)NH芳基、 -(CH2)qC(=0)KH芳烧基、-(CH2)qC(=0)NH環炫基、-(CH2)qS02 烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、_(CH2)qS02芳基、-(CHJqSC^ 芳烷基、-(CH2)qS02環烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02 烷基芳基、_(CH2)qNS02芳基、_(CH2)qNS02芳烷基、 -(CH2)qNS〇2環烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CHJqSC^NH 芳基、_(CH2)qS02NH 芳烷基、 133314 -64- 200918063 雜環烯基、雜環基及雜芳基； -(CH2)qs〇2NH環烷基、 m為〇至4 ; n為0至4 ; 各9可為相同或不同’各獨立選自1至5;且 r為1至4 ; 其附帶條件是’在任何環中沒有兩個相鄰雙鍵，且當氮係被兩個烧基取代時，該兩個烷基可視情況接合至彼此，以形成環。汝叫求項59之醫藥組合物，其中〇表示二氫咪唑、咪唑、鼠口咢口坐、卩号口坐、二氫气二嗅、，二峻、三唾或四唾環

其中二為單鍵或雙鍵。 62 •如凊求項59之醫藥組合物，其中R3係選自包括H、烷基、 133314 >65- 200918063 鹵烷基、羥烷基、鹵素、-N(R30)2、-OR30及-CF3。 63. 如請求項62之醫藥組合物，其中R3係選自包括Η、-CH3、 -CH2CH3、-CH(CH3)2、環丙基、-F、-α、OCH3、OCF3 及 CF3。 64. 如請求項59之醫藥組合物，其中R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R3 0 )2、-OR3 0、-N=CH-烷基、-NR3 0 C(=0) 烷基及-NR3 Q C(=0)N(R3 0 )2。 65. 如請求項64之醫藥組合物，其中R6係選自包括Η、-NH2、 -NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、-CN 及-F。 66. 如請求項59之醫藥組合物，其中R8係選自包括H、烷基、烯基、芳烷基、環烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、，(CH2 )q NH2、-(CH2 )q NHR31、-(CH2 )q C(=0)NHR31、-(CH2 )q S02 R31 、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31 及-C(=0)-芳基-鹵素。 67. 如請求項59之醫藥組合物，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烷基、-C(=0)N(H)R30、 -C(=0)OR30、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2 、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(〇2)R31、-N(H)C(=0)NH(R30) 、-OR30、-S02(R31)及-S02N(H)R3〇。 68. 如請求項59之醫藥組合物，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH 、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch2ch2och3、-c(=o)och3、 -C(=0)0CH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH- so2ch3、-ch2ch2so2ch3、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、 -CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、 133314 -66- 200918063 -N(H)CH(CH3)2、-n(h)ch2ch2ch3、-n(h)ch2c(=o)och3、 -N(H)CH2 c(=〇)〇ch2 ch3 、-n(h)ch2c(=o)nh-環丙基、 -N(H)CH2CH2OH ' -N(H)CH2CH2NH2 ' -N(H)CH2CH2NHS02CH3 ' -n(h)ch2ch2so2ch3、-n(h)c(=o)n(h)ch2ch3、-n(h)ch2-C(=0)NH2 ' -OCH3 ' -N(CH2CH3)S(=0)2-^ ^ ' -N(H)S(=0)2- 烷基、=s及=0。 69. 如請求項68之醫藥組合物，其中R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、 -ch(ch3)2、環丙基、-c(=o)och3、-c(=o)och2ch3、-CH2CH2OH 、-ch2ch2nh2、-nh2、-nhch3、-n(h)ch2ch3、-n(h)ch(ch3)2、 -N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)0CH3、 -n(h)ch2c(=o)och2ch3、-n(h)ch2c(=o)nhch3、-n(h)ch2c(=o) NH-環丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(CH2CH3)-S(=0)2 苯基-烷基及-n(h)s(=o)2-烷基。 70. 如請求項59之醫藥組合物，其中R10係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基。 71. 如請求項70之醫藥組合物，其中R10係選自包括Η、-CH3、 -CH2CH3 及-CH2CH2CH3，且 m 為 0-2。 72. 如請求項59之醫藥組合物，其中R11係選自包括Η、烷基、羥烷基及羰基。 73. 如請求項72之醫藥組合物，其中R11為Η或-CH3。 74. 如請求項59之醫藥組合物，其中R12係選自包括Η、CN、 -c(=o)n(r3G)2及烷基。 75. 如請求項74之醫藥組合物，其中R1 2係選自包括Η、-CH3、 133314 -67- 200918063 CN 及-CH2CH3。 76. 如請求項59之醫藥組合物，其中環D之環原 C、N、◦及S，且被〇_4個r2〇部份基團取代。子係獨立為 77. 78. ζ

如請求項59之醫藥組合物，其中環D為5至 ^ 汽方暴、雜芳基、雜環嫦基或雜環基環，且被〇_4個r2〇部份基團取代如請求項59之醫藥組合物，《中R2。部份基團可為㈣或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、烷基雜芳基、烷基亞磺醯基、烷氧羰基、胺基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、環烷基、環烯基'鹵素、函烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、_(CH2)q〇R3 !、 _(CH2)qNHR3]、-(CH2)qC(=〇)NHR3i、-(CH2)qS02R”、仰2) NS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基 c(R31)2〇R3i、_c(=〇)r30、 -C(=O)N(R30)2 ' -C(=〇)〇r3〇 > -N(R30)2 ^ -N(R30)C(=〇)R3 1 -nhc(=o)n(r30)2、-n(r30)c(=〇)〇r31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、 -N(R30)C(=O)N(R30)2 ^ -N(R3〇)S02(R3 1) . -N(R3〇)S02N(R3〇)2 . -OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S〇2(r31)、 -0S02(R31)及-OSi(R30)3。 79.如請求項59之醫藥組合物，其中R2〇部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烧基、環烧基、胺基 '函素、 CN、CH3、CF3、〇CF3、-(CH2)qOR3i、-(CH2)qNHR3i、 -(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2 )q NS02 R31、 -(CH2)qS02NHR31、-炔基 C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=〇)〇R3〇 ' -N(R30)2 、 -N(R30)C(=O)R31 、 -NHC(=O)N(R30)2 、 133314 -68- 200918063 -N(R3 0 )C(=0)0R31 ' -N(R3 0 )C(=NCN)N(R3 0 )2 ' -N(R3 0 )C(=0)N(R3 0 )2 、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2及-oso2(r31)。 80. 如請求項59之醫藥組合物，其中兩個R2Q部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被0至4個R2 1部份基圑取代。 81. 如請求項59之醫藥組合物，其中R2G部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括 Η、-CN、-CH3、-CH2 CH3、-CH(CH3 )2、環丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(=0)H、-C02H ' -C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、 F、a、Br、-C(=NOH)NH2、-0CH2CH2S(02)CH3、-c(=o)nh2、 s-N C

82. 如請求項59之醫藥組合物，其中R2 1部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烧乳基、烧胺基、亂基、環烧基、曱酿基、鹵素、ώ炫· 基、經烧基、硝基及三氣曱氧基。 83. 如請求項59之醫藥組合物，其中Υ係選自包括-^!!!^3^·- 、-(01131113)1_-、-(：(=0)-、-0^13(：(=0)-及-(0«113)1_(：(=0)。 84. 如請求項59之醫藥組合物，其中Υ係選自包括-CH2-、 -CH2CH2- 、-CH(CH3)- 、-CH2CH20- 、-CH(CH2OH)-、 -CH(CH2OCH2-苯基）-、-c(=o)-、-c(=o)ch2-及-CH(C=0)0-烷基-。 133314 -69- 200918063 85. 如請求項59之醫藥組合物，其中m為〇_2。 86. 如請求項59之醫藥組合物’其中n為0_2。 87. 如請求項59之醫藥組合物’其中q為1或2。 88. 如請求項59之醫藥組合物’其中r為1或2。 89·如請求項59之醫藥組合物’其中環g係選自包括：

二為單鍵或雙鍵； R3係選自包括Η、烷基、_烷基、羥烷基、鹵素、 -N(R3())2、_〇R3Q 及 _Cf3 ; R6係選自包括Η、烷基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(r3〇)2、 -OR30、-N=CH-烷基、-NR3〇a=〇)烷基及-NR30C(=O)N(R30)2 ; R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H'烷基、環烧基、-C(=0)N(H)R3i) ' _C(=0)0R3G、-C(=0)烧基、 -(CH2)q〇H 、-(CH^oRSi 、_(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31 、 133314 • 70- 200918063 -N(H)R3 0、-N(H)S(〇2 )R3 1、-N(H)C(=0)NH(R3 0)、_〇R3 ο、_s〇2 (r3 !) 及-S02N(H)R30 ; R10係選自包括H、院基、芳烧基、經烧基及数基； R11係選自包括：Η、烷基、羥烷基及羰基； R12 係選自包括 Η、CN、-C(=O)N(R30)2&烷基；環D為5至6員芳基、雜芳基、雜環烯基或雜環基環，且被0-4個R20部份基團取代；

R部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、燒基、環烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、〇CF3、_(CH2)q〇R3!、 -(CH2)qNHR3i、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS〇2R3i、 -(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS〇2NHR31、-块基 C(R31)2〇r31、 -C(=0)R30、-C(=〇)〇r3〇、_N(R3〇)2、_n(r30)c(=〇)r31、

-NHC(=O)N(R30)2 ^ -N(R3 0)C(=〇)〇r3 1 . -N(R3〇)C(=NCN)N(R3〇)2 . -N(R30)C(=0)N(R30)2 . -N(R30)SO2(R31) ' -OR30 ^ -0C(=0)N(R3〇)2 ." 2 、、CH3 及-oso2(r31); 或者，兩個R2〇部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被〇至4個R2〗部份基團取代； R °卩伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、燒基、稀基、烧基芳基'块基、烧氧基、烧胺基、氮基、裱烷基、甲醯基、_素、鹵烷基、羥烷基、硝基及三氟 133314 >71 - 200918063 曱氧基； Y 係選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-ch2ch2〇-、 -ch(ch2oh)-、-CH(CH2OCH2-笨基）-、-c(二〇)-、-c(=o)ch2-及-CH(00)0-烷基-; m 為 0-2 ; π 為 0-2 ， q為1或2 ;且 r為1或2。 f 90.如請求項59之醫藥組合物，其中式1係以結構式2-11表示：

-72- 133314 200918063

133314 -73- 200918063

其中 R部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、方烷基、環烷基、_(CH2)qOH、-(CH2)q〇R31、-(CH2)qNH2 ' -(CH2)qNHR3i -(CH2)qNS02R3]、

、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31 '(CH2 )q S02 NHR31 及-c(=0)-芳基-_ 素； R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括H、烷基、環烧基、-C(=〇)n(h)r3〇、_c(=〇)〇r3〇、_c(=〇)烷基、 _(CH2)q〇H、_(CH2)q〇R31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3〗、 -N(H)R3 0 ^ -N(H)S(〇2 )R31 . -N(H)C(=0)NH(R3 0) > -OR3 〇 . _S〇2 (R31) 及-so2n(h)r30 ; L為C或N ; 在式4中之二——二為單鍵或雙鍵；在式9中之X為N、Ο或S; p為0至4 ;且 m，n，q，R1 〇, R11 ’ R1 2, R2〇及γ均如請求項59中之定義。 91. 如請求項90之醫藥組合物，其中y係選自包括H、烷基、鹵烧基、羥烧基、鹵素、-N(R3 〇 )2、_〇R3 〇及。 92. 如請求項90之醫藥組合物’其中r6係選自包括η、烧基、鹵素、羥烷基、-CN、-N(R3 0 )2、_〇R3 〇、_N=CH_烷基、_nr3 0 c(=〇) 133314 -74- 200918063 烷基及-NR3 G C(=0)N(R3 0 )2。 93. 如請求項90之醫藥組合物，其中R9部份基團為相同或不同，各獨立選自包括Η、-OH、環丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、 -CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-ch2ch2och3、-c(=o)och3、 -C(=0)0CH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH- so2ch3、-ch2ch2so2ch3、-c(=o)nh2、-c(=o)n(h)ch2ch2oh、 -CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-環丙基-CH3、 -N(H)CH(CH3)2 ' -N(H)CH2CH2CH3 ' -N(H)CH2C(=0)0CH3 ' -N(H)CH2 C(=0)0CH2 ch3 、-N(H)CH2C(=0)NH-環丙基、 -N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-n(h)ch2ch2nhso2ch3、 -N(H)CH2CH2S02CH3 、 -N(H)C(=0)N(H)CH2 ch3 、 -N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(=0)2-苯基-烷基、 -n(h)s(=o)2-烷基、4及=0。 94. 如請求項90之醫藥組合物，其中R10係選自包括Η、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基。 95. 如請求項90之醫藥組合物，其中R11係選自包括：Η、烷基、經烧基及幾基。 96. 如請求項90之醫藥組合物，其中R1 2係選自包括Η、-CH3、 CN 或-CH2CH3。 97. 如請求項90之醫藥組合物，其中R20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、胺基、鹵素、 CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR3i、_(CH2)qNHR3i、 -(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2 )q NS02 R31、 133314 •75- 200918063 -(CH2)qS02NHR31、-炔基 c(R3 1)2〇R3i、（(=0)^0、c(=〇)〇r3〇 ' -N(r3〇)2 ' -N(R30)C(=〇)R3 1 . -NHC(=O)N(R30)2 . -N(R3〇)C(=0)-OR31 ' -N(R30)C(=NCN)N(R30)2 > -N(R30)C(=〇)N(R3 0)2 , $

、-OC(=O)N(R30)2、《、 ch3 及-OS〇2(R31);或者，兩個R2〇

部份基團係連結在—起，以形成五或六員芳基、環烧基、雜環稀基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被0至4個R21部份基團取代； R °卩伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括η、烧基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、氰基、被烧基、甲醯基、函素、ώ炫基、㈣基、硝基及三氣曱氧基。 98.如請求項97之醫藥組合4勿，其中r20部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、_CN、偶、_CH2CH3、_ch(ch3)2、環丙基、-cf3、-Ch2〇h、_Ch2_s(=0)2CH3、c(=〇)H c〇2H、 -C02CH3、_NH2、_n(h)ch3、_n(h)s(=o)2ch3、·〇〇：ρ3、_OH、 F、C1、Br、-c(=n〇h)nh2、-OCH2CH2s(〇2)CH3、_C(=0)NH2、

\%，或者，兩個r2〇部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烷基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、 133314 -76- 200918063 環烧基、雜«基、雜環基及雜芳基㈣經_合至環d，且此2掏合環係視情況被〇至4個R21部份基團取代； R邙伤基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷 ?、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷胺基、氰基、衣烷基甲醯基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、硝基及三氟曱氧基。 99. 如請求項90之醫藥組合物，其中L為碳。 100. 如請求項90之醫藥組合物，其中L為氮。 101. 如請求項9〇之醫藥組合物’其中γ係選自包括：_ch2_、 CH2CH2-、（Η((：Η3)- ' -CH2CH2〇·、-CH(CH2OH)-、 CH(CH20CH2-苯基）_、_c(=0)_、_c(=〇)CH2 及 CH(c=〇)〇烷基-。 102.如請求項9〇之醫藥組合物，其中r3係選自包括η '烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、_N(r3〇)2、_〇113〇及_〇73 ; R6係選自包括H、烷基、鹵素、羥烷基、_cn、-N(R30)2、 R9部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、-C(=〇)N(H)R3t)、-c(=o)or3()、-C(=0)烷基、 -(CH2)q〇H、-(CH2)q〇R”、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3i、 -N(H)R3 0、-N(H)S(02 )R31、_n(H)C(=0)NH(R3 0)、-OR3 0、-S02 (R31) 及-so2n(h)r30 ; R1G係選自包括H、烷基、芳烷基、羥烷基及羰基； R2G部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、環烷基、胺基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、 133314 -77- 200918063 -(CH2)qNHR3i、-(CH2)qC(=Q)NHR31、_(CH2)qS02R31、 -(CH2 )q NS02 R3 1、-(ch2 )q S02 NHR3 1、-炔基 qr3 l )2 〇r3 丨、 -C(=0)R30、-C_R3〇、娜％n(r30)c(=〇)r31、 -NHC(=O)N(R3 0)2，-N(R3 0)C(=〇)〇R3i . -N(R3〇)C(=NCN)N(R3〇)2 . -N(R3〇)C(=0)N(R3〇)2、婦3 0)s〇2(R31)、_〇r3〇、_〇c(=〇)N(R H M

、CH3 及-〇so2(r31); 或者，兩個R2〇部份基團係連結在一起，以形成五或六員芳基、環烧基、雜環烯基、雜環基或雜芳基環，其中該五或六員芳基、環烷基'雜環烯基、雜環基及雜芳基環係經稠合至環D，且此稠合環係視情況被〇至4個R2 !部份基團取代；

R21部份基團可為相同或不同，各獨立選自包括Η、烷基、烯基、烧基芳基、炔基、烧氧基、烧胺基、氰基、環烷基、曱醯基、i素' 1¾烷基、羥烷基、硝基及三氟曱氧基； Y 係選自包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、_ch2ch2o-、 -CH(CH2 OH)-、-CH(CH2 〇CH2 -苯基）-、-C(=〇)-、_c(=〇)CH2 _ 及-CH(C=0)0-烷基-; m 為 0-2 ; n 為 0-2 ; q為1或2 ;且 r為1或2。 103.如請求項59之醫藥組合物，其中式I化合物係選自包括下 133314 -78- 200918063 列：化合物編號結構 1 HlV〇 2 HO~~^ 丫 i H/J 人 >χ^ςτ 3 Ν—Ν 丫。丨 your ^ 1. 4 Ν、Α^丫1 〒人Ν人八Ί >ΝΧΧΧΤ 5 "V? Ν'Ν^γΝγα Η2Ν 人 Νί^Ν^'ι Lv ,Νν 〆◦! ，几W ΗΟ^ -79- 133314 200918063

133314 -80- 200918063

13 Vo 0 NHj 14 Ά 乂5γ丫 α ¥人Ζν八1 VNr^ fya 0 NH? 15 N—N IT^ f^cl 16 0 k 17 N Vvi. rrcl 一1 〇 MHj 18 ΫΤ^ rrc, d inyV 0 NHj 19 >〇 V^N丫 Cl Η# 人 F Vy^ /rc, W ivV 0 NH. 20 N-N ΑΧ。〜丫人 >XVCT 0 133314 -81 - 200918063

133314 82- 200918063

27 广N 丫α ΫΌ rrc, d LNyV 0 nh2 28 Cl ΗϊΝ/^'Νίί^'Ν/^| >"〇xr 29 ,c-/H· Ν>^γ 丫1 中人^1^八1 >rur 30 W^N丫 Cl >χνςτα O NHj 31 >〇 'ΐ^γΝ丫 Cl ΫΤΊ jV d ΐγν 0 ci 32 H,V? N、N人〆1 丫叫 ycvcr。1 〇 133314 83- 200918063 l 133314 33 H,<h 丫丨、人1 F Vny^ rVci H3c」 0 Cl 34 N一N >N〇^r° 0 NH, 35 "V〇丫 H3 VNO Γ^α d ^vV 0 NHj 36 I'i—N 丫丨 >"〇ν^° 0 37 ΝΆγ>Ν 丫 α VNO 叫’ ^Νγ*γΝ 0 Nl·^ 38 广N Ϋ'Ό Γ^α Η,。’ 1Νγν ο nh2 39 HV 丫1 〒人 o nh2 -84- 200918063 /.

:^xNx° 40 0 HjN 41 N—N r Η;ΛΛρ 0 NHj 42 j? N—N (•V；八N人N八又〆 ^ ^Vyn 0 NHj 43 丫屮人^人八1 ,ΐταρτ 0 44 /N、N ΗΉ 又 A/.H， ιχ ΫΧ^ rrc, J kyV o nh2 45 HO— >No^xc, N 46 r^v^-N J/ \\ ! ^ο^γγ" H/An人 ,,ΤΧΛχ ί 0 k 133314 -85- 200918063 f

47 HO—, Ν'/(Λγ 丫丨 >Χν〇τα 0^0 ch3 48 Ύ' 丫咿人”人八-j Ν 49 广Ν 丫 η3 >Νχ\σ° 0 50 /r°, …人〜入 Vn rr HsC/ 51 H，V /''ϊ 、人q 0 52 N—N \Τ^Λγ 丫 HjN 人 y〇vP" 〇 133314 86- 200918063 53 >Χνσα 0 54 Ή Ί >χνσα 0 55 "V〇 Ν'Ν^γΝγα Η;Ν 人 >Χ)〇ςτσ Ν=Ν 56 Ν—Ν 屮人〜丫1 ,ΛΛρ >"〇ν^ 57 Ή 丫 ΗΧ^Ν人 ΝΤ^ Vvi w 0 58 "V9 丫1 >w . Λ Ν—Ν 133314 87- 200918063 59 於？ Ν、ιΑ^丫丨 η/ν人Ν八Ί >ΝΌ^σα 60 /Τ'? 丫1 η\Λνό χτ CH3 61 "V? 丫丨 H2NI人N人八·1 yt\xr o^'o ch3 62 H，V〇丫丨 63 Ν'Ν^γ丫 h k人八Ί >零： Ο 64 HV〇 Ν、ΐΑγ#·ΝγΆ Ϋυ^ Η，1 0 88- 133314 200918063

65 KC >χνσ 丫 0 66 η2' 丫1 0 67 "V〇 Ν、Ν·^γΎα Η,Ν-^-Ν^Ν^ 0 OH 68 )n\ Ν、Ν·^γ丫 H;N 人 yo/r 69 HO-~. 丫1 H少人1^人^| •m 70 N—N :r^Xa >χν^α 0 71 N-N H,N 入 y〇w 0 ΝΗ? 133314 -89- 200918063

133314 -90- 200918063 ί

79 Ν—Ν Ά 丫 >Χνςτ 0 NHj 80 F F y ΝΥ°' ¥人/〜八'^ >Χ)/Τ 0 81 Ν—Ν y〇xxY Γ 入Ν八C ° Η2Ν 82 h3c l·/^? V^N丫。 H/J 人 N入 F Vr^ rVm2 0 Cl 83 HV〇 Ν'Ν^γΝ α h3n^n^n^ ηΧο〆 84 广。丫丨 ¥ 人 VNno Γ^α 0 b 133314 -91 - 200918063 85 HO—, Ν、Ν^γΝ丫 α >Ν〇γσα 86 VH3 Ί >xur 87 V〇 Ν'νΑ^ν c, 〒人 >w' 88 rg—n \/ HjNT^N<：^N/，^Ss| y〇/r 0 89 nn -N. .a N jf T HO'N^N^i >Ov〇ra 0 90 H>V? 丫 '入yd 91 y^x 咕 >Nxv〇r O 133314 -92- 200918063

92 "V9 h/n人^1 >χνςτ: 〇 N、f4 CH3 93 H h3c^n^ H2N人N人N、 VNr"i fvcl H3c) LvV 〇 nh2 95 V〇 Ύ丫c丨 H2N 人 y 96 h3c^n^ Jm/r 97 HsCv^y \^3 VNv〇 fvcl H3c)〜ΆΝ o nh2 133314 -93- 200918063

133314 94- 200918063 103 H3c^y ^ rNiTCF3 h3c’ ‘νΆΝ 0 NH? 104 fi \^γΝγΰΗ3 k丄q >Oj〇tf 105 Ν'Ν^γΝ CH3 、人N) ycucr 106 /M、n >"OXTF 107 丫H3 133314 -95- 200918063 r 108 CH3 >xux 109 /r\ N、N人γ 丫洱 ‘n人q >Xl〇C 110 \^YNyCH3 >Xy ch3 111 〇! n ch3 11 iTY >Χν^α 0 112 /β、Ν \JL .N^/CH3 >xur 133314 -96- 200918063

133314 >97- 200918063 f

133314 -98- 200918063

133314 -99- 200918063

133314 -100- 200918063 C 133 134 >xv〇c 0 135 136 h3c〉 HN y~9 n、a^w >Π 137 "V〇 v\NxF VNr^ fycl y ΐγν 0 nh2 133314 200918063

133314 -102- 200918063 ,CH3 143

'Μ 144

145

CN 146

147

133314 -103 - 200918063 f L

133314 104- 200918063

133314 105- 200918063

133314 106- 200918063

133314 -107- 200918063

133314 108. 200918063

133314

109- 200918063 133314

110- 200918063

133314 111 - 200918063

133314 112- 200918063

133314 -113 - 200918063

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或S旨。

133314 -114- 200918063

133314 115- 200918063

133314 ^ 116- 200918063

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。 105.如請求項59之醫藥組合物，其中該CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病係選自包括慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘、纖維變性疾病、系統性紅斑狼瘡（SLE)及移植物-對-宿主疾病（GVHD) ° 133314 -117- 200918063 106. 如請求項59之醫藥組合物，其中該CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病係選自包括慢性阻塞肺病（COPD)與氣喘。 107. 如請求項59之醫藥組合物，其中該CXCR3化學細胞活素受體所調介之疾病為系統性紅斑狼瘡（SLE)。 108. —種醫藥組合物，其係在需要治療之病患中治療CXCR3 化學細胞活素受體所調介之疾病，選自包括慢性阻塞肺病（COPD)、氣喘、肉狀瘤病、系統性紅斑狼瘡（SLE)、關節黏連脊椎炎、纖維變性疾病、肺纖維變性、簇狀禿髮、硬皮病、紅斑性扁平苔癖、盤狀紅斑性狼瘡、皮肌炎、 Behcet氏疾病、Wegener氏疾病、異位性皮炎及移植物-對-宿主疾病（GVHD)，該組合物包含治療上有效量之下式化合物

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 109. 如請求項108之醫藥組合物，其中該鹽為曱烷磺酸鹽。 110. 如請求項59之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他用於治療CXCR3化學細胞活素受體所調介疾病之作用劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑，且併用藥學上可接受之載劑。 111. 如請求項59之醫藥組合物，其中化合物係結合至CXCR3 133314 200918063 受體。 112.如請求項59之醫藥組合物’其進-步包含至少一種举劑選自包括：改善疾病之抗風濕藥物；非㈣ 2選擇性抑制劑;咖抑制劑；免疫厂糊二

:抑制劑、抗_TNF_a化合物、聊^轉化酶抑制素抑制劑、MMP抑制劑、類皮質擔、皮質類 =、化學細胞活素抑制劑、咖選擇性抑制劑、幽制劑、生物回應改變劑；消炎劑及治療劑。 113·如請求項112之醫藥組合物，其中該至少-種藥劑為化學細胞活素抑制劑。 114. 如凊求項⑴之醫藥組合物，其中該㈣細胞活素抑制劑為CXCR2受體催動劑或拮抗劑。 115. 如請求項106之醫藥組合物，其進一步包含至少一種化合物’選自包括：y3-催動劑、蠅蕈鹼受體拮抗劑、抑制劑及皮質類固醇。服如請求項107之醫藥組合物，其進一步包含至少—種化合物選自包括.免疫壓抑劑與皮質類固醇。 '33314 119- 200918063 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

133314