TW200900409A

TW200900409A - Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof

Info

Publication number: TW200900409A
Application number: TW097107968A
Authority: TW
Inventors: Bin Cao; Vieroslva Gurunian; Sathapana Kongsamut; Kosley, Jr; Rosy Sher; Ryan E Hartung
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2009-01-01
Also published as: MX2009009447A; MY147757A; CA2680262A1; TWI417296B; AU2008226649B2; BRPI0808678A2; ZA200905564B; UY30954A1; EP2137193B1; US20100075994A1; JP5351056B2; KR101547573B1; IL200695A0; JP2010520880A; RU2009137369A; NZ579431A; MA31285B1; CL2008000691A1; CN101675060A; CA2680262C

Description

200900409 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於一系列經取代的二氫及四氫啐唑并n密淀酮類，更明確地說，本發明關於一系列的2-經取代的__2,3_二 5 氫·哼唑并[3,2-a]嘧啶_7_酮類以及2-經取代的-2,3,5,6-四氮 -口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮類，本發明也關於製備這些化合物之方法’本發明的化合物為代謝性穀胺酸受體類 (metabotropic glutamate receptors，mGluR)，特別是 mGluR2 受體’之變構象的調節物（allosteric modulators)，因此，本 ίο 發明的化合物為有用的藥劑，尤其是用於治療及/或預防各種的疾病類，包括與中樞神經系統相關聯之各種疾病類。【先前技術】隶近，有相當多量的研究有關於介入的1—穀胺酸 15 (Ι-glutamate)，其為在中樞神經系統(CNS)中最廣泛存在之神經遞質（neurotransmitter)，更明確地說，1-穀胺酸媒介哺乳類中之重要的興奮性路徑(major excitatory pathways)，且因此被歸之為一種興奮性(excitatory)胺基酸(EAA)，於是，對穀胺酸起反應之受體類被稱之為興奮性胺基酸受體類 2〇 (EAAreceptors) ’根據最近進行之廣泛的研究可容易地看出 EAAs在生理上的重要性’特別地，已知EAAs在許多生理過程扮演一種角色，包括長期增益作用（l〇ng_term potentiation)(學習及記憶方面）、神經突觸可塑性（Synaptic plasticity)的發展、動作行為控制（m〇t〇r control)、啤吸 200900409 (respiration)、心血管的調控及感官知覺，僅舉少數實例，參看，例如 ’Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology，21 : 165 (1981) ; Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and 5 Toxicology, 29 * 365 (1989) ； Watkins, Krogsgaard-Larsen and

Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11 ： 25 (1990)。一般地說，EAA受體類被區分成兩類型：1) ”離子通道型（ionotropic)” -其被直接地偶合至神經元的細胞膜中的 ίο 陽離子通道的開口；以及2) ”代謝型（metabotropic)"-其為 G-蛋白質偶合的受體類(GPCR)，過量的或不適當的EAA受體類之刺激，導致一種藉由所謂的激活毒性(excitotoxicity) 之機制所產生之神經細胞的傷害或損失，此過程被認為是在各種病況中媒介神經退化之原因，因而有更新的興趣以 15 開發小分子的新藥以緩和這些病況。代謝型穀胺酸受體類（mGluR)為被連結至多樣的二次信號物路徑（multiple second-messenger pathways)之一種高度雜源的穀胺酸受體家族，這些受體之一種功能為用於調控榖胺酸的突觸前釋放(presynaptic release)及神經元細胞 20 對穀酿胺激活的突觸前敏感性(postsynaptic sensitivity)，於是’在文獻中廣泛地被報導，這些受體類之興奮劑類及拮抗劑類可有用於治療各種的病況，包括急性及慢性之神經退化症、精神病、抽搐、焦慮、憂鬱、偏頭痛、疼痛、睡眠障礙及Π區吐。 200900409 代謝型榖胺酸受體類(mGluR)根據受體同源及信號機制’也被區分成三群，其中，最近的藥學及組織化學的研究顯示，第II群之mGluR (mGluR2及mGluRS)在情感狀態的控制上’扮演關鍵性角色，例如，MGS0039，一種選擇 5 性11 mG1uR拮抗劑類，在某些動物模式下，顯示有劑量- 依賴的類-抗憂鬱劑之效果，見，例如，Kawashima, et al.， Neurosci. Lett., 2005, 378(3) ： 131-4 ° 最近’已有報導說，榖胺酸/N-曱基-D-天門冬胺酸穀胺酸受體(NMDAR)被牽連於精神分裂症（schizophrenia)，這確 10 實由下述的觀察得到證實：對人類志願者施用NMDAR阻斷劑’會產生擬精神病(psychotomimetic)且施用給精神分裂症患者會造成已存在的症狀惡化，例如，已被觀察到，全身性投與第II類的mGluR興奮劑類，已被觀察到，可抑制天使塵(phencyclidine，PCP)所誘發的行為之影響及增加穀 15 胺酸的流出，第II群mGluRs (mGluR2及mGluR3)的活化作用’減少穀胺酸自突觸前神經末梢釋放，暗示第II群 mGluR興奮劑類可能有益於供治療這類的精神分裂症，見’例如 ’ Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281 ° 2〇雖然有許多興趣於發展在mGluR位置為具活性之小分子的藥物，研究者面對的是缺乏有潛力及選擇性的分子，不管如何’有無數之報告投注極大的興趣於這些有潛力之治療劑’見，例如 ’ Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11) : 1593-1604。 200900409 t而’仍有發展一種子型能蓋過另種代謝型縠胺酸受體位置的選擇性化合物之需要，最近被浮現的一種策略包括發現不結合在榖胺酸結合位置之變構象的調節物 (allosteric modulators)，一種變構象的調節物僅在興奮劑（榖 5 胺酸)存在於鄰位結合位置下有作用；因此，一種變構象的調節物僅在藉由一種興奮劑之存在產生成為可能或阻斷效果’但其本身不具活性’這樣的策略被認為具更大的專性於想要的藥學效果’因它們影響興奮劑之正常的生理活性。此外’仍有相當的興趣以發展具改善的效力及mGluR2 10 的調控以及增進的腦滲透作用之”類-藥物”的小分子化合物’也有興趣於發展可避免由典型的及非典型的抗精神病化合物所呈現之典型副作用之mGluR2的調節物，例如，錐體外徑症狀(extrapyramidal symptoms)，包括，遲發性不自主運動（tardive dyskinesia)、體重增加，等等，也被預期， 15 呈現改善的亞型選擇性的變構象的調節物之特徵為改善的藥學安全性概況，此外也相信，mGluR2的選擇性調節物將對精神分裂症患者的認知呈現影響，從而改善工作記憶及正面的症狀。所有在此被描述之參考資料以其整體被併入於此作 20 為參考。因此，本發明的目的為提供一系列的經取代的二氫及四氫呤唑并嘧啶酮類，彼等為有潛力之mGluR2的調控劑本發明的目的也為提供用於製備被揭露於此之經取代 200900409 的二氫及四氫崎唑并嘧啶酮類之方法。本發明的其他目的以及另外的應用範圍，將可由隨後的詳細說明而更為清楚。【發明内容】本發明的扼要說明根據本發明，提供具式I之化合物：

CH2(X)p-(CR6R7)n-R8 10 15 其中： — 為一種單或雙鍵； P 為0 或1 ; η 為自 0至3之一種整數； X 為氧、硫或nr21，其中 Υ 為氧或硫， (I) &及R2為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述基：氫、cf3、直鏈或支鏈的（crc1())烷基、單-或二-氟(Ci_C4) 烧基、单-或一-氟(CVC4)烧氧基(C〇-C4)^^、單-或二_ 氟(C1-C4)烧基硫烧基(C〇-C4)烧基、單-或二-氟(crc4) 烷基亞磺醯基(C0-C4)烷基、單-或二-氟(Cl_c〇烷基磺醯基(C〇-C4)炫基、（CrC10)统氧基(C0-C4)烧基、（crc10) 烷基硫烷基(CG-C4)烷基、（CVQo)烷基亞磺醯基(C〇-C4) -10- 20 200900409 燒基、（CrC1{))烷基磺醯基(CG-C4)烷基、（CrCW烷氧基單·'或二-|l(CrC4)烧基、（CVCio)烧基硫烧基單-或二_ 敗(Crc4)烧基、(crc1Q)烷基亞磺醯基單-或二-氟(Cl_c4) 垸基、（Ci-Cn))烷基磺醯基、單-或二-氟(Ci_c4)烧基、 (C6，C10)芳基(C0-C4)烷基、（c6,c1())芳氧(c0-c4)烷基、 (C6，C10)芳基疏烧基(C〇-C4)烧基、（c6，c10)芳基亞石黃醯基 (c〇-c4)烧基、（c6，c10)芳基石黃醯基(c〇-C4)燒基、（C3-C8) 環烧基（CG-C4)烷基、（c3-c8)環烷氧基（c〇-c4)烷基、 (CVCs)環烧基硫烷基(Cq_C4)烷基、（C3_C8)環烷基亞磺醯基(CQ-C4)烷基、（Cs-C8)環烷基磺醯基(C(rC4)烷基、羥基(CrC4)烷基、雜芳基(CVC4)烷基、雜芳基氧(c〇_c4) 烷基、雜芳基硫烷基（C(rC4)烷基、雜芳基亞磺醯基 (C〇-C4)烷基、雜芳基磺醯基(CyC4)烷基、飽和的雜環 (C0-C4)烷基、飽和的雜環基氧(C(rC4)烷基、飽和的雜環基硫烷基（CVC4)烷基、雜環基亞磺醯基（Cq_C4)烷基、雜環基磺醯基（Cg_C4)烷基、_C〇2R22或 -CONR23R24，其中r22、r23及r24為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或(Crc4)烷基； I及R4為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括氫、 (CVC4)烷基及(c6，c1())芳基(CrC4)烷基之基；或 R3及r4-起與彼等附接的碳原子形成—種經取代的或無取代的C5-C7之碳環； I、WR7為洲或不同且彼此獨立料_自包括氯及 200900409 (C1-C4)炫基； R§為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的苯基、經取代的或無取代的萘基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、經取代的或無取代的六氫第基、經取代的或無取代的（C3-C8)環烧基、經取代的或無取代的呋喃基、經取代的或無取代的苯并呋喃基、經取代的或無取代的噻吩基、經取代的或無取代的苯并硫苯基、經取代的或無取代的吲哚基、經取代的或無取代 10 的苯并噻唑基、經取代的或無取代的噻唑基、經取代的或無取代的吡咯基、經取代的或無取代的吡啶基、經取代的或無取代的四氫異喹啉基、經取代的或無取代的四氫喹啉基、經取代的或無取代的異喹啉基、經取代的或無取代的喹啉基、經取代的或無取代的四氫二苯并呋喃基及經取代的或無取代的六氫二苯并呋喃丨5 基；其中所述之取代基為挑選自包括下述基：CF3、OCF3、鹵素、CN、SF5、直鍵或支鍵的（crc20)烧基' (CrC4) 广基;5黃如基、經取代的或無取代的（C：3-C 1〇)環烧基 &R9B4〇)m、經取代的或無取代的（C6-C16)螺環烷基、經 ,0 取代的成無取代的（C6,CiQ)芳基(CR9：^G)m、經取代的或 _取代的雜芳基（CRgRiok、經取代的或無取代的 f 6 Cl〇)芳基（C3_C8)壞烧基、經取代的或無取代的上13)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代 (〇8 -12- 200900409 10 15 的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的 (Cl-C2〇)烷氧基、經取代的或無取代的（C3_CiQ)環烷氧基、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫吡啶基 (CR9R1Q)m、經取代的或無取代的六氫吡畊基 (CR9Ri〇)m、經取代的或無取代的（C4-C7)内醯胺、經取代的或無取代的四氫吡喃基(CR9Rl())m、經取代的或無取代的四氫呋喃基（CR9R1())m、經取代的或無取代的 1，3-一喔垸基、經取代的或無取代的丨，3-二。惡茂烧基、 (CrC4)烧氧基乙氧基、經取代的或無取代的（c3_c8)環烧基氧乙氧基、經取代的或無取代的（C6，c10)芳基氧乙氧基及經取代的或無取代的雜芳基氧乙氧基；其中 m 為自〇至10之一種整數； R9及Rio為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CVCO烷基；或或無取代的C3_C8碳環7 且其中所述的取代基為挑選自上述之取代基。式J之化合物可呈鹽之型式存在，也可以為—種鏡像物、-種立體異構物或-種互變異構物或其一種外消旋性混合物，所有运些型式均為本發明之一部分。然而，條件為： •13- 20 200900409 當二^為一種雙鍵，χ&Υ為氧，卩為為〇，Ri、 &、I、Rs、R0、R7為氫且心或為氳或曱基時，則Rs不為2—曱基苯基；且 5 10 15

當二二為一種雙鍵，X及γ為氧，卩為1，11為〇且 R二 R2、R3、R4、R5、R6、R^_1R4M 术基。更明確地，下述化合物不在本發明之内： 2-(2-甲基·苯氧基甲基>2,3_二氫·料并[3,2懒咬_7_嗣； 5-曱基-2-(2-甲基-苯氧基甲基)_2,3_二氮嘧啶-7-酮； ’] 2-(苯氧基曱基)-2,3_二氫-令坐并[3,2_a]tm同； 5-曱基-2-苯氧基甲基_2,3,5,6，氫十坐扣 -7-酮；及 2-苯氧基甲基-2,3,5,6_四氫-噚唑并[3,2_a]嘧啶_7_酮。此外，本發明的各種具體實施例包括包含了本發明之各種化合物之轉的組賴，以及其仙於治療纽所述之各種疾病及/或病況之用途也為本發明之一部分，被詳述如下。本發明之詳細說明在本說明文中所用的術語具有下述的含義：在此，所謂的"(CVC：4)烷基，，包含甲基及乙基、及直鏈或支鏈的丙基及丁基，明確的絲為甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三-丁基；類似地，所謂之"(Crew烷基”包括所 -14- 200900409 ”包含且有mrwn 再者，所謂的，，(CiA)烧基声特別m 子之财可㈣錢或支鏈炫基， ircm本技藝中已知之可能存在之分枝 i鬥1内ΐ 4°)垸基或(CVC2。歸，均在本發明的基f生之基，例如，”(w烧氧基”或 1 Γ\° "Λ" (CrC4)硫烧基”或 ”(CrCIG)硫垸基”、 (r 4成乳基(Cl-C4)院基，’或”(Ci_Ci〇)燒氧基(Ci_Ci〇)烧基 10 15 二、”經基(Cl-c4)烧基”或"經基(CrCi〇m基”、”(Ci_C4)炫基羰基HcI0)烧基幾基”、，，((VC4)烧氧基幾基心⑸烷基”、”(CrC4)烷氧基羰基”、”胺基(Ci_C4)烷基”、”(Ci_C4) 烷基胺基”、”(crc：4)烷基胺基甲醯基(Ci_c6)烷基,,、"(Ci_C4) 一烷基胺基甲醯基(CrC4)烷基”、”單-或二_(Ci_c4)烷基胺基 (CrC4)燒基”、”胺基(crC4)烧基羰基”、”二苯基(Ci_c4)烧基 ”、''苯基(CrC4)烧基”、”苯基幾基(Ci-Q)烧基”、”苯氧基 (C1-C4)烧基”以及”((^-(^衫元基崎酿基” ’也因此被包含於本發明内，類似地，其他的衍生基’例如，（C^C#)烧氧基乙氧基也在本發明内’其他衍生的單-或二-氟(Ci_C4)烷基係指一或兩個的氫被取代成氟；單氟(CfQ)垸基之^代表性實例包括：氟甲基、2-氟-乙-1-基或1-氟-乙-1_基、1_氟_1_甲基· 乙-1-基、2-氟-1-甲基-乙-1-基、3-氟-丙小基，等等，二氟 (Ci-C4)烷基之代表性實例包括二氟甲基、2,2-二氟-乙-1-基、1,2-二I -乙-1-基或1,1- 一氟_乙-1-基、ι，2-二氟-1-甲基-乙-1-基、2,2-二氟-1-甲基-乙-1-基、1,3-二氟-丙小基，等等。 -15- 20 200900409 在此’所謂之"(C3_C8)環烧基”包括所有已知之環形基， π環烷基”的代表性實例包括，非限制性的，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，等等，衍生的基。例如，”環烷氧基”或”環烷基氧”、”環烷基氧乙氧基”、”環烷基炫基、環烧基^基”、”環烧基幾基”也被包括在内，尚應注意的，"(CVQ)碳環”應等同於”(C5_C8)環烧基”之含義。 10 15 20 在此’所謂的"(cvc：6)醯基”應等同於”(Ci_C6)烧醯基”，其也可在結構上以"R-CO-”代表，其中R為在此被定義之一種（Ci-C5)烷基，此外，”(Ci_C5)烷基羰基，，應等同於(Ci_c6) 醯基，明確地說，"(CVC6)醯基”係代表甲醯基、乙醯基或乙醯基（ethanoyl)、丙醯基、正丁醯基，等等，衍生的基，例如，”(cvc⑽基氧”及”(Cl_c6)喊氧燒基”，也被包括在内。在此，所謂的” (C4-C7)内醯胺，，代表所有已知的.A) 環形醯胺，”(CVC7W _”的代表性實例包括，雜氣環丁烧 -2-酮、吼洛咬_2_酮、六氫^定_2,及雜氮環庚烧_2_酮。在此，所謂的”(Cl-C6)全氟烧基”係指在所述的烧基中之全部氫原子被氟原子取代者，說明性 Ϊ及五氟乙基，収直鏈或支鏈的Μ丙基、九氟^ 賴軸™氣烧氧 -馬：:匕：所明的”早-或二氟(。「。收基”係指經-或二個 =喊基，這_如，但不限於：氣或^3 1而1敗丙基、1,1_或1,2、二氟乙基、l1·、1，2-或U--乳丙基、！，卜或M•二氟丁基等等，所 -16- 200900409 衍生之意義，”單-或二-氟(CrC4)烷氧基(C()_C4)烷基、單_或二-氟(CVQ)烷基硫烷基(CG-C4)烷基、單-或二-氟(Crc4)烷基亞磺蕴基(CG-C4)-烷基、單-或二-氟(crc4)烷基磺醯基 (C0-C4)燒基”均應被包含在内；然而，在這些狀況下，氟原子的置換確實變得重要，通常較佳地，在鄰接氧、硫、亞續基或磺酿基之下一個碳上不帶有氟原子，於是，例如，當屬於單-或二氟乙氧基甲基時，較佳的實例僅包括2_氟_ 乙氧基曱基或2,2-二氟乙氧基曱基，等等。在此’所謂之”(C6,C1())芳基”係指經取代的或無取代的苯基或萘基’經取代的苯基或萘基之明確的實例包括，鄰_、對-、間-曱苯基、1，2_、1,3-、ι，4-二曱苯基、1-曱基萘基、 2-曱基萘基，等等，”經取代的苯基”或”經取代的萘基”也包括帶有任何在此被定義的或文獻中已知之可能的取代基者’衍生的意義”(C6,C10)芳基氧，，及”(C6，C1())芳基氧乙氧基” 均被包含於此意義内。在此’所謂的”(c6，c1())芳基(Cl-C4)烷基”係指在此被定義之(C6，C1())芳基，被再附接至在此被定義之(crC4)烷基上者，代表性的實例包括苯甲基、苯基乙基、2-苯基丙基、1-萘基曱基、2-萘基f基，等等 ’類似地，其他的衍生之（C6，Cl〇) 芳基(CVC8)環烷基”應被包含於此，所述含義代表之實例包括，但不限於，苯基環丙基、1-萘基環丙基、苯基環己基、 2-萘基環戊基，等等。在此’所§胃的"雜方基”包括所有已知的含有雜原子之方族基’代表性的5-成員的雜芳基包括，呋喃基、噻吩基或 -17- 200900409 硫笨基、吼咯基、異^比咯基、π比唑基、咪唑基、4唑基、嗟吐基、異嗟嗤基、等等；代表性的6_成員的雜芳基類包括吼啶基、噠畊基、嘧啶基、吼畊基、三畊基，等等基；雙壞的雜芳基的代表性實例包括，苯并呋喃基、苯并硫苯基、 5 弓丨木基、。圭琳基、異啥琳基、嗜琳基、苯并Ρ米嗤基、，唾基、11 夫喃并吼淀基、噻吩并吡啶基，等等；衍生的”雜芳基氧”及”雜芳基氧乙氧基”應被包含於此。在此’所謂的"雜環”或”飽和的雜環”，包括所有已知的含雜原子之環形基’代表性的5_成員的雜基包括四氫咬喃 10 基、〗，3-二噁茂基、四氫硫苯基、吡咯啶基、2-噻唑啉基、四氫嗟唾基、四氫噚唑基，等等；代表性的6_成員的雜基包括六氫吨啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡喃基、l53_二噁烧基、硫嗎啉基’等等，各種其他的雜環基包括，非限制的’氮丙π定基(aziridinyl)、雜氮環庚烧基(azepanyl)、二雜氮 15 環庚烷基(出犯69&1^1)、二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、及三偶氣玉衣丁烧基triazocanyl)，等等。在此，所謂的，|(C6-C13)雙環”包括所有已知之雙環基， π雙環基”之代表性實例包括，非限制的，雙環[2.1.1]己烷、雙環[2·2，1]庚烷、雙環[[3·21]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環 2〇 [3·2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[3.3.2]癸烷、雙環[4.3.1] 癸院、雙環[4.4.1]十一碳烷、雙環[5.4.1]十二碳烷，等等；衍生的基包括，例如，”雙環烷氧基”、”雙環烷基烷基”、” 雙環烧基芳基”雙環燒基羰基”。 ”鹵素”（或，，基素，，)意指：氯(氯基）、氟（氟基）、溴（溴基）、 -18 - 200900409 及破(姨基）。在此，”患者”意指一種溫血動物，例如，大鼠、小鼠、狗、猶、天竺鼠、及靈長類，例如，人類。在此，所謂的”藥學上可接受的載劑”係指一種無毒性的 5 溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑、或其他的材料，其被與本發明的化合物混合以形成藥學的組成物，即，一種可投與給患者之劑型，這樣的載劑之一種實例為典型地被使用於非經胃腸投與之藥學上可接受的油。所謂之”藥學上可接受的鹽類''，在此係指可被使用在醫 10 藥製劑内之本發明的化合物之鹽類，然而，其他的鹽類也有用於供製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類，適當的本發明化合物的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽類，其形成可為，例如，將根據本發明的化合物之溶液與如下述之藥學上可接受酸混合：例如，鹽酸、氫溴酸、 15 硫酸、曱磺酸、2-羥基乙磺酸、對-曱苯磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水揚酸、肉桂酸、2-苯氧基苯曱酸、羥基苯曱酸、苯基乙酸、苯曱酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸；也可能 20 為酸金屬鹽類，例如，正構酸一氫納及硫酸氫钟之鹽類，此外，如此形成之鹽類也可以為單-或雙-酸鹽類且可實質地為無水物或為水合物，此外，當本發明之化合物攜載一種酸性基時，其適當的藥學上可接受的鹽類可能包括鹼金屬鹽類，例如，納或舒之鹽類；驗土金屬鹽類，例如，#5或 -19- 200900409 鎂之鹽類；以及與適當的有機配體類形成之鹽類，例如，季銨鹽類。在此，所謂的”前劑”，具有在本技藝中通常被接受的意義，這類定義之一種包括一種藥學上不具活性之實體，但 5 當其藉由生物系統(例如人體系統)代謝或化學轉形後，可被轉變成一種藥學上的活性物質者。所謂的”立體異構物”係一般的術語，用於表示個別分子之所有的異構物，其僅為原子在空間之轉向配置不同者，典型地，其包括鏡像異構物，通常係由至少一個不對稱中 10 心所形成(鏡像物），當根據本發明的化合物具有二個或多個不對稱中心時，它們尚可呈非鏡像物存在，且某些個別的分子可呈幾何異構物（順式/反式）存在，類似地，本發明的某些化合物呈現可迅速平衡中之兩種或多種結構明顯不同的型式之混合物中，常稱之為互變異構物，互變異構物之 15 代表性實例包括酮-烯醇互變異構物類、苯酚-酮互變異構物、亞硝基-肟互變異構物、亞胺-烯胺互變異構物，等等，也可被理解的，所有這類異構物及其以任意比例所形成之混合物，均被包含於本發明的範圍。所謂之π溶劑化物”，在此係指一種包含一種溶質離子或 20 分子與一或多個溶劑分子之聚集物，類似地，”水合物”意指一種包含一種溶質離子或分子與一或多個水分子之化合物。廣義上，'’經取代的”一詞係用於包括有機化合物之所有可能的取代基，在一些被揭露於此之明確的具體實施例 -20- 200900409 中，所謂之''經取代的''一詞，係指經取代一或多個獨立地挑選自包括下述之取代基：（CrC2Q)烷基、（C2-C6)烯基、（CVC6) 全氟烷基、苯基、羥基、-co2h、一種酯、一種醯胺、（crc6) 烷氧基、（crc6)硫烷基、（crc6)全氟烷氧基、-νη2、α、 5 Br、I、F、CN、SF5、-ΝΗ-低級烷基、以及-Ν(低級烷基)2，除非另有說明，然而，為本行的行家所知之任何其他適當的取代基也可被使用於這些具體實施例中。所謂之”治療上有效的量”，意指化合物的量係有效地用於治療所稱之疾病、不舒服或病況。 10 所謂之"治療”係指： (i) 預防一種疾病、不舒服或病況發生於可能有傾向但尚未被診斷出帶有疾病、不舒服及/或病況之患者； (ii) 抑制疾病、不舒服或病況，即，阻斷其發展；以及 15 (iii)解放疾病、不舒月艮或病況，即，令疾病、不舒月艮或病況回復至原先之健康狀態。於是，根據本發明，提供具式I的化合物：

其中： =為一種單或一種雙鍵； p 為0或1 ; -21 - 20 200900409 η 為自0至3之一種整數； X為氧、硫或nr21’其巾R21為氫或(Ci_c4)烧基； y 為氧或硫； K及尺2為相同或不同基且彼此各自獨立地為挑選自包括下，基：氫、CF3、直鏈或支鏈的(Ci_c烷基、單_或二_ ，(C、rC4)烧基、單-或二.氟％/挑氧基(c『c4)炫基、早-或二-氟(cvc：4)烷基硫烷基(Cg_c4)烷基、單-或二-氟 (CrC4)烷基亞磺醯基(CyC4)烷基、單-或二烷基％醯基(CG-C4)烷基、（q-CK))烷氧基(cQ-C4)烷基、 (CrC1Q)烷基硫烷基(Cg_C4)烷基、（Ci_c一烷基亞磺醯基 (c〇_-c4)烧基、（cvcw)烧基磺醯基(c〇_C4)炫基、（Ci_Ci〇) 烷氧基單-或二-氟(CrC4)烷基、（Ci-C^)烷基硫烷基單-或二-氟(CrC4)烧基、（cvqo)烧基亞石黃酸基單_或二-氟 (Ci-C4)燒基、（CrC1())焼基續醯基單-或二炫基、（C6，C10)芳基(CVC4)烷基、（C6，C1())芳基氧(C(rC4) 燒基、（C6，c10)芳基硫烷基(cvc：4)烷基、（C6，Ciq)芳基亞石黃酿基(Co-q)烷基、（C6，c1Q)芳基磺醯基(C(rC4)烧基、 (c3-c8)環烧基(c〇-C4)炫基、（C3-C8)環烧氧基(c0_c4)烧基、（CrC8)環烧基硫:):完基(cvcw完基、（CVQ)環烧基亞石kS&基(C0-C4)烧基、（CVCs)環烧基續酿基((^〇_(^4)烧基，羥基(CrC4)烷基、雜芳基(C0-C4)烷基、雜芳基氧 (C〇-C4)烧基、雜方基琉烧基(c〇-C4)烧基、雜芳基亞石黃驢基(C0-C4)烷基、雜芳基磺醯基(C0-C4)烷基、飽和的雜環性(CQ-C4)烷基、飽和的雜環基氧(CG-C4)烷基、飽 -22- 200900409 其7" m貌基(C(rC4)絲，雜環基亞賴基(c0-c4) 、元土、雜環基磺醯基（Co-Q)烷基、_c〇2r22或 CONR23R24 ’其中心、—及&為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括氫或(Ci_c4)烧基； 5 R3及R4為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、（Cj-Q) 炫基及(C6，C1G)芳基(Ci_c4)烷基；或 R3及R4 —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的C5-C7碳環； ίο R5、R6及R7為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括氫及 (crc4)烷基； R8係挑選自包括：經取代的或無取代的苯基、經取代的或無取代的萘基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并 15 壞庚基、經取代的或無取代的六氳苐基、經取代的或無取代的（C3-C8)環烷基、經取代的或無取代的呋喃基、經取代的或無取代的苯并呋喃基、經取代的或無取代的硫苯基、經取代的或無取代的苯并硫苯基、經取代的或無取代的吲哚基、經取代的或無取代的苯并 20 β塞哇基、經取代的或無取代的嗔σ生基、經取代的或热取代的吡咯基、經取代的或無取代的0比°定基、經取代的或無取代的四氫異喹。林基、經取代的或無取代的四氫喹啉基、經取代的或無取代的異啥琳基、經取代的或無取代的喹啉基、經取代的或無取代的四氮二苯并 -23- 200900409 呋喃基及經取代的或無取代的六氫二笨并呋喃基；其中，所述的取代基係挑選自包括CF3、〇CF3、鹵素、 CN、SF5、直鏈或支鏈的（Ci_C2〇)烷基、（Ci_C4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（c3_Cl())環烷基(CR9Ri())m、 5 經取代的或無取代的（C6_C16)螺環烷基、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(CR9R1())m、經取代的或無取代的雜芳基（CR9R1G)m經取代的或無取代的（C6,Cl())芳基 (CVC8)環烷基、經取代的或無取代的（c8_c13)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的茚 10 滿基、經取代的或無取代的四氣萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鍵的（CVC20)炫氧基、經取代的或無取代的（C3-C1())環烧氧基、經取代的或無取代的（c6,c1())芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫吡啶基(CR9RlO)m、經取代的 15 或無取代的六氫。比畊基(CR9R1Q)m、經取代的或無取代的（C4-C7)内醯胺、經取代的或無取代的四氫°比喃基 (CR9Rio)m、經取代的或無取代的四氫α夫喃基 (CR9R1G)m、經取代的或無取代的二噁烷基、經取代的或無取代的〗，3_二噁茂烧基、（C1_C4)烷氧基乙氧 2〇基、經取代的成無取代的（CrCs)環烧基氧乙氧基、红 i代的或無取代的（c6，cig)芳基氧乙氧基及經取代的或無取代的雜芳暴氧乙氧基；其中 m 為自〇至1〇之一種整數； -24- 200900409 R9及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CVC4)烷基；或一 R9及R1() —起與彼專附接之；ε炭原子形成一種經取代的或無取代的C3-C8碳環；且其中所述的取代基為挑選自上述之取代基。式I之化合物可王現為一種鹽型式，也可以為一種鏡像物、一種立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，所有這些型式均為本發明之一部分。然而，條件為：當二二為一種雙鍵，X及Y為氧，P為卜ng0，Ri、R3、 IU、R5、R6、R7為氫且R2或為氫或曱基時，則I不為2-甲基苯基；當二二為一種雙鍵，X及y為氧，丨^為^且Ri、R2、 R3、R4、R5、R6、R7為氫時，則r8不為苯基；且當二二為一種單鍵，x及γ為氧，p為卜ng〇，Ri、R3、 R4、Rs、R6、R?為氫且&或為氫或曱基時，則&不為苯基。更明確地說，下述化合物被排除於本發明： 2-(2-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-咩唑并[3,2_a]嘧啶_7^同； 5-曱基-2-(2-曱基-苯氧基甲基)-2,3-二氫_σ号哇并[3,2_a]q密咬 -7-酮； 2-(本氧基曱基)-2,3-二氫-σ号嗤并[3,2-a]哺α定_7__ ; 5-甲基-2-苯氧基曱基-2,3,5,6-四氫^号唑并[3,2_a]嘧啶-7_ 酮；及 -25- 10 15 20 200900409 2-本氧基曱基-2,3,5,6-四氳-〇等唑并[3,2_&]ρ密啶_7_酮。這些被排除於本發明的化合物為先前技藝已知之化合物，例如，Forfar et. al” Heterocyclic Chem·，38, 823-827 (2001)中揭露了兩種上述被排除在外的化合物，其他三種被排除在外的化合物被揭露於F〇rfar et. a丨，Arch. pharm (Weinheim)，323, 905-909 (1990)，此兩參考資料以其整體被併入於此為參考。本發明的一種具體實施例中，本發明之式⑴化合物且有下述之取代基·· / T—為一種雙鍵； ρ 為1 ; η 為0 ; X及Υ為氧，· &及112為相同或不同且各自獨立地為挑選自下述基：氯、、直鏈或支鏈的（Ci_Ci〇)絲 '單-或二⑹ 烷基、單-或二-氟(CrC4)烷氧基(CVc4)烷基、基(CVC4)燒基、（C6，Ci。)芳基、（C6，c〗〇)芳基(c】_c4) =基、（cvc8)環絲(CG_C4)絲、（CVC8)環烧氧基 (C0-C4)垸基、經基(Ci_C4)烧基或 _c〇2C2H ; R3、R4及r5為氫； 5 R8 =選i包括^述基：經取代的或無取代的苯基、經取代、3热取代的#滿基、經取代的或無取代的四氫笑美、無取代的笨并環庚烧基、經取代的或;ς代的/、虱»基及經取代的或無取代的環己基；其中 -26- 200900409 5 10 15 所述的取代基為挑選自包括：CF3、〇CF3、sf5、氟、氯、溴、CN、直鏈或支鏈的（CrC2G)烷基、經取代的或無取代的（c3-c1())環烷基(CR9R10)m、經取代的或無取代的（C6,Cl0) 芳基(CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6，Ci〇)芳基(crC8) 環烷基、經取代的或無取代的（C8_Cb)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的節滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（CrC2。)烷氧基、經取代的或無取代的（C3-C1())環烷氧基、經取代的或無取代的（c6,ClQ)芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、以及經取代的或無取代的四氫吼喃基(CR9R10)m;其中 m 為自0至2的一種整數； R9及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氮成 (CrC4)烷基；或 / R9及R1〇 -起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的無取代的c3-c8環。〆如上述的，r8郭分之取代基可為任何適當被認可之取代基，包括上述被列舉之無數的R ^ 外’也包括其各種的立體異構物型式，包括—種鏡二立體異構物或其一種互變異構物或其外消旋性現人另一具體實施例中，本發明之化合物可以式Η代表. -27- 20 200900409

5 其中：二二為一種單鍵或一種雙鍵；

Rl及R2為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、CF3、直鏈或支鏈的（crc1())烷基、單-或二-氟(CrC4)烷基、單_ 或二-氟（CVC4)烷氧基（C()_C4)烷基、（crc1())烷氧基 ° (C(rC4)垸基、（C6,c1())芳基、（c6，c10)芳基(Cl-C4)烧基、笨基硫燒基(CQ-C4)烷基、苯基亞磺醯基(cG-C4)烷基、苯基磺醯基(CQ-C4)烷基、（C3-C8)環烷基(CG-C4)烷基、 (C3-C8)環烷氧基（Co-Q)烷基、羥基（crc4)烧基或 -co2c2h5 ； 5 Rl1及R12為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述基：氫、CF3、OCF3、SF5、氟、氯、溴、CN、直鏈或支鍵的（Ci_C2〇)炫基、經取代的或無取代的（c3_cl(i)環燒基（CR9RlO)tn、經取代的或無取代的（C6，C1〇)芳美 (CR9R10)m、經取代的或無取代的（C6,Cl〇)芳基(CVCs)^ ί0 烷基、經取代的或無取代的（cvcy雙環、經取代二二無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的節滿基、麫取代的或無取代的四氫奈基、經取代的或無取代的笨并環庚基、直鍵或支鏈的（CrCW烷氡基、經取代的或無2 代的（CVCio)環垸氧基、經取代的或無取代的四氫咣喃 -28- 200900409 基(CR9R1G)m、經取代的叙 .取代的或無取代的雜芳旯二取代的（C6，C1())芳基氧及經 m為0或1 ; 氣’且其中 R9及R10為相同或不 5 10 (CrC4)烷基；彼此獨立地為挑選自氫或再次的，作為Ru及Ri2的相同於作為Rn及之其代基上的一些取代基可為使用於此之取代基，例適當的本技藝巾被認可被财、苯基、㈣基練坐基，式⑻的化合物可呈現為—種鹽型式，此外，本發明包 (II)化合物之一種鏡像物、立^ 兄界卿立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。至於式(II)的化合物之明確的實例，可列舉如下，但不限於這些。 2-(4-異丙基_苯氧基曱基)_2,3_二氫+坐并[3,2_a㈣m 2-[4-(l，l，3,3-四甲基-丁基苯氧基甲基]_2,3_二氫-崎唾并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-(3-第二-丁基苯氧基甲基)_2,3_二氫_+坐并[3,2_a]嘴啶_?·嗣； 2-(4-第二-丁基-苯氧基甲基)_2,3_二氫-畤唑并[3,2_幻嘧啶_7_酮，· 2-[4-(1，1-二曱基-丙基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫_0等。坐并[3,2_a] 嘧啶-7-酮； 2-(3,4-—甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-〇号唾并[3,2_a]嘧咬_7_酮； 2-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基甲基)_2,3-二氫_σ夸唑并[3,2_a]嘧 σ定-7-酮； -29- 20 200900409 2-(4-第三-丁基-2-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫唑并[3,2-a] 嘴咬-了-酮； 2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧。定-7 -酉同， 5 2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-哼唑并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-[4-(1-苯基-乙基)-苯氧基甲基]-2,3-二氳-崎嗤并[3,24]嘧 σ定-7-酮； 2-[2 -氯-4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氮-1%唾弁 ίο [3,2-a] 口密口定-7-酮； 2-(4-溴-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-氯-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(3,4-二氯-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； is 2-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-氯-4-(7-氧代-2,3-二氫-7H-噚唑并[3,2-a]嘧啶-2-基曱氧基)-苯曱腈； 2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-今唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶 20 - 7 -酉同， 2-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶 -7 -酉同， -30- 200900409 2-(4-環戊基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-曱基-2,3-二氫-4唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 -酉同， 5 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氳-4唑并[3,2-a]嘧 0定-7 -酉同， 2-(4-環己基-苯氧基甲基）-5-三氟曱基-2,3-二氫-今唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4,4-二甲基-環己基）-苯氧基甲基]-2,3-二氫-噚唑并 ίο [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(3,3-二甲基-環己基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-巧唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-哼唑并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 15 2-(聯苯基-4-基氧甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(四氫-吼喃-4-基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-(4-茚滿-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-三環并[3,3,1,13,7]癸-2-基苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑 2〇并[3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-(4-咪唑-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-(1-苯基)-環己基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a] 13密^定-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-2,3,5,6-四氫-吟唑并[3,2-a]嘧啶 -31 - 200900409 -7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基.)-2,3,5,6-四氫-畤唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 -酉同， 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-呤唑并 5 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 6-苯磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基）-2,3-二氫-呤唑并 [3,2-a]嘧啶：7-酮； 6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； ίο 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱磺醯基-2,3-二氫唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱亞磺醯基-2,3-二氫-啐唑并 is [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-苯基硫烷基曱基-2,3-二氫 • π 号嗤并[3,2-a]^^-7-_; (S)-5-苯磺醯基曱基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 2〇 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙磺醯基曱基-2,3-二氫唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮；所有被列舉如上之化合物可呈現為一種鹽型式，以及一種鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，所有這些化合物均為本發明之一部分。 -32 - 200900409 更明確的說，可被列舉之式(II)的化合物如下： 2-[4-(1，1-二曱基-丙基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫唑并[3,2-a] 。密唆-?-酮； 2-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧 5 α定-7 -酉同， 2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-噚嗤并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-[4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫唾并[3,2-a]嘧。定-7 -酉同， ίο 2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并|：3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-曱基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧 °定-7 - @同， 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 - @同， is 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-三氟甲基-2,3-二氫」号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4,4-二曱基-環己基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-今唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并 2〇 [3，2-a] - 口治口定-7-酉同， 2-(4-茚滿-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； ⑻_2_(4-環己基-3,5-二曱基-苯氧基曱基)-2,3 -二氫-号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[3-曱基-4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫 -33 - 200900409 -σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基異丙基_2,3_二氫号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基曱氧基_乙基)_2,3_二氫_α号唑并[3,2-a]n密咬-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5,6_二乙基_2,3_二氳号。坐并[3,2_a] °密咬-7-酮； 2-(4-環己基_苯氧基甲基)_6_苯基硫烷基_2,3_二氫_噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_經基τ基_2,3_二氫-u号α坐并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-環己基_2-(4-環己基-苯氧基曱基）_2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基）_5_(1_經基·ι_甲基-乙基)_2,3_ —虱-今唾并[3,2-a]^°^-7-_; (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_(2_羥基-乙基)_2,3_二氫_〇等 σ坐并[3,2-a]嘲唆-7-酮； (S)-2-(4 -丙基-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫-〇号唆并p,2-a] 嘧啶-7-酮； (8)-2-(2 ,3’-二甲基-聯苯基-4-基氧曱基）_2,3_二氫-π号嗤并 [3,2-a]嘧啶 _7-酮； (8)-2-(4 -弟二-丁基-聯苯基-4-基氧甲基)_2,3-二氫_σ号唾并 [3,2-a]嘧啶酮； (S)_2-(4 -乙氧基-聯苯基-4_基氧甲基)_2,3-二氫_σ号cr坐并[3,2_a] -34- 200900409 嘧啶-7-酮； (S)-2-(2'-氯-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 -酉同， 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙基硫烷基曱基-2,3-二氫-噚唑 5 并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-6-乙基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] D密σ定-7-酮； 2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-5-氟曱基-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； ίο 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-曱氧基甲基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基甲基）-5-氟甲基-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]a 密σ定-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a] 15 σ密咬-7-酮；以及 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧唆-7-酮如上所述的，任何被列舉如上之化合物可呈現為一種 20 鹽型式或為一種鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，所有這些化合物均為本發明之一部分。另一具體實施例中，作為立體專性的異構物之實例，可被列舉之式(II)的化合物如下： -35- 200900409 2(S)-(4-溴-苯氧基甲基)-2,3(S)-二氫-吟唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2(8)-[4-(1,1,3,3-四甲基-丁基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2(S)-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧 5 ϋ定-7 - @同， (S)_2_[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯甲基氧]-2,3-二氫-吟唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2(S)-(4-環己基-笨氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] ίο σ密σ定-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(3,3-二曱基-環己基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； is (8)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基氧-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶 -7 -酉同， (S)-2-(4-苯氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶 20 - 7 -酉同； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-第三-丁基氧-苯氧基曱基)-2,3-二氫号嗤并[3,2-a] σ密咬-7-酮； -36- 200900409 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_乙基_2,3_二氫 -0号嗤并[3,2-3],_咬-7-酮； (2S，6R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-甲基_2,3,5,6-四氫-〇号嗤并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 5 (2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_曱基-2,3,5,6-四氫-口号〇坐并[3,2-a]n密11 定-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_曱基_2,3_二氫-α号唾并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (2S，6R)_2_(4-環己基-苯氧基曱基)_6_乙基_2,3,5,6-四氫_口等口坐 10 并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (28,68)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6-乙基_2,3,5,6-四氫-〇寻〇坐并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (8)-2-[4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)，苯氧基曱基]_2,3_二氫_口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 15 ($)-2-(4-%己基-苯氧基曱基)_5-丙基-2,3-二氫-σ夸唾并[3,2-a] 鳴π定_7_酮； ⑻-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_苯基_2,3_二氫等唑并[3,2_a] °密°定-7-酮； (S)-2-[4-(4-第三-丁基-苯氧基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫_σ号唑 2〇并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_7_氧代_2,3_二氫_7Η_α号唑并 [3,2-a]嘧啶-5-羧酸乙基酯； (S)-2-[4-(4-環己基-苯氧基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫号峻并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； -37- 200900409 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6_乙基_2,3_二氫-十坐并[3,2_a] 嘧啶-7-酮； (S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯氧基曱基]_2,3_ 二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 5 (S)_2_(4_五氟硫-苯甲基氧甲基)-2,3-二氫-π号唑并[3,2_a]^ °定-7 -酉同， (S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯氧基曱基]_2,3_ 二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基_3_異丙基-苯氧基曱基）_2,3-二氫，π等唾并 ίο [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-乙基-苯氧基曱基)_2,3-二氫-吟唑并[3,2-a] °密°定-7-酉同； (S)-2-(4-環己基-笨氧基曱基）_5_環丙基_2,3_二氫_〇号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 15 (S)_5_正丁基-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_2,3-二氫号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基）_5_環戊基_2,3_二氫号嗤并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基_苯氧基曱基）_5_異丁基_2,3_二氫_π号唾并 2〇 [3,2-a] 口密唆-7-酮； (S)-2-(4-環己基_苯氧基曱基）_5_氟曱基_2,3_二氫_π号嗤并 [3,2-a]嘧啶 _7_ 酮； (S)-2-(4-環己基_苯氧基曱基)_5_曱氧基曱基_2,3_二氫-σ号σ坐并[3,2-a]嘧啶-7-酮； -38- 200900409 (S)-2-(4-環己基-苯氧基τ基)_5_(1_氟小曱基_乙基二氫-嘮唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-氟甲基_2_[4-(3,3,5,5-四甲基_環己基苯氧基甲基]-2,3-二氫唾并[3,2_&]鳴咬_7_嗣； 5 (S) 2 (4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基）_5_甲氧基甲基 -2,3-一氫-唾并[3,2-a]喷咬-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_甲基_2,3_二氫 -啐。坐并[3,2-&]嘧啶_7_酮； (Sj-2-(4-雙環+ 基-苯氧基甲基)_5_ 丁基 _2,3_ 二氫 ίο 唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (s)_2-(4-雙環苯氧基甲基)_5_環戊基j，3—二氫 -π号唾并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (^)-5-甲基_2-[4-(1，1，3,3-四甲基-丁基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫-噚唾并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 15 ⑻乙基-2K1，1，3,3-四曱基-丁基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-噚唑并[3,2_a]嘧啶_7_酮； (S)-5-氟甲基_2_[4_(u,3,3_四曱基_丁基)_苯氧基甲基]_2,3_ 二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-甲氧基甲基四甲基-丁基）_苯氧基甲〇基]-2,3-二氫-σ等唾并[3,2_a]P密咬_7-酮； (S)-2-(4-%己基-苯氧基甲基)_5_乙氧基甲基-2,3-二氳-哼唑并[3,2-a]嘧唆-7-酮； (S)-2-[4-(4-異丙基_苯氧基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； -39- 200900409 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-5-環丙基-2,3-二氫 -崎°坐并[3,2-3]°密11定-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-5-異丁基-2,3-二氫 _α号α坐并[3,2-a]^°定-7-酮；以及 5 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-乙氧基-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]p密σ定-7-酮；再次地，所有被列舉如上之化合物可呈現為如所述於此之一種鹽型式，所有這些化合物均為本發明之一部分。另一具體實施例中，屬於式(II)的化合物之少數明確的 10 立體異構物實例如下，但不限於這些： 2(R)-(4-溴-苯氧基甲基)-2,3(R)-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2(11)-[4-(1,1,3,3-四甲基-丁基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-啐唑弁[3,2 定-7-酉同， 2(R)-(4-第三-丁基-苯氧基曱基）-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧 15 口定-7-酉同；以及 2(R)-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。同樣地，所有這些化合物可存在成如這兒所述之各種不同之鹽型式且所有的這些鹽類為本發明之一部分。 2〇另一具體實施例中，本發明的化合物可以式III代表：

200900409 其中： —為一種雙鍵； r2為氳、cf3、直鏈或支鏈的（crc1Q)燒基、（c6 c1〇)芳其或(C6，C1())芳基(crC4)烧基； 5 如果R13為附接至芳族環，則 r13 為氫、cf3、〇cf3、氟、氯、漠、（CrC4)烧基、（kq 環烷基或(crc4)烷氧基； 36 10 如果尺^及！^4兩者均為附接至飽和的環，則〜及Rm為相同或不同且彼此獨立地為挑烧基或苯基(CR9R1G)m ;或 Ru及Rm—起與彼等附接之碳原子形成— 取代的C3-C6碳環；且其中選自氫、（cvc4) 種經取代的或無 15 20 A為相同或不同且彼此獨立地為 (CrQ)烷基。日於R:及上Γ述的广—些心及恥上的取代基可為相同鹵素、直鏈蚊鏈靴取代基被挑選自包括下述基：也可呈鹽_式存在(，=收基及苯基；式⑽的化合物明確的鏡像物、立W ’式⑽的化合物可呈現為—種消旋性混合物，所有或—種互變異構物或其—種外，ντ 有乂二化合物均為本發明之一部分。 11)的化合物之明確的實例，不限於被列舉如下 •41 - 200900409 的化合物： 2 (茚滿-5-基氧甲基)_2,3_二氫_崎唑并[ή。密啶上述的化合物可呈現為一種鹽型式，二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶酮。

」為一種鹽型式，或為—種鏡像變異構物或其一種外消旋性混合本發明的另—具體實施例中，化合物可以式以代表

其中：二二為一種雙鍵； R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（crc10)烷基、（C6，C1())芳基或(C6，C1())芳基(crc4)烧基；如果R!3為附接至芳族環，則

Rn 為氫、CF3、〇CF3、氟、氯、溴、（Ci_c4)烷基、（c3_C6) 環烷基或(CrC4)烧氧基；如果尺^及！^4兩者均為附接至飽和的環，則 R】3及rm為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氳、（Ci_C4) 烷基或苯基(CR9RI0)m ;或 4 尺13及—起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的C3-C6碳環；且其中 -42- 200900409 m 為0或1 ; 119及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基。位於一些R13及R14上的取代基可為相同於R13及R14 5 之基或任何適當的本技藝中被認可而可被使用在此之取代基，例如，所述的取代基被挑選自包括_素、直鏈或支鏈的（Ci-C^)烷基及苯基之基；式(VI)的化合物也可呈鹽類型式存在，此外，式(VI)的化合物可呈現為一種明確的鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合 ίο 物，所有這些化合物均為本發明之一部分。至於式（IV)的化合物之明確的實例，不限於被列舉如下的化合物： 2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酉同。 15 上述的化合物可能存在成一種鹽型式或呈現一種鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物。又另一具體實施例中，本發明的化合物可以式V代表：

其中： —為一種雙鍵； -43 - 200900409 R2 =、直鏈或支鏈的（Ci〜)絲、（Μ。)芳基或(C6，C10)芳基(Ci_c4)烧基；如果R1S為附接至芳族環，則 '填、（cvc4)烷基、（c3-c6) R13 為氫、CF3、〇CF3、氟、氯環烷基或(crc4)烷氧基；如果尺^及心4兩者均為附接至飽和的環，則

Rn及R14為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氮、⑹A) 燒基或苯基(CR9R1())m ;或 10 15 20 心3及RM —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的c3-c6碳環；且其中 m 為0或1 ; R9及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (A-C4)炫基。位於—些Rn及R14上的取代基可為相同於r13及r14 之基或任何適當的本技藝中被認可而可被使用在此之取代基’例如，所述的取代基被挑選自包括鹵素、直鏈或支鏈的（Cl-ci0)烷基及苯基之基；式(V)的化合物也可呈鹽類型式存在，此外，式(V)的化合物可呈現為一種明確的鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，所有這些化合物均為本發明之一部分。另—具體實施例中，本發明之化合物可以式VI代表： -44- 200900409

其中： =為—種雙鍵； R2 ^氫、cf3、直鏈或支鏈的(Ci_Ci〇)烷基、(c6，c一芳基或(C6，C10)芳基(Cl_c4)烷基； 10 15 20 15及Rk為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述 ^ :氫、氟、直鏈或支鏈的（Cl_C2〇)烷基、經取代的= ^取代的（C3-C1Q)環烷基(C^R!〇)m、經取代的或無取代 2(C6，C1())芳基(CR9R1〇)m、經取代的或無取代的（C8_C13) 又％7、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、妹^ 代的或無取代的笨并環庚基、直鏈或支鏈的（Cl_c2俨氧基、經取代的或無取代的六氫吡啶基(CR9RlQk、^ ^代的或無取代的六氫吡畊基(CR9R1Q)m、經取代的或热取代的（C6，C1())芳基氧以及經取代的或無取代基氧；且其中方 m 為0或1 ;

為為相同或不同且彼此獨立地為挑 (Ci_C4)燒基。位於一些R15及R 選自氫或 -I6上的取代基可為相同於尺15及R 之基或任何適當的本技藝中被認可而可被使用在此之取= -45- 200900409 基，例如，所述的取代基被挑選自包括鹵素、直鏈或支鏈的（CrC1())烷基及苯基之基；式（VI)的化合物也可呈鹽類型式存在，此外，式（VI)的化合物可呈一種特別的鏡像物型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物；所有這類型式均為本發明之一部分。至於式（VI)的化合物之明確的實例，不限於被列舉如下的化合物： 2-(4-第三-丁基-環己基氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮。 10 上述的化合物可能存在成一種鹽型式或呈現一種鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物。又一具體實施例中，本發明的化合物以式VII代表： 15

R

R 19 R. 20 其中：為一種雙鍵； (VII) R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrC1C))烷基、（C6,C1G)芳基或(C6,c一芳基(crc4)烷基；如果R13為附接至芳族環，則 R13 為氫、CF3、OCF3、氟、氯、溴、（crc4)烷基、（c3-c6) 環烷基或(crc4)烷氧基； -46- 20 200900409 如果R】3為附接至飽和的環’則 R13為挑選自氫、（Cl_C4)烷基或苯基(CR9R10)m ;且其中. m 為0或1 ; R9及R10為為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基；且 R17、Rl8、Ri9及R20為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或(CVC4)烷基。式(VII)的化合物也可能存在成一種鹽型式，此外，式 (VII)的化合物可呈一種特別的鏡像物型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物；所有這類型式均為本發明之一部分。至於式（VII)的化合物之明確的實例，不限於被列舉如下的化合物： (S)-2-(5,6,7,8,8a,9-六氫-4bH-第-2-基氧甲基)_2,3_二氫-口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 (3)-2-(5,6,7,8»六氫-41)11-第-2-苯氧基甲基)_5-乙基-2,3-二氫-今唾并[3,2-a]^a定-7-酮。上述化合物可能存在成一種鹽或一種鏡像物之型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物。本發明之另一具體實施例中，式（I)的化合物具有下述之取代基： ——為一種雙鍵； p 為1， η 為〇， -47- 200900409 x及γ為氧；

Ri、R3、R4及反5為氮， R2為氮、CF3、直键或支键的（Cl_ClQ)^t基、（C6，Cl〇)方基或(C6,CiG)方基(C1-C4)烧基， 5 Rs為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的吱喃基、經取代的或無取代的苯并11夫喃基、經取代的或無取代的雀吩基、經取代的或無取代的σ引哚基、經取代的或無取代的笨并噻唑基、經取代的或無取代的噻唑基、經取代的或無取代的°比11各基、經取代的或無取代的吼 10 啶基、經取代的或無取代的四氫異喹啉基、經取代的或無取代的四氫喧Ρ林基、經取代的或無取代的兴啥琳基、經取代的或無取代的喹琳基、經取代的或無取代的四氫二苯并呋喃基及經取代的或無取代的六氫二苯 15 并呋喃基；其中所逑之取代基為挑選自包括CF3、〇CF3、氟、氯、溴、 CN、直鏈或支鏈的（CrC2())烷基、（CrC4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（C3-Ci〇)環烷基(CR9R1())m、經取代的或無取代的(C6，C1())芳基(CR9R10)m、經取代的或無取 20 戈的（C6，C1〇)芳基(C3-C8)環烧基、經取代的或無取代的 (¾^3)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的無tCzo)烷氧基、經取代的或無取代的（C6，CiQ)芳基氧、 ^取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的 -48· 200900409 六氫°比啶基(CR9R1G)m、經取代的或無取代的六氫响味基（CR9R1Q)m以及經取代的或無取代的四氫吡喃基 (CR9R10)m ;其中 m 為0或1 ; 5 尺9及為為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氯或 (Ci-C4)烷基；或 R9及Rk) —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的c3-c8碳環。此具體實施例的式（I)化合物也可能存在成一種鹽型 10 式，此外，此具體實施例的式⑴化合物可呈一種特別:鏡像物型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物；所有這類型式均為本發明之一部分。至於此具體實施例之式（I)化合物的明確之實例，不限於被列舉如下的化合物：义 15 2_(111令朵-5-基氧甲基)_2,3-二氫-令坐并[3,2-a>密唆_7_酮； (S)-2-(6-環己基-吡啶_3_基氧曱基)_2,3_二氳唑并 ’ 嘧啶-7-酮； ’ (S)-2-(苯并α塞嗤冬基氧甲基)_2,3_二氫+坐并[3 -7-酮； 20 (S)_2_(6-第三-丁基-苯并噻唑-2·基氧曱基)-2,3-二氫_^唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(2,5-聯苯基-噻唑-4-基氧甲基)_2,3_二氯嘧啶-7-酮； ^L3>2'a] 2-(5a，6,7,8,9,9a-六氫-二苯并呋喃_3_基_氧甲基)_2,3_二气p -49 - 200900409 唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； '2-(6,7,8,9-四氫-二苯并呋喃-3-基-氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(苯并[b]噻吩-6-基氧甲基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧 5 σ定-7 - @同， 2-(2-對-甲苯基-苯并[b]噻吩-6-基氧甲基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[2-(4-乙基-苯基)-苯并[1)]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]^^-7-_; ίο 2-[2-(4-異丙基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧甲基]-2,3-二氫-啐 σ坐并[3,2-a]^a定-7-酮； 2-[2-(4-丙基-苯基）苯并|>]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]-。密咬-7-酮； 2-[2-(4-第三-丁基-苯基)-苯并[1)]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫 15 -4嗤并[3,2-3]13密咬-7-酮； 2-[2-(2-氯-吼啶-4-基）-苯并[13]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫 -〇号α坐并[3,2-a]n密σ定-7-酮。如上面已說明的，上述化合物可能存在成一種鹽或一種鏡像物之型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種 20 外消旋混合物。本發明之另一具體實施例中，式（I)的化合物具有下述之取代基： ----為一種雙鍵； ρ 為0或1 ; -50- 200900409 η 為0或1 ; X 為氧或 Υ 為氧或NR21、其中R21或為氫； Ri、R3、R4、R5、R6 及為氫； R2

Rs 10 15 20 為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CVCw)烷基、（c6 c ^ 或(C6，C10)芳基(CVC4)烧基； 10)¥基為挑選自包括下述基··經取代的或無取代的苯美^ 取代的或無取代的節滿基、經取代的或無取代的= 萘基、經取代的或無取代的笨并環庚基、經取代== 恶取代的六氫第基以及經取代的或無取代的環己義其中 & A ’ 所述取代基為挑選自包括下述基：CF3、〇CF3、氣、氣、溴、CN、直鏈或支鏈的（CrC^o)烷基、（Ci_c4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（C3_C1())環烧基(CR9Ri〇)m、經取代的或無取代的（C6,C1())芳基(CR9R1G)m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(C3-C8)環烷基、經取代的或無取代的（Cs-c13)雙環、經取代的或無取代的金鋼炫基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直键或支鏈的（C^C；^)烷氧基、經取代的或無取代的（c6,Ci〇)芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫吡啶基(CR9R1Q)m、經取代的或無取代的六氮吼畊基(CAR〗以及經取代的或無取代的四氫比喃纂 (CR_9R1〇)m ;其中 -51- 200900409 m 為自0至3之一種整數； R9及Ri〇為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基；或 R9及R1() —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的 5 或無取代的C3-C8環。此具體實施例的式(I)的化合物也可能存在成一種鹽型式，此外，此具體實施例的式（I)化合物可呈一種特別的鏡像物型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物；所有這類型式均為本發明之一部分。 ίο 至於此具體實例的式（I)化合物之明確實例，非作為任何限制下，可被列舉如下： 2- 苯曱基氧曱基-2,3-二氫号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 3- (4-第三-丁基-苯甲基氧甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； is (S)-2-苯甲基氧曱基-2,3-二氫-π号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[2-(4-環己基-苯基)-乙基]-2,3-二氫-畤唑并[3,2-3]嘧啶-7-酮；以及 2-[(4-環己基-苯基胺基)-曱基]-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮。 20 如上面已說明的，上述化合物可能存在成一種鹽或一種鏡像物之型式、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物。最後，本發明之另一具體實施例中，式⑴的化合物具有下述的取代基： -52- 200900409 —為一種雙鍵， p 為1 ; η 為0 ; X 為硫； 5 Υ 為氧； R!、R3、R>4 及 R5 為鼠， R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrC1())烷基、（C6,C1())芳基，或(C6,C1())芳基(CrC4)烷基； R8為挑選自包括下述基：、經取代的或無取代的苯基、經 ίο 取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚烷基、經取代的或無取代的六氫苐基以及經取代的或無取代的環己基；其中所述的取代基係挑選自包括下述基：CF3、OCF3、氟、 is 氯、溴、CN、直鏈或支鏈的（CrC2())烷基、（CrC4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（C3-C1())環烷基 (CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6,C1())芳基 (CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6,C1Q)芳基(C3-C8；^ 烷基、經取代的或無取代的（C8-C13)雙環、經取代的或 20 無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的節滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（crc2())烷氧基、經取代的或無取代的（c6，c1())芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫吡啶基（CR9R1G)m、經取代的 200900409 或無取代的六氫吼畊基(CR9R10)m及經取代的或無取代的四氫π比喃基(CR9R10)m ;其中 m 為自0至3的一種整數； R9及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氯或 (CrC4)烷基；或 =一 R9及R1G —起與彼等附接之碳原子形成—種經取代的或無取代的C3-C8碳環。此具體實施例之式（I)的化合物也可呈現為—種鹽之型式’此外’此具體實施例之式（I)的化合物可呈現為一種特 10 定的鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或為外消旋性混合物；所有這些型式均為本發明之一部分。疋至於此具體貫施例之式⑴的化合物之明確的實例，限於被列舉如下的化合物：不 15 2-(4-第三 σ定-7-酉同。 ""丁基-本基硫火元基曱基)-2,3-二氯-π号唾并[3 2 a]密如前面所述的，上述的化合物可能存在成—種鹽型式或呈現一種鏡像物、立體異構物或一種互變異構物或為一種外消旋混合物。本發明的化合物可利用本技藝中的行家所知之任一方法被合成’明確地說，被用於製備本發明的化合物中之許多的起始材料為已知的或可購得之化合物，本發明的化合物及許多前驅化合物也可使用文獻中被報導製備類似化合物之方法或這兒所述的方法予以製備。

更明確地說’被彼露於此之化合物可根據下述圖表A-C -54- 20 200900409 的程序被合成，其中，n、p、x、Y、Ri、R2、R3、Rd R6、R^Rs，除非另有說明，為如式I中之定義，圖表G ^說明合成式T化合物之其他的方法，其令為了夕中門^取，基被表示成氯，使用在製備式⑴化合物之許 Ϊ去㈣借^知的化合物或可根據本技藝中之行家所知 :二皮：：付者，少數其他的中間物為新穎的化合物，立備述方法(圖…或文獻中已知的任何； 10 ，表A况况明製備式⑴的化合物之方法，其中p為卜為—種雙鍵，且X & Y為氧，如所示的，式 )的起糾，或為文獻巾可得或

成方法可製備得到’少數被詳述於下面之圖表D F

圖表A 15 R8-(CR6R7)n-〇H + 步驟 A1 d/\ / ^R--:—a»·

’’a 二^ R8-(CR6R7)n-〇/^-/iR4 步驟'2 (X) a, 步驟 A3 n 20 (X1) 2^〇 ΐ J4 氧氣丙=步驟A1巾’式Vm的醇被與邮x)之環反:ίϊ 〇hydnn)，在適當的溶劑内及反應條件下包括鹼應可在適當的鹼存在下進行，鹼類之實例括驗金屬之痛類，例如，碳酸鐘、碳酸納、碳酸鉀 -55- 200900409 及碳酸絶，以氫氧化鉀及氫氧化鉋，然而，此反應中也可使用其他祕類，例如，驗土金屬之碳酸麵，例如，碳酉夂鋇或任何其他適當的驗或驗類之—種混合物，反應可在任何有機溶劑内進行，例如，在㈣、甲基乙基酮、乙猜、 5 二甲基甲軸(DMF)、二甲亞颯(DMSO)、二甲基乙醯胺 (DMAC)’等等溶劑内，或在被列於此的溶劑之混合液内，反應也可使用水作為溶劑；反應通常在常溫及/或超常溫 (super-ambient)下進行，包括在溶劑的迴流溫度下；通常反應在約為至溫至約15〇。〇的溫度下進行，視所用的溶劑及/ 1〇或溶劑混合液的沸點而定，應再被注意的，在圖表A之步驟Ai中之親核性加成反應，可方便地令式(vm)的醇與— 種式(IX)的環氧乙烧反應而進行，其中、&及仏為氣，然而，本技藝中的行家輕易地能領會，與如這兒所述之其他取代基的類似之反應，可使用本技藝中可取得之多種修 15 飾方法及/或使用其他本技藝中已知的方法進行。 "在圖表A，步驟A2中’式(X)的化合物被與一種適當的^醯胺化合物，在適當的溶劑内反應，形成一種式()J) 之1唑基胺，此反應中可使用可與一種環氧化物反應以形成坊唑基胺類之任一種已知之氰醯胺化合物；為此目的之 0 適當的氰醯胺類包括，不限於：氰醯胺氫化鈉、氰醯胺氧化鋰、氰醯胺氫化鉀、氰醯胺氫化铯，等等，此反應通常可在醇性溶劑内進行，例如，在甲醇、乙醇、異丙醇等等或其混合物内進行，反應可在適當的溫度下，例如，在室 /皿或在超常溫（super-ambient)下進行。 200900409 圖表A中之A3步驟中’式(XI)的嘮唑基胺最後被與— 種式(XII)之α，β-不飽和的烷酸酯類反應，其中為(Ci_C4) 烷基，形成式(la)之化合物，其中p為1，&為氫，：^為— 種雙鍵，且X及Y為0，此反應可再使用本技藝中行家所 5 知之任一方法進行，典型地，這樣的添加反應係在適當的醇性溶劑(例如’甲醇、乙醇或異丙醇或其混合液）内進行，這樣的加成反應也可使用式(XII)之α,β-不飽和的燒酸|旨類本身作為溶劑下進行，反應通常在室溫或在超-常溫下進行’更常見的’反應係在溶劑的迴流溫度下進行；然而， ίο 超-常溫(super-ambient)包含使用微波爐，在自約1〇〇。〇至約 200°C的溫度範圍下進行反應；各種其他的式(1)化合物可類似地使用適當的起始材料被製備，例如，其中χ為硫之式 (I)的化合物可由相關的式（vm)之氫硫基化合物開始製備’類似地，其中Υ為硫之式(1)的化合物可應用硫'卜不 15 飽和的烷酸酯類而製備。圖表Β說明式(lb)之立體專性化合物之製備，根據圖表 B，式(I)的化合物’其中p為ι，χ及γ為氧，及R5為氫者，使用立體專一性反應條件被製備，首先，由一種式（IXa)之立體專一性之環氧乙烧製備式(Xa)之立體專 20 一性之環氧乙烧，如同說明的，這樣的立體專一性反應可方便地使用式(VIII)的醇，其中n=〇，與式(IXa)的環氧乙烧類進行，在圖表B之步驟B1中，式(Xa)之環氧乙烷之(幻_ 鏡像物可始自式(IXa)之環氧乙烷的（R)_鏡像物，與式(vm) 的一種醇進行立體專性取代反應而得，通常，這樣的立體 -57- 200900409 專性取代反應產生自約60 : 40至70 : 30的鏡像比例，然而，已令人驚#地發現，使用適當的溶劑，例如，丙酮，在約40°C至約50°C的範圍之反應溫度下，此鏡像物比例可超過約為99 : 1，化合物之鏡像物純度係藉由對掌高效能液 5 相層析法(HPLC)或藉由其他文獻中已知的方法測定；式(χ) 之(R)-鏡像物可類似地形成自式(IX)之(S)-鏡像物，由之取得的式(Xa)之(S)-鏡像環氧乙烷可根據上述圖表a中概述之程序，再被轉變成式(lb)之立體專性的（S)-鏡像化合物，係在步驟B2’先形成式(Xla)之立體專性的（s)_鏡像性σ号唾 ίο 基胺，接著在步驟Β3，與一種適當的α,β-不飽和的烧酸醋類或式(XII)的化合物反應，其中Rc為（CVC4)烧基，被轉變成式(lb)之化合物。

圖表B 15 步驟B1 R8-(CR6R7)n-〇步驟B2 R8KCR6R7)n-〇H (VIII) (IXa)

(Xa)

^^0-(CR6R7)n-Rg 圖表C說明式(Ic)之化合物的一種製備法，其中二二為一種單鍵，圖表A之步驟A2中形成的式(XI)之嘮唑基胺，被與式（XIII)的α,β-不飽和的烷酸酯類反應，其中rc為 (CVC4)烷基，形成式(Ic)的一種化合物，此反應可採用任何 -58- 20 200900409 一種文獻中所知的方法進行，通常，這樣的反應是在如上述圖表A中步驟A3中所貲的醇性溶劑内進行，再次如上面所述的，式(XIII)之α，β-不飽和的烷酸酯類本身可被作為溶劑使用。

圖表C

步驟C1 Ri (XIII) ,〇Rc 〇

最後，圖表D至F說明製備少數的起始醇類之方法，其中η為0且Rs為一種經取代的本基，於是，圖表〇至p 描述可被使用作為式(VIII)之起始醇類之各種盼類之合成法0 15 例如，圖表D說明使用冬苯甲基氧卷苯作為起料之式(Villa)之酚類的製備法’在圖表^之步驟〇1中苯甲基氧-溴-苯先藉由與鎂作用被#變成—^久里响二 (Gngnardrea㈣，再與-種式（XIV)之環形晰應，、里了 Z=CH2或氧且m=0、1或2，形成式(χ 錄介二中

Grignard反應通常在醚性溶劑（例如四 δ物， ^ it^t ^ Gngnard 形酮反應，製得式(xv)之醇。 /、檀式(xiv)之 -59· 20 200900409

圖表D

(CH2)m 步驟D1 Z = CH2 或 Ο m = 0, 1 或 2

(CH2)m 步驟D3,

步驟D2 10 在圖表D之步驟D2中，式(XV)的化合物在適當的反應條件下使進行一種脫水反應以形成式(XVI)的化合物，這樣的脫水反應通常在醇性溶劑（例如乙醇）内，一種酸催化劑 (例如’鹽酸）存在下進行，此反應可在自約次常溫 (sub-ambient).至超-常溫（super-ambient)的溫度範圍間的反 15 應溫度下進行，例如，可使用自約30t：至約60〇C的溫度，最後，在圖表D的步驟D3中，式(XVI)的化合物被進行還原性斷裂反應以形成經取代的式(VIIIa)之酚性化合物，此還原性斷裂反應可使用文獻中已知的任一種方法進行，例如，這樣的還原性斷裂反應可藉由應用氫化反應催化劑（例 2〇如’ 4巴/碳）’在氫氣層下進行。圖表E說明製備式(Vlllb)的經取代的酚性化合物之另種方法，其也可被作為起始醇，用於合成式⑴的化合物，式(Vlllb)的酚性化合物為經氮雜環取代的—次化合物，其可容易地在g《性條件下，藉由笨甲醚的親電子取代反應而 '60- 200900409 被合成，如圖表B中所述。

圖表E

10 在圖表E之步驟E1中，使苯曱醚以一種式(XVII)之氧代-氮雜環進行親電子取代反應，其中尺為Crc4炫基且m=l 或2 ;此步驟可採用任何已知之親電子取代反應條件’例如’在氫氯酸存在下，令苯甲醚與式(XVII)的化合物反應，製得式（XVIII)的化合物，再將其進行氫化反應以形成式 15 (XIX)的化合物，例如，這樣的氫化反應可使用鈀/碳，在氫氣壓下進行氫化反應，最後，將式(χΙΧ)的化合物導引進行脫曱基反應以形成游離之式(VInb)之酚性化合物，可使用各種已知之脫炫基反應條件進行，較佳地為脫甲基反應之條件，這種實例之一種包括，令式(XDQ的化合物與一種酸 20 (例如，氫溴酸)反應以形成式(Vlllb)的化合物。最後’圖表F係說明製備式(vnic)的—種酚性化合物之方法，此說明中’在圖表F中之步驟F1中，一系列的式 (VIIIc)之酚性化合物可應用一種式的醇被製備，在適當的酸催化劑（例如，對、甲苯磺酸)存在下，令其與酚反應，61 - 200900409 以形成式(VIIIc)之酚性化合物’如在此被說明的，取代基 Rd、Re及Rf為任何如這兒所述可取得之取代基。

圖表F OH

圖表G說明在立體專性反應條件下製備本發明的式⑴ 10 化合物之另種方式。

圖表G 15

0

於圖表G之步驟G1中，式(χΧΙ)的化合物被與氰基醯胺化鈉反應，形成一種式(ΧΧΠ)的化合物，其中Rg為一種經取代的或無取代的方基續酿基’例如，經取代的或無取代的苯基磺醯基，例如，一種對-曱苯磺醯基，等等；此反應可使用任一種為本技藝中的行家所知的方法進行，典型地，這類反應係在醇性溶劑（例如甲醇）内，於室溫下進行， -62- 200900409 製得相關的式(XX11)之二氫噚唑基胺。在圖表G之步驟G2中，式(XXII)的化合物被與式 (XXIII)之烷基烷酸酯反應以形成式(XXIV)之化合物’同樣的，此反應可使用任一種為本技藝中的行家所知的方法進 5 行，典型地，這樣的反應可在溶劑的迴流溫度下進行’視起始化合物(XXII)及(ΧΧΠΙ)的類型，也可應用其他的反應條件。最後，在圖表G之步驟G3中，式(XXIV)的化合物被與一種式ArOH之適當的經基化合物反應，其中Ar為一種 ίο 經取代的或無取代的芳基，例如，經取代的或無取代的苯基或一種具式HAROH之分子，其中HAR係經取代的或無取代的雜芳基，例如，經取代的或無取代的笨并噻吩；這樣的取代反應通常在一種非質子極性溶劑（例如，DMF)内及適當的驗(例如，驗碳酸鹽類，例如，碳酸铯）或一種有機驗 15 (例如，三乙基胺）存在下進行，反應的溫度可為次常溫 (sub-ambient)至常溫（ambient)至超常溫（super-ambient)，但典型地，反應係在範圍為30至6(TC之常溫至適度地加溫下進行。圖表Η

•63- 200900409 圖表Η說明另種在立體專性的反應條件下製備式⑴的化合物之方法，在圖表Η之步驟Η1中’先將一種式(χχν) 之酯與LDA反應，再使之與另種式(XXVI)之酯縮合，形成式(XXVII)的化合物，在式(χχν)及(XXVI#，Rh及Ri獨 5 立地為低級烧基，較佳地為CrC4烧基，例如，曱基、乙基、正丙基或正丁基，此縮合反應可使用任一種為本技藝中的行家所知的方法進行，較典型地，這類反應係在惰性氛圍中’於次-常溫（sub-ambient temperatures)，例如-78°C 至常严 (ambient)下，在一種適當的非-極性有機溶劑(例如，己烷、 ίο THF等等）内進行。在圖表Η，步驟H2中’式(XXVII)的化合物再被與式 (XXVIII)的二氫呤唑基胺反應，形成帶有如圖表Η中所述取代基之式(I)之化合物，所有被定義之R1及R2取代基可適用於此圖表中，然而，較佳地，式I的化合物，其中R 15 為烷基、單-或二-氟烷基或烷氧基烷基且R2為氫、烷基、單-或雙-氟烷基、芳基烷基或烷氧基烷基；Ar及HAR分別地為如上述之經取代的或無取代的芳基或經取代的或無取代的雜芳基。 ^ 本具體實施例之另一方面，本發明也關於在需要這種 20 治療的患者，調控一或多種代謝性穀胺酸受體功能之方法，這類方法包括投與一種有效量的式（1)化合物或其一種樂學上可接受的鹽、一種鏡像物、—種立體異構物或一種互變異構物或其外消旋性混合物。在另一具體實施例中’本發明也包含使用一種有效量 -64- 200900409 的本發明之式⑴化合物，製備一種用於治療特定的疾病、不舒服或病況之藥劑的用途，可使用本發明之式⑴化合物被/〇療之特疋的疾病包括’不限於，神經的或精神的疾病。在此，所謂之”精神上的疾病，，將等同於在Diagnostic 5 and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed (,TDSM-IV”）American Psychiatric Association, 1995 中被定義之”精神病”，其被併入於此作為參考；簡短的精神疾病之主要的特徵為：介入突然發作的至少一種下述真實的精神病症狀：錯覺(delusions)、幻覺(hallucinations)、混淆的說 ίο 詞[(disorganized speech)，例如’頻繁的離題或說話無厘頭]、或是極其地混亂或是緊張性精神分裂行為（標準A); 發生紊亂的情節持續至少一天，但少於一個月，且個體最後充分回後復到起作用之病態前值(標準B);此種不安沒有更好係導因於帶精神病特色之情感性疾患、分裂情感性疾 15 患（schizoaffective disorder)、或精神分裂症（schiZOphrenia) 且不是由於某種藥物（例如，迷幻劑）或一般健康狀況（例如，硬膜下的血腫）之直接的生理影響（標準c)，尚應注意的，有經驗的技師知道，就在此所述之神經的及精神的疾病，有各種供選擇的命名原則、疾病分類(n〇s〇l〇gjes)和分 20 類系統，且這些系統隨醫療科學進展衍變。本技藝的行家也認可，神經的及精神的疾病可藉由使用有效量的本發明之式⑴的化合物以治療目前受到疾病折磨的病患或預防性治療受疾病折磨的病患，於是，所謂的” 治療（treatment)”及”處理（treating)”係甩於表示在此所述之 -65- 200900409 神經的及精神的疾病之過程，得以減慢、中斷、制止、控制、或停止進展，但不必要顯示所有病徵己被消除，且也包括對這類神經的及精神的疾病之預防性處理。本發明之另一具體實施例中，可使用根據本發明的式(1) 化合物治療之明確的疾病包括，但不限於：焦慮症、偏頭痛、精神分裂症、癲癇及疼痛。本技藝中的行家可輕易地領會，在此陳述之病理及疾病狀悲’不是用於限制，而是用於說明本發明的化合物之效力，因而，可理解的，本發明的化合物可被使用於治療介入於代謝性穀胺酸受體功能的影響之任何種疾病，即，本發明的化合物為代謝性穀胺酸受體類(mGluR)，特別是 mGluR2 ’之调節物’且可能有效地被投與以緩解全部或部分地受mGluR2媒介之任何疾病狀態。如在此所描述的被使用在本發明方法中的化合物的所有各種具體實施例，可被使用於本方法以治療各式各樣在此所述之疾病狀態，如所述的，在本發明的方法中使用的化合物能調節mGluR2的影響並因此緩和由mGluR2的活性造成之影響及/或病況；本發明的方法之另一具體實施例中，本發明的化合物可藉由本技藝中已知的任何種方法被投與，明確地說，本發明的化合物的投與可經由口服、肌肉内、皮下、直腸、氣管、鼻内、腹臈内、腦室内（icv)或局部的施用等等途徑。最後，本發明之又一具體實施例中，也提供包含一種藥學上可接受的載劑及本發明之式⑴的化合物（包括所述 66 - 200900409 化合物之鏡像物、立體異構物、及互變異構物以及藥學上可接受的鹽類、溶劑化物類或衍生物）之藥學的組成物，所述化合物具有在此所描述之式I之一般結構。士如在此所述的，本發明的藥學的組成物特徵為mGluR2 的凋控並因此為有用於供治療患者受到mGluR2的影響介入之任何疾病、病況或不舒服，再次地，如上述般的，所有被描述於此之本發明的化合物之較佳的具體實施例可被使用於製備在此所述之藥學的組成物。、較佳地，本發明之藥學的組成物為呈現成單位劑量型 =，例如，錠片、丸粒、膠囊、粉劑、粒劑、無菌的非經胃腸鼽用的溶液或懸浮液、計量的氣溶液或液體喷灑劑、滴劑、安瓿劑、自動-注射裝置或栓劑；供口服、非經胃腸的、鼻内的、舌下的或直腸的投與，或供藉由吸入或吹入投與’或者’組成物被作成適於供一星期一次或一個月一 -人才又與之型式，例如，活性化合物之不溶的鹽，例如，癸酸鹽’適於提供貯存的配製劑供肌肉内注射投與，含活性成分之可沖蝕的（erodible)聚合物也被設想過，為製備固態的組成物’例如，錠片，可將主要的活性成分與藥學的載別（例如，傳統的錠劑成分，例如，玉米澱粉、乳糖、蔗糖、木糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎮、填酸二詞或膠質物），以及其他藥學的稀釋劑類(例如，水），混合形成一種含有本毛月之式（I)之化合物，或其一種藥學上可接受的鹽之均質的此合物之固態預配製物，所謂之這些預配製物為均質的係才曰活性成分係均勻地分佈在組成物内，使其可輕易 67- 200900409 地被再分割成含有相等有效單位劑量型式，例如錠片、丸劑及膠囊劑，這些固態預配製的組成物再被分割成含有自〇· 1至約500毫克的本發明之活性成分的如上述類型之單位劑量型式；加入風味之單位劑量型式含有自丨至1〇〇毫克， 5 例如，1、2、5、10、25、50或100毫克的活性成分，此新穎組成物之錠片或丸劑可被包衣或是被混合以提供一種可加長作用時間之劑型，例如，錠劑或丸劑可包含一種内層的劑型及一種外層的劑型組分，後者成為前者之一種封套’兩組分間可以一種腸溶膜（enteric iayer)隔開，其用於阻 10 抗在胃中之崩解並允許内層組分得以通過胃部，完整的進入十一指腸或被延遲釋放，有各式各樣的材料可被使用供製作這樣的腸溶膜或塗覆層，這類材料包括許多種的聚合性酸類及聚合性酸類的混合物，例如，蟲膠(sheiiac)、録躐基醇及醋酸纖維素。 15 可用本發明的新穎化合物配製供口服或藉由注射投與之液態型式包括水性溶液、適當地調味之濃漿液、水性或油性懸浮液、及以食用油（例如，棉籽油、芝麻油、可可油或花生油）調味之乳液，以及酿劑及類似的藥學的媒質物；適當的供水性懸浮物使用之分散的或懸浮劑包括合成的及 2〇天然的膠質類，例如’特拉加康斯樹膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、藻勝(alginate)、葡聚醣（dextran)、缓曱基纖維素鈉（sodium carboxymethylcellulose)、甲基纖維素 (methylcellulose)、聚乙烯-吼洛酉同或動物膠。本發明的藥學的組成物可用本技藝中任何已知的方法 -68- 200900409 =常腸本氣發二，組成物係經— 辽B内、鼻内、腹膜内、腦室内用述#破投與，本發明的組成物之較佳的投與途徑二措口服及鼻内的途徑，可使用任何種已知的經由口服 t種鼻内的路投與藥學的組成物的方法投與本發明的組 /^Χΐ 如廷兒所述之各式各樣的疾病狀態之治療中，適當的劑量值為約0.01至250毫券/公斤/息不…治从 _ 毛見/么汴/母天，宜為約0.05至100 10 也克/λ斤/每天，且尤其佳為約〇〇5至2〇毫克/公斤/每天，此化合物可被分成每天使用丨至4次投藥。士發明再以下述實例進行更詳細的說明，這些實例係用來§兒明而非以任何方式限制本發明的範圍。【實施方式】 15 實例（一般性的）反應通常在氮氣層内進行，溶劑的乾燥使用硫酸鈉或硫酸鎂且係在旋轉濃縮器内被濃縮；TLC分析以ΕΜ

Science石夕膠60 F254板’藉由uv照射檢視；快速層析法係使用Isco預充填的矽膠筒進行；除非另有說明，iHNmr 2〇光5晋疋在 300 MHz 下’於一種 Gemini 300 或 Varian VXR 300 光譜儀上並於一種氘化的溶劑（例如，DMS0-d6或CDC13) 内測定；化學位移值係以四曱基矽烷為内部對照標準下，以母百萬伤數（ppm)表示；lc/MS係於一種Micromass Platform LCZ 上進行。 -69- 200900409 在實例及配製劑中使用的術語，具有下述之含義： kg =公斤； g =公克； mg =毫克； Pg =微克； pg =皮克； lb : =英碎； oz =盎司； mol =莫耳； mmol : =毫莫耳； μιαοίε =微莫耳； nmole =奈莫耳； L = =公升； ml 或 mL =毫升； jaL =微升； gal = =加命； °C =攝氏溫度， Rf =滞留因子； mp 或 m.p.= =熔點 dec =分解； bp 或 b.p.: =沸點； mm ofHg = =宅米采柱壓力； cm =公分； nm =奈米； abs. 二 =絕對； cone. =濃縮的； c = =濃度(克/毫升）； THF = =四氫咳》南； DMF =二曱基曱醯胺； NMP : =1-甲基-2-吡咯酮；；EtOH = =乙醇； MeOH =曱醇； EtOAc = =乙酸乙酯； brine = =徵和的食鹽水溶液 M =莫耳濃度； mM = =毫莫耳濃度； μΜ = =微莫耳濃度； nM =毫微莫耳濃度； N = =當量濃度； TLC = =薄層層析法； HPLC =高效能液相層析法; i.p. = =腹膜内注射； i.v. = =靜脈内注射； anhyd =無水的； aq = =水溶液； min = =分鐘； mins =分鐘(複）； h 或 hr = =小時； d = =天； psi =時/平方英叶； atm = =大氣壓； sat. = =飽和的； s =單峰； d : =雙峰； t = =三峰； q =四重峰； m : =多重峰； dd = =雙重的雙峰； br =廣闊的 LC = =液相層束法； MS = =質譜； ESI =電灑游離法； Cl = =化學游離法； RT = =滯留時間； M =分子離子； 70- 200900409 實例1 (S)-2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)_2,3_二氫_呤唑并 [3,2-&]°密咬-7-酮

步驟1 : 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)_環氧乙烷將(R)-%氧氯丙烧（12.4克，134毫莫耳)及4-第三-丁基 ίο 苯酚（10.0克，66.8毫莫耳)混合於丙酮(5〇毫升)後，加入碳酸鉀(9.24克，66_8毫莫耳），在45°C下將混合物攪拌96小時’再將反應混合物濃縮’除去丙酮，殘留物被置入於乙酸乙酯與水間分配並以乙酸乙酯萃取二遍，合併有機層，以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，殘留物 15 經由快速管柱層析法純化(砍膠，二氯曱燒/庚烧），製得9 18 克(67%)的（S)-2-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)環氧乙烧。 C13H1802 (206.28), LCMS (ESI) : 248.17 (M++H+CH3CN)。 ^ NMR (CDCls, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd，1H)，3.97 (dd，1H)，3.34 (m，1H)，2.90 (t，1H)，2 乃 20 1H), 1.27 (s，9H)。 ’ 步驟2 : (S)-5-(4-第三-丁基苯氧基甲基K5_二气基胺將氰基醯胺氫化鈉(2.92克，44.5毫莫耳)激烈地曱醇(40毫升)後、滴入(s)_2_(4_第三_丁基苯氧基曱基)_環氧 200900409 乙烷(9.18克，44.5毫莫耳），在室溫下將反應混合物攪拌過仪後’將反應混合物浪Ifg，除去曱醇，加入無水的二乙趟（15 〇毫升），經由celite濾下產生的白色沈澱，將濾液濃縮，殘留物經由快速管柱層析法純化（矽膠，溶解於甲醇/二氯曱 5 烷之7N而3) ’製得4.53克(41%)的（S)-5-(4-第三-丁基-苯乳基曱基)-(4,5-二氮-σ·|σ坐-2-基)胺。 C14H2〇N202 (248.33)，LCMS (ESI) : 249.17 (Μ++Η)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.0 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 10 (dd, 1H)，1.29 (s，9H)。步驟3 : (S)-2-(4-第三-丁基·苯氧基甲基)_2,3_二氳-畤唑并 [3,2-&]°密σ定-7-酉同將(S)-5-(4-第三_ 丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑_2_基胺(4.53克，18.3毫莫耳)溶解於乙醇(35毫升)後，加入丙酸 15 乙酯（2.32克，23.7毫莫耳），將反應混合物加熱迴流6小時後’在30°C下將混合物擾拌數分鐘，接著冷卻裏室溫’收集所產生的晶體，經己烷洗滌二遍，固體在65°C下的高真空中乾燥18小時，製得2·8克(50%)的（S)-2-(4-第三-丁基_ 苯氧基甲基)-2,3-二氳号唾并[3,2-a]。密咬-7-酮，[α]〇25 -54·04 20 (CHC13)。 C17H2〇N203 (300.36)，LCMS (ESI) : 301.15 (M++H)。 NMR (CDC13,300 MHz) δ 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 1.29 (s, 9H)。 -72- 200900409 實例2 -a]哺咬-7-酮 2-(4-氟-苯氧基甲基)_2,3_二氫，唑并[3,2

步驟1 : 2-(4-氟-苯氧基甲基)_環氧乙烷 10 15 將環氧氯丙烷(9.8克，106毫莫耳)及4_氟苯酚(2 38克, 21·2耄莫耳）混合於乙腈(4〇毫升)後，加入碳酸鉋(6.9克, 21.2耄莫耳）’加熱迴流3小時，將反應混合物冷卻後，倒至水（100宅升）中，以EtOAc萃取二遍，合併有機層，以水、鹽水洗條，乾燥(ISJ^SO4) ’〉農縮並在高真空下乾燥過夜，製得呈油質之產物(3.44克，96%)。 C9H9F02 (168.05)，LCMS (ESI) : 210.10(M++H+CH3CN)。 !H NMR (CDC13j 300MHz), δ 6.93-7.02(m, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd，1H)。 ’ 步驟2 : 5-(4-氟-苯氧基甲基)_4,5_二氫_0号唾_2_基胺將鼠基酿胺虱化鋼（0‘64克，1〇.〇毫莫耳)溶解於曱醇（1〇毫升)後，激烈的攪拌下’滴入2-(4-氟-苯氧基曱基)_環氧乙烷(1.68克，10.0毫莫耳）’之後，在室溫下將反應混合物攪拌過夜，反應混合物被濃縮除去曱醇，加入無水的乙醚(5〇毫升）’經由celite濾除產生之白色沈澱，將濾液濃縮，殘留物經由快速管柱層析法純化（矽膠，溶解於甲醇/二氯曱烷之7N NH3)，製得0.77克（37%)的5-(4-氟苯氧基甲 •73- 20 200900409 基)-(4,5-二氫-噚唑-2-基)胺。

CkjHuFI^C^ (210.08), LCMS (ESI) : 211.10 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 6.93-7.03 (m, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.02 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 5 1H)，3.61 (dd, 1H)。步驟3 : 2-(4-氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮將5-(4-氟-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺(4.20克， 2.00毫莫耳）溶解於乙醇(8毫升)後，加入丙酸乙酯（0.25克， 2.60毫莫耳），反應混合物被攪拌迴流56小時後，將混合物 ίο 在30°C下攪拌數分鐘，再冷卻至室溫，收集所產生之晶體，以己烷洗滌二遍，在65°C下的高真空下將固體乾燥18小時，製得0.23克(50%)的2-(4-氟苯氧基曱基)-2,3-二氫-π号唑并[3,2-a]p密 σ定-7-嗣。 C13HuFN203 (262.07)，LCMS (ESI) : 263.08 (Μ++Η)。 15 lR NMR (CDCI3.300 MHz) δ 7.25 (d, 1Η), 6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H)，4.19-4.43 (m，4H)。實例3 2-(4-第三-丁基-苯基硫烷基曱基)-2,3-二氫-哼唑并 2〇 [3,2-a]鳴咬-7-酉同

-74- 200900409 自/第合物係應用合成實例2之化合物的方法，製自-第一-丁基-本硫醇及環氧氯丙烷。乂 C17H20N2〇2S (316.12), LCMS (ESI) ： 317.15 (MVm 4 NMR _S0_d6, 3〇〇 ΜΗζ) δ 7 % (d Η):

5-79 (d, 1H), 5.07 (m? 1H), 4.35 (t, 1H) 3 99 rdH (AB-m, 2H)，1.28 (s, 9H)。，·⑽，1H)，3·46 2-(4-第 15 20 實例4 丁基-環己基氧甲基>2,3_二氫等唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

乂驟1.2-(4-第二-丁基-環己基氧甲基環氧乙俨將環氧氯丙烧(1〇.6〇克，出毫莫耳)及氯化^ 種相轉移催化劑，allquat说，〇. ^辛土甲土後，加入4-第三-丁基環己醇(4·34克：=4,5 u氫氧化納水溶液稀釋(在水中之5〇%溶液，7.5 列攪拌下將此兩相的混合物加埶至9(re ’ ^ ' 豢經5小時’加水(300 ^稀釋後’以己料取二遍’再以乙酸乙g旨萃取，合併 =機萃取物轉ΝΗ4α m乾燥(Na2S〇4)，濃縮，種帶黃色之軟固離1G克），未再精製下被使用於下一步驟。 Ci3H24〇2 (212.17)，LCMS (ESI) : 254 24 (m++h+ch3cn)。 •75· 200900409 步驟2 : 5-(4-第三-丁基-環己基氧曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺此標題化合物係使用實例1之步驟2的化合物製備法，製自2-(4-第三-丁基-環己基氧曱基)-環氧乙烷。 5 C14H26N202 (254.19), LCMS (ESI) : 255.18 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.69 (m? 1H), 3.86 (v. br., 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.46 (AB-m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.06 (br.，2H), 1.80 (br·, 2H)，0.86-1.38 (m, 5H), 0.85 (s，9H)。步驟3 : 2-(4-第三-丁基-環己基氧甲基)-2,3-二氫-噚唑并 ίο [3,2-狂]口密 0定-7-酮此標題化合物係使用實例1之步驟3的化合物製備法，製自5-(4-第三-丁基-環己基氧曱基)-4,5-二氫-噚唑-2- 基胺。 C17H26N2〇3 (306.13)，LCMS (ESI) : 307.19 (M++H)。 is !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.20 (d, 1Η), 6.05(d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.19 (AB-m, 2H), 3.78 (AB-m, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.91-1.18 (m, 5H), 0.86 (s, 9H)。實例5 20 2-[4-(4,4-(二曱基)-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-呤唑并 [3,2_a]鳴咬-7-酮

-76- 200900409 步驟1:4,4-二曱基-環己酮對0.1克的鈀/碳（10%)加入溶解於石油醚之4,4_二甲基環己-2-烯_(6·23克，5〇.〇毫莫耳)溶液，此混合物在—氣壓的氳氣層内被攪拌20小時後’經celite過濾，減壓下除去 5 溶劑，製得—種白色固體(5.7克，92%)。 C8H140 (126.10)，LCMS (ESI) : 127.11(M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 2.35 (t, 4H), 1.68 (t, 4H), 1.16 (s, 6H)。 5 步驟2: 1-(4-苯曱基氧苯基)_4,4_二曱基_環己醇 10 於一個25〇毫升的圓底燒瓶，置入鎂的碎屑（1.85克， 76.1毫莫耳）’不加溶劑下，於真空内攪拌過夜，歷經15 分鐘’對碎屑添加無水的THF(10毫升）及溶解於無水的 THF(4〇毫升)之4_苯曱基氧漠苯(1〇〇克，38 〇毫莫耳），反應完成後’在60°C下將所得之灰色漿液攪拌2小時，在冰-15 水洛上冷卻下’加入溶解於THF(15毫升）内之4,4-二曱基- 環己酮(3.36克，26.6毫莫耳)溶液，在室溫下將反應混合物攪拌1小時後，減壓下除去溶劑，殘留物被置入於EtOAc/ 飽和的氯化銨間分配，混合物以EtOAc萃取二遍，合併有機層’經硫酸鈉乾燥，殘留物經層析法於矽膠上純化（以 2〇 ⑺-恥％的乙酸乙酯/己烷溶離），製得4.14克(50%)的1-(4- 苯曱基氧-苯基)-4,4-二甲基環己醇。 C21H26〇2 (310.19)，LCMS (ESI) : 293.18 (M++H-H20)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.28-7.46 (m, 7H), 6.92 (d, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (br. s, 2H), 1.97 (br. S, 2H), -77- 200900409 1.48- 1.55 (m, 2H) 0.95 (s, 6H) ° 步驟3: 1-苯甲基氧-4-(4,4-二甲基環己烯基)_苯 1-(4-苯曱基氧苯基)-4,4-二曱基-環己醇(4·ΐ4克，13.3 毫莫耳)被溶解於乙醇(80毫升)後’授拌下，加入濃鹽酸(8 5 宅升）’擾掉中的混合物被加熱至50 C經1.5小時，減壓下除去溶劑，殘留物以氫氧化錄驗化，以EtOAc萃取三遍，合併有機層，濃縮，製得1-苯甲基氧-4-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-笨，為一種白色固體(3.98克，99%)。匸2旧240 (292.42), LCMS (ESI) : 293.21 (M++H)。 10 H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28-7.46 (m, 7Η), 6.92 (d, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.48- 1.55 (m, 2H), 0.95 (s, 6H) 〇步驟4 :4-(4,4-二曱基環己基)_苯紛(圖表4) 對0.20克的把/碳（10%)，加入溶解於乙醇（8〇毫 15 升)/THF(40毫升V水(96毫升)之1_苯甲基氧_4_(4,4_二曱基裱己-l-烯基)苯(3.98克，13.3毫莫耳）的溶液，混合物在室溫下’ 50psi的氫氣壓下被氫化過夜後，經⑷他過濾，濾液被濃縮成一種固體(2.71克，99%)。 C14H2〇0 (204.15), LCMS (CI) ： 204.11(M+) ° 2〇 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.09 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.42-1.70 (m5 6H), 1.29-1.37 (m 2m 0.96 (s, 3H)，0.95 (s，3H)。 ’ λ 步驟5 : 2-[4-(4,4-二甲基_環己基)_苯氧基甲基]_環氣乙卜此標題化合物係根據應用於實例2之步驟丨的化合物 -78- 200900409 製備方法’製自4-(4,4-二曱基環己基)-苯盼及環氧氯丙烧。 C17H2402 (260.17)，LCMS (ESI) : 261.20 (M++H)。 'H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 0.97 (s，3H)，0.95 (s, 3H)。步驟6: 5-[4-(4,4-二曱基-環己基)-苯氧基曱基]_4,5_二氫唑-2-基胺此標題化合物係根據應用於實例1之步驟2的化合物製備方法，製自2-[4-(4,4-二曱基-環己基)-苯氧基曱基]_環氧乙烧(及截1基酸胺氣化鈉。 C18H26N2〇2 (302.19)，LCMS (ESI) : 303.21 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.15 (d, 2Η), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.36 (m，1H)，1.9 (v. br” 2H)，1.43-1.72 (m, 6H), 1.24-1.38 (m，2H)， 0.97 (s，3H), 0.95 (s，3H)。步驟7 : 2-[4-(4,4-(二甲基)_環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氳号嗤并[3,2-a]嘴咬-7-酮此標題化合物係根據應用於實例1之步驟3的方法，製自5-[4-(4,4-一甲基_環己基)_苯氧基曱基]二氫_〇夸嗤 -2-基胺。 C16H25NO (354.19)，LCMS (ESI) : 355.18 (M++H)。 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, iH), 5.32 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.29 -79- 200900409 (AB-m，2H)，4.09 (dd，m)，2 35 (m，1H)，】 0.96 (s，3H)，0.93 (s，3h)。 (m，明）實例6

2_[4-(四氫吡喃I基)_苯氧基曱基]ί [3,2-a]嘧咬-7-酮

1〇步驟1:4_(4_環氧乙烧基曱氧基-苯基)-四氫^ 此標題化合物係根據應用於實例2之南製備方法，製自4-(四氫„比喃_4_基)_苯酶上的化合物 C14H1803 (234.13), LCMS (ESI) : 257.15 氯1^ 燒。 lR NMR (CDC135 3〇〇ΜΗζ), δ 7.14 (d, 2H), 6.88rd 15 (dd，1H)，4.01_4.13 (m，2H), 3·96 (dd, 1H)，3·45_3 2Ή)，4.20 3.34 (m，1H)，2.90 (t，1H)，2 75 (dd, m 〇(m，2H)， 1.71-1.78 (m，4H)。 ’ · （m，lH)，氫-口号η坐步驟2 : 5-[4-(四氫吡喃_心基苯氧基甲基]_4,5_二 -2-基胺此標題化合物係根據應用於實例1之步驟2的化人製備方法，製自4-(4-環氧乙烷基曱氧基-苯基)_四氫吡;及氰基醯胺氫化鈉。 C15H2〇N203 (276.15), LCMS (ESI) : 277.10 (M++H)。 'H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4 9l 200900409 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 4H), 3.92 (dd, 1H), 3.7 (v. br., 2H), 3.45-3.64 (m, 3H), 2.70 (m，1H), 1.66-1.86 (m, 4H)。步驟3 · 2-[4-(四氮ϋ比喃-4-基)-苯乳基曱基]-2,3-二氮-11亏e坐弁 5 此標題化合物係根據應用於實例1之步驟3的化合物製備方法，製自5-[4-(四氫吼喃-4-基)-苯氧基甲基]-4,5-二氳 -σ号嗤-2-基胺。 C18H20N2O4 (328.14), LCMS (ESI) : 329.17 (Μ++Η)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.83 10 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.71 (m，1H), 1.69-1.85 (m, 4H)。實例7 2-苯曱基氧甲基-2,3-二氳-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:2-苯曱基氧曱基-環氧乙烷 50% w/w的氫氧化鉀水溶液(30毫升）、環氧氯丙烷（157 2〇毫莫耳，20毫升)及溴化異丁基銨(2.35毫莫耳，0.75克），在室溫及冰浴下被激烈地攪拌著，藉由在冰浴上冷卻至約 10°C下，滴入苯曱醇(96.0毫莫耳，10毫升），再於室温下將反應混合物攪拌過夜後，將其倒入至冰/水内，以乙醚萃取水溶液層，合併有機層並以鹽水洗蘇至中性，乾燥 -81 - 200900409 (NajO4)，減壓下將溶液濃縮，殘留物經由快速管柱層析法純化(石夕膠，2-10%乙酸乙醋/庚烧），製得μ 8克(94 %)的 2-苯曱基氧甲基-環氧乙烷.。 C10H12O2 (164.21), LCMS (ESI) : 165.10 (M+H)。 5 ^ NMR (CDC13), 300ΜΗζ), δ 7.26-738 (m, 5H), 4.59 (q, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.63 (dd，1H)。步驟2:5-苯曱基氧曱基_4,5_二氫_0等唑_2_基胺此標題化合物係根據應用於實例1之步驟2的化合物 ίο 製備方法’製自2-苯曱基氧曱基-環氧乙烷及氰基醯胺氫化鈉。

CnHuNsC^ (206.10)，LCMS (ESI) : 207.08 (M++H)。 lU NMR (CDC13), 3〇〇ΜΗζ)? δ 7.26-7.40 (m, 5Η), 4.74 (m, 1H), 4.49-4.66 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.35-3.63 (m, 3H), 3.5 15 (v. br.，2H)。步驟3 : 2-苯曱基氧甲基_2,3_二氫-吟唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係根據應用於實例1之步驟3的方法，製自5-苯曱基氧甲基_4,5_二氳_σ号唑_2-基胺。 C14H14N203 (258.20)，LCMS (ESI) : 259.08 (M++H)。 2〇 !H NMR (CDCI3), 3〇〇ΜΗζ), δ 7.25-7.40 (m, 5Η), 7.18 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.07 (m, m), 4.59 (q, 2H), 4.20 (AB-m, 2H), 3.78 (AB-m, 2H)。 -82- 200900409 實例8 2-(4-第三-丁基-苯曱基氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]^a定-7-酮

步驟1:2-(4-第三-丁基-苯甲基氧曱基)-環氧乙烷此標題化合物係根據應用於實例2之步驟1的化合物 ίο 製備方法，製自4-(第三-丁基)-苯曱醇及環氧氯丙烷。

Ci4H20O2 (220.15), LCMS (ESI) ： 262.18 (M++H+CH3CN). !H NMR (CDCIs), 300MHz), δ 7.38 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.49-4.61 (q, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.32 (s, 9H). 15 步驟2 : 5-(4-第三-丁基-苯曱基氧曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係根據應用於實例1之步驟2的化合物製備方法，製自2-(4-第三-丁基-苯曱基氧曱基)-環氧乙烷及氰基醢胺氫化納。 20 C15H22N202 (262.17)，263.18 (M++H). NMR (CDC13), 300ΜΗζ), δ 7.38 (d, 2H), 7.27 (dd, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.56 (AB-m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.1 (v.br., 2H), 1.32 (s, 9H). 步驟3 : 2-(4-第三-丁基-苯曱基氧曱基)-2,3-二氫-今唑并 -83- 200900409 [3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係根據應用於實例1之步驟3的方法，製自5-(4-第三-丁基-苯甲基氧甲基)_4,5_二氮今坐^基胺。 C18H22N2〇3 (314.16)，LCMS (ESI) : 315.17 (M++H)。 H NMR (CDC13)，3〇〇MHz), δ 7.38 (d，2H)，7.23 (d，1H) 7 18 (d，2H)，6.06 (d，1H), 5.05 (m，1H)，4.56 (q，2H)，4.18 2H) 3.82 (dd，1H)，3.72 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H)。 ’ 實例9 10 2-[4-(l，2,2,6,6-五甲基_六氫^比啶_4_基)_苯氧基甲基] 2,3-二氫，唑并[3,2_a]嘧啶_7_酮

15 20 步驟1 : 4-(1，2,2,6,6-五甲基-1，2,3,6-四氫令定_4_基)_苯酚將1,2,2,6,6_五甲基-六氫°比咬-4-酉同（8.64克，5〇.〇〇毫莫耳)及苯酚(4.98克，53.00毫莫耳），在贼下一起炼化於一個100毫升的圓底燒瓶内後，滴人U.5毫升的濃鹽酸，此黃色溶液在贼下被_ μ小時，混合物被敏至含冰的燒杯内’邊擾拌邊小心地加入氫氧化銨直到pHit7〜8，此混合物以EtQAe萃取五遍’合併有機層，賴，濃縮，殘留物耩由矽膠管柱層析純化，以在甲醇/二氯曱烧溶液中之7N卿溶離，製得4_(1,2,2,6,6_五甲基巧以㈣氫D比啶-4-基)-苯酚（4.11克，34%)。 -84- 200900409 C16H23NO (245.37)，LCMS (ESI) : 246·20(Μ++Η)。 !H NMR(CDC13, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H)), 6.79 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.31-2.37 (m, 5H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 6H)。 5 步驟2 : 4-(l，2,2,6,6-五曱基-六氳吡啶-4-基)-苯酚對0.33克的鈀/活性碳（1〇〇/0)，加入溶解於曱醇（1〇〇毫升）中之4-(1，2,2,6,6-五甲基-1，2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯酚 (3.27克，13.3毫莫耳)溶液，在室溫及H2(l氣壓）下，將反應混合物攪拌2小時後，濾除催化劑並將濾液濃縮，殘留 ίο 物經由管柱層析法於矽膠上純化（以在曱醇/二氯曱烷内之 7N NH3溶離），製得4-(1，2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基)-苯盼(2克，60%) ’為一種白色的泡沐物。 C16H25NO (247.38)，LCMS (ESI) : 248.21(M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.88 15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)。 ’ 步驟3: 1，2,2,6,6-五曱基_4_(4_環氧乙烷基甲氧基_苯基)_六氫吡啶此標題化合物係根據應用於實例2之步驟1的化合物 2〇製備方法，製自4-(1,2,2,6,6-五甲基-六氫吡啶-4-基)-苯酚及環氧氯丙烧。 C19H29N02 (303.21)，304.23 (M++H)。 4 TviMR (CDC13, 3〇〇ΜΗζ), δ 7.16 (d，2H)，6.86 (d，2H), 4.18 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, -85- 200900409 1H)，2.30 (s，3H)，1.50-1.68 (m，4H)，1.16 (s，6H)，1.10 (s， 6H)。步驟4. 5_[4_(1，2,2,6,6_五曱基_六氫11比啶_4_基)_苯氧基曱基]-4,5-二氫-畤唑-2-基胺 5 此標題化合物係使用實例1之步驟2中製備化合物之方法，製自1，2,2,6,6-五甲基-4-(4-環氧乙烷基曱氧基_苯基)_ 六氫°比°定及氰基醯胺氫化鈉。 C20H31N3O2 (345.24)，346.27 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.16 (d, 2Η), 6.87 (d, 2H), 4.91 ίο (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1 17 (s，6H)，1.10 (s，6H)。步驟5 : 2-[4-(l，2,2,6,6-五曱基-六氫d比α定_心基)_苯氧基曱基]-2,3-二氫-呤峻并[3,2-&]嘧咬-7-酮 is 此標題化合物係係使用實例1之步驟3之方法，製自 5-[4-(1,2,2,6,6-五曱基-六氫吡啶-4-基)-苯氧基曱基]_4,5_二氮σ坐-2-基胺。 C23H31N303 (397.23)，LCMS (ESI) : 398.26 (Μ++Η)。 2H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1Η), 7.18 (d, 2H), 6.82 20 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), l.l〇 (s, 6H)。 • 86- 200900409 實例ίο 2-(4仆苯基)·環己基)苯氧基甲基似二氫+坐并 [3,2-a]喷唆酮

步驟1 : 4Κ笨基)環己基)苯盼 10 15 將5克(28.4毫莫耳)的[苯基小環己醇、5 35克⑼ ΐΐίΓ苯驗及25G毫克(1·32毫莫耳)的甲魏單水合4 心务’在85 C、氮氣層下，將其攪拌4小時，冷卻2 室溫後’加乙酸乙_釋’以飽和的碳酸氫納溶液、水^ 鹽水洗條，將所得溶液乾燥(喊〇4)，過渡'，濃縮，種白色固體’在高真空下，除去殘存的苯紛，殘留物㈤，速管柱層析法在㈣上純化，以甲醇/二氯Μ溶離，侍5.64克(22.4亳莫耳）的4_(1，_(苯基)環己基)苯酚。 C18H2()0 (252.15), LCMS (Cl) : 252.22 (M+)。 Ιϋ NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.25 (m, 5Η), 7.13 (m 2H) 6.73 (m，2H)，4.55 (s, 1H)，2.24 (m, 4H)，1.55 (br s, 6H)’。 ’ 步驟2 : 2_(4-(l-苯基)_環己基)_苯氧基曱基)_2,3_二氣巧唾并[3,2-a]嘴唆-7-_ 此標題化合物係使用製備實例2之三個步驟，擊 4-(Γ-(苯基)環己基)苯紛。、 C25H26N203 (402.50), LCMS (ESI) ·· 403.21 (Μ+Η)。 -87· 20 200900409 !H NMR (CDCls, 300MHz), 7.76 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 6H), 7.10 (m, 1H)? 6.82 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.09 (q, 1H), 2.17-2.28 (br s, 4H), 1.38-1.50 (br s, 6H)。實例11 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-甲基-2,3-二氫- σ 夸0坐并

步驟1 . 2-(4-J哀己基-苯氧基曱基)-¾氧乙烧此標題化合物係應用實例2之步驟1之方法，製自4-環己基苯酚及環氧氯丙烷。

Ci5H20O2 (232.15), LCMS (ESI) : 274.18 (M++H+CH3CN)。 lU NMR (CDCI3, 300MHz), 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H)，2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m，5H), 1.31-1.43 (m，5H)。 20 步驟2 : 5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺此標題化合物係應用實例1之步驟2之方法，製自2-(4-環己基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C16H22N2〇2 (274,17)，LCMS (ESI) : 275.16 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 -88- 200900409 (m，1H)，4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m, 10H)。步驟3 · 2-(4-i哀己基-苯氧基曱基)-5-曱基-2,3-二鼠-σ亏唾弁 [3,2-ap密咬-7-酮 5 將5-(4-J哀己基-苯氧基曱基)-4,5-二鼠-σ亏β坐-2-基胺(300 毫克，1.095毫莫耳）溶解於乙醇(6毫升)後，加入2-丁酸乙酯（246毫克，2.19毫莫耳），反應混合物於微波爐内，在150°C 下加熱30分鐘，再於160°C下加熱20分鐘，並於170°C下加熱30分鐘，於真空下除去溶劑，殘留物經由快速管柱層 ίο 析法純化(矽膠，l-18%EtOH/CH2Cl2)，製得190毫克的2-(4- 環己基-苯氧基曱基)-5-曱基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，為一種白色固體。 C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI) ： 341.2 (MH+) ° lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.15 (2H, d), 6.86 (2H, d), 15 5.68 (1H, s)5 5.28 (1H, m), 4.11-4.44 (4H, m), 2.43 (1H, m), 2.19 (3H，s)，1.65-1.80 (5H, m), 1.16-1.40 (5H，m)。實例12 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氳-畤唑并

-89- 20 200900409 將5-(4-環己基-苯氧基甲基)_4,5_二氫_哼唑2 毫克，1.095毫莫耳)溶解於乙醇(6毫升)後，加基胺(300 乙酯(276毫克，2.19毫莫耳），反應混合物於微^戊炔酸 170C下加熱70分鐘，真空下除去溶劑，殘留物=内，在管柱層析法純化(矽膠，LUo/QEtoH/c^c〗2)，製得，逮的2-(4-環己基-苯氧基曱基)_5_乙基_2,3_二氫，唑并嘧啶-7-酮，為一種略帶黃色之固體。，a] C21H26N2〇3 (354.45), LCMS (ESI) : 355.2 (MH+)。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (2H, d), 6.85 (2H d) 5.63 (1H, s)，5.28 (1H，m)，4.10-4.44 (4H, m), 2.46 (3H m)’ 1.65-1.80 (5H，m)，1.20-1.40 (5H, m), 1.14 (3H，t)。 ’ ’ 實例13 〇S>2-(4_環己基-苯氧基曱基)_5_乙基_2,3_二氫_ σ等σ坐并[3,2-a]ϋ密咬-7-酮

〇S>5-(4-環己基-苯氧基甲基）-4,5-二氫-α号唾爲胺 (1.0克，3.64毫莫耳），其係應用提及於實例1之步驟中的方法，及始自R-環氧氟丙烧及4-環己基笨紛製傷得者，將其溶解於乙醇（18.2毫升)後，加入2-戊炔酸乙酯(〇 ^ 克，7.28宅莫耳），加熱迴流14小時後’慢慢冷卻至室、、ra 慮下產生之晶形固體，經庚烧洗蘇三遍，真空下乾燥，製 200900409 得560毫克的(S>2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙基-2,3-二氫 -畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，為一種白色固體，[a]D25 -27.96 (CHC13)。 C21H26N203 (354.45)，LCMS (ESI) ·· 355.23 (MH+)。 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (2H, d)5 6.85 (2H, d)? 5.63 (1H, s), 5.29 (1H, m), 4.10-4.44 (4H, m), 2.46 (3H, m), 1.65-1.80 (5H, m)，1.20-1.40 (5H，m), 1_14 (3H, t)。實例14 2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5_三氟曱基_2,3_二氫_ σ等唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

將5-(4-環己基-苯氧基曱基)_4,5_二氫等唑_2_基胺（165 宅克，0.602毫莫耳)溶解於乙醇(6毫升)後，加入乙基4,4,4-三氟-2-丁酸乙酯（1〇〇毫克，〇.6〇2毫莫耳），反應混合物於微波爐内，在170°C下加熱30分鐘，真空下除去溶劑，殘留物經由快速管柱層析法純化(矽膠，丨_丨〇% EtOH/CH2Cl2)，製得60毫克的2-(4-環己基笨氧基曱基)_5_三氟曱基_2,3_二氫-畤°坐并[3,2_a]喷。定-7-酮，為一種灰-白色固體。 C20H21F3N2O3 (394.40)，LCMS (ESI) : 395.16 (MH+)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.15 (2H, d), 6.85 (2H, d), -91- 200900409 6.46 (1H, s), 5.40 (1H，m), 4.14-4.51 (4H, m)，2.43 (1H，m)， 1.65-1.80 (5H, m), 1.16-1.42 (5H，m)。實例15 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫-噚唑并 [3,2-a]^a定-7-酮

10 將5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氳-畤唑-2-基胺(350 毫克，1.28毫莫耳)溶解於(6毫升)後，加入丙烯酸乙酯(255.8 毫克，2.56毫莫耳），反應混合物於微波爐内，在150°C下加熱40分鐘，真空下除去溶劑，殘留物經由快速管柱層析法 is 純化(矽膠，0.5-12% EtOH/CH2Cl2)，製得一種油質物，其被溶解於少量的二氯曱烷後，加入庚烷.，沈澱出一種白色固體，製得110毫克的2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫 -σ号π坐并[3,2-a]嘴π定-7-酮。 C19H24N2〇3 (328.41), LCMS (ESI) : 329.17 (ΜΗ+)。 2〇 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.15 (2H, d), 6.89 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.22 (2H, ddd), 3.86 (1H, t), 3.55 (1H, dd), 3.48 (2H, t)，2.44 (3H，m), 1.65-1.84 (5H，m), 1.14-1.44 (5H, m)。 -92- 200900409 實例16 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫-噚唑并 [3,2-a]^^-7-酮

步驟1及2 : 5-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-呤唑-2-基胺此標題化合物係應用實例2之步驟1及2之方法，製 ίο 自4-第三-丁基苯酚。步驟3 : 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫-畤唑并 [3,2-a]°§ ^-1-W\ 將5-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 (520毫克，2.10毫莫耳)溶解於乙醇（10毫升)後，加入丙烯 is 酸乙酯(273.3毫克，2.73毫莫耳），反應混合物於微波爐内，在130°C下加熱10分鐘，再於140°C下加熱10分鐘，最後於150°C下加熱30分鐘，真空下除去溶劑，殘留的固體以少量的EtOH洗滌，製得195毫克的2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，為一種白色固 20 體。 C17H22N2〇3 (302.38), LCMS (ESI) : 303.17 (MH+)。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.32 (2Η, d), 6.90 (2Η, d), 5.17 (1H, m)? 4.23 (2H, m), 3.87 (1H, t), 3.45-3.58 (3H, m), 2.45 (2H，t)，1.25 (9H，s)。 -93- 200900409 卜實例17 (S)-2-(4-六氳吼π定小基_苯氧基曱基⑷_二氳-十坐并 [3,2-a]嘴唆-7-酮 5 〇订。步驟1 : 4-六氫吡啶七基-苯酚此心通化δ物係根據揭露於S urgaonkar，et al., Adv. ίο Synth· CataL 2004, 346, 611-616 中之方法，並應用 4-溴苯酚及六氮°比°定作為起始材料，在醋酸鈀及雙（三曱基矽烷基) 醯胺化鋰.存在下進行。

CnH15NO (177.11)，LCMS (ESI) : 178.13(M++H)。 ]H NMR (CDC13j 300MHz), δ 6.86 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.43 15 (s，压)，3.01 (m, 4H), 1.72 (m，4H), 1.55 (m, 2H)。步驟2至4 : (S)-2-(4-六氫吡啶-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫 -σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟1至3中之方法，製自4-六氫吡啶-1-基-苯酚，[a]D25 -40.47 (CHC13)。 20 C18H21N303 (327.15), LCMS (ESI) : 328.14 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.38 (m5 4H), 3.04 (t, 4H)，1.71 (m, 4H), 1.57(m, 2H)。 -94- 200900409 實例18 (S)-2-[4-(3,3-二曱基-環己基)-苯氧基曱基]_2,3_二氫 4唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : 3,3-二曱基-環己酮首先，根據 Jirgensons et. al.，Euro. J.施汶 c/z⑽· ％ 1〇 (2000) 555-565中描述的方法製備3-曱基環己_，其次，令此3-曱基-環己酮與甲基鎂蛾化物反應，係在氣化亞銅存在下，於乙醚内進行，製得標題化合物。步驟2· 1-(4-苯甲基氧-苯基)-3,3-二甲基_環己醇於一個250毫升的圓底燒瓶，置入鎂的碎屑（2〇8克 15 85·9毫莫耳），不加溶劑下，於真空内攪拌過夜，對攪拌中之鎂的碎屑添加無水的THF(10毫升），在刈艺下，對所得的&物加入數滴之一 >臭乙烧’再加入溶解於τηϊ?(4〇毫升）之4-苯甲基氧溴苯(11.8克，42.9毫莫耳），添加完後，在6(rc 下將所得之反應混合物加熱直到帶棕-灰色漿液形成，反應 2〇混合液在冰-水浴上冷卻下，加入溶解於THF(15毫升）内之 3,3-二甲基-環己酮(3·87克，30·67毫莫耳)溶液，在室溫下將反應混合物攪拌1小時後，減壓下除去溶劑，殘留物被置入於EtOAc/氣化銨水溶液間分配，水溶液層以Et〇Ac萃取三遍，合併有機層，乾燥（NajO4)，以矽膠層析法純化 -95- 200900409 (Et0Ac/庚烷）’製得5.08克的1-(4-苯曱基氧-苯基)-3,3-二甲基-環己醇，為一種白色固體。 C2iH2602 (31〇·ΐ9)，LCMS (ESI) : 293.17(M++H-H20)。步驟3: 1-苯曱基氧_4_(3,3_二甲基-環己-1-烯基)_苯將1-(4-苯甲基氧-苯基)_3,3_二甲基-環己醇(5 〇8克， 16.4亳莫耳)溶解於Et〇H(80毫升)後，加入濃鹽酸(8毫升），在50°C下將混合物攪拌1.5小時，減壓下除去溶劑，加水(15 毫升），混合物以氨水溶液鹼化後，以EtOAc萃取三遍，將有機層乾燥，濃縮，製得標題化合物，為一種黃色固體(4.43 克）’為異構物之一種混合物。 C2iH24〇 (292.18)，LCMS (ESI) : 293.22 (M++H)。步驟4:4-(3,3-二曱基_環己基)_苯酚將1-苯甲基氧_4_(3,3_二曱基-環己烯基)_苯(4.3克, 16.4亳莫耳)溶解於Me〇H(50毫升)及EtOAc(50毫升)後，在氮氣層下加入10%的pd/C(0.67克），在H2(l氣壓）下將此混合物攪拌過夜，反應混合物經由celite過濾，將濾液濃縮後，製得標題化合物，為一種白色固體(3.43克）。

Ci4H20〇 (204.15)，LCMS (CI) : 204.15(M+)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.09-1.88 (m, 8H), 0.99 (s, 3H)? 0.94 (s, 3H)。步驟5至7:(S)-2-[4-(3,3-二甲基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氳-嘮唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟1至3中描述的方 -96- 200900409 法，製自4-(3,3-二曱基-環己基)-苯盼及R-環氧氯丙烧， [a]D25 -48.48 (CHC13)。 C21H26N203 (354.19)，LCMS (ESI) : 355.23 (M++H)。 'H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 2.66 (m，1H), 1.11-1.90 (m, 8H), 0.99 (s, 3H)，0.95 (s, 3H)。實例19 (S)-2-(5,6,7,8,8a,9-六氫-4bH-第-2-基氧甲基)-2,3- 二氫-噚唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮

15 步驟 1 : 5,6,7,8,8a，9-六氫-4bH-g-2-醇

-97- 200900409 莫耳）溶解於CH2C12(20毫升)後，在〇。〇下滴入BBr3(在 CH2Cl2内之1M溶液，24毫莫耳），在〇。(：下將混合物攪拌1 小日寸’再加入MeOH(5毫升）以中止反應，加入礙酸氫鈉水溶液（10亳升），在室溫下將反應混合物攪拌過夜後，以 5 CH2Cl2萃取反應混合物，有機層以鹽水洗滌，乾燥 (Na2S〇4) ’濃縮，經矽膠層析純化(EtOAc/庚烷），製得1.48 克的 5,6,7,8,8a,9-六氳-4bH-苐-2-醇。

Ci3H160 (188.12), LCMS (ESI) : 189.14 (M++H)。 lH NMR (CDC13j 300ΜΗζ), δ 7.00 (d, 1Η), 6.72 (s, 1H), 6.62 10 (d, 1H), 4.50 (S, 1H), 3.02 (q, 1H), 2.79 (AB-m, 1H), 2.52 (AB-m，1H)，2.42 (m，1H), 1.77 (m，2H)，1.16_1.62 (m，6H)。步驟2至4: (3)-2-(5,6,7,8,8&，9-六氫-4价1-苐-2-基氧曱基)-2,3-二氫-哇并[3,2-a]嘴咬-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟1至3中插述的方 15 法，製自5,6,7,8,8a,9-六氩-4bH-第-2-醇及R-環氧氯丙烷， [a]D25 -48.40 (CHC13)。 C2〇H22N203 (338.16)，LCMS (ESI) : 339.18 (M++H)。 lH NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.20-4.42 (m, 20 4H), 3.04 (q, 1H), 2.82 (dd, AB-m), 2.54 (1H, AB-m), 2.44 (m, 1H)，1.13-1.86 (m, 8H)。實例20 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-2,3-二氫- -98- 200900409 π号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : 9-(4-苯甲基氧_苯基雙環[Μ壬烷將9-(4-笨甲基氧_苯基)_雙環[3·31]壬烧醇(4.7克， 14.57毫莫耳）（其係根據實例18之步驟2中提及的方法製備W皮溶解於EtOH (150毫升)後，加入濃鹽酸(15毫升），在 50 C下將混合物攪拌過夜後，減壓下除去溶劑，加水(50毫升）’以水性氨水溶液鹼化後，以Et0Ac萃取三遍，有機層被乾無’》辰細’製得標題化合物(5.5克）。 H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28-7.49 (s, 7Η), 6.95 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.74 (br.s, 1H), 2.38 (b.s, 2H), 1.36-2.08 (m, 12H)。步驟2 : 4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯酚將9-(4-苯曱基氧-苯基)-雙環[3.3.1]壬烷(4.4克，14.6毫莫耳)溶解於MeOH(100毫升)及EtOAc(100毫升)後(加溫至 4〇°C以幫助溶解，再冷卻至室溫），在氮氣層下加入10%的 Pd/C(0.5克），在H2(l氣壓)下攪拌過夜，再將反應混合物經由celite過濾、，將濾、液濃縮後，製得呈一種固體之標題化合物(3.1克）。

Ci5H20O (216.15), LCMS (Cl) : 216.17 (M+)。 ln NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 9.11 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), -99- 200900409 6.72 (d，2H)，2.62 (s，1H)，2.13 (b.s, 2H), 1.24-2.06 (m，12H)。步驟2至4 : (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎°坐并[3,2-a]嘴淀-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟1至3中描述的方 5 法，製自4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯酚及R-環氧氯丙烷，[a]D25 -43.56 (CHC13)。 C22H26N203 (366.19), LCMS (ESI) : 367.16(M++H)。 NMR (CDC13> 300MHz), δ 1.11 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.23-4.43 (m, 3H), 4.10 i〇 (AB-m, 1H) 2.68 (br.s, 1H), 2.37 (br.s, 2H), 1.26-2.06 (m, 12H)。實例21 (S)-2-(6-環己基-0比0定_3_基乳曱基)-2,3-二氣-u号〇坐并 15 [3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : 6-(1-羥基-環己基比啶_3_醇將6-溴·•吡啶-3-醇(5.0克，28.7毫莫耳)溶解於無水的 THF(75毫升)及無水的曱苯(40毫升)後，在-78°C下加入丁基鋰（溶在己烷内之2.5 Μ溶液，28.73亳莫耳），將混合物授拌20分鐘，滴入第一-丁基鐘之溶液(溶解在環己户 -100- 之 200900409 1.4 Μ >谷液，43·1毫莫耳）’並在-78°C下將混合物檀拌1小時，對混合物加入溶解於THF(25毫升）中之環己酮(4.23克, 43.1毫莫耳）溶液，且繼續在_78〇c下攪拌混合物1小時，對混合液慢慢地加入飽和的Nai^PO4溶液（1〇毫升）並讓混合 5 液回溫至室溫，加水(300毫升），以鹽酸(2N)中和反應混合物’並以EtOAc萃取三遍，有機層經鹽水洗條並乾燥 (NaAO4) ’經矽膠層析(EtOAc/庚烷），製得2.63克的標題化合物。

CuH15N02 (193.11)，LCMS (ESI) : 194.09 (M++H)。 ίο 步驟2 : 6-環己-1-烯基-吡啶-3-醇將6-(1-經基-環己基)-°比α定-3-醇(2.5克，12.9毫莫耳）懸浮於曱苯（130毫升)後，加入對-曱苯磺酸單水合物(8·12克， 42.7毫莫耳），將混合物進行共沸蒸餾2小時以除去水分，反應混合物被冷卻至室溫後’以$反酸氮納的水溶液中和並 15 經EtOAc萃取三遍，有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，通過一種矽膠墊，製得呈固體之標題化合物(2.2克）。 CuH13NO (175.09), LCMS (ESI) : 176.07 (M++H)。步驟3 : 6-環己基-吼啶-3-醇對溶解於曱醇(45毫升）之6-環己-1-烯基-η比啶-3-醇(2.2 2〇克，12.6毫莫耳）溶液，在氮氣層下，加入10%的Pd/C (0.22 克），於氫氣（1氣壓）下攪拌3小時，反應混合物經celite過濾，濾液被濃縮後，製得固體狀之標題化合物(2·2克）。 ChH15NO (177.11)，LCMS (ESI) : 178.10 (Μ++Η)。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 8.17 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), -101 - 200900409 7.09 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.68-1.97 (m, 5H), 1.15-1.56 (m, 5H) ° 步驟4至6 : (S)-2-(6-環己基-吼啶-3-基氧曱基)-2,3-二氫-哼 11坐并[3,2-a]p密咬-7-酮 5 此標題化合物係應用實例1之步驟1至3中提及的方法，製自6-環己基-吡啶-3-醇及R-環氧氯丙烷，但，係將反應温度維持於50°C下而非使用乙醇之迴流溫度下，[a]D25 -28.00 (CHC13)。 C18H21N303 (327.15)，LCMS (ESI) : 328.17 (M++H)。 ίο lR NMR(CDC13, 300ΜΗζ), δ 8.21(d, 1H), 7.04-7.24 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.24-4.42 (m, 4H), 2.65 (br.s, 1H), 1.19-1.95 (m, 10H)。實例22 (S)-2-(4-環己基-3-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并 [3,2-a]° 密11 定-7-酮

步驟1:4-環己基-3-曱基-苯酚以兩步驟製備（S)-環己基-4-曱氧基-2-曱基-苯：根據 Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp 1601-1605 中描述之 Suzuki偶合反應，令2-甲基-4-曱氧基苯基-1-硼酸與環己烯 -102- 200900409 醇二氟甲磺酸鹽反應，製得1-環己幣基-4-曱氧基_2_甲基_ 苯’其再接著被氫化以形成卜環己基-4-甲氧基_2_甲基_笨。將1-環己基-4-甲氧基-2-曱基-苯(2.04克，10.0毫莫耳) 溶解於CH2C12(20毫升)後，在〇°C下，滴入BBr3(溶解於 CHAl2之1IV[溶液，25毫莫耳）’在〇°C下將此混合物授拌2 小時，再加入MeOH(5毫升）中止反應，接著添加碳酸氫鈉水溶液（10毫升），在室溫下將反應混合物攪拌3小時後，以（:¾¾萃取三遍，有機層經鹽水洗滌、乾燥(Na2S〇4)及濃縮、石夕膠層析(EtOAc/庚烧）’製得1.6克的標題化合物。 C13H180 (190.13)，LCMS (ESI) : 191.15(M++H)。 'Η NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.89 (m, 10H)。步驟2至4 : (S)-2-(4-環己基-3-曱基-苯氧基甲基)_2,3-二氫 -σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法’製自4-環己基-3-曱基-苯酚及R-環氧氣丙烷，[a]D25 -51.00 (CHC13)。 C20H24N2O3 (340.17), LCMS (ESI) : 341.16 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.13 (d5 1H), 6.68 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H)，2.63 (br.s，1H)，2.30 (s, 3H)，1.24-1.91 (m, 10H)。 -103- 200900409 實例23 (S)-2-(4-環己基氧-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : 4-環己基氧-苯酚 1-環己基氧-4-曱氧基-苯(2.06克，10毫莫耳），其係根 ίο 據 He, et. al·, ·/· Ac., 2005, 127, 6966 之方法製備得者，將其溶解於DMF(20毫升)後，加入乙硫酸鈉（1.15克， 11毫莫耳），反應混合物在攪拌下迴流2小時後，冷卻至室溫，加水(5毫升），以鹽酸(2N)中和，再加乙酸乙醋（200 毫升），有機層以水洗滌三遍，以鹽水洗滌二遍，乾燥 is (Na2S04)，矽膠層析(EtOAc/庚烷），製得0.88克的標題化合物。

Ci2H1602 (192.11), LCMS (ESI) : 193.13 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 6.77 (q, 4H), 4.41 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.97 (m, 2 H), 1.78 (m, 2H), 1.22-1.62 (m, 6H)。 20 步驟2至4 : (S)-2-(4-環己基氧-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]^a定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-環己基氧-苯酚及R-環氧氯丙烷，[a]D25 -33.21 (CHC13)。 -104- 200900409 C19H22N204 (342.15), LCMS (ESI) : 343.17 (M++H)。實例24 (S)-2-[4-(4,4-二氟-環己基)_苯氧基甲基]_2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

F 10 15 步驟1 : 4-(4,4-二氟-環己基)_苯酉分在塑膠瓶、氮氣層内，對4-(4-羥基-苯基)-環己酮(5克， 26.3毫莫耳）的溶液加入雙(2_曱氧基乙基）胺基)硫二三氟化物(29.1克，131亳莫耳；>，在室溫下將反應混合物攪拌48 小時，加入EtOH(14滴），再繼續攪拌24小時，將反應混合物倒至水中（140亳升），水溶液層以二氯曱烷萃取二遍，有機層經鹽水洗滌後，乾燥(NajO4)，經矽膠層析，製得梹

CuHmFW (212.10), LCMS (Cl) : 212.09 (M+)。 ln NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.09 (d, 2H), 6.77 (d 2 (s，1H)，2.54 (m，I H)，2.18 (m, 2H), 1.67-1.97 (m 6iJ )’ 4.57 步驟2至4 : (S)-2-[4_(4,4_二氟_環己基)_苯氣基）。氫坐并[3,2-a] 口密咬 _7-_ 土]二此標題化合物係應用提及於實例丨之步驟1 方法，製自4-(4,4-二氟-環已基)_苯酚及R_ 至3中的乳氣丙燒。 -105- 20 200900409 C19H2〇F2N203 (362.14)，LCMS (ESI) : 363.15 (M++H)。 !H NMR (DMS〇-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.22-4.43 (m, 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.68 (b.s, 1H), 1.55-2.15 (m, 8H)。 5 實例25 (8)-2-(4-1,3-二啐烷-2-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并 [3,2-a]°密咬-7-酮

步驟1 : 4-1,3-二噚烷-2-基-苯酚此標題化合物係根據描述於Gopinath et al·, J. Org. is Chem. 2002, 67, 5842-58·45 中之方法被製備。 C10H12O3 (180.07), LCMS (ESI) : 181.09 (Μ++Η)。 ]H NMR (CDC13j 300MHz), δ 7.34 (d, 2H), 6.77(d, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.73 (q, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92(m, 1H)。 2〇步驟2至4:(8)-2-(4-1,3-二哼烷-2-基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-σ号ΰ坐并[3,2-a]^a定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-1,3-二環氧乙烷-2-基-苯酚及R-環氧氯丙烷， [a]D25 - 57.00 (CHC13)。 -106- 200900409 C17H18N205 (330.34), LCMS (ESI) : 331.08 (M++H)。 ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.26-4.43 (m, 3H), 4.07-4.15 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 1H) 1.42 (d, 1H)。實例26 2(S)-(4-溴-苯氧基曱基)-2,3(S)-二氫-哼唾并 [3,2-a]^a定-7-酮 10

步驟l:(S)-2-(4-溴-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1中的方 is 法，製自4-溴苯酚及R-環氧氯丙烷。 C9H9Br02 (227.97), LCMS (ESI) : 270.06 (M++H+CH3CN)。 ]H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.35 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)。 20 步驟2 : (S)-5-(4-溴-苯氧基曱基)-4,5-二氫-呤唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自（S)-2-(4-溴-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C10HuBrN2O2 (270), LCMS (ESI) : 271.03 (M++H)。 JH NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.39 (d, 2Η), 6.81 (d, 2H), 4.91 -107- 200900409 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H)。步驟3 : 2(S)-(4-填、苯氧基曱基p，3⑻_二氫』寻唾并[uy 口密°定-7-酮 5 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法’製自（S)-5-(4备苯氧基甲基)_4,5_二氫_π号唑·2_基胺。

CnHuBrNA (321.99)，LCMS (ESI) : 323.01 (Μ++Η)。 lR NMR (DMS0'd6, 300MHz), δ 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.81 (d, m), 5.32 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), ίο 4.10(dd, 1H)。實例27 2(S)-[4-(l，l，3,3-四曱基-丁基> 苯氧基曱基]_2,3_二氫_ σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : (S)-2-(4-(l，l，3,3-四甲基-丁基)_苯氧基曱基)_環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1中的方 20 法，製自4_(U，3,3-四曱基-丁基)-苯酚及R-環氧氯丙烷。 C17H2602 (262.19), LCMS (ESI) : 304.23 (M++H+CH3CN)。 JH NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd5 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd5 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)，0.72 (s，9H)。 -108- 200900409 步驟2:(8)-5-(4-(1，1，3,3-四甲基-丁)-苯氧基甲基)_4,5_二;^ -n号唾_2-基胺乳此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法’製自（S)-2-(4-(l，l，3,3-四甲基-丁基)_苯氧基曱基)_環氧 5 乙烧。

Ci8H28N2〇2 (304.22)，LCMS (ESI) : 305.2 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.19 (v. br., 2H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s，9H)。 i〇步驟3 : 2(S)-[4-(l,l,3,3-四曱基-丁基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫-呤唾并[3,2-a]嘧唆-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自（S)-5-(4-(l,l,3,3-四曱基-丁基)_苯氧基曱基)_4,5-二氫-畤唑-2-基胺，[a]D25 -43.52 (CHC13)。 15 C2iH28N2〇3 (356.21), LCMS (ESI) ： 357.18 (M++H). !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.28(d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s，9H)。 2〇實例28 2(S)-(4-環己基-苯氧基甲基)_2,3_二氫唾并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

-109- 200900409 步驟l:(S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1中的方法，製自4-環己基-苯酚及R-環氧氯丙烷。

Ci5H20O2 (232.15)，LCMS (ESI) : 274.19 (M+H+CH3CN)。 5 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.12 (d，2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 5H)。步驟2 : (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方 ίο 法，製自（S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C16H22N202 (274.17)，LCMS (ESI) : 275.16 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m, 10H)。 15 步驟3 : 2(S)-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-&] 11密σ定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自（S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺，[a]D25-56.40 (CHC13)。 20 C19H22N2〇3 (326.16)，LCMS (ESI) : 327.16 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.14(d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 2.45 (br.s，1H), 1.70-1.88 (m, 5H), 1.32-1.43 (m，5H)。 200900409 實例29 (S)-2-(4-三氟曱基-苯氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-$唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

cf3 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚及R-環氧氯丙烷， ίο [a]D25-31.20(CHCl3)。 C20H15F3N2O4 (404.10)，LCMS (ESI) : 405.09 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.55 (d, 2Η), 7.26 (d, 1H), 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.29 (br.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 4H)。 i5 實例30 (8)-2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚嗤并 [3,2-a]^a定-7-酮

此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-苯氧基-苯酚及R-環氧氯丙烷，[a]D25 -0.60 (DMSO)。 200900409 C19H16N204, LCMS (ESI) : 337.11 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (s, 4H), 6.92 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s, 1H), 4.25-4.45 (m, 3H), 4.12 (AB-m, 1H)。實例31 (S)-2-(苯并噻唑-2-基氧曱基)-2,3-二氫-呤唑并 [3,2a]嘧啶-7-酮

此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自苯并噻唑-2-醇及R-環氧氯丙烷，[o|D25 -45.80 is (DMSO)。 C14H„N303S (301.05)，LCMS (ESI) : 302.06 (M++H)。 ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.30 (br.s, 1H), 4.30-4.58 (m, 3H), 4.08 (AB-m, 1H)。實例32 (S)-2-[4-(2-氧代-吼咯啶-1-基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫- α号π坐并[3,2-a]Dfa定-7-酮 -112- 20 200900409

5 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-(2 -乳代-π比嘻咬-1-基)-苯紛及R-ί哀氧氣丙炫， [oc]D25 - 9.47 (DMSO)。 C17H17N304 (327.12)，LCMS (ESI) : 328.16 (M++H)。 lB. NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1Η), 7.57 (d, 2H), ίο 6.95 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.11 (AB-m, 1H), 3.79 (t, 2H)，2.46 (t，2H)，2-04 (m，2H)。實例33 (S)-2-(2,5-聯苯基-噻唑-4-基氧曱基)-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]w密σ定-7-酮

此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自2,5-二苯基-噻唑-4-醇及R-環氧氯丙烷，[a]D25 +39.93 (DMSO)。 C22H17N303S (403.10)，LCMS (ESI) : 404.08 (M++H)。 200900409 JH NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.46 (br.s, 1H)，4.83 (b.s, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.27 (AB-m, 1H)。實例34 (S)-2-(4-第三-丁氧基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并

此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4-第三-丁氧基-苯酚及R-環氧氯丙烷，[a]D25 -45.05 (CHC13)。 C17H20N2O4 (316.14), LCMS (ESI) : 317.11 (M++H)。 NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 6.87 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (br.s, 1H), 4.21-4.43 (m, 3H), 4.11(AB-m, 1H), 1.23 (s, 9H)。實例35 (8)-2-(4-五氟硫-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2a] 口密口定-7-酮

-114- 200900409 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟1至3中的方法，製自4 -五鼠硫-苯@分及R-ί哀氧氣丙烧。 (370.04), LCMS (ESI) : 371.02 (Μ++Η)。 lR NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.85 (d, 2Η), 7.77 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.37 (br.s, 1H), 4.39-4.49 (m, 3H), 4.12 (m, 1H)。實例36 2-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫-哼唑并 ίο [3,2-&]°密°定-7-酮

步驟i ·· [4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-環氧乙烷 15 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1的方法，由4-第三-丁基-環己基-苯酚及環氧氯丙烷，製得為65 : 35 的兩種異構物混合之混合物。 C19H2802 (288.20), LCMS (ESI) : 330.28 (M++H+CH3CN)。步驟2:5-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫 20 -0号0坐-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，由[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-環氧乙烷，製得為65 : 35的兩種異構物混合之混合物。 C20H3〇N2O2 (330.23), LCMS (ESI) : 331.25 (M++H)。 -115 - 200900409 步驟3 : 2-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫 -11号°坐并[3,2-&]11密'1定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3的方法，製自5-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫-噚唑 5 -2-基胺。 C23H3〇N203 (382.22), LCMS (ESI) : 383.25 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 2.86 (q, 1H)，1.21 (d，6H)。實例37 2-(3,4-二曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]p密σ定-7-酮

步驟1:2-(3,4-二甲基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1的方法，製自3,4-二曱基-苯酚及環氧氯丙烷。 2〇 C„H1402 (178.09), LCMS (ESI) : 220.14 (M++H+CH3CN)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.03 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H)), 2.74 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19(s, 3H)。步驟2 : 5-(3,4-二曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 -116- 200900409 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(3,4-二曱基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C12H16N2〇2 (220.12), LCMS (ESI) : 221.10 (M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.03 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 5 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.92 (dd，1H)，3.60 (dd，1H), 2.23 (s, 3H)，2‘19 (s，3H)。步驟3 : 2-(3,4-二甲基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a] 密定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 ίο 法，製自5-(3,4-二曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 C15H16N2〇3 (272.11)，LCMS (ESI) : 273.13 (M++H)。 ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.75 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.26 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 15 3H)。實例38 2-(4-異丙基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]fl 密σ定-7-酮

步驟1:2-(4-異丙基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1 t的方 200900409 法，製自4-異丙基-苯酚及環氧氯丙烷。

Ci2H1602 (192.11), LCMS (ESI) : 234.16 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.78 5 (dd, 1H), 1.24 (d, 6H)。步驟2 : 5-(4-異丙基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-異丙基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C13H18N2〇2 (234.13), LCMS (ESI) ： 235.16 (M++H) ° ίο NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.86 (q, 1H)，1.22 (d，6H)。步驟3 : 2-(4-異丙基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a] 嘴11定-7-酮 15 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-異丙基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 C16H18N2〇3 (286.13)，LCMS (ESI) : 287.14 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1Η), 7.15 (d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 20 2.86 (q，1H), 1.21 (d, 6H)。實例39 2-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮 200900409

步驟1:2-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-環氧乙烷 5 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自3-第三-丁基-苯酚及環氧氯丙烷。 C16H18〇2 (206.13), LCMS (ESI) : 248.17 (M++H+CH3CN)。 !Η NMR (CDC13, 300MHz), 6 7.22 (d, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.72 (dd, 1Π), 4.21 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.92 io (t, 1H), 2.78 (dd，1H), 1.31 (s, 9H)。步驟2 : 5-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-呤唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI) : 249.17 (M++H)。 is NMR (CDC13, 300ΜΠζ), δ 7.22 (d, 1Η), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.06 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 1.35 (s, 9H)。步驟3 : 2-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a] 0密α定-7-酮 20 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 C17H2qN203 (286.13)，LCMS (ESI) : 301.15 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.20-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 200900409 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。實例40 2-(4-氯-苯氧基曱基)-2,3-二氫-吟唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 . 2-(4-氣-苯乳基甲基)-J哀氧乙烧 ίο 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-氯苯酚及環氧氯丙烷。 C9H9Cl〇2 (184.02), LCMS (ESI) : 226.07 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.78 (dd, 15 1H)。步驟2 : 5-(4-氯-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-氯-苯氧基曱基)-環氧乙烷。

QoHuClNW] (226.05), LCMS (ESI) : 227.06 (M++H)。 20 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 2Η), 6.85 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br. 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H)。步驟3 : 2-(4-氯-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 -120- 200900409 法，製自5-(4-氯-苯氧基曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺。 C13HUC1N203 (278.05), LCMS (ESI) : 279.06 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.22-7.30 (m, 3H), 6.81 (d, 2H), 6.09 (d，1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.44 (m, 4H)。 5 實例41 2-(4-溴-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

10 步驟1 : 2-(4-溴-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1的方法，製自4-溴苯酚及環氧氯丙烷。 C9H9Br02 (227.97)，LCMS (ESI) : 270.03 (M++H+CH3CN)。 15 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(4-溴-苯氧基曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方 2〇法，製自2-(4-溴-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C10HnBrN2O2 (270), LCMS (ESI) : 271.02 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.39 (d, 2Η), 6.81 (d, 2H), 4.91 (m5 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H)。 200900409 步驟3 : 2-(4-溴-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并P,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-溴-苯氧基曱基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺。 C13H11BrN203 (321.99), LCMS (ESI) : 323.01 (M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.09 (d，1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.44 (m, 4H)。實例42 2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并 ίο 酮

步驟1:2-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-環氧乙烷 15 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-三氟曱基-苯酚及環氧氯丙烷。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 2Η), 6.68 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)。 20 步驟2 : 5-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 ChHuFWW〗（260.07)，LCMS (ESI) : 261.08 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.56 (d, 2Η), 6.99 (d, 2H), 4.94 -122- 200900409 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.11 (AB-m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H)。步驟3 : 2-(4-三氟曱基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a] ,σ定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-三氟曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 CuIInFsKCb (312.07)，LCMS (ESI) : 313.07 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.57 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.27-4.46 (m, 4H)。實例43 2-(2-氯-4-(1,1-二甲基-丙基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫-口号唑并 [3,2-a]°密β定-7-酮

步驟1 : 2-(2-氯-4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自2-氯-4-(1,1-二曱基-丙基)-苯酚及環氧氯丙烷。 2〇 C14H19C102 (254.11), LCMS (ESI) ： 296.13 (M++H+CH3CN) ° lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.81 (dd，1H), 1.59 (m, 2H)，1.24 (s, 6H)，0.67 (t, 3H)。步驟2 : 5-(2-氯-4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫 -123- 200900409 -噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(2-氯-4-(l，l-二甲基-丙基)-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 5 C15H21ClN2〇2 (296.13), LCMS (ESI) : 297.42 (M++H)。步驟3 : 2-(2-氯-4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫 -〇号嗤并[3,2-&]'3密11定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(2-氯-4-(1, 1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-4,5-二 ίο 氫-坐-2-基胺。 C18H21ClN2〇3 (348.12), LCMS (ESI) : 349.12 (Μ++Η)。 !H NMR(CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2Η), 7.16 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H), 1.53-1.65 (m，2H), 1.24 (s, 6H), 0.66 (t，3H)。 15 實例44 2-(聯苯基-4-氧甲基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:2-(聯苯基-4-氧曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-聯苯酚及環氧氯丙烷。 C15H1402 (226.09), LCMS (ESI) : 268.15 (M++H+CH3CN)。 -124- 200900409 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.49-7.58 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.79 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(聯苯基-4-氧曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺 5 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(聯苯基-4-氧曱基)-環氧乙烷。 C16H16N202 (268.12), LCMS (ESI) : 269.10 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.26-7.58 (m, 7Η), 6.99 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.10 (AB-m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 10 3.64 (dd, 1H)。步驟3 : 2-(聯苯基-4-氧甲基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(聯苯基-4-氧曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 C19H16N2〇3 (320.11)，LCMS (ESI) : 321.15 (M++H)。 is JH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.78 (d, 1H), 7.26 (d, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.32-4.47 (m，3H), 4.13 (dd, 1H)。實例45 2〇 2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧曱基)-2,3-二氫-啐嗤并 [3,2-a]p密α定-7-酮 200900409 步驟1 : 2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自5,6,7,8-四氫-萘-2-醇及環氧氯丙烷。 C13H1602 (204.11), LCMS (ESI) : 246.1 (M++H+CH3CN)。 5 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 6.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.64-2.76 (m, 5H), 1.76 (br. s, 4H)。步驟2 : 5-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧曱基)-4,5-二氫-口号唑-2-基胺 ίο 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-環氧乙烷。 C14H18N2〇2 (246.13), LCMS (ESI) : 247.13 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 6.97 (d, 1Η), 6.68 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.00 (AB-m, 2H), 3.92 15 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 4H), 1.78 (br. s, 4H)。步驟3 : 2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]°密唆-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基氧甲基)-4,5-二氫-口号唑-2- 20 基胺。 C17H18N2〇3 (298.13)，LCMS (ESI) : 299.13 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 2_71 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。 200900409 實例46 2-(4-(1,1-二曱基-丙基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]p密 σ定-7-酮

步驟1 : 2-(4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-(1,1-二曱基-丙基)-苯酚及環氧氯丙烷。 ίο C14H20O2 (220.15), LCMS (ESI) : 262.23 (M++H+CH3CN)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.23 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.61 (m，2H)，1.26 (s, 6H), 0.67 (t, 3H)。步驟2 : 5-(4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫唑 15 -2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C15H22N202 (262.17)，LCMS (ESI) : 263.15 (M++H)。 ]H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.23 (d, 2Η), 6.86 (d, 2H), 4.92 20 (m, 1H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.0 (v. br., 2H), 1.61 (dd，2H), 1.25 (s, 6H), 0.67 (t, 3H)。步驟3 : 2-(4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 -127- 200900409 法，製自5-(4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫-口号嗤-2-基胺。 C18H22N203 (314.16), LCMS (ESI) : 315.15 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.25(d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.08 (d, 1H)? 5.27 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.66 (t, 3H)。實例47 10 2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a]^°^：-7-_

步驟1 : 2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-環氧乙烷 is 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-環戊基-苯酚及環氧氯丙烷。 C14H1802 (218.13), LCMS (ESI) : 260 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.17 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.75 20 (dd, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.47-1.83 (m, 6H)。步驟2 : 5-(4-環戊基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C15H2QN202 (260.15), LCMS (ESI) : 261·6 (M++H)。 -128 - 200900409 lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.17 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.4 (v. br., 2H), 2.93 (m, 1H), 2.03 (br. s, 2H), 1.44-1.86 (m, 6H)。步驟3 : 2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a] 5 ^^-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-環戊基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 C18H2〇N203 (312.14), LCMS (ESI) : 313.17 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.75 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 10 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.91(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.38-1.79 (m, 6H)。實例48 i5 2-(4-(1,1，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)-2,3-二氮_ 0号嗤并[3,2-3]'3密11定-7-酮

〇丫问丫〇^^〇 20 步驟1:2-(4-(1，1,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-(1，1，3,3-四曱基-丁基)-苯酚及環氧氯丙烷。 C17H26〇2 (262.19), LCMS (ESI) : 304.3 (M++H+CH3CN)。 lU NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 -129- 200900409 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)，1.71 (s，2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H)。步驟2 : 5-(4-(1,1，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基甲基)_4,5_二氫 -呤唑-2-基胺 5 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法’製自2-(4-(1,1，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)_環氧乙烧。 C18H28N2〇2 (304.22), LCMS (ESI) : 305.2 (M++H)。 'H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.92 ίο (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.9 (v. br., 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H)，1.70 (s, 2H)，1.34 (s，6H), 0.71 (s, 9H)。步驟3 : 2-(4-(1,1,3,3-四甲基-丁基)-苯氧基甲基)_2,3_二氫 -σ寻α坐并[3,2-a]^n定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 15 法’製自5-(4-(1,1,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫 -σ夸π坐_2_基胺。 C21H28N2〇3 (356.21)，LCMS (ESI) : 357.18 (Μ++Η)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28(d, 2Η), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 20 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H)。實例49 2-(4-三環并[3·3.1.13,7]癸-2-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫- σ号σ坐并[3,2-a；h密唆-7-酮 -130- 200900409

5 步驟1 : 2-(4-三環并[3.3.1.13,7]癸-2-基-苯氧基甲基)_環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟丨中的方法’製自4_二％弁[3.3.1.13,7]癸-2-基-苯g分及環氧氯丙垸。 C19H24〇2 (284.18), LCMS (ESI) : 326.27 (M++H+CH3CN)。 10 'Η NMR (CDCIs, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.16 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.02-2.11 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 6H), 1.72-1.79 (m, 6H)° 步驟2 : 5-(4-二環并[3.3.1.13,7]癸-2-基-笨氧基曱基)_4,5_ 二氫-411坐-2-基胺 is 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-三環并[3.3.1.13,7]癸-2-基-苯氧基曱基)_環氧乙烧。 C2〇H26N202 (326.2)，LCMS (ESI) : 327.19 (M++H)。 lR NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 2〇 5.88 (br., s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 3H), 3.69 (dd, 1H)，2.04 (br·, s, 3H), 1.82 (br., s, 6H)，1.72 (br., s，6H)。步驟3 : 2-(4-三環并[3.3.1.13,7]癸-2-基-苯氧基甲基)_2,3_ 二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 200900409 法，製自5-(4-三環并[3.3.1.13,7]癸-2-基-苯氧基甲基)-4,5- 二氫-啐唑-2-基胺。 C23H26N203 (378.48), LCMS (ESI) : 379.18 (M++H)。 lU NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1Η), 7.27 (d, 2H), 5 6.87 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.04(br.s, 3H), 1.82 (br.s, 6H), 1.72 (br.s，6H)。實例50 ίο 2-(4-(1-曱基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

is 步驟1 : 2-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯酚及環氧氯丙烷。 C18H20O2 (268.15), LCMS (ESI) : 310.23 (M+H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.12-7.28 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 20 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.73 (dd, 1H)，1.66 (s, 6H)。步驟2 : 5-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫 -啐唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方 -132- 200900409 法，製自2-(4-(1-曱基-1-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C19H22N202 (310.17), LCMS (ESI) : 311.14 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.21-7.24 (m, 4H), 7.14 (dd, 3H), 6.81 (dd, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.0 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 5 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.59 (dd，1H), 1.66 (s, 6H)。步驟3 · 2-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基甲基)-2,3-二氮 -0号嗤并[3,2-3]15密11定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫 10 -af 11 坐-2-基胺。 C22H22N2〇3 (362.16), LCMS (ESI) : 363.15 (M++H)。 4 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.14-7.25 (m，8H), 6.78 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 1.66 (s, 6H)。 15 實例51 2-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]。密α定-7-酮

步驟1 : 2-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-第三-丁基-2-曱基-苯酚及環氧氯丙烷。匚141120〇2 (220.15), LCMS (ESI) : 262.23 (M++H+CH3CN)。 -133 - 200900409 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.11-7.18 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.25 (s，3H), 1.29 (s, 9H)。步驟2 : 5-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑 5 -2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-第三-丁基-2-甲基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C15H22N202 (262.17), LCMS (ESI) : 263.14 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.16 (s, 1Η), 7.13 (d, 1H), 6.73 10 (dd, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.7 (v. br·, 2H), 3.66 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。步驟3 : 2-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 is 法，製自5-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑 -2-基胺。 C18H22N203 (314.16), LCMS (ESI) : 315.14 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1Η), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 20 4.27-4.35 (m, 2H), 4-21 (dd，1H), 2.05(s，3H)，1.28 (s, 9H)。實例52 2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]^^-7-酮 -134- 200900409

步驟1 : 2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基甲基)-環氧乙烷 5 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自2,4-二-第三-丁基-苯酚及環氧氯丙烷。

Ci7H26〇2 (262.19), LCMS (ESI) : 304.27 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (t, 10 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。步驟2 : 5-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-呤唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 15 C18H28N202 (304.22)，LCMS (ESI) : 305.2 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΠζ), δ 7.34 (s, 1Η), 7.17 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.87-4.15 (m, 3H), 3.8 (v. br., 2H), 3.68 (dd, 1H), 1.38 (s，9H)，1.30 (s，9H)。步驟3 : 2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并 2〇 [3,2-a] 口密 σ定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-呤唑-2- 基胺。 C21H28N203 (356.21), LCMS (ESI) : 357.19 (M+H)。 -135 - 200900409 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.34 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.24-4.47 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s，9H)。實例53 2-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

F

步驟1 : 2-(3,4-二氟-苯氧基甲基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自3,4-二氟-苯酚及環氧氯丙烷。 C9H8F202 (186.04), LCMS (ESI) : 228.09 (M+H+CH3CN)。 is lU NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.15-7.00 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 6.59-6.67(m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd，1H)。步驟2: 5-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方 2〇法，製自2-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 C10H1()F2N2O2 (228.07)，LCMS (ESI) : 229.1 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.07 (q, 1Η), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.6 (v. br., 2H), 4.00 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H)。 -136· 200900409 步驟3 : 2-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-口号唑并[3,2-a]嘧。定-7_ @同此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 C13H1()F2N203 (280.06), LCMS (ESI) : 281.09 (M++H)。 lR NMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1Η), 7.38 (q, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.82(d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.26-4.44 (m, 3H), 4.08 (dd, 1H)。 ίο 實例54 2-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-吟唑并 OMe

15 步驟1: 2-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自3,4-二曱氧基-苯酚及環氧氯丙烷。 2〇 CuH1404 (210.08), LCMS (ESI) : 211.09 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 6.78 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (m，1H), 2.91 (t, 1H))，2.75 (dd, 1H)。步驟2: 5-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫号唑-2-基胺 137- 200900409 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(3,4-二曱氧基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C12H16N204 (252.11), LCMS (ESI) : 253.1 (M++H)。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 6.77 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.40 5 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 3.82-4.16 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (dd，1H)。步驟3 : 2-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基）-2,3-二氫唑并 [3,2-a]^^-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 ίο 法，製自5-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 C15H16N2〇5 (304.11), LCMS (ESI) : 305.15 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.39 (t, 15 1H), 4.27 (AB-m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。實例55 2-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嗜唆-7-酮

-138- 200900409 步驟1:2-(4-三氟曱氧基-苯氧基甲基)-環氧乙烷 . 此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-三氟曱氧基-苯酚及環氧氯丙烷。 C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI) : 276.1 (M++H+CH3CN)。 5 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.15 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方 ίο 法，製自2-(4-三氟甲氧基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 (276.07), LCMS (ESI) : 277.1 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.15 (d, 2Η), 6.91 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v.br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H)。 15 步驟3 : 2-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基）-2,3-二氫-π号唑并 [3,2-a]1^11定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺。 20 CMHHF3N204 (328.07), LCMS (ESI) : 329.1 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.29-4.45 (m, 3H), 4.11(dd, 1H)。 -139- 200900409 實例56 2-(4-曱磺醯基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

so2ch3 步驟1:2-(4-曱磺醯基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-甲磺醯基-苯酚及環氧氯丙烷。 ίο C10H12O4S (228.04), LCMS (ESI) : 270.1 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.87 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(4-曱磺醯基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺 15 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-曱磺醯基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 CnH14N204S (270.06), LCMS (ESI) : 271.1 (M++H)。 !Η NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.89 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.14 (AB-m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.05 20 (s, 3H), 1.7 (v. br·, 2H)。步驟3 : 2-(4-曱磺醯基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 口密11 定-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-曱磺醯基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 -140- 200900409 C14H14N205S (322.06), LCMS (ESI) : 323.11 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.86 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.33-4.54 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H)。實例57 2-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唾并 [3,2-ap密咬-7-酮

步驟1:2-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自3-三氟曱氧基-苯酚及環氧氯丙烷。 15 C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI) : 276.1 (M++H+CH3CN)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.27-7.33 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 3H), 4.25 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H) 2.76 (dd，1H)。步驟2 : 5-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺 20 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 CnH„F3N203 (276.07), LCMS (ESI) : 277.1 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.29 (t, 1H), 6.77-6.90 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 4.5 (v.br., 2H), 4.06 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), • 141 - 200900409 3.61(dd, 1H)。步驟3 : 2-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-2,3-二氫」号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 5 法，製自5-(3-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-口号唑-2-基胺。 C14HnF3N204 (328.07), LCMS (ESI) : 329.08 (M++H)。 !H NMR (DMSO-D6, 300ΜΗζ), δ 7.76 (d, 1Η), 7.44 (t, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, ίο 3H), 4.11 (dd, 1H)。實例58 2-(111-吲哚4-基氧曱基)-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a] 口密口定-7-酮

步驟1:5-環氧乙烷基曱氧基-1H-吲哚此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方 20 法，製自5-羥基吲哚及環氧氯丙烷。

CnHnNOz (189.07), LCMS (ESI) : 190.1 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 8.10 (br. s, 1H), 7.10-7.3 l(m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H)。 -142- 200900409 步驟2: 5-(IH-吲哚-5-基氧曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺 . 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自5-環氧乙烷基甲氧基-1H-吲哚。 C12H13N3〇2 (231.1)，LCMS (ESI) : 232.1 (M++H)。 5 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 9.4 (v.br., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.6 (v.br., 2H), 4.09 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H)。步驟3 : 2-(lH-吲哚-5-基氧曱基)-2,3-二氫·噚唑并[3,2-a]嘧 ίο 口定-7-酉同此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(1Η-吲哚-5-基氧甲基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 C15H13N303 (283.09), LCMS (ESI) : 284.09 (M++H)。 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ), δ 10.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1Π), 15 7.24-7.32 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.30 (AB-m, 2H), 4.14 (dd, 1H)。實例59 2〇 2-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-呤唑并 [3,2-a]。密咬-7-酮

-143- 200900409 步驟1 : 2-(4-異丙基-3-甲基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自4-異丙基-3-曱基-苯酚及環氧氯丙烷。 C13H1802 (206.13), LCMS (ESI) : 248.19 (M++H+CH3CN)。 5 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.07 (m, 1H)，2.89 (t, 1H)，2.74 (dd, 1H)，2.31 (s, 3H), 1.19 (d，6H)。步驟2 : 5-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺 ίο 此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(4-異丙基-3-甲基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C14H2〇N202 (248.15)，LCMS (ESI) : 249.14 (M+H)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.14 (d, 1Η), 6.74 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.01 (AB-m, 2H), 4.0 (v. br., 2H), 3.92 15 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1Π), 3.07 (q, 1H), 2.30 (s, 3Π), 1.90 (d, 6H)。步驟3 : 2-(4-異丙基-3-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方 2〇法，製自5-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2- 基胺。 C17H2qN203 (300.15)，LCMS (ESI) : 301.13 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, -144- 200900409 4H), 3.07 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, 6H)。實例60 2-(3,4-二氯-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a] 11密α定-7-酮

^~C， ci 10 步驟1 : 2-(3,4-二氣-苯氧基甲基)-環氧乙烷此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法，製自3,4-二氯-苯酚及環氧氯丙烷。 C9H8C1202 (217.99), LCMS (ESI) : 260.07 (M++H+CH3CN)。 ^NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.32 (d, 1Η), 7.03 (s, 1H), 6.79 15 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(3,4-二氣-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用提及於實例1之步驟2中的方法，製自2-(3,4-二氯-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 20 C10H10Cl2N2O2 (260.01)，LCMS (ESI) : 261.01 (M++H)。步驟3 : 2-(3,4-二氯-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧 ^定-7 -酉同此標題化合物係應用提及於實例1之步驟3中的方法，製自5-(3,4-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺。 -145- 200900409 C13H10Cl2N2O3 (312.01)，LCMS (ESI) : 313 (M++H)。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 4H)。實例61 2-(4-(1-苯基-乙基)-苯乳基曱基)-2,3-二氮-n亏σ坐并 [3,2-a]p密σ定-7-酮

步驟1 . 2-(4-(1-本基-乙基)-苯氧基甲基)-壞氧乙坑此標題化合物係應用提及於實例2之步驟1中的方法， 15 製自4-(1 -本基-乙基)-苯S分及ί哀氧氣丙烧。 C17H1802 (254.13)，LCMS (ESI) : 296.16 (M++H+CH3CN)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.07-7.35 (m, 7H), 6.85 (d, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd，1H)，1.61 (d，3H)。 20 步驟2 : 5-(4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2- 基胺此標題化合物係應用實例1之步驟2中說明的方法，製自2-(4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-環氧乙烧。 C18H2〇N202 (296.15)，LCMS (ESI) : 297.43 (M++H)。 -146- 200900409 步驟3 : 2-(4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]^n定-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟3中說明的方法，製自5-(4-( 1 -苯基-乙基)-苯乳基曱基)-4,5 -二鼠-。亏11 坐-2 -基胺。 C21H2〇N203 (348.15), LCMS (ESI) : 349.14 (M++H)。 lU NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.12-7.31 (m, 8H), 6.79 (d, 2Π), 6.09 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 4.11 (q, 1H), 1.61 (d, 3H)。實例62 2-(4-印滿-1 -基-苯乳基曱基)-2,3-二氮-σ亏0坐弁 [3,2-a]p密11 定-7-酮

步驟1:2-(4-茚滿-1-基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用實例1之步驟2中說明的方法， 20 製自4-茚滿-1-基-苯酚及環氧氯丙烷。 C18H1802 (266.13)，LCMS (ESI) : 308.16 (M++H+CH3CN)。 ]H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.23-7.30 (m, 1H), 7.06-7.21 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.86-3.06 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), -147- 200900409 2.49-2.61 (m, 1H), 1.93-2.09 (m，1H)。步驟2 : 5-(4-茚滿-1-基-苯氧基曱基)-4,5-二氳唑-2-基胺此標題化合物係應用實例1之步驟2中說明的方法，製自2-(4-茚滿-1-基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 5 C19H2〇N202 (308.15), LCMS (ESI) : 309.45 (M++H)。步驟3 :2-(4-節滿-1-基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a] σ密α定-7-酮此標題化合物係應用實例1之步驟3中說明的方法，製自5-(4-茚滿-1-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-哼唑-2-基胺。 ίο C22H20N2O3 (360.15), LCMS (ESI) : 361.15 (M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.22-4.41 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。 is 實例63 2-(茚滿-5-基-氧曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:2-(茚滿-5-基-氧甲基)-環氧乙烷此標題化合物係應用實例2之步驟1中說明的方法，製自5-茚滿醇及環氧氯丙烷。 C12H1402 (190.09), LCMS (ESI) : 232.12 (M++H+CH3CN)。 200900409 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.10 (d, 1H), 6.80 (S) 1H), 6.70 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.78-2.93 (m，5H)，2.74 (m，1H)，2.07 (t，2H)。步驟2 : 5-(節滿-5-基氧甲基)-4,5-二氫-坐-2-基胺 5 此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方法，製自2-(茚滿-5-基-氧甲基)-環氧乙烷。 C13H16N202 (232.12), LCMS (ESI) : 233.11 (Μ++Η)。 !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.12 (d, 1Η), 6.81 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.91 10 (dd，1H), 3.62 (dd, 1H), 2.85 (br. s, 4 H)，2.07 (m，2H)。步驟3 . 2-(茚滿-5-基-氧曱基)-2,3-二氫-°号°坐并[3,2-a]17密。定此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方法，製自5-(茚滿-5-基氧曱基)-4,:5-二氫-崎唑-2-基胺。 15 C16H16N2〇3 (284.11)，LCMS (ESI) : 285.12 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.24 (d, 1Η), 7.12 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.09 (d5 1H), 5.26 (m, 1H), 4.19-4.41(m, 4H), 2.85 (q，4H), 2.08 (q，2H)。 2〇實例64 2-(4-咪°坐-1-基-苯氧基曱基)_2,3-二氛-α号^坐并[3,2_a] 嘧啶-7-酮

-149- 200900409 步驟1 : 1-(4-環氧乙烷基曱氧基-苯基)-1Η-咪唑此標題化合物係應用說明於實例2之步驟1中的方法，製自4-咪唑-1-基-苯酚及環氧氯丙烷。 C12H12N202 (216.08), LCMS (ESI) : 217.09 (M++H+CH3CN)。 5 lU NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.76 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H)。步驟2 : 5-(4-咪唑-1-基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方 ίο 法，製自1-(4-環氧乙烷基曱氧基-苯基)-1Η-咪唑。 C13H14N4〇2 (258.11), LCMS (ESI) : 259.12 (M++H)。 lH NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.76 (s, 1Η), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (AB-m, 2H), 3.96 (dd, 1H)，3.65 (dd, 1H), 2.5 (v. br·, 2H)。 15 步驟3 :2-(4-咪唑-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a] σ密α定-7-酮此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方法，製自5-(4-咪唑-1-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺。 20 C16H14N4〇3 (310.1), LCMS (ESI) : 311.1 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.76 (s, 1H), 7.31 (t, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 4H)。 -150- 200900409 實例65 2-氯-4-(7-氧代-2,3-二氫-7H-口号唑并[3,2-a]嘧啶-2- 基曱氧基)-苯曱腈

CI

步驟1:2-氣-4-環氧乙烷基曱氧基-苯甲腈此標題化合物係應用說明於實例2之步驟1中的方法，製自2-氯-4-羥基-苯曱腈及環氧氯丙烷。 ίο C10H8ClNO2 (209.02), LCMS (ESI) : 210.05 (M++H)。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)。步驟2 : 4-(2-胺基-4,5-二氫-呤唑-5·基曱氧基)-2-氯-苯曱腈 is 此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方法，製自2-氯-4-環氧乙烷基曱氧基-苯曱腈。

ChHhjCIAC^ (251.05), LCMS (ESI) : 252.07 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ)5 δ 7.59 (d, 1Η), 7.06 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.11 (AB-m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.6 (v. 20 br·, 2H), 3.63 (dd, 1H)。步驟3 : 2-氯-4-(7-氧代-2,3-二氫-7H-碍唑并[3,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-苯甲腈此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方法，製自4-(2-胺基-4,5-二氫-畤唑-5-基曱氧基)-2-氯-苯曱 200900409 腈。 C14H1()C1N303 (303.04)，LCMS (ESI) : 304.06 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.92 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.35-4.57 (m，3H), 4.04-4.12 (m，1H)。實例66 2(R)-[4_(1，1，3,3-四曱基_ 丁基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫_ σ号唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮

步驟1:(R)-2-(4-(l，l，3,3,甲基_丁基)_苯氧基甲基)_環氧乙烧此標通化合物係應用說明於實例1之步驟i中的方 15 法，製自^G，1，3，]-四曱基-丁基)-苯酚及S_環氧氯丙烷。 C17H2602 (262.19)，LCMS (ESI) : 304.23 (M++H+ CH3CN)。 H NMR (CDC13, 3〇〇ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H)，1.71 (s，2H)，1.35 (s，6H)，〇 72 (s，9H)。 20 步驟2 :盼5_(4，(1，1,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)-4,5-二氮_。亏峻-2 -基胺此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方法，製自⑻邻从以^四甲基_丁基)_苯氧基曱基)_環氧乙烧。 -152- 200900409 C18H28N202 (304.22), LCMS (ESI) : 305.2 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.9 (v. br., 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd，1H)，1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s，9H)。 5 步驟3:2(11)-[4-(1,1，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方法，製自（R)-5-(4-(l,l,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基甲基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺，[a]D25 -45.23 (CHCI3)。 ίο C21H28N203 (356.21), LCMS (ESI) : 357.18 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d5 2Η), 7.22 (s5 1H), 6.79 (d5 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s，6H), 0.70 (s，9H)。 is 實例67 2(R)-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫唑并 [3,2-a]嘴 σ定-7-酮

步驟1 : (R)-2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用說明於實例1之步驟1中的方法，製自4-第三··丁基-苯酚及S-環氧氯丙烷。 C13H1802 (206.13)，LCMS (ESI) : 248.18 (M++H+CH3CN)。 -153- 200900409 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.30 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1Ή), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H)。步驟2: (R)-5-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2- 5 基胺此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方法，製自（R)-2-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-環氧乙烷。 C14H2〇N202 (248.15)，LCMS (ESI) : 249.13 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.32 (d, 2Η), 6.86 (d, 2H), 4.92 10 (m, 1H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 1.96 (v. br., 2H)，1.30 (s, 9H)。步驟3 : 2(R)-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方 is 法，製自（R)-5-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-畤唑-2- 基胺，[a]D25 + 52.20 (CHC13)。 C17H2〇N203 (300.14), LCMS (ESI) : 301.13 (M++H)。 lU NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s, 20 9H)。實例68 2(R)-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-$唑并 [3,2-a]^n定-7-酮 200900409

5 步驟1 : (R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-環氧乙烷此標題化合物係應用說明於實例1之步驟1中的方法，製自4-環己基-苯酚及S-環氧氯丙烷。 C15H20O2 (232.15), LCMS (ESI) : 274.18 (M++H+CH3CN)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 10 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m，5H)。步驟2: (R)-5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺此標題化合物係應用說明於實例1之步驟2中的方法，製自（R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-環氧乙烷。 is C16H22N202 (274.17), LCMS (ESI) : 275.16 (M++H)。 JH NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.13 (d, 2Η), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br. s, 1H), 1.17-1.93 (m，10H)。步驟3 : 2(R)-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫号唑并[3,2-a] 20 。密17定-7-酮此標題化合物係應用說明於實例1之步驟3中的方法，製自（R)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺。 C19H22N2〇3 (326.16)，LCMS (ESI) : 327.16 (M++H)。 -155- 200900409

(d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 2.45 (br.s, 1H)，1.70-1.88 (m, 5H), l.32_l 43 (m，5H)。 ’ ’ 實例69 (5)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_乙基_2,3_ 一 σ坐并[3,2-a]。密咬_7_ 酮

〇S>5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫_口号唑-2-基胺(0.26克，0.828亳莫耳)，其係應用提及於實例i 之步驟1及2中的方法’且由R_環氧氣丙烷及4_雙環[3.3 ^ 壬-9-基苯酚(係應用說明於實例20之步驟1及2中的方法製備）開始製備得者，將其溶解於乙醇(5毫升)後，加入2_ 戊炔酸乙酯（0.157克，1.24毫莫耳），將反應混合物加熱迴流 14小時，再冷卻至室溫，濃縮後，載入至一種石夕膠管检上，以4-6%的甲醇/二氯甲烷溶離，製得120毫克的雙 20 玉衣[3.3.1]壬-9-基·'本氧基甲基）-5-乙基-2,3-二氫_π等唾并 [3,2-a]嘧啶-7-酮，[a]D25 -36.89(CHCl3)。 C24H3()N203 (394.22)，LCMS (ESI) : 395.19 (MH+)。 iH NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.29 (d，2H)，6.84 (d, 2H)，5 89 (s，1H)，5.25 (m，1H)，4.23-4.38 (m，4H)，2.73 (br.s，1H): 2.49 -156- 200900409 (q，2H), 2.38 (br.s，2H)，1.34-2.07 (m, 12H), 1.28 (t, 3H)。實例70 (2S，6R)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6_甲基_2,3,5,6_ 四氫-啐唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮

(2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6_甲基_2,3,5,6_ 四氫号π坐并[3,2-ap密咬-7-酮

〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基）_4,5-二氫_π号唑：烏〜 (0.85克，3.09毫莫耳)，其係採用被說明於實例}之步驟_ 及3的程序並由R_環氧氯丙烷及4_環己基苯酚開始掣/ 者，將其與異丁烯酸曱酯（3.72克，37.15毫莫耳）混合，以^ 醌安定化後，在90〇C下被加熱14小時，將反應混合物濃= 並被載入至矽膠管柱，以2-6%異丙醇/二氯曱烷溶離，^ 得(2S,6R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_曱基_2,3,5,6_四氫峻并[3,2-a]鳴啶_7_酮及(2s，6S)_2_(4_環己基_苯氧基甲基)冬曱基-2,3,5,6-四氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮（總量為0.79克）。 (2 8,611)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6-曱基-2,3,5,6-四氫 _π号唑并p，2_a]嘧啶_7_酮，[a]D25 +78 4〇 (dmS〇)。 -157- 200900409 C20H26N2〇3 (342.19), LCMS (ESI) ： 343.20 (MH+) ° lR NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d) 5.16 (1H, m), 4.23 (1H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 3.59 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 2.50 (1H, ddq), 2.42 (1H, m) 5 1.65-1.82 (5H，m), 1.20-1.40 (5H，m), 1.06 (3H, d)。 (28,68)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-甲基_2,3,5,6_四气 -σ号tr坐并[3,2-a]a密咬-7-酮，[a]D25 +102.29 (DMSO)。 C20H26N2〇3 (342.19), LCMS (ESI) ： 343.18 (MH+) 〇 lU NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H d) 10 5.16 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.59 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 2.50 (1H, ddq), 2.43 (1H, m) 1.65-1.82 (5H, m), 1.20-1.40 (5H，m), 1.06 (3H，d)。 ’ 實例71 15 (S)_2_(4_環己基-苯氧基曱基)-6-曱基-2,3_二氫 11号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

將(2S,6S)_2-(4-環己基-苯氧基甲基甲基_2 3 5 6 氫+坐并[3,2-a]対_7_酮(38毫克，〇111亳莫^容解^ ，狀舰合物轉，魏經濃縮似載入至-種撕柱上’以2_7%之異丙醇/二氯甲烧溶離 20 200900409 製得8毫克的（S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-甲基-2,3-二氫 -口号σ坐并[3,2-a]°密σ定-7-酮。 C20H24N2O3 (340.17), LCMS (ESI) : 341.20 (ΜΗ+)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.13 (2Η, d), 7.12 (1H, s), 6.80 5 (2H, d), 5.22 (1H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 2.45 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.69-1.88 (5H, m), 1.33-1.44 (5H, m)。實例72 (8)-2-(5,6,7,8,8&,9-六氫-41311-苐-2-苯氧基曱基)-5-乙基-10 二一-二氫-崎嗤并卩^^哺唆-了-酮

(S)-5-(5,6,7,8,8a，9-六氫-4bH-第-2-基氧曱基）-4,5-二氫 -噚唑-2-基胺（16毫克，0.055毫莫耳），其係根據實例1之步驟1及2，且由尺-環氧氯丙烷及5,6,7,8,8&,9-六氫-41)11-第-2-醇(如實例19之步驟1製備）開如製備得者，將其溶解於乙醇(2毫升)後，對此溶液加入乙基2-戍酸酯（4.2毫克，0.065 毫莫耳），將反應混合物加熱迴流14小時後，冷卻至室溫，反應混合物被濃縮後，再被載入至一種矽膠管柱上，以2-6% 的曱醇/二氯曱烷溶離，製得8毫克的（S)-5-乙基 -2-(5,6,7,8,8a,9-六氫-4bH-第-2-基氧曱基)-2,3-二氫-口号唑并 -159- 200900409 C22H26N2〇3 (366.19)，LCMS (ESI) : 367.21 (MH+)。 !H NMR (300MHz,CDC13) ： δ 6.36 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H)，1.62-1.91 (m，4H), 0.49-1.15 (m，1H)。實例73 (23,61〇_2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6-乙基-2,3,5,6-四氫-哼σ坐并[3,2-a>密咬-7-酮

(2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_乙基_2,3,5,6-四氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

對溶解於正丁醇(2毫升）之（5)-5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫唑_2-基胺(〇·85克，3.09毫莫耳)溶液，其係根據實例1之步驟1及2，且開始於R-環氧氯丙烷及4_環己基苯酚，及乙基丙烯酸乙酯（1.〇克，7.57毫莫耳），在9(rc 下加熱18小時，反應混合物被濃縮後，被載入至一種矽膠管柱上，以2-6%的異丙醇/二氯曱烷溶離，製得(2S,6R)_2_(4_ 王衣己基-本氧基甲基）_6_乙基_2,3,5,6_四氫号唾并[3,2_a]嘴 0疋-7-S同(0.24克)及(2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_乙基 -160- 200900409 -2,3,5,6-四氫-噚唾并[3,2-a]哺咬-7-酮（0.34克）。 (28,611)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_6-乙基-2,3,5,6-四氫 -畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，[a]D25 +32.12 (DMSO)。 C2iH28N203 (356.20)，LCMS (ESI) : 357.23 (MH+)。 5 lR NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.24 (1H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.86 (1H, dd), 3.58 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 2.43 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.65-1.82 (6H，m), 1.28-1.40 (5H, m), 1.21 (1H，m), 0.89 (3H，t)。 (2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基 ίο 并[3,2-8]鳴咬-7-酮 C21H28N2〇3 (356.20)，LCMS (ESI) : 357,23 (MH+)。 JH NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 2.43 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.65-1.82 i5 (6H, m), 1.28-1.46 (5H, m), 1.21 (1H, m), 0.89 (3H, t)。實例74 (S)-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯氧基甲基]_2,3_ 二氫°坐并[3,2-a]喷《定-7-酮

步驟1 : 4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯紛 -161 - 200900409 在氮氣層下，對溶解於MeOH (15毫升)及Et〇Ac (15 I升）内之IQ% Pd/C(0.17克）加入1-苯甲基氧_4_(3,3,5,5_四甲基-環己-1-烯基)-苯(1.7克，5.3毫莫耳），其係實質上以類似於實例18的步驟1之方法製備者，混合物在氫氣氣 5 壓）内攪拌過夜，經celite過濾，將濾液濃縮，製得呈白色固體之標題化合物（1.19克）。 C16H24〇 (232.18), LCMS (Cl) ： 232.15(M+) ° NMR (CDC13, 3〇〇MHz), 7.10 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.55 (s, 1H)，2.80 (m, 1H), 1.54 (m，2H), 1.11-1.34 (m, 4H), 1.08 (s, 10 6H)，0.92 (s，6H)。步驟2至4:(8)-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-今唾并[3,2_a]«密π定_7_酉同此標題化合物係應用實例1之步驟1至3之方法，製自4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯酚及R_環氧氯丙烷。 15 C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI) ： 383.23 (M++H) ° NMR (DMSO-d6, 300MHz), 7.76 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (b.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H), 1.44 (d, 2H), 1.10-1.30 (m，4H)，1.06 (s，6H)，0.90 (s, 6H)。 20 ^ 實例75 (S)-2-(6-第三-丁基-苯并噻唑_2_基氧曱基)_2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-&]哺淀-7-酮 -162- 200900409

此標題化合物係應用實例1之步驟1至3之方法，製 5 自5-第三-丁基-苯并噻唑-2-醇及R-環氧氯丙烷，[a]D25 +6.08 (CHC13) ° C18H19N303S (357.12), LCMS (ESI) : 358.02 (M++H)。 lU NMR (DMSO-d6, 300MHz), 7.74 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.28 (b.s, 1H), 4.26-4.55 (m, 3H), 4.08 (AB-m, 10 1H)，1.30 (s, 9H)。實例76 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-丙基-2,3-二氫-'1号°坐并[3,2-&]°密11定-7-酮 15

⑺-5-(4-環己基-苯氧基曱基）-4,5-二氫唑-2-基胺 2〇 (0.37克，1.35毫莫耳），其係根據實例1之步驟1及2，且開始於R-環氧氯丙烷及4-環己基苯酚被製備得者，將其溶解於乙醇(6毫升)後，加入2-己酸曱酯（0.34克，2.70毫莫耳），反應混合物被加熱迴流24小時後，冷卻至室溫，濾下產生之晶形固體，以庚烷滌三遍，真空下乾燥，製得135 -163 - 200900409 毫克(27%收量）的⑹-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-丙基-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，為一種白色固體。 C22H28N2〇3 (368.48), LC/MS (ESI) : 369.21 (MH+)。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (2Η, d), 6.84 (2Η, d), 5.63 (1H, s), 5.29 (1H, m), 4.11-4.44 (4H, m), 2.45 (3H, m), 1.64-1.80 (5H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.16-1.42 (5H, m), 0.96 (3H, t)。實例77 ίο 〇S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-苯基-2,3-二氫- σ 号 ϋ坐并[3,2-a]^^-7-酮

15 此標題化合物係應用實例76中描述之方法，製自〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺及苯基丙酸乙酯，[a]D25 -100.26 (DMSO)。 C25H26N203 (402.50), LC/MS (ESI) : 403.19 (MH+)。 20 NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.56 (5H, m), 7.14 (2H, d), 6.84 (2H, d), 5.84 (1H, s), 5.25 (1H, m), 4.21-4.38 (3H, m), 3.97 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.65-1.80 (5H, m), 1.15-1.42 (5H, m) o -164- 200900409 實例78 (S)_2_[4-(4-第三-丁基-苯氧基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫- σ寻°坐并[3,2-a]p密σ定-7-酮 5

此標題化合物係採用被描述於實例1之步驟1至3的方法，製自4-(4-第三-丁基苯氧基)-苯酚(根據Yeager, et. al.，办加以.1991，63-68之方法製備者）及R-環氧氯丙烷， ίο [o]D25 -35.00 (CHC13)。 C23H24N2〇4 (392.17), LCMS (ESI) : 393.15 (M++H)。 lR NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 7.76 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.97 (s, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (br.s, 1H), 4.24-4.43 (m, 3H), 4.11 (AB-m，1H), 1.27 (s, 9H)。 15 實例79 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-0号嗤并[3,2-ap密咬-5-魏酸乙基酯

將⑹-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫唑-2-基胺 (0.5克，1.82毫莫耳），其係根據被描述於實例1之步驟1 •165- 200900409 至2的方法，且開始自R-環氧氯丙烷及4-環己基苯酚被製備，溶解於乙醇（10毫升）後，加入乙炔二羧酸二乙酯（0.39 克，2.29毫莫耳），將反應混合物加熱迴流14小時後，儲放在冰箱過夜，回溫至室溫，離心分離產生之晶體，在60°C 5 的真空下乾燥，製得427毫克的（S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-啐唑并[3,2-a]嘧啶-5-羧酸乙基酯， [a]D25 -16.15 (CHC13)。 C22H26N205 (398.18), LCMS (ESI) : 399.20 (M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ)? δ 7.13 (2H, d), 6.80 (3H, m), 5.21 10 (1H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 4.39 (2H, q), 4.20-4.33 (2H, m), 2.45 (br.s，1H)，1.67-1.88 (m，5H), 1.18-1.43 (8H, m)。實例80 (S)-2-[4-(4-J哀己基-苯乳基)-苯氧基甲基]-2,3-二鼠_ 口号σ坐并[3,2-a]鳴°定-7-酮

此標題化合物係採用被描述於實例1之步驟1至3的方法，製自4-(4-環己基苯氧基)-苯酚(根據Yeager, et. al·, 1991，63-68之方法製備）及R-環氧氣丙烷，[a]D25 -33.76 (CHC13)。 C25H26N204 (418.18)，LCMS (ESI) ·· 419.20 (M++H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), -166 - 200900409 6.97 (s, 4H), 6.83 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s, 1H), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.12 (AB-m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 5H), 1.14-1.43 (m, 5H)。實例81 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a],11 定-7-酮

將（28,611)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3,5,6-四氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮（108毫克，0.41毫莫耳）溶解於甲苯(2毫升)後，加入三氧化二錳(IV)(360毫克，4.1毫莫耳）， 15 反應混合物被加熱迴流三天，反應混合物未冷卻下被過遽並將濾液濃縮後，載入至一種矽膠管柱上，以2-7%的異丙醇/二氣甲烷溶離，製得8毫克的（S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮，[a]D25 -22.40 (CHC13)。 20 C21H26N2〇3 (354.19), LCMS (ESI) : 355.21 (MH+)。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.13 (2H, d), 7.04 (1H, s), 6.81 (2H, d), 5.23 (1H, m), 4.19-4.39 (4H, m), 2.40-2.53 (3H, m), 1.67-1.87 (5H, m), 1.13-1.42 (8H, m)。 200900409 實例82 (S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四曱基_環己基)_苯氧基甲基]_2,3_ 一氫唾并[3,2_a]嘧啶_7_酮

5-[4-(3,3,5,5-四甲基·環己基)_苯氧基曱基]_4,5_二氫_ 口号唑-2-基胺(0.15克，0.454毫莫耳），其係根據描述於實例} 之步驟1及2的方法並由環氧氯丙烷及4_(3,3,5,5_四曱基 -環己基)-苯酚(使用與實例74步驟1中相同程序製備）製備得者’將其溶解於乙醇(5毫升)後，加入2-戊酸乙酯（0.086 克，0.681毫莫耳），反應混合物被加熱迴流小時後，冷卻至室溫，濃縮後，載入至一種矽膠管柱上，以4%的曱醇丨一乳曱院溶離’製得23毫克的（S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四曱基-¾己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-σ号α坐并[3,2-a]n密咬-7-_。 C25H34N203 (410.26)，LCMS (ESI) : 411.25 (MH十）。 JH NMR (300MHz, CDC13) ： 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.22 (b.s, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.50 (q, 2H), 1.55 (m,2H) 1.11-1.35 (m, 7H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)。 -168- 200900409 實例83 (S)-2-(4-環已基_3_異丙基-苯氧基甲基>2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-a]哺咬>7-酮

步驟1及2 : 1-環己基-4-甲氧基_2_異丙基_苯 1-漠-2-異丙基-4-曱氧基-笨，其係根據Konishi此al., 仇//. .心c.々m·, 1989, 62, 591-593之方法製備得者， ίο 在-78°C下’對1-溴-2-異丙基-4-曱氧基-苯(4.5克，19.7毫莫耳）的溶液加入BuLi (在己烷内之1.6M溶液，14.8毫升，23.7 毫莫耳），反應混合物在-78。(：下被攪拌40分鐘，再滴入 B(O-iPr)3，所得混合物在_78它下被攪拌2小時，再回溫至室溫過夜，加入HC1 (1N)中止反應並以二乙基醚萃取三 15 遍，有機層經水、鹽水洗滌後，乾燥(Na2S04)，矽膠層析 (10-30%的EtOAc/庚烷），製得2.3克的4-曱氧基-2-異丙基-苯基硼酸。環己基-4-曱氧基-2-異丙基-苯，根據Carmen et. al·, 办《/⑽2005, No. 10, pp 1601-1605中的方法，以二步驟，將 20 4-曱氧基-2-異丙基-苯基硼酸與環己烯醇三氟曱磺酸鹽進行Suzuki偶合反應，製得1-環己-1-烯基-2-異丙基-4-曱氧基-苯，接著將其氫化(Pd/C, H2, MeOH)，形成1-環己基-4-甲氧基-2-異丙基-苯。 C16H240 (232.18)，LCMS (EI) : 232·17(Μ+)。 169- 200900409 !Η NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.15 (d，1H)，6.81 (d, ιΗ)，6 7〇 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (quin, 1H), 2.72 (br s 1.67-1.92 (m, 5H), 1.27-1.48 (m, 5H)，1.23 (d, 6H)。步驟3 : 4-環己基-3-異丙基-苯驗將1-環己基-4-曱氧基-2-異丙基-苯(2.09克，9.0亳莫耳) 溶解於CH2C12 (20毫升)後，在〇。(：下滴入BBr3 (在cH'2C：1 内之1M溶液，22.5毫莫耳），在〇。〇下將混合物搜拌2小2 時’再加入MeOH (5毫升）中止反應，之後’加入唆酸气納的水溶液（10毫升），在室溫下攪拌1小時後，以Cii疋1 萃取三遍，有機層經鹽水洗滌，乾燥(NajO4)，濃縮，矽膠2 層析(0-2%之EtOAc/庚烧），製得2.36克的標題化合物。夕 Ci5H22〇 (218.16)，LCMS (ESI) : 219.18 (M++H)。 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.09 (d, 1H)，6.73 (d, 1Ή) 6 62 (d，1Η)，4.47 (s, 1Η), 3.20 (quin，1Η)，2.72 (br, s, 1Ή) 1.63-1.92 (m，5H)，1.12-1.48 (m, 5H)，1.21 (d，6H)。 ’ 步驟4至6 : (S)-2-(4-環己基-3-異丙基-苯氧基甲基)_2,3__ 氫-°号唾并[3,2-a]嘴咬-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例1的步驟1至3之方法’製自4-環己基_3_異丙基_苯酚及R_環氧氯丙烷 -54.00 (CHC13)。 D C22H28N203 (368.20), LCMS (ESI) : 369.23 (M++H)。 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.26 (d, 1Η), 7.15 (d，ιΗ) 6 % (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.18-4 44 (m，4H)，3.22 (quin, ih)，2·74 (br. s, 1H), 1.67-1.89 (m, 5H) -170- 200900409 1.20-1.50 (m，5H), 1.21 (d, 6H)。實例84 (S)-2-(4-環己基_3_乙基苯氧基甲基)_2,3_二氫唑并 [3,2-a]e密咬-7-¾

步驟1:4-環己基-3-乙基-苯酚 10 4_環己基-3-乙基-苯酚係應用描述於實例83的步驟！至3之方法被製備。

Ci4H20O (204.15), LCMS (ESI) : 205.17 (M++H)。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.08 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.68-1.90 (m, 5H), 1.17-1.50 (m, 5H), 15 1.19 (t，3H)。步驟2至4 : (S)-2-(4-環己基-3-乙基-苯氧基曱基)_2,3-二氫 -呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係採用被描述於實例1之步驟1至3的方法’製自4-¾己基-3-乙基-苯紛及R-環氧氯丙炫，[a]D25 20 -51.60 (CHC13)。 C21H26N2〇3 (354.19)，LCMS (ESI) : 355.19 (M++H)。 'H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 2.58-2.74 (m, 3H), 1.63-1.93 (m, 5H), 1.20-1.50 (m, 5H), 200900409 1.19 (t, 3H)。實例85 (S)-2-(4-環己基-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-0号°坐并[3,2-8]53密11定-7-酮

步驟1:4-環己基-3,5-二曱基-苯酚 ίο 4-環己基-3,5-二曱基-苯酉分係根據Boisselet et. al·, FR 1315008之方法製備。 C14H20O (204.15), LCMS (ESI) : 205.17 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 6.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (br.s, 6H), 1.15-1.95 (m, 10H)。 15 步驟2至4 : (S)-2-(4-環己基-3,5-二曱基-苯氧基曱基)-2,3- 二氫-σ|σ坐并[3,2-a]^^-7-_ 此標題化合物係採用被說明於實例1之步驟1至3的程序，製自4-環己基-3,5-二曱基-苯酚及R-環氧氯丙烷， [a]D25 -4.40 (DMSO)。 2〇 C21H26N203 (354.19), LCMS (ESI) : 355.19 (M++H)。 4 NMR (DMSO-D6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 6.50 (br. s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.32(br. s, 6H), 1.22-1.89 (m, 10H)。 -172- 200900409 實例86 2-[3-曱基-4-(3,3,5,5_四甲基-環己基)-苯氧基曱基;]-2,3-二氫-nf 唾并[3,2-a]^a定-7-酮

步驟1 : 3-曱基-4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯酚三氟-曱烷磺酸3,3,5,5-四甲基-環己-1-烯基酯係根據 Hanack et. al., J. Heterocyclic Chem. 1988, No. 10, pp i〇 1237-1241中之方法製備，4-甲氧基-2-曱基-1-(3,3,5,5-四曱基-環己-1-稀基)-苯係根據Carmen et. al·，办《/⑽2005，No. 10, pp 1601-1605中之方法以兩步驟進行4-曱氧基-2-甲基-苯基硼酸與三氟-曱烷磺酸3,3,5,5-四甲基-環己-1-烯基酯之 Suzuki偶合製得4-曱氧基-2-曱基-l-(3,3,5,5-四甲基-環己-1-15 烯基)-苯，接著使之進行氫化以形成1-環己基-4-曱氧基-2- 曱基-苯。將1-環己基-4-曱氧基-2-乙基苯（1.86克，7.15毫莫耳) 溶解於CH2C12(20毫升)後，在（TC下滴入BBr3(在CH2C12 内之1M溶液，17.88毫莫耳），在〇°C下將混合物攪拌3小 2〇時，再加入MeOH(5毫升）中止反應，之後，加入碳酸氫鈉的水溶液（10毫升），在室溫下攪拌過夜，以CH2C12萃取三遍’有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，濃縮，矽膠層析 (EtOAc/庚烷），製得1.76克的標題化合物。

Ci7H26〇 (246.19), LCMS (ESI) : 247.22 (M++H)。 -173- 200900409 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.07 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.12-1.51 (m, 6H), 1.10 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)。步驟2至4 : 2-[3-曱基-4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯氧基甲基]-2,3-二氳-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係採用被說明於實例1之步驟1至3的程序’製自3-曱基-4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-苯酚及R-環氧氯丙烷，[a]D25 -43.00 (CHC13)。 C24H32N203 (396.24), LCMS (ESI) : 397.24 (M++H)。 JH NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.20-1.51 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)。實例87 (S)-2-(4-環己基-笨氧基甲基)_6_異丙基_2,3_二氫_哼唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:2-曱醯基-3-曱基-丁酸乙基酯將二異丙基胺(2.53克，25毫莫耳）溶解於THF(25毫升) 後，在室溫、氮氣層下，加入正丁基鋰(在己烷内之16M 洛液，16宅升，25.6毫莫耳），將所得的淺黃色溶液冷卻至 -174- 200900409 -78°C，加入溶解於THF(7毫升）之曱基-丁酸乙基醋(2.91 克，22.31毫莫耳)溶液，在_78。〇下攪拌1.5小時後，加入曱酸乙酯（5.5克，75毫莫耳），令反應混合物回溫至室溫並在氮氣層下攪拌3小時，加入乙酸(4.5毫升）中止反應，以二乙醚稀釋，經水、鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，矽膠層析（乙酸曱酯/己烷），製得3.2克的標題化合物，為一種異構物之混合物。 C8H14O3(158.09)，LCMS (ESI) : 159.11(M++H)。步驟2 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-異丙基-2,3-二氫 σ坐并[3,2-a]嘧啶-7-酮〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基）-4,5-二氫-π号唑基胺 (0.48克，1.74毫莫耳）（根據實例1步驟1及2中描述之方法並開始於R-環氧氯丙烷及4-環己基苯酚製備），將其溶解於乙醇（16毫升）後，加入2-甲醯基-3-甲基-丁酸乙基醋（〇 33 克，2.1毫莫耳），反應混合物被加熱迴流24小時後，濃縮除去溶劑，載入至一種矽膠管柱上，以（^…的2_丙醇/二氣甲烧層析’製得0.144克的標題化合物，[a]D25 _ι5 (CHC13) ° C22H28N2〇3 (368.20)，LCMS (ESI) : 369.24 (M++H)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.13 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 3.07 (quin, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.69-1.93 (m, 5H), 1.26-1.46 (m, 5H), 1.18 (d5 3H) l，15(d，3H)。 ’ -175- 200900409 實例88 2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6-(2-曱氧基-乙基)_2,3-二氫哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:2-曱醯基-4-甲氧基-丁酸曱基酯此標題化合物係採用被說明於實例87之步驟丨的程 ίο 序，製自4-甲氧基-丁酸甲基酯及甲酸乙酯。 C7H12O4 (160.07)，LCMS (El) : 160.10 (M+)。步驟2 . 2-(4-¾己基-苯氧基甲基)-6-(2-曱氧基-乙基)_2,3_ 二氫-畤唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮此標題化合物係應用實例87步驟2中描述的方法，製 15 自0^)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-p等唾-2-基胺及2~ 甲蕴基-4-曱氧基-丁酸甲基酯，[a]D25 -19.00 (CHC：l3；)。 C22H28N204 (384.20)，LCMS (ESI) : 385.21 (M++H)。 ]H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 20 2.67 (t, 2H), 2.45 (br.s, 1H), 1.69-1.90 (m, 5H), 1.17-1.46 (m, 5H)。實例89 2-(4-弟二-丁基-本乳基曱基)-6-乙基-2,3-二氮号a坐并 -176- 200900409 [3,2-a]嘧啶-7-酮

5 步驟1 : 2-曱醯基-丁酸乙基酯此標題化合物係採用被說明於實例87之步驟丨的程序，製自丁酸乙基酯及甲酸乙酯。 C7H1203 (144.07), LCMS (ESI) : 145.08 (M++H)。步驟2 : 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氳-4唑 ίο 并[3,2-a]嘴咬-7-酮此標題化合物係採用被說明於實例87之步驟2的程序，製自⑹-5-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-4,5-二氳-碍唑-2-基胺及2-曱醯基-丁酸乙基酯，[a]D25 - 31.20 (CHC13)。 C19H24N2〇3 (328.17), LCMS (ESI) : 329.14 (M++H)。 15 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.23 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 1.3〇 (s, 9H), 1.17 (t, 3H)。實例90 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5,6-二乙基-2,3-二氫4唑并 [3,2-a] 口密咬-7-酉同

-177- 20 200900409 步驟1 : 2-乙基-3-氧代-戊酸乙基酯將3-氧代-戊酸乙基酯（5.19克，36毫莫耳)溶解於無水的EtOH(40毫升)後，加入NaOEt(在EtOH内之21 % wt之溶液，11.7毫升，36毫莫耳），反應混合物被加熱至8〇°c，在 5 80°C下滴入乙基碘(6.18克，39.6毫莫耳），持續攪拌π小時，將此反應混合物濃縮後，載入至一種矽膠管柱上，以 1-2%的EtOAc/庚烷溶離，製得4.38克的標題化合物。 C9H1603 (172.10)，LCMS (ESI) : 173.11(M++H)。 JH NMR (CDCls, 3〇〇MHz), δ 4.19 (q, 2H), 3.36 (t, 1H), 2.54 i〇 (m, 2H), 1.88 (quin, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.92 (t, 3H)。步驟2 : 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5,6-二乙基-2,3-二氫，唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係根據O.-S. Adetchessi, et. al·, 15 及irde办⑽，61, (2005)，4453-4460中描述之方法，製自〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-啐唑-2-基胺及2-乙基-3-氧代-戊酸乙基酯，[a]D25 -11.20 (CHCl3)。 C23H3QN2〇3 (382.22)，LCMS (ESI) : 383.25 (M++H)。 NMR (CDC13, 300MHz), 5 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.18 20 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 4H), 2.39-2.66 (m, 5H), 1.67-1.91 (m, 5H)，1.18-1.45 (m, 8H)，1.11 (t，3H)。實例91 2-(5a,6,7,8,9,9a-六氳-二苯并呋喃-3-基-氧甲基)-2,3- 200900409 一虱ϋ坐并[3,2-a]。密0定_7_綱

10 20 步驟1 : 7-甲氧基_1，2,3,4,4&,%_六氫_二苯并呋喃〜♦將 AuC13(0.303 克，1.0 毫莫耳）及 Ag〇Tf(〇 77〇克，3 〇宅莫耳)攪拌入無水的CH^Udso毫升），經2小時後，加 ^溶解於CH2C12(25毫升）中之3_曱氧基-苯酚(2·48克口笔莫耳）’再在40〇C下，添加溶解於CH2C12(25毫升）^ 二烯，在40°C下攪拌過夜，令反應混合物通過一之〗长己子，將濾液濃縮’殘留物以矽膠層析法純化（5 :暴 CH2C12/庚烷溶離），製得0.393克的標題化合物及〇 637〇%的 7-曱氧基-1,2,3,4-四氫-二苯并咬喃。克的

Ci3H1602 (204.11), LCMS (ESI) : 205.11 (M++H)。 2H)? 4.68 (m，3H)， !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.02 (d, 1H), 6.42 (m, (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (q, 1H), 1.70-2.03 1.26-1.60 (m，5H)。 1H)5 6.82 7_甲氧基-1，2,3,4-四氫-二苯并呋喃 C13H1402 (202.09), LCMS (Cl) : 203.11 (M++H) 〇 ln NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.26 (d, 1H)5 6.96 (d, (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 2H) 4H)。步驟2 : 5a,6,7,8,9,9a-六氫-二苯并呋喃-3-醇 -179- 200900409 將7-曱氧基-1,2,3,4,4a,9b-六氫-二苯并呋喃（0.33克, 1.61毫莫耳）溶解於無水的DMF(10毫升）後，加入 NaSEt(80%, 0.19克，1.78毫莫耳），反應混合物被加熱迴流 24小時後，冷卻至室溫，加水(5毫升），以HC1(2N)中和， 5 加入EtOAc(100毫升），全部混合物以水洗務三遍、以鹽水洗滌二遍後，乾燥（Na2S04)，經矽膠層析法純化（8-14% EtOAc/庚烷溶離），製得0.36克的標題化合物。 C12H1402 (190.09), LCMS (ESI) : 191.10 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 6.96 (d, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.67 10 (q，1H), 4.61 (s, 1H)，3.12 (q, 1H), 1.22-2.03 (m，8H)。步驟3 : 2-(5a,6,7,8,9,9a-六氫-二苯并呋喃-3-基氧曱基)-2,3-二氫-吟。坐并[3,2-a]1^11 定-7-酮此標題化合物係採用被說明於實例1之步驟1至3的程序，製自5a,6,7,8,9,9a-六氫-二苯并呋喃-3-醇及R-環氧氯 is 丙烷，[a]D25 -37.80 (CHC13)。 C19H2〇N204 (340.14), LCMS (ESI) : 341.15 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 1.34-1.95 (m, 8H)。實例92 2-(6,7,8,9-四氫-二苯并呋喃-3-基-氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]^°定-7-酮 -180- 20 200900409

步驟1:6,7,8,9-四氫-二苯并呋喃-3-醇 5 此標題化合物係採用被說明於實例91之步驟2的程序，製自7-曱氧基-1,2,3,4-四氫-二苯并呋喃（製自實例91，步驟1)。 C12H12〇2 (188.08), LCMS (Cl) : 189.08 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1Η), 6.90 (d, 1H), 6.72 10 (dd, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.87 (m, 4H)。步驟2 : 2-(6,7,8,9-四氫-二苯并呋喃-3-基-氧曱基)-2,3-二氫 -0号°坐并[3,2-&]°密11定-7-酮此標題化合物係採用被說明於實例1之步驟1至3的 15 程序，製自6,7,8,9-四氫-二苯并呋喃-3-醇及R-環氧氯丙烷’ [a]D25 -45.40 (CHC13)。 C19H18N204 (338.12), LCMS (ESI) : 339.10 (M++H)。 lR NMR (CDCI3, 300MHz), 8 7.22-7.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 4H), 20 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 2H) 1.77-1.97 (m, 4H)。實例93 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-苯基硫烷基-2,3-二氫-0号嗤并[3,2-a]p密咬-7-酮 200900409

5 〇S>5-(4-環己基-苯氧基甲基)_4,5_二氫-崎唑_2_基_胺 (0.92克，3·34毫莫耳）（根據實例！之步驟1及2的方法且由R-環氧氯丙烷及4-環己基苯酚開始製備），將其溶解於甲苯(溫的’ 50毫升)後，加入3-氧代_2_苯基硫烷基_丙酸乙基 10 酉曰（〇‘92 克，6.68 宅莫耳），根據 Lissavetzky, et. al·,

Vol. 43, No. 4, 1996 pp 775-780 之方法製備，反應混合物在80°C下被加熱18小時後，被濃縮，載入至一種矽膠管柱上，以1-2%的2-丙醇/CH2C12溶離，製得0.36 克的標題化合物，[a]D25 +80.40 (CHC13)。 is C25H26N203S (434.16), LCMS (ESI) : 435.17 (M++H)。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.51 (d, 2H), Ί.31 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 4H), 2.44 (m，1H), 1.70-1.88 (m, 5H) 1.16-1.50 (m，5H)。 2〇貫例94 2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-5-氟曱基-2,3-二氫- 口等a坐并[3,2-a],。定-7-酮 -182- 200900409

對溶解於第三-丁醇（13毫升）之（S)-5-(4-雙環P.3.1]壬 5 -9-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基-胺（1.1克，3.5毫莫耳)(應用實例1步驟1至2的方法，由4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯酚及R-環氧氯丙烷製備）之溶液，加入0.82克(0.63毫莫耳）的4-氟-丁-2-块酸乙基醋（根據描述於Poulter, J (9/^ Ckm 1981,46, 1532中方法製備者），反應混合物被迴流6 ίο 小時後，濃縮之，載入至一種石夕膠管柱上，以1 -6%的

EtOH/CH2Cl2溶離，製得0.31克的標題化合物，[a]D25 -26.00 (CHC13)。 C23H27FN203 (398.20), LCMS (ESI) : 399·21(ΜΗ+)。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.07 i5 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.31(AB-m, 2H), 2.73 (br. s, 1H), 2.38 (br. s, 2H), 1.34-2.03 (m, 12H)。實例95 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-曱氧曱基-2,3-二氫- 2〇 3号0坐并[3,2-&]。密咬-7-酮

• 183 - 200900409 將（S)-5-(4-第三-丁基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-今唑-2-基 -胺(2.3克，9.26毫莫耳）（根據實例1步驟1至2的方法製備者）溶解於乙醇(35毫升)後，加入1.7克（12.04毫莫耳）的4-甲氧基•丁-2-炔酸乙基酯（根據被揭露於Larock，JOrgC/iem 5 2002, 67, 9318中方法被製備），反應混合物被加熱迴流6小時’冷卻，濃縮後，載入至一種矽膠管柱上，以1-10%的 EtOH/CH2Cl2層析，製得2.22克的標題化合物，[a]D25 -18.00 (CHC13)。 C19H24N204 (344.17)，LCMS (ESI) : 345.18 (MH+)。 ίο 'H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.24 (m, 1H)，4.19-4.49 (m, 6H), 3.39 (s, 3H)，1.29 (s， 9H)。實例96 15 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-氟甲基-2,3-二氫_ 畤°坐并[3,2-&>密咬_7-酮

20 此標題化合物係應用實例98中所述的方法，製自 (S)-5-(4-第三-丁基-笨氧基曱基)_4,5_二氫号唑_2_基_胺及 4-氟-丁-2-炔酸乙基酯（根據被描述於p〇uher, j 〇rg α謂 1981，46，1532中之方法製備）。 -184- 200900409 C18H21FN203 (332.15)，LCMS (ESI) : 333.17 (MH+)，[a]D25 -34.80 (CHC13)。 ^ NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.32 (d, 2H), 6.82 (d，2H), 6.04 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.20-4.49 (m, 4H), 1.29 (s, 9H)。實例97 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-乙基-2,3-二氫-呤唑并 [3,2-a]^a定-7-酮

此標題化合物係依照製備實例95之方法，製自 is (S)-5-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-4,5-二氳-畤唑-2-基-胺及 2-戊酸乙酯，[a]D25 -29.20 (CHC13)。 C19H24N203 (328.17), LCMS (ESI) : 329.19 (MH+)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.31 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 4H), 2.49(q, 2H), 1.29 (s, 20 9H), 1.27 (t, 3H)。實例98 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]n密σ定-7-酮 200900409

(0.91克，3.34亳莫耳) 由R-環氧氯丙燒及毫升)後，.1' Λ -苯氧基曱基)-4,5_二二氫-呤哇-2-基胺之步驟1及2的程序並 6.68毫莫

丨始製備）溶解於甲苯(5〇 -丙稀酸乙基酯（1.08克， 1製備，反應混合物在 80 C下被加熱18小時’將反應混合物濃縮後，載入至—種矽膠管柱上，以0-5 %的2_丙醇/ch2C12溶離，製得0.44克的標題化合物，[a]D25 -18.24 (CHC13)。 C20H24N2O3S (372.15), LCMS (ESI) : 373.17 (MH+)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ)5 δ 7.13 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)，1.20-1.92 (m，10H)。實例99(S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-環丙基_2,3-二氫_ σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

-186- 200900409 將⑹-5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-α号峻-2-基胺 (0.5克，1.82毫莫耳）（見實例28) ’溶解於乙醇(5毫升)後，加入環丙基-丙炔酸乙基酯（0.377克，2.73亳莫耳）（由乙炔基-¾丙烧及氮曱酸乙酉旨’根據G. Cai et al., 5 2006, 5697-5708中的方法製備），反應混合物以微波爐，在 17〇°C下加熱30分鐘，真空下除去溶劑，殘留物藉由快速管柱層析法純化（矽膠，在MeOH/CH2Cl2内之2% 7N NH3)，製得0.635克的（S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-環丙基-2,3-二氫-崎唑并p,2-a]嘧啶-7-酮，為一種白色固體， ίο [a]D25 -11.80 (CHC13)。 C22H26N2〇3 (366.20), LCMS (ESI) ·· 367.17(M++H)。 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.17 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (br., s, 1H), 4.52(t, 1H), 4.37-4.18 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.89-1.64 (m, 6 H), 1.46-1.11 (m5 5H), 0.96 (dd, is 2H), 0.86-0.72 (m, 2H)。實例100 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-羥基曱基-2,3-二氫-0等唆并[3,2-3]鳴11定-7-酮

此標題化合物係採用實例99中描述的方法，製自 -187- 200900409 ⑹-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-今唑-2-基胺及4-羧基-丁 -2-快酸乙基酯（G. Cai et al·, ⑽，2006, 5697-5708)，[a]D25 +5.80 (DMSO)。 C20H24N2O4 (356.17)，LCMS (ESI) : 357.16 (M++H)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7·14 (d, 2H)，6.86 (d，2H), 5.77 (s, 1H), 5.68 (t, 1H), 5.32 (br., s, 1H), 4.46-4.09 (m, 6H), 2.43 (br, s, 1H), 1.85-1.66 (m，5H), 1.42-1.11 (m, 5H)。實例101 10 (S)-5-正丁基-2-(4-壞己基-苯氧基曱基)-2,3-二鼠-口号唾并[3,2-a]^^-7-_

15 此標題化合物係採用實例99中描述的方法，製自 (/5)-5-(4-J哀己基-苯氧基曱基)-4,5-二氮-^亏^坐-之-基胺及庚-2_ 炔酸乙基酯酯，[a]D25 + 8.40 (DMSO)。 20 C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI) : 383.22 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.17 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.21 (br., s, 1H), 4.30 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 1.93-1.17 (m，14 H), 0.96 (t, 3H)。 •188- 200900409 實例102 ⑻·2-(4_環己基-笨氧基曱基)冬環戊基-2,3_二氫_ ’唾并[3,2-a]^^-7-_

5 步驟1 :環戊基-丙炔酸乙基酯此寺示化 &物係根據 G. Cai et al., re/rfl/iei/row, 2006, ίο 5697-5708中描述的方法’製自乙炔基-環戊烷及氯甲酸乙酉旨° C10H14O2 (166.10)，LCMS (Cl) : 167.11 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 4.21 (q, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.03-1.49 (m, 8H), 1.30 (t，3H)。 15 步驟2 : (s)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-環戊基-2,3-二氫-口寻唑并[3,2a]嘧啶-7-酮此標題化合物係採用實例99中描述的方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-吟唑-2-基胺及環戊基-丙炔酸乙基酯，[a]D25-16.14 (CHC13)。 20 C24H30N2O3 (394.23), LCMS (ESI) : 395.24 (M++H)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.29 (br., s, 1H), 4.45(t, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 2.90 (m，1H)，2.44(m，1H)，2.04-1.11 (—系列的 m, 18H)。 -189- 200900409 實例103 (S)-5-環己基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3 -二氳-〇号口坐并[3,2- a]σ密唆-7-酮

10 此標題化合物係採用實例100中描述的方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺及環己基-丙炔酸乙基酯（見實例103)，[ot]D25 +17.80 (DMSO)。 C25H32N2〇3 (408.24), LCMS (ESI) : 409.25 (M++H)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (2Η, d), 6.84 (2Η, d), 5.61 (1H, s), 5.29 (1H, br., s), 4.45(t, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 2.40 (2H，m)，1.95-1.61 (10H, m), 1.46-1.12 (10H，m)。 15 實例104 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-異丁基-2,3-二氫-α号σ坐并[3，2-a]哺咬-7-酮

步驟1:5-甲基-己-2-炔酸乙基酯此標題化合物係根據G. Cai et al., ⑽，2006, -190- 200900409 5697-5708中之方法。製自4-曱基-戊-1-炔及氯曱酸乙酯，。 C9Hi4〇2 (154.10), LCMS (CI) : 155.11 (M++H)。 lR NMR (300MHz, CDC13) ： δ 4.22 (q, 2Η), 2.23 (d, 2H), 1.92 (m, 1H)，1.31 (t，3H), 1.02 (d，6H)。 5 步驟2: (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-異丁基-2,3-二氫-噚 σ坐并[3,2-a]^^-7-_. 此標題化合物係採用描述於實例99中的方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-畤唑-2-基胺及5-曱基-己-2-炔酸乙基酯（製自4-曱基-戊-1-炔與氯甲酸乙酯，係 ίο 根據 G. Cai et al., 7¾厂a/zet/r⑽，2006, 5697-5708 中描述之方法），[a]D25 -13.93 (CHC13)。 C23H3()N203 (382.23)，LCMS (ESI) : 383.24(M++H)。 lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.27 (br., s, 1H), 4.41(t, 1H), 4.35-4.09 (m, 3H), is 2.43(m, 1H), 2.35(d, 2Π), 1.90 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.44-1.12 (m, 5H), 0.95 (d, 6H)。實例105 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-氟甲基-2,3-二氳-u号。坐并[3,2-a] °密α定-7-酮 20 200900409 將(6*)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-十坐_2_基胺 (0.464克，1.69毫莫耳）（見實例28)溶解於乙醇(25毫升) 後，加入4-氟-丁-2-炔酸乙基酯（0.22克，1.69毫莫耳）（見 Poulter, CAew 1981，46, 1532)，反應混合物被加熱迴 5 流14小時後，慢慢地冷卻至室溫，真空下除去溶劑，殘留物藉由快速管柱層析法純化(矽膠，0-2%在MeOH/CH2Cl2 内之7N NH3)，製得0.358克的（S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-氟甲基-2,3-二氫-今唑并[3,2a]-嘧啶-7-酮，[a]D25 -28.20 (CHC13)。 ίο C20H23FN2O3 (358.17), LCMS (ESI) : 359·17(Μ++Η)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.97 (d, 1H)，5.40 (d，2H), 5.32 (br·, s, 1H), 4.45(t, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.43-1.09 (m, 5H)。實例106 (S)-2-(4-環己基_笨氧基甲基)甲氧曱基_2,3二氯_ ’σ坐并[3，2-a]β密π定_7_酮

勿係應用描述於實例105中之方法，製自 (S)-5-(4-% 己基_笨4 I孔基甲基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺及4-曱 -192- 200900409 氧基丁 -2-炔酸乙基輯（Larock, J Org C/iem 2002，67, 9318)，[a]D25 -17.80 (CHC13)。 C21H26N2〇4 (370.19), LCMS (ESI) : 371.19(M++H)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) · δ 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (br., s, 1H), 4.47-4.08 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.43(m，1H)，1.86-1.60 (m, 5H)，1.44-1.11 (m，5H)。實例107 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-(1-羥基-1-曱基-乙基)-2,3-二氫—噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

个0H 步驟1 : 4,4-二曱基_5-三曱基矽烷基氧-戊-2-炔酸乙基酯此標題化合物係根據 G. Cai et al.，2006, (5697_5708)之方法，製自（2,2_二曱基_丁_3_炔基氧)_三甲基矽烧及氯甲酸乙酯。 ciiH2()03Si (228.12), LCMS (ESI) : 229.14 (M++H)。 ]H NMR (300MHz, CDC13) ： δ 4.24 (q, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (t, 3H)，0.22 (s, 9H)。步驟2 :4-羥基-4-曱基-戊_2_炔酸乙基酯將4-甲基-4-三甲基矽烷基氧_戊_2_炔酸乙基酯（5.4克， 23.7毫莫耳）溶解於乙醚(5〇毫升)後，加入四丁基銨氟化物 -193- 200900409 (TBAF)(7.42克，28.4毫莫耳），在室溫下將反應混合物攪拌 2小時’加水中止反應’以乙醚萃取’有機層經鹽水洗滌’ 乾燥(Na2S〇4)，濃縮，製得3.51克的4-羥基-4-曱基-戊-2-炔酸乙基酯’為一種黃色油質物。 C8Hi2〇3 (156.08), LCMS (ESI) ： 157.09 (M++H) ° ln NMR (300MHz, CDC13) ： δ 4.25 (q, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.57 (s，6H), 1.32 (t，3H)。步驟3 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)羥基_i_曱基_乙基)-2,3-二氫-今哇并[3,2-a]n密咬-7-酮此標題化合物係係應用描述於實例〗〇5中之方法，製自（S)-5-(4-環己基-苯氧基甲基)_4,5_二氫_哼唑_2_基胺及4_ 羥基-4-甲基-戊-2-炔酸乙基酯。 C22H28N2〇4 (384.21), LCMS (ESI) : 385.20(M++H)。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.78 (s, 1H)，5.60 (s, ih)，5.25 (br·, s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.46 (d, 6H), 1.40-1.15 (m, 5H)。實例108 (S)-2-(4-環己基-笨氧基甲基)_5_(2_羥基_乙基)_2,3_二氫_ 口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

OH -194- 200900409 步驟1 . 5-(四氮比喃-2-基氧)-戊-2-快酸乙基酉旨 .此標題化合物係製自2-丁-3-炔基氧-四氫-吡喃及氯曱酸乙醋，根據 G. Cai et al·, 2006, (5697-5708) 中之方法。 5 C12H1804 (226.12), LCMS (ESI) : 227.14 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.65 (t, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 1.91-1.46 (m, 6H), 1.31 (t, 3H)。步驟2 : 5-羥基-戊-2-炔酸乙基酯 ίο 此標題化合物係製自5-(四氫-吡喃-2-基氧)-戊-2-炔酸乙基酯，應用在乙醇内之對-甲苯磺酸。 C7H10O3 (142.06), LCMS (ESI) : 143.01(M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.24 (q, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 2,23 (br·, s, 1H)，1.31 (t, 3H)。 15 步驟3 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-(2-羥基-乙基)-2,3- 二氫坐并[3,2-a]°密咬-7-酮此標題化合物係應用描述於實例105中之方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺及5-羥基-戊-2-炔酸乙基酯，[a]D25 + 6.40 (DMSO)。 20 C21H26N204 (370.19), LCMS (ESI) : 371.18 (M++H)。 NMR (300 MHz, DMS0-d6) ： δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.71 (s? 1H), 5.27 (br., s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.35-4.13 (m, 3H), 3.68 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.43(m, 1H), 1.83-1.64 (m, 5H), 1.44-1.10 (m, 5H)。 -195 - 200900409 實例109 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2,3-二氫-<4 唾并[3,2-a],°定-7-酮

步驟1 . 4-氣j-4-曱基-戍-2-快酸乙基醋此標題化合物係根據Poulter (/ (9rg CAem 1981, 46, ίο 1532)之方法，製自4-羥基-4-曱基-戊-2-炔酸乙基酯（見實例 107)。 C8HuF02 (158.08), LCMS (ESI) : 159.09 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.46 (q, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.32 (t，3H)。 15 步驟2 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基）-5-(1-氟-1-甲基-乙基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮此標題化合物係應用描述於實例105中之方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-崎唑-2-基胺及4-氟 -4-甲基-戊-2-炔酸乙基酯，[a]D25-21.61(CHCl3)。 20 C22H27FN203 (386.20), LCMS (ESI) : 387.20 (M++H)。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.13 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.28 (br., s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.83-1.69 (m, 5H), 1.67 (d, 6H), 1.44-1.10 (m, 5H)。 -196- 200900409 實例110 2,3-二氫-今唾并[3, (S)-5-氟甲基_2_[4_(3,3,5,5_四甲基_環己基)_苯氧基甲基]_

步驟1: 4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯酚此標題化合物係應用描述於實例86步驟丨中之方法， ίο 製自4-甲氧基-苯硼酸及三氟-曱烷磺酸3,3,5,5-四曱基-環己 -1 -稀基醋。步驟2 : (S)-5-氟曱基-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯氧基甲基]-2,3-二氫-崎σ坐并[3,2-a]n密σ定-7-酮此標題化合物係根據實例95，製自5-[4-(3,3,5,5-四曱 15 基-環己基)-苯氧基曱基]-4,5-二氫-噚唑-2-基胺(根據描述於實例1步驟1至2中之方法，製自4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯酚及(R)-環氧氯丙烷）及4-氟-丁-2-炔酸乙基酯（見實例 105)，[a]D25 - 21.40 (CHC13)。 C24H31FN203 (414.23), LCMS (ESI) : 415.25 (M++H)。 2〇 ln NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.14 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.51-4.20 (m, 4H), 2.83(m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (s, 6H)。 -197- 200900409 實例111 ⑻-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_曱氧甲基 2,3-二氫-今α坐并[3,2-a]a密咬-7-g同

5 此才示通化合物係應用描述於實例95中之方法，彭自 (5)-5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基>4,5_二氫_σ号唑_2_ ίο 基胺（見貫例20)及4-甲氧基-丁 -2-炔酸乙基醋（見實例 106)，[a]D25 -14.55 (CHC13)。 C24H3GN2O4 (410.22)，LCMS (ESI) : 411.21 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.52-4.19 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.73(br., 15 s，1H), 2.37 (br·, s，2H), 2.09-1.33 (m, 12H)。實例112 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)_5·曱基_2,3_ 二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 -198- 200900409 〇S>5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-呤唑-2-基胺（見實例20)及丁-2-炔酸乙基酯，[a]D25 -33.80 (CHC13)。 C23H28N203 (380.21), LCMS (ESI) : 381.22 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.89 5 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 4H), 2.73 (br., s, 1H), 2.39 (br·，s，2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.36 (m, 12H)。實例113 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-5-丁基-2,3-1〇二氫-吟°坐并[3,2-a]^^-7-_

15 此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自〇5>5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-口等唑-2-基胺（見實例20)及庚-2-炔酸乙基酯，[cx]D25 -14.60 (CHC13)。 C26H34N203 (422.27), LCMS (ESI) : 423.22 (M++H)。 20 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 111 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 2.71(br., s, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.08-1.30 (m, 16H), 0.95 (t, 3H)。 -199- 200900409 實例114 ⑻-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_環戊基_2,3_ 二氫-喝唾并[3,2-a]°密咬-7-g同

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 ⑹-5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-4,5-二氫唑_2- 10 基胺（見實例20)及環戊基-丙炔酸乙基酯（見實例i〇2)，[a]D25 -4.80 (CHC13)。 C27H34N203 (434.26)，LCMS (ESI) : 435.27 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 4H), 2.78(t, 1H), 2.77(br., i5 s, 1H)，2.39 (br.，s，2H)，2.14-1.32 (—系列的 m, 20H)。實例115 (S)-5-曱基-2-[4-( 1，1，3,3-四曱基-丁基)_苯氧基曱基]-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 (S)-5-(4-(l，l，3,3-四曱基-丁基)_苯氧基甲基)-4,5-二氫-号唑 -200- 200900409 -2-基胺（見實例27)及丁-2-炔酸乙基酯，[a]D25 -36.20 (CHC13) ° C22H3qN203 (370.23), LCMS (ESI) : 371.20 (M++H)。 NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.87 5 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.72(s, 2H)，1.33 (s, 6H), 0.71 (s, 9H)。實例116 (S)-5-乙基-2-[4-(l, l,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基甲基]-lo 2,3-二氫-11号11坐并[3,2-&]。密咬-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 is (8)-5-(4-(1,1，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基甲基)-4,5-二氫-口号唑 -2-基胺（見實例27)及戊-2-炔酸乙基酯，[a]D25 -21.10 (CHCL3)。 C23H32N2〇3 (384.24)，LCMS (ESI) : 385.25 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.90 20 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 2.50(q, 2H), 1.70(s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.28 (t, 3H), 0.70 (s，9H)。實例117 (S)-5-氟曱基-2-[4-(l,l,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基]- -201 - 200900409 2,3-二氫-畤唑并[3,24]嘧啶-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 (3)_5_(4-(1,1,3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基)_4,5-二氫-今唑 -2-基胺（見實例27)及4-氟-丁-2-快酸乙基g旨（見實例1〇5)， [a]D25 - 28.00 (CHC13)。 ίο C22H29FN2〇3 (388.22)，LCMS (ESI) : 389.23 (M++H)。 ^ NMR (300MHz, CDC13) ： δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.51-4.20 (m, 4H), 1.70(s, 2H)，1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H)。實例118 (S)-5-曱氧曱基-2-[4-(l,l,3,3-四曱基-丁基)_笨氧基曱基]_ 2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例95中之方法，製自 (S)-5-(4-(l，l，3,3—四曱基-丁基)_苯氧基曱基)_4,5_二氫_崎唑 -2-基胺（見實例27)及4_曱氧基_丁_2_炔酸乙基酯（見實例 -202- 200900409 106)，[a]D25 -14.80 (CHC13)。 C23H32N204 (400.24), LCMS (ESI) : 401.23 (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.98 (s, 1H)，5.24 (m, 1H), 4.49-4.22 (—系列 m，6H), 3.40 (s, 3H), 1.70 (s, 2H)，1.34 (s，6H)，0.72 (s, 9H)。實例119 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙氧甲基-2,3-二氫-σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : 2-(4-乙氧基-丁-2-炔-基氧)-四氫-吡喃於一個經烘箱烘乾之500毫升的RBF，充填入NaH (在礦物油内之60%溶液）（1.41克，35.3毫莫耳）’使之懸浮於 DMF (100毫升）’將混合物冷卻至〇。〇，加入4_(四氫_π比嗔 -2-基氧)-丁_2_快-1_醇（採用 Tamaru et al., 5w//. C/iem. Soc. 々"·，1995, 1689-17〇5之方法製備）（6.0克，35 3毫莫耳），反應混合物被回温至室溫並予以攪拌丨小時，對此混合物加入碘乙烷(20.8克，133毫莫耳），在室溫下攪拌3 5小時後，加入冰/水中止反應並以Me0Ac萃取，有機層經鹽水洗膝，乾燥(NaJO4) ’濃縮，經矽膠層析（以2〇% 4.71 ^ -203 - 200900409 喃’為一種澄清油質物。

CuH18〇3 (198.13), LCMS (ESI) : 199·12(Μ++Η)。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 4.81 (t, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 1.90-1.47 (m5 6H), 1.23 (t, 5 3H)。步驟2 :4-乙氧基-丁-2-炔-1-醇將2-(4-乙氧基-丁-2-块乳基)-四氮-η比喃（〇.5克，2.52毫莫耳)溶解於曱醇（10毫升)後，加入势_曱苯磺酸單水合物 0-TSOH) (0.086克，0.454毫莫耳），在室溫下攪拌3.5小時， ίο 將混合物倒入至碳酸納水溶液並以乙酸曱酯萃取，合併有機層’乾燥(Na2S04)，濃縮，經石夕膠層析（以i_i〇%MeOAc/ 己烷溶離）’製得0.2克的4-乙氧基-丁-2-炔-i_醇，為一種澄清油質物。 Ιΐί NMR (CDCI3, 300MHz), δ 4.32 (q, 2Η), 4.18 (br., s, 2H), 15 3.58 (q, 2H)，2.25 (t，1H), 1.24 (t，3H)。步驟3 :4-乙氧基-丁-2-炔酸曱基酯將4-乙氧基_丁_2_快-1-醇（1克，8.76毫莫耳)溶解於丙酮(26毫升)後，在〇°C，擾拌下滴入Jones試劑，反應混合物在室溫下被攪拌3小時後，以水稀並以乙酸曱酯萃取， 20 合併有機層，乾燥(NaJO4) ’濃縮，所得之4_乙氧基_丁_2_ 炔酸被甲基化(TMSCHN2 (2M)、MeOH/甲笨、室溫下、3 小日τγ) ’製付0.66克的標題化合物’為一種澄清油質物。 C7H1{)03 (142.06), LCMS (ESI) : 143.07 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.27 (s, 2H), 3.79 (s> 3H), 3.60 -204- 200900409 (q，2H)，1.24(t, 3H)〇步驟4: (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙氧曱基-2,3-二氫 -0寻°坐并[3,2-&]°密唆-7-酮此標題化合物係應用描述於實例94中之方法，製自 5 (S)-5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-π号唑-2-基胺及4-乙氧基-丁-2-炔酸甲基酯，[a]D25 -9.80 (CHCl3)。 C22H28N204 (384.21)，LCMS (ESI) : 385.17 (M++H)。 4 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.15 (d, 2H), 6.81 (d，2H)，6.00 (s, 1H)，5.22 (m, 1H) 4.48-4.17 (— 系列的 m, 6H)，3.56 (q， ίο 2H), 2.44 (br., s, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 5H), 1.22 (t，3H)。實例120 (S)_2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-苯基硫烷基曱基_ is 2,3-二氫-σ 号 ϋ坐并[3,2-a]13 密σ定-7-酮

20 步驟1 : 4-苯基硫燒基-丁-2-炔酸乙基酯此標通化合物係根據 G. Cai et al·，2006, (5697-5708)中描述的方法，製自丙_2_炔基硫烷基-苯及氯甲酸乙酯。

Ci2H12〇2S (220.06), LCMS (ESI) ： 221.06 (M++H) ° -205- 200900409 !H NMR (CDCls, 300MHz), δ 7.48 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.70 (s, 2H)，1.30 (t, 3H)。步驟2 : (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-苯基硫烷基曱基 -2,3-二氫-噚嗤并[3,2-3]11密11定-7-酮 5 此標題化合物係應用描述於實例94的方法，製自 (S)-5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-噚唑-2-基胺及4-苯基硫烷基-丁-2-炔酸乙基酯，[a]D25 -19.40 (CHCl3)。 C26H28N203S (448.18), LCMS (ESI) : 449.19 (M++H)。 lR NMR (300MHz,CDCI3) ： δ Ί32 (m, 5Η), 7.12 (d, 2H), 6.83 10 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.27 (AB-m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.46 (br., s, 1H), 1.93-1.65 (m, 5H), 1.50-1.13 (m, 5H)。實例121 (S)-2-[4-(4-異丙基-苯氧基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫-σ号唾并[3,2-a] «密唆-7-酮

此標題化合物係應用描述於實例1中之步驟1至3的方法，製自4-(4-異丙基-苯氧基)-苯S分(根據Yeager, et. al·. 办加心也1991, 63-68之方法製備）及R-環氧氯丙烷。 C22H22N204(378.16), LCMS (ESI) : 379·ί7 (M++H)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.76 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), -206- 200900409 6.98 (s, 4H), 6.86 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 2.87 (quin, 1H), 1,18 (d, 6H)。實例122 (8)-2-(4’-丙基-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

將（S)-2-(4-溴-苯氧基甲基)-ρ，2-α]嘧啶-7-酮（實例26) (0.1克，0.31毫莫耳）、4-丙基苯基硼酸(0.1克，0.62毫莫耳）、四（三苯基膦)鈀(0) (0.15克，0.62毫莫耳)及碳酸鉀(0.086克， 0.62毫莫耳）混合於25毫升的無水的四氫呋喃後，加熱迴流 15 18小時，反應混合物經由celite被過濾並將濾液濃縮，殘留物藉由快速層析法，於矽膠上純化，使用9 : 1的二氣曱烷：甲醇及再使用6: 1的二氯甲烷：甲醇溶離，合併產物，濃縮後製得呈一種固體之標題化合物(0.013克，12%)，[a]D25 +2.40 (DMSO)。 20 C22H22N203 (362.41), LCMS (ESI) : 363.17 (M+H)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.79 (d, 1Η), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 3H), 4.12-4.15 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.57 (q, 2H), 0.88 (t，3H)。 -207- 200900409 實例123 (S)-2-(2’,3'_二甲基-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫-σ号τJ圭并[3,2-a]°密α定-7-酮

將（S)-2-(4-溴-苯氧基曱基）-[3,2-a]嘧啶-7-酮（0.4克, 1.23毫莫耳）、2,3-二曱基苯基硼酸(0.73克，4.9毫莫耳）、四 (三苯基膦)鈀(0) (0.3毫莫耳)及碳酸鈉（4.9毫莫耳）混合於 ίο 30毫升的無水乙二醇二曱基醚後，加熱迴流6小時，加入 10毫升的曱醇稍釋，混合物經由celite過濾，將濾液濃縮，殘留物藉由快速層析法在矽膠上純化，使用100%二氯曱烷，再使用9 : 1之二氯曱烷：曱醇溶離，將被濃縮的產物分散於庚烷，收集不溶解的材料，製得標題化合物，為一 is 種固體(0.07 克，17%)，[a]D25 -46.48 (CHC13)。 C21H2〇N203 (348.40), LCMS (ESI) : 349.13 (M+H)。 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ： δ 7.78 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (in, 3H), 5.83 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 3H), 4.13-4-17 (m，1H), 3.32 (s, 6H)。實例124 (S)-2-(4’ -弟二-丁基-聯苯基-4-基氧曱基)-2.3-二氮_ ϋ号唾并[3,2-a]哺唆-7-酮 -208 - 20 200900409

苯的無水甘醇二甲基_之⑻傅漠_ 本乳土曱土）-[3,2外密咬_7_酮(〇 2克，〇·62毫莫三_ 丁基=基微(α44克，2‘5毫莫耳）、四（三苯基膦)部) (〇.18克，〇.16毫莫耳)及碳酸鈉(0·26克，2.5毫莫耳)之混合物，加熱迴流3小時’混合物冷卻後，一之加入4-第三-丁基苯基硼酸(0.22克，丨.％毫莫耳）、四（三笨基膦)鈀(〇)(〇〇9〇耄克(〇.〇8毫莫耳）及碳酸鈉（〇13克，丨25毫莫耳）之混合物，再次將混合物加熱2小時，加1〇毫升的曱醇予以稀釋後，經由celite過濾，將濾液濃縮，殘留物以快速層析法，於矽膠上純化，使用100%乙酸乙酯，再使用9 : 1之二氯曱烧：曱醇溶離.，所得產物再經反相HPLC純化，使用 10-100% (乙腈：〇.1%三氟乙酸"經20分鐘，製得冷卻乾燥之標題化合物(〇.〇3 克，13%)，[a]D25 - 5.40 (DMSO)。 C23H24N203 (376.45)，LCMS (ESI) : 377.17 (M+H)。 NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 7.78 (d, 1Η), 7.52-7.57 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.38 (m，1H)，4.36-4.41 (m, 3H)，4.12-4.15 (m, 1H)，1.31 (s，9H)。實例125 (S)-2-(4’_乙氧基-聯苯基_4_基氧曱基)-2,3_二氫_n号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮 -209- 200900409

將混合於30毫升的無水乙 =甲基 H3,2_*定， 10 15 J本=82克，,95毫莫耳)、四(三苯基二〇;4 ^ ^耳)及碳酸_.52克，4·95毫莫耳)的混合物，加二：混合物冷卻後，—次加人4~乙氧基苯基石朋二.，.1零莫耳）、四（三苯基膦)鈀(0)(0·085克，〇 7毫、耳)及石厌酉夂納(〇·12克，1」毫莫耳)之組合物，混合物被再力* ”、、1小日寸，加20毫升的甲醇稀釋後，經由celite過濾， /辰縮後的殘留物以快速層析法，於矽膠上純化，先使用 100%乙酸乙酯，再使用95 : 5之二氯曱烷：曱醇，最後用 9 . 1之一氯曱烷：甲醇溶離，濃縮後的產物被溶解於最少量的熱曱醇後，過濾，濾液經乙醚稀釋，沈澱出標題化合物(0.06 克，13%)。 C2iH2〇N204 (364.40)，LCMS (ESI) : 365.17 (M+H)。 !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 7.76 (d, 1Η), 7.52-7.57 (m, 4H), 6.96-7.02 (m5 4H), 5.81 (d, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 3H), 4.02-4.15 (m, 3H), 1.32 (t, 3H)。 -210- 20 200900409 實例126 (8)-2-(2’-氯-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氬-崎唑并 [3,2-a]鳴11 定-7-酮

5 將（S)-2-(4-溴-苯氧基甲基)-[3,2-a]嘧啶-7-酮（0.4克, 1.23毫莫耳）、2-氯苯基硼酸(0.77克，4.95毫莫耳）、四（三苯基膦)鈀(0) (0.34克，0.3毫莫耳)及碳酸鈉（0.52克，4.95毫莫 ίο 耳）混合於25毫升的無水乙二醇二曱基醚後，加熱迴流5 小時，以10毫升的曱醇稀釋混合物後，經由celite過濾，將濾液濃縮，殘留物以快速層析法，於矽膠上純化，使用 100%的二氯甲烷，再使用95 : 5的二氯曱烷：曱醇且最後使用9: 1的二氯甲烷：曱醇予以溶離，合併含產品之劃分， 15 對殘留物加入乙酸乙酯，收集形成之固體，製得標題化合物(0.15 克，35%)。 C19H15ClN2〇3 (354.79), LCMS (ESI) : 355.12 (M+H)。 lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, 1Η), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 5.84 (d5 1H), 5.38 (m, 1H), 2〇 4.38-4.42 (m, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H)。實例127 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2-甲基-2,3-二氫-崎唑并 [3,2-ap密17定-7-酮 200900409

步驟1:2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2-甲基-環氧乙烷 5 將2-氯曱基-2-曱基-環氧乙烷（5.32克，50毫莫耳）溶解於50毫升的乙腈後，加至迴流中、混合於50毫升乙腈的 4-環己基苯酚(4.41克，25毫莫耳)及碳酸鉋(9.77克，30毫莫耳）混合物，加熱迴流4小時，冷卻至室溫後，在真空下濃縮，殘留物被置入於乙酸乙酯與水間分配，分層後，有機 ίο 層以鹽水萃取，有機層經4A分子篩乾燥，過濾，在真空下濃縮，製得6.15克的無色油質物，慢慢地固化後，製得一種白色固體。 NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1Π), 2.38-2.5 (m, 1H), 15 1.65-1.92 (m, 5H), 1.45 (s, 3H) 1.15-1.55 (m, 5H)。步驟2 : 5-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-甲基-噚唑啶-2-亞二胺將曱醇(250毫升)及氰基醯胺氫化鈉（1.92克，30毫莫耳) 加至含有2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2-曱基-環氧乙烷(6.15 克，25毫莫耳）之燒瓶内，在室溫下將反應混合物攪拌過 20 夜，再於真空下濃縮，殘留物被溶解入二氯曱烷，經水，再經飽和的碳酸鉀洗滌，二氯曱烷層經4A分子篩乾燥，過濾，真空下濃縮，製得5.46克的白色固體，將其自乙醚中再結晶，製得1.11克的標題化合物，為一種白色晶體，第二批產物為0.64克的白色晶體。 200900409 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.38-2.5 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.48 (m, 5H)。步驟3 : 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2-曱基-2,3-二氫-噚唑并 5 [3,2-a],°^>7-酮將5-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-曱基-啐唑啶-2-亞二胺 (1.11克，3.85毫莫耳）懸浮於15毫升的第三-丁醇後，加熱至80°C，將全部懸浮物溶解後，加入丙酸乙酯（0.51毫升，5.0 毫莫耳），再加入5毫升的乙醇，反應混合物被加熱迴流8 ίο 小時，一種灰-白色沈澱逐漸出現於溶液中，反應冷卻至室溫，濾下固體，經乙醚洗滌後，製得呈白色固體之標題化合物，收量為0.75克。 C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI) : 341.17 (M++H)。 !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.22 (d, 1Η), 7.14 (d, 2H), 6.77 15 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.35-2.52 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 5H), 1.71 (s, 3H), 1.15-1.45 (m, 5H)。實例128 (8)-2-(苯并[13]噻吩-6-基氧曱基)-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

-213 - 200900409 步驟⑻州笨-4—魏甲基)_(4 5 宅旲耳）办液，滴入溶解於甲醇中縮水甘油基曱石黃酸醋（10克，43 8毫莫 (S)- 夜，冷卻後，濃縮除去甲λ Μ下攪拌過「于、太甲酉予，加入乙酸乙酯（15〇宅升的水，㈣料移至分液料，移料制，了濃縮’製得以克(夠的⑻乂（甲苯_4_ = 甲基)-(4,5-一 H唾_2_基)胺。 10 20 4 NMR (CDCl3, 3嶋Hz)，s 7別⑷ 2H)，7 樣-4.7G(m,m)，4.15七Q(m,1H),3 83 (ddiH 9 = (m，2H), 2.46 (s, 3H)。步驟2:(S)_2_甲笨_4_續酸甲基办二氫_十坐并似物定 -7-酉同將（S)-5-(曱苯_4_石黃酸曱基)_(4,5_二氫，。坐々 (^•69克，21.1宅莫耳）溶解於第三_丁醇（15〇毫升)及乙醇(= 宅升)後，加入丙酸乙酯（214毫升，211毫莫耳），攪掉子下，加熱迴流2.5小時，混合物被冷卻至室溫，減壓下濃縮並藉由管柱層析法於矽膠上純化(2〇〇克管柱，45毫升/分鐘T = 的乙酸乙酯：庚烷至在二氯曱烷内之1〇%的甲醇），製得2 υ 克(32%)的（S)-2-甲苯_4_磺酸曱基_2,3_二氫_σ号唑并啶-7-酮。 ’

Ci4H14N205S (322.06)，LCMS (ESI) : 323.07 (JVT+H)。 4 NMR ((CD3)2s〇, 300 MHz) δ 7.80 (d，2H)，7,69 (d ιΗ) 7.51 (d，2H)，5.79 (d，1H)，5.24-5.15 (m, 1H), 4.43-4.26 (m -214- 200900409 2H), 4.27 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H) 〇步驟3 : 將⑻t曱苯_4-續酸甲基-2,3-二氫+坐并[3,2-收定 -7删100宅克，〇.31亳莫耳)溶解於二甲基子醯胺p毫升）後，力古口入苯并肿塞吩-6-醇(Μ毫克，ο.%毫莫耳)及碳酸銘 (112宅克，0.34宅莫耳），反應混合物在室溫下被擾拌18小時’真空下濃縮並藉由HPLC純化，使用C18-10微米SunFire 10 15 管柱’範圍為自4〇%CH3CN/TFA : 60%H2O/TFA與結束為 100%CH3CN/TFA之梯度溶離，製得56毫克(60%)的標題化合物，OR [a]D = 11.2〇。。 C15H12N203S (300.05)，LCMS (ESI) : 301.05 (M++H). [a]D25 -11.20 (DMSO)。 ]H NMR ((CD3)2SO, 3〇〇MHz) ： δ 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.01 dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H) ° 實例129 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬_9_基苯氧基曱基)_5_環丙基-2,3-一氣-a号η坐并[3,2-a]a密淀-7-酮

將（S)-5-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧，基甲基）-4,5-二氫 -215- 200900409 _〇号唾_2_基胺(0.7克，2.23毫莫耳乂會也丨毛夫今貫例20)溶解於醇（4〇

毫升)後，加至0.462克（3.35毫莫耳）乙紅(4U 毛夫今）的％丙基-丙炔酸乙基 5 10 酉旨（貫例99)中，反應混合物在82。〇下被授拌％分鐘後，濃縮’並以層析法於石夕膠上純化，以Me⑽CH2Ci2溶離，製得0.145克的標題化合物，[a]D25 _1〇 51 。 C25H3〇N2〇3 (406.23)，LCMS (ESI) : 4〇7·25(μ++η)。 ^ NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.29 (d, 2H), 6.85 (d, 2H) 5.67 (s，1H)，5.27 (br.s，1H)，4.53-4.27 (—系列的 m，4H), 2 74 (s， 1H)，2.38 (br.，s，2H)，1.99-1.34 (m，13H), 1.07 (d，2H), 0.85 (d, 2H)。 ’ 實例130 (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)_5_異丁基_2,3_ 二氫-af唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1:5-甲基-己_2_炔酸乙基酯 20 此標題化合物係根據G. Cai et al., ⑽，2006, (5697-5708)中之方法，製自4_曱基_戊_丨_炔及氯甲酸乙酯。 C9H1402 (154.10), LCMS (CI) : 155.11 (M++H)。 ]H NMR (300MHz, CDC13) · δ 4.22 (q, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.31 (t, 3H)，1.02 (d，6H)。 -216- 200900409 步驟2，·⑻-2-(4-雙卵圳壬冬基_苯氧基甲基)_5里丁基 -2,3-二氫-畤唑并[3,24]嘧啶_7-鲖將⑻-H4-雙環[3.3」]壬_9备苯氧基甲基)_4,5_二氮 -啐唑_2_基胺(0.600克，191毫莫耳)溶解於乙醇(5毫升)後， 5 加人〇.294克(2.86毫莫耳）的5_曱基-己-2-块酸乙基醋，在微波爐内，160°C下將反應混合物加熱20分鐘，反應混合物被濃縮並以層析法於矽膠上純化，以Me〇H/CH2Cl2溶離’製得0.283克的標題化合物，[a]D25 _ii I? 。 C26H34N203 (422.26), LCMS (ESI) : 423.27 (M++H)。 10 ]H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.86 (s, 1H)? 5.22 (br.s, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.39 (br. s, 2H)，2.33 (d, 2H)，2.03-1.32 (m, 13H)，1.03 (d, 6H)。實例131 is 2-(4-環己基-苯氧基曱基)冬乙基硫烷基甲基_2,3_ 二氫-哼峻并[3,2-a]哺咬-7-酮

20 步驟1 : 4-乙基硫烷基-丁-2-炔酸乙基酯此標題化合物係根據 G. Cai et al.，Tfeim/zei/rcw, 2006, (5697-5708)中之方法，製自3-乙基硫烷基-丙炔及氯曱酸乙酉旨。 -217- 200900409 C8H1202S (172.06), LCMS (ESI) : 173.04. (M++H)。 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 4.26 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (q, 2H)，1.31 (m, 6H)。步驟2 : 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙基硫烷基曱基-2,3-5 二氫-af唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮將〇S>5-(4-環己基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-哼唑基胺 (0·5克，1.82毫莫耳)溶解於第三-丁醇(5毫升)後’加入4_ 乙基硫烷基-丁-2-炔酸乙基酯（0.411克，2.39毫莫耳），反應混合物以微波爐在170°C下加熱20分鐘後，減壓下除去溶 ίο 劑，殘留物藉由快速管柱層析法純化（$夕膠’

MeOH/CH2Cl2)，製得0.416克的標題化合物。 C22H28N203S (400.18), LCMS (ESI) : 401.17 (M++H)。 NMR (300MHz, CDC13) ： δ 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.25 (br.s, 1H)，4.56-4.40 (m，2H), 4.33-4.20 〇, 2H)， 3.45 (s, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.45 (br., s, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.44-1.30 (m，5H), 1.25 (t，3H)。實例132 6-苯磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_2,3_二氳-4唑并 2〇 [3,2-a]嘧啶 _7_ 酮

-218- 200900409 6_苯亞石練基邻_環已基_苯氧基甲基)-2,3-二氫-坐并[3,2-a]tm_鏡像物u

/

6-苯亞:黃醯基-2-(4-環已基_苯氧基甲基)_2,3_二氫_ π亏嗤并[3,2-a]喷啶_7_酮（非鏡像物2)

10 15 2-(4-環己基_苯氧基甲基)_6_苯基硫烷基_2,3_二氫_σ寻唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮(0.313克，0.675毫莫耳）（根據實例93中描述的方法製備），被溶解於HOAc(6毫升)後，加入過硼酸鈉四水合物（0.277克，1.80毫莫耳），在室溫下將反應混合物攪拌過夜，再以NaOH(2N)中和至PH約為9，混合物以 EtOAc萃取三遍，有機層經鹽水洗蘇，予以乾燥（Na2S04)，經矽膠層析法純化（以0-6%的2-丙醇/CH2C12溶離），製得 0.026克的6-苯磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫 -口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮、0.022克的6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫等唑并[32-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物1)及0.086克的6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-今唑并[32-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物2)。 -219- 20 200900409 6-苯磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基）-2,3-二氫-今唑并 [3,2-a]^^-7-_ C25H26N205S (466.15)，LCMS (ESI) : 467.17(MH+)。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 5 7.46-7.64 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.16-4.58 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H) 1.16-1.50 (m, 5H)。 6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物 1)，[a]D25 +28.80 (CHC13)。 ίο C25H26N204S (450.16), LCMS (ESI) : 451.17(MH+)。 ]H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.90 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.42 (d, 2Π), .4.29 (AB-m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H) 1.20-1.53 (m, 5H)。 15 6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[32-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物 2)，[a]D25 - 21.60 (CHC13)。 C25H26N204S (450.16), LCMS (ESI) : 451.16(MH+)。 !H NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.90 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.34-4.51 (m, 20 2H), .4.26 (AB-m, 2H), 2.43 (br.s, 1H), 1.65-1.96 (m, 5H) 1.13-1.54 (m，5H)。實例133 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-曱磺醯基-2,3-二氫-啐唑并 -220- 200900409 [3,2a]嘧啶-7-酮

2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-甲亞磺醯基-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物1)

1〇 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-曱亞磺醯基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物2)

is 將2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮(0.284克，0.763毫莫耳），根據實例98 中提及的方法製備者，溶解於HOAc (6毫升)後，加入過硼酸鈉四水合物(0.313克，2.04毫莫耳），在室溫下將反應混合物攪拌過夜，再以NaOH (2N)中和至PH〜9後，以EtOAc 2〇萃取三遍，有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，於矽膠上層析(0-8% EtOH/CH2Cl2溶離），製得0.03克的2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱磺醯基-2,3-二氫-崎唑并[3,2a]嘧啶-7-酮、0.042克的2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-甲亞磺醯基-2,3-二氫-呤唑并P,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物1)及0.011克的2-(4- -221 - 200900409 環己基-苯氧基曱基)-6-曱亞磺醯基-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a] .嘧啶-7-酮（非鏡像物2)。 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-甲磺醯基-2,3-二氫-啐唑并[3,2a] σ密σ定-7-嗣 5 C20H24N2O5S (404.14), LCMS (ESI) : 405·14 (ΜΗ+)。 :Η NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 8.22 (s, 1Η), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.19-4.57 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.17-1.92 (m, 10H)。 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-曱亞磺醯基-2,3-二氫-4唑 ίο 并[3,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物 1)，[a]D25 +81.65 (CHC13)。 C2〇H24N204S (388.14), LCMS (ESI) : 389.15 (MH+)。 !H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (AB-m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (m, 1H) 1.17-1.92 (m, 10H)。 is 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-甲亞磺醯基-2,3-二氳-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮（非鏡像物2) C20H24N2O4S (388.14), LCMS (ESI) : 389.15 (MH+)。 lR NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.78 (s, 1Η), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.32 (AB-m, 2H), 2.93 (s, 20 3H), 2.46 (m, 1H) 1.17-1.92 (m, 10H)。實例134 (S)-5-苯磺醯基曱基-曱基-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-吟σ坐并[3,2-a]°fa定-7-酮 200900409

步驟1 : (S)-2-(4-環己基_苯氧基甲基)_5_笨基硫烷基曱基 -2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮將（S)-5-苯磺醯基曱基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_2,3_ 二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮(0.5克，1.11毫莫耳），根據實例120之步驟1及2中描述的方法製備者，溶解kh〇Ac(2〇毫升)後，加入過硼酸鈉四水合物（0.446克，2.90毫莫耳），在室溫下擾拌9小時，反應混合物以NaOH (2N)中和至 pH〜7，再以碳酸鈉中和至pH〜10，混合物以EtOAc萃取二遍，有機層經鹽水洗猶：，乾燥(NaJO4)，以石夕膠層析純化(使用2-8%的曱醇/(:¾¾溶離）’製得0.425克的（S)-2-(4~環已基-苯氧基曱基)-5-苯基硫烧基甲基-2,3-二氫-σ号π坐并[3 2_aj 嘧啶-7-酮，[a]D25 -3.80 (CHC13)。 C26H28N205S (480.17), LCMS (ESI) : 481.12 (M++H)。 !H NMR (CDC13s 300MHz), δ 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, iH) 7.60 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28 1H), 4.65 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.25 (AB-m, 2H), 4.17 (s, 2H) 2.43 (br., s, 1H), 1.94-1.69 (m, 5H), 1.50-1.14 (m, 5H) ^ 實例135 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙磺醯基曱基_2,3-二氫- -223 - 200900409 11号嗤并[3,2-a]^°定-7-酮

5 將2-(4-¾己基-革乳基甲基)-5 -乙基硫烧基曱基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮（0.3克，0.75毫莫耳）溶解於 HOAc(20毫升)後，加入過硼酸鈉四水合物（0.3克，1.95毫莫耳），在室溫下攪拌過夜，反應混合物以NaOH (2N)中和 ίο 至pH〜7，再以碳酸鈉水溶液中和至pH〜10，混合物以EtOAc 萃取三遍，有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，以矽膠層析純化(MeOH/CH2Cl2)，製得0.254克的標題化合物，[ot]D25 +5.45 (CHC13) ° C22H28N205S (432.17), LCMS (ESI) : 433.15 (M++H)。 15 1ίΆ NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.13 (d, 2Η), 6.83 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (br.s, 1H), 4.80-4.20 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.17 (q, 2H), 2.47 (br.s, 1H), 2.00-1.67 (m, 5H), 1.65-1.07 (m, 8H)° 實例136 2〇 2-(2-對-曱苯基-苯并[b]噻吩-6-基氧甲基)-2,3-二氫- σ号嗤并[3,2-a]°密σ定-7-酮

-224- 200900409 此標題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法，製自（S)-2-曱苯-4-磺酸曱基-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮及2-對-甲苯基-苯并[b]噻吩-6-醇。 C22H18N203S (390.10)，LCMS (ESI) : 391.13 (M++H)。 !Η NMR (DMSO-d6 300ΜΗζ) δ ： 7.79-7.71 (m, 3Η), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H)。 ίο 實例137 2-[2-(4-乙基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫- σ号α坐并[3,2-a]fl密σ定-7-酮

15 此標題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法，製自（S)-2-曱苯-4-磺酸曱基-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮及2-(4-乙基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-醇。 C23H20N2O3S (404.11), LCMS (ESI) : 405.15 (M++H)。 20 !H NMR (DMSO-d6 300ΜΗζ) δ ： 7.80-7.71 (m, 3Π), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.13 (dd, 1H), 2.66 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。 -225 - 200900409 實例138 2-[2-(4-異丙基-苯基)-苯并[b]°塞吩-6-基氧甲基]-2,3-二气 11夸唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮

此標題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法，製自（S)-2-曱苯-4-磺酸曱基-2,3-二氫-今唑并[3,2-小密咬_7_ 闕及2-(4-異丙基-苯基)-苯并[b]e塞吩-6-醇。 10 C24H22N203S (418.13)，LCMS (ESI) : 419.16 (M++H)。 'H NMR (DMSO-d6 300ΜΗζ) δ ： 7.78-7.58 (m, 6H), 7.32 (d 2H), 6.97 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.45.4 38 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.93-2.88 (m5 1H), 1.21 (d, 6H) 〇 i5 實例139 2-[2_(4_丙基-苯基)-苯并[b]嗟吩-6-基氧甲基]_2,3_二氫_ 噚唑并[3,2-a]-嘧啶-7-酮此標題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法製自（S)-2-曱苯-4-石黃酸曱基-2,3-二氫-σ号唾并[3,2_a]n密咬酮及2-(4-正丙基-苯基)_苯并[b]n塞吩醇。 -226· 20 200900409 C24H22：N203S (418.13), LCMS (ESI) ·· 419.16 (M++H)。 JH NMR (DMSO-d6 300MHz) δ ： 7.79-7.59 (m, 6H), 7.28 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。實例140 2-[2-(4-第三-丁基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫-σ坐并[3,2-a] °密σ定-7-酮

此標題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法， is 製自（S)-2-甲苯-4-磺酸曱基-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7- 酮及2-(4-第三-丁基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-醇。 C25H24N203S (432.15), LCMS (ESI) : 433.18 (M++H)。 NMR (DMSO-d6 300ΜΗζ) δ ： 7.79-7.52 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1Π), 4.48-4.33 2〇 (m, 3H), 4.14 (dd, 1H), 1.31 (s, 9H)。實例141 2-[2-(2-氯-吼啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6-基氧甲基]-2,3-二氫- 口号σ坐并[3,2-a]β密π定-7-酮 -227- 200900409

此才不題化合物係根據實例128步驟3中說明的方法，製自（S)-2-曱苯-4-磺酴田|^ 〇0 , ^ ^ ^ 曱基-2,3-二氫-口亏嗤并[3,2-a]°密唆_7 酮及2-(2-氯-吡啶-4、其、岔、，Γ . 』山疋7- 卷)-本并[b]°塞吩-6-醇。〇2〇Ηΐ4^1Ν3〇3^ (411 〇4.\ τ ολ , 叫)，LCMS (ESI) : 412.07 (Μ++Η)。 lU NMR (DMSO-d6 3παλ^ χ “ΟΟΜΗζ) δ : 8.44 (d，1Η)，8.22 (s im 7.W (m，5H)，7.07 ⑽，5 84 (d j，=，實例142 (S)-2-(第三-丁基、二甲基―魏基氧甲基二氯-°亏唑并[3,2 -a]喷咬-7-酮 15

•丁基-二甲基-矽烷基氧曱基)_4,5_二氳步驟1 : (S)-5-(第三 -α等唑-2-基胺 20 將〉谷解在甲醇上氫化鈉(3」克，4δ4 ^升）内，被溫和地授拌的氰基酿胺镇一笔莫耳)之洛液’滴入至溶解在甲醇内之 (厂-丁基-二甲基_環氧乙烷基曱氧基-矽烷 47.3毫莫耳）’在室溫下將反應混合㈣拌攪拌過夜後’ 縮除去甲醇’加入乙醚⑽毫升)及50亳升的水，將内ς -228- 200900409 物移至分液漏斗，分出有機層，經Na2S〇4乾燥，在真空下濃縮’製得7.62克(70%)的⑻_5_(第三_丁基_二曱基_石夕烷氧基甲基)-4,5-二氫-π号唾_2_基胺。 C10H22N2O2S1 (230.39), LCMS (ESI) ： N/A (M++H) ? !H NMR 5 (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 4.5 (m, 1Η), 3.55-3.71 (m, 3H), 3.34-3.44 (m，3H)，0.82 (s, 9H)，0.00 (s, 6H)。步驟2 : (S)-2-(第三-丁基-二甲基-石夕烷氧基甲基)_2,3_二氫 -π号唾并[3,2-a] °密咬-7-酮將（S)-5-(第三-丁基-二甲基_矽烷氧基曱基)_4,5_二氫 ίο _σ号唑-2-基胺(6.65克，28.9毫莫耳）溶解於乙醇（150毫升）後’加入丙酸乙酯(2.92毫升，28.9毫莫耳），反應混合物被加熱迴流2小時，冷卻至室溫，真空下濃縮並於石夕膠上以層析法純化(在二氯甲烷内之0-10%曱醇），製得2.45克(30%) 的標題化合物。 is C13H22N203Si (282.42), LCMS (ESI) : 283.20 (Μ++Η)。 lH NMR (CDCI3, 300MHz), δ 7.10-7.13 (d, 1Η), 5.94.5.97 (d 1H), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3 72 (dd, 1H), 0.74 (s, 9H)，0.00 (s, 3H)，-0.03 (s，3H)。 2〇實例143 (8)-2-笨曱基氧甲基-2,3-二氫-畤唑并[3,24]嘧啶_7_酉同

•229- 200900409 步驟1 : (S)-5-(苯甲基氧曱基)_(4 & 〇〇將被激烈擾拌著、溶解於甲醇，：坐·2_气)胺化納(1.95克广.4亳莫耳)溶液’滴入至溶::)之下赫過夜後，濃縮除去甲醇，加人⑽“二毫升): 50宅升的=，將内容物轉移至分液漏斗，分出有機層，)經 =so4乾_ ’在真空下濃縮’製得6 qi克_)的標題化合物。 10 15 4 歷（αχ:ι3,_ΜΗζ)，δ7‘仏7 35 (m5H)，4 55 (s2H)， >82-4.72 (m, m), 4.17-3.90 (m，1H)，3 82 ⑽ & (m，2H)。步驟2 :⑸-2-苯曱基氧甲基_2,3_n蝴3,2_a]键㈣對溶解於乙醇（2H) €升）内之⑻_5_(笨曱基氧曱基)_(4,5_二氫+坐_2_基)胺(6 〇2克，29 4毫莫耳)溶液，加入丙酸乙離97毫升，29.4毫莫耳），攪拌下將反應混合物加熱迴流2.5小時’冷卻至室溫，，減M下濃縮，以管柱層析法於矽膠上純化（以4: 1之乙酸乙酯：庚烷至在二氯甲烷内之10%曱醇溶離），製得2.09克(28%)的標題化合物，[a]D25 -30.09 (CHC13)。 C14H14N203 (258.10)，LCMS (ESI) : 259.10 (M++H)。 NMR (DMSO-d6 300MHz) δ ： 7.73 (d, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.79 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 (t, 1H) 4.02 (d, 1H), 3.81-3.68 (m,2H)。 ’ -230- 20 200900409 實例144 (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙氧基-2,3-二氫-σ号u坐并[3,2-a]續。定-7-酮

將〇S>5-(4-環己基-苯氧基甲基)-4,5-二氫唑-2-基-胺 (0.98克，3.58毫莫耳）（根據實例1之步驟1及2中描述的 ίο 方法，由R-環氧氯丙烷及4-環己基苯酚開始製備者）溶解於 50毫升的乙醇後，加入新配製之3-乙氧基-丙炔酸乙基酯 (0.65克，4.58毫莫耳），其係由6毫升的50%之乙氧基乙炔與3.3毫升的乙基氣曱酸酯所製備（办…/^以，1989, 123-4)，在室溫下將混合物攪拌15分鐘後，在60-65°C下攪 15 拌6小時，將反應混合物濃縮成一種黃色固體，溶解於二氯曱烷，並以快速層析法於矽膠上純化，以二氯曱烷/氨水/ 曱醇溶離，製得0.544克的標題化合物，為一種白色固體， [a]D25 -1.00 (CHC13)。 C21H26N204 (370.19), LCMS (ESI) : 371.19 (M++H)。 20 !H NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.09-4.34 (m, 6H), 2.36-2.55 (br s, 1H), 1.54-1.91 (m, 5H), 1.13-1.51 (m, 8H)。 -231 - 200900409 實例145 2-[2-(4-環己基-苯基)-乙基]-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]p 密咬-7-酮

步驟1 :二苯基-膦酸4-環己基-苯曱基酯對攪拌中，溶解於45毫升乾燥的二氯曱烷之4-環己基苯甲醇（1克，5.26毫莫耳）、5毫升的三乙基胺及41毫克的 ίο 二甲基胺基吡啶，加入1.05毫升（1.25克）的二苯基膦酸氯化物，在室溫下將混合物攪拌3小時後，將其濃縮成約10 毫升，加入二氯曱烧稀釋混合物，以冷的10%碳酸氫鈉溶液、水洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾，濃縮成約10毫升，所得溶液被置於矽膠上層析，以乙酸乙酯/庚烷溶離，製得1.92 15 克的標題化合物。 C25H2702P (390.17), LCMS (ESI) : 391.15 (M++H)。 lR NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ 7.75-7.91 (m, 4H), Ί36-1.51 (m, 6H), 7.29 (d, 2), 7.18 (d, 2), 5.02 (d, 2), 2.49 (br s, 1H), 1.70-1.96 (m, 5H), 1.15-1.50 (m，5H)。 20 步驟2 : 1-丁-3-烯基-4-環己基-苯在〇°C下，對攪拌中、混合於12毫升的乾燥二曱氧基乙烷之聯苯基-膦酸4-環己基-苯曱基酯（1克,2.56毫莫耳）及1.22毫升(7.69毫莫耳）的烯丙基三甲基矽烷之溶液，加入0.46毫升的三曱基矽烷基三氟曱磺酸鹽，在0°C下將混 -232 - 200900409 合物攪拌1小時，倒入至飽和的碳酸氫鈉溶液内，以乙酸乙酉旨卒取，經水洗滌，乾燥(硫酸納），過濾及.濃縮，所得殘留物以層析法在矽膠上純化’以乙酸乙酯/庚烧溶離，製得 0.45克的標題化合物。 NMR (CDC13, 300MHz), δ 7.12 (s, 4H), 5.80-5.96 (m, 1H), 5.02, 5.09 (dd, 1H), 4.93, 4.99 (dd, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.48 (br s，1H), 2.33-2.42 (q，2H)，1.70-1.94 (m，5H), 1.17-1.52 (m, 5H)。 10 15 20 步驟3 : 2-[2-(4-環己基-苯基乙基]_2,3_二氫_喝唑并[3,2_a] 嘧咬-7-酮將0.303克（1.32耄莫耳）的2-(4-環己基_苯甲基)_環氧乙烷（由0.45克的1-丁-3-烯基-4-環己基-苯及ο.”克的3_氯苯甲酸製備）溶解於1毫升的曱醇後，加入溶解於l5毫升曱醇之85毫克的NaNHCN溶液，在室溫溫下將現合物㈣ 20小時，再將其濃縮成懸浮液，分散於乙醚内，過濾，將寧液濃縮，置於謂上層析，以乙酸乙§|/氨水/甲醇雜， ^寻克(〇·423毫莫耳）的叩♦環已基_苯奸乙基]-4,5-二氫-畤唑基胺。對擾拌中、溶解於5毫升乙醇之5_[2_(4,環己基_ 乙基>4,5-二氫唑_2_基胺(〇 134克，〇 493毫二ΓΓΓ&494 ,莫耳)的丙酸乙8旨’在8(rc下將混合 Ι=、Γ 冷卻至室溫’混合物被濃缩她，藉上將其純化，以乙酸乙酯，再以甲醇/氨水/ 一虱甲緃>谷離，製得70充克的標題化合物。 -233 - 200900409 C20H24N2O2 (324.18), LCMS (ESI) : 325.19 (M++H)。咕 NMR (CDC13, 300MHz)，δ 7.14 (m, 5H)，6.06 H 1XJ、、，丄W), 4.91 (m, 1H), 4.18 (t, 1H)，3.74 (t, 1H), 2.73-2.95 (m，2H) 2 4 s，1H)，2.21-2.34 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.7〇 j Γ 5H), 1.13-1.52 (m, 5H)。 * (m，實例146 2-[(4-環己基-苯基胺基)-甲基]_2,3_二氫_σ号唾并 [3,2-a]嘧啶-7-酮

步驟1 : (4-環己基_苯基)_環氧乙烷基甲基-胺 15 20 將4-環己基苯胺(5克，28.6毫莫耳）溶解於75袁燥THF後，在_70至-7穴，攪拌下，藉由注射筒^ = 入Π.7毫升的邊之正丁基链溶液，加完後二= 物在-70至-75。(：下被攪拌0.5小時，並在_7〇至攪拌中的混合物加入3.61毫升(28.5毫莫耳)的氯三二:: 烧，混合物再被回溫至室溫，並在室溫下被麟^夕勿冷卻至，至抓’之後，慢慢地力…毫升的L6 Μ之正丁絲，混合物在·7Q至摔毛小時，之後’加入2.45毫修6毫莫：下被授捽〇.5 混合物回溫至室溫，在室溫下被擾拌料漠丙丈元， <】入至㈣宅升的府的飽和的碳酸氫鋼水溶液，以乙酸乙 -234- 200900409 酯萃取，經鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉），濃縮，製得一種橘色 •油質物，再經管柱層析法於矽膠上純化，以乙酸乙酯/庚烷溶離，製得3.06克的標題化合物。 JH NMR (CDCI3, 300ΜΗζ), δ 7.04 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 3.76 5 (br s, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.68s (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.66-1.96 (m, 5H), 1.09-1.66 (m, 5H)。丨步驟2 : 2-[(4-環己基-苯基胺基）-甲基]-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮 ίο 將(4-環己基-苯基)-環氧乙烷基曱基-胺(3.06克，13.2毫莫耳)與0.881克（13.7毫莫耳）的NaNHCN—起混合於20毫升的甲醇，在氮氣層下將混合物攪拌15小時後，濃縮之，所得殘留物被分散於乙醚，過濾，再次濃縮，所得材料經快速層析法於矽膠上純化，以0-50%的乙酸乙酯/曱醇/氨水 is -二氣曱烷溶離，製得1.13克的5-[(4-環己基-苯基胺基)-曱基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺。將5-[(4-環己基-苯基胺基)-曱基]-4,5-二氫-呤唑-2-基胺（1.13克，4.14毫莫耳)溶解於50毫升的乙醇後，加入0.42 毫升(0.415毫莫耳）的丙酸乙酯，於氮氣層内，攪拌下加熱 20 迴流6小時後，冷卻至室溫，濾下生成之白色晶體，以乙醇洗滌，在室溫、高真空下乾燥，製得0.294克的標題化合物，將濾液濃縮成10毫升，靜置6小時，藉由過濾收集所得之白色晶體，在高真空下乾燥，製得另外的0.059克的標題化合物。 • 235 - 200900409 C19H23N302 (325.41)，LCMS (ESI) : 326.22 (M++H)。 NMR (DMSO-d6 300MHz) δ ： 7.71 (d, 1), 6.94 (d, 2), 6.60 (d, 2H), 5.69-5.86 (m, 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.60-1.87 (m, 5 5H), 1.07-1.43 (m，5H)。生物的實例實例147 使用一種舞離子（Ca2+)流動分析法（mobilization assay) ίο 以確認及測定大鼠或人類mGluR2受體之變構調節物 (allosteric modulators)的活性，使用兩種格式：（1)藉由檢視在不同的次大的（submaximal)榖胺酸濃度下之化合物的濃度-反應曲線，檢視穀胺酸影響調節物的效力之能力，以及(2)藉由檢視在最大的（maximal)調節物濃度下的榖胺酸 15 之濃度-反應曲線，檢視調節物影響穀胺酸的效力之能力。為使用鈣流動以監測官能的受體反應，一株穩定地表現大鼠或人類mGluR2受體[通常經由一種抑制的G-蛋白質 Gai偶合至其細胞内的效應物（effector)分子]及Ga16之細胞系，在一種四環黴素-誘導的載體(vector)中被產生，Ga16 2〇可藉由活化填脂酶CP產生之一種Ca2+信號(通常地為Gaq- 媒介的），漫無目的地結合Gs及Gi-偶合的受體至肌醇填脂質（inositol phospholipid)信號路徑，其可被螢光板讀取機監測’例如，使用 FLIPR (Molecular Devices, Fluorescence Imaging Plate Reader)' FDSS6000 (Hamamatsu, Fluorescence -236 - 200900409

Drug Screening System)、或 FlexStation (Molecular Devices)’此Ca2+流動分析法係基於偵測細胞内之鈣的改變’係使用一種選擇性的、鈣-螫合的染料：Fluo_3、Fiuo_4、或鈣-3 ;當鈣與染料結合時可觀察到大量增加的螢光強度， 5 染料或可隨乙酸基-曱基酯被遞送，及洗掉，或使用一種非洗滌的套組(no-wash kit，Molecuiar Devices)，記錄受穀胺酸刺激的螢光信號並被使用以產生下述之藥學的參數：（1) 在大鼠及人類mGluR2受體分別地在約EC10之榖胺酸下的有利的化合物之效力（EC50)，以及⑺藉由有利的化合物(們）丨〇之隶大的》辰度之毅胺酸EC50的' —種移位摺疊（f〇ld-shift)。根據本方法被試驗之式（I)的化合物呈現的效力（EC5… 為在自約3微莫耳濃度(μΜ)至約〇.5奈莫耳濃度(nM)間的範圍。本發明之式（I)化合物用於治療被披露於此之各種疾病 15 之效力’可藉由本技藝中行家所知的任何方法被確認，例如，就治療焦慮症方面，可使用Vogel衝突試驗（Vogel conflict test) ’ 見’例如 ’ Tatarczynska et al.， Psychopharmacology (Berl). 2001 Oct ; 158(1) : 94-9，其以整體被併入於此為參考，特別地，Tatarczynska etal.描述了 20 第I類之拮抗劑類以及第II及第III類代謝性榖胺酸受體類的興奮劑之類-抗焦慮效果(antianxiety-like effects)。前臨床的焦慮(preclinical anxiety)及精神病模式也包括壓力誘發之體溫過高（Hyperthermia)、恐懼引發之驚跳反應 (fear potentiated startle)及 PCP-誘發的移動加快 -237- 200900409 (hyperlocomotion)見 Rorick-Kehn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb ; 316(2) : 905-13. Epub 2005 Oct 13 也見於： Johnson et al·, Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr ； 179(1) : 271-83. Epub 2005 Feb 17 ;恐懼引發之驚跳反應及 5 高腳十字迷宮模式（elevated plus maze models)已被 Helton et al.，J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb ; 284(2) : 651-660 使用於證明LY354740之抗焦慮的及副作用概況，此化合物係一種對第II群代謝性穀胺酸受體類為高度選擇性、口服活性的興奮劑。 10 有各式各樣的對人類顯示為有效之焦慮模式也在本技藝中為已知’見，Kellner et al·，Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr ; 179(1) : 310-5. Epub 2004 Sep 30，其報導代謝性穀胺酸（2/3)受體興奮劑對於受到膽囊收縮素四肽 (cholecystokinin tetrapeptide)誘發之健康的人類之恐慌性焦 15 慮症之影響。此外，本發明之式(I)化合物用於治療精神分裂症之效力也可藉由在本技藝中各種已知的模式被確認，例如，PCP-誘發的快速移動(hyperlocomotion)、PCP-毀損的視覺前脈衝抑制（prepulse inhibition)、壓力誘發的體溫過高 2〇 (stress-induced hyperthermia)、及高腳十字迷宮模式 (elevated plus maze models)等’已被用於證明 mGluR2 的變構調節物（allosteric modulators)之效力，見 Galici et al., J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul ； 318(1) ： 1 73-85. Epub 2006 Apr 11，其中顯示，聯苯基-茚滿酮(indanone) A，其為一種 - 238 - 200900409 有作用之mGluR2的變構調節物(aii〇steric modulators)，對小鼠具有一種類-抗精神病的及類-抗焦慮的效果。

本發明之式⑴化合物用於改進人類工作記憶（working memory)之效力也可藉由在本技藝中已知的各種方法被確 5 認，例如，Krystal et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr ; 179(1) : 303-9. Epub 2004 Aug 10，報導說，NMDA 被胺酸受體拮抗劑’ K-他命(ketamine)對工作記憶之破壞性的影響之衰減(attenuation)可應證於預處理以LY354740，一種對第II群代謝性穀胺酸受體興奮劑，之健康的人類對 10 象·，另一實例中，Patil et al., Nature Medicine. 2007 Sep ; 13(9) : 1102-7· Epub 2007 Sep 2.報導，第 II 群代謝性穀胺酸受體興奮劑，LY2140023，相較於使用安慰劑，在統計上其顯示有意義於改善精神分裂症之正性及負性症狀兩者。本發明的式（I)之化合物也有用於供治療睡眠疾病及憂 15 鬱症，Feinberg et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74中已有報導，選擇性的mGluR2/3受體興奮劑， LY379268，可抑制大鼠快速的眼球運動（REM)睡眠及快速 BEG 5 Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep ； 73(2) : 317-26，已調查mGluR2/3興奮劑對於受到迷幻藥 2〇 (hallucinogen)及5HT2a/2b/2c興奮劑誘發之在大腦中前額頁皮質（medial prefrontal cortex)中之 BDNF mRNA 表現，此外，可參見：Schechter et al·，NeuroRx. 2005 Oct ; 2(4): 590-611，評論，其中就抗憂鬱藥物的發展之創新方法被回

200900409 疼痛模式下的mGluR2變構象的調節物（ali〇steric modulators)之活性也已被報導於文獻中，見，jones et ai.， Neurophannacology. 2005 ; 49 Suppl 1 : 206-18，其中揭露第 II群(mGlu2/3)代謝性榖胺酸受體興奮劑之鎮痛的效果。 5 本發明的式⑴化合物用於治療癲癇症之效力也可藉由被使用於本技藝中之各式各樣方法確認，例如，見， Alexander et al.，Epilepsy Res. 2006, 71(1)，1-22,其中係討論以代謝性榖胺酸受體類作為一種策略的標靶供治療癲癇，也可參考，Klodzinska et al., Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 10 543-5 ’其中揭露選擇性第II群穀胺酸代謝性受體興奮劑 LY3 54740用於減弱戊二基四嗤(pentylenetetrazole)-及苦味素(picrotoxin)-誘發的癲癇發作（seizures)，在小鼠中，代謝性穀胺酸受體亞型（metabotropic glutamate receptor subtypes) 用於調節戊二基四《圭（pentylenetetrazole)-誘發之發作活 is 性’被揭露於 Thomsen et al·，Neurophannacology. 1998, 37(12)，1465-73，最後，Thomsen et al.，JNeurochem. 1994, 62(6)，2492-5，揭露：（S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸，代謝性穀胺酸受體(mGluR) la之一種拮抗劑以及mGluR2之一種興奮劑，能保護對抗DBA/2小鼠之聽覺性癲癇發作 2〇 (audiogenic seizures) ° 所有在此所述之參考資料，以其整體被併入於此為參考。 -240- 200900409 實例148 壓力誘發的體溫過高（焦慮模式）麈力誘發的體溫過高（SIH)反射哺乳動物在經歷緊張的過程後之中心體溫升高，臨床的具活性之抗憂鬱藥可阻止 SIH’顯示此種模式可能有用於鑑別新穎的抗焦慮劑（見，

Olivier et al. Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32)，在小鼠中

之 SIH 測定係使用 Borsini et al，Psychopharmacology (Berl). 1989，98(2)，207-11中描述的方法，使用適當的典型之siH 範例之直腸試驗程序，對個別地被關著的小鼠進行相隔為 10分鐘之兩次相繼的肛溫測量，第一次測量用於捕捉動物之基礎的核心體溫(T1)，而第二次體溫(T2)為在第一次測量體溫後，加上中等壓力後之測量，第一次與第二次測量得的體溫之差（T2-T1或AT)即為SIH，溫度以準確至0.TC，經潤/骨的熱敏電阻探針（thermistor probe)插入至各動物對象之直腸内2公分處進行測定，為使注射時可能產生的任何壓力影響能完全地消散，受試的化合物之投與在第一次測量體溫前60分鐘進行。雖然本發明己藉由某些前述實例予以說明，但不可說疋本發明僅及於這些實例，而是指本發明包含前述所揭露之—般領域，仍可根據本發明製備得不偏離本發明的精神與範圍之各種修飾物及具體實施例。 -241 -

Claims

200900409 申凊專利範圍：具式1之化合物

CH2(X)p-(CR6R7)n-R8 (I) 其中：為一種單或雙鍵； p 為〇或1 ; 11 為自0至3之一種整數； X 、Λ- 為氧、硫或NRn ’其中R21為氫或(crc4)烷基； γ 為氧或硫； R u 1及R2為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述基：氫、CF3、直鏈或支鏈的（Ci_CiQ)烷基、單_或二_ 氟（crc4)烧基、單-或二KCi_C4)烷氧基（Cq_C4)烷基、單-或二-氟(CrC4)烷基硫烷基(CG-C4)烷基、單-或二-氟（CrC4)烷基亞磺醯基(C(rC4)烷基、單-或二-氟 (Cl C4)烧基石 gini 基(Cq-C4)烧基、（Ci-Ci〇)烧氧基(Cq-C4) 燒基、（CrC1G)烷基硫烷基(Cq_C4)烷基、（(：!-(：〗0)烷基亞磺總基(CG-C4)烷基、（CVCW烷基磺醯基(c〇-c4)烷基、（Ci-C1Q)烷氧基單-或二-氟(crC4)烷基、（CrCio) 烷基硫烷基單-或二-氟(CrC4)烷基、（Ci-C1())烷基亞磺醯基單-或二氟(crc4)烧基、（crc1())烷基磺酸基、單-或二-氟(CVC4)烷基、（c6,c10)芳基(c0-c4)烷基、（C6,c10) -242· 200900409 方乳(CVC4)烧基、（C6，Ci〇)芳基硫烧基(c0-c4)烧基、 .(C6，ci〇)芳基亞石黃醯基(CVC4)炫基、（c6，Cl〇)芳基石黃酷基 (f〇-C4)烧基、（C3_C8)環烧基(c〇_c.4)烧基、（G⑸環炫虱基(CG-C4)烷基、（CVQ)環烷基硫烷基(Cq_C4)烷基、 5 (C3_C8)環烷基亞磺醯基(CcrC4)烷基、（c3_C8)環烷基磺醯基(CVC4)烧基、經基(CrC4)烧基、雜芳基(C『C4)炫基、雜芳基氧(C0-C4)烧基、雜芳基硫烧基(CQ_C4)炫基、雜芳基亞磺醯基(CVC4)烷基、雜芳基磺醯基(Cq_C4)烷基、飽和的雜環(C0-C4)烧基、飽和的雜環基氧(c〇_c4) 10 烷基、飽和的雜環基硫烷基(C(rC4)烷基、雜環基亞磺酉藍基(CG-C4)烧基、雜環基績酿基(cg-C4)貌基、_c〇2R22 或-CONKER24 ’其中R_22、r23及r24為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或(CrC4)烷基； R3及R4為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括氫、 15 (Ci-C4)烧基及(C6，C10)芳基(CVC4)烧基之基；或 R3及R4 —起與彼寺附接的碳原子形成一種經取代的或無取代的C5-C7之碳環； 115、116及R7為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括氫及 20 (CrC4)烷基； R8為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的苯基、經取代的或無取代的萘基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、經取代的或無取代的六氫第基、經 -243- 200900409 取代的或無取代的（C3_C8)環烷基、經取代的或無取代的°夫喃基、經取代的或無取代的苯并呋喃基、經取代的或無取代的嘍吩基、經取代的或無取代的苯并硫苯基、經取代的或無取代的3丨嗓基、經取代的或無取代 5 的苯并噻唑基、經取代的或無取代的噻唑基、經取代的或無取代的吡咯基、經取代的或無取代的吡啶基、經取代的或無取代的四氫異喹啉基、經取代的或無取代的四氫啥嘛基、經取代的或無取代的異啥琳基、經取代的或無取代的噎淋基、經取代的或無取代的四氫 10 二苯并吱喃基及經取代的或無取代的六氫二笨并。夫。南基；其中所述之取代基為挑選自包括下述基：cf3、〇eF3、鹵素、CN、SF5、直鍵或支鍵的（C1-C20)燒基、（^_匸4) 燒基續醯基、經取代的或無取代的（C3_C1())環炫基 15 (CR9R10)m、經取代的或無取代的（CVC!6)螺環垸基、經取代的或無取代的（C6,C1())芳基(CR9R1())m、經取代的或無取代的雜芳基（CR9RlQ)m、經取代的或無取代的 (C6，C10)芳基（C3-Cg)環燒基、經取代的或無取代的 (Cg-Ci3)雙ί展、經取代的或無取代的金鋼燒基、經取代 20 的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的 (Ci-C2〇)焼氧基、經取代的或無取代的（C3-C1())環烧氧基、經取代的或無取代的（C6，Ci〇)芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫吡啶基 -244 - 200900409 (CR9R1())m、經取代的或無取代的六氫σ比畊基 (CR9R10)m、經取代的或無取代的（C4-C7)内醯胺、經取代的或無取代的四氫°比喃基(CR9R1G)m、經取代的或無取代的四氫呋喃基（CR9R1())m、經取代的或無取代的 5 1,3-二噁烷基、經取代的或無取代的1,3-二噁茂烷基、 (CrC4)烷氧基乙氧基、經取代的或無取代的（03-08)環烷基氧乙氧基、經取代的或無取代的（C6,C10)芳基氧乙氧基及經取代的或無取代的雜芳基氧乙氧基；其中 ίο m 為自0至10之一種整數； R9及Ri〇為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基；或 R9及R1() —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的C3-C8碳環； 15 且其中所述的取代基為挑選自上述之取代基。或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物；但下述化合物被排除在外： 2-(2-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2〇 5-曱基-2-(2-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(苯氧基曱基)-2,3-二氫号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 5-甲基-2-苯氧基曱基-2,3,5,6-四氫·口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 -245- 200900409 2_笨氧基曱基~2,3,5,6-四氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮。 2.根據申請專利範圍第】項之化合物，其中二二為一種雙鍵； P ,為 1 ; η 為〇 ; X及γ為氧； Ri及R2為相同或不同且各自獨立地為挑選自下述基··氫、 CF3、直鏈或支鏈的（crc1())烷基、單-或二-氟(crc4) 烧基、單-或二-氟(Ci_C4)烷氧基(CQ_C4)烷基、（crc10) 燒氧基(c0-c4)烷基、（c6，Cl0)芳基、（C6,Ci0)芳基(Ci_c4) 烧基、（C3-Cs)環烷基（Cg_C4)烷基、（C3_Cs)環烷氧基 (C〇-C4)烷基、羥基(Crc4)烷基或_c〇2c2H5 ; 反3、R4及R5為氫； R8為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的苯基、經取代的或热取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的笨并環庚烷基、經取代的或無取代的六氫第基及經取代的或無取代的環己基；其中所述的取代基為挑選自包括：CF3、OCF3、sf5、氟、氣、溴、CN、直鏈或支鏈的（Ci_c2())烧基、經取代的或無取代的（CVC i〇)環烷基(CR9：^〇)m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(CR9R10)m、經取代的或無取代的(c6，Ci〇) 芳基(CrCs)環烷基、經取代的或無取代的（c8_Ci3)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取 -246- 200900409 代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或热取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的(q_c扣)烷氧基、經取代的或無取代的(cvc一環烷氧基、經取代的或無取代的（C6，C10)芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、以及經取代的或無取代的四氫吡喃基 (CR9R10)m，其中 m 為自〇至2的一種整數； R9及R10為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氮或 (Ci-C4)烷基；或 10 r9及R1G-祕彼等附接之I原子形成—種經取代的或無取代的〇3-<：8環；且其中所述的取代基為挑選自上述之取代基；或其-種鹽威―種鏡像物、立體異構物或其^互變㈣物或其一種外消旋性混合物。 is 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式π之化學式：

其中： —為一種單鍵或一種雙鍵； R1及R2為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、CF3、直鏈或支键的(CrC1G)絲、單Ί 或二象（Cl-c4)烧氧基(cvc4成基、（cvci。)燒氧基 -247- 20 200900409 (C〇-C4)烷基、（C6,Cl〇)芳基、（C6，C10)芳基(Crc4)烷基、苯基硫烷基(CG-C4)烷基、苯基亞磺醯基(CQ-C4)烷基、苯基磺醯基(C()-C4)烷基、（CrC8)環烷基(CG-C4)烷基、 (C3-C8)環烷氧基（Cg_C4)烷基、羥基（CrC4)烷基或 5 -C02C2H5 ； Rn及Rn為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述基：氫、CF3、OCF3、SF5、氟、氯、溴、CN、直鏈或支鏈的（CrC2〇)烷基、經取代的或無取代的（C3-C10)環烷基（CR9R10)m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基 10 (CR9R10)m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(C3-C8) 環烧基、經取代的或無取代的（CrC!3)雙環、經取代的或無取代的金鋼炫基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（CrC2〇)烷氧基、經取代的 15 或無取代的（C3-C1())環烷氧基、經取代的或無取代的四氫口比喃基(CR9Ri〇)m、經取代的或無取代的（C6，C1Q)芳基氧及經取代的或無取代的雜芳基氧；且其中 m 為0或1 ; R9及Rio為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 20 (Crc4)烷基；且其中所述的取代基為挑選自包括氫、直鏈或支鏈的 (CrC10)烷基、苯基、茚滿基及咪唑基；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 -248- .200900409 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係挑選自包括： 2-(4-異丙基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(1,1,3,3-四曱基-丁基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-吟唑并 [3,2-a]-°密α定-7-酮； 5 2-(3-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-4唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(1,1-二曱基-丙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-啐唑并[3,2々] 嘧啶-7-酮； 2-(3,4-二曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； ίο 2-(4-異丙基-3-甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 -酉同， 2-(4-第三-丁基-2-曱基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； 2-(2,4-二-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧 15 σ定-7-酮； 2-[4-(1-曱基-1-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-嘮唑并 [3,2-a]-^^-7-酮； 2-[4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧 σ定-7 -酉同， 2〇 2-[2-氣-4-(1,1-一甲基-丙基)-苯乳基甲基]-2,3 -二氯-σ亏σ坐弁 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-溴-苯氧基甲基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-氯-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； -249- 200900409 2-(3,4-二氯-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(3,4-二氟-苯氧基曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-氯-4-(7-氧代-2,3-二氫-7H-噚唑并[3,2-a]嘧啶-2-基曱氧基)-苯甲腈； 5 2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(3-三氟甲氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-今唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(4-三氟曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； ίο 2-(3,4-二曱氧基-苯氧基曱基)-2,3-二氫唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(4-環戊基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并p,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-曱基-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧 15 σ定-7 - @同， 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙基-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧 °定-7 -嗣， 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-三氟曱基-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2〇 2-[4-(4,4-二曱基-環己基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫唑并 [3,2-a]^°定-7-酮； 2-[4-(3,3-二曱基-環己基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-今唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4-第三-丁基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-畤唑并 200900409 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-(聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫-哼唑并P,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(四氳-'3比喃-4-基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-口等嗤并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 5 2-(4-茚滿-1-基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-三環并[3,3，1，13,7]癸-2-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]-°密咬-7-酮； 2-(4-咪唑-1-基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-4唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-(1-苯基)-環己基)-苯氧基曱基)-2,3-二氫」号唑并[3,2-a] ίο ^密11定-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-2,3,5,6-四氳-噚唑并p,2-a]嘧啶 -7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3,5,6-四氫-噚唑并[3,2-a]嘧。定-7 -嗣， is 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 6-苯磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-2,3-二氫-啐唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 6-苯亞磺醯基-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-2,3-二氫-噚唑并 20 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-6-曱基硫烷基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基）-6-曱磺醯基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]^°定-7-酮； -251 - 200900409 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-曱亞磺醯基-2,3-二氫-畤唑并 [3,2-a]^a定-7-酮； (S)-2-(4-J哀己基-苯乳基甲基)-5 -苯基疏烧基甲基-2,3 -二氮 _σ 号 π坐并[3,2-a]^^-7-酮； 5 (S)-5-苯磺醯基甲基-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 2-(4-壞己基-苯氧基甲基)-5 -乙石黃酿基曱基-2,3-二氮-σ亏σ坐并 [3,2-a]嘧啶-7-酮；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構 10 物或其一種外消旋性混合物。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係挑選自包括： 2-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫唑并[3,2-a] 口密11定-7-酮； 2-(4-異丙基-3-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-嘮唑并[3,2-a]嘧 15 唆-7-酮； 2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基甲基]-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2-[4-(1-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-今唑并[3,24]嘧 σ定-7 -酉同， 2〇 2-(4-環戊基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-啐唑并P,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-曱基-2,3-二氳-噚唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧。定-7-酮； -252 - 200900409 2-(4_環己基-苯氧基曱基）_5_三氟曱基_2,3_二氫_D号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[4-(4,4-二曱基-環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫_π等唾并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 5 2_[4_(4-第三-丁基-環己基)_苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2 (4 滿-1-基-本氧基甲基)_2,3_二氯_0号0坐并[3,2_a]鳴唆_7_酉同； (S)-2-(4-環己基-3,5-二曱基-苯氧基甲基)_2,3 _二氫_D号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 10 2-[3-甲基-4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)_苯氧基甲基]_2,3_二氫号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_6_異丙基_2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基_苯氧基甲基)_6_(2_甲氧基_乙基)_2,3_二氫号唑 15 并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基甲基）_5,6_二乙基_2,3_二氫号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_苯基硫烷基_2,3_二氫_D号唑并 [3,2-a]嘧咬-7-酮； 20 (S)_2-(4_環己基-苯氧基甲基)-5-羥基甲基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-環己基-2-(4-環己基-苯氧基甲基）_2,3-二氫-十坐并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-^(卜羥基曱基_乙基)_2,3_ •253- 200900409 二氫-nf°坐并[3,2-a]嘲咬-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-(2-羥基-乙基)-2,3-二氳-口号 σ坐并[3,2-a]fl密α定-7-酉同； (S)-2-(4’_丙基-聯苯基-4-基氧甲基)-2,3-二氳-碍唑并[3,2-a] 5 。密13定-7-酮； (S)-2-(2',3'-二曱基-聯苯基-4-基氧曱基)-2,3-二氫号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4’_第三-丁基-聯苯基-4-基氧曱基）-2,3-二氫唑并 [3,2-a]^^-7-酮； ίο (S)-2-(4’-乙氧基-聯苯基-4-基氧甲基）-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(2'_氯-聯苯基-4-基氧甲基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧。定-7 -嗣， 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-5-乙基硫烷基曱基-2,3-二氫-哼唑 is 并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； 2-(4-雙環3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-5-氟曱基-2,3-二氳-畤唾并[3,2-a] ^^-7-酮； 2〇 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-曱氧基甲基-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基）-5-氟甲基-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-5-乙基-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a] -254- 200900409 嘧啶-7-酮；以及 2-(4-環己基-苯氧基曱基)-2-曱基-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧〇定-7 -酉同， 5 或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 6. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係挑選自包括： 2(S)-(4-溴-苯氧基曱基)-2,3(S)-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； ίο 2(8)-[4-(1，1,3,3-四曱基-丁基）-苯氧基曱基]-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a]-嘧啶-7-酮； 2(S)-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧淀-7-酮； (S)_2-[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯曱基氧]-2,3-二氫唑并 is [3,2-a]n密咬-7-酮； 2(S)-(4-環己基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-5-乙基-2,3-二氳-畤唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-曱基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 20 口密σ定-7-酮； (8)-2-[4-(3,3-二曱基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-今唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(4,4-二氟·環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； -255 - 200900409 (S)-2-(4-環己基氧-苯氧基曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2_&]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-本氧基-苯氧基曱基)_2,3-二氫-σ号唾并[3,2_小密0定 -7-酮； 5 (S)-2_(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基曱基)-2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-弟二-丁基氧_本氧基甲基)_2,3_二氮— π号唾并[3,2_a] °密°定-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基）-5-乙基_2,3_二氫 10 -口寻唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (2S，6R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_曱基_2,3,5,6-四氫—11号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (2S，6S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_6_甲基-之口^石-四氫-口寻吐并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 15 (s)-2_(4-環己基-苯氧基甲基)-6-曱基-2,3-二氫-号唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (2S，6R)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)_6_乙基_2,3,5,6-四氫号〇坐并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (28,68)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3,5,6-四氫-11号〇坐 2〇并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (8)-2-[4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯氧基曱基]_2,3-二氫_口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (5)-2-(4-¾己基-苯氧基甲基)_5_丙基-2,3-二氫-口号唾并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； -256- 200900409 環己基-苯氧基曱基)-5-苯基-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a] 口密咬-7-酮； (幻_2-[4-(4-第三-丁基-苯氧基)-苯氧基曱基]-2,3-二氳-5唾并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 5 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-5-羧酸乙基酯； (S)-2-[4-(4-壞己基-苯氧基)-苯氧基甲基]-2,3-二氮-1%11坐弁 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基)-6-乙基-2,3-二氫-今唑并[3,2-a] ίο °密°定-7-嗣； (S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四曱基-環己基)-苯氧基曱基]-2,3-二氫-崎。坐并[3,2-a],^-7-_; (8)-2-(4-五氟硫-苯甲基氧曱基)-2,3-二氫-。号唑并[3,2-&]嘧 °定-7-酮； is (S)-5-乙基-2-[4-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-苯氧基甲基]-2,3- 二氫-<4 嗤并[3,2-a]^°定-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-異丙基-苯氧基甲基）-2,3-二氳-畤唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-3-乙基-苯氧基甲基)-2,3-二氫-巧唑并[3,2-a] 20 口密σ定-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）-5-環丙基-2,3-二氫-呤唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-正丁基-2-(4-環己基-苯氧基甲基）-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； -257 - 200900409 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5-環戊基_2,3_二氫_π号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基）_5_異丁基_2,3_二氫_σ号唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 5 (S)_2_(4_環己基_苯氧基曱基）-5-氟甲基-2,3-二氫-π等唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基_苯氧基甲基)_5_甲氧基曱基_2,3_二氫_σ号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-環己基-苯氧基曱基-氟曱基_乙基)_2,3_二 ίο 氫_口号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-氟甲基-2-[4-(3,3,5,5-四曱基-環己基）_苯氧基甲基]-2,3-二氫-崎唑并[3,2-a]嘧咬-7-酮； (8)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基）_5_甲氧基曱基 _2,3_二氫-崎唾并[3,2-a],a定-7-酬J ; 15 (S)-2_(4_雙環[3·3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)-5-曱基-2,3-二氫夸唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_丁基_2,3_二氫 -畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基)_5_環戊基_2,3_二 2〇氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-曱基-2-[4-(l,l，3,3-四曱基_丁基)_笨氧基甲基]_2,3_二氫-吟唾并[3,2-a]w密唆-7-酮； (S)-5-乙基-2-[4·(1，1,3,3-四曱基-丁基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫-崎唑并[3,2-a]哺咬-7-酮； -258- 200900409 ⑸甲基^4·0，1，3,3-四甲基—丁基)_苯氧基甲基]-2,3_ 二氫呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-5-甲氧基甲基四曱基-丁基）_苯氧基甲基]-2,3-二氫-今唑并[3,2-a]嘧啶_7_酮； 5 巧）2 (4_環己基-笨氧基甲基)-5-乙氧基曱基_2,3·•二氫号唾并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-[4-(4-異丙基_苯氧基)_苯氧基曱基]_2,3_二氫-噚唑并 [3,2-a>密咬-7-酮； (3)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基）_5_環丙基_2,3_二 ίο 氫_畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(4-雙環[3.3.1]壬-9-基-苯氧基甲基;)_5_異丁基_2,3_二氫-哼唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 (S)-2-(4-環己基-苯氧基甲基)_5_乙氧基_2,3—二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧咬-7-酮； 15 或其一種鹽。 7.根據申請專利範圍第3項之化合物，其係挑選自包括： 2[R]-(4-漠-苯氧基甲基号唑并[3,2_a]鳴啶_7酮； 2[R]-[4-(l，l，3,3-四曱基-丁基)-苯氧基曱基]_2,3-二氫_今〇坐并[3,2-a]-a密σ定-7-酉同； 2〇 2[R]-(4-第三-丁基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-口号唾并[3,2-a]0密。定-7-嗣；以及 2[R]-(4-環己基-苯氧基曱基)-2,3-二氫-σ号唾并[3,2-ap密咬_7·酮. 或其一種鹽。 -259 - 200900409 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具有式III之化學式： R

其中： —為一種雙鍵； ίο R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrCnO烷基、（C6，C1())芳基或(C6，C10)芳基(CrC4)烷基；如果R13為附接至芳族環，則 R13 為氫、CF3、OCF3、氟、氯、溴、（CrC4)烷基、（C3-C6) 環烷基或（crc4)烷氧基； 15 如果Rl 3及Rl4兩者均為附接至飽和的環，則 R13及R14為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、（crc4) 烷基或苯基(CR9R1())m ;或 R13及R14 —起與彼等附接之碳原子(們）形成一種經取代的或無取代的C3-C6碳環；且 20 其中 m 為0至3之整數； R9及R1()為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基；且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：ifi素、直 -260- 200900409 、键或支鏈的crc1()烷基及苯基；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異物或其一種外消旋性混合物。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其係： ^(_^滿_5_基氧甲基)_2,3_二氫_$唾并[3,2-a]哺咬_7-酮；或二-種鹽或-種鏡像物、立體異構物或其—種互變或其一種外消旋性混合物。 10. 根據申請補範圍第丨項之化合物，其係具#^ιν之化學式： 10

(IV) 15 其中：二二為一種雙鍵； R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（Crc10)烷基、（C6,Cl())芳基或(C6，Ci〇)方基(Q-C4)烧基；如果Ru為附接至芳族環，則 2〇 Rl3 為氫、⑶3、〇CF3、氟、氣、漠、（CVQ)烧基、（CVCfi) 環烷基或(crc4)烷氧基；如果Rls及RH兩者均為附接至飽和的環，則尺13及Ru為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、（Ci_c 烷基或苯基(CR9RI0)m ;或 4 -261 - 200900409 Rl3 及R14 —起與彼等附接之碳原子形成無取代的C3-C6碳環；且其t 一種經取代的或 5 m 為0或1 ; 尺9及為相同或不同且彼此獨立地為挑 (crC4)烧基；選自氫或 10 且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：齒素、直鏈或支鏈的crc1()烷基及苯基；或種鹽或-種鏡像物、立體異構物或其—種互變異或其一種外消旋性混合物。 U·根據申請專利範圍第10項之化合物，其係： (,，7,8四氫-奈_2_基氧▼基)_2,3_二氫_吟„坐并[3,2_a]嘴口定 15 12. 其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具有式v之化與式：于

其中：二二為一種雙鍵； R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的(Q-Ch))烷基、（C6,C1())芳基 -262- 200900409 或(C6,c1())芳基(crc4)烷基；如果3為附接至芳族環，則 R13 為氫、CF3、OCF3、氟、氯、溴、（crc4)烷基、（c3-c6) 環烷基或(crc4)烷氧基； 5 如果R13及R14兩者均為附接至飽和的環，則 1113及r14為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫、（crc4) 烷基或苯基(CR9R1Q)m ;或 R13及R14 —起與彼等附接之碳原子(們）形成一種經取代的或無取代的c3-c6碳環；且 ίο 其中 m 為0或1 ; R9及R1()為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CrC4)烷基；且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：鹵素、直 15 鍵或支鍵的Ci_Ci〇院基及苯基，或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具有式VI之化學式.

(VI) 200900409 其中： —-為一種雙鍵； R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的(CrC1())烷基、（C6，C10)芳基或(C6，C1())芳基(Ci_c4)烷基； R〗5及Ri6為相同或不同且彼此獨立地為挑選自包括下述基：氫、氟、直鏈或支鏈的（CrC2G)烷基、經取代的或無取代的（C3-C1G)環烷基(CR9R1G)m、經取代的或無取代的（C6，C10)芳基(CR9Ri())m、經取代的或無取代的（Q-C!3) 雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（crc2〇)烷氧基、經取代的或無取代的六氫吡啶基(CR9R10)m、經取代的或無取代的六氫°比畊基(CR9R1Q)m、經取代的或無取代的（C 6, C! 〇)芳基氧以及經取代的或無取代的雜芳基氧；且其中 m 為0或1 ; 以及R10為為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (C1-C4)烧基；且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：鹵素、直鍵或支鍵的C1 - C1 〇烧基及苯基；或其/種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其，種外消旋性混合物。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其係： 2_(4-第三-丁基-環己基氧曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶 -264- 200900409 -7-酮；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物一變異構物或其一種外消旋性混合物。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具有式νπ之化

其中：二為一種雙鍵； R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrCi())烷基、（c 或(C6,c10)芳基(crc4)烧基；如果R13為附接至芳族環，則 R13 為氳、cf3、〇cf3、氟、氯、溴、（Cl_c4)烷基、（C3_C6) 環烷基或(crc4)烷氧基；如果R〗3為附接至飽和的環，則 Ri3為挑選自氫、（CrQ)烷基或苯基(CR9Rl〇)m ;且其中 Μ 為0或1 ; R9及R10為為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CKC4)烷基；且 Rn、R1S、R】9及R2〇為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或(CrC4)烷基；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物 -265- 200900409 或其一種外消旋性混合物。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其係： (8)-2-(5,6,7,8,8&,9-六氫-41311-莽-2-基氧曱基)-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；或 5 (8)-2-(5,6,7,8,8&,9-六氫-仙11-苐-2-苯氧基曱基)-5-乙基-2,3- 二氫-嘮°坐并P,2-a]^a定-7-酮；或其一種鹽。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 —-為一種雙鍵； ίο p 為 1 ; η 為0 ; X及Υ為氧； Rl、R3、R~4 及 Κ~5 為氮， R2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrQo)烷基、（C6,C1())芳基 is 或（C6,C1())芳基(CrC4)烷基； r8為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的呋喃基、經取代的或無取代的苯并吱喃基、經取代的或無取代的嗟吩基、經取代的或無取代的吲哚基、經取代的或無取代的苯并噻唑基、經取代的或無取代的噻唑基、 20 經取代的或無取代的吼咯基、經取代的或無取代的σ比啶基、經取代的或無取代的四氫異喹啉基、經取代的或無取代的四氫啥琳基、經取代的或無取代的異喧琳基、經取代的或無取代的喹啉基、經取代的或無取代的四氫二苯并吱喃基及經取代的或無取代的六氫二苯 -266- 200900409 并呋喃基；其中所述之取代基為挑選自包括CF3、OCF3、氟、氯、溴、 CN、直鏈或支鏈的（CrC2〇)烷基、（Crc4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（C3-Ci〇)環烷基(CR9RiG)m、經取代 5 的或無取代的（C6,c1())芳基(CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(C3-C8)環燒基、經取代的或無取代的 (Cs-Cn)雙環、經取代的或無取代的金鋼烧基、經取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的 10 (Cl-C2〇)烷氧基、經取代的或無取代的（C6,C1())芳基氧、取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫°比啶基(CR9R1Q)m、經取代的或無取代的六氫吡畊基（CR9R10)m以及經取代的或無取代的四氫α比喃基 (CR9R1())m，其中 is m 為〇或1 ; 化及R10為為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或，或 R9及R1()-起與彼等附接之碳料形成—種經取代的或無取代的C3-C8碳環； 20 且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：齒素、直鏈或支键的炫基及苯基，· 或其-種鹽或-種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 18.根據申請專利範圍第η項之化合物，其係挑選自包括： -267- 200900409 2-(1Η-吲哚-5-基氧曱基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(6-環己基比啶-3-基氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a] 嘧啶-7-酮； (S)-2-(苯并噻唑-2-基氧甲基)-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶 5 - 7 -酉同， (S)-2-(6-第三-丁基-苯并噻唑-2-基氧甲基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(2,5-聯苯基-噻唑-4-基氧曱基)-2,3-二氫-哼唑并[3,2-a] 鳴11定-7-酮； ίο 2-(5a,6,7,8,9,9a-六氫-二苯并呋喃-3-基-氧甲基)-2,3-二氫-口号 11 坐并[3,2-a]fl密α定-7-酮； 2-(6,7,8,9-四氫-二苯并吱喃-3-基-氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； (S)-2-(苯并[b]噻吩-6-基氧曱基)-2,3-二氫号唑并[3,2-a]嘧 15 °定-7 -酉同， 2-(2-對-曱苯基-苯并[b]噻吩-6-基氧曱基)-2,3-二氫-噚唑并 [3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[2-(4 -乙基-苯基)-苯并[b]17塞吩-6-基氧曱基]-2,3-二氮-σ亏σ坐并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2〇 2-[2-(4-異丙基-苯基)-苯并[b]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2-[2-(4-丙基-苯基）苯并[13]噻吩-6-基氧曱基]-2,3-二氫-啐唑并[3,2-a]-呀'11定-7-嗣， 2-[2-(4-弟二-丁基-苯基)-苯并[b]°塞吩-6-基氧曱基]-2,3-二氮 -268 - 200900409 -令坐并[3,2-a]嘴咬酮； 2-[2-(2-氯-°比啶-4-基)_苯并[b]噻吩-6-基氧甲基]-2,3_二氫 -哼唑并[3,2-a]嘧啶_7_酮；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構 5 物或其一種外消旋性混合物。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中二為一種雙鍵； ρ 為0或1 ; η 為0或1 ; 10 X 為氧或 Υ 為氧或nr21、其中r21或為氫； Ri、R3、R4、R5、R6 及 r7 為氫；反2為氫、CF3、直鏈或支鏈的（Ci-C^o)烧基、（C6，Cl<))芳基或(C6，C10)芳基(Ci-CJ炫基； 15 Rs為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的苯基、經取代的或無取代的節滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、經取代的或無取代的六氫苐基以及經取代的或無取代的環己基；其中 20 所述取代基為挑選自包括下述基：CF3、OCF3、氟、氯、溴、CN、直鏈或支鏈的（q-CW烷基、（Crc4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的(C3-C1Q)環烷基(CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6，C1Q)芳基(CR9Rl())m、經取代的或無取代的（C6，C1())芳基(C3_C8)環烷基、經取代的或無取 -269- 200900409 代的（c8-c13)雙環、經取代的或無取代的金鋼烷基、經取代的或無取代的節滿基、經取代的'或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（CrC2〇)烷氧基、經取代的或無取代的（C6,C1G)芳基 5 氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫°比啶基(CR9R1())m、經取代的或無取代的六氫 0比畊基(CRgR! 〇)m以及經取代的或無取代的四氫°比喃基 (CR9R10)m ;其中 m 為自0至3之一種整數； 10 R9及Rio為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CVC4)烷基；或 R9及Ri 〇 —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的C3-Cgi哀，且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：鹵素、直 15 鏈或支鏈的CrCH)烷基及苯基；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物。 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其係挑選自包括： 2-苯曱基氧甲基-2,3-二氳-噚唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮； 2〇 3-(4-第三-丁基-苯曱基氧甲基)-2,3-二氫-畤唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮； (S)-2-苯曱基氧甲基-2,3-二氫-啐唑并[3,2-&]嘧啶-7-酮； 2-[2-(4-環己基-苯基)-乙基]-2,3-二氫-呤唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；以及 -270 - 200900409 2-[(4-環己基-苯基胺基)-曱基]-2,3-二氫-噚唑并[3,2-a]嘧啶 -7-酮。. 或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 5 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 — 為一種雙鍵； P 為1 ; η 為0， X 為硫； 10 Υ 為氧； Ri ' R3、R4及R5為鼠， r2 為氫、CF3、直鏈或支鏈的（CrCnO烷基、（C6,C1())芳基，或(C6,c1())芳基(crc4)烷基； r8 為挑選自包括下述基：經取代的或無取代的苯基、經 15 取代的或無取代的茚滿基、經取代的或無取代的四氫萘基、經取代的或無取代的苯并環庚烷基、經取代的或無取代的六氫苐基以及經取代的或無取代的環己基；其中所述的取代基係挑選自包括下述基：CF3、OCF3、氟、 2〇氯、溴、CN、直鏈或支鏈的（CrC20)烷基、（CrC4)烷基磺醯基、經取代的或無取代的（c3-c1())環烷基 (CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6，C1Q)芳基 (CR9R1())m、經取代的或無取代的（C6,C1())芳基（C3-C8) 環烷基、經取代的或無取代的（C8-C13)雙環、經取代的 -271 - 200900409 或無取代的金鋼炼基、經取代的或無取代的節滿基、經取代的或無取代的四氳萘基、經取代的或無取代的苯并環庚基、直鏈或支鏈的（CrC2〇)烷氧基、經取代的或無取代的（C6,Cio)芳基氧、經取代的或無取代的雜芳基氧、經取代的或無取代的六氫σ比啶基(CR^RioXn、經取代的或無取代的六氫σ比σ井基(CR9Ri〇)m及經取代的或無取代的四氫α比喃基(CR9Rl〇)m ;其中 m 為自0至3的一種整數； R9及Rio為相同或不同且彼此獨立地為挑選自氫或 (CVC4)烷基；或 R9及Rio —起與彼等附接之碳原子形成一種經取代的或無取代的C3-C8竣環。且其中所述之取代基為挑選自包括下述基：鹵素、直鍵或支鍵的Cl-Ci〇烧基及苯基；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 22. 根據申請專利範圍第21項之化合物，其係： 2-(4-第三-丁基-苯基硫烷基甲基)-2,3-二氫号唑并[3,2-a]嘧啶-7-酮；或其一種鹽或一種鏡像物、立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 23. —種藥學的紐·成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物’與一或多種樂學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑 - 272 - 200900409 ίο 15 類組合配製。 24、-種藥學的組成物，其係包含一或多種第3項之化合物或其一種藥學上可接趟二箱：圍合物，與變異構物或-種外她類組合配製。—可接文的载劑、稀釋劑或卿劑 .一種藥學的組成物，其係#合一 :4項之化合物或其一種藥學上可接受合物，與一或多種率學上或—種外消旋性混類組合配製。—了接％的_ '稀釋劑或賦形劑一種樂學的組成物，其係包含一第5項之化合物或其一種藥學專利範圍 :物，ί 或一種互變異構物或-種外消旋性混 &物與一或多種藥學上可接 L 類組合配製。戟d稀釋剖或賦形劑一種藥學的組成物，1 人第6項之化合物或其:種:::二::::請專利範圍 m構?或-種互變異構二外= 類組合配製。 ”稀釋劑或賦形劑 -種藥學的組成物，其係包第7項之化合物或1 —種“ t 重根據申清專利範圍物、-種立體星槿二干接党的鹽、-種鏡像種立版異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混 25 26. 27. 28 20 200900409 合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 29. —種藥學的組成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第8項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像 5 物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 30. —種藥學的組成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第10項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像 10 物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 31. —種藥學的組成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第12項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像 15 物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 32. —種藥學的組成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第13項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像 20 物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 3 3. —種藥學的組成物，其係包含一或多種根據申請專利範圍第15項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像 -274- 200900409 物、一種立體異構物或一種互變異構物或一種外消旋性混合物，與一或多種藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑類組合配製。 34. —種對於有需要此種治療的患者，用於調節一或多種代謝 5 性榖胺酸受體（metabotropic glutamate receptor)功能之方法，其係包含投與有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物。 35. 使用具治療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或 ίο 其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，用於製備供治療病患之神經的或精神的疾病之醫藥品的用途。 36. 使用具治療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物 15 或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，用於製備供治療病患之焦慮症之醫藥品的用途。 37. 使用具治療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，用於製備 20 供治療病患之偏頭痛之醫藥品的用途。 38. 使用具治療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其一種藥學上可接受的鹽、一種鏡像物、一種立體異構物或其一種互變異構物或其一種外消旋性混合物，用於製備供治療病患之人格分裂症之醫藥品的用途。 -275 - 200900409 39. 5 40. 申請，圍第1項之化合物或一插接又的鹽、—種鏡像物、—種立體異構物供Ϊ療病物或其一種外消旋性混合物，用於製備廢病^之癲癇症的醫藥品的用途。或其-種互變異構像物、-種立體異構物供治療病患之疼歸物，用於製備 '276- 200900409 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

CH2(X)p-(CR6R7)n-R8