TW200902525A - Synthesis and characterization of polymorph form II of 4-(2-(4,4-dimethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)thiazol-4-yl)benzonitrile - Google Patents

Description

200902525 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於黃體素受體調節劑之多晶型物，其製備及效 用。 本發明主張2007年3月9日以60/906,094向美國提出申請 之臨時申請專利案之權益，其所有内容納入本文供參考。" 【先前技術】 本發明關於黃體素受體調節劑之多晶型物，其製備及效 用。 細胞内受體（IR)形成一類結構上相關之基因調控因子’ 其稱為"配體依賴轉錄因子”（Mangelsd〇rf，D. j.等細胞， 83，第835頁，1995年）。類固醇受體族係以族的子集，包 括黃體素受體（PR)、雌激素受體（ER)、雄激素受體（AR)、 糖皮質素受體（GR)及礦物類皮質激素受體（MR)。 用於PR之天然激素或配體係類固醇黃體素，但合成化合 物’諸如醋酸曱羥黃體素或左旋諾孕酮（lev〇n〇rgestrel)， 亦可充當PR配體。一旦配體存在於細胞周圍的液體中，其 經由被動擴散透過薄膜，與IR結合以產生受體/配體複 體。此複體與存在於細胞DNA中的特定基因啟動子結合， —旦與DNA結合，複體調節mRNA之生產及由該基因編碼 的蛋白質之生產。

與IR結合並模仿天然激素作用之化合物稱作促效劑，而 抑制激素作用之化合物係拮抗劑。因此，pR促效劑及拮抗 齊J都調節頁體素文體的活性；pR拮抗劑抑制pR活化，pR I29235.doc 200902525 促效劑模仿黃體素的活性。 已知P R促效劑（天然與合成）在婦女健康中扮演重要角 色。PR促效劑用於節育調配物，單獨使用或在ER促效劑 存在下使用。黃體素治療法已用於提高食慾。 PR拮抗劑亦可用於避孕（Ulmann等人，Ann. N.Y. Acad.

Sci. 261, 248， 1995 ; Kekkonen 等人，Fertility and

Sterility，60，610，1993 ;美國專利第 5,719，136號）；用 於治療激素依賴乳癌（Horwitz等人，Horm. Cancer，283， 1996，pub: Birkhaeuser，波士 頓，Mass，ed Vedeckis)， 子s癌與卵巢癌，良性慢性疾病諸如子宮纖維瘤（Murphy 等人，J. Clin. Endo. Metab.，76，513，1993)及子宮内膜異 位症（Kettel 等人，Fertility and Sterimy, %，4〇2, 1991)，

5,719，136號）。

在另一態樣， 二甲基-2-氧代呤唑 法0 隹乃一悲樣，描述了製備4·(2_(4,4-二 烷-3-基）噻唑_4_基）苯甲腈多晶型η之方$ 129235.doc 200902525 在另-態樣，描述了避孕、治療或預 瘤、子宮内膜異朴广 ^預防纖維瘤、子宮肌 群、激素依賴阽由 夕囊性卵巢症候 員眭癌、提供激素補充療法 同期發情之方丰# ^ 风進⑤物攝取及 (4,4-二甲A 2?、匕括在有需要的哺乳動物投與4-(2- π。卩基^代吟錢·3_基）㈣+基腈多晶型 在另一態樣，描述了由4_(2_(44- 3_基)噻唑-4其、-田 （4,4 -甲基-2-氧代啰唑烷· 基）本f腈多晶型II製備4_(2_(4 代侧_3姻“基)苯甲猜多晶型r之方法-…-及^面較佳實施例之詳細說明中描述了本發明其他態樣 本發明詳細說明 本發明關於-新穎結晶形4_(2_(4,4•二甲基_2_氧代十坐 烧-3-基）嚷嗤_4_基）苯甲猜，此處稱為型H。型η與们在

4-(2-(4,4-二甲基_2_氧代十坐烧_3_基）嗟唾_4_基）苯甲腈型I 之晶格結構方面不同，忐絲^彳 J兩種形式產生不同的X射線粉末繞 射（XRD)譜及差示掃描熱量法（DSC)熱圖像。 此處所用"型Γ’指4_(2_(4,4•二甲基_2_氧代十坐烧·3-基）嗟 唑-4-基)苯甲腈之多晶型’其可根據美國臨時專利申請第 60/837,898號（2006年8月28曰申請）及美國專利申請第 U/州，⑽號⑽7年8月13日申請）中闇明的步驟進行製 備’其揭示内容之全文以引用的方式併入本文中。”型【”之 名稱包括其非微粉化及微粉化形式。4_(2_(4,4_二甲基— 氧代嘮唑烷冬基)噻嗤_4_基)笨甲腈多晶型】之微粉化：常 129235.doc 200902525 使用習用微粉化技術(例如用應用於非微粉化4_(2_(4,4_二 甲土氧代"可唑烧_3·基）〇塞0坐_4-基）苯甲腈之Trost或噴射 磨）在氮氣下實現。最好，微粉化4_(2_(4,4_二甲基_2_氧代 ^坐烧-3-基）嗔。坐·4_基）苯甲猜型ι具有小於約6 4叩之中 值粒度。 藉由3有在2Θ在6.〇及13」。之峰之乂射線繞射譜描述 4-(2-(4,4-二f基_2_氧代„号。坐烧_3_基⑷坐_4·基）苯曱腈型工 之特U 4-(2-(4,4-一甲基_2_氧代p号。坐炫_3_基）嗟。坐_4_基） 苯甲腈⑴之獄熱圖像含有具有約航之丁一及熱 峰此外，虽用此處所述方法分析時，型W DSC中沒有放 熱峰，包括使用一 Q seriesTMDSc Q1_ Dsc儀。 此處所用術語”約"指所述值±10%。 發明者發現4-(2-(4,4-二甲基_2_氧代，号唑炫_3_基）嗟唑_4_ 基）苯甲腈型II比型I吸濕性低。此處所用術語"吸濕性的" 指在正常大氣條件下化合物從空氣吸收水/水分之能力。 使用此項技術中已知之技術包括（但不限於）在相對濕度〇至 100%下的動態水分吸附分析(DVS)，^悉此項技術者將能 夠輕易地測量型„之吸濕性。與型！相比，型π較低的吸濕 性容許更長的固體化合物適用期及儲存時間。 此外’發明者發現4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代噚唑烷_3-基） 噻唑-4-基）苯曱腈型η比型j更易溶於溶劑諸如水及親水性 非離子界面活性劑中。在一實施例中，該溶劑係水。在另 一實施例中，該溶劑係在水中的2%1^6611@8〇試劑，其中 Tween® 80係聚氧乙烯（2〇)山梨糖單油酸酯。使用此項技 129235.doc 200902525 術中已知之技術，熟習此項技術者將能輕易測量型π之溶 解度通吊’溶解度藉由在室溫下將型π加入溶劑中並在 24小時後將該溶液離心分離，並分析上澄液進行測量。當 型Π浸入水中時，觀察到溶解度增加。事實上，型π在水 中的溶解度係型I的4倍。 使用熟習此項技術者已知之技術可描述型π之特徵並將 與型I區分。詳言之，可以使用技術（包括、溶點、紅外⑽ 光譜法、核磁共振（NMR)光譜法、質譜（MS)分析、燃燒分 析、拉曼光譜法、元素分析及色譜法包括高效液相層析 法）證實型II存在。差示掃描熱量法（政）及\射線繞射 (XRD)等技術亦用於區分多晶型物，特別地區分型„與型 I。一種或多種上述技術可用於鑒別4_(2_(4,4_二甲基·2_氧 代ρ号唾烧-3-基）°塞唾-4-基）笨甲腈之多晶型。 圖成供了型Π之X射線粉末繞射圖，該圖係使用一孰習 此項技術者已知之X射線結晶學技術所獲 供的資訊’熟習此項技術者將能輕易決㈣得型 線繞射圖所需之條件。可使用各種又射線繞射儀，尤豆包 括D8 ADVANCE X射線粉末繞射儀（Bruker)。擅長此項技 術者瞭解應明瞭X射線繞射圖中峰的相對強度可因試 備技術、試樣裝置程序及所用的特殊❹而變化。此外，、 儀器偏差及其他因素可影響⑼值，其可變動 〇·3。。本文所有對X射線繞射峰值之引用皆指特定峰值 速3。(例如，9.74。等於9.74。±〇3。)，除非另外指明。 型m型π在其x射線粉末圖中具有不同的特徵峰(如表^ 129235.doc -10- 200902525 所提：)。既定晶型之x射線粉末圖中存有此等峰中至少 個’最好是此等峰中大部分峰。 表1 型I — 6.0 ----—-- 8.67 13.1 9.70 12.29 13.10 15.55 17.37 17.92 21.78 23.39 25.89 26.17 27.70 27.99 28.74 ，最子型11之X射線繞射圖顯示出在8 67及9 70度2Θ之特 , 更仏地’型Η之X射線繞射圖可含有在8.67、9.70、 17 3 7 17.92及26.12度2Θ之蜂。型η之X射線繞射圖可含 有下列峰：8.67、9.70、12.29、13.10、17.37、17.92、 23’39、25_81及26.12度20。 根據本發明實施例，型1與型II之X射線繞射圖含有各型 有的峰。型11之X射線繞射圖含有不存在於型I之X射 、堯射圖中的峰，並包括一在2Θ約8.7。±0.3。的峰。在另一 129235.doc 200902525 貝施例，型π之X射線繞射圖與型z之χ射線繞射圖不同並 包括一在2Θ約9.6。土0.3〇的峰。在另一實施例中，型 射線繞射圖與型j之χ射線繞射圖不同並包括在2θ約 8.7 ±0.3及9.6〇±0.3〇的峰。最好，型Π2Χ射線繞射沒有 在2Θ約6.0。的峰。 4_(2-(4,4-二甲基_2-氧代Ρ号唑烷_3_基）噻唑_4_基）苯甲腈 之多晶型11可進一步藉由差示掃描熱量法（DSC)描述特徵 並與型I區分。圖2及圖3提供了型π之DSC熱分析圖，該圖 係使用一热習此項技術者已知之DSC技術所獲得。一熟習 此項技術者將輕易能夠決定獲得型niDSC熱分析圖必需 之條件。熟習此項技術者可使用各種差示掃描量熱計，在 X、他儀器及條件中特別包括q seriesTM dsc Q1 〇〇〇(ta儀器 公司（ΤΑ instruments))，使用約25〇c至約22〇t：之溫度，不 同溫度上升速率（包括5°c/分' 1(rc/分、2(rc/分、3(rc/分 及50°C/分）。熟習此項技術者瞭解應明瞭DSC熱分析圖中 峰的位置可根據動力學因素諸如（例如）加熱速率及粒徑而 變化。 在一實施例，型Π之DSC熱分析圖與型1之〇3(：熱分析圖 不同並包括一具有約120至約16〇 士 rc之T〇nset之放熱峰與— 具有約185t之Tcnseti吸熱峰。根據一些實施例，型 DSC熱分析圖與型丨之！）％熱分析圖不同並包括_具有約 1 60至、力1 75土 1 C之丁。_{之放熱峰。在其他實施例中，型η 之DSC熱分析圖與型丨之〇8(：熱分析圖不同並包括一具有約 120至13 0士1 C之TQnset之放熱峰。型π之DSC熱分析圖可顯 129235.doc -12· 200902525 示出因為型II熱轉換成型I所產生的放熱峰。 可使用固態核磁共振（SSNMR)光譜法將4_(2_(4,4_二甲 基-2-氡代呤唑烷_3_基）噻唑_4-基）笨曱腈多晶型π與型【區 分開。一熟習此項技術者將能夠輕易決定獲得型Η之 核磁共振譜所必需之條件。有各種用於固態核磁共振之核 磁共振儀可供使用，其可由熟習此項技術者輕易選擇。固 態核磁共振中的化學位移受分子堆積及其他固態效應影 響’且多晶型物因具有不同晶體結構而各不相同。固態核 磁共振可用於純化合物及存在於醫藥調配物中的化合物之 分析（Munson 與 Lubach，Encyclopedia of Pharmaceutical

Technology)，2006，1:1，3297- 33 10)。 溶液相核磁共振光譜學可用於檢驗4_(2_(4,4_二甲基_2_ 氧代呤唑烷-3-基）噻唑-4-基）苯甲腈型Π之純度及化學結 構。有各種用於溶液核磁共振之核磁共振儀可供使用其 可由熟習此項技術者輕易選擇。熟悉此項技術者亦能輕易 選擇適合的溶劑，包括同位素標記溶劑諸如2H或"C溶 劑。熟習此項技術者瞭解解析度與化學位移受到核磁共振 儀場強及核磁共振溶劑選擇之影響。 熱解重量分析（TGA)可用於檢定多晶型物係無水的。根 據圖5 ’熱解重量分析顯示型〗〗沒有重量損失；因此型丨^系 無水的。 4-(2-(4,4-一甲基_2_氧代吟唑烧_3_基）噻唑_4_基）苯甲腈 多晶型II可在氮氣下用習用微粉化技術進行微粉化，例如 用如上述用於型ί之Trost或喷射磨。最好’微粉化4-(2- 129235.doc -13· 200902525 (4,4_二甲基-2·氧代坐烷·3_基）嗟嗤-4-基）苯曱腈具有小 於約6.4 μηι之中值粒度。 根據貝施例，4-(2-(4,4-二曱基-2-氧代σ号嗤烧_3_基）嗟 唑_4·基）苯曱腈多晶型„最好自4_(2_(4,4_二曱基1氧代。号 錢^基）㈣_4·基）苯甲腈多晶型！製備。更佳地，多晶 型Π藉由在高溫（即高於環境之溫度）下將多晶型：溶解在甲 醇中製備。最好，將甲醇溶液混合以獲得—均勻的混合 物。最好’將該甲醇溶液加到水及已結晶的4_(2_(4,4_二; 基-2-乳代号。坐院_3·基）嗟。坐_4_基）苯曱猜多晶型η中。使用 熟習此項技術者已知之技術(尤其包括過濾)，可實現型η 之刀離。在一怨樣，該高溫係約50至約601：。在另一熊 樣’甲醇溶液維持在約6(rc之溫度。在另一態樣，該甲醇 溶液在回流下加熱。根據一些實施例，將大約等體積的甲 醇洛液與水混合。在加入甲醇溶液前，水最好在室溫下。 本發明實施例進一步提供了自多曰曰曰型„製備4_(2_(4,4-二 甲基-2-氧代π唑烷_3_基）噻唑_4_基）苯甲腈多晶型I之方 法。在一個實施例中，藉由將4_(2_(4,4_二甲基_2_氧代噚 唑烷-3-基）嘆唑-4-基）苯曱腈多晶型π在溶劑（諸如甲醇、 水、含有丙酮與水之混合物、乙酸乙酯或丙酮）中漿化將 型Π轉換成型1。然後使用熟習此項技術者已知之技術將 4-(2-(4,4-二甲基-2_氧代号唑烷_3_基）噻唑_4_基）苯甲腈之 多晶型π單離。在-實例中，在丙_與水（以9:1比率^合 物中漿化約7天後藉由過濾將型I單離。 在另一實施例中，藉由將4_(2_(4,4_二甲基_2•氧代啰唑 129235.doc 14 200902525 - 3 -基）11 塞 °坐-4 -其、& m 土）本甲腈多晶型II加熱至約1 60至約 170°C，將型II轉化為型1。 ((， 甲基氧代4。坐烧-3-基）°塞。坐_4_基）苯甲腈 之結晶形態可製備成實質單一多晶型物(即95%以上的型 II) ’或與型I或纟他多晶型物一起結晶。S —些實施例 中4 (2 (4,4-一甲基-2-氧代P咢唑烷_3_基）噻唑_4_基苯 猜之結晶形態含有至少5G%的❹。在_些實施^甲 4 (2 (4,4-一甲基_2_氧代„号〇坐烧_3_基）〇塞。坐基）苯甲猜之 結晶形態含有至少75%的型Π。在其他實施例中，4_(2_ (4卞二甲基_2·氧代.坐燒_3•基）㈣冰基）苯甲猜之結晶 形態含有至少90%的型η。 在鑒疋頁體素或抗黃體素之檢驗（藉由（a)測定對TOD細 胞中鹼性鱗酸酶活性之影響或⑻使用人類乳癌t47d細胞 系黃體素作為標記配體評估在活的、完好的（全）細胞 中黃體素受體（PR)之結合活性（下表2中的數據））中，化合 物4一（2-(4,4-二甲基-2·氧代号。坐貌_3_基）嗟唾_4_基）苯甲猜 顯示出調節PR活性之活性。 表2 T47D驗性填酸酶活性， IC5〇 (nM) PRT47D全細胞結合， Ki (nM) 3.1 4.9 一 一— 化合物4-(2-(4,4-二曱基_2_氧代十坐院_3_基）嗟嗤_4_其） 本甲腈可用於治療或預防由黃體素及黃體素受體調節的疾 病’包括在上述患者投與有效量的如美國臨時專利申請案 129235.doc -15- 200902525 第鑛37,㈣號⑽06年8月28日申請）與美 11/891，順勘年8月13曰申請)所揭示 申：案第 因此，型II可用於避孕與激幸 ° 之^驟。 興激素補充療法。型II亦可用认 治療及則防纖維瘤、具體地說子宮纖維 ：用於

腺肥大；良性或惡性腫瘤病；功能失調性出血;、：列 瘤；子宮内膜異位症；多囊印巢症候及激素依賴二: 症及垂：、子宮内膜1、子宮、印巢、乳房、結腸及； 列腺之腺癌及其他激素依賴性腫瘤。型π亦可用於發 期化。型II之其他用途包括促進食物攝取。在—實：例 中，腫瘤病係激素依賴的。 社-…财，4-(2-(4,4_二甲基·2_氧代十坐炫_3 _基) 噻唑-4-基）苯甲腈型„可與其他藥劑，諸如（但不限於）黃體 素、抗黃體素、雌激素、抗雌激素藥、選擇性雌激素受體 調節劑（SERMS)等一起給藥。黃體素可包括（但不限 於）tanaproget、左旋諾孕酮（lev〇n〇rgestrel)、甲基炔諾酮 (norgestrel)、去氧孕稀（des〇gestrei)、3_酮-地索高諾酮 (3-ketodesogestrel)、炔諾酮、孕二烯酮（gest〇dene)、醋酸 炔諾酮（norethindrone acetate)、諾孕酯（norgestimate)、 osaterone、醋酸環丙氣地孕 _(Cypr〇ter〇ne acetate)、曲美 孕 _ (trimegestone)、地諾孕素（dienogest)、屈螺酮 (drospirenone)、諾美孕酮（n〇megestr〇i)、（17-去乙醯基）諾 孕酿。雌激素可包括（但不限於）乙炔雌二醇。在此所述之 化合物可與一種或多種該等藥劑混合，與一種或多種該·# 試劑同時傳輸，在一種或多種該等試劑之前傳輸或在一種 129235.doc -16- 200902525 或多種該等試劑之接μ & . ^ 麦傳輸。特別地，預期當型II用於避孕 或激素補充療法時，1 睡、鉍上 ” 了/、一種或多種其他黃體素受體促 效劑、雌激素受體促效至 ^ 汽體素又體拮抗劑及選擇性雌 激素夂體調節劑等一起給藥。 當用於治療腫瘤病、、處芬始命。士 癌及腺癌時，型η與一種或多種可 由一熟習此項技術者和县壁 一 百転易選擇之化學療劑一起給藥。 本發明提供了僅含右4 0 r ' 惶3有4-(2-(4,4·二甲基_2•氧代呤唑烷_3_ 基）嗔嗤-4-基）苯甲腈型η或聯人 乂 ％ α坦1或其他多晶型之醫藥組 &物。在一實施例中，SB AU- ~r A , 片 u列干，如供了一含有4_(2_(4,4_二甲基-2_ 氧代tr号吐烧_3 _基）〇塞〇坐 丞）本甲腈多晶型II及一醫藥上可 接受載劑之醫藥組合物。 上述組合物根據可接受的醫藥程序，諸如在雷明頓醫藥 科學（Remington’S Pharmaceutical Sciences)，第 17 版，

Alf〇n〇S〇 R. Gennar〇，麥克出版公司（Mack Publishing Company)，伊斯頓（Easton)，？八（1985年）所述之醫藥程序 製備，其全文針對所有目的以引用方式併入本文中。此處 所用”醫藥上可接受”指從毒理學角度看在醫藥應用方面可 接受且對有效成份沒有不利影響。因此，醫藥上可接受载 劑係與調配物中另一成分相容且為生物可接受之載劑。附 加的有效成份亦可併入該醫藥組合物中。 該組合物通常含有醫藥上可接受載劑，但亦可含有其他 適合的組分。通常’附加的組分係惰性且不干擾組合物所 需組分的功能。此外該組合物可包括其他佐藥、糖聚、醜 劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、成粒劑、崩 129235.doc 17 200902525 政劑、軟化劑、金屬螯合劑、Η值铜敕 旬里Q w ρη值σ周整劑、界面活性劑、 填料、崩散劑及其組合等。 佐藥可包括（但不限於）調味劑、著色劑、防腐劑及附加 :抗氧化劑，其可包括維生素Ε、抗壞血酸、二丁羥基甲 苯（ΒΗΤ)及丁基羥基苯甲醚（ΒΗΑ)。 黏合劑可包括（但不限於）聚乙稀吡咯酮、纖維素、甲基 .戴維素罗玉甲基纖維素、叛曱基纖維素約、叛甲基纖維素 鈉、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素鄰笨二甲酸醋、非 曰曰心纖維素、聚丙基吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡 咯酮、PVP)、明膠、阿拉伯膠及聚乙二醇、澱粉、糖諸如 蔗糖、鬲嶺土、葡萄糖及乳糖、膽固醇、黃蓍膠、硬脂 酸、明膠、路蛋白、卵磷脂（磷脂質）、十八烷醇、鯨徵 醇、録蠟基酯蠟、右旋糖類、糊精、甘油單油酸酯、單硬 脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚 氧化乙稀蓖麻油衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚乙烯醇及 明膠等°在一實施例中，該黏合劑係聚乙烯吡咯酮。 潤滑劑特別可包括輕質無水矽酸、滑石、硬脂酸、十二 烧基硫酸鈉、硬脂酸鎂及硬脂富馬酸鈉。在一實施例中， 該潤滑劑係硬脂酸鎂。 成粒劑可包括（但不限於）二氧化矽、澱粉、碳酸鈣、果 膠、交聯聚乙烯吡咯酮及交聯聚維酮（polyplasdone)等。 崩散劑可包括澱粉、羧甲基纖維素、經取代羥丙基纖維 素、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣、澱粉羥基乙酸鈉、預 糊化殺粉或交聯聚乙烯吡咯酮等。 129235.doc -18- 200902525 軟化劑包括（但不限於）硬脂醇、貂油、鯨蠟醇、油醇、 月桂酸異丙酯、聚乙二醇、橄欖油、石油膠、棕櫚酸、油 酸及肉豆蔻酸肉豆蔻脂。 界面活性劑包括聚山梨醇酯、山梨糖醇酯、聚羥亞烴或 十二烷基硫酸鈉。在一實施例中，該界面活性劑係十二烷 基硫酸鈉。 金屬螯合劑包括生理上可接受之螯合劑，包括伸乙二胺

四乙酸、蘋果酸或富馬酸。在一實施例，該金屬螯合劑係 伸乙二胺四乙酸。 PH值調整劑可用於將含有4_(2_(4,4_二甲基_2_氧代吟。坐 烧小基）㈣冬基）苯曱腈多晶型之溶液之PH值調整至約 4、約5或約6。在一實施例中，含有4_(2_(4,4_二曱基冬氧 代十坐烧-3-基）㈣·4_基）苯甲腈多晶型π之溶液之婦被 調整至-ΡΗ值約4.6。ρΗ值調整劑包括生理上可接受之試 劑，包括檸檬酸、抗壞血酸、富馬酸或頻果酸及其鹽。在 一實施例’ pH值調整劑係檸檬酸。 可用於組合物的附加的填料包括甘露醇、碌㈣ 化殿粉或蔗糖。 ' 在一實施例中，製備含有4-(2_(4,4-二甲基-2-氧代十坐 院-3-基）嘆唆-4_基）苯甲腈多晶型„之醫藥組合物之方法包 括將4-(2-(4,4-二曱基·2_氧代吟錢_3_基）嗟嗤冰基 腈：晶仙與金屬螯合劑、ρΗ值調整劑、界面活性；、至 ^填料、黏合劑、崩散劑及潤滑劑中之—種或多種結 ••氧代吟唑烧-3- 此外本發明提供了將4-(2-(4,4-二甲基_2 129235.doc -19- 200902525 基）噻唑-4-基）苯甲牌夕 ’本尹腈夕晶型⑽輸至患 方法包括投與型U。接森 法，其中該 體並通常係雌性。爭 飞個體係哺乳動物個 取好，該個體係人類。炒品 ”雌性動物”可包括非人類哺乳動 處所用 馬、豬、家畜等。 灼如牛或畜養動物、 可使用醫藥上有效之曰& (' 之形式配製卿，二1=㈣於所需傳輪 基)苯甲腈多_。例：基… 皮、支氣管内、鼻内、靜财内 諸如口、皮表、穿 膜内、陰道、直腸、*τ & 及下非左腸、腹 輿罐锶地 下、顧内、硬膜外、氣管内或ΙΙ& 持續釋放之路徑傳輸。最好，傳輸係經口。 例如，型II可被配製用於口 膠囊、微膠囊、可分散性粉劑、二用如下形式，、 齊顆粒或含有（例如）約〇. 〇 5 至5 /〇懸浮劑之懸浮液、 . 3有（例如）約10至50。/。糖之糖漿及 ί :有（例如）約2〇至5〇%乙醇之驰劑及其類似物。從易於製 藥觀點看，較佳醫藥組合物係固體組合物，特別是 錠劑與硬質填充膠囊或液體填充膠囊。 型11亦可非經腸或腹膜内給藥。型Π之溶液或懸浮液可 在適當地與界面活性龜丨法1 ρ d毒如搜丙基纖維素混合的水中製 備，。分散體亦可在丙三醇、液體、聚乙二醇及其在油劑中 的成口物製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有 防腐劑以預防微生物生長。通常，上述無菌可注射溶液或 懸洋液含有在議介質中的約0.05至5%懸浮劑。上述醫 藥製劑可含有(例如)約25至約90%有效成份以及載劑，其 129235.doc -20- 200902525 通常介於約5%與60%(按重量計）之間。 在另一實施例中’型Π以無菌可注射溶液、懸浮液、分 散液及粉末（流動程度達到易於從注射器流出）形式經靜脈 内、肌内、皮下、非經腸及腹膜内傳輸。上述可注射組合 物在製造及儲存條件下係無菌、穩定並免於微生物（諸如 細菌及真菌）之污染。 該載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（丙三醇、丙二 醇及液體聚乙二醇）、油劑及其混合物之溶劑或分散介 質。最好該液體載劑係水。在一實施例中，該油係1物 油。該液體载劑可視需要含有懸浮劑。在另一實施例中， 該液體載劑係等滲壓介質並含有0.05至約5%懸浮劑。 在另一實施例，型II以習用的栓劑形式經直腸傳輸。 在另一實施例中，型II係以習用的栓劑、乳膏、凝膠、 環或經塗布的子宮内裝置（IUD)形式經陰道傳輸。 在另一實施例中，型Η係以喷霧劑之形式在鼻内或支氣 管内傳輸。 在另一實施例中， 型II以穿透皮膚方式或藉由持續釋放

性試劑的貯備池或含有反應性試劑的基質之 並包括包覆含有活 質之半透膜。 129235.doc 21 200902525 可理想地使用持續傳輸設備，以免患者必須每日服藥。 此處所用術語'，持續傳輸”指延遲活性成分（諸如4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代p号唑烷_3_基）噻唑_4_基）苯曱腈多晶型π)之 釋放，直到放置於傳輸環境中後’接著在稍後持續釋放活 性成分。此項技術界已知有許多持續傳送設備，包括（並 不旨在限制）水凝膠（美國專利案第5,266,325號；第 4,959,217號；第5,292,515號等）、滲透幫浦（美國專利第 4,295,987號及第5,273,752號及歐洲專利第314,206號等）； 疏水薄膜材料，諸如曱基丙烯酸乙酯（ΕΜΑ)及乙烯醋酸乙 酯（EVA)，生物可吸收聚合物系統（國際專利公開案第w〇 98/44964號及美國專利第5,756，127號及第5,854,388號）； 及由（例如）聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物（美國專利第 5,81 7,343號)構成之其他生物可吸收植入設備。此項技術 認可其他用於藥物傳輸的方法與設備，例如在美國專利第 ?號；第3,536,809號；第 用於上述持續傳輸設備時，型 3,845,770 號；第 3,916,899 號； 3,598,123 及第 4,008,719 號。用於上 Π可按此處所述進行配製。

之方法及熟習此項技術者已知 之方法’可輕易製備該等投 I29235.doc •22- 200902525 藥單位。 固體形態（包括含有4·(2_(4 I、#， 、，—甲基_2-巩代嘮唑烷-3- :將二 ，一甲基_2_虱代噚唑烷-3-基）噻唑_4_基）苯 猜多晶型η與上述組分乾式推合所形成。在一實施例中， 斤用膠囊包括羥丙甲纖維素㈣d⑽州 methylCe】lulose，hypr〇melw)踢囊或硬膠囊。含有 4_(2_ (M-二甲基-2_氧代儀_3奇塞。坐_4_基)苯甲腈多晶型h 之錢劑或糖讀係視情況經膜塗覆。適合的_為熟習此 項技術者所知。例如，膜衣可選自聚合物諸如㈣基甲基 纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇及其組合。 型II之醫藥上有效的量可根據所需傳輸的組合物中的豆 他組分、傳輸模式、所需治療的疾病之嚴重程度、患者的 年齡與體重及該組合物中所用的任何其他有效成份而變 、。藥方式亦可调整以提供最佳治療反應。可每日傳輸 數個分次劑量’例如—天2至4次分次劑量，或可傳輸單一 劑量。然❿，根據治療情況之急需，劑量可按比例減少或 '“ 在實細例中，傳輪以每曰、每週或每月之方式進 行、。在另一實施例中’以每日的方式進行傳輸。然而，根 據週期性傳輸，日劑量可降低或提高。 51 I的劑量而求可根據呈現的症狀的嚴重程度及接受治 療的特定個體而變化。治療可用少於型时佳劑量的小劑 量開始。此後’增加劑量直至達到環境下的最佳效果。精 確的劑量將由給藥醫師根據對個㈣受治療的個體之病歷 129235.doc •23- 200902525 、疋通#’最好型II在一通常提供有效結果而不引起任 何不可接受的有害的（harmfui ΟΙ· deleterious)副作用之濃度 下給藥。例如，型11的有效量通常約〇 〇5 至約1 mg、約 0 05 mg至約 〇.3 mg、約 〇.〇5 mg、約 0·075 mg、約 〇 】mg、 約 0.15 mg、約 0.2 mg或約 〇 3 mg。 此外根據本發明實施例提供了含有4-(2-(4,4-二甲 基-2-氧代吟唑烷_3_基）噻唑_4_基）苯甲腈多晶型〗〗之套組或

C 套裝物。套組可包括型Η ’單獨或與型I或其他多晶型物及 一適於給藥給上述哺乳動物個體之載劑一起。通常，錠劑 或膠囊套裝物在氣泡套裝物中，最好2Q()㈤聚三氣氯乙 稀（PCTFE)聚合物，諸如UhrxTM2刪氣泡套裝物。在一實 =例中，提供了 一套組，其含有心（2_(4,4_二甲基士氧代 啰^烷基）噻唑_4_基）苯甲腈之多晶型Η ;描述了 一適於 給藥給哺乳動物個體之載劑。 3有里II的套組或套裝物被設計用於此處所述的給藥 =°該等套組最好設計用於以21天、28天、3Q天或似 期每曰口服’更佳地每曰口服一次。當型u需要連 、、、雨 套裝物或套組可在每一錠劑包含型II。當型π 以週期性間斷方式傳輸， 晉衣物或套組可在不傳輸型II的 曰子包含安慰劑。 附加的組分可與型„共 及選擇性雌、… n，其包括促孕劑、雌激素 禪雌激素受體調節劑。 亦期望安排該套組以 服 月而在週期内母一日服用單一口 物或°服調配物之組合，期望包括在^的每一日 129235.doc •24· 200902525 服用的纟！ Π鍵劑’更期望單_經口疑劑含有所指明的組合 曰劑量中的每一劑量。 在一實施例中，套組可包括在21天、28天、30天或31天 週期内型Π日劑量的單-期。做為選擇…套組可包括28 天30天或31天週期的前21天内型η曰劑量的單一期。一 套組亦可包括30天或31天週期的前28天内型π日劑量的單 一期。 在另一實施例中，一套組可包括在21天、28天、3〇天或 31天週期内型η及—促孕劑的日劑量之單一組合期。做為 選擇，一套組可包括在28天、30天或31天週期前21天内型 η與一促孕劑之日劑量之單—組合期。—套組亦可包括在 3 0天或3 1天週期則2 8天内型11與一促孕劑之曰劑量之單一 期。 在另一實施例中，一28天套組可包括14至28日劑量單位 之型II的第一期；1至丨丨日劑量單位之促孕劑的第二期；並 可視需要，一用於週期其餘日子的口服與醫藥上可接受安 慰劑的第三期。 在另一實施例中，一28天套組可包括型11之14至21曰劑 1單位之第一期；促孕劑的丨至丨丨曰劑量單位之第二期； 及（可視需要）用於週期其餘日子的口服及醫藥上可接受安 慰劑之第三期。 在另一實施例中，一28天套組可包括18至21日劑量單位 之型II之第一期；一 1至7日日劑量單位之促孕劑之第二 期；並可視需要，一用於28天週期其餘〇至9天每日的口服 129235.doc -25- 200902525 與醫藥上可接受安慰劑之第三期。 在另一實施例中，一 28天套組可包括2 1日日劑量單位之 型II之第一期；一第22至24日3個日劑量單位之促孕劑之 第二期。及（可視需要）第25至28日4個曰劑量單位之口服及 醫藥上可接受安慰劑第三期。

在另一實施例中，一28曰套組可包括一 14至21日劑量單 位之促孕劑（促孕活性相當於約35至約丨5〇盹左旋諾孕嗣 (levonorgestrel))之第一期，丄至丨丨曰劑量單位之型11之第 一期及（可視需要）一用於週期其餘日子的口服及醫藥上可 接受安慰劑之第三期’纟中不給予抗孕素、黃體素或雌激 素0 在另一貝施例中，_28天套組可包括14至21日劑量單位 之促孕劑(黃體素活性相當於約35至約1〇〇叫左旋諾孕_ (lev〇n〇rgestrel))之第一期；1至11日劑量單位之型n之第 一期’並可視需要’—用於週期其餘日子的口服與醫藥上 可接受安慰劑的第三期’其中沒有給予抗孕素、黃體素或 雌激素。 y' 一 最好，型Η之日劑量在其傳輸的各特定相中保持 所述的日劑sI位按所述順序傳輸係較佳，按 之後為第二期及第三期。為便於與各給藥方式相容，= «組含有用於週期最後幾天的所述安慰劑。 _ :此員技術中有許多套裝物或套組用於分配口 ϋ 藥劑。最好，該套I4又與 -，最好係一帶= 28天週期中每曰的標 …的泡罩套農物，刻度盤分配器套裝物 I29235.doc -26- 200902525 或瓶子。 該套組可進—步含有用於投與型II的說明。 在不背離本發明精神及基本特徵的條件下，一般技術者 會想到變更、改良及其他此處所述的實施。 提供了下列實例以說明本發明而不限制其範圍。熟習此 項技術者應理解雖'然在下列實财概述了特定的試劑與條 件，可在本發明精神及範圍内進行改良。 參酌下列詳細說明，藉由參考附圖可完全瞭解本發明。 【實施方式】 差示掃描熱量法數據用Q seriesTMDsc Qi〇〇〇(TA儀器） 以下列參數進行收集： 沖洗氣（NO : 50毫升/分鐘 掃描範圍： 40至200。〇; 掃描速率： 10°C/分鐘。 熱解重置分析（TGA)數據使用TGA/SDTA 851e儀器（梅特 勒-托利多（Mettler Toled〇)公司）以下列參數進行收集： 沖洗氣（N2) : 40毫升/分鐘； 掃描範圍： 30至250°C ; 掃描速率： 10t：/分鐘。 x射線繞射數據藉由使用具有下列參數的D8 ADVANCE X射線繞射儀（Bruker)所獲得： 電壓： 40 kV ; 電流： 40.0 mA ； 掃描範圍（2Θ) : 5至30。； 129235.doc -27- 200902525 0.01° ； 掃描步長： 總掃描時間： 檢測器： 抗散射狹縫： 20分鐘； VANTEC;及 1 mm。 甲基_2_氧代噚唑烷-3-基）噻唑-4-基）苯 甲腈多晶型II之製備 在回"_L下4_(2_(4,4-二曱基-2'氧代-号口坐烧-3-基）嗟嗤-4-土)苯甲腈夕曰曰型Η藉由將4_(2_(4,4_二曱基_2·氧代呤唑 、，土）塞坐4_基）苯甲腈多晶型1溶解在80倍體積的甲醇 中製備。然後將甲醇溶液加人到等體積水中，型π立即從 溶液中沉殿。型„之晶體藉由過據收集，並在約4Q_赃下 在真空下乾燥整夜。 所獲得的4-(2-(4,4-二甲基_2_氧代十坐烧小基）嘆唆_4_ 基）笨甲腈型Π使用XRD、DSC及NMR分析。在圖i中提供 了 X射線繞射譜，在表！中收集了波峰數據。圖2提供了一 DSC圖並顯示一吸熱峰（炫化起始溫度在約185。〇，一放熱 峰（溶化起始溫度在約】60至約i 7(rc)。圖3提供了另一㈣ 圖，並顯示一吸熱峰（熔化起始溫度在約丨以它），一放熱峰 (炼化起始溫度在約129t)。根據圖5, TGA數據顯示在、達 到熔化溫度時沒有重量損失，藉此檢定型π係無水的。 129235.doc -28· 200902525 表1 角度 (2Θ °) 1 _ I . d值 (A) 強度 (%) —〜 8.67 10.19 80.70 9.70 ................—............... 9.11 " ................. 48.40 .................... 12.29 7.20 13.50 13.10 6.75 4.80 15.55 5.69 1 70 17.37 5.10 ......................... 96 00 17.92 ......................... 4.95 33.50 21.78 4.08 0.50 23.39 3.80 5.50 25.89 3.44 7 50 26.17 3.40 --------------------- 100.00 27.70 3.22 1.70 27.99 3.19 P .......................... 1.10 28.74 π·_ 3.1〇 0.70 在二曱亞硬_s〇-d6)中獲得質子核磁共振譜以證實 4-(2-(4,4-二甲基-2_氧代号„圭烧_3_基）嘆。坐冰基）苯曱腈之 同一性及純度。iHNMR(DMS0_d6) h77 (s，6H)，4 36\ 2H)，7,91 (d，2H)，8.04 (s，1H)，8.11 (d，2H)。 實例2 · 4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代噚唑烷_3_基）噻唑基）笨 曱腈多晶型II在各種溶劑中的溶解度 在此實例令，測量了4_(2_(4,4_二甲基—2_氧^号唾 基）噻唑_4_基）苯甲腈多晶型π在水中之溶解度。 几 129235.doc • 29- 200902525 吾人預期4-(2-(4,4-二甲基_2_氧代噚唑烷_3_基）噻唑_4_ 基）笨曱腈之多晶型π將比相應的4·(2_(4,4_二曱基_2_氧代 号。坐烧-3-基）喧唾-4-基）苯甲腈多晶型j更易溶於水。 實例3 ·將（(。-(^-二甲基^-氧代十坐烧^基卜塞唾冬基）

笨甲腈多晶型II轉化成型I 方法 藉由將過剩的4-(2-(4,4-二〒基-2-氧代ρ号 唾炫-3_基）售唾_4-基）苯甲腈多晶型π在甲醇、水、丙銅與 水(以9:1比率)之混合物、乙酸乙酯或丙酮中漿化7天並利 用過遽收集4-(2-(4,4_二甲基_2_氧代十坐院_3_基）㈣·心 基）苯甲腈多晶型！，然、後在4Q錢下在真空下乾燥整夜製 備4-(2_(4,4·:甲基_2_氧代$錢_3_基）^_4_基）苯甲猜 \±J ήψ 、7 一1巫、孔代气唑烷_3- :: 基)苯甲腈多晶型11在W加熱至16吖製備 曰 二甲基-2·氧代号讀·3·基）㈣|基）苯甲腈多 晶型I。然後從掛竭中收集型卜 ）本甲腈夕 在此說明書中所引用夕&士^、 文中。… 有公開案以引用的方式併入本 解^ 據—特別佳的實施㈣述了本發明，庫睁 解可在不背離發明精神的條件 s應瞭 屬於附加的請求項之範圍。因此為上述改良 面說明性的描述限制，而 ’…、、發明乾圍由前 求項之等效性之咅義* $下料求項限制，認為在請 【圖式簡單說明】，、圍内的所有變化被包含在其中。 圖 1 提供了 4-(2-(4,4_二甲 Λ 土虱代B号唑烷-3-基）噻唑_4_ 129235.doc -30- 200902525 基）苯曱腈多晶型II試樣之X射線繞射（XRD)圖。 圖2提供了 4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代噚唑烷_3_基）噻唑_4-基）苯甲腈多晶型II試樣之第一張差示掃描熱量法（DSC)熱 圖像。 圖3提供了 4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代噚唑烷_3_基）噻唑_4- 基）苯曱腈多晶型II試樣之第二張差示掃描熱量法（DSC) 圖。 圖4提供了 4-(2-(4,4_二甲基-2-氧代α号。坐烧_3_基）嗟唾_4_ 基）苯甲腈多晶型II試樣之溶液相核磁共振（NMR)譜。 圖5提供了 基）苯甲腈多晶型II試樣之熱解重量分析（TGA)譜。 129235.doc -31 -

Claims (1)

1. 200902525 十、申請專利範圍： (2 (4’4--曱基_2_氧代噚唑烷-3-基)噻唑_4_基)苯 ^結晶形態’其特徵為：χ射線繞射在其χ射線繞射圖 3有在下列2Θ角度（±G.3°)的峰值：8.67與9.70。 -2· 2 4求項/之4_(2-(4,4-二曱基I氧代^坐院_3_基）。塞 • 丄4基)本曱腈結晶形態’其中該X射線繞射在其X射線 射圖中進一步含有在下列2Θ角度（±0.3。）之峰值： 17.37、17 92及2612。 3· & °月求項1或2之4-(2-(4,4-二曱基-2-氧代.号錢_3_基）嗔 °坐-4-基）笨甲腈結晶形態’其中該X射線繞射在其X射線 繞射圖進—步含有在下列2Θ角度（±0.3。）之峰值：12.29、 13.10、17.37、17.92、23.39、25.81 及 26.12。 4·如叫求項1至3中任—項之心（2-(4,4-二甲基_2_氧代p号唑 、 基）塞唑-4-基）苯甲腈結晶形態，其特徵為具有一吸 …、峰為約185 C之丁的…之差示掃描熱分析溫度曲線。 I 5.如凊求項1至4中任一項之心（2-(4,4-二甲基_2_氧代呤唑 基）噻唑-4-基）苯曱腈結晶形態，其中該差示掃描熱 分析溫度曲線進一步具有約12〇至約175t <T()nset的放熱 、 峰。 6. 如凊求項1至5中任—項之4-(2-(4,4-二甲基-2-氧代呤唑 烷_3-基）噻唑-4-基）笨曱腈結晶形態，其中該差示掃描熱 为析溫度曲線進一步具有約16〇至約pfCiTmet的放熱 峰。 ’ 129235.doc 1 . 如5月求項1至6中任-項之4-(2_(4,4_二甲基_2-氧代，号唑 200902525 说-3-基）嘆。坐_4_基）苯甲腈結晶形態，其中該差示掃描熱 分析溫度曲線進—步具有約120至約i 30〇C之T_et的放熱 8. 一種製備 4-(2-(4,4-二 基）苯甲腈型II之方法 曱基-2-氧代p号唑烷_3_基）噻唑_4_ 其包括： ()將4 (2 (4,4-—甲基_2_氧代。咢唑烷_3_基)噻哇基)苯 甲腈多晶型I在高溫下溶解於甲醇令；及 (b)將在步驟（&)形成的溶液與水混合。 9. 10. 如晴求項8之方法，兑中甲鮮也卜 再〒甲知與水之比率為1:1 (v/v)。 如請求項8或9之方法，苴ψ险 y、中將甲醇洛液加入步驟（b)的水 中。 U.如請求項8至1〇中任-項之方法，其中在步驟⑷中的高 溫為約50至60。(：。 12. 種4-(2-(4,4-一甲基_2_氧代w号唾炫_3_基）嗟峻冰基）苯 甲腈結晶形態，其係由如請求項8至1〇中任一項之方法 所製備。 13. -種4-(2-(4,4-二曱基_2_氧代十坐烧·3 —基）㈣_4_基）笨 曱猜之微粉化形態，其具有中值粒度小於約6.4_。 14’ -種4-(2-(4,4-二曱基_2_氧代呤唑烷_3、基)噻唑_4-基 曱猜之結晶形態，其含有至少75%如請求項⑴、請求 項12或請求項13中任一項之型η。 種4 (2 (4,4 _甲基氧代ρ号嗤烧_3_基）嗟。坐冬基）笨 腈之結晶形態，其含有至少9Q%如請求項…、請 12或請求項13中任一項之型π。 、 129235.doc 200902525 16. —種醫藥組合物，其含有如 叫衣項1至7或凊求項1 2至1 5 項之4 (2 (4,4-一甲基_2_氧代口号唾燒基）售唾4 基）苯甲腈結晶形態及-醫藥上可接受之載劑。 17· 一種套組，其含有如請求項1竭請求初至15中任— 項之4-(2-(4,4-二甲基-2-畜也》-,仏 T 土 2虱代，唑烷_3_基）噻唑_4·基） 甲腈結晶形態及適於投與哺乳動物之載劑。 8種避孕方法，其包括對需要的雖性生物投與如請求項 ⑴或請求項12至15令任—項之4_(2_(44_二甲基_2_氧代 仿唑烷-3-基)噻唑_4_基)苯甲腈結晶形態。 19·-種治療或預防纖維瘤之方法，其包括對需要的雌性生 物投與如請求項1至7或請求項12至15中任一項之4_(2_ (4 ’ 4_ 一甲基-2 -氧代Ρ等啥校·5讨、& a 礼代可上烷-3·基）噻唑·4_基）苯甲腈結晶 形態。 20.如請求項19之方法’其中該纖維瘤係子宮纖維瘤。 21· 一種治療或預防子宮肌瘤之方法，其包括對需要的雌性 生物投與如請求項1至7或請求項12至15中任一項之4_(2_ ('心二甲基_2-氧代十坐烷_3_基”塞唑_4_基)苯甲腈結晶 形態。 1 一種治療或預防子宮内膜異位症、機能性流血及多囊印 巢症候群之方法’其包括對需要的雌性生物投與如請求 項1至7或請求項12至15之任一項之4_(2_(4,4_二甲基丄氧 代十坐院-3-基）嗔唾.心基）苯甲猜結晶形態。 23. 一種治療或預防激素依賴性癌之方法，I包括對需要的 哺孔動物投與如請求項1至7或請求項12至15中任一項之 129235.doc 200902525 4-(2-(4,4-二甲基 氧代 結晶形態。 坐抗3-基）嘆唾-心基）苯甲腈 24. 如請求項 23 、，t +., 癌、子宮痒"〃该癌係選自子宮内膜癌、乳 呂癌、印巢癌及前列腺癌所組成之群。 25. 一種提供激素補充療法之方法， 物投與如請求項⑴或… 括對品要的雌性生 (44 m 或5t求項12至15中任—項之Μ形態。 M m3-基塞心-基）苯尹猜結晶 26. =ΠΓ攝取之方法，其包括對需要的哺乳動物投 甲：：求項…或請求項12至15中任—項之卿，心二 27. 一二减十坐院·3-基）喧唾_4_基）苯甲腈結晶形態。 同期發情之方法，其包括對需要的哺乳動物投與如 ^項1至7或請求項12至丨5 t任—項之4仰,4_二甲 土 ：氧代十坐炫_3_基）嗟。坐·心基）苯甲腈結晶形態。 28·:種製備4·(2_(4,4·二甲基·2.氧代吟钱·3·基）嘆嗤_4_ :)本：腈則之方法’其包括藉由將4仰，4·二甲基_2_ 减噚唑烷_3_基)噻唑_4_基)苯甲腈多晶型Η，在一含有 甲广、水、一以9:1比率含有丙酮與水之混合物、乙酸乙 酿或丙1同之溶劑中漿化7天。 29· 一種用於製備4-(2-(4,4_二曱基_2_氧代十坐烧_3_細唆_ 4=)笨甲腈型！之方法，其包括將4_(2_(44_二甲基_2_氧 代，唾燒-3-基）。塞唾_4_基）苯甲腈多晶型π加熱至約16〇至 約 17〇〇C 〇 129235.doc