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TW200902058A - Vaccination regimen for B-cell vaccines - Google Patents

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TW200902058A
TW200902058A TW097114306A TW97114306A TW200902058A TW 200902058 A TW200902058 A TW 200902058A TW 097114306 A TW097114306 A TW 097114306A TW 97114306 A TW97114306 A TW 97114306A TW 200902058 A TW200902058 A TW 200902058A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
administration
composition
time
drug
time interval
Prior art date
Application number
TW097114306A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrik Maurer
Thomas Pfister
Martin F Bachmann
Philipp Muller
Wolfgang A Renner
Original Assignee
Cytos Biotechnology Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38669515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200902058(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytos Biotechnology Ag filed Critical Cytos Biotechnology Ag
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Description

200902058 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於接種疫苗及治療或預防疾病之領域。詳令 之’本發明係關於藉由在接種疫苗個體内誘導出半抗原特 異性抗體反應治療或預防疾病。本發明進一步提供夢由在 個體中誘導出半抗原特異性抗體來預防或治療疾病之方 法’其包含向該個體投與包含RNA噬菌體之病毒樣粒子及 至少一種與其連接之半抗原的組合物。 【先前技術】 針對包括大部分;監用樂物的半抗原之接種疫苗背後的概 念，為不穿越血-腦障壁之抗濫用藥物之抗體結合血液中 之藥物且因此減少藥物進入中枢神經系統之量及速率。藉 由降低與藥物使用相關之回報，成瘾之個體應不再有消費 藥物之動機。 已在人類中測試菸驗疫苗。在吸煙者中測試重組於驗_ 綠膿桿菌外蛋白a接合物 NicVAX，對該等吸煙者在第〇、4、8及26週時以5〇叩、 100 Pg或 200 pg NicVAX或安慰劑注射四次（Hatsukami DK 等人 ’ Clin Pharmacol Ther 2005，78:456-467)。注射一次
NicVAX不足以誘導出抗菸鹼抗體而僅在第二次注射後情 測到於驗特異性抗體。抗於驗力價之峰值僅在第丨〇週，亦 即第三次注射兩週後達到。 於驗疫苗在戒煙中之功效已於雙盲、安慰劑對照第Η 期戒煙研究中證明（Cornuz J等人，2005年5月發表於 130724.doc 200902058 ASCO ; Orlando FI，可於2005年11月25日訪問之 http://www.asc0.0rg/ac/l, 1003,_12-002643-00_18-0034-00_19-0033424,00.asp 獲得）。招募中度至重度吸煙者總共340位個體且用調配於 明礬中之100 pg NicQb(表示與RNA噬菌體之病毒樣粒子連 接之菸鹼分子）或安慰劑以每月間隔時間免疫五次。目標 戒煙日期設為最初免疫後之第1個月。在用NicQb處理之個 體中第2個月與第6個月之間連續之戒斷梢高於安慰劑處理 之個體（28%比2 1 %)，但差異未達統計顯著性。然而，當 將吸煙者根據其抗菸鹼抗體力價分級時，觀察到接種疫苗 之穩定的統計學上顯著之效應。將活性部分（active arm)中 之1 59位吸煙者根據其力價分成三組。與接受安慰劑之個 體之3 1 %相比，具有最高抗體反應之吸煙者之57%連續戒 斷；且此效應高度明顯（p=0.004)。相反，具有中或低抗體 含量之個體未達成顯著戒斷。增加之連續戒斷率持續高達 一年且與安慰劑組之21%相比，具有高抗體力價之個體之 42% 未復發（Cytos: Vaccine to treat nicotine addiction promotes 12 months continuous abstinence in subjects who achieve high antibody levels 新聞稿：公司網頁 http://www.cytos.com/doc/Cytos_Press_E_051117.pdf 於 2005 年11月25日訪問）。此等資料清楚證明，當抗菸鹼抗體含 量足夠高且抗體對於菸鹼具有足夠親和力時，針對菸鹼之 疫苗可有效用於人類戒煙。 因此，對誘導出較高效抗菸鹼抗體含量之方法存在需 要。此常藉由增加疫苗劑量或藉由添加佐劑來獲得。此 130724.doc 200902058 外，個體常常在戒煙努力之早期復發。初始失效通常發生 於開始戒煙數日後且大部分個體在最初8週以内復發。因 此，需要儘早誘導出高抗菸驗抗體含量。
此外’抗體必須具有足夠親和力。對於若干半抗原而 言，已描述在免疫後丨_2週僅誘導出具有低親和力 (Kd=l00(M0000 nM)之抗體，而數月後分離之抗體展示親 和力成熟且因此具有Kd=l〇-i〇〇 nM之高親和力（F〇〇te and EiSCn，PNAS，第 97(20)卷，第 1〇679_81f，1995)。 【發明内容】 。人已意外發現用於半抗原疫苗、尤其用於預防及治療 對濫用藥物成癮之疫苗之新穎接種疫苗方案。與投藥之間 的打間間隔為約28日之先前技術方案相比，本發明之方案 使得在經免疫之個體中可獲得較高抗體力價。舉例而言， 在實例部分所述之方案中，與先前技術相比，所獲得之最 高抗體力價在本發明之方案中加倍。此外，此等本發明方 案使得高抗體反應比先前技術更早達 術中所進行之方案相比，實例部分中之方案設置展== :達時間可縮短至少一半。儘管本發明之接種疫苗方案速 -快’但吾人已意外發現本發明方案及先前 體親和力均相對較高。 茶之抗 ^此，本發明提供藉由在人類巾料出半抗原特異性抗 來預防或治療疾病之方法’其包含向該人類投與包含下 =各物之組合物：⑷具有至少—個第—連接位點之職嗜 围體之病毒樣粒子；及（b)具有至少—個、較佳僅—個第二 130724.doc 200902058 連接位點之至少-種半抗原，I中⑷與(b)經由該至少一 個第一及該至少一個第二連接位點共價連接且其中向人 類投與組合物至少包含向人類進行組合物之第一次、第二 及第—人才又帛纟中第一次投藥與第二次投藥之間及第 一次投藥與第三次投藥之間的時間間隔為至多18日。 f ，一較佳實施例中，本發明提供藉由在人類t誘導出濫 用藥物特異性抗體來預防或治療對濫用藥物成應的方法， 其包含向該人類投與包含下列各物、基本上由下列各物組 成或由下列各物組成之組合物：⑷具有至少一個第一連接 位點之RNA嗟菌體之病毒樣粒子；及（b)具有至少一個、較 佳僅-個第二連接位點之至少—種濫用藥物其中⑷與 _由該至少-個第—及該至少—個第二連接位點共價連 之二中向人類投與組合物至少包含向人類進行組合物 次於藥_人、第二次及第三次投藥，其中第—次投藥與第二 至多以… 杈樂與弟二-人投樂之間的時間間隔為 黑…。較佳實施例中，時間間隔為至多14日。在 一較佳實施例中，時間間隔為14曰或7曰。 在-較佳實施例中，本發明之方法包含5次投 投樂組成，其中所有投藥之間 曰、_人 在-較佳實施例中，本發 A為14曰或7曰。 藥組成，其中第一切第Ϊ次投藥或由5次投 的時間間隔為7日且第、第Γ：第次與第三次投藥之間 藥之間的時間間隔為^ 四:人及第四次與第五次投 在較佳實施例令，藉由本發明方法投與之組合物進一 130724.doc 200902058 步包含佐劑，其中該佐劑較佳為鋁鹽，較佳為言於 人，本發明提供一種組合物用：造::在 人類中誘導出半抗原特異性抗體來預防或治療疾病之苹物 的用途，該組合物包含：⑷具有至少一個第— RNA噬菌體之病毒樣粒子，較佳具有至少—個第一連' 點之應㈣體训之病毒樣粒子；及（b)具有至少一:位 較佳僅一個第二連接位點之至少一 , 禋牛抗原，且其中（a)與 (b)!由該至少一個第一及該少一 、 城 夕個弟一連接位點共價連 接，其中該組合物係待投與該人類，且其中向該人類 該組合物之該投藥至少包含向該人類進行該組合物之第: 次、第二次及第三次投華，立中 樂#中在该第—次投藥與該第二 次投藥之間及在該第二次投藥盘帛_ 弟二次投藥之間的時間 間Pw為至多1 8日。 /又—態樣中’本發明提供—種藉由在人類中誘導出半 抗原特異性抗體來預防或、、么底 腹水頂|方1口療疾病之組合物，其中該組合 2包含：⑷具有至少-個第—連接位點之RNA嘆菌體之病 母樣粒子’較佳具有至少一個第一連接位點之RN讀菌體 QP之病毒樣粒子；及(b)具有至少一個、較佳僅一個第二 連接位點之至少—種半抗原，其中⑷與⑻經由該至少— 個第/-及該至少-個第二連接位點共價連接，其中該組合 物係待才又與該人類，且其中向該人類投與該組合物至少包 :向該人類進行該組合物之第一次、第二次及第三次投 -中在該第-次投藥與該第二次投藥之間及在該第二 次投藥與該第三次投藥之間的時間間隔為至多18日。 130724.doc -10- 200902058 在另一較佳實施例中，本發明提供一種組合物用於製造 藉由在人類中誘導出濫用藥物特異性抗體來預防或治療對 &用藥物成瘾之藥物的用途，該組合物包含：（a)具有至少 一個第一連接位S2RNA噬菌體之病毒樣粒子，較佳具有 至少一個第一連接位點之RNA噬菌體Qp之病毒樣粒子；及 (b)具有至少一個、較佳僅一個第二連接位點之至少一種濫 用藥物；且其中（a)與（b)經由該至少一個第一及該至少〆 個第一連接位點共價連接，其中該組合物係待投與該人 類，且其中向該人類進行該組合物之該投藥至少包含向該 人類進行該組合物之第一次、第二次及第三次投藥，其中 在該第一次投藥與該第二次投藥之間及在該第二次投藥與 ^第三次投藥之間的時間間隔為至多18日。在另一較佳實 ，例中’時間間隔為至多14日，或進一步較佳地，時間間 隔為1 4日。在—極佳實施例中，時間間隔為7日。在本發 月:另一極佳實施例中，該組合物用於製造供預防或治療 子&用藥物成瘾用之藥物之用途進一步包含第四次投藥或 2四-人投藥組成。進—步較佳地，第三次投藥與第四次 一藥之間的時間間隔為至多14曰，此外進一步較佳地，第 人才又藥與第四次投藥之間的時間間隔為14日，且極隹 地 5 第二 4 ^ —-人投藥與第四次投藥之間的時間間隔為7日。在 本發明之又_ ^ ^ 較佳實施例中’該組合物用於製造供預防或 一療對&用藥物成癮用之藥物之用途進一步包含第五次投 藥或由第77 人才又藥組成。進一步較佳地，第一次與第二 久、弟二次盘當- a ^ _ 一弟二次、第二次與第四次投藥之間的時間間 130724.doc 200902058 隔為7日，且第 U五:人投藥之間的時間間隔為至少 ’較佳為14日，更佳為21日且仍更佳為28曰。 在又-較佳實施例中，本 遙屮班田雄k 裡稽田在人類中誘 ^ 、物之特異性抗體來預防或治療對濫用荜& & _ 之組合物，其中^人& -用樂物成癩 其中該組合物包含：⑷具有至少 位點之RNA噬菌體之| 連接 之病毋樣粒子，較佳具有至少—個第— 連接位點之rNa咩益触乐 λ _體卯之病毋樣粒子；及（b)至少—種 具有至少一個、鲂社 # m 佳僅一個弟二連接位點之濫用藥物，I 中（a)與（b)經由該至 其 二連接位點共價連接:二一連接位點及該至少-個第 中該組合物係投與該人類，且其 5义人類進行該★且人物之兮如益—入 該組合物之第投樂包含至少向該人類進行 次投㈣;;、第—次及第三:欠《’其巾在該第- 投藥之間的時n β 人仅樂興该弟二次 Θ時間間隔為至多18日。在另—較佳實施 時間間隔為至多140七、*止 列中’ 曰。 ："曰’或進-步較佳地’時間間隔為14 極佳實施例中’時間間隔為7日。在本發 物二：施例，，用於預防或治療對濫用藥物成癮之組合 ，包含或由向該人類進行該組合物之第四次投藥= 成。推一本h 双樂組 間隔為/ X地，第三次投藥與第四次投藥之間的時間 ’夕14日，此外進一步較佳地，第三次投藥I第 第四次投筚之門Π 且極佳地’第三次投藥與 膏施㈣ 隔為7日。在本發明之另一極佳 ，勺I 用於預防或治療對濫用藥物成癮之組合物進一 步I 3第五次投藥或由第五次投藥組成。進一步較佳地， 130724.doc 200902058 第一次與第二次之間、第二 四次投荜之π的主 -〜第三次之間、第三次與第 技樂之間的時間間隔為7曰 之間的時間問眩盔s , 人丹乐五-人技樂 叶門間隔為至少14日，較 且仍更佳為28日。 文佳為21日， 導Ϊ 實施例中，本發明提供-種藉由在人類中誘 其中〜人體來預防或治療對終驗成癩之組合物， 二μ二物包含：⑷RNA㈣體训之病毒樣 =個於驗分子’其中該至少-個㈣分子藉由一個 歹J與忒病毒樣粒子共價 a-Ch2〇co(CH2)2C〇_b組成，且表列由 曰I 士 ，、TA表不该於鹼分子， "中表不該RNA嗟菌體QP之病毒樣粒子， 接序列係與料驗分子之3,位共價結合，且其中該组= 係投與該人類，且其中向 含至小6^ M逛仃雀組合物之該投藥包 /向該人類進行該組合物之第—次、第二次及第三a 投藥，其中在該第—次投藥盥 人 樂興該弟—次投藥之間，及在該 :::人投藥與該第三次投藥之間的時間間隔為7曰。進一 2佳地’用於預防或治療對濫用藥物成痛之此組合物進 :步包含向該人類進行該組合物之第四次投藥其中較佳 土 ’第二次投藥與第四次投藥之間的時間間隔為7日。又 更佳地，用於預防或治療«用藥物成瘾之組合物進一步 包含第五次投藥，其中較佳地，第四次與第五次投藥之間 的時間間隔為至少14日，較佳為14日，更佳以日，、i 更佳為28曰。 【實施方式】 130724.doc 13 200902058 除非另外定義’否則在本文中使用之所有技術及科學術 語具有如通常由本發明所屬技術之一般技術者暸解之相同 含義。 佐劑：本文所使用之術語”佐劑"係指免疫反應之非特異 性刺激劑’或允許在宿主體内產生藥物儲槽之物質，當將 其與組合物組合時’本發明之疫苗組合物或醫藥組合物提 供甚至更增強及/或延長之免疫反應，較佳產生細胞激 素。多種佐劑在此項技術中已知且適用於本發明中。較佳 佐劑係選自由以下各物組成之群：完全或不完全弗氏佐劑 (Freund's adjuvant)、含鋁佐劑、改質胞壁醯二肽、諸如溶 血印磷脂之表面活性物質、複合多元醇（plur〇nic p〇ly〇1)、 聚陰離子、肽、油乳劑、鑰孔螺血藍蛋白、二硝基苯酚、 BCG(卡"田）、短小棒狀桿菌（c〇rynebacteriurn parvum)、 包括（但不限於）肽聚醣、脂多醣及其衍生物之鐘樣受體 (TLR，toll-like receptor)之配位體、聚I:c、免疫刺激性寡 核苷酸、諸如雷西莫特（resiquim〇d)及咪喹莫特 (iimquimod)之咪唑并喹啉、鞭毛蛋白、單磷酸脂質免疫調 節劑、AdjiaVax l〇〇a、QS-21 、QS.18、GPI_〇1〇〇、 CRL1005、MF-59、OM-174、OM-197、OM-294、仿病毒 顆粒佐；=i彳技術（virosomal adjuvant technology)及其任何混 合物。對於本發明而言極佳之佐劑為含鋁佐劑，較佳為鋁 鹽，較佳為氫氧化鋁，較佳為含鋁礦物凝膠，最佳為鋁膠 (alhydrogel)。在一極佳實施例中，該佐劑為鋁膠。術語佐 劑亦涵蓋任何以上列出之物質之混合物。本發明之粒子 130724.doc •14- 200902058 (較佳VLP)已作為佐劑一般性描述。然而，如本申請案之 上下文中所使用之術語"佐劑"係指並非為本發明組合物中 所使用之RNA-噬菌體之VLP的佐劑。在各情況下，術語佐 劑係指除VLP外所使用之佐劑。 第一連接位點：如本文中所使用之術語"第一連接位點" 係指RNA-噬菌體之VLP中天然存在或人工添加至RNA_噬 菌體之VLP中之成分，且第二連接位點可與其連接。第一 連接位點可為蛋白質、多肽、胺基酸、肽、糖、聚核苷 酉文、天然或合成聚合物、二次代謝物或化合物（生物素、 螢光素、視汽醇、毛地黃毒苷（dig〇xigenin)、金屬離子、 苯甲磺醯基氟）、或諸如胺基、羰基、毓基、羥基 '胍 基、組胺醯基或其組合之化學反應性基團。作為第一連接 位點之化學反應性基團之一較佳實施例為諸如離胺酸之胺 基酸之胺基。第一連接位點通常位於表面，且較佳位於 VLP之外表面上。多個第一連接位點通常以重複配置存在 於表面上，較佳存在於RNA_噬菌體之病毒樣粒子之外表 面上。 第二連接位點：如本文中所使用之術語"第二連接位點” 係扎半抗原之一部分或與半抗原相關聯之成分，或較佳濫 用藥物，RNA嗟菌體之VLP之表面上之第一連接位點可與 其結合。半抗原，或較佳濫用藥物之第二連接位點包含任 何化學部分，較佳為胺、醢胺、羧基、毓基、羥基、醛、 醯_化物、肼、重氮化物或醯肼或其他能夠與第一連接位 點特異性反應之化學冑分。i少一 &、較佳僅一個第二連 I30724.doc •15- 200902058 接位點存在於半抗原或較佳濫用藥物上。gj此，術語”半 柷原或較佳，，具有至少_個第二連接位點之濫用藥物”係 指至少包含半抗原或較佳，，濫用藥物 抗原或較佳”濫用藥物”構築體。尤其對於半抗= 較佳濫用藥物中非天然存在之第二連接位點而t，此等半 抗原或濫用藥物包含經第二連接位點與該半抗原或濫用藥 物t合之連接子，或更佳地，已包含或含有第二連接位 蛋白··本中請案中的術語1蛋白"及可互換使用之術 語"衣殼蛋白”係指能夠裝配進入RNA㈣體之病毒衣殼或 VLP中之病毒蛋白f，較佳職谨菌體之次翠元。 :抗原：如本文所使用之術語”半抗原"係指不能藉由豆 自身引發免疫反應但當與載體分子連接時將引發免疫反應 之低分子量有機化合物。在本發明之接合物、組合物及方 法中所使用之例示性半抗原包括藥物、激素及毒素，但不 限於此等特定半抗原。大部分濫用藥物為半抗原。 ^接：如本文所使用之術語”連接”（或其名詞：鍵聯）係 ，、-個第一連接位點及至少一個第二連接位點藉以聯 接在一起之所有可能方法，較佳化學相互作用。化學相互 作用包括共價及非共價相互作用。非共價相互作用之血型 子相互作用、疏水相互作用或氣鍵，而共價相互 乍用係基於（例如）諸如8旨、麵、餐酿、醯胺、肽、碳， 鍵、諸如硫趟之碳·硫鍵或醯亞胺鍵之共價鍵。在某此較 佳實施例中’第一連接位點與第二連接位點係經由至少一 130724.doc -16· 200902058 個價鍵連接。然而，如本文所使用之術語,，連接"應不僅 包涵至少-個第一連接位點與至少_個第二連接位點之直 接鍵聯’而且亦另外且較佳包括至少—個第— 至少-個第二連接位點經由中間分 ：，、 且囚此通常且較佳 :由…少-個（較佳一個）雜雙官能交聯子 (heterobifimcuonal cross_linker)之間接鍵聯。 終鹼：如本發明中所使用之術語，，终驗”係指呈對映異構
純（S)-或（R)-形式或其混合物形式之菸鹼，其可以以下方 式衍生化：諸如含有至少一個第二連接位點，該第二連接 位點隨後能夠與載體之第一連接位點直接或經由交聯子社 合。較佳地，於驗係以諸如僅含有—個第二連接位點之方 式衍生化。 ㈣嗟菌體之病毒樣粒子：如本文中所使用，術語 "RNA嗟菌體之病毒樣粒子，，係指包含rna嗟菌體之勒蛋 白、其突變體^段或較佳基本上由驗㈣體之勒蛋 白、其大變體或片段組成或由RNA噬菌體之鞘蛋白、其突 變體或片段組成之病毒樣粒子。此外，類似於rna嗤菌體 構之RN A噬菌體之病毒樣粒子為非複製性或非感染性 的，且通常且較佳為非複製性且非感染性的。通常且較 佳，此外術語"RNA噬菌體之病毒樣粒子，，應係指缺乏編碼 RNA噬菌體之複製機構之基因中之至少一者，較佳缺乏所 有該等基因，且通常且進—步較佳缺乏甚至編碼負責病毒 與伤主連接或進入宿主之蛋白質之基因中之至少一者較 佳缺乏所有該等基因的RNA噬菌體之病毒樣粒子。然而， 130724.doc 200902058 此定義亦應涵蓋上述基因仍存在但無活性，且因此亦產生 非複製性及/或非感染性RNA噬菌體之病毒樣粒子的RNA 噬菌體之病毒樣粒子。此外，術語”RNA噬菌體之病毒樣 - 粒子”因此亦應在其最寬泛定義中涵蓋基因組已藉由物理 - 或化學或基因方法失活以使病毒粒子不能感染及/或複製 的RNAD巫菌體之病毒樣粒子。來源於RNA嗟菌體之較佳 VLP展現二十面體對稱性且由18〇個次單元組成。在本揭 《 示案中，術語"次單元”及，，單體π在本上下文中可互換且等 、效使用。在本申請案中，術語"RNA噬菌體（RNA_phage)" 及術浯RNA嗟菌體（RNA-bacteriophage)"可互換使用。 一：除非另有說明，否則當術語"一"用於本揭示案中 時，其意謂”至少一種（至少一個）"或，，一或多種（一或多 個）”。 通常可使用諸如Bestfit程式之已知電腦程式測定多肽之 胺基酸序列一致性。當使用Bestfit或其他序列對準程式， i, 較佳使來敎特定序列Μ (例如）與參考絲酸 序列具有95% 一致性時，設定參數以使得對於參考胺基酸 序列之全長計算-致性百分比且允許同源性缺口為參考序 列中胺基酸殘基總數之至多5%。測定多肽之間一致性百 - 分比之此上述方法可應用於本發明中所揭示之所有蛋白 質 '多肽或其片段。 一般相關技術者應瞭解對於本文所述之方法及應用之其 他適當之I改及改適為顯而易見的且可在不棒離本發明或 其任何實施例之範疇之情況下進行。註士 + Τ 孑&之，在本申請案 130724.doc -18- 200902058 中，應瞭解用曰表述之時間間隔，諸如"至多i4日”、”為 14曰Π、”為7曰”，*有加或減2曰、較佳加或減1曰之偏 差。除在實例中以實驗方式測定之值外，本文中所表述之 其他數值應包括規定值及該規定值之±10%範圍内之值。 在本發明之-態樣中’本發明提供藉由在人類中誘導出 半抗原特異性抗體來預防或治療疾病之方法，纟包含向該 人類投與包含下列各物、基本上由下列各物組成或由下歹: 各物組成之組合物：⑷具有至少—個第—連接位點之RNA 嗟菌體之病毒樣粒子；及（b)具有至少—個、較佳僅一個第 :連接位點之至少一種半抗原’纟中⑷與㈨經由該至少 -個第-及m個第：連接位點共價連接，且直中向 人類投與組合物至少包含向人類進行組合物之第一:欠、第 :次及第三次投藥，其中第一次投藥與第二次投藥之間及 一次投藥與第三次投藥之間的時間間隔為至多1 8日。 在本發明之__態樣中’本發明提供藉由在人類中誘導出 濫用藥物特異性抗體來預防或治療對濫用藥物成瘸的方 法’其包含向該人類投與包含下列各物、基本上由下列各 物組成或由下列各物組成之組合物：⑷具有至少_個第— 連接位點之RNA噬菌體之病毒樣粒子；及㈨具有至少— 個、較佳僅一個第二連接位點之至少_種濫用藥物其中 ⑷:㈨經由該至少一個第一及該至少一個第二連接：點 共^連接’且其中向人類投與組合物至少包含向人類進^ 組：物之第-次、第二次及第三次投藥，纟中第—次投： 與弟二次投藥之間及第二次投藥與第三次投藥之間的時間 130724.doc •19- 200902058 間隔為至多18日。第—次投藥與第二次投 次投藥與第三次投藥之間的時間間隔較佳為y及苐二 佳至少4曰，更佳至少5日。 ，、、、至> 3曰，較 藥與第二次投藥之間，及第二次投筚2例中，第一:欠投 時間間隔為至少5曰且至多18日。、，、第二次投藥之間的 在* L實⑻例中’第—次投藥與第 第二次投藥與第三次投藥之間的時 又樂之間’及 至多10曰，或較佳至多 s ^為至多14曰，或 多7曰進-步較佳地，室“ :二次投藥之間，及第二次投藥與 ==藥 間間隔為至少3日’較佳至少4 #之間的時 佳實施例中，第一次投筚盥第_ 至一 5日。在一較 人仅樂興第—次投藥之 藥與第三次投藥之間的時間間隔為至少--欠投 在一較佳實施例中，第-次投藥與第二次投心14曰。 二次投藥盥第二戈浐兹+ „从士 又未 < 間，及第
弟一久技樂之間的時間間隔為至少5 n B ι〇日。在-較佳實施例中，第—次投藥 "至多 間，及第二次投藥與第三^、帛人投藥之 日且至多7日。 技樂之間的時間間隔為至少5 在一較佳實施例中，第一次投藥 間間隔及第二次投藥與第三次投藥之間㈣=間的時 及 在和佳實施例中，第一次投藥與第二次投藥 第二次投藥與第三次投藥之間的時間間隔為心。二本 明之另—極佳實施例中，第—次投藥㈣：次投藥之間* 第二次投藥與第三次投藥之間的時間間隔為7日。θ 在一較佳實施例中，本發明之方法進-步包含其他投 130724.doc • 20- 200902058 藥。在-較佳實施例中，本發明之方法 藥或另兩次投荜哎A 或由另一次投 仅樂或另二次投藥組成。 —在-較佳實施例中，本發明之方法進 樂或由第四次投藥組成 ^以四次投 與第四次投藥之門的日“較佳貝施例中’第三次投藥 人仅樂之間的時間間隔等於 藥之間的時間fa1 又樂與第二次投 间間隔在—較佳實施例中，第A 之間、第二次盥裳弟—次與第二次 人一第二久之間及第三 時間間隔相同。^ 、罘四人叙樂之間的 次投華之門二士父佳實施例中，第三次投藥與第四 =間的時間間隔比第—次投藥與二 時間間隔長，H 仅樂之間的 且比弟一 r人投藥與第三 隔長。在—較佳眚竑Μ + 杈梁之間的時間間 华乂佳實施例中，第三次投 的時間間隔為第—次投荜 四-人奴樂之間 兩倍長，且為Μ /樂與第-次投樂之間的時間間隔之 仵長太 第一;人投樂與第三次投藥之間的時間f 1隔$ 借長。在—較#本 叮间間隔兩 .佳只例中，第三次投藥與第四次$ Μ 的時間間隔Α $夕！ / α ± 人才又樂之間 ^以14日’較佳為14日，或較 寧=較佳實施例中’本發明之方法進一步包含第曰 斑笛由第五次投藥組成。在一較佳實- 人投 與第五次投筚之η μ „ 弟四次投藥 糸之間的時間間隔等於第一次投藥 樂之間的時間 ’、弟一次投 第五次投单 較佳實施例中’第四次投藥與 ，、之間的時間間隔比第一次投藥盥g _ 、” 間的時間間隔長，日士笛_ a 樂/、弟—次投藥之 間間隔長。在 人杈樂之間的時 之間的時間間 一— 、弟五-人投藥 ^之兩倍長，且為第二次投藥…-欠的時間間 130724.doc ，、弟一人才又樂之間的時間間 -21 - 200902058
恥兩倍長。在—較佳實施例中，第_ A 之間的時間間隔及第四次投藥二: 人投藥與第四次授藥 隔相同。在-較佳實施例中，、；/大？藥之間的時間間 間的時間間隔為至多 四次投藥與第五次投藥之 在-較佳實施例中一 14曰或較佳為7曰。
投藥盘楚 ；人投藥與第二次投華、第-A 才又樂與第三次投藥、# 人杈樂弟一次 藥與第五次投藥之樂與第四次投藥及第四:大投 中拉叫 時間間隔均相同。在-好實h 中，時間間隔為至多14曰。在„例 隔為14日。在又 权佳只施例中，時間間 在—較佳二V:佳實施例I時間間隔為7曰。 五次投藥=第三次與第四次之間及第四次-第 投藥與第二次投寧、第^在一較佳實施例中，第—次 „ 果第二次投藥與第三次投荦之Η沾 間隔為7曰，且第三 ：“之間的時間 第五μ 樂與第四次投樂及第四次投筚虚 弟五-人投樂之間的時間間隔為“=與 第-次投藥與第二次投筚… 較佳實施例中， 的時間間隔為14日且第二人投藥與第三次投藥之間 藥與第五次投藥之門^又樂與弟四次投藥及第四次投 藥後延長隨後”二 隔為28曰。在前三次初始投 〜κ丨返便仅樂之時間間隔 之高抗體力價。 …之優點在於獲仙體中延長 較佳實施例中’第一次與第二次、第 “之間的時間間隔為7曰且第三 、弟二:人 第五次投藥之間的時間間隔為至少14曰，較:為：？ 佳為21日且仍更佳為28日。 ^ 49，^ 130724.doc -22- 200902058 在另一較佳實施例中，第一次與第二a 次、第三次與第四次投藥之間的時間第二次與第三 次與第五次投藥之間的時間間隔為至小14、、日，且第四 日，更佳為21日且仍更佳為28日。 日，較佳為14 -般而言’咸信抗體之成熟，亦即 力抗體之演化需要花費一些時間 几’、之间親和 已意外發現使用吾人之加速接種疫第吾： 投！與第二次投藥之間，及第二次投藥與第三次投藥^ 的％間間隔為至多14日，較佳時間間 ’、 成X ^為14曰或7日，或 使用σ人之更佳方案，亦即在五次 — 5夕α私 ？又樂之間的時間間隔為 "，較佳為14日或7日，不僅可在比先前技術短之 ㈣内獲得高抗體反應’此外且更重要地’可獲得或所獲 得之抗體具有Kd低於500 ηΜ之高親和力，此可比 技術。 因此在-較佳實施例中，|發明 < 方法產生在1〇週内， 較佳在4週内達到之最高抗體反應。 此外在一較佳實施例中，可自本發明獲得或自本發明所 獲得的對於半抗原、較佳對於濫用藥物、更佳對於菸鹼分 子八有特異性之抗體具有Kd低於500 ηΜ、較佳低於15〇 ηΜ 更佳低於1 〇〇 ηΜ、更佳低於50 ηΜ、更佳低於1 〇 ηΜ、更佳低於1 ηΜ之親和力。 在—較佳實施例中’ RNA噬菌體係選自由以下各噬菌體 組成之群：a)噬菌體QP ; b)噬菌體R17 ; c)噬菌體fr ; d)噬 菌體GA ; e)噬菌體SP ; f)噬菌體MS2 ; g)噬菌體Mil ; h) 130724.doc •23- 200902058 噬菌體MXl ; i)噬菌體NL95 ; k)噬菌體f2 ; 1)噬菌體PP7及 m)噬菌體AP205。 在一較佳實施例中，RNA噬菌體之病毒樣粒子包含下列
. 各物或者基本上由下列各物組成或由下列各物組成：RNA 噬菌體之鞘蛋白、重組鞘蛋白、其突變體或片段。如本文 中所使用之術語”鞘蛋白之片段”係定義為具有野生型鞘蛋 ' 白長度之至少70%，較佳至少80%，更佳至少90%，甚至 更佳至少95%且較佳保留形成RNA噬菌體之VLP之能力的 多肽。較佳片段係藉由至少一個内部缺失、至少一個截斷 或其至少一種組合而獲得。術語”鞘蛋白之片段”應進一步 涵蓋與如上所定義之"鞘蛋白之片段”具有至少80%、較佳 90%、甚至更佳95%胺基酸序列一致性且較佳能夠裝配進 入RNA噬菌體之病毒樣粒子中的多肽。 如在本發明中可互換使用之術語"突變型鞘蛋白”或術語 ”鞘蛋白之突變體”係指具有來源於該鞘蛋白之胺基酸序列 之多肽，其中該胺基酸序列與該鞘蛋白具有至少80%、較 / . 1 佳至少85%、90%、95%、97%或99%之一致性且較佳保留 裝配進入RNA噬菌體之VLP中之能力。 • 在本發明之一較佳實施例中，組合物包含RNA噬菌體之
鞘蛋白、其突變體或片段，其中鞘蛋白具有選自由以下胺 基酸序列組成之群之胺基酸序列：（a) SEQ ID NO: 1 ;係指 QP CP ; (b) SEQ ID ΝΟ:1 與 SEQ ID NO:2之混合物（係指 QP A1蛋白）；（c) SEQ ID NO:3 ; (d) SEQ ID NO:4 ; (e) SEQ ID NO:5 ; (f) SEQ ID NO:6 ; (g) SEQ ID NO:6與 SEQ ID 130724.doc -24- 200902058 NO:7之混合物；（h) SEQ ID NO:8 ; (i) SEQ ID NO:9 ; (j) SEQ ID NO:10 ； (k) SEQ ID NO:ll ； (1) SEQ ID NO:12 ； (m) SEQ ID NO:13及（n) SEQ ID NO:14。 在一較佳實施例中，RNA噬菌體為QP。WO 02/056905 之特定實例18提供自QP製備VLP粒子之詳細說明。 曝露之離胺酸殘基經精胺酸置換之QP突變型鞘蛋白可用 於本發明。在一較佳實施例中，QP突變型勒蛋白係選自由 以下各物組成之群：a) QP-240 (SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:l 之 Lysl3-Arg) ; b) QP-243 (SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:l之 AsnlO-Lys) ; c) 〇β-250 (SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:l 之 Lys2-Arg) ; d) QP-251 (SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:l 之 Lysl6-Arg);及 e) QP-259”（SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:l 之 Lys2-Arg、Lysl6-Arg)。 在一較佳實施例中，RNA噬菌體為AP205。 在本發明之另一極佳實施例中，RNA噬菌體之病毒樣粒 子為包含RNA噬菌體QP之鞘蛋白的RNA噬菌體之病毒 樣粒子，其中該鞘蛋白具有SEQ ID ΝΟ:1之胺基酸序列。 在本發明之另一極佳實施例中，RNA噬菌體之病毒樣粒子 為基本上由RNA噬菌體QP之鞘蛋白組成或由RNA噬菌體 QP之鞘蛋白組成的RNA噬菌體QP之病毒樣粒子，其中該 鞘蛋白具有SEQIDNO:l之胺基酸序列。 在一較佳實施例中，第一連接位點包含，或較佳為胺 基，較佳為離胺酸殘基之胺基。 在一較佳實施例中，濫用藥物係選自由以下各藥物組成 130724.doc -25 - 200902058 之群：（a)可待因（codeine) ; (b)芬太尼（fentanyl) ; (c)海洛 因（heroin) ; (d)嗎啡（morphine) ; (e)安非他命（amphetamine); (f)可卡因（cocaine) ; (g)亞曱基二氧基甲基安非他命 (methylenedioxymethamphetamine) ； (h)甲基安非他命 (0^1；11&111卩1^1&]111116);(1)利他林（111以11)^116111(13【6);(】）於驗 r-
L (nomicotine)，（k)可替寧（cotinine);⑴降於驗(nornicotine); (m) PCP，（n) LSD ; (ο)麥司卡林（mescaiine) ; (p)素傘蕈驗 (psilocybin) ; (q)四氫大麻酚（tetrahydr〇cannabin〇1);⑴安 疋（diazepam) ; (s)地昔帕明（desipramine);⑴丙咪嗪 (lmipramine) ; (u)去曱替林（nortriptyline):及（v)阿米曲替 林類藥物（amitriptyline class of drugs)。 在一較佳實施例中，濫用藥物為菸鹼。共價結合之菸鹼 分子總體以相同絕對構型存在，亦即所有菸鹼分子具有 -構型或所有菸鹼分子具有天然存在之⑻-構型，或其 以其任何混合物形式存在。較佳地，共價結合之菸鹼分子 以諸如大約等量混合物或叫構型及天然存在之⑺-構型 兩者之等量混合物形式存在。在—極佳實施例中本發明 調配物所包含之於驗.VLP接合物藉由使祕鹼分子或於驗 之外消旋混合物可獲得或獲得，通常且較佳藉由使 用於鹼分子或具有與菸鹼分 ω t 卞共偏結合之連接序列以 供與RNA-噬菌體之VLP發生偶合 . 欠應之於鹼分子的菸鹼衍 生物之外消旋混合物可獲得或獲得 在一較佳實施例中，濫用藥物 物為包括降菸鹼及可替寧之 代謝物。用於菸鹼成癘之 康在亦可靶向包括降菸鹼及 130724.doc -26· 200902058 可替寧之菸鹼代謝物，兩者均具有比菸鹼長之半衰期、具 有與菸鹼類似之藥理學及神經藥理學作用，且可使人成 瘾。US693洲，尤其第42至第43攔，描述終驗或於驗代 謝物對於蛋白質载體之不同連接位點及連接方法。 在一較佳實施例中，濫用藥物為可卡因，例如丁二醯化 降菸鹼（succinylated norcocaine)。US6932971，尤其第 至第45攔直至第二段，描述可卡因及相關藥物對於蛋白質 載體之不同連接位點及連接方法。
在一較佳實施例中，濫用藥物為海洛因。 熟習人員已知天然存在於或可衍生自半抗原（較佳濫 藥物）之合適第二連接位點。us 6932971，尤其第”至第 41攔，描述第二連接位點之性質、位點及產生，且此等教 不内容以引用之方式併入本文中。對半抗原(較佳濫用藥 物）之化學衍生化使得該半抗原（或較佳該濫用藥物）包含使 半抗原（或較佳濫用藥物）與第二連接位點結合，或更佳已 包含或含有第二連接位點之連接子。 在本發明之一極佳實施例令，組合物包含（a) rna噬菌 體QP之病毒樣粒子及（b)至少一個菸鹼分子，其中該至少 一個菸鹼分子係藉由連接序列與病毒樣粒子共價結合，其 中該連接序列由A-CH2〇CO(CH2)2CO-B組成，且其中八表 不该於鹼分子且其中B表示該RNA噬菌體QP之病毒樣粒 子’且其中該連接序列係與該菸鹼分子之3,位共價結合。 在本發明之一較佳實施例中，組合物進一步包含佐劑， 其中較佳為含链佐劑’較佳為銘鹽，較佳為氫氧化銘較 130724.doc •27· 200902058 佳為含銘礦物凝膠， 例中’組合物包含1 佳1 _3 mg至1 ·5 mg之|呂鹽 取佳為链膠。在本發明之一較佳實施 mg至 2 mg，較佳 i 2 mgi i 7mg，更 呂鹽’較佳氫氧化鋁。 在一較佳實施例中 量之該組合物。 在各投藥過程中投與大體上相同劑
中在人類中投與約10 0 pg組合物。 本發明之組合物亦可藉由此項技術中已知之各種方法投 與，但通常藉由注射、輸液、 吸入、經口投藥或其他合適 之物理方法投與。或者組合物可經肌肉内、靜脈内、經黏 膜、經皮或皮下投與。在一極佳實施例中，組合物之投藥 係經皮下投與。用於投藥之組合物之組份包括無菌水溶液 (例如生理鹽水）或非水性溶液及懸浮液。非水性溶劑之實 例為丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油之植物油、及諸如油 酉文乙自曰之可庄射有機醋。可使用載劑或閉塞性敷料以增加 皮膚滲透性且增強抗原吸收。 實例 實例1 "NicQP":如本文使用之術語”NicQP”應係指至少一種终 鹼-VLP接合物，其包含（a) rnA噬菌體QP之病毒樣粒子；及 (b)至少一個菸鹼分子，其中該菸鹼分子藉由連接序列與Qp 130724.doc -28- 200902058 之VLP”價、’、。口，其中該連接序列由acH2〇c〇仰2)2C〇_b 組成’且其中A表示該菸鹼分子且其中B表示卯之…， 且其中連接序列與㈣分子之3,位共價結合。係如 6,㈣71之實例卜所述製備。將藥物在室溫下解床 (方案υ或料乾粉末用無_水復水，隨後添加含有氮氧化 紹[AI(OH)3]之佐劑 Alhydr〇gelTM。 指定為”100 Μ劑量"的準備用於投藥之最終疫苗組合物 合有100 pg NicQP及1·3 mg氫氧化鋁。 實例2 方案1 :個體接收五次如實例！中所述製備之劑量。投藥 之間的時間間隔為28曰。 方案2 :除投藥之間的時間間隔為14日外，大體上與方 案1相同。 方案3 :除投藥之間的時間間隔為7日外，大體上與方案 1相同。 圖1:按週、按雙週及按月接種疫苗方案之比較： 在如圖1中所不之時點收集血樣以供量測抗菸鹼抗體力 價以評估特定給藥方案之免疫原性。藉由酶聯免疫吸附檢 定法（ELISA)使用塗佈有核糖核酸酶_菸鹼接合物之孔板測 定抗菸鹼IgG抗體力價。抗體力價之幾何平均值如圖丨中所 不。藉由平衡透析測定對於菸鹼之抗體結合親和力。 雖然使用方案1時，最高抗體力價在第2 〇週達到，但對 於方案2及3而言，峰值分別在第10週及第4週達到。 對於方案1、2及3而言，最高抗體力價分別為9〇〇〇、 130724.doc -29- 200902058 20000及23000。因此拉 力價為囍*古安 方案3及方案2所獲得之最高抗體 力仏騎由方案旧獲得之最高抗體力價 在測試之第8週，所右二猫七也a 兩仏问 M —種方案均產生具有為約50-100 之可比親和力之料特異性抗體。 實例3 二案4:個體接收五次如實例i中所述製備之劑量。前三 -人投藥之間的時間間陪盔 卡兹 1隔為7曰，隨後兩次投藥間隔28曰。 ^ 個體接收五次如實例1中所述製傷之劑量。前四 次投藥之間的時卩彳@ p & 亏η間隔為7日’隨後一次投藥間隔28日。 圖2Α及2Β :方宏4 β +也 ^ 方案4及方案5及按月接種免疫方案之比 孕父. 二如圖2中所示之時點收集血樣以供量測抗終驗抗體力 貝以汗估特定給藥方案之免疫原性。藉由咖八使用塗佈 有核糖核酸酶-於驗接合物之孔板測定抗终驗邮抗體力 價二抗體力價之幾何平均值如圖2中所示。藉由平衡透析 測疋對於菸鹼之抗體結合親和力。 雖然使用方案1時，最高抗體力價在第2〇週達到，但對 \案5峰值在第4週達到。對於方案4，初始峰值力價 ^週達到且菸驗特異性IgG反應藉由第ό週及第1〇週 之額外注射而增強。 對於方案1、4及5而言，5次注射後之最高抗體力價分別 為9古⑼〇、2 1 〇〇0及1 _。因此藉由方案4及方案5所獲得之 最阿抗體力價為藉由方案丨所獲得之最高抗體力價之約兩 倍高。 130724.doc -30- 200902058 方案4及5尤其有W，因為除早期及快速誘導高抗體力價 外，此等方案進一步確保高抗體力價維持直至第8週或甚 至直至第12週。考慮到通常在前8-12週内存在復發吸煙之 較尚風險’此尤其有利。 在測4之第8週，所有五種方案均產生具有可比親和力 之於驗特異性抗體，其中平衡解離值（Kd)為50-100 nM。 【圖式簡單說明】 圖1 .接種疫苗方案1、2及3之比較：使個體在明礬存在 下用1〇〇 pg NicQb以按週時間間隔免疫5次（實心菱形，方 案3)、以按雙週時間間隔免疫5次（空心方塊，方案2)或以 按月時間間隔免疫5次（十字叉，方案〗）。藉由ELISA測定 所有個體之菸鹼特異性IgG力價且展示三組之幾何平均 ELISA力價。 圖2 : A)接種疫苗方案i與4之比較：使個體在明礬存在 下用1〇〇 pg NicQb以按月時間間隔免疫5次（十字又，方案 1)’或以按週時間間隔注射4次，隨後在28曰後注射1次（方 案4)° B)接種疫苗方案1與5之比較：使個體在明礬存在下 用10〇 Hg NicQb以按月時間間隔免疫5次（十字又，方案 1)’或以按週時間間隔注射3次，隨後以按月時間間隔注 射2次（方案5)。藉由eliSA測定所有個體之菸鹼特異性IgG 力價且展示各組之幾何平均ELISA力價。 130724.doc -31 -

Claims (1)

  1. 200902058 十、申請專利範圍： 1. 一種組合物’其藉由在人類中誘導出濫用藥物之特異性 抗體來預防或治療對該濫用藥物之成瘾，其中該纟且人物 包含： (a) 具有至少一個第一連接位點之RNA噬菌體之病毒 樣粒子， (b) 至少一種具有至少一個第二連接位點之濫用藥 物，
    兵T (a)興（b)經由該至少一個第一連接位點及該至少一個 第·一連接位點共價連接，且 其中該組合物錢與該人類，且其中向該人類進行該組 合物之投藥包含至少向該人類進行該組合物之第— :、、、 第二次及第三次投藥’其中該第一次投藥與該第二：: 樂之間，及該第二次投藥與該第三 又 隔為至多18日。 人杈樂之間的時間間 …求項i之組合物’其中該第—次 樂之間’及該第二次投藥與該第三次投藥之二— A 間隔為至多14曰。 奴樂之間的該時間 3. 士 „月求項！或請求項2之組合物，其中一" 第二次投藥之間，一 p ”弟一二人投藥與該 久3第一-人投藥與兮货-u 的該時間間隔為7曰。 第二:人投藥之間 4·如上述請求項中任—項之組合物， 組合物之投藥進一步包含第四次投華中向該人類進行該 5·如請求項4之組合物，其中向該人 貝進行該組合物之投 130724.doc 200902058 藥進一步包含第五次投藥。 6. 如請求項5之組合物，其中該第一次投藥與該第二次投 藥之間，該第二次投藥與該第三次投藥之間，該第三次 投藥與該第四次投藥之間，及該第四次投藥與該第五次 投藥之間的該時間間隔為7日。 7. 如請求項1 -6中任一項之組合物，其中該第三次與該第四 次之間及該第四次與該第五次之間的該時間間隔比該第 一次與該第二次之間的該時間間隔長，且比該第二次與 該第二次之間的該時間間隔長。 8. 如請求項7之組合物，其中該第一次投藥與該第二次投 藥之間、該第二次投藥與該第三次投藥之間的該時間間 隔為7日，且該第三次投藥與該第四次投藥之間及該第 四次投藥與該第五次投藥之間的該時間間隔為28曰。 9. 如請求項4之組合物，其中該第一次與該第二次投藥之 間、該第二次與該第三次投藥之間、及該第三次與該第 四次投樂之間的該時間間隔為7曰。 1 0.如請求項5之組合物，其中該第一次與該第二次投藥之 間、該第二次與該第三次投藥之間、及該第三次與該第 四次投藥之間的該時間間隔為7曰，且其中該第四次與 該第五次投藥之間的該時間間隔為28日。 11. 如上述請求項中任一項之組合物，其中該濫用藥物為菸 驗。 12. 如上述請求項中任一項之組合物，其中該疾病為菸鹼成 瘾0 130724.doc 200902058 13. 如上：：求項中任一項之組合物，其中該組合物包含⑷ RNA4囷體之病毒樣粒子及⑻至少—個终驗分子，| 中該至少-㈣驗分子藉由—個連接序列與該病毒樣粒 子共價結合。 14. 如請求項"之組合物，其中該連接序列由 A-CH2〇C〇(CH2)2C〇_B組成，其中a表示該於驗分子， 且其中B表示該RNA嗟菌體训之病毒樣粒子且其中該 連接序列係與該菸鹼分子之3,位共價結合。 15. 一種藉由在人類中誘導出濫用藥物之特異性抗體來預防 或治療對濫用藥物成瘾的方法，其包含向該人類投斑一 種包含下列之組合物： (a)具有至少一個第一連接位點之rna噬菌體 樣粒子， 毋 物 (b)至少一種具有至少一個第二連接位點之濫用藥 其中⑷與（b)經由該至少一個第_連接位點及該至少—個 第二連接位點共價連接，且 其:向該人類進行該組合物之投藥包含至少向該人類進 仃該組合物之第—次、第二次及第三次投藥其中該第 一人技樂與該第二次投藥之間，及該第二次投藥與該第 三次投藥之間的時間間隔為至多18曰。 ^ °月求項15之方法’其中該第—次投藥與該第二次投藥 之間’及該第二次投藥與該第三次投藥之間的該時 隔為至多14曰。 130724.doc 200902058 1 7 ·如請求項i 5戎性 斤一 4明永項16之方法，其中該第一次投藥與該 弟—次投_雖之p弓 ’、$ ’及該第二次投藥與該第三次投藥之間 的該時間間隔為7曰。 18. 如請求項15_17中 τ任—項之方法，其進一步包含第四次投 藥。 19. 如清求項18之方味 〆’其進一步包含第五次投藥。 20. 如請求項19之方 卜 其中該第一次投藥與該第二次投藥 f 疒▲該第一-人投藥與該第三次投藥之間，該第三次投 ::、X第四夂杈藥之間，及該第四次投藥與該第五次投 樂之間的該時間間隔為7曰。 21. 如請求項15_2〇中一 ★ 項之方法，其中該第三次與該弟四 一 4及該第四人與該第五次之間的該時間間隔比該第 〜X第一人之間的時間間隔長，且比該第二次與該 弟三次之間的時間間隔長。 22. 如請求項21之方法，政 — ，、中該弟—次投藥與該第二次投樂 B、該第二次投藥邀兮楚一 為7日，且該第二A 、”第三次投藥之間的該時間間隔 23.如請求項18之組合物， 昇中 次投藥與該第五四次投藥之間及該第四 ‘洁、七· 曰’的該時間間隔為28曰。 读第一次與該第二次投藥之 間、該第二次與該第二 四次投藥之間的該時間/、之間、及該第三次與該第 J「曰]為 7 p 24.如請求項19之組合物， 。 ^中兮笼· 間、該第二次與該笫—t 。"第一次與該第二次投藥之 四次投藥之間的該時杀之間、及該第三次與該第 曰]間隔炎’ 崎7曰，且其中該第四次與 130724.doc 200902058 該第五次投 2 5 ·如請求項1 5 驗。 2 6 ·如請求項15 瘾。 藥之間的該時間間隔為28曰。 為終 驗成 24中任-項之方法，纟中該濫用藥物 -25中任—項之方法，纟中該疾病為菸 27. 如凊求項15-26中任一人& , 辦任項之組合物，其中該組合物包含 ⑷RNA嗔菌體qp之病毒樣粒子及w至少-個於驗分 子八中5亥至少一個菸鹼分子藉由一個連接序列與該病 毒樣粒子共價結合。 X丙 28. 如請求項2 7之組合物，其中該連接序列由 A_CH2〇C〇(CH2)2CO-B組成，其中A表示該菸鹼分子， 且其中B表示該RNA噬菌體QP之病毒樣粒子，且其中該 連接序列係與該菸鹼分子之3,位共價結合。
    130724.doc
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