BRPI0808678A2

BRPI0808678A2 - Di-hidro e tetra-hidro oxazolopirimidinonas substituídas, prepração e uso das mesmas

Info

Publication number: BRPI0808678A2
Application number: BRPI0808678-8A
Authority: BR
Inventors: Bin Cao; Vieroslava Gurunian; Sathapana Kongsamut; Raymond W Kosley Jr; Rosy Sher; Ryan E Hartung
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-03-09
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2014-08-12
Also published as: US8642603B2; MA31285B1; IL200695A; AU2008226649B2; MY147757A; UY30954A1; US20100075994A1; JP5351056B2; NZ579431A; AR065651A1; CO6231034A2; CL2008000691A1; WO2008112483A3; EP2137193B1; TWI417296B; CA2680262C; KR101547573B1; SG179453A1; KR20090121381A; CN104447792A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DI-HIDRO E TETRA-HIDRO OXAZOLOPIRIMIDINONAS SUBSTITUÍDAS, PREPARAÇÃO E USO DAS MESMAS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 5 Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma série de di-hidro e tetrahidro oxazolpirimidinonas substituídas. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma série de 2-substituído-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-onas e 2-substituído-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- 10 onas. Esta invenção também se refere a métodos de preparação destes compostos. Os compostos desta invenção são moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), particularmente, mGluR2. Portanto, os compostos desta invenção são úteis como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de do15 enças incluindo doenças associadas com o sistema nervoso central. Descrição da Técnica

Recentemente, houve uma quantidade considerável de pesquisa envolvendo L-glutamato, que é o neurotransmissor mais abundante no sistema nervoso central (CNS). Mais especificamente, L-glutamato media as 20 principais séries de reação excitatórias em mamíferos, e é portanto referido como um aminoácido excitatório (EAA). Desse modo os receptores que respondem ao glutamato são conhecidos como receptores de aminoácido excitatório (receptores de EAA). Com base na pesquisa extensiva realizada recentemente pode ser facilmente discernido que EAAs são de grande impor25 tância fisiológica. Particularmente, EAAs são conhecidos por desempenhar um papel em diversos processos fisiológicos incluindo potenciação a longo prazo (aprendizado e memória), o desenvolvimento da plasticidade sináptica, controle motor, respiração, regulação cardiovascular e percepção sensorial, apenas para designar alguns. Veja, por exemplo, Watkins & Evans, An30 nual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, e Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen e Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990).

Amplamente, os receptores de EAA são classificados em dois tipos: 1) "ionotrópicos" - que são diretamente acoplados à abertura dos canais de cátion na membrana celular dos neurônios; e 2) "metabotrópicos" 5 que são receptores acoplados à proteína G (GPCR). A estimulação excessiva ou inapropriada de receptores de EAA leva a perda ou dano de célula neuronal por meio de um mecanismo conhecido como excitotoxicidade. Este processo foi sugerido mediar degeneração neuronal em uma variedade de condições. Desse modo existe um interesse renovado em desenvolver no

vos fármacos de molécula pequena para aliviar estas condições.

Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) são uma família altamente heterogênea de receptores de glutamato que são ligados à múltiplas séries de reação de segundo mensageiro. Uma função desses receptores é modular a liberação pré-sináptica de glutamato e a sensibilidade 15 pós-sináptica da célula neuronal à excitação por glutamato. Desse modo foi relatado amplamente na literatura que agonistas e antagonistas desses receptores são úteis no tratamento de uma variedade de condições de doença incluindo condições neurodegenerativas agudas e crônicas, psicoses, convulsões, ansiedade, depressão, enxaqueca, dor, distúrbios do sono e ême20 se.

Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) são novamente classificados em três grupos com base em homologia de receptor e mecanismos de sinalização. Entre eles, estudos histoquímicos e farmacológicos recentes têm sugerido que o mGluR grupo Il (mGluR2 e mGluR3) de25 sempenha papéis cruciais no controle de estados emocionais. Por exemplo, MGS0039, um antagonista de mGluR grupo Il seletivo, foi mostrado exibir efeitos tipo antidepressivo dependentes de dose em alguns modelos de animal. Veja, por exemplo, Kawashima, e outros, Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4.

Recentemente, foi também relatado que receptores de glutama

to/glutamato de N-metil-D-aspartato (NMDAR) são implicados em esquizofrenia. Isto foi de fato sustentado pela observação de que a administração de bloqueadores de NMDAR a voluntários humanos é psicotomimética e a administração a pacientes de esquizofrenia exacerba sintomas preexistentes. Por exemplo, a administração sistêmica de agonistas de mGluR grupo Il suprime efeitos comportamentais induzidos por fenciclidina (PCP) e 5 o aumento em efluxo de glutamato. Foi também observado que a ativação de mGluRs grupo Il (mGluR2 e mGluR3) diminui a liberação de glutamato de terminais nervosos pré-sinápticos, sugerindo que agonistas de mGluR grupo

Il podem ser benéficos no tratamento de esquizofrenia. Veja, por exemplo, Chavez-Noriega e outros, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281.

Embora exista muito interesse em desenvolver fármacos de molécula pequena que são ativos nos sítios de mGluR, os pesquisadores enfrentam uma falta de moléculas potentes e seletivas. A despeito disto, existem inumeráveis relatos realçando o grande interesse em torno destes alvos 15 terapêuticos potenciais. Veja, por exemplo, Sabbatini e Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11): 1593-1604.

Entretanto, existe ainda uma necessidade de desenvolver compostos seletivos para um subtipo sobre outro sítio de receptor de glutamato metabotrópico. Uma estratégia que tem recentemente emergida envolve a 20 descoberta de moduladores alostéricos que não se liga ao sítio de ligação de glutamato. Um modulador alostérico apenas trabalha se o agonista (glutamato) estiver presente no sítio de ligação ortostérico; desse modo, um modulador alostérico apenas potencializará ou bloqueará efeitos produzidos pela presença de um agonista, porém não tem nenhuma atividade sobre si 25 próprio. Uma tal estratégia é acreditada conferir maior especificidade para efeitos farmacológicos desejados porque eles afetam a atividade fisiológica normal do agonista.

Além disso, existe ainda um interesse considerável em desenvolver compostos "tipo fármaco" de molécula pequena que exibem modulação e potência melhoradas de mGluR2 bem como penetração cerebral melhorada. Existe também um interesse em desenvolver moduladores de mGluR2 que são desprovidos de efeitos colaterais típicos exibidos por compostos antipsicóticos típicos e atípicos, tais como por exemplo sintomas extrapiramidais incluindo discinesia tardia, ganho de peso, etc. É também esperado que moduladores alostéricos que exibem seletividade de subtipo melhorada representarão um perfil de segurança farmacológica melhorado. É 5 também acreditado que uma modulador seletivo de mGluR2 também exibirá eficácia sobre disfunção cognitiva em pacientes de esquizofrenia desse modo melhorando melhora de trabalho e sintomas positivos.

série de di-hidro e tetra-hidro oxazolpirimidinonas substituídas que são potentes moduladores de mGluR2.

É também um objetivo desta invenção fornecer processos para a preparação das di-hidro e tetra-hidro oxazolpirimidinonas substituídas como descrito aqui.

Outros objetivos e também escopo da aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes da descrição detalhada que segue. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Desse modo de acordo com esta invenção são fornecidos compostos de fórmula I:

10

Todas as referências descritas aqui são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Consequentemente, é um objetivo desta invenção fornecer uma

(!)

em que:

25

é uma ligação simples ou dupla; p é 0 ou 1 ;

n é um número inteiro de 0 a 3;

X é oxigênio, enxofre ou NR2-I, em que R21 é hidrogênio ou (Cr

C4)alquila;

Y é oxigênio ou enxofre; Ri e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CF3, (CrCio)alquila cadeia Iinearou ramificada, mono- ou diflúor(CrC4)alquila, mono- ou diflú

or(C-i-C4)alcóxi(Co-C4)alquila, mono- ou diflú5 or(Ci-C4)alquilsulfanil(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquilsulfinil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(C1-C4)alquilsulfonil(C0-C4)alquila, (Ci-Cio)alcóxi(Co-C4)alquila, (Ci-Cio)alquilsulfanil(Co-C4)alquila, (Ci-Cio)alquilsulfinil(C0-C4)alquila, (Ci-C10)alquilsulfonil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de 10 (CrC10)alcóxi, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de (Ci-Cio)alquilsulfanila, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de (Ci-C10)alquilsulfinila, mono- ou diflúor^^Jalquila de (CrCio)alquilsulfonila, (C6,Cio)aril(Co-C4)alquila, monoou diflúor(Ci-C4)alquila de (C6,Cio)arila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquilóxi de (C6,Ci0)arila, (C6,Cio)arilóxi(Co-C4)alquila, (C6,Cio)arilsulfanil(Co-C4)alquila,

(C6,Cio)arilsulfinil(Co-C4)alquila, (C6,C10)arilsulfonil(Co-C4)alquila,

(C3-C8)cicloalquil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(C3-C8)cicloalquil(C0- C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(C3-C8)cicloalquilóxi(Co-C4)alquila, mono- ou difluoro (CrC4)alquila de (C3-C8)cicloalquila, mono- ou difluoro (C2-C4)alquilóxi de (C3-C8)cicloalquila, 20 (C3-C8)cicloalquilsulfanil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfinil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfonil(C0-C4)alquila, hidróxi(CrC4)alquila, heteroaril(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C1-C4)alquila de heteroarila, heteroarilóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heteroarilóxi, heteroarilsulfanil(C0-C4)alquila, heteroarilsulfinil(C0-C4)alquila, heteroarilsulfo25 nil(C0-C4)alquila, (C0-C4)alquila heterociclica saturada, mono- ou diflú

or(Ci-C4)alquila heterociclica saturada, heterociclilóxi(C0-C4)alquila saturada, mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heterociclilóxi saturada, heterociclilsulfanil(C0-C4)alquila saturada, heterociclilsulfinil(Co-C4)alquila, heterociclilsulfonil(C0-C4)alquila, -CO2R22 ou -CONR23R24 em que R22, R23 e R24 são iguais 30 ou diferentes e independentemente um do outro selecionados de hidrogênio ou (CrC4)alquila; e em que Ri e R2 são opcionalmente também substituídos; R3 e R4 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila, (C3- C8)cicloalquila, e (C6,C-io)aril(Ci-C4)alquila; ou

R3 e R4 empregados juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C5-C7 substituído ou nãosubstituído;

R5, Re e R7 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila e (C3-C8)cicloalquila;

R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou

não-substituída, naftila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptanila substituída ou não-substituída, hexa-hidrofluorenila substituída ou não-substituída, (C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, furanila 15 substituída ou não-substituída, benzofuranila substituída ou não-substituída, tiofenila substituída ou não-substituída, benzotiofenila substituída ou nãosubstituída, indolila substituída ou não-substituída, benzotiazolila substituída ou não-substituída, tiazolila substituída ou não-substituída, pirrolíla substituída ou não-substituída, piridila substituída ou não-substituída, tetra20 hidroisoquinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidroquinolinila substituída ou não-substituída, isoquinolinila substituída ou não-substituída, quinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidrodibenzofuranila substituída ou não-substituída e hexa-hidrodibenzofuranila substituída ou nãosubstituída;

em que os referidos substituintes são selecionados do grupo

consistindo em CF3, OCF3, halogênio, CN, SF5, (C-i-C2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (Ci-C4)alquilsulfonila, (C3-Cio)CicloaIquiI(CRgRio)m substituído ou não-substituído, (C6-C-i6)espirocicloalquila substituída ou nãosubstituída, (C6,C10)aril(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, heteroa30 TiI(CR9Ri0)m substituído ou não-substituído, (C6,C10)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-Ci3)bicíclico substituído ou nãosubstituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptila substituída ou não-substituída, (CrC2o)alcóxi de cadeia Iinearou ramificada, (C3-Cio)cicloalcóxi substituído ou não-substituído, (C6,Ci0)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, 5 piperidinil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, piperazinil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C4-C7)Iactam substituído ou não-substituído, tetra-hidropiranil(CR9R10)m substituído ou não-substituído, tetrahidrofuranil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, 1,3-dioxanila substituída ou não-substituída, 1,3-dioxolanila substituída ou não-substituída, 10 (Ci-C4)alcoxietóxi, (C3-C8)CicloalquiIoxietoxi substituído ou não-substituído, (C6,Cio)ariloxietóxi substituído ou não-substituído e heteroariloxietóxi substituído ou não-substituído; em que

m é um número inteiro de 0 a 10;

R9 e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C-i-C4)alquila; ou

R9 e R-io empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C8 substituído ou nãosubstituído;

e em que os referidos substituintes são selecionados dos substituintes anteriormente mencionados.

O composto de fórmula I pode estar presente como um sal. Ele pode também estar presente como um enantiômero, um estereoisômero ou um tautômero ou uma mistura racêmica dos mesmos. Todas estas formas são parte desta invenção.

Entretanto, com a condição de que;

quando for uma ligação dupla, XeY são oxigênio, p é 1, n é 0, R1, R3, R4, R5, Re, R7 são hidrogênio e R2 é hidrogênio ou metila, então R8 não é 2-metilfenila; e

quando for uma ligação dupla, XeY são oxigênio, p é 1, n é 0 e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 são hidrogênio, então R8 não é fenila.

Mais especificamente, os seguintes compostos são excluídos desta invenção: 2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 5-metil-2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 2-(fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 5-metil-2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; e 2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Além disso, várias modalidades desta invenção incluindo composições farmacêuticas compreendendo vários compostos desta invenção bem como seu uso no tratamento de uma variedade de distúrbios e/ou condições de doença como descrito aqui são também parte desta invenção todos dos quais são descritos em detalhes abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos como usado aqui, têm os seguintes significados: Como usada aqui, a expressão "(C-i_C4)alquila" inclui grupos metila e etila, e grupos butila e propila ramificados de cadeia linear. Grupos alquila particulares são metila, etila, n-propila, isopropila e terc-butila. Similarmente, a expressão "(CrCio)alquila" inclui toda a (CrC4)alquila como descrito acima e também inclui grupos pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila ramificados ou de cadeia linear. Desse modo, a expressão "(C-i-C2o)alquila" inclui todos os possíveis grupos alquila ramificados ou de cadeia linear contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Deve particularmente ser observado que qualquer um dos grupo (CrC4JaIquiIa, grupo (C-|-C10)alquila ou grupo (CrC2o)alquila ramificado praticável conhecido na técnica é abrangido por esta expressão. Expressões derivadas tais como ”(Ci-C4)alcóxi" ou "(CiCio)alcóxi", "(Ci.C4)tioalquila" ou "(C-i.Cio)tioalquila", "(C1.C4)alcóxi(Ci.

C4)alquila" ou "(C1.Cio)alcóxi(C1-Cio)alquila", "hidróxi(Ci.C4)alquila" ou "hidróxi(C1-Ci0)alquila", "(C-|.C4)alquilcarbonila" ou "(Ci.Cio)alquilcarbonila", "(Ci-C4)alcoxicarbonil(Ci-C4)alquila", "(Ci-C4)alcoxicarbonila", "amino(Ci.C4)alquila", "(Ci-C4)alquilamino", "(Ci-C4JalquilcarbamoiI(Cl-C6)SlquiIa", "(C1.C4)dialquilcarbamoil(Ci-C4)alquila" "mono- ou di-(C1.C4)alquilamino(C1- 30 C4)alquila", "amino(Ci-C4)alquilcarbonila" "difenil(C1.C4)alquila", "fenil(Ci.C4)alquila", "fenilcarboil(C1.C4)alquila", "fenóxi(C1_C4)alquila" e "(Ci.C4)alquilsulfonila", devem ser construídas consequentemente. Similarmente outras expressões derivadas, tal como (CrC4)alcoxietóxi devem ser construídas consequentemente. Outra expressão derivada mono- ou diflúor(CrC4)alquila deve significar que um ou dois dos hidrogênios são substituídos com flúor. Exemplos representativos de monoflúor(CrC4)alquila inclu5 em fluorometila, 2-flúor-et-1-ila ou 1 -flúor-et-1 -ila, 1 -flúor-1 -metil-et-1 -ila, 2- flúor-1 -metil-et-1 -ila, 3-flúor-prop-1 -ila, e similares. Exemplos representativos de diflúor(CrC4)alquila incluem difluorometila, 2,2-diflúor-et-1 -ila, 1,2-diflúoret-1-ila ou 1,1 -diflúor-et-1 -ila, 1,2-diflúor-1-metil-et-1-ila, 2,2-diflúor-1-metil-et

1 -ila, 1,3-diflúor-prop-1 -ila, e similares.

Como usada aqui, a expressão "(C3-C8)cicloalquila" inclui todos

os radicais cíclicos conhecidos. Exemplos representativos de "cicloalquila" incluem sem qualquer limitação ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-eptila, ciclo-octila, e similares. Expressões derivadas tais como "cicloalcóxi" ou "cicloalquilóxi", "cicloalquiloxietóxi", "cicloalquilalquila", "ciclo15 alquilarila", "cicloalquilcarbonila" devem ser construídas consequentemente. Deve também ser observado que a expressão "(C5-C8)carbocíclico" deve ter o mesmo significado como "(C5-Ce)CicIoaIquiIa".

Como usada aqui a expressão "(Ci-C6)acila" deve ter o mesmo significado como "(Ci-C6)alcanoíla", que pode também ser representada es20 truturalmente como "R-CO-," onde R é uma (Ci.C5)alquila como definido aqui. Adicionalmente, "(Ci.C5)alquilcarbonila" deve significar a mesma coisa como (C1.C6)acila. Especificamente, "(Ci.C6)acila" deve significar formila, acetila ou etanoíla, propanoíla, n-butanoíla, etc. Expressões derivadas tais como "(C1-C6)acilóxi" e "(CrC6)aciloxialquila" devem ser construídas conse25 quentemente.

Como usada aqui, a expressão "(C4-C7)Iactam" representa toda a amida (C4-C7)cíclica conhecida. Exemplos representativos de "(C4- C7)lactam" incluem azetidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona e azepan-2-ona.

Como usada aqui, a expressão "(Ci-C6)perfluoroalquila" significa

que todos os átomos de hidrogênio no referido grupo alquila são substituídos com átomos de flúor. Exemplos ilustrativos incluem trifluorometila e pentafluoroetila, e grupos heptafluoropropila, nonafluorobutila, undecafluoropentila e tridecafluoroexila ramificados ou de cadeia linear. A expressão derivada, "(Ci-C6)perfluoroalcóxi'', deve ser construída consequentemente.

Como usada aqui, a expressão "mono- ou diflúor(Ci-C4)alquila" significa que qualquer um dos grupos alquila são substituídos com um ou dois átomos de flúor. Tais exemplos incluem, sem qualquer limitação, fluorometila, 1-fluoroetila, 1-fluoropropila, 1,1-ou 1,2-difluoroetila, 1,1-, 1,2- ou

1,3-difluoropropila, 1,1-, 1,2-, 1,3- ou 1,4-difluorobutila e assim por diante. As expressões derivadas, "mono- ou diflúor(CrC4)alcóxi(Co-C4)alquila, mono10 ou diflúor(Ci-C4)alquilsulfanil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquilsulfinil(Co-C4)-alquila, mono- ou diflúor(C-i-C4)alquilsulfonil(Co-C4)alquila" devem ser construídas consequentemente. Entretanto, nestas situações, a localização do átomo de flúor torna-se importante. É geralmente preferido que não exista nenhum átomo de flúor no carbono próximo 15 ao grupo oxigênio, enxofre, sulfinila ou sulfonila. Desse modo, por exemplo, quando o grupo genérico for mono- ou difluoroetoximetila, os exemplos preferidos incluem apenas 2-flúor-etoximetila ou 2,2-difluoroetoximetila, e similares.

Como usado aqui mono- ou difluoro (C3-C8)cicloalquila deve significar que um ou dois dos átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de flúor. Exemplos representativos incluem fluorociclo-hexila, 1,2-, 2,2- ou 1,3-difluorociclo-hexila, fluorociclopentila, 1,2-, 2,2- ou 1,3- difluorociclopentila, e similares.

Como usada aqui, a expressão "(CeC1O)BriIa" significa fenila ou 25 naftila substituída ou não-substituída. Exemplos específicos de fenila ou naftila substituída incluem o-, p-, m-tolila, 1,2-, 1,3-, 1,4-xilila, 1-metilnaftila, 2- metilnaftila, etc. "Fenila substituída" ou "naftila substituída" também inclui quaisquer dos possíveis substituintes como também definido aqui ou um conhecido na técnica. Expressões derivadas "(C6,C1o)arilóxi" e 30 "(C6,C10)ariloxietóxi" devem ser construídas consequentemente.

Como usada aqui, a expressão "(C6,C1o)aril(C1-C4)alquila" significa que a (Ce,Cio)arila como definida aqui é também ligada a (C-rC-Oalquila como definido aqui. Exemplos representativos incluem benzila, feniletila, 2-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e similares. Similarmente, outra expressão derivada "(C6,C10)aril(C3.C8)cicloalquila" deve ser construída consequentemente. Exemplos representativos da referida expressão incluem 5 sem qualquer limitação, fenilciclopropila, 1-naftilciclopropila, fenilciclo-hexila, 2-naftilciclopentila, e similares.

Como usada aqui, a expressão "heteroarila" inclui todos os radicais aromáticos contendo heteroátomo conhecidos. Radicais de heteroarila de 5 membros representativos incluem furanila, tienila ou tiofenila, pirrolila, 10 isopirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, e similares. Radicais de heteroarila de 6 membros representativos incluem piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, e radicais similares. Exemplos representativos de radicais de heteroarila bicíclicos incluem, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolila, benzimidazolila, 15 indazolila, furopiridila, tienopiridila, e radicais similares. As expressões derivadas "heteroarilóxi" e "heteroariloxietóxi" devem ser construídas consequentemente.

Como usada aqui, a expressão "heterociclo" ou "heterociclica saturada" inclui todos os radicais cíclicos contendo heteroátomo reduzidos 20 conhecidos. Radicais de heterociclo de 5 membros representativos incluem tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, 2- tiazolinila, tetra-hidrotiazolila, tetra-hidrooxazolila, e similares. Radicais de heterociclo de 6 membros representativos incluem piperidinila, piperazinila, morfolinila, piranila, 1,3-dioxanila, tiomorfolinila, e similares. Vários outros 25 radicais de heterociclo incluem, sem limitação, aziridinila, azepanila, diazepanila, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, e triazocanila, e similares.

Como usada aqui, a expressão "(C6-Ci3)bicíclica" inclui todos os radicais bicíclicos conhecidos. Exemplos representativos de "bicíclico" inclui sem qualquer limitação biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, bici30 clo[[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[4.3.1]decano, biciclo[4.4.1lundecano, biciclo[5.4.1]dodecano, e similares. Expressões derivadas tais como "bicicloalcóxi", "bicicloalquilalquila", "bicicloalquilarila", "bicicloalquilcarbonila" devem ser construídas consequentemente.

"Halogênio" (ou "halo") significa cloro (cloro), flúor (fluoro), bromo (bromo), e iodo (iodo).

Como usado aqui, "paciente" significa um animal de sangue

quente, tais como por exemplo ratos, camundongos, cachorros, gatos, cobaias, e primatas tais como humanos.

Como usada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um solvente, dispersante, excipiente, adjuvante, ou outro 10 material não tóxico que é misturado com o composto da presente invenção a fim de permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplo de um tal veículo é óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para administração parenteral.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui

significa que sais dos compostos da presente invenção podem ser usados em preparações médicas. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos 20 compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, áci25 do fumárico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido sucínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinâmico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônico ou ácido fosfóri30 co. Os sais de metal de ácido tais como ortofosfato de mono-hidrogênio de sódio e sulfato de hidrogênio de potássio podem também ser formados. Além disso, os sais desse modo formados podem estar presentes como sais de mono- ou di- ácido e podem existir substancialmente anidros ou podem ser hidratados. Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequadps dos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou 5 potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio, e sais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" deve ter o significado geralmente aceito na técnica. Uma tal definição inclui uma entidade química farmacologicamente inativa que quando metabolizada ou quimicamente transformada por um sistema biológico tal como um sistema mamífero é convertida em uma substância farmacologicamente ativa.

A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado para todos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. Tipicamente inclui isômeros de imagem de espelho que geralmente forma-se devido a pelo menos um centro assimétrico (enantiômeros). Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereoisômeros, também certas moléculas individuais podem existir como isômeros geométricos (cis/trans). Similarmente, certos compostos desta invenção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas estruturalmente distintas que estão em rápido equilíbrio, comumente conhecidos como tautômeros. Exemplos representativos de tautômeros incluem tautômeros ceto-enol, tautômeros fenol-ceto, tautômeros nitroso-oxima, tautômeros imina-enamina, etc. Deve ser entendido que todos tais isômeros e misturas dos mesmos em qualquer proporção são abrangidos no escopo da presente invenção.

O termo "solvato" como usado aqui significa um agregado que consiste em um íon soluto ou molécula com uma ou mais moléculas de solvente. Similarmente, um "hidrato" significa um íon soluto ou molécula com uma ou mais moléculas de água.

Em um amplo sentido, o termo "substituído" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em algumas das modalidades específicas como descrito aqui, o termo "substituído" significa substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em (C^C^alquila, (C2-C6)alquenila, 5 (Cl-C6)PerfluoroaIquiIa, fenila, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, (C1- C6)alcóxi, (Ci-C6)tioalquila, (C1-C6)PerfluoroaIcoxi, -NH2, Cl, Br, I, F, CN1 SF5, -NH-alquila inferior, e -N(alquila inferior)2, a menos que de outra maneira observado. Entretanto, qualquer dos outros substituintes adequados conhecidos por alguém versado na técnica pode também ser usado nestas modali10 dades.

do composto que é eficaz no tratamento de doença, distúrbio ou condição designada.

ocorrência em um paciente que pode ser predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a;

são da doença, distúrbio e/ou condição.

Desse modo, de acordo com a prática desta invenção é fornecido um composto de fórmula I;

Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade

15

O termo "tratar" refere-se a:

(i) prevenção de uma doença, distúrbio ou condição de

(ii) inibição da doença, distúrbio ou condição, isto é, interrupção de

seu desenvolvimento; e (iii) alívio da doença, distúrbio ou condição, isto é, causando regres

(!)

em que:

25

é uma ligação simples ou dupla; p é 0 ou 1;

n é um número inteiro de 0 a 3; X é oxigênio, enxofre ou NR2-I, em que R2-I é hidrogênio ou (Ci

C4)alquila;

Y é oxigênio ou enxofre;

R-ι e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do 5 outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CF3, (C-i-C-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, mono- ou diflúor(CrC4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alcóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquilsulfanil(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquilsulfinil(Co-C4)alquila, mono- ou diflú10 or(C1-C4)alquilsulfonil(Co-C4)alquila, (Ci-Cio)alcóxi(Co-C4)alquila,

(Ci-Cio)alquilsulfanil(Co-C4)alquila, (CrCio)alquilsulfinil(Co-C4)alquila, (CrCio)alquilsulfonil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquila de (C-i-Cio)alcóxi, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquila de (C-i-Cio)alquilsulfanila, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de (C-i-C-io)alquilsulfinila, mono- ou diflú15 or(CrC4)alquila de (CrC10)alquilsulfonila, (C6,Cio)aril(C0-C4)alquila, monoou diflúor(CrC4)alquila de (C6,Cio)arila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquilóxi de (C6,Cio)arila, (C6,Cio)arilóxi(Co-C4)alquila, (C6,Ci0)arilsulfanil(C0-C4)alquila, (C6,Cio)arilsulfinil(Co-C4)alquila, (C6,Cio)arilsulfonil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquil(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C3-C8)cicloalquil(C0- 20 C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflú

or(C3-C8)cicloalquilóxi(C0-C4)alquila, mono- ou difluoro (CrC4)alquila de (C3-C8)cicloalquila, mono- ou difluoro (C2-C4)alquilóxi de (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8)cicloalquilsulfanil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfinil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfonil(Co-C4)alquila, hidróxi(Ci-C4)alquila, heteroa25 ril(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de heteroarila, heteroarilóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heteroarilóxi, heteroarilsulfanil(Co-C4)alquila, heteroarilsulfinil(Co-C4)alquila, heteroarilsulfonil(C0-C4)alquila, (C0-C4)alquila heterociclica saturada, mono- ou diflúor(CrC4)alquila heterociclica saturada, heterociclilóxi(C0-C4)alquila saturada, 30 mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heterociclilóxi saturada, heterociclilsulfanil(C0-C4)alquila saturada, heterociclilsulfinil(C0-C4)alquila, heterociclilsulfonil(C0-C4)alquila, -CO?R22 ou -CONR23Ria em que R22, R23 e R24 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados de hidrogênio ou (CrC4)alquila; e em que Ri e R2 são opcionalmente também substituídos;

R3 e R4 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila, (C3-C8)CicIoaIquiIa e (C6,Ci0)aril(C1-C4)alquila; ou

R3 e R4 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C5-C7 substituído ou nãosubstituído;

R5, R$ e R7 são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila e (C3-C8)cicloalquila;

R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, naftila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptanila substituída ou não-substituída, hexa-hidrofluorenila substituída ou não-substituída, (C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, furanila substituída ou não-substituída, benzofuranila substituída ou não-substituída, tiofenila substituída ou não-substituída, benzotiofenila substituída ou nãosubstituída, indolila substituída ou não-substituída, benzotiazolila substituída ou não-substituída, tiazolila substituída ou não-substituída, pirrolila substituída ou não-substituída, piridila substituída ou não-substituída, tetrahidroisoquinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidroquinolinila substituída ou não-substituída, isoquinolinila substituída ou não-substituída, quinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidrodibenzofuranila substituída ou não-substituída e hexa-hidrodibenzofuranila substituída ou nãosubstituída;

em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, halogênio, CN, SF5, (CrC20)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C-i-C4)alquilsulfonila, (C3-C-Io)CicloaIquiI(CRgRio)m substituído ou não-substituído, (C6-C16)espirocicloalquila substituída ou nãosubstituída, (C6,Cio)aril(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, heteroaTiI(CR9Rio)m substituída ou não-substituída, (C6,Cio)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-Ci3)bicíclico substituído ou nãosubstituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptila substituída ou não-substituída, (CrC20)alcóxi de cadeia Iinearou ramificada, (C3-C10)cicloalcóxi substituído ou não-substituído, (C6,C10)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, piperidinil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CRgR10)m substituído ou não-substituído, (C4-C7)Iactam substituído ou não-substituído, tetra-hidropiranil(CRgRio)m substituído ou não-substituído, tetraNdrofuraniI(CRgR10)m substituído ou não-substituído, 1,3-dioxanila substituída ou não-substituída, 1,3-dioxolanila substituída ou não-substituída, (C-i-C4)alcoxietóxi, (C3-C8)cicloalquiloxietóxi substituído ou não-substituído, (C6,C10)ariloxietóxi substituído ou não-substituído e heteroariloxietóxi substituído ou não-substituído; em que

m é um número inteiro de 0 a 10;

Rg e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C-i-C4)alquila; ou

R9 e R10 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C8 substituído ou nãosubstituído;

Entretanto, com a condição de que:

quando for uma ligação dupla, XeY são oxigênio, p é 1, n é 0, R1, R3, R4, R5, Re, R7 são hidrogênio e R2 é hidrogênio ou metila, então R8 não é 2-metilfenila;

quando for uma ligação dupla, XeY são oxigênio, p é 1, n é O e R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7 são hidrogênio, então R8 não é fenila; e

quando for uma ligação única, XeY são oxigênio, p é 1,

n ê 0, R1, R3, R4, R5, R6, R7 são hidrogênio e R2 é hidrogênio ou metila, então Rs não é fenila.

Mais especificamente, os seguintes compostos são excluídos

desta invenção:

2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 5-metil-2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

2-(fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

5-metil-2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Os compostos que são excluídos desta invenção são conheci15 dos na técnica anterior. Por exemplo, Forfar e outros, J. Heterociclic Chem., 38, 823-827 (2001), descreve dois dos compostos excluídos acima. Os outros três compostos excluídos são descritos por Forfar e outros, Arch. Pharm. (Weinheim), 323, 905-909 (1990). Ambas estas referências são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

Como também observado acima, vários substituintes como defi

nido para a fórmula (I) podem também ser opcionalmente substituídos por qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica, alguns dos quais são genericamente descritos aqui e alguns dos substituintes específicos são enumerados por meio de exemplos específicos. Mais particularmente, vários 25 R1 e R2 como descritos aqui podem também ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como descrito aqui.

Em uma modalidade desta invenção 0 composto de fórmula (I) desta invenção tem os seguintes substituintes: é uma ligação dupla;

p é 1;

n é 0;

XeY são oxigênio;

7-ona;

10

ona; e Ri e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados de hidrogênio, CF3, (Ci-Cio)alquila linear ou ramificada, mono- ou diflúor(C-i-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alcóxi(Co-C4)alquila, (Ci-Cio)alcóxi(Co-C4)alquila, (C6,Ci0)arila, (C6,Cio)aril(CrC4)alquila, 5 (C3-C8)cicloalquil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(Co-C4)alquila, hidróxi(CrC4)alquila ou -CO2C2H5;

R3, R4 e R5 são hidrogênio;

R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptanila substituída ou não-substituída, hexahidrofluorenila substituída ou não-substituída e ciclo-hexila substituída ou não-substituída; em que

os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, SF5, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C3-Cio)cicloalquil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(CR9Rio)m substituído ou não-substituído,

(C6,Cio)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-Ci3)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não20 substituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (CrC2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C3-Cio)cicloalcóxi substituído ou nãosubstituído, (C6,Cio)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, e tetra-hidropiranil(CR9Ri0)m substituído ou nãosubstituído; em que 25 m é um número inteiro de O a 2;

Rg e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (Ci-C4JaIquiIa; ou

R9 e R10 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C8 substituído ou não-substituído. Como observado acima, os substituintes de porção R8 podem

ser qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados incluindo as porções específicas enumeradas para R8 acima. Desse modo, esta modalidade da invenção inclui o composto de fórmula (I) na forma de sal bem como ele pode também estar presente em qualquer uma das formas estereoisoméricas incluindo um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

Em outra modalidade, o composto desta invenção pode ser re

presentado pela fórmula II:

em que:

é uma ligação simples ou dupla;

R1 e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do 10 outro selecionados de hidrogênio, CF3, (CrC10)alquila linear ou ramificada, mono- ou diflúor(CrC4)alquila, mono- ou dÍflúor(CrC4)alcóxi(Co-C4)alquila, (Ci-C10)alcóxi(Co-C4)alquila, (C6,Cio)arila, (C6,C10)aril(C1-C4)alquila, fenilsulfanil(Co-C4)alquila, fenilsulfinil(C0-C4)alquila, fenilsulfonil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(Co-C4)alquila, hidró15 xi(Ci-C4)alquila ou-CO2C2H5;

Rn e Ri2 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CF3, OCF3, SF5, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C3-ClO)CicloaIquiI(CRgRio)m substituído ou não-substituído, 20 (C6,C10)aril(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C6,C10)aril(C3- Cs)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-C-i3)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptila substituída ou não-substituída, (CrC20)alcóxi de cadeia linear ou rami25 ficada, (C3-Ci0)cicloalcóxi substituído ou não-substituído, tetrahidropiranil(CR9R10)m substituído ou não-substituído, (C6,C10)arilóxi substituído ou não-substituído e heteroarilóxi substituído ou não-substituído; e em que m é O oü 1;

R9 e R-io são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4JaIquiIa;

Novamente, os substituintes em alguns dos grupos listados para 5 Rn e R-I2 podem ser iguais àqueles listados para R11 e R12 ou qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados pode ser usado como descrito aqui. Por exemplo, os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, (CrC10)alquila de cadeia linear ou ramificada, fenila, indanila e imidazolila. O composto de fórmula (II) pode estar

presente na forma de um sal. Além disso, esta invenção abrange um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou uma mistura racêmica de composto de fórmula (II).

Como exemplos específicos de composto de fórmula (II), os seguintes compostos podem ser enumerados sem quaisquer limitações.

2-(4-isopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]-pirimidin-7-ona;

2-(3-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-[4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-isopropil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-terc-butil-2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(2,4-di-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona; 2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona;

2-[4-(1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-[2-cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol

[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-bromo-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-cloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-flúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

2-cloro-4-(7-oxo-2,3-di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimídin-2- ilmetóxi)-benzonitrilo;

2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(3,4-dimetóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirinnidin-7-

ona;

2-(4-ciclopentil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(3,3-dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(4-terc-butil-cido-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]-pirimidin-7-ona;

2-(bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(tetra-hidro-piran-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-indan-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]-pirimidin-7-ona;

2-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

2-(4-(1-fenil)-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metilsulfanil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-6-benzenossulfonil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

6-benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[32-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfonil-2,3-di-hidrooxazol[3,2a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-benzenossulfonilmetil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; e 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etanossulfonilmetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

Todos os compostos enumerados acima podem também estar presentes na forma de um sal bem como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos; todos

dos quais são parte desta invenção.

Mais especificamente, os seguintes compostos são enumerados como compostos de fórmula (II):

2-(4-isopropil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(1-rnetil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona;

2-[4-(1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-ciclopentil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-[4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]-pirimidin-7-ona; 2-(4-indan-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-3,5-dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[3-metil-4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-isopropil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-(2-metóxi-etil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5,6-dietil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona;

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-fenilsulfanil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-hidroximetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-ciclo-hexil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(2-hidróxi-etil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4'-propil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(2',3,-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4'-etóxi-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(2'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona; 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etilsulfanilmetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(4-terc-butil-fenoximetil)-6-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-metoximetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; e

2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona.

Como observado acima, qualquer um dos compostos enumera

dos acima pode existir na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou uma mistura racêmica; todos dos quais são parte desta invenção.

Em outra modalidade, como exemplos de isômeros estereoespecíficos, os seguintes compostos abrangidos pelo composto de fórmula (II) podem ser enumerados:

2(S)-(4-bromo-fenoximetil)-2,3(S)-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

2(S)-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]~pirimidin-7-ona;

2(S)-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

(S)-2-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-benzilóxi]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona;

2(S)-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

(S)-2-(4-dclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-[4-(3,3-dimetil-ciclo-hexil)-fenoxirnetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-[4-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexilóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-fenóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-terc-butilóxi-fenoxímetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(2S,6R)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(2S,6S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(2S,6R)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(2S,6S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-propil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

rS)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenil-2,3-di-hidro-oxazolf3,2- a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-[4-(4-terc-butil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

éster etílico de ácido (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-7-oxo-2,3- di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico;

(S)-2-[4-(4-ciclo-hexil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-etil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-pentafluorossúlfur-benziloximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-etil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-3-isopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-3-etil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-ciclopropil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-n-butil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-ciclopentil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metoximetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(1-flúor-1-metil-etil)-2,3-dihídro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-fluorometil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]

2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-metoximetil-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-butil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-ciclopentil-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-metil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-etil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-5-fluorometil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pírimidin-7-ona;

(S)-5-metoximetil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-

di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etoximetil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-[4-(4-isopropil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-ciclopropil-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(4-biciclo[3.3.1]non-9-il-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; e

(S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etóxi-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

Novamente, todos os compostos enumerados acima podem e

xistir na forma de um sal como descrito aqui, todos dos quais são parte desta invenção. Em outra modalidade, alguns outros exemplos específicos de isômeros estereoespecíficos no escopo do composto de fórmula (II) sem qualquer limitação são os seguintes:

2(R)-(4-bromo-fenoximetil)-2,3(R)-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

2(R)-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]-pirimidin-7-ona;

2(R)-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona; e

2(R)-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona.

Novamente, todos estes compostos podem existir em uma variedade de diferentes formas de sal como descrito aqui e todos os tais sais formam parte desta invenção.

Em outra modalidade, o composto desta invenção pode ser re

presentado pela fórmula III:

em que:

é uma ligação dupla;

R2 é hidrogênio, CF3, (CrC10)alquila linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)aril(CrC4)alquila;

se R13 for ligado ao anel aromático, então Ri3 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (Ci-C4)alquila, (C3-C6)CiCloaIquiIa ou (CrC4)alcóxi;

se Ri3 e R14 forem ambos ligados ao anel saturado, então Ri3 e Rh são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro escolhidos de hidrogênio, (CrC4)alquila ou fenil(CR9Ri0)m; ou

Ri3 e R14 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C6 substituído ou não-substituído; e em que m é 0 ou 1;

R9 e R-I0 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C-i-C4)alquila.

listados para R13 e R14 podem ser iguais àqueles listados para R13 e Ri4 ou qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados podem ser usados como descrito aqui. Por exemplo, os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, (CrCi0)alquila de cadeia 10 Iinearou ramificada e fenila. O composto de fórmula (III) pode também estar presente na forma de um sal. Adicionalmente, o composto de fórmula (III) pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica; todas tais formas são parte desta invenção.

Como um exemplo específico do composto de fórmula (III) sem

qualquer limitação, o seguinte composto é enumerado:

2-(indan-5-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

O composto acima pode estar presente na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica.

Em outra modalidade desta invenção, o composto desta invenção pode ser representado pela fórmula IV:

5

Como observado acima, os substituintes em alguns dos grupos

(IV)

25

em que:

é uma ligação dupla;

R2 é hidrogênio, CF3, (Ci-C10)alquila linear ou ramificada, (C6,C10)arila ou (C6,C10)aril(C1-C4)alquila;

se R13 for ligado ao anel aromático, então R13 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (C1-C4)BlquiIa, (C3-C6)CicIoaIquiIa ou (CrC4)alcóxi;

se R13 e R14 forem ambos ligados ao anel saturado, então Ri3 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio, (Ci-C4)alquila ou fenil(CR9R10)m; ou

R13 e Ri4 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C6 substituído ou não-substituído; e em que m é O ou 1;

R9 e R-I0 são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro escolhidos de hidrogênio ou (Ci-C4)alquila.

Os substituintes em alguns dos grupos listados para Ri3 e Ri4 podem ser iguais àqueles listados para R-I3 e R14 ou qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados pode também ser usado como 15 descrito aqui. Por exemplo, os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, (CrC-ioJalquila de cadeia linear ou ramificada e fenila. O composto de fórmula (IV) pode também estar presente na forma de um sal. Adicionalmente, o composto de fórmula (IV) pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautôme20 ro ou como uma mistura racêmica; todas tais formas são parte desta invenção.

Como um exemplo específico do composto de fórmula (IV) sem qualquer limitação, o seguinte composto é enumerado:

2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-iloximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Em ainda outra modalidade, 0 composto desta invenção é representado pela fórmula V: O

R-14

(V)

em que:

é uma ligação dupla;

R2 é hidrogênio, CF3, (CrCio)alquila de linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)aril(CrC4)alquila;

se Ri3 for ligado ao anel aromático, então

R13 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (CrC4)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alcóxi;

se Ri3 e R14 forem ambos ligados ao anel saturado, então R-I3 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio, (CrC4)alquila ou fenil(CR9R10)m; ou

R13 e R14 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C6 substituído ou não-substituído; e em que m é 0 ou 1;

R9 e Rio são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa.

Os substituintes em alguns dos grupos listados para R13 e R14 podem ser iguais àqueles listados para R13 e R14 ou qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados pode também ser usado como 20 descrito aqui. Por exemplo, os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, (C-i-C-ioJalquila de cadeia linear ou ramificada e fenila. O composto de fórmula (V) pode também estar presente na forma de um sal. Adicionalmente, o composto de fórmula (V) pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautômero 25 ou como uma mistura racêmica; todas tais formas são parte desta invenção.

Em outra modalidade, o composto desta invenção é representado pela fórmula VI: Ο.

^Ν^^0

0

15

R

16

R,

'2

(VI)

5

em que:

é uma ligação dupla;

R2 é hidrogênio, CF3, (CrCio)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,C10)aril(CrC4)alquila;

R-I5 e R16 são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, (CrC20)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C3-Cio)CiCloaIquiI(CRgRlO)m substituído ou não-substituído, (C6,Ci0)aril(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (CeC13)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou nãosubstituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (C1- C2o)alcóxi de cadeia Iinearou ramificada, piperidinil(CRgR10)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CR9R1O)m substituído ou não-substituído, (C6, Cio)arilóxi substituído ou não-substituído e heteroarilóxi substituído ou nãosubstituído; e em que m é O ou 1;

R9 e R1O são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila.

Os substituintes em alguns dos grupos listados para R15 e R16 20 podem ser iguais àqueles listados para R15 e R16 ou qualquer um dos substituintes conhecidos na técnica adequados pode também ser usado como descrito aqui. Por exemplo, os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, (CrC-^alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila. O composto de fórmula (VI) pode também estar presente na 25 forma de um sal. Adicionalmente, 0 composto de fórmula (VI) pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautôme10

15

25

çao.

Como um exemplo específico do composto de fórmula (VI) sem qualquer limitação, o seguinte composto é enumerado:

2-(4-terc-butil-ciclo-hexiloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona.

Em uma modalidade, o composto desta invenção é representado pela fórmula VII:

(VII)

em que:

é uma ligação dupla;

R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-Cio)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)arii(CrC4)alquila;

se Ri3 for ligado ao anel aromático, então Ri3 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (CrC4)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alcóxi;

se Ri3 for ligado ao anel saturado, então

R13 é escolhido de hidrogênio, (C1-C4JaIquiIa ou fenil(CR9R10)m; e

em que

m é 0 ou 1;

R9 e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa; e

R17, Ris, R19 e R2O são iguais ou diferentes e independentemente selecionados de hidrogênio ou (CrC4)alquila.

O composto de fórmula (VM) pode também estar presente na forma de um sal. Adicionalmente, o composto de fórmula (VII) pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica; todas tais formas são parte desta invenção.

Como um exemplo específico do composto de fórmula (VII) sem

qualquer limitação, os seguintes compostos são enumerados:

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bH-fluoren-2-iloximetil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; e

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bH-fluoren-2-fenoximetil)-5-etil2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Os compostos acima podem estar presentes na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica.

Em ainda outra modalidade desta invenção, o composto de fórmula (I) está tendo os seguintes substituintes:

é uma ligação dupla;

p é 1;

n é 0;

XeY são oxigênio;

R1, R3, R4 e R5 são hidrogênio;

R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-C-ioíalquila de cadeia linear ou ramificada, (Ce.C-ioíarila ou (Ce.C-K^ariKCrC^alquila;

R8 é selecionado do grupo consistindo em furanila substituída ou não-substituída, benzofuranila substituída ou não-substituída, tiofenila subs25 tituída ou não-substituída, benzotiofenila substituída ou não-substituída, indolila substituída ou não-substituída, benzotiazolila substituída ou nãosubstituída, tiazolila substituída ou não-substituída, pirrolila substituída ou não-substituída, piridila substituída ou não-substituída, tetrahidroisoquinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidroquinolinila subs30 tituída ou não-substituída, isoquinolinila substituída ou não-substituída, quinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidrodibenzofuranila substituída ou não-substituída e hexa-hidrodibenzofuranila substituída ou nãosubstituída; em que

os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN, (C-i-C2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C1-C4)BlquiIsuIfoniIa, (C3-Cio)CicIoaIquiI(CRgRlO)rTi substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(CR9R-io)m substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-C13)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (C-i-C2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, piperidinil(CRgR10)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CR9R10)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CR9R10)m substituído ou não-substituído; em que m é 0 ou 1;

R9 e R1O são iguais ou diferentes e independentemente um do

outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C4^lquila; ou

R9 e R10 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C8 substituído ou não-substituído.

O composto de fórmula (I) desta modalidade pode também estar presente na forma de um sal. Adicionalmente, o composto de fórmula (I) desta modalidade pode estar presente como um específico enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica; todas tais formas são parte desta invenção.

Como exemplos específicos do composto de fórmula (I) desta modalidade, sem qualquer limitação, os seguintes compostos são enumerados:

2-(1H-indol-5-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(6-ciclo-hexil-piridin-3-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]pirimidin

7-ona; (S)-2-(6-terc-butil-benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- aJpirimidin-7-ona: (S)-2-(2,5-difenil-tiazol-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(5a,617,8,9,9a-hexa-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)-2,3-di

hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-(6,7,8,9-tetra-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

(S)-2-(benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona;

2-(2-p-tolil-benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona;

2-[2-(4-etil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro-oxazol

[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[2-(4-isopropil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro

oxazol

[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[2-(4-propil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]-pirimidin-7-ona;

2-[2-(4-terc-butil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro

oxazol

[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Como já observado acima, onde possível, os compostos acima podem estar presentes na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica.

Em outra modalidade desta invenção, o composto de fórmula (I) está tendo os seguintes substituintes: é uma ligação dupla; p é 0 ou 1;

n é 0 ou 1;

Y é oxigênio ou

X é oxigênio ou NR2-I, em que R2-I é hidrogênio; R-ι, R3, R4, Rs, Re e R7 são hidrogênio;

R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-C-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C-i0)arila ou (C6,Cio)aril(Ci-C4)alquila;

R3 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou 5 não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptanila substituída ou não-substituída, hexahidrofluorenila substituída ou não-substituída e ciclo-hexila substituída ou não-substituída; em que

os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN1 (Ci-C2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (CrC4)alquilsulfonila, (C3-C-io)cicloalquil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(CR9R-io)m substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (Cs-Ci3)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (Ci-C2o)alcóxi de cadeia Iinearou ramificada, (C6,C-|0)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, PiperidiniI(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, piperazinil(CR9Ri0)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído; em que m é um número inteiro de 0 a 3;

R9 e R-io são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; ou

Rg e R-io empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-Ce substituído ou não-substituído.

2-benziloximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

3-(4-terc-butil-benziloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona;

5

(S)-2-benziloximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;

2-[2-(4-ciclo-hexil-fenil)-etil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona; e

2-[(4-ciclo-hexil-fenilamino)-metil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona.

10

Como já observado acima, onde possível, os compostos acima

podem estar presentes na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica.

Finalmente, em outra modalidade desta invenção, o composto de fórmula (I) está tendo os seguintes substituintes:

R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-C-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)aril(Ci-C4)alquila;

Rs é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptanila substituída ou não-substituída, hexahidrofluorenila substituída ou não-substituída e ciclo-hexila substituída ou não-substituída; em que

os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (CrC4)alquílsulfonila, (C3-ClO)CiCloaIquiI(CR9RlO)nl substituído ou não-substituído, (C6lC10)BriI(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (Ce.C-io^rilíCs-Csteicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-Ci3)bicíclico

15

é uma ligação dupla;

20

P é 1; n é 0;

X é enxofre;

Y é oxigênio;

R-ι, R3, R4 e R5 são hidrogênio; substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (Ci-C2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arilóxi substituído ou não-substituído, 5 heteroarilóxi substituído ou não-substituído, piperidinil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, piperazinil(CR9R10)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CR9R10)ni substituído ou não-substituído; em que m é um número inteiro de O a 3;

Rg e Rio são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C^alquila; ou

Como um exemplo específico do composto de fórmula (I) desta modalidade, sem qualquer limitação, o seguinte composto é enumerado:

2-(4-terc-butil-fenilsulfanilmetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona.

Como já observado acima, o composto acima pode estar presente na forma de um sal ou como um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero ou como uma mistura racêmica.

Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por

quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica. Especificamente, diversos dos materiais de partida usados na preparação dos compostos desta invenção são conhecidos ou são por si próprios comercialmente disponíveis. Os compostos desta invenção e diversos dos 30 compostos precursores podem também ser preparados por métodos usados para preparar compostos similares como relatado na literatura e como também descrito aqui. Mais especificamente, os compostos descritos aqui podem ser

sintetizados de acordo com os seguintes procedimentos de Esquemas A-C, em que η, p, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6l R7 e R8 são como definido para a fórmula I a menos que de outra maneira indicado. Os Esquemas GeH ilus5 tram outros métodos para a síntese de compostos de fórmula I onde para simplicidade alguns dos substituintes são mostrados como hidrogênio. Diversos dos intermediários usados na preparação do composto de fórmula (I) são conhecidos e podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica. Alguns outros intermediários são 10 novos, que podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos aqui (Esquemas D - F) ou por quaisquer dos procedimentos conhecidos na técnica.

dupla, e X e Y são oxigênio. Como observado, o álcool de partida de fórmula

(VIII) está disponível na técnica ou pode ser feito por uma variedade de procedimentos sintéticos, alguns dos quais são descritos em detalhes abaixo nos Esquemas D-F.

Esquema A

hidrina de fórmula (IX) em um solvente adequado e condições reacionais. Em geral, a reação pode ser afetada na presença de uma base adequada. Exemplos de bases incluem sais de carbonato de metais alcalinos tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de

O Esquema A ilustra um procedimento para a preparação de um

composto de fórmula (I) em que p é 1, R1 é hidrogênio, é uma ligação

Rs-(CR5R7)n-OH + (VIII)

Cl V-Ab R

/ 3Etapa Al

O (IX)

'VA.*—

s A2

20

Na Etapa A1, Esquema A, o álcool, Vlll é reagido com epiclorocésio bem como hidróxidos de metal de álcali tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio. Entretanto, outras bases tais como sais de carbonato de metais alcalinos-terrosos tais como carbonato de bário ou qualquer outra base adequada ou uma mistura 5 de bases podem ser empregadas nesta reação. A reação pode ser realizada em qualquer um dos solventes orgânicos, tais como acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetil acetamida (DMAC), e similares, ou uma mistura de solventes como listado aqui. A reação pode também ser realizada usando água como um 10 solvente. A reação é geralmente realizada nas temperaturas ambiente e/ou superambiente incluindo a temperatura de refluxo do solvente. Geralmente, a reação é realizada na faixa de temperatura em torno da temperatura ambiente a cerca de 150°C dependendo do ponto de ebulição do solvente e/ou mistura de solvente empregado. Deve também ser observado que reações 15 de adição nucleofílicas como ilustrado na Etapa A1, Esquema A podem mais convenientemente ser realizadas com um álcool de fórmula (VIII) e um oxirano de fórmula (IX) em que R3, R4 e R5 são hidrogênio. Entretanto, alguém versado na técnica facilmente aprecia que reações similares com outros substituintes como descrito aqui podem ser realizadas usando várias 20 modificações que estão disponíveis na técnica e/ou usando outros procedimentos conhecidos na técnica.

No Esquema A, Etapa A2, o composto de fórmula (X) é reagido com um composto de cianamida adequado para formar uma oxazolilamina de fórmula (XI) em um solvente adequado. Quaisquer dos compostos de 25 cianamida conhecidos que reagem com um epóxido para formar oxazolilaminas podem ser empregados nesta reação. Cianamidas adequadas para este propósito incluem sem qualquer limitação, cianamida de hidrogênio de sódio, cianamida de hidrogênio de lítio, cianamida de hidrogênio de potássio, cianamida de hidrogênio de césio, e similares. A reação pode geralmen30 te ser realizada em solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, isopropanol e similares ou uma mistura dos mesmos. A reação é também realizada em uma temperatura adequada, por exemplo, em torno das temperaturas ambiente a superambiente.

No Esquema A, Etapa A3, a oxazolilamina de fórmula (XI) é finalmente reagida com um éster alquinoico a.G-insaturado de fórmula (XII), em que Rc é (C-pC^alquila, para formar o composto de fórmula (Ia) em que p é 1, R-ι é hidrogênio, é uma ligação dupla, e X e Y são O. Esta reação pode novamente ser realizada usando quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica. Tipicamente, uma tal reação de adição é realizada em um solvente alcoólico adequado tal como metanol, etanol ou isopropanol ou uma mistura dos mesmos. Tais reações de adição podem também ser realizadas usando éster alquinoico a, D-Insaturado de fórmula (XII) por si próprio como o solvente. A reação é geralmente realizada em condições de temperatura ambiente a superambiente. Mais geralmente, a reação é realizada na temperatura de refluxo do solvente. Entretanto, temperaturas superambientes envolvendo o forno de micro-ondas podem também ser empregadas para realizar esta reação em uma temperatura variando de cerca de 100°C a cerca de 200°C. Vários outros compostos de fórmula (I) podem similarmente ser preparados usando materiais de partida apropriados. Por exemplo, um composto de fórmula (I) em que X é enxofre pode ser preparado iniciando com composto de mercapto correspondente de fórmula (VIII). Similarmente um composto de fórmula (I) em que Y é enxofre pode ser preparado empregando-se éster de ácido alquinoico tio

a,L-insaturado.

Esquema B ilustra a preparação de um composto estereoespecífico de fórmula (Ib). Desse modo de acordo com Esquema B, compostos 25 de fórmula (I) em que p é 1, X e Y são oxigênio, R-ι, R3, R4 e R5 são hidrogênio são preparados usando condições reacionais estereoespecíficas. Primeiro, o oxirano estereoespecífico de fórmula (Xa) é preparado iniciando de um oxirano estereoespecífico de fórmula (IXa). Novamente como ilustrado, tais reações estereoespecíficas podem mais convenientemente ser realizadas 30 usando álcoois de fórmula (VIII) em que n = 0, e oxiranos de fórmula (IXa). Na Etapa B1, Esquema B, (S)-enantiômero de oxirano de fórmula (Xa) pode ser formado iniciando de (R)-enantiômero de oxirano de fórmula (IXa) em uma reação de substituição estereoespecífica por reação dele com um álco

ol de fórmula (VIII). Geralmente, tais reações de substituição estereoespecíficas resultam em uma relação enantiomérica de cerca de 60:40 a 70:30. Entretanto, foi atualmente surpreendentemente descoberto que relação e5 nantiomérica em excesso de cerca de 99:1 pode ser formada usando um solvente adequado tal como, acetona em uma temperatura de reação na faixa de cerca de 40°C a cerca de 50°C. A pureza enantiomérica dos compostos é avaliada por cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC) ou por quaisquer outros métodos da literatura conhecidos. O (R)10 enantiômero de fórmula (X) pode similarmente ser formado iniciando do (S)enantiômero de fórmula (IX). O oxirano (S)-enantiomérico estereoespecífico da fórmula (Xa) desse modo obtido pode em seguida ser convertido no composto (S)-enantiomérico estereoespecífico de fórmula (Ib) seguindo os procedimentos como delineados acima no Esquema A primeiro formando-se 15 a oxazolilamina (S)-enantiomérica estereoespecífica de fórmula (XIa) na Etapa B2, que é subsequentemente convertida no composto de fórmula (Ib) na Etapa B3 reagindo-se com um éster de ácido a, Oalquinoico adequado ou fórmula (XII), em que Rc é (CrC4)alquila.

Esquema B

R8-(CRaR7)n-OH + ci^V7 EtaPa BiRe-(CR0R7)n-OV7 EtJ^B2

H o H h

20

0

(villJ (IXa) (Xa)

O Esquema C ilustra uma preparação do composto de fórmula (Ic) em que - é uma ligação única. A oxazolilamina de fórmula (XI) formada na Etapa A2 de Esquema A é reagida com éster de ácido alquenoicpa,[_-insaturado de fórmula (XI!!), em que Rc é (CrC4JaIquiia, para formar um composto de fórmula (Ic). Esta reação pode ser realizada por quaisquer dos procedimentos conhecidos na literatura. Em geral, tais reações são realizadas em um solvente alcoólico como descrito anteriormente no Esquema A, Etapa A3. Novamente, como observado acima, o éster de ácido alquenoico a,^-insaturado de fórmula (XIII) por si próprio pode ser usado como um solvente.

Esquema C

Finalmente, os Esquemas D até F ilustram a preparação de alguns dos álcoois de partida em que n é O e R8 é uma fenila substituída. Desse modo, os Esquemas D até F descrevem sínteses de uma variedade de fenóis que podem ser usados como álcoois de partida de fórmula (VIII).

Por exemplo, o Esquema D ilustra a preparação de fenóis de fórmula (VIIIa) empregando 4-benzilóxi-bromo-benzeno como o material de partida. Na Etapa D1, Esquema D, 4-benzilóxi-bromo-benzeno é primeiro 15 convertido em um reagente de Grignard reagindo-se com magnésio que é em seguida reagido com uma cetona cíclica de fórmula (XIV), onde Z = CH2 ou oxigênio e m = 0, 1 ou 2, para formar um composto de fórmula (XV). A reação de Grignard é geralmente realizada em um solvente etéreo, tal como tetra-hidrofurano (THF) ou éter díetílico. O reagente de Grignard desse mo20 do formado é em seguida reagido com uma cetona cíclica de fórmula (XIV), que resulta em um álcool de fórmula (XV).

Esquema D Etapa Dl

Z = CHs o u 0·

m = 0,1 ou 2

Etapa D2

0

Z

<CH2)m

Etapa D3

HO

(VHia)

Na Etapa D2, Esquema D, o composto de fórmula (XV) é sub

metido a uma reação de desidratação sob condições reacionais adequadas para formar um composto de fórmula (XVI). Tais reações de desidratação são geralmente realizadas em um solvente alcoólico tal como etanol na presença de um catalisador de ácido tal como ácido hidroclórico. Esta reação pode ser realizada em uma temperatura de reação na faixa em torno das temperaturas subambiente a superambiente. Por exemplo, uma faixa de temperatura de cerca de 30°C a cerca de 60°C pode ser empregada. Finalmente, na Etapa D3, Esquema D, o composto de fórmula (XVI) é submetido à reação de clivagem redutiva para formar o composto fenólico substituído de fórmula (Vllla). As reações de clivagem redutivas podem ser realizadas usando quaisquer dos procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, tal clivagem redutiva pode ser efetuada empregando-se catalisador de hidrogenação tal como paládio sobre carbono ativado em uma atmosfera de hidrogênio.

ção de um composto fenólico substituído de fórmula (VIIIb)1 que pode também ser usado como um álcool de partida na síntese de compostos de fórmula (I). O composto fenólico de fórmula (VIIIb) é primeiramente substituído 20 com um heterociclo de nitrogênio, que pode facilmente ser sintetizado por uma substituição eletrofílica de anisol sob condições acídicas como mostrou no Esquema E.

O Esquema E ilustra outro método preparativo para a preparaEsquema E

Etapa El

-3·

MeO'^- °K N-R (XVIt)

MeO

R = C1- C11 alquila m = 1 ou 2

Etapa E2

MeO

Na Etapa E1, Esquema E, anisol é submetido a uma reação de substituição eletrofílica com um heterociclo de oxo-nitrogênio de fórmula (XVII), onde R é C1-C4 alquila e m = 1 ou 2. Quaisquer das condições reacionais eletrofílicas de substituição conhecidas podem ser empregadas nesta Etapa. Por exemplo, anisol é reagido com o composto de fórmula (XVII) na presença de ácido hidroclórico para obter o composto de fórmula (XVIII), que sucessivamente é submetido à reação de hidrogenação para formar o composto de fórmula (XIX). Por exemplo, uma tal reação de hidrogenação pode ser realizada cataliticamente usando paládio sobre carbono ativado em uma atmosfera de hidrogênio. Finalmente, o composto de fórmula (XIX) é submetido à reação de desmetilação para formar o composto fenólico livre de fórmula (Vlllb). Várias desalquilações conhecidas, preferivelmente, condições reacionais de desmetilação podem ser empregadas para este propósito. Um tal exemplo inclui reagir o composto de fórmula (XIX) com um ácido tal como ácido hidrobrômico para formar o composto de fórmula (Vlllb).

Finalmente, o Esquema F ilustra uma preparação de um composto fenólico de fórmula (Vlllc). Nesta ilustração, na Etapa F1, Esquema F, uma série de compostos fenólicos de fórmula (Vlllc) pode ser preparada 20 empregando-se um álcool de fórmula (XX), que é reagido com fenol na presença de um catalisador de ácido adequado, tal como ácido ptoluenossulfônico para formar o composto fenólico de fórmula (Vlllc). Como ilustrado aqui, os substituintes Rd, Re e Rf são quaisquer dos substituintes praticáveis como descrito aqui.

Esquema F

OH

FL

(XX)

(Vlllc)

O Esquema G ilustra outra maneira de preparação de compostos de fórmula (I) desta invenção sob condições reacionais estereoespecíficas, isto é, substancialmente sob condições reacionais enantioseletivas. Isto é sob condições que permitam a formação do composto de fórmula (I) com retenção elevada de configuração do centro ótico.

Esquema G

roo·BspA 05 Y°V'H

Rgu S /-.^ORg

H O MaNHCN j\

J H

6Ups G2

OEt

(XKI)

R2-

Tlf

Etapa Θ3

HAROM ou AROH

•1 H ÍXXIV)

W

,OArou OHAR

y "^h

Ri H (I)

No Esquema G, Etapa G1, o composto de fórmula (XXI) é reagi

do com cianamida de sódio para formar um composto de fórmula (XXII), em que Rg é um grupo arilsulfonila substituído ou não-substituído, tal como fenilsulfonila substituída ou não-substituída, por exemplo, um grupo p-tosila, e similares. Esta reação pode ser realizada usando quaisquer dos métodos 15 conhecidos por alguém versado na técnica. Tipicamente, tais reações são realizadas em solventes alcoólicos tal como metanol em temperatura ambiente para obter a di-hidrooxazolilamina correspondente de fórmula (XXII). No Esquema G, Etapa G2, o composto de fórmula (XXII) é rea

gido com um éster de ácido alquinoico de alquila de fórmula (XXIII) para formar o composto de fórmula (XXIV). Novamente, tais reações podem ser realizadas usando quaisquer dos métodos conhecidos por alguém versado 5 na técnica. Tipicamente, tais reações podem ser realizadas na temperatura de refluxo do solventee, porém outras condições reacionais podem também ser empregadas dependendo do tipo de compostos de partida (XXII) e (XXII

(XXIV) é reagido com um composto de hidróxi adequado de fórmula ArOH1 em que Ar é uma arila substituída ou não-substituída, tal como fenila substituída ou não-substituída ou uma molécula de fórmula HAROH, em que HAR é heteroarila substituída ou não-substituída, tal como benzotiofeno substituído ou não-substituído. Tais reações de substituição são geralmente realiza15 das em um solvente polar aprótico, tal como DMF ou acetonitrilo e na presença de uma base adequada tal como carbonatos de álcali por exemplo carbonato de césio ou uma base orgânica tal como trietilamina. Alternativamente um composto de fórmula (XXIV) em um solvente aprótico tal como DMF ou acetonitrilo/diclorometano/DMSO pode ser tratado com uma mistura 20 de hidreto de sódio e ArOH ou HAROH em um solvente adequado tal como acetonitrilo ou DMF. As temperaturas de reação podem ser subambiente a ambiente a superambiente, porém tipicamente a reação é realizada sob temperaturas ambiente a moderadamente maiores na faixa de 30 a 60°C. Esquema H

I).

Finalmente, no Esquema G, Etapa G3, o composto de fórmula

EtapaHtl

1)U>A

O

<XXVI) (XXVII)

Ei ,

(!)

O Esquema H ilustra outro método de preparação de compostos

de fórmula (I) sob condições reacionais estereoespecíficas, isto é, substancialmente sob condições reacionais enantioseletivas. Isto é sob condições que permitam a formação do composto de fórmula (I) com retenção elevada de configuração do centro ótico. No Esquema H, Etapa H1, um éster de fórmula (XXV) é reagido primeiro com LDA e em seguida condensado com outro éster de fórmula (XXVI) para formar um composto de fórmula (XXVII).

5 Nas fórmulas (XXV) e (XXVI), Rh e Ri são independentemente alquila inferior, preferivelmente CrC4alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila ou nbutila. Esta reação de condensação pode ser realizada usando quaisquer dos métodos conhecidos na técnica. Mais tipicamente, tais reações são realizadas sob atmosferas inertes em torno das temperaturas subambientes, tal 10 como -78°C às temperaturas de reação ambientes em solventes orgânicos não-polares adequados, tais como hexano, THF e similares.

No Esquema H, Etapa H2, o composto de fórmula (XXVII) é em seguida reagido com di-hidrooxazolilamina de fórmula (XXVIII) para formar o composto de fórmula (I) com substituintes como mostrou no Esquema H. 15 Todos os substituintes definidos para Ri e R2 podem ser feitos de acordo com este esquema, entretanto, é mais preferido para os compostos de fórmula (I) em que Ri é alquila, mono- ou di-fluoroalquila ou alcoxialquila e R2 é hidrogênio, alquila, mono- ou di-fluoroalquila, arilalquila ou alcoxialquila. Ar e HAR são respectivamente arila substituída ou não-substituída ou heteroarila 20 substituída ou não-substituída como definido anteriormente.

Em outro aspecto desta modalidade, esta invenção também se refere a um método de modular uma ou mais funções de receptor de glutamato metabotrópico em um paciente requerendo tal tratamento. Um tal método envolve administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 25 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiômero, um estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

Em uma outra modalidade, esta invenção também envolve um método de tratar uma doença específica, um distúrbio ou uma condição usando uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) desta inven30 ção. Doenças específicas que podem ser tratadas usando os compostos de fórmula (I) desta invenção incluem, sem qualquer limitação, distúrbios neurológicos ou psiquiátricos. Como usado aqui "distúrbios psiquiátricos" deve ter o mesmo significado como "distúrbio psicótico" como definido em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Distúrbios, 4a Ed., ("DSM-IV") American Psychiatric Association, 1995, incorporado aqui por referência. A característica essenci5 al do distúrbio psicótico sucinto é um transtorno que envolve o início súbito de pelo menos um dos seguintes sintomas psicóticos positivos: delírios, alucinações, linguagem desorganizada, (por exemplo, descarrilhamento freqüente ou incoerência), ou comportamento excessivamente desorganizado ou catatônico (Critério A). Um episódio do distúrbio dura pelo menos um dia 10 porém menos do que um mês, e o indivíduo eventualmente tem um retorno total ao nível pré-mórbido de funcionamento (Critério B). O distúrbio não é melhor considerado por um distúrbio de humor com aspectos psicóticos, por distúrbio esquizoafetivo, ou por esquizofrenia e não é devido aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, alucinógeno) ou uma con15 dição médica geral (por exemplo, hematoma subdural) (Critério C). Deve também ser observado que um técnico versado reconhece que existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios psiquiátricos e neurológicos descritos aqui e que estes sistemas evoluem com o progresso científico médico.

É também reconhecido que alguém versado na técnica pode

afetar os distúrbios psiquiátricos e neurológicos tratando um paciente atualmente sofrendo de distúrbios ou profilaticamente tratando um paciente sofrendo de distúrbios com uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) desta invenção. Desse modo, os termos "tratamento" e "tratando" destinam25 se a referir-se a todos os processos nos quais podem existir um retardamento, interrupção, impedimento, controle, ou paralização do progresso dos distúrbios psiquiátricos e neurológicos descrito aqui, porém não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio, e destinam-se a incluir tratamento profilático de tais distúrbios psiquiátricos e neu30 rológicos.

Em uma outra modalidade desta invenção, doenças específicas que podem ser tratadas usando os compostos de fórmula (I) desta invenção incluem sem qualquer limitação: ansiedade, enxaqueca, esquizofrenia, epilepsia e dor.

Alguém versado na técnica facilmente aprecia que as patologias e estados de doença expressamente estabelecidos aqui não são pretendi5 dos ser Iimitantes de preferência para ilustrar a eficácia dos compostos da presente invenção. Desse modo deve ser entendido que os compostos desta invenção podem ser usados para tratar qualquer doença envolvendo os efeitos de funções de receptor de glutamato metabotrópico. Isto é, os compostos da presente invenção são moduladores de receptores de glutamato 10 metabotrópicos (mGluR), particularmente, mGluR2, e podem ser efetivamente administrados para melhorar qualquer estado de doença que é mediado todo ou em parte por mGluR2.

Todas as várias modalidades dos compostos usados nos métodos desta invenção como descrito aqui podem ser usadas no método de 15 tratar vários estados de doença como descrito aqui. Como estabelecido aqui, os compostos usados no método desta invenção são capazes de modular os efeitos de mGluR2 e desse modo aliviar os efeitos e/ou condições causados devido à atividade de mGluR2. Em outra modalidade do método desta invenção, os compostos desta invenção podem ser administrados por 20 quaisquer dos métodos conhecidos na técnica. Especificamente, os compostos desta invenção podem ser administrados por rotina oral, intramuscular, subcutânea, retal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal, intracerebroventricular (icv) ou tópica.

Finalmente, em ainda outra modalidade desta invenção, é tam25 bém fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I) desta invenção, incluindo enantiômeros, estereoisômeros, e tautômeros do referido composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados dos mesmos, com o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I como 30 descrito aqui.

Como descrito aqui, as composições farmacêuticas desta invenção representam modulação de mGluR2 e desse modo são úteis no tratamento de qualquer doença, condição ou um distúrbio envolvendo os efeitos de mGluR2 em um paciente. Novamente, como descrito acima, todas as modalidades preferidas dos compostos desta invenção como descrito aqui podem ser usadas na preparação das composições farmacêuticas como 5 descrito aqui.

Preferivelmente as composições farmacêuticas desta invenção são em formas de dosagem unitária tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, sprays líquidos ou de aerosol com medidor, gotas, ampolas, dispositivos autoinjeto10 res ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, as composições podem ser apresentadas em uma forma adequada para administração de uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode 15 ser adaptado para para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Um polímero erosível contendo o ingrediente ativo pode ser considerado. Para preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de compressão convencionais tais como amido 20 de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de preformulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto de fórmula (I) da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 25 Quando referindo-se a estas composições de preformulação como homogêneas, pretende-se que o ingrediente ativo seja disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de preformulação sólida é em 30 seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Formas de dosagem unitária aromatizadas contêm de 1 a 100 mg, por exemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg, do ingrediente ativo. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outra maneira combinados para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreen5 der um componente de dosagem interna e dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite o componente interno passar intacto no duodeno ou ser retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada 10 para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por inje15 ção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspen20 sões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por quaisquer dos métodos conhecidos na técnica. Em geral, as 25 composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas para rotina oral, intramuscular, subcutânea, retal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal, intracerebroventricular (icv) ou tópica. As administrações preferidas da composição farmacêutica desta invenção são para rotinas orais e intranasais. Quaisquer dos métodos conhecidos para administrar as compo30 sições farmacêuticas por uma rotina oral ou intranasal podem ser usados para administrar a composição desta invenção.

No tratamento de vários estados de doença como descrito aqui, um nível de dosagem adequado é cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, preferivelmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, e especialmente cerca de 0,05 a 20 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

5 Esta invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos que

são fornecidos para propósitos de ilustração e de modo algum limitam o escopo da presente invenção.

Exemplos (Gerais)

As reações geralmente são conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio. Os solventes são secos sobre sulfato de sódio ou magnésio e são evaporados sob vácuo em um evaporador giratório. As análises de TLC são realizadas com 60 placas F254 de sílica-gel EM Science com visualização por irradiação UV sempre que possível. Cromatografia rápida é realizada usando cartuchos de sílica-gel pré-empacotados Isco . Os espectros de 1H RMN são conduzidos a 300 MHz em um espectrômetro Gemini 300 ou Varian VXR 300 e são determinados em um solvente deuterado, tal como DMSO-d6 ou CDCI3 a menos que de outra maneira observados. Valores de deslocamentos químicos são indicados em partes por milhão (ppm) com referência a tetrametilsílano (TMS) como o padrão interno. As LC/MS são conduzidas em um Micromass Platform LCZ.

Como usado nos exemplos e preparações que seguem, os termos usados a esse respeito devem ter os significados indicados: "kg" referese a quilogramas, "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, 'Vg" refere-se a microgramas, "pg" refere-se a picogramas, "Ib" refere-se a libras, 25 "oz" refere-se a onças, "mol" refere-se a mois, "mmol" refere-se a milimols, Vmole" refere-se a micromols, "nmole" refere-se a nanomols, "L" refere-se a litros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "μί" refere-se a microlitros, "gal" refere-se a galões, "0C" refere-se a grau Celsius, "Rf " refere-se a fator de retenção, "mp" ou "m.p." refere-se a ponto de fusão, "dec" refere-se a de30 composição, "bp" ou "b.p." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se a pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se a nanômetros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrado, "c" refere-se a concentração em g/ml_, "THF" refere-se a tetrahidrofurano, "DMF" refere-se a dimetilformamida, "NMP" refere-se a 1-metil2-pirrolidinona, "EtOH" refere-se a álcool etílico, "MeOH" refere-se a álcool metílico, "EtOAc" refere-se a acetato de etila; "salmoura" refere-se a uma 5 solução de cloreto de sódio aquosa saturada, "M” refere-se a molar, "mM" refere-se a milimolar, "μΜ" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a nanomolar, "N" refere-se a normal, "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina, "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho, "i.p." referese a intraperitonealmente, "i.v." refere-se a intravenosamente, anid = anidro; 10 aq = aquoso; min = minuto; mins = minutos; h ou hr = hora; d = dia; psi = libras por polegada ao quadrado; atm = atmosfera; sat. = saturado; s = singleto, d = dubleto; t = tripleto; q = quarteto; m = multipleto; dd = dupleto de dupletos; br = amplo; LC = cromatografia líquida; MS = espectrografia de massa; ESI = ionização por eletrovaporização; Cl = ionização química; RT = 15 tempo de retenção; M = íon molecular. As rotações óticas [a]p25 foram medidas usando um polarímetro Perkin Elmer modelo 341 com uma lâmpada de sódio, linha D (589 nm), comprimento de trilha de 100 mm a 25°C de temperatura em uma concentração e solvente como especificados nos respectivos exemplos abaixo.

Exemplo 1

(S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

XtX

Etapa 1: 2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-oxirano

A uma mistura de (R)-epicloro-hidrina (12,4 g, 134 mmols) e Aterc-butilfenol (10,0 g, 66,8 mmols) em acetona (50 ml) foi adicionado car25 bonato de potássio (9,24 g, 66,8 mmols). A mistura foi agitada a 45°C durante 96 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada para remover a acetona. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água e extraído duas vezes com acetato de etiia. As fases orgânicas foram combinadas e iavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (sílica, cloreto de metileno/heptano) para fornecer 9,18 g (67%) de (S)-2-(4-terc-butilfenoximetil)oxirano.

C13H18O2 (206,28), LCMS (ESI): 248,17 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,31 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,27 (s, 9H).

Etapa 2: (S)-5-(4-terc-Butilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

A uma solução vigorosamente agitada de cianamida de hidrogê10 nio de sódio (2,92 g, 44,5 mmols) em metanol (40 mL) foi adicionado gota a gota (S)-2-(4-terc-butilfenoximetil)-oxirano (9,18 g, 44,5 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite após o que a mistura reacional foi concentrada para remover o metanol. Éter dietílico anidro (150 mL) foi adicionado. O precipitado sólido resultante foi filtrado atra15 vés de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, 7N de NH3 em metanol/cloreto de metileno) para fornecer 4,53 g (41%) de (S)-5-(4-terc-butil-fenoximetil)-(4,5-di-hidro-oxazol-2- il)amina.

Ci4H20N2O2 (248,33), LCMS (ESI): 249,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,31 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,0 (v. br., 2H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 1,29 (s, 9H).

Etapa 3: (S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

A uma solução de (S)-5-(4-terc-butil-fenoximetil)-4,5-di-hidro25 oxazol-2-ilamina (4,53 g, 18,3 mmols) em etanol (35 mL) foi adicionado propiolato de etila (2,32 g, 23,7 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 6 horas. A mistura foi agitada a 30°C durante alguns minutos e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram coletados e lavados duas vezes com hexano. O sólido foi seco 30 sob vácuo elevado a 65°C durante 18 horas para fornecer 2,8 g (50%) de (S)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona. [a]o25 -54,04 (c 0,503, CHCI3). Ci7H20N2O3 (300,36), LCMS (ESI): 301,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,27 (m, 1H),4,21 -4,41 (m, 4H), 1,29 (s, 9H).

Exemplo 2

2-(4-Flúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-Flúor-fenoximetil)-oxirano

A uma mistura de epicloro-hidrina (9,8 g, 106 mmols) e 4- fluorofenol (2,38 g, 21,2 mmols) em acetonitrilo (40 ml) foi adicionado carbonato de césio (6,9 g, 21,2 mmols). A mistura foi aquecida em refluxo durante 10 3 horas. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água (100 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4)1 concentradas e secas sob vácuo elevado durante a noite para fornecer o produto como um óleo (3,44g, 96%). C9H9FO2 (168,05), LCMS (ESI): 210,10 (M++H+CH3CN)

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 6,93 - 7,02 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Flúor-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

A uma solução vigorosamente agitada de cianamida de hidrogênio de sódio (0,64 g, 10,0 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado gota a 20 gota 2-(4-flúor-fenoximetil)-oxirano (1,68 g, 10 mmols) após o que a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para remover o metanol. Éter dietílico anidro (50 mL) foi adicionado após o que o precipitado sólido resultante foi removido por filtração através de celite e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado 25 por cromatografia rápida (sílica, 7N de NH3 em metanol/cloreto de metileno) para fornecer 0,77 g (37%) de 5-(4-fluorofenoximetil)-(4,5-di-hidro-oxazol-2- il)amina.

Ci0Hi1FN2O2 (210,08), LCMS (ESI): 211,10 (M++H). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,93 - 7,03 (m, 2Η), 6,82 - 6,91 (m, 2Η), 4,91 (m, 1 Η), 4,2 (v. br., 2Η), 4,02 (AB-m, 2Η), 3,93 (dd, 1 Η), 3,61 (dd, 1Η).

Etapa 3: 2-(4-Flúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

A uma solução de 5-(4-flúor-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina (4,20 g, 2,00 mmols) em etanol (8 mL) foi adicionado propiolato de etila (0,25 g, 2,60 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante

6 horas. A mistura foi agitada a 30°C durante alguns minutos após o que ela foi resfriada para a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram coletados e lavados duas vezes com hexano. O sólido foi seco sob vácuo elevado a 65°C durante 18 horas para fornecer 0,23 g (50%) de 2-(4- fluorofenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

Ci3H11FN2O3 (262,07), LCMS (ESI): 263,08 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7,25 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,19-4,43 (m, 4H)

Exemplo 3

2-(4-terc-Butil-fenilsulfanilmetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-terc-butil-benzenotiol e epicloro-hidrina de acordo com o método empregado para a síntese de Exemplo 2.

C17H20N2O2S (316,12), LCMS (ESI): 317,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 7,70 (d, 1H), 7,37 (s, 4H), 5,79 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,46 (AB-m, 2H), 1,28 (s, 9H).

Exemplo 4

2-(4-ίβΓθ-Βυ^Ι-α'οΙο-ΗβχίΙοχίΓηβίΐΙ)-2,3^ϊ-Ι'^Γθ-οχ3ζοΙ[3,2-3]ρϊπΐ'Τ^ΐη-7-οη3 Epiclorohidrina (10,60 g, 111 mmols) e cloreto de tricaprilmetilamônio (aliquat 336, 0,5 g) foram dissolvidos em ciclo-exano (45 mL). Aterc-Butilciclo-hexanol (4,34 g, 27,8 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi diluída com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50% em 5 H2O, 7,5 mL). Os dois sistemas de fase foram aquecidos para 90°C sob agitação vigorosa durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída duas vezes com hexano, e subsequentemente com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI diluído, água, secos (Na2SO4) e concentrados para fornecer um sólido macio amarelado 10 (6,10 g) que foi usado sem outra purificação.

Ci3H24O2 (212,17), LCMS (ESI): 254,24 (M++H+CH3CN).

Etapa 2: 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexiloximetil)-4,5'di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-terc-butil-ciclohexiloximetil)-oxirano de acordo com o procedimento empregado para a preparação de composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci4H26N2O2 (254,19), LCMS (ESI): 255,18 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 4,69 (m, 1H), 3,86 (v. br., 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,46 (AB-m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,06 (br., 2H), 1,80 (br., 2H), 0,86 - 1,38 (m, 5H), 0,85 (s, 9H).

Etapa 3: 2-(4-terc-Butil-ciclo-hexiloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-terc-butil-ciclohexiloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina de acordo com 0 procedimento empregado para a preparação de composto na Etapa 3 do Exemplo 1.

Ci7H26N2O3 (306,13), LCMS (ESI): 307,19 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,20 (d, 1H), 6,05(d, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,19 (AB-m, 2H), 3,78 (AB-m, 2H), 3,23 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,91

- 1,18 (m, 5H), 0,86 (s, 9H).

Exemplo 5

2-[4-(4,4-(Dimetil)-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona Etapa 1: 4,4-Dimetil-ciclo-exanona

A 0,1 g de paládio sobre carbono ativado (10%) foi adicionada uma solução de 4,4-dimetilciclo-hex-2-enona (6,23 g, 50 mmols) em éter de petróleo. Esta mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 20 horas. Após filtragem através de celite, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (5,7 g, 92%).

C8H14O (126,10), LCMS (ESI): 127,11(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 2,35 (t, 4H), 1,68 (t, 4H), 1,16 (s, 6H).

Etapa 2: 1-(4-Benziloxifenil)-4,4-dimetil-ciclo-hexanol Em um frasco de base redonda de 250 mL foram colocados tor

neamentos de magnésio (1,85 g, 76,1 mmols), que foram agitados sob vácuo sem solvente durante a noite. Aos torneamentos foram adicionados THF anidro (10 mL) e 4-benziloxibromobenzeno (10,0 g, 38,0 mmols) em THF anidro (40 ml) durante 15 min. Após a reação ser concluída, a suspensão 15 cinza resultante foi agitada durante 2 h a 60°C. À suspensão, resfriada em banho de água gelada, foi adicionado 4,4-dimetil-ciclo-exanona (3,36 g, 26,6 mmols) em THF (15 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente após o que os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc / NH4CI saturado. A mistura 20 foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (eluindo com 10 a 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4,14 g (50%) de 1-(4-benzilóxi-fenil)-4,4- dimetilciclo-hexanol.

C21H26O2 (310,19), LCMS (ESI): 293,18 (M++H-H20).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 - 7,46 (m, 7H), 6,92 (d, 2H), 5,97 (br. s, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,39 (br. s, 2H), 1,97 (br. S, 2H), 1,48 - 1,55 (m, 2H) 0,95 (s, 6H).

Etapa 3: 1-Benzilóxi-4-(4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)-benzeno 1-(4-Benziloxifenil)-4,4-dímetil-ciclo-hexanol (4,14 g, 13,3 mmols) foi dissolvido em etanol (80 mL) por agitação após o que ácido hidroclórico concentrado (8 ml) foi adicionado. Esta mistura agitada foi aquecida para 50°C durante 1,5 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com hidróxido de amônio, extraído três vezes com 5 EtOAc e os extratos orgânicos combinados e concentrados para fornecer 1- benzilóxi-4-(4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)-benzeno como um sólido branco (3,98 g, 99%).

C2IH24O (292,42), LCMS (ESI): 293,21(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 - 7,46 (m, 7H), 6,92 (d, 2H), 5,97 (br. s, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,48 - 1,55 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).

Etapa 4: 4-(4,4-Dimetilciclo-hexil)-fenol (Esquema 4)

A 0,20 g de paládio sobre carbono ativado (10%) foi adicionada uma solução de 1-benzilóxi-4-(4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)benzeno (3,98 g, 15 13,3 mmols) em etanol (80 mL)/THF (40 mL)/água (96 mL). A mistura foi hidrogenada a 3,51 kg/cm2 em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado para um sólido (2,71 g, 99%).

Ci4H20O (204,15), LCMS (Cl): 204,11(M+).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,09 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,42 - 1,70 (m, 6H), 1,29 - 1,37 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Etapa 5: 2-[4-(4,4-Dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-(4,4-dimetilciclo-hexil)fenol e epicloro-hidrina de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci7H24O2 (260,17), LCMS (ESI): 261,20 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,42 -1,71 (m, 6H), 1,24 - 1,39 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

Etapa 6: 5-[4-(4,4-Dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de 2-[4-(4,4-dimetil-ciclohexil)-fenoximetil]-oxirano e cianamida de hidrogênio de sódio de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

C18H26N2O2 (302,19), LCMS (ESI): 303,21 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,9 (v. br., 2H), 1,43 1,72 (m, 6H), 1,24 - 1,38 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

Etapa 7: 2-[4-(4,4-(Dimetil)-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-[4-(4,4-dimetil-ciclo

hexil)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina de acordo com os procedimentos empregados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C16H25NO (354,19), LCMS (ESI): 355,18 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,29 (AB-m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,21 -1,60 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H)

Exemplo 6

2-[4-(Tetra-hidropiran-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

~ M

Etapa 1: 4-(4-Oxiranilmetóxi-fenil)-tetra-hidropirano

O composto do título foi preparado de 4-(tetra-hidropiran-4-il)fenol e epicloro-hidrina de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 1 do Exemplo 2.

C14H18O3 (234,13), LCMS (ESI): 257,15 (M++Na).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,14 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,01 4,13 (m, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H),

2,75 (dd, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,71 -1,78 (m, 4H).

Etapa 2: 5-[4-(Tetra-hidropiran-4-il)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 4-(4-oxiranilmetóxi-fenil)íetra-nidropirano e cianamida de hidrogênio de sódio de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci5H20N2O3 (276,15), LCMS (ESI): 277,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,97 4,13 (m, 4H), 3,92 (dd, 1H), 3,7 (v. br., 2H), 3,45 - 3,64 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,66-1,86 (m, 4H).

Etapa 3: 2-[4-(T etra-hidropiran-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-[4-(tetra-hidropiran-4-il)fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do Exemplo 1 na Etapa 3 do Exemplo 1. Ci8H20N2O4 (328,14), LCMS (ESI): 329,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,22 - 4,20 (m, 4H), 4,07 (d, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,69- 1,85 (m, 4H).

Exemplo 7

2-Benziloximetil-2,3-dí-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-Benziloximetil-oxirano

Uma mistura de 50 % peso/peso de hidróxido de potássio aquo20 so (30 mL), epicloro-hidrina (157 mmols, 20 mL) e brometo de tetrabutilamônio (2,35 mmols, 0,75 g) foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente e resfriada em um banho de gelo. Álcool benzílico (96,0 mmols, 10 ml) foi adicionado gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação em torno de 10°C por resfriamento da mistura reacional em um 25 banho de gelo. A mistura reacional foi em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite após o que ela foi vertida em gelo/água, e a fase aquosa extraída com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura para neutralidade e secas (Na2SO4). A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, 2 a 10 % de acetato de etila/ heptano) para fornecer 14,8 g (94 %) de 2-benziloximetil-oxirano.

Ci0H12O2 (164,21), LCMS (ESI): 165,10 (M+H).

1H RMN (CDCI3), 300 ΜΗζ), δ 7,26 - 7,38 (m, 5H), 4,59 (q, 2H), 3,77 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,19 (m, 1H). 2,80 (t, 1H), 2,63 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-Benziloximetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-benziloximetil-oxirano e cianamida de hidrogênio de sódio de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci1H14N2O2 (206,10), LCMS (ESI): 207,08 (M++H).

1H RMN (CDCI3), 300 MHz), δ 7,26 - 7,40 (m, 5H), 4,74 (m, 1H), 4,49 - 4,66 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,35 - 3,63 (m, 3H), 3,5 (v. br., 2H)

Etapa 3: 2-Benziloximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-benziloximetil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina de acordo com o procedimento empregado para a Etapa 3 do Exemplo 1.

C14H14N2O3 (258,20), LCMS (ESI): 259,08 (M++H).

1H RMN (CDCI3), 300 ΜΗζ), δ 7,25 - 7,40 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,59 (q, 2H), 4,20 (AB-m, 2H), 3,78 (AB-m, 2H),

Exemplo 8

2-(4-terc-Butil-benziloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Xtv

Etapa 1: 2-(4-terc-Butil-benziloximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de álcool 4-(terc-butil)benzílico e epicloro-hidrina de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 1 do Exemplo 2.

C14H20O2 (220,15), LCMS (ESI): 262,18 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3), 300 MHz), δ 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,49 - 4,61 (q, 2H),

3,75 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,80 (t, 1H), 2,62 (dd, 1H), 1,32 (s, 9Η).

Etapa 2: 5-(4-terc-Butil-benziloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-terc-butil

benziloximetil)-oxirano e cianamida de hidrogênio de sódio de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

C15H22N2O2 (262,17), 263,18 (M++H).

1,32 (s,9H).

Etapa 3: 2-(4-terc-Butil-benziloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-terc-butilbenziloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina de acordo com os procedimentos empregados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C18H22N2O3 (314,16), LCMS (ESI): 315,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3), 300 ΜΗζ), δ 7,38 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,06 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,56 (q, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 1,30 (s, 9H)

Exemplo 9

2-[4-(1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 4-(1,2,2,6,6-Pentametil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenol 1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-ona (8,64 g, 50,00 mmols) e fenol (4,98 g, 25 53,00 mmols) foram fundidos juntos a 60°C em um frasco de base redonda de 100 mL após o que 13,5 mL de ácido hidroclórico concentrado foram adicionados gota a gota. A solução amarela foi agitada a 70°C durante 24 horas. A mistura foi vertida em um béquer contendo gelo. Hidróxido de amônio foi adicionado cuidadosamente ao mesmo tempo que agitando até o pH al

H RMN (CDCI3), 300 ΜΗζ), δ 7,38 (d, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,50

- 4,61 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,56 (AB-m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,1 (v.br., 2H), cançar 7-8. A mistura foi extraída com EtOAc cinco vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel, eluindo com NH3 a 7N em metanol/diclorometano para fornecer 4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)-fenol (4,11 g, 34%).

C16H23NO (245,37), LCMS (ESI): 246,20(M++H).

1H RMN(CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,27 (d, 2H)), 6,79 (d, 2H), 5,73 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,31 -2,37 (m, 5H), 1,20 (s, 6H), 1,15 (s, 6H).

Etapa 2: 4-(1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-il)-fenol A 0,33 g de paládio sobre carbono ativado (10%) foi adicionada

uma solução de 4-(1,2,2,6,6-pentametil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-fenol (3,27 g, 13,3 mmols) em metanol (100 mL). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica15 gel (eluindo com 7N de NH3 em metanol/diclorometano) para fornecer 4- (1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-il)-fenol (2 g, 60%) como uma espuma branca.

C16H25NO (247,38), LCMS (ESI): 248,21(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,11 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,54-1,69 (m, 4H), 1,17 (s,6H), 1,10 (s,6H).

Etapa 3: 1,2,2,6,6-Pentametil-4-(4-oxiranilmetóxi-fenil)-piperidina

O composto do título foi preparado de 4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-fenol e epicloro-hidrina de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 1 do Exemplo 2.

C19H29NO2 (303,21), 304,23 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,16 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,50-1,68 (m, 4H), 1,16 (s, 6H), 1,10 (s,6H).

Etapa 4: 5-[4-(1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-4,5-dí-hidrooxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 1,2,2,6,6-pentametil-4-(4- oxiranilmetóxi-fenil)-piperidina e cianamida de hidrogênio de sódio de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto na Etapa 2 do Exemplo 1.

C20H3IN3O2 (345,24), 346,27 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,16 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,53 - 1,68 (m, 4H), 1,17 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).

Etapa 5: 2-[4-(1,2,2,6,6-Pentametil-piperidin-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-[4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando o procedimento da Etapa 3, Exemplo 1.

C23H3IN3O3 (397,23), LCMS (ESI): 398,26 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,20 - 4,41 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,52 - 1,69 (m, 4H), 1,17 (s, 6H), 1,10 (s, 6H).

Exemplo 10

2-(4-(1-Fenil)-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

Etapa 1: 4-(1'-(Fenil)ciclo-hexil)fenol Uma mistura de 5 g (28,4 mmols) de 1-fenil-1-ciclo-hexanol, 5,35

g (56,8 mmols) de fenol e 250 mg (1,32 mmol) de monoidrato de ácido toluenossulfônico foi agitada a 85°C sob atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. O material foi deixado resfriar para a temperatura ambiente, diluído com acetato de etila, lavado com bicarbonato de sódio saturado, água e salmou25 ra. A solução resultante foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada para um sólido branco que foi aquecido sob vácuo elevado para remover o fenol residual. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílicagel, eluindo com metanol/diclorometano para fornecer 5,64 g (22,4 mmols) de 4-(1 '-(fenil)ciclo-hexil)fenol.

C18H20O (252,15), LCMS (Cl): 252,22 (M+).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (m, 5H), 7,13 (m„ 2H), 6,73 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,55 (brs, 6H).

Etapa 2: 2-(4-(1-Fenil)-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hídro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona.

O composto do título foi preparado de 4-(1'-(fenil)ciclo-hexil)fenol empregando os três procedimentos de Etapa usados para preparar o Exemplo 2.

C25H26N2O3 (402,50), LCMS (ESI): 403,21 (M+H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), 7,76 (d, 1H), 7,22 - 7,29 ( m, 6H), 7,10 (m, 1H),

6,82 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,23 - 4,31 (m, 2H), 4,09 (q, 1H), 2,17 - 2,28 (br s, 4H), 1,38 - 1,50 (br s, 6H).

Exemplo 11

2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Me

Etapa 1: 2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexilfenol e epicloro-hidrina empregando o procedimento na Etapa 1 do Exemplo 2.

C15H20O2 (232,15), LCMS (ESI): 274,18 (M++H+CH3CN)

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), 7,12 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 5H), 1,31 -1,43 (m, 5H).

Etapa 2: 5-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-oxirano empregando o procedimento na Etapa 2 do Exemplo 1. C16H22N2O2 (274,17), LCMS (ESI): 275,16 (M++H)

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), 7,13 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,45 (br.s, 1H), 1,17 1,93 (m, 10H). Etapa 3: 2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona.

oxazol-2-ilamina (300 mg, 1,095 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado 2- butinoato de etila (246 mg, 2,19 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 150°C durante 30 min, em seguida a 160°C durante 20 min, e a 170°C durante 30 min. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (sílica-gel,

1 a 18% de EtOHZCH2CI2) para fornecer 190 mg de 2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona como um sólido branco.

m), 1,16-1,40 (5H,m).

Exemplo 12

2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

oxazol-2-ilamina (300 mg, 1,095 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado 2- 20 pentinoato de etila (276 mg, 2,19 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 170°C durante 70 min. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 12% de EtOHZCH2CI2) para fornecer 153 mg de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona 25 como um sólido ligeiramente amarelo.

C2IH26N2O3 (354,45), LCMS (ESI): 355,2 (MH+).

1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 7,14 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,63 (1H, s),

5,28 (1H. m). 4.10 - 4,44 (4H. m), 2.46 (3H, m). 1.65 - 1,80 (5H. m). 1,20

A uma solução de 5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

C20H24N2O3 (340,43), LCMS (ESI): 341,2 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (2H, d), 6,86 (2H, d), 5,68 (1H, s),

5,28 (1H, m), 4,11 -4,44 (4H, m), 2,43 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,65- 1,80 (5H,

A uma solução de 5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro1,40 (5Η, m), 1,14 (3Η, t).

Exemplo 13

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

oxazol-2-ilamina (1,0 g, 3,64 mmols), preparada de acordo com os procedimentos como apresentados nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epicloro-hidrina e 4-ciclo-hexilfenol, em etanol (18,2 mL) foi adicionado 2- pentinoato de etila (0,92 g, 7,28 mmols). A mistura reacional foi aquecida em 10 refluxo durante 14 h e em seguida gradualmente resfriada para a temperatura ambiente. O sólido cristalino resultante foi isolado por filtração, lavado com heptano 3 vezes, e seco sob vácuo para fornecer 560 mg de (S)-2-(4- ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona como um sólido branco. [a]o25 -27,96 (c 0,526, CHCI3).

A uma solução de 5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazol-2-ilamina (165 mg, 0,602 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado 4,4,4-triflúor-2-butinoato de etila (100 mg, 0,602 mmol). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 170°C durante 30 minutos. O

5

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

C2IH26N2O3 (354,45), LCMS (ESI): 355,23 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,63 (1H, s),

5,29 (1H, m), 4,10 - 4,44 (4H, m), 2,46 (3H, m), 1,65 - 1,80 (5H, m), 1,20

1,40 (5H, m), 1,14 (3H, t).

Exemplo 14

2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 1 a 10% de EtOHZCH2CI2) para fornecer 60 mg de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona como um sólido esbranquiçado.

C20H2IF3N2O3 (394,40), LCMS (ESI): 395,16 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,46 (1H, s),

5,40 (1H, m), 4,14 - 4,51 (4H, m), 2,43 (1H, m), 1,65 - 1,80 (5H, m), 1,16 1,42 (5H, m).

Exemplo 15

2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

oxazol-2-ilamina (350 mg, 1,28 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado acrilato de etila (255,8 mg, 2,56 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 150°C durante 40 min. Os solventes foram removi15 dos sob vácuo, e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 0,5 a 12% de EtOHZCH2CI2) para fornecer um óleo, que foi dissolvido em uma pequena quantidade de cloreto de metileno e ao qual foi em seguida adicionado heptano. Um sólido branco precipitou-se para fornecer 110 mg de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- 20 a]pirimidin-7-ona.

1,84 (5H, m), 1,14-1,44 (5H, m).

Exemplo 16

2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

A uma solução de 5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

C19H24N2O3 (328,41), LCMS (ESI): 329,17 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,15 (2H, d), 6,89 (2H, d), 5,16 (1H, m),

4,22 (2H, ddd), 3,86 (1H, t), 3,55 (1H, dd), 3,48 (2H, t), 2,44 (3H, m), 1,65 Etapas 1 e 2: 5-(4-terc-Butil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 4-terc-butilfenol empregando os procedimentos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 2.

Etapa 3: 2-(4-terc-butil-fenoximetíl)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona.

A uma solução de 5-(4-terc-butil-fenoximetil)-4,5-di-hídro-oxazol2-ilamina (520 mg, 2,10 mmols) em etanol (10 mL) foi adicionado acrilato de etila (273,3 mg, 2,73 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 130°C durante 10 min, em seguida a 140°C durante 10 10 min, e finalmente a 150°C durante 30 min. O solvente foi removido sob vácuo, e o sólido residual lavado com pequena quantidade de EtOH para fornecer 195 mg de 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona como um sólido branco.

C17H22N2O3 (302,38), LCMS (ESI): 303,17 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,17 (1H, m),

4,23 (2H, m), 3,87 (1H, t), 3,45 - 3,58 (3H, m), 2,45 (2H, t), 1,25 (9H, s). Exemplo 17

(S)-2-(4-Piperidin-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 4-Piperidin-1 -il-fenol O composto do título foi preparado de acordo com os procedi

mentos descritos em S. Urgaonkar, e outros, Adv. Synth. Catai. 2004, 346, 611-616, e empregando-se 4-bromofenol e piperidina como os materiais de partida na presença de acetato de paládio e bis(trimetilsilil)amida de lítio. C11H15NO (177,11), LCMS (ESI): 178,13(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,86 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,01 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Piperidin-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- 5

10

Etapa 1: 3,3-Dimetil-ciclo-exanona

Primeiro, 3-metil-ciclo-exenona foi preparado de acordo com os procedimentos de Jirgensons e outros, Euro. J. Med. Chem. 35 (2000) 555- 565. Em seguida, 3-metil-ciclo-exenona foi reagido com iodeto de magnésio de metila na presença de cloreto cuproso em éter dietílico para obter o composto do título.

Etapa 2: 1-(4-Benzilóxi-fenil)-3,3-dimetil-ciclo-hexanol

Em um frasco de RB (250 mL) foram colocadas torneamentos 20 de magnésio (2,08 g, 85,9 mmols), que foram agitadas sob vácuo sem solvente durante a noite. Às torneamentos de magnésio agitadas foi adicionado THF anidro (10 mL). À mistura resultante a 50°C foram adicionadas diversas gotas de dibromoetano, seguido por 4-benziloxibromobenzeno (11,8 g, 42,9 mmols) em 40 mL de THF. Após a adição ser concluída, a mistura reacional 25 foi aquecida a 60°C durante 3 horas até uma suspensão cinza-amarronada ser formada. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e 3,3- dimeíiÍ-cicío-exanona (3,87 g, 3u,67 mmois) em THF (15 mL) foi adicionado

aJpirimidin-7-ona.

O composto do título foi preparado de 4-piperidin-1 -il-fenol empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 40,47 (c 0,502, CHCI3).

C18H2IN3O3 (327,15), LCMS (ESI): 328,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 4H), 3,04 (t, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,57 (m, 2H).

Exemplo 18

(S)-2-[4-(3,3-Dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

o gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc/ NH4CI aquoso. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi combinada e seca (Na2S04). Cromato5 grafia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 5,08 g de 1-(4-benzilóxi-fenil)3,3-dimetil-ciclo-hexanol como um sólido branco.

C2IH26O2 (310,19), LCMS (ESI): 293,17 (M++H-H20).

Etapa 3: 1-Benzilóxi-4-(3,3-dimetil-ciclo-ex-1-enil)-benzeno

1-(4-Benzilóxi-fenil)-3,3-dimetil-ciclo-hexanol (5,08 g, 16,4 10 mmols) foi dissolvido em EtOH (80 mL) após o que ácido hidroclórico concentrado (8 mL) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 50°C durante 1,5 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água (15 mL) foi adicionada. A mistura foi basificada com amônia aquosa e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer o 15 composto do título como um sólido amarelo 4,43 g como uma mistura de isômeros.

CaiH24O (292,18), LCMS (ESI): 293,22 (M++H).

Etapa 4: 4-(3,3-Dimetil-ciclo-hexil)-fenol

A 1-benzilóxi-4-(3,3-dimetil-ciclo-ex-1-enil)-benzeno (4,3 g, 16,4 mmols) em MeOH (50 mL) e EtOAc (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,67g) sob N2. Esta mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,43 g).

C14H20O (204,15), LCMS (Cl): 204,15(M+).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,60 (s, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,09 - 1,88 (m, 8H), 0,99 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).

Etapas 5 a 7: (S)-2-[4-(3,3-Dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-(3,3-dimetil-ciclo-hexil)fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -48,48 (c 0,503, CHCI3).

C21H26N2O3 (354,19), LCMS (ESI): 355,23 (M++H). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1 Η), 7,13 (d, 2Η), 6,80 (d, 2Η), 6,08 (d,

1 Η), 5,27 (m, 1H), 4,20 - 4,41 (m, 4H), 2,66 (m, 1H), 1,11 - 1,90 (m, 8H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (s, 3H).

Exemplo 19

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-Hexa-hidro-4bH-fluoren-2-iloximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 5,6,7,8,8a,9-Hexa-hidro-4bH-fluoren-2-ol

2-[1-(3-Metóxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-ciclo-exanona foi preparado de acordo com o procedimento de Baltzly e outros, Journal of the American Chemical Society (1955), 77, 624-8, que foi subsequentemente hidrogenado (Pd/C, EtOH, H2,1atm) para formar 2-(3-metóxi-benzil)-ciclo-exanona.

2-(3-Metóxi-benzil)-ciclo-exanona foi convertido em 7-metóxi2,3,4,9-tetra-hidro-1H-fluoreno de acordo com o procedimento de Patente dos Estados Unidos n° 3.743.663, seguido por hidrogenação (Pd/C, MeOH/EtOH, H2, 1atm) para obter 7-metóxi-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1Hfluoreno.

A 7-metóxi-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1H-fluoreno (1,95 g, 9,65 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado BBr3 (1M em CH2CI2, 24 mmols) gota a gota a O0C. Esta mistura foi agitada a O0C durante uma hora. A mistu20 ra reacional foi em seguida extinta com MeOH (5 mL). Hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 1,48 g de 25 5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bH-fluoren-2-ol.

C13H16O (188,12), LCMS (ESI): 189,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,00 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,50 (s, 1 Η), 3,02 (q, 1 Η), 2,79 (AB-m, 1Η), 2,52 (AB-m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,77 (m,

2H), 1,16-1,62 (m, 6H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(5,6,7,8,8a,9-Hexa-hídro-4bH-fluoren-2-iloximetil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

4bH-fluoren-2-ol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [cx]d25 -48,40 (c 0,5, CHCI3).

C20H22N2O3 (338,16), LCMS (ESI): 339,18 (M++H).

Exemplo 20

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona

(preparado de acordo com os procedimentos apresentados na Etapa 2 do Exemplo 18) foi dissolvido em EtOH (150 mL) após o que ácido hidroclórico concentrado (15 mL) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 50°C durante 20 a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionada. A mistura foi basificada com amônia aquosa e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer o composto do título (5,5 g).

Etapa 2: 4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenol

A 9-(4-benzilóxi-fenil)-biciclo[3,3,1]nonano (4,4 g, 14,6 mmols)

5

O composto do título foi preparado de 5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro

H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,20 - 4,42 (m, 4H), 3,04 (q, 1H), 2,82 (dd, AB-m), 2,54 (1H, AB-m), 2,44 (m, 1H), 1,13-1,86 (m, 8H).

Etapa 1: 9-(4-Benzilóxi-fenil)-biciclo[3,3,1]nonano

9-(4-Benzilóxi-fenil)-biciclo[3,3,1]nonan-9-ol (4,7 g, 14,57 mmols)

Ή RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 - 7,49 (s, 7H), 6,95 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,74 (br.s, 1H), 2,38 (b.s, 2H), 1,36-2,08 (m, 12H). dissolução, em seguida resfriado para a temperatura ambiente) foi adicionado Pd/C a 10% (0,5g) sob N2. Esta mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um sólido (3,1 g).

Ci5H20O (216,15), LCMS (Cl): 216,17 (M+).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), 5 9,11 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,13 (b.s, 2H), 1,24-2,06 (m, 12H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-biciclo[3,3,1]non-9-ilfenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -43,56 (c 0,5, CHCI3).

C22H26N2O3 (366,19), LCMS (ESI): 367,16(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,77 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,23 - 4,43 (m, 3H), 4,10 (AB-m, 1H) 2,68 (br.s, 1H), 2,37 (br.s, 2H), 1,26-2,06 (m, 12H).

Exemplo 21

(S)-2-(6-Ciclo-hexil-piridin-3-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

Etapa 1: 6-(1-Hidróxi-ciclo-hexil)-piridin-3-ol

A uma solução de 6-bromo-piridin-3-ol (5,0 g, 28,7 mmols) em THF anidro (75 mL) e tolueno anidro (40 mL) a -78°C foi adicionado n-butillítio (2,5 M em hexano, 28,73 mmols). A mistura foi agitada durante 20 min.

Uma solução de sec-butil-lítio (1,4 M em ciclo-exano, 43,1 mmols) foi adicionada gota a gota e a mistura agitada a -78°C durante 1 hora. A mistura foi adicionada ciclo-exanona (4,23 g, 43,1 mmols) em THF (25 mL) a -78°C e a mistura agitada a -78°C durante 1 hora. Solução de NaH2PO4 saturada (10 mL) foi lentamente adicionada à mistura e a mistura em seguida aquecida para a temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi neutralizada com ácido hidroclórico (2N), e a mistura extraída três 5 vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 2,63 g do composto do título.

Ci1H15NO2(IgSlH), LCMS (ESI): 194,09 (M++H).

Etapa 2: 6-Ciclo-ex-1-enil-piridin-3-ol A uma suspensão de 6-(1-hidróxi-ciclo-hexil)-piridin-3-ol (2,5 g,

12,9 mmols) em tolueno (130 mL) foi adicionado monoidrato de ácido ptoluenossulfônico (8,12 g, 42,7 mmols). A mistura foi refluxada com remoção azeotrópica de água durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, neutralizada com NaHCO3 aquoso e extraída três 15 vezes com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), passada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido (2,2 g).

C11H13NO (175,09), LCMS (ESI): 176,07 (M++H).

Etapa 3: 6-Ciclo-hexil-piridin-3-ol A uma solução de 6-ciclo-ex-1-enil-piridin-3-ol (2,2 g, 12,6

mmols) em metanol (45 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (0,22 g) sob N2. Esta mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para um sólido (2,2 g) para fornecer o composto do título.

C11H15NO (177,11), LCMS (ESI): 178,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 8,17 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,68 - 1,97 (m, 5H), 1,15 -1,56 (m, 5H).

Etapas 4 a 6: (S)-2-(6-Ciclo-hexil-piridin-3-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 6-ciclo-hexil-piridin-3-ol e

R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1, com a exceção de manter a temperatura de reação a 50°C, em vez de refluxo de etanol como usado na Etapa 3, Exemplo 1. [a]D25 -28,00 (c 0,5, CHCI3).

C18H2IN3O3 (327,15), LCMS (ESI): 328,17 (M++H).

1H RMN(CDCI3, 300 MHz), δ 8,21(d, 1H), 7,04 - 7,24 (m, 3H), 6,10 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,24-4,42 (m, 4H), 2,65 (br.s, 1H), 1,19- 1,95 (m, 10H). Exemplo 22

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

Etapa 1: 4-Ciclo-hexil-3-metil-fenol (S)-Ciclo-hexil-4-metóxi-2-metil-benzeno foi preparado em duas

Etapas por um acoplamento Suzuki de ácido 2-metil-4-metoxifenil-1- borônico e triflato de ciclo-exenol seguindo os procedimentos de Carmen e outros, Synlett 2005, n° 10, pp 1601-1605, para obter 1-ciclo-exenil-4- metóxi-2-metil-benzeno, que foi subsequentemente hidrogenado para formar 1 -ciclo-hexil-4-metóxi-2-metil-benzeno.

A 1-ciclo-hexil-4-metóxi-2-metil-benzeno (2,04 g, 10,0 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em CH2CI2, 25 mmols) gota a gota a O0C. Esta mistura foi agitada a O0C durante duas horas. A mistura reacional foi em seguida extinta com MeOH (5 mL), seguido por adição de 20 hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante três horas, em seguida extraída com CH2CI2 três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 1,6 g do composto do título.

C13H18O (190,13), LCMS (ESI): 191,15(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,06 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,20 - 1,89 (m, 10H). Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-3-metil-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -51,00 (c 0,5, CHCI3).

C20H24N2O3 (340,17), LCMS (ESI): 341,16 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 4H), 2,63 (br.s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,24-1,91 (m, 10H).

Exemplo 23

(S)-2-(4-Ciclo-hexilóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 4-Ciclo-hexilóxi-fenol

A 1-ciclo-hexilóxi-4-metóxi-benzeno (2,06 g, 10 mmols), preparado de acordo com 0 procedimento de He, e outros, J. Am. Chem. Soc., 15 2005, 127, 6966, em DMF (20 mL) foi adicionado etanotiolato de sódio,(1,15 g, 11 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante duas horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (5 mL) foi adicionada após o que a mistura foi neutralizada com ácido hidroclórico (2N). Acetato de etila (200 mL) foi em seguida adicionado e a 20 fase orgânica lavada com água três vezes, salmoura duas vezes, e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 0,88 g do composto do título.

Ci2H16O2 (192,11), LCMS (ESI): 193,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,77 (q, 4H), 4,41 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 1,97 (m, 2 H), 1,78 (m, 2H), 1,22 - 1,62 (m, 6H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Ciclo-hexilóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexilóxi-fenol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -33,21 (c 0,557, CHCI3).

C19H22N2O4 (342,15), LCMS (ESI): 343,17 (M++H).

Exemplo 24

(S)-2-[4-(4,4-Diflúor-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

mmols) foi adicionado bis(2-metoxietil)amino)sulfurtrifluoreto (29,1 g, 131 10 mmols) sob nitrogênio em uma garrafa plástica. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. EtOH (14 gotas) foi adicionado, e a mistura reacional deixada agitar durante um adicional de 24 horas. A mistura reacional foi vertida em água (140 mL) e a camada aquosa extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura 15 e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel forneceu o composto do título

Etapas 2 a 4: (S)-2-[4-(4,4-Diflúor-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1.

F

Etapa 1: 4-(4,4-Diflúor-ciclo-hexil)-fenol

A uma solução de 4-(4-hidróxi-fenil)-ciclo-exanona (5 g, 26,3

(2,8 g).

C12H14F2O (212,10), LCMS (Cl): 212,09 (M+).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,09 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,57 (s, 1H), 2,54 (m, 1 H), 2,18 (m, 2H), 1,67 - 1,97 (m, 6H).

O composto do título foi preparado de 4-(4,4-diflúor-ciclo-hexil)

25

C19H20F2N2O3 (362,14), LCMS (ESI): 363,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,88 2,68 (b.s, 1 Η), 1,55-2,15 (m, 8H).

Exemplo 25

(S)-2-(4-1,3-Dioxinan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

Etapa 1: 4-1,3-Dioxinan-2-il-fenol

O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos como descrito em Gopinath e outros, J. Org. Chem. 2002, 67, 5842- 5845.

C10Hi2O3 (180,07), LCMS (ESI): 181,09 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,34 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,45 (s,

1H), 4,25 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,73 (q, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,92 (m, 1H). Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-1,3-Dioxinan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-1,3-dioxinan-2-il-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -57,00 (c 0,553, CHCI3).

C17H18N2O5 (330,34), LCMS (ESI): 331,08 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,33 (br.s, 1H), 4,26 - 4,43 (m, 3H), 4,07 - 4,15 (m, 3H), 3,91 (m, 2H), 1,89 - 2,06 (m, 1H) 1,42 (d, 1H).

Exemplo 26

2(S)-(4-Bromo-fenoximetil)-2,3(S)-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: (S)-2-(4-Bromo-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-bromofenol e Repicioro-nidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

C9H9BrO2 (227,97), LCMS (ESI): 270,06 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,35 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,22 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: (S)-5-(4-Bromo-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de (S)-2-(4-bromofenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C10HnBrN2O2 (270), LCMS (ESI): 271,03 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,39 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,03 (AB-m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H).

Etapa 3: 2(S)-(4-Bromo-fenoximetil)-2,3(S)-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-bromofenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C13H11BrN2O3 (321,99), LCMS (ESI): 323,01 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), δ 7,75 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,24-4,44 (m, 3H), 4,10 (dd, 1H).

Exemplo 27

2(S)-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: (S)-2-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

C17H26O2 (262,19), LCMS (ESI): 304,23 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,71 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,72 (s, 9Η).

Etapa 2: (S)-5-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de (S)-2-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C18H28N2O2 (304,22), LCMS (ESI): 305,2 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,19 (v. br., 2H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,71 (s, 9H).

Etapa 3: 2(S)-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. [cx]d25 -43,52 (c 0,551, CHCI3).

C21H28N2O3 (356,21), LCMS (ESI): 357,18 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,22 - 4,39 (m, 4H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,70 (s, 9H).

Exemplo 28

2(S)-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

°ΧΪΟ......

Etapa 1: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-fenol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

C15H20O2 (232,15), LCMS (ESI): 274,19 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,12 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 5H), 1,31 -1,43 (m, 5H). Etapa 2: (S)-5-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de (S)-2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci6H22N2O2 (274,17), LCMS (ESI): 275,16 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,13 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,45 (br.s, 1H), 1,17- 1,93 (m, 10H).

Etapa 3: 2(S)-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. [afo25 -56,40 (c 0,5, CHCI3). C19H22N2O3 (326,16), LCMS (ESI): 327,16 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,23 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,22 - 4,38 (m, 4H), 2,45 (br.s, 1H), 1,70 - 1,88 (m, 5H),

1,32 -1,43 (m, 5H).

Exemplo 29

(S)-2-(4-Trifluorometil-fenóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

CF3

O composto do título foi preparado de 4-(4-trifluorometil-fenóxi)fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -31,20 (c 0,5, CHCI3). C20H15F3N2O4 (404,10), LCMS (ESI): 405,09 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,55 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,00 (m, 4H), 6,90 (d,2H), 6,11 (d, 1H), 5,29 (br.s, 1H), 4,24-4,44 (m, 4H).

Exemplo 30

(S)-2-(4-Fenóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimídín-7-ona 10

O composto do título foi preparado de 4-fenóxi-fenol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -0,60 (c 0,503, DMSO).

C19H16N2O4, LCMS (ESI): 337,11 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,99 (s, 4H), 6,92 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,34 (br.s, 1H), 4,25 - 4,45 (m, 3H), 4,12 (AB-m, 1H).

Exemplo 31

(S)-2-(Benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona

NO—^

.. ' S'

O composto do título foi preparado de benzotiazol-2-ol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -45,80 (c 0,5, DMSO).

C14H11N3O3S (301,05), LCMS (ESI): 302,06 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,74 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,30 (br.s, 1H), 4,30 - 4,58 (m, 3H), 4,08 (AB-m, 1H).

Exemplo 32

(S)-2-[4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [oc]c25 -9,47 (c 0,507, DMSO). C17H17N3O4 (327,12), LCMS (ESI): 328,16 (M++H).

1H RMN (DMS0-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,33 (br.s, 1H), 4,24 - 4,44 (m, 3H), 4,11 (AB-m, 1H), 3,79 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,04 (m, 2H).

Exemplo 33

(S)-2-(2,5-Difenil-tiazol-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 2,5-difenil-tiazol-4-ol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [cx]d25 +39,93 (c 0,503, DMSO).

C22H17N3O3S (403,10), LCMS (ESI): 404,08 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (m, 5H),

7,32 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,46 (br.s, 1H), 4,83 (b.s, 2H), 4,46 (t, 1H), 4,27 (AB-m, 1H).

Exemplo 34

(S)-2-(4-terc-Butóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

0^V)....../0^ /)

O composto do título foi preparado de 4-terc-butóxi-fenol e Repicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [cc]d25 -45,05 (c 0,5, CHCI3).

C17H20N2O4 (316,14), LCMS(ESI): 317,11 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 6,87 (m, 4H), 5,82 (d, 1H), 5,31 (br.s, 1H), 4,21 - 4,43 (m, 3H), 4,11 (AB-m, 1H), 1,23 (s, 9H).

Exemplo 35

(S)-2-(4-Pentafluorossúlfur-fenoxirnetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]pirimidin-7-

o na O composto do título foi preparado de 4-pentafluorossúlfur-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1.

Ci3H11F5N2O3S (370,04), LCMS (ESI): 371,02 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,85 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,37 (br.s, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 3H), 4,12 (m, 1H).

Exemplo 36

2-[4-(4-terc-Butil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidn>oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

Etapa 1: [4-(4-terc-Butil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-oxirano

O composto do título foi preparado como uma mistura de 65:35 de dois isômeros iniciando de 4-terc-butil-ciclo-hexil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C19H28O2 (288,20), LCMS (ESI): 330,28 (M++H+CH3CN).

Etapa 2: 5-[4-(4-terc-Butil-ciclo-hexil)-fenoximetíl]-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado como uma mistura de 65:35 de dois isômeros de [4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1. C20H30N2O2 (330,23), LCMS (ESI): 331,25 (M++H).

Etapa 3: 2-[4-(4-terc-Butil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-[4-(4-terc-butil-ciclo

hexil)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos ccmc apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. C23H30N2O3 (382,22), LCMS (ESI): 383,25 (M++H)

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,21 - 4,41 (m, 4H), 2,86 (q, 1H), 1,21 (d, 6H).

Exemplo 37

2-(3,4-Dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(3,4-Dimetil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 3,4-dimetil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C11H14O2 (178,09), LCMS (ESI): 220,14 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,03 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H),

2,19 (s, 3H).

Etapa 2: 5-(3,4-Dimetil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(3,4-dimetil-fenoximetil)

oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C12H16N2O2 (220,12), LCMS (ESI): 221,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,03 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,03 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Etapa 3: 2-(3,4-Dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(3,4-dimetil-fenoximetil)

4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C15H16N2O3 (272,11), LCMS (ESI): 273,13 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,75 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,26 (AB-m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Exemplo 38

2-(4-lsopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-lsopropil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-isopropil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci2H16O2 (192,11), LCMS (ESI): 234,16 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 2H)), 2,78 (dd, 1H), 1,24 (d, 6H).

Etapa 2: 5-(4-lsopropil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-isopropil-fenoximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C13H18N2O2 (234,13), LCMS (ESI): 235,16 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,86 (q, 1H), 1,22 (d, 6H).

Etapa 3: 2-(4-lsopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(4-isopropil-fenoximetil)4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C16H18N2O3 (286,13), LCMS (ESI): 287,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,81(d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,21 - 4,41 (m, 4H), 2,86 (q, 1H), 1,21 (d, 6H).

Exemplo 39

2-(3-terc-Butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 2-(3-terc-Butil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 3-terc-butil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci3H18O2 (206,13), LCMS (ESI): 248,17 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,22 (d, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,31 (s, 9H).

Etapa 2: 5-(3-terc-Butil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(3-terc-butil-fenoximetil)

oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C14H20N2O2 (248,15), LCMS (ESI): 249,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,22 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,06 (AB-m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 1,35 (s, 9H).

Etapa 3: 2-(3-terc-Butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(3-terc-butil-fenoximetil)

C17H20N2O3 (286,13), LCMS (ESI): 301,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,20 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,90 (s, 1H),

6,69 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,23-4,42 (m, 4H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 40

2-(4-Cloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-Cloro-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-clorofenol e epiclorohidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C9H9CIO2 (184,02), LCMS (ESI): 226,07 (M++H+CH3CN). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2Η), 6,86 (d, 2Η), 4,22 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Cloro-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-cloro-fenoximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C10H11CIN2O2 (226,05), LCMS (ESI): 227,06 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br. 2H) 4,03 (AB-m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(4-Cloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-cloro-fenoximetil)

C13H11CIN2O3 (278,05), LCMS (ESI): 279,06 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,22 - 7,30 (m, 3H), 6,81 (d, 2H), 6,09 (d, 1H),

5,28 (m, 1H), 4,20 - 4,44 (m, 4H).

Exemplo 41

2-(4-Bromo-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-Bromo-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 4-bromofenol e epicloro

hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C9H9BrO2 (227,97), LCMS (ESI): 270,03 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,22 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Bromo-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-bromo-fenoximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C10H11BrN2O2 (270), LCMS (ESI): 271,02 (M++H). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,39 (d, 2Η), 6,81 (d, 2Η), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,03 (AB-m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(4-Bromo-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-bromo-fenoximetil)4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

Ci3H11BrN2O3 (321,99), LCMS (ESI): 323,01 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,40 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,20 - 4,44 (m, 4H).

Exemplo 42

2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

o*.. /NL

/Zcp3

/_/

N

Etapa 1: 2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-triflurometil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,22 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-trifluorometilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C11H11F3N2O2 (260,07), LCMS (ESI): 261,08 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,56 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,11 (AB-m, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(4-Trifluorometil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-trifluorometilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C14H11F3N2O3 (312,07), LCMS (ESI): 313,07 (M++H). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,57 (d, 2Η), 7,26 (d, 1 Η), 6,96 (d, 2Η), 6,10 (d,

1 Η), 5,33 (m, 1 Η), 4,27 - 4,46 (m, 4H).

Exemplo 43

2-(2-Cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(2-Cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-(1,1-dimetilpropil)-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci4H19CIO2 (254,11), LCMS (ESI): 296,13 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,81 (dd, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 0,67 (t, 3H).

Etapa 2: 5-(2-Cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(2-cloro-4-(1,1 -dimetilpropil)-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apreôentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C15H21CIN2O2 (296,13), LCMS (ESI): 297,42 (M++H).

Etapa 3: 2-(2-Cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil)-2,3-di-hídro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(2-cloro-4-(1,1 -dimetilpropil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C18H21CIN2O3 (348,12), LCMS (ESI): 349,12 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,34 - 4,47 (m, 3H), 4,26 (dd, 1H), 1,53 - 1,65 (m, 2H),

1,24 (s, 6H), 0,66 (t, 3H).

Exemplo 44 2-(Bifenil-4-oximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

0TVoWo^ChC)

Etapa 1: 2-(Bifenil-4-oximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-bifenol e epiclorohidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci5H14O2 (226,09), LCMS (ESI): 268,15 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,49 - 7,58 (m, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,26 (dd, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,93 (t, 1H), 2,79 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(Bifenil-4-oximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(bifenil-4-oximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C16H16N2O2 (268,12), LCMS (ESI): 269,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,26 - 7,58 (m, 7H), 6,99 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,10 (AB-m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(Bifenil-4-oximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(bifenil-4-oximetil)-4,5- di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C19H16N2O3 (320,11), LCMS (ESI): 321,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,78 (d, 1H), 7,26 (d, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 5,84 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,32 - 4,47 (m, 3H), 4,13 (dd, 1H).

Exemplo 45

2-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimídin-7-ona Etapa 1: 2-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-iloximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci3H16O2 (204,11), LCMS (ESI): 246,1 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 5H), 1,76 (br. s, 4H).

Etapa 2: 5-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-iloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-iloximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C14H18N2O2 (246,13), LCMS (ESI): 247,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,97 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,00 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,71 (m, 4H), 1,78 (br. s, 4H).

Etapa 3: 2-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(5,6,7,8-tetra-hidro

naftalen-2-iloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C17H18N2O3 (298,13), LCMS (ESI): 299,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,18 - 4,40 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 1,77 (m, 4H).

Exemplo 46

2-(4-(1,1-Dimetil-propil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 2-(4-(1,1-Dimetil-propil)-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 4-(1,1-dimetil-propil)-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci4H20O2 (220,15), LCMS (ESI): 262,23 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,23 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,67 (t, 3H).

Etapa 2: 5-(4-(1,1-Dimetil-propil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-(1,1 -dimetil-propil)fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C15H22N2O2 (262,17), LCMS (ESI): 263,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,23 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,0 (v. br., 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,67 (t, 3H).

Etapa 3: 2-(4-(1,1-Dimetil-propil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-(1,1 -dimetil-propil)fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C18H22N2O3 (314,16), LCMS (ESI): 315,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25(d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 4H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 0,66 (t, 3H).

Exemplo 47

2-(4-Ciclopentil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 2-(4-Ciclopentil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-ciclopentil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C14H18O2 (218,13), LCMS (ESI): 260 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,17 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 1,97 - 2,10 (m, 2H), 1,47- 1,83 (m, 6H).

Etapa 2: 5-(4-Ciclopentil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(4-ciclopentil

fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C15H20N2O2 (260,15), LCMS (ESI): 261,6 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,17 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,03 (AB-m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,4 (v. br., 2H), 2,93 (m, 1H), 2,03 (br. s, 2H), 1,44-1,86 (m, 6H).

Etapa 3: 2-(4-Ciclopentil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-ciclopentilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C18H20N2O3 (312,14), LCMS (ESI): 313,17 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,75 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,29 (AB-m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,38 -1,79 (m, 6H).

Exemplo 48

2-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona

Etapa 1: 2-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci7H26O2 (262,19), LCMS (ESI): 304,3 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,28 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,71 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,72 (s, 9H).

Etapa 2: 5-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C18H28N2O2 (304,22), LCMS (ESI): 305,2 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,9 (v. br., 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,71 (s, 9H).

Etapa 3: 2-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C21H28N2O3 (356,21), LCMS (ESI): 357,18 (M++H).

Exemplo 49

2-(4-Triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-Triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4- triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenol e epicloro-hidrína empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C19H24O2 (284,18), LCMS (ESI): 326,27 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,27 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,16 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,02 - 2,11 (m, 3H), 1,85 1,91 (m, 6H), 1,72- 1,79 (m, 6H).

Etapa 2: 5-(4-Triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4- triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C20H26N2O2 (326,2), LCMS (ESI): 327,19 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,88 (br., s, 2H),

4,74 (m, 1H), 3,89 - 4,05 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H), 2,04 (br., s, 3H), 1,82 (br., s, 6H), 1,72 (br., s, 6H).

Etapa 3: 2-(4-Triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4- triciclo[3,3,1,13,7]decan-2-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. C23H26N2O3 (378,48), LCMS (ESI): 379,18 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,29 (AB-m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 2,04 (br.s, 3H), 1,82 (br.s, 6H), 1,72 (br.s, 6H).

Exemplo 50

2-(4-(1-Metil-1-fenil-etil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-(1-Metil-1-fenil-etil)-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci8H20O2 (268,15), LCMS (ESI): 310,23 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,12 - 7,28 (m, 7H), 6,82 (d, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,88 (t, 1H), 2,73 (dd, 1H), 1,66 (s, 6H).

Etapa 2: 5-(4-(1-Metil-1-fenil-etil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-(1 -metil-1 -fenil-etil)fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C19H22N2O2 (310,17), LCMS (ESI): 311,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,21 - 7,24 (m, 4H), 7,14 (dd, 3H), 6,81 (dd, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,0 (v. br., 2H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 1,66 (s, 6H).

Etapa 3: 2-(4-(1-Metil-1-fenil-etil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-(1-metil-1-fenil-etil)

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C22H22N2O3 (362,16), LCMS (ESI): 363,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,14 - 7,25 (m, 8H), 6,78 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,20 -4,38 (m, 4H), 1,66 (s, 6H).

Exemplo 51

2-(4-terc-Butil-2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

XryjyP~tr

Etapa 1: 2-(4-terc-Butil-2-metil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-terc-butil-2-metil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C14H20O2 (220,15), LCMS (ESI): 262,23 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,11 - 7,18 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,29 (s, 9Η).

Etapa 2: 5-(4-terc-Butil-2-metil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-terc-butil-2-metilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C15H22N2O2 (262,17), LCMS (ESI): 263,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,7 (v. br., 2H), 3,66 (dd, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

Etapa 3: 2-(4-terc-Butil-2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-terc-butil-2-metilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C18H22N2O3 (314,16), LCMS (ESI): 315,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 2H), 6,71 (d, 1H),

6,09 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 2,05(s, 3H), 1,28 (s, 9H).

Exemplo 52

2-(2,4-Di-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(2,4-Di-terc-butil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 2,4-di-terc-butil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C17H26O2 (262,19), LCMS (ESI): 304,27 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,33 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).

Etapa 2: 5-(2,4-Di-terc-butil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(2,4-di-terc-butilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C18H28N2O2 (304,22), LCMS (ESI): 305,2 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,34 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,87-4,15 (m, 3H), 3,8 (v. br., 2H), 3,68 (dd, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).

Etapa 3: 2-(2,4-Di-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirímidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(2,4-di-terc-butil

C21H28N2O3 (356,21), LCMS (ESI): 357,19 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,34 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,24 - 4,47 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,27 (s, 9H).

Exemplo 53

2-(3,4-Diflúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

F

Etapa 1: 2-(3,4-Diflúor-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 3,4-diflúor-fenol e epiclo

ro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C9H8F2O2 (186,04), LCMS (ESI): 228,09 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,15 - 7,00 (m, 1H), 6,72 - 6,81 (m, 1H), 6,59 6,67 (m, 1H), 4,21 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(3,4-Diflúor-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(3,4-diflúor-fenoximetil)oxiranu empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 uo Exemplo 1.

Ci0H10F2N2O2 (228,07), LCMS (ESI): 229,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,07 (q, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,6 (v. br., 2H), 4,00 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(3,4-Diflúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(3,4-diflúor-fenoximetil)

C13H10F2N2O3 (280,06), LCMS (ESI): 281,09 (M++H).

1H RMN(DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,26 - 4,44 (m, 3H), 4,08 (dd, 1H). Exemplo 54

2-(3,4-Dimetóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

OMe

Etapa 1: 2-(3,4-Dimetóxi-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 3,4-dimetóxi-fenol e epi

cloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C11H14O4 (210,08), LCMS (ESI): 211,09 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,78 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,91 (t, 1H)),

2,75 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(3,4-Dimetóxi-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(3,4-dímetóxifenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C12H16N2O4 (252,11), LCMS (ESI): 253,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 6,77 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 3,82 - 4,16 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H). Etapa 3: 2-(3,4-Dimetóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(3,4-dimetóxifenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

Ci5H16N2O5 (304,11), LCMS (ESI): 305,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,27 (AB-m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).

Exemplo 55

2-(4-Trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-Trifluorometóxi-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-trifluorometóxi-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C10H9F3O3 (234,05), LCMS (ESI): 276,1 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,15 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,23 (dd, 1H); 3,94 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Trifluorometóxi-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(4-trifluorometóxi

C11H11F3N2O3 (276,07), LCMS (ESI): 277,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,15 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v..br., 2H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(4-Trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-trifluorometóxifenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. Ci4H11F3N2O4 (328,07), LCMS (ESI): 329,1 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,29 - 4,45 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H).

Exemplo 56

2-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

^N' λ //—

Etapa 1: 2-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-metanossulfonil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C10H12O4S (228,04), LCMS (ESI): 270,1 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,94 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-metanossulfonilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C11H14N2O4S (270,06), LCMS (ESI): 271,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,89 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,14 (AB-m, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,7 (v. br., 2H).

Etapa 3: 2-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-metanossulfonilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C14H14N2O5S (322,06), LCMS (ESI): 323,11 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ), δ 7,86 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,33 - 4,54 (m, 3H), 4,11 (dd, 1H), 3,16 (s, 3H). Exemplo 57

2-(3-Trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 2-(3-Trifluorometóxi-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 3-trifluorometóxi-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C10H9F3O3 (234,05), LCMS (ESI): 276,1 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,27 - 7,33 (m, 1H), 6,77 - 6,89 (m, 3H), 4,25 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92 (t, 1H) 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(3-Trifluorometóxi-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(3-trifluorometóxifenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C11H11F3N2O3 (276,07), LCMS (ESI): 277,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,29 (t, 1H), 6,77 - 6,90 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 4,5 (v.br., 2H), 4,06 (AB-m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(3-Trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(3-trifluorometóxifenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C14H11F3N2O4 (328,07), LCMS (ESI): 329,08 (M++H).

1H RMN (DMSO-D6, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 3H), 5,83 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,32 - 4,46 (m, 3H), 4,11 (dd, 1 H).

Exemplo 58

2-(1H-lndol-5-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 5-Oxiranilmetóxi-1 H-indol

O composto do título foi preparado de 5-hidróxi-indo! e epiclorohidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci1H11NO2 (189,07), LCMS (ESI): 190,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 8,10 (br. s, 1H), 7,10 - 7,31 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (t, 1H),

2,78 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(1 H-lndol-5-iloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 5-oxiranilmetóxi-1 H-indol empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C12H13N3O2 (231,1), LCMS(ESI): 232,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 9,4 (v..br., 1H), 7,31 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,6 (v..br., 2H), 4,09 (ABm, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-(1 H-lndol-5-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(1H-indol-5-iloximetil)

C15H13N3O3 (283,09), LCMS (ESI): 284,09 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 10,96 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,30 (AB-m, 2H), 4,14 (dd, 1H).

Exemplo 59

2-(4-lsopropil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O

Etapa 1: 2-(4-lsopropil-3-metil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-isopropil-3-metil-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C13H18O2 (206,13), LCMS (ESI): 248,19 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,14 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,16 (dd, 1 Η), 3,96 (dd, 1 Η), 3,33 (m, 1 Η), 3,07 (m, 1 Η), 2,89 (t, 1 Η), 2,74 (dd,

1 Η), 2,31 (s, 3Η), 1,19 (d, 6 Η).

Etapa 2: 5-(4-lsopropil-3-metil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-isopropil-3-metilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci4H20N2O2 (248,15), LCMS (ESI): 249,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,14 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,01 (AB-m, 2H), 4,0 (v. br., 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,07 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,90 (d, 6H).

Etapa 3: 2-(4-lsopropil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-isopropil-3-metilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C17H20N2O3 (300,15), LCMS (ESI): 301,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,23 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,63 - 6,72 (m, 2H),

6,10 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,30 (s, 3H),

1,19 (d, 6H).

Exemplo 60

2-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O

Etapa 1: 2-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 3,4-dicloro-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

C9H8CI2O2 (217,99), LCMS (ESI): 260,07 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,32 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C10H10CI2N2O2 (260,01), LCMS (ESI): 261,01 (M++H).

Etapa 3: 2-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(3,4-dicloro-fenoximetil)

C13H10CI2N2O3 (312,01), LCMS (ESI): 313 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,36 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,20-4,43 (m, 4H).

Exemplo 61

2-(4-(1-Fenil-etil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-(1-Fenil-etil)-fenoximetil)-oxirano O composto do título foi preparado de 4-(1-fenil-etil)-fenol e epi

C17H18O2 (254,13), LCMS (ESI): 296,16 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,07 - 7,35 (m, 7H), 6,85 (d, 2H), 4,04 - 4,21 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 1,61 (d, 3H). Etapa 2: 5-(4-(1 -Fenil-etil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-(1 -fenil-etil)fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C18H20N2O2 (296,15), LCMS (ESI): 297,43 (M++H).

Etapa 3: 2-(4-(1-Fenil-etil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-( 1 -fenil-etil)fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C2IH20N2O3 (348,15), LCMS (ESI): 349,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,12 - 7,31 (m, 8H), 6,79 (d, 2H), 6,09 (d, 1H),

5,25 (m, 1H), 4,19-4,38 (m, 4H), 4,11 (q, 1H), 1,61 (d, 3H).

Exemplo 62

2-(4-lndan-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(4-lndan-1-il-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-indan-1-il-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci8Hi8O2 (266,13), LCMS (ESI): 308,16 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,06 - 7,21 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,28 (t, 1 H), 4,19 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,86-3,06 (m, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,49-2,61 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 1H).

Etapa 2: 5-(4-lndan-1-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(4-índan-1-ilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C19H20N2O2 (308,15), LCMS (ESI): 309,45 (M++H).

Etapa 3: 2-(4-lndan-1-íl-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 5-(4-indan-1-ilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C22H20N2O3 (360,15), LCMS (ESI): 361,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,29 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,22 - 4,41(m, 5H), 2,98 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,99 (m, 1H).

Exemplo 63 2-(lndan-5-il-oximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 2-(lndan-5-il-oximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 5-indanol e epiclorohidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci2HmO2 (190,09), LCMS (ESI): 232,12 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,10 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,78 - 2,93 (m, 5H), 2,74 (m, 1H), 2,07 (t, 2H).

Etapa 2: 5-(lndan-5-iloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina

O composto do título foi preparado de 2-(indan-5-il-oximetil)oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C13Hi6N2O2 (232,12), LCMS (ESI): 233,11 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,12 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,85 (br. s, 4 H), 2,07 (m, 2H).

Etapa 3: 2-(lndan-5-il-oximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-(índan-5-iloximetil)-4,5- di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C16H16N2O3 (284,11), LCMS (ESI): 285,12 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,19 - 4,41(m, 4H), 2,85 (q, 4H), 2,08 (q, 2H).

Exemplo 64

2-(4-lmidazol-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 1-(4-Oxiranilmetóxi-fenil)-1H-imidadi-iso

O composto do título foi preparado de 4-imidazol-1-il-fenol e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

Ci2Hi2N2O2 (216,08), LCMS (ESI): 217,09 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (s, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,29 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,93 (t, 1H), 2,77 (dd, 1H).

Etapa 2: 5-(4-lmidazol-1 -il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de 1-(4-oxiranilmetóxi-fenil)

1H-imidadi-iso empregando os procedimentos como apresentados na Etapa

2 do Exemplo 1.

C13H14N4O2 (258,11), LCMS (ESI): 259,12 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,10 (AB-m, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,5 (v. br., 2H).

Etapa 3: 2-(4-lmidazol-1 -il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de 5-(4-imidazol-1-ilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C16H14N4O3 (310,1), LCMS (ESI): 311,1 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (s, 1H), 7,31 (t, 3H), 7,20 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,10 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,28-4,47 (m, 4H).

Exemplo 65

2-Cloro-4-(7-oxo-2,3-di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimidin-2-ilmetóxi)

benzonitrilo Etapa 1: 2-Cloro-4-oxiranilmetóxí-benzonitrilo

O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-hidróxibenzonitrilo e epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 2.

CioH8CINO2 (209,02), LCMS (ESI): 210,05 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,58 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H).

Etapa 2: 4-(2-Amino-4,5-di-hidro-oxazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-benzonitrilo

O composto do título foi preparado de 2-cloro-4-oxiranilmetóxibenzonitrilo empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

C1IH10CIN3O2 (251,05), LCMS (ESI): 252,07 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,59 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,11 (AB-m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,6 (v. br., 2H), 3,63 (dd, 1H).

Etapa 3: 2-Cloro-4-(7-oxo-2,3-di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimidin-2-ilmetóxi)benzonitrilo

O composto do título foi preparado de 4-(2-amino-4,5-di-hidrooxazol-5-ilmetóxi)-2-cloro-benzonitrilo empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1.

C14H10CIN3O3 (303,04), LCMS (ESI): 304,06 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), 5 7,92 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,35-4,57 (m, 3H), 4,04- 4,12 (m, 1H). Exemplo 66

2(R)-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

-N

Etapa 1: (R)-2-(4-(1,1,3,3-Tetrameti!-buti!)-fenox!meti!)-oxirano O composto do título foi preparado de 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenol e S-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

Ci7H26O2 (262,19), LCMS (ESI): 304,23 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,28 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,76 (dd, 1H), 1,71 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,72 (s, 9H).

Etapa 2: (R)-5-(4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina

O composto do título foi preparado de (R)-2-(4-(1,1,3,3-

tetrametil-butil)-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci8H28N2O2 (304,22), LCMS (ESI): 305,2 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,25 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,04 (AB-m, 2H), 3,9 (v.br., 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,71 (s, 9H).

Etapa 3: 2(R)-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (R)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. [a]o25 -45,23 (c 0,489, CHCI3).

C21H28N2O3 (356,21), LCMS (ESI): 357,18 (M++H).

Exemplo 67

2(R)-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

ΟγΝ o

Etapa 1: (R)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-oxirano O corri posto do título foi preparado ue 4-íerc-buíi!-íenol ê Sepicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

Ci3H18O2 (206,13), LCMS (ESI): 248,18 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,30 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H), 1,30 (s, 9H).

Etapa 2: (R)-5-(4-terc-Butil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de (R)-2-(4-terc-butil-fenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1. C14H20N2O2 (248,15), LCMS (ESI): 249,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,32 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 1,96 (v. br., 2H), 1,30 (s, 9H).

Etapa 3: 2(R)-(4-terc-Butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de (R)-5-(4-terc-butil-fenoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. [a]o25 +52,20 (c 0,5, CHCI3).

C17H20N2O3 (300,14), LCMS (ESI): 301,13 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,31 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,23 - 4,42 (m, 4H), 1,30 (s, 9H).

Exemplo 68

2(R)-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimídin-7-ona

Etapa 1: (R)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-oxirano

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-fenol e Sepicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 1 do Exemplo 1.

C15H20O2 (232,15), LCMS (ESI): 274,18 (M++H+CH3CN).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,12 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,89 (t, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,78 - 1,85 (m, 5H), 1,31 -1,43 (m, 5H).

Etapa 2: (R)-5-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina O composto do título foi preparado de (R)-2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-oxirano empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 2 do Exemplo 1.

Ci6H22N2O2 (274,17), LCMS (ESI): 275,16 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,13 (d, 2H), 6,85 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,2 (v. br., 2H), 4,05 (AB-m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,45 (br.s, 1H), 1,17 -1,93 (m, 10H).

Etapa 3: 2(R)-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

O composto do título foi preparado de (R)-5-(4-ciclo-hexil

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina empregando os procedimentos como apresentados na Etapa 3 do Exemplo 1. [a]D25 +52,40 (c 0,5, CHCI3). Ci9H22N2O3 (326,16), LCMS (ESI): 327,16 (M++H).

1,32-1,43 (m, 5H).

Exemplo 69

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

YV°>.....

A uma solução de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-4,5-

di-hidro-oxazol-2-ilamina (0,26 g, 0,828 mmol), preparado de acordo com os

procedimentos como apresentados nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e inici

ando de R-epicloro-hidrina e 4-biciclo[3,3,1]non-9-ila fenol (preparado com o

mesmo procedimento como apresentado nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 20),

em etanol (5 mL) foi adicionado 2-pentinoato de etila (0,157 g, 1,24 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 14 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica-gel, e eluída com 4 - 6% de metanol/cloreto de metíleno para fornecer 120 mg de (S)-2-(4- biciclo[3,3,1]non-9-ilfenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona. [α]ο25 -36,89 (c 0,501, CHCI3).

C24H30N2O3 (394,22), LCMS (ESI): 395,19 (MH+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,29 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,23 - 4,38 (m, 4H), 2,73 (br.s, 1H), 2,49 (q, 2H), 2,38 (br.s, 2H), 1,34-2,07 (m, 12H), 1,28 (t, 3H).

Exemplo 70

(2S,6R)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

(2S,6S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Uma mistura de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (0,85 g, 3,09 mmols), preparada de acordo com os procedimentos como apresentados nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epicloro15 hidrina e 4-ciclo-hexilfenol, e metacrilato de metila (3,72 g, 37,15 mmols) estabilizada com hidroquinona foi aquecida a 90°C durante 14 h. A mistura reacional foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica-gel, eluída com 2 - 6% de isopropanol/cloreto de metileno para fornecer (2S,6R)-2-(4- ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona 20 e (2S,6S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona (total de 0,79 g).

(2S,6R)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona. [a]D25 +78,40 (c 0,5, DMSO).

C20H26N2O3 (342,19), LCMS (ESI): 343,20 (MH+).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,18 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,16 (1H, m),

4,23 (1H, dd), 4,18 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,59 (2H, m), 3,13 (1H, dd), 2,50 (1H, ddq), 2,42 (1H, m), 1,65 - 1,82 (5H, m), 1,20 - 1,40 (5H, m), 1,06 (3H, d).

(2S,6S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona. [a]p25 +102,29 (c 0,503, DMSO).

C20H26N2O3 (342,19), LCMS (ESI): 343,18 (MH+).

1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6): δ 7,18 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,16 (1H, m),

4,26 (1H, dd), 4,17 (1H, dd), 3,90 (1H, dd), 3,59 (2H, m), 3,13 (1H, dd), 2,50 ( 1H, ddq), 2,43 (1H, m), 1,65 - 1,82 (5H, m), 1,20 - 1,40 (5H, m), 1,06 (3H, d).

Exemplo 71

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

A uma solução de (2S,6S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil

2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (38 mg, 0,111 mmol) em to15 Iueno (3 ml) foram adicionados 96 mg (1,11 mmol) de óxido de manganês (IV). A mistura reacional foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado concentrado e carregado em uma coluna de sílica-gel, e eluído com 2 - 7% de isopropanol/cloreto de metileno para fornecer 8 mg de (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- 20 a]pirimidin-7-ona.

C20H24N2O3 (340,17), LCMS (ESI): 341,20 (MH+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,13 (2H, d), 7,12 (1H, s), 6,80 (2H, d), 5,22 (1H, m), 4,22 - 4,36 (4H, m), 2,45 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,69 - 1,88 (5H, m),

1,33- 1,44 (5H, m).

Exemplo 72

(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-Hexa-hidro-4bH-fluoren-2-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O

A uma solução de (S)-5-(5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bH-fluoren-2-

iloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (16 mg, 0,055 mmol), preparado de acordo com os procedimentos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epicloro-hidrina e 5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bH-fluoren-2-ol (preparado pe5 Io mesmo procedimento como na Etapa 1 do Exemplo 19), em etanol (2 mL) foi adicionado 2-pentinoato de etila (4,2 mg, 0,065 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 14 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e em seguida carregada em uma coluna de sílica-gel, e eluída com 2 - 6% de metanol/cloreto 10 de metileno para fornecer 8 mg de (S)-5-etil-2-(5,6,7,8,8a,9-hexa-hidro-4bHfluoren-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

C22H26N2O3 (366,19), LCMS (ESI): 367,21 (MH+).

1,91 (m, 4H), 0,49 -1,15 (m, 11H).

Exemplo 73

(2S,6R)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

(2S,6S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 6,36 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,50 - 3,68 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 1,62

Uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazüi-2-iiarnina (0,85 y, 3,09 mmols), preparada de acordo com os procedimentos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epicloro-hidrina e 4-ciclo-hexilfenol, e etilacrilato de etila (1,0 g, 7,57 mmols) em n-butanol (2 ml) foi aquecida a 90°C durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica-gel, e eluída com 2 - 6% de isopropa5 nol/cloreto de metileno para fornecer (2S,6R)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6- etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (0,24 g) e (2S,6S)-2-(4- ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

(0,34 g).

(2S,6R)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona. [a]D25 +32,12 (c 0,504, DMSO).

C2IH28N2O3 (356,20), LCMS (ESI): 357,23 (MH+).

0,89 (3H,t).

(2S,6S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

C2iH28N2O3 (356,20), LCMS (ESI): 357,23 (MH+).

0,89 (3H, t).

Exemplo 74

(S)-2-[4-(3,3,5,5-Tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: 4-(3,3,5,5-Tetrametil-ciclo-hexil)-fenol

A Pd/C a 10% (0,17g) sob N2 foi adicionado 1-benzilóxi-4- (3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enil)-benzeno (1,7 g, 5,3 mmols), preparado por

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,18 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,16 (1H, m),

4,24 (1H, dd), 4,18 (1H, dd), 3,86 (1H, dd), 3,58 (2H, m), 3,22 (1H, dd), 2,43 ( 1H, m), 2,31 (1H, m), 1,65- 1,82 (6H, m), 1,28-1,40 (5H, m), 1,21 (1H, m),

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,18 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,16 (1H, m), 4,26 (1H, dd), 4,17 (1H, dd), 3,90 (1H, dd), 3,57 (2H, m), 3,22 (1H, dd)’ 2,43 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,65 - 1,82 (6H, m), 1,28 - 1,46 (5H, m), 1,21 (1H, m),

Ie da Etapa 1 do Exemplo 18, em MeOH (15 mL) e EtOAc (15 mL). Esta mistura foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,19 g).

C16H24O (232,18), LCMS (Cl): 232,15(M+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,10 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,55 (s, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,11-1,34 (m, 4H), 1,08 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-[4-(3,3,5,5-Tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo

hexil)-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1.

C23H30N2O3 (382,23), LCMS (ESI): 383,23 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz)> 7>76 (d· 1H)> 7>16 (d- 2H). 6>85 (d> 2H)> 5>82 (d, 1H), 5,32 (b.s, 1H), 4,24 - 4,44 (m, 3H), 4,09 (AB-m, 1H), 2,70 - 2,87 (m, 1H), 1,44 (d, 2H), 1,10-1,30 (m, 4H), 1,06 (s, 6H), 0,90 (s, 6H).

Exemplo 75

(S)-2-(6-terc-Butil-benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona

O composto do título foi preparado de 5-terc-butil-benzotiazol-2-

ol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos nas Etapas de 1 até 3

do Exemplo 1. [afo25 +6,08 (c 0,51, CHCI3).

C18H19N3O3S (357,12), LCMS (ESI): 358,02 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), 7,74 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,28

(b.s, 1H), 4,26 - 4,55 (m, 3H), 4,08 (AB-m, 1H), 1,30 (s, 9H).

Exemplo 76

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-propíl-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona -0^w //

(S)-5-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (0,37 g, 1,35 mmol), preparado de acordo com os procedimentos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epicloro-hidrina e 4-ciclo-hexilfenol, foi dissolvido em etanol (6 mL). 2-Hexinoato de metila (0,34 g, 2,70 mmols) foi em se5 guida adicionado e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 24 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O sólido cristalino resultante foi isolado por filtração, lavado com heptano 3 vezes, e seco sob vácuo para fornecer 135 mg (27% de rendimento) de (S)-2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-5-propil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona como um sólido 10 branco.

C22H28N2O3 (368,48), LC/MS (ESI): 369,21 (MH+)

1H RMN (300 MHz, DMSO-dg): δ 7,14 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,63 (1H, s),

5,29 (1H, m), 4,11 - 4,44 (4H, m), 2,45 (3H, m), 1,64 - 1,80 (5H, m), 1,55 1,64 (2H, m), 1,16 -1,42 (5H, m), 0,96 (3H, t).

Exemplo 77

('SJ-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

o

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e fenilpropiolato de etila empregando o procedimento descrito no Exemplo 76. [a]o25 +100,26 (c 0,507, DMSO).

C25H26N2O3 (402,50), LC/MS (ESI): 403,19 (MH+)

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,56 (5H, m), 7,14 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,84 (1H, s), 5,25 (1H, m), 4,21 - 4,38 (3H, m), 3,97 (1H, m), 2,43 (1H, m), 1,65 - 1,80 (5H, m), 1,15- 1,42 (5H, m). Exemplo 78

(S)-2-[4-(4-terc-Butil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

O composto do título foi preparado de 4-(4-terc-butilfenóxi)-fenol (preparado de acordo com os procedimentos de Yeager1 e outros, Synthesis. 1991, 63-68) e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -35,00 (c 0,571, CHCl3).

C23H24N2O4 (392,17), LCMS (ESI): 393,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), δ 7,76 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,97 (s, 4H), 6,85 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,32 (br.s, 1H), 4,24 - 4,43 (m, 3H), 4,11 (AB-m, 1H),

1,27 (s, 9H).

Exemplo 79

Éster etílico de ácido (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7Hoxazol[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazol-2-ilamina (0,5 g, 1,82 mmol), preparado de acordo com os procedimentos descritos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epiclorohidrina e 4-ciclo-hexilfenol, em etanol (10 mL) foi adicionado acetilenodicar20 boxilato de dietila (0,39 g, 2,29 mmols). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 14 horas e em seguida armazenada em um congelador durante a noite. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente. O sólido cristalino resultante foi isolado por centrifugação e seco sob vácuo a 60°C para fornecer 427 mg de éster etílico de ácido (S)-2-(4-ciclo-hexil25 fenoximetil)-7-oxo-2,3-di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico. [a]D25 -16,15 (c 0,52, CHCI3).

C22H26N2O5 (398,18), LCMS (ESI): 399,20 (M++H) 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ 7,13 (2Η, d), 6,80 (3Η, m), 5,21 (1 Η, m), 4,62

4,78 (2Η, m), 4,39 (2H, q), 4,20 - 4,33 (2H, m), 2,45 (br.s, 1H), 1,67 - 1,88 (m, 5H), 1,18-1,43 (8H, m).

Exemplo 80

(S)-2-[4-(4-Ciclo-hexil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de 4-(4-ciclo-hexilfenóxi)fenol (preparado de acordo com os procedimentos de Yeager, e outros, Synthesis. 1991, 63-68) e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [o.]d25 -33,76 (c 0,563, CHCI3).

C25H26N2O4 (418,18), LCMS (ESI): 419,20 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 ΜΗζ), δ 7,76 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,97 (s, 4H), 6,83 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,34 (br.s, 1H), 4,23 - 4,46 (m, 3H), 4,12 (AB-m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,66- 1,84 (m, 5H), 1,14-1,43 (m, 5H).

Exemplo 81

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil-2,3-dí-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

A uma solução de (2S,6R)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-etil

2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (108 mg, 0,41 mmol) em to

Iueno (2 ml) foi adicionado óxido de manganês (IV) (360 mg, 4,1 mmols). A

mistura reacional foi aquecida em refluxo durante três dias. A mistura rea

cional foi filtrada sem resfriamento e o filtrado concentrado e carregado so

bre uma coluna de sílica-gel. A coluna foi eluída com 2 - 7% de isopropanol/cloreto de metileno para fornecer 8 mg de (S)-2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-6-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona. [a]D25 -22,40 (c 0,5, CHCI3).

C2IH26N2O3 (354,19), LCMS (ESI): 355,21 (MH+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,13 (2Η, d), 7,04 (1 Η, s), 6,81 (2Η, d), 5,23 (1H, m), 4,19 - 4,39 (4H, m), 2,40 - 2,53 (3H, m), 1,67 - 1,87 (5H, m), 1,13 1,42 (8H,m).

Exemplo 82

(S)-5-Etíl-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

A uma solução de 5-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-4,5-di10 hidro-oxazol-2-ilamina (0,15 g, 0,454 mmol), preparada de acordo com os procedimentos descritos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de Repicloro-hidrina e 4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenol (preparado usando o mesmo procedimento como na Etapa 1 do Exemplo 74), em etanol (5 mL) foi adicionado 2-pentinoato de etila (0,086 g, 0,681 mmol). A mistura reacio15 nal foi aquecida em refluxo durante 14 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, carregada em uma coluna de sílica-gel, e eluída com 4 % de metanol/cloreto de metileno para fornecer 23 mg de (S)- 5-etil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

C25H34N2O3 (410,26), LCMS (ESI): 411,25 (MH+).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7,15 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,22 (b.s, 1H), 4,20 - 4,38 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,50 (q, 2H), 1,55 (m, 2H) 1,11 -1,35 (m, 7H), 1,08 (s, 6H), 0,93 (s, 6H)

Exemplo 83

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-isopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona Etapas 1 e 2: 1-ciclo-hexil-4-metóxi-2-isopropil-benzeno 1-Bromo-2-isopropil-4-metóxi-benzeno foi preparado de acordo com os procedimentos de Konishi e outros, Buli. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 591-593. A uma solução de 1-bromo-2-isopropil-4-metóxi-benzeno (4,5 g, 5 19,7 mmols) foi adicionado BuLi (1,6 M em hexano, 14,8 mL, 23,7 mmols) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 40 min, seguido por adição de B(0-iPr)3 gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas, em seguida aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com HCI (1N) e extraída com éter dietí10 Iico três vezes. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca (Na2SC>4). Cromatografia de sílica-gel (10 - 30 % de EtOAc/heptano) forneceu 2,3 g de ácido 4-metóxi-2-isopropil-fenilborônico.

Ciclo-hexil-4-metóxi-2-isopropil-benzeno foi preparado em duas Etapas por um acoplamento Suzuki de ácido 4-metóxi-2-isopropil15 fenilborônico e triflato de ciclo-exenol seguindo os procedimentos de Carmen e outros, Synlett 2005, n° 10, pp 1601-1605, para obter 1-ciclo-ex-1- enil-2-isopropil-4-metóxi-benzeno, que foi subsequentemente hidrogenado (Pd/C, H2, MeOH) para formar 1-ciclo-hexil-4-metóxi-2-isopropil-benzeno. C16H24O (232,18), LCMS (El): 232,17(M+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,15 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (quin, 1H), 2,72 (br. s, 1H), 1,67 - 1,92 (m, 5H), 1,27 - 1,48 (m, 5H), 1,23 (d, 6H).

Etapa 3: 4-Ciclo-hexil-3-isopropil-fenol

A 1-ciclo-hexil-4-metóxi-2-isopropil-benzeno (2,09 g, 9,0 mmols) 25 em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em CH2CI2, 22,5 mmols) gota a gota a O0C. Esta mistura foi agitada a O0C durante duas horas. A mistura reacional foi em seguida extinta com MeOH (5 mL), após o que hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e extraída com CH2CI2 três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (0 - 2% de EtOAc/heptano) forneceu

2,36 g do composto do título.

C15H22O (218,16), LCMS (ESI): 219,18 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,09 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,20 (quin, 1H), 2,72 (br. s, 1H), 1,63 - 1,92 (m, 5H), 1,12 - 1,48 (m, 5H), 1,21 (d, 6H).

Etapas 4 a 6: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-isopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-3-isopropíl

fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [cx]d25 -54,00 (c 0,5, CHCI3). C22H28N2O3 (368,20), LCMS (ESI): 369,23 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,26 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,18 - 4,44 (m, 4H), 3,22 (quin, 1H),

2,74 (br. s, 1H), 1,67 - 1,89 (m, 5H), 1,20 - 1,50 (m, 5H), 1,21 (d, 6H). Exemplo 84

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-etil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

Tt>

Etapa 1: 4-Ciclo-hexil-3-etil-fenol

4-Ciclo-hexil-3-etil-fenol foi preparado empregando-se os procedimentos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 83.

C14H20O (204,15), LCMS (ESI): 205,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,08 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 2,62 (m, 3H), 1,68 - 1,90 (m, 5H), 1,17 - 1,50 (m, 5H), 1,19 (t, 3H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-3-etil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-3-etil-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]o25 -51,60 (c 0,5, CHCI3).

C21H26N2O3 (354,19), LCMS (ESI): 355,19 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,64 - 6,73 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,18 - 4,43 (m, 4H), 2,58 - 2,74 (m, 3H), 1,63 1,93 (m, 5H), 1,20- 1,50 (m, 5H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 85

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-3,5-dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona.

Etapa 1: 4-Ciclo-hexil-3,5-dimetil-fenol 4-Ciclo-hexil-3,5-dimetil-fenol foi preparado de acordo com os

procedimentos de Boisselet e outros, FR 1315008.

C14H20O (204,15), LCMS (ESI): 205,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3f 300 MHz), δ 6,48 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,36 (br.s, 6H), 1,15-1,95 (m, 10H).

Etapas 2 a 4: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-3,5-dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 4-ciclo-hexil-3,5-dímetilfenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos como apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -4,40 (c 0,5, DMSO).

C21H26N2O3 (354,19), LCMS (ESI): 355,19 (M++H).

1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz), δ 7,76 (d, 1H), 6,50 (br. s, 2H), 5,82 (d, 1H),

5,29 (m, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,32 (br. s, 6H), 1,22 - 1,89 (m, 10H).

Exemplo 86

2-[3-Metil-4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona Etapa 1: 3-Metil-4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenol

Éster 3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enílico de ácido triflúormetanossulfônico foi preparado de acordo com os procedimentos de Hanack e outros, J. Heterociclic Chem. 1988, n° 10, pp 1237-1241. 4-Metóxi-2-metil5 1-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enil)-benzeno foi preparado em duas Etapas por um acoplamento Suzuki de ácido 4-metóxi-2-metil-fenilborônico e éster 3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enílico de ácido triflúor-metanossulfônico seguindo os procedimentos de Carmen e outros, Synlett 2005, n° 10, pp 1601- 1605, para obter 4-metóxi-2-metil-1 -(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enil)10 benzeno, que foi subsequentemente hidrogenado para formar 1-ciclo-hexil4-metóxi-2-metil-benzeno.

A 1-ciclo-hexil-4-metóxi-2-etil-benzeno (1,86 g, 7,15 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em CH2CI2, 17,88 mmols) gota a gota a O0C. Esta mistura foi agitada a O0C durante três horas. A mistura rea15 cional foi em seguida extinta com MeOH (5 mL), após o que hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e extraída com CH2CI2 três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (EtOAc/heptano) forneceu 1,76 g do compos20 to do título.

Ci7H26O (246,19), LCMS (ESI): 247,22 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,07 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,12-1,51 (m, 6H), 1,10 (s, 6H), 0,93 (s, 6H).

Etapas 2 a 4: 2-[3-Metil-4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 3-metil-4-(3,3,5,5- tetrametil-ciclo-hexil)-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [oí,]d25 -43,00 (c 0,5, CHCI3).

C24H32N2O3 (396,24), LCMS (ESI): 397,24 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,25 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,20 - 4,41 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,20 1,51 (m, 6Η), 1,11 (s, 6Η), 0,93 (s, 6Η).

Exemplo 87

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-isopropil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: Éster etílico de ácido 2-formil-3-metil-butírico

Uma solução de di-isopropilamina (2,53 g, 25 mmols) em THF (25 mL) foi tratada com n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 16 mL, 25,6 mmols) em temperatura ambiente sob N2. A solução amarelo-pálida resultante foi resfriada para -78°C. Uma solução de éster etílico de ácido 3-metil-butírico 10 (2,91 g, 22,31 mmols) em THF (7 mL) foi adicionada. A agitação foi continuada durante meia hora a -78°C, após o que formiato de etila (5,5 g, 75 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante três horas sob N2. A mistura reacional foi extinta com ácido acético (4,5 ml), diluída com éter dietílico, lavada com 15 água, salmoura, e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (acetato de metila /hexano) forneceu 3,2 g do composto do título como uma mistura de isômeros.

C8H14O3 (158,09), LCMS (ESI): 159,11(M++H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-isopropil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazol-2-ilamina (0,48 g, 1,74 mmol) (preparada de acordo com os procedimentos descritos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R-epiclorohidrina e 4-ciclo-hexilfenol) em etanol (16 mL) foi adicionado éster etílico de 25 ácido 2-formil-3-metil-butírico (0,33 g, 2,1 mmols). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 24 horas. Ela foi em seguida concentrada para remover o solvente e carregada sobre coluna de sílica-gel. Cromatografia com (1-5 %) 2-propanol/cloreto de metileno forneceu 0,144 g do composto do título. [a]D25 -15,80 (c 0,5, CHCI3). C22H28N2O3 (368,20), LCMS (ESI): 369,24 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,23 - 4,39 (m, 4H), 3,07 (quin, 1H), 2,45 (br.s, 1H), 1,69 - 1,93 (m, 5H), 1,26- 1,46 (m, 5H), 1,18 (d, 3H), 1,15(d, 3H).

Exemplo 88

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-(2-metóxí-etil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

metóxi-butírico e formiato de etila empregando o procedimento apresentado na Etapa 1 do Exemplo 87.

C7H12O4 (160,07), LCMS (El): 160,10 (M+).

Etapa 2: 2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-(2-metóxi-etil)-2,3-di-hidro-oxazol[3)2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster metílico de ácido 2-formil-4- metóxi-butírico empregando o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 87. [a]D25 -19,00 (c 0,5, CHCI3).

C22H28N2O4 (384,20), LCMS (ESI): 385,21 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,24 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,61 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,45 (br.s, 1H), 1,69 - 1,90 (m, 5H), 1,17-1,46 (m, 5H).

Exemplo 89

(S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-6-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O

Etapa 1: Éster metílico de ácido 2-formil-4-metóxi-butírico

O composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 4- O composto do título foi preparado de éster etílico de ácido butírico e formiato de etila empregando o procedimento apresentado na Etapa 1 do Exemplo 87.

C7Hi2O3 (144,07), LCMS (ESI): 145,08 (M++H).

Etapa 2: 2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-6-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-terc-butilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 2-formilbutírico empregando o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 87. [a]D25 -31,20 (c 0,5, CHCI3).

C19H24N2O3 (328,17), LCMS (ESI): 329,14 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,23 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,23 - 4,39 (m, 4H), 2,45 (q, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,17 (t, 3H).

Exemplo 90

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5,6-dietil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a] pirimidin7-o na

0„\ n / \ / \

Etapa 1: Éster etílico de ácido 2-etil-3-oxo-pentanoico

A uma solução de éster etílico de ácido 3-oxo-pentanoico (5,19 g, 36 mmols) em EtOH anidro (40 mL) foi adicionado NaOEt (21 % em peso 20 em EtOH1 11,7 mL, 36 mmols). A mistura reacional foi aquecida para 80°C. Iodeto de etila (6,18 g, 39,6 mmols) foi adicionado gota a gota a 80°C. A agitação foi continuada a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica-gel e eluída com 1 - 2% de EtOAc/heptano para fornecer 4,38 g do composto do título.

C9H16O3 (172,10), LCMS(ESI): 173,11(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 4,19 (q, 2H), 3,36 (t, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,88 (quin, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).

Etapa 2: 2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5,6-dietil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-/-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 2-etil-3-oxopentanoico de acordo com os procedimentos de O.-S. Adetchessi, e outros, Tetrahedron, 61, (2005), 4453-4460. [a]D25 -11,20 (c0,5, CHCI3).

1,11(t, 3H).

Exemplo 91

(S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexa-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

3,0 mmols) foi agitada em CH2CI2 anidro (150 mL) durante 2 horas. 3- 15 Metóxi-fenol (2,48 g, 20 mmols) em CH2CI2 (25 mL) foi adicionado, seguido por adição de ciclo-exadieno em CH2CI2 (25 mL) a 40°C durante duas horas. A mistura reacional foi agitada a 40°C durante a noite. A mistura reacional foi passada através de um tampão de sílica-gel. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5 - 30 % de 20 CH2CI2/heptano) para fornecer 0,393 g do composto do título e 0,67 g de 7- metóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-dibenzofurano.

C23H30N2O3 (382,22), LCMS (ESI): 383,25 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,21

4,40 (m, 4H), 2,39 - 2,66 (m, 5H), 1,67 - 1,91 (m, 5H), 1,18 - 1,45 (m, 8H),

Etapa 1: 7-Metóxi-1,2,3,4,4a,9b-hexa-hidro-dibenzofurano

Uma solução de AuCI3 (0,303 g, 1,0 mmol) e AgOTf (0,770 g

C13Hi6O2 (204,11), LCMS (ESI): 205,11 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,02 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,68 (q, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,14 (q, 1H), 1,70-2,03 (m, 3H), 1,26- 1,60 (m, 5H).

7-Metóxi-1,2,3,4-tetra-hídro-dibenzofurano.

C13H14O2 (202,09), LCMS (Cl): 203,11 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,26 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,87(m, 4H).

Etapa 2: 5a,6,7,8,9,9a-Hexa-hidro-dibenzofuran-3-ol

OU mmol) em DMF anidro (10 mL) foi adicionado NaSEt (80 %, 0,19 g, 1,78 mmol). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 12 horas. A mistura reacional foi resfriada após o que água (5 mL) foi adicionada. A mistura foi neutralizada com HCI (2 N) e EtOAc (100 mL) foi adicionado. A mistura 5 total foi lavada com água três vezes, salmoura duas vezes e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (8-14 % de EtOAc/heptano) forneceu 0,36 g do composto do título.

C12H14O2 (190,09), LCMS (ESI): 191,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 6,96 (d, 1H), 6,33 (m, 2H), 4,67 (q, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,12 (q, 1H), 1,22 - 2,03 (m, 8H).

Etapa 3: (S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-Hexa-hidro-dibenzofuran-3-iloximetil)-2,3-díhidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5a,6,7,8,9,9a-hexa-hidrodibenzofuran-3-ol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -37,80 (c 0,5, CHCI3). C19H20N2O4 (340,14), LCMS (ESI): 341,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,36 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,68 (q, 1H), 4,18 - 4,40 (m, 4H), 3,14 (q, 1H), 1,34 1,95 (m, 8H).

Exemplo 92

(S)-2-(6,7,8,9-Tetra-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Xú......'~Q^>

Etapa 1: 6,7,8,9-Tetra-hidro-dibenzofuran-3-ol

O composto do título foi preparado de 7-metóxi-1,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurano (preparado no Exemplo 91, Etapa 1) empregando o procedimento como apresentado na Etapa 2 do Exemplo 91.

Ci2H12O2 (188,08), LCMS (Cl): 189,08 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,23 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,64 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,87 (m, 4H).

Eiapa 2: 2-(6,7,8,9-Teíra-hidro-dibenzofuran-3-ii-oximetii)-2,3-uÍ-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 6,7,8,9-tetra-hidrodibenzofuran-3-ol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos apresentados nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1. [a]D25 -45,40 (c 0,5, CHCI3).

C19H18N2O4 (338,12), LCMS (ESI): 339,10 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,22 - 7,29 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H),

6,10 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,25 - 4,42 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 2,58 (m, 2H) 1,77- 1,97 (m, 4H).

Exemplo 93

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-fenilsulfanil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazol-2-il-amina (0,92 g, 3,34 mmols) (preparada de acordo com os procedimentos apresentados nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de R15 epicloro-hidrina e 4-ciclo-hexilfenol) em tolueno (quente, 50 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 3-oxo-2-fenilsulfanil-propiônico (0,92 g, 6,68 mmols), preparado de acordo com os procedimentos de Lissavetzky, e outros, Heterocycles, Vol. 43, n° 4, 1996 pp 775-780. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada e 20 carregada em coluna de sílica-gel e eluída com 1 - 2 % de 2- propanol/CH2CI2 para fornecer 0,36 g do composto do título. [cx]d25 +80,40 (c 0,5, CHCI3).

C25H26N2O3S (434,16), LCMS (ESI): 435,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,51 (d, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,16 - 4,32 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 1,70 1,88 (m, 5H) 1,16- 1,50 (m, 5H).

Exemplo 94

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

ο

F

A uma solução de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-4,5-

di-hidro-oxazol-2-il-amina (1,1 g, 3,5 mmols) (preparada de 4- biciclo[3,3,1]non-9-il-fenol e R-epicloro-hidrina empregando os procedimen5 tos nas Etapas de 1 até 2 do Exemplo 1) em t-butanol (13 mL) foi adicionado 0,82 g (0,63 mmol) de éster etílico de ácido 4-flúor-but-2-inoico (preparado de acordo com os procedimentos como descrito em Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532). A mistura reacional foi refluxada durante 6 horas após o que ela foi concentrada e carregada sobre coluna de sílica-gel e eluída com 10 1-6 % de EtOHZCH2CI2 para fornecer 0,31 g do composto do título. [cc]d25 -26,00 (c 0,5, CHCI3).

C23H27FN2O3 (398,20), LCMS (ESI): 399,21 (MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,28 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,20 (d, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,31(AB-m, 2H), 2,73 (br. s, 1H), 2,38 (br. s, 2H), 1,34-2,03 (m, 12H).

Exemplo 95

(S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-5-metoximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

oxazol-2-il-amina (2,3 g, 9,26 mmols) (preparada de acordo com os procedimentos empregados nas Etapas de 1 até 2 do Exemplo 1) em etanol (35 mL) foi adicionado 1,7 g (12,04 mmols) de éster etílico de ácido 4-metóxibut-2-inoico (preparado de acordo com os procedimentos como descrito em Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318). Esta mistura foi agitada em refluxo 25 durante 6 horas e resfriada. A mistura reacional foi concentrada e carregada

O

\

A uma solução de (S)-5-(4-terc-butil-fenoximetil)-4,5-di-hidroem uma coluna de sílica-gel. Cromatografia com 1 - 10 % de EtOH/CH2Cl2 forneceu 2,22 g do composto do título. [a]o25 -18,00 (c 0,5, CHCI3) C19H24N2O4 (344,17), LCMS (ESI): 345,18 (MH+).

Γ

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-terc-butilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-il-amina e éster etílico de ácido 4-flúor-but2-inoico (preparado de acordo com os procedimentos como descrito em Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532) de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto no Exemplo 98.

C18H21FN2O3 (332,15), LCMS (ESI): 333,17 (MH+). [a]D25 -34,80 (c 0,5, CHCl3).

Exemplo 97

(S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-il-amina e 2-pentinoato de etila de acordo com os procedimentos empregados para a preparação do composto no Exemplo 95. [a]D25 -29,20 (c 0,5, CHCI3)

C19H24N2O3 (328,17), LCMS (ESI): 329,19 (MH+).

H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,31 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,24

(m, 1H), 4,19-4,49 (m,6H), 3,39 (s,3H), 1,29 (s,9H).

Exemplo 96

(S)-2-(4-terc-Butil-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,32 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,04 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,20 (d, 2H), 4,20 - 4,49 (m, 4H), 1,29 (s, 9H).

20

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-terc-butil

Ή RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,31 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,25 (m, 1 Η), 4,20 - 4,40 (m, 4Η), 2,49 (q, 2Η), 1,29 (s, 9H), 1,27 (t, 3H). Exemplo 98

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metilsulfanil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

5

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

oxazol-2-ilamina (0,91 g, 3,34 mmols) (preparada de acordo com os procedimentos apresentados nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 e iniciando de Repicloro-hidrina e 4-ciclo-hexilfenol) em tolueno (50 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 3-hidróxi-2-metilsulfanil-acrílico (1,08 g, 6,68 mmols) prepa

rado de acordo com os procedimentos na Etapa 1 do Exemplo 87. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada e carregada em uma coluna de sílica-gel e eluída com 0-5 % de 2- propanol/CH2Cl2 para fornecer 0,44 g do composto do título. [a]o25 +18,24 (c 0,537, CHCI3)

C20H24N2O3S (372,15), LCMS (ESI): 373,17 (MH+).

Exemplo 99

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-ciclopropil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

oxazol-2-ilamina (0,5 g, 1,82 mmol), (veja o Exemplo 28), em etanol (5 mL) foi adicionado éster etílico de ácido ciclopropil-propínoico (0,377 g, 2,73 mmols) (preparado de etinil-ciclopropano e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, 5697-5708). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 170°C du

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 5,27 (m, 1H), 4,21 - 4,44 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,20 - 1,92 (m, 10H).

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrorante 30 min. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, NH3 a 7N a 2% em MeOH/CH2CI2) para fornecer 0,635 g de (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5- ciclopropil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona como um sólido branco.

[a]D25-13,40 (cO,5, CHCI3)

C22H26N2O3 (366,20), LCMS (ESI): 367,17(M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,17 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,49 (s, 1H),

5,32 (br., s, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 3H), 2,44 (m, 1H) 1,89 - 1,64 (m, 6 H), 1,46 -1,11 (m, 5H), 0,96 (dd, 2H), 0,86 - 0,72 (m, 2H).

Exemplo 100

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-hidroximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 4-hidróxibut-2-inoico (G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, 5697-5708) empregando o procedimento descrito no Exemplo 99. [a]o25 +5,80 (c 0,5, DMSO) C20H24N2O4 (356,17), LCMS (ESI): 357,16 (M++H)

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 5,32 (br., s, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 6H), 2,43 (br, s, 1H) 1,85 - 1,66 (m, 5H), 1,42-1,11 (m, 5H)

Exemplo 101

(S)-5-n-Butil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

OH

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido hept-2- inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 99. [a]o25 +8,40 (c 0,5, DMSO)

C23H30N2O3 (382,23), LCMS (ESI): 383,22 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,17 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,21 (br., s, 1H), 4,30 (m, 4H), 2,44 (m, 3H), 1,93-1,17 (m, 14 H), 0,96 (t, 3H). Exemplo 102

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-cíclopentil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: Éster etílico de ácido ciclopentil-propinoico

O composto do título foi preparado de etinil-ciclopentano e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, 5697-5708.

Ci0Hi4O2 (166,10), LCMS (Cl): 167,11 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,21 (q, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,03- 1,49 (m, 8H),

1,30 (t,3H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-ciclopentil-2,3-di-hidrooxazol[3,2a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido ciclopentil

25

propinoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 99. [a]o -16,14 (c 0,551, CHCI3)

C24H30N2O3 (394,23), LCMS (ESI): 395,24 (M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,66 (s, 1H),

5,29 (br., s, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,04 -1,11 (série de m, 18 H).

Exemplo 103 (S)-5-Ciclo-hexil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexílfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido ciclo-hexilpropinoico (veja o Exemplo 103) empregando o procedimento descrito no Exemplo 100. [a]D25 +17,80 (c 0,5, DMSO)

C25H32N2O3 (408,24), LCMS (ESI):409,25 (M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,61 (1H, s),

5,29 (1H, br., s), 4,45 (t, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 3H), 2,40 (2H, m), 1,95 - 1,61 (10H, m), 1,46-1,12 (10H, m).

Exemplo 104

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin

7-ona

O.

Etapa 1: Éster etílico de ácido 5-metil-hex-2-inoico O composto do título foi preparado de 4-metil-pent-1-ina e cloro

formiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C9H14O2 (154,10), LCMS (Cl): 155,11 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,22 (q, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,02 (d, 6H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirímidin-7-ona.

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximeti!)-4,5-di-hidro-oxazo!-2-i!am!na e éster etílico de ácido 5-metil-hex2-inoico (preparado de 4-metil-pent-1-ina e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, 5697-5708) empregando o procedimento descrito no Exemplo 99. [oo]d25 -13,93 (c 0,546, CHCI3)

C23H30N2O3 (382,23), LCMS (ESI): 383,24(M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,66 (s, 1H),

5,27 (br., s, 1H), 4,41 (t, 1H), 4,35 - 4,09 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,83- 1,62 (m, 5H), 1,44-1,12 (m, 5H), 0,95 (d, 6 H).

Exemplo 105

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

oxazol-2-ilamina (0,464 g, 1,69 mmol), (veja o Exemplo 28) em etanol (25 mL) foi adicionado éster etílico de ácido 4-flúor-but-2-inoico (0,22 g, 1,69 15 mmol) (veja Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532). A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 14 h e em seguida gradualmente resfriada para a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, NH3 a 7N a 0 2% em MeOH /CH2CI2) para fornecer 0,358 g de (S)-2-(4-ciclo-hexil20 fenoximetil)-5-fluorometil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]-pirimidin-7-ona. [o.]d25

1,85 - 1,63 (m, 5H), 1,43 - 1,09 (m, 5H).

Exemplo 106

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoxímetil)-5-metoximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

r

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

-28,20 (c 0,5, CHCI3).

C20H23FN2O3 (358,17), LCMS (ESI): 359,17(M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,97 (d, 1H),

5,40 (d, 2H), 5,32 (br., s, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,36 - 4,12 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), ο

ο

O

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

10

15

20

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 4-metóxibut-2-inoico (Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318) empregando o procedimento descrito no Exemplo 105. [a]o25 -17,80 (c 0,5, CHCI3).

C2IH26N2O4 (370,19), LCMS (ESI): 371,19(M++H).

(m, 5H), 1,44-1,11 (m, 5H).

Exemplo 107

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

/ wr,

Etapa 1: Éster etílico de ácido 4,4-dimetil-5-trimetilsilanilóxi-pent-2-inoico

O composto do título foi preparado de (2,2-dimetil-but-3-inilóxi)trimetil-silano e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

CnH20O3Si (228,12), LCMS (ESI): 229,14 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,24 (q, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,32 (t, 3H), 0,22 (s, 9H).

Etapa 2: Éster etílico de ácido 4-hidróxi-4-metil-pent-2-inoico

A uma solução de éster etílico de ácido 4-metil-4- trimetilsilanilóxi-pent-2-inoico (5,4 g, 23,7 mmols) em éter etílico (50 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (7,42 g, 28,4 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extinta com H2O, e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com sal

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (s, 1H),

5,31 (br., s, 1H), 4,47 - 4,08 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,86 - 1,60 moura, seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer 3,51 g de éster etílico de ácido 4-hidróxi-4-metil-pent-2-inoico como óleo amarelo.

C8H12O3 (156,08), LCMS (ESI): 157,09 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,25 (q, 2H), 2,29 (s, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,32 (t, 3H).

Etapa 3: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2,3-di-hidro oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 4-hidróxi-4- metil-pent-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 105. C22H28N2O4 (384,21), LCMS (ESI): 385,20(M++H)

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,25 (br., s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,45 - 4,22 (m, 3H), 2,43(m, 1H), 1,84 - 1,62 (m, 5H), 1,46 (d, 6H), 1,40 -1,15 (m, 5H)

Exemplo 108

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(2-hidróxi-etil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

CU

Etapa 1: Éster etílico de ácido 5-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2-inoico

O composto do título foi preparado de 2-but-3-inilóxi-tetra-hidropirano e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C12H18O4 (226,12), LCMS (ESI): 227,14 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,65 (t, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,62 (m,1H), 3,35 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 1,91 -1,46 (m, 6H), 1,31 (t,3H).

Etapa 2: Éster etílico de ácido 5-hidróxi-pent-2-inoico

O composto do título foi preparado de éster etílico de ácido 5- (tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2-inoico empregando ácido ptoluenossulfônico em etanol.

/149 i r.M.ç /f.qiv 143 m^/T+i-n

w / * 1IU--O v ' _ W ... W y _ W . / . · >W,w . yl.. ·'/■ 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,24 (q, 2H), 3,81 (q, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,23 (br., s, 1H), 1,31 (t,3H).

Etapa 3: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(2-hidróxi-etil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexil

fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 5-hidróxipent-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 105. [cx]d25 +6,40 (c 0,5, DMSO).

C2IH26N2O4 (370,19), LCMS (ESI): 371,18 (M++H).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,71 (s, 1H),

5,27 (br., s, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,35 - 4,13 (m, 3H), 3,68 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,83 -1,64 (m, 5H), 1,44 - 1,10 (m, 5H).

Exemplo 109

(S)-2-(4-Cíclo-hexil-fenoximetil)-5-(1-flúor-1-metil-etil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: Éster etílico de ácido 4-flúor-4-metil-pent-2-inoico

O composto do título foi preparado de éster etílico de ácido Ahidróxi-4-metil-pent-2-inoico (veja o Exemplo 107) empregando o procedimento de Poulter (J Org Chem 1981, 46, 1532).

C8HnFO2 (158,08), LCMS (ESI): 159,09 (M++H)

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,46 (q, 2H), 1,69 (d, 6H), 1,32 (t, 3H)

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-(1 -flúor-1 -metil-etil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido 4-flúor-4- metil-pent-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 105. [a]D25 -21,61 (c 0,56, CHCI3).

C22H27FN2O3 (386,20), LCMS (ESI): 387,20 (M++H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,91 (s, 1H),

5,28 (br., s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,29 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 5H), 1,67 (d, 6H), 1,44 - 1,10 (m, 5H).

Exemplo 110

(S)-5-Fluorometil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Y Vo).

F

Etapa 1: 4-(3,3,5,5-Tetrametil-ciclo-hexil)-fenol

O composto do título foi preparado de ácido 4-metóxibenzenoborônico e éster 3,3,5,5-tetrametil-ciclo-ex-1-enílico de ácido triflúormetanossulfônico de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1, Exemplo 86.

Etapa 2: (S)-5-Fluorometil-2-[4-(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenoximetil]2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de 5-[4-(3,3,5,5-tetrametil15 ciclo-hexil)-fenoximetil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (preparado de A(3,3,5,5-tetrametil-ciclo-hexil)-fenol e (R)- epicloro-hidrina de acordo com os procedimentos empregados na Etapas de 1 até 2 do Exemplo 1) e éster etílico de ácido 4-flúor-but-2-inoico (veja o Exemplo 105) de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 95. [a]o25 -21,40 (c 0,5, CHCI3).

C24H3IFN2O3 (414,23), LCMS (ESI): 415,25 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,14 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,09 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,20 (d, 2H), 4,51 - 4,20 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,35

1,11 (m, 4H), 1,08 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).

Exemplo 111

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-metoximetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non9-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 20) e éster etílico de ácido 4-metóxi-but-2-inoico (veja o Exemplo 106) empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -14,55 (c 0,495, CHCI3). C24H30N2O4 (410,22), LCMS (ESI): 411,21 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,52 - 4,19 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,73 (br., s, 1H), 2,37 (br., s, 2H), 2,09- 1,33 (m, 12H).

Exemplo 112

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

o

JtJ

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non9-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 20) e éster etílico de ácido but-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -33,80 (c 0,5, CHCI3).

C23H28N2O3 (380,21), LCMS (ESI): 381,22 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 4H), 2,73 (br., s, 1H), 2,39 (br., s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 - 1,36 (m, 12H).

Exemplo 113

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-butil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non9-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 20) e éster etílico de ácido hept-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -14,60 (c 0,5, CHCI3).

C26H34N2O3 (422,27), LCMS (ESI): 423,22 (M++H)

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,27 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,38 - 4,16 (m, 3H), 2,71 (br., s, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,08- 1,30 (m, 16H), 0,95 (t, 3H)

Exemplo 114

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-ciclopentil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

o.

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non9-il-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 20) e éster etílico de ácido ciclopentil-propinoico (veja o Exemplo 102) empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]o25 -4,80 (c 0,5, CHCI3).

C27H34N2O3 (434,26), LCMS (ESI): 435,27 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,27 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,45 - 4,20 (m, 4H), 2,78 (t, 1H), 2,77 (br., s, 1H), 2,39 (br., s, 2H),

2,14-1,32 (série de m, 20H).

Exemplo 115

(S)-5-Metil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 27) e éster etílico de ácido but-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -36,20 (c 0,5, CHCI3).

C22H30N2O3 (370,23), LCMS (ESI): 371,20 (M++H)

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,41 - 4,22 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 0,71 (s, 9H)

Exemplo 116

(S)-5-Etil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 27) e éster etílico de ácido pent-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -21,00 (c 0,5, CHCI3).

C23H32N2O3 (384,24), LCMS (ESI): 385,25 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 4H), 2,50 (q, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,28 (t, 3H), 0,70 (s, 9H).

Exemplo 117

(S)-5-Fluorometil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 27) e éster etílico de ácido 4-flúor-but-2-inoico (veja o Exemplo 105) empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]D25 -28,00 (c 0,5, CHCI3).

C22H29FN2O3 (388,22), LCMS (ESI): 389,23 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,21 (d, 2H), 4,51 - 4,20 (m, 4H), 1,70 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,70 (s, 9H).

Exemplo 118

(S)-5-Metoximetil-2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

o

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-(1,1,3,3- tetrametil-butil)-fenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (veja o Exemplo 27) e éster etílico de ácido 4-metóxi-but-2-inoico (veja o Exemplo 106) empregando o procedimento descrito no Exemplo 95. [a]o25 -14,80 (c 0,5, CHCl3).

C23H32N2O4 (400,24), LCMS (ESI): 401,23 (M++H)

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,49 - 4,22 (série de m, 6H), 3,40 (s, 3H), 1,70 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 0,72 (s, 9H)

Exemplo 119

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etoximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

O. M.

Etapa 1: 2-(4-Etóxi-but-2-in-ilóxi)-tetra-hidro-pirano Um RBF de 500 ml seco por forno foi carregado com NaH (60% em óleo mineral) (1,41 g, 35,3 mmols) e suspenso em DMF (100 mL). A mistura foi resfriada para 0 0C e 4-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-but-2-in-1-ol (preparado de acordo com os procedimentos de Tamaru e outros, Buli. Chem. Soc. Jpn., 1995, 1689-1705) (6,0 g, 35,3 mmols) foi adicionado. A mistura reacio5 nal foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante uma hora. À mistura foi adicionado iodoetano (20,8 g, 133 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com gelo/H20 e extraída com MeOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (1 10 - 20% de MeOAc/hexano) forneceu 4,71 g de 2-(4-etóxi-but-2-inilóxi)-tetrahidro-pirano como um óleo claro.

CnHi8O3 (198,13), LCMS (ESI): 199,12(M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,81 (t, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,56 (m, 3H), 1,90 - 1,47 (m, 6H), 1,23 (t, 3H).

Etapa 2: 4-Etóxi-but-2-in-1-ol

A uma solução de 2-(4-etóxi-but-2-inilóxi)-tetra-hidro-pirano (0,5 g, 2,52 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado monoidrato de ácido ptoluenossulfônico (p-TSOH) (0,086 g, 0,454 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reacional foi 20 vertida em carbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de metila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia de sílica-gel (1 -10% de MeOAc/hexano) forneceu 0,2 g de 4- etóxi-but-2-in-1-ol como um óleo claro.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,32 (q, 2H), 4,18 (br., s, 2H), 3,58 (q, 2H), 2,25 (t, 1H), 1,24 (t,3H).

Etapa 3: Éster metílico de ácido 4-etóxi-but-2-inoico

A uma solução agitada de 4-etóxi-but-2-in-1-ol (1 g, 8,76 mmols) em acetona (26 mL) a 0 0C foi adicionado gota a gota reagente de Jones. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mis30 tura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de metila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), e concentradas. O ácido 4-etóxi-but-2-inoico resultante foi metilado (TMSCHN2 (2 M), MeOH/tolueno, temperatura ambiente, 3 horas) para fornecer 0,66 g do composto do título como um óleo claro.

C7H10O3 (142,06), LCMS (ESI): 143,07 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,27 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).

Etapa 4: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etoximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster metílico de ácido 4-etóxibut-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 94. [a]o25 -9,80 (c 0,5, CHCI3).

C22H28N2O4 (384,21), LCMS (ESI): 385,17 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,15 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,22 (m, 1H) 4,48 - 4,17 (série de m, 6H), 3,56 (q, 2H), 2,44 (br., s, 1H), 1,93 1,69 (m, 5H), 1,51 - 1,31 (m, 5H), 1,22 (t, 3H).

Exemplo 120

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: Éster etílico de ácido 4-fenilsulfanil-but-2-inoico O composto do título foi preparado de prop-2-inilsulfanil-benzeno

e cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C12H12O2S (220,06), LCMS (ESI): 221,06 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,48 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 4,21 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,30 (t, 3H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de (S)-5-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina e éster etílico de ácido Afenilsulfanil-but-2-inoico empregando o procedimento descrito no Exemplo 94. [a]D25 -19,40 (c 0,5, CHCI3).

C26H28N2O3S (448,18), LCMS (ESI): 449,19 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,32 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,27 (AB-m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,46 (br., s, 1H), 1,93- 1,65 (m, 5H), 1,50-1,13 (m, 5H).

Exemplo 121

(S)-2-[4-(4-lsopropil-fenóxi)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

Xtj

O composto do título foi preparado de 4-(4-isopropil-fenóxi)-fenol (preparado de acordo com os procedimentos de Yeager, e outros, Synthesis 1991, 63-68) e R-epicloro-hidrina empregando os procedimentos descritos nas Etapas de 1 até 3 do Exemplo 1.

C22H22N2O4 (378,16), LCMS (ESI): 379,17 (M++H)

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 7,76 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,98 (s, 4H),

6.86 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,47 - 4,26 (m, 3H), 4,11 (m, 1H),

2.87 (quin, 1H), 1,18 (d, 6H)

Exemplo 122

(S)-2-(4'-Propil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-fenoximetil)-[3,2-a]pirimidin-7- ona (Exemplo 26) (0,1 g, 0,31 mmol), ácido 4-propilfenilborônico (0,1 g, 0,62 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,15 g, 0,62 mmol) e carbonato de potássio (0,086 g, 0,62 mmol) em 25 mL de tetra-hidrofurano anidro foi a25 quecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando 9:1 de cloreto de metileno:metanol e em seguida 6:1 de cloreto de metileno:metanol. As frações de produto evaporado foram combinadas e evaporadas para fornecer o composto do título como um sólido (0,013 g, 12%). [a]D25 +2,40 (c 0,5, DMSO).

C22H22N2O3 (362,41), LCMS (ESI): 363,17 (M+H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,35 - 4,44 (m, 3H), 4,12

4,15 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 1,57 (q, 2H), 0,88 (t, 3H).

Exemplo 123

(S)-2-(2',3'-Dímetil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona

Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-fenoximetil)-[3,2-a]pirimidin-7-

ona (0,4 g, 1,23 mmol), ácido 2,3-dimetilfenilborônico (0,73 g, 4,9 mmols), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,3 mmol) e carbonato de sódio (4,9 mmols) em 30 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de metanol e a mis15 tura foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando cloreto de metileno a 100% e em seguida 9:1 de cloreto de metileno:metanol. O resíduo de produto evaporado foi triturado com heptano e o material insolúvel foi coletado para fornecer o composto do título como um sólido (0,07 g, 17%). [a]p25 20 -46,48 (c 0,549, CHCI3).

C2IH20N2O3 (348,40), LCMS (ESI): 349,13 (M+H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), 07,78 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (m, 1H),

7,02 (m, 3H), 5,83 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,36 - 4,42 (m, 3H), 4,13 - 4,17 (m, 1H), 3,32 (s, 6H).

Exemplo 124

(S)-2-(4'-terc-Butil-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-

ona Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-fenoximetil)-[3,2-a]pirimidin-7-

10

15

20

ona (0,2 g, 0,62 mmol), ácido 4-terc-butilfenilborônico (0,44 g, 2,5 mmols), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,18 g, 0,16 mmol) e carbonato de sódio (0,26 g, 2,5 mmols) em 30 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada e uma combinação de ácido 4-terc-butilfenilborônico (0,22 g, 1,25 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,090 mg (0,08 mmol) e carbonato de sódio (0,13 g, 1,25 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura foi novamente aquecida durante um adicional de 2 horas. A mistura foi diluída com 10 mL de metanol e foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando acetato de etila a 100% e em seguida 9:1 de cloreto de metileno:metanol. O resíduo de produto foi também purificado por HPLC de fase reversa usando 10 - 100% (acetonitrilo: ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 20 minutos para fornecer

o composto do título Iiofilizado (0,03 g, 13%). [a]o25 -5,40 (c 0,5, DMSO). C23H24N2O3 (376,45), LCMS (ESI): 377,17 (M+H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), □ 7,78 (d, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 4H), 7,43 7,46 (m, 2H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,36 - 4,41 (m, 3H), 4,12 - 4,15 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).

Exemplo 125

(S)-2-(4'-Etóxi-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

ona (0,4 g, 1,23 mmol), ácido 4-etoxifenilborônico (0,82 g, 4,95 mmols), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,34 g, 0,3 mmol) e carbonato de sódio (0,52 g, 4,95 mmols) em 30 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada e uma combinação

o

Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-fenoximetil)-[3,2-a]pirimidin-7- de ácido 4-etoxifenilborônico (0,2 g, 1,1 mmol), tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (0,085 g, 0,7 mmol) e carbonato de sódio (0,12 g, 1,1 mmol) foi adicionada em uma porção. À mistura foi aquecida durante um adicional de 1 hora. À mistura foi diluída com 20 mL de metanol e foi 5 filtrada através de celite. O resíduo evaporado foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando cloreto de metileno a 100% em seguida 95:5 de cloreto de metileno:metanol e finalmente 9:1 de cloreto de metileno:metanol. O resíduo de produto evaporado foi dissolvido na quantidade mínima de metanol quente e foi filtrado. O filtrado foi diluído com éter para 10 precipitar o composto do título (0,06 g, 13%).

C2IH20N2O4 (364,40), LCMS (ESI): 365,17 (M+H).

1H RMN (DMSOd6, 300 MHz), ü7,76 (d, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 4H), 6,96

7,02 (m, 4H), 5,81 (d, 1H), 5,34 - 5,39 (m, 1H), 4,34 - 4,44 (m, 3H), 4,02

4,15 (m, 3H), 1,32 (t, 3H).

Exemplo 126

(S)-2-(2'-Cloro-bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

°tV0>

Cl

Uma mistura de (S)-2-(4-bromo-fenoximetil)-[3,2-a]pirimidin-7- ona (0,4 g, 1,23 mmol), ácido 2-clorofenilborônico (0,77 g, 4,95 mmols), tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,34 g, 0,3 mmol) e carbonato de sódio (0,52 20 g, 4,95 mmols) em 25 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de celite após diluição com 10 mL de metanol. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando cloreto de metileno a 100% em seguida 95:5 de cloreto de metileno:metanol e finalmente 9:1 de 25 cloreto de metileno:metanol. As frações de produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi tratado com acetato de etila e o sólido que formou foi coletado para fornecer o composto do título (0,15 g, 35%).

Ci9H15CIN2O3 (354,79), LCMS (ESI): 355,12 (M+H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) 0 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,06 (d, 2H), 5,84 (d, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,38 - 4,42 (m, 3H), 4,11 - 4,17 (m, 1 Η).

Exemplo 127

2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Ογ^γ-ο

" VJ

Etapa 1: 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2-metil-oxirano Uma solução de 2-clorometil-2-metil-oxirano (5,32 g, 50 mmols),

em 50 mL de acetonitrilo, foi adicionada a uma mistura de refluxo de 4-ciclohexilfenol (4,41 g, 25 mmols) e carbonato de césio (9,77 g, 30 mmols) em 50 mL de acetonitrilo. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas, resfriada para a temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. O resíduo foi 10 dividido entre acetato de etila e água, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre peneiras moleculares de 4 A, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 6,15 g de um óleo incolor que foi lentamente solidificado para fornecer o composto do título como um sólido branco.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,38 - 2,5 (m, 1H), 1,65 - 1,92 (m, 5H), 1,45 (s, 3H)

1,15-1,55 (m, 5H).

Etapa 2: 5-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-oxazolidin-2-ilidenoamina

Metanol (250 ml) e cianamida de hidrogênio de sódio (1,92 g, 30 20 mmols) foram adicionados a um frasco contendo 2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-2-metil-oxirano (6,15 g, 25 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água, em seguida carbonato de potássio saturado. A camada de cloreto de metile25 no foi seca sobre peneiras moleculares de 4 A, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 5,46 g de um sólido branco. O sólido branco foi recristaIizado de éter para produzir 1,11 g do composto do título como cristais brancos. Uma segunda colheita produziu 0,64 g de cristais brancos.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,42 (br. s, 2H), 3,92 (dd, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 2,38 - 2,5 (m, 1H), 1,65 - 1,92 (m, 5H), 1,50 (s, 3Η), 1,15 - 1,48 (m, 5Η).

Etapa 3: 2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-2-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

Uma suspensão de 5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil5 oxazolidin-2-ilidenoamina (1,11 g, 3,85 mmols) em 15 mL de t-butanol foi aquecida para 80°C. toda a suspensão foi dissolvida. Propiolato de etila (0,51 ml, 5,0 mmols) foi adicionado seguido por 5 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 8 h. Um precipitado esbranquiçado gradualmente surgiu da solução. A reação foi resfriada para a temperatu10 ra ambiente e o sólido isolado por filtração e lavado com éter para fornecer o composto do título como um sólido branco. Produção de 0,75 g.

C20H24N2O3 (340,43), LCMS (ESI): 341,17 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,05 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 2,35 - 2,52 (m, 1H), 1,72 - 1,90 (m, 5H), 1,71 (s, 3H), 1,15 - 1,45 (m, 5H).

Exemplo 128

(S)-2-(Benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Xtj.....

Etapa 1: (S)-5-( metil ácido tolueno-4-sulfônico)-(4,5-di-hidro-oxazol-2- il)amina

A uma solução vigorosamente agitada de cianamida de hidrogê

nio de sódio (2,81 g, 43,8 mmols) em metanol (44 mL) foi adicionado gota a gota tosilato de (2S)-glicidila (10 g, 43,8 mmols) em metanol. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite após o que a mistura reacional foi concentrada para remover o metanol. Acetato de etila foi 25 adicionado (150 mL) junto com 50 mL de água. Os conteúdos foram transferidos para um funil separatório, a camada orgânica foi removida, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer 5,74 g (48%) de (S)-5-(metil ácido tolueno-4-sulfônico)-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)amina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,83 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 30 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). Etapa 2: Metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2- tolueno-4-sulfônico

A uma solução de (S)-5-(metil ácido tolueno-4-sulfônico)-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)amina (5,69 g, 21,1 mmols) em t-butanol (150 mL) e etanol 5 (50 mL) foi adicionado propiolato de etila (2,14 mL, 21,1 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 2,5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (coluna de 200 g, 45 mL/min, 4:1 de acetato de etila:heptanos para 10% de metanol em diclorometano). Isto for10 neceu 2,15 g (32%) de metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico.

Ci4H14N2O5S (322,06), LCMS (ESI): 323,07 (M++H).

1H RMN ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 7,80 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 5,79 (d, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 2H), 4,27 (t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 2,05 (s,3H).

Etapa 3: A uma solução de metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico (100 mg, 0,31 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado benzo[b]tiofen-6-ol (52 mg, 0,34 mmol) seguido por carbonato de césio (112 mg, 0,34 mmol). A mistura reacional foi agitada à tem20 peratura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC com uma coluna C18 de 10 pm SunFire usando uma faixa de gradiente de 40% de CH3CN/TFA:60% de H20/TFA e terminando com 100% de CH3CN/TFA. Isto forneceu 56 mg (60%) do composto do título ou [a]D = 11,20°.

C15H12N2O3S (300,05), LCMS (ESI): 301,05 (M++H). [a]D25 -11,20 (c 0,5, DMSO).

1H RMN ((CD3)2SO, 300 MHz): δ 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,01 dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,42 - 5,37 (m, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 3H), 4,16 (dd, 1H).

Exemplo 129

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-ciclopropil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona ο

ο

-ο

A uma solução de (S)-5-(4-biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-4,5-

di-hidro-oxazol-2-ilamina (0,7 g, 2,23 mmols) (Exemplo 20) em etanol (40 mL) foi adicionado 0,462 g (3,35 mmols) de éster etílico de ácido ciclopropilpropinoico (Exemplo 99). A mistura reacional foi agitada a 82°C durante 30 5 minutos. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com MeOH/CH2CI2 para fornecer 0,145 g do composto do título. [<x]D25 -10,51 (c 0,5, CHCI3).

1,34 (m, 13H), 1,07 (d, 2H), 0,85 (d, 2H).

Exemplo 130

(S)-2-(4-Biciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

C9H14O2 (154,10), LCMS (Cl): 155,11 (M++H).

3H), 1,02 (d, 6H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Bíciclo[3,3,1]non-9-il-fenoximetil)-5-isobutil-2,3-di-hidrooxazol-[3,2-a]pirimidin-7-ona.

C25H30N2O3 (406,23), LCMS (ESI): 407,25(M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,29 (d, 2H), 6,85 (d, 2H) 5,67 (s, 1H), 5,27 (br.s, 1H), 4,53 - 4,27 (série de m, 4H), 2,74 (s, 1H), 2,38 (br., s, 2H), 1,99

Etapa 1: Éster etílico de ácido 5-metil-hex-2-inoico

O composto do título foi preparado de 4-metil-pent-1-ina e cloro

Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,22 (q, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,31 (t, di-hidro-oxazol-2-ilamina (0,600g, 1,91 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado 0,294 g (2,86 mmols) de éster etílico de ácido 5-metil-hex-2-inoico. A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 160°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia 5 sobre sílica-gel eluindo com MeOHZCH2CI2 para fornecer 0,283 g do composto do título. [a]D25 -11,17 (c 0,537, CHCI3).

C26H34N2O3 (422,26), LCMS (ESI): 423,27 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,28 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,22 (br.s, 1H), 4,29 (m, 4H), 2,74 (s, 1H), 2,39 (br. s, 2H), 2,33 (d, 2H), 2,03 1,32 (m, 13H), 1,03 (d, 6H).

Exemplo 131

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etilsulfanilmetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: Éster etílico de ácido 4-etilsulfanil-but-2-inoico O composto do título foi preparado de 3-etilsulfanil-propina e

cloroformiato de etila de acordo com os procedimentos de G. Cai e outros, Tetrahedron, 2006, (5697-5708).

C8Hi2O2 S (172,06), LCMS (ESI): 173,04 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,26 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,73 (q, 2H), 1,31 (m, 6H).

Etapa 2: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etilsulfanilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidrooxazol-2-ilamina (0,5 g, 1,82 mmol) em t-butanol (5 mL) foi adicionado éster 25 etílico de ácido 4-etilsulfanil-but-2-inoico (0,411 g, 2,39 mmols). A mistura reacional foi aquecida em um forno de micro-ondas a 170°C durante 20 min. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, MeOHZCH2CI2) para fornecer 0,416 g do composto do título.

C22H28N2O3S (400,18), LCMS (ESI): 401,17 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,14 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,25 (br.s, 1H), 4,56 - 4,40 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,53 (q, 2H),

2,45 (br., s, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 5H), 1,44 - 1,30 (m, 5H), 1,25 (t, 3H).

Exemplo 132

(S)-6-Benzenossulfonil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

(S)-6-Benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 1)

(S)-6-Benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 2)

di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (0,313 g, 0,675 mmol) (preparada de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 93), em HOAc (6 mL) foi adicionado tetra-hidrato de perborato de sódio (0,277 g, 1,80 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida neutralizada com NaOH (2N) para PH ~9. A

A uma solução de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-fenilsulfanil-2,3- mistura foi extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (0-6 % de 2- propanol/ CH2CI2) forneceu 0,026 g de (S)-6-benzenossulfonil-2-(4-ciclohexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona, 0,022 g de (S)-6- benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32-

a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 1) e 0,086 g de (S)-6-benzenossulfinil-2-(4- ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32-a]pirimidin-7-ona (diastereômero 2).

(S)-6-Benzenossulfonil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

C25H26N2O5S (466,15), LCMS (ESI): 467,17(MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,46 - 7,64 (m, 3H),

7,11 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,16 - 4,58 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 1,67 - 1,90 (m, 5H) 1,16 -1,50 (m, 5H).

(S)-6-Benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 1). [a]o25 +28,80 (c 0,5, CHCI3). C25H26N2O4S (450,16), LCMS (ESI): 451,17(MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,90 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,29 (AB-m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,67 - 1,90 (m, 5H) 1,20 - 1,53 (m, 5H).

(S)-6-Benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[32- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 2). [a]D25 -21,60 (c 0,5, CHCI3). C25H26N2O4S (450,16), LCMS (ESI): 451,16(MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,90 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 5,31 (m, 1H), 4,34 - 4,51 (m, 2H), 4,26 (AB-m, 2H), 2,43 (br.s,, 1H), 1,65- 1,96 (m, 5H) 1,13-1,54 (m, 5H).

Exemplo 133

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfonil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona 10

15

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 1)

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 2)

di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (0,284 g, 0,763 mmol), preparada de acordo com os procedimentos apresentados no Exemplo 98, em HOAc (6 mL) foi adicionado tetra-hidrato de perborato de sódio (0,313 g, 2,04 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida neutralizada com NaOH (2N) para PH ~9 após o que ela foi extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (0-8% de EtOH/CH2CI2) forneceu 0,03 g de (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6- metanossulfonil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona, 0,042 g de (S)-2-(4- ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona (Diastereômero 1) e 0,011 g de (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6- metanossulfinil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 2). (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfonil-2,3-di-hidrooxazol[3,2a]pirimidin-7-ona C20H24N2O5S (404,14), LCMS (ESI): 405,14 (MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 8,22 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,19 - 4,57 (m,4H), 3,30 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,17-1,92 (m, 10H).

A uma solução de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metilsulfanil-2,3- (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona (Diastereômero 1). [cx]d25 +81,65 (c 0,485, CHCI3) C20H24N2O4S (388,14), LCMS (ESI): 389,15 (MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,78 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,32 (AB-m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (m, 1H) 1,17 1,92 (m, 10H).

C20H24N2O4S (388,14), LCMS (ESI): 389,15 (MH+).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,78 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,47 (d, 2H), 4,32 (AB-m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,46 (m, 1H) 1,17 -1,92 (m, 10H).

Exemplo 134

(S)-5-Benzenossulfonilmetil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: (S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-benzenossulfonilmetil-2-(4-ciclo-hexilfenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (0,5 g, 1,11 mmol), pre20 parado de acordo com os procedimentos descritos na Etapa 1 e 2 do Exemplo 120, em HOAc (20 mL) foi adicionado tetra-hidrato de perborato de sódio (0,446 g, 2,90 mmols). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 9 horas. A mistura reacional foi neutralizada com NaOH (2N) para PH ~7 e também para PH -10 com Na2CO3. A mistura foi extraída com 25 EtOAc três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (2-8% de metanol/ CH2CI2) forneceu 0,425 g de (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona. [a]D25 -3,80 (c 0,5, CHCI3). C26H28N2O5S (480,17), LCMS (ESI): 481,12 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,25 (AB-m, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,43 (br., s, 1H), 1,94 - 1,69 (m, 5H), 1,50 1,14 (m,5H).

Exemplo 135

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etanossulfonilmetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

A uma solução de 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etilsulfanilmetil10 2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona (0,3 g, 0,75 mmol) em HOAc (20 mL) foi adicionado tetra-hidrato de perborato de sódio (0,3 g, 1,95 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com hidróxido de sódio (2N) para PH ~7 e também para PH -10 com carbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída 15 com EtOAc três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (Na2SO4). Cromatografia de sílica-gel (MeOH/CH2CI2) forneceu 0,254 g do composto do título. [a]o25 +5,45 (c 0,5, CHCI3).

C22H28N2O5S (432,17), LCMS (ESI): 433,15 (M++H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,13 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,27 (br.s, 1H), 4,80 - 4,20 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,47 (br.s, 1H),

2,00 - 1,67 (m, 5H), 1,65 - 1,07 (m, 8H).

Exemplo 136

(S)-2-(2-p-Tolil-benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de metíl-2,3-di-hidro

oxazolf3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-p-tolilbenzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C22H18N2O3S (390,10), LCMS (ESI): 391,13 (M++H).

1H RMN (DMSO-de 300 MHz) δ: 7,79 - 7,71 (m, 3H), 7,63 - 7,54 (m, 3H),

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-(4-etilfenil)-benzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C23H20N2O3S (404,11), LCMS (ESI): 405,15 (M++H).

1H RMN (DMSO-de 300 MHz) δ: 7,80 - 7,71 (m, 3H), 7,65 - 7,54 (m, 3H),

7,31 - 7,28 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,39 - 5,38 (m, 1H), 4,49

4,36 (m, 3H), 4,13 (dd, 1H), 2,66 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 138

(S)-2-[2-(4-lsopropil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro-oxazol [3,2-a]pirimidin-7-ona

O composto do título foi preparado de metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-(4-isopropil-fenil)benzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C24H22N2O3S (418,13), LCMS (ESI): 419,16 (M++H).

1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,78 - 7,58 (m, 6H), 7,32 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,38-5,36 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H),

O OO O OO HLJN Λ O Λ (A l_n

ym, li I j} i I ^ü, Oi t).

7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,39 - 5,37 (m, 1H), 4,49

4,32 (m, 3H), 4,15 (dd, 1H), 3,32 (s, 3H).

Exemplo 137

(S)-2-[2-(4-Etil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-

a]pirimidin-7-ona

10

O composto do título foi preparado de metil-2,3-di-hidroExemplo 139

(S)-2-[2-(4-Propil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]

pirimidin-7-ona

^......'0XZO-O^'

O composto do título foi preparado de metil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-(4-npropil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C24H22N2O3S (418,13), LCMS (ESI): 419,16 (M++H).

1H RMN (DMSO-de 300 MHz) δ: 7,79 - 7,59 (m, 6H), 7,28 (d, 2H), 7,01 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,39 - 5,38 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).

Exemplo 140

(S)-2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidro-oxazol

[3,2-a]pirimidin-7-ona

Tt>

O composto do título foi preparado de metil-2,3-di-hidro

oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-(4-t-butilfenil)-benzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C25H24N2O3S (432,15), LCMS (ESI): 433,18 (M++H).

1H RMN (DMSO-de 300 MHz) δ: 7,79 - 7,52 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 7,01 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,39 - 5,38 (m, 1H), 4,48 - 4,33 (m, 3H), 4,14 (dd, 1H),

1,31 (s, 9H).

Exemplo 141

(S)-2-[2-(2-Cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona /N.

O composto do títuio foi preparado de metii-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona de ácido (S)-2-tolueno-4-sulfônico e 2-(2-cloropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-6-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 128, Etapa 3.

C20Hi4CIN3O3S (411,04), LCMS (ESI): 412,07 (M++H).

1H RMN (DMSO-d6 300 MHz) δ: 8,44 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 5H), 7,07 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,41 - 5,39 (m, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 3H),

4,15 (dd, 1H).

Exemplo 142

(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

Etapa 1: (S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina A uma solução suavemente agitada de cianamida de hidrogênio de sódio (3,1 g, 48,4 mmols) em metanol (70 mL) foi adicionado gota a gota (2S)-tercbutil-dimetil-oxiranilmetóxi-silano (8,9 g, 47,3 mmols) em metanol. A mistura 15 reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite após o que a mistura reacional foi concentrada para remover o metanol. Éter dietílico foi adicionado (150 mL) junto com 50 mL de água. Os conteúdos foram transferidos para um funil separatório, a camada orgânica foi removida, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer 7,62 g (70%) de (S)-5-(terc20 butil-dimetil-silaniloximetil)-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina.

Ci0H22N2O2Si (230,39), LCMS (ESI): N/A (M++H). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 4,5 (m, 1H), 3,55 - 3,71 (m, 3H), 3,34 - 3,44 (m, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

Etapa 2: (S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (6,65 g, 28,9 mmols) em etanol (150 mL) foi adicionado propiolato de etila (2,92 mL, 28,9 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (Ο -10% de metanol em diclorometano). Isto forneceu 2,45 g (30%) do composto do título.

C13H22N2O3Si (282,42), LCMS (ESI): 283,20 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,10 - 7,13 (d, 1H), 5,94 - 5,97 (d, 1H), 4,92 4,93 (m, 1H), 4,09 - 4,15 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 0,74 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,03 (s 3H).

Exemplo 143

(S)-2-Benziloximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

TtV

Etapa 1: (S)-5-(benziloximetil)-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)amina A uma solução vigorosamente agitada de cianamida de hidrogê

nio de sódio (1,95 g, 30,4 mmols) em metanol (30,5 mL) foi adicionado gota a gota (S)-2-benziloximetil-oxirano (5 g, 30,4 mmols) em metanol. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite após o que a mistura reacional foi concentrada para remover o metanol. Acetato de etila 15 foi adicionado (150 mL) junto com 50 mL de água. Os conteúdos foram transferidos para um funil separatório, a camada orgânica foi removida, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer 6,01 g (96%) do composto do título.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,41 - 7,35 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 2H).

Etapa 2: (S)-2-Benziloximetil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pírimidin-7-ona

A uma solução de (S)-5-(benziloximetil)-(4,5-di-hidro-oxazol-2- il)amina (6,02 g, 29,4 mmols) em etanol (210 mL) foi adicionado propiolato de etila (2,97 mL, 29,4 mmols). A mistura reacional foi agitada em refluxo 25 durante 2,5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (4:1 de acetato de etila:heptanos para 10% de metanol em diclorometano) para fornecer 2,09 g (28%) do composto do título. [a]o25 -30,09 (c 0,545, CHCI3).

τη n u ιη\ i muc /cciv οκο m /m+j.u\

V-/ w \-/·|4ΐ ιί4,',2ν-'3 · J · t w ^ivi ■ i tf. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) _ 7,73 (d, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 5,79 (d,

(m, 2H).

Exemplo 144

(S)-2-(4-Ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etóxi-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

oxazol-2-il-amina (0,98 g, 3,58 mmols) (preparada de acordo com os procedimentos descritos nas Etapas 1 e 2 do Exemplo 1 iniciando de R-epiclorohidrina e 4-ciclo-hexilfenol) em 50 mL de etanol foi adicionado recentemente éster etílico de ácido 3-etóxi-propinoico (0,65 g, 4,58 mmols), preparado de

6 mL de etoxiacetileno a 50% e 3,3 mL de cloroformiato de etila (Synthesis, 1989, 123-4). A mistura foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente após o que ela foi agitada a 60-65 graus C durante 6h. A mistura reacional 15 foi concentrada para um sólido amarelo, dissolvida em diclorometano e cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com diclorometano/amônia/metanol para fornecer 0,544 g do composto do título como um sólido branco, [afo25

I 25 Etapa 1: Éster 4-ciclo-hexil-benzílico de ácido difenil-fosfínico

A uma solução agitada de álcool 4-ciclo-hexilbenzílico (1 g: 5,26

1H), 5,20 - 5,12 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,28 (t, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,81 - 3,68

A uma solução de (S)-5-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-4,5-di-hidro

1,00 (c 0,5, CHCI3).

C2IH26N2O4 (370,19), LCMS (ESI): 371,19 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,13 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,31 (s, 1H), 5,16

5,28 (m, 1H), 4,09 - 4,34 (m, 6H), 2,36 - 2,55 (br s, 1H), 1,54 - 1,91 (m, 5H), 1,13-1,51 (m, 8H).

Exemplo 145

2-[2-(4-Ciclo-hexil-fenil)-etil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona mmols) em 45 mL de diclorometano seco, 5 mL de trietilamina e 41 mg de dimetilaminopiridina foi adicionado 1,05 ml (1,25 g) de cloreto difenilfosfínico. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h após o que ela foi concentrada para aproximadamente 10 ml. A mistura foi diluída com di5 clorometano, lavada com bicarbonato de sódio a 10% resfriado, água, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada para aproximadamente 10 ml. A solução resultante foi cromatografada sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/heptano para fornecer 1,92 g do composto do título.

C25H27O2P (390,17), LCMS (ESI): 391,15 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,75 - 7,91 (m, 4H), 7,36 - 7,57 (m, 6H), 7,29 (d, 2), 7,18 (d, 2), 5,02 (d, 2), 2,49 (br s, 1H), 1,70 - 1,96 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 5H).

Etapa 2: 1-But-3-enil-4-ciclo-hexil-benzeno

A uma mistura agitada de éster 4-ciclo-hexil-benzílico de ácido 15 difenil-fosfínico (1 g, 2,56 mmols) e 1,22 ml (7,69 mmols) de aliltrimetilsilano em 12 mL de dimetóxi-etano seco a 0°C foi adicionado 0,46 mL de trimetilsililtriflato. A mistura foi agitada a 0°C durante 1h, vertida em bicarbonato saturado, extraída com acetato de etila, lavada com água, seca (sulfato de sódio) filtrada e concentrada. O material foi purificado por cromatografia sobre 20 sílica-gel, eluindo com acetato de etila/heptano para fornecer 0,45 g do composto do titulo.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,12 (s, 4H), 5,80 - 5,96 (m, 1H), 5,02, 5,09 (dd, 1H), 4,93, 4,99 (dd, 1H), 2,64 - 2,72 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,33 - 2,42 (q, 2H), 1,70- 1,94 (m, 5H), 1,17-1,52 (m, 5H).

Etapa 3: 2-[2-(4-Ciclo-hexil-fenil)-etil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona

A 0,303 g (1,32 mmol) de 2-(4-ciclo-hexil-benzil)-oxirano (preparado de 0,45 g de 1-but-3-enil-4-ciclo-hexil-benzeno e 0,97 g de ácido 3- cloroperbenzoico) em 1 mL de metanol foi adicionada uma solução de 85 30 mg de NaNHCN em 1,5 mL de metanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20h, após o que ela foi concentrada para uma suspensão que foi triturada com éter, filtrada e o filtrado concentrado e purificado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/amônia/metanol para fornecer 0,134 g (0,423 mmol) de 5-[2-(4-ciclo-hexil-fenil)-etil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina.

A uma solução agitada de 5-[2-(4-ciclo-hexil-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (0,134 g, 0,493 mmol) em 5 mL de etanol foi adicio5 nado 50 μί (0,494 mmol) de propiolato de etila. A mistura foi agitada a 80°C durante 6h e deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para um sólido que foi purificado por cromatografia sobre sílicagel eluindo com acetato de etila seguido por metanol/amônia/diclorometano para fornecer 70 mg do composto do título.

C20H24N2O2 (324,18), LCMS (ESI): 325,19 (M++H).

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,14 (m, 5H), 6,06 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,18 (t, 1H),

3,74 (t, 1H), 2,73 - 2,95 (m, 2H), 2,49 (br s, 1H), 2,21 - 2,34 (m, 1H), 2,01

2,15 (m, 1H), 1,70- 1,97 (m, 5H), 1,13-1,52 (m, 5H).

Exemplo 146

2-[(4-Ciclo-hexil-fenilamino)-metil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona

Etapa 1: (4-Ciclo-hexil-fenil)-oxiranilmetil-amina

A uma solução agitada de 4-ciclo-hexilanilina (5 g, 28,6 mmols) em 75 mL de THF seco a -70 a -75°C foi adicionado lentamente por seringa uma solução de 17,7 mL de n-butil-lítio a 1,6 M. Quando a adição for concluída, a mistura resultante será agitada a -70 a -75°C durante 0,5 h. À mistura agitada foram em seguida adicionados 3,61 ml (28,5 mmols) de clorotrimetilsilano a -70 a -75°C. A mistura foi em seguida deixada aquecer para a RT e agitada em RT durante 1,75 h. A mistura foi em seguida novamente resfriada para -70 a -75°C após o que foi lentamente adicionado 17,5 mL de nbutil-lítio a 1,6 M em hexanos. A mistura foi deixada agitar a -70 a -75°C durante 0,5 h após o que foram adicionados 2,45 ml (28,6 mmols) de epibromoidrina. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida vertida 3u em 250 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado resfriado, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para fornecer um óleo laranja que foi em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila/heptano para fornecer 3,06 g do composto do título.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 7,04 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 3,76 (br s, 1H), 3,44 - 3,56 (m, 1H), 3,14 - 3,27 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,68s (m, 1H), 2,37 (br s, 1H), 1,66 - 1,96 (m, 5H), 1,09 - 1,66 (m, 5H).

Etapa 2: 2-[(4-Ciclo-hexil-fenilamino)-metil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona

A (4-ciclo-hexil-fenil)-oxiranilmetil-amina (3,06 g, 13,2 mmols) e

0,881 g (13,7 mmols) de NaNHCN foram adicionados 20 mL de metanol. A mistura foi agitada sob nitrogênio durante 15 h após o que ela foi concentrada. O material foi triturado com éter, filtrado e novamente concentrado. O material resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel elu15 indo com 0-50% de acetato de etila/metanol/amônia-diclorometano para fornecer 1,13 g de 5-[(4-ciclo-hexil-fenilamino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina.

A uma solução de 5-[(4-ciclo-hexil-fenilamino)-metil]-4,5-di-hidrooxazol-2-ilamina (1,13 g, 4,14 mmols) em 50 mL de etanol foi adicionado 20 0,42 ml (0,415 mmol) de propiolato de etila. A mistura foi agitada em refluxo durante 6h sob nitrogênio após o que ela foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. Os cristais brancos resultantes foram isolados por filtração, lavados com etanol, e secos em temperatura ambiente sob vácuo elevado para fornecer 0,294 g do composto do título. O filtrado da filtragem foi con25 centrado para 10 ml e deixado descansar durante 6 h. Os cristais brancos resultantes foram isolados por filtração e secos sob vácuo elevado para fornecer um adicional de 0,059 g do composto do título.

C19H23N3O2 (325,41), LCMS (ESI): 326,22 (M++H).

1H RMN (DMSO-de, 300 MHz), δ 7,71 (d, 1), 6,94 (d, 2), 6,60 (d, 2H), 5,69 5,86 (m, 2H), 5,04 - 5,18 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,35 - 3,52 (m, 2H), 2,32 ( br s, 1H), 1,60 - 1,87 (m, 5H), 1,07 - 1,43 (m, 5H).

Exemplos Biológicos Exemplo 147

Um ensaio de mobilização de íon cálcio (Ca2+) foi usado para identificar e determinar a atividade para moduladores alostéricos do receptor de rato ou humano de mGluR2. Dois formatos foram usados: (1) examinar a 5 capacidade de glutamato afetar a potência do modulador, observando-se uma curva de resposta à concentração de composto em diferentes concentrações de glutamato submáximas, e (2) observar a capacidade do modulador afetar a potência de glutamato observando-se uma curva de resposta à concentração de glutamato em uma concentração moduladora máxima.

Para monitorar a resposta de receptor funcional usando mobili

zação de cálcio, uma linhagem celular estavelmente expressando o receptor de mGluR2 de rato ou humano (normalmente acoplado às suas moléculas efetoras intracelulares por meio de uma proteína G inibitória, Gai) e Ga-i6, em um vetor induzível por tetraciclina foi criada- Ga16 pode promiscuamente 15 acoplar receptores acoplados à Gs e Gi à série de reação de sinalização de fosfolipídio de inositol ativando fosfolipase Cp resultando em um sinal de Ca2+ (normalmente mediado por Gaq), que pode ser monitorado com leitoras de placa de fluorescência tais como FLIPR (Molecular Devices, Fluorescência Imaging Plate Reader), FDSS6000 (Hamamatsu, Fluorescência Drug 20 Screening System), ou FIexStation (Molecular Devices). O ensaio de mobilização de Ca2+ foi com base na detecção de alterações de cálcio intracelular usando um corante de quelação de cálcio, seletivo: Fluo-3, Fluo-4, ou Cálcio-3. Um grande aumento de intensidade de fluorescência foi observado na associação de cálcio com o corante. O corante foi liberado com o éster ace25 tóxi-metílico, e lavado, ou usando um kit sem lavagem (Molecular Devices). Sinais de fluorescência estimulados por glutamato foram registrados e usados para gerar os seguintes parâmetros farmacológicos: (1) a potência (EC50) do(s) composto(s) de interesse em aproximadamente EC10 para glutamato nos receptores de mGluR2 de rato e humano respectivamente, e 30 (2) um deslocamento duplo do glutamato EC50 para concentração máxima do(s) composto(s) de interesse.

Os compostos de fórmula (I) desta invenção testados de acordo com este procedimento exibiram a potência (EC50) na faixa de cerca de 3 micromolares (μΜ) a cerca de 0,5 nanomolar (nM).

A eficácia dos compostos de fórmula (I) desta invenção no tratamento de uma variedade de doenças como descrito aqui pode ser confir5 mada por quaisquer dos métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Por exemplo, a eficácia no tratamento da ansiedade pode ser confirmada usando-se o teste de divergência de Vogel. Veja, por exemplo, Tatarczynska e outros, Psychopharmacology (Berl). Outubro de 2001; 158(1):94-9 incorporado aqui por referência em sua totalidade. Especifiea10 mente, Tatarczynska e outro descrevem os efeitos do tipo antiansiedade de antagonistas do grupo I e agonistas dos grupos Il e Ill dos receptores de glutamato metabotrópicos.

Os modelos de psicose e ansiedade preclínicos também incluem hipertermia induzida por estresse, susto potencializado por medo e hiperlo15 comoção induzida por PCP. Veja Rorick-Kehn e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. Fevereiro de 2006; 316(2):905-13. Epub 13 de Outubro de 2005. Veja também, Johnson e outros, Psychopharmacology (Berl). Abril de 2005; 179(1):271-83. Epub 17 de Fevereiro de 2005. Susto potencializado por medo e modelos de labirinto positivo elevado foram usados por Helton e outros, 20 J Pharmacol Exp Ther. Fevereiro de 1998; 284(2):651-660 a fim de demonstrar o perfil ansiolítico e efeito colateral de LY354740: um agonista potente, altamente seletivo, oralmente ativo para receptores de glutamato metabotrópicos de grupo II.

Vários modelos de ansiedade que mostram a eficácia em huma25 nos são também conhecidos na técnica. Veja Kellner e outros, Psychopharmacology (Berl). Abril de 2005; 179(1 ):310-5. Epub 30 de Setembro de 2004, onde os efeitos de um agonista de receptor de glutamato metabotrópico (2/3) sobre a ansiedade de pânico induzida por tetrapeptídio de colecistocinina em humanos sadios foram reportados.

Além disso, a eficácia dos compostos de fórmula (I) desta inven

ção no tratamento de esquizofrenia pode também ser determinada por vários modelos conhecidos na técnica. Por exemplo, hiperlocomoção induzida por PCP, inibição de prepulso interrompido por PCP1 hipertermia induzida por estresse, e modelos de labirinto positivo elevado foram usados para demonstrar a eficácia de moduladores alostéricos de mGluR2. Veja, Galici e outros, J Pharmacol Exp Ther. Julho de 2006; 318(1): 173-85. Epub 11 de 5 Abril de 2006, onde é mostrado que bifenil-indanona A, um modulador alostérico positivo do mGluR2, têm efeitos tipo antipsicóticos e ansiolíticos em camundongos.

A eficácia dos compostos de fórmula (I) desta invenção na melhora da memória de trabalho em humanos pode ser determinada por uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, Krystal e outros, Psychopharmacology (Berl). Abril de 2005;179(1):303-9. Epub 10 de Agosto de 2004, relataram que a atenuação dos efeitos disruptivos do antagonista de receptor de glutamato NMDA, cetamina, sobre a memória de trabalho por pré-tratamento com o agonista de receptor de glutamato metabotrópico de grupo II, LY354740, em indivíduos humanos sadios. Em outro exemplo, PatiIa e outros, Nature Medicine. Setembro de 2007;13(9):1102-7. Epub 2 de Setembro de 2007 relataram que o agonista de receptor de glutamato metabotrópico de grupo II, LY2140023, mostrou melhoras estatisticamente significantes em ambos sintomas positivos e negativos de esquizofrenia eomparado ao placebo.

Os compostos de fórmula (I) desta invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do sono e depressão. Feinberg e outros, Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74, relataram que o agonista de receptor de mGluR2/3 de grupo seletivo, LY379268, suprime o sono com mo25 vimento rápido dos olhos (REM) e EEG rápido no rato. Gewirtz e outros, Pharmacol Biochem Behav. Setembro de 2002;73(2):317-26, examinaram os efeitos de agonistas de mGluR2/3 sobre a expressão mRNA de BDNF em córtex pré-frontal mediano induzido pelo halucinógeno e agonista de 5HT2A/2b/2c. Além disso, veja Scheehter e outros, NeuroRx. Outubro de 2005; 30 2(4); 590-611. Revisão, onde métodos inovativos para o desenvolvimento de fármacos antidepressivos são revistos.

A atividade de moduladores alostéricos de mGluR2 em modelos de dor foi também relatado na literatura. Veja, Jones e outros, Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1: 206-18, onde os efeitos analgésicos dos agonistas de receptor de glutamato metabotrópico de grupo Il seletivo (mGlu2/3) são descritos.

5 A eficácia dos compostos de fórmula (I) desta invenção no tra

tamento da epilepsia pode também ser determinada por vários métodos usados na técnica. Por exemplo, veja, Alexander e outros, Epilepsy Res. 2006, 71(1), 1-22, onde receptores de glutamato metabotrópicos como um alvo estratégico para o tratamento de epilepsia são descritos. Veja também, 10 Klodzinska e outros, Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 543-5, descrevem que agonista de receptor metabotrópico de glutamato de grupo Il seletivo LY354740 atenua convulsões induzidas por pentilenotetrazol e picrotoxina. Papéis de subtipos de receptor de glutamato metabotrópico na modulação da atividade de convulsão induzida por pentilenotetrazol em camundongos 15 são descritos por Thomsen e outros, Neuropharmacology. 1998, 37(12), 1465-73. Finalmente, Thomsen e outros, J Neurochem. 1994, 62(6), 2492-5, descrevem que (S)-4-carbóxi-3-hidroxifenilglicina, um antagonista de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) 1a e um agonista de mGluR2, protegem contra convulsões audiogênicas em camundongos DBA/2.

Todas as referências descritas aqui são incorporadas aqui por

referência em sua totalidade.

Exemplo 148

Hipertermia Induzida por Estresse (Modelo de Ansiedade)

Hipertermia induzida por estresse (SIH) reflete a elevação em 25 temperatura corporal de núcleo experimentada por mamíferos seguindo uma experiência estressante. Ansiolíticos clinicamente ativos previnem SIH, indicando que este modelo pode ser útil na identificação de novos agentes ansiolíticos (Veja, Olivier e outro Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32). SIH foi avaliada em camundongos usando a adaptação de procedimento de teste 30 retal do paradigma de SIH clássico descrito por Borsini e outros, Psychopharmacology (Berl). 1989, 98(2), 207-11. Camundongos individualmente alojados foram submetidos a duas medições de temperatura retal sequenciais, separadas por um intervalo de 10 minutos. A primeira medição capturou a temperatura corporal de núcleo basal do animal (T1), enquanto que a segunda temperatura (T2) capturou a temperatura corporal seguindo o estresse suave imposto pela primeira medição de temperatura. A diferença entre a 5 primeira e segunda temperatura (T2-T1 ou IT) é a SIH. As medições de temperatura foram feitas para mais próximo de 0,10C com uma sonda thermistor Iubrificada inserida 2 cm no reto de cada indivíduo. Os compostos teste foram administrados 60 minutos antes da primeira medição de temperatura para permitir qualquer efeito de estresse criado pela injeção dissipar10 se completamente.

Embora a invenção tenha sido ilustrada por alguns dos exemplos precedentes, ela não deve ser construída como sendo limitada desse modo; porém de preferência, a invenção abrange a área genérica como anteriormente descrito. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da mesma.

Claims

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 184</formula> em que: é uma ligação simples ou dupla; p é 0 ou 1; n é um número inteiro de O a 3; X é oxigênio, enxofre ou NR2I, em que R2I é hidrogênio ou (C1- C4)alquila; Y é oxigênio ou enxofre; Ri e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CF3, (Ci-C10)alquila de cadeia Iinearou ramificada, mono- ou diflúor(C-i-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alcóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquilsulfanil(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquilsulfinil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquilsulfonil(C0-C4)alquila, (Ci-Cio)alcóxi(Co-C4)alquila, (Ci-Cio)alquilsulfanil(Co-C4)alquila, (Ci-C10)alquilsulfinil(C0-C4)alquila, (CrCio)alquilsulfonil(Co-C4)alquila, mono- ou diflúor(C1-C4)alquila de (Ci-C-io)alcóxi, mono- ou diflúor(C-i-C4)alquila de (Ci-ClO)BlquiIsuIfaniIa, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de (C-i-Cio)alquilsulfinila, mono- ou diflúOr(C1-C4)BlquiIa de (CrC10)alquilsulfonila, (C6,C10)aril(Co-C4)alquila, monoou diflúor(CrC4)alquila de (C6,C-io)arila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquilóxi de (C6,C10)arila, (C6,Cio)arilóxi(C0-C4)alquila, (C6,C10)arilsulfanil(C0-C4)alquila, (C6,C10)arilsulfinil(Co-C4)alquila, (C6,C10)arilsulfonil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquil(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C3-C8)cicloalquil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C3-C8)cicloalquilóxi(Co-C4)alquila, mono- ou difluoro (C-i-C4)alquila de (C3-C8)cicloalquilsulfanil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfinil(Co-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquilsulfonil(Co-C4)alquila, hidróxi(CrC4)alquila, heteroaril(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(CrC4)alquila de heteroarila, heteroarilóxi(C0-C4)alquila, mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heteroarilóxi, heteroarilsulfanil(C0-C4)alquila, heteroarilsulfinil(C0-C4)alquila, heteroarilsulfonil(C0-C4)alquila, (C0-C4)alquila de heterocíclica saturada, mono- ou diflúor(Ci-C4)alquila heterocíclica saturada, heterociclilóxi(C0-C4)alquila saturada, mono- ou diflúor(C2-C4)alquila de heterociclilóxi saturado, heterociclilsulfanil(C0-C4)alquila saturada, heterociclilsulfinil(C0-C4)alquila, heterociclilsulfonil(C0-C4)alquila, -CO2R22 ou -CONR23R24, em que R22, R23 e R24 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados de hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; e em que Ri e R2 são opcionalmente também substituídos; R3 e R4 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila, (C3-C8)cicloalquila e (C6,Cio)aril(CrC4)alquila; ou R3 e R4 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C5-C7 substituído ou nãosubstituído; R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (CrC4)alquila e (C3-C8)cicloalquila; R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, naftila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptanila substituída ou não-substituída, hexa-hidrofluorenila substituída ou não-substituída, (C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, furanila substituída ou não-substituída, benzofuranila substituída ou não-substituída, tiofenila substituída ou não-substituída, benzotiofenila substituída ou nãosubstituída, indolila substituída ou não-substituída, benzotiazolila substituída ou não-substituída, tiazolila substituída ou não-substituída, pirrolila substituída ou não-substituída, piridila substituída ou não-substituída, tetrahidroisoquinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidroquinolinila substituída ou não-substituída, isoquinolinila substituída ou não-substituída, quinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidrodibenzofuranila substituída ou não-substituída e hexa-hidrodibenzofuranila substituída ou nãosubstituída; em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, halogênio, CN, SF5, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (CrC4)alquilsulfonila, (C3-Cio)cicloalquil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C6-Ci6)espirocicloalquila substituída ou nãosubstituída, (Οβ,CioJariI(CRgR-Io)m substituído ou não-substituído, heteroaTiI(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, (C6,Ci0)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-Ci3)bicíclico substituído ou nãosubstituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptila substituída ou não-substituída, (C-i-C2o)alcóxi de cadeia Iinearou ramificada, (C3-C-io)cicloalcóxi substituído ou não-substituído, (C6,Cio)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, PiperidiniI(CRgRi0)m substituído ou não-substituído, piperazinil(CRgRio)m substituído ou não-substituído, (C4-C7)Iactam substituído ou não-substituído, tetra-hidropiranil(CRgRio)m substituído ou não-substituído, tetraNdrofuraniI(CR9Rio)m substituído ou não-substituído, 1,3-dioxanila substituída ou não-substituída, 1,3-dioxolanila substituída ou não-substituída, (CrC4)alcoxietóxi, (C3-C8)CicloalquiIoxietoxi substituído ou não-substituído, (C6,Cio)ariloxietóxí substituído ou não-substituído e heteroariloxietóxi substituído ou não-substituído; em que m é um número inteiro de O a 10; R9 e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila; ou R9 e R10 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C8 substituído ou nãosubstituído; e em que os referidos substituintes são selecionados dos substituintes anteriormente mencionados; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos; e com a exceção dos seguintes compostos; 2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 5-metil-2-(2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona; 2-(fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 5-metil-2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;e 2-fenoximetil-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula II: <formula>formula see original document page 187</formula> em que: é uma ligação simples ou dupla; Ri e R2 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados de hidrogênio, CF3, (CrC-io)alquila de cadeia Iinearou ramificada, mono- ou diflúor(C-i-C4)alquila, mono- ou diflúor(Ci-C4)alcóxi(Co-C4)alquila, (CrCio)alcóxi(Co-C4)alquila, (C6,Cio)arila, (C6,Cio)aril(CrC4)alquila, fenilsulfanil(Co-C4)alquila, fenilsulfinil(C0-C4)alquila, fenilsulfonil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalquil(C0-C4)alquila, (C3-C8)cicloalcóxi(Co-C4)alquila, hidróxi(CrC4)alquila ou -CO2C2H5; Rn e R12 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, CF3, OCF3, SF5, flúor, cloro, bromo, CN1 (C-i-C20)alquila de cadeia Iinearou ramificada, (C3-C-io)cicloalquil(CR9R-io)m substituído ou não-substituído, (Ce.C-ioJariKCRgR^m substituído ou não-substituído, (C6,C-io)aril(C3- C8)cicioaiquiia substituída ou náo-substituida, (C8-Ci3)bicíciico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzocicloeptila substituída ou não-substituída, (CrC2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C3-C-10)cicloalcóxi substituído ou não-substituído, tetraNdropiraniI(CRgR-I0)m substituído ou não-substituído, (C6,Ci0)arilóxi substituído ou não-substituído e heteroarilóxi substituído ou não-substituído; e em que m é O ou 1; R9 e Rio são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C-i-C4)alquila; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, C-i-C-ioalquila de cadeia linear ou ramificada, fenila, indanila e imidazolila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é selecionado do grupo consistindo em: 2-(4-isopropil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]-pirimidin-7-ona;2-(3-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona; 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimídin7- ona; 2-[4'(1,1-dimetil-propil)'fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidín-7-ona;2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-(4-isopropil-3-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;2-(4-terc-butil-2-metil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;2-(2,4-di-terc-butil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-[4-(1-fenil-etil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirímidin-7- ona;2-[2-cloro-4-(1,1-dimetil-propil)-fenoximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-(4-bromo-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-(4-cloro-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin7-ona;2-(4-flúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-2,3-di'hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-cloro-4-(7-oxo-2,3-di-hidro-7H-oxazol[3,2-a]pirimidin-2- ilmetóxi)-benzonitrilo;2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;2-(3,4-dimetóxi-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-(4-ciclopentil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona; 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona;2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-metil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; .2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etil-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-trifluorometil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-[4-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-[4-(3,3-dimetil-ciclo-hexil)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;2-[4-(4-terc-butil-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]-pirimidin-7-ona; 2-(bifenil-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-[4-(tetra-hidro-piran-4-il)-fenoximetil]-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 2-(4-indan-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7- ona; 2-(4-triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-il-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]-pirimidin-7-ona; 2-(4-imídazol-1-il-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin- 7-ona;2-(4-(1-fenil)-ciclo-hexil)-fenoximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-2,3,5,6-tetra-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metilsulfanil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-6-benzenossulfonil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;6-benzenossulfinil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-di-hidrooxazol[32-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfonil-2,3-di-hidrooxazol[3,2a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-6-metanossulfinil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-fenilsulfanilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-5-benzenossulfonilmetil-2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; e 2-(4-ciclo-hexil-fenoximetil)-5-etanossulfonilmetil-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula III: em que: é uma ligação dupla; R2 é hidrogênio, CF3, (Cl-Cio)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C-io)arila ou (C6,C10)aril(CrC4)alquila; se R13 for ligado ao anel aromático, então R13 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (C1-C4JaIquiIa, (C3-C6)cicloalquila ou (C1-C4JaIcoxi; se R13 e R14 forem ambos ligados ao anel saturado, então Ri3 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio, (CrC4JaIquiIa ou fenil(CR9R-io)m; ou Ri3 e Ri4 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C6Substituido ou não-substituído; e em que m é um número inteiro de 0 a 3; R9 e R-ιο são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, CrC10alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula IV: <formula>formula see original document page 192</formula> em que: é uma ligação dupla; R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-C-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arila ou (C6,C10)aril(C1-C4)alquila; se R13 for ligado ao anel aromático, então R-I3 ê hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (C1-C4JaIquiIa, (C3-C6)cicloalquila ou (C1-C4JaIcoxi; se R13 e R-I4 forem ambos ligados ao anel saturado, então Ri3 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio, (C1-C4JaIquiIa ou fenil(CRgRio)m; ou R13 e R14 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-Ce substituído ou não-substituído; e em que m é 0 ou 1; R9 e R1O são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C1-C4JaIquiIa; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C-Ioalquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, o que tem a fórmula V: <formula>formula see original document page 193</formula> em que: é uma ligação dupla; R2 é hidrogênio, CF3, (Ci-C-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)aril(CrC4)alquila; se R-I3 for ligado ao anel aromático, então R-I3 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (CrC4JaIquiIa, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alcóxi; se R-I3 e Ri4 forem ambos ligados ao anel saturado, então R-13 e Ri4 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio, (CrC4)alquila ou fenil(CR9Ri0)m; ou R-I3 e Ri4 empregados juntamente com o átomo de carbono ou átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocíclico C3-C6 substituído ou não-substituído; e em que m é 0 ou 1; Rg e R-io são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, CrCioaIquiIa de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula VI: <formula>formula see original document page 194</formula> em que: é uma ligação dupla; R2 é hidrogênio, CF3, (Ci-C10)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C-io)arila ou (C6,Cio)aril(CrC4)alquila; Ri5 e Ri6 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, (CM^oJalquila de cadeia linear ou ramificada, (C3-C-to)cicloalquil(CRgR-io)m substituído ou não-substituído, (C6,CioJanI(CRgRio)m substituído ou não-substituído, (C8- C13)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou nãosubstituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (Cr C20)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, piperidinil(CRgRio)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CRgRio)m substituído ou não-substituído, (C6, Cio)arilóxi substituído ou não-substituído e heteroarilóxi substituído ou nãosubstituído; e em que m é 0 ou 1; R9 e Rio são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, CrCi0alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem tendo a fórmula VII: <formula>formula see original document page 195</formula> em que: é uma ligação dupla; R2 é hidrogênio, CF3, (CrC-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Cio)arila ou (C6,Cio)aril(CrC4)alquila; se Ri3 for ligado ao anel aromático, então Ri3 é hidrogênio, CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, (CrC4)alquila, (C3-C6)CicIoaIquiIa ou (CrC4)alcóxi; se Ri3 for ligado ao anel saturado, então Ri3 ê escolhido de hidrogênio, (CrC4)alquila ou fenil(CR9Rio)m; e em que m é 0 ou 1 ; Rg e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila; e R17, Rie, R19 e R2O são iguais ou diferentes e independentemente selecionados de hidrogênio ou (CrC4)alquila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que é uma ligação dupla; p é 1; n é 0; XeY são oxigênio; R-ι, R3, R4 e R5 são hidrogênio; R2 é hidrogênio, CF3, (CrCi0)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arila ou (C6,Ci0)aril(C-i-C4)alquila; Rs é selecionado do grupo consistindo em furanila substituída ou não-substituída, benzofuraníla substituída ou não-substituída, tiofenila substituída ou não-substituída, benzotiofenila substituída ou não-substituída, indolila substituída ou não-substituída, benzotiazolila substituída ou nãosubstituída, tiazolila substituída ou não-substituída, pirrolila substituída ou não-substituída, piridila substituída ou não-substituída, tetrahidroisoquinoliníla substituída ou não-substituída, tetra-hidroquinolinila substituída ou não-substituída, isoquinolinila substituída ou não-substituída, quinolinila substituída ou não-substituída, tetra-hidrodibenzofuranila substituída ou não-substituída e hexa-hidrodibenzofuranila substituída ou nãosubstituída; em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (CrC4)alquilsulfonila, (C3-Cio)cicloalquil(CRgR-io)m substituído ou não-substituído, (C6, CioJariI(CR9R1O)m substituído ou não-substituído, (C6,Cio)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-C-i3)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (C-i-C2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C6,C^arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, piperidinil(CR9R10)m substituído ou não-substituído, piperazinil(CR9Rio)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CR9R-io)m substituído ou não-substituído; em que m é 0 ou 1; R9 e R-J0 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (CrC4)alquila; ou R9 e Rio empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C8 substituído ou não-substituído; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, C-i-Ci0alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, que é selecionado do grupo consistindo em:2-(1 H-indol-5-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(6-ciclo-hexil-piridin-3-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(6-terc-butil-benzotiazol-2-iloximetil)-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(2,5-difenil-tiazol-4-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexa-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)-2,3-dihidro-oxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-(6,7,8,9-tetra-hidro-dibenzofuran-3-il-oximetil)2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; (S)-2-(benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona; 2-(2-p-tolil-benzo[b]tiofen-6-iloximetil)-2,3-di-hidro-oxazol[3,2- a]pirimidin-7-ona;2-[2-(4-etil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona;2-[2-(4-isopropil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; 2-[2-(4-propil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]-pirimidin-7-ona;2-[2-(4-terc-butil-fenil)-benzo[b]tiofen-6-iloximetil]-2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirímidin-7-ona; 2-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-6- iloximetil]2,3-di-hidrooxazol[3,2-a]pirimidin-7-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que é uma ligação dupla; p é 0 ou 1; n é 0 ou 1; Y é oxigênio ou X é oxigênio ou NR2I, em que R21 é hidrogênio; R-ι, R3, R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio; R2 é hidrogênio, CF3, (C-i-Cio)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,Ci0)arila ou (C6,Cio)aril(C-i-C4)alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptanila substituída ou não-substituída, hexahidrofluorenila substituída ou não-substituída e ciclo-hexila substituída ou não-substituída; em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C1-C4JalquiIsuIfoniIa, (C3-Cio)CicIoaIquiI(CR9RlO)m substituído ou não-substituído, (CelC10)BriI(CR9R1O)m substituído ou não-substituído, (Ce.C^ariKCs-Ce^icloalquila substituída ou não-substituída, (C8-C13)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (C-i-C2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, piperidinil(CR9R-io)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CRgR1O)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CR9R-i0)m substituído ou não-substituído; em que m é um número inteiro de 0 a 3; Rg e R10 são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (C-i-C4)alquila; ou R9 e R1O empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C8 substituído ou não-substituído; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, Ci-Ci0alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que é uma ligação dupla; p é 1; n é 0; X é enxofre; Y é oxigênio; R1, R3, R4 e R5 são hidrogênio; R2 é hidrogênio, CF3, (C-rC-io)alquila de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arila ou (C6,C10)aril(Ci-C4)alquila; R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou não-substituída, benzociclo-eptanila substituída ou não-substituída, hexahidrofluorenila substituída ou não-substituída e ciclo-hexila substituída ou não-substituída; em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em CF3, OCF3, flúor, cloro, bromo, CN, (CrC2o)alquila de cadeia linear ou ramificada, (CrC4)alquilsulfonila, (C3-ClO)CicIoaIquiI(CRgRlO)m substituído ou não-substituído, (C6,C10)aril(CRgR10)m substituído ou não-substituído, (C6,C10)aril(C3-C8)cicloalquila substituída ou não-substituída, (C8-C13)bicíclico substituído ou não-substituído, adamantila substituída ou não-substituída, indanila substituída ou não-substituída, tetralinila substituída ou nãosubstituída, benzociclo-eptila substituída ou não-substituída, (C-i-C2o)alcóxi de cadeia linear ou ramificada, (C6,C10)arilóxi substituído ou não-substituído, heteroarilóxi substituído ou não-substituído, PiperidiniI(CR9R10)m substituído ou não-substituído, PiperaziniI(CRgR10)m substituído ou não-substituído e tetra-hidropiranil(CRgR10)m substituído ou não-substituído; em que m é um número inteiro de 0 a 3; R9 e R1O são iguais ou diferentes e independentemente um do outro escolhidos de hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; ou R9 e R10 empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C8 substituído ou não-substituído; e em que os referidos substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, CrCi0alquila de cadeia linear ou ramificada e fenila; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero, estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos.

13. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos como definidos em uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiômero, um estereoisômero ou um tautômero dos mesmos ou uma mistura racêmica dos mesmos em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. Uso de um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiômero, um estereoisômero ou um tautômero do mesmo ou uma mistura racêmica do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo composto é capaz de modular uma ou mais funções de receptor de glutamato metabotrópico para tratar distúrbios neurológicos ou psiquiátricos.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiômero, um estereoisômero ou um tautômero do mesmo ou uma mistura racêmica do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo composto é capaz de modular uma ou mais funções de receptor de glutamato metabotrópico para tratar ansiedade, enxaqueca, esquizofrenia, epilepsia e dor.