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TW200902513A - New pyridine analogues - Google Patents

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Publication number
TW200902513A
TW200902513A TW097101233A TW97101233A TW200902513A TW 200902513 A TW200902513 A TW 200902513A TW 097101233 A TW097101233 A TW 097101233A TW 97101233 A TW97101233 A TW 97101233A TW 200902513 A TW200902513 A TW 200902513A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
aryl
alkyl
cycloalkyl
heterocyclic
Prior art date
Application number
TW097101233A
Other languages
English (en)
Inventor
Kosrat Amin
Thomas Antonsson
Christoffer Bengtsson
Ruth Bylund
Daniel Hovdal
Johan Johansson
David Brown
Fabrizio Giordanetto
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40253667&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200902513(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

200902513 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎吡啶化合物，其作為藥劑之用途，含 有彼等之組合物，及其製備方法。 【先前技術】 血小板黏連與聚集為在動脈血拴形成中之起始事件。雖 然血小板黏連至内皮下表面之過程，可在受到傷害血管壁 之修復上扮演重要角色，但其引發之血小板聚集可催促樞 紐脈管床之急性血栓形成堵塞’導致具有高發病率之事件， 譬如心肌梗塞與不安定絞痛。用以預防或減輕此等症狀之 介入，譬如企栓溶解與血管造形術，其成功亦因血小板所 媒介之堵塞或再堵塞而被折損。 止血係經由血小板聚集、凝血及血纖維蛋白溶酶作用間 之緊山平衡而被控制。於病理學症狀例如動脈硬化斑破裂 下之錄形成，係首先^小板黏連、活化及聚集而被引 發。這不僅造成血小板桂塞之形成，而且造成帶負電荷碟 脂曝露於促進也液凝固之外部血小板膜上。最初血小板柱 塞蓄積之抑制，預期會降低血栓形成，及降低心血管事件 之次數，如藉由例如阿斯匹靈之抗血栓作用所証實者(_ 就施：㈣6破壞血小板試驗者合著破壞血小板療法 隨機試驗之共同研究概& τ . + 呵九概_ 1.在不同種類病患中藉由長期破 壞血小板療法預防死亡、心肌梗塞及中風）。血小板活化作 用/聚集可藉由多種不同催動劑引致。但是，不同胞内發出 訊息途徑必須被活化’以獲得完全血小板聚集，經由α蛋 128035 200902513 白質Gq、G! 2 /丨3及Gi所媒介（血小板，AD Michelson編著， Elsevier, Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213 : D Woulfe 等人， 在血小板柱塞形成之引發、蔓延及永存期間之訊息轉導）。 在血小板中，G-蛋白質偶合之受體P2Y12 (先前亦稱為血小板 P2T、P2Tac或P2Ycyc受體）係經由Gi發出訊息，造成胞内cAMP 與完全聚集之降低（Nature 2001 ; 409 : 202-207 G Hollopeter 等人， 被抗血栓藥物作為標的之血小板ADP受體之確認）。自密緻 顆粒釋出之ADP將正面地反饋於P2Y12受體上，以允許完全 聚集。WO 2002/098856與WO 2004/052366描述六氫吡畊基-羰基 曱胺基羰基-茶基或啉基衍生物，作為ADP受體拮抗劑。
關於ADP-P2Y12反饋機制關鍵角色之臨床証據，係藉由臨 床利用克羅匹多葛瑞（clopidogrel)所提供，其為一種遠吩并峨 啶前體藥物，其活性新陳代謝產物係選擇性地且不可逆地 結合至P2Yi 2受體，其已在數項臨床試驗中証實有效降低處 於危險下之病患中之心血管事件危險（Lancet 1996 ; 348 : 1329-39 : CAPRIE指導委員會，在處於絕血事件危險下之病 患中克羅匹多葛瑞對阿斯匹靈之隨機盲檢試驗（CAPRIE) ; N Engl J Med 2001 ; 345 (7) : 494-502) ··克羅匹多葛瑞在不安定絞 痛中預防復發事件試驗研究人員。除了阿斯匹靈以外，克 羅匹多葛瑞在患有急性冠狀徵候簇之病患中之作用，未具 有ST-片段升高）。在此等研究中，當與嘍吩并吡啶比較時， 臨床利益係伴隨著經降低之出血危險（Sem Thromb Haemostas 2005 ; 31 (2) : 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.使用選擇性 可逆直接P2Y12拮抗劑之臨床前與臨床研究）。WO 128035 200902513 2005/000281係描述一系列四氫吡唑_3,5二酮衍生物’而w〇 2006/1147742係描述一系列苯基，啶衍生物，該兩系列已被 描述作為供有效治療血栓形成之ρ2γΐ2拮抗劑。揭示關於有 效治療血栓形成之一些Ρ2γΐ2拮抗劑之其他申請案為w〇 2006/073361 與 WO 2007/008140。 本發明之一項目的係為提供經改良之有效、可逆且選擇 性之P2Yi 2 -拮抗劑’作為抗血栓形成劑。 【發明内容】 吾人目前已驚訝地發現某些式①吡啶化合物或其藥學上 可接受之鹽係為可逆且選擇性之P2Yi2拮抗劑，於後文稱為 本發明化合物。針對酯酶具有經改良安定性之本發明化合 物’令人意外地顯示經改良之有利性質，使得彼等特別適 用於治療如下文所述之疾病/症狀（參閱第m_U2頁）。此種 有利性質之實例為高功效、高選擇性、有利藥物動力學性 質及有利治療窗口。 R3
(i> 發明詳述 根據本發明係提供新穎式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽： 128035 200902513 r3 R1\A^/R4
.Rm
° I r5 (I) 其中
K 表示 R7C(0)、Rl 7s、Ri 8c(s)或基團 gII
R1較佳表示R7c(o)或下文基團（gll);
R2表示视情況被硫插入之經取代（Ci_Ci2)烷基，經取代之 (q-C!2)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（Cl-C]2)燒羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（Ci-C^2)烷氧羰基、（c^cy烷基 (c(s))、（Cl_Cl2)烷基（s(co))、（q-c^)烷硫基、羥基（Ci_Ci2) 烷硫基、（q-Cu)炫基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、A') 晨烧基氧基（C；} -C；6 )環烧基硫基、（eg -C：6 )環院基亞續醯基、 (Q-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基績醯基、芳基(C1_CI2成硫基、芳基炫基亞績 128035 200902513 醯基、芳基.c12戚基續酿基、雜環基以12)貌硫基、雜 U(Cl_c⑽基亞相基、雜環基以12成基綠酿基、 (=環Wl-Cl2)崎、(C·院基(C〜)院基亞 =基喻C6㈣基（Cl_Cl2财基、（^細基、 方基幾基、雜環錢rn(w12财基、雜環基(Ci_Ci2) 烷幾基或式卿⑺Rb(2)或偶卿⑺Rb(2)基團，q^ 基或R與R()和氮原子一起表示六氯咐咬、四氯咐洛、 一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個
其中η為選自❹一及]之整數，且Ri為h、cn、〇h、齒素（fci，
Br，I)原子，或基團（Cl _Q)院基、芳基、％必)烧氧基、％ %) 烷硫基、（CVC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烧基、（Ci_c7) 環烷基（q-C6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素汜邙秕！） 原子取代； h進一步表示經取代之％ _Ci2)烷氧基或經取代之（c〗_Cy 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、 (C3 -C6)環烷基或雜環基之任一個取代；心進一步表示被— 或多個鹵素（F，CU，Br)原子取代之(Ci_Ci2)烷硫基；&進—步 128035 •10- 200902513 表不以12)烷幾基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基，其中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任 一個取代；疊氮基、氰基、M(F，C1，Bu)H、〇h、（c】_C12) 烧氧基、（cvcw硫基、（Ci_Ci2)燒基亞續醯基、（c^12 ^基續醯基、（c3_C6)環院基氧基、（c3_c6)環烧基硫基、 f
環院基亞《基、（c3_C6)環烧基績醯基、芳氧基、芳基^ 基、芳基亞績醯基、芳基相基 '雜環基氧基、雜環基硫 ，、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q_c】2)烷硫基二 芳基（Ci-cy烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、雜環 基（q-cy烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 (CVCp)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、（Cry 裱烷基（q-c】2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Cy烷基磺 醯基、（q-c!2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（Cl%2) 烷羰基及雜環基（Cl_Cl2)烧羰基；R2進一步表示未經取代1 (Ci-C!2)烷基，其附帶條件是h同時表示羧基（Ci_Ci2)烷基； R2進一步表示式（(Ra(2))N(Rb(2))xco)_基團，其中Ra(2)與 每一個且獨立地表示Η、（Ci-C丨2)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2 烷基、雜環基(CVC6)環烧基、（CVC6)環烷基（Ci_c6)烧基、= 環基（CVC6)烧基，或Ra⑺與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N02、鹵素（ρ,α,Βυ) ’（Ci_c]2)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代；R3進一步表示視情況 被一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代之（Cl _Cl 2)烷氧基；心 128035 • 11 · 200902513 進一步表示（(VQ)環烷基、羥基（Ci-Ci2)烷基、（Ci_Ci2)烷基 c(〇)、（q-D院硫基 c(0)、（Ci_Ci2)院基 c(s)、炫氧 基C(0)、（(VQ)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（Ci_Ci2) ί
烧基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環基（C1_C12)^C⑼、 (c〗-c】2)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫 基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基（CrCi2)烧硫基、芳基（Ci_Ci2)院基亞績酿基、 芳基（Ci-cy烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-C!2)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 環烷基（C]-C12)烷硫基、環烷基（C1_C12)烷基亞磺醯 基、（C3-C6)環烷基（q-C!2)烷基磺醢基或式基團， 其中Ra⑴與Rb(3)係獨立表示Η、 c(0)，或Ra⑴與Rb(3)和氮原子一 11 各、一氮四圜或氮丙啶； ((：1-匸12)烷基、（(：1_(：：12;)烷基 起表示六氫咐咬、四氫叶匕 W、CN、N〇2、M(F，cl，Br，D，（Cl-Cl2)^i 情況被氧插入及/或視情況被oh、c〇〇h、(Ci_c6)烷氧幾基、 芳基、環烧基、雜環基或-或多㈣素原子取代； r4進-步表示（c3_C6)環烧基、_(Ci_Ci2)mi_h)燒 基C(0)、（Ci-C12)烷基環烷基、（c C #气. …1 L12)说氧基，其中烷氧基
可視情況被一或多個鹵素（F，Cl B
，βΓ，υ 原子、OH 及 / 或 COOH 及/或（Ci-Q)烷氧羰基取代；R進— 4延步表不（Ci-C12)烷硫基 C(o) ' (Ci-Cu)烷基 c(S)、（q-cy烷 A 〜八、 12)坑乳基C(0)、（C3_C6)環烷氧 基、芳基、芳基（Cl-C12)烷氧基、芳臭 方基（CVCu)烷基、芳基 c(0)、芳基（(VC12)烷基 c(o)、雜 m A ^ 雜裱基、雜環基c(o)、雜環 128035 200902513 基（q-Cu)烷基C(O)、（CVC^)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基石备 醯基、（q-Cu)烷硫基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_Ci2)烷硫基、芳基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基（CpC^2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c^) 烷硫基、雜環基（Ci-C!2)烷基亞磺醯基、雜環烷基 磺醯基、（C3 -Q )環烷基(Cl _Cl 2 )烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Cl -Cl 2) 烷氧基、（CVC6)環烷基（Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 f (Cl_Cl2)院基磺醯基或式NRa(4)Rb(4)基團，其中Ra⑷與Rb⑷ 係獨立表示Η、（(vc12)烷基、（Cl_Ci2)烷基c(〇)，或^⑷與
Rb(4)和氮原子-起表示六氫H四氫㈣、—氮四園或 氮丙啶； 心表示Η或（q-C!2)烷基或羧基（Ci_C6)烷基；其附帶條件 是，當R2為未經取代之（Cl_Cl2)烷基時，^表示羧基(Ci_Ci2) 烧基； R7表不（C! -C! 2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 I 0H、芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素(F，ci，Br, D原 子取代；R?進一步表示A-C〗2)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(f, Cl，Br，I)原子取代’· &進一步表示（Μ")炔基，視情況被氧 插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個鹵素汜（：1，81'，1)原子取代；117進一步表示（(：3_(：6)環烷基、 羥基（q -C! 2)烷基、芳基或雜環基； 汉8表不Η，（Cl -Ci 2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，a，Br，ρ原子取 128035 -13- 200902513 代’· R8進—步表示（C3夂)環烷基、羥基A -c〗2)烷基、（Ci _Ci 2) 2基、㈣氧基、芳基、雜環基、（Cl-c12)院基亞 只-在土 （CVe^2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、（匸3_匸6)環烷 土瓜土-芳基亞石頁醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 (Cl Cl 2 )烷硫基、芳基（ci -Cl2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci _Ci 2 ) 烧基續醯基、雜職(W⑽祕、料基(q二戚基= 績醯基、雜環基(C「Cl2)烧基績醯基、（C3_C6)環縣(Ci_Ci2) 烷瓜基（(¾ -C6 )環烷基（Ci _Ci 2 )烷基亞磺醯基或（q _C6 )環烷基 (Ci -C丨2)烧基石黃醯基；
Ri4表不Η，〇H，其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原'子至少2個碳原+，（Μη)烧基視 If况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、及C〇〇Re 取代；其中示芳基、環烷基、雜環基或(CrD烷基， 視情況被一或多個齒素（F，cl，Br，D原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl4進一步表示芳基芳基(Ci_D烷氧 基、芳基（c〗-c〗2)烷基、（C^C6)環烷基（Ci_Ci2)烷氧基、雜環 基函素汜以:^^原子^^心傅烷基〜羥基⑥七口戚基、 (q-cy烷氡基、環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (f1-Cl2)烷基磺醯基、（Ci-C】2)烷硫基、（C3-C6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(C1_C12)烷硫 基、芳基（CrD烧基亞確醯基、芳基（Ci_Ci2)烧基績醯基、 雜環基（Cl-c12)院硫基、雜環基(Ci_Ci2)炫基亞績絲 '雜環 基(C〗-C! 2 )烧基磺醯基、％ _Q )環烧基(Ci _Ci 2 )燒硫基、％弋) 後烧基（(VC12)燒氧基、（c3_C6)環烧基（Ci_Ci2)烧基亞確醯基 128035 -14- 200902513 S (3 6)裒燒基（C1-Cl2)烧基續酿基，式NRa(i4)Rb(14)基團， 其中 Ra (1 4 )與 Rb (1 4 )总 _ 係獨立表示Η、（q-Cu)烷基、（CVCu)烷 土 （〇) (Cl C12彼氧基 C(〇) ’ 或 Ra(14)與 Rb(14)和氮原子一 起表示六氫P比唯、nnb , ^ 四虱峨咯、一氮四圜或氮丙啶； /15表*H，0H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離 環系統：之任何雜原子至少2個碳原子，(㈣2)烷基，視
\ 月况被氧插入及/或視情況被一或多個、⑺⑽及 取代’其中Re表示芳基、環院基、雜環基或（(VC：12)烧基， 視h况被或夕個鹵素（F，C1，Br，p原子、、芳基、環烷 基及雜壤基取代，R"進一步表示芳基、芳基说_。12)烷氧 基芳基(A-c^2)烷基、（C3_C6)環烷基（Ci-cy烷氧基、雜環 基、_素仍(：1，；^,1)原子、（C3_c6)環烧基、經基(C1_C 口成基、 (Ci-Cu)烷氧基' (CVQ)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (#1 c12)烧基崎酿基、（Ci_Ci2)院硫基、（C3_c6)環烷基硫基、 方基亞績醯基、芳基績醯基、芳基硫基、芳基(c「cy烧硫 基:芳基(CA2)炫基亞石黃醯基、芳基(Ci_Ci2)㈣石黃酿基、 雜兔基％^)烧硫基、雜環基（Ci_Ci2)烧基亞項酿基、雜環 韓! 4 2)烧基績醒基、（c3 _c6)環燒基(Ci _Ci 2)燒硫基、（c^) 環燒基（Cl_C12)絲基、（c3句環烧基（Ci_Ci2成基亞確酿 基、（q-C6)環烷基（q-C!2)烷基磺醯基或式服…5々…5)其 團’其中R，)與㈣係獨立表示h、(Ci_Ci2)烧基、(Ci-C二 烷基c(o))、（Ci-Cu)烷氧基c(0)，或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子 起表示六氮峨咬、四氫咐咯、一氮四圜或氮丙啶； RI7表示（Cl-C12)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 Ϊ28035 -15- 200902513 子取代^ 環基或一或多個齒素(F，㈣，1)原 (C . (C趣氧基、(C3_C6)環燒氧基、芳基或雜環基； 心表示以12财，視情況被氧插人及/或視情況被 方基、Μ烧基、雜環基或—或多個_素(f, 价，^原 取4 〜進-步表示（C3_c6)環烧基、經基（Μ⑽基、 以12)燒氧基、（C3(6)環烧氧基、芳基或雜環基； \
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 ⑹Μ次烧基、心⑽基次烧基、（CA)次烧氧基或氧基 _(Cl_C4)次烧基，纟中任何取代基係各個別且獨立地選自 (q-C4)燒基、（Ci_C4)燒氧基、氧基见夂)燒基、％_C4)稀基、 (C2句炔基、（C3 _c6)環燒基、羧基、叛基备C4)烧基、芳基、 雜環基、硝基 '氰基、鹵基(F，Cl，Br，D、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)， 其中R ()與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氯、（Ci-Q)烧基， 或R (Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶 '四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙啶；RC進一步表示亞胺基（_NH-卜N_取代之 亞胺基（NR! 9 _)、（q -Q )次貌亞胺基或N_取代之（q _C4 )次烷亞 胺基(-nd-^-q)次烧基），其中所提及之次烧基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；圯較 佳表示亞胺基或（q-c：4)次烷亞胺基，或未經取代或經單取 代或多取代之（C〗-C：4)次烷基或（c! -C4)酮基次烷基，具有任何 根據上文之取代基； 1119表示11或（(：1-(：4)烷基；
Rd表示（cvq2)烷基、（(να)環烷基、芳基或雜環基，且 128035 -16· 200902513 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，α, Br，1}原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為OH、CN、N〇2、（Ci_Ci2) 烧基、（q-Cu)烧氧基c(〇)、（Ci_Ci2)烷氧基、鹵素取代之 (CVC12)烧基、（c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、（Ci-Ci2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、鹵素取代 之（q-Q2)烷硫基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳 基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_Ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基（Cl_C12)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2) 烷硫基、雜環基（C! -C! 2 )烷基亞磺醯基、雜環基（Ci _Ci 2 )烷基 磺醯基、（c3-c6)環烷基（Cl_c12)烷硫基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、（CVC6)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基、三（Ci_Q) 烷基矽烷基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd^Rb(Rd)係 獨立表不Η ' (Ci-C^)烷基、（q-Cu)烷基C(〇)，或Ra(Rd)與 R()和氮原子一起表示六氫峨咬、四氫？比嘻、一氮四圜或 氮丙咬； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基ΚΗ2_)，亞胺基亞甲 基（-CH^NH-)，其中碳係連接至匕環/環系統，亞甲基亞胺基 (-NH-CH2-)’其中氮係連接至队環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被（Cl_C6)烷基取代；再者，X可
表示基團（-CH2-)n，其中ϊ -一或多個取代基取代， 基之中； B為單環狀或雙環狀，4至 多個氮，及視情況選用之一 ^ 4至u-員碳環/環系統，包含一或 一或多個選自氧或硫之原子，該 128035 -17· 200902513 鼠係連接至峨咬環（根據式心而再者環系統係連接至 =，在另-個其位置上。取代基R“與Μ係連接至B環/環 …統’其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 可變基團或術語之各可變基團或特殊具體實施例之好 意義如下。此種意義或具體實施例可在適當情況下盘前文 或後文較義本發明之任何意義1義、請求項^面、 一或多個具體實施例一起使用。特 BP i, ^ M °之各可作為個別 限制使用於式⑴之最廣泛定義上。 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，於 基團被限定為”前文所定義"、”宕盖 我 疋義於珂文"或”定義於上 文”之情況下，該基團係涵蓋第—次出現且最寬 以及每一個與所有關於該基團之特定定義 ’、 應明瞭的是’當式I化合物含有 虿對旱中心時，本發明化合 物可以光學活性或外消旋形式存 1以其早離。本發明 包括式I化合物之任何光學活性或 乂 P2Y!2受體拮抗劑。光學活性形 ^兄作
口成，可藉此項技蓺中 所習知之有機化學標準技術進行 β T 逆订’例如藉由外消旋混人铷 之解析，藉由對掌性層析，自光風本t 口物 予活性起始物質合成，戎 藉由不對稱合成》 θ Μ 1 亦應明瞭的是’式I化合物可黏_ J顯不互變異構現象，本發明 包括式I化合物之任何互變显椹 /、稱形式，其係為Ρ2Υ12受體拮 抗劑。 亦應明瞭的是，就本發明化人队'、 ° 以溶劑合物’且特別是 128035 18- 200902513 水合物存在而論’此等係被包含作為本發明之一部份。 、亦應明瞭的是’總稱術語，譬如，，燒基”，係包括直鏈與 分枝鏈基團兩者，孽如丁其命 s如丁基與第三-丁基。但是，當使用特 定術語譬如”丁基”時，豆备 /、係專扣直鏈或，，常態”丁基，分枝 鏈異構物，譬如”篦；r _丁 I丨，A . 一 土 ，虽^欲時，係被明確地指稱。 於項具體實施例中，除非另古4t。 _ 、 J ^除非另有指明，否則烷基係為未 f
、二取代〃附▼條件是，當為未經取代之院基時，則& 表示羧基（(^-(：12)烷基。 5 於另一項具體實施例中，燒基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代’取代基為CN、（Ci_Ci2戚氧基c(〇)、（c】 縣亞績醯基、（Cl_Ci2)炫基俩基、（M2戚硫基、（Μ) 環烧基硫基、芳基亞績醯基、芳基續醯基、芳基硫基、^ 基（匸1_<：12)烷硫基、芳基（(：1_(：12；)烷基亞磺醯基、芳基（^42) ^基績醯基、雜縣(以2)⑥硫基、雜環基(CVC12腺基^ 崎醯基、雜i^(Cl_Ci2)烧基績醯基、（(：3句環烧基(Ci〜） 烷硫基、（C3_C6)環烷基（q-C!2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷^ (q-Ci2)烷基磺醯基或式见^妒基團，其中…與妒係獨立表示 Η、（CVCu)烷基、（Ci_Ci2)烷基c(〇)，或把與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，其附帶 條件疋，田R2為未經取代之烧基時，則尺5表示羧基（Cl 烷基。 1 u) 於進一步具體實施例中，烧基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代，取代基為CN、（Cl _Cl 2)烷氧基c(〇)、& 2) 烷基亞磺醯基、（Cl_Cl2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、 128035 -19- 200902513 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基％七12) 烷基磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基1 石黃醯基、雜環基（Cl_c12)烧基確醯基、（C3_C6)環烧基 烷硫基、（C3 -C6)環烷基（Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、（C3_c6)環烷基 (q-C〗2)烷基磺醯基或SNRaRb基團，其中…與妒係獨立表示 Η、（CVCu)烷基、（Cl_Ci2)烷基c(〇)，或…與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶，或以下 基團之任一個
其中η為選自❶一及]之整數，且R，為h、cn、〇h、函素（fci， Br，I)原子，或基團（Cl_C8)院基、芳基、（Ci_C8)烧氧基％句 烷硫基、（q-c：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烧基、⑥必） 環烷基（(VC6)烷基、雜環基（Ci_C6)烧基之一，該基團中之任 個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素（F，a, Br, P 原子取代，其附帶條件是，當&為未經取代之烷基時，則 R5表示羧基（CVCu)烷基。 "烷基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 在R中，任何”烷基"一般係視情況被一或多個鹵素(f， 玢或1)取代。例如烷硫基可藉由_SCF3具體表現。 128035 -20. 200902513 則一般係表示經 "環燒基"一言司，除非指定其他鍵長，否 取代或未經取代之（(Vc：6)環狀烴。 於一項具體實施例中， 衣烷基係破一或多個鹵素（F, Cl, Br， I)原子及/或一或多個下列其 基團取代，取代基為OH、CN、 N〇2、（(：丨-(：12)烷基、（c,_c « 12)烧乳基c(o) ' (Cl_Cl2)烷氧基、 鹵素取代之（CVC^)烷基、（c 心3 -C0)%烷基、芳基、雜環基、 (Cj-Cu)烧基亞續酿基、（c r *
Ki-c12)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫 基、(C3-C6)環烧基硫基、芳基亞續酸基、芳基續醯基、芳 ，硫基、7基(cvc12戚硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確醯基、 芳基(CrC12)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (cvc12戚基亞料基、雜環基(Ci_Ci2财料基、（Μ) 環烧基f1_Cl2)烧硫Lc6)環烧基(CVC")烧基亞確醯基、 (C3 C：6)%烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基或式服3妒基團，其中γ與
Rb係獨立表示H、（c C '、 、 (Li-Cl2)烷基、（q-Cu)烷基 C(O)，或 Ra 與
Rb和氣原子一起 屹表不/、虱吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮 丙咬。 ”烷氧基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 芳基一詞表示經取代或未經取代之（c6-c14)芳族烴，且包 括但不限於笨基、茶基、四氫茶基、莽基、氯莽基、慧基、 菲基及第基。 於員具體實施例中，芳基係被一或多個鹵素(F，ci，Br, I) 原子及/或或多個下列基團取代，取代基為oh、CN、 N〇2、（Cl_Cl2)燒基、（Ci-Ci2)烷氧基c(o)、（<ν<：12)烷氧基、 鹵素取代之（Ci_Ci2)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、雜環基、 128035 -21 - 200902513 (Q-Cu)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫基、 (q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基（q-Cp)烷硫基、芳基（C]_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基 心必2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、雜環基（q-q2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q -C〗2)烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、<6) 環烷基（Cl_Ci2)烷基磺醯基或式NRaRb基團，其中把與妒係獨 立表示Η、（C1_C12)院基、（A-C〗2)烧基C(O),或把與妒和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶。 ’’雜環基"一詞表示經取代或未經取代之4_至】0_員單環 狀或多環狀環系統，其中在一或多個環中之—或多個原子< 係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，尤其是4_，5_或6_員 芳族或脂族雜環族基團，且包括但不限於一氮四圜 '環氧 丙烷、呋喃、嘧吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、2_晒基 四氫吡咯、2,5_二酮基四氫吡咯、二氧伍圜、氧硫伍園、呤 唑烷、十坐、嘧唑、咪唑、二氫咪唑、四氣咪唑、吡唑、 :氫吨唑、四氫吡唑、異嘧唾、嘮二唑、呋咕、三唾”塞 —唑、哌喃、吡啶以及吡啶_N_氧化物、六氫吡啶' 孓酮基 ^虱吡啶、二氧陸圜、嗎福啉、二硫陸圜、氧硫陸園、硫 代嗎福啉、嗒畊、嘧啶、吡畊、六氫吡畊 '三畊、噻二畊、 ^塞Ή嗓、氮二氫心、射、二氫啊、哈咬、 本开ρ亏二唑、二氫苯并二氧陸圜烯、苯并嘍吩'苯并噻二 唑、咪唑并嘍唑、2,3_二氫苯并呋喃、異ρ号唑、3_苯并異呤 唑、I，2·笨并異噚唑、二氫吡唑基團，且應明瞭係包括上文 128035 •22· 200902513 所確認基團之所有異構物。對 "—氮四圜基"以及"次—扣 土團，例如一氮四圜基， 括所有可能之區域異構二四圜基之術語，應明瞭係包 詞可藉由在關於-種變數所= 是，雜環基- 撰楼且种志相 月匕體只施例中之—接 &擇具體表現，且藉由關於另一種變』中之種 選擇具體表現，例如心，當經 另—種（或相同） ., "、選擇為雜環基時，可氧吐+ 當R(亦當經選擇為雜環基)時，可為為失喃’ 於本發明之-項具體實施例中，m雜環基"―,表示广 二至員單環狀或多環狀環系統，在 /夕個％中之-或多個原㈣Μ 氧或硫，尤其是4-, 卜之疋素，例如氮、 次貝方知或脂族雜環族基團，且句 括但不限於一氣四園、咬喃、匕 . y ϋ谷一虱吡咯、四 虱吡咯、二氧伍圜、氧硫伍圜、 四 了 f尻、ρ亏唑、嘍唑、唓 唑、二虱咪唑、四氫咪唑、 _ ’、 里螘岫、ρ Λ , —虱吡唑、四氫吡唑、 :”可一 °、。咕、三唑'嘍二唑、哌喃、吡啶以及 11比疋-Ν-氧化物、六氫吡啶、二氣 λ, ^ . 土圜、嗎福啉、二硫陸圜、 乳石瓜陸園、硫代嗎福琳六 三喷m呼、氮你氮二氫♦朵叫丨噪、二 氣心、苯并号二峻、二氫苯并二氧陸圜烯、料 嗔吩、苯并…、㈣并,塞唾、2,3_二氫笨并咬。南… 唾、3-苯并異十坐、U_苯并異W '二氫❹基團，且庫 明瞭係包括上文所確認基團之所有異構物。對上述基團， 例如一鼠四園基’ 11 —氦四圓其”丨、/ 22 ” ^ 虱四園基以及次一氮四圜基”等之 術語，應明瞭係包括所有可能之區域異構物。應進一步明 128035 -23- 200902513 俨音疋’雜％基一詞可藉由在關於一種變數所予之可能具 體實施财之一種選擇具體表現，且藉由關於另一種變數 :另-種(或相同)選擇具體表現，例如&，當經選擇為雜 %基時，可為呋喃’ tRd(亦當經選擇 吡咯。 ^ 』两
V 於一項具體實施财，雜環基係被—或多個i素(F，cl，Br !)原子及/或-或多個下列基團取代，取代基為〇H、⑶、’ N〇2、（q_c12彼基、（Cl_Ci2^氧基c(〇)、（μ冰氧基、 幽素取代之（(Vc12膝基、（c3_C6)環烧基、芳基、雜環基、 (c】.c12成基亞㈣基、（Ci_c歳基續醯基、（Ci_Ci2)燒硫 土 *(C3-C6)i^烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ，硫基、芳基(cvc12腺硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確酿基、 芳基A-C!2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (^-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（c3_C6) 裱烷基(CrD烷硫基、(C3_c6)環烷基(Ci_c”)烷基亞磺醯 土 （C3 -(：6)環烷基（ci -Cl2)烷基磺醯基或式NRaRb基團，其中 二與"獨立表示Η、(Cl_Ci2)烷基、(Μ」烷基c(〇):、或 R。R和氮原子一起表示六氫吡啶、目氫吡咯、一氮四園 或氮丙咬。 、於。本發明之另一項具體實施例中，雜環基包括芳族5·員 或6員雜j衣’含有一、二或三個選自氮、氧及硫之雜原子， 及方私5-員或6_員雜環，含有_、二或三個選自氮、氧及硫 之雜原子，其係稠合至苯環； 於本發明之一項替代具體實施例中，雜環基為非芳族5_ 128035 -24- 200902513 或二個選自氮、氧及硫之雜原 員或6-員雜環，含有一、 子，經稠合至苯環。 ;本^月之進—步具體實施例中，雜環基為選自以下中 t基團’呋喃基、吡咯基”塞吩基、吡啶基、ν•氧化基‘ 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基…号唑基、異呤 唑基、口塞。坐基、異ρ塞嗤基"号二吐基、⑵·三唾基、I# 坐基苯并吱喃基”奎琳基、異峻啦基、苯并味唾基、 ί 幻木基本开虱吱喃基、苯并二氧伍園稀基（譬如Ι》苯并 二氧伍園烯基）、苯并:嗤、二氫苯并：氧陸圜烯、苯并 嚜吩、苯并嘧二唑"米唑并嘧唑、2,3·二氫笨并呋喃、昱噚 及苯并二氧陸圜基(譬如丨，苯并二氧陸圜 " 思義包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基”比吨基、鳴咬基' 塔啡基 '苯并巧二。坐、…_ 氧陸園烯、苯并,塞吩、苯并達二„坐、咪唾并❹ 苯并呋喃、異噚唑、；!，2_苯并異噚唑、二 ，一虱 陸圜毖如丨4贫、’^ 工匕坐及本并二氧 U圓丞（s如1，4-本开二氧陸圜基）。 於本發明之又進一步具體實施例中，雜 中之基團"夫喊基”比洛基、p塞吩基、哺咬基、&氧化其 吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、 土 十斤4二口坐、_ 并二氧陸圜烯、苯并噻吩、苯并嘧二唑、 里 木II坐弁口塞n坐、 二虱苯并呋喃、異呤唑、L2-苯并異„号唾& , _ 一氣P比唾。 於本發明之一項具體實施例中’ Ri表示\c(〇)。 於本發明之另一項具體實施例中， 不尺ί 7 S。
於本發明之進一步具體實施例中，R 1辰不 R18c(s)。 128035 -25- 200902513 於又另一項具體實施例广，Ri表示基團（gII)，
Ri亦可藉由基團gn具體表現，
其中Rs係選自Η ’（C! -C6)烷基，譬如甲基或乙基。 在關於基團R8之另一項具體實施例中，此基團可選自 氫、甲基、乙基、正-丙基及正-丁基之中。 於一項具體實施例中，&表示視情況被硫插入之經取代 (q-Ci2)烷基，經取代之（Ci_Ci2)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個基團取代，取 代基為疊氮基、羧基、氰基、（C1_C12)烷羰基氧基、羥基 (q-c^2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (Ci-Ci2)烷氧羰基、（Ci_Ci2)烷基、（Ci-cy烷基⑺）、 (q-c〗2)烷硫基、羥基（Ci_Ci2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基' (Ci-Cu)烷基磺醯基、（q-c：6)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基 ^基、（C3-C6)環烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧 基芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、 雜％基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（Cl_Ci2) 烷硫基、芳基（C1-C12)烷基亞磺醯基、芳基（C1_C12)烷基磺醯 基^雜環基（Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)烧基亞項醯基、 雜壤基（(^12)燒基確醯基、（C3_c6)環烧基（Ci_Ci2)烧硫基、 (C3_C6)%烷基（Cl_Cu)烧基亞續醢基、（C3_C6)環烧基％七12) 128035 -26· 200902513 烷基磺醯基、烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基（q-Cu)烷羰基、雜環基（Ci_Ci2)烷羰基或式或 -(co)NRa⑺妒⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地表 不Η、（Ci-C12)烷基、（Ci-C12)烷羰基，或Ra(2^Rb(2)和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶，或 以下基團之任一個
1 ' 其中η為選自0, 1及2之整數，且R，為H、CN、〇H、鹵素（F，C1， 取1)原子，或基團（Cl_C8)烷基、芳基、（q-Q)烷氧基、（Cl_C8) 烷硫基、（(Vc：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烧基、（Ci_Cj 環烷基（C〗-C6)烷基、雜環基（Cl -A)院基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F，α，耿D 原子取代； 心進一步表示經取代之（Cl _Cl 2)烷氧基或經取代之（C1 _Ci 2) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (Cs-C6)環烷基或雜環基之任一個取代；化進一步表示被一 或多個齒素（F，cu，Br)原子取代之（C1_C12)烷硫基；R2進一步 表示（q-Cu)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基， 其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子之任一個 取代，疊氮基、氰基、齒素(F, C1，Br，原子、〇H、（Ci Cl2) 烷氧基、（(vcy烷硫基、（Cl_c12)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2) 烷基磺醯基、A _c：6)環烷基氧基、（c3 _c6)環烷基硫基、（c3夂） 128035 -27- 200902513 環燒基亞績醯基、（C3_C6)我基•基、芳氧基、芳基妒 基、芳基亞魏基、芳基續醯基、雜環基氧基、雜環=
基、雜環基亞錯醯基、雜掙其斿航I # ;,L 基雜％基~酿基、蒡基（Ci-C丨2)燒硫基、 / 方基以12成基亞確酿基、芳基（C1_C12)烧基伽基、雜環 基（CrC12戚硫基、雜環基（Ci_Ci2财亞料基、雜環= (cvc12戚基伽基、（C3_C6)環烧基（(VCi2)燒硫基^ 環院基(ν12成基亞伽基、（C3_C6)環㈣(q_c㈣基二 醯基、（Cl_Cl2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(c/c/ 烷羰基及雜環基（Cl_Cl2)烷羰基；I進一步表示未經取代1 (CVC^2)烷基，其附帶條件是R5同時表示羧基(CrCQ)烷基； R2進一步表示式（(Ra(2))N(Rb⑴))(c〇)_基團，其中Ra⑺與^) 每一個且獨立地表示Η、（(VCi2)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2) 烷基、雜環基（Q-C6)環烷基' (q-C6)環烷基（Ci_Q)燒基、雜 環基（q-C6)烷基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表示六氣吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 於本發明之另-項具體實施例中，r2表示視情況被疏插 入之經取代（q-Ci2)烷基，經取代之（Ci_Ci2)烷氧基或經取代 之（q-C!2)烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個基團 取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、（C1_C12)烷羰基氧基、 羥基(CpC!2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (CVCu)烷氧羰基、（Cl_Ci2)烷基（c⑻）、（Ci_Ci2)烷基（s(c〇》、 (Ci-Cu)烷硫基、羥基（Ci_Ci2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、（CiA2)烷基磺醯基、（(：3·。)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基 硫基、（C3 -C0)環烧基亞續醯基、（C3 _Q)環烧基續醯基、芳氧 128035 •28· 200902513 基、芳基硫基、芳基亞伽基、芳基仙基、雜環基氧基、 雜環基疏基、雜《亞《基、雜環基伽基、芳基(c_c ) 炫硫基、芳基(c】-c]2)烧基亞續醯基、芳基(c〗_c丨二基績醯 基、雜環基（q-c12成硫基、雜環基（Ci_Ci2)院基亞確酿基、 雜環基广〜财伽基、以6)環烧基(q〜成硫基、 (c3-c6齡基(Cl_Ci2)炫基亞績醒基、⑥句環院基(Ci_c】2) 烧基續醯基、（Cl_C12财基、芳基祕、雜環基幾基、芳 基（Q-C!2)烷羰基、雜環基（cay烷羰基，或式^⑺妒⑺ 或-_肥⑺Rb⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每一個且獨立地 表示H (Cl C! 2)燒基、（C〗-C! 2)烧幾基，或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子一起表示六氫u比σ定、四氫？比洛 或以下基團之任一個 氮四圜或氮丙咬
其中η為選自〇, 1及2之整數，且R，為H、CN、〇Η、鹵素（F，α, Br，I)原子，或基團（q-Cs)烷基、芳基、（q-q)烷氧基、（q-Cs) 烷硫基、（q-c：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_Q)烷基、（Ci_c7) %烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 —個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素（F, cl，Br，【） 原子取代； 心進一步表示經取代之（q-c^)烷氧基或經取代之 128035 •29- 200902513 (CVC!2)烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個芳 基、（C3 <：6)環烷基或雜環基之任一個取代；R2進一步表示 被一或多個齒素(F，C1，！，Br)原子取代之(Ci_Ci2戚硫基；R2 進V表示（C1 _C1 2 )烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰 基氧基，其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子 之任一個取代；疊氮基、氰基、鹵素（F，Cl，Br, D原子、〇H ' A-c】2)烷氧基、（Ci_Ci2)烷硫基、（key烷基亞磺醯基、 ((VC12成基伽基、（C3_C6)我基氧基、烧基硫 基、（q-C6)環烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、 芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基'雜 %基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q_Ci2) 烧硫基、方基（Cl-C12)院基亞績醯S、芳基（Ci_Ci2)院基場醯 基、雜環基(CrD貌硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞續酿基、 雜環基(c「Cl2)職相基、（G3_C6)環戚硫基、 (C3-C6)環院基（Cl_Cl2)燒基亞績醯基、（C3_C6)環炫基(c^) 院基續醯基' (CVk)㈣基、芳基麟、雜環基幾基、芳 基（(VC!2)烷羰基及雜環基（Ci_Ci2)烷羰基；化進—步表示式 ((Ra(2))N(Rb(2)))(CO)·基團，其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地 ^示H、（Cl-C12)烧基、芳基、芳基(Ci_Ci2)院基雜環基(㈣） 環烧基、（c3-c6)環烧基（Cl_c6)院基、雜環基(Ci句烧基，或 妒2)與妒⑴和氮原子一起表示六氫咐咬、日氫…一氮 四圜或氮丙咬； 於進-步具體實施例中，尺2表示未經取代之（C1_C12)院 基，其附帶條件是心同時表示羧基（c】_Ci2)烷基； 128035 •30- 200902513 於又進一步具體實施例中，R2表示被任一個以下基團取 代之曱基
其中η為選自〇, 1及2之整數，且R，為Η、CN、OH、鹵素（F，C1， Br，I)原子，或基團（q _c8 )烷基、芳基、（c〗_c8)烷氧基、（q -c8) 烷硫基、（(VC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_c7) 環烷基（q-C6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個齒素(F，α, Br， 原子取代；或被（C! -C6)烷羰基氧基取代之曱基，基團 NR叩)Rb⑴’其中圯⑺與Rb⑺每一個且獨立地表示η、 (q-cy烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烧基、雜環基（c3_c^環烷 基、（c3-c6)環貌基（Cl_C6)院基、雜環基(c厂C6)院基，或Ra⑺ 與R和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙七(Cl -c6 )燒氧幾基(c! _C6)院基、％ )烧幾基％ ^) 炫基、疊氮基、..基績醯基、雜環基硫基、雜環基 (CVQ)烷硫基、（Cl_C6)燒氧缓基（以）烧硫基、基$ NRa(2)Rb(2)羰基(Cl_C6)烷硫基’其中俨(2)與妒(2)每一個且獨 立地表不Η、（(：1<：12戚基、芳基、芳基(c】_c】2戚基、雜環 基Μ)環烧基、（c^)環烧基（a)统基、雜環基 院基，或汉叫與於⑺和氮原子一起表示六氨心、四氯峨 J28035 •31 - 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶；羥基（Ci_c6)院羰基氧基、（Ci_c】2) 烷硫基、挫基（C] -C!2)烷硫基或（Ci _c6)烷羰基胺基（Ci 烧硫 基。 於一項替代進一步具體實施例中，R2表示被任一個以下 基團取代之曱基
其中η為選自0，1及2之整數，且ri為h、CN、OH、_素（F, C1, Br，I)原子，或基團-C8)烷基、芳基、（q _c8)烷氧基、（q -C8) 烷硫基、（CVC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_C7) 環烷基（Ci -C6)烷基、雜環基（Cl -Q)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（ρ, ci, Br，I) 原子取代， 於另一項替代進一步具體實施例中’ R2表示被任一個以 下基團取代之曱基
其中η為選自0, 1及2之整數，且Rt為Η、CN、OH、鹵素（F，C1, BU)原子’或基團（Ci_C8)烷基、芳基、（<ν<：8)烷氧基、（q-q) 烷硫基、（C!-C7)環烷基、雜環基、芳基(A-Q)烧基、（Ci-Cy) 128035 -32· 200902513 環烷基（Cl -C6)烷基、雜環基（Ci _c6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個0H及/或一或多個鹵素（F，cl, Br, J) 原子取代； 於另一項特殊替代具體實施例中’ R2表示基團2_酮基_六 氫说咬-1-基-甲基與2-酮基_四氫吡咯-丨·基_甲基之任一個。 於進步特殊替代具體實施例中’ R2表示2-酮基-六氫p比 咬-1-基曱基。 於又進一步特殊替代具體實施例中，R2表示2_酮基_四氫 吡咯-1-基-曱基。 於又進一步具體實施例中，R2表示-S-R'，，其中R”表示經 基说-(：12)烷基、（Cl_c6)烷羰基胺基（Ci_c6)烷基、羧基（Ci_c6) 烷基、（C1-C6)烷氧羰基（Cj-Q)烧基、基團NRa(2)Rb(2)羰基 (q-c：6)烷基，其中Ra(2)與妒⑺每一個且獨立地表示H、 (q-Cu)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷基、雜環基（C3_c6)環烷 基、（C3_C6)環烧基（Ci-Q)烧基、雜環基（q-Q)烧基，或Ra(2) >、R 和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫p比洛、一氮四圜 或氮丙啶。 於另一項進一步具體實施例中，尺2表示_〇 R",，其中R，” 表示-Q)烷羰基、（Cl _Q)烷氧羰基（c] _C6)烷基、氰基％ —a) 烷基、羥基（q-C!2)烷基、（CVQ)烧羰基胺基（Ci_c6)院基、雜 環基A A)烧基、m基（Cl必)烧基、％夂)燒胺基幾基％ %) 烷基、（cvc：6)烧羰基（C]_C6)炫基、基團服&(2)妒(2)羰基 燒基’其中―)每一個且獨立地表示h、(二丨:)： 基、芳基、芳基（Cl-C12)燒基、雜環基（C3_c6)環燒基、（C3_C6) 128035 -33 - 200902513 環烷基（cvc：6)烧基、雜環基（Ci_C6)炫基，或把(2)與妒（2)和氮 原子一起表示六驗、四氫吨咯、_氮四圜或氮丙二 關於R3之具體實施例包括例純、甲基、甲基亞續酸基、 红甲基、甲氧基，或胺基，未經取代或視情況被—或兩個 甲基取代。 關於R3之其他具體實施例包括H，或胺基，未經取代或 視情況被一或兩個甲基取代。 於本發明之進一步具體實施例中，R3為H。 關於R4之具體實施例包括Η，函素，譬如氣基，甲基、 氰基、確基，胺基，未經取代或視情況被—或兩個甲基取 代，及進一步包括4-甲氧基斗酮基丁氧基、3_羧基·丙氧基及 甲基幾基。 於本發明之一項特殊具體實施例中，&係選自包括氫、 亂基、氟1基、氯基、漠'基及峨基。
於本發明之進一步特殊具體實施例中，心係選自包括氰 基、氟基、氯基、溴基及碘基。 於本發明之又進一步特殊具體實施例中，&係選自包括 氰基與氯基。 於一項具體實施例中，h表示氫或曱基，其附帶條件是， 當R2為未經取代之烷基時，則Rs表示羧基（Ci _Ci 2)燒基。 於一項替代具體實施例中，心為氫，其附帶條件是，當 R2為未經取代之烷基時，則Rs表示羧基（Ci _C12)烧基。 於另一項具體實施例中，R5表示羧基（Ci_Ci2)烷基。於進 一步具體實施例中表示羧基（q-C6)烷基。於又進一少 128035 -34- 200902513 具體實施例中，R5表示綾甲基。 於員替代進—步具體實施例巾，r5表示氫或叛基 (Q-Q成基’其附帶條件是，當&為未經取代之炫基時， 則&表示羧基（CiC6)烷基。 於又進一步替代具體實施例中，厌5表示氫。 於本發明之一項具體實施例中，心表示（c「c】^烧基，視 f月況被氧插入及/或視情況被〇h、芳基 '環烷基、雜環基 或-或多個自素(F，α，Bu)原子取代；&進—步表示％ _c】2) 烯基視清况被氧插入及/或視情況被、芳基、環烷基、 雜環基或一或多個鹵素识邙恥乃原子取代；心進一步表示 (C2 q 2)炔基，視情況被氧插入及/或視情況被、芳基、 %烷基、雜裱基或一或多個鹵素（F，cl，Br,幻原子取代； 於本發明之另一項具體實施例中，R?表示_c6)烷基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 基或一或多個鹵素（F，a，Br，p原子取代；心進一步表示 (CyC6)烯基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環 烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，α，Br，乃原子取代；R?進_ 步表示（CrC：6)炔基’視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳 基、環烧基、雜環基或—或多個鹵素（F，C1，Br，〇原子取代； 於本發明之替代具體實施例中，r7表示（Ci-q2)烷基，視 情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F，C1，Br， I)原子取代； 於本發明之又進一步替代具體實施例中，r7表示（Ci七丨2) 院基’視情況被OH或一或多個鹵素（F, Cl，Br，I)原子取代； 128035 -35- 200902513 於本發明之另一項具體實施例中， 基、經基（ci-ci2)燒基、芳基或雜環基；7不3_6)環燒 =發:月之一項具體實施例中，R8表示(M2)燒 h况被乳插入及/或視情況被〇H、 . 万卷、％烧基、雜擇甘 或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代； < 基 於本發明之另一項且體音尬办，山 U實施例中’ 表示（Cl-C12)燒其 關於R14之具體實施例包括例如氫H 一 氧基幾基、第三-丁氧羰基姻基、—乙基及：第三；： 基-3-酮基丙基。 —丁乳 一關於RI4之其他進一步具體實施例包括例如氫、甲 二丁氧基幾基-亞胺基及胺基。 於本發明之一項具體實施例中，R1 5表示Η 於本發明之進-步具體實施例中，k:R1:均表干Η 於本發明之一項具體實施例中，R17表示（C1_C12)燒基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳美、 优 、 土 银院基、雜環其
或一或多個齒素（F，Cl，Br，I)原子取代；R _ ^ w 步表示（C3-C,、 展烧基、經基（c〗2)烧基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中，表示％七6)烷基，
視情況被OH、芳基、環烷基' 雜環基或—或多個南：乂 Br，I)原子取代。 ’I 於本發明之進一步具體實施例中，九矣_ π 17表不（C1-C6)烷基。 於本發明之一項具體實施例中，&8表示 1 1 2 #元暴，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、卢ρ甘 衣坑基、雜環基 128035 -36- 200902513 或-或多繼(F，a Br，d原子取代；Ri 8進一步表示％ ) 環烷基、羥基（q-c^2)烷基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中，Ru表示（Ci_C6)院基， 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素（f, c i， Br，I)原子取代。 於本發明之進一步具體實施例中，Ru表示（Ci_c6)烷基。 於一項具體實施例中，W表示烷基、環烷 f 基、芳基或雜環基，且任一個此等基團視情況被一或多個 鹵素（F，Cl，Br，I)原子及/或一或多個下列基團取代，取代基 為 OH、CN、N〇2、（Cl _Cl 2)烷基、（Ci % 2 )烷氧基 c(〇)、％ _c=) 烷氧基、ii素取代之（q-Cu)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基、 雜環基、（Ci 2 )烷基亞磺醯基、（Cl _Cl 2 )烷基磺醯基、（Ci _Ci 2 ) 烷硫基、（C3 -C：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（q-Ci2)烷硫基、芳基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯 基、芳基（Ci -C! 2 )烷基磺醯基、雜環基（q 2 )烷硫基、雜環 、 基（C1 -Cl2)烷基亞磺醯基、雜環基（q 2)烷基磺醯基、（c3 _c6) 環烧基（C1-C1 2)貌硫基、（C3 -C6)環烷基（Ci -C! 2)院基亞績醯基、 (Q-C6)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基或基團，其 中尺3(11(1)與妒（11£1)係獨立表示η、（CVC12)烷基、（Cl-C12)烷基 C(〇) ’或尺3(以）與妒（11{1)和氮原子一起表示六氫^比唆、四氫 p比咯' 一氮四圜或氮丙啶； 於一項具體實施例中，Rd表示（C3-C8)環烷基、芳基或雜 環基’且任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br，j) 原子及/或一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、 128035 •37- 200902513 N〇2、（q-Cp)烧基、（Cl-Cl2)燒氧基c(〇)、（Ci_Ci2)院氧基、 i素取代之ΑΑ2)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基、雜環基、 (Ci-cy烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、 鹵素取代之（q-C!2)烷硫基、（C3_c6)環烷基硫基、芳基亞磺 芳基（C! -C! 2 )烷硫基、芳基 醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、 (Q-C!2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基' 雜環基 (Ci-C!2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 说-(：12)烧基磺醯基、（C3_C6)環燒基（C1-Ci2)烷硫基、（C3_C6) 環烷基（q-c^2)烷基亞磺醯基、（C3_Q)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺 fc基、二（Ci -C4)烧基石夕院基或式基團，其中 Ra(RMRb(Rd)係獨立表示Η、（Cl-C12)烧基、d12)烧基 ⑽’或一叫與㈣，氮原？ 一起表示六氮峨α定、四氫 吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 關於Rd之進一步具體實施例包括芳基或雜環基，更特定 言之’為芳基或芳族雜環基。 關於R之另一項具體實施例包括芳基，譬如苯基，與芳 族雜環基’譬如違吩基。
Rd之其他具體實施例包括苯基，其視情況可經取代。 於一項特殊具體實施例中，^表示芳基、雜環基或（c3_C6) 環烷基，且任一個此等基團係視情況被一或多個鹵素（F，a Br，I)原子或混合鹵原子及/或一或多個下列基團取代，取代 基為 OH、CN、N02、（C!(丨 2)烧基、（Q ·(：〗2 成氧基 、（Cl 4 2) 烧氧基、函素取代之(Ci_Ci2)院基、A%)環烧基、芳基、 雜環基、烧基亞續醯基、（Ci_Ci2)院基續醯基、（c厂a 128035 •38- 200902513 院硫基、（(να)環烷基硫基、芳其 方暴亞％醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（Cl_Cl2)烷硫基、 方I (C! -C〗2 )院基亞石頁醯 土、^基（Ci -C〗2 )烧基績醯基、雜淨其^ p ^ Θ _ki(Ci-C12)烷硫基、雜環 基（Cl -Ci 2)院基亞續醯基 '雜環其 衣基（C1-Cl2)烷基磺醯基、（c3-c6) 環烷基（<ν(：12)烷硫基、（c c、掙ρ v 3 環烷基（C丨-C12)烷基亞磺醯 基、（Q必）環烷基（C1 _C12)烷基磺酿基或式服叩句心叫基 貌基C(0)，或R，Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨咬、 四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 於進一步特殊具體實施例中，Rd表示芳基或（Μ)環烧 基，且任-個此等基團係視情況被—或多㈣素（⑽心) 原子或混合㈣子及/或-或多個下列基團取代取代基為 〇Η、CN、N〇2、（Cl_Cl2)烧基、A')院氧紅(〇)、a d 烧氧基、i素取代之（Cl-Cl2成基、（C3_c6)環院基、芳基、 雜環基、（Cl-Cl2)烧基亞續醯基、（Ci_Ci2)烧基⑽基、 院硫基、齒素取代之（Cl-Cl2)烧硫基、A%)環院基硫基、 芳基=伽基、芳基《基、芳基硫基、芳基(kb)院硫 基、芳基(q-Cn)烧基亞續酿基、芳基（Ci_Ci2)烧基績酿基、 雜環基(CA戚硫基、雜環基(Gi_c12)院基亞伽基、雜環 基-C〗2)烷基磺醯基、（c3 _c6)環烷基（Ci _Ci 2)烷硫基、（c^) 環烷基（cVCu)烷基亞磺醯基、❿夂)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺 醢基、二（Cl -C4 )烧基石夕燒基或式Njp ( R d ；) Rb ( R d ；)基團，其中 R ()與Rb(Rd)係獨立表示H、（Ci_Ci2)燒基、⑥〜）燒基 C(〇) ’或R“R，Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 128035 -39- 200902513 吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 關於Rd之又進一步具體實施例包括苯基，視情況在2,3,4, 5或Μ立置上經取代，以及其任何組合。取代基之實例為氰 基、四唑-5-基、曱氧基、三氟甲氧基、曱基、三氟甲基、 氟基、氯基、溴基、甲磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_二 氫-1Η-吡唑小基。兩個相鄰位置（例如2,3)亦可連接而形成 %。此種取代基之實例為2·莕基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氣基-5-嘧吩基、3-溴基-5-氯基-2·嘧吩基、2，1，3-苯并 % 一唑_4_基、2,4-二甲基-ΐ，3-嘧唑_5_基、2,3_二氫义^苯并二氧 陸圜烯-6-基、5_氯基_3_甲基小苯并噻吩_2基' 以少苯并嘧二 唑冰基、2,5·二甲基_3_呋喃基、6_氯基咪唑并[2,l-b][l,3]嘍唑-5- 基、2,3-二氫小苯并呋喃_5_基、5_氯基；嘧吩基、&異呤唑 基2嘧吩基、5_異p号唑_3_基冬嘍吩基、溴基_5_氯基1嘧吩 基、5-溴基-6_氯基吡啶氺基、5_溴基丨嘧吩基、5_吡啶：基-2_ 嘍为基、2,5-二氯_3_嘍吩基、4,5_二氯_2_屢吩基、苯并嘍吩净 基、2,5-二甲基_3_噻吩基、3_嘍吩基、2_p塞吩基、5_甲基異嘮 唑-4-基、吡啶_3_基、fl_甲基_5_(三氟甲基吡唑_3_基]塞 力基5氣基]，3_二甲基.峨唾_4基、*供氣苯基）石黃釀基]士 甲基2毯吩基、5_(甲氧幾基»夫喃基及‘(甲氧幾基)·5_甲基 -2-呋喃基。 關於Rd之又其他進一步具體實施例包括苯基，視情況在 一或5位置上經取代，以及其任何組合。取代基之實例 為亂基、四唑_5基、甲氧基、三氟甲氧基、甲I、三氟甲 基氟基、氯基、溴基、曱磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_ 128035 200902513 二氫-1H-吡唑-1-基。兩個相鄰位置（例如2,3)亦可連接而形成 環。此種取代基之實例為2-茶基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氯基-5-嶁吩基、3-溴基-5-氯基-2-噻吩基、2,1,3-苯并 呤二唑斗基、2,4_二曱基-I,3-遠唑冰基、2,3_二氫并二氧 陸圜烯-6-基、5-氯基-3-甲基-1-苯并p塞吩_2_基、2,i，3-苯并嘍二 唑-4-基、2,5-二曱基-3-呋喃基、6-氯基咪唑并嘍唑·5_ 基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、5-氣基_3_嘍吩基、5_異p号唑_5_ ( 基-2_噻吩基、5·異啰唑各基冬p塞吩基、4_溴基·5•氯基丨嘧吩 基、5-溴基-6-氯基吡啶-3_基、5_漠基_2_碟吩基、μ啶·2_基_2· 嘧吩基、2,5-二氯-3-嘧吩基、4,5-二氣_2_嘧吩基、笨并嘍吩_3_ 基、2,5-二甲基-3-4吩基、3_嘍吩基、2mj塞吩基、孓甲基異噚 。坐冰基”比。定-3-基、[i-甲基·5_(三氟甲基>1H⑭_3_基]〜塞 吩基、5-氣基-1，3-二甲基_胸嗤基、4银氣苯基）確醯基^ 甲基-2-㈣基、5-(甲氧録㈣喃基及4_(甲氧縣)_5•甲基 -2-p矢喃基。 於本發明 一項具體實施财經取代或 取代或二取代之（Cl_Q)次絲1中任何取代基係各個別 且獨立地選自（Cl々肷基、（c] (4成氡基、氧基_(
(C2-C4)烯基、（C2-C4)块基、（C3_C6)環烷基、叛基、羧基^ 烧基、方基、雜ί衣基、硝基、氰基、齒基(F，C1, Br，D ’其中―與Rb(R，別且互相獨立二 氫、（Cl-C4 )烧基’或Ra(Rc)與Rb(Rc)和产语 不 〆、 氮原子—起表： 吡啶、四氫吡咯、—氮四園或氮丙 _ 風 ㈣表—基，具有任何根Si:取: 128035 -41 - 200902513 基。 於本發明之另一項具體實施例中，RC表示未經取代或經 單取代或多取代之（CVC4)次烷基、（CrCt)酮基次烷基、 (C〗-C4)次烷氧基或氧基-(q -C4)次烷基，其中任何取代基係 各個別且獨立地選自（q-CJ烷基、（q-co烷氧基、氧基 -(CVQ)烧基、（C2-C4)稀基、（C2-C4)炔基、（C3-C6)環烧基、羧 基、羧基-(C! -C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F, Cl，Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(R〇 與 Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫、（q-C4)烷基，或Ra(Rc)與RMRc)和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； Μ進一步表示亞胺基（-NH-)、N-取代之亞胺基（_取19_)、 (C〗-C4)次烧亞胺基或Ν-取代之（C^-C；4)次烧亞胺基 (-N(R! 次烷基），其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較彳圭I 示亞胺基或（C! -C：4 )次烷亞胺基，或未經取代或經單取代成 多取代之(CrC4)次烷基或（CrC4)酮基次烷基，具有任何根據 上文之取代基； 於本發明之一項替代具體實施例中，RC為單鍵。 於本發明之進一步替代具體實施例中，RC * 衣不亞胺基 (-NH-)或經取代之亞胺基（-NR丨9_) ’其中Rl 9表示η或（Ci七） 烷基； 於本發明之一項較佳具體實施例中’矿表示未經取代或 經單取代或二取代之（C! -C；3 )次烧基，其中任何取代臭係各 個別且獨立地選自（Ci -Ct)烧基、（Ci -Q)炫氧基、氧基_(c c > 128035 • 42- 200902513 烧基、（C2 -Q )婦基、（C2 -Q )炔基、（〇3 -Q )環燒基、羧基、緩 基-(CVC4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F，cl,Br， I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)與Rb(Rc〇個別且互相獨 立地表示氳、（Q-C：4)烷基，或Ra(Rc)與Rb(R〇和氮原子一起 表示六氫？比°定、四氫卩比11各、一氮四圜或氮丙唆，且Rd表示 方基’意即RcRd表示芳基-(C〗-C3)次烧基，具有任何根據上 文之取代基。 於本發明之進一步具體實施例中’ Rc表示未經取代或經 早取代或一取代之（C】-C4)次烧基’其中任何取代基係各個 別且獨立地選自（(VQ)烷基、（(να)烷氧基、氧基_(Ci_C4) 院基、（C2 -C4)稀基、（C2 -Q)炔基、（Cs -Q)環烧基、叛基、缓 基-(Ci -c：4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F，a,阶 I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中個別且互相獨 立地表示氫、（q-Q)烷基’或Ra(Re)與Rb(Rc)和氣原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，且Rd表示 雜環基，意即RcRd表示雜環基-(Ci-CO次烷基，具有任何根 據上文之取代基。 於本發明之進一步較佳具體實施例中，RC表示未經取代 或經單取代或二取代之（Ci_C3)次烷基，其十任何取代基係 各個別且獨立地選自（q-Q)烷基、（Ci_C4)烷氧基、氧基 -(Q-Q)院基、（C2-C4)稀基、（C2_c4)快基、A%)環院基、羧 基、羧基_(C1 -C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F，Cl，Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc^Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫' (Ci_C4)烷基，或…❶幻與矽…幻和氮 128035 -43- 200902513 原子一起表示六氫吨σ定、四氫p比略、一氮四圜或氮丙σ定， 且Rd表示雜環基，意即RCRd表示雜環基_(Ci _C3)次烷基，具 有任何根據上文之取代基。 於本發明之一項特定具體實施例中，RC表示Ci _次烷基， 其中任何取代基係各個別且獨立地選自（Ci _c4)烷基、_c4) 院氧基、氧基-(q-Q)烧基、（C2-C4)稀基、（C2-C4)炔基、（C3-C6) 環院基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、 氰基、鹵基(F，Cl, Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙咬’且Rd表示芳基，意即RCRd表示芳基/厂次烷基， 具有任何根據上文之取代基。 於本發明之進一步特定具體實施例中，RC表示未經取代 或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基（_ΝΗ)或甲基亞胺基 (N_(CH3)-)，其中任何取代基係每一個且個別地選自（Ci _C4 ) 烧基、（Cl _C4)烷氧基、氧基-(Cl -C4)烷基、（c2-C4)烯基、（c2-c4) 炔基、（q-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜 環基、硝基、氰基、鹵基(F, Cl, Br，I)、經基、NRa (R c) Rb (R c)， 其中俨（R〇與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、％ _Q)烷基， 或Ra(Rc：>與RbUQ和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四園或氮丙啶。 於本發明之另一項進一步特定具體實施例中，RC表示未 經取代或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基（—Μ—)或甲基 亞胺基(N-(CH3)-)，其中任何取代基係每一個且個別地選自 128035 .44- 200902513 (Α-(：4)烷基。 於本發明之一項具體實施例中，R1 9表示氫。 於本發明之另一項具體實施例中’ Ri9表示曱基。 於本發明之最特定具體實施例中’ RcRd表示苄基，或根 據關於芳基取代所述而經取代之苄基。 於本發明之一項具體實施例中，X表示單鍵。 於本發明之另一項具體實施例中，X表示亞胺基（-NH-)或 亞甲基（-CH2-)。 於又另一項具體實施例中’ X表示亞胺基（_NH_)。 於進一步具體實施例中，X表示亞曱基（_CH2-)。 關於B環/環系統之適當意義包括例如次二氮七圜烧基、 次六氫吡畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡咯基及次一氮四 圜基，其中彼等之任一個可以任何其異構形式呈現（例如六 鼠ρ比p井-四氣U荅呼_四氮α密咬）。 關於Β環/環系統之具體實施例包括例如次二氮七圜烧 基、-人/、氯卩比畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡η各基及次一 氮四圜基。 進一步具體實施例包括此等基團被具有（Ci_c6)烷基之 Rl4取代，其中（C1_C6)烷基係視情況被OH、COOH或COORe 基團取代，例如2-叛乙基，且其中Re表示H、芳基、環院基、 雜環基，或(Cl_Cl2)烧基，視情況被-或多個i素(F,C1 BrI) 或混合函原子、OH、芳基、環烷基及雜環基取代’ 於上文B % /環系統之具體實施例之—種替代方式中，具 體實施例係包括例如次二氮七圜烷基、次六氫吡啩基、:欠 128035 -45- 200902513 六氫吡啶基、次四氫吡咯基或次一氮四圜基，其係被具有 (Cl -C0 )烧基之R! 4取代，其中（C! -C6 )烧基係視情況被、 COOH或COORe基團取代，例如2-羧乙基，且其中Re表示η、 芳基、環烧基、雜環基，或（Ci -C6)烧基，視情況被一或多 個鹵素（F，Cl，Br，I)或混合鹵原子、OH、芳基、環烧基及雜 環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步替代方式中， B係選自次一氮四圜基或次六鼠ρ比咬基，其中任—個係視 情況被具有（q -C6)烧基之R! 4取代，其中（q -C6)烧基係視情 況被OH、COOH或COORe*團取代，例如2-羧乙基，且其中 Re表示Η、芳基、環烷基、雜環基，或（Cl<：6)烷基，視情況 被一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)或混合鹵原子、OH、芳基、環 烧基及雜環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之又進一步替代方式 中，B係選自未經取代之次一氮四圜基或未經取代之次六 氫吡啶基。 於上文B環/環系統之具體實施例之特殊替代方式中，B 為未經取代之次六氫P比咬基。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步特殊替代方 式中，B為未經取代之次一氮四圜基。 式I之第2項具體實施例係藉由以下定義；
Ri 表示 R7C(〇)、R17S、R18C(S)或基團 gn
(gH);; 128035 -46- 200902513
Ri較佳表示R7c(0)或下文基團（gll)
R2表示視情況被硫插入之經取代（Cl -C6)烧基，經取代之 (1 6 )、元氧基或經取代之（q -C6)炫硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (q-C6)燒羰基氧基、羥基（Ci_Q)烧羰基氧基、芳基羰基氧 ( 基、雜環基羰基氧基、（q-Q)烧氧羰基、（Cl-C6)烧基（c(s))、 (q-c6)燒基（s(co))、（Ci_c6)烧硫基、羥基（c]烧硫基、 (q-C6)烷基亞磺醯基、（Ci_C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基氧 基、（C3、)環烷基硫基、（C^C6)環烧基亞磺酿基、A-C6博 院基石黃醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞續酿基、芳基續 酿基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基'雜環 土兴醯基芳基（Cl _<：6 )烷硫基、芳基（C! ·<：6 )烷基亞磺醯基、 芳基（q-c：6)烷基磺醯基、雜環基（C1_C6)炫硫基、雜環基 i (<VC6)烧基亞磺醯基、雜環基(q-c：6)燒基磺醯基、（c3_c6)環 烷基（q-C6)烧硫基、（q-C6)環烷基（c]_c6)烧基亞磺醯基、 (Μ6)環烧基（Cl _c6)院基伽基、（Ci _C6)烧羰基、芳基幾基、 雜衣基^基芳基(c! -c6)烧幾基、雜環基(C!句烧幾基或式 聰⑺Rb(2)或侧厭⑺㈣）基團，其中心2)與妒(2)每_個 且獨立地表不H、（Cl_C6)燒基、（Cl-C6)烧幾基，或Ra(2)與Rb(2) 氮原子起表示/、氫7比σ定、四氣吼洛、一氣四園或氮丙 啶，或以下基團之任一個 128035 -47· 200902513
其中n為選自〇,丄及2之整數，且Rl為H、CN、〇H、鹵素（F, Br, I)原子，或基團（Ci _C8)烷基、芳基、（a 烷氧基、％ _C8) / 烷硫基、（q-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烷基、（Ci_C7) 環烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F, α，Br，工） 原子取代； h進一步表示經取代之（Ci_Q)烷氧基或經取代之（Ci_C6)烧 硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、（C3_c6) 環院基或雜環基之任一個取代；心進一步表示被一或多個 鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之（Ci_Q)院硫基；心進一步表示 (ci C6)燒幾基氧&、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧基，其 中任一個係視情況被一或多㈣下列基團或原？之任-個取 代-疊氮基^基^素邮私㈣子^乂^彼氧 土 （ci c6)燒石瓜基、（c]七6)烧基亞石黃醯基、％ a戚基續醯 土 *( 3 C6)%烷基氧基、（CrCj環烧基硫基、環烷基 亞每醯基' (C3_C6)環烧基伽基、芳氧基、芳基硫基、芳 基亞績醯基'芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜 %基亞伽基、雜環基伽基、芳基（C1_C6)貌硫基、芳基 (q-Q)燒基亞磺醯基、芳基烧基磺醯基、雜環基 128035 •48- 200902513 (Ci-C0)烧硫基、雜環基说-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C6) 烷基磺醯基、（CVC6)環烷基（CVC6)烷硫基、（C3_C6)環烷基 (q -Q)烧基亞績酿基、A _C6)環烷基（Cl _c6)烷基磺醯基、 (q-Q)烧羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（Ci_C6)烧羰基 及雜環基（Ci -C6)烧幾基；進一步表示未經取代之（Ci _c6) 烷基，其附帶條件是心同時表示羧基（Ci_C6)烷基；&進— 步表示式（(Ra⑺)N(Rb(2)))(CO)·基團，其中俨(2)與妒(2)每—個 ^蜀立地表示h、（Ci_c6)炫基、芳基、芳基(Ci_c6)院基、雜 環基(C3 -Q)環烷基、（C3 _Q)環烷基（Ci _c6)院基、雜環基％ ·&) 烧基，或Ra⑴與Rb⑺和氮原子—起表示六氫㈣、四氣: B各、一氮四圜或氮丙啶； jnu2 鹵素（F，Cl，Br, I)，（Cl-C6)烷基
K3表示Η、CN / v l //vu .优
情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個由素(F，C1，BU)原子取代；％進—步表示視情二 ^-或多㈣素㈣’㈣原子取代之心⑽氧基^進 乂表不(c3 -c6)環烷基、羥基(Ci _c6)烷基、(c【)烷基。⑼、 (q-c：6成硫基 c(0)、（Ci_C6)炫基 c(s)、（Ci_C6)烧氧基 =環燒氧基、芳基'芳基c(0)、芳基(C1_C6)炫基c(0)、 環基C(〇)、雜環格(。伽 美：二：「C6)院基續酿基、(C「C6)院硫基、Μ)環院 ;二，基亞梅、芳基績酿基、芳基硫基、芳基(Cl-C6) 基兀、t環=_(C1·基亞相基、芳基（㈣成基績酿 A lC6成硫基、雜環基(C「C6)院基亞續醯基、雜 衣基Μ成基續醯基、（C3_c6)環貌基(Ci硫基、(C⑹ 128035 -49- 200902513 環烧基（q -Q)烧基亞績醯基、（c：3 -C0)環院基（q _c6)烧基續醢 基或式NRa(3)Rb(3)基團，其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、 (C! -C6 )烧基、（q -C6 )娱*基C(O)，或Ra( 3 )與Rb ( 3 )和氮原子一起 表示六氫卩比啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； R4表示Η ' CN、N〇2、鹵素（F, Cl，Br，I)，（Cl-c6)烧基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH ' COOH、（q -C6)娱:氧幾基、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，α, Br，〗）原子取 代；&進一步表示（Q-C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 烧基C(O)、（q -C6)烧基環烷基、（Ci 烧氧基，其中烷氧基
可視情況被一或多個_素识a，Br，D原子、（^及/或c〇〇H 及/或（Ci-C6)烷氧羰基取代；R4進一步表示（Ci_C6)烷硫基 C(〇)、-C6)烧基 C⑻、（Cl _c6)烧氧基 c(0)、（c3 )環烧氧基、 方基、方基（C丨-Q)烧氧基、芳基c⑼'芳基（C「C6)院基c(〇)、 雜環基、雜環基C⑼、雜環基（Ci_C6)烧基c⑼、（Ci_Q)烧基 亞確醯基、（Cl_c：6戚基相基、（Ci_C6戚硫基、（C3_C6)環烧 基1基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6) 烷瓜基彡基（Cl_c6)烧基亞績醯基、芳基（Ci-q)烧基石黃酸 f、雜環基（CA)烧硫基、雜環基（Ci_C6)烧基亞磺酸基、雜 ，基(Cl -c6)燒基碍醯基、（c3 %)環烧基(c^ %财基仏c6) ¥院基^-C6)燒氧基、（C3_C6)環烧基(Cl%)炫基亞石黃酿基、 (C3 C：6)環烷基（Ci_C6)烧基磺醯基或式概a(4)Rb⑷基團，其中
Ra(4)與妒⑷係獨立表示Η、（Ci_c6)院基、（CL_)， ，R ()與Rb⑷和氮原子—起表示六氫^定、四氫峨嘻、一 氮四圜或氮丙咬； 128035 -50- 200902513 R5表示Η或（q -C6)烷基或羧基（Cl _c6)烷基；其附帶條件 是’當R2為未經取代之（Ci _C6)烷基時，r5表示羧基（Ci _C6) 烧基； R7表示（CrQ)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被OH、 芳基、環院基、雜環基或一或多個鹵素（F, cl, Br,乃原子取代； R7進步表示（C2-C6)稀基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜C1，Br，幻原 子取代；R?進一步表示（C2_c6)炔基，視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, α, Br，I)原子取代；A進一步表示（C3_c6)環烷基、羥基（Ci_C6) 院基、芳基或雜環基；
Rs表不Η ’（Ci-Q)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，cl，Br，原子取代； Rs進一步表示（CVC6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧 基、①3 -c：6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Ci _C6)烷基亞磺醯基、 (Ci-Q)烷基磺醯基、（Ci_C0)烷硫基、環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6)烷硫基、 芳基（C! -C：6)烷基亞磺醯基、芳基(Ci _c6)烷基磺醯基、雜環基 (C1-C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Cd 燒基％醯基、（q-C6)環烷基（q-C：6)烷硫基、（c3-C6)環烷基 (C1 -ce)烷基亞磺醯基或（c3 _c6)環烷基（Cl _c^烷基磺醯基；
Ri 4表示Η ’ OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 核系統申之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci _c6)烷基，視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及COORe取 128035 -51 - 200902513 代’·其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_q)烧基， 視情況被一或多個齒素㈣取”原子^心芳基〜環烷 基及雜環基取代；Rl4進—步表㈣基、芳基(Μ則 基、芳基（C! -c6)烧基、（c3 _Q)環炫基(Ci _c6)烧氧基、雜環基、 鹵純a Br，D原子、(c3句環燒基、經基(Ci _c6)炫基、心（6) 烧減、（c3-c6)環炫氧基、（Ci_c6)垸基亞確醯基、（c^)烧 基石只酿基、（CVQ)院硫基、（C3_C6)環院基硫基、芳基亞續醯 土芳基K 基芳基硫基、芳基（Ci _c6)烧硫基、芳基（Cl % ) 烧基亞續醯基、芳基(C1_C6)烧基確醯基、雜環基(C1_C6)烧硫 基、雜環基（CVC6)烧基亞續醯基、雜環基（c】_c6)烧基續醯 基、（CrC6)環烧基（CrC6)燒硫基、環院基（C1_C6)烧氧 基、（q-C6)環烷基（Cl_C6)炫基亞磺醯基或環烷基 (q-C6)炫基磺醯基，式服^⑷奶⑷基團，其中^(丨4)與 Rb(14)係獨立表示Η、（Cl_c6戚基、（C1_C6)炫基c(〇)、（Ci句 烷氧基c(o) ’或和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心5表不Η，OH，其附帶條件是此〇11基團必須遠離0環〆 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（C i _ c 6)院基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個0H、€0011及（:001^取 代，其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（C「C6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（F，C1，Br，原子、〇H、芳基、環烷 基及雜％基取代；R1S進一步表示芳基、芳基（Ci_C6)烷氧基、 芳基(c〆6)院基、（(VC6)環烷基(Ci_c6)院氧基、雜環基、_ 素识邙恥^原子〜⑥心埤烷基〜羥基❿心谀基、％^) 128035 -52- 200902513 烷氧基、（q-C6)環烷氧基、（Ci_C6)烧基亞磺醯基、燒 基石黃酸基、（Cl-C6)^硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳基亞續酸 基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Cl _c0)烷硫基、芳基（Cl七6) 烷基亞磺醯基、芳基（C1-C6)烷基磺醯基、雜環基（c! -c6)烷硫 基、雜環基（(VC：6)烧基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)燒基磺醯 基、（q-C6)環烧基（Cl_C6)炫硫基、（(VQ)環烧基（C1_C6)燒氧 基、-Q)環烷基（Ci _Q)烧基亞績醯基、（c3 _c6)環炫基％ <6) 烷基磺醯基或式NRa(15)RbU5)基團，其中Ra(15；^Rb(15)係獨 立表不Η、（Cl-c6)烧基、（C丨_c6)烧基c(〇))、（C1_C6)烧氧基 C(O)或R()與Rb(i5)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 吡咯、一氮四園或氮丙啶； & 7表不（Ci -C6 )烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, C1, Br，D原子取代； R1?進一步表示（q-C6)環烷基、羥基(Ci_C6)烧基、（Ci_C6)炫氧 基、（C3 -C：6)環院氧基、芳基或雜環基； R】8表不（q -C：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇h、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, Cl, Br，1}原子取代； R1S進一步表不（(VC6)環烷基、羥基（Ci_C6)烧基、（Ci_c6)烧氧 基、（C3 -C6)環烷氧基、芳基或雜環基；
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (q-Q)次烷基、（Cl-C：4)酮基次烷基、（Ci_c4)次烷氧基或氧基 -(CVC4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (C!-C4)烧基、-C4)烧氧基、氧基_c4戚基、稀基、 (Q-c：4)炔基、（C3 -C：6)環院基、叛基、缓基_(Ci _c4)烧基、芳基、 128035 •53· 200902513 雜環基、石肖基、氰基、鹵基(F，Cl, Br, I)、經基、NRa (R c) Rb (R c)， 其中Ra(Rc)與Rb(R〇個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基， 或Ra(Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙咬；Rc進一步表示亞胺基（_NH_)、N_取代之 亞胺基（-NR! 9 -)、（q -C4)次烷亞胺基或N-取代之（C! -C4)次烷亞 胺基（-Ndd-aC^C4)次烷基），其中所提及之次烷基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較 佳表示亞胺基或（C! -C4)次炫亞胺基，或未經取代或經單取 代或多取代之（C! -C4)次烷基或（c〗-C4)酮基次烧基，具有任何 根據上文之取代基； R19表示Η或（(VC4)烷基；
Rd表示（q-C6)烷基、（q-C8)環烷基、芳基或雜環基，且任 一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，a，Br，原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為OH、CN、N〇2、 烷基、-c6)烷氧基c(0)、（c丨_C6)烷氧基、_素取代之％ _c6) 烷基、（(να)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_C6)炫基亞磺醯基、 (CVC6)烧基績酿基、（CrC6)烧硫基、_素取代之(Ci_c6)烧硫 基、（C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基（Cl-C6)烧硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳 基（CVC6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基⑥毛6) 院基亞4醯基、雜環基（q )烧基續酿基、（q _c6)環烧基 (CVQ)炫硫基、環烧基（c〆6)炫基亞磺酿基、（QA) 壞烷基（Ci-C6)燒基磺醯基、三（Ci_C4)院基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd)與妒㈤）係獨立表示η、 128035 -54- 200902513 (q-Q)烧基、（Ci_C6)烧基c(0)，或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_仙_)、亞甲基（_CH2_)，亞胺基亞甲 基，其中碳係連接至3_環/環系統，亞甲基亞胺基 (NH_CH2_)，其中氮係連接至B-環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被（c] <6)烷基取代；再者，X可 表示基團（-CH2-)n，其中n = 2_6，其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代，取代基選自齒素、羥基或（Ci_Q)烷 基之中； B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式1}，而再者B_環/環系統係連接至 X，在另一個其位置上。取代基Rh與Ri 5係連接至b環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）° 式I之第3項具體實施例係藉由以下定義；
Ri表示iqo)或基團gII
&表不視情況被硫插入之經取代％ _Cj烷基，經取代之 (q -C6)烷氡基或經取代之（Ci )烷硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (CVC6)烧幾基氧基、經基（Ci_c6)烷羰基氧基、芳基羰基氧 基、雜％基幾基氧基、（Ci_C6)烷氧羰基、烷基（c(s))、 128035 -55- 200902513 f k A -c6)烧基（s(co))、（Ci _c6)院硫基、羥基％夂）炫硫基、 (㈣憐基亞磺醯基、(Ci_c6)烷基磺醯基、(C3·。。環烷基氧 基、（CVC6)環烷基硫基、（c〆6)環烷基亞磺醯基、A%)環 烧基績醯基、芳氧基1基硫基、芳基亞伽基、芳基績 醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基％ S&基、芳基(q -Q)燒硫基、芳基（c] _c6成基亞績醒基、 芳基（q-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環 燒基（CVQ)烧硫基、（c3_C6)環烧基（Ci_c6)院基亞磺醯基、 (C3_C6)壞烷基（C〆6)烧基磺醯基、（Ci_C6)院幾基、芳基羰 基、雜環基Μ基、芳基(Cl_c6)烧幾基、雜環基(Ci_c6)烧幾基 ，式聰⑺Rb(2U_(c〇)NRa(2)Rb⑴基團’其中Ra⑺與妒⑺ 母一b個且獨立地表示Η、（Cl_C6)院基、（Ci_c6)院羰基，或Ra(2) 與R ()和氮原子-起表示六氫p比咬、目氫峨π各、—氮四圜 或氮丙啶，或以下基團之任一個
R 其中η為選自〇, ！及2之整數，且R，為H、cn、〇Η、鹵素汜邙 Br，D原子或基團（Cl-c6)燒基、芳基、（Ci_C6)烧氧基、（by ，硫基、A-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_c7) 環烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Cl_c0)烷基之一，該基團中之任 128035 -56 - 200902513 一個係視情況被—或多侗 原子取代； H及/或一或多個齒素㈣心） 、,丁、呈取代之（Cl-C6)烷氧基或經取代之（(：！_(：) Γ基’其中任—個此等基團係被-或多個〇H、芳基、6) (心環燒基或雜環基之任—個取代；&進—步表示被— ”個鹵素(F，Cl，I，Br)原子取代之(μ)烷硫基；〜進 ί示（㈣财基氧基、芳基《氧基、料《基氧基， -中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任—個 取，，疊氮基、氰基、画素（F，C1，Br，I)原子、0H、（c 、A·硫基、A·基亞續醯基、（Cl_C6)燒^ 基、（C3_C6)環院基氧基、（Μ)環燒基硫基、（从)環 院基亞％醢基、（c3.C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績酿基、芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞石黃醯基、雜環基石黃醮基、芳基（Μ成硫基、芳 基(q-Q)烧基亞石黃醯基、芳基(Ci_C6)院基石黃醯基、雜環基 (q-C6)院硫基、雜環基（Ci_C6)貌基亞磺醯基、雜環基 焼基續醯基、（C3_C6)環貌基（Ci硫基、（c心環院^ (Ci-Q)燒基亞磺醯基、環烧基（Ci_Q)貌基磺醯基、 (CrC6)院幾基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基以6)烧幾基 及雜環基（q-c：6)烷羰基；&進_步表示未經取代之％夂） 烷基，其附帶條件是&同時表示羧基(Ci_c6)姹基；R二 步表示式（(Ra(2))N(Rb⑺))(C0)_基團，其中心2)與Rb(2)每2一個 :獨立地表示Η、(Cl-C6)炫基、芳基、芳基A')院：、雜固 %基（C3 -C6)環燒基、％ _Q)環院基（Ci )院基、雜環基％ %) 128035 -57- 200902513 四氫峨 烷基，或Ra(2)與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡啶 咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N〇2、齒素(F，α，枇。，Μ)烷基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵原子取代；R3進一步表示視情況被—或多個 i素（F，Cl，Br，I)原子取代之（Ci_C6)烷氧基；心進—步表示 (c3-c6)環烷基、經基（Cl_C6)烧基、（Ci_C6)院基c(〇)、％夂) 燒硫基 c(o) ' (Cl-c6)烧基 c⑻、（Cl_c6)烧氧基 c(〇)、（c=) 環烧氧基、芳基、芳基C(0)、芳基（c] %戚基c(〇)、雜環基6、 雜環基c(o) '雜環基(Cl_c6)烷基c(0)、(Ci_C6)烷基亞磺醯基 或式NRa⑴妒⑴基團，其中俨⑴與妒⑴係獨立表示 (q-Q)院基、（Cl_C6)院基c(〇)，或心3)與妒（3)和氮原子—起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心表示H、CN、N〇2、虐素㈣⑽恥心⑺烧基視 情況被氧插入及/或視情況被0H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或—或多㈣原子取代；&進-步表示.㈣烧 基、經基(Cl-c6)烧基、（Ci_C6)院基c(〇)、（Ci_C6)烧氧基，其 中炫氧基可視情況被—或多㈣錄叩⑶原子^及/ 或c_及/或甲氧幾基取代；心進一步表示a·;戚硫基 =(〇)、（c! -c6)院基 c(s)、（c] _Q)烧氧基 c(〇)、（c3 %)環烧氧基、 方基、方基c(o)、芳基(Ci_C6)院基c(〇)、雜環基 '雜環基 c(〇)雜環基（c! -c：6)貌基c(0)或式㈣⑷妒⑷基團，其中…⑷ 與b(係獨立表不H、（Ci-C6)烧基、（q-C6)炫基c(0)ma(4) /、R和氮原子-起表示六氫p比咬、四氫吨嘻、一氮四圜 128035 •58- 200902513 或氣丙咬； R·5表不Η或（q -Q)烷基或羧基（Ci _C6)烷基；其附帶條件 是，當％為未經取代之（Cl_c6)烷基時，化表示羧基（Ci_C6) 烷基； 表不（q-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、％烷基、雜環基或—或多個鹵素（F，α，Br，乃原子取代； R7進一步表不（CyC6)烯基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜ci，取乃原 子取代；R7進一步表示（C2_C6)炔基’視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F，C1， Br，I)原子取代；進—步表示（C3_C^環烷基、羥基 烷基、芳基或雜環基；
Rs表不Η ’-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，a，Br, 〇原子取 代，Rs進一步表不（CrQ)環烷基、羥基（Ci_c6)烷基、 燒氧基、（C3 -C6)環烧氧基、芳基或雜環基； RM表示Η，OH，其附帶條件是κ〇Η基團必須遠離8環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_C6)烷基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及（：〇〇116取 代；其中Re表示芳基、環烧基、雜環基或（Ci_C6)烧基視 情況被一或多個画素（F，Cl，Br，I)原子、〇H、芳基、環烷基 及雜環基取代；R14進-步表示芳基、芳基A%)烧氧基、 芳基(CVC6)烧基、（CVQ)環烷基(c^c：6)烧氧基、雜環基、卣 素汜（：1，31*，1)原子、（(：3-(：6)環烷基、羥基（(：：1_(：：6)烧基、（(：1_(：6) 128035 -59- 200902513 烷氧基、（C3-C6)環烷氧基或式NRa(〗4)Rb(14)基團，其中Ra(14) 與 Rb(14)係獨立表示H、（Ci_C6麻基、（Ci_C6)烧基 c(〇)、（Ci_C6) 烷氧基C(O)，或Ra(!4)與Rb(i4)和氮原子一起表示六氫吡 咬、四氫卩比咯、一氮四圜或氮丙啶；
Ri5表示Η ’ OH ’其附帶條件是此OH基團必須遠離b環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（q-Q)烷基，視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re取 代；其中Re表示芳基 '環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br，〗)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜ί哀基取代；Ri 5進一步表示芳基、芳基A 烷氧 基、芳基（q-c：6)烷基、（c3_C6)環烷基(Ci_c6)烷氧基、雜環基、 函素（F，Cl，Br，I)原子、％ % )環烷基、經基(Ci %)烧基、％ %) 燒氧基、（Cs-C6)環烷氧基或式NRaUWRbd5)基團，其中Ra(15) 與11 ( 5)係獨立表示 基、（Ci-Q)烧基CCOWCi-Q)
V 燒氧基C(O) ’或Ra(15)與Rb(15)和氮原子—起表示六氯峨 定、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶；
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (Ci-Q)次烷基、（Cl_C4廊基次烷基、（Ci_C4)次烷氧基或氧基 •(q-C4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (1 c4)烧基、（Cl_C4)烧氧基、氧基瓜以烧基、（C2_CJ稀基、 (c2 C4)炔基、（CrC6)環烧基、魏基、叛基_(Ci_C4戚基、芳基、 裒基硝基、氰基、_基（F，C1,扮，J)、經基、服3(11(；)於（11(：), 其中 Ra(Rc)愈 Rb(Rc) κ 個別且互相獨立地表示氫、（Cl_C4)烷 基’或Ra(R〇與Rb(R〇和氮 τ乳你卞 起表不六虱ρ比咬、四氫叶匕 128035 -60- 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶；rc進一步表示亞胺基、N-取 代之亞胺基（-NR19-)、（q-Q)次烷亞胺基或N-取代之（q-CO 次烧亞胺基（-NCR! 9)-(((^ -C4)次烷基），其中所提及之次烷基 係為未經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取 代；Rc較佳表示亞胺基或（C! -C4)次烷亞胺基，或未經取代 或經單取代或多取代之（Cl_C4)次烷基或（Ci_C4)酮基次烷 基’具有任何根據上文之取代基； R! 9表示Η或（Ci -C4)烷基；
Rd表示（q-C6)烷基、（c3_c8)環烷基、芳基或雜環基，且任 一個此萼基團視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br, I)原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、N〇2、（Ci _c6) 烷基、（C〗-C：6)烧氧基c(O)、（Ci -C6)烧氧基、鹵素取代之（q -C6) 烷基、（q-C6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci _c6)烷基亞磺醯基、 (Cl-Q)烷基磺醯基、（Ci—Q)烷硫基、_素取代之扣厂仏)烷硫 基、（C3 -C0)環燒基硫基、芳基亞績醢基、芳基續醯基、芳 基硫基、芳基（q-C6)烷硫基、芳基（Cl_C6)烷基亞磺醯基、芳 基（q-C6)烷基磺醯基、雜環*(Ci_C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6) 烷基亞磺醯基、雜環基（Cl_C6)院基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q-Q)烷硫基、（c^Q)環烷基（Ci_c6)烷基亞磺醯基、（C3_CJ 環烷基（q-C6)烷基磺醯基、三（Ci_C4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團’其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示H' (q-Q)烷基、（Cl_c6)烷基c(〇)，或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_NH_)、亞曱基（_CH2_)，亞胺基亞甲 128035 * 61 - 200902513 基（CH2-NH_)，其中碳係連接至B-環/環系統，亞甲基亞胺基 (NH_CH2_)，其中氮係連接至B-環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及7或氮可視情況被说-C6)烷基取代；再者，X可 表不基團（-CH2_)n，其中n = 2-6，其視情況為不飽和及/或被 —或多個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基或％名6)烧 基之中； B為單環狀或雙環狀4至11_員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式〗），而再者匕環/環系統係連接至 X，在另一個其位置上。取代基尺“與心5係連接至B環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 式I之第4項具體實施例係藉由以下定義；
Ri表示R7C(0)或基團gll
R2表示視情況被硫插入之經取代（Cl -q)烷基，經取代之 (Ci -C6)烧氧基或經取代之（C〗-C；6 )烧硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代’取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (Ci-C6)烷羰基氧基、羥基（q-C6)烷羰基氧基、芳基幾基氧 基、雜環基幾基氧基、（C〗-C6)院氧叛基、（q _c6)烧基（c(s))、 (Ci-Q)烷基（S(CO))、（CVQ)烷硫基、羥基（Ci_c6)烷硫基、 (ci -C6)炫基亞確醯基、-C6)烧基續醢基、（c3 )環烧基氧 基、（匸3 -匚6)環烧基硫基、（〇3 -C6)環院基亞續醯基、（c3 _c6)環 128035 -62- 200902513 烷基％醯基、方氧基、 方基硫基、方基亞磺醯基、芳基碏 醯基、雜環基氧基、雜产A A ^ ^ 滩衣基石 1基、雜環基亞磺醯基、雜環 基石頁醯基、方基（c c6)烷石*其 #甘/ λ 6)烷瓜基、方基（C!-C6)烷基亞磺醯基' ^基（C】-C6)烧基續醯基、 雜％基（C! -C6)烷硫基、雜環基 (Cl-C6)烧基亞相基、雜環基(WL請基、（C3_q)環 烧基（q-Q成硫基、（C3烧基（q·基亞績酿基、 (c3 C6)%燒基(Cl_c6)院基續醯基、扣1(6成幾基、芳基幾基、 / % 雜環基幾基、芳基(Cl_C6)烧羰基、雜環基.Μ烧幾基或式 摩⑺Rb⑺或-(C0)NRa(2)Rb⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每一個 和氮原子一起表示六氬吡啶、四氫吡咯 啶’或以下基團之任一個 獨立地表示H'A-C：6)炫基、（Cl_C6)燒羰基，或尺3(2)與妒（2) \ ——
氮四圜或氮丙 其中η為選自❹一及之之整數，且R，為H、cn、〇H、_素汜邙 %1)原子或基團仏々)烧基、芳基、（(：1_(：4)烧氧基、（(：1_(^ 烷硫基、（Cl_C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_Q)烷基、（Ci_c7) 環烷基（CfC6)烷基、雜環基（Cl_c6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或—或多個鹵素（F，C1，Br, J) 原子取代； R2進—步表示經取代之（Cl七6)烷氧基或經取代之（Cl _c6)烷 128035 •63 · 200902513 ，基，其中任—個此等基團係被一或多個 壞烷基或雜環基之任一個取 土 3 6 ^ /ρ Γ] τ Ώ ，R2進一步表示被一或多個 函素（F，C1，Ϊ，叫原子取代 (C Γ ^ ^ « %说钬基；R2進一步表示 (CVC6)烷羰基氧基、芳基 ,加〆 孔丞雜裱基羰基氧基，其 中4 一個係視情況被一或多個 仲·蟲条 r幻基團或原子之任一個取 基、（C3-C Γ * 素(F，CI，Br，1}原子、0H、（Cl-C6)炫氧 二1 6二、（Cl_C6)院基亞續酿基、（CrQ)院基績醯 I石院基K基、（(：3<：6)環燒基硫基、（CrQ)環烧基 亞石買酿基、（C3-C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、芳 醯基、芳基續醯基'雜環基氧基、雜環基硫基、雜 衣土亞％醢基、雜環基續醯基、芳基（cvc^硫基、芳基 (1 6)烷基亞h醯基、芳基(Cl句烷基磺醯基、雜環基 (^6)院硫基、雜環基（Ci_C6)燒基亞項酿基、雜環基（C「C6) 燒基梅、(C3-C6)環院基(Ci硫基、 (Cl-C6)院基亞續醯基、（C3句環烧基（CrC6成基績醯基、 以6)院羰基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基心句烧幾基 及雜環基（CVQmu; R2it_步表示未經取代之（C1_C6) 烷基，其附帶條件是Rs同時表示羧基（C1_C6)烷基； 心表示Η或式膨(3)Rb⑴基團，其中Ra(、Rb⑴係獨立表 不Η、（q-CJ烧基、（(^-(：6)燒基以⑺，或…⑴與妒⑴和氮原 子一起表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； \表示CN、鹵素（F，Cl，Br，D，心進一步表示A%悚基 c(〇)、（Ci-Q)烷氧基，其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素 (F，Cl，Br，I)原子、〇H及/或COOH及/或甲氧羰基取代； 128035 * 64 - 200902513 R5表示Η或羧基（q-C6)烷基；其附帶條件是，當r2為未經 取代之（Ci -C6)烷基時’ R_5表示羧基（Ci _c6 )烷基； 心表示（q-Q)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，J)原子取代； R?進一步表示（CyC6)稀基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原 子取代；&進一步表示（C2_C0)炔基，視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素仍邙 Br，I)原子取代；&進一步表示（c3_C6)環烷基、羥基（c「C6) 烷基；
Rs表不Η，-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，cl，Br, 〇原子取代； 1 4表示Η 0Η，其附帶條件是此OH基團必須遠離β環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，(Ci_c6)烷基，視情況 、氧插入及/或視情況被一或多個、C〇〇H及COORC取 代；其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_C6)院基， 視情況被-或多個-素汜㉝⑽子^^芳基〜環烷 及雜裒基取代，進一步表示式NRa(14)Rb(14)基團，其 中 Ra(14)與 Rb(l4)^ _ 係獨立表示H、（Ci -Q)烷基、（Ci _C6)烷基 =(〇)、（CVQ)燒氧基c(〇)，或㈣”與㈣”和氮原子一起表 不八氫吡α疋、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心5表示Η ; Γ、未呈取代或經單取代或多取代之（Ci -C4)次烷基、 1 4 土人燒基、（Ci _c4 )次烧氧基或氧基_(c】& )次院基， 128035 -65 - 200902513 其中任何取代基係各個別且獨立地選自（Ci_C4)烷基、（Ci-Q) 烷氧基、氧基-(CVC4)烷基、（C2-C4)烯基、（c2-c4)炔基、（c3-c6) 環烷基、羧基、羧基-(Ci -c4)烷基、芳基、雜環基' 硝基、 氰基、鹵基（F，Cl，Br, I)、經基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基，或Ra(Rc；) 與Rb ( R c)和氮原子一起表示六氫P比咬、四氫P比ρ各、一氮四圜 或氮丙啶；Rc進一步表示亞胺基（-ΝΗ-)、Ν-取代之亞胺基 (-N& 9_)、（Ci -C：4)次烷亞胺基或N-取代之（q -C4)次烷亞胺基 (-N^ -CO次烷基）’其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較佳表 不亞胺基或-C4)次烷亞胺基，或未經取代或經單取代或 多取代之（q-C4)次烷基或（q-c：4)酮基次烷基，具有任何根據 上文之取代基； R! 9表示Η或（C! -C4)烷基；
Rd表示（CVQ)烷基、（仏七8)環烷基、芳基或雜環基，且任
；r V 一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，c丨，Br, 〇原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、Ν〇2、说 烷基、（c〗-c6)烧氧基c(0)、（Cl _c6)烧氧基、函素取代之(Cl _c6) 烧基、（c3 -c6)環烧基、芳基、雜環基、（Ci _c6)烧基亞績醯基、 (Cl-C6)烧基續醯基、（Cl-C6)烧硫基、_素取代之％_( 基、（c3-c6)環烧基硫基、芳基亞石黃酿基、芳基績醯基、芳 基硫基、芳基(c「c6)烧硫基、芳基(Ci_c6)院基亞續酿基、芳 基（CVQ)烧基磺醯基、雜環基％夂)燒硫基、雜環基 燒基亞續醯基、雜環基（C, _匕V投其择》«· 1 1 6)坑基％酿基、（C3-C6)環烷基 128035 -66 - 200902513 (CrQ)烷硫基、（C3-C6)環烷基（Cl_C6彼基亞磺醯基、（C3_C6) 環烧基（q-C6)炫基磺醯基、三（Ci_C4)烷基矽烷基或式 基團，其中係獨立表示η、 (Q -C6)烧基、（C! -C6)烧基 C(o) ’ 或 Ra(Rd@ Rb(Rd)和氮原子一 起表不六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基（_CH2_)，亞胺基亞甲 基（CH^NH-) ’其中碳係連接至队環/環系統，亞甲基亞胺基 / ( NH CH2 -)，其中氮係連接至b_環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被⑺^6)烷基取代；再者，χ可 表不基團（-CH2_)n，其中η = 2-6，其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代，取代基選自_素、羥基或％々)烧 基之中； Β為單環狀或雙環狀4至u_員雜環/環系統，包含一或多 氮及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式〗），而再者B-環/環系統係連接至 、 在另個其位置上。取代基Ri4與Ri 5係連接至B環/環 ^ 其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 式1之第5項具體實施例係藉由以下定義；
Rl係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾I、TS 展丙基幾基、正-丁基幾基、4-丁烯_1_基幾基、3,3,3-—氣丙基羰基及5-乙基-1，3-咩唑-2-基； '、自包括（2-_基四氫p比π各-1-基）甲基與（2-_基六氫p比 啶·1·基）甲基， 128035 -67- 200902513 R3 為 Η ; R4係選自包括氯基與氰基； R5為Η或甲基； 117係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基、4-丁稀-1-基及3,3,3-二氣丙基；
Rc係選自包括亞甲基（-CH2-)、甲基甲川（-CH(CH3)-)、亞胺 基（-NH-)及曱基亞胺基（_N(CH3)-); 心9係選自Η或曱基；
Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、‘曱基 苯基、4-異丙基笨基、4_甲氧苯基、4_氟苯基、4_氣苯基、2,4_ 二氟苯基及4-氰基苯基； X表示單鍵； 為4人氫11比咬-1-基，且取代基R! 4與R! 5係連接至b環/ 裱系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。
於式(I)之第6項具體實施例中，式⑴係被定義 之任何化合物： M J
(Ia) 128035 -68- 200902513 f r3
(Ic)
(Id)
(Ie) 128035 -69- 200902513
Ri
(Π) 於上文la至Ii中，R之各種意義係如上文定義，且包括任 何先前所指出之具體實施例。 於第7項具體實施例中，式（I)係被定義為式（Iaa)-(Igg)之任 何化合物； 128035 -70- 200902513 (
(lab) 於上文Iaa至Igg中，R之各種意義（惟Rm與^"為印均如上 文定義，且包括任何先前所指出之具體實施例。 根據本發明之特定化合物之實例可選自： 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基；]吡啶_2_ 基}-N-(爷基續醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(爷基磺醯基丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定_4_缓醢胺 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-_基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶_2_ 基}-N-(宇基績醯基）六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]峨啶_2_ 基}-N-[(4_甲芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁臨基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基）曱基]p比咬_2_ 基}-Ν-[(4_甲芊基）磺醯基]六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比洛-1-基）曱基]ρ比咬_2_
-7U 128035 200902513 基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫峨洛_ι_基）甲基风咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫吡啶冰羧醯胺 N-(爷基磺醯基）-1-(3-氰基-5-(環丙基羰基）·6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基风啶-2-基}六氲吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基幾基）_6_[(2·酮基四氫峨σ各小基）甲基]口比 啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 Ν-(节基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_ 丙醯基ρ比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_緩酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(4-曱苄基）礦酸基]六氫ρ比咬緩醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i-基）曱基]_5_丙醯基峨咬_2· 基}-Ν-[(環戊基甲基）確醯基]六氫ρ比咬冰竣醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基六氫吡啶-1-基）甲基]叶匕 咬~2-基}-N-{[甲基（笨基）胺基]石黃醯基}六氫p比。定_冬叛醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吋匕 σ定-2-基}-N-[(環戊基甲基）績酸基]六氫p比。定冰叛醯胺 N-(爷基磺醯基）-1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-5-異丁酸基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基]P比cr定 -2-基}-N-[(環戊基曱基）續醯基]六氫p比咬冰缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基）續醯基]六氫？比咬_4_叛酸胺 Ν-(爷基磺醯基）小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_ 128035 -72- 200902513 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 M3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲芊基）項醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基X甲基）胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]橫醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡 °定-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{3-鼠基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-_基四氫ρ比'1各-1-基）甲基]ρ比 咬-2-基}-N-[(環丁基曱基）續醯基]六氫p比咬_4_缓臨胺 1_{3_氣基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-酮基四氫u比σ各-1-基）甲基]p比 °定-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基)胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基）_1_{3_氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）曱基]_5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 i-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 咬_2·基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基)胺基]績醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]·5-戊-4-稀醯基吡 σ疋-2-基}-Ν-·{[甲基（苯基）胺基]確醯基}六氫？比σ定-4·-叛醯胺 Ν-(卞基石買酿基丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氫p比π各小 128035 -73 - 200902513 基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺 丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氮p比σ各-1-基）甲基]p比α定_2_ 基}-Ν-{[(4-1苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]ρ比〇定-2-基}-Ν-[(4-甲芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基）甲基]ρ比咬_2_ 基}-N-{[(4-|L苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬_4_緩醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）曱基]p比σ定-2-基}-Ν-{[曱基（苯基）胺基]確醯基丨六氫ρ比咬_4_魏醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基）甲基]ρ比唆_2_ 基}-Ν-[(4-甲氧基宇基）項醯基]六氫峨。定_4_叛酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶_2-基}-Ν-[(環己基曱基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_卜基）甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟本基）胺基]績酸基丨六氫？比咬冬缓醯胺 Ν·(苯胺基磺醯基）-1_{5_丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫峨。定_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛小基）曱基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基曱基）續醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）曱基]_5_戊_4_烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(4-甲笮基）磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）曱基]_5_戊冰烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）甲基]_5_(4,4,4_三氟丁醯 128035 • 74 - 200902513 基 >比啶-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基）吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫吡啶-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基）ρ比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]績醯基}六氫p比。定-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓隨胺 Ν-[(4-氰基苄基）確醯基]-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(環己基甲基）績酸基]六氫ρ比咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ρ比咯-1-基）甲基]-5-戊酸基Ρ比〇定-2-基丨-Ν-[(4-異丙节基)績酿基]六氫ρ比咬-4-缓醢胺 1-{3-氯基-6-[(2-g同基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊-4-稀gf基ρ比 。定-2-基}-Ν-{[(4-1苯基）(曱基）胺基]績酿基}六氫p比咬_4_叛醯胺 N-(爷基績醯基氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛基）曱基]_5_ 戊-4-細酿基ρ比β定-2-基}六氮ρ比唆-4-竣酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比υ各-1-基）甲基]?比咬_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基）項醯基]六氫吡啶-4-叛醢胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基）甲基]ρ比咬_2_ 基}-Ν-[(2,4-二氟节基）續醢基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 128035 -75- 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]_5_戊酿基卩比0定_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）績酿基]六氫p比咬_4-叛醯胺 卜{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫p比。定冰叛酿胺 N-(卞基崎基）-1-(3-氣基-6-[(2-i同基四氮p比洛-i_基）甲基]_5_ 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基續酸基）-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫p比略小基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）?比。定_2-基}六氫11比咬-4-緩醯胺 N-[(4-氣芊基）項醯基]小{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吨洛_ι_基）曱 基]-5-戊醯基p比啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）續醯基]六氫吡啶冬羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-μ基）曱基]_5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-本基乙基）續醯基]六氫p比咬_4_叛醯胺 1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3-^号峻-2-基）-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基） 曱基 >比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]績醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺 N-(苄基磺醯基氰基_5_(5_乙基_13_噚唑_2•基）_6_[(2_酮 基四氫？比°各_1_基）甲基]p比咬-2-基}六氫P比咬-4-魏醯胺 M3-氯基-5-(5-乙基-i，3-嘮唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]峨啶-2-基丨-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫咕啶 -4-羧醯胺 128035 -76- 200902513 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基）-6-[(2-酮 基四氫吡咯-1-基）甲基]说啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基績酿基）-1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基六氫ρ比咬-1- 基）甲基]峨σ定-2-基}六氫ρ比咬-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2- 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基）甲基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）確醯基]六氫峨咬_4_叛醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基卜Ν_甲基六氫吡啶冰竣 醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯基）甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基）績醯基]_Ν_曱基六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2· 基}-N-[(2,4-二氣辛基)石黃醯基]_Ν_甲基六氣峨唆领酿胺； 及其藥學上可接受之鹽。 方法 提供下述方法以及中私 & & ]物作為本發明之進一步特徵。 式⑴化合物可藉下述方法製備； “"式⑴化合物，其中R只TJ 〇 TRl，R2，R3，R4，B，R5，R14，R15，RcARd 均如上文式（I)中之定義，乂為罝 X為早鍵或碳，可經由使式 合物’…，W，R"及Rl5均如上文式二 義， 128035 -77· 200902513
(Π) X為單鍵或碳，與式（III)化合物反應而形成，其中Rs, Rc& Rd均如上文式（I)中之定義。 R5-NHS02 -Rc-Rd (III) 反應通常係在惰性有機溶劑譬如二氯甲烷中，於環境溫 度下進行。反應可使用標準條件或於、EDCI、PyBr〇p 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 切式（I)化合物，其中尺1，112，113，1^，氏1^，1114,心5，1^及1^均 如上文式（I)中之定義，X為氮、（_CH2 _NH_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵，可經由使式（IV)化合物，其中&,Κ2，Κ3, 尺4，b，及r1s均如上文式①中之定義且X為氮、 (-CH^NH2)或連接至B_環一個成員之氮之氫，與如上文定義 之通式（III)化合物反應而形成。
反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應玎於CDI 存在下進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 128035 -78- 200902513 式（i)化合物，其中Ri，R2，R3 R4,B,Ri4，Ri5，RC&R(^ 如上文式（1)中之定義，為氫，X為氮、（-civnh-)或連接 至B環一個成員之氮之單鍵，可經由使上文^^中所定義之 式（IV)化合物’與式（v)化合物反應而形成 〇= C= N—SO,-R°Rd (V) 其中Re與Rd均如上文式⑴中之定義。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 式（I)化合物’其中RiR2，R3,R4，B，R5，Ri4，Ri5，Rc^Rd 均如上文式（1)中之定義，X為氮、（-CH2-NH-)或連接至B環 一個成員之氮之單鍵，可經由使上文定義之式（IV)化合物與 式（VI)化合物反應而形成，
Rd Rc -so2 nr5 -COOCH2 CC13 (VI) 其中《^，^及以均如上文式①中之定義。反應通常係於惰性 溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行， 譬如三乙胺或DIPEA。 β丨式（I)化合物亦可經由使式（νπ)化合物，其中Ri，R2，r3 及R4均如上文式（I)中之定義，且L為適當脫離基，譬如氯 基、溴基、碘基、氟基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)、曱烷磺酸 鹽（OMs)或曱苯磺酸鹽（〇Ts)， R.
與通式（VIII)化合物反應而製成，其中B，X, R5，R! 4，心5，Rc 128035 -79- 200902513 及Rd均如上文式⑴中之定義
反應通吊係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 反應通常係、在高溫下’使用標準設備或在單—節點微波 爐中進行。 對於一些化合物，可有利地在乙醇中，於有機鹼譬如三 乙胺存在下進行反應。 吻式（1)化合物，其中Ri表示R6〇c(o)，且r2，r3，r4,b，r5, 心，“又把及&{1均如上文式（1)中之定$，可使用標準 耘序或經由與心’ -0 Li+試劑反應而經酯交換，以變成另一 種通式（I)化合物，其中Rl變成R6 〇c(〇)。 ⑼式（I)化合物，其中Ri,R2，R3,R4，b，R5，Ri4,Riarc^ 如上文式⑴中之定義，且RC表示亞胺基烷基 亞胺基，其中亞胺基可使用標準條件或使用烷基化劑例如 L-R! 9而經取代，其中R! 9係如上文式⑴中之定義，且L為以 氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)或曱苯磺酸鹽（〇Ts) 為例之脫離基，而得式（I)化合物，其中Ri，R2，, R4，B，， R】4，！^5及Rd均如上文式（I)中之定義，且RC表示队取代之亞 胺基（->% 9 -)或N-取代之（C丨-C4)烷基亞胺基（_N(Ri 9 )_((Ci _C4 )烷 基），視情況於強驗譬如NaH存在下。 吻式（I)化合物，其中R丨為心0匚(0)， 128035 • 80 · 200902513
Ris，X，圯及“均如上文彳rT、 所佘差-夕絲说^ ^ "中之定義’ R2為如上文式（1)中 r3
Λ / S09 •Rc —Rd 5 (IX) 其中R丨為&0(：(0)，且^ Β 3 ’ h，Β，R5，R6，Rl 4，Rl 5，X，RC 及 Rd 均如上文式（I)中之定羞， 疋義與式（X)化合物反應而製成 L'R2' (X) 其中為如上文式φ & ^ ¥ 飞U中所疋義之經取代（Ci _Ci2)烷基，且 L為脫離基，譬如氯基、、、良甘 ^ /臭基 '峨基、三氟甲烷績酸鹽（OTf) 或曱苯磺酸鹽（0TS)。 反應可在U〖生有機溶劑中進行，譬如dma、或
。反應可使用標準條件，或於適當驗，譬如氫化納、DipEA 或碳酸銀或碳酸卸存在τ進行。優先使用碳酸銀。 反應可於％境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 吻式（I)化合物，其中Rl4R6〇q〇)，且R3,R4，B,R5,R6，Ri4, R! 5，X，m Rd均如上文式（1)中之定義，r2為如上文定義之 ΑΑ2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基或雜環基羰基氧基，可 經由使如上文定義之式（ΙΧ)化合物，與其相應之羧酸氯化物 或羧酸酐反應而製成。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DCm或THF。反應 可使用私準條件，或於適當鹼，譬如DIpEA、吡啶或DMAp 128035 -81 · 200902513 存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 “增式（1)化合物，其中R〗為R6 OC⑼，且R3, R4, B, R5,尺6， Rl 4，R】5，X，Rc及Rd均如上文式①中之定義，為如上文式⑺ 中所定義經取代之（q-Cu)烷氧基或經取代之（Ci_Cl2)烷硫 基，可經由使式（XX)化合物
其中 111為116〇(：(〇)，且R3，R4，B,R5 R6,Ri4,Ri5，X RC&Rd 均如上文式（1)中之定義，及L為適當脫離基，譬如Cl、Br、 I或三氟甲烷磺酸鹽（OTf)，個別與其相應之經取代（Cl-c12) 醇及經取代（C1 -Cl 2)烷基硫醇反應而製成。 反應可使用標準條件，於鈀觸媒存在下，譬如Pd(pph3 )4 或Pdddba)3，且併用適當膦配位體，譬如pph3或黃磷 (XANTPHOS)進行。反應可於惰性溶劑中，譬如dcm、 或二氧陸圜，視情況於鹼譬如DIPEA存在下進行。 反應了於環i兄溫度下或在咼溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 吻式（I)化合物，其中，n3，R4,B, R5,&, R14，R】5，X，RC及Rd均如上文式⑴中之定義，R2為如上文式⑴ 中所定義之經取代Cl_烷基，可經由使式（χπ)化合物 128035 -82- (XII) 200902513
其中心為\〇(：(〇)，且 f -ΐ 均如上文式（I)中之定義，及L為適當脫離基，譬如Cl、Br、 1、三氟甲燒*項酸鹽（OTf)或甲苯項酸鹽（OTs)，與其相應之親 核劑反應而製成’獲得關於上文化所述之經取代C〗-焼基。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑譬如EtOH、DMF或丙 酮中進行。 反應係優先地於驗存在下進行，譬如DIPEA、TEA或 Cs2C03。 反應係視情況於破化鈉存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 α切式⑴化合物，其中Rl，R2，R3，R4，X B，Rl4，Ri5，RC&Rd 均如上文式（I)中之定義，且烷基或羧基（q-Q) 烷基，可經由式（I)化合物，其中Ri,R2,R3,R4，X B，Ri4,Ri5, RC&Rd均如上文式（1)中之定義，且R5為Η，個別與式（q-Cu) 烷基-L或羧基（q -C6)烷基-L化合物反應而製成，其中L為脫 離基，譬如Cl、Br、I、三氟曱烷磺酸鹽（〇Tf)或甲苯磺酸鹽 (OTs)。 反應係在惰性有機溶劑中進行，譬如DMF、或 CHsCN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化鈉、 128035 -83- 200902513 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 式（I)化合物亦可經由使式（νπ)化合物，其中Ri，r2,R3 及R4均如上文式（1)中之定義，惟L·為羥基，與通式（VIII)化 合物反應而製成，其中氏又115，尺14,尺15，^及“均如上文式 (I)中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如DCm或THF，於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下，例如 PyBrop ’較佳於有機鹼，譬如TEA4DIPEA存在下進行。 上文所指之中間物可藉由例如下文所概述之方法/程序 製備。 式（II)化合物，其中Rl，r2，r3，r4，B，Ri 4及Ri 5均如上文 式（i)中之定義，x為單鍵或碳，可經由使上文定義之式（VII) 化合物’且L為適當脫離基（譬如氟基、氣基、溴基、碘基、 二氟甲院♦酸鹽（OTf)、甲烧續酸鹽（〇ms)或甲苯續酸鹽 (OTs)) ’與通式（XIII)化合物反應而製成，
(XIII) 其中B，R! 4，R〗5均如上文式（I)中之定義’且X為單鍵或碳。 反應通常係在高溫下’使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行，譬如乙醇、DMA， 或溶劑混合物，譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 128035 -84- 200902513 下進行，譬如TEA或DIPEA。 屻式（II)化合物，其中^，^，^，^，民尺“及尺”均如上文 式（I)中之定義，X為單鍵或碳，可經由使上文定義之式（VII) 化合物，惟L為羥基，與通式（xm)化合物反應而製成，其 中Β，X，Rs，心4及R〗5均如上文式⑴中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如DCM或THF，於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下，例如 PyBmp，較佳於有機鹼，譬如TEA或mpEA存在下進行。 c/j式（IV)化合物，其係如上文定義，可經由使其相應之 式（vii)化合物’其係定義於上文，與式（χιν)化合物反應而 製成，其中Β，Rm，Rls均如上文式⑴中之定義，X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵。 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行，譬如乙醇、dma， 或溶劑混合物’譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 下進行，譬如TEA或DIPEA。 切式(IV)化合物，其係如上文定義，可經由使其相應之 式（VII)化合物，其係定義於上文，惟L為羥基，與式⑽) 化合物反應而製成’其中B，Ri4, Ri5均如上文式⑴中之定 義’ X為氣、（-CIVNH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵^ 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如職或·，於環 128035 -85 - 200902513 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑在Α …rr牡卜，例如
PyBrop ’較佳於有機鹼，譬如TEA或DIPEA存在下進行。 勿通式（XV)化合物之合成
(XV) 其中R>2，R3，R4，B，Rs，Ri4及心5均如上文式（ί)中之定義，且X 為碳或單鍵，包括下文步驟⑻-必」。 使其相應之通式（ΧΠΙ)化合物，其係如上文定義，與通 式（XVI)化合物反應
(XVI) ί 其中R2，R3及R4均如上文式（I)中之定義，且1為適當脫離基， 譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)、甲烷磺酸 鹽（OMs)或曱苯磺酸鹽（OTs)，而得式（χνιι)化合物。 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如ΤΕΑ或DIpEA。 屯)然後’可使式（XVII)化合物
(XVII) 128035 • 86 - 200902513 與通式（XVIII)化合物反應，
其中R8係如上文式（I)中之定義 (XVIII) 獲得通式（XIX)化合物。反 應可使用標準條件，或於EDCI或EDCI#H〇Bt之組合存在下 進行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如^^八或 DIPEA。 Q R.
邱此化合物（XIX)可接著被轉變成通式（XX)化合物 私)製備具有通式（XX)之化合物，
(XIX) (XX) 其中R2，R3，R4，B，R8，R〗4及Ri 5均如上文式⑴中之定義， 且X為碳或單鍵，使用已知方法或已知試劑，譬如氯化曱 烷磺醢。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。 吻如上文疋義之通式（XV)化合物可經由使其相應之通 式（XX)化合物，使用已知氧化試劑譬如DDQ氧化而製成。 W通式（xv)化合物之製備亦包括下文步驟; 128035 -87- (XXI) 200902513 ⑼使通式（XXI)化合物
其中R2, &及R4均如上文式①中之定義，與通式（χχΠ)化 合物’其中R8係如上文式（I)中之定義，
使用標準條件’或於EDCI或HDCI與HOBt之組合存在下反 應。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。此反應 係獲得通式（XXIII)化合物。 ⑼所獲得之通式（ΧΧΙΠ)化合物 0 〇
{XXIII) 可接著被轉變成通式（XXIV)化合物，其中R2,R3，R4&R8均如 上文式（I)中之定義，使用已知技術或使用已知試劑，嬖如 1 P〇C13 ’或於氫氧化（曱氧羰基胺磺醯基）三乙基銨（BurgeSS試 劑）存在下。
(XXIV) 如上文定義通式（XXIV)化合物之製備亦可包括下文步驟 (e3-e5); 使上文通式（XXI)化合物 128035 -88 - 200902513 與如上文定義之通式（XVIII)化合物反應，獲得式（XXV)化合 物。反應通常係在DCM中，於環境溫度下進行。反應可使 用標準條件，或於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。 反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。
式（XXV)化合物可使用標準條件或氧化劑，譬如氯化 草醯與DMSO之混合物，被轉變成化合物（XXIII)。 然後，可使用標準條件或於氫氧化（甲氧羰基胺磺臨 基）三乙基銨（Burgess試劑）存在下，使式（XXIII)化合物轉變成 通式（XXIV)化合物。反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進 行。反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。 e句通式（XXIV)化合物可接著被轉變成通式（XXVI)化合
物 2 N L (XXVI) 其中R2，R3，R4，Rs均如上文式（I)中之定義’且L為足夠之脫 離基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（OTf)、甲 烧磺酸鹽（OMs)或甲苯磺酸鹽（OTs)，使用已知技術或試劑， 譬如氣化草醯或二氯化亞硫醯。 然後，可使式（XXVI)化合物與如上文定義之通式（XIII) 128035 •89- 200902513 化合物反應，獲得如上文定義之通式（xv)化合物。反應係 在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進行。反應可 視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 刀通式（XXVII)化合物之製備， Η
其中R2，R3，R4,B, R8,R14及R15均如上文式（I)中之定義，X為 氮、（-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵，包括下 文步驟。 /"使通式（XIV)化合物，其係如上文定義，與如上文定義 之通式（XVI)化合物反應，獲得通式（XXVIII)化合物。
\ 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 可使式（XXVIII)化合物與如上文定義之式（XVIII)化合物 反應，獲得通式（XXIX)化合物。反應係使用標準條件，或 於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 128035 -90- (XXIX) 200902513
化合物，其中r2, 列此化合物可接著被轉變成通式（χχχ) R3，，B, Rs，Rl 4及Rl 5均如上文式（I)中之定義
(XXX) X為氮、（-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之氫，使用 已知方法或足夠試劑’譬如氯化甲烷磺醯。反應可視情況 於有機鹼譬如TEA存在下進行。 /4然後’（XXVII)可經由使如上文定義之通式（XU)化合物 乳化而製成。反應可使用標準條件或試劑例如Ddq進行。 通式（II)化合物，其中R!為R7C(0)，且r2，心，&, &，B，& 4 及心5均如上文式（I)中之定義，X為單鍵或碳原子，係包括 下列步驟如-说）： gi)使上述通式（XVII)化合物與N，0-二甲基羥基胺反應。反 應可使用已知試劑，例如CDI、EDCI或EDCI與HOBt之組合 進行，獲得通式（XXXI)化合物。 128035 •91 - (XXXI) 200902513
汾使如上文定義之通式（XXXI)化合物與通式_Mgx試 劑，其中心係如上文式⑴中之定義，且素，或式R7_M 試劑反應’其中Μ為金屬，以Zn與Li為例。 ( 通式（π)化合物，其中，XR2，R3，R4,R7，b,Ri4 及心5均如上文式（I)中之定義，χ為單鍵或碳原子，亦包括 下列步驟如: 使通式LI化合物
(LI) 其中尺2，尺3,尺4,8，1114及1115均如上文式（1)中之定義，乂為 單鍵或碳原子’且LG為脫離基’譬如C1^F，與通式心_MgX, s式劑反應，其中&係如上文式①中之定義。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑中，譬如τΗρ，藉由 乙酿基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽例如吨催化而進行曰。 反應可於環n度下，或優先地在較低溫度下進行，例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱例如 Furstner A 等人，J. 〇rg Chem, 2〇〇4，第 3943 3949 頁） 128035 -92- 200902513 的上文通式（LI)化合物可經由使如上文定義之雨 (XVII)化合物’使用標準條件，或與氯化試劑，譬如氯=4 醯、二氯化亞硫醯或POC13反應而製成（例如當LG*C1時） 可有利地使用r甲基甲醯胺作為。反應亦可使用標)準 條件’以氟化三聚氰酸，優先地於❹存在下進行 _ LG為F時）。 鱼 反應可於惰性溶劑中進行，譬如DCM或甲苯。反應係、 環境溫度下’或在高溫下進行。 通式（π)化合物，其中&為117(：(0)(這對於所有含&基團之 化合物係為特殊情況，該基團含有CH2基團鄰接Ri中之羰 基，下文稱為r7，-ch2)，且R2，R3，R4，R7，B，Ri4ARi^^
文式（I)中之定義，X為單.鍵或碳原子，亦包括下列步驟 (g5-g7) ： P 藉由通式（LII)化合物之雙重脫叛作用
(LII) 反應通常係於高溫下，使用標準設備進行。反應係優先 於酸性條件下，在惰性溶劑譬如MeCN或Thf中進行。 上文式（LIIH匕合物可經由式（LIM匕合物與式（L即化合 物之反應而製成 128035 •93· 200902513 Ο H0^-r, Η°-1 7 0 (LIII) 反應係於惰性溶劑譬如THF中，在環境溫度下，於適當 驗譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學，參閱Asish D.等人，j. Chem s〇c perkin如咖 I，1989，第 603-607 頁與 Rathke，M 等人，j. 〇rg chem 1985，第 2622-24 頁）。 通式（IV)化合物，其中&為r7c(〇)，且&，R3，心，, B， 及心5均如上文式（I)中之定義，X為氮、或連接至 B環一個成員之氮之單鍵’包括下列步驟叫-喊|。 乃"使如上文疋義之通式（XXVIII)化合物與Ν,Ο-二曱基經 基胺反應。反應可使用已知試劑，例如CDI、EDCI或EDCI 與HOBt之組合進行，獲得通式（χχχπ)化合物。
切通式（XXXII)化合物，其係如上文定義，可與通式 h-MgX試劑，其中R?係如上文式（I)中之定義，且X為鹵素， 或式R7 -M試劑反應，其中Μ為金屬，以Zn與Li為例。 通式（IV)化合物，其中r^r7c(o)，且 r2，r3,r4,R7，b，Ri4 及r15均如上文式⑴中之定義，X為氮、（-CH2-NH-)或連接至 B環一個成員之氮之單鍵，包括下列步驟。 128035 -94- 200902513 砂使通式LIV化合物
其中尺2，R3，心，B，R! 4及Ri5均如上文式①中之定義，X為 氮、（-C^-NH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵，且1^為 脫離基’譬如α或F，與通式R7_MgX，試劑反應，其中^係 如上文式（I)中之定義。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑中，譬如THF，藉由 乙醯基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽催化而進行。 反應可於環境溫度下，或優先地在較低溫度下進行，例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱，例如 Furstner A 等人，j· 〇rg Chem，2〇〇4,第 3943_3949 頁） 办4上文通式（LIV)化合物可經由使如上文定義之通式 (xxvm)化合物，使用標準條#，或與氣化試劑，譬如氯化 草醯、二氣化亞硫醯或觸3反應而製成（例如當…㈣ 時）。可有利地使用二甲基甲醯胺作為觸媒。 反應亦可使用標準條件，以氟化三聚氰酸，優先地於峨 啶存在下進行（例如當LG為F時）。 反應可於惰性溶劑中進行’譬如DCM或甲苯。反應係於 環境溫度下，或在高溫下進行。 通式（IV)化合物’其中心為々匸(〇)(這對於所有含&基團 128035 *95- 200902513 之化合物係為特殊情況，該基團含有ch2基團鄰接Ri中之羰 基，下文稱為&，_CH2 ),且&，& , R4 , B，R】4及Ri 5係如上文 式（I)中之定義，X為氮、（-CH2_NH-)或連接至B環一個成員 之氮之單鍵，亦包括下列步驟作。 /^•5」藉由通式（lv)化合物之雙重脫敌作用
反應通常係於高溫下，使用標準設備進行。反應係優先 在酸性條件下，於惰性溶劑譬如MeCN或ΤΗρ中進行。 六句上文式（LV)化合物可經由式（LIV)化合物與式（Lm)化合 物之反應而製成
反應係於惰性溶劑譬如THF中，在環境溫度下，於適當 鹼譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學’參閱Asish D.等人，j. Chem. Sqc peridn 1989,第 603-607 頁與 Rathke, M 等人，j· 〇rg Chem 1985,第 2622-24 頁）。 通式（vm)化合物可在方法似-岣之一中形成。式化合 物，其中R5為氳，係有利地被單離為兩性離子。使用於下 文步驟中之式（XIII)與（XIV)化合物之環氮可藉由保護基譬 128035 -96· 200902513 如第三-丁氧羰基保護。 ⑷通式（vm)化合物，其中B，R5, Ri4, Ri5,Re及_如上文 式(I)中之定義，x為單鍵或碳，可經由使式㈣化合物與 式（III)化合物反應而形成。反應通常係在惰性有機溶劑中， 譬如二氯甲燒，於環境溫度下進行。反應可使用標準條件， 或於而或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIpEA。 切通式(vm)化合物，其中R5為氫’ b，Ri4，r]5，R4_ 如上文式（I)中之定義，χ為氮、（码細_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵’可經由使式(χιν)化合物，其係如上文 疋義’與如上文定義之式(V)化合物反應而形成。反應通常 係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應亦可於有機驗存在下 進行’譬如三乙胺或DIPEA。 印通式（vm)化合物，其中B，R5,Ri4，mRdM^ W中之定義，X為氮、ΚΗ2_祕）或連接至B環—個成員之 氮之單鍵，亦可經由使式（XIV)化合物與如上文定義之式 m)化合物反應而形成。反應通常係在溶劑譬如祕中進 行。此反應亦可於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或鹏Α。 吻式_)化合物，其係被第三.丁氧幾基保護，可使㈣ 準程序或試劑，譬如HC1或TFA，被轉變成未具有保護基之 化合物。 ⑽式（νπ)化合寿勿，其係如上文定義，可經由使式（χχ观） 化合物Μ吏用標準條件，或與氯化試劑，譬如氯化草醯、 二氯化亞硫醯或P0Cl3反應而形成。可有利地使用二甲基曱 128035 -97- 200902513 醯胺。反應可於惰性溶劑譬如DCM中進行。惰性溶劑有利 地為曱苯。
(XXXIII) 通式（XXI)化合物，其係如上文定義，惟R3除外，其係 為氫，其製備係包括下列步驟(7/义」； 使式（XXXIV)化合物，其中尺2與h均如上文式（I)中之定 義，與二甲氧基-Ν,Ν-二甲基甲烷胺反應，以形成
(XXXIV) 式（XXXV)化合物。 /刀此化合物（XXXV)可接著進一步與通式R4CH2C(0)NH2化 合物反應， k
(XXXV) 其中R4係如上文式（I)中之定義，獲得通式（XXXVI)化合物。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中，視情況於強鹼譬如乙 醇鈉存在下進行。
(XXXVI) (73」然後，可使通式（XXXVI)化合物轉變成通式（XXI)化合 128035 -98- 200902513 物。反應通常係在質子性溶劑中，譬如水，伴隨著共溶劑 譬如THF或甲醇進行。反應可使用標準試劑，或於LiOH、 NaOH或KOH存在下進行。 W通式（IX)化合物，其中 上文式（I)中之定義，心為R60C(0)，且R4為CN，可藉由下 文步驟製成。 w"使通式（XXXVII)化合物
(XXXVII ) 其中R5,B, R14，R15，X,圯及!^均如上文式（I)中之定義，與 式（XXXVIII)化合物反應
(XXXVIII ) 反應通常係在惰性有機溶劑中進行，譬如EtOH或DMSO。 反應係於環境溫度下，或在高溫下，使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 w刀上文定義之通式（XXXVIII)化合物可經由使如上文定 義之通式（VIII)化合物與式（XXXIX)化合物反應而製成
0Et (XXXIX) 使用基本上如[Macconi, A等人，雜環化學期刊，26,第1859 頁（1989)]中所述之相同程序。 m3)上文通式（IX)化合物，其中R3，B, R14,R15,R5,RC及Rd 128035 -99- 200902513 均如上文式（I)中之定義，R!為R60C(0)，R4為CN，且X為單 鍵或碳原子，可經由使式（XXXX)化合物
(XXXX) 與如上文定義之式（III)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如二氯甲烷，於環境 溫度下進行。反應可使用標準條件，或於TBTU、EDCI、PyBrop 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 通式（XXXX)化合物可經由使通式（XXXXI)化合物
(XXXXI) 其中R14, R15及B均如式⑴中之定義，且X為單鍵或碳原 子，與如上文定義之式（XXXVIII)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中進行，譬如EtOH或DMS0。 反應係於環境溫度下，或在高溫下，使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 上文定義之通式（XXXXI)化合物可經由使如上文定義 之通式（XIII)化合物與式（XXXIX)化合物反應而製成，使用基 本上如[Macconi, A等人，雜環化學期刊，26,第1859頁（1989)] 中所述之相同程序。 128035 -100- 200902513 上文通式（IX)化合物’其中R3，B，Rl4，Ri5,R5，RC&Rd 均如上文式（I)中之定義，R!為K·6 oc(o) ’心為CN，且χ為氮、 (-CH2-NH-)或連接至Β環一個成員之氮之單鍵，可經由使式 (XXXXII)化合物
R15 ( XXXXII) 與如上文定義之式（III)化合物反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應可於 存在下進行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 上文通式（IX)化合物，其中^，心心尺^^及以均如上 文式（I)中之定義，R!為&〇(：(0)，R4為CN，RS為氫，且父為 氮、（-CI^-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵，可經由 使式（XXXXII)化合物與如上文定義之通式（V)化合物反應而 製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 m办上文通式（IX)化合物，其中r3, B, R14, R15, R5, Rc&Rd 均如上文式（I)中之定義，Rl為r6〇C(0)，R4為CN，且X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至β環一個成員之氮之單鍵，可經由使式 (XXXXII)化合物與如上文定義之通式（VI)化合物反應而製 成。 128035 -101 - 200902513 反應通常係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 上文通式（XXXXII)化合物可藉由上文步驟中所 述之基本上相同程序，自式（XIV)化合物製成。 上文通式（XII)化合物，其中心為R60C(0)，R4為CN， 且R3, B，R5,心，R14, R15, X，Rc及Rd均如上文式（I)中之定義， 可經由使式（XXXXIII)化合物 r3
其中Ri為&0(：(0)，R4為CN，R3係如式（I)中之定義，且L 為脫離基，譬如C1，與如上文定義之式（VIII)化合物反應而 製成。 反應可於惰性溶劑中進行，譬如DMA或EtOH。反應可視情 況於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 \ 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波爐 中進行。 對於一些化合物，可有利地在乙醇中，於有機鹼譬如三乙 胺存在下進行反應。 如上文定義之通式（XXXXIII)化合物可經由使式 (XXXXIV)化合物，其中 128035 -102- 200902513
(XXXXIV) 之定義，且L為脫 氟化亞硫酿 酿胺。反應可
Rl為心〇C(〇)’R4為CN’R3係如式⑴中 離基，例如α，與氯化試劑譬如氣化草醯、— 或p〇ci3反應而製成。可有利地使用二曱基甲 於惰性溶劑譬如DCM中進行。 反應通常係在高溫下進行。 叻如上文定義之通式（χχχχιν)化合 (XXXXV)化合物，其中，係如式⑴中之定義，田便I式
(XXXXV) 視情死於強鹼譬如乙 與NC-CH2 c(o)nh2反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中 醇鈉存在下進行。 通式（II)化合物，其中^^，^々，^^，^，圯及“均如上 文式（I)中之定義，R〗為R6〇C(0) ’ R4為CN，R2為經取代之 (Cl -Cl 2 )烧氧基，且X為早鍵或碳原子，可經由使如上文定 義之式（XXXX)化合物，與式（X)化合物反應而製成 L-R2， (X) 其中R21為如上文式⑴中所定義之經取代（Cl -C12)烷基，且 L為脫離基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf) 128035 -103 - 200902513 或甲苯磺酸鹽（〇Ts)。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DMA、THF或 CHgCN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化鈉、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 通式（IV)化合物，其中 文式（I)中之定義’ Ri為&〇(：(〇)，R4為CN，r2為經取代之 (Cl -Ci 2)院氧基，且X為氮原子、（_CH2 ___)或連接至B_環一 個成員之氮原子之單鍵，可經由使如上文定義之式（XXXXII) 化合物與式（X)化合物反應而製成 L-R2， (X) 其中R2’為如上文式①中所定義之經取代（c〗_Ci2)烷基，且 L為脫離基’譬如氯基、溴基、換基、三氟甲烧續酸鹽 或甲苯磺酸鹽（OTs)。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DMA、THp或 CH3CN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化納、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 pj如上文定義之通式（XII)化合物可經由使式（IX)化合物 與ΐ化試劑譬如二氯化亞硫酿、POC13或氯化草酿反應而製 成。反應係視情況於DMF存在下進行。 反應亦可於惰性溶劑中，譬如DCM，使用三氟曱烷磺酸 128035 -104- 200902513 酐，視情況於有機鹼存在下，譬如TEA或DIPEA，在於或低 於室溫下進行。 Θ通式（XXXXVI)化合物之製備，其中B, R14及R15均如關於 式（I)之定義，惟Ri 4係連接至與X相同之原子，且X係被定 義為單鍵，係包括下文步驟；
(XXXXVI) 使其相應之（XXXXVII)與R14-L反應，其中L為適當脫離 基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟曱烷磺酸鹽（OTf)、甲烷 磺酸鹽（OMs)或甲苯磺酸鹽（OTs)，
(XXXXVII) 以形成通式（XXXXVI)化合物，使用標準條件，或於BuLi與 二異丙基胺之混合物存在下（以形成LDA)。 式（III)化合物之製備包括下文方法。 厂"式LReRd化合物，其中L為適當脫離基，譬如氣基、溴 基、碘基，可被轉變成其相應之化合物（III)，使用一系列反 應’首先使用 SMOPS* (*Baskin 與 Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83·參閱尤其是第8480頁，左方欄位），接著為水解作用 ’使用鹼，例如NaOMe，於惰性溶劑中，例如DMSO，在室 溫下。在藉由NH2〇s〇3H與NaOAc處理之後，獲得式（III)化合 物。 0式LS〇2RcRd化合物，其中L為適當脫離基，譬如氯基、 128035 •105- 200902513 /臭基碘基，可與氫氧化銨或H2NR5，於惰性溶劑譬如 中反應’獲得式（III)化合物。 吻式LR R化合物，其中L為適當脫離基，譬如氯基溴 基碘基’可被轉變成其相應之化合物（III)，使用一系列反 應，首先為Na2S〇3，接著使用試劑，譬如PC15、ρ〇α3或soci2， 接著為氫氧化銨或J^NR5，獲得式（111)化合物。 在胺取代之吡啶類合成中之任何階段下，於吡啶之2、4 ^ 或6位置上之氯取代基可使用已知技術，被疊氮化物取代。 此且氮化物可被還原成其相應之胺。此等胺類可接著使用 已知方法’或個別使用烷基_化物或鹵化醯，被烷基化或 酿基化。 热請此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如氯化醯’接著與硫醇R16SH反應，而得硫酯Rl6sC(0)。 熟諸此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如軋化醯，接著與醇R6〇H反應，而得酯類R6〇c(0)。 ί 热請此藝者將明瞭式（ΙΠ)化合物可使用烷基鹵化物，在α 位置中之碳原子處經烷基化至磺醯胺。較佳為在鹼性條件 下’使用強鹼譬如氫化鈉。 熟諸此藝者將明瞭吡啶3位置上之氮取代基，可使用已 知技術被硫醚鏈R17S-，或R17SSR17與亞硝酸第三-丁酯置 換。 热請此藝者將明瞭硫酮可使用已知技術或使用Lawessons 試劑，製自其相應之酮。 热諸此藝者將明瞭吡啶N-氧化物可經由自吡啶，使用氧 128035 -106- 200902513 化劑’譬如尿素過氧化氫或過氧化氫，具有或未具有二氟 醋酸酐之存在而形成。 本發明化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單離。 熟諳此藝者應明瞭的是，上文與後文所述之方法，中門 化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 曰 -般期望保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對羥基 之適當保護基包括視情況經取代及/或不飽和燒基 基、烯丙基、爷基或第三·丁基）、三烷基矽烷基或二芳基 烷基矽烷基（例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三叮基二苯 基石夕烧基或三甲基石浅基）及四氫喊喃基。對賴類 保護基包括心⑽基或旨類。對胺 包括稀丙基、第三-丁氧幾基、彻基、2_(三甲基:二 乙氧基甲基或2-三甲基矽烷基乙氧羰基(Te〇c)。 官能基之保護與去除保護可於上文所提及方法中之任何 反應之前或之後進行。 人熟請此藝者將明瞭，為在一種替代方式中，及在一此場 ::，以更合宜方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順床 . 序進仃，及/或個別反應可於整個途 徑中’在不同階段下逸杆^立而 θ (思即，可加入取代基，及/或在 月J文所提及搭配特定反應 轡 _ 个u中間物上施行化學轉 變卜运可取消或使得必須使用保護基。 熟諳此藝者將明瞭任何 ^ ^ 仃上述方法之起始物質，可在一此 情況中為市購可得。 』在二 熟諳此藝者將明瞭，對一此 二上述起始物質而言，該方法 128035 -107- 200902513 可被發現於一般常用知識中。 所涉及化學之類型將主導保護基之需求，以及達成合成 之順序。 保護基之使用係完整地描述於”有機化學上之保護基" 由J W F McOmie編著，Plenum出版社（1973)，與"有機合成上之 保護基"，第 3 版，T.W_ Greene & P.G.M Wutz，TOey-Interscince (1999) 中 〇 本發明之經保護衍生物可使用標準去除保護技術（例如 在鹼性或酸性條件下），以化學方式轉化成本發明化合物。 熟練人員亦將明瞭某些式（II)_(XXXVm)與（li)_(lv)化合物亦 可被稱為”經保護衍生物”。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，且因此 可顯示光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使 用習用技術分離，例如層析。不同立體異構體可使用例如 習用HPLC技術’藉由分離化合物之外消旋或其他混合物而 被皁離。或者，所要之光學異構物可經由適當光學活性起 始物質’於不會造成外消旋作用或差向異構化作用之條件 下反應，或藉由衍化作用’例如使用同對掌性 由習用方式（例如職，於㈣上層析或結 = 非對映異構衍生物而製成。立體中心亦…）刀離 肢τ〜亦可错由不餅避人占 引進（例如金屬有媸6m 个對％ 口成 屬有機反應，使用對掌性配位體 異構物係被包含於本 斤有立體 文方法中所述之_此」 亦應明瞭的是，於上 顯示互變異構現象，且上述 方法括任何互變異構形式。 128035 200902513 所有新穎中間物係構成本發明之另—方面。 式(I)化合物之鹽可經由自由態酸或其鹽，或自由態鹼或 其鹽或衍生物，與—或多當量之適當驗（例如氫氧化銨’視 情況被Cl_C6-烧基取A，或驗金屬或驗土金屬氫氧化物）或 酸（例如Μ酸（尤其是HC1)、硫酸、草酸或碟酸）反應而形 成。反應可在鹽不可溶於其中之溶劑或媒質中，或在鹽可 溶於其中之溶劑中進行，例如水、乙醇、四氳呋喃或乙醚， 其可於真空中或藉由；東乾移除。反應亦可於離子交換樹脂 上進行。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳，惟其他鹽可 用於例如單離或純化產物。 藥理學數據 Ρ2Υ12受體之功能性抑制可使用得自pa”轉染之ch〇-細 胞之細胞膜，藉由活體外檢測度量，此操作法係指示於下 文。 2 Me-S-ADP所引致Ρ2γ!2發出訊息之功能性抑制：使$微克 細胞膜在200微升200mM NaCUmM MgCl2，5〇福卿耶（阳7 4), 〇_〇1% BSA，30微克/毫升皂角甞及川娜^中稀釋。於其中 添加EG 〇濃度之催動劑（2_甲基_硫基腺苷二磷酸），所需要濃 度之待測化合物與。允許反應在3〇。〇下進 行45分鐘。然後，將試樣轉移至刪渡器丨，使用細胞採 集器，並以洗滌緩衝劑（50mM Tris (pH 7 4)，5mM MgQ2，5q_
NaCl)洗滌。然& ’將濾器以閃爍體覆蓋，並計數被濾器保 邊之s-gtp rs ®。冑高活性為於催動劑存在下所測得者， 而最低活性為於催動劑不存在下，接著減去非專一性活性 128035 •109- 200902513 所測仔之數值。將化合物於不同濃度下之作用，根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/X)ad))) ，意即最後之最小y值 ’意即最後之最大y值 。這表示當A + B = l〇〇時之對數EC5 〇 且估計ic5 ο，其中 Α為曲線之底部平坦區 B為曲線平坦區之頂部 C為在曲線中央之X值 值 D為斜率因數 x為原始已知X值 y為原始已知y值。 田在上述2-Me-S-ADP引致之ρ2γΐ2發出訊息檢測之功能性抑 制中測試時，大部份本發明化合物在約2 _或較低之濃度 下具有活性。 例如，在實例4與12中所述之化合物，於上述2_Me_s_ADp 弓丨致之P2Yi 2發出訊息檢測之功能性抑制中，獲得下列試驗 結果。 IC5 ο (μΜ) 實例4 0.28 實例12 0.13 本發明化合物係充作Ρ2Υ〗2受體拮抗劑，且因此可使用於 治療上。因此，根據本發明之進一步方面，係提供式①化 合物，或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。 於進一步方面，其係提供式①化合物或其藥學上可接受 以〇35 -110- 200902513
之鹽於_密1丨钥L ^ 表k上之用途’該藥劑係用於治療血小板聚集 :症。於本發明之另—方面’其係提供式⑴化合物或其藥 予可接又之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制 P2Y12受體。 此等化合物可用於療法’尤其是補助療法’特別是需要 其作為以下伟田· i ,, 用·血小板活化、聚集及去顆粒化作用之抑 制劑、血小板解聚作用之促進劑，抗血栓形成劑，或用於 /口療或預防不安定絞痛、冠狀血管造形術（pTCA)、心肌梗 塞周圍血栓溶解，動脈粥瘤硬化之原發性動脈血栓形成 併^症，警如血拴形成或插塞中風、短暫絕血性發作、末 梢&疾病、具有或未具有血检溶解之心肌梗塞，由於動 脈粥瘤硬化性疾病之介入之動脈併發症，該介入譬如血管 造形術、動脈内膜切除術、支架安置、冠狀及其他血管移 植手術，手術或機械損傷之血栓形成併發症，譬如在意外 或手術損傷後之級織補救，改造手術，包括皮膚與肌肉下 \ 垂’具有滲出金检形成/血小板消耗成份之症狀，譬如散佈 性血管内凝聚、血栓形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒 症徵候簇’敗A病之血栓形成併發症、成人呼吸困難徵候 蔟、抗鱗脂徵候簇、肝素所引致之血小板減少症及預摘揭/ 搐搦，或靜脈血栓形成，譬如深靜脈錄形成，靜脈閉塞 疾病’血液學症狀，譬如骨髓增生疾#，包括血小板增： 症、鐮狀細胞疾病；或用於預防活體内機械方式弓丨致^血 小板活化作用，譬如心肺分流與體外細胞膜氧合作用（預防 微血栓性插塞），活體外機械方式引致之血小板活化作用， 128035 • 111 - 200902513 譬如用於血液產物之保存，例如血 塞，譬如在腎滲析與血漿 $次，或旁路閉 之血栓形成，譬如脈管炎、動脈炎、絲^所續發 腸疾病及器官移植物排斥，月炎、炎性 氏現象，其t血小板可在血如偏頭痛、雷諾 双J在血官壁中助長1 程之症狀，壁如辦.齒 ，尺性疾病過 絲§如粥瘤斑點形成/進展、狹窄/再
/、他炎性症狀t，譬如氣n t A f 因子係牵涉免疫學疾病過程。 小板诉生之 根據本發明係進一步 上之用途，該藥劑传用=本發明化合物於藥劑製造 明㈣於治療上述病症。特定言之，本發 。彳用於治療心、肌梗塞、血栓 二 性發作、末梢血管疾病及絞痛 二㈣、、，邑金 明亦提供一種治療 /尤其疋不安定絞痛。本發 症之病患投予治其包括對患有此種病 摩上有效量之根據本發明化合物。 2進一步方面’本發明係提供-種醫藥組合物，其包含 ^ ^ 】接又之鹽，伴隨著藥學上可接 受之稀釋劑、佐劑及/或載劑。 接 此等化合物可a 1 液 局°卩方式投予例如肺臟及/或氣道，呈溶 夜:心/手液、HFA氣、玄腺_ q 例如藉口服投藥二方形式；或以系統方式， , 、* 、 片劑 '丸劑、膠囊、糖漿、粉末或顆 弋L *或藉非經腸投藥’呈無菌非經腸溶液或懸浮液形 ^。藉皮下投藥’或以检劑形式藉直腸投藥，或以經皮方 本發明化合物可獨自投予，或作成醫藥組合物，包含本 128035 •112- 200902513 發明化合物，且併用藥學 上了接文之稀釋劑、佐劑或載劑。 組合物。 j (例如過敏性）反應之物質之 本發明化合物之乾粉配 . B 與加麼醜氣溶膠，可藉由口 腔或鼻吸入投予。關於吸入， 本發明化合物亦可利用"^ &期望此化合物經細分。 …，曰和用乾粉吸入器投藥。吸入器可為單— 或夕心吸入器，且可為呼吸引動之乾粉吸入器。 _一種可能性是將細分化合物與載劑物質混合，例如單_、 或夕醣，糖醇或另一種多元II；。、& Alt 裡夕π®子。適當載劑包括糖類與澱 屯。或者，可將細分化合物以另— 太、、曰人榀八* 種物貝塗覆。亦可將粉 卜物刀配至硬明膠勝囊中，各含有所要劑量之活性化 合物。 另—種可能性是將細分粉末處理成球體，其會在吸入程 間破碎。可將此球體化粉末填入多劑量吸入器之藥物 餘器中^如被稱為Turbuhaler⑧者，其令服藥單元係計量所 v 要之劑2： ’然後被病患吸入。使用此系統’將具有或未具 有載劑物質之活性化合物傳輸至病患。 八 包含本發明化合物之醫藥組合物可合宜地為片劑、丸 劑、膠囊、糖聚、粉末或顆粒，供口服投藥；無菌非經腸 或皮下溶液、懸浮液’供非經腸投藥，或检劑，供直腸投 藥。 又 對口服投藥而言’可將活性化合物與佐劑或載劑混合， 例如乳糖、薦糖、花楸醇、甘露醇’殿粉，譬如馬铃㈣ 粉、玉米殿粉或支鏈澱粉，纖維素衍生斗勿，黏合劑，譬如 ^28035 113· 200902513 白明膠或聚乙烯基四氫吡 硬脂酸〜,乙二醇、壤類、石及“硬〜、 取题石織專，秋德懕纪》』、 若需要經塗層片劑，則 ，、s成片劑。 奢… 則可將按上述製成之核芯以濃插' 八可含有例如阿拉伯膠、白明膠、滑石粉、句夜 鈦等。或者，可將e制、，a . 月石杨、二氧化 J ^已溶解於無論是易於揮發# 峨含水溶劑中之適當聚合體塗覆。 發之有機 =備軟明膠膠囊’可將化合物與例如植物油 。硬明耀膠囊可含有化合物之顆粒，使用任—稽二 文所k及供片劑用之賦形劑，例如乳糖、蔗糖、花楸醇上 甘露醇、澱粉、纖維素衍生 ·、 汸鞅十* w a白明膠。亦可將此藥物 '—5半固體配方填入硬明膠膠囊中。 供口服應用之液體製劑可呈糖聚或懸浮液形式，例如八 有化合物之溶液，其餘部份為糖，及乙醇、水、甘油及^ 二醇之混合物。此種液體製劑可視情況含有著色劑 劑糖精，及竣甲基纖維素作為增稠劑，或熟諸此藝者 已知之其他賦形劑。 本發明將以下述非限制性實例進一步說明： 【實施方式】 實例 一般實驗程序 貝-曰'係被6己錄於Fmmgan LCQ Duo離子阱質譜儀上，其裝 有電噴霧界面(LC-MS) ’或LC_MS系統，包括使用π，— 1100 LC系統之Waters ZQ。丨H觀尺度量係在vadan Merc^ νχ 400光4儀上進行，於m頻率為4〇〇下操作，及ϋ姐 128035 114- 200902513 plus 400、500及600光譜儀上進行，於1H頻率個別為400、500 及600下操作。化學位移係以ppm表示，使用溶劑作為内標 準。於雜原子上之質子，譬如NH與OH質子，係僅在NMR 中偵測時報告，因此可遺漏。 HPLC 分離係於 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米上， 或於Waters Delta Prep系統上，使用Kromasil C8, 10微米管柱進 行。 直相層析係使用Biotage石夕膠40S、40M、12i或Merck石夕膠60 (0.063-0.200毫米）進行。急驟式層析係使用無論是標準玻璃-或塑膠-管柱或於Biotage Horizon系統上進行。 純化方法A :被使用於純化方法A中，在下文一些實例中 所引用之純化系統與LC-MS系統，為Waters Fraction Lynx I純化 系統：管柱：Sunfire Prep (：丨8，5微米OBD, 19 x 150毫米管柱。 梯度液 5-95% CH3 CN 在 0.1 mM HCOOH (pH = 3)中。使用經 MS 觸發之溶離份收集。質譜係被記錄在無論是Micromass ZQ單 一四極或Micromass quattro micro上，兩者均裝有以氣動方式輔 助之電喷霧界面。 於微波反應器中進行之反應係於Personal Chemistry Smith Creator、Smith 合成器或 Emrys Optimizer 上進行。 IUPAC名稱係以ACDLabs命名：9 : 00出版，產物9_04版產生。 下文實例中所提出之GTPrS值（以表示之IC50)係藉由 下文所述之方法度量： 2-Me-S-ADP所引致P2Y12發出訊息之功能性抑制：使5微克 細胞膜在 200 微升 200mM NaCl，ImM MgCl2, 50mM HEPES (pH 7.4), 128035 -115- 200902513 0_01% BSA，30微克/毫升皂角苷及1〇/zM GDp中稀釋。於其中 添加EC^濃度之催動劑（2_甲基-硫基腺驻二磷酸），所需要濃 度之待測化合物與0.1 35S_GTP作。允許反應在3(rc下進
行45分鐘。然後，將試樣轉移至GF/B濾器上，使用細胞採 集器，並以洗滌緩衝劑（5〇mM Tris (pH 7 4)，5mM MgCl2，5〇mM
NaCl)洗滌。然後，將濾器以閃燦體覆蓋，並計數被遽器保 留之S-GTP tS罝。最高活性為於催動劑存在下所測得者， 而最低活性為於催動劑不存在下，接著減去非專一性活性 所測得之數值。將化合物於不同濃度下之作用，根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/x)ad») 且估計ic50，其中 A為曲線之底部平坦區，意即最後之最小y值 B為曲線平坦區之頂部，意即最後之最大y值 為在曲線中央之5^值。這表示當A + B=1〇〇時之對數ECw值 D為斜率因數 X為原始已知X值 y為原始已知y值。 解釋 醋酸 水溶液 丁氧羰基 寬廣
所使用縮寫之清單 縮寫 AcOH aq B〇c第三_ br 128035 -116- 200902513 BSA 牛血清白蛋白 CDI 羰基二咪唑 d 二重峰 dba 1，5-二苯基戊-1,4-二稀-3-酉同 DBU 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 DDQ 2,3-二氣-5,6-二鼠基-1，4-苯酉昆 DIPEA f Ν,Ν-二異丙基乙胺 DMA Ν，Ν-二曱基乙醯胺 DMAP 4-Ν,Ν-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 EDCI Ν-[3-(二甲胺基）丙基]-Ν’-乙基碳化 亞胺鹽酸鹽
EtOAc 醋酸乙酯 EtOH f+ \ 乙醇 FA 曱酸 g 克 h 小時 HEPES [4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊乙烷磺酸 HFA 氮鼠基烧類 HOAc 醋酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 128035 -117 - 200902513
Hz 赫兹 IPA 異丙醇 iPr 異丙基 J 偶合常數 LC 液相層析法 m 多重峰 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 百萬赫茲 min 分鐘 mL 毫升 MS 質譜 Ms 甲磺醯基 MTBE 甲基第三-丁基醚 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氯基琥珀醯亞胺 NMP N-甲基四氫p比咯酮 NMR 核磁共振 OAc 醋酸鹽 Ph 苯基 q 四重峰 r.t 室溫 s 單重峰 128035 - 118 - 200902513 t 三重峰 TB Tyrodes缓衝劑 TBTU 四氟硼酸N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基 氧基）(二曱胺基）亞甲基]-N-甲基曱銨 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲基石黃酸基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基乙二胺 Ts 飆醯胺類 颯醯胺類之合成 對-甲苯磺醯基 被使用於下文實例中之磺醯胺類之合成係以下文所述三 種方法之一施行： i) 經由使相應之氯化磺醯與氨，在THF或MeOH中反應，或 經由以氫氧化銨，在二氯甲烷中處理。使用所獲得之磺醯 胺類，無需進一步純化。 ii) 藉由基本上按照由Seto, T·等人，在有機化學期刊，第68 卷，第10期（2003),第4123-4125頁中所述之程序。 或 iii) 藉由基本上按照由Wang, Z等人，在Tetrahedron Letters,第43 卷（2002),第8479-8483頁中所述之程序。 磺酿胺類之合成 在下文實例中之不同磺醯胺（例如N-甲基-N-苯基磺醯胺）係 128035 -119- 200902513 經由以適當胺 藉由基本上如實例〗3(c)中所述之相同程序 置換N-甲基苯胺而製成。 N-甲基-N-苯基磺醯胺（取自實例13(c)之典型程序）
使異氰酸氣基磺醯酯（3·7毫升，424毫 Μπ - ^ ^ 、汁），合於無水DCM (4〇宅幻中，使溶液冷卻至叱，並逐滴添加第三丁醇⑽ 毫升42.4毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌2小時， 使溶液冷卻至(TC，並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 dcm(2〇毫升）中之Ν_甲基苯胺⑽毫升，424毫莫耳磚皿 (8別毫升，63.6毫莫耳）。將反應物在室溫下搜掉3小時，添 加水，並分離有機相，及脫水乾燥（相分離器，，且 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (4〇毫升）中並添加二 就醋酸（32.7毫升，423毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇 分鐘，使溶劑在真空中濃縮，並與〇〇^共蒸發（3χ)。使粗產 物以急驟式管柱層析純化，使用庚烷：Et〇Ac 7〇 : 3〇之混合 物作為溶離劑，獲得N-甲基_N-苯基磺醯胺。產率：5%克 (76%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 3.22 (3H, s)5 4.77 (2H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z : 187 (M+l). 實例1 l-{5-乙醯基-3-氰基-6-丨(2-酮基四氫吡咯小基）甲基】吡啶_2- 基}-N-(爷基確酿基）六氫ρ比咬冰叛酿胺 (a) 3·嗣基-4-(2-嗣基四氫p比洛小基）丁酸乙_ 於-5°C下’將甲苯（100毫升）中之2_四氫吡咯酮（27克，0.3 128035 -120- 200902513 莫耳）逐滴添加至NaH (15克，0·64莫耳）在2_甲基四氫呋喃 (250毫升）中之溶液内，將反應混合物在下攪拌2小時。 在5C下，將已溶於曱苯（1〇〇亳升）中之4·氯基乙醯醋酸乙酯 (50克’ 0.3莫耳)逐滴添加至溶液中，將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。添加水（250毫升）中之醋酸（36.5毫升，〇 64毫莫 耳）’分離有機溶劑，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮， 獲得3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯_丨_基）丁酸乙酯。將此粗產物 使用於下一步驟中，無需進一步純化。產量：575克（89%)。 1H-NMR (5〇〇 MHz，DMS0_d6) 5 ! 19 (3H, t)，1 96 (2H，五重峰）， 2.25 (2H, t), 3.31 (2H, d), 3.64 (2H, s), 4.10 (2H, q), 4.20 (2H, s). (b) 5-氰基-6-羥基_2-[(2-酮基四氫吡咯•基）甲基丨菸鹼酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯小基）丁酸乙酯（41克，19·3毫 莫耳）溶於EtOH (80毫升）中，添加ν，Ν-二甲基曱醯胺二曱基 縮醛（2.7毫升，20_2毫莫耳）’將反應混合物在5〇°c下攪拌15 I時使’谷液冷卻至室溫，並添加EtOH (20毫升）中之DIPEA (0.67毫升，3.85毫莫耳）與丙二腈（1.4毫升，2223毫莫耳 將反應物在室溫下授拌2.5小時，添加醋酸（13毫升，23_i亳 莫耳）在水（4毫升）中之溶液，及在真空中濃縮Et〇H。添加 水，並過濾沉澱物，將固體物質以水與Me〇H洗滌，及乾燥， 獲得5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸乙 酯。產量：4_3克（77%)。 iH-NMR (5〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 1.28 (3H，t)，1.96 (2H，五重峰） 2.25 (2H, t), 4.23 (2H, q)5 4.72 (2H, s), 8.47 (1H, s), 12.61 (1H, s). 註：一個信號（1H)係與DMSO中之H20信號重疊。 128035 -121 - 200902513 MS m/z ： 290 (M+l), 288 (M-l). (c) 6_[4·(第三-丁氧羰基）六氩吡啶-l-基】_5·氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯_1·基）甲基]菸鹼酸乙酯 將DIPEA (19.7毫升，113毫莫耳）與六氟磷酸溴_參_四氫吡 σ各鱗（13_2克’ 28.3毫莫耳）添加至5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四 氫吡11 各-1-基）甲基]於驗酸乙酯（5.5克，18.9毫莫耳）在DCM (50 毫升）中之溶液内，將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添 加DCM (10毫升）中之4-第三-丁基-竣酸-六氫吡啶（414克， 22.3毫莫耳）’將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加1M HC1 ’並分離有機溶劑，及在真空中濃縮，使殘留物藉HpLC 純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸性第二種 溶離劑（¾ O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0·2)之 3〇% 至 90% MeCN 之梯度 液，歷經30分鐘），獲得6_[4_(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]於鹼酸乙酯。產量：6-3 克(74%) 〇 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t), 1.43 (9Η, s), 1.72-1.80 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.42-2.46 (2H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 4.30 (2H, q), 4.42-4.47 (2H, m), 4.89 (2H, s), 8.35 (1H, s). MS m/z ： 457 (M+l), 455 (M-l). (d) H4-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]冬氰基-2-K2-酮基四 氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸
使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯-1-基）甲基]於驗酸乙酯（6.3克，13.8毫莫耳）溶於EtOH 128035 -122- 200902513 (40毫升）與MeCN (20毫升）中。添加NaOH (10毫升，4.97M)， 將反應混合物在微波中，於80。〇下加熱5分鐘。添加f酸與 水至pH 3，使溶液在電冰箱中冷卻1小時。濾出沉澱物，並 以酸性水與2-丙醇洗滌。使固體物質在真空下乾燥，及自 MeCN共蒸發（χ4)，獲得6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基四氫ρ比π各小基）甲基]於驗酸。產量：5.64克 (95.4%)。 'H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.73-1.81 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.43-4.49 (2H, m), 4.86 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s). MS m/z ： 429 (M+l), 427 (M-l). (e) 1-{5-(氣擬基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比略基）甲基]p比咬 -2_基}六氫吡唆-4-羧酸第三·丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶+基]_5_氰基酮基四 氫p比洛-1-基）甲基]於鹼酸(4.2克，9.80毫莫耳）溶於DCM (1〇〇 毫升）中，並冷卻至。c。添加氣化草醯（183毫升，216毫莫 耳）與10滴DMF，將反應物在室溫下攪拌丨小時。使溶劑在 真空中濃縮，並使用於下一步驟，無需進一步純化。 (f) M3-氟-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基】吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 於氮氣下，將吡啶（0.126毫升，13毫莫耳）添加至&卜(第 三丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氰基_2_[(2_酮基四氫吡咯小基） 甲基]菸鹼酸（0.5%克，Ο毫莫耳）在無水DCM (6毫升）中之 128035 •123- 200902513 溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加氟化三聚 氰酸（1.2毫莫耳，0.162克）。將反應混合物在室溫及氮氣下 攪拌16小時。添加水（20毫升）。添加額外吡啶（〇2毫升）。 以DCM(3x20毫升）萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫 水乾燥，及濃縮。這獲得0.543克。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.30 (9HS s), 1.7M.83 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.15 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.45-2.62 (1H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.32-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 14.2 Hz). (g) I#·乙酿基各氰基-6-[(2-酮基四氫p比哈小基）甲基】p比咬 _2_基}六氩p比咬羧酸第三-丁酯 使1-{5-(亂魏基）-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比哈_1_基）甲基]?比π定 _2_基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.04克，2.33毫莫耳）溶於無 水THF (25毫升）中’逐滴添加乙醯基丙酮酸鐵（247毫克，0 7〇 耄莫耳）與氯化甲基鎂（2.34毫升，7毫莫耳，3Μ，在THF中）， 將反應物在室溫下攪拌30分鐘，以MeOH (5毫升）使反應淬 滅，並於水與EtOAc之間作分液處理。將水相以EtOAc萃取 (x2)，使合併之有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，在真空中濃縮， 及藉HPLC純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸 性第二種溶離劑（H2 O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 30% 至 80% MeCN 之梯度液’歷經45分鐘），獲得l-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 產量：190毫克（19%)。 !H-NMR (600 MHz, CDCI3) δ 1.45 (9Η, s), 1.75-1.82 (2HS m), 1.97-2.03 128035 •124· 200902513 (2H, m)5 2.06-2.13 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.47-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.17 (1H, s). MS m/z : 427 (M+l), 425 (M-l). 關於下文實例中一些化合物之偶合反應（其係參考此程 序）係在0°C下代替室溫，且利用上述步驟（f)中所述之氟化 醯進行。其係在各特殊情況下指示（關於類似化學之描述， 亦參閱 Furstner，A.等人，J. Org· Chem. 2004,第 3943-3949 頁）。 (h) l-{5-乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四灸p比洛-1-基）曱基】p比咬 -2-基}六氫p比咬-4-叛酸 使1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（190毫克，0.45毫莫耳）溶於 DCM (2毫升）中，添加TFA(2毫升，26毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌1小時，在真空中濃縮溶劑，並使粗產物與 DCM共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 MS m/z ： 371 (M+l), 369 (M-l) (i) l-{5-乙酿基-3-氰基-6-【(2-嗣基四氫ι»比洛-1-基）甲基】ι»比咬_2-基}-N-(爷基績醯基）六氣p比咬-4-叛酿胺 使1_{5_乙酿基-3-氮基-6-[(2-S同基四氮？比0各-1-基）曱基]p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（36毫克，0.097毫莫耳）溶於DCM (4毫 升）中’並添加至1-苯基曱烷磺醯胺（18.7毫克，0.11毫莫耳） 中。添加六氟碌酸溴-參-四氫P比洛鱗（68毫克，〇_15毫莫耳） 與DIPEA (0·1毫升，58毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜拌 過夜，添加2% KHSO4，並以DCM萃取水相，且使有機相脫 128035 -125. 200902513 水乾炼（相分離器）’及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之 逆相HPLC純化（Kromasil C8，10微米，使用具有酸性第二種 溶離劑（¾ O/MeCN/FA 95 : 5 : 0.2)之MeCN之漸增梯度液），獲 付1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫！^ σ各小基）曱基]?比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基磺醯基）六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：35 3亳克 (53%)。 1 H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.73-1.89 (6H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.50 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 3.45 (2H, t), 4.51-4.56 (2H, m)5 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.32-7.42 (5H, m), 8.19 (1H, s), 10.06 (1H, s). MS m/z ： 524 (M+l), 522 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.283 實例2 N-(午基績酿基）-l-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2-網基四氫p比嘻_ι·基） 甲基]比咬-2-基}六氫峨咬-4-叛酿胺 ⑷6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基】·5_氰基：[(2嗣基四 氫p比洛-1-基）甲基】於驗酸乙輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氟羰基）-3-氰基-6-[(2-|同基四氮ρ比嘻 -1-基）甲基]吨°定-2-基}六氫峨°定-4-羧酸第三_丁醋（實例1⑼ (4_35克’ 10.1毫莫耳），利用溴化丙基鎂取代氯化甲基鎮， 獲得6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫叶b洛-1-基）甲基]於驗酸.乙醋。此反應係在〇°c下進行。產 量：1.97 克（43%)。 MS m/z ： 455 (M+l), 453 (M-l). (b) l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-網基四氫吨洛小基）甲基】口比咬 128035 -126- 200902513 •2-基}六風p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰 基-2-[(2-綱基四氫ρ比π各-1-基）甲基]於驗酸乙g旨（445毫克，0.98 宅莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-晒基四氫p比略-1-基） 甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：390毫克（100%)。 MS m/z ： 399 (M+l), 397 (M-l) (c) N-(爷基項酿基）-l-{5-丁醯基-3-象基-6-[(2-嗣基四氫p比洛 -1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小 基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（96毫克，0.24毫莫耳）， 獲得N-(爷基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：83毫克 (62%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 0.92 (3H, t), 1.55-1.64 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 2.00 (2H,五重峰），2.29 (2H, t), 2.58-2.64 (1H，m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s), 11.59 (1H, s). MS m/z : 552 (M+l), 550 (M-l). GTP 7S(IC5 〇 /M) ： 0.022 實例3 l-{5-乙酿基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-(罕基磺醯基）六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶-1-基）丁酸乙酯 於-5°C下，將甲苯（12·5毫升）中之5-戊内醯胺（3.16克，31.9 128035 -127- 200902513 毫莫耳）逐滴添加至NaH (1.53克，63·8毫莫耳）在2_甲基四氫 呋喃中之溶液内，將反應混合物在_rc下攪拌2小時。在 C下，將已溶於甲苯（12.5毫升）中之4_氯基乙醯醋酸乙酯（5 克，30_4毫莫耳）逐滴添加至該溶液中，將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。添加水（25毫升）中之醋酸（3·5毫升，6〇·8毫 莫耳），分離有機溶劑，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮’獲得3-酮基-4-(2-酮基六氫p比咬_1_基）丁酸乙酯。產量： 6.3 克（91%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13 ) 5 1.26 (3H, t), 1.84 (4H, m), 2.42 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.26 (2H, s). MS m/z ： 228 (b) 5_氰基_6_酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4基）曱基]j,6二氫吡 啶-3-羧酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶_1_基）丁酸乙酯（6 3克，27·7毫 莫耳）溶於EtOH (100毫升）中’添加ν,Ν-二甲基曱醯胺二甲基 縮酸（3.9毫升，29.1毫莫耳）。將反應混合物在5(rc下攪拌15 小時’使溶液冷卻至室溫，並添加EtOH (25毫升）中之dipea (0.97毫升’ 5_54宅莫耳）與丙二腈（2毫升，31.9毫莫耳）。將 反應物在室溫下擾掉2.5小時，添加醋酸（ι_9毫升，32 3毫莫 耳）在水（10毫升）中之溶液’及在真空中濃縮EtOH。添加水， 並過濾沉澱物’將固體物質以水與MeOH洗滌，及乾燥，獲 得5-氰基-6-酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4-基）曱基]_5,6-二氫峨咬 -3-羧酸乙酯。產量：3Λ3克（41%)。
^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, t), 1.76 (4Η, m), 2.28 (2H 128035 -128- 200902513 m), 3.31 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.81 (2H, s), 8.47 (1H, s). MS m/z ： 304 (M+l) (c) 6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基】_5_氱基_2_[(2-酮基六 氫比咬-1-基）曱基]於驗酸乙酯 將DIPEA (1.3毫升’ 7_47毫莫耳）、六氟鱗酸溴·參_四氫p比 洛鎸（1.5克，3.3毫莫耳）及4-六氫吡啶羧酸第三_丁酯（0 6克， 3.24毫莫耳）添加至5_氰基·6_酮基酮基六氫吡啶小基）甲 基]-5,6-一氫ρ比。定-3-緩酸乙酯（〇.9克，2.07毫莫耳）在DCM (25 毫升）中之溶液内’將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加飽 和NaHC〇3 ’並在真空中濃縮有機溶劑，使殘留物藉jjpLc純 化（Kr〇masilC8，使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液（水溶液， 0.2%)。在真空中濃縮有機溶劑，添加水與Et〇Ac，並分離有 機溶劑’脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得6_[4_(第 二-丁氧羰基）六氫p比咬-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫p比咬_ι_基） 甲基]於驗酸乙酯。產量：1.11克（8〇〇/0)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.37 (3Η, t), Ι.45 (9Η, s), 1.73-1.89 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.29-3.38 (4H, m), 4.31 (2H, q), 4.46-4.51 (2H, m), 4.96 (2H, s), 8.36 (1H, s). MS m/z ： 471 (M+l). (d) 6_[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5·氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基）甲基]菸鹼酸 將6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰基_2 [(2_嗣基六 氫p比咬-1-基）曱基]終驗酸乙酯（1.11克，2·36毫莫耳）添加至 NaOH(5毫升’ 2Μ)在MeCN(30毫升）中之溶液内，使反應混 128035 •129· 200902513 合物回流1.5小時。在真空中濃縮有機溶劑，添加水，接著 為檸檬酸至pH 3。濾出沉澱物’並使固體物質乾燥，獲得 6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶·基]_5_氰基_2_[(2_酮基六氳吡 咬-1-基）曱基]於驗酸。產量：〇·78克（75。/〇)。 MS m/z ： 443 (M+l), 441 (M-l). (f) M3·氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）_6-[(2-輞基六氫吡咬 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁醋 將Ν,Ν'-羰基二咪唑（0.57克，3·5毫莫耳）添加至6_[4_(第三· 丁氧数基）六氫ρ比α定-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫峨咬_ι_基）甲 基]菸鹼酸（1_1克，2.44毫莫耳）在MeCN (10毫升）中之溶液内， 將反應混合物在50 C下擾掉30分鐘。使反應物冷卻至〇。〇， 並添加丙二酸乙酯鉀（0.63克，3.7毫莫耳）與無水氯化鎂（〇 32 克’ 3.36毫莫耳），將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並 回流2小時。於冷卻後’添加1M HC1與DCM，分離有機溶劑， 且脫水乾燥（相分離器）’及在真空中濃縮，獲得丨-斤氰基 -5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基）曱基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。將粗製物質使用於下一 步驟，無需進一步純化。 MS m/z : 513 (M+1), 511 (M-1) (g) 乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基六氩p比咬-1-基）甲基]p比咬 -2-基}六氩ϊΐ比咬_4-叛酸 將1-{3-氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）-6-[(2-酮基六氫吡啶 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.25克，2.44 毫莫耳）添加至甲酸（10毫升）與水（5毫升）之溶液中。逐滴添 128035 •130- 200902513 加硫酸（0.5毫升），並將反應混合物在i〇〇〇c下加熱π分鐘。 添加水與EtOAc，分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真 空中濃縮。將水與MeCN添加至殘留物中，並使混合物冷卻 過夜，過濾沉澱物，及乾燥，獲得1_{5_乙醯基各氰基 酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸。產量： 0.21 克（22%)。 MS m/z ： 385 (M+l), 383 (M-l). (h) l-{5_乙酿基-3-氰基-6-【(2-酮基六氫峨咬小基）甲基】P比咬 -2-基}-N-(爷基續酿基）六氫p比咬_4_叛酿胺 使1-{5-乙醯基-3-氱基-6-[(2-嗣基六氫吡啶_ι_基）甲基]p比啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（98毫克，0.26毫莫耳）溶於無水DCM (10毫升）中，添加DIPEA (0.14毫升，〇·77毫莫耳）與六氟磷酸 溴-參-四氫吡咯鱗（165毫克’ 0.35毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下授拌30分鐘’添加1-苯基甲燒確醯胺（61毫克，〇 36 毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加HC1 (2〇毫升， 1M，在水中）’分離液相，並在真空中濃縮有機溶劑，及 藉HPLC純化（Kromasil C8 ’使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液 (水溶液’ 0.2%))，獲得1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡 °定-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}-N-(苄基確醯基）六氫p比咬_4_叛癒 胺。產量：26毫克（19°/〇)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ¢5 1.70-1.86 (8H, m), 2.28 (2H, t), 2.48-2.55 (4H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.32 (2H, t), 4.45-4.50 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s). MS m/z ： 496 (M+l), 494 (M-l). 128035 • 131 - 200902513 GTP rS(IC5 〇/M) : 1.654 實例4 l-{5-丁醢基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-l-基）甲基】Ρ比啶_2_ 基}-N-【(4-甲基爷基)確酿基]六氩p比咬_4_叛酿胺 (a) 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基六氮ρ比咬-1-基）甲基】ΐί比咬 -2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三丁氧羰基）六氫吡啶_；!基]_5-氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基）甲基]於鹼酸（實例3(d)) (0.2克，0.45毫莫耳）溶於 無水DCM (5毫升）中，並冷卻至〇乞，添加氣化草醯（〇 12毫 升，1.26毫莫耳）與3滴無水DMF，並將反應物在叱下授拌 30分鐘。在真空中濃縮溶劑，並使殘留物溶於無水τηρ (5 毫升）中’添加乙醯基丙酮酸鐵(48毫克，〇_136毫莫耳），接 著逐滴添加丙基氯化鎂（0.79毫升，1_58毫莫耳，2M，在二 甲基_中）。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水，並分 離有機溶劑，且脫水乾燥（相分離器），及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物，並以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。使合併之 有機相脫水乾燥（Na〗 SO#)’過濾’及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸 性第二種溶離劑（¾ O/MeCN/FA，95/5/0.2)之 40% 至 95% MeCN 之梯度液，歷經30分鐘）。在真空中濃縮有機溶劑，並以水 稀釋水相，且以飽和NaHC〇3(水溶液）使呈鹼性（pH=9)，以
EtOAc (2 x 150毫升）萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥 (Na2 SO#)，過濾’及在真空中濃縮，獲得丁醯基各氰基 基六氫吡啶-1 -基）甲基风啶_2_基}六氫吡啶斗羧酸第 128035 -132- 200902513 三-丁醋。產量：64毫克（14%)。 (b) 1_(5_丁醯基-3-氰基·6-[(2-酮基六氫峨咬·1_基）曱基]吡咬 •2_基}六氫ρ比咬-4-叛暖 使1-{5-丁醢基-3-氰基_6_[(2-酮基六氳ρ比咬小基）曱基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁醋（30毫克，〇 〇64毫莫耳）溶於 DCM(2毫升）中，添加TFA(1毫升，12毫莫耳）^將反應混合 物在至溫下擾拌1小時’在真空中濃縮溶劑，並使粗產物與 DCM共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 ί MS m/z ： 413 (M+l), 411 (M-l). (c) ϊ-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2_酮基六氫p比咬-1-基）甲基】p比咬 _2_基}-N-[(4-甲基爷基）確酿基】六氫p比咬_4_缓醯胺 根據實例3⑻製自1-{5-丁酿基-3-氮基-6~[(2-嗣基六氮p比n定 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（26_4毫克，0.06毫莫 耳）’利用1-(4-曱基苯基）曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫ρ比咬-1-基）曱基]p比咬 -2-基}-N-[(4-曱基爷基)續醯基]六氫ρ比咬-4-幾醯胺。產量：9.2 毫克(25%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4H, m), 1.75-1.85 (6H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.57-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 8.63 (1H, s), 11.53 (1H, s). MS m/z ： 580 (M+l), 578 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.021 實例5 128035 • 133 - 200902513 1-{5· 丁醢基_3_氰基各[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}·Ν-[(4-甲基苄基）績醯基]六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）曱基Η啶-2-基}六氫吡啶_4·羧酸（實例2(b)) (96.4毫克，0.24 毫莫耳）’利用1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺’獲得H5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 峨咬-2-基}-N-[(4-曱基芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 79.5 毫克（58%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4Η, m), 1.81-1.85 (2H，m), 2.00 (2H，五重峰），2.27-2.32 (5H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.15-7.22 (4H, m), 8.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z : 566 (M+l), 564 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) ： 0.009 實例6 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基）曱基】p比咬-2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基)項醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (96.4毫克，0.24 毫莫耳），利用1-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺取代1-笨基甲烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量：65毫克（46%)。 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t)5 1.55-1.65 (4Η, m), 128035 •134· 200902513 1_84·1·89 (2H，m)，2.00 (1H，五重峰），2.28 (巩 t)，2·60-2.66 (2¾ m), 2.93 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.51 (2H, d), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.64 (1H, s), 11.74 (1H, br s). MS m/z ： 588 (M+l), 586 (M-l). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.0099 實例7 l-{5_ 丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氫吡咯-l-基）甲基]吡啶_2-基}-N-[(環戊基曱基）績醯基]六氫吡咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (390毫克，0.98 毫莫耳）’利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略-1-基）甲基]p比咬 -2-基}-N-[(%戊基曱基）績酿基]六氫p比咬-4-叛酿胺。產量：374 毫克（70%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.20-1.28 (2Η, m), 1.44-1.63 (8H，m)，1.82-1.92 (4H, m), 1_98 (2H，五重峰），2.10-2.18 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.65-2.71 (1H, m), 2.92-15 (2H, t), 3.19-3.26 (2H, m)5 3.40-3.43 (4H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.67 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 544 (M+l), 542 (M-l) GTPrS(IC5〇//M): 0.028 實例8 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯 128035 -135- 200902513 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4·羧醯胺 (a) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例l(e)) (1克，2.33毫莫耳），利用環丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂， 獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。此反應係在〇°C下進 行。產量：0.27克（25%)。 1 H NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.01-1.05 (lH，m), 1.16-1.20 (lH，m), 1.45 (9H, s), 1.74-1.85 (3H, m), 1.94-2.11 (5H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.26-4.29 (2H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 4.80 (1H, s), 8.34 (1H, s). (b) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 p比p各-1_基）曱基]p比σ定_2_基}六氫说。定-4-叛酸第三-丁 |旨（0.69 克，1.52毫莫耳），獲得l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四 氫p比略-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比唆-4-叛酸。產量：1.5克 (99%)。 MS m/z : 397 (M+1), 395 (M-1). (c) N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-嗣基四氫 p比吟_1_基）曱基】p比咬_2_基}六氫p比咬_4_叛醯胺 128035 -136- 200902513 根據實例l(i)製自H3_氰基·5_(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫 口比洛-1-基）曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（1〇9毫克，〇 28毫 莫耳），獲得Ν-(苄基績醯基）-ΐ-{3-氰基-5-(環丙基裁基）_6_[(2_ _基四氫峨洛-1-基）甲基]p比咬_2_基}六氫？比π定_4_敌醯胺。產 量：39毫克（26%)。 *H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 0.99-1.02 (3H, m), 1.26 (lHt), 1.57- 1.74 (2H，m), 1.80-1.86 (2H, m), 1_99 (2H,五重蜂），2.28 (2H，t), 2.58- 2.64 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.42 (2H, t), 4.49-4.53 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.80 (1H, s), 11.60 (1H, br s). MS m/z ： 550 (M+l), 548 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) ： 0.032 實例9 l-{3-氰基-5_(環丙基羰基）_6-[(2-酮基四氫p比略_1·基）甲基】吡啶 -2-基}-Ν-[(環戊基甲基)確酿基】六氫峨咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-_基四氫 吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (109毫 克’ 0.28毫莫耳），利用1_環戊基曱烷磺醯胺取代丨_苯基曱烷 磺醯胺，獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}-N-[(環戊基曱基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量：21毫克（14%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.01 (4Η, m), 1.20-1.28 (2Η, m), 1_46_1.53 (2H，m), 1.55-1.63 (4H, m)，1.82-1.93 (4H, m), 1·98 (2H,五重 峰），2.10-2,19 (1H, m)，2.27 (2H, t)，2.66-2.72 (1H，m), 2_76-2_81 (1H，m), 128035 -137- 200902513 3.20-3.26 (2H, m), 3.40-3.42 (4H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 4.64 (2H, s), 8.79 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 542 (M+l), 540 (M-l). GTPtS(IC5〇_: 0.058 實例10 N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-6-【(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-丙 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1·基）曱基】-5-丙醯基吡啶 _2_基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例1(e)) (1_56克，3.64毫莫耳），利用溴化乙基鎂取代氣化曱基鎂， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氫吡咬-4-叛酸第三-丁酯。產量：0.34克（21%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.96 (1Η, t), 1.14 (1H, t), 1.42 (9H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.35-2.54 (4H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.37-4.49 (2H, m), 4.82 (2H, s), 8.18 (1H, s). (b) l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氫吡咯_l-基）甲基】-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-丙醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（340毫 克’ 0·77毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）甲 128035 •138- 200902513 基]-5-丙醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：296毫克 (100%)。 MS m/z ： 385 (M+l), 383 (M-l). (c) N-(苄基磺醢基氰基_6_p-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基】-5-丙醯基吡啶-2_基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（99毫克， 0.26毫莫耳）’獲得N-(苄基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 36 毫克（26%)。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.99 (3H, t), 1.50-1.84 (6H, m), 1.96 (2H，五重峰），2.25 (2H, t), 2.50-2.61 (1H, m)，2.92 (2H, q)，3.11-3.20 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.64-4.66 (4H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 8.58 (1H, s), 11.56 (1H, br s). MS m/z ： 538 (M+l), 536 (M-l) GTP rS(IC5 〇 //M) ： 0.098 實例11 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯_i_基）甲基]_5_丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基节基)績酿基]六氫p比咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-丙醯基峨唆-2-基}六氫[Γ比σ定_4_叛酸（實例10(b)) (99毫 克’ 0.26毫莫耳），利用1_(4_曱基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 128035 -139· 200902513 胺。產量：110毫克（78%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3Η, t), 1.50-1.65 (2Η, m), 1.75-1.84 (2H, m), 1.96 (2H,五重峰），2.25(2氏认2.27(3氏3)，2.51-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.11-3.21 (2H, m), 3.39 (2H, t), 4.42-4.50 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 8.58 (1H, s), 11.51 (1H, br s). MS m/z ： 552 (M+l), 550 (M-l). GTP7S(IC50_: 0.037 實例12 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫t»比洛-i_基）甲基】_5_丙醯基p比咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氩吡啶_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6_[(2-_基四氫p比咯_ι_基）曱 基]-5-丙醢基p比唆-2-基}六氫p比咬-4-叛酸（實例i〇(b)) (99毫 克’ 0.26宅莫耳），利用1-環戊基甲烧績醯胺取代1_苯基曱烧 續醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比p各小基）曱基]_5_丙酷 基p比。定-2-基}-N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫p比嘴_4_魏醯胺。產 量：53毫克（39%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.99 (3H, t), U4.L25 (2H, m), 1.40-1.64 (6H，m), 1.76-1.89 (4H，m)，1_94 (2H,五重峰）2 05-2.16 (1H, m), 2.23 (2H, t), 2.57-2.69 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.14-3.22 (2H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.63 (2H, s), 8.57 (lH, s)> n.67 (1H, br s). MS m/z ： 530 (M+l), 528 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) ： 0.328 128035 • 140· 200902513 實例13 1-{3·氰基_5-(環丙基羰基）·6_[(2-酮基六氫吡啶小基）甲基]峨啶 冬基甲基（苯基）胺基]績醯基}六氩吡啶斗羧醯胺 ⑻ 氛基-5-(環丙基羰基）各丨(2-酮基六氫吡啶小基）甲基】 吡咬_2_基}六氩吡啶_4·羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰基_2_[(2酮基六 氫被咬-1-基）曱基]終鹼酸（實例3⑷）（1·33克，3毫莫耳）溶於 無水DCM (50毫升）中，並冷卻至0。〇，添加氣化草醯（〇.76毫 升，9毫莫耳）與3滴無水DMF ’並將反應物在〇°c下攪拌3〇 分鐘。在真空中濃縮溶劑，並使殘留物溶於無水THp (5〇毫 升）中，添加乙醯基丙酮酸鐵（32毫克，〇.〇9毫莫耳），接著 逐滴添加環丙基溴化鎂（15毫升，8毫莫耳，〇·5Μ，在THF 中）。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水（3毫升），並分 離有機溶劑，且脫水乾燥（相分離器），及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物，並以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。使合併之 有機相脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化（Kromasil C8，10微米，250 X 50毫米内徑，使 用具有酸性第二種溶離劑（H2〇/MeCN/FA，95/5/〇 2)之4〇%至 95% MeCN之梯度液，歷經3〇分鐘）。在真空中濃縮有機溶 劑’並以水稀釋水相’且以飽和NaHC〇3(水溶液）使呈鹼性 (pH=9) ’以EtOAc (2 X 150毫升）萃取水相。使合併之有機相 脫水乾燥（Na2 SO#)，過濾，及在真空中濃縮，獲得^仏氰基 -5-(環丙基幾基）_6-[(2-_基六氫p比咬小基）甲基]?比咬_2_基}六 氫峨啶-4-鲮酸第三-丁酯。產量：〇·28克（2〇%)。 128035 -141 - 200902513 !H-NMR (500 MHz, CDC13) (5 0.99-1.03 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.87 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.34-2.44 (3H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.25-3.38 (4H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.33 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) 氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基六氩吡啶-i_基）甲基j 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使H3-氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-酮基六氫吡啶小基）甲基] 峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（276毫克，0.59毫莫耳） 溶於無水DCM: TFA 1 : 125 (5毫升）中。將反應混合物在室 下攪拌1小時’在真空中濃縮溶劑’並使粗產物與DCM 共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 411 (M+1). (c) N-甲基-N-苯基磺醯胺 使異氰酸氣基磺醯酯（3_7毫升，42·4毫莫耳）溶於無水DCM (0毫升）中，使溶液冷卻至，並逐滴添加第三-丁醇（丄卵 毫升，42.4毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， 使溶液冷卻至〇t：，並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 (20耄升）中之N-甲基苯胺（4.61毫升，42.4毫莫耳）與TEA (8_85毫升，63·6宅莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3小時，添 加水，並分離有機相，且脫水乾燥（相分離器，Lowe),及 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (40毫升）中，並添加二 =酉曰酉夂（32.7毫升’ 423毫莫耳）。將反應物在室溫下授摔加 刀2，在真空中濃縮溶劑，並與DCM共蒸發（3x)。使粗產物 以急驟式管柱層析純化，使用庚烧：Et〇Ac7〇: %之混合物 128035 -142- 200902513 作為溶離劑，獲得N-曱基-N-苯基磺醯胺。產量：5.96克 (76%)。 ln-NMR (500 MHz, CDC13) (5 3.22 (3H, s), 4.77 (2H, s)5 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z ： 187 (M+l). (d) l-{3-氱基-5-(環丙基羰基）-6-【(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基] 峨咬-2-基}N-{[甲基（苯基）胺基]績酿基}六氫p比咬-4-叛醯胺 使1-{3-氰基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基）甲基] 吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸（實例13(b)) (m毫克，0.3毫莫耳） 溶於無水DCM (4毫升）中，添加TBTU (124毫克，0.4毫莫耳） 與DIPEA (0.26毫升’ 1_5毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌i 小時’添加N-甲基-N-苯基績醯胺（66毫克，0.4毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下攪拌過夜（16小時）。以DCM稀釋溶 液’並以飽和NaHC〇3 (水溶液）洗滌’使有機相脫水乾燥（相 分離器）’及在真空中濃縮。使殘留物溶於DMS〇 (3毫升） 中’並藉HPLC純化（Kromasil C8 ’ 10微米，250 X 50毫米内徑， 使用具有酸性第二種溶離劑（H2 O/MeCN/FA，95/5/0.2)之40%至 95 /〇 MeCN之梯度液，歷經30分鐘）。在真空中濃縮有機溶 劑，並以水稀釋水相，且以飽和NaHC03 (水溶液）使呈驗性 (pH=8)。以DCM (100毫升）萃取水相，並脫水乾燥（相分離器， Isolute)，及在真空中濃縮，獲得丨_{3_氰基_5·(環丙基羰基)各[(2_ 酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶_2_基卜Ν_{[甲基（苯基）胺基]磺 醯基}六氫ρ比咬-4-缓醯胺。產量：94毫克（55%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.05-1.01 (2H, m), 1.19-1.15 (2H, m), 128035 • 143 - 200902513 1.86-1.66 (8H, m), 2.28-2.25 (2H, m), 2.43-2.38 (1H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 3.34-3.30 (2H, m), 3.45 (3H, s), 4.49-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.29-7.25 (1H, m), 7.37-7.31 (4H, m), 8.38 (1H, s). MS m/z : 579 (M+l). GTPrS(IC50//M): 0.153 實例14 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_【(2_酮基六氫吡啶_i_基）甲基】吡啶 -2-基}-N-[(環戊基甲基)績酿基】六氫吡淀_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-亂基_5_(ί展丙基幾基）_6_[(2_嗣基六 氫吡啶-1-基）甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例13(b)) (122 毫克’ 0.3毫莫耳）’利用1-環戊基曱烷磺醢胺（58毫克，〇 36 毫莫耳）取代Ν-甲基-Ν-苯基磺醯胺，獲得l-{3-氰基-5-(環丙基 羰基）-6-[(2-酮基六氫说咬-1-基）甲基风。定_2_基[(環戊基曱 基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：80毫克（48°/。）。 ^-NMR (500 Milz, CDC13) ά 1.02-1.07 (2Η, m), 1.16-1.20 (2Η, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.76-1.98 (10H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m)5 3.44 (2H, d), 4.47-4.54 (2H, m), 4.88 (2H, s), 8.42 (1H, s), 10.36-10.59 (1H, m). MS m/z ： 556 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.461 實例15 N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-5_異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡洛+ 基）甲基】吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -144- 200902513 ⑷ 1-P-氰基_5_異丁醯基-6·[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡 咬_2_基}六灸ρ比咬_4_叛酸第三-丁輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例1(e)) (610毫克，1_34毫莫耳），利用異丙基溴化鎂取代氯化曱基 鎂，獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：0.61克（12%)。 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.05-1.08 (1Η, m), 1.19 (4H,d), 1.47 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (5H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 3.30-3.39 (3H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z ： 455 (M+l). (b) l-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡 啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（610毫 克’ 1.34毫莫耳），獲得1-{3-吼基-5-異丁酿基-6-[(2-嗣基四氮 吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：0.53克 (99%)。 MS m/z ： 399 (M+l). (c) Ν·(苄基磺醯基）-1·{3-氰基-5-異丁酿基-6-[(2_剩基四氫吡 咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例1(〇製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]p比咬-2-基}六鼠ρ比咬-4-缓酸（265毫克，0.67毫莫 128035 -145- 200902513 耳），獲得Ν·(爷基磺醯基叫3·氰基_5-異丁醯基-6-[(2·酮基四 氫说洛-1-基）甲基风咬_2_基}六氫咐〇定_4_賴胺。使用純化 方法Α(參閱一般實驗程序）。產量：〇ιι8克（Μ)。 iH_NMR (_ MHz，DMS0_d6) 5 ! 〇1 (6Η，办 i 49 i 83 (4η，㈣， 1.89-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.08-3.20 (2H5 m), 3.33-3.41 (2H, m)，3.54 (1H，五重峰乂《仏㈣ pH, m)，4 59 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.21-7.39 (5H, m), 8.58 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z ： 552 (M+l), 550 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.106 實例16 l-{3-氰基-5-異丁醢基-6·[(2-酮基四氩吡咯小基）曱基】p比啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫P比 嘻-1-基）甲基风啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例15(b)) (265毫 克’ 0.67毫莫耳），利用1_環戊基甲烷磺醯胺取代μ苯基甲烷 磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]吡啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序）。產量：100毫克 (25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6Η, d), 1.11-1.25 (2Η, m), 1-37-1.60 (7H, m), 1.74-1.97 (7H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.25 (2H, m)，2.57-2.66 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m)，3.31-3.39 (2H，m)，3.53 (1H，五 重峰），4.39-4.47 (2H，m), 4.57 (2H，s), 8.56 (1H，s)，11.67 (1H, s). MS m/z : 544 (M+l), 542 (M-l). 128035 -146- 200902513 GTP rS(IC5 〇 //M) : 0.396 實例17 1-{3-氱基-6-丨(2-嗣基四氫毗咯-l-基）甲基】_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 ⑻ Ι-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶 _2_基}六氫吡啶-4_羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例i(e)) (5克’ 11.7毫莫耳），利用正-丁基氣化鎂取代氯化曱基鎂， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：1.4克（26%)。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 0·95 (3H, t)，1.34-1.43 (2H，m)，1.45 (9H, s), 1.62-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m)5 2.06-2.12 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.51-2.58 (1H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z ： 469 (M+l). (b) l-{3_氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶 •2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.4克，3 宅莫耳）’獲付氧基-6-[(2-S同基四氮ρ比11 各-1-基）甲基]-5-戍 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：1.22克（99%)。 MS m/z ： 413 (M+l). (c) l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶 128035 •147- 200902513 -2-基}-N_[(環戊基甲基）項醢基】六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（203毫克，0.49毫莫 耳），利用1-環戊基曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方 法A (參閱一般實驗程序）。產量：69.7毫克（25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.17-1.37 (4Η, m), 1.43-1.64 (9H, m), 1.79-1.92 (5H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.16-3.26 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.65 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 558 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.029 實例18 N-(爷基續醯基）_l-{3-氰基_6_[(2-酮基四氫峨洛-1-基）甲基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (2〇3毫 克’ 0.49毫莫耳）’獲得N-(爷基磺醯基氰基-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫P比啶_4_羧醯胺。 使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：117毫克（42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.89 (3H, t), 1.32 (2H，六重峰）， 1.48-1.65 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, 128035 -148· 200902513 m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.13-3.23 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.44- 4.52 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m)，8.63 (1H，s)，11.59 (iH，s) MS m/z ： 566 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.013 實例19 1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫吡咯小基）甲基】_5戊醯基吡啶_2_ 基}_N-[(4-甲基爷基）續醜基】六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例1(1)製自1_{3_氰基酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊酿基ρ比唆-2-基}六氫吡啶斗羧酸（實例口⑼）（2〇3毫 克’ 〇_49毫莫耳）’利用L(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烧績酿胺’獲得1-{3-氰基_6_p_酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_ 戊醒基峨。定-2-基}-Ν-[(4·甲基爷基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序）^產量：85毫克 (29%)。 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0_85 (3H, t)，1.28 (2H，六重峰）， 1.44- 1.62 (4H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.10-3.20 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.60 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS m/z : 580 (M+l). GTPrS(IC50/〇M): 0.0086 實例20 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基）甲基]戍酿基p比咬-2- 128035 -149- 200902513 基}_N-[(2,4-二氟苄基)績醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-S同基四氫吡咯-1-基）曱基]_ 5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳）’利用丨-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺取代1-苯基甲 烷磺醯胺，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：125毫克 (42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.85 (3H，t), 1_28 (2H,六重峰）， 1.45-1.61 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.11-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 602 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_013 實例21 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶-2_ 基}-N-{【(4-氟苯基）(曱基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-曱基磺醯胺取代1-苯基甲 炫* ¥酿胺’獲得1-{3-氮基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）甲基]-5~ 戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫吡 啶斗羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量： 128035 •150- 200902513 120 毫克（41%)。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 0.85 (3H，t), 1.28 (2H，六重峰）， 1.43-1.55 (4H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.08-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 8.59 (1H, s), 11.60 (1H, s). MS m/z ： 599 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_023 實例22 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{【甲基（苯基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳），利用N-甲基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）甲 基]戊醢基吡啶_2_基}-N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基丨六氫吡 咬-4-叛醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序）。產量： 107 毫克（37%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 〇·85 (3H，t), i 27 (2H,六重峰）， 1.41-1.53 (4H, m), 1.65-1.72 (2H, m)5 1.89-1.98 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.89 (2H, t)5 3.07-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.31-3.39 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.60 (iHs s). MS m/z : 581 (M+l). 128035 -151 . 200902513 GTPrS(IC50//M): 0.017 實例23 l-{3_氰基_5_(環丙基羰基）_6·[(2-嗣基四氫峨咯_1_基）甲基】p比咬 -2-基}-N-{【甲基（苯基）胺基】續醯基}六氫p比咬_4_缓醢胺 根據實例l(i)製自H3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基风啶-2-基}六氳吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (200毫 克，0.5毫莫耳），利用N-甲基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代 1-苯基甲烷磺醯胺，獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯基} 六氫吡啶冰羧醯胺。產量：72毫克（27%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (4Η, d), 1.41-1.55 (2Η, m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.32-3.40 (2H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.74 (1H, s)5 11.61 (1H, s). MS m/z ： 565 (M+l). GTPrS(IC50//M) ： 0.042 實例24 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡咯_i_基）甲基]吡啶 _2-基}-N-[(環丁基甲基）橫醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰墓-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 巧匕略-1-基）甲基]p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例8(b》（200毫 克’ 0.5毫莫耳）’利用1_環丁基曱烧確醯胺取代1_苯基曱烧 績醯胺’獲得1-{3·氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-S同基四氫吡咯-1- 128035 152· 200902513 基）甲基 >比。定-2-基}-N-[(環丁基甲基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：64毫克 (24%) ° JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.47-1.62 (2Η, m), 1.68- 2.07 (10H, m)5 2.18-2.25 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.59 (2H, s), 8.74 (1H, s), 11.62 (1H, s). MS m/z : 528 (M+l). / GTP rS(IC5 0 _ : 0.428 實例25 l-{3-氰基-5-(環丙基擬基）-6-[(2-酮基四氫P比洛-1·基）甲基】P比咬 -2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】確醯基丨六氫峨咬_4_叛醯胺 根據實例1⑴製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (200毫 克’ 〇·5毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基 甲烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡 17各-1-基）曱基]p比σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]續醯基}六 氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序）。 產量：89毫克（30%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.44-1.59 (2Η, m), 1.68- 1.80 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 8.75 (1H, s), 11.61 (1H, s). 128035 -153 - 200902513 MS m/z ： 583 (M+l). GTP rS(IC5 〇 AiM) ： 0.026 實例26 N-(爷基確酿基)-l-{3-氱基·6-[(2-酮基四氩p比洛-1-基）甲基】_5_戊 -4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三·丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例i(e)) (5克，11.7毫莫耳），利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化甲基 錢，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比°各-1-基）甲基]-5-戊-4-烤酸 基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：1.1克（20%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.93-2.09 (4H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.37-2.44 (3H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 253.44-3.47 (2H, m), 4.44-4.50 (2H, m), 4.82 (2H, s), 4.97-5.08 (2H, m), 5.79-5.88 (1H, m), 8.18 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) l-{3·氮基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊-4-烯醢基 ?比唆_2_基}六氫p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯，獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比B各-1-基）甲基]-5-戊-4-稀醯基口比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：0.96克（100%)。 MS m/z ： 411 (M+l). 128035 -154- 200902513 (c) N-(爷基確酿基）-i-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫!t比洛-l-基）甲 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2_基}六氫u比咬-4-叛酿胺 根據只例l(i)製自1-{3-亂基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（240毫克，0.59 毫莫耳），獲得N-(节基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]-5-戊-4-浠醢基u比咬-2-基}六氫吨。定-4-叛醯胺。使用 純化方法Α (參閱一般實驗程序）。產量：U3毫克（34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.61 (2Η, m), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.21-2.30 (4H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m)，3.33-3.41 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.62 (2H，s)， 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.76-5.87 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 8.62 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z ： 564 (M+l). GTPrS(IC50 /M) ： 0.017 實例27 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基】_5_戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2-基}六氫峨„定_4_羧酸（實例26(b)) (240 毫克’ 0.59毫莫耳）’利用丨_環戊基甲烷磺醯胺取代丨_笨基曱 烧績縫胺’獲得1-{3-氰基_6·[(2_酮基四氫ir比洛-1-基）甲基]-5-戊-4-稀醯基p比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基）確醯基]六氫p比唆-4- 羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：63.4 毫克（20%)。 128035 -155- 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.26 (2H, m), 1.41-1.60 (7H, m), 1.75-1.88 (5H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.92 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.74-5.87 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.66 (1H, s). MS m/z ： 556 (M+l). GTPrS(IC5〇_: 0.02 實例28 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】磺醯基}六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例26(b)) (240 毫克，0·59毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醢胺，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程 序）。產量：121毫克（34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.43-1.55 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.75-5.87 (1H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 8.62 (1H, s), 11.61 (1H, s). MS m/z : 597 (M+l). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.022 128035 •156- 200902513 實例29 l-{3-氰基_6-[(2_網基四氫吡咯小基）曱基】_5_戊_4_烯醯基吡啶_2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基】確醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊_4_稀酿基p比咬-2-基}六氫p比咬_4_叛酸（實例26(b)) (240 毫克，0_59毫莫耳），利用N_甲基_N_苯基磺醯胺（實例13(c)) 取代1-苯基甲烷磺醯胺，獲得l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程 序）。產量：114毫克（33%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (2Η, m), 1.69 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.25 (4H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.02 (1H, d), 5.75-5.86 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 8.61 (1H, s), 11.61 (1H, s). 註：得自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。 MS m/z ： 579 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.013 實例30 Ν-(爷基績醯基）-1-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛小基） 甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 2-甲基-6-酮基·1，6·二氫吡啶-3-羧酸曱酯 使3-胺基巴豆酸甲酯（57.6克，0.49莫耳）與丙炔酸甲酯（5〇 5 克，0.6莫耳）溶於MeOH中，使反應混合物回流18小時。使 反應物冷卻，以引發沉殿作用，過濾溶液，並以IPA洗滌固 128035 -157- 200902513 體物質’且於減壓下，在4(TC下乾燥，獲得2-甲基-6-酮基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯。產量：11.7克（14%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3Η, s)5 3.74 (3H, s), 6.20 (1H, d), 7.81 (lH，d)，12.05 (1H，寬廣3).
Ms m/z ： 182 (M-l). (b) 5-氣基-2-甲基-6-酮基-1，6-二氫峨咬-3-叛睃甲酯 使2-甲基-6-酮基-l，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯（28克，0.17莫耳） 溶於DMF (450毫升）中，添加N-氯基琥珀醯亞胺（24克，0.18 莫耳）’並將反應混合物在l〇〇°C下攪拌2小時，且在室溫下 2小時。添加水（500毫升）’並過濾沉澱物，以IPA與乙醚洗 務’及乾餘’獲付5-氣基-2-甲基-6-嗣基-1，6-二氮峨。定-3-叛酸 曱酯，為白色固體。產量：17.3克（51%) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3Η, s), 3.76 (3H, s), 8.01 (1H, s), 12.65-12.59 (1H, m). (c) 5,6-二氣-2-曱基於驗酸甲面旨 將5-氣基-2-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（17·3克， 86毫莫耳）添加至氯化磷醯（72毫升，〇 77莫耳）中，將反應 混合物在110 C下攪拌6小時。在真空中濃縮溶劑，添加飽 和NaHCCM200毫升）與DCM(200毫升），分離有機相，並經過 矽膠填充柱溶離。在真空中濃縮溶劑，獲得5,6_二氯_2_甲基 菸鹼酸甲酯’為黃色油。產量：16.5克（87%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 8.40 (1H, s). (d) 2-(溴基甲基)-5,6-二氣於驗酸甲酯 使5,6-一乳-2-甲基终驗酸甲醋（2丨克，95毫莫耳）溶於cci4 128035 -158- 200902513 中，添加NBS (18_7克，l〇5毫莫耳）與過氧化二苯甲醯（23克， 95毫莫耳）。將反應混合物在95°C下攪拌3小時，添加水， 並過渡溶液。分離有機相，及在真空中濃縮，使殘留油（31.7 克）藉預備之HPLC純化（Kromasil C8)，獲得2_(溴基甲基）-5,6-二氣於驗酸甲醋。產量：12.4克（42%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 3.91 (3H, s), 4.93 (2H, s), 8.51 (1H, s). Ms m/z ： 299 (M+l). (e) 二氯-2-[(2·網基四氫峨洛-1-基）甲基】於驗酸甲醋 使2-(漠基甲基）-5,6-二氯於驗酸曱_ (1〇,3克，33毫莫耳）與 5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-ρ比嘻（9.8克，99毫莫耳）溶於nmp中，將 反應混合物在100 C下擾掉2小時。添加水，並濾出固體物 質，且以水洗務，獲得5,6-二氯-2-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基）甲基] 菸鹼酸甲酯。產量：8.11克（81%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.97 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.77 (2H, s), 8.45 (1H, s).
Ms m/z ： 303 (M+l). (f) 6·[4_(第三丁氧羰基）六氩吡啶-1-基]-5-氣基-2·[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）甲基】於鹼酸甲醋 將5,6-二氣-2-[(2-_基四氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸甲酯（81 克，26毫莫耳）與六氫吡啶_4_羧酸第三丁酯（7 4克，毫莫 耳）添加至DIPEA (9亳升，51毫莫耳）在Me〇H (45毫升）中之 溶液内，將反應混合物在微波中，於1〇〇〇c下加熱2〇分鐘。 使溶液在真空中濃縮，以DCM/〇.5M KHS04萃取，及在真空 中濃縮，獲得6-[4-(第三_丁氧羰基）六氫吡啶+基]_5_氯基 128035 -159- 200902513 -2-[(2-酮基四氫吡咯基）甲基谈鹼酸甲酯，為淡褐色油。將 此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。產量：169 克(99%)。
Ms m/z : 452 (M+1). (g) 6 [4-(第二-丁氧艘基）六氫p比咬小基】_5_氣基_2_[(2_網基四 氫峨咯-1-基）曱基】菸鹼酸 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氯基-2-[(2-酮基四 氫'^比洛-1-基）甲基]菸鹼酸甲酯（16·9克，25.4毫莫耳）溶於 MeOH (50毫升）中，添加2M NaOH，並將反應混合物在60°c 下攪拌50分鐘。在真空中濃縮MeOH，且以醋酸使反應混合 物酸化。過濾沉澱物，洗滌，及乾燥，獲得6_[4_(第三_丁氧 幾基）六氫峨咬-1-基]_5_氯基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）甲基]終 鹼酸。產量：25_5克（100%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.76-1.84 (2Η, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.48-2.53 (2H, m)5 2.97- 3.03 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.04 (1H, s)_
Ms m/z ： 438 (M+l), 436 (M-l). (h) l-{3-氣基-5-(氟基数基）-6-[(2-酮基四氫p比哈小基）曱基】p比 咬-2_基}六氫I»比咬-4-缓酸第三·丁酯 於〇°C下’將6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氣基 -2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基]於驗酸（n.2克，25.5毫莫耳） 添加至氟化三聚氰酸（3.78克，28毫莫耳）與吡啶（2.5毫升， 30.6毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内，使溫度慢慢地達 128035 -160· 200902513 到室溫。過渡溶液，添加水與DCM，並分離有機相，及在 真空中濃縮。將此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步 純化。產量：9.85克（72%)。 (1) H5·丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】p比啶-2- 基}六氫吡啶冰羧酸第三_丁酯 根據實例1(g)製自^{3—氯基_5_(氟基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡 »各-1-基）曱基 >比啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.02克， 1_9毫莫耳）’利用丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂，獲得丨_{5_ 丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2_基}六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：〇 56克（63%)。
Ms m/z : 464 (M+1) ⑴ 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶 -2-基}六氩p比唆-4-羧酸 根據實例1(h)製自l-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（0.89克，1.91 毫莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]p比。定-2-基}六氫p比咬_4_叛酸。產量：0.78克（100%)。
Ms m/z ： 408 (M+l), Ms m/z ： 406 (M-l) (k) N-(苹基磺醯基）_i_{5-丁醯基-3-氯基·Η(2_酮基四氩吡咯 -1-基）甲基]〃比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 於1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例103j) (0_22克，0.54毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添加TBTU (0.23克，0.72毫莫耳）與DIPEA (0_20克’ 1·56毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，添 128035 -161 - 200902513 加1-苯基甲烷磺醯胺（0.11克’ 0.66毫莫耳），並將反應物在室 溫下授拌45分鐘，添加DCM與水’分離有機相，及在真空 中濃縮。使殘留物藉HPLC純化（Kromasil C8，使用具有第二 種酸性溶離劑（H2 O/MeCN/AcOH，95/5/0.2)之 20% 至 55% MeCN 之梯度液），獲得N-(字基績醯基）-l-{5-丁醢基_3_氣基-6-[(2-_ 基四氫p比略-1-基）曱基]p比咬-2-基}六氫u比咬_4_叛醯胺。產 量：0.118 克（39%) ^-NMR (400 MHz, CD30D) (5 0.99 (3H, t), 1.65-1.75 (2H, m), 1.78-1.85 (4H，m), 2.13 (2H，五重峰），2.38-2.50 (3H, m)，2.87-3.00 (4H，m), 3_56 (2H, t), 4.12-4.19 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s).
Ms m/z ： 561 (M+l), 559 (M-l). GTP rS(IC5 〇 βΜ) ： 0.062 實例31 l-{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫p比洛-l-基）甲基】峨咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】續酿基}六氫峨咬_4_竣醜胺 根據實例l(i)製自1-{5·丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（350毫克，0.86毫莫耳）， 利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺，獲 得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫p比。定_4_叛醯胺。產 量：270 毫克（53%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.51-1.62 (4Η, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 2.40-2.47 (1H, 128035 -162· 200902513 m), 2.85-2.93 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m)5 3.99-4.07 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.35-11.82 (1H, m).
Ms m/z ： 594 (M+l), 592 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^) : 0.109 實例32 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-【(2-嗣基四氫p比哈-1-基）甲基]p比咬·2_ 基}_Ν-[(4-甲苄基)續醯基]六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例3〇(j)) (67毫克’ 0.16 毫莫耳），利用1-(4-曱基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 62 毫克（66%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t), 1.66-1.72 (3Η, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.44 (1H, m), 2.46 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.93-2.99 (2H, m)5 3.55 (2H} t), 4.13-4.17 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.18-7.25 (4H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l). GTPrS(IC5〇/zM) ： 0.055 實例33 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1- 128035 -163 - 200902513 基）曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸（實例2(b)) (254毫克，0.64 毫莫耳）’利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 酿胺’獲得1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-S同基四氯p比洛_ι_基）甲基] 外匕σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫p比β定-4_幾 醯胺。產量：237毫克（64%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.88-1.06 (3Η, m), 1.59-1.89 (6H, m), 1.97- 2.14 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.32-3.52 (5H, m), 4.38-4.57 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.97- 7.12 (2H, m), 7.19-7.39 (2H, m), 8.21 (1HS s), 9.94 (1H, s).
Ms m/z ： 585 (M+l), 583 (M-l) GTPrs(ic50_: 0.011 實例34 l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ϊ»比洛-1-基）甲基】p比咬-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (254毫克，0.64 毫莫耳），利用N-曱基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代1-苯基 甲烷磺醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]说啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：224毫克（62%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.44-1.62 (4Η, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.11-3.22 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.46 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 8.61 (1H, s). 128035 -164- 200902513
Ms m/z ： 567 (M+l). GTPrS(IC50 ,ίΜ) ： 0.012 實例35 1_{5-丁酿基-3-氮基-6-【(2-嗣基四氮'^比洛-1-基）甲基]p比咬-2_ 基}-N-[(4-甲氧基芊基）磺醢基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (255毫克，0.64 毫莫耳）’利用1-(4-甲氧苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}-N-[(4-曱氧基苄基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量·· 248 毫克（67%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.52-1.66 (4H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.91 (2H, t), 3.14-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.45-4.53 (2H, m)5 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.19 (2H, d), 8.62 (1H, s).
Ms m/z : 582 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.0097 實例36 l-{5-丁醯基_3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基)項醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自丨七-丁醯基各氰基_6_[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基）甲基Η啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例2(b)) (255毫克，0.64 毫莫耳）’利用1-環己基甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯 128035 -165- 200902513 胺’獲得l-{5-丁醯基-3-氰基·6_[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基）續醯基]六氫吡啶冰鲮醯胺。產 量：248 毫克（67%)。
Ms m/z ： 558 (M+l). GTPrS(IC50_: 0.014 實例37 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-丨(2-_基四氫吡咯·ι_基）曱基】吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）胺基】續醯基}六氩吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡略小 基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (100毫克，0.25 毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）績醯胺取代μ苯基曱烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]p比。定 -2-基}-N-{[(4- IL苯基）胺基]確醢基}六氫τ»比淀-4-竣酿胺。產 量：67_7 毫克（47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.34-1.46 (2Η, m), 1.50-1.67 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m)5 4.64 (2H, s), 7.10-7.17 (4H，m)，8.60 (1H，s). Ms m/z : 571 (M+l)_ —個信號（1H) 係與溶劑信號重疊。 GTP rS(IC5 〇/Μ) ： 0.019 實例38 Ν-(苯胺基磺醢基丁醢基-3-氛基-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶：基}六氫吡啶斗羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氯吡咯-1- 128035 • 166· 200902513 基）甲基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (100毫克，0.25 毫莫耳），利用N-苯基磺醯胺取代卜苯基甲烷磺醯胺，獲得 N-(苯胺基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺。產量：65.4毫克（47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.33-1.45 (2Η, m), 1.50-1.69 (4H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6·97-7_03 (1H，m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.19-7.28 (2H，m)，8.58 (1H，s).得 自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。
Ms m/2 ： 553 (M+l). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.033 實例39 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-明基四氮〃比洛-l-基）甲基]11比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基）績醯基】六氫吡啶-4·羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (36毫克，0.088 毫莫耳），利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯 胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量：3.1毫克（6%)。 JH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.19-1.28 (3Η, m), 1.46-1.66 (8H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.54 (2H, s), 2.89-2.98 (4H, m), 3.41-3.46 (3H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 4.61 (2H, s), 8.27 (1H, s). 128035 -167- 200902513 GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.72 實例40 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-l-基）甲基】-5-戊-4-稀酿基?比咬-2-基}-N-[(4-甲爷基）確酿基]六氫!I比咬_4-叛醯胺 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳），獲得1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(4-曱苄基）石黃醯基]六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量：11毫克（11%)。
Ms m/z ： 578 (M+l). GTP rS(IC5 〇 ,αΜ) ： 0.0081 實例41 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊_4·稀酿基Ρ比α定-2_基}六氫Ρ比。定-4·-竣酸（實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)確醯基]六氫 吡啶-4-羧醯胺。產量：8毫克（8%)。
Ms m/z ： 600 (M+l). GTPTS(IC5〇/M) ： 0.009 實例42 1·{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基） 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -168- 200902513 ⑻1_{3_氰基-5-(氟基叛基)-6-[(2-酮基四氫咐洛4_基）甲基】峨 啶_2_基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例30(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）甲基]於驗酸（實例丨⑷）（j 〇 克’ 2.33毫莫耳）’獲得1_{3_氰基-5-(氟基羰基)_6_[(2_酮基四氫 11比略-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_缓酸第三_丁酯。產 量：903 毫克（90%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.74-1.85 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.39-3.52 (4H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.28 (1H, s). (b) i-P-氰基-6-丨(2-嗣基四氩p比洛-l-基）曱基]_5_(4,4,4_三氟丁 酿基 >比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫？比洛_ι_基）甲基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）與 乙醯基丙酮酸鐵溶於THF (1毫升）中，使溶液冷卻至_78°C。 添加正-三氟丙基溴化鎂（55毫克，0·26毫莫耳），並使溫度增 加至室溫。添加NH3 C1 (飽和）與EtOAc，分離有機相，脫水 乾燥（Na2 S04) ’及在真空中濃縮。使殘留物藉hplc純化 (Kromasil C8 ’ 250 X 50毫米内徑，使用具有酸性第二種溶離 劑（H20/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 10% 至 90% MeCN 之梯度液）， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各_ι_基）甲基]_5_(4,4,4-三氟丁 醯基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：28毫克 (24%)。 (c) 1-{3-氣基-6-[(2_酿I基四氩ρ比哈-1-基）甲基]·5-(4,4,4-三氟丁 128035 -169- 200902513 醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）p比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁 酯（928毫克，1.82毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。 產量：115毫克（14°/。）。 (d) 氮基-6-丨(2_網基四氮p比洛-1-基）曱基]_5-(4,4,4-三氟丁 酿基）峨啶-2-基}·Ν_[(2,4-二氟苄基)續醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）峨啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸（30毫克， 〇.〇7毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺（19毫克，0.09毫莫 耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-(4,4,4-三 氟丁醯基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）績醯基]六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量：16毫克（24%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.80-1.89 (2Η, m), 1.94-2.01 (2Η, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.50-2.62 (3H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.49-4.63 (3H, m), 4.70 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.016 實例43 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基） 吡啶-2-基}N-[(4-甲苄基）磺醢基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例 128035 -170- 200902513 42(c)) (30毫克’ 0.07毫莫耳）與i_(4_曱基苯基）曱烷磺醯胺（π 宅克’ 0.09宅莫耳）’獲得ι_{3_氰基_6-[(2-嗣基四氫p比'-1-基） 曱基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基）P比啶_2_基甲芊基）績醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量：13.2毫克（5%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.74-1.85 (2Η, m), 1.87-1.94 (2Η, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.39-2.62 (5H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.47-4.60 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 8.20 (1H, s). GTPrS(IC50_: 0.019 實例44 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基） 吡啶-2-基}N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例 42(c)) (30毫克，0.07毫莫耳）與1-環戊基甲烷磺醯胺（15毫克， 0_09宅莫耳）’獲得1-{3-亂基-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}-；^-[(環戊基甲基）續醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量：4毫克（10%)。
Ms m/z ： 598 (M+l), 597 (M-l) GTPrS(IC5〇/Μ) ： 0.146 實例45 l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氩吡嘻-1-基）甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基） 吡啶_2-基}N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯 胺 128035 -171 - 200902513 根據實例13(d)製自l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-(4,4,4-二I 丁醯基）p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例 42(c)) (30毫克，〇.07毫莫耳）與N_(4氟苯基)_N_曱基磺醯胺（19 毫克’ 〇.09毫莫耳），獲得H3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺 基]績醯基}六氫吡啶羧醯胺。產量·· 13毫克（31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.71-1.92 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.38-2.62 (5H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.53-4.61 (3H, m), 4.82 (2H, s), 7.06-7.12 (2H, m)5 7.31-7.38 (2H, m), 8.21 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.05 實例46 l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）曱基】_5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）胺基】績醯基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (125毫 克，0.3毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）胺基]磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量：88毫克（50%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (3H, t), 1.26-1.43 (4H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.91 (3H, t), 3.10-3.19 (2H, m), 253.31-3.40 (2H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.62 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.68 (1H, s). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.021 128035 -172- 200902513 實例47 N-[(4-氱基苄基）項醯基】-l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲 基]-5-戊酿基P比咬-2-基}六氫I»比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基p比。定-2-基}六氫峨σ定_4_缓酸（實例17(b)) (125毫 克，0.3毫莫耳），獲得Ν-[(4-氰基芊基)續醯基]小(3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量：133毫克（74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.34-1.44 (2Η, m), 1.62-1.89 (6H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.24 (1H, s), 10.13 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) ： 0.043 實例48 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基】·5戊醯基吡啶_2_ 基}-N-【(環己基甲基)績醢基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (125毫 克，〇·3毫莫耳）’獲得1-{3_氰基_6_[(2屬基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊醯基p比啶_2_基環己基甲基）磺醯基]六氫吡啶_4_ 羧醯胺。產量：86毫克（50%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93-0.97 (3Η, m), 1.05-1.44 (7Η, m), 1.62-2.04 (12H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.59-2.68 (1H, m), 128035 -173- 200902513 2.82 (2H, t), 3.25-3.34 (4H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.23 (1H, s), 9.65 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) ： 0.023 實例49 1-{3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶 基}-N-[(4_異丙爷基)績酿基】六氫υ比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比»各-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (125毫 /" 克，0.3毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-g同基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊酿基ρ比咬-2-基}-N-[(4-異丙爷基）磺酸基]六氫p比咬-4-羧醯胺。產量：178毫克（75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.23 (6Η, d), 1.33-1.44 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.73-1.91 (3H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.87-2.95 (2H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.44 (2H, t), 4.45-4.52 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.20-7.28 (4H, m), 8.22 (1H, s), 9.31-9.41 (1H, m).
V GTPrS(IC50_: 0.031 實例50 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比略-1-基）甲基]-5-戍-4-稀酿基比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】項醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) l-{3-氣基-6-【(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基）甲基】-5-戍-4-稀酿基 吡啶：基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{3-氣基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]吡啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例 128035 -174· 200902513 30(h)) (1.5克，2.8耄莫耳）’利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化 甲基鎂，獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_戊_4_ 烯醢基p比。定-2-基}六氫吡咬_4_緩酸第三_丁酯。產量：17克 (89%)。 (b) Η3·氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氯基-6-[(2-_基四氫p比σ各_ι_基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁酯（119 克，2.49毫莫耳），獲得1_{3_氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_1_基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基ρ比唆-2-基}六氫ρ比σ定_4-叛酸。產量：320毫 克(31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.81-1.92 (2Η, m), 1.98-2.13 (4Η, m), 2.41-2.52 (4H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.04-3.12 (2H, m), 3.49 (2H, t), 4.05-4.13 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.00-5.11 (2H, m), 5.81-5.94 (1H, m), 7.95 (1H, s).
Ms m/z ： 420 (M+l), 418 (M-l) (c) l-{3-氣基-6_[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4_烯醯基 吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例50(b)) (160 毫克’ 0.38毫莫耳），獲得ι_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]石黃 醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：137毫克（59°/〇)。 128035 • 175 - 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.06 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.99-4.13 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.94-5.01 (1H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.79-5.93 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
Ms m/z ： 606 (M+l), 604 (M-l) GTP rS(IC5 〇/Λ4) ： 0.167 實例51 N-(午基確醯基）-l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-1-基）甲基】-5-戊 -4-烯醢基p比咬-2-基}六氩吡咬-4-叛酿胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氳吡咯小基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例50(b)) (160 毫克，0.38毫莫耳），獲得N-(爷基磺醯基)-1-{3-氣基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氳吡啶-4-羧 酿胺。產量：146毫克（67%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72 (2Η, m), 1.74-1.84 (2Η, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.43 (2H, t), 4.03-4.12 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.98 (1H, m)5 5.08 (1H, m), 5.86 (1H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Ms m/z ： 573 (M+l), 571 (M-l) GTPrS(IC50/JV[) : 0.069 實例52 l-{5-丁醯基-3-氣基-6-丨(2-酮基四氫吡咯_i_基）甲基]吡啶_2- 128035 • 176· 200902513 基}-N-[(環己基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]P比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例30〇)) (129毫克， 0.32毫莫耳）與1-環己基甲烷磺醯胺（67毫克，0.38毫莫耳）， 獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-S同基四氫吡咯小基）曱基 >比啶 -2-基卜N-[(環己基甲基）石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：132 毫克（74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.99 (3H, t)5 1.04-1.36 (5H, m), 1.60-1.96 (11H, m), 1.96-2.14 (3H, m), 2.45-2.55 (3H, m), 2.81 (2H, t), 2.89-2.99 (2H, m)5 3.33 (2H, d), 3.46 (2H, t), 4.03-4.10 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.97 (1H, s), 9.63 (1H, s).
Ms m/z ： 567 (M+l), 565 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ： 0.231 實例53 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氮p比洛_1_基）甲基]p比咬-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基）確醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸（實例3〇G)) (1四毫克， 0.32毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺（78.6毫克’ 0.38毫 莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。 產量：159毫克（84%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.97 (3H, t), 1.70 (2H，六重峰），1.79-1.90 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 128035 •177· 200902513 2.76-2.82 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.82-6.95 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.40 (1H, s).
Ms m/z ： 597 (M+l), 595 (M-l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.032 實例54 1-P-氣基-6-[(2·酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-[(環戍基甲基)確酿基]六氫υ比咬·4·叛醯胺 ⑷ 1_{3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊酿基ρ比咬 -2-基}六氫吡咬-4-羧酸第三-丁酯 根據實例42(b)製自1-{3-氯基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例 30(h)) (1.96克，4.46毫莫耳），獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡 0各-1-基）甲基]-5-戊酿基p比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁 酯。產量：770毫克（36%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.32-1.44 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.40-2.48 (3H, m), 2.81 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.50 (2H, t), 4.06 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.93 (1H, s).
Ms m/z ： 478 (M+l). (b) l-{3_氣基-6-【(2-嗣基四氣峨洛-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四風p比π各-1-基）甲基]-5-戊酿基p比α定 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（770毫克，1.61毫莫耳）溶於 128035 •178· 200902513 4M HCl (10毫升，在二氧陸圜中）中，將反應混合物在室溫 下攪拌2小時，接著在50°C下1小時。在真空中濃縮溶劑， 並將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 422 (M+1)，420 (M-1)· (c) l-{3-氣基_6-[(2_萌基四氫I»比洛-1-基）甲基】-5-戊酿基p比咬 -2-基}-N-[(環戊基曱基）磺醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基_6-[(2_酮基四氫p比洛基）曱 基]-5-戍酿基p比咬-2-基}六氮p比咬-4-叛酸（183毫克，0.4毫莫 耳）與1-環戊基甲烷磺醯胺（73毫克，0.45毫莫耳），獲得1_{3_ 氯基-6-[(2-S同基四氮？比B各-1-基）甲基]-5-戍酿基p比咬_2_基 [(環戊基曱基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：58毫克 (26% 卜 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 〇·89 (3Η, t), 1.20-1.36 (4H, m), 1.45-1.67 (8H, m), 1.81-1.89 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.26 (2H, t), 2.58 (1H, m), 2.91-2.98 (4H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 4.01-4.10 (3H, m), 4.60 (2H, s), 8.28 (1H, s).
Ms m/z ： 567 (M+l), 565 (M-1). GTP7S(IC5〇/zM) ： 0.938 實例55 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮〃比嘻-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基I六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）曱 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，0.4毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺（94毫克，0·45 128035 •179- 200902513 Φ莫耳）’獲得l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比。各-1-基）甲基]-5-戊 酸基峨啶-2-基}-N-[(2,4-二氟爷基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量：96毫克（39%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 2.13 (2H, m), 2.46-2.52 (3H, m), 2.92 (2H, t), 2.99 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.17 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 611 (M+l), 609 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /zM) ： 0.226 實例56 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基】-5-戊酿基n比咬-2-基}-N-{[(4-氟笨基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，0.4毫莫耳）與Ν-(4-氟苯基）-Ν-甲基磺醯胺（92毫克，0.45 毫莫耳），獲得1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊 醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺。產量：91毫克（37%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H, t), 1.32 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.46 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.05 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.27 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 8.28 (1H, s).
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l). GTPrS(IC50/M) ： 0.247 128035 -180- 200902513 實例57 N-(窄基磺醯基)-l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基）曱基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，〇_4毫莫耳）與N-苯基磺醯胺（78毫克，0.46毫莫耳），獲 得N-(苄基磺醯基氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：Ή毫克（31%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.12 (2H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.91 (2H, t), 2.95 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.15 (2H, m), 4.66 (2H, s)5 4.75 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) ： 0.079 實例58 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氰基·6·[(2·酮基四氮吡咯_i_基）甲 基】_5_0M，4-二氟丁酿基比咬_2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2_酿]基四氫？比D各小基）甲 基]-5-(4,4,4-二氟丁醯基）P比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例 42(c)) (30毫克，0_07毫莫耳）與N-苯基磺醯胺（18毫克，〇 〇6毫 莫耳），獲得N-(苄基磺醯基）小{3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺。 產量：8毫克（28%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.61-1.81 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 128035 • 181 - 200902513 2.24-2.30 (2H, m), 2.37-2.57 (3H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.37-4.46 (3H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 8.12 (1H, s) GTPrS(IC5〇/zM) ： 0.084 實例59 N-【(4-氣苄基）磺醯基】氱基-6-[(2-酮基四氫吡咯基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (66毫 克，0.16毫莫耳），獲得N-[(4-氣苄基）石黃醯基氣基-6-[(2· 酮基四氫吡咯_1_基）甲基]_5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧 醯胺。產量：82毫克（86%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.32-1.42 (2Η, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.75-1.84 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.78-2.90 (4H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.25-7.36 (4H, m), 7.95 (1H, s), 10.30 (1H, s). GTP rS(IC5 〇/Λ4) : 0.132 實例60 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_i_基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν·[(1-苯基乙基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例54(b)) (66毫 克，0.16毫莫耳），獲得μρ-氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_丨基）甲 128035 -182- 200902513 基]-5-戍酿基7比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）項S&基]六氮p比n定_4_ 羧醯胺。產量：26毫克（28%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.34-1.41 (2Η, m), 1.62-1.70 (4H, m), 1.80 (3H, d), 1.87-1.95 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 2.79-2.90 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.89 (1H, q), 7.33-7.41 (5H, m), 7.94 (1H, s), 9.25 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.268 實例61 氣基-6-[(2-網基四氮p比洛-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬·2_ 基卜N-[(l-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (120毫 克，0·29毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：122毫克（72%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.18-1.22 (1Η, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.62-1.87 (7H, m), 2.02-2.11 (3H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.81 (2H, t), 3.12-3.23 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.78-4.91 (3H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s), 9.49-9.59 (1H, m). GTP rS(IC5 〇 aM) ： 0.033. 實例62 氣基-5-(5-乙基-1，3-〃亏嗅-2-基）·6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）甲 基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4· 128035 -183- 200902513 羧醯胺 ⑷ 1-P-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基】-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1_ 基）甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风 啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯（實例42(a)) (1克，2.3毫莫 耳）溶於DCM (1〇毫升）中，在5°C下，添加1-胺基-2-丁醇（〇.3 毫升，3.5毫莫耳）與DIPEA ((X8毫升’ 4.65毫莫耳）。將反應 混合物在5°C下攪拌1〇分鐘，將粗製物質直接裝填至矽膠 上，並藉急驟式管柱層析純化（EtOAc: EtOH 100 : 0至90 : 10)， 獲得H3-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_ 基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：〇 96 克（82%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 0.86 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.39-1.46 (1H，m)，1.52 (2H, qd)，1.86 (2H，dd), 1.94 (2H，五重峰），2.23 (2H, t), 2.55 (1H, tt), 3.03-3.10 (1H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.38 (2H, t), 3.44-3.50 (1H, m), 4.24 (2H, d)s 4.59 (2H, s), 4.68 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, t).
Ms m/z : 500 (M+l), 498 (M-l). (b) l-{3_氰基-5_[(2-酮基丙基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫峨嘻 -1-基）甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯 使M3-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吨洛小 基）曱基]峨啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁 |旨（實例62(a)) (250毫克，0.5毫莫耳）溶於DCM(3.7毫升）中，添加DessMartin 過碘院（1.3毫升’ 0.6毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。 128035 -184- 200902513 添加NaHC〇3 (水溶液）（5毫升），並過濾沉澱物，分離有機 相’脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得粗製物質。添加甲 基四氫呋喃（5毫升），並將固體過濾，使有機溶液在真空中 濃縮，獲得1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基）胺曱醯基]-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t), 1.36 (9Η, s), 1.65-1.72 (2H, m), 1.90 (2H, dd), 2.02 (2H，五重峰），2.32 (2H, t), 2.39-2.47 (3H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.65 (2H, t), 4.17 (2H, d), 4.28 (2H, d), 4.64 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, t).
Ms m/2 ： 498 (M+l), 496 (M-l). (c) 基-5_(5_乙基-l，3-p号嗤-：2-基）-6_【(2·網基四氫p比洛小 基）甲基]P比咬-2-基}六氫P比咬_4·叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基）胺曱醯基]各[(2-酮基四氫吡0各 -1-基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-叛酸第三-丁酯（154毫克， 0.26毫莫耳）溶於DCM (3毫升）中’添加峨α定（〇 42毫升，5.14 毫莫耳）、DMAP (3.14毫克，0.026毫莫耳）及氯化三氣乙醯 (0.26毫升’ 2_3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘， 添加IN HC1 (5毫升）與DCM (2毫升），使有機相直接裝填至 碎膠上’並藉管柱層析純化’獲得1_{3-氰基_5_(5_乙基号 。坐-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2基丨六氫吡啶冰 羧酸第三-丁酯。產量：88毫克（71%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) ά 1.28 (3Η, t), 1.44 (9Η, s), 1.74-1.82 (2H, m)，1.95-2.00 (2H, m)，2.08 (2H，五重峰），2·45 (2H, t), 2_50 (1H, tt)， 2.72 (2H, q), 3.26 (2H, ddd), 3.50 (2H, t), 4.39 (2H, dt), 4.98 (2H, s), 6 81 128035 -185- 200902513 (1H, s), 8.30 (1H, s).
Ms m/z : 480 (M+l). (d) l-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-崎峻-2-基）-6-[(2-嗣基四氩p比洛-i_ 基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(5_乙基-l，3-p号。坐·2_基）-6-[(2-酮 基四氫峨D各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁酯 (88毫克，0.183毫莫耳），獲得1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-噚唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]咐啶_2_基}六氫吡啶_4_叛 酸。產量：76毫克（98%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.31 (3Η, t), 1.79-1.89 (2Η, m), 2.01-2.09 (2H, m)，2.14 (2H,五重峰），2.60 (2H，t), 2.64-2.71 (1H，m), 2_75 (2H, q), 3.32 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.41 (2H, d), 5.01 (2H, s), 6.87 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Ms m/z ： 424 (M+l), 422 (M-l). (e) 1-{3-氱基·5_(5-乙基-1，3-ρ号吐-2-基）-6-[(2-明基四氫n比洛-l- 基）甲基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基）胺基]確醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1，3-ρ号嗤-2-基）-6-[(2-酉同 基四虱ρ比11 各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-羧酸（32毫克， 0.076宅莫耳），獲得1-{3-氰基_5_(5-乙基-1,3-7号α坐-2-基）-6-[(2-酉同 基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶_2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基] 磺酿基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：19毫克（41%)。 !H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.30 (3H, t), 1.73-1.85 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.44-2.50 (1H, m), 2.74 (2H, q), 3.08-3.13 (2H, m), 128035 -186- 200902513 3.45 (3H, s), 3.45-3.48 (2H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.32 (1H, s), 9.37 (1H, s).
Ms m/z ： 610 (M+l), 608 (M-l). GTPrS(IC50_: 0.03. 實例63 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氟基-5-(5-乙基-1，3-噚唑-2-基）-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮 / ' 基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（32毫克， 0.076毫莫耳），獲得N-(罕基磺醯基）-1-{3-氰基-5-(5-乙基-1，3-哼 0坐-2-基）-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基）甲基]被。定-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺。產量：20毫克（46%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.29 (3H, t), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H，m), 2·13 (2H,五重峰），2.44-2.53 (1H，m)，2.57 (2H, t), 2.78 (2H, q), 3.16-3.28 (2H, m), 3.62 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.57 (2H, s), 4.75 (2H, s), / 7.13 (1H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 8.28 (1H, s).
I
Ms m/z ： 577 (M+l), 575 (M-l). GTPrS(IC5〇 μΜ) ： 0.021. 實例64 氣基-5-(5-乙基-l，3-p号也-2-基）-6-[(2-網基四氮p比'!-1-基）甲 基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】確醯基}六氫吡啶·4· 羧醯胺 ⑻ 1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基】-6-[(2-酮基四氩吡咯-1· 基）甲基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 128035 -187- 200902513 根據實例62(a)製自1-{3-氣基-5-(氣基幾基）-6-[(2-酮基四氫 p比0各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁醋（實例 30(h)) (1克，2.27毫莫耳），獲得i-{3-氯基_5-[(2-羥丁基）胺甲醯 基]-6-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基）甲基]p比。定_2_基}六氫p比咬_4_叛 酸第三-丁酯。產量：640毫克（55%)。 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) <5 0.87 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.39-1.47 (1H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.94 (2H, 五重峰），2·23 (2H，t)，2.45 (1H，tt)，2.90 (2H，t)，3.05-3.12 (1H，m), 3.22 (1H, dt), 3.39 (2H, t), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.54 (2H, s), 4.67 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.40 (1H, t).
Ms m/z : 509 (M+l), 507 (M-l). (b) l-{3-氣基-5-[(2-_基丁基）胺甲酿基】_6-丨(2-嗣基四氫I»比洛 -1-基）甲基]比咬-2-基}六氫p比咬-4-敌酸第三-丁酷 根據實例62 (b)製自1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸第三-丁 酯（200毫克’ 0.393毫莫耳）’獲得ι_{3-氯基-5-[(2-酮基丁基） 胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基]ρ比啶_2_基}六氫吡 咬_4·叛酸第三-丁酯。產量：115毫克（58%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.07 (3Η, t), 1.42 (9Η, s), 1.79 (2Η, ddd), 1.89-1.96 (2H, m)，2_06 (2H，五重峰），2.34 (2H, t), 2.38 (1H, tt), 2_48 (2H, q), 2.84-2.93 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.87 (2H, d), 4.24 (2H, d), 4.65 (2H, s), 7.76 (1H, s), 9.27 (1H, t).
Ms m/z : 507 (M+l), 505 (M-l) (c) l-{3-氯基-5-(5·乙基-1，3_喝唑基）_6_[(2·酮基四氮吡咯-i- 128035 -188- 200902513 基）甲基]峨咬-2-基}六氫p比咬_4_缓酸第三_丁西旨 根據實例62(c)製自1-{3-氯基_5-[(2-酮基丁基）胺曱醯 基]-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）甲基],比啶_2_基}六氫吡啶冬羧 酸第三-丁醋（708毫克’ 1.4毫莫耳），獲得氯基_5_(5_乙基 -l，3_p号唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯_1_基）曱基]吡啶_2_基丨六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：690毫克（1〇〇〇/0)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.28 (3Η, t), 1.45 (9Η, s), 1.75-1.88 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.06 (2H,五重峰），2.40 (1H, tt)，2.46 (2H，t), 2.72 (2H, qd), 2.89-2.98 (2H, m), 3.50 (2H, t), 3.93 (2H, d), 4.93 (2H, s), 6.83 (1H, s), 8.09 (1H, s).
Ms m/z ： 489 (M+l) (d) l-{3-氯基-5-(5-乙基-l,3-p号唾-2-基）-6-[(2-嗣基四氫p比略-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3』号吐-2-基）-6-[(2-酮 基四氫峨0各-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比咬_4-缓酸第三-丁酯 (650毫克，1.33毫莫耳）’獲得1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-喝唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]p比咬_2_基}六氫(I比咬_4_敌 酸。產量：331毫克（56%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3Η, t), 1.57-1.69 (2Η, m), 1.84-1.92 (2H，m), 1.97 (2H,五重峰），2·26 (2H, t)，2.45-2.52 (1H，m)， 2.72 (2H, q), 2.96 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.86 (2H, d), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).
Ms m/z ： 433 (M+l), 431 (M-l) (e) l-{3-氣基-5-(5_乙基-l，3·17号嗤_2·基）-6-[(2-嗣基四氫p比略-1- 128035 -189- 200902513 基）甲基]比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基）胺基】磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 按實例13⑷以類似方式製自丨_{3_氣基_5_(5_乙基_13_噚唑-2_ 基）-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸（50毫克’ 0.116毫莫耳），獲得丨_{3_氯基_5_(5_乙基·u噚唑_2_ 基）-6-[(2-_基四氫吡咯小基）甲基]吡啶_2_基卜N_{[(4_氟苯 基X曱基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4·羧醯胺。產量：22毫克 (31%)。 f •H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3H, t), 1.75-1.85 (4H, m), 2.04 (2H, 五重峰），2.34-2.41 (3H, m)，2.73 (2H, q), 2.75-2.81 (2H，m), 3.43 (2H, t), 3.46 (3H, s), 3.91 (2H, d), 4.92 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.47 (1H, s).
Ms m/z : 619 (M+l), 617 (M-l). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.45. 實例65 r N_(爷基磺醯基氣基-5-(5-乙基-1,3-0号唑-2-基)-6-[(2-嗣基四 氫峨洛-1-基）甲基】ρ比咬-：2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 按實例13(d)以類似方式製自ι_{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-崎唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸（實例64(d)) (50毫克，0.116毫莫耳），獲得N-(节基磺醯 基H-{3-氯基-5-(5-乙基-l，3-p号峻-2-基）-6-[(2-嗣基四氫p比嘻-1-基）甲基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：27毫克（40%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3Η, t)5 1.77-1.88 (4H, m), 2.02 (2H, 五重峰），2_31 (2H，t), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (2H, q)，2.76-2.84 (2H, m), 128035 -190- 200902513 3.42 (2H，t)，3.91 (2H，d)，4.64 (2H，s)，4.91 (2H，s)，6_83 (1H，s)，7.32-7.38 (5H, m), 8.11 (1H, s), 9.62 (1H, br s).
Ms m/z ： 586 (M+l), 584 (M-l). GTPrS(IC5〇 AM) ： 0.17. 實例66 N-(芊基磺醯基）-l-{5-丁醯基-3-氯基嗣基六氫咐咬小基） 甲基I吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 基本上根據實例30(e)至（k)中所述之程序’於步驟30(e) 中，使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-曱氧基-3,4-二氫-211-p比p各製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.91 (3H，t，J = 7_4 Hz), 1.54-1.70 (4H, m), 1.72-1.85 (6H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 8.26 (1H, s), 11.55 (1H, s)
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l) GTP rS(IC5 〇 ^zM) ： 0.252 實例67 1·{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1_基）甲基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 基本上根據實例30(e)至（k)中所述之程序，於步驟30(e) 中，使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-甲氧基_3,4-二氫-2H-吡咯，且於步驟30(k)中，以（N-(4-氟苯基）-N-甲基績醯胺置換 1-苯基曱基磺醯胺而製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.91 (3H，t，J = 7.4 Hz)，1.54-1.65 (4H， 128035 -191 - 200902513 m), 1.69-1.82 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.85-2.97 (4H，m)，3.32 (3H，s,在水吸收峰下），3.34-3.39 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 4.66 (3H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.61 (1H, s).
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l) GTPrS(IC50_: 0.445 實例68 / l-{5_ 丁醯基-3-氱基-6-[(2_酮基四氫峨嘻_i_基）甲基卜比咬_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）績醯基】六氫吡啶_4_缓醯胺 使1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）曱基]p比啶 -2-基}六鼠p比咬-4-魏酸（150毫克，〇_376毫莫耳）、TBTU (145 毫克；0.451毫莫耳）及dipEA(0.197毫升；1.13毫莫耳）之混合 物溶於DMF (4毫升）中，並在室溫下攪拌丨小時，然後，將 1-苯基乙烷磺醯胺（76.7毫克，0.414毫莫耳）（參閱Baskin，j等 人，Tetrahedron Letters, 20〇2,第8479-84頁）添加至反應混合物 中，並持續攪拌過夜。LCMS顯示一些起始酸留下。因此， 崎俊，添加另外 添加PyBrop (175毫克，0.376毫莫耳）。6 之1-苯基乙烷磺醯胺（35毫克；0·19毫莫耳），並將混合物在 至溫下留置過夜。LCMS顯示起始物質：產物/丨：1。將混合 物轉移至微小玻瓶，並在微波爐中’於80。(：下加熱，單一 節點加熱兩次’歷經3G分鐘。以職稀釋混合物，並以飽 和NaHC〇3(水溶液）洗務。以DCM萃取水相，且經過相分離 器過渡合併之有機相，及蒸發。使粗產物經過預備HPLC純 化C8 ’ 250 X 50毫米内徑，使用具有第二種酸溶離 128035 -192· 200902513 劑（¾ O/MeCN/FA ’ 95/5/0.2)之 MeCN 之漸增梯度液），獲得 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）曱基]吡啶_2-基}-N-[(1-苯基乙基）石黃醯基]六氫吡啶_4·羧醯胺，為白色固體。產 量：20毫克（9%)
Ms m/z : 566 (Μ+1), 564 (Μ-1) GTPrS(IC50 /Μ)： 實例69 丁酿基-3-氣基-6·[(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基）甲基】p比咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基㈣醯基卜N_甲基六氫吡啶_4_羧 醯胺 於微波小玻瓶中，添加碘化甲烷（18〇微升；2.90毫莫耳）、 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡嘻-1-基）曱基]吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）（曱基）胺基]績醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺
(143毫克；0.241毫莫耳）、DIPEA (210微升；1_21毫莫耳）及DMF (4.0毫升），並將混合物在微波爐（單一節點加熱）中加熱至 ll〇°C ’歷經30分鐘。白色沉澱物已形成。使混合物於丽4(：1 與EtOAc之間作分液處理，以水洗滌，將合併之水相以Et〇Ac 逆萃取，並使合併之有機相濃縮，而得粗產物，使其藉預 備之HPLC純化（Kromasil C8，250 X 5〇毫米内徑，使用具有第 一種酸溶離劑（H2 O/MeCN/FA，95/5/0.2)之MeCN之漸增梯度 液）’獲得1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基）甲基] 峨咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]石黃醯基卜N_甲基六氫吡 啶-4-羧醯胺’為白色固體。產量：in毫克（91%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.98 (3H, t, J = 8.5 Hz), 1.64-1.87 (6H, 128035 -193 - 200902513 m)，2.08 (2H,五重岭，J = 7.5 Hz), 2.47 (2H，t, J = 8.3 Hz)，2.76-2.84 (4H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.09-4.17 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.93 (1H, s)
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l) GTP rS(IC5 〇/M) ： 3.67 實例70 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基]-N-甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例69中所述之程序，製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）續醯基] 六氫吡啶-4-羧醯胺（151毫克，0.278毫莫耳），獲得1-{5-丁醯 基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊 基曱基）續醯基]-N-曱基六氫吡啶-4-羧醯胺，為白色固體。產 量：123 毫克（79%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.51-1.77 (6H, m), 1.78-2.02 (7H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.21-3.33 (5H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.19 (1H, s)
Ms m/z : 558 (M+l), 556 (M-l) GTP rS(IC5 〇 _ : 0.903 實例71 1_{3_氣基-6·[(2-嗣基四氮〃比洛-1-基）甲基]-5-戊酿基p比咬-2- 128035 -194· 200902513 基}-N-[(2,4_—氟芊基 站诚本呀规基卜N-f基六氫咐咬-4-叛酿胺 根據κ例69中所述 K私序，製自1-{3-氣基-6-[(2-«基四氫 比咯：基)甲基]_5_戊醯基吡啶冬基}_N_[(2,4_二氟苄基)磺醯 基]六氯峨°定销醯胺(22毫克，_毫莫耳），獲得H3_氯基 各[(2-酮基四氫峨„各小基）甲基]_5_戊醯基说咬_2_基卜呵n 氟芊基)確醯基]-N-甲基六氫吡啶冰羧醯胺，為白色固體。產 量：21毫克（95%)。
Ms m/z : 616 (Μ+1)，614 (Μ-1) f GTPrS(IC5〇/Μ) ： 0.903 128035 -195·

Claims (1)

  1. 200902513 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽：
    r 其中 % Ri表不r7c(o)、r17s、Ri8c⑼或基團 gII
    尺2表示視情況被硫插入之經取代（c〗_C12)烷基，經取代 之（Ci-Cu)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2)烷硫基，其中任一個 此等基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧 基、氰基、（q-C!2)烷羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、 芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、（C1_C12)烷氧羰基、 (ci-c12)院基（c(s))、（Ci_Ci2)烷基（s(c〇))、（Ci_Ci2)烷硫基、 經基（C丨-(:丨2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、烷基 飧醯基、（q-C6)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基硫基、 %烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q 2)烷硫基二 芳基（CVC〗2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、土雜 128035 200902513 壤基(c「cI2成硫基、雜環基Μ”戚基亞㈣基、雜環 基(Cl_Cl2)院基罐醯基、(㈣環烧基(Cl-c12)院硫基、 (C3-C6㈣基(Cl _Cl 2财亞伽基、％ %)環竭c] q 院基續醯基、（C1_C12)”基、芳縫基、雜環基羰基、芳 土（1丨2)烧羰基雜環基（Ci-C!2)烷羰基或式服3(2)0(2) 或糊NRa(2)Rb(2)基團，其中㈣）與㈣每-個且獨立地 表不H (q-C〗2)烷基、（Ci-Ci2)燒羰基，或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶， 或以下基團之任-"個
    其中η為選自〇, i及2之整數，且R，為η、CN、〇H、鹵素（f, Cl，Br, I)原子’或基團⑥_Cs)烧基、芳基、烧氧基、 (q-c：8)烷硫基、（Cl-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烷基、 %-C7)環烷基（Cl_C6)烷基、雜環基（Ci_c6)烷基之一，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F， Cl，Br，I)原子取代； 尺2進一步表示經取代之（q-Cu)烷氧基或經取代之（q-Cu) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (C3_C0)環烷基或雜環基之任一個取代；尺2進一步表示被一 或多個鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之（(^-(：12)烷硫基；R2進一 128035 -2- 200902513 步表示（cvc12㈣基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基，其中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任— 個取代；疊氮基、氰基、_素汜（：1，恥1)原子、〇11、％42) 烧氧基、（Ci-Cp)烧硫基、（q-D燒基亞續醯基、（q_Ci2) 烷基嶒醯基、（C3-C：6)環烷基氧基、（c^Q)環烷基硫基、扣3<6) ί哀烷基亞磺醯基、（C：3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳美硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（c 芳基（q-cy烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、+雜 環基（q-c^)烷硫基、雜環基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環 基％-(：12)院基續酿基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、 (C3-C6)環烧基（Ci-Cu)烧基亞續醯基、（c3_c6)環院基（c c ) 烷基磺醯基、（q-Ci2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基（C1 -Ci 2 )烧幾基及雜環基（C! -Ci 2 )烧幾基； 仏進一步表示未經取代之（Cl_Cl2)烷基，其附帶條件是心 同時表示羧基（C! -Ci 2 )烷基；R2進一步表示气 ((Ra(2))N(Rb(2))XCO)-基團，其中Ra(2々Rb(2)每一個且獨立 地表示Η、（CVCu)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷基、雜環基 (C3 -C6)環烧基、（c3 -C6)環院基（c〗-C6)烧基、雜環基（Cl七6) 烷基，或γ(2)與Rb⑴和氮原子一起表示六氳吡啶、四氫叶6匕 咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N02、鹵素（F，C1，Br，，（Ci_Ci2)烷基， 視情況被氧插入及/或視情況被0H、芳基、環烧基、雜學 基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代；％進一步表示视 128035 200902513 情況被一或多個_素汜α，Br，1}原子取代之（Ci_Ci2)烷氧 基’ R3進一步表示（C3 _C6)環烧基、羥基（Cl _Ci 2)炫基、（c! -Ci 2) 烷基 c(o)、（Cl_Ci2)烷硫基 c(0)、（Ci_Ci2)烷基 c⑸、（c〗_Ci2) 烷氧基C(〇)、（C3毛6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Cl 2) 烷基C(O)、雜環基、雜環基(^〇)、雜環基烷基c(〇)、 (Ci-C12)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（c厂Ci2)烷硫 基、（C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ( 基硫基、芳基（ci_c丨2)烷硫基、芳基2)烷基亞磺醯基、 芳基（Ci-Ci2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 %烷基（q-Ci2)烷硫基、（q-C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、（C3_C6)環院基（C^-C!2)燒基續醯基或式NRa(3)Rb(3)基 團，其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、（Ci_c^)烧基、（Ci-Cn) 烷基c(〇)，或Ra⑴與Rb⑴和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； ( R4表示Η、CN、N02、鹵素(F，C1，Br，I}，（Ci_Ci2)院基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、COOH、（q _c6)燒氧幾 基、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，扮，D原 子取代；R4進一步表示（Cs-C6)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烷基、 (C!-C12)烷基c(o)、烷基環烷基、（Ci_Ci2)烷氧基， 其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素（F, C1, Br，P原子、OH 及/或COOH及/或-C6)烷氧羰基取代；心進—步表示 (c! -c】2)烷硫基 c(o)' (q -q 2)烷基 c(s)、（Cl _Cl 2)烷氧基 c(〇)、 (c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷氧基、芳基扣1<12) 128035 -4- 200902513 院基、芳基c(〇)、芳基(Ci_c】2)燒基c(〇)、雜環基、雜環基 c(〇)、雜環基（Ci_Ci2)燒基c(〇)、（Ci_c")燒基亞績酿基、 (q-c12)烧基磺醯基、(Ci_Ci綱基、_環烧基硫基、 方基亞續醯基、芳基伽基、芳基硫基、芳基(Cl_C12)烧硫 基、芳基（CA)院基亞續醯基、芳基（Ci_Ci2)燒基確醯基、 雜環基（C1-C12)院硫基 '雜環基（C1_C12)烧基亞續醯基、雜 環基(Ci-C12)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷硫基、 (，-c6)環院基(Cl_Ci2戚氧基、（C3_C6)環烧基(c^)燒基亞 磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci-C!2)烷基磺醯基或式NRa⑷Rb(4) 基團，其中Ra⑷與Rb⑷係獨立表示h、（c「Ci2)燒基'(CA) 絲c⑼，或Ra⑷與Rb⑷和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫咐略、一氮四圜或氮丙啶； 心表示Η或（Cl_Cl2)烧基❹基A%)烧基；其附帶條件 是’當μ未經取代之((^12戚基時'表7^基(elk) 烧基； μ示以12)烧基，視情況被氧插人及/或視情況被 0H、芳基、環院基、雜環基或—或多個M(F,a，Br，_ 子取代；r7進一步表示(C2_Ci2)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環院基、雜環基或_或多㈣素(F， Cl Br，！)原子取代；心進一步表示（kb)块基，視情況被 氧插入及/或視情況被QH、芳基、環院基、雜環基或一或 多個函素以…㈣子取代：〜進一步表示⑽裏烧 基、备基（c〗-C] 2)烧基、芳基或雜環基； R8表示Η (q-Ci2)烧基’視情況被氧插入及/或視情況 128035 200902513 被芳基、環烷基、雜浐I ,,., ”衣基或一或夕個鹵素（F，α，Br, p原子 取代；Rg進一舟矣- 不（Cs-C6)環烷基、羥基（q_Ci2)烷基、 (ci _ci 2)烧氧基、（Ci-Ci « 3 6)衣烷虱基、方基、雜環基、（(^-(：12) 烧基亞續酿基、、L^4+ rC】2 )烷基磺醯基、（Ci七! 2 )烷硫基、（q _c〇 J衣院基硫基、芳某& # _ 亞S醯基、方基嶒醯基、芳基硫基、芳 基（Ci -Ci 2 )燒硫基、芳其γ ρ w 方基（C] -Ci2)烷基亞石頁醯基、芳基（Cl _Ci 2) 烧基石黃臨基、雜環某^Γ * 土（q-C^2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基 ^ 雜環基（Ci-C!2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (C「Cl2)烧硫基、抑夂）環烷基（c「c12)烷基亞磺醯基或 (C3_C6)環烧基（C1_C12)燒基磺醯基； 14表丁 Η OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環 主衣系、充中之任何雜原子至少2個碳原子，(q % 2)烷基，視 月兄被氧插入及/或視情況被一或多個㈤及c〇〇Re 代，、中R表不芳基、環炫基、雜環基或％ % 2)烧基， 視情況破-或多個^素识邙㈣原子嘯〜芳基“裒烷 基及雜壤基取代；Rl4進—步表示芳基、芳基氧 土芳基（Cl-Cl2)烷基、（Q-C6)環烷基（(^-(：12)烷氧基、雜環 基齒素(F, a，Br，D原子、（C3 (6)環絲、經基（Ci _Ci 2 )烧基、 (Ci-Cu)烷氧基、（(VQ)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (fl c12)烧基~酿基' (Ci_Ci2)烧硫基、％七6)環烧基硫基、 芳基亞續醯基、芳基績醯基、芳基硫基 '芳基(Cl_C12)烧硫 ^芳基（c〗_Cl2)烷基亞磺醯基、芳基（c^-c^)烷基磺醯基、 ”衣基（C! 2 )烷硫基、雜環基（Ci _c〗2 )烷基亞磺醯基、雜 嶮基说々2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（c「cy烷硫基、 128035 200902513 (q-C6)壞烧基（q-C!2)烧氧基、（C3_C6)環烧基（Ci_Ci2成基亞 磺酿基或（q-Q)環烷基（C1_C12)烷基磺醯基；式 NRa(14)Rb(14)基團，其巾Ra(14)與Rb(M)係獨立表示η、 ^(^烷基^厂^烷基^^-^烷氧基匚⑼或 妁“)與Rb(")和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一 氮四圜或氮丙啶； R15表示Η ’ 〇H，其附帶條件是此〇Η基團必須遠離㈣ /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_Ci2)烷基，視 十月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及 i 取代表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_Ci2)院基， 視情況被一或多個_素汜（：1，耿1)原子、〇11、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl5進一步表示芳基、芳基A:)心 基、芳基(Cl-Cl2)烧基、（C3-C6)環燒基(Ci_Ci2)烧氧基、雜環 基、鹵娜，a Br，D原子、（C3_C6)環院基、經基（Ci_Ci2)燒 基、％-〇12)院氧基、（C3_C6)環烧氧基、（Ci_Ci2)烧基亞確酿 基、f-C12)院基確醯基、（Cl_c12)燒硫基、（CVC6)環烷基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基％ Cl 2) 烧硫基、芳基(C1-C12)烧基亞績醯基、芳基(C1_C12)烧基確 酿基、雜環基(Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞項酿 基、雜環基（CVD烧基賴基、（c3.C6)環貌基（Ci_D烧硫 基、（C3-C6)環烧基(Cl_Cl2)烧氧基、（C3_C6)環烧基(Ci_Ci2)烧 基亞磺酿基、（q-c：6)環烧基燒基磺醯基或式 咖15¥⑴）基團，其中妒⑴與Rb(15)係獨立表示Η、 (q-c12)烷基、（Cl_Cl2)烷基 c(0)、（c]_Ci2)烷氧基 c⑼，或 128035 200902513 Ra(15)與Rb(l5)和氮原子— 超表不/、虱吡啶、四氫吡略、一 氮四圜或氮丙啶； R17表示（Cl-Cl2财，視情況被氧插人及/或視情㈣ OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素(Fciu)原 子取代；R17進-步表示（C3_C6)環烧基、經基（Ci〜)燒基^ (q-C!2)烷氧基、（q-C6)環烷氧基、芳基或雜環基； R!8表示（q-Cu)烷基，視情況被氧插入及/或視 OH、芳基、祕基、雜環基或—或多個画素咖^原 子取代；R1S進一步表示（CVC：6)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烷基、 (q-Cu)烷氧基、（Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基； Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (CVC4)次烷基、（CVC：4)酮基次烷基、（Ci_C4)次烷氧基或氧基 -(C! -C4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、氧基_(Ci_c4)烷基、（C2_C4)烯基、 (C2-C4)炔基、（C3-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_Cj烷基、芳 基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（F, C1，Br，P、羥基、 NRa(RC)Rb(RC)，其中Ra(RC)與Rb(RC)個別且互相獨立地表示 氫、（Cl-C4)烷基，或Ra(Rc)與RbUO*氮原子一起表示六氫 吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶；RC進一步表示亞胺 基（-NH·)、N-取代之亞胺基（-NRi 9_)、（Cl -C4)次烷亞胺基或 N-取代之（Ci -Q )次烧亞胺基（-N(Rl 9 >((Ci &)次烷基），其中 所提及之次炫基係為未輕取代或被任何根據上文之取代 基單取代或多取代； R】9表示Η或（q -C4)烧基； 128035 200902513 Rd表示（q-C!2)烷基、（C3_C8)環烷基、芳基或雜環基且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（f’Abu)原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為〇H、CN、N〇2、％ ^ 烷基、（q-q2)烷氧基c(0)、（CVCi2)烷氧基、函素取代之 (Ci-C12)烷基、（c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、（C^Ci2)烷基磺醯基、（Cl_Cl2)烷硫基、鹵素取 代之（q-c^2)烷硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醢基、芳基（C1_C12)烷基磺醯基、雜環基（C1_C12) 烧硫基、雜環基（c〗-Ci2)烷基亞績醯基、雜環基（c】2)烷 基磺醯基、（q-C6)環烷基（q-Ci2)烷硫基、（c3-c6)環烷基 (Ci-C!2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（c]_Ci2)烷基磺醯基、 三（CrQ)烷基矽烷基或式NRWRiORtKRd)基團，其中Ra(Rd) 與R ()係獨立表示Η、（C丨2)烧基、（C丨-C! 2)烧基c(0), 或R (Rd)與Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨啶、四氫吡咯、 —氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_NH_)、亞甲基（_CH2 ’亞胺基亞 甲基（CH^NH-) ’其中碳係連接至B_環/環系統，亞甲基亞胺 基(NH-CH2-) ’其中氮係連接至B_環/環系統，且在此等基團 中之任何碳及/或氮可視情況被（Ci七6)烷基取代；再者，χ 可表示基團（-0¾ -)η，其中η = 2-6，其視情況為不飽和及/ 或被一或多個取代基取代，取代基選自_素、羥基或 (Ci _C6)炫基之中； B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統，包含一或多 128035 200902513 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式I) ’而再者環/環系統係連接至 X，在另—個其位置上；取代基尺^與％5係連接至B環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等遠 接）。 2.如請求項1之化合物，其中 心表示視情況被硫插入之經取代（Ci_C6)烷基，經取代之 (q-c：6)烷氧基或經取代之（Ci_C0)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（q-C6)烷羰基氧基、羥基（Ci_C6)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（C1_C6)烷氧羰基、（C1_C6)烷基 (c(s))、（C1_C6)烷基（s(co))、（(VC6)烷硫基、羥基（Ci_c6)烷 硫基、（CVC：6)烷基亞磺醯基、（Ci_c6)烷基磺醯基、％·&) 環烷基氧基、（CVQ)環烷基硫基、（q-c：6)環烷基亞磺醯基、 (q-Q)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基（q-c：6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烧基亞磺 醯基、芳基（Ci-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜 環基（c〗-Q)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烷基（Ci -c6)烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Ci _c6)烷基亞磺 醯基、（C3_(：6)環烷基（q-C6)烷基磺醯基、（Cl_c6)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基（C1_C6)烷羰基、雜環*(C1_C6) 烷羰基或式NRa⑺Rb(2)或-(CO)NRa(2)Rb(2)基團，其中RaU) 與Rb(2)每一個且獨立地表示H、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6)烷羰 128035 -10· 200902513 基，或R叫與Rb⑺和氮原子一起表示六氮？比。定、四氮叶匕 咯、一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個 —N
    f 其中η為選自（^上及之之整數，且R，為H、CN、〇H、鹵素（F， Cl，Br，I)原子’或基團（Ci %戚基、芳基、％ 成氧基、 (Ci -cs)烷硫基、（c〗-c：7)環烷基、雜環基、芳基（c] _C6)烷基、 (c! -C7)環烷基（Cl -c：6)烷基、雜環基（(：丨_C6)烷基之一該基團 中之任一個係視情況被一或多個〇H&/或一或多個鹵素（F, Cl，Br, I)原子取代； 尺2進一步表不經取代之（q -C6)烧氧基或經取代之（Ci')烧 硫基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、（C3_C6) 環烧基或雜環基之任一個取代；尺2進一步表示被一或多個 鹵素（F, C1，I，Br)原子取代之-c6)烷硫基；r2進—步表示 (Q -C：6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、鹵素（F，Cl, Br，I)原子、〇H、（q-Q)烷 氧基、（c! -C6)烷硫基、（q -C6)烷基亞磺醯基、（Ci _C6)烷基磺 醯基、（A -C6)環烷基氧基、（C3 -C6)環烷基硫基、（C3 _C6)環烷 基亞磺醯基、（C3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 128035 • 11 - 200902513 雜環基磺醯基、芳基（Ci_c6)烷硫基、芳 雜環基亞磺醯基 基(eve’基亞伽基、芳基以冰㈣喊、雜環基 (q -Q)院硫基、雜環基（Ci夂)烧基亞磺醯基、雜環基％夂) 烷基續醯基、（CVC6)環烧基（Ci_C6)烧硫基、⑥夂）環烷基 (q-Q)烧基亞績酿基、❿夂)環院基（Ci_C6)烧基確醯基、
    (CVC6)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（C「C6戚幾 基及雜環基（CAm幾基；r2進—步表示未經取代之 (CVC6)院基’其附帶條件是Rs同時表示羧基（Cl%戚基； I進一步表示式（(Ra(2))N(Rb(2))xc〇)_基團，其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、（C]_C6)烷基、芳基、芳基 (CVC6)烧基、雜環基⑥句環烧基、（C3_C6)環烧基A%) 烷基、雜環基（CpC6)烷基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子_起表 示/、氫吡啶、四氫吡咯' 一氮四園或氮丙啶； R3表示Η、CN、N〇2、鹵素，（Ci_c6)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個函素汜㈣⑽子取代：心進一步表示視； 況被一或多個画素（F，C1，Br，D原子取代之（Ci _C6)烷氧基；化 進一步表示（(：3-(：6)環烷基、羥基（(：ιΑ)烷基、（Cl%)烷基 C(O)、（C! -c6)院硫基 C⑼、（Ci _c6)院基 c(s)、（Cl _c6)燒氧基 C(O)、（Cs-Q)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（C1_C6)燒基 c(0)、雜環基、雜環基c(0)、雜環基（Ci_Q)烷基c(〇)、 烷基亞磺醯基、（Cl A)院基磺醯基、（Ci _Q)烧硫基、（c3 ) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（CVC：6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基％七6) 128035 12 200902513 ^基基、雜環基((：ι(6)⑨硫基、雜絲燒基亞 «基、雜環基（Cl_C6)烧基續醯基、（c3_C6)環烧基（c厂c6) 烷硫基、（C3-C6)環烷基（q-C6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 (C〗-Q)燒基磺醯基或式服…⑽⑴基團，其中與妒⑴ 係獨立表示Η、（Ci夂)烧基、％必)燒基c⑼，或…⑴與妒⑴ 和氮原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙 啶； / R4表示 Η、CN、N〇2、函素(F，a，Br，，A%)院基，視 情況:皮氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、(q依氧艘 基芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，ci，扮，乃原 子取代；R4進一步表示（C3_C6)環烷基、羥基（Cl-C6)院基、 (CVC6)烧基c(0)、（Ci_C6)院基環烧基、（Ci_c6)烧氧基，其中 烧氧基可視情況被—或多個函素(F，Cl，Br, I)原子⑽及/或 COOH及/或（Cl_C6)烧氧幾基取代；&進—步表示（μ)烧 硫基 c(o)、(Cl_C6)烷基 c(s)、(Ci_c6)烷氧基 c(〇)、％ 句環 烧氧基、芳基、芳基(Cl句院氧基、芳基⑽、芳基(μ) 烧基c(o) '雜環基、雜環基c(〇)、雜環基（c^腺基c⑼、 (q-c6)烧基亞續醯基、（Ci_C6)烧基確酿基、％_c6)烧硫基、 (CVC6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基 '芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基（q-C6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基 ((VQ)烧基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烧硫基、雜環基⑥夂) 烷基亞磺醯基、雜環基（q-C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷^ (Ci -c6)烧硫基、（C3 _c6)環院基（Ci _c6)烧氧基、％七^環烷基 (q -c6 )烧基亞續醯基、（c3 _c6)環烧基(Ci _c6 )烧基續酸基或式 128035 • 13 - 200902513 NRa⑷妒⑷基團，其中…⑷與妒⑷係獨立表示h、％七ο 烷基、（Ci-Q)烧基C(O)，或Ra⑷與Rb(4)和氮原子一起表示 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； R5表不Η或（Ci -Q)烷基或羧基（c! -C6)烷基；其附帶條件 是’當I為未經取代之（q-C6)烧基時，心表示竣基（Ci_C6) 烧基； &表示（q-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 厂 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(f，α，恥〗)原 ' 子取代；R7進—步表示％必）稀基，視情況被氧插i及'/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素见 Cl，Br，I)原子取代；r7進一步表示（C2_c6)炔基，視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個i素（F，a，Br，D原子取代；R7進一步表示（C3 _C6)環院基、 罗生基（Ci -C6)烧基、芳基或雜環基； /表示Η，(㈣)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 C 芳基、環烧基、雜環基或—或多個i素$(^1)原子取 代i R8進一步表示（C3 )環燒基、經基(q -C6 )烧基、（Cl -C6 ) 烷乳基、（C3-C6^烧氧基、芳基、雜環基、（Μ戚基亞 確醯基、（Cl-C6)烧基績醯基、（Cl_C6)院硫基、（C3_C6)環烧基 硫基、芳基亞伽基、芳基韻基、芳基硫基、芳基(C1_C6) 烧硫基、芳基(Cl-C6)烧基亞續酿基、芳基（Ci_c6)燒基石黃臨 基、雜環基（CA)烧硫基、雜環基（(：1(6)燒基亞續酿基、 雜環基（CVC6戚基確醢基、（(VC6)環燒基硫基、 (C3-C6)環烧基（Cl_c6)烧基亞續酿基或環烧基（C!句 128035 -14- 200902513 烷基磺醯基； Rm表示Η，OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ 烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H&c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烧基、雜環基，或（Ci_C6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（F，α，ΒΙ;Ι)原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rw進—步表示芳基、芳基（Ci_c6)院氧 基、芳基（C! -C6)烷基、（c：3 )環烷基(Ci _Q)烷氧基、雜環基、 A素（F，Cl，Br’ I)原子、❿必)環烷基、羥基（Ci_C6)烧基、 ⑥心)院氧基、環烷氧基、A%)烧基亞磺醯基、 (Q-C6)院基磺醯基、（Ci_C6)烧硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_C6)烷硫基、 芳基（q-Q)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_C6)烷基磺醯基、雜環 基（CVQ)烷硫基、雜環基（C〗_C6)烧基亞磺醯基、雜環基 (Cl_C6)烧基續酿基、（c3-c6)環烧基（c!-c6)烧硫基、（C3-C6) 裱烷基-C6)烷氧基、環烷基（Ci _c6)烷基亞磺 醯基或 ((VQ)環烷基(q-c：6)烷基磺醯基，式基團，其 中R ()與R 04)係獨立表示η、（c丨A)院基、（Cl%)烧基 C(〇)、（Cl_C6)院氧基C(O)，或Ra(〗4)與Rb(l4)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯'一氮四園或氮丙啶； Rl 5表示Η ’ 〇H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離B環 /ί衣系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ _c^烷基，視 ί月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代’其中R表不芳基、環院基、雜環基，或（C】-C6)烧基， 128035 -15· 200902513 視情況被一或多個鹵素原子、〇h、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl5進—步表示芳基、芳基（Ci_C6)烧氧 基、芳基(q -c6)烷基、(c3_C6)環烷基％夂)烷氧基、雜環基、
    鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（c3_C6)環烧基、經基（Ci_C6成基、 (q-Q)烧氧基、（cvc：6)環烷氧基' (c〗％)烧基亞磺醯基、 心句烧基績醯基、（Ci_C6)烧硫基、（C3_c6)環烧基硫基、芳 ，亞《基、芳基俩基、緑硫基、芳基％句烧硫基、 芳基（Ci-C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、雜環 基（Ci-Q)烧硫基、雜環基（Ci_C6)院基亞磺醯基、雜環基 (q-c：6)院基續醯基、（CrQ)環烧基（Ci_c6)烧硫基、⑹夂） 環燒基(Cl -c6)^氧基、（c3_C6)環燒基(Ci _c6)烧基亞績酿基、 (匸3 -C6)環烧基(c! -C：6 )烧基績酿基或式胤3 (i5〉Rb (〗5〉基團，其 中R…”與Rb。”係獨立表示Η、(Ci_C6)烷基、烷基 C(〇))、（Ci-C6 )烧氧基C(0) ’或Ra( 1 5 )與Rb (丨5 )和氣原子一起 表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙咬； Ru表示（q-c：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 0H、方基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, α，恥〇原 子取代；R1?進一步表示（q-C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、 (Cl C6 )烧氧基、（Cg -Cg )¾烧氧基、芳基或雜環基. 心8表示（C! -C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 0H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，C1扭丨)原 子取代；Rls進一步表示（CVQ)環烷基、羥基（Ci_q)烷基= (Cl-C6)烷氧基、（Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基；且 Rd表示（q-c：6)烷基、（q-C8)環烷基、芳基或雜環基，且 128035 -16- 200902513 任一個此等基團視情況被—或多個齒素识邙恥❶原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為〇H、CN、n〇2、％ _q) 烷基、（Ci -C6)烷氧基c(0)、（Ci夂)院氧基、_素取代之（Cl心） 烷基、（C3 -(^6)¾烷基、芳基、雜環基、（Ci _CJ院基亞磺醯 基、（q-C6)烷基磺醯基、（Ci_C6)烷硫基、鹵素取代之（Ci_cj 烷硫基、（C3<：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（q-Q)烷硫基、芳基（Ci_Q)烷基亞磺醯基、 芳基（q-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷基磺醯基、（C3_C6) 環烷基（q-C6)烷硫基、（Q-C6)環烷基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、 (C3 -C：6 )環烷基（q _(：6)烷基磺醯基、三（Ci _c4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示η、 (Ci-C6)烧基、（Cl_c6戚基c(0)，或㈣叫與妒…）和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 3.如請求項2之化合物，其中； Ri表示R7C(0)或基團gn
    R2表示視情況被硫插入之經取代（C! -C6)烷基，經取代之 (Ci-C6)烷氧基或經取代之（Cl_C6)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（Ci-C6)烷羰基氧基、羥基（q-Q)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（q-Q)烷氧羰基、（q-Q)烷基 (c(s))、（CrC。烷基（S(CO))、（CrQ)烷硫基、羥基（q-c。烷 128035 -17- 200902513 硫基' 戚基μ酿基、（Ci_C6)院基確醒基、（c^) 環烧基氧基、（C3-c6)環燒基硫基、（Μ)環燒基亞福酿基、 (C3-c6)環烧基㈣基、芳氧基'芳基硫基、芳基亞績酿基、 芳基績醯基、雜環基氧基、雜《硫基、雜環基亞續醯基、 雜環基《基、芳基(Ci_c6财基、芳基(c「c6^基亞項 酉！基、芳基（Cl-C6)院基確醯基、雜環基（Μ)烧硫基、雜 環基⑥句烷基亞磺醯基、雜環基^夂)烷基磺醯基、 C (C3 -c6)環烧基(Cl _c6)貌硫基、（C3 _c6)環院基(c「c6戚基亞續 醯基、（C3-C6)環烧基(Ci_C6)烧基確醯基、（Ci句烧幾基、芳 基幾基、雜環基幾基、芳基(CA)烧幾基、雜環基(Cl_c6) 烷羰基或式NRa(2)Rb(2)4_(c〇)NRa(2)Rb⑺基團，其中Ra(2) 與Rb(2)每-個且獨立地表示Η、（Μ戚基、（Μ)燒幾 基或R ()與Rb(2)和氮原子一起表示六氯叶卜定、四氯峨略、 一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個 Ο /R， NC>
    '、中η為選自〇, 1及2之整數，且RI為Η、CN、OH、鹵素（F, Cl’Br’I)原子’或基團（Ci_Q)烧基、芳基、（CA)烷氧基、 (q-C6)烧硫基、（Ci_C7)環烷基、雜環基、芳基A%悚基、 (Cl_C7)環烷基（Ci-C6)烷基、雜環基（CVQ)烷基之一，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, 128035 •18· 200902513 Cl，Br，I)原子取代； R2進一步表示經取代之（ci-C6)燒氧基或經取代之（Cl-C6)院 硫基，其中任一個此等基團係被—或多個〇H、芳基、化y 環烧基或雜環基之任-個取代；化進—步表示被一或多個 i素（F，C1，I，Br)原子取代之（Ci_C6)烷硫基；心進一步表示 (q-c：6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、_素(F，C1, Br，原子、〇H、（C「C6)燒 氧基、（Cl-C6)烧硫基、（Cl-C6)烧基亞石黃醯基、％夂)院基續 醯基、（c3-c6)環烷基氧基、（C3_c6)環烷基硫基、環烷 基亞碩醯基、(C3-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績喊、芳基《基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞賴基、#環基料基、芳基（C1_C冰硫基、芳 基（CVC6)烧基亞磺醯基、芳基（Ci_Q)燒基磺醯基、雜環基 (Ci-C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 烷基磺醯基、（q-Q)環烧基（Ci_Q)烧硫基、（c3夂)環烷^ (q -C6)烧基亞磺醯基、（C3%)環烷基（Ci _Q)燒基磺醯基、 (q-Q)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烧羰 基及雜環基（Cl-C6)烷羰基；R2進一步表示未經取代之 (c! -Q)烷基，其附帶條件是同時表示羧基（C】七6)烷基； R2進一步表示式（(Ra⑺)N(Rb(2)))(C0)·基團，其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、（Q-Q)院基、芳基、芳基 (cvc6)烧基、雜環基（C3_C6)環烧基、（C3_C6)環燒基 烷基、雜環基（Cl-C6)炫基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表 128035 •19· 200902513 示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 〆 情況被氧插入及/或視情況被〇H '芳基、環烷基、雜環基 或-或多㈣原子取代;R3進一步表示視，清況被一或多： 鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代之（c^c；6)烷氧基；&進一步表示 (c3-c6)環烧基、經基（Ci_C6)院基、⑥夂)烧基c(〇)、（c^) 烷硫基c(o)、（Cl_C6)烷基c(s)、（Ci_C6)烷氧基c(〇)、（c^) 環烧氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Ci_C6)燒基c(〇)、雜^ 基、雜環基C(〇)、雜環基(Cl _c6)燒基c(〇)、％ _Q)烧基亞碏 醢基或式NRa〇)Rb⑴基團，其中…⑴與妒⑴係獨立表示 Η、（q-Q)烧基、（Cl_C6)烧基c(〇)，或把(3)與妒⑴和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； R4表示Η、CN、N〇2、函素，A;)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或-或多個鹵原子取代；M —步表示A%)環院 基、經基（c「c6)燒基、（Cl_c6)烧基c(0)、（Ci_c6)烧氧基，其 中烧氧基可視情況被-或多個_素(F，C1, Br，D原子、及 或COOH及/或甲氧碳基取代；&進—步表示a句烧硫基 ⑽:(Cl-C6)烧基c(s)、（Ci_c6)院氧基c(〇)、（C3_C6)環烧氧 基、方基、方基c(o)、芳基（Ci_c6)烧基c(〇)、雜環基、雜 壞基c(o)、雜環基（Ci_c6)院基c(0)或式NRa⑷Rb⑷基團，其 中Ra(4)與Rb(4)係獨立表 或Ra(4)與Rb(4)和氮原子 不 Η、（q -C6)烷基、（q -C6)烷基 c(0)， 一起表示六氫TT比σ定、四氫p比洛、一 氮四圜或氮丙啶； 128035 -20- 200902513 Rs表不H (C丨-C：6)院基’視情況被氧插入及/或視情況被 方基U基、雜環基或—或多個齒素(f，α，& p原子取 代；r8進-步表示(c3句環貌基、輕基(CVQ)烧基、（Ci_c6) 院氧基、（c3_c6)環貌氧基、芳基或雜環基； Ri4表不Η ’ OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離b環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_c6)烷基’視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_C6)炫基， 視情況被一或多個鹵素(F，cl，BrI)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；rm進一步表示芳基、芳基院氧 基、芳基（c!-eg)烷基、（c^-C6)環烷基（Ci _C6)烷氧基、雜環基、 鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（(：3_C0)環烷基、羥基（Ci_c^烧基、 ((να)烷氧基、（CrQ)環烷氧基或式基團，其 中R與11 ()係獨立表示Η、（Ci -C6)院基、（Ci )烧基 C(O)、（q-Q)烧氧基C(0)，或RaU4%Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶；且 表示Η，0H，其附帶條件是此OH基團必須遠離8環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（q _C6)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F，cl，Br，1}原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rls進一步表示芳基、芳基（Ci_c6)= = 基、芳基(q -C6)烷基、（Cs -Q)環烷基(Cl -c；6)烷氧基、雜環基、 鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（c^c：6)環烷基、羥基（C1_C6)烷基、 128035 -21 - 200902513 (Ci-CJ烷氧基、（C3-C6)環烷氧基或式NRa(i5)Rb(15)基團，其 中Ra⑴）與Rb(15)係獨立表示Η、（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷基 C(〇)、（(VC6)烷氧基C(O)，或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬。 4‘如请求項3之化合物，其中； &表示視情況被硫插入之經取代（c! -c0)烷基，經取代之 (Q -C6)烷氧基或經取代之（q -C：6)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、缓基、氮 基、（q-C6)烷羰基氧基、羥基（q-c：6)烷羰基氧基、芳基幾 基氧基、雜環基羰基氧基、（c! -Q)烷氧羰基、（Ci _c6 )烧基 (C(S))、（CVC6)烷基（S(co))、（CVQ)烷硫基、羥基（Ci_c6)院 硫基、（C! -C6)烧基亞磺醯基、（C! -c6)燒基磺醯基、（c3 _c6) 環烷基氧基、（Cs-C6)環烷基硫基、（q-c：6)環烷基亞磺醯基、 (Cs-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基（C1-C6)烷硫基、芳基（C1_C6)烷基亞磺 醯基、芳基（CVC6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜 環基（q-c：6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烧基（Cl -C：6)烧硫基、A %)環燒基(Cl _c^烧基亞磺 醯基、（C3 -Q)環烷基（Cl -Q)烷基磺醯基、（Ci _Q)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基（C1_C6)烷羰基、雜環基（C1_C6) 烷羰基或式NRa(2)Rb⑺或·(⑽聰⑺妒⑺基團，其中γ⑺ 與Rb(2)每-個且獨立地表示η、(Ci_C6)烷基、(Ci_C6)烷幾 基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表*六氨咐咬、四氮吼 128035 •22- 200902513 、一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個
    其中η為選自〇, i及2之整數，且R，為H、cn、〇h、齒素 Cl’Br’I)原子’或基團（Ci_C4)烧基、芳基、院氧基、 (CVC4)烷硫基、（^環烷基、雜環基、芳基（Ci-Q)烷基、 (q -C7)壞烷基（Ci七6)烷基、雜環基（Ci _c6)烷基之—，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F, Cl，Br，I)原子取代； h進一步表示經取代之（Cl_Q)炫氧基或經取代之（Ci_c6)烧 坆基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、％ ) 環烷基或雜環基之任一個取代；1進一步表示被一或多個 鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之说七6)烷硫基；&進一步表示 (q-Q)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 t任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、_素出C1, Br，〗）原子、〇H、A%)院 乳基、（(VQ)烧硫基、（Ci_C6)烧基亞磺醯基、（Ci_C6)烧基磺 醯基、（(VQ)環烷基氧基、扣3<6)環烷基硫基、（C3-C6)環烷 基亞磺醯基、（C^C：6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 方基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(Ci_C6)烷硫基、芳 128035 -23- 200902513 基％-(：6财亞4醯基、芳基财磺醯基、雜環基 (Cl C6)院硫基、雜環基(c】烧基亞磺醯基、雜環基（c】A) 烷基〜醯基、(c3-c6)環烷基(Ci _c6)烷硫基、(c3 _c。環烷基 (Q-C：6)燒基亞續醒基、（q句環炫基（Cl%)炫基磺醯基、 (q-C6)娱;羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烕羰 基及雜環基（C! -C：6)烧羰基；尺2進—步表示未經取代之 (C!-C6)院基’其附帶條件是&同時表示羧基（Cl%)院基； R3表示Η或式NRa(3)Rb(3)基團，其中Ra⑴與Rb(3)係獨立 表不Η、（C丨-C6)烧基、（C丨_c6)院基c(〇)，或Ra(3)與Rb(3)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； R4表示CN、齒素（F，C1，Br，I}，R4進一步表示（Ci_C6)烧基 c(0)、(CVQ)烷氧基，其中烷氧基可視情況被一或多個鹵 素汜^^原子^只及/或⑺阳及/或曱氧羰基取代； R7表示（CVC6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH '芳基、壞烷基、雜環基或一或多個鹵素沉C1,恥工）原 子取代；r7進一步表示（C2_C6)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或—或多個齒素汜 ⑽⑶原子取代-’心進一步表示心以快基視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多 個函素(F，C1，Br，！)原子取代；R7進一步表示％ _Q )環燒基或 魏基（C^ -C6 )烧基； R8表示Η ’（CVC6)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環炫基、雜環基或-或多個^抑，〇, & D原子取 代； 128035 -24- 200902513 Rm表示Η，OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /%系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ _C6)烷基，視 h況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci _C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F，α，Br，原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代；心4進一步表示式1^3(14)1^(14)基團，其 中Ra(14)與Rb(14)係獨立表示H、烧基、烧基 f C(〇)、（C1_C6)院氧基 c(0)，或Ra(144Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； Rl 5表示Η ; 如5奢求項1之化合物，其中； 心係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾基、環丙基羰基、正-丁基羰基、4_丁烯小基羰基、3,3,3_ 二氟丙基羰基及5-乙基·1，3-噚唑-2-基； 心係選自包括（2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基與（2_酮基六氫 ί 吨啶-1-基）甲基； 尺3為Η; 心係選自包括氯基與氰基； 心為Η或甲基； I係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基' 4-丁烯小基及3,3,3-三氟丙基； \為乙基； Ri 4 為 Η ; 5 為 Η ; 128035 -25- 200902513 Rc係選自包括亞甲基（-CH2-)、甲基曱川（-CH(CH3)-)、亞 胺基（-NH-)及曱基亞胺基（_n(CH3 )-); R! 9係選自Η或甲基； Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、4_曱基 苯基、4-異丙基苯基、4-曱氧苯基、4-氟苯基、4-氣笨基、 2,4-二氟苯基及4-氰基苯基； X表示單鍵； 翁 B為4-次六氫吡啶小基，且取代基ri4與係連接至b % %系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此 等連接）。 6·如請求項M中任；項之化合物，其係具有式⑽:
    7,如明求項1-5中任—項之化合物，其係具有式（lb): R3
    8.如請求jg，c 1 , 項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ic): 128035 -26- 200902513
    9.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Id):
    ⑽。 10.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ie):
    11.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（If):
    12.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ig): 128035 -27- 200902513 r3
    (ig)。 13.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ih):
    (Ih)。 14.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ii): Ri
    15. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中R!表示R7C(0)。 16. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中&表示基團gll
    M (gn)。 17.如請求項15之化合物，其係具有式（Iaa): 128035 -28- 200902513
    (Iaa)
    18·如請求項16之化合物，其係具有式（lab):
    dab) 〇 19_ 一種化合物，其係選自； 乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫？比洛-1-基）甲基]吡啶_2_ 基(苄基磺醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(芊基磺醯基丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 乙酿基-3-亂基-6-[(2-銅基六氮ρ比σ定-1-基）曱基]p比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基績醯基）六氫ρ比π定_4_叛酷胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）曱基]峨啶-2-基}-Ν-[(4-曱芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(4-曱苄基）績醯基]六氫吡啶·4·羧醢胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟爷基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -29- 200902513 l-{5-丁醯基_3_氰基_6_[(2_g同基四氫吡咯小基）甲基风啶i 基}-N-[(環戊基曱基）確醒基]六n定錢醯胺 N-(竿基磺醯基H_{3_氰基·5_(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫 吡咯-1-基）曱基]吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3_氰基-5-(%丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡咯小基）曱基] 比疋2基} N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫峨咬-4·叛醯胺 N-(爷基碍醯基）小{3_氰基各[(2_嗣基四氫吡咯小基）甲 基]-5-丙醯基吡唆_2_基丨六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫峨咬_4胃缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_丙醯基峨咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基六氫吡啶小基）甲基] p比咬-2-基}_N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_p_酮基六氫吡啶—^基）甲基] 峨咬_2·基}·Ν_[(環戊基甲基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基w-p-氰基_5·異丁醯基冬[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基 >比啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-5-異丁醯基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶 _2-基}-N-[(環戊基甲基鳩醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磧醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 N_(苄基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -30- 200902513 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Μ3·氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]-5-戍臨基p比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-{[甲基（苯基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-亂基-5-(¾丙基幾基）-6-[(2-酿I基四風ρ比洛-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-[(環丁基曱基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 酿胺 N-(苄基磺醯基）小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基）曱基]-5-戊-4-炼醯基<»比 °定_2-基}-Ν-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊_4_烯醯基吡 σ定基}-Ν-{[(4_氟苯基）(甲基)胺基]績醯基}六氫比fl定-4-叛酿胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基ρ比 °定_2-基}_N_{[甲基（苯基）胺基]項醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(苄基續醯基）-1_{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-®j基四氫p比哈-1- 128035 -31 - 200902513 基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基_3_氯基-6-[(2-酮基四氫p比哈-1-基）甲基]p比啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基X甲基）胺基]確醯基}六氫吡啶冰羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基四氫p比嘻-1-基）甲基]p比啶_2· 基}-N-[(4-甲爷基）確醯基]六氫p比α定_4_缓酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡σ各-1-基）曱基]Ρ比啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫峨σ定_4_缓醯胺 1_{5_丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]Ρ比啶_2_ f ' 基}善{[甲基（苯基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫叶t 0各-1-基）甲基]p比啶-2-基}-N-[(4-甲氧基苄基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醢基-3-氰基-6-[(2-S同基四氫峨洛-1-基）曱基风啶-2-基}-N-[(環己基甲基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 丁酿基-3-鼠基-6-[(2-S同基四氮p比嘻-1-基）甲基]p比咬-2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）胺基]確醯基}六氫吡啶·4-羧醯胺 / 5 Ν·(苯胺基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}_N-[(環戊基甲基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比咯-1-基）甲基]-5-戊-4-稀酿基p比 啶-2-基}-N-[(4-曱芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基峨 咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 128035 -32- 200902513 基㈣。定-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基 >比咬-2-基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι·基）甲基;]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基）峨啶-2-基}-N-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡哈-1-基）甲基]·5_(4,4,4-三氟丁醯 基）峨啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]罐醯基}六氫吡啶_4_ 羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）胺基]續酿基}六氫ρ比σ定-4-緩醯胺 Ν-[(4-氰基爷基）績醯基]氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略_ι_ 基）曱基]-5-戊龜基ρ比咬-2-基}六氫ρ比唆-4-叛酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫被〇各-1-基）甲基]-5-戍醯基ρ比。定_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基）確醯基]六氫ρ比咬_4-缓酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(4-iso丙基爷基）績醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基，比 π定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]確酿基}六氫p比咬-4-缓醯胺 N-(爷基績醯基）-1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫峨洛-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡。定-2-基}六氫吡啶4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環己基曱基）續醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -33 - 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-P-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫叶b 11 各-1-基）曱基]-5-戊酿基„比σ定_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]項醯基}六氫吡啶·4_羧酸胺 Ν-(卞基石頁酿基氣基-6-[(2-嗣基四風ρ比略_ι_基）甲 基]-5-戊醯基ρ比咬-2-基}六氫吡咬-4-羧醢胺 Ν-(字基續醯基）-l-{3-氰基-6-[(2-_基四氫I»比洛_1_基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-[(4-氯苄基）磺醯基]-i_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨·基） 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基）甲基]-5-戊醯基p比咬_2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）石黃醯基]六氫峨咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比0各-1-基）曱基]-5-戊醯基tr比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}-N-{[(4-氣苯基）(曱基）胺基]績醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 N-(卞基石頁臨基）-1-{3-亂基-5-(5-乙基-l，3-fr亏。圭-2-基）-6-[(2-闕 基四1 p比D各-1-基）曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛S基胺 1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]峨啶-2-*}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 128035 -34- 200902513 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1，3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮 基四氫p比η各-1-基）甲基]说°定-2-基}六氫峨。定-4-叛酿胺 Ν-(爷基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫？比°定-1-基）甲基]ρ比唆-2-基卜Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 丁醢基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比嘻-1-基）曱基]u比咬_2_ f ^ 基卜Ν-[(1_苯基乙基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 \ . 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-{[(4-說苯基）(甲基）胺基]績醯基}_Ν_甲基六氫吡啶_4-叛 醯胺 1-{5-丁醯基_3_氰基_6_似_酮基四氫吡咯小基）曱基]峨啶_2_ 基} Ν-[(%_戊基甲基）確醯基]_Ν_甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6_[(2_酮基四氫吡咯+基）甲基]_5_戍醯基吡啶冬 基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）績醯基]_Ν-曱基六氫吡啶斗羧醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 2〇’ —種醫藥組合物’其包含如請求項1-19中任一項之化合物， 二併用樂學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。 .如請求項1至5盥19中 _ ^ 中任一項之化合物，供使用於治療上。 22. ~種如請求項μΐ9中 、 中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於户洛‘ ,s % /σ療血小板聚集病症。 23· ~種如請求項Μ9 途， —項之化合物於藥劑製造上之用 該樂劑係用於抑制ρ2γΐ2受體。 128035 -35- 200902513 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128035
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