TW200902028A

TW200902028A - Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in BRCA mediated diseases

Info

Publication number: TW200902028A
Application number: TW097114709A
Authority: TW
Inventors: Jens Hoffmann; Daniel Korr
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2007-04-23
Filing date: 2008-04-22
Publication date: 2009-01-16
Also published as: US20080261929A1; PA8777501A1; JP2010524994A; PA8777401A1; CL2008001150A1; PE20090233A1; AR066232A1; EP2136842A1; UY31043A1; WO2008128784A1; CA2684806A1

Description

200902028 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於黃體激素受體拮抗劑丨丨p_(4_乙醯基苯基）-17β-羥基 _ΐ7α-(ι，ι，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-_ 或其醫藥上可接受之衍生物或類似物以及至少一種芳香酶 .抑制劑之組合以及該組合在預防及治療BRCA1-或BRCA2-調郎之疾病中的用途。【先前技術】該黃體激素受體拮抗劑11β_(4-乙醯基苯基）-17β·羥基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌-4,9-二烯-3-酮，亦稱作 ΖΚ23021 1 或 ZK-PRA，

對掌性具有1¾抗結合孕激素活性及十分小的或不具備内分泌作用 (Fuhrmann，U.等人，J. Med. Chem. 2000, 43, 5010-5016) ° BRCA1及BRCA2係所謂的腫瘤抑制劑，即，其正常形式可抵抗癌症之基因。其達成此目的之一種方式係藉由幫助細胞修復原本可產生造成癌症之突變的DNA損傷。在 Poole等人，Science，第3 14卷，12/2006中，闡述腫瘤抑制劑基因BRCA-1-或BRCA2參與黃體激素受體降解，該基 129254.doc 200902028 因之蛋白產物可明顯地控制對乳腺組織之黃體激素生長促進作用。米非司酮（mifepristone)(—種非特異性抗孕激素）顯示可阻斷在乳腺中具有滅活形式之齧齒類動物brcai _ 或BRCA2的小鼠中之乳房腫瘤形成。可進一步假定，米非司酮在其BrCal/p53-缺乏模型中所調節的對乳房腫瘤發生之抑制可為未來臨床評定抗黃體激素在具有bcrai_或 BRCA2突變之女性中作為潛在化學預防策略提供分子機制。然而，沒有闡述11β-(4-乙醯基苯基）_17β_羥基_17心 (1’1，2’2,2-五氟乙基）-雌_4,9_二烯_3_酮與芳香酶抑制劑之組合的活性及反應。如本文所述芳香酶抑制劑係彼等作為類固醇或非類固醇之芳香酶抑制劑。

Ro⑽等Λ闡述正常BRCΑ】_或BRCΑ2可抑制黃體激素受體之作用，但未述及作用機制。内分泌療法表示一種用於轉移性乳癌之主要的有效且毒 !·生最低的姑息治療。作為不可手術之乳腺癌瘤的標準姑息，口療以及在乳腺癌瘤#步治療後之辅助療法，彳使用諸如非類固醇抗雌激素他莫昔芬等抗雌激素。然而，他莫昔芬不月“癒礼癌。因& ’經常使用孕激素或芳香酶抑制劑進行二次治療。在絕經前女性印巢切除術中，他莫昔芬及 LHRH (促黃體激素料激素）類似物達成相當㈣果（H T 'dson等 k，Eur. J. Cancer CIin〇nc〇i，，第队他頁’ 1988)。儘管他莫昔芬廣泛用於乳癌輔助療法，但作為化學預防劑卻存在問題，因為已有研究顯示該治療可 129254.doc 200902028 導致子宮癌發病率增高（Ι.Ν· white，Cwc/«叹 20(7).1153-60, 1999; L· Bergman等人 ’ The Lancet，第 356 卷，Sept. 9, 2000)。選擇性黃體激素受體拮抗劑（亦稱為抗孕激素）表示一種可對癌症治療具有重大影響的較新穎且具發展前景之治療劑類別。近來，某些黃體激素受體拮抗劑在彼等擁有黃體激素受體之癌症的内分泌療法中已佔有重要地位（Nathalie

Chabbert-Buffet等人，Human Reproduction Update，第 11 卷，No, 3, 293-307, 2005)。此内分泌療法之新策略係基於黃體激素受體拮抗劑在黃體激素受體呈陽性之人類體外乳癌細胞系中及在小鼠及大鼠活體内之若干與激素相關之乳房腫瘤中之抗腫瘤活性。具體而言，曾使用小鼠與激素相關之厘又丁乳腺腫瘤模型以及DMBA-與MNU-誘導的大鼠乳房腫瘤模型對黃體激素受體拮抗劑奥那斯酮（onapristone)及米非司酮（RU 486)之抗腫瘤機理進行研究（M. R. Schneider等人，心r j C7z«. ，第 25 卷，No. 4，第 691-701 頁，1989; Η.

Michna 專尺 ’ Breast Cancer Research and Treatment 14:275-288，1989; H. Michna，/· 第 34 頁，Nos 1-6，第447-453頁，1989)。然而，由於活性較低及具有與（例如）米非司酮有關的不良副作用，無法建議將該等化合物作為單獨藥劑用於乳癌治療（D. perrault等人， ·/. C"/?· (9似〇/. 1996 Oct, 14(10),第 2709-2712 頁）。 RU 486可造成嚴重的副作用，此歸因於其強抗糖皮質激 129254.doc 200902028 素活性。禁止長期使用即486。當使用即4 ，題係(例如)在經口投與時生物利用度較差。因此須以高劑量投與該化合物，此會增加可能的不利副作二、患者之方便性及順應性而言，經σ投與乃較為理另外，仍需要不僅在乳癌及其他與激素相關之疾病之仏療中而且在其預防中均具有活性之組合。、/σ

已經發現與激素相關之腫瘤生長尤其取決於⑼如^^ 素、黃體激素以及睾酮。舉例而纟，大部分㈣癌瘤與雌激素以及黃體激素受體有關。因&，黃體激素受體押抗劑與芳香酶抑㈣之組合在絕經前及絕經後乳房癌. 療法中可為有效的。另-優點係他莫昔芬藉由與黃體激素拮抗劑組合可抑制對子呂的增生作用。已證實芳香酶抑制劑阿納曲唾與他莫昔分之組合不如此等化合物中的一種之單獨療法有效（參照ATAC Trial resuUs 2〇〇5)我們的發現證實芳香酶抑制劑之組合對腫瘤生長抑制及存活具有負性加合效應。【發明内容】因此，本發明之目標係提供用於預防及治療（尤其是）具有BRCA1 -或BRCA2突變之女性的乳癌發展及依賴黃體激素之其他疾病（例如，卵巢癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌瘤及腦膜瘤）的高效工具。【實施方式】 J29254.doc 200902028 現已驚奇地發現11β_(4_乙醯基苯基）_17卜羥基_17心 (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮與至少—種芳香酶抑制劑之組合可用於預防及治療BRCA1-或BRCA2_調節之礼癌、卵巢癌 '子宮内膜癌、結腸直腸癌、胃癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌瘤及腦膜瘤。現已進一步最驚奇地發現，當黃體激素受體拮抗劑1ιρ_ (4_乙醯基苯基）_17P-羥基·17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_ 雌4,9- 一烯-3 - _與芳香酶抑制劑之組合與單獨使用的黃體激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑之抑制作用相比時，顯示協同效應。 ‘ 可與化合物ιΐβ_(4_乙醯基苯基）_17ρ_羥基_17〇_ (U，2,2,2-五1乙基）_雌_4,9·二稀_3•酮組合之芳香酶抑制劑係(例如)氨魯米特、法倔唑、阿納曲唑、來曲唑、伏氯唑、福美坦、依西美坦及阿他美坦。 ' 進一步發現ηβ-(4·乙醯基苯基）_17β_經基_]7心 (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二浠_3__或其與芳香酶抑制劑之組合會提高腫瘤細胞凋亡，此係一個防止或治療乳房癌瘤及其他與激素相關之疾病之特別有利的作用機制，其中高風險之指標係細胞週期之8_階段中腫瘤細胞之數量增加。此等其他與激素相關之疾病可包含印巢癌、子宮内^ 癌、骨髓瘤、肺癌、腦膜瘤，即，實質上係因激素受體及: 或與激素相關之途徑之存在而引起或受其影響的疾病。進而言之，本發明係關於該組合之用途，其用於製備用於預防及治療具有BRCAMBRCA2突變之女性癌症以好 129254.doc -10- 200902028 療其他與激素相關之病況的藥物基苯❹•叫酶抑制劑之組合相較於單獨使用的黃體激素 :長：…彳香酶抑制劑，顯示可有效地抑制此等腫瘤 =態樣中，本發明提供一種預防及治療因时⑶或 RCA2基因突變而需要此治療的哺乳動物(

乳癌及其他與激素相關之疾病的方法，該方法包日括對需)要其之哺乳動物投與醫藥上有效量之包括黃體激素受體拮抗劑ηβ-(4-乙醢基苯基）_17卜經基以五氟乙幻_ 雌-:，9-'烯_3_酮或其醫藥上可接受之衍生物或類似物及至少一種芳香酶抑制劑的組合物。按照本發明，11β-(4_乙醯基苯基）_17β_羥基_^ (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮或其醫藥上可接受之衍生物或類似物可與至少一種芳香酶抑制劑組合使用。儘管黃體激素受體拮抗劑} lp_(4_乙醯基苯基）_17卜羥基-17α-(1’1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二稀_3_酮係用於達成本毛明目的之較佳頁體激素受體拮抗劑，但此並不排除亦可使用其他適宜黃體激素受體拮抗劑之可能性。關於本發明組合優於先前技術，特別有利地，該黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基笨基）_17β_羥基_17^ (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9·二烯_3_酮僅顯示十分弱的或不顯示内分泌副作用，例如，雄激素、雌激素或抗糖皮質激素活性.。 129254.doc 200902028 鑒於包括黃體激素受體拮抗劑11β_(4-乙醯基苯基）_17β_ 經基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮及芳香酶抑制劑-包括其醫藥上可接受之衍生物或其類似物_之本發明組合的高生物利用度，可能經口投與該組合。經口投藥具有改良方便性及患者順應性之優點。作為另一較佳結果，本發明之組合亦為耐受的。部分激動作用經常與不期望的副作用相關’舉例而言，在部分抗雌激素他莫昔芬之情況下，子宮内膜癌之發病率（參見I N. Whhe, 加仏，20(7):1 153-60, 1999; L·. Bergman等人，以，第 356卷，Sept. 9，2000, 881-887)以及抗糖皮質激素效應及與先前技術黃體激素受體拮抗劑米非司酮投藥相關之某些毒性副作用（參見D. perrault等人，j c/z.„ Ο卿/. 1996 Oct, 14(10)，第 2709-2712 頁；L.M. Kettel 等人，心1991 Sep，56(3),第 402-407 頁；X.

Bertagna, 1997，22 Suppl 1 ;第 5 1-55頁）均會增加。視情況’該黃體激素受體拮抗劑丨ιρ_(4_乙醯基苯基）-170-羥基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮與芳香酶抑制劑另外可與諸如細胞毒性劑等其他藥理活性劑組合。该等藥物/醫藥組合物之製造可依照此項技術中已知方法實施。可使用經常已知及使用的佐劑以及其他適宜載劑或稀釋劑。適宜載劑及佐劑可為在⑺/咖狀） 129254.doc 200902028

Technical Chemistry，第 4卷，（1953)，第 1-39 頁，，Journai of Pharmaceutical Sciences,第 52 卷(1963)， p. 918ff· H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, p.72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und ^grenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wtimemberg，1971中對藥劑學、化妝品及相關領域所推薦者。

υ 本發明組合亦包括醫藥組合物，其可藉由製備經口、非經腸(例如，腹膜腔内、肌内、皮下或經皮)應用之蓋倫製劑的已知方法來製備。本發明組合亦可植入組織中。本發明組合亦可以下列形式投與：錠劑、丸劑、糖衣藥丸 '凝膠膠囊、顆粒、栓劑、埋植劑、可注射無菌水性或油狀溶液、懸浮劑或乳劑、軟膏、霜劑、凝膠劑、經皮投與之貼劑、適用於藉由吸入投與之調配物(例如，鼻腔噴劑）或藉由陰道内（例如，险、音 w 州陰道境）或子宮系統投與之調配物 (臈片、環狀結構）。對於製備經口投與之醫孳έ人用於’、之商樂組合物而言，可將如上所述適 ;達成本發明目的之活性劑與經載劑混合，該等佐劑及載劑可Α °的佐劑及粉載劑Τ為(例如)阿拉伯膠、滑石 /卷、糖（例如，甘露糖、膠、表面活性劑、硬脂酸録、水維素、錄）、明油衍生物、交聯劑、性賦形劑、石臘矯味劑(例如香刀月 > 乳化劑、潤滑劑、保存劑及例如，香精油)。在該醫藥組合物中，該黃體激素 129254.d〇i 200902028 受體拮抗劑與該芳香酶抑制劑可分散於微粒（例如，奈米顆粒）組合物中。為了進-步增強該等活性劑之生物利用度，如上文所述適用於達成本發明目的之活性劑亦可按照在 pct/EP95/G2656中所揭示的方法藉由與α_、卜或^環糊精或其衍生物反應而調配成環糊精籠形包合物。 •對㈣㈣投與而言，將如±域料心達成本發明目的之活性藥劑溶於或懸浮於生理上可接受之稀釋劑中， ° 2如：具有或不具有助溶劑、表面活性劑、分散劑或乳化之油。作為油，可使用（例如且不限於）撤視油、花生 /、棉籽油、大豆油、f麻油及芝麻油。製=Γ，’本發明之醫藥組合物亦可藉由儲積注射或埋植 ^又/、以便持續地遞送該（等）活性劑。埋植劑可包括（例如）可生物降解# I人& $ ^ ^ (例如，聚錢橡膠）作為惰性材Γ 成聚石夕氧 J劑對於經皮施藥而言’亦可將該(等)活性劑調配成黏附投與。本發明之組合尤其適用於經較佳投與方式為經口投與。本發明之組人7 4 , 酿基苯基）,口,=7施用黃體激素受體括抗劑1㈣-乙 w 及 ,1，2,2,2^ 基）秦 4,9_ 二叩(4-乙酿基笨制劑或分開施用黃體激素受體括抗劑雄-4,9n心二T 基-17α_αι，2,2,2·五氣乙基）- 、方香酶抑制劑來投與，舉例而言，該 129254.doc 200902028 黃體激素受體11β_(4_乙醢基笨基）_17β_經基_17心射（叫投與且該芳香酶抑制劑可經口投與或反之亦然。擬投與的組合活性藥劑之量(”醫藥有效量”)可在寬範圍内變化且視擬治療的病況及投藥模式而定。該等量可涵蓋任一對期望治療有效之量。組合活性劑之"醫藥有效量"可由熟習此項技術者確定.。

文所述汽體激素嗳體拮抗劑丨ΐρ_(4_乙醯基苯土）7β罗工基-How五I乙基）_Κ9_二稀•嗣與芳香酶抑制劑之重量比率可在寬範圍内變化。該等可以等量存在或一種組份可以較其他組份為多之量存在。較佳地，投與包含n 200 mg芳香酶抑制劑及0」至剛叫黃體激素受體拮抗劑lip_(4_乙醯基苯基）傅經基抓 (1，1，2’2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮之單位劑量，更佳地，投與包含】0至150 mg芳香酶抑制劑及1〇至15〇 mg黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯基）_17卜羥基_ΐ7α_ (1，1，2,2,2-五氣乙基）_雌_4,9_二烯_3__之單位劑量。在特殊h况下，可投與多達200 mg的黃體激素受體拮抗劑η卜 (4-乙醯基苯基）-17β-羥基]五氟乙基）_ 雌-4,9-—稀-3-酮。該芳香酶抑制劑與該黃體激素受體枯抗劑11β-(4-乙醯基苯基）_17p_經基_l7a_(u，2,2,2_五氟乙基）-雌-4,9-二烯_3-酮較佳以自1〇〇:1至1:1〇〇之比率存在。更佳地，該等以自4:1至之比率存在。該黃體激素受體拮抗劑Up_(4_乙醯基苯基）_17卜羥 129254.doc 200902028 基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雖_4,9_二歸_3_綱與該（等）芳香酶抑制劑可—起或分開、同時及/或依序投與。較佳地，該等可組合成—個單位劑量投與。倘若該等依序投與，則較佳應首先投與黃體激素受體拮抗劑ιΐβ·(4_乙酿美苯基）-17β-經基-17α_(1山2,2,2_五氣乙基）-雖妙二稀^ 酮，隨後投與如上述定義之芳香酶抑制劑。黃體激素受體拮抗劑ηβ_(4_乙醯基苯基）_17卜羥基— I、 (1，1，2,2,2-五氧乙基）_雌_4,9_二烯_3_綱與芳香酶抑制劑或 &等組份之醫藥上可接受之衍生物或類似物的組合在一組與激素相關之乳癌模型中可發揮十分強大的腫瘤抑制作用 (參照實例1)。當與單獨使用此等化合物所達成抑制作用相比時’該抑制作用具有協同性。 (例如，若處理腫瘤細胞時，可藉由）阻斷階段進展而誘導細胞社之藥物（例如，本發明各態樣之組合）即具有應用於治療及預防許多病況之潛力。 $限於#-理冑，實射所提供結果顯示本發明之黃體；激素受體拮抗劑Ηβ-(4-乙醯基苯基）_17β_經基…心 0，1，2,2,2-五敦乙基）_雌-4,9_二稀_3，與芳香酶抑制劑之 .組合在測試模型中的主要抗腫瘤作用機制係雌激素受體及 /或黃體激素受體調節之抗增殖作用藉由誘導與終端細胞死亡相關之終端分化而直接作用在腫瘤細胞階段。以此種方式，本發明之組合似乎能夠在孕留綱受體呈陽性或雄教素受體呈陽性之腫瘤内消除惡性腫瘤細財固有的終端分化作用中内部阻斷作用。 129254.doc -16- 200902028 使用細胞培養物揭示該黃體激素受體在brcai_或 BRCA2活性被敲低時降解減少。因此，黃體激素對黃體激素受體之轉錄活性會更持久且亦會更強。吾人證實吾人可#由用本發明化合物及組合進行預防性治療來減少在BRCA1 -或BRCA2敲低細胞中之加速pR信號傳導。此會導致此等乳腺細胞增殖減少。失去PR轉錄控制可用於解釋為什麼腫瘤會特定出現於特定取決於PR之乳腺、卵巢及子宮内膜meningi〇器官中，即使BRCA1-或BRCA2基因在整個個體之細胞中發生突變時。具有類似於人類BRCA1-或BRCA2突變且其中p53基因已經被剔除之雌性小鼠的乳房組織顯示細胞增殖及黃體激素受體表現增加且形成乳房癌。然而，經本發明化合物或者組合治療之小鼠不具有腫瘤。本發明化合物或者組合之作用並不僅限於腫瘤組織亦可用於毗鄰具有BRCA1-或BRCA2突變之<人類〉乳腺腫瘤且與正常乳腺組織相比亦顯示黃體激素表現升高的組織。本發明進一步闡明於實例中。然而，不應將下列實例理解為限制本發明。實例1 黃體激素受體拮抗劑乙醯基苯基）-17β-羥基_17〇(_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮（乙1<：230211)與芳香酶抑制劑之組合可抑制BRAC1及BRCA2敲低之乳腺細胞的生長 129254.doc -17· 200902028 使用芳香酶基因穩定地轉染MCF-7及T47D乳腺細胞。藉助雄固烯二酮刺激使此等細胞生長。使用siRNA敲低 BRCA1及BRCA2基因處理此等細胞。比較未經轉染及經模擬轉染細胞之細胞生長。在第二步中，使用黃體激素及/或雄固烯二酮刺激細胞。於黃體激素存在下，在BRCA1及BRCA1敲低（ko)之細胞中可見增殖增加。使用單獨的11β_(4_乙醯基苯基）17β_ 备基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雕-4,9-二烯-3-_或與芳香酶抑制劑之組合進行複合治療能夠拮抗BRCA1敲低之作用。進一步研究對黃體激素受體蛋白表現之作用。藉由使用siRNA敲低BRCA1，發現可能受黃體激素受體拮抗劑 11β-(4-乙醯基苯基）_ΐ7β-經基_ΐ7α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_ 雌-4,9-二烯-3-酮拮抗之黃體激素受體的穩定性增加。因此’結果顯示使用黃體激素受體拮抗劑u β_(4_乙醯基苯基）-17β-羥基- Ι7α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌 _4,9-二烯-3- 酮與芳香酶抑制劑之組合可能會強效抑制BRCA丨敲低細胞的生長。實例2 小鼠之MXT乳癌模型黃想激素受想括抗劑11β_(4_乙斑基苯基）_17p經基-17〇1(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌_4,9-二稀-3-_與芳香酶抑制劑來曲咕之組合將自供體小鼠獲得的MXT乳房腫瘤碎片（直徑約2毫米）植入雌性BDF1小鼠（Charles River)腹股溝區域内。當腫瘤 129254.doc •18- 200902028 大小為25 mm2時，使用下列開始進行治療： 1) 對照， 2) 黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯基）_ΐ7β_羥基-17(1(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮（乙尺230211)， 3) 來曲嗤， 4) 黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯基）_17β_羥基-17α(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮與來曲唑之組合，其中母日經皮下或經口投與所有化合物。該等結果示於圖1中。腫瘤面積藉由卡尺量測來測定。腫瘤重量在實驗結束時確定。與對照之迅速生長相比’本發明之黃體激素受體拮抗劑 11β-(4-乙醯基苯基）_17卜羥基_17〇1(1，1，2,2,2_五氟乙基）_ 雌-4,9-二烯-3-酮與來曲唑之組合可發揮明顯優於單獨來曲唑之抗腫瘤作用。證實本發明之黃體激素受體拮抗劑11 β-(4-乙醯基苯基）-17β-羥基-Ι7α-(1，1，2,2,2·五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮與來曲。坐之組合可強效抑制ΜΧΤ小鼠乳房腫瘤的生長。實例3 黃艘激素受艘拮抗劑lip_(4_乙醯基苯基）_17ρ_羥基_17心 (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3酮舆芳香酶抑制劑之組合可抑制BRAC1及BRCA2敲低之乳腺細胞的生長使用芳香酶基因穩定地轉染MCF7&T47E^L腺細胞。藉 129254.doc 200902028 助活體内雄固烯二酮刺激使此等細胞生長。使用siRNA敲低BRCA1及BRCA2基因穩定地轉染此等細胞。比較未經轉染及經模擬轉染細胞之活體内細胞生長。在第二步中，將細胞植入免疫缺陷裸鼠中並用黃體激素及/或雄固烯二酮刺激之。於黃體激素存在下，在BrcA 1敲低（ko)之細胞中可見增殖增加。使用單獨的1 ip_(4_乙醯基苯基）_17β_羥基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮或與芳香酶抑制劑之組合進行複合治療能夠拮抗BRCΑ丨敲低之作用。進一步研究對黃體激素受體蛋白表現之作用。藉由使用 SiRNA敲低BRCA1，發現可能受黃體激素受體拮抗劑u卜 (4-乙酿基苯基羥基-五氟乙基）_ 雖-4,9-二烯_3_酮拮抗之黃體激素受體的穩定性增加。因此’結果顯示根據本發明使用黃體激素受體拮抗劑 11β_(4_乙醯基苯基Μ7β-羥基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基卜 ’ 稀3 - _與芳香酶抑制劑之組合可強效抑制 BRCA1敲低細胞的生長。【圖式簡單說明】圖1顯示小鼠之ΜΧΤ乳癌模型的效應。 129254.doc -20-

Claims

200902028 十、申請專利範圍： 1· 一種包括黃體激素受體拮抗劑11β_(4_乙醯基苯基）_ΐ7β 羥基-17〇[-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9-二烯-3-酮或其醫藥上可接受之衍生物或類似物以及至少一種芳香酶抑制劑之醫藥組合，其用於預防及治療BRCA1_4BRCA2•調節之乳癌。

2.如睛求項1之醫藥組合，其中該芳香酶抑制劑係氨魯米特（aminoglutethimide)、法倔唑（fadr〇z〇ie)、阿納曲唑 (anastrozole)、來曲嗤（letr〇z〇le)、伏氣嗤（v〇r_⑷福美坦（f〇rmeStane)、依西美坦（exemestane)及阿他美坦 (atamestane)。 3. 如請求们至2之醫藥組合，其中該黃體激素受體拮抗劑與該芳香酶抑制劑之重量比率為1:1〇〇至ι〇〇:ι。 4. 如請求項1至3之醫藥組合，其中該黃體激素受體拮抗劑與該方香酶抑制劑之重量比率為1:4至4:1。 5. 如明求項1至3之醫藥組合’其中一個單位劑量中之該黃體激素受體拮抗劑含量為m〇〇毫克且—個單位劑量 6. 中之該芳香酶抑制劑含量為〇 1至2〇〇毫克。如請求項1至3之醫藥組合，i中一具中一個早位劑量中之該黃體激素受體拮抗劑含量為1〇 ~ 15〇毫克且一個單位劑量中之該芳香酶抑制劑含量為1〇至15〇毫克。如請求項1至6之醫藥組合，直 « ，、中6亥汽體激素焚體拮抗劑及该方香酶抑制劑之投藥韦小式為.錠劑、丸劑、糖衣藥丸、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、 J埋植劑、可注射之無菌水 129254.doc 200902028 性或油性溶液、懸浮劑、經皮投輿之目j：森丨*、*..

體激素受體拮抗劑11β_(4_ (112,2,2-五氟乙基)_雌_4,9 藉由吸入投與之調配物。 8. 藥理活性劑。乳劑、軟膏、霜劑、凝膠劑、 ’其特徵在於該組合包括該黃 -乙醯基-苯基）_17β-經基·ΐ7α-9-二烯-3-酮、芳香酶抑制劑及其中該藥理活性劑係細胞毒性 9.如請求項8之醫藥組合，其 1 〇. 士 π求項1至9之醫藥組合，其用於經口投藥。 11· 一種如請求項丨至⑺之組合的用途，其係作為藥物用於預防或治療BRCA1-或BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜異位症、骨趙瘤、肌瘤及腦膜瘤。 12_ —種如請求項丨至丨丨之組合的用途，其用於製造用於治療BRCA1-或BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌瘤及腦膜瘤之藥物。 129254.doc