TW200914425A - Process and intermediate for the production of a tertiary alcohol as an intermediate in the synthesis of montelukast - Google Patents

Description

200914425 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備其式如下的三級醇之方法

此三級醇亦即’ α-[3-[(ΐΕ)-2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基] 苯基]-2-(1-經基-丨-曱基乙基）苯丙醇，其（aS)-鏡像異構物 在 被稱為 蒙特 硫卡酸 (monkhkasOG-UIXlR)-卜[3-[(1Ε)-2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯 基]苯基]-3-[2-(l-羥基-丨―甲基乙基）苯基]丙基]硫代]曱基] 環丙醋酸）之藥用活性化合物之合成中，是一種關鍵的中間 物。進一步係關於該方法之新穎的中間物及用於彼之製備 ί 之方法。 【先前技術】 (a S)- α -[3-[(1Ε)-2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基]苯 基]-2-(1-經基_丨_甲基乙基）苯丙醇之已知的合成方法係基於 緩酸醋與二當量的格林納（Grignard )試劑之反應。但是， 因為所不欲的反應與酵之形成競爭並形成副產物，所以， 產率通吊無法令人滿意’在使用烧基氣化鎮作為格林納試 ^ 時更疋如此（D.A.Conlon 等人，di/v.办《ί/?. Caia/. 2004 200914425 346, 13〇7-1315)。已經發現”幾乎無水，，之經活化的三氯化鈽 對於前述反應具有有利的影響，曾假設此因抑制酮中間物 之烯醇化反應之故。已經知道三氯化鈽的水含量和活化方 法及其結晶特性非常關鍵。此外，氣化鈽之活化方法有些 繁瑣且經活化的氯化鈽幾乎不溶於醚製的溶劑（如，四氫呋 喃）中，此得到非均相的反應混合物。在前述蒙特硫卡酸中 間物之製備中，起始物（其可以單水合物形式使用）必須先被 小心地乾燥（如，藉共沸蒸餾法），否則，需要約5當量的甲 基氯化鋁，而非理論量的3當量（w〇95/181〇7 Ai)。 WO 2007/057225 Α2 揭示製備（aR)_a_[3_[(1E)_2_(7_ 氯-2-啥琳基）乙浠基]苯基經基·卜甲基乙基）苯丙硫 醇（I的硫代同系物）之方法。此合成始自2_[(3s)_ 3-[3-[(1Ε)·2·(7-氯·2_㈣基）乙稀基]苯基]_3•經丙基]苯甲 酸甲西旨#水合物（參考下文的式_其先藉共沸脫水反應 轉化成無水形式，之德盆—ύη X-*- Art ^ 伖^ 一級醇部分甲磺酸化，之後藉 由與硫代醋酸之反應而錯_ $丨丨油丄^ , 您向付到相對應的硫代醋酸酯，其於之 後與甲基鹵化鎂反應而得到 ^ 』ε硫代内酯。此硫代内酯與甲 基氣化鎂和氣化鈽（ΙΠ)及雇&括μ 一上 ()夂應而得到所欲之具有二級硫醇基 的二級醇。此合成需要四個 = 久應步驟和共沸脫水處理且， 在最後一個步驟中，需要相讲。& $要超過3莫耳的氯化鈽(III)/莫耳硫 代内S旨。 【發明内容】 本發明的一個目的是要想山占上 I徒出自相對應的羧酸酯和格林 納試劑製備三級醇α Ε) U Μ 2-(7·氯-2-喹啉基）乙烯基]笨 200914425 基]-2-(1-羥基-1-曱基乙基）苯丙醇（I)之改良方法，其以高產 率提供所欲產物，即使使用格林納試劑的氯化物形式亦 然。此方法應不包含繁瑣的活化步驟、大量的稀土金屬化 合物、不均勻的反應混合物或麻煩的處理程序。 申請人已發現，所欲產物可以簡便地藉由使其式如下 的内酯

即’ 3-[3-[(E)-2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基]苯基]_4,5_二氫 -3H-苯並[c]°惡更英（〇xepin)-l-酮， 與下式的格林納試劑 CH3MgX (III)， 其中X是乳、溴或峨， 在崎製的溶劑中’在三氣化鑭和氯化鋰存在時反應而 製得。 應瞭解所謂的”醚製的溶劑”包括任何包含實質量之於 反應度為液體的非環狀或環狀醚之溶劑或溶劑混合物， 如一乙醚、—丁趟、甲基第三丁基趟、二甲氧基乙貌、 200914425 四氫呋喃（THF)、1，4-二噁烷和類似者。其亦包括環狀乙縮 搭’如 ’ 1，3-二氧戊環（i，3_di〇x〇lane：^ 丨，3_二噁烷。 氯化鋰使三氯化鑭安定，得到兩種鹽在醚製的溶劑中 之真實溶液並因此而為均勻的反應混合物。在一較佳具體 實例中，三氯化鑭和氯化鋰以丨：2或較低的莫耳比存在。 LaC〗3和LiCl之莫耳比為1. 2的四氫夫π南溶液可以商業方

式自德國法蘭克福（Frankfurt (Main))的 Chemetall GmbH 取得。 格林納試劑III中的鹵素組份X以氣為佳。 最佳地’前述結構I和II中的二級醇基和噁更英環的 位置3的碳原子分別具有8構形，以使得其適合作為合成 (R)-蒙特硫卡酸之中間物。 本發明之方法中使用之醚製的溶劑以僅使用四氫吱喃 或四氫°夫喃和惰性溶劑（如，脂族或芳族烴）之混合物為佳。 反應溫度可以在格林納反應常用的範圍内，以介於_2〇 C和室溫之間為佳，由-10°C至+1 〇°C更佳。 根據此技術中常用之方法，反應混合物之處理可藉， 士 以水或含水的弱酸中止反應及以適當溶劑萃取此產 物，而完成。 根據本發明之方法之特別的優點在於相對於習慣用來 作為起始物的羥基酯（請參考WO 95/18107A1)，内酯π沒 有活丨生氫來消耗另一當量的格林納試劑。另一優點在於所 需的氯化鑭的量實質上低於先前技術的方法中所用之氯化 飾的量。先前技術之方法使用的三氣化鈽之莫耳比為CeCl3 200914425 /羥基酯起始物約丨： 而本發明之^方、土 的三氯化鑭/内酯草且^（方去可以實質上較低 、斗比進行。由於含古 廢料的量之減少相奋日日3有鎮和稀土金屬的 面特別有利。 、汉應此合物之處理方 一較佳具體實例φ ^ 二氯化鑭/内酿莫耳μ_人从 和1 : 1 〇之間，介於,. 响吴耳比介於1 : 2 .R . ^ t ? . 3和1 : 5之間更佳。 式II的内酯為新 ㈣員的化合物2亦為本發 一較佳且體眚a,丄 十奴乃I 的。 貫例中，内酯II的》亞更笨产认 碳原子具有S構形。 心更央裱的位置3 t的 本發明的進-步目的為製備内 異地發現，當其式& 方法。申鲕人訝 田丹式如下的羧酸酯

、中R疋c丨-丨0烷基、芳基或芳烷基， 與下式的格林納試劑 (V) R^gci 其中Rl是Cl-4烷基， 製的溶劑中，纟無關化合物（如，氯化飾或鑭） 200914425 存在時反應時，以高選擇性地得到此化合物。 一較佳具體實例中，R1是甲基。 應瞭解的是，此處所謂的”Cl.n烷基，，意欲包含任何具有 1至η個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。例如，所謂的” 烷基”包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、1第 二丁基和第三丁基。除了前述者之外，所謂的”^院基” 所包含的基團如戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、 庚基、辛基、壬基、癸基和類似者。

包含至少一個芳環 、萘基、蒽基、菲 ’’芳基”的較佳意義 應瞭解所謂的，，芳基，，意欲包含任何 的一―、二-或多碳環基團，如，苯基 基、聯苯基、苐基、四氫萘基和類似者。 是苯基。 —應瞭解所謂的基，，包含絲。特別是CM燒基盆 _述”職”中所述之基團之—取代。芳燒基的最佳意義是 本甲基。 ^亦為本發明之目的的另-方法中，内醋„可藉由使叛 酸酿IV與強驗（如’驗金屬或驗土金屬之{氧化物）反 應而製得。較㈣Cl.4烧氧化物是第三丁氧化物，特別是 第二丁氧化鈉、舒或鎂。 —較佳的具體實例中，賴部分的基團厌是曱基。 更佳地’此曱酯以一水合物形式傕 切办式便用。式II中的噁更 央衣的位置3的碳原子和式IV中的-纽 ^ ^ 八 中的一級醇基二者皆以S構 【實施方式】 11 200914425 將以下列非限制實施例說明本發明β 實施例1 (38)-3-[3_[(1：)_2_(7_氣_2_喳啉基）乙烯基】苯基】_45二氫 -3Η-苯並[c]«更英酮 2- [(3S)-3-[3-[(lE)-2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基]苯基]_3_ 羥丙基]苯甲酸甲酯一水合物（18_32克，38·5毫莫耳）於6〇 升THF和210毫升曱苯中之懸浮液在25〇毫升雙重護套 的反應器中於氮下冷卻至-5。(：。曱基氯化鎂（於THF中之3M 溶液，53·4毫升，160毫升）於25分鐘期間内逐滴添加並使 得溫度維持於-5。(：。此棕色懸浮液於攪拌4小時及於2〇 °C攪拌24小時。15分鐘之内，此反應混合物加至已預冷至 5 C的2M含水醋酸中。此添加期間内，溫度升至丨2它。此 混合物再於此溫度攪拌5分鐘，並分離各相。丟棄含水相， 有機相以10%含水的碳酸鈉溶液清洗，之後以1%含水的碳 酸鈉溶液清洗（各320毫升）。此溶液在真空中（4〇。〇，3〇毫 巴）蒸發’得到24克殘渣，其溶解於45°C的THF (15毫升） 中。庚烧（4 1毫升）逐滴添加至此溶液。所形成的懸浮液冷 卻至0 C，過濾，以庚烷（30毫升）清洗並乾燥，得到8.57 克的灰棕色的固體。

熔點：160°C IR (KBr): v = 2931, 1714, 1608, 1497, 1455, 1410, 1297， 1251， 1121, 1084， 1039， 927， 875,832, 799， 774, 755,731，693 cm-1 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 2.28 (m, 1H), 2.45 12 200914425 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz; 1H), 7.45 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.52 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz; 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7.87 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz): δ=29.24, 35.29, 78.86, 120.28, 125.20, 125.55, 126.61, 126.81, 127.16, 127.28, 128.71, 128.89, 128.97, 129.66, 129.80, 131.42, 132.66, 134.25, 134.48, 136.20, 136.49, 137.60, 139.81, 147.96, 156.61,170.01. 實施例2 (a S)- α -[3-[(lE)-2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基】苯基】_2_(1_樂 基-1-甲基已基）苯丙醇 (3S)-3-[3-[(E)-2-(7-氣-2-喹啉基）乙烯基]苯基]_4,5_ 二 氳-3H-苯並[c]°惡更英-1-嗣（3.05克，7.2毫莫耳）於THF (45 毫升）中之溶液在250毫升雙重護套的反應器中於氮下冷卻 至5°C。添加甲基氯化鎂（於THF中之3M溶液，7.11克， 21·〇毫莫耳）。氣化鋼/氣化鐘（莫耳比1 : 2，於THF中之 16。/。溶液，3.23克’ 1.6毫莫耳）於5。(：攪拌時添加。此反應 混合物加熱至20°C並於此溫度再攪拌1小時。以HPLC監 測確保反應完全。此溶液冷卻至低於丨〇它，2M含水的醋酸 (5 0毫升）以5分鐘添加，之後添加曱基第三丁基醚（5〇毫 13 200914425 升）°各相分離且有機相先後以1 0%含水的碳酸鈉溶液（50 毫升）和飽和的鹽水（50毫升）清洗。此有機相在真空（4(rc， 280毫巴）中濃縮至重量為6 83克。庚烷〇 7毫升）於2Γ(： 以一小時逐滴添加至此殘渣中，之後，此懸浮液冷卻至〇 °C並攪拌1小時。沉澱物經過濾，以庚烷（1〇毫升）清洗和 於真空中於30°C乾燥，得到2.31克淡灰棕色粉末，純度 (HPLC) 94.9%。 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ= 1.51 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.00 (m, 2H), 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.94 (s, 1H); 5.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H); 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J= 6.4 Hz, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.44 (d, J- 7.9 Hz, 1H); 7.49 (d, J= 16.6 Hz, 1H); 7.56 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H); 7.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H); 7.77 (bs, 1H); 7.91 (d, J= 16.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H); 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 126 MHz): δ = 29.82, 31.55, 31.57, 42.34, 71.60, 72.31, 120.24, 124.73, 124.88, 125.24, 125.51, 125.71, 126.22, 126.54, 127.16, 128.04, 128.49, 129.65, 130.82, 134.23, 135.20, 135.67, 136.43, 140.25, 146.66, 146.93, 147.99, 156.78. 實施例3 (3S)-3-[3-[(E)-2-(7-|L -2-喳啉基）乙烯基]苯基】_4,5_ 二 200914425 氫-3H-苯並[C】嘬更英-1*5 在 250 毫升瓶中，2-[(3S)- 3-[3-[(lE)-2、（7_氣 乙烯基]苯基]-3-羥丙基]苯甲酸甲酯一八、2喹啉基） 八σ物（9.4 * ， 20毫 莫耳）懸浮於甲苯（1〇〇毫升）中並加熱至迴兄。宅 1 1 0 C 、 j 下 常壓力下，自此溶液蒸餾52毫升的溶劑。 _ , Λ 彳卞爾費雪分析顯

示此溶液的水含Ϊ為0.023%(取出i毫升溶液）。4埃分子篩 ?克）加至此溶液中。之後，添加第三丁氧化鎮（7.ϋ 毫莫耳）。此反應混合物於約2(rc攪拌且同時以監 測。反應完全之後，添加THF (20毫升）和水（5毫升）以中止 此反應。固體經職並以THF (3G毫升）清洗。澹液濃縮至 3〇毫升。於攪拌時，逐滴添加正庚烷（2〇毫升），之後，將 所形成的懸浮液冷卻至〇。(：。固體產物經濾出並於25°c於 真空下乾燥。 產率：5.2 克（61.8%)，純度（HPLC)98.8%。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 益 15

Claims (1)

1. 200914425 十、申請專利範固： 1 ·—種製備下式之[3-[(1E)-2_(7-氣-2-喹啉基）乙烯基] 苯基]-2-(ι_羥基-丨甲基乙基）苯丙醇之方法

   其藉由使下式的内酯3-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯 基]本基]·4,5 -二氫- 3H-苯並[c]e惡更英（oxepin)-l -酮

   (Π) 與格林納（Grignard )試劑 CH3MgX (III)， 其中X是氯、溴或碘， 200914425 在喊製的溶劑中，方=备 2 iP Μ 在二氯化鑭和氯化鋰存在時反應。 •根據申句專利範圍第！項 化裡以莫耳比為j:2存在。 ★其中二氣化鋼和氣 3_根據申請專利範圍第1或 4.根據申請專利範圍第…方法，其中X疋氣。 j靶固第1或2項之方法， 級醇基和噁更英環的位 、 ，一 ,. 罝3中的碳原子具有S構形。 .根據申知專利範圍第 劑是四氫咬喃或四氫咬喃和盘：貞之方法，其中_製的溶 夫喃和與惰性溶劑之混合物。 6·根據申請專利範圍第 與内_)的莫耳比由i 9 項之方法，其中三氯化鑭 7. 根據申請專利範 酯（II)的莫耳比由！： 之方法，其中三氯化鋼與内 土 1 · 5 〇 8. —種其式如下的3

   9.根據申請專利範圍第 項之化合物，盆為jSl -V、ίγ的 (3S)-3-[3-[⑻-2_(7_ 氣·2 ” 為，、式如下的 ^ -rf Γ 1 S ® - 噯啉基）乙烯基]苯基]-4,5-二氫 -3H-本並[c]噁更英， 17 200914425

   1〇_—種製備下式的3-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基] 苯基]-4,5-二氫-3H-苯並[c]噁更英-1-酮之方法

   (Π)， 包含使其式如下的羧酸酯

   其中R是（：！_!〇烷基、芳基或芳烷基， 與下式的格林納試劑 18 200914425 (V)， R'MgCl 其中R1是Cw烷基， 在醚製的溶劑中，在無類鑭化合物存在時反應。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中R1是甲基。 12. —種製備下式的3-[3-[(E)-2-(7-氯-2-喹啉基）乙烯基] 苯基]-4,5-二氳-3H-苯並[c]噁更英-1-酮之方法

   (II),

   包含使其式如下的羧酸酯

   (IV), 其中R是ChM烷基、芳基或芳烷基， 與強驗反應。 19 200914425 * 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中強鹼是鹼金 屬或驗土金屬的C】_4-烧氧化物。 14. 根據申請專利範圍第10至13項中任一項之方法， 其中R是甲基。 15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中羧酸酯IV 為單水合物形式。 16. 根據申請專利範圍第10或12項之方法，其中式II 中的噁更英環的位置3的碳原子和式IV中的二級醇基具有 f S構形。 17. 根據申請專利範圍第10或12項之方法，其中醚製 的溶劑是四氫°夫喃或四氫呋喃和惰性溶劑之混合物。 十一、圖式： 無 20