TW200900400A - Phenothiazine derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Description

200900400 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種經取代之°塞吩畊與其生理上可接受 之鹽類。 【先前技術】 已知癌吩α井衍生物如’例如.氯丙^(chi〇rpr〇mazine) (3_ (2_氯七，1〇£2-二氫-1〇开-嗟吩畊_1〇_基)_^^_二甲基丙烧_1_胺) 為安神劑。 本發明之目的在於發展—種治療糖尿病之化合物。特 疋δ之，此等化合物應可降低血糖濃度。 【發明内容】 因此’本發明係有關式I化合物，

5 200900400 其中

Rl ^ 為Η、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、CO_ (C1、C6)-烷基、（c2-c6)-伸烷基-coo-(cG-c6)-烷基、 (C2-C6)_ 伸烷基-〇-(CrC6)-烷基； R2、R3 分別獨立為 Η、F、α、Br、CN、N〇2、（C0-C6)-伸 烧基-COO-(C〇-C6)-烧基、（C〇-C6)-伸烧基-0-(C〇-C6)-烷基、（crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-co-(crc6)-烷 基、（c〇-c6)-伸烷基-苯基、SCF3、SF5、SCH3 ; R4、R5 分別獨立為 H、F、a、Br、CN、SCN、N02、 (C〇-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷基、-co-coo-(c〇-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、（cv c6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-CONH(CQ-C6)-烷基、（C(rC6)-伸烷基-CON[(CVC6)-烷基]2、（C〇-C6)-伸烷基-NH(C〇-C6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-NH-COO-(C(rC6)-烷基、 (C0-C6)-伸烷基-CON[(CG-C6)-烷基]-〇-(CG-C6)-烷 基、（C()-C6)-伸烷基-N[(QrC6)-烷基]2、（C()-C6)-伸 烷基-芳基、sf5、（c〇-c6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷 基、S(0)x(CrC6)-伸烷基-COO-(C(rC6)-烷基、 s(o)x(c2-c6)-伸烷基-0-(C〇-C6)-烷基、-s〇2-nh-(c〇-c6)-烷基、-so2-n-[(c〇-c6)-烷基]2、S(O)x(C0-c6)-伸烷基-雜環、scowCrCj-伸烷基-c〇-雜 環、-NH-S02-(CrC6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-環烷 基、（C〇-C6)-伸烷基-雜環、（cG-c6)-伸烷基-芳基·， 6 200900400 χ 為 〇、1、2 ; R6、R7 分別獨立為 η、F、α、Br、CN、Ν〇2、=〇、4、 N 〇-(c〇-C6)_烧基、（Cq-C^)-伸烧基-COOjc。-^)- 烷基、（CG-C6)-伸烷基-〇-(CQ-C6)-烷基、（CVC6)_伸 烷基-〇-co-(Cl_C6)_烷基、（Cl_C6)_烷基、（Cq_C6)_ 伸垸基-C〇-(crC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基_芳基、 SF5、s(o)x-(crc6)_烧基； A 為5-至員雜環，其中該雜環可與另一個5_至 10_員環稠合； B 為4_至8-員環烷基環、4-至10-員雜環或6__至1〇_ 員芳基環； 及其生理上可接受之鹽類。 較佳為式1中一個或多個基圑如下列定義之化合物： R1 為 H、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、c〇-(C1-C6)-烷基、（c2_c6)_伸烷基_c〇〇-(CG-C6)-烷基、 (C2-C6)-伸烧基-〇-(Ci_C6)-烧基； R2、R3 分別獨立為 η、F、Π、Br、CN、N〇2、（C〇-C6)-伸 烷基-C〇〇-(C()-C6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-〇-(c〇-c6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C()-C6)-伸烷基-CCKCVQ)-烷 基、（c〇-c6)-伸烷基-苯基、scf3、SF5、SCH3 ; R4、R5 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、N〇2、 (c0-c6)-伸烷基-COO(C〇-C6)-烷基、-co-coo-(c〇-匸6)-燒基、（C〇-C6)-伸烧基-〇-(C〇-C6)-烧基、（C!-◦6)-燒基、（C〇-C6)-伸烧基-CO-(Ci_C6)-烧基、（C〇- 200900400 c6)-伸烷基-CONH(CG-C6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基- con[(c〇-c6)-燒基]2、（c〇-c6)-伸炫基-nh(c〇_c6)- 5 烷基、（CQ-C6)-伸烷基-NH-COO-(C(rC6)-烧基、 (C0-C6)-伸烷基-CONCCCVQ)-烷基]-〇-(CG-C6)-烷 基、（Co-C：6)-伸烧基々[(Co-C^)-烧基]2、（CG_C6)_伸 燒基-¾•基、SF5、（C0、c6)-烧基-S(〇)x(Ci_C6)-烧 基、SCOMCrQ)-伸烷基 _c〇〇_(C(rc6)-烷基、 s(0)x(C2-C6)-伸烷基-〇、(C()_C6)_ 炫基、_s〇2-NH-(c0-c6)-烷基、-S02-N-[(；C(rC6)_烷基]2、s(0)x(c〇- 10 C6)-伸烷基-雜環、S(〇)x(Ci_C6)_伸烷基-CO-雜 環、-NH-S02-(CrC6)-燒基、（C『C6)_伸烷基_環烷 基、（c〇-c6)-伸烷基-雜環、（c〇_C6)_伸烷基_芳基； 為 0、1、2 ; 15 \ 20 刀别獨立為 ------w ΚΝ、Ν02、=0、=S、-N-0-(C〇-C6)-烧基、（C〇伸烧基_c〇〇_(c 垸基、（C〇-C6)_伸烧基_〇_(c〇_C6)_燒基、（c〇_ ，基-O-CQKCVC㈣基、（Gi_C6)_絲 中烷基孤(Cl-c㈣基、（CVC6)， y)- sf5、s(0)x_(Ci_C6)_烧基； 方基、為α位置包含一個_C=N、鍵之5 丄該雜環可與另一個5_至1〇_員環祠合;-貝雜環，其中 為4-至8_員環烷基環、 員芳基環； 至1〇-聽環或6-至1〇_ 及其生理上可接受之鹽類。

A

B 8 200900400 特別佳為式i中一個或多個基團如下列定義之化合物： R1 為 Η、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、CO-(CrC6)-烷基、（C2-C6)-伸烷基-COO-(CG-C6)-烷基、 (c2-c6)-伸烷基-o-(crc6)-烷基； 5 R2、R3 為 Η ; R4、R5 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、Ν02、 (C〇-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷基、-CO-COO-(C〇-c6)-烷基、（cG-c6)-伸烷基-o-(cQ-c6)-烷基、（cr c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-co-(crc6)-烷基、（c〇-10 C6)-伸烷基-CONH(C〇-C6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基- con[(c〇-c6)-烷基]2、（c〇-c6)-伸烷基-nh(c〇-c6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-NH-COO-(Cq-C6)-烷基、 (c0-c6)-伸烷基-con[(c〇-c6)-烷基]-o-(c〇-c6)-烷 基、（CG-C6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（CG-C6)-伸 15 烷基-芳基、sf5、（c〇-c6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷 基、s(o)x(crc6)-伸烷基-COO-(CG-C6)-烷基、 ' s(o)x(c2-c6)-伸烷基-o-(cQ-c6)-烷基、-so2-nh- (C〇-C6)-烷基、-S02-N-[(Cq-C6)-烷基]2、s(o)x(c0-c6)-伸烷基-雜環、SCCOxO^-Q)-伸烷基-CO-雜 20 環、-NH-S02-(CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-環烷 基、（CQ-C6)-伸烷基-雜環、（CG-C6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分另丨J 獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、=0、=S、 =n-o-(co-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)- 9 200900400 烷基、（cQ-c6)_伸烷基-o-(cQ、c u 烷基-0-CQ-(CrC6)-烷基、（c 、元基、（C(rC6)-伸 伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、6 坆基、（C(rC6)_ sf5 ^ s(〇)x-(crc6)-^& ; °仏伸絲-芳基、

A 5 10 15 為α位置包含一個-ON-鍵之<；u 員雜環，直中★女雜王萝 可與另一個5-至10-員環稠合. /、甲忒雜％ U/ y

B 員雜環或6-至10- 為4-至8-員環烷基環、4-至1〇. 員芳基環； 及其生理上可接受之鹽類。 Μ ™^為式 工 中一個或多個基團如下列定義之化合物： 為H、（CrC6H完基、（CVC6M申燒基·芳基、c〇_ 燒基、（CVC6)_伸燒基_c〇〇n烧基、 〜2~c6)_伸烷基_〇_(Ci_c6)_烷基； R2、R3 為 H ; R4、R5分別蚀 ^獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、N〇2、 (0 C6；H申燒基-COO-(C〇-C6)-院基、_co_coo_(c〇_ C6)-燒基、（CG-C6)-伸烷基-〇-(cG-C6)-烷基、（cr C6)'烷基、（CG-C6)-伸烷基-CCKCVQ)-烷基、（c0-C6)、伸烷基-c〇NH(cG-c6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-C〇N[(C〇-C6)-烷基]2、(C〇-C6)-伸烷基-NH(C〇-C6)-燒1 基、（CVC6)-伸烷基-NH-COO-(Cg-C6)-烷基、 (C〇'C6)-伸烷基-CON[(C〇-C6)-烷基]-o-(c〇-c6)-烷 基、（CQ-C6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（CG-C6)-伸 燒*基、芳基、sf5、（c〇-c6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷 10 20 200900400 基、s(o)x(crc6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-烷基、 . 's(o)x(c2-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、-so2-nh- (c〇-c6)-烷基、-so2-n-[(c〇-c6)-烷基]2、s(o)x(c〇- C6)-伸烷基-雜環、SCCOxCCi-Q)-伸烷基-CO-雜 5 環、-NH-S02-(CrC6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-環烷 基、（c〇-c6)-伸烷基-雜環、（c〇-c6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6 > R7 分另'J獨立為 Η、F、a、Br、CN、N〇2、=0、=S、 =N-0-(C()-C6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-COO-(C(rC6)-10 烷基、（C〇-C6)-伸烷基-0-(CQ-C6)-烷基、（C〇-C6)-伸 烷基-o-co-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、 sf5、s(o)x-(crc6)-烷基； A 為n塞唾-2-基、17比唾-3-基、吼11定-2-基、崎σ坐-2-基、 15 異畤唑-3-基、咪唑-2-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、 [1,2,4]噻二唑-5-基、[1，3,4]噻二唑-3-基、吡啶-2-1 基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡畊-2-基、嗒畊-2- 基、[1,2,4]三畊-3-基、[1，2,4]三畊-6-基、噻唑并 [4,5-b]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]噻唑-2-基、苯并噻 20 唑-2-基、苯并畤唑-2-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2- 基、異喹啉-3-基、4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基、 4,5,6,7-四氫苯并坐-2-基、4,5,6,7-四氫-苯并咪 0坐-2-基、4,5,6,7-四氫°比唾并[1,5-&]11比咬-2-基、5,6-二氫-4Η-環戊并噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-2-基； 11 200900400 B 為環戊基、環己基、環己烯基、四氫口夫喃基、四氣 哌喃基、四氫硫哌喃基、四氫噻吩、哌啶基、苯 °比咬基、吱喃基、嗟吩基、嗟唑基、節滿基、 氧雜環丁基、唾基、吼嗤基、異噚唾基； 及其生理上可接受之鹽類。 極特別佳亦為I中一個或多個基團如下列定義之化合物： R1 為 Η、（Cl_C6)-烧基、（C〇-C6)-伸烧基-芳基、c〇_ (CrC6)-烧基、（c2_c6)_伸烷基_c〇〇_(Cg_C6)_烷基、 (C2-C6)-伸烧基 _〇_(crc6)-烷基； R2、R3 為 Η ; R4、R5 分別獨立為 η、f、ci、Br、CN、SCN、Ν〇2、 (c0-c6)-伸烷基-C〇〇-(C〇-C6)-烷基、-co-coo-(c〇-Q)-烷基、（cG-c6)-伸烷基-〇-(cG-c6)-烷基、（cr c6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CO-CQ-C^)-烷基、（c0-C6)-伸烷基-C0NH(CG-C6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-C〇N[(C0-C6)-烷基]2、（c〇-c6)-伸烷基-nh(c〇-c6)-烷基、（C()-C6)-伸烷基-NH-COO-(Cg-C6)-烷基、 (C〇-C6)-伸烷基-CON[(C〇-C6)-烷基]-o-(cvc6)-烷 基、（CVC6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（CG-C6)-伸 烷基-芳基、sf5、（CVC6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷 基、s(o)x(crc6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-烷基、 s(o)x(c2-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、-so2-nh-(c0-c6)-烷基、-S02-N-[(CVC6)-烷基]2、s(o)x(c〇-c6)-伸烷基-雜環、s(o)x(crc6)-伸烷基-CO-雜 12 200900400 環、-NH-S02-(CrC6)-烷基、（CVQ)-伸烷基-環烷 基、(CG-C6)-伸烷基-雜環、（CG-C6)-伸烷基-芳基] X 為 0、1、2 ; R6、R7 分另丨J獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、=0、=S、 5 =N-0-(CQ-C6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-COO-(CG-C6)- 烷基、（cG-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、（C()-C6)-伸 烷基-o-co-(crc6)-烷基、（crc6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-co-(crc6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-芳基、 SF5、SCCOHCkQ)-烷基； i〇 A 為口塞唾-2-基、0比口坐-3-基、口比σ定-2-基、口号〇坐-2-基、 異口号唑-3-基、咪唑-2-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、 [1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡畊-2-基、嗒啡-2-基、[1,2,4]三畊-3-基、[1,2,4]三畊-6-基、噻唑并 15 [4,5-b]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]噻唑-2-基、苯并噻 唑-2-基、苯并啐唑-2-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、異啥淋-3-基、4,5,6,7-四鼠-苯并D塞σ坐-2-基、 4,5,6,7-四氫苯并畤唑-2-基、4,5,6,7-四氫-苯并咪 0坐-2-基、4,5,6,7-四氫11比嗤并[1,5-3]'1比11定-2-基、5,6-2〇 二氫-4Η-環戊并噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-2-基； Β 為環戊基、環己基、四氫σ夫喃基、四氫旅喃基、四 氫硫娘喃基、σ底σ定基、苯基、σ比α定基、吱喃基、嗟 吩基、嗟σ坐基、吟σ坐基、吼0坐基、異4ϋ坐基； 及其生理上可接受之鹽類。 13 200900400 R1 極特^亦為！卜個❹個顧如下狀義之化合物： 為 Η、（CrC_6)_烷基；· R2、R3 為 Η ; 為Η、F、C卜Br、（C0-C6)-伸烧基七⑻-⑽-⑸- 少兀基、（CG-C6)-伸烷基-〇-(cQ-c6)-烷基、=0、（cr C6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基； R5 為 Η ; R6 為 Η ; R7 為 H、F、a、Br、=0、=n-o-(c〇-c6)-炫基、（cr C6)-烷基； A 為噻唑-2-基、吡唑-3-基、異畤唑冬基、噻 —唑-3-基、[1，2,4]噻二唑_5_基、[1，3,4]噻二唑-3-基、塔σ井-2-基、嗟唾并[4,5-b]咐^定-2-基、。塞吩并 [2,3-d]噻唑-2-基； 為環戊基、環己基、環己烯基、四氫吱喃基、四氫派 喃基、四氫噻吩基、氧雜環丁基、哌啶基、茚滿基； 及其生理上可接受之鹽類。 一項具體實施例’較佳為式I中，R1為Η之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，R1為甲基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，Λ為噻唑-2-基之化合 物。 一項具體實施例，較佳為式I中，Α為吡唑-3-基之化合 物。 200900400 一項具體實施例，較佳為式I中，A為異噚唑-3-基之化 合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，A為[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基或[1，3,4]噻二唑-3-基之化合物。 5 10 15 一項具體實施例，較佳為式I中，A為嗒畊-2-基之化合 物。 一項具體實施例，較佳為式I中，A為噻唑并[4,5-b]吡 唆-2-基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，A為噻吩并[2,3-d]噻 唾-2-基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為環戊基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為環己基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為環己烯基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為四氫呋喃基之化 合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為四氫哌喃基之化 合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為四氫噻吩基之化 合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為氧雜環丁基之化 合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為哌啶基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，B為茚滿基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，R6為Η之化合物。 15 20 200900400 一項具體實施例，較佳為式I中，R6 g(Cl_C6)_烷基之 化合物。 5 10 15 v 20 一項具體實施例’較佳為式I中，R6為=0之化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，R6為-OH之化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，r6為二]^：^之化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，R6為F、C1或Br之 化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中’ R7為Η之化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，R7為=0之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，R4為f、C1或Br之 化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，R4為Η之化合物。 一項具體實施例，較佳為式Ϊ中，R4為((：1_(：6)_烷基之 化合物。 一項具體實施例’較佳為式I中，R4為==0之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，R4伸烷基_ coo-(cQ-c6)-烷基之化合物。 一項具體實施例，較佳為式I中，R4 g(C(rC6)_伸烷基_ 〇-(C〇-C6)-烷基之化合物。 項具體貫施例’較佳為式I中，R4為苯曱基。 本發明係有關呈式I化合物之消旋物、消旋混合物與純 對映異構物，且係有關其非對映異構物與其混合物。 右式I化合物中之基團或取代基出現一次以上時，其分 別獨立具有指定之定義且可相同或相異。 16 200900400 烧基 (crJ6)-伸L基。〇 6)伸燒基_之定義係指可能出現一鍵結或 咸了解（c〇-c士垸基之定義係指可能出現氣或(Μ士 稠合’之定義係指與另— 為芳香Μ非料Μ碳縣另相合之環系可 或基=!=之鹽於水中之溶解度高於原始化合物 醫藥上可接受之陰離子或陽離° 必彡員具有 10 15 藥上可接受之酸加成鹽為I機^^明化合物之合適之醫 酸、鱗酸、偏碟酸、硝酸與硫酸，及如：鹽酸、氫演 如:乙酸、輪、苯曱酸、檸檬=二::，!】 糖酸、乙醇酸、紅频、乳乙▲、*馬西夂、匍 酸、甲續酸、號賴、對甲苯石:酸:岭 Α Τ不尹' Θ文與酒石酸。合高醫藥 ===鹽類為銨鹽、驗金屬鹽類(如：鈉與卸鹽)與驗 土至屬』(如：鎂與鈣鹽)及2，基么羥曱基_13_丙： (trometamol)、二乙醇胺、離胺酸或乙二胺之越類。， 、，本發明範圍亦包括含有醫藥上不可接受之陰離子之！ a如例如.二氟乙酸鹽，該鹽類適用為製備或純化醫j 上可接受之鹽類之中間物與/或用於非醫療性，例如：活氬 之用途。 本發明另-方面為式J化合物t生理功能衍生物。本： 中，”生理魏衍生物”-綱本發^ Ub合物之所有生理上： 17 20 200900400 接受之衍生物’例如：酯，亦即，投與哺乳動物(如，例如：人 頦)％ ’可(直接或間接)形成式I化合物或其活性代謝物。 生理功此竹生物亦包括本發明化合物之前藥，其說明 於例如：H. Okada 等人之 Chem.Pharm.Bull. 1994,42 57- 61。此等前藥可於活體内代謝成根據本發明化合物。此等前 樂本身可能有活性或可能沒有活性。 本發明化合物亦可呈多種不同多晶型，例如：呈非晶型 及呈多晶型。本發明範圍包括本發明化合物之所有多晶型， 其形成本發明另一方面。 下文中’所有提及之"式丨化合物”係指上述式I化合物及 本文所說明之其鹽類、溶合物與生理功能衍生物。 烧基係指具有一個或多個碳之直鏈或分支烴鏈，如，例 如：曱基、乙基、異丙基、第三丁基、己基。 烧基可經合適基團單取代或多取代，如，例如：F、C1、

Br、I、CF3、N02、N3、CN、C00H、C00(CrC6)-院基、 C0NH2、CONH(CrC6)-烧基、CONKCkQ)-烧基]2、環烷 基、（C2-C6)-稀基、（c2-C6)-炔基、完基、〇_c〇_ (Crc6)-烷基、〇_c〇-(CrC6)-芳基、0-C0-(C!-C6)-雜環； P〇3H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、s〇2N[(Cr c6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜 環、SO-(CrC6)-烷基、SO_(CH2)n_芳基、s〇_(CH2)n_雜環、 S〇2-(CrC6)-烷基、S〇2_(CH2)n_芳基、s〇2_(CH2)n_雜環、 S02-NH(CH2)n-芳基、S〇2_NH(CH2)n_雜環、s〇2_n((Ci C6)_ 院基)(CH2)n-芳基、s〇2-N((CrC6)-烧基)(CH2)n-雜環、s〇2_ 18 200900400 N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-雜環)2，其中 η = 0-6，且其 _中該芳基或雜環基可經下列基圑取代至多2次：F、Cl、 Br、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、（Cr c6)-烷基、NH2 ; 5 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-(CrC6)_烷基、NH-COO-CCrQ)-烷 基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH_COO-雜環、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、NKCrCJ-烧基]-CO-O^-CJ-烧基、N[(CrC6)_ 10 烷基]-C〇〇-(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(cr C6)-烷基]-CO-雜環、N(CrC6)-烷基-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-coo-雜環、N[(CrC6)_烷基]_C0_nh_(Ci_c6)_烷基）、 N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-雜 環、N[(CrC6)-烷基]_C0_N_[(CrC6)_ 烷基]2、n[(Ci_C6)_ 烷 15 基]-CO_N[(Cl_C6)-烷基)]-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-N[(Cr C6)-炫基]-雜環、N[(CrC6)-烧基]-CO，N-(芳基)2、N[(crc6)-‘ 烧基]-CO-N-(雜環)2、N(芳基)_c〇_(Ci_C6)_烧基、N(雜環)_ co-(crC6)-烷基、N(芳基)_c〇〇_(Ci—Q)_烷基、N(雜環）_ COO-(CrC6)-燒基、N(芳基)_c〇_芳基、N(雜環)_c〇_芳基、 2° N(芳基芳基、N(雜環ΚΌΟ-芳基、N(芳基)-CO-NH- (cvc!)-烧基）、N(雜環)_c〇權-(CA)—烧基、N(芳基)_c〇_ NH-芳基N(_)_CC)姻_芳基、N(芳基)_c〇善[(Cl%)-炫 基]2、烧基^n(芳基 c6)-烧基]-芳基、N(雜環)_c〇_n[(Ci_C6)_烧基]_芳基、n(芳 19 200900400 基)-CO-N-(芳基L、N(雜環)_c〇_N_(芳基h、芳基、ο#%)、 芳基、0-(CH2)n-雜環，其中n = 〇_6，且其中該芳基或雜環基 可經下列基團單取代至三取代：F、cl、Br、I、〇H、CF3、 N02、CN、OCF3、〇_(CrC6)_燒基、（CrC6)_烧基、贿:、 NH(CrC6)-烧基、N[(CrC6)-烷基]2、S02-CH3、C〇〇H、 COO-(CrC6)-烧基或 c〇NH2。 咸了解’烯基係指具有2個或更多個碳與一個或多個雙鍵 之直鏈或分支烴鏈，如，例如：乙烯基、烯丙基、戊烯基。 烯基可經合適基圑單取代或多取代，如，例如：F、α、

Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、CO〇(CrC6)-烷基、 CONH2、CONH(CrC6)-烧基、CONKCVQ)-烧基]2、環烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、0-(CVC6)-烷基、o-co-(Crc6)·烷基、0-C0-(CrC6)-芳基、o-c〇-(crc6)-雜環； P〇3H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02NIXCV c6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜 環、SO-(CrC6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、s〇-(CH2)n-雜環、 S02-(CrC6)-炫基、S02-(CH2)n-芳基、s〇2-(CH2)n-雜環、 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環、s〇2—N((CrC6)- 烷基)(CH2)n-芳基、S〇2-N((CrC6)-烷基)(CH2)n_雜環、s〇2_ !Sf((CH2)n-芳基)2、S〇2~N((CH2)n-雜環)2，其中 n = 〇_6，且其 中該芳基或雜環基可經下列基團取代至多2次：F、Cl、 Br、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、〇-(Ci_C6)_烧基、（Cl_ c6)-烷基、NH2 ; 20 200900400 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO-CCrCd-烷 基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH_COO- 5 10 15 20 雜環、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環、Ν[((^-(：6)-烧基]-CO-CCrCJ-烧基、N[(CrC6)-烷基]-COO-(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(Cr C6)-烷基]-CO-雜環、N(CrC6)-烷基-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-(CrC6)-烷基）、 N[(CrC6)·烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烧基]-CO-NH-雜 環、N[(CrC6)-烷基]_CO_N_[(Cl_C6)_ 烷基]2、n[(Ci_C6)_ 烷 基]-CO-N[(CrC6)-烧基)]_芳基、N[(CrC6)-烧基]-CO-N[(Cr C6)-燒基]-雜環、N[(CrC6)-烧基]-CO-N-(芳基)2、N[(CrC6)- 烷基]-CO-N-(雜環)2、N(芳基)_c〇_(CrC6)_烷基、N(雜環)_ co-(crC6)-烷基、N(芳基)_C00_(Ci_Q)_烷基、N(雜環)_ COO-A-Q)-烧基、N(芳基)_c〇_芳基、N(雜環)_c〇_芳基、 N(芳基)-CO〇-芳基、N(雜環)_c〇〇_芳基、n(芳基 (crc6)-烧基）、N(雜環)_c〇_nh_(Ci_C6)_燒基、n(芳私c〇-NH-芳基(雜環)_Cq_Nh_芳基、N(芳基)（⑽肌^)_烧 基]2、N(雜環>caN-[(ci-c6)·烧基]2、N(芳基)-caN[(cr c6H完基]-芳—基、N(雜環)_C0_n[(Ci_C6)_烧基]-芳基、风芳 f)_C〇善(芳基)2、N(雜環)-C〇N-(芳基)2、芳基、〇_(CH2)n_ 方基’其中n = Q_6 ’且其中該芳基或雜環基 可經下列基團單取代至三取代：F、a、Br、！、0H、CF3、 no2 cn 〇cf3、a(Ci_C6)_炫基、（Ci_C6)_烧基、應2、 21 200900400 NH(CrC6)-烧基、N[(CrC6)-烷基]2、S02-CH3、COOH、 COO-(Ci-C(5)-烧基或 CONH2。 咸了解，炔基係指具有2個或更多個碳與一個或多個參鍵 之直鏈或分支烴鏈’如，例如：乙炔基、丙炔基、己炔基。 5 炔基可經合適基團單取代或多取代，如，例如：f、α、

Br、I、CT3、Ν02、N3、CN、COOH、COO(CrC6)-烧基、 CONH2、CONH(CrC6)-燒基、CONKCVC6)-烧基]2、環烧 基、（C2-C6)-燁基、（c2-c6)-快基、0-(CrC6)-烧基、O-CO-(CrC6)-烷基、0-C0-(CrC6)-芳基、O-CCKCrQ)-雜環； 10 P〇3H2、s〇3H、S〇2-NH2、SC^NI^CVC^)-烷基、S02N[(Cr Q)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜 環、SO-CCVQ)-院基、SO-(CH2)n-芳基、s〇-(CH2)n-雜環、 S02-(CrC6)-烷基、S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環、 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環、S02-N((CrC6)- 15 烧基)(CH2)n-芳基、S02-N((CrC6)-烧基)(CH2)n-雜環、S〇2_ N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-雜環)2，其中 n = 0_6，且其 ' 中該芳基或雜環基可經下列基團取代至多2次：F、C1、

Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(CrC6)-烧基、（Cr c6)-烷基、NH2 ; 20 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-垸基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-CCi-CJ-烧基、NH-COO^c^-Cd- 烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH_ COO-雜環、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、 NH-CO-NH-雜環、N[(C「C6)-烷基]_c〇-(CrC6)-烷基、 22 200900400 N[(crc6)-烧基]-CO〇-(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-CO-芳 -基、N[(crc6)-烧基]-CO-雜環、N(crc6)-燒基-COO-芳基、 N[(CrC6)-烧基]-COO-雜環、N[(CrC6)-烧基]_c〇-NH-(Cr C6)-烧基）、N[(Ci-C6)-烧基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-;J：完基]-CO-NH-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-N-KCi-C^)-烷基]2、 N[(CrC6)-院基]-CO-N[(CrC6)-燒基)]_ 芳基、顺Ci_C6)_ 烧 基]-CO-N[(CrC6)-炫基]-雜環、N[(CVC6)-：J:完基]-CO_N-(芳 基)2、N[(CrC6)-烧基]_CO-N-(雜環)2、N(芳基)-C〇_(Ci_C6)_ 烧基、N(雜環hco-ccvQ)-燒基、N(芳基)_c〇〇_(Ci_c士烧 基、N(雜環)-COO-(CrC6)-烧基、N(芳基)_c〇_芳基、n(雜 %)-CO-芳基、N(芳基)-CO〇-芳基、N(雜環)_c〇〇_芳基、 5 10 15

n(芳基kx^nihq-C6)·炫基）、N(雜環)_C0_NH_(C1_C6)J 基、N(芳基)-C0_NH_芳基、N(雜環)_邮丽_芳基、N(芳基) CO-N-[(Cl-C6)-烧基]2、N(雜環)_CaN_[(Ci_C6H完基]2、阳 基)_⑺-N[(Cl-C6)-烧基]_芳基、N(雜環)傷聊^士燒基] 芳基、N(芳基)_co善(芳基h、N(雜環)_c〇善(芳基)2、^ ，、〇_(CH2)n-芳基、〇_(CH2)n-雜環，其中n = 〇 6，且其中驾 芳基或雜環基可經下列基團單取代至三取代：f、^、Br 卜 〇H、CF3、N〇2、CN、OCF3、a(c _c6)烧基、（c… 烷基、nh2、丽(Cl_c6H完基、N[(CrC6)_烧基]2、s〇2_cH3、 COOH、CO〇-(CrC6)-烧基或 c〇nh2。 w ? 了解，i基係指苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、a-或β-奈滿S同、％滿基-或節滿_ι__基。 23 20 200900400 芳基可經合適基團單取代或多取代，如，例如：F、Ci、 Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CrC6)-烷基、 CONH2、CONHA-Q)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、環烷 基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、燒基、〇_c〇-5 (Ci-C6)-烧基、〇-CO-(CrC6)-芳基、O-CO-A-Q)-雜環； P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(Cr C6)-烧基]2 、S-(Ci-C6)-烧基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜 環、SO-(CrC6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環、 S02-(CrC6)-烷基、S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環、 10 s〇2_NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環、802-Ν(((ν(：6：)- 烷基)(CH2)n_芳基、S02-N((CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環、S〇r_ N((CH2)n-芳基)2、S〇2-N((CH2)n-雜環)2，其中 n = 〇_6，且其 中該芳基或雜環基可經下列基團取代至多2次：F、C1、 Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(CrC6)-垸基、（Cl_ 15 c6)-烷基、NH2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、NGCVQ)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO-(CrC6)-烷基 ' NH-CO,芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、 20 NH_C〇-NH-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CCKCVCd-烷基、 N[(CrC6)-烧基]_C00_(CrC6)_^基、N[(CrC6)-烧基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環、N(CrC6)-烷基-COO-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-(crc6)-烷基、N[(CrC6)_烷基]_C0_NH_芳基、n[(Ci_C6)_烷 24 200900400 基]-CO-NH-雜環、NIXCpQ)-烧基]_c〇_n_[(Ci_c6)_烧基]2、 N[(CrC6)-烷基]_C0_N[(CrC6)_ 烷基)]_ 芳基、n[(CVC6)_ 烧 基]-CO-N[(CrC6)-:^基]-雜環、N[(CrC6)-烧基]-CO-N-(芳 基)2、NlXCVCy-院基]-CO-N-(雜環)2、N(芳基ycojCrC士 5 烧基、N(雜環)-C0_(Cl_C6)_燒基、N(芳基ycOCKQ-Q)-烷 基、N(雜環)_c〇〇(CrC6)-烷基、N(芳基)_c〇_芳基、N(雜 環)-CO·芳基、N(芳基>C00_芳基、N(雜環)_c〇〇_芳基”、 N(芳基)-CO_NH-(CrC6)-烷基）、n(雜環)_c〇-NH-(CrC6)-^ 基、N(芳基)_C0_NH-芳基、N(雜環>c〇_NH_芳基、N(芳6基$ 1〇 C〇-N-[(CrC6)-烷基]2、N(雜環>C0_队[(CrC6)_烷基]2、<芳 基)-C〇-N[(CrC6)-烧基]-芳基、N(雜環)_c〇-N[(CrC6)-燒基] 芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環)-CO-N-(芳基)2、# 基、〇-(CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-雜環，其中η = 〇_6，且其中兮 芳基或雜環基可經下列基團單取代至三取代：F、α、如1^ 15 I、〇H、CF3、N〇2、CN、〇CF3、〇-(Crc6)_烧基、（Ci Cr ; 烷基、ΝΉ2、NH(CrC0)-烷基、N[(Cl-C6)_烷基]2、s〇2_CH36、· COOH、C00_(CrC6)_烷基或 C0Nh2。 3、 咸了解，¾燒基係指包括一個或多個環之環系，复係於 和或部份不飽和（含一或二個雙鍵)且僅由碳原子構成’如匕 " 例如^環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金剛烷基。， %烷基可經合適基團單取代或多取代，如，例如：p、 c卜 Br、I、cf3、N〇2、n3、CN、c〇〇H、c〇〇(c _c心俨 基、C0NH2、C0NH(Cl_c6)_烧基、C0N[(CrC6>院基]26、^ 25 200900400 烷基、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)_炔基、〇_(Crc6)_烷基、〇<〇 (CrC6)-烧基、0_C0_(CrC6)_芳基、〇_c〇 (Ci_C6)_雜環；— P〇3H2、so3h、S〇2-NH2、so2NH(cvc6)-烷基、so2y[(c c6)_烷基]2、S-(Cl-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2) 5 環、S〇-(Ci_C6)_院基、SO-(CH2)n-芳基、S0_(CH2)n^^、 SCMCi-Q)-烷基、s〇2_(CH2)n-芳基、s〇2_(CH2)n,^ S〇2_NH(CH2)n-芳基、S〇2_NH(CH2)n-雜環、S〇2_N((Ci二士 炫基)(CH2)n-芳基、sCVNCCCrQ)-院基)(CH2)n_雜環、s〇、 N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-雜環)2，其中 n = 0_6，且^ 10 中該芳基或雜環基可經下列基團取代至多2次：F、C/、'

Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(CrC6)_烷基、（cv c6)-烷基、nh2 ; 1 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-CCj-CJ-烧基、NH-COO^C^-Ce)-i5 烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH- COO-雜環、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、 NH-CO-NH-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CCHCrQ)-烷基、 Ν[((^-0!6)-烧基]-COO-(Ci_C6)-烧基、 方基、N[(Ci_C6)-烧基]-CO-雜壤、N^C^-Cg)-烧基-COO-芳 20 基、NKQ-Q)-烷基]-COO-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH- (CrC6)-烷基）、NKCVCy-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷 基]-CO-NH-雜環、N[(CrC6)·烷基]-CO-N-[(CrC6)-烷基]2、 N[(CrC6)-烷基]-CO-N[(CrC6)-烷基)]-芳基、N[(CrC6)-烷 基]-CO-NKCVCs)-烷基]-雜環、N[(C「C6)-烷基]-CO-N-(芳 26 200900400 基)2、NKCVC6)·炫基]-CO-N-(雜環)2、N(芳基)_c〇_( 烧基、N(雜環)_C0-(Cl-C6)-燒基、N(芳基卿叫心^ 基、N(雜環>C00_(Cl-C6)·燒基、N(芳基>c〇_芳基、2 環>c〇-芳基、N(芳基>coo_芳基、N(雜環) c〇〇•(雜 N(芳基⑽魯仏以烧基）、N(雜環)_c〇_丽瓜 基、N(芳基)_C0播芳基、N(雜環)<：〇孤芳基6)其燒 =-N W㈣基]2、N(雜環>C0_N_[(CrC6)_絲]2 ' 以 ^CO-NKCVQ)—絲]•芳基、N(雜.c〇_N[(Ci_c6) 10 15 20 方基、N(芳基)_C0_N_(芳基)2、N(雜環)_c〇_n_(芳基: 基、〇_(CH2)n-芳基、〇_(CH2)n_雜環，其中 n = 〇_6，毅中: 方基或雜環基可經下列基團單取代至三取代：F、α、b °〆 I、〇Η、CF3、Ν〇2、CN、⑽3、〇_(Ci C6)_絲、（c丄 兀土、NH2、NH.q)-烧基、N[(CVC6)_烧基]2、s〇2偶、 COOH、C〇gkCi_C6)•烧基或 c〇NH2。 _咸了解，雜環或雜環基係指環與環系中除了碳外，亦包 諸原子，如，例如：氮、氧或硫。此定 或雜環基再與另一環系稠合之環系。 以衣 其t適”雜環”或，’雜環基"為口丫唆基、口丫畔基、苯并啼唑 —、，2并夫南基、笨并°塞吩基、苯并嗟吩基、苯并°号唾基、 ，并塞唾基、苯并三唾基、苯并四♦基、苯并異十坐基、苯 并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔啉 ς圭唑啉基、喹啉基、4Η-喹畊基、喹啐啉基、奎寧環 :色滿基、色烯基、嗜啉基、十氫喹啉基、2Η，6Η-1，5,2-土 氣夫°南并[2,3-b]-四氫吱喃、5,6-二氳-4H-環戊 27 200900400 并噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑_2_基、呋喃基、呋咱基、咪^坐啶 基、咪唑啉基、咪唑基、1Η_吲唑基、吲哚啉基、吲哚畊 基、f朵基、3Η，朵基、異苯并吱喃基、異色滿基、異〇引 唑基、叫卜朵啉基、異，哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、異噻 唑基、異噚，基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噚二唑 基、1，2,3-噚二唑基、m噚二唑基、呤二唑基、 1，3,4-仁销、.域基、科基定基、対基=菲 咬基、菲繞琳基、吩_基、嗟吩縣、吩氧硫雜環= 基、吩啐畊基、酞畊基、哌畊基、哌啶基、蝶啶基、嘌a 基、哌喃基、吡啡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡 “: 基“比°定并十坐"比唆并—、^定并_、\二 (pyndinyi)、吡啶基(pyndyl)、嘧啶基、吡咯啶基、: 基、2H-t各基”比略基、仏以四&苯并〇号唾1=林 4.5.6.7- 四氫苯并噻唾_2_基、4,5,6,7_四氫苯并咪、 15 20 4.5.6.7- 喊料并[1;5却比唆_2_基、四氫吱魏、四氣= 基、四虱異料基、四氫料基、.⑶寺^井 基、似嗟二絲、U，…絲、似 土坐 I3,4·。塞二7、寺絲、三«、三錢、四蜮、料并 [4,5帅比咬基、嗔吩并[2,3脅塞唾_2_基與口占領基。土开 錢基指2-、3-與4“比咬基"塞吩基指2_與 呋喃基指2-與3-呋喃基。 基。 2- ^ 5 ·· 1-^- 此外，亦包括此等雜環之單-或聚苯并-稍合衍生物。 28 200900400 雜環或雜環基可經合適基團單取代或多取代，如’例 如：F、Cl、Br、【、CF3、N〇2、％、⑶、c〇〇h、 coo(crc6)_ 烷基、c〇nh2、C0Nh(Ci_c6)_ 烷基、 CON[(Cl-C6)-燒基]2、環烧基、（CVC6)_稀基、（C2_C士快 5 基 〇_(CrC6)'燒基、〇-c〇-(ci-c6)-燒基、〇_c〇-(CrC6)-芳 基、0_c〇-(ci-C6)-雜環； po3h2、so3h、s〇2_Nh2、so2NH(crc6)-烷基、s〇2N[(Ci_ C6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、s-(CH2)n-雜 環、SO-(CrC6)_烧基、SO_(CH2)n-芳基、s〇_(CH2)n_雜環、 10 S〇2-(Cl_C6)-烷基、S〇2-(CH2)n-芳基、S〇2_(CH2)n_雜環、 S02-NH(CH2)n-芳基、S〇2_NH(CH2)n-雜環、S〇2_N(Cl_C6)_ 烧基)(CH2)n-芳基、S〇2_N(CrC6)_烷基)(CH2)n_雜環、s〇2_ N((CH2)n-芳基)2、S〇2_N((CH2)n_(雜環)2，其中 n = 〇_6，且 其中該芳基或雜環基可經下列基團取代至多2次：F、C1、 i5 Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-((^-(：6)-烧基、（Q- c6)-烷基、NH2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 NH(C2-C7)-醯基、NH-CO-CCrCy-貌基、NH-COO-(CrC6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環、NH-COO-芳基、NH-2〇 COO-雜環、NH-CO-NH-CCrQ)-烷基、NH-CO-NH-芳基、 NH-CO-NH-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-(CrC6)-烷基、 N[(CrC6)-烷基]-COO-CCrQ)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-CO-方基、N[(Ci-C6)-烧基]-CO-雜環、n(Ci-C6)-烧基 _COO-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH- 29 200900400 (Ci-C6)-烧基）、n[(Ci-C6)-烧基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-燒 基]-CO-NH-雜環、NKCrA)-烷基]-_CO-N-[(CrC6)-烷基]2Γ nkcvq)-烷基]_co-N[(crc6)-烷基)]_ 芳基、N[(Cr^完 基]-CO-NIXCVC6)-：^基]-雜環、NjXCi-Q)-*完基]_c〇_N-(芳 基)2、N[(CrC6)-烧基]-CO-N-(雜環)2、N(芳基)_c〇-(CrC6)_ 烧基、N(雜環)-CO-(CrC6)-燒基、N(芳基)_c〇〇-(crc6)-垸 基、N(雜環)-C00_(Cl_C6)_烷基、N(芳基)_c〇_芳基、 環)-CO-芳基、N(芳基)_(：〇〇_芳基、N(雜環)c〇〇芳基、 N(芳基hCO-NH-CCrC^)-烧基）、N(雜環hcO-NH-i^CrC^)-燒 基、N(芳基)_c〇-NH-芳基、N(雜環)-C〇-NH-芳基、N(芳基)· CO-N-[(CrC6)-烧基]2、N(雜環)-CO-N-[(CrC6)-烧基]2、N(芳 基)-CO-N[(CrC6)-烧基]-芳基、N(雜環)-C〇-N[(CrC6)-烧基]_ 芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環)_c〇-N-(芳基)2、芳 基、〇-(CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-雜環，其中η = 〇- 6，且其中 該芳基或雜環基可經下列基團單取代至三取代：F、α、Br、 I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKCl_C6)_烧基、（CrC6)_ 文兀基、NH2、NH(CrC6)-烧基、N[(crc6)-烷基]2、S〇2-CH3、 COOH、CO〇-(Ci_C6)-烧基或 COISTH〗。 式I化合物可在表現葡糖激酶之細胞中活化葡萄糖代謝 作用。因此極適合用於治療及預防血糖濃度提高、肥胖與代 谢症候群(Sagen 等人之 Diabetes 55, 1713-1722、Levin 等人 之 Diabetes (2006)，S122-S130、Matschinsky 等人之(2〇〇6) 55, 1-12)。 30 200900400 .由於其可活倾糖_，因此式i化合物亦適用於為哺 乳動物（以人類較佳）户洛、马寿 或匍糖激酶活性下降引起 胖 本^月化合物特別適用於ΐ療與/或預防： 1·-葡萄糖利用病變與脂肪酸代謝病變 -涉及騰島素抗性之病變 糖尿病，特定言之2贿尿病，包括預 此方面特別4旨 -南金糖症， 10 15 -改善胰島素抗性， -改善葡萄糖耐受性， 保護膝島β細胞， -預防大血管與微血管病變。 2.肥胖及其後遺症，如，例. 例如.血脂異常、動脈粥樣硬化、 臟病、腦灰管病變，等等，特 彼4出現下列-項或多項特徵者： 錢於） 漿三酸甘油酯濃度高 -血漿三酸甘油酯濃度高、餐後血 _ HDL膽固醇濃度低 -ApoA脂蛋白濃度低 -LDL膽固醇濃度高 -密集LDL膽固醇粒子小 -ΑροΒ脂蛋白濃度高 不同病症，如 3·可能與代謝症候群或χ症候群相關之其他 腰圍增加 31 20 200900400 月曰…系（例如.向血三酸甘油酯與/或低 -騰島素抗性 過度凝血性 _尚尿酸血症 -微量蛋白尿 t才王'旋血性過南與促凝血病症（動脈與靜脈） ~ 南血塵 -=衰竭如，例如（但不限於）：心肌梗塞、高血塵心臟 病或心肌病變之後 10 組織細胞增多症之後之原發性高血三酸甘油醋 或、、男务性尚血三酸甘油酯 脂蛋白脂酶缺乏症 高脂蛋白血症 15 5 ：AP〇CI1或—缺乏症） .适傳性雜4酶活性下降，特定言之Μ〇〇γ2 槪賴病症 V%刀J、、且δ其他活性成份投藥。 定2到所需生物效果之式1化合物用量依許多因+而 20 =病:η、計晝用途、投藥模式與患 克至丄⑻毫克(业‘ &曰=範圍為每公斤體重0.3毫 八斤/ 、 ”'、毛克至50耄克），例如：3-10毫克/ 斤/天。經靜脈内齊 1量範圍可為例如 斤，其可呈輸液，依每公 ..〇笔克/么 毫微克。適合此等目的^ 刀知投與1〇毫微克至100 寻目的之輪液中每毫升可包含例如：〇1毫微 32 200900400 克至10毫克，典型為1毫微克至10毫克。單一劑量可包含 例如：1毫克至10克活性成分。因此，注射用安瓶可包含例 如：1毫克至1〇〇毫克，可經口投藥之單一劑量調配物， 如’例如：膠囊或錠劑，可包含例如：1〇至1〇〇〇毫克，典 5 1Q至6GG毫克。供治療上述病症之式I化合物本身可用 為化合物，但最好與可接受之載劑形成醫藥組合物使用。载 劑當然必須在可與組合物中其他組成分相容及不傷害患者健 康下方為可接受者。載劑可為固體或液體或兩者，且最好可 與化合物調配成單一劑量，例如：錠劑，其可包含〇〇5%至 1〇 95%重量比活性成分。亦可包含其他醫藥活性物質，包括°其 他式I化合物。本發明醫藥組合物可依已知之製藥方法^ 備，其基本上包括混合組成分與醫藥上可接受之載劑與/或= 形劑。 Μ 本發明醫藥組合物為彼等適合口服、經直腸、局邱、爸一 15 口（例如：舌下）及非經腸式（例如：皮下 '肌内、皮;^靜= 内投藥者，但最適合之投藥方式仍分別依所治療病症之性質 與嚴重性及各病例所使用式I化合物之性質而定。包衣調^己 物與包衣緩釋調配物亦包括在本發明範圍内。以抗酸與抗胃 酸之調配物較佳。抗胃酸之合適包衣包括纖維素乙酸酯:酉1 20 酯、聚乙烯乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯及甲= 丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。 i

適合口服之醫藥化合物可呈分開之單位，如，例如：膠 囊、膜衣錠、口含錠或錠劑，其分別包含指定量之式丨化二 物；呈散劑或粒劑；含於水性或非水性液體中之溶液或懸S 33 200900400 液；或呈水包油性或油包水性乳 可依據任何合適 设如上已述，此等組合物 (其中可包括-種或其包括使活性成分與载劑 =製法為W混合活性成分與‘°通常組合物 後，若必要時，再使產物成型。因;;/或細碎之固體载劑’之 粉末或顆粒，若適當時，再使用’、例如.可使化合物之 縮或成型，製錢劑。難_製^2種其他成分進行麼 化合物如，例如：粉末或顆粒，若=，呈自由流動形式之 劑、惰性轉顺/或—㈣多種自…與結合劑、助流 適機器中現合壓錠。成型之錠劑！4 勻散劑，於合 惰性液體稀釋劑，於合適機H t濕化^狀化合物使用 15 20 適合經口（舌下)投藥之醫藥组合物包括 二調味劑(通常為薦糖)與阿拉伯膠:黃耆膠可 伯谬中包含料Γ歸中如···與甘油錢糖與阿拉 適合非經腸式投藥之醫齡合物最好包括呈式；[化人物 劑’其最好與計晝接受者之血液呈等張性、 内投藥，但亦可經皮下、肌内或皮内注 殺菌，二! :1法最好由化合物與水混合，所得溶液經過 0?至5;重旦T呈等張性。本發明之注射用組合物通常包含 ◦•1至5/。重I比之活性化合物。 、適合經直腸投藥之醫藥組合物最好呈單劑量栓劑。 法為犯合式I化合物與—種或多種常用之固態载體，例如：、 可可奶油，並使所得之混合物成型。 34 200900400 + Ϊΐ於2上局部施用之醫藥組合物最好呈油膏、乳 相、-洗液、糊劑、喷液、氣 ^ 白凡士林、羊毛脂、窄7^ 土八J便用之载體為 5 10 15 質之組合。滩成份及其巾兩種或多種物 例如：0.5至2%。 讀以組合物重量〇.1至15%， 、益入!T穿皮式投藥。適合穿皮式投藥狀醫藥組合物可呈 =者表，間緊密接觸之單一貼布。此等二 3活性成份之水麵(適㈣，可， ^ μ 聚合物巾。合狀雜成份濃度 為、力1/。至35%，關3%至15%較佳 為利用電傳送法或離子m、鴻m j此作法 療法釋出活性成份，其說明於例 ^ ： Pharmaceutical Research, 2(6) ： 318(1986) 〇 /组合^品中之其他合適活性成分為：述於Μ U咖細6 之第12章中所有抗糖尿病劑；述於R* Liste細6之第】章 中所有減肥劑/食慾壓抑劑；述於R〇te Liste 2〇〇6之第％章中 所有降1¾彳。其可與本發明式1化合物組合，特別用於協同加 強活性。活性成份組合之投藥法可分開投與活性成份給患者或 由δ午多活性成份組合成單一醫藥製劑之產品投與患者。下文中 所歹j之大夕數活性成分揭示於美國藥典(US Pharmac0peia,

Rockville 2001)之USAN與國際藥物名稱之USP字典(USP Dictionary of USAN 與 International Drug Names)。 抗糖尿病劑包括胰島素與胰島素衍生物，如，例如： LantusR(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir㊣(胰 島素 detemir)或彼等說明於 W020〇5〇〇5477(Novo Nordisk) 35 20 200900400 者、快速作用性胰島素（參見US 6,221,633)、吸入性胰島素 如’例如：Exubera®或口服用胰島素如，例如：IN-105(Nobex)或 〇ral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1 衍生物如’例如：抑糖太(Exenatide)、利格太(Liraglutide)或 彼等揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871、 W02005027978、W02006037811、W02006037810、 Zealand 之 w〇 01/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WO 00/34331、普米太乙酸鹽（pramiintide acetate)(Symlin ;

Amylin Pharmaceuticals)及具口服效力之降血糖活性成分。 該口服有效性降血糖活性化合物較佳為包括 石黃酿腺類 雙胍類 米格〉丁類(meglitinides) σ号二唑啶二酮類 噻唑啶二酮類 糖苦酶抑制劑 肝糖碟酸酶抑制劑 胰增血糖素拮抗劑 葡糖激酶活化劑 果糖-1，6 -雙磷酸酶抑制劑 葡萄糖轉運子4(GLU4)調控劑 缝胺酸胺-果糖-6-磷酸醋醯胺基轉化酶(GFAT^制劑 GLP-1促效劑

钟通道開放劑如’例如：彼等述於N〇v〇 Nordisk A/S之WO 36 200900400 9?/26265與WO 99/03861中者或彼等說明於 W02006045799 (Solvay)中者 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑 胰島素敏化劑 5 涉及刺激葡萄糖生成作用與/或肝耱生成作用之肝臟酵素之永

制劑 μ P 葡萄糖吸收、葡萄糖轉運及葡萄糖再吸收之調控劑 11 (-HSD -1之抑制劑 蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)之抑制劑 ίο 依賴鈉之葡萄糖轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調控劑 改變脂質代謝之化合物，如：抗高血脂活性成分與抗血脂活 性成分 減少攝食量之化合物 提高生熱作用之化合物 15 PPAR與RXR調控劑及 作用在β-細胞之依賴ATP之鉀通道上之活性成分。

' 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與HMG-C〇A 還原I母抑制劑組合投藥，如：辛瓦斯定(simvastatin)、佛瓦斯 疋（fluvastatin)、普瓦斯定（pravastatin)、洛瓦斯定 2〇 (l〇vastatin)、特瓦斯定（atorvastatin)、色瓦斯定 (cerivastatin)、魯瓦斯定(rosuvastatin)或 L-659699。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽固醇吸收 抑制劑組合投樂，如，例如：抑丁本（ezetimibe)、狄克赛 (tiqueside)、派克賽（pamaqueside)、FM-VP4(谷固醇 37 200900400 (metformin)鹽酸鹽之固定組合)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 duetactTM(係皮格塔松（pioglitazone)鹽酸鹽與格林普 (glimepiride)之固定組合)組合投藥。 5 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與

Avandamet®(係洛格塔松(rosiglitazone)馬來酸鹽與二甲雙胍 (metformin)鹽酸鹽之固定組合)組合投藥。 本發明一項具體實施例中’由式I化合物與PPAR α促 效劑組合投藥’如’例如：GW9578、GW-590735、Κ-1〇 111、LY-674、KRP-101、DRF-10945。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與混合PPAR α/γ促效劑組合投藥，如，例如：納格賽〇13¥681如2&1·)、！^-510929、ΟΝΟ-5129、Ε-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847，或說明於 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、 is DE10142734.4 或說明於 J.P.Berger 等人.之 TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中者。 一項具體實施例中，由式I化合物與PPAR δ促效劑組 合投藥’如’例如：GW-501516。 一項具體實施例中，由式I化合物與美格松 2〇 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部份PPAR γ促效劑/拮 抗劑組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與AMP-活 化蛋白質激酶（AMPK)之活化劑組合投藥，如，例如：A-769662或彼等說明於US20050038068中之化合物。 39 200900400 (sitostanol)/菜油固醇(campesterol)抗壞jk基石粦酸酉旨；Forbes Medi-Tech，W02005042692 ' WO2005005453) ' MD-0727(Microbia Inc.，W02005021497、W02005021495)或與 說明於 W02002066464(Kotobuki Pharmaceutical CO. Ltd.) 5 或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & CO.)或 W02005061451 與 W02005061452 (AstraZeneca AB)與 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100(Lipideon

Biotechnology AG)之化合物組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與VytorinTM 10 (係抑丁本(ezetimibe)與辛瓦斯定(simvastatin)之固定組合）組 合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與抑丁本 (ezetimibe)與吩布瑞特(fenofibrate)之固定組合進行組合投藥。 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與吩布瑞特 is (fenofibrate)與魯瓦斯定(rosuvastatin)之固定組合進行組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 < ISIS-301012(係一種可調節脫辅基脂蛋白B基因之反義寡核 苷酸)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ΡΡΑΙΙγ促效 20 劑組合投藥，如，例如：洛格塔松（洛格塔松 (rosiglitazone))、皮格塔松（p10glitaz0ne)、jTT_5〇i、G1 262570、R-483 或 CS-011 (利格利松(riVOgiit；azone)) 0 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與 Competact™(係皮格塔松(pioglitazone)鹽酸鹽與二曱雙胍 38 200900400 本發明一項具體實施例中，由式i化合物與袪脂乙酯製 劑組合投藥，如，例如：吩布瑞特(fenofibrate)、克布瑞特 (clofibrate)或赛布瑞特(bezafibrate)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與MTP抑制劑 5 組合投藥，如，例如：抑普特(implitapide)、BMS-201038、 R-103757 或彼等說明於 W02005085226、W02005121091、 W02006010423 中者。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與CETP抑制劑 組合投藥，如，例如：特希伯(torcetrapib)或JTT-705或彼等說明 ίο 於 W02006002342、W02006010422、W02006012093 中者。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與膽酸吸收抑 制劑（參見例如：US 6,245,744、US 6,221,897 或 WOOO/61568)組合投藥，如，例如：HMR 1741或彼等說明 於 DE 10 2005 033099.1 與 DE 10 2005 033100.9 中者。 15 本發明另一項具體實施例中，由式I化合物與聚合性膽 酸吸附劑組合投樂’如’例如·消膽胺(cholestyramine)或克 速凡(colesevelam)。 本發明一項具體實施例中’由式I化合物與LDL受體誘 導劑（蒼見US6,342,512)組合投藥，如，例如：HMR1171、 2〇 HMR1586 或彼等說明於 W02005097738。 一項具體實施例中，由式I化合物與Omacor(B)(0)_3脂肪 酸；咼濃縮二十礙五烯酸與二十二碳六烯酸之乙酯)組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與ACAT抑制 劑組合投藥，如’例如：阿瓦賽(avasimibe)或SMP-797。 40 200900400 本發明一項具體實施例中，由式i化合物與抗氧化劑組 合投藥，如，例如：OPC-14117、普羅布考(pr〇buc〇1)、生育 紛、抗壞jk酸、β-胡蘿蔔素或石西。 本發明一項具體貫施例中，由式I化合物與維生素組合 投藥，如，例如：維生素Β6或維生素Β12。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白脂酶 調控劑組合投藥，如，例如：抑普本(ibr〇iipim)(N〇_1886)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與Ατρ檸檬酸 鹽裂解轉抑制劑組合投樂，如，例如：SB-204990。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與鯊烯合成酶 抑制劑組合投藥，如，例如：BMS-188494或說明於 W02005077907 中者。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂蛋白(a) 拮抗劑組合投藥，如，例如：真卡本(gemcabene)(ci_i〇27)。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與GPRi〇9A之 促效劑(HM74A受體促效劑）組合投藥，如，例如：终酸或與 MK-0524A組合之延長釋放之菸鹼或說明於w〇2〇〇6〇45565、 W02006045564、W02006069242 之化合物。 本發明另一項具體實施例中，由式Ϊ化合物與例如：說 明於 W〇2〇〇6〇6753卜 WO2OO6O67532 之 GPR116 之促效劑 組合投藥。 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與脂酶抑制劑 組合投藥，如，例如：羅氏鮮（〇rlistat)或希利鮮 (cetilistat)(ATL-962)。 41 200900400 本發明一項具體實施例中，由式i化合物與胰島素組合 投藥。 - · 本發明一項具體實施例中，由式I化合物與磺醯脲類組 合投藥，如，例如：特布醯胺（tolbutamide)、克本驢胺 5 (glibenclamide)、格普賽(glipizide)或格林晋(glimepiride)。 一項具體實施例中，由式1化合物與加強胰島素分泌之 物質組合投藥，如，例如：KCP-265 (W02003097064)。 一項具體實施例中，由式I化合物與依賴葡萄糖之親胰 島素受體(GDIR)之促效劑組合投藥，如，例如：APD-668。 10 一項具體實施例中，由式I化合物與與雙胍類組合投 藥，如，例如：二曱雙脈(metformin)。 另一項具體實施例中’由式I化合物與米格汀 (meglitinide)组合投藥，如，例如：里格耐(repagiinide)或納 特奈(nateglinide)。 15 一項具體實施例中，由式I化合物與噻唑啶二酮類組合 投藥，如，例如：特卡松（troglitazone)、希塔松 ' (ciglitazone)、皮塔松（pi〇glitazone)、洛塔松(r〇sigHtaz〇ne) 或瑞迪博士(Dr. Reddy)研究基金會之WO 97/41097所揭示 之化合物，特定言之5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-侧氧基_2_喹 20 峻琳基）曱氧基]苯基]曱基]-2,4-噻唑啶二酮。 二項具體實施例中，由式I化合物與^糖苷酶抑制劑組 合投樂，如，例如：米格妥(miglitol)或阿卡布斯(acarb〇Se)。 一項具體實施例中，由式I化合物與作用在卜細胞之依 賴ATP之鉀通道上之活性成分組合投藥，如，例如：特布酸 42 200900400 月女（tolbutamide)、克本醢胺（glibenclamide)、格普賽 (glipicide)、格林普(gHmepiride)或里格耐(repaglinide)。 一項具體實施例中，由式I化合物與上述一種以上化合 物組合投藥，例如：與磺醯脲類及二甲雙胍組合、與磺醯脲 5 類及阿卡布斯Ocarbose)組合、與里格耐(repaglinide)及二甲 雙胍組合、與胰島素及磺醯脲類組合、與胰島素及二甲雙胍 組合、與胰島素及特卡松(troglitazone)組合、與胰島素及洛 瓦斯定(lovastatin)組合等等。 一項具體實施例中，由式I化合物與肝糖填酸酶抑制劑 10 組合投藥，如，例如：PSN-357或FR-258900或彼等說明於 W02003084922、W02004007455、W02005073229-31、 W02005067932 中者。 一項具體實施例中’由式I化合物與肝糖受體拮抗劑組 合投藥，如，例如：A_77〇〇77、NNC-25-2504或說明於 15 W02004100875 或 W02005065680 中者。 一項具體實施例中，由式I化合物與葡糖激酶之活化劑 k 組合投藥，如，例如：LY-2121260 (W02004063179)、 PSN-105、PSN-110、GKA-50或彼等說明於例如： W02004072031 > W02004072066 > W02005080360 > 2〇 W02005044801、W02006016194、W02006058923 中者。 一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖合成作用抑 制劑組合投藥，如，例如：FR-225654。 43 200900400 一項具體實施例中，由式I化合物與果糖_1，6_雙磷酸酶 • (FBPase)抑制劑組合投藥，如，例如：CS-917 (MB-06322) 或MB-07803或彼等說明於W02006023515中者。 一項具體實施例中，由式I化合物與葡萄糖轉運子 5 4(GLUT4)之調控劑組合投藥，如，例如：KST-48 (D.-0.,Lee等 人之 Arzneim.-ForscH. Drug Res. 54 (12),835 (2004))。 一項具體實施例中，由式I化合物與說明於例如： W02004101528之麩胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺基轉化酶 (GFAT)之抑制劑組合投藥。 10 一項具體實施例中，由式I化合物與二肽基肽酶 IV(DPP-IV)之抑制劑組合投藥，如，例如：威格汀 (vildagliptin)(LAF-237)、希格汀(sitagliptin)(MK-0431)、賽 格汀（saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093 > PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-15 8200、GW-825964X、KRP-104、DP-893 或說明於 W02003074500、W02003106456、W0200450658 、 ' W02005058901 ' W02005012312 > W02005/012308 > W02006039325、W02006058064、PCT/EP2005/007821、 PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/ 2〇 008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 中者。 一項具體實施例中，由式I化合物與JanuviaTM(係希格 汀(sitagliptin)礙酸鹽與二曱雙胍(metformin)鹽酸鹽之固定組 合)組合投藥。 44 200900400 一項具體實施例中，由式I化合物與ll-β-羥基類固醇脫 氫酶l(llB-HSDl)之抑制劑組合投藥如，例如：_；8¥丁-2733、JNJ-25918646、INCB-13739 或彼等說明於例如： 5 10 15

、WO200343999、 W0200344009 、 、W02004103980、 、W02003104207、 、W02004011410 、 、W02004037251 、 、W02004065351、 W02004089470-71 、W02005097759 、 、W02006012173、 、W02006040329、 ' W02006049952 > 、W02006024627 、 中者。 W0200190090-94 W0200344000 W02004113310 W02003065983 W02004106294 W02004041264 W02004058730 W02004089380 W02005016877 W02006012227 W02006034804 W02006048750 W02006050908 W02006066109 W02004112782 ' W02004112779 、 W02004112784、 W02003104208 > W02004033427 > W02004056744 ' W02004089367 ' 、W02004089896、 W02006010546 ' W02006017542 ' W02006051662 ' W02006048331、 W02006040329 ' 一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質酪胺酸磷酸 酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)之抑制劑組合投藥，其說明於例如： W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、PCT/EP2005/005311、 PCT/EP2005/005321 > PCT/EP2005/007151 > PCT/EP2005/ 01294 或 DE 10 2004 060542.4。 45 20 200900400 一項具體實施例中’由式1化合物與依賴鈉之葡萄糖轉 運子1或2 (SGLT1、SGLT2)之調控劑組合投藥，如，例 如：KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268 與 SAR 7226 或說明於例如：W02004007517、W0200452903、 W0200452902、PCT/EP2005/005959、W02005085237、 JP2004359630、W02005121161 、W02006018150、 W02006035796、W02006062224、W02006058597 或 A. L. Handlon 之 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11),1531- 1540中者。 10 一項具體實施例中’由式I化合物與GPR40之調控劑組 合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與說明於例如： W02004041274之GPR119b之調控劑組合投藥。 一項具體實施例中’由式I化合物與說明於例如： is W〇2〇05061489 (PSN-632408)之 GPR119 之調控劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與說明於例如： W02005073199之激素敏感性脂酶(HSL)之抑制劑組合投藥。 一項具體實施例中，由式I化合物與乙醯基_c〇A羧化酶 (ACC)之抑制劑組合投藥，如，例如：彼等說明於 2〇 W0199946262 、WO200372197 、W02003072197 、 W02005044814、W02005108370、JP2006131559 中者。 一項具體貫施例中，由式I化合物與鱗酸烯醇丙酮酸酯 羧基激酶(PEPCK)之抑制劑組合投藥，如，例如：彼等說明 於 W02004074288 中者。 46 200900400 一項具體實施例中，由式i化合物與肝糖合成酶激酶 3p(GSK-3 β)抑制劑組合投藥，其說明於例如： US2005222220 ' W02005085230 ' PCT/EP2005/005346 > W02003078403、W02004022544、W02003106410、 5 W02005058908、US2005038023、W02005009997、 US2005026984、W02005000836、W02004106343、 ΕΡ1460075 、 W02004014910 、 W02003076442 、 W02005087727、W02004046117。 一項具體實施例中，由式I化合物與蛋白質激酶 ίο CP(PKC β)之抑制劑組合投藥，如，例如：樂保靈 (ruboxistaurin) ° 一項具體實施例中，由式Ϊ化合物與内皮肽-A受體拮抗 劑組合投藥，如，例如：阿弗丹(&¥〇561^11)(8??-301)。 一項具體實施例中，由式I化合物與"Ι-κΒ激酶n之抑制 15 劑（IKK抑制劑）組合投藥，如彼等說明於例如： W02001000610、W02001030774、W02004022553 或 W02005097129。 一項具體實施例中’由式Ϊ化合物與糖皮質激素受體之 調控劑組合投藥，其說明於例如·· W02005090336。 2〇 另一項具體實施例中，由式I化合物與下列藥物組合投 藥：CART調控劑(參見”古柯鹼-安非他命-調節之轉錄本影響 小鼠之能望:代謝、焦慮及月排空（Cocaine-amphetamine- regulated transcript influences energy mretabolism, anxiety 47 200900400 and gastric emptying in mice)” Asakawa，A，等人：Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558)； NPY拮抗劑如，例如：萘-1-續酸4-[(4-胺基喧°坐嚇-2-基胺基）曱基]環己基曱基}醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑，如：L-152804或S-2367或說明於 例如：W02006001318 中者； 10 肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，如，例如：CJC-1682 (PYY3-36利用Cys34與人類血清白蛋白之共軛物）、 CJC-1643(PYY3-36之衍生物，其於活體内與血清白蛋白共 軛)或彼等說明於W02005080424中者； CB1 R(類大麻齡受體1)拮抗劑（如，例如：林納本 (rimonabant)、SR147778 或彼等說明於例如：EP 0656354、 15 WO 00/15609 W02005080328 W02005080357 W0200302776 W02003027069 W02003086288 W02004058145 W02004058744 W02004035566 W02004058727 US20040214855 W02004096763 、 WO 02/076949 、W02005080343 、W0200170700、 ' W02003040107 、US6,509,367 、W02003087037 ' W02003084930 > W02004013120 ' W02004058249 ' W02004069838 ' US20040214856 ' W02004096794 、W02005080345、 、W02005075450、 W02003026647-48、 、W02003007887 、 、WO200132663 、 、W02004048317 、 、W02003084943、 、W02004029204、 > W02004058255 > 、US20040214837 、 、W02004096209、 ' W02005000809 ' 48 20 200900400 W02004099157 W02004108728 US20050009870 、US20040266845 ' W02004000817 、W0200500974、 、W02004110453 、 、W02005000820、 W02004111033-34 、 5 10 W0200411038-39, W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456、W02005063761-62、W02005061509、 W02005077897、W02006047516、W02006060461、 W02006067428、W02006067443)中者； ]^04促效劑（例如：1-胺基-1,2,3,4-四氳萘-2-曱酸[2-(3a-苯甲基-2-曱基-3-側氧基-2,3,3a,4,6,7-六氫吼唑并[4,3-c] 吼啶-5-基）-1-(4-氯苯基）-2-側氧基乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或彼等說明於 15 W02005060985 W02004078717 US20050124652 W02005009950 W02004078716 W02005051391 WOUS20050222014 ' US20050176728 US20050124636 ' US20050130988 > W02004005324、W02004037797、 W02005040109 > W02005030797 ' W0200501921 、W0200509184 、 EP1460069 、 W02005047253 、 EP1538159 、 W02004072076 、 W02004087159 > W02004024720 > W02004112793 > 、US20050164914 、 US20040167201 、 W02005042516、 US20040224901 ' W02005000339 、 W02005047251 、 W02004072077 、 W02006021655-57 中者； 49 20 200900400 食慾素受體拮抗劑（例如：甲基苯并呤唑_6_基)_3_ [1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB_334867_A)或彼等說明於例如： W0200196302 、WO200185693 、W02004085403 、 W02005075458、WO2006/67224 中者）； 5 組織胺H3受體促效劑(例如：3_環己基444,4-二曱基_ 1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽 (WO 00/63208)或彼等說明於 W0200064884 、 WO2005082893 中者）； CRF拮抗劑（例如：[2_甲基_9_(2,4,6_三甲基苯基)-9H-1〇 I3,9·三氮雜 S-4-基]二丙基胺(w〇 00/66585)); CRF BP拮抗劑(例如：尿可定(ur〇c〇rtin)).; 尿可定(urocortin)促效劑； β-3腎上腺素能受體之促效劑，如，例如：1_(4_氯_3-甲 磺醯基曱基苯基)-2-[2_(2,3_二曱基_1Η，哚_6_基氧）乙基胺基] 15 乙醇鹽酸鹽（WO 01/83451)或索利格（solabegron) (GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)，或彼等說明於 JP2006111553 中者； MSH(黑色素細胞刺激激素)促效劑； MCH(黑色素集中激素）受體拮抗劑（如，例如：NBI-2〇 845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、 T-71 、GW-803430 或說明於 WO2003/15769 、 W02005085200、W02005019240、W02004011438、 W02004012648 > W02003015769 ' W02004072025 ' W02005070898 > W02005070925 > W02004039780 > 50 200900400 W02003033476 ' W02002006245 > W02002089729 ' W02002002744 、 W02003004027 、FR2868780 、 W02006010446 > W02006038680 > W02006044293 > W02006044174 之化合物）； 5 CCK-A促效劑(如，例如：{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧苯基)- 5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}乙 酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525)或 SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180)或彼等說明於W02005116034中者； 血清素再吸收抑制劑（例如：狄夫胺 ίο (dexfenfluramine))； 混合血清素激導性與正腎上腺素激導性化合物（例如： WO 00/71549)； 5HT受體促效劑，例如：1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌畊 草酸鹽(WO 01/09111); 15 5-HT2C受體促效劑(如，例如：樂卡靈(lorcaserin)鹽酸 鹽（APD-356)或 BVT-933 或彼等說明於 W0200077010、 W020077001-02 ' W02005019180 ' W02003064423 > W0200242304 > W02005082859)； 5-HT6受體拮抗劑，其說明於例如：W02005058858 ; 2〇 鈴蟾素受體促效劑(BRS-3促效劑）； 高茛薑黃素(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如：人類生長激素或AOD-9604); 51 200900400 生長激素釋放化合物(6-苯曱氧基4-(2-二異丙胺基乙基 胺曱酿基3,4-二氫-1H-異喹啉-2-曱酸第三丁酯（WO 01/85695)); 生長激素促分泌素受體拮抗劑（生長素釋質拮抗劑）， 5 如’例如：A-778193或彼等說明於W02005030734 ; TRH促效劑（參見例如：EP 0 462 884); 去偶合蛋白質2或3調控劑； 肥胖蛋白促效劑（參見例如：Lee，Daniel W. ; Leinung， Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, 10 Patricia.“可用於治療肥胖症之肥胖蛋白促效劑（Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity)?,. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881)； DA促效劑（溴克定（Bromocriptine)、得普辛 (Doprexin))； is 脂酶/澱粉酶抑制劑（其說明於例如：WO 00/40569); 二醯基甘油Ο-醯基轉化酶(DGAT)之抑制劑，如，例 如：BAY-74-4113 或說明於例如：US2004/0224997、 W02004094618 、W0200058491 、W02005044250、 W02005072740 > JP2005206492 ' W02005013907 > 2〇 W02006004200、W02006019020、W02006064189 中者； 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑’如，例如：C75或彼等 說明於W02004005277中者； 胃泌酸調節素； 油醯基-雌酮； 52 200900400 或曱狀腺激素受體促效劑如，例如：ΚΒ-2115或彼等說 明於 WO20058279、WO200172692、WO200194293_、 W02003084915、W02004018421、W02005092316 中者。 一項具體實施例中，其他活性成分為菲妮克寧 5 (varenicline)酒石酸鹽，係α 4-β2終驗乙醯膽驗受體之部份 促效劑。 一項具體實施例中，其他活性成分為特奎胺 (trodusquemine) ° 一項具體實施例中，其他活性成分為SIRT1酵素(係人 10 類去乙酸化酶(sirtuin)酵素家族成員之一）之調控劑。 一項具體實施例中，其他活性成分為肥胖蛋白；參見例 如.“肥胖蛋白之醫療用途（Perspectives in the therapeutic use of leptin)", Salvador, Javier ； Gomez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), is 2(10), 1615-1622。 一項具體實施例中，其他活性成份為右旋安非他命或安 非他命。 一項具體實施例中，其他活性成份為夫拉胺 (fenfluramine)或右旋夫拉胺（dexfenfluramine)。 20 另一項具體實施例中，其他活性成份為希他胺 (sibutramine)。 一項具體貫施例中’其他活性成份為麥辛妥(mazindol) 或吩特明（phentermine)。 53 200900400 本發明一項具體實施例中’式i化合物係與膨脹劑一起 投藥，以不可溶之膨脹劑較隹（參見例如：角豆膠 /Caromax®(Zunft H J ;等人之“治療高血膽固醇之角豆廢果 肉製劑（Carob pulp preparation f〇r treatment of 5 hypercholesterolemia)’’，ADVANCES IN THERAPY(2001

Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax 為一種來自 Nutrition

Specialties & Food Ingredients GmbH 公司（industriepark

Hoechst，65926 Frankfurt/Main)之含角豆膠之產品。與 Caromax®之組合可形成同一個製劑，或可分開投與式j化合 ίο 物與Caromax®。Caromax®亦可呈食品形式投藥，如，例 如：含在糕點類產品或早餐穀片棒中。 咸了解，本發明化合物與一種或多種上述化合物及可視 需要選用之一種或多種其他醫藥活性物質之每一種合適組合 均視為本發明保護範圍内。 15

54 200900400

55 200900400

FR-225654

BMS-477118 56 200900400

〇〆 〇/

SPP-301

57 200900400

KB-2115 KCP-265 58 200900400

SMP-797

N

JNJ-25918646

PSN-632408 SYR-322

HO-

、qNVHCI

菲妮克寧酒石酸鹽(varenicline tartrate)

HO O DP-893

特奎胺(trodusquemine)

xHCI

5 59 200900400

樂卡靈鹽酸鹽(lorcaserin hydrochionide) 5

OH 60 200900400 :I<二_2^名<刮。驭傘4驭^,#军駟瓦^

p2 w VO Ρύ w PQ …o vn Oi m s < 广 zvw 1 1 1 CO CN a s | CH3 實例 t H 61 200900400 κ ffi w K -κ K K …ο …o …o …o …o …o ffi K m K K u tA ιΛ K o cn P*1 K u r—H CO K o v〇 〇 o /==\ zvw 1 1 1 r=\ t 1 1 zvw 1 1 1 0 1 1 1 0 • 1 1 广 zvw 1 1 • ffi K K ffi K K ffi K m ffi fl K o K ◦ K u u r~i u K o CN cn 寸 62 200900400

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5 κ a |X| cn a Ph IX| 1¾ on [X. cn …·<〉 -ο 〇 "〇 〇 a Κ ffi l-CHs 5-OCH3 i-ch3 5-OCH3 1-CH3 Ο 1 1 1 ρ zvw I I 1 Ο 1 a 1 p zvw 隹 1 1 0 1 1 * κ κ K K ffi κ ffi K ixl ffi m K CO wn VO 。諶璁銮>蛑铢贺S长<璲啕wle铼VH^ 71 200900400 化合物活性試驗法如下： 葡糖激酶活化劑之酵素試驗 . 人類葡糖激酶 於大腸桿菌（E. coli)B121中表現與榖胱甘肽s_轉化 酶(GST)形成稠合蛋白質之人類葡糖激酶，並利用親和性層 析法純化。利用因子Xa裂解GSH，得到以Ser_6為首之葡 糖激_多肽。後者經層析法純化。於室溫下，典型葡糖激酶 製劑之比活性為30 U/mg蛋白質。 10 酵素試驗

於25°C下’以偶聯之光學試驗測定葡糖激酶活性及化 合物對此活性之影響。試驗體積為100 μΐ。試驗組合物為： 25 mM HEPES/NaOH (Merck ； #110110) pH 7 ' 25 mM KC1 (Merck ; #04933)、2 mM MgCl2 (Merck ; #05833)、1

is mM 二硫代蘇糖醇（Merck ; #112013) ' 1 mM NAD (Sigma ; #N1511)、5 mM 葡萄糖(Merck ; #108337)、1 mM ATP (Sigma ； #A2383)、0.1 % (w/v)牛血清白蛋白 (Merck ; #112018)、0.002 U葡糖激酶製劑與3.2 U葡萄糖 6-石粦酸二氫酶(Sigma ; #G8529)。該混合物進一步包試驗化 2〇 合物。分別取試驗化合物溶於10 mM DMSO，最終試驗濃 度為 0 μΜ、0.1 μΜ、0.3 μΜ、1 μΜ、3 μΜ、10 μΜ、30 μΜ與100 μΜ。試驗中之DMSO最終濃度為1 % (ν/ν)。添 加ΑΤΡ啟動反應。添加ΑΤΡ後立即及添加後25分鐘時，採 72 200900400 用多孔盤光度計（來自Labsystems，Multiskan Ascent)測定屍 合物於340 nm下之吸光度。計算此期間之吸光度變化。 評估法： 將消光度變化之粗數據代入Microsoft Excel程式。以〇 μΜ試驗化合物之數值定為100%。採用程式XL計算劑量/ 活性曲線。依據製造商之指示(IDBS)代入。使酵素活性提高 50%之試驗化合物濃度定為EC150。最高刺激倍數相當於試 驗化合物在濃度範圍内之消光度最高變化與沒有試驗化合物 時之變化之比例。 表2 :生物活性 實例No ECiso [μΜ] ------! 誘發倍數 1 4.2 2.0 5 2.1 4Τ~ 6 15.5 2.1 9 2.2 2Τ~ 15 0.9 5Τ~ 36 0.5 4.0 41 0.7 3Τ~ 42 1.2 3^ 46 0.6 5.0 54 1.0 4.5 — 73 200900400 由表中測定數據可見，根據本發明化合物可活化葡糖激 酶。因此，此等化合物特別適合降低i糖濃度，並可用於治 療糖尿病。 製法 根據本發明式I化合物可依據下列反應圖製備： 製程A : 74 200900400

R3

75 200900400 取通式A-l中R1、R2與R3如上述定義之1-(噻吩_ _ 2-基）乙酮與硫及與嗎啉於加溫（120 - 180°C)下反應，產生通 式A-2之嗎啉-4-基乙硫酮。該產物經鹼，如’例如：氫氧化 _，於極性溶劑如，例如：水與乙醇中水解，產生通式八_3 15 20 之羧酸。取該羧酸於醇，如，例如：乙醇中’於酸觸媒如， 例如：硫酸之存在下，於脫水條件如，例如：於水分離器 上，於溶劑如，例如：曱苯中煮沸，轉化為通式A-4之酯。 取該通式A-4化合物與氧化劑如，例如：間氯過苯甲酸，於 惰性溶劑如，例如：二氣甲烷中反應，產生通式A_5之噻吩 井。取該通式A-5化合物經鹼如，例如：六曱基二矽疊氮 化鉀，於極性非質子性溶劑如：四氫呋喃中脫除質子化，與 通式A-6中B、R6與R7如上述定義，為脫離基如，例 ^ :碘離子、溴離子、曱磺酸根或曱苯磺酸根之化合物進行 =化反應。所得通式A_7化合物經驗如，例如：氫氧化納水 /合液於極〖生貝子性溶劑混合物如：曱醇/水中水解，產生通 Ϊ二之於偶合劑如’例如:〇-[氰基(乙氧裁基)亞甲 ^ nt' ^二5 _四曱基脲鏽四氟石朋酸鹽(TOTU)或[二曱基胺 «Τ ^ , J~ f ^4,5-b],L^-3^(HOAT)^^ 質子性溶劑如：N算二；2乙基胺之存在下，於極性非 通式A-9巾A、R4* ; 胺中'由通式A·8之缓酸與 Λ-10之醯胺。於對掌相 0_上述定義之胺反應，產生通式 旋化合物形成對映異構物。、仃層析法，分離通式A-10之消 76 200900400 實例1-56係依據製程A製備。 所採用之縮寫代表：

Ac 乙醯基 Bn 苯曱基 iBu 異丁基 tBu 第三丁基 BuLi 正丁基基鋰 TLC 薄層層析法 DCI 直接化學離子化(MS) DCM 二氯甲烷 DMAP 4-Ν,Ν-二曱基胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 dppp 1，3-雙(二苯基膦基）丙烷 EA 乙酸乙酯 ent 對映異構物/純對映異構性 El 電子撞擊離子化(MS) eq 當量 ESI 電喷灑離子化(MS) Et 乙基 GC 氣相層析法 HATU [二曱基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吼啶-3-基氧） 亞曱基]二甲基銨六氟磷酸鹽 77 200900400 HOAT [1,2,3]三唑并[4,5七]吼啶-3-醇 .HPLC 南壓南效液相層析法 LiHMDS 六曱基二矽疊氮化鋰 LC-MS 液相層析法-偶聯質譜儀 m 間位 M 莫耳濃度 mCPBA 間氯過苯曱酸 Me 曱基 MeCN 乙腈 MS 質譜 NMR 核磁共振光譜 0 鄰位 P 對位 Pd/C !巴/碳 Ph 苯基 iPr 異丙基 nPr 正丙基 rac 消旋性/消旋混合物 Rf 滯留時間(於TLC中） RP 逆相 tert 第三 THF 四氫吱喃 TOTU 0-[氰基（乙氧羰基)亞曱基胺基]-1,1,3,3-四曱 基脲鏽四氟硼酸鹽 78 200900400 【實施方式】 依據製程A之合成實例 實例1 2-( 10-甲基-5，5 -二侧乳基-5,10_二鼠嗟吩口井-2 -基)-3-(四氮娘 喃-4-基)基丙酸胺

79 200900400 2-(10-甲基-10H-11 塞吩α井-2-基)-1-嗎嚇>-4-基乙硫嗣

10H-噻吩畊-2-基）乙酮中。反應混合物於150°C下攪拌2.5 5 小時。取反應混合物於冰浴中冷卻，與乙酸乙酯及乙醇攪 拌。抽吸過濾所得沉澱，濾液減壓濃縮至另一份沉澱形成為 止。再度抽吸過濾。合併澱物，減壓乾燥。產生30.2 g 2-(10-甲基-10H-噻吩畊-2-基)-1-嗎啉-4-基乙硫酮之橙色固體。 C19H20N2OS2 (356.51)，LCMS (ESI) : 357.1 (M+H+)，Rf (正 10 庚烷：乙酸乙酯=3 : 1) = 0.12。 (10-甲基-10H-噻吩畊-2-基）乙酸

取30.2 g 2-(10-甲基-10H-嗟吩π井-2-基)-1-嗎琳-4-基乙硫 酮於50 ml濃度50%之氫氧化鉀水溶液與10〇 ml乙醇之溶液 中，於回流下煮沸加熱12小時。反應混合物於冰浴中冷卻， 以濃鹽酸酸化至pH 3。產物再使用各250 ml乙酸乙酯萃取3 次。合併之有機相經MgS04脫水後，減壓濃縮。產生18 0 g (10-曱基-10H-嗟吩畊-2-基）乙酸之黃色油狀物。 80 200900400 C15H13N02S (271.34)，LCMS (ESI) : 271.95 (Μ+ϊΤ)，Rf (正 庚烷：乙酸乙酯=1 : 1) =_0.26。 (10-曱基-10H-噻吩畊-2-基）乙酸乙酯

取18.0 g (10-曱基-10H-0塞吩口井-2-基）乙酸溶於400 ml 曱苯與200 ml乙醇之混合物中，添加5 ml濃硫酸。在填充 分子篩之水分離器中，於回流下煮沸加熱反應混合物12小 時。反應混合物於冰浴中冷卻，添加200 ml水。然後添加碳 酸鈉固體中和混合物。以各250 ml乙酸乙酯萃取產物5次。 合併之有機相經MgS04脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠使用 移動相正庚烷=> 正庚烷：乙酸乙酯=1〇 : 1純化。產生 17.0 g(10-曱基-1〇Η-π塞吩π井-2-基）乙酸乙醋之黃色油狀物。 C17H17N02S (299.39)，LCMS (ESI) : 300.1 (Μ+Η+)，Rf (正庚 炫* .乙酸乙醋二3 : 1) = 0.34。 (10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基）乙酸乙酯

取17.0 g (10-甲基-10H-噻吩畊-2-基）乙酸乙酯溶於3〇〇 ml二氯曱烧中，分次少量添加35.0 g mCPBA。於室溫下授 81 20 200900400 拌反應混合物1小時。以ml飽和NaHC03溶液、5χ各 100 ml 2 M NaOH與1 xlOO ml飽和NaCl溶液洗滌反應混合 物，經MgS04脫水’減壓排除溶劑。產生6.7 g (1〇-曱基-5,5_二側氧基-5，10-二氫噻吩畊-2-基）乙酸乙酯之黃色油狀’ 靜置時會慢慢結晶。 C17H17N04S (331.39)，LCMS (ESI) : 332.1 (M+lT)，Rf (正庚 烷：EA= 1 : 1) = 0.49。 2-(10-甲基-5,5-二侧乳基-5，10_二氮嗟吩口井-2-基)-3-(四氮娘

10 於氬氣下’取1.66 ml 1，1，1,3,3,3-六曱基二矽氮烷溶於 20 ml四氫呋喃。在冰冷卻下，滴加2.9〇 ml正丁基鋰(2 5 μ 15 正己烷溶液），再於〇。(：下攪拌混合物30分鐘。於_78〇c 下，滴加此溶液至含2.0 g (1〇_曱基_5,5_二側氧基_5,1〇_二言 噻吩畊-2-基）乙酸乙酯之1〇〇 ml四氫呋喃攪拌溶液中。反= 混合物於-78°C下攪拌20分鐘，滴加2·0 g 4_(碘曱基）四念〜 2H-哌喃。離開冷卻槽，使混合物慢慢回升至室溫。於室^ 下攪拌反應混合物一夜。添加1〇 ml水，減壓排除四 南，殘負經各100 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機二会夫

MgSCU脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠，使用移動相2、、、二 正庚 82 20 200900400 烧：乙酸乙酯（100% : 〇〇/〇)=>正庚烷：乙酸乙酯（0% : 100%)純化。產生2.0 g 2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫 11 塞吩畊-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸乙酯之無色固體。 C23H27N05S (429.54)，LCMS (ESI) : 430.2 (M+H+)。 5 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫嗟吩u井-2-基)-3-(四氫旅 喃-4-基）丙酸

取2.0 g 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩啡-2-1〇 基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸乙酯懸浮於1〇〇 ml甲醇中，添加 32.1 ml 2M NaOH溶液。反應混合物於80°C下攪拌1小 時。減壓排除曱醇，添加濃鹽酸調整反應混合物至pH 4。混 合物經各100 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經 MgS04脫水後，減壓濃縮。產生1.85 g 2-(10-曱基-5,5-二侧 is 氧基-5,10-二虱B塞吩°井-2-基)-3-(四氫娘。南-4-基)丙酸之固體。 C21H23N05S (401.49) ’ LCMS (ESI) : 402.2 (M+H+)。 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基_5，1〇_二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫哌 π南-4-基)-Ν-σ^·α坐-2-基丙酿胺 83 200900400

取200 mg 2-(10-甲基-5,5-二侧氧基_5,10_二氫嗟吩啡_2_ 基)-3-(四氫旅味冬基）丙酸、74.8 mg自商品取得之2_胺美。塞 唑與220 μΐ N，N-二異丙基乙胺溶於1〇 ml二甲基甲酸胺中。 5 添加212 mg TOTU，於室溫下攪拌混合物一夜。再添加5〇 ml乙酸乙醋稀釋反應混合物’以各30 ml飽和碳酸氫納溶液 洗滌5次。有機相經MgS〇4脫水後，減壓排除溶劑。殘質經 RP-HPLC純化。產生141 mg 2-(10-甲基-5,5-二側氧基_ 5，10-二氳嗟吩畊-2-基)-3-(四氫派喃_4_基)-N-噻唑-2-基丙醯 ίο 胺之無色冷康乾燥物。 C24H25N304S2 (483.61)，LCMS (ESI) : 484.1(M+H+)。 實例2 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-N-(5-甲基 15 噻唑-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙醯胺

84 200900400 類似實m，由2-(10_甲基_5,5_二侧氧基_5,1〇_二氯餅 畊-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸與自商品取得之孓胺基_5_曱 基噻唑，產生2-(10-甲基_5,5_二侧氧基_5，1〇_二氫噻:畊-2_ 基)-N-(5-曱基噻唑-2-基)_3-(四氫哌喃_4_基)丙醯胺。 C25H27N304S2 (497.64) , LCMS (ESI) ： 498.1 (M+H+) 〇 實例3 N-(5-氯嗟冬2_基)_2_(1〇_曱基_5,5_二側氧基_5算二氯嗔吩 °井-2-基)-3-(四氫α底喃-4-基）丙醯胺

類似實例^由2供曱基-5,5_二側氧基_5，1〇_二氮嘆吩 畊-2-基)-3-(四氫哌喃基）丙酸與自商品取得之胺基-5_ 氯-噻唑鹽酸鹽，產生N-(5-氯噻唑-2-基)_2_(1〇_曱基_5^_二 側氧基-5,10-二氫嗟吩啡_2基>3_(四氮派喃_4_基)丙酿胺’。 15 C24H24C1N304S2 (518.06) ’ LCMS (ESI) : 518.1 (m+H+)。 實例4 2-(10-曱基-5,5-一側氧基-5，10-二氫。塞吩〇井_2_基)_]^_(3_曱基_ [1,2,4]¾.一σ坐-5-基)-3-(四氮σ底喃-4-基）丙酿胺 85 200900400

類似實例1，由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基_5，l〇-二氫嗟 吩ϋ井-2-基)-3-(四氫13底喃-4-基）丙酸與自商品取得之甲美 [1，2,4]°塞二嗤-5-基胺’產生2-(10-甲基-5,5-二側氧基_5,1〇_ 二氳13塞吩σ井-2-基)-N-(3-曱基-[1，2,4]σ塞二峻-5-基)-3-(四氣π辰 喃-4-基）丙酿胺。 C24H26N404S2 (498.63)，LCMS (ESI) : 499.2 (M+H+)。 實例5 ίο 2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫嗟吩口井_2-基)_;^-(1_甲基 1H-吡唑-3-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙醯胺

類似實例1，由2-(10-曱基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氫噻吩 畊-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸與自商品取得之甲基_1Ή_ 吡唑-3-胺，產生2-(10-曱基-5,5_二側氧基_5,1〇_二氲噻吩畊_ 2-基)-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫哌喃_4_基）丙醯胺。 C25H28N404S (480.59) ’ LCMS (ESI) : 481.2(M+H+)。 86 200900400 實例6 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩畊_2-基)_：^-(6-曱基 嗒畊-3-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙醯胺

類似實例1 ’由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基_5,10-二氮噻吩 口井-2-基)-3-(四氫。辰喃-4-基)丙酸與自商品取得之&曱基-3-。荅 畊胺’產生2-(10-甲基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊基)-N-(6-曱基塔。井-3-基)-3-(四氫口底喃-4-基）丙酸胺。 C26H28N404S (492.60)，LCMS (ESI) : 493.2(M+H+)。 10 實例7 2-[2-(10-甲基-5,5-二側氧基-5,10-二氳嗟吩口井_2_基)_3-(四氫 哌喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑-4-甲酸乙酯

15 類似實例1 ’由2-(10-甲基-5,5-二側氧基_5，10_二氫噻吩 σ井-2-基)-3-(四氫°辰痛-4-基）丙酸與自商品取得之2-胺基。塞峻-4-曱酸乙酯，產生2-[2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5，10_二氫噻 吩°井-2-基)-3-(四氫派11南-4-基）丙酸基胺基]嗟唾_4_甲酸乙醋。 C27H29N306S2 (555.68)，LCMS (ESI) : 597.20(M+MeCN +EO。 87 20 200900400 實例8 {2-[2-(l〇-甲基_5,5_二側氧基_5,1〇_二氫噻吩併_2_基)_3_(四氳 哌喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑_4_基）乙酸乙酯

類似貫例1，由2-(10-甲基_5,5_二侧氧基_5，1〇_二氳噻吩 畊-2-基)-3-(四氫哌喃_4_基）丙酸與自商品取得之2_胺基噻唑_ 4-乙酸乙酯，產生《2_[2_(1〇_曱基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氫噻 吩畊-2-基)-3-(四氫哌喃_4_基）丙醯基胺基]噻唑_4_基}乙酸乙 酉旨。 C28H31N306S2 (569.70)，LCMS (ESI) : 570,20(M+H+)。 實例9 N-噻唑-2-基丙醯胺 3-環戊基-2-(10-曱基_5,5-二側氧基_5，10_二氫噻吩畊_2_基)_

類似實例1，由（10-曱基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、自商品取得之碘甲基環戊烷與自商品^ 得之2-胺基噻唑，產生3_環戊基_2_(1〇_曱基_5,5_二側氧基_ 5，1 〇-二氫嗟吩畊_2-基)噻唑-2-基丙臨胺。 200900400 C24H25N303S2 (467.61)，LCMS (ESI) : 468.2 (M+H+), 509.3 (M+MeCN+H+)。 於對掌相上(Chiralpak AS-H 43) ’使用移動相正庚烧： 曱醇：乙醇=10 : 1 : 1 (先使用三氟乙酸處理管柱），分離消 5 旋性混合物形成對映異構物(Rt = 13.66 min與Rt= 16.58 min) 〇 實例10 {2-[2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫嗟吩口井-2_基)_3_(四 ίο 氫派喃-4-基）丙醯基胺基]嗟唑-4-基}乙酸

於至 >皿與授抖·下’添加0.25 ml 2M NaOH至含25 0 mg{2-[2_(10-曱基_5,5_二側氧基_5,1〇_二氫噻吩,_2_基)各 (四氫哌喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑-4-基}乙酸乙酯之5 ml四氮 15 呋喃與2 ml水之懸浮液中，於室溫下攪拌混合物12小時。 然添加1M HC1中和反應混合物。減壓排除溶劑，殘質溶於 20 ml乙fee乙g曰’以各1〇 ml水洗務3次。有機相經MgS〇4 脫水與減壓濃縮。殘質經RP-HPLC純化。產生22 5 mg {2_ [2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊_2_基)_3_(四氫哌 20 喃-4-基）丙酿基胺基]嗟嗤-4-基}乙酸之冷殊乾燥物。 C26H27N306S2 (541.65)，LCMS (ESI) : 542.2 (M+H+)。 89 200900400 實例11 2-[2-(1_0-甲基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫 旅11 南-4-基)丙酸基胺基]π塞唾_4_曱酸

5 類似實例10，由2-[2-(1〇-曱基-5,5-二侧氧基-5，10-二氫 嗟吩啡-2-基)-3-(四氫π辰喃_4_基）丙醯基胺基]嗟。坐_4_曱酸乙 酯，產生2-[2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩畊_2-基)-3-(四氫派喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑_4_曱酸。 C25H25N306S2 (527.62)，LCMS (ESI) : 528.2 (M+H+)， ίο 569.2(M+MeCN+H+) ° ’ 實例12 2-(10-甲基_5,5·二侧氧基_5，1G_二氫σ塞吩私基)仰-甲基_ 1Η-吡唾_3_基)_3_(四氫。吱。0南_3_基）丙醯胺

15 頰似貫例 ^ 印、1^丫丞-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、自商品取 口跑^> 1田i 侍之3_碘甲基四虱呋喃與自商 口口取侍之1-曱基-1H-吡唑_3_脸，#Λ , 土 j胺，產生2-(1〇_曱基_5,5_二侧氧 90 200900400 基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-N-(l-曱基-1H-吼唑-3-基)-3-(四氫 α夫π南-3-基）丙酿胺。 C24H26N404S (466.56)，LCMS (ESI) : 467.2 (Μ+Η+)。 實例13 2-(10-甲基-5,5-二側氧基-5，l〇-二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫呋 喃-3-基)-Ν-σ塞σ坐-2-基丙酿胺

類似實例1，由（10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩 0井-2-基）乙酸乙醋、自商品取得之3_破曱基四氫吱喃與自商 品取得之2-胺基噻唑，產生2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊_2_基)-3-(四氫呋喃-3-基)-Ν-噻唑-2-基丙醯胺。 C23H23N304S2 (469.59)，LCMS (ESI) : 470.1 (M+H+)。 實例14 N_異吗唑-3-基-2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫α底喃_4_基）丙酿胺

類似實例1，由2-(10-甲基_5,5-二侧氧基_5，1〇_二氫噻吩 σ井-2-基)-3-(四氫旅喃-4-基）丙酸與自商品取得之3_胺基異啐 91 20 200900400 唑，產生N-異十坐-3-基-2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫 噻吩畊-2_基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙醯胺。 C24H25N305S (467.55)，LCMS (ESI) : 468.3 (M+H+)。 5 10 1, 15 實例15 1(5_曱氧基-嗟唑并[5,4七]吡啶-2-基)-2-(10-甲基-5,5-二侧氧 基-5,10-二氳嗟吩畊/2-基)-3-(四氫π辰喃-4-基）丙酸胺

“：0。、 類似實例1，由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻 吩畊-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸與5-曱氧基噻唑并[5,4_b] °比唆-2-基胺，產生N-(5-曱氧基-嗟吐并[5,4-b]n比咬-2-基)_2_ (10-曱基-5,5-·一側氧基-5,10 -一氮β塞吩σ井-2-基)-3-(四氯旅喃_ 4-基）丙醯胺。 C28H28N405S2 (564.69)，LCMS (ESI) : 565.2 (M+H+)。 實例16 之-⑽-曱基^^-二側氧基^❻-二氩嗟吩喷-之-基乂队⑷甲基 〇塞唾_2_基)-3-(四氫π底喃_4_基）丙酿胺

92 0. 20 200900400 類似實例1，由2-(10-甲基-5,5-二侧氧基_5，1〇_二氫π塞吩 畊-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙酸與自商品取得之2-胺基-4-曱 基嗟也鹽酸鹽，產生2-(10-甲基-5,5-二侧氧基_5,1〇-二氫嗟吩 畊-2-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(四氫哌喃-4-基）丙醯胺。 C25H27N304S2 (497.64) ’ LCMS (ESI) : 498.1 (M+H+)。 實例17 {3-[2-(10-曱基-5,5-二側氧基_5，1〇-二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫 哌喃-4-基）丙醯基胺基]吡唑-1 -基}乙酸乙酯

10 15 類似實例1，由2-(1〇-曱基-5,5-二側氧基-5，1〇_二氫n塞吩 畊-2-基)-3-(四氫旅喃-4-基）丙酸與自商品取得之(3-胺基吨唾_ 1-基）乙酸乙酯鹽酸鹽，產生{3-[2-(10-曱基_5,5-二侧氧基_ 5,10-二氫°塞吩σ井-2-基)-3-(四氫派喃-4-基）丙酸基胺基]^比嗤― 1-基}乙酸乙酯。 C28H32N406S (552.65)，LCMS (ESI) : 553.3 (M+H+)。 實例18 {3-[2_(10-甲基-5,5-二侧氧基-5，10-二氫噻吩畊-2-基)_3-(四氣 哌喃-4-基）丙醯基胺基]吡唑_1_基}乙酸 93 20 200900400

類似實例10’由{3-[2-(10-曱基-5,5-二側氧基_5，1〇_二氫 噻吩畊-2_基)-H四氫哌喃_4_基）丙醯基胺基]吡唑小基丨乙酸 乙酯’產生{3-[2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊_2-5 基)-3-(四氫旅喃-4-基）丙酸基胺基]u比β坐_1_基}乙酸。 C26H28N406S (524.60)，LCMS (ESI) : 525.2 (Μ+Η+)。 實例19 2-[2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫嗔吩〇井_2-基)-3-(四氫 ίο 11 辰喃-4-基）丙驢基胺基]嗟吩并[2,3-d]°塞唾-6-曱酸曱醋

類似實例1，由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩 °井-2-基)-3-(四氮α底π南-4-基）丙酸與自商品取得之2-胺基嘆吩 并[2,3-幻噻唑-6-曱酸曱酯，產生2-[2-(1〇-甲基_5,5-二侧氧 15 基-5,10-二氫嗟吩畊-2-基)-3-(四氫派喃-4-基）丙醯基胺基]。塞 吩并[2,3-d]噻唑-6-曱酸曱酯。 C28H27N306S3 (597.74)，LCMS (ESI) : 598.3 (M+H+)。 94 200900400 實例20 ”1-苯尹基_111“比唾_3_基)_2_(1”基_5,5_二側氧基_5,1〇_ 二氫噻吩畊-2-基)-3-(四氫哌喃_4_基;)丙醯胺

類似實例1，由2-(10-甲基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氨嗟吩 口井-2-基)-3-(四氫哌喃_4·基）丙酸與自商品取得之苯甲基_ 1H比上3-基月女，產生N-(l-苯曱基-1H-17比唾-3-基)_2-(1〇_甲 基-5,5-二侧氧基_5,10_二氫嗟吩„井_2_基)_3_(四氣旅喃冰基)丙 SS胺。 10 C31H32N404S (556.69)，LCMS (ESI) : 557.4 (M+H+)。 實例21 15 2-(10-曱基-5,5-二側氧基_5，10_二氫嗟吩__2_基)_n_(4_側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基)-3-(四氫哌喃_4_基）丙醯胺

類似實例i，由2-(10_甲基办二側氧基_5算二氮嗟吩 4-2-，)·3·(四氫派喃-4-基）丙酸與自商品取得之假硫乙内酿 脲，產生2供甲基_5,5_二側氧基_5算二氫嗟吩十2_私 95 200900400 N-(4-侧氧基-4,5-二氳-嗟σ坐-2-基)-3-(四氫υ辰喃_4-基）丙醯 胺。 C24H25N305S2 (499.61)，LCMS (ESI) : 500.2 (M+H+)， 541.2 (M+MeCN+H+)。 實例22 N-(4,5-二氫噻嗤-2-基)-2-(10-甲基-5,5-二侧氧基_5,1〇_二氫噻 吩口井_2-基)-3-(四氫旅喃-4-基）丙醯胺

類似實例1，由2-(10-曱基_5,5_二側氧基_5,1〇-二氫噻吩 °井-2-基)-3-(四氫α辰喃_4_基）丙酸與自商品取得之2_胺基_2_〇塞 嗤淋，產生Ν-(4,5-二氫噻唑-2-基)-2-(10-甲基_5,5_二侧氧基_ 5,10-二氫嗟吩畊_2_基)-3-(四氫旅喃-4-基）丙醯胺。 C24H27N304S2 (485.62) > LCMS (ESI) ： 486.2 (M+H+) ° 實例23 2-(10-甲基-5,5-二側氧基-5,10-二氫嘆吩〇井-2-基)_3-(四氫口底 喃-4-基)-N-[l,3,4]嗟二峻-2-基丙酿胺

〇 96 200900400 類似實例1，由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5，l〇-二氫噻吩 口井-2-基)-3-(四氳旅喃-4-基）丙酸與自商品取得之2-胺基-1，3,4-噻二唑，產生2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5，l〇-二氫噻吩 畊-2-基)-3-(四氫旅喃-4-基)-N-[l,3,4]嗟二唾-2-基丙醯胺。 C23H24N404S2 (484.60)，LCMS (ESI) : 485.2 (M+H+)， 526.2 (M+MeCN+H+)。 實例24

類似實例1，由（10-曱基_5,5-二側氧基_5，1〇_二氫嗟吩 畊-2-基）乙酸乙醋、3-蛾曱基四氫派喃與自商品取得之2_胺 1 基噻唑，產生2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5，1〇_二氫喧吩 15 基)-3-(四氮0底喃-3-基)-N-11 塞B坐-2-基丙酸胺。 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫嗟吩啡_2-基)-3-(四氫口辰 C24H25N304S2 (483.61)，LCMS (ESI) : 484.1 (M+H+)。 實例25 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5，10-二氫嗔吩11井_2_基)_队(1甲義 2〇 1Η-σ比唾-3-基)-3-(四氫旅喃-3-基）丙酿胺 97 200900400

類似實例1，由（10-曱基-5,5-二側氧基-5，l〇-二氫n塞吩 σ井-2-基）乙酸乙醋、3-破曱基四氫娘喃與自商品取得之甲 基-1Η-吡唑-3-胺，產生2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫 嗟吩〇井-2-基)-N-(l-甲基-1Η-Π比11 坐-3-基)-3-(四氮11底喃-3-基）丙 酿胺。 C25H28N404S (480.59)，LCMS (ESI) : 481.2 (Μ+Η+)。 實例26 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩畊-2-基)-3-(3-曱基氧 雜環丁烷-3-基)-N-噻唑-2-基丙醯胺

V

類似實例1，由（10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、3-碘曱基-3-曱基氧雜環丁烷與自商品取 得之2-胺基噻唑，產生2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫 噻吩畊-2-基)-3-(3-曱基-氧雜環丁烷-3-基)-N-噻唑-2-基丙醯 胺。 C23H23N304S2 (469.59)，LCMS (ESI) : 470.10 (M+H+)。 200900400 實例27 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩畊-2-基)-3-(3-曱基氧 雜環丁烷-3-基)-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺

5 10 類似實例1，由（10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、3-碘曱基-3-曱基氧雜環丁烷與自商品取 得之1-甲基-1H-吡唑-3-胺，產生2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(3-曱基氧雜環丁烷-3-基)-N-(l-曱 基-1Η-α比σ坐-3-基）丙醯胺。 C24H26N404S (466.56)，LCMS (ESI) : 467.2 (Μ+Η+) ° 實例28 3-(3-乙基氧雜環丁烷-3-基)-2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5，10-二 鼠β塞吩0井-2-基)基丙酿胺

類似實例1，由（10-曱基-5,5-二侧氧基-5，10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、3-乙基-3-碘曱基氧雜環丁烷與自商品取 得之2-胺基噻唑，產生3-(3-乙基氧雜環丁烷-3-基)-2-(10-曱 99 200900400 基-5,5-二側氧基_5，1〇_二氫σ塞吩畊_2_基)_Ν-η塞哇_2-基丙酸 胺。 土 C24H25N304S2 (483.61)，LCMS (ESI) : 484.1 (Μ+Η+)。 實例29 3_(3_乙基氧雜環丁烷-3-基)-2-(10-曱基-5,5-二侧氧基_5，1〇_二 氫噻吩畊-2-基)-N-(l-曱基-1H-吼唑-3-基）丙醯胺

類似實例1，由（10-曱基_5,5-二側氧基_5，10_二氫嘆吩 畊-2-基）乙酸乙酯、3_乙基_3_碘曱基氧雜環丁烷與自商品取 得之1-甲基-1H-吡唑-3-胺，產生3-(3-乙基氧雜環丁燒_3_ 基)-2_(10-甲基_5,5_二側氧基_5,1〇_二氫嗟吩畊^基^队⑴曱 基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺。 C25H28N404S (480.59)，LCMS (ESI) : 481.2 (M+H+)。 實例30 3-(4-曱基環己基)-2-( 10-曱基-5，5-二侧氧基-5,10-二氫d塞吩σ井 2-基)基丙酸胺

100 200900400 類似實例1，由（10-曱基-5,5-二側氧基_5，1〇_二氫噻吩 喷-2-基）乙酸乙酯、1-蛾曱基_4_曱基環己垸與自商品取得之 2-胺基-噻唑，產生3-(4-曱基環己基)-2-(10-甲基_5,5_二側氧 基-5,10-二鼠β塞吩啡-2-基)-Ν-β塞唾-2-基丙酿胺。 C26H29N303S2 (495.67)，LCMS (ESI) : 496.2 (Μ+Η+)， 537.2 (M+MeCN+H+)。 實例31 3-(4-甲基環己基)-2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩。井 10 15 -2-基)-N-(l-曱基-111-0比〇坐-3-基）丙酸胺 〇、、◊〇 入/N—

1 rV H 類似實例1，由（10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、1-碘曱基-4-甲基環己烷與自商品取得之 1-甲基-1H-吡唑-3-胺，產生3-(4-曱基環己基)-2-(10-甲基_ 5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-：^-(1-曱基-111-咣唑_3- 基）丙醯胺。 C27H32N403S (492.65)，LCMS (ESI) : 493.2 (M+H+)。 實例32 20 3-茚滿-2-基-2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5，10-二氫噻吩畊 基)-N-(l-曱基-1H-吼唑-3-基）丙醯胺 101 200900400

類似實例i，由（1〇-曱基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氯嗟吩 畊-2-基）乙酸乙酯、2_碘甲基茚滿與自商品取得之甲美 1H-吡唾-3_胺，產生3_節滿_2_基_2_(1〇_甲基—5,5二側氧 5，1〇-二氫嗟吩+2-基)-N-(l-甲基]H_D比唾_3_基)丙醯胺。 C29H28N403S (512.63)，LCMS (ESI) : 513.2 (M+H+)。 實例33 3_茚滿_2-基-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4仲比啶_2_基)_2_(1〇_甲 基-5,5-二側氧基-5,10-二氫嗟吩啡_2_基）丙醯胺 0—

類似實例1，由（10-曱基_5,5_二側氧基_5,10_二氫噻吩畊 -2-基）乙酸乙酯、2-碘甲基茚滿與5-曱氧基噻唑并[5,4_b]吡 啶-2-基胺，產生3-茚滿-2-基-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡 唆-2-基)-2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊_2_基）丙 醯胺。 C32H28N404S2 (596.73)，LCMS (ESI) : 597.3 (M+H+)。 102 200900400 實例34 2- (10-曱基-5,5-二側氧基_5,10_二氫噻吩畊-2·基)-3-(1 -曱基哌 咬·3_基)-N-。塞唑基丙醯胺 3- 蛾曱基-1-甲基哌啶

取10.0 g 1-甲基-3-哌啶甲醇溶於100 ml二氯曱烧，於 冷卻下添加9.46 g 4-二曱基胺基吡啶與15_5 g對甲苯磺醯 氯。於室溫下攪拌反應溶液12小時後，以飽和NaHC03溶 液洗務，經MgS〇4脫水，及減壓排除溶劑。所得殘質溶於 150 ml丙酿]，添加39.5 g峨化納。反應混合物於回流下煮沸 加熱2小時。然後減壓排除溶劑，殘質溶於3〇〇 ml乙酸乙 酯，以各100 ml水洗滌2次。有機相經MgS04脫水後，減 壓濃縮。產生9.4 g 3-礎甲基-1 _甲基σ底α定。 C7H14IN (239.10)，LCMS (ESI) : 240.0 (Μ+Η+)。 2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氳噻吩畊-2-基)-3-(1-曱基哌 0定-3-基)基丙酿胺

103 200900400 類似實例1，由（10-曱基-5,5-二側氧基-5,1〇-二氫嗟吩0井_ 2-基）乙酸乙酯、3-碘曱基-1-曱基哌啶與自商品取得之2-| 基-嗟唾，產生2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,1〇_二氫嗟吩0井_2_ 基)-3-(1-曱基哌啶-3-基)-N-噻唑-2-基丙醯胺。 C25H28N403S2 (496.65)，LCMS (ESI) : 497.2 (M+H+)。 實例35 2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(1-甲基旅 啶-3-基)-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺

10

15 類似實例1，由（10-甲基-5,5-二側氧基-5，10-二氫嗔吩 _-2-基）乙酸乙酯、3-鐵曱基-1-曱基旅咬與自商品取得之卜 曱基-1H-吡唑-3-胺，產生2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5，l〇_二 氫噻吩畊-2-基)-3-(1-曱基哌啶-3-基)-N-(l-曱基-1H-。比唑 基）丙驢胺。 C26H31N503S (493.63)，LCMS (ESI) : 494.2 (M+H+)。 實例3 6 2-(10-曱基-5,5-二側氧基_5，1〇_二氫嗟吩〇井_2_基)1(1甲基 1H-吡哇_3_基)·3·(4_侧氧基環己基）丙醯胺 104 20 200900400

2_(l〇-曱基_5,5-二侧氧基_5,1〇_二氫噻吩畊_2_基)_3_(4_側氧基 環己基）丙酸

取 l.lg 3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-(1〇_曱基_5,5_二 側氧基-5，10-二氫噻吩畊_2_基）丙酸乙酯（類似實例1，由（1〇_ 曱基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊基）乙酸乙酉旨與8_硬甲 基_1，4-一氧雜螺[4.5]癸烧製備)溶於20 ml丙明，添加4 mi 濃度10%鹽酸。於室溫下攪拌反應混合物3小時。然後以飽 和NaHC〇3溶液洗滌反應混合物’經MgS〇4脫水後，減壓濃 縮。殘質溶於20 ml甲醇，添加7.9 ml 2 Μ氫氧化鈉水溶 液’混合物於回流下煮海加熱1小時。添加2〇〇 mi乙酸乙酉旨 稀釋冷卻之反應混合物，以2 N HC1酸化。有機相再經各8〇 ml水與飽和氯化鈉溶液洗滌2次，經MgS〇4脫水後，減壓 濃縮。產生600 mg 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基_5，10_二氫噻吩 畊_2_基)-3_(4_側氧基_環己基)丙酸。 C22H23N05S (413.50)，LCMS (ESI) : 414.1 (M+H+)。 105 200900400 2-(10-曱基-5,5-二側氧基-5，10-二氫噻吩畊-2-基)-：^-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-側氧基環己基）丙醯胺

類似實例1，由2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩 5 畊-2-基)-3-(4-侧氧基環己基）丙酸與自商品取得之1-曱基- 1H-吡唑-3-胺，產生2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻口分 畊-2-基)-N-(l-曱基-lH-α比唑-3-基)-3-(4-侧氧基環己基）丙醯 胺。 C26H28N404S (492.60)，LCMS (ESI) : 493.2 (M+H+) ° ίο 於對掌相上（S，S-Whelk 51)，使用移動相正庚烷：曱 醇：乙醇=4 : 1 : 1 + 0.1%二乙胺分離消旋性混合物形成對 映異構物(Rt = 10.68 min 與 Rt= 12.54 min)。 實例37 3-(4-羥基環己基)-2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺

Ο HO 106 200900400 取50 mg 2-(10_曱基_5,5_二側氧基_5，1〇_二氮嗟吩啡_2_ 基)-N-(l-曱基-1H-対_3舟3普側氧基環己基)丙酸胺懸浮 於20 ml曱醇中，於室溫下添加3.8 mg氫硼化鈉。再於室溫 下擾拌混合物1小時。反應顧，慢慢形成澄清溶液。減壓 排除曱醇’以乙酸乙g旨與水萃喊f。有機相經水洗務2次 後，經MgS〇4脫水與減壓濃縮。殘質冷卻乾燥。產生犯mg 3-(4-經基環己基)-2-(10-甲基_5,5_二側氧基巧,1〇_二氫噻吩〇井_ 2- 基)-N-(l-甲基-1H-吡唑_3_基)丙醯胺之白色非晶型固體。 C26H30N4O4S (494.62)，LCMS (ESI) : 495.3 (M+H+)。 實例38 3- (4-备基亞月女基環己基)_2-(1 〇_甲基_5,5-二侧氧基_5，1〇_二氫

取67 mg 2-(10-甲基_5,5_二側氧基_5,1〇_二氫噻吩畊冬 基)4(1-曱基秦財_3_基)邻_侧氧基環己基）丙酸胺與 14 mg羥基胺鹽酸鹽溶於13 ml甲醇，於回流下者沸加孰3 小時。減壓排除甲醇，所得殘質溶於20 ml乙酸乙酯與、10 ml水之此&物中。有機相經各1 〇瓜〗水洗滌2次，經 2〇 MgS〇4脫水’減壓濃縮後，冷康乾燥。產生49 mg 3-(4-經 107 200900400 基亞胺基環己基)-2-(10-甲基_5,5-二側氧基-5，10-二氫噻吩啡-2_基)-N-(l-甲基-1H-吡唑_3_基）丙醯胺。 C26H29N504S (507.62) > LCMS (ESI) ： 508.2 (M+H+) 〇 實例39 3-(l，l-二侧氧基四氫噻吩_3-基)_义(5-曱氧基噻唑并[5,4七]°比 啶-2-基)-2-(10-甲基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基）丙 醯胺 3-碘甲基四氩噻吩1，1_二氧化物

取1.0 g (1，1-二侧氧基四氫噻吩-3-基）甲醇溶於30 ml二 氯曱烧，於冰冷卻下添加902 mg 4-二甲基胺基11比咬與1.33 g對曱苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物12小時後，以飽 和NaHC03溶液洗滌，經MgS04脫水，及減壓排除溶劑。 中間物（曱苯磺酸酯)於正庚烷：乙酸乙酯：1 : 1中之Rf : Rf (曱苯磺酸酯）=0.18。取所得殘質溶於30 ml丙酮，添加3.5 g碘化鈉。反應混合物於回流下煮沸加熱6小時。然後減壓 排除溶劑，殘質溶於150 ml乙酸乙酯，以各50 ml水洗滌2 次。有機相經MgS04脫水後，減壓濃縮。產生1.44 g 3-碘甲 基四氫噻吩1,1-二氧化物。 C5H9I02S (260.09)，LCMS (ESI) : 260.9 (M+H+)，Rf (正 庚燒：乙酸乙酉旨=4 : 1) =0.33。· 108 200900400 3-(1,1-二侧氧基四氫噻吩-3-基)-N-(5-曱氧基噻唑并[5,4-b]°比 啶-2-基)-2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5_,10-二氫噻吩畊-2-基）丙 醯胺

5 類似實例1，由（10-曱基-5,5-二侧氧基-5，10-二氫噻吩 畊-2-基）乙酸乙酯、3-碘曱基四氫噻吩1，1-二氧化物與5-曱 氧基-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基胺，產生3-(1，1-二侧氧基四氫 噻吩-3-基)-N-(5-曱氧基噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基)-2-(10-曱基-5，5 -二侧氧!基-5，10-二鼠10塞吩α井-2-基）丙酿胺。 ίο C27H26N406S3 (598.72)，LCMS (ESI) : 599.1 (Μ+Η+)。 實例40 2-(10-曱基-5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-N-Cl-曱基-lH-u比唑-3-基)-3-(3-側氧基環戊基）丙醯胺 109 200900400

1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-曱酸乙酯

取含9.9 g 3-侧氧基環戊烷曱酸乙酯、600 mg對曱苯磺 酸單水合物與3.5 ml乙二醇之100 ml曱苯溶液於水分離器 中，於回流下煮沸加熱4小時。減壓排除溶劑，殘質溶於 250 ml乙酸乙酯，以150 ml水洗滌。有機相經MgS04脫 水，減壓濃縮。殘質經矽膠，使用移動相正庚烷：乙酸乙 110 200900400 酉旨，以正庚烧至正庚烧：乙酸乙酉旨二7 : 1〇線性梯度純化。 產生8.65 g 二氧雜螺[4‘4]壬燒甲酸乙醋之油狀物。 C10H16O4 (200.24)，Rf (正庚垸：乙酸乙醋=2 = 0.38。 (1，4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基）甲醇

OH 10

先添加1.22 g氫化鋰銘至200 ml無水四氮咬喃中，冷卻 至-20〇C。於此溫度與氬氣下，滴加含8必g ^二氧雜_螺 [4.4]壬烧-7-曱酸乙醋之50 ml四氫七南溶液。ι小時後，離 開冷部槽’再獅反應混合物3小時。在反應混合物中添加 10 ml水中止反應，於室溫下攪拌2小時。反應混合物過 濾，濾液減壓濃縮。產生6.7 g (1,4_二氧雜螺[4 4]壬_7_基）甲 醇之油狀物。 C8H1403 (158.20) ’ Rf (正庚炫：乙酸乙酯=2 : 1) = 0.09。 7-碘甲基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷

1. )對甲苯項醯氣，DMAP 2. )Nal，丙酮 OH--- 取16.7 g (1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基）曱醇溶於160 ml二 2〇 氯曱烷，於冰冷卻下添加5.74 g 4-二甲基胺基吡啶與8.48 g Ο 111 200900400 對曱苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應溶液12小時後，以飽和 NaHC〇3溶液洗滌，經MgS〇4脫水，及減壓排除溶劑。中間 物（甲苯磺酸酯)於正庚烷：乙酸乙酯=4 : 1中之Rf : Rf (甲 苯石黃酸酯）=0.09。所得殘質溶於16〇 m丨丙酮，添加2l 58 g 5 碘化鈉。反應混合物於回流下煮沸加熱6小時。然後減壓排 除溶劑’殘質溶於150 ml乙酸乙酯，以各50 ml水洗務2 次。有機相經MgS〇4脫水後，減壓濃縮。產生91 g 7-峨甲 基-1，4-二氧雜螺[4·4]壬烷。 C8H13I02 (268.10)，LCMS (ESI) : 269·1 (M+H+)，Rf (正 ίο 庚烷：乙酸乙酯=4 : 1) =〇.34。. 2 (10-甲基-5,5-一侧氧基-5，1〇-二氫售吩11井_2-基)-]^-(1-甲基_ lH-u比嗤_3_基)-3_(3_側氧基環戊基）丙醯胺 Ο 〇

類似貫例1與實例36，'由（10-曱基_5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基）乙酸乙酯、7_碘曱基_丨，4_二氧雜螺[44]壬 少兀與自商品取得之曱基—1Η-Π比u坐_3_胺，產生2-(ι〇-甲基_ 5,5-一侧氧基_5，ι〇_二氫噻吩畊_2_基)專⑴曱基·1Η_π比唑-基)-3-(3-侧氧基環戊基)丙醯胺。 20 C25H26N404S (478.57) > LCMS (ESI) ： 479.2 (M+H+) ° 112 200900400 於對掌相上(IA-103)，使用 v------7 々又切孑目曱醇.7萨=1 ί、 離消旋性非對映異構性混合物形成異： — 〇 〇〇7 τ, 1 λ 物(Rt = 8.276 min，

Rt — 9.897 mm，Rt = 10.539 min 與汉t== '、〜12.117 min) 〇 實例41 N-(5-甲氧基噻唑并 ㈣。-二氯，基).((^

C^iXu分 10 15 類似實们與實例36,由⑽甲基办二側氧基_5,1〇_ 二氫嗟吩+2-基）乙酸乙醋、⑻_7_硬甲基从二氧雜螺[44] 壬烧(類似實例40，由自商品取得之⑻_3_側氧基環戍烧甲 酸甲醋製備)與5_甲氧基·嗟唾并[Μ仰岭^基胺，產生n_ (5-曱氧基嗟唾并[5,4-b]°比唆-2-基)-2-(10-曱基_5,5_二侧氧基_ 5，10-二氫噻吩畊_2_基)_3-((R)_3-側氧基環戊基）丙醯胺。 C28H26N405S2 (562.67)，LCMS (ESI) : 563.1 (M+H+)。 實例42 10-曱基-8-[1-(1_甲基_1Η_β比唑_3_基胺甲醯基)_2_(3_側氧基環 戊基)-乙基]-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊_3_曱酸乙酯 113 200900400

-(7-溴-10-甲基-10H-噻吩啡-2-基）乙酮

〇 114 200900400 取9.93 g 1-(10-曱基-10H-嗟吩畊_2-基乙酮溶於300 ml 乙腈，添加8.31 g N-溴琥珀醯亞胺。反應混合物轉呈黑色。 添加500 ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，以各200 ml飽和硫 代硫酸鈉與飽和NaHC03溶液洗滌3次，經MgS〇4脫水，減 壓排除溶劑。所得殘質經矽膠，使用移動相正庚烷=> 正庚 烷：乙酸乙酯=> 乙酸乙酯之線性梯度純化。產生10.8 g 1-(7-溴-10-曱基-10H-噻吩畊-2-基）乙酮之黃色固體。 C15H12BrNOS (334.24)，LCMS (ESI) : 333.95, 334.95, 335.95 (M+H+)，Rf (正庚烷：乙酸乙醋=4 : 1) = 0.21。 10-甲基-8-[l-(l-甲基-1H-吡唑-3-基胺曱醯基)-2-(3-側氧基環

取含445 mg 2-(7-溴-10-甲基-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻 吩畊-2-基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬-7-基)-：^(1-曱基-1沁吡 115 200900400 唾-3-基）丙醯胺(類似實例1，由（1〇_甲基_5,5_二侧氧基_5,1〇_ 二氫噻吩畊-2-基）乙酸乙酯、7-碘甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬 烧與自商品取得之1_曱基-1H-吡唑-3-胺製備)溶於8 ml無水 乙醇與8 ml DMSO中，於氬氣下添加0.74 ml三乙胺與76 5 I3-雙(二苯基膦基)丙烷。以氬氣沖刷反應溶液後，添加 35 mg乙酸鈀。反應混合物於7〇°C與1巴CO下攪拌3小 時。添加200 ml乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物，以各1〇〇 ml水與飽和氯化鈉溶液洗滌，經MgS04脫水後，減壓濃 縮。殘質溶於25 ml丙酮，添加3 ml濃度10%鹽酸。於室溫 10 下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經飽和NaHC03溶液 洗滌’經MgS〇4脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠，使用移動 相正庚烷：乙酸乙酯=1 : 1 =>乙酸乙酯二> 乙酸乙酯：甲 醇=99 : 1純化。產生844 mg 10-曱基甲基-1H-吡 唑-3-基胺甲醯基)-2-(3-側氧基環戊基）乙基]-5,5-二側氧基-15 5,10-二氫噻吩畊-3-甲酸乙酯。 C28H30N4O6S (550.64)，LCMS (ESI) : 551·2。 實例43 10-曱基-8-[1-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基胺曱醯基)-2-(3-側氧基、 環戊基)-乙基]-5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊-3-曱酸

Ο 〇 116 20 200900400 取260 mg 10-甲基-8-[l-(l-曱基、吡唑_3_基胺甲醯 基)_2_(3-側氧基ί衣戊基）乙基]_5,5-二側氧基_5,.1〇_二氫嗟吩 °井-3-甲酸乙醋懸浮於1〇 ml曱醇中，添加164 ml 2 μ NaOH溶液。反應混合物於回流下煮沸加熱1小時。減壓排 5 除曱醇，添加濃鹽酸調整反應混合物至pH 4。以各100 ml 乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機相經厘的〇4脫水後， 減壓浪細。產生155 mg 10-曱基曱基_ih-〇比唾-3-基 , 胺甲.基)-2-(3-側氧基環戊基）乙基]_5,5_二侧氧基_5,1〇_二氫 β塞吩0井-3-甲酸。 ίο C26H26N406S (522.58)，LCMS (ESI) : 523.20 (Μ+Η+)。 實例44 2- (5,5-二側氧基-5,10-二氫噻吩畊甲基心^吡冬 3- 基)-3-(四氫π底喃-4-基）丙醯胺 117 200900400

OH 甲苯，乙醇，h2so4

B0C20, DMAP， DCM

2-乙氧羰基曱基二侧氧基-5H-噻吩畊-10-曱酸第三丁酯 118 200900400

取18.5 g (1011-1¾吩u井_2-基）乙酸乙酯（類似實例1，由 2-乙醯基噻吩畊製備）溶於300 mi乙腈，添加212 g二碳酸 二-第三丁酯與1.58 g 4-二曱基胺基吡啶。反應混合物於回流 5 下煮沸加熱3小時。添加500 ml乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混 合物，以各200 ml濃度〇·5%檸檬酸溶液洗滌3次，有機相 經MgS〇4脫水後’減壓濃縮。產生25.0 g 2-乙氧羰基甲基-5,5-一侧氧基-5H-嗟吩__ι〇_曱酸第三丁酯之無色非晶型泡沫 狀物。 ίο C21H23N04S (385.49)，LCMS (ESI) : 330.1 (M-第三丁基 +H+)，Rf (正庚烷：乙酸乙酯=3 : ” =〇 49。

2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧基-5H-噻吩畊-1 〇-曱酸第三丁酯

取25.0 g 2-乙氧羰基曱基-5,5-二側氧基-5H-噻吩畊-10-甲酸苐二丁醋溶於500 ml二氯甲烧，分少量添加50.4 g mCPBA。於室溫下擾拌反應混合物1小時。反應混合物經 200 ml 飽和 NaHC〇3 溶液、5x 各 200 ml 2 M NaOH 與 1x100 ml飽和NaCl溶液洗滌，經MgS04脫水後，減壓排除 119 200900400 溶劑。產生14.4 g 2-乙氧羰基曱基_5,5•二側氧基_5Η_σ塞吩畊 -10-曱酸第三丁酯之無色非晶型泡沫狀物。 C21H23N06S (417.48)，LCMS (ESI) : 435.1 (Μ+ΝΗ4+), 362.1 (M-第三丁基+H+)，Rf (正庚烷：ea= 1 : 1) = 0.31。 2-[1-乙氧羰基-2-(四氫哌喃_4_基）乙基]_5,5_二侧氧基-5H-噻

於氬氣下，取1.31 ml 1，1，1，3,3,3-六曱基二矽氮烷溶於 20 ml四氫吱喃。在冰冷卻下，滴加2.3 ml正丁基鐘(2.5 Μ 正己烷溶液），再於〇°C下攪拌混合物30分鐘。於_78°C 下’滴加此溶液至含2·0 g 2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧基_ 5H-噻吩畊-10-甲酸第三丁酯之10〇 mi四氫呋喃攪拌溶液 中。於-78°C下攪拌反應混合物20分鐘後，滴加1.1 g 4-(碘 曱基）四氫-2Η-α辰喃。離開冷卻槽，使混合物慢慢回升至室 溫。於室溫下攪拌反應混合物一夜。然後添加1〇 ml水，減 壓排除四氫呋喃，殘質經各100 ml乙酸乙酯萃取3次。合併 之有機相經]V[gS〇4脫水後，減壓濃縮。殘質經矽膠，使用移 動相正庚烷：乙酸乙酯（100% : 〇%)=>正庚烷：乙酸乙酯 120 200900400 (50% : 50%)純化。產生700 mg 2-[l-乙氧羰基-2-(四氫娘喃-4-基）乙基]-5,5-二側氧基-5H-噻吩畊曱酸第三·丁酯。 C27H33N07S (515.63)，LCMS (ESI) : 533.2 (M+NH4+)， 460.1 (M-第三丁基+H+)，Rf (正庚烷：EA= 1 : 1) = 0.28。 2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫嗟吩σ井_2_基)_3_(四氳π底喃-4-基)丙酸

取700 mg 2-[1-乙氧羰基_2_(四氳哌喃_4_基）乙基]_5,5_ 二侧氧基-5H-噻吩畊-10-甲酸第三丁酯懸浮於5〇 ml曱醇， 添加10 ml 2 M NaOH溶液。於6〇°C下攪拌反應混合物1小 時。減壓排除甲醇，添加濃鹽酸調整反應混合物至pH 4。以 各100 ml乙酸乙酯萃取混合物3次。合併之有機相經 MgS〇4脫水後，減壓濃縮。產生6〇0叫2-(5,5-二侧氧基-5，10-一氫'^吩。井_2_基)_3_(四氫〇辰喃_4_基）丙酸。 C20H21NO5S (387.46)，LCMS (ESI) : 388.1 (M+H+)。 121 200900400

HATU, HOAT, DMF N,N-二異丙基乙胺

取600 mg 2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊基)_3 (四氫0辰喃-4-基）丙酸、120 mg自商品取得之ι_曱基0比 峻-3-胺與729 μΐ N，N-二異丙基乙胺溶於5 ml二甲基曱酸胺 中。添加561 mg HATU與200 mg HOAT，於室溫下搜掉混 合物2小時。添加200 ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，以各 50 ml水與飽和氯化鈉溶液洗滌3次，有機相經MgS04脫水 後’減壓排除溶劑。殘質經RP_HPLC純化。產生2〇〇 mg 2-(5,5_二侧氧基_5，1〇_二氫噻吩畊_2_基)-义⑴曱基-m_吡唑_3_ 基)-3-(四氳旅喃-4-基）丙醯胺之無色冷凍乾燥物。 C24H26N404S (466.17)，LCMS (ESI) : 467.2(M+H+)。 實例45 2-(5,5-一侧氧基_5，1〇_二氫噻吩畊_2_基)-N—G-曱基_1H_吡唾_ 3_基)-3-(3-侧氧基環戊基)丙酸胺

122 200900400 類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二側氧 基-5H-嗟吩畊-10-甲酸第三丁酯、7_碘曱基_1,4_二氧雜螺[4 4] 壬烷與1-曱基-1H-吡唑-3-胺，產生2-(5,5-二側氧基_5，1〇_二 氳噻吩畊-2-基)-N-(l-曱基-ΐΗ-u比唑-3-基)-3-(3-側氧基環戊基) 丙醯胺。 C24H24N404S (464.55)，LCMS (ESI) : 465.4 (M+H+)。 實例46 2-(5,5-二侧氧基-5，10-二氫噻吩畊_2_基)-N-(l-曱基-1H-吡嗤 10 基)_3_((R)_3_側氧基環戊基)丙隨胺

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二側氧 基-5H-噻吩畊-10-曱酸第三丁酯、（2R，3R,7S)-7-碘甲基_2,3-二苯基-1,4-二氧雜螺[4.4]壬院與1_曱基_ΐΗ·α比嗤-3-胺，產生 15 2-(5,5_二側氧基_5,1〇·二氫噻吩畊_2_基)-N-(l-曱基-1H-吡吐- 3-基)-3-((R)-3-側氧基ί哀戊基）丙釀胺。 C24H24N404S (464.55)，LCMS (ESI) : 465.4 (Μ+Η+)。 實例47 20 2_(5,5-二側氧基-5，10-二氫噻吩畊-2-基)善〇曱氧基噻唑并 [5,4_b]°比°定_2_基)-3_(3_側氧基環戊基）丙醯胺 123 200900400

類似實例36與實例44，由2_乙氣幾基甲基_5,5_二側氧 基·5Η“塞吩°井_1()曱酸第三丁醋、7-蛾甲基_1,4-二氧雜螺[4.4] 壬烧與5_甲氧基-嗟唾并[5,4仲比0定1基胺，產生2_(5,5_二 側氧基-5，1G-二氫嗟吩私基),5•曱氧基包并[5,4仲比 啶-2-基)-3-(3-側氧基環戊基)丙醯胺。 C27H24N405S2 (548.64)，LCMS (ESI) : 549.4 (M+H+)。 實例48 2-(5,5-二側氧基-5，l〇-二氫噻吩畊_2_基)_N_(5_曱氧基噻唑并 [5,4-b]吼淀-2-基)H)_3_側氧基環戊基）丙酿胺

Ο 10 類似貫例36與實例44，由2-乙氧幾基曱基—5,5·二側氧基_ 5H-嗟吩吨-10-曱酸第三丁酯、7(2R，3R，7S)_7_碘曱基_2,3_二苯基_ 1,4-一氧雜螺[4.4]壬；)：完與5-曱氧基π塞哇并[5,4七]吼唆_2_基胺，產 生2-(5,5-二侧氧基-5，l〇-二氫噻吩畊_2_基)_N_(5_曱氧基噻唑并 [5,4卻比啶_2-基)_3_((R)-3-侧氧基環戊基)丙醯胺。 C27H24N405S2 (548.64)，LCMS (ESI) : 549 4 (M+H+)。 124 200900400 於對掌相上(Chiracel OD-H/74)，使用移動相正庚浐 醇：甲醇=4 : 1.1分離非對映異構性混合物形成非對映=.乙 (Rt = 7.745 min 與 Rt = 9.064 min) 、構物 實例49 N-(l-苯甲基-1H-吡唑_3_基)_2_(5,5_二侧氧基_5,1〇、二怎一 畊-2-基)-3-(3-侧氧基環戊基）丙醯胺 虱秦刀

類似實例36與實例44，由2_乙氧羰基曱基_5,5_二侧氧 基-5H-售吩+10-甲酸第三丁 g旨、7_破曱基从二氧雜螺[= 壬烷與1-苯曱基-1H-吡唑_3_基胺，產生N_(1_苯甲基_1H-吡 唑-3-基)-2-(5,5-二側氧基_5，1〇_二氫噻吩畊_2_基)_3_(3_側氧 基環戊基）丙醯胺。 C30H28N4O4S (540.65)，LCMS (ESI) : 541.44 (M+H+)。 實例50 3-(4,4-二氟環己基)_2_(5,5_二侧氧基_5，1〇_二氫噻吩畊_2_基> N-(5-曱氧基-嗟唾并[5,4_b]吼咬_2_基）丙醯胺 125 200900400

w w

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基甲基-5,5-二侧氧 基-5H-噻吩畊-10-曱酸第三丁酯、1,1-二氟-4-碘曱基環己烷 (由自商品取得之4,4-二氟環己烷曱酸乙酯類似實例40說明 之碘化物合成法製備）與5-曱氧基-噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基 胺，產生3-(4,4-二氟環己基)-2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氳噻吩 畊-2-基)-N-(5-曱氧基噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基）丙醯胺。 C28H26F2N404S2 (584.67)，LCMS (ESI) : 585.1 (M+H+), 626.1 (M+MeCN+H+)。 實例51 N-(l-苯曱基-1H-吼唑-3-基)-3-(4,4-二氟環己基)-2-(5,5-二侧 氧基-5,10-二氫°塞吩哎-2-基）丙醯胺 〇〇 、、◊

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧 基-5H-噻吩畊-10-曱酸第三丁酯、1,1-二氟-4-碘曱基環己烷 126 200900400 (由自商品取得之4,4·二氟_環己烧甲酸乙醋類似實例4〇說明 之換+化物合成法製備)與苯甲基_1Η_吡唑_3_基胺，產生Ν_ (1-苯曱基-1Η-吡唑-3-基)_3_(4,4_二氟環己基)_2_(5,5_二侧氧 基-5,10-二氫噻吩畊_2_基)丙醯胺。 C31H30F2N4O3S (576.67)，LCMS (ESI) : 577.3 (Μ+Η+)。 實例52 3_(4,4-二氟環己基)-2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-曱基-1H-吼唑冬基）丙醯胺 〇、、，,〇

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基甲基-5,5-二侧氧 基-5H-噻吩畊-i〇_曱酸第三丁酯、1;1_二氟_4_碘曱基環己烷 (由自商品取得之4,4-二氟環己烷曱酸乙酯類似實例40說明 之碘化物合成法製備)與1_甲基-1H-吡唑-3-胺，產生3-(4,4-15 二氟環己基)-2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-N-(l- 曱基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺。 C25H26F2N403S (500.57)，LCMS (ESI) : 501.2 (M+H+)。 實例53 20 2·(5,5·二侧氧基_5,1 〇-二氫噻吩畊-2-基)-3-(4-氟環己-3-烯 基)-N-(5-曱氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）丙醯胺 127 200900400 1-氟-4-碘甲基環己烯

4-氟環己-3-烯曱酸乙酯

在鐵弗月仏瓶中及氬氣下，取4 〇 g 乙酉旨溶於50 ml二氯曱燒。在冷卻下， ，基環己烧曱酸 基乙基)胺基]硫三氧化物（濃度5〇% ml [雙(2_甲氧 授拌反應齡物12小日讀，·冰上，於室溫下 院萃取5次。合併之有機相經各1〇〇 =氯甲 10 離)4脫水與減壓濃縮。所得殘質_ 移=^ 院=〉正庚烧:乙酸…10:3純化，自副產：4 4二正庚 環=曱酸乙I旨中分出所需產物。錢726 mg4__^ 烯甲酸乙酯。 乙 C9H13F02 (172.20) , GC-MS ： 172 (M+) , Rf 酸乙酯=4 : 1) = 0.51 . 128 15 200900400 (4-氟環己-3-烯基）甲醇

先添加119 mg氫化鋰鋁至20 ml無水四氫吱喃中，冷 卻至-20°C。於此溫度與氬氣下滴加含720 mg 4-氟環己_3-烯 曱酸乙酯之10 ml四氫呋喃溶液。1小時後離開冷卻槽，再 攪拌反應混合物3小時。在反應混合物中添加1〇 ml水中止 反應，再於室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，濾液減壓 濃縮。產生584 mg (4-氟環己-3-烯基）曱醇之無色油狀物。 C7H11FO (130.16)，Rf (正庚烷：乙酸乙酯=2 : = 〇 22。 1 -氟-4-姨甲基環己烯

取584 mg (4-氟環己-3-烯基）曱醇溶於10 ml二氯曱 烷，於冰冷卻下添加610mg 4-二甲基胺基吡啶與9〇〇1]^對 15 曱苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應溶液12小時後，以飽和 NaHC〇3溶液洗滌，經MgS〇4脫水，及減壓排除溶劑。所得 殘質溶於15 ml丙酮，添加2.29 g碘化鈉。反應混合物於回 流下煮沸加熱3小時。然後減壓排除溶劑，殘質溶於1〇〇 ml 129 200900400 乙酸乙醋，以各30 ml水洗滌2次。有機相經MgS04脫水 後，減壓濃縮。產生696 mg '1-氟-4-块甲基環己烯。 C7H10FI (240.06)，Rf (正庚烷：乙酸乙酯=4 : 1) = 0.6卜 2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(4-氟環己-3-烯 基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b：h比啶-2-基）丙醯胺 0—

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧 基-5H-噻吩畊-10-甲酸第三丁酯、1-氟-4-碘甲基環己烯與5-1〇 曱氧基噻唑并[5,4-b]吼啶-2-基胺，產生2-(5,5-二侧氧基- 5,10-二氫噻吩畊-2-基)-3-(4-氟環己-3-烯基)-N-(5-曱氧基噻 σ坐并[5,4-b]n比σ定-2-基）丙驢胺。 C28H25FN404S2 (564.66)，LCMS (ESI) : 565.2 15 實例54 2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基）-3-(4-氟環己-3-烯 基)-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺

130 200900400 類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二側氧 基-5H-嗟吩畊_1〇_甲酸第三丁酯、1-氟-4-碘曱基環己烯與^ 曱基-1H_吡唑-3-胺，產生2-(5,5-二侧氧基-5,10-二氫噻吩味_ 2-基）-3-(4-氟環己_3_烯基甲基_1Η_Π比唑_3_基）丙酿 胺。 C25H25FN4Q3S (480.57) > LCMS (ESI) ： 481.2 實例55 3_(3,3- —鼠王衣戊基)-2-(5,5-二側氧基-5，10-二氮'1塞吩^井_2_其) ίο N-(5-曱氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）丙醯胺 1，1->一氟蛾曱基環戊烧

3,3-二氟環戊燒甲酸乙酯

在鐵弗龍燒瓶中及氬氣下，取1.0 g 3-側氧基環戊烷甲 酸乙酯溶於1 ml二氯甲烷。於冰冷卻下，添加〇 84卬丨二乙 基胺基硫三氟化物。使反應混合物以2小時期間慢慢回升至 131 200900400 5 室溫’再於室溫下擅技？ 混合物’以各5〇 2== °刚m丨二氯甲坑稀釋反應 ^女^ 水洗滌2次，經MgS〇4脫水，減壓濃 細。產生1.12 g 3,3-二氟_環戊燒曱酸乙醋。 C8H12F202 (178.20) , GC-MS ： Π8.0 (M+) 〇 (3,3_二氟環戊基)甲醇 f

10 15 先添加6.4 ml 1M氫化鋰鋁之THF溶液至40 ml乙_ 中。於冰冷卻下’於氬氣下滴加含1.12 g 3,3-二氟環戊烧曱 酸乙酯之10 ml乙醚溶液。1小時後，離開冷卻槽，再攪拌 反應混合物3小時。然後取反應混合物倒至冰冷之飽和氯化 銨溶液上’經過濾助劑過濾。濾液經飽和NaHC03溶液洗 滌’經MgS04脫水，與減壓濃縮。產生625 mg (3,3-二氟環 戊基)曱醇。 C6H10F2O (136.14)，GC-MS : 99.0 (M+-F-H20)。 1，1-·—鼠-3-域曱基ί衷戍烧

132 200900400 取62〇11^(3,3-二氟環戊基）甲醇溶於171111二氯曱烷， 於冰冷卻下添加618 mg 4-二甲基胺基吡啶與911 mg對甲苯 橫酿氯。於室溫下攪拌反應溶液12小時後，以飽和NaHC〇3 溶液洗滌，經MgS〇4脫水，及減壓排除溶劑。所得殘質溶於 20 ml丙酮，添加2.32 g碘化鈉。反應混合物於回流下煮沸 加熱6小時。減壓排除溶劑’殘質溶於100 ml乙酸乙酯，以 各30 ml水洗滌2次’有機相經MgSCU脫水後，減壓濃縮。 產生570 mg 1，1-二氟-3-磁曱基環戊烧。 C6H9F2I (246.04)。 3_(3,3-一氟環戊基)_2_(5,5_二側氧基_5，1〇_二氫嗟吩。井_2_基) N-(5_曱氧基噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）丙醯胺

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧 基_5H_噻吩畊_10-甲酸第三丁酯、U-二氟-3-碘曱基環戊烷 與5-曱氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺，產生3-(3,3-二氟環戊 基)-2-(5,5-一側氧基_5，1〇_二氫嗟吩^_2_基)_N_(5-曱氧基0矣 唑并[5,4-b]吡啶-2-基）丙醯胺。 C27H24F2N404S2 (570.64)，LCMS (ESI) : 571.2 133 20 200900400 實例56 3-(3,3-二氟環戊基)-2-(5,5-二側氧基-5，10-二氫噻吩畊-2-基)-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺

類似實例36與實例44，由2-乙氧羰基曱基-5,5-二侧氧 基-5H-噻吩畊-10-曱酸第三丁酯、1，1-二氟-3-碘曱基環戊烷 與1-曱基-1H-吡唑-3-胺，產生3-(3,3-二氟環戊基)-2-(5,5-二 侧氧基-5,10-二氫噻吩畊-2-基)-队(1-曱基-111-吡唑-3-基）丙醯 胺。 C24H24F2N403S (486.54) > LCMS (ESI) ： 487.2 134

Claims (1)

1. 200900400 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中 R1 為Η、（CrC6)-烷基、（Co-Q)-伸烷基-芳基、 co-(crc6)-烷基、（c2-c6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-烷基、（c2-c6)-伸烷基-o-(crc6)-烷基； R2 > R3 分另丨J獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、（C〇-c6)-伸烷基-COO-(CG-C6)-烷基、（CG-C6)-伸烷 基-o-(cQ-c6)-烷基、（crc6)-烷基、（c〇-c6)-伸 烷基-co-(crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-苯 基、SCF3、SF5、SCH3 ; R4、R5 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、 N02、=0、（C〇-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷 135 200900400 基、-co-coo-(c〇-c6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-o-(cG-c6)-烷基、（crc6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷 基-CCKCrQ)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CONH(C〇-C6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-CON[(CQ-C6)-烷基]2、（C〇-C6)-伸烷基-NH(C〇-c6)-烷基、（cG-c6)-伸烷基-nh-coo-(c〇-c6)-烷基、（C(rC6)-伸烷基-CON[(C(tC6)-烷基]-O-(C〇-C6)-烷基、（C(rC6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷 基]2、（c〇-c6)-伸烷基-芳基、sf5、（CVC6)-烷 基-s(o)x(crc6)-烷基、s(o)x(crc6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-烷基、s(o)x(c2-c6)-伸烷基-0-(C〇-C6)-烷基、-S02-NH-(C()-C6)-烷基、-so2-n-[(cq-c6)-烷基]2、s(o)x(cQ-c6)-伸烷基-雜 環、S(0)x(crc6)-伸烷基-CO-雜環、-NH-SOHCVQ)-烷基、（cG-c6)-伸烷基-環烷基、 (c〇-c6)-伸烷基-雜環、（CQ-C6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分別獨立為 Η、F、a、Br、CN、N〇2、=0、 =s、=n-o-(c〇-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷基、（Cq-C6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、（Cq-C6)-伸烷基-o-co-(crc6)-烷 基、（crc6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-co-(cr c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-芳基、sf5、s(o)x-(crc6)-烷基； 136 200900400 A 為5-至l〇_員雜環，其中該雜環 至10-員環稠合； 可與另一個 5- B 為4-至8-員環烷基環、 10-員芳基環； 4_至10-員雜環或 6-至 或其生理上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 ί 10 15 為H (CVQ)-烧基、（c〇-c6)_伸垸基_芳基、 c〇-(crc6)_烧基、（c2_c6M申烧基_c〇〇_(c〇_ Q)-烷基、（cvc：6)-伸烷基-〇_(Cl_C6)_烷基； R2、R3 分別獨立為 η、F、C卜 Br、CN、N02、（C。- C6)_伸烧基-CO〇-(C〇-C6)-烧基、（c〇-C6)-伸烷 基-〇-(CG-C6)-烷基、（crC6)-烷基、（cG-C6)-伸 烧基-CO-(CrC6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-苯 基、scf3、sf5、sch3 ; R4、R5 分別獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、 N02、（C0-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷基、-C0-C〇0-(C〇-C6)-烧基、（C〇-C6)-神烧基-〇_ (c0-c6)-烷基、（CrC6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CONH(C〇-C6)-烷基、（Cq-C6)-伸烷基-CON[(CG-C6)-烷 基]2、（C〇-C6)-伸烧基-NH(C(rC6)_ 烧基、（C〇-C6)-伸烷基-NH-COO-(C〇-C6)-烷基、（C〇-C6)- 伸烷基-con[(c〇-c6)-烷基]-o-(cQ-c6)-烷基、 (c〇-c6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（c〇-c6)-伸 137 20 200900400 5 10 15 烷基-芳基、sf5、（CVC6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷基、s(o)x(crc6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷 基、s(o)x(c2-c6)-伸烷基-0-(cvc6)-烷基、-S02-NH-(C()-C6)-烷基、-so2-n-[(c〇-c6)-烷 基]2、s(o)x(c〇-c6)-伸烷基-雜環、s(o)x(cr c6)-伸烷基-CO-雜環、-NH-S02-(CrC6)-烷 基、（c〇-c6)-伸烷基環烷基、（CG-C6)-伸烷基-雜環、（CQ-C6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分另丨J獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、=0、 =S、=N-O-(C0-C6)-烷基、（c0-c6)-伸烷基-COCKCo-C^)-烷基、（C〇-C6)-伸蜣基-O-(C0-c6)-烷基、（C()-C6)-伸烷基-o-co-(crc6)-烷 基、（crc6)-烷基、（CVC6)-伸烷基-CO-(Cr c6)-烷基、（CVC6)-伸烷基-芳基、SF5、s(o)x-(crc6)-烷基； A 為5-至10-員雜環，其中該雜環可與另一個5- 至10-員環稍合； B 為4-至8-員環烷基環、4-至10-員雜環或6-至 10-員芳基環； 或其生理上可接受之鹽。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 138 20 200900400 R1 為Η、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、 . co-(crc6)-烷基、（c2-c6)-伸烷基-coo-(c〇- c6)-烷基、（C2-C6)-伸烷基-0-(CrC6)-烷基； R2、R3 分另丨J獨立為 Η、F、α、Br、CN、N〇2、（C〇-5 C6)-伸烷基-COO-(CG-C6)-烷基、（CG-C6)-伸烷 基-0-(C〇-C6)-烷基、（CkQ)-烷基、（C(rC6)-伸 烷基-co-(crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-苯 基、SCF3、SF5、SCH3 ; R4、R5 分另丨J 獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、 10 N02、（C〇-C6)-伸烷基-COO-(QrC6)-烷基、- CO-COO-(C0-C6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-O-(c〇-c6)-烷基、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、（C0-C6)-伸烷基-CONH(C〇-c6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-CON[(CQ-C6)-烷 15 基]2、（C()-C6)-伸烷基-NH(cvc6)-烷基、（c〇- c6)-伸烷基-NH-COO-(CG-C6)-烷基、（cvc6)-伸烷基-con[(cg-c6)-烷基]-o-(c〇-c6)-烷基、 (C0-C6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（CG-C6)-伸 烷基-芳基、sf5、（c0-c6)-烷基-s(o)x(crc6)-20 烷基、S(0)x(CrC6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)·烷 基、s(o)x(c2-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、-S02-NH-(C()-C6)-烷基、-so2-n-[(cvc6)-烷 基]2、S(o)x(c〇-c6)-伸烷基-雜環、s(o)x(cr c6)-伸烷基-CO-雜環、-NH-S02-(CrC6)-烷 139 200900400 基、（CQ-C6)-伸烷基-環烷基、（CQ-C6)-伸烷基-雜環、（Q)-C6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分另丨J獨立為 Η、F、C卜 Br、CN、N02、=0、 5 =S、=N-0-(Cg-C6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基- COO-(C〇-C6)-炫基、（c〇-c6)-伸烧基-o-(c〇-c6)-烷基、（C()-C6)-伸烷基-o-co-(crc6)-烷 基、（crc6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-co-(cr c6)-烷基、（C0-C6)-伸烷基-芳基、SF5、s(o)x-10 (Crc6)-烷基； A 為5-至10-員雜環，其在α位置上包含-C=N-鍵， 其中該雜環可與另一個5-至10-員環稠合； B 為4-至8-員環烷基環、4-至10-員雜環或6-至 10-員芳基環； 15 或其生理上可接受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式I化合 % 物，其中 R1 為Η、（CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、 CO-(CrC6)-烷基、（C2-C6)-伸烷基-COO-(C〇-20 c6)-烷基、（c2-c6)-伸烷基-o-(crc6)-烷基； R2、R3 為 Η ; R4、R5 分另丨J 獨立為 Η、F、Cl、Br、CN、SCN、 no2、（C〇-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)_烷基、-CO-COO-(Cq-C6)-烷基、（C(rC6)-伸烷基-O- 140 200900400 (c〇-c6)-烷基、（crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-CO-(CrC6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-CONH(C〇-c6)-烷基、（cG-c6)-伸烷基-con[(cvc6)-烷 基]2、（CVC6)-伸烷基-NH(CG-C6)-烷基、（c0-5 c6)-伸烷基-NH-COO-(C〇-C6)-烷基、（CG-C6)- 伸烷基-con[(c〇-c6)-烷基]-o-(cG-c6)-烷基、 (C〇-C6)-伸烷基-N[(CG-C6)-烷基]2、（c〇-c6)-伸 烷基-芳基、sf5、（c〇-c6)-烷基-s(o)x(crc6)-烷基、S(0)x(CrC6)-伸烷基-COO-(C()-C6)-烷 10 基、s(o)x(c2-c6)-伸烷基-o-(c〇-c6)-烷基、- S02-NH-(C〇-C6)-烷基、-SO2-N-[(C0-C6)-烷 基]2、S(o)x(c〇-c6)-伸烷基-雜環、s(o)x(cr c6)-伸烷基-CO-雜環、-NH-S02-(CrC6)-烷 基、（CG-C6)-伸烷基-環烷基、（C()-C6)-伸烷基-15 雜環、（C〇-C6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分另丨J獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、=0、 =s、=n-o-(c〇-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-炫基、（c〇-c6)-伸烧基-o-(c〇-20 c6)-烷基、（c0-c6)-伸烷基-o-co-(crc6)-烷 基、（crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-co-(cr c6)-烷基、（C〇-C6)-伸烷基-芳基、SF5、s(o)x-(crc6)-烷基； 141 200900400 5 5. A B 3該5雜貝产雜每，其在α位置上包含--鍵，其 m、-衣可與另一個5_至10_員環稠合； 1至8_貝環烷基環、4-至1〇·員雜環或6-至 1〇-貝芳基環； 或其生理上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第1至 物，其中 4項中一項或多項之式I化合 10 15 20 為Η、（Cl_C6)_烧基、（c〇_C6)_伸烧基_芳基、 c〇-(crc6)-院基、（c2_C6)_伸烧基_c〇〇_(c〇_ Q)-烧基、（C2_C6)_伸烷基_〇_(Ci_c士烷基； R2、R3 為 Η ; 如、R5 分別獨立為 η、F、Cl、Br、CN、SCN、 N〇2、（C()-C6)-伸烷基-COO-(C〇-C6)-烷基、-CO-COO-(C〇-C6)-烧基、（C〇-C6)-伸烧基-〇-(c〇-c6)-烷基、（crc6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基- CO-(CrC6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-CONH(C0-c6)-烷基、（CG-C6)-伸烷基-CON[(CG-C6)-烷 基]2、（cG-c6)-伸烷基-nh(cg-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-nh-coo-(c〇-c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-con[(cq-c6)-烷基]-o-(cG-c6)-烷基、 (C〇-C6)-伸烷基-N[(C〇-C6)-烷基]2、（CQ-C6)-伸 烧基-芳基、SF5、（C〇-C6)-烧基-S(〇)x(CrC6)-烷基、s(o)x(crc6)-伸烷基-CO〇-(CQ-C6)-烷 基、S(0)x(C2-C6)-伸烷基-〇-(C()-C6)-烷基、- 142 200900400 SO2-NH-(C0-C6)-烧基、-so2-n-[(c〇-c6)-烧 — ' 基]2、s(o)x(c〇-c6)-伸烷基-雜環、s(o)x(cr c6)-伸烷基-CO-雜環、-NH-S02-(CrC6)-烷 基、（CG-C6)-伸烷基-環烷基、（CG-C6)-伸烷基-5 雜環、（C(rC6)-伸烷基-芳基； X 為 0、1、2 ; R6、R7 分別獨立為 Η、F、a、Br、CN、N02、=0、 =S、=N-0-(C〇-C6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-coo-(c〇-c6)-烧基、（c〇-c6)-伸烧基-o-(c0-10 C6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-0-C0-(CrC6)-烷 基、（crc6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-co-(cr c6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-芳基、sf5、s(o)x-(crc6)-烷基； A 為°塞°坐-2-基、°比°坐-3-基、吼咬-〕-基、碍11 坐-2- 15 基、異噚唑-3-基、咪唑-2-基、[1,2,4]噻二唑- 3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二唑-3-基、吼咬-2-基、w密σ定-2-基、。密13定-4-基、D比口井-2-基、嗒畊-2-基、[1,2,4]三畊-3-基、[1,2,4] 三口井-6-基、σ塞嗤并[4,基、°塞吩并 20 [2,3-d]噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并口号唑- 2-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、異喹啉-3-基、4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氫 苯并噚唑-2-基、4,5,6,7-四氫-苯并咪唑-2-基、 143 200900400 4,5,6,7-四氫 °比吐并-2-基、5,6-二 氫-4H-環戊并噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-2-基； B 為環戊基、環己基、四氫σ夫喃基、四氫σ底喃 5 10 15 基、四氳硫旅喃基、派咬基、苯基、α比咬基、 °夫喃基、11 塞吩基、嘍σ坐基、崎唾基、吼°坐基、 異崎唑基； 或其生理上可接受之鹽。 6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R1 為 Η、（CrC6)-烷基； R2、R3 為 Η ; R4 為 Η、F、a、Br、（C0-C6)·伸烷基-COO-(C〇-c6)-烷基、（CQ-C6)-伸烷基-0-(C()-C6)-烷基、 =0、（crc6)-烷基、（c〇-c6)-伸烷基-芳基； R5 為 Η ; R6 為 Η ; R7 為 Η、F、a、Br、=0、=N-O-(C0-C6)-烷基、 (crc6)-烷基； A 為噻唑-2-基、吡唑-3-基、異呤唑-3-基、[1,2,4] 噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、[1,3,4]噻二 σ坐-3-基、塔σ井-2-基、°塞°坐并[4,5-ΐ3]πΛσ定-2-基、噻吩并[2,3-d]噻唑-2-基； B 為壞戊基、ί哀己基、壞己炸基、四鼠σ夫喃基、 四氫α底喃基、四氫σ塞吩基、氧雜環丁基、σ底口定 基、印滿基， 144 20 200900400 或其生理上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第1或6項之式I化合物，其中 R1 為(CrC6)-烧基； R2 、R3 為 Η ; 5 R4 為 Η、F、a、Br、（CVC6)-伸院基-COO-(C〇-Q)-烷基、（cvc6)-伸烷基 _〇—(cG-C6)-烷基、 =〇、（cvc6)_燒基、（c〇_C6)_伸烷基芳基； R5 為Η ; R6 10 R7 為Η ; 為 Η、F、Q、Br、=〇、=N-O-(C0-C6)-烷基、 (CrC6)-烷基； A 15 為噻唑·2-基、吡唑_3_基、異哼唑_3_基、[丨又糾 噻二唑-3-基、[1，2,4]噻二唑-5-基、[1，3,4]噻二 峻-3-基、嗒畊-2-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-2- 基、噻吩并[2,3-d]噻唑-2-基； B U 為環戊基、環己基、環己烯基、四氫吱喃基、 四氫哌喃基、四氫噻吩基、氧雜環丁基、哌啶 基、和滿基； 或其生理上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第1至7項中一項或多項之化合物， 其係作為醫藥品使用。 種醫藥品，其包括一種或多種根據申請專利範圍第j 至7項中一項或多項之化合物。 145 200900400 ίο. 11. 10 15 一種醫藥品，其包含一種或多種根據申請專利範圍第1 至7項中一項或多項之化合物與至少另一種活性成份。 根據申請專利範圍第10項之醫藥品，其中包含之另一 種活性成份為一種或多種抗糖尿病劑、降金糖活性成 份、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、 ΡΡ ΑΙΙγ促效劑、PPARa促效劑、pp ARa/γ促效劑、 PPAR8促效劑、祛脂乙酉旨製劑（打&伽5)、MTP抑制 劑、膽酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合性膽酸吸附 劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋 白脂酶抑制劑、ATP_檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、鯊烯合 成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗劑、HM74A受體促效劑: 脂酶抑制劑、胰島素、磺醯脲類、雙胍類、米格汀類 (meglitinides)、噻唑啶二酮類、α_糖苷酶抑制劑、作用 在β細胞之依賴ΑΤΡ·鉀通道上之活性成份、肝_酸酶 ^制劑、胰增錄素受聽抗劑、練輯之活化劑、 葡萄糖合成抑糊、果糖从雙磷酸酶之抑 4調控劑、麵胺醯胺-果糖_“舞酸酿醯胺基轉 =之，制劑、二肽基肽酶IV之抑制劑、u賴基類 制脫:Γ1之抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1b之抑 葡萄糖轉運子1或2之調㈣、GPIU0 ^ 、激素敏感性脂酶之抑制齊j、乙酸展 酶之抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸酯 土 夂 輔·人士f /放轉之抑制劑、肝 搪曰成it激酶·3β之抑制劑、蛋白質激醇 内皮肽-Α受體拮抗劑、ί κΒ激酶 抑制W、 之1卩制劑、糖皮質激 146 200900400 5 12. 13. 14. 15. 16. 17. 素受體之調控劑、CART促效劑、NPY促效劑、MC4 促效劑、食慾素促效劑、H3促效劑、TNF促效劑、 CRF促效劑、CRF BP拮抗劑、展可定(urocortin)促效 劑、β3促效劑、CB1受體拮抗劑、MSH(黑色素細胞刺 激激素)促效劑、CCK促效劑、血清素再吸收抑制劑、 混合血清素激導性與正腎上腺素激導性化合物、5HT受 體促效劑、鈴蟾素受體促效劑、高茛薑黃素(galanin)拮 抗劑、人類生長激素、生長激素釋放化合物、TRH促 效劑、去偶合蛋白2或3調控劑、肥胖蛋白促效劑、 DA促效劑（溴克定咏⑽⑽邮此）、得普辛 (Doprexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、ppAR調控劑、rxr 調控劑或TR-β促效劑或安非他命。 一種根據申請翻顧1至7項巾—項❹項之化合物 於製造供治療糖尿病的醫藥之用途。 -種根據申請專利範圍！至7項中一項或多項之化合物 於製造供降低血糖濃度的醫藥之用途。 一種根據申請專利笳]1 5 7 m他gj丨至7項中—項或多項之化合物 於製造供治療代謝症候群的醫藥之用途。 +請專利範圍1至7項中二或多項之化合物 於衣造供治療尼古丁成癮的醫藥之用途。 一 ^艮據申請專利範圍1幻項中-項或多項之化合物 於‘造供治療酿酒的醫藥之用途。 一，根據申請專利顧1至7項中-項❹項之化合物 於衣造供治療CNS病變的醫藥之用途。 147 200900400 18. —種根據申請專利範圍1至7項中一項或多項之化合物 於製造供治療精神分裂症的醫藥之用途。 19. 一種根據申請專利範圍1至7項中一項或多項之化合物 於製造供治療阿茲海默氏症的醫藥之用途。 20. —種製造包含一種或多種根據申請專利範圍第1至7項 中一項或多項之化合物之醫藥之方法，其包括混合活性 成份與醫藥上可接受之載劑，並轉化該混合物形成適合 投藥之型式。 148 200900400 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 4 10八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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