TW200900083A

TW200900083A - Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs

Info

Publication number: TW200900083A
Application number: TW097117169A
Authority: TW
Inventors: Sang Van; Lei Yu; Gang Zhao
Original assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2007-05-09
Filing date: 2008-05-09
Publication date: 2009-01-01
Also published as: WO2008141110A3; US20080279778A1; EP2155253A2; CN101707869A; WO2008141110A2; JP2010526917A

Description

200900083. 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】大體而言，本文揭露具有與其配對之多種藥物的生物相容性聚合物。本文所述之聚合物配對適用於各種藥物、生物刀子及造影劑輸送應用。亦揭露使用所述聚合j勿配對進行治療、診斷受檢者及/或對受檢者造影之方法。【先前技術】各種系統已被用於輸送藥物、生物分子以及造影劑。舉例而言’所述系統包括膠囊、脂質體、微粒、奈米粒子以及聚合物。已表徵且研究多種以聚醋為主之生物可降解系統。就藥物輸送應用之設計以及效能而言，聚乳酸（Polylactic acid ’ PLA)、聚乙醇酸（polyglycolicacid)以及其共聚物聚乳酸-共聚-乙醇酸（polylactic-co-glycolic acid，PLGA ) 為充分表徵之生物材料之一些實例。參見Uhrich, K.E.; Cannizzaro, S.M.; Langer，R.S.及 Shakeshelf，K.M. “Polymeric Systems for Controlled Drug Release，” Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198，以及 Panyam J，Labhasetwar V. “Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue，” Adv. Drug. Deliv. Rev· 2003, 55, 329-47。又，曱基丙烯酸2-羥丙酯（HPMA)已被廣泛用以產生用於藥物輸送應用之聚合物。亦已研究以聚原酸酯為主之生物可降解系統。參見 Heller，J.; Barr，J.; Ng，S.Y.; Abdellauoi， K.S.及 Gurny， R. M Poly (ortho esters): synthesis, 200900083 characterization, properties and uses.” Adv. Drug Del. Rev. 2002,54, 1015-1039。亦已研究聚酸酐系統。所述聚酸酐通常為生物相容性且可於活體内降解成相對無毒之化合物’所述化合物作為代謝物自體内排除。參見Kumar，N.; Langer，R.S.及 Domb, A.J. “Polyanhydrides: an overview,” Adv. Drug Del. Rev· 2002, 54, 889-91。亦已將以胺基酸為主之聚合物視為新生物材料之潛在來源。具有良好生物相容性之聚胺基酸已被研究於輸送低分子量化合物。已將相對少數之聚麩胺酸以及共聚物識別為用於藥物輸送之候選材料。參見Bourke, S丄.及Kohn,J.

Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol).” Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447-466 。所投與之疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質以及多肽常常遭受不良生物可用性。所述不良生物可用性可能歸因於疏水性藥物與水溶液之兩相溶液之不相容性，及/或所述分子會經由酶促降解而自血液循環中快速移除。用於增加所投與蛋白質以及其他小分子試劑之功效之一種技術需要將所投與試劑與諸如聚乙二醇（“peg”）分子之聚合物配對’所述聚合物可提供保護以避免活體内酶促降解。所述 “聚乙二醇化’’常常提高所投與試劑之循環時間且因此提高其生物可用性。然而，在某些方面，PEG具有缺點。舉例而言，因為 200900083, PEG為線型聚合物，所⑽由pEG提供之位畴護作用與分枝聚合物相比有限。PEG之另一缺點為其通常在其兩端經受衍生作用。所述作用限制可與pE(}配對之其他功能分子（例如彼等有助於向特定組織輸送蛋白質或藥物之分子）之數量。聚麩胺酸（PGA)為另一用於溶解疏水性抗癌藥物之所選聚合物。已報導許多與PGA配對之抗癌藥物。參見 Chun Li. Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates.” Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713。然而’當前無一得到美國食品與藥品管理局（Fj)A)批准。自太平洋紫杉樹（Pacific Yew tree)之樹皮提取之太平洋紫杉醇（Paclitaxel)為FDA批准之用於治療卵巢癌以及乳癌的藥物。Wani 等人 “Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia" J. Am. Chem. Soc. 1971，93, 2325-7。然而，如同其他抗癌藥物一樣，太平洋紫杉醇因其疏水性以及於水溶液中之不溶性而遭受不良生物可用性。溶解太平洋紫杉醇之一種方式為將其調配在 Cremophor-EL與脫水乙醇之混合物（1:1，v/v)中。 Sparreboom 等人 “Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications，” Cancer Research, 1999, 59, 1454-1457。所述調配物目前以 Taxol® ( Bristol-Myers Squibb)市售。溶解太平洋紫杉醇之另一方法為藉由使用 200900083 高剪切均質化作用乳化。Constantinides等人 MFormulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel,” Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182。近來，聚合物-太平洋紫杉醇配對已在若干臨床試驗中取得進展。Ruth Duncan “The Dawning era of polymer therapeutics,” Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360。新近，已將太平洋紫杉醇與人類白蛋白蛋白質一起調配成奈米粒子且已將其用於 /1 · ‘‘ 1 臨床研究中。Damascelli 等人 “Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity.” Cancer, 2001，92, 2592-602,及 Ibrahim 等人 “Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of ( paclitaxel，” Clin. Cancer Res. 2002，8，1038-44。所述調配物當前以 Abraxane® ( American Pharmaceutical Partners， Inc.)市售。磁振造影（magnetic resonance imaging，MR!)因具非侵襲性以及非輻射性，而成為疾病診斷與分期之重要工具。參見 Bulte 等人 “Magnetic resonance microscopy and histology of the CNS，” Trends in Biotechnology，2002, 20, S24-S28)。儘管利用對比劑可顯著提高MRI的解析度，且 200900083. 可獲得組織影像。然而，適用於]V[RI對比劑的順磁性金屬常常具有毒性。降低毒性之方法之一為將所述金屬離子與諸如二伸乙基三胺五乙酸（DTPA)分子之多牙分子螯合。 Gd-DTPA在1988年經FDA批准用於臨床用途，且其當前以Magnevist®市售。其他Gd-螯合劑亦已被FDA批准且已商業化，且許多其他Gd-螯合劑正處於開發之中。參見

Caravan 等人 “Gadolinimn(III) Chelates as MRI Contrast

Agents: Structure, Dynamics, and Applications,Chem. Rev. 1999,99, 2293-2352。然而’ Gd-DTPA缺乏特異性，故對於靶向腫瘤組織’並不理想。當Gd-DTPA經由靜脈内（IV)注射投與時，其自發且快速擴散至組織之血管外空間中。因此，通常需要大量對比劑以產生合理的對比影像。另外，其經由腎過濾而快速排除。為避免MRI對比劑的擴散與過濾，已開發巨分子MRI對比劑。參見Caravan等人“Gadolinium(III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and ( Applications，’’ Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352。所述巨分子-MRI對比劑包括蛋白質-MRI螯合劑、多醣-MRI螯合劑以及聚合物-MRI螯合劑。參見Lauffer等人 “Preparation and Water Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic Metal Chelates,” Magn. Reson. Imaging 1985, 3，11-16 ; Sirlin 等人 “Gadolinium-DTPA-Dextran: A Macromolecular MR Blood Pool Contrast Agent，” Acad. Radiol. 2004, 11，1361-1369;Lu 等人“P〇ly(L-glutamic acid) 200900083

Gd(III)-DOTA Conjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging，” Bioconjugate Chem. 2003, 14, 715-719 ;及 Wen 等人 “Synthesis and Characterization of Poly(L-glutamic acid) Gadolinium Chelate: A New Biodegradable MRI Contrast Agent,” Bioconjugate Chem. 2004, 15, 1408-1415。近期，已開發具有組織特異性的MRI對比劑。參見 Weinmann 等人 “Tissue-specific MR contrast agents.” Eur. J. Radiol. 2003, 46, 33-44。然而，臨床應用中尚未報導具有腫瘤特異性的MRI對比劑。已報導奈米尺寸粒子可經由增強之渗透與滯留（EPR)效應而乾向腫瘤組織。參見

Brannon-Peppas 等人 “Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy.” ADDR, 2004, 56, 1649-1659)。【發明内容】相對疏水性造影劑與藥物（諸如某些疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質以及多肽）常常遭受不良生物可用性。據信所述問題至少部分歸因於所述造影劑與藥物在水溶液系統中之不良溶解性。某些酶促可降解藥物亦遭受不良生物可用性，此是由於其在循環系統中被相對快速地降解，導致其自體内快速排除。發明者已發現一系列新穎的聚麩胺酸配對及/或聚麵胺酸胺基酸配對，其能夠與諸如造影劑、乾向劑、穩定劑及/或藥物之許多試劑配對。在一些實施例中，聚合物以及所產生的聚合物配對會優先在某些組織（例如腫瘤組織） 200900083 及/或某些受體中積聚，且因此適用於將藥物（例如抗癌藥物）及/或造影劑輸送至身體之特定部分（例如腫瘤）。在一實施例中，聚合物配對包括包含第一藥物之基團以及包含第二藥物之基團，其中第一藥物與第二藥物不相同。在一實施例中，聚合物及/或所產生的聚合物配對形成奈米粒子，所述奈米粒子藉由將造影劑、乾向劑、磁振造影劑及/ 或藥物以分子層級分散而有效溶解於水溶液系統中，進而增加功能性及/或生物可用性。本文中所述之一實施例是有關於聚合物配對，其可包括如本文中所述之式（0重複單元、式（π)重複單元、式（in)重複單元、式（IV)重複單元、式（v)重複單 ^及/或式（VI)重複單元，其中：各A1、A2、A3、A4、 A以及A6可獨立地為氧或1^117，其中R7可為氫或ci4烷基，其中各R1、R2、R3、R4、R5以及R6可獨立地選自氫、 / ίο燒基Cwo方基、按基、驗金屬、多牙配位基、具有經保護氧原子之多植絲前_、包含藥物之基團、包向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影以及包含穩定劑之基團；m、n以及。可各獨立地 ’、、1或2’？、9、1<、8、1以及11各獨立地為〇或21，其中 1、^、r、s、t以及u之總和為2或大於2 ;且其限制條件二萁1、R4、R5以及R6之至少—者為包含第一藥入第亡#，R、r2、r3、r4、r5以及r6之至少一者為包第一樂物之基團’其中第一藥物與第二藥物不相同。本文中所述之另一實施例是有關於如本文中所述之聚

•1K 200900083 合物配對之製造方法，所述製造方法可包括將包含如本文所述之式（VII)重複單元及/或式（VIII)重複單元之至少一者的聚合反應物溶解或部分溶解於溶劑中，以形成溶解或部分溶解之聚合反應物’其中：Z可獨立地為1或2 ; A7以及各A8可為氧；且R1G以及各R1]可各獨立地選自氫、銨以及鹼金屬；以及使溶解或部分溶解之聚合反應物與第二反應物以及第三反應物反應’其中第二反應物包含^一藥物且第三反應物包含第二藥物。

本文中所述之另一實施例是有關於組合物，其可包括本文中所述之聚合物配對，且另外包含選自醫藥學上可接受之賦形劑、載劑以及稀釋劑之至少一者。本文中所述之另一實施例是有關於治療或改善疾病嘎病狀之方法，所述方法可包括向有需要之哺乳動^投與^ 效量之本文中所述的聚合物配對。、本文中所述之一些實施例是有關於診斷疾病或方法’所述綠可包括向有需要之哺乳動物投與有效量之本文中所述的聚合物配對。本文中所述之另一實施例是有關於對組織之一 1 影之方法，所述方法可包括使組織之—部分與有效= 文中所述的聚合物配對接觸。 ♦ 所述實施例與其他實施例更詳細描述於下文中。【實施方式】 ▲除非另外定義’否則本文中使用之所有技術與語具有與熟習此項技術者通常所理解—樣的人義匕1 -12- 200900083, 案L及:^ φ本文中引用之所有專利、申請案、公開申請 >無，出版物均以㈣之方式全部併人。在本文中存却、口之多個定義之情況下’除非另外說明’否則以本部分中之彼等定義為准。 + 術語“酯’，以其普通意義用於本文中，且因此包括具有式^On-COOR，之化學部分，其中厌與r,獨立地選自院

基％烧基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）以及雜脂環 (經由環碳鍵結），且其中11為〇或1。術5吾酿胺’’以其普通意義用於本文中，且因此包括具有式-(R)n-c(o)NHR，或_(R)n_NHC(〇)R，之化學部分，其中& 與R’獨立地選自絲、環燒基、芳基、雜絲（經由環碳鍵結）以及雜脂環（經由環碳鍵結），且其中n為〇或卜醯胺可包括在連接於如本文所述之藥物分子的胺基酸或狀分子中，進而形成前藥。本文中所揭露之化合物上之任何胺、經基或缓基侧鍵可醋化或醯胺化1以達到所述目的之程序以及特定基團為熟習此項技術者所已知且可易見於參考文獻來源中，諸如 Greene 及 Wuts, pr0tective Gr〇ups in 〇职也咖如也，第 3 版，John Wiley & Sons, New York，NY, 1999，其全部併入本文。如本文中所使用，“烷基”是指包含完全飽和（無雙鍵或參鍵）炫基之直鏈或支鏈煙鏈。燒基可具有丨至2〇個碳原子（無論何時其出現在本文中，諸如“1至2〇”之數值範圍是指在給定範圍中之各個整數；例如，“〗至2〇 •13· 200900083 個碳原子”意謂烧基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等組成’至多且包括20個碳原子，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語“烷基”的情況）。^基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。烷基亦可為具有1 至5個叙原子之低碳烧基。化合物之燒基可指定為“c匸烷基”或相似名稱。僅舉例而言，“Ci<：4烷基，，指示垸基4 鏈中存在1至4個碳原子，亦即，烷基鏈選自甲基、乙基、 , 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基以及第三丁典型烧基包括（但決不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、己基及其類似基團。烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基為一或多個個別地且獨立地選自以下者之基團：烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜脂環基、芳烷基、雜芳，基、（雜脂環基)烷基、羥基、經保護羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、酯、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、鹵素、幾基、硫幾基、〇_胺曱酿基、胺甲醯基、 C*' 0_硫胺曱醯基、硫胺甲醯基、C-醯胺基、N·醯胺基、S- 磺醯胺基、Ν-磺醯胺基、c_羧基、經保護c_羧基、〇_羧基、異氰酸酯基、硫氰酸酯基、異硫氰酸酯基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、_烷基（例如單、二及三鹵烷基）、齒烷氧基（例如單、二及三齒烷氧基）、三鹵曱烷磺醯基、三iS甲烷磺醯胺基及包括單及二取代胺基之胺基’以及其經保護衍生物。無論何處取代基被描述為“視需要經取代”，所述取代基均可經上述取代基之一取代。 •14- 200900083 如本文尹所使用，“荽曰或多環芳族環系統，其4:入=環(所有碳)單環基之實例包括（但不限i)=统。芳明之芳基可經取代或未 :及奂Uzulene)。本發 :外指示，否則氫原子經為-或;：：選== 基團的取代基置換：狀、㈣二獨立地選自以下者之環块基、芳基、雜芳A、t基、環絲、環婦基、 / \

醋I二:經保護經基、燒氧基、芳氧基、酿基、基、0^胺甲二Μ素、硫幾基、〇_胺甲酿基、队胺甲醯雜其显M J 絲、經保護。·縣、0- 異减、硫氰酸s旨基、異硫氛咖基、硝基、 Ϊ 縣、亞俩基、躺基、㈣基（例如單、 =及二鹵烧基）、攸氧基（例如單、二及三齒 ς鹵甲烧確醯基、三^甲烧續酿胺基及包括單及二取土代胺基之胺基，以及其經保護衍生物。 “順磁性金屬螯合劑”為配位基與輕性金屬離子結合之錯合物。實例包括（但不限於）Μ，7，瓜四氮雜環^ 二燒-1，4,7，10_四乙餿（D〇TA) _Gd (III)、D〇TA| dota·銦仙、二伸乙基三胺五乙酸（DTpA)心（ DTPA·紀-88、DTPA-銦-111。 “多牙配位基”為可經由自身的兩個或兩個以上的連接點而藉由（例如）配位共價鍵與金屬離子結合之配位美。多牙配位基之實例包括（但㈣朴二伸乙基三胺五乙土酸 -15· 200900083 (DTPA)、四氮雜環十二炫四乙酸（D〇TA)、（1，2_ 乙烷二基二氮基）四乙酸（EDTA)、乙二胺、2,2，·聯吡啶 (bipy)、1，1〇_啡啉（phen)、以-雙(二苯膦基）乙烷（DPPE)、 2,4-戊一酮（acac)以及乙炫二酸g旨（ethanedi〇ate，〇χ)〇具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物，’為包含經適合保護基保護之氧原子（諸如羧基之單鍵結氧原子）之多牙配位基。適合保護基包括（但不限於）低碳烷基、节基以及矽烧基。

“穩定劑”為藉由使載劑-藥物配對更耐水解酶以及具有較低免疫原性而增強其活體内生物可用性及/或延長其半衰期的取代基。示範性穩定劑為聚乙二醇（PEG)。應暸解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-構型或S構型或其混合物。因此，本文中提供之化合物可為對映異構純或立體異構混合物。另 ^ 解，在具有一或多個雙鍵之產生可定義為£或2之幾何異構體的本文中所述之任何化合物中，各雙鍵可獨立二、 E、Z或其混合物。同樣地，亦欲包括所有互變異丨為 -實施例提供聚合物配對，其可包括至少—個:: ⑴、（II)、⑽、（IV)、（V)以及㈤之重複單選元自式 •16- 200900083,

其中各A1、A2、A3、A4、A5以及A6可獨立地為氣或 NR7,其中 R7 可為氫*Cl_4 烷基；各 Ri、R2、r3、r4r5 以及R6獨立地選自氫、Cw。烷基、C：6·2。芳基、銨基、鹼金屬、多牙配位基、具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物、包含樂物之基團、包含乾向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團；m、η以及〇可各獨立地為1或2 ; p、召、r、s、t以及u可各獨立地為〇或Η，其中p、q、r、s、t以及u之總和為2或大於2 ;且其限制條件為Rl、R2、3、4、R5 ·17· 200900083 以4及R6之至少一者為包含第一藥物之基團，Rl、R2、R3、 R、R5以及r6之至少一者為包含第二藥物之基團，其中第一藥物與第二藥物不相同。八存在於本文所述之聚合物配對中之（例如）式（I)、 (ΙΙ)、（ΙΙΙ)、（Ιν)、（ν)以及（VI)重複單元之相對比例可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，p + q為2或大於2; 且r、s、t以及u為〇。在一實施例中，s + t為2或大於2 ; 且p、q、r以及u為〇。在一實施例中，p + q + r為3或大於3 ;且s、t以及u為〇。在一實施例中，8 + 1 + 11為3或大於3;且q、r以及11為〇。在一實施例中，口“為]或大於2;且q、r、t以及^^為❹。在一實施例中，p + q + s 為3或大於3;且r、t以及11為〇。在一實施例中，p + s + t為3或大於3;且q、r以及在一實施例中，p + q + s + t為4或大於4;且r以及订為〇。在一實施例中，p + q + r + s + t為5或大於5;且,為〇。在一實施例中，p + q + s + t + u為5或大於5^4 〇。在一實施例中，p + q + r+s + t + u為6或大於6。許多不同類型之藥物可用於第一藥物。在一實施例中，第一藥物可為第一疏水性藥物。在一實施例中，第一疏水性藥物可包括抗癌藥物。在—實施例巾，抗癌藥物可選自紫杉烷（taxane)、喜樹屬（campt〇theca)以及蒽環黴素（anthracycline)。在一實施例中，紫杉烧可為太平洋紫杉醇（paditaxel)或歐洲紫杉醇（d〇cetaxd)。在一實施例中’紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第一疏水性藥物包含太 •18- 200900083 ^ouzpii =紫^之:實施财，太平洋紫㈣可在連接於太平洋紫杉醇之C2’·碳之氡为早考伽』"、,ττ、 ^ 處與式（Ι)、（Π)、（ΠΙ)、（Ιν)、 ()及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另

原早洋紫满可錢胁太平洋紫轉之c7_碳之氧 f 子ί與式(I)、(II)、(m)、(iv)、(V)_(VI)J 複早70連接或崎。在—實_巾，喜姻可為喜樹驗 ί

(d3birn^)〇^^^ J 許多不同類型之藥物可用於第二藥物。在—實中第一藥物可為第二疏水性藥物。在一實施例中，第二疏水性藥物可包括抗癌藥物。在—實關巾，抗癌藥物可選自紫杉烧、喜樹屬及蒽環黴素。在—實施例中，紫杉院可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在—實施例中了烧可為太平洋紫杉醇。在第二疏水性藥物包含太平洋紫^ 醇之1施例中，太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉^ 之C2’-碳之氧原子處與式（I)、（II)、（m)、（lv)、（v) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另一實施例中，太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉醇之C7_碳之氧原子處與式（Ι)、（ΙΙ)、（ΙΠ)、（Ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元連接或配對。在一實施例中，喜樹屬可為喜樹鹼。在一實施例令’蒽環黴素可為阿黴素。圖1為根據本發明一實施例之聚合物配對包括連接於其之單一類型之藥物的示意圖。可藉由許多類型之聚合材料表不之聚合物配對含有許多侧枝，例如太平洋紫杉醇、 -19- 200900083 阿黴素或吾樹驗之藥物可與所述侧枝配對。圖2示意地說明其中聚合物配對包括連接於其之多達 3種類型之藥物的一實施例。聚合物配對可藉由許多類型之聚合材料表示。舉例而言，諸如聚麩胺酸之聚胺基酸及其相關鹽可用以形成本文所述之聚合物配對。另外，諸如聚麵胺楚胺酸（polyglutamie glutamic acid)之聚胺基胺基酸及其相關鹽可用以形成本文所述之聚合物配對。另外，聚胺基酸及聚胺基胺基酸之共聚物及其相關鹽可用以形成本文所述之聚合物配對。多種藥物之連接能夠實現對諸如癌症之疾病或病症之組合療法。舉例而言，諸如太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇之紫杉烷、諸如喜樹鹼之喜樹屬以及諸如阿黴素之蒽環黴素的任何組合可與本文所述之聚合物配對0 與聚合物配對之第一藥物之量可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中第一藥物所占重量）計，量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約 20% (重量/重量）範圍内之第一藥物。在一實施例中’聚 • 20- 200900083. 厶〇l jxpll 合物配對可包括以第一藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第一藥物。與聚合物配對之第二藥物之量亦可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中第二藥物所占重量）計，量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1〇/0至約20% (重量/重量）範圍内之第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第二藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第二藥物。與聚合物配對之第一藥物及第二藥物之總量可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中藥物所占重量）計，總1在約1 %至約50% (重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約4〇% (重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1〇/〇至約30% (重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在 -21 - 200900083 一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計’總量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約10%(重量/重量）範圍内之第一藥物及第二藥物。在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自可獨立地為包含試劑之基團。可使用許多類型之試劑。舉例而言，試劑可選自靶向劑、光學造影劑、磁振造影劑以及穩定劑。 f K 試劑可包含任何類型之活性化合物。在一實施例中，試劑可包含光學造影劑。在一實施例中，光學造影劑可為選自以下者之一或多者：吖咬（acridine )染料、香豆素 (coumarine)染料、若丹明（rh〇damine)染料、二苯並哌喃（xanthene)染料、花青（Cyanine)染料以及芘（pyrene) 染料。舉例而言，特定光學造影劑可包括德克薩斯紅（Tex as Red )、Alexa Fluor® 染料、BODIPY® 染料、螢光素 (Fluorescein )、Oregon Green® 染料以及 Rhodamine O GreenTM染料，其均為市售產品或易藉由熟習此項技術者已知之方法製備。在一實施例中，試劑可包含乾向劑。在一實施例中，把向劑可為選自以下者之一或多者：精胺酸_甘胺酸-天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白（他咖沉如）、葉酸（f〇iate)、半乳糖（galactose)、脂蛋白元（ap〇iip〇pr〇tein)、騰島素、運鐵蛋白（transferrin)、纖維母細胞生長因子（fgf)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。在一實施例中，把向劑可 -22- 200900083

與選自以下者之受體相互作用：αν，β3_整合素、葉峻、去唾液酸糖蛋白（asialoglycoprotein)、低密度脂蛋白（Ldl)、胰島素受鱧、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（fgf) 受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受體。施例中，精胺酸·甘胺酸-天冬胺酸（RGD)狀1、 CfKRGD)〇可為環狀在一實施例中，試劑可包含磁振造影劑。t ，磁振造影劑可包括順磁性金屬化合物。舉例二，振造影劑玎包括Gd(III)化合物。在一實施例中。，磁化合物可選自：，Gd(III)

0 以及中在一實施例中，試劑可包含穩定劑。在—較佳實施例穩定劑為聚乙二醇。在一實施例中，聚合物配對可包含多牙配位基。在一 •23- 200900083 實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可經獨立選擇以包含包括多牙配位基之基團。在一實施例中’多牙配位基可能夠與順磁性金屬反應以形成磁振造影劑。多牙配位基可包含若干羧酸及/或羧酸酯基團。在一實施例中，多牙配位基可選自：

其中各R8以及各R9可獨立地選自氫、銨以及驗金屬。在一實施例中’聚合物配對包含多牙配位基前驅物。在一實施例中’ R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可經獨立選擇以包含包括多牙配位基前驅物之基團。在一所述實施例中，多牙配位基之氧原子可藉由適合保護基保護。適合保護基包括（但不限於）低碳烷基、苄基以及矽烷基。具有保護基之多牙配位基前驅物之一實例提供如下： -24· 200900083 28132ρΐί

在一些實施例中，本文所述之聚合物及/或聚合物配對包含驗金屬。在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及 R6各自可經獨立選擇以包含鹼金屬，諸如鋰（Li)、鈉 (Na)、鉀（K)、铷（Rb)以及鉋（Cs)。在一實施例中，驗金屬可為鈉。在一實施例中，本文所述之聚合物及/或聚合物配對之R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自可包含氫、 Ci_i〇烧基、C6-20方基或錢基。存在於聚合物中之諸如靶向劑、光學造影劑、磁振造影劑及/或穩定劑之試劑的量可在廣泛範圍内變化。另外，存在於聚合物中之配位基或配位基前驅物之量亦可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中，連同所配對藥物之重量，試劑、配位基及/或配位基前驅物所占重量）計，量在約0.1%至約50% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中’聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重 1 )耗圍内之试劑、配位基及/或配位基前驅物β在一實施例中’聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物 -25· 200900083 - Λ--- 與聚合物配對之質量比計’量在約至約30% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約5%至約40% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約10%至約30% (重量/ 重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約20%至約40% (重量 /重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，聚合物配對包含以試劑、配位基及/或配位基前驅物與聚合物配對之質量比計，量在約30%至約50% (重量/重量）範圍内之試劑、配位基及/或配位基前驅物。在一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6之至少一者可為包含第三藥物之基團。在一實施例中，第三藥物可不同於第一藥物及第二藥物。許多不同類型之藥物可用於第三藥物。在一實施例中，第三藥物可為第三疏水性藥物。 -26- 200900083

ϋ施例中’第三疏水性藥物可包含抗癌藥物。在-實在:實施：癌中藥τ選自紫杉烷、喜樹屬以及蒽環黴^ 醇。φ，可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉中，备、杉烧可為太平洋紫杉醇。在第二贫水性藥物包含太平洋紫娜之-實_巾，太平洋紫^ 可，連接於太平洋紫杉醇之C2，_碳之氧原子處與式ϋ 3 杳(IV)、(V)及/或(VI)之重複單元連接或配

對:在另_實_巾’太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉醇之C7-碳之氧原子處與式（i)、（ii)、（m)、（iv)、（v) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在一實施例中，喜樹屬可為喜樹鹼。在一實施例中，蒽環黴素可為阿黴素二與聚合物配對之第三藥物之量亦可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對甲第三藥物所占重量）計，量在約0.5%至約50% (重量/重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中’聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以第三藥物與聚合物配對之質量比計，量在約1%至約10% (重量/重量）範圍内之第三藥物。 -27· 200900083 與聚合物配對之第一藥物、第二藥物以及第三藥物之總量可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比（在聚合物配對中藥物所占重量）計，總量在約1%至約50% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約40% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約30% (重量/ 重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約20% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物。在一實施例中，聚合物配對可包括以藥物與聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約 10% (重量/重量）範圍内之第一藥物、第二藥物及第三藥物0 在一實施例中，m、η或0之至少一者可為1。在一實施例中’ m、η或〇之至少一者可為2。在一些實施例中， m可為1。在其他實施例中，m可為2。在一些實施例中， η可為1。在其他實施例中，n可為2。在一些實施例中，〇可為1。在其他實施例中，〇可為2。包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙配位基刖驅物之基團以及包含穩定劑之基團 •28· 200900083· ^.Oi j^pu' 的一或多者可以許多不同方式與聚合物配對。在一些實施例中，上述化合物可直接連接於聚合物，例如連接於式 (I)、（II)、（IH)、（IV)、（V)及/或（vi)之重複單元。在一實施例中，包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包3多牙配位基前驅物之基團以及包含穩定劑之基團的一或多者可經由試劑或藥物之氧、硫、氮及/ f 或碳原子而直接連接於聚合物。 ' 在其他實施例中，包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙配位基前驅物之基團以及包含穩定劑之基團的一或多者可另外包括連接基。在一實施例中，包含第一藥物之基團可另外包括連接基。在一實施例中，包含第二藥物之基團可另外包括連接基。在一實施例中，包含第三藥物之基團可另外包括連接基。在一實施例中，包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包 ’ 含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙配位基前驅物之基團及/或包含穩定劑之基團可另外包括連接基。連接基為將（例如）試劑（或包含試劑之化合物）連接於聚合物之基團。在一實施例中，上述化合物之一或多者可經由連接基連接於聚合物，例如連接於式（1)、 (Π)、（ΙΙΙ)、（ΐν)、（ν)及/或（VI)之重複單元。連接基可相對較小。舉例而言，連接基可包含胺、醯胺、醚、酯、經基、羰基或硫醚（thiolether)基團。或者，連接基可相 -29· 200900083 -----Γ— 對較大。舉例而言，連接基可包含烷基、醚基、芳基、芳基(C]_6烷基)基團（例如苯基、雜芳基或雜芳基 (Q·6烷基）基團。在一實施例中，連接基可為。在另一實施例中，連接基可為·(ch^i 芳基-NH-。連接基可在任何適合位置處，連接於包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙 f ' 配位基前驅物之基團或包含穩定劑之基團的一或多者。舉例而言，連接基可連接在上述化合物之一碳處以替代氫。連接基可使用熟習此項技術者已知之方法添加至化合物中〇包含式（0、（11)、（111)、（^/)、（¥)及/或（乂1)之重複單元之聚合物可為包含式（〗）、〇〗）、（ΙΠ)、（Ιν)、（ν) 及/或（VI)之兩個或兩個以上不同重複單元的共聚物。另外’包含式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物可為包含不為式（J)、（H)、（〗〗〗）、（〗、）、 ί」（V)及/或（VI)之其他重複單元的共聚物。廣泛種類之其他重複單元可包括在本文所述之聚合物配對中。式（I)、 (II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元在聚合物中之數量可在廣泛範圍内變化，但較佳在約50至約 5,000 ’且更佳在約100至約2,000個之範圍内。以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（j)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至 200900083 多約99莫耳％之式（I)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（I)重複單元。在一實施例中’聚合物可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約5〇莫耳％之式（I)重複單元。在一實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（I)重複單元。 , 在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單 ' 元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之式（I)重複早元。在另一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約10莫耳％之式 (I)重複單元。以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（II)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至多約99莫耳％之式（π)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（II)重複單元。在一實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（n)重複單元。在一實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約3〇莫耳❶之式（n) 重複單元。在一實施例中，聚合物可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約2〇莫耳％之式（II) -31 - 200900083 重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約10莫耳〇/〇之式（II)重複單元。以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（III)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至多約99莫耳％之式（III)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（ΠΙ)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約50莫耳％之式（III)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（ΠΙ) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之式（III)重複單元。在另一實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約 10莫耳％之式（III)重複單元。以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（IV)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至多約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（IV)重複單元。在一 -32· 200900083. 實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約50莫耳％之式（IV)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（IV) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之式（IV)重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含 (" 以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約 ' 10莫耳％之式（IV)重複單元。以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（V)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至多約99莫耳％之式（V)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（V)重複單元。在一 ( 實施例中’聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之、總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（V)重複單元二在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單=之總莫耳數計，約1莫耳％至約3〇莫耳％之式（v) ί複單元=在-實_巾，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單7〇之總莫耳數計，約丨莫耳％至約2Q莫耳％之 < 重複單70。在另—實施例中，聚合物配對可包含物配對之重複單元之總莫耳數計，纟）丨莫耳％至約〇莫耳％之式（V)重複單元。 •33- 200900083 以重複單元之總數計，聚合物配對中之式（νι)重複單元之百分比可在廣泛範圍内變化。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，至多約99莫耳％之式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對中之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約99莫耳％之式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計’約1莫耳％至約50莫耳％之式（VI)重複單 I 元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約30莫耳％之式（VI) 重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳％至約20莫耳％之式（VI)重複單元。在另一實施例中，聚合物配對可包含以聚合物配對之重複單元之總莫耳數計，約1莫耳。/。至約 10莫耳％之式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包括兩個或兩個以上選 (自以下者之重複單元：式（I)重複單元、式（Π)重複單元、式（III)重複單元、式（IV)重複單元、式（V)重複單元以及式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包括3個或3個以上選自以下者之重複單元：式（工）重複單元、式（II)重複單元、式（ΙΠ)重複單元、式（IV) 重複單元、式（V)重複單元以及式（VI)重複單元。在一實施例中’聚合物配對可包括4個或4個以上選自以下者之重複單元：式（1)重複單元、式（Π)重複單元、式 • 34- 200900083 ΖόυζρΐΙ (III)重複單元、式（ΐν)重複單元、式（V)重複單元以及式（VI)重複單兀。在一實施例中，聚合物配對可包括 5個或5個以上選自以下者之重複單元：式（1)重複單元、式（II)重複單元、式（in)重複單元、式（IV)重複單元、式⑺重複單元以及式（VI)重複單元。在一實施例中，聚合物配對可包括式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V) 以及（VI)之6個不同重複單元。存在於聚合物配對中之各重複單元之量（例如莫耳百分比）可如上文所述具有相當大的變化。在一實施例中，式⑴、⑻、（m)、（IV)、（v)及/或（VI)之任一重複單元之量的選擇與式（I)、（II)、（111)、（IV)、（ V)及/或 (VI)之不同重複單it之量的選擇可為獨立的兩事件。/ 聚合物配對可含有-或多個對掌性碳原子。對掌性碳 (其可藉由星號*指示）可具有R (右手）或s

Um故〇 (左手）構型，且因此，重複單元可為外消旋、對映異構或對映異構富集(enriched)。如本文中其他處所使用，除非另外陳述，否則符號“n”以及“*，，（表示對掌性碳）具有與上文指定之相同含義。在一實施例中，聚合物配對中試劑之量，第一、第二及/或第三藥物之量以及式（]Q、（n)、（m)、（Iv)、（V) 及/或（VI)重複單元之百分比可經選擇，以使聚合物配對溶解性大於包含實質上相同量之試劑及/或藥物之可比聚麩胺酸配對的溶解性。當包含式 (v)及/或（vi)之重複單元之聚合物配對之溶解性大於 -35· 200900083 ί

可比聚麩胺酸配對的溶解性時，聚合物配對的pH值範圍可狹窄或寬廣。溶解性的量測方式是藉由在約22°C下，在 0.9重量¾NaCl水溶液中形成包含至少5毫克/毫升之聚合物配對之聚合物配對溶液且測定其光學透明度。在一實施例中，聚合物配對在至少約3個pH單位之pH範圍内可溶。在另一實施例中，聚合物配對在至少約8個pH單位之pH範圍内可溶。在另一實施例中，聚合物配對在至少約9個pH單位之pH範圍内可溶。在另一實施例中，聚合物配對為可溶性所處之pH值範圍包括在約2至約5之範圍内的至少一個pH值，例如，pH = 2、PH = 3、pH = 4及 /或pH = 5。較佳地，聚合物配對為可溶性所處之pH值範圍比可比聚麵胺酸配對為可溶性所處之pH值範圍寬。舉例而言，在一實施例中，聚合物配對在比可比聚麩胺酸配對為可溶性所處之pH值範圍寬至少約一個單位，較佳地見至少約2個pH早位的pH值範圍内可溶。根據置放於溶液中之聚合物配對之量來量測其溶解性，所得到的聚合物配對的溶解性亦有相當大的變^。在一實施例中，/谷解性疋在所測試聚合物配對溶液包含至少約5毫克/毫升之聚合物配對時量測。在另一實施例中，溶解性疋在所測試聚合物配對溶液包含至少約毫克/毫升之聚合物配對時量測。在另—實施例中，溶解性是在所測試聚合物配對溶液包含至少約Μ毫克/毫升之聚合物配對時量測。在另-實施例+ ’溶解性是在所測試聚合物溶液包含至少約酬毫純升之聚合物崎 200900083. ^oozpif 一實施例中，溶解性是在所測試聚合物配對溶液包含至少約150毫克/毫升之聚合物配對時量測。熟習此項技術者應瞭解，可比聚麩胺酸配對是在與所測試聚合物配對之濃度大約相同的濃度下測試。包含式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物可以各種方式製備。在一實施例中，聚合反應物可溶解或部分溶解於溶劑中，以形成溶解或部分 ( 溶解之聚合反應物。溶解或部分溶解之聚合反應物可隨後與第二反應物及第三反應物反應，以形成中間產物，或在一些實施例中’形成包含式（1)、（11)、（111)、（以）、（乂）及/或（VI)之重複單元之聚合物。在一實施例中，第二反應物可包括第一藥物。在一實施例中，第三反應物可包括第二藥物。聚合反應物可包含能夠形成包含式（J)、（Η)、（IH)、 (IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的任何適合材料。在一實施例中，聚合反應物可包括選自式（VII)以 ϋ 及式（νιιι)之重複單元： -37- 0 200900083

-R11 R (VIII) Ο --C—CH-N-

I CH2 ch2 o=c

I A7、、R10 (VII) 其中Z可獨立地為1或2; A7以及各A8可為氧；且各 R10以及R11可獨立地選自氫、銨以及鹼金屬，例如鋰（Li)、納（Na)、鉀（K)、撕（Rb)以及鉋（Cs)。在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚合物反應物可以聚麩胺酸開始產生。或者，在另一實施例中，聚合物可藉由先將起始聚麩胺酸材料轉化成其鹽形式而產生。聚麵胺酸之鹽形式可藉由使聚麩胺酸與例如碳酸氫鈉等適合驗反應而獲得。聚麩胺酸之重量平均分子量不受限制，但較佳為約10,000至約5〇〇,〇〇〇道爾頓（dalton)，且更佳為約25,000至約300,000道爾頓。在一實施例中，包含式（VIII)重複單元之聚合物反應物可以聚麩胺酸及諸如天冬胺酸及/或麩胺酸等胺基酸來開始產生。或者，在另一實施例中，聚合物可藉由先將起始聚麵胺酸材料轉化成其鹽形式而產生。聚麵胺酸之鹽形式可藉由使聚麵胺酸與例如碳酸氫鈉等適合鹼反應而獲 •38· 200900083 zoiozpir 得。胺基酸部分可連接於轉胺酸之側倾酸基團胺酸之重4平均分子量不受關，但較佳為約1G，_ 500,000道爾頓，且更佳為約25，_至約·，咖道爾頓。所述反應聚抓天冬胺酿基.酿胺）或聚 -(γ-L-麵胺醯基-麵胺醯胺）。在-實施例中，胺基酸可在連接於聚麵胺酸之前藉由保護基加以保護。適於所述反應之經保護胺基酸部分之— 實例為下面所示之L-天冬胺酸二_第三丁醋鹽酸鹽： NH^HCI _

丫 L-天冬胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽聚麵胺酸與胺基酸之反應可在任何適合溶劑存在下進行。在一實施例中，溶劑可為非質子性溶劑。在一較佳實施例中，溶劑為N，N’·二甲基甲醯胺。在一實施例中，諸如 EDC、DCC、CDI、DSC、HATU' HBTU、HCTU、PyBOP⑧、 PyBroP®、TBTU以及BOP之偶合劑可用於聚麩胺酸與胺基酸之間的反應。在其他實施例中，聚楚胺酸與胺基酸可使用觸媒（例如DMAP )進行反應。聚合物可藉由熟習此項技術者已知之方法回收及/或純化。舉例而言’溶劑可藉由例如旋轉蒸發之適合方法移除。另外’反應混合物可過濾至酸性水溶液中以誘導沈澱。 •39- 200900083 所得沈殿物可隨後過濾，且用水洗丨條。在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚合物反應物亦可包括式（VIII)重複單元。形成包含式（VII)重複單元以及式（VIII)重複單元之聚合物反應物的一種方法是藉由以聚麩胺酸開始，且使其與諸如天冬胺酸及/或麵胺酸等胺基酸反應，其中以聚麩胺酸之當量數為計，胺基酸之量小於1.0當量。舉例而言，在一實施例中，以聚麩胺酸之當量數為計，使G.7當量之胺基酸與聚麵胺酸反應，使得所得聚合物之重複單元之約7〇%包括胺基酸。如上文所討論，胺基酸之氧原子寸使用適合保護基來保護。在一實施例中，胺基酸可為L_天冬胺酸或L_麩胺酸。在另一實施例中，級之氧原子可用第三丁基保護。若胺基酸之氧原子受健，聽護基可使用諸如合適的酸（例如三氣乙酸）等已知方法來移除。在-實施例中’聚合反應物可與第二反應物及第三反應物-起溶解或部分溶解，其中第二反應物包含第一藥物且第三反應物包含第二藥物。 ’、第二^應物可包含許多不同類型之藥物。在一實施例中，第-樂物可包括抗癌藥物。在一實施例中，抗癌藥物可選自紫杉烧、喜樹屬以及蒽環黴素。在一實施例中，、杉烧可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在 '、紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第—疏水性藥物二紫杉醇之-實關巾，太平洋& 太千洋杉醇之^之氧料處與 200900083 ^δΐ^ζρΐΐ 及/或（VI)之重複單元連接或。在

太平洋紫杉醇之子ΐ :、式⑴（II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI π連接或崎。在—實施财，㈣屬可為喜樹驗: 實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。第三反應物可包含許多不_型之藥物 — 中、，第二藥物可包括抗癌藥物。在—實施例中，抗二可選自紫躲、喜樹屬以及蒽環黴素。在-實施例中'，、紫杉烧可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在_實施'，、紫杉烧可為太平洋紫杉醇。在第二疏水性藥物包含太平洋紫杉醇之-實施射，太平洋紫杉醇可在連接杉醇之C2’-碳之氧原子處與式⑴、（ΙΙ)、（ΙΙΙΜιν^^) 及/或（VI)之重複單元連接或配對。在另一實施例中，太平洋紫杉醇可在連接於太平洋紫杉醇之C7_碳之與式（Ι)、（ΙΙ)、（ΙΙΙ)、αν)、（ν)及/或（VI)之重複單元連接或配對。在一實施例中，喜樹屬可為喜樹鹼。在一實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。在一實施例中，第二反應物可包括選自羥基以及胺之取代基。在一實施例中，第三反應物可包括選自羥基以及胺之取代基。在一實施例中’可在溶解或部分溶解之反應物與第三反應物之至少一部分反應之前，使溶解或部分溶解之聚合物反應物先與第二反應物之至少一部分反應。在另一實施例中’可在溶解或部分溶解之反應物與第三反應物之至少 -41- 200900083 一部分反應後，再使溶解或部分溶解之聚合物反應物與第二反應物之至少一部分反應。在一實施例中’可在溶解或部分溶解之聚合物反應物與第三反應物之至少一部分反應大約同時，使溶解或部分溶解之聚合物反應物與第二反應物之至少一部分反應。圖3說明製備各種聚胺基聚合物配對之反應流程之一非限制性實例。所說明的反應.流程展不將多種藥物與聚麵胺酸配對之反應步驟。其他形式之聚麵胺酸亦可用於圖3 所說明之反應流程中。舉例而言，可使用聚麩胺酸之驗金屬鹽或銨鹽。在一實施例中，包含式（VII)重複單元之聚合物反應物可用於圖3所說明之反應流程中。如圖3中所說明，在偶合劑存在下

解之聚麩胺酸（PGA)與太平洋紫杉醇反應，以形成聚麩胺酸-太平洋紫杉醇配對（PGA_太平洋紫杉醇）。溶解或部分溶解之PGA-太平洋紫杉醇可隨後進一步在偶合劑存在 I與第二藥物反應。第二藥物可為阿黴素，產生pGA (太平洋紫杉醇）_阿黴素配對。或者，第二藥物可為喜樹驗，產生PGA-(太平洋紫杉醇）_喜樹鹼配對。在圖3中所示例中’將PGA_ (太平洋紫杉醇）·喜樹驗溶解或 ϋΐϋ且使其與第三藥物·阿徽素反應，以形成pga_(太洋紫杉醇）_(喜樹鹼）_阿黴素配對。不庫3為描賴物輯次序之實_，但所述次序限制性:與聚合物配對之第-藥物可為如本文 κ兔杉燒、吾樹屬或蒽環黴素之任一者。與聚合物 -42- 200900083 zouzpif ==藥m中所述之舰、喜樹屬或葱 .^ ,^ A f另外，與聚合物配對之第三藥物可為如 t文中二斤述之紫杉烷、喜樹屬或蒽環黴素之任一者。此外， μ: 及/或第三藥物之任—者可與其他第—、第二及 /或第-樂物之任一者大約同時與聚合物配對。圖4說明製備各種聚胺基胺基酸聚合物晴之反應流程之-非限概實例。所說明反舰程描述將多種藥物愈聚-(γ-麵胺醯基雀胺_)配對之反應步驟。各種形式之聚胺基胺基酸配對可刻_ 4說明之反毅程巾。舉例而吕’聚-(γ-麩胺醯基·楚胺醯胺)之鹼金屬鹽或録鹽可用作聚合物配對。在-實施财，包含式（vm)重複單元之聚合物反應物可應用於圖4說明之反應流程中。如圖4中所說明，在偶合劑存在下，將溶解或部分溶解之聚-(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺）（pGGA)與太平洋紫杉醇反應，以形成PGGA-太平洋紫杉醇配對。溶解或部分溶解之PG+GA_太平洋紫杉醇可隨後進一步在偶合劑存在下與第二藥物反應。第一藥物可為阿黴素，產生pGGA_ (太平洋紫杉醇）-阿黴素配對。或者，第二藥物可為喜樹鹼，產生PGGA-(太平淨糸杉醇）_喜樹驗配對。在圖4中所示之-實施射，將PGGA_ (太平洋紫轉）_喜樹鹼溶解成部分；谷解且使其與第二樂物阿黴素反應，以形成pgga_ (太平洋紫杉醇）-(喜樹鹼）-阿黴素配對。雖然圖4所述的實施例中有描述藥物配對的次序，但戶斤述次序不應解釋為限制性。與聚合物配對之第一藥物可 •43- 200900083 為如本文甲所述之紫概、喜_或純黴素之任一者。另外，與聚合物配對之第二藥物可為如本文中所述之紫杉 ^ «環黴素之任—者。此外，與聚合物配對之第二樂ί可為如本文中所述之紫減、喜樹屬或S環黴素之任：者。此外，第一、第二及/或第三藥物之任一者可與 ’、他第帛一及/或第二藥物之任一者大约同時與聚合物配對。

在實施例中，製造聚合物配對之方法可另外包括使溶解或部分溶解之聚合反應物與第四四反應物包含選自以下者之至少-者：多牙配減U 經保護乳原子之多粒位基前驅物、包含第三藥物之基團、包含㈣劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團。在一實施例中，第四反應物可另外包括取代基。取代基可選自羥基以及胺。在一實施例中，第四反應物可包括包含試劑之化合物。試劑可為任何活性化合物。舉例而言，包含試劑之化合物可選自包含藥物之化合物、包含靶向劑之化合物、包含光學造景>劑之化合物、包含磁振造影劑之化合物以及包含穩定劑之化合物。在一些實施例中，第四反應物可包括化合物，所述化合物包含諸如抗癌藥物之第三藥物。在一實施例中，抗癌藥物可選自紫杉烷、喜樹屬以及蒽環黴素。在一實施例中，紫杉烷可選自太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。太平洋紫杉醇可以許多方式與聚合物配對。在一實施例中，太平洋紫杉 -44 - 200900083

ZOi^zpiX i 1 一每接於C2 -碳之氧原子處與式（I)重複單元配對。施例中，太平洋紫杉醇可在連接於C7_碳之氧原 * ^ D重複單元配對。在一實施例中，喜樹屬可為 °.，實施例中，蒽環黴素可為阿黴素。在一實施列中，^三藥物可不同於第一藥物及第二藥物。在實施例中’第四反應物可包括包含乾向劑之基在實施例巾’ t向劑可選自精胺酸·甘胺酸-天冬胺 c RGD)狀、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、脂蛋白元、胰島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。在一貪施例中，乾向劑可與選自、下者之支體相互作用：a』3·整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白（LDL)、月夷島素受體、運鐵蛋白受體、 ^維母細胞生錢子（FGF)纽、表纽長因子（Egf) 文體以及抗體flf。在—些實施例巾，精胺酸甘胺酸-天冬胺酸（RGD)肽可為環狀（fKRGD)。 f 在一實施例中，第四反應物可包括包含光學造影劑之、基團。在一實施例中，光學造影劑可選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、二苯並哌喃染料、花青染料以及芘染料。在一實施例中，第四反應物可包括包含穩定劑之基團。在一實施例中，穩定劑可為聚乙二醇。在一實施例中，第四反應物可包括包含磁振造影劑之基團。在一實施例中，磁振造影劑可包括順磁性金屬化合物。較佳地，包含所述試劑之化合物包含Gd(m)化合物。 • 45· 200900083 示範性Gd (III)化合物包括以下：

在一實施例中，第四反應物可包括多牙配位基。可使用任何適合多牙配位基。在一實施例中，多牙配位基能夠與順磁性金屬反應以形成磁振造影劑。舉例而言，多牙配位基可包含若干羧酸及/或羧酸酯基團。舉例而言，具有以下結構之多牙配位基可與聚合物配對：

-46- 200900083

其中各R8以及各R可獨立地為氫、銨或鹼金屬。在一實施例中，第四反應物可包括多牙配位基前驅物。在另一實施例中，具有保護基之多牙配位基前驅物可與聚合物配對。所述前驅物使其氧原子被適合保護基保護。適合保護基包栝（但不限於）低碳烷基、节基以及矽烷基。具有保護基之多牙配位基前驅物之一實例提供如下：

如先前所提及，在一些實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物可在與第三反應物反應之前，先與第二反應物之至少一部分反應。在一實施例中，在添加第二反應物之至少一部分後所形成之中間化合物可以在添加第三反應物之前先進行分離。在另一實施例中，在添加第二反應物後所形成之中間化合物可以在不先分離下添加第三反應 •47· 200900083 I— 物。在其他實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物可在與第三反應物反應大約同時，與第二反應物之至少一部分反應。在一實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物可在與第三反應物之至少一部分反應後，與第二反應物之至少一部分反應。

在一實施例中’溶解或部分溶解之聚合物反應物可在與第四反應物之至少一部分反應之前，與第二反應物之至少一部分及/或第三反應物之至少一部分反應。在一實施例中’溶解或部分溶解之聚合物反應物在與第二反應物之至少一部分及/或第三反應物之至少一部分反應之前，與第四反應物之至少一部分反應。在一實施例中，溶解或部分溶解之聚合物反應物在與第二反應物之至少一部分及/或第三反應物之至少-部分反應大_時，與第四反應物之至少一部分反應。在-實施例中，製造聚合物配對之方法可包括在偶合劑存在下-’使溶賴較轉之私反缝料二反應物及/或第二反應物反應。偶合簡亦可用於與第四反應物反應。可使絲何適合偶合劑。在—實施例中，偶合劑可選自1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)_碳化二亞 u-二環己基碳化二亞胺（DCC)、UH^ (CDI)、N，N -一琥拍酿亞胺基碳酸酯（DSc)、胺基)-刪,2,3-三峻並_[4,5外比…·基_ 以一^ 甲銨六氟磷酸鹽 N_氣土甲基 (N.[(dimethylamino)-lH4,23^〇lo.[4,5^^^^ •48. 200900083 ΖόυζρΐΙ methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、2_[(lH-苯並三唑-l_基四甲基銨六氟磷酸鹽（HBTU)、2-[(6-氯-1H-苯並三唑_ι_基)_ι，ι，3,3· 四曱基銨六氟磷酸鹽（HCTU)、苯並三唑_ι_基·氧基_參_ 吡咯啶-鱗六氟磷酸鹽（PyBOP®)、溴-參_吡咯啶_鱗六氟磷酸鹽（PyBroP®)、2-[(lH-苯並三唑小基四曱基敍四氟硼酸鹽（TBTU)’以及苯並三哇—μ基-氧基_參·(二甲基胺基)鐫六氟磷酸鹽（B0P)。可使用能夠使反應發生之任何適合溶劑。在一實施例中’溶劑可為極性非質子性溶劑。舉例而言，溶劑可選自 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞硪（DMS0)、N-甲基-2-吡啶酮（NMP)以及N，N-二甲基乙醯胺（DMAc)。在另一實施例中，反應可以在觸媒存在下進行，也就是在觸媒存在下使溶解或部分溶解之聚合反應物反應。可使用促進反應之任何觸媒。在一實施例中，觸媒可包含4_ 二甲基胺基吡啶（DMAP)。包含藥物之基團、包含靶向劑之基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團、包含多牙配位基之基團、包含多牙配位基則驅物之基團及/或包含穩定劑之基團與聚合物酸或其鹽形式之配對可以各種方式進行，例如藉由將包含試劑、多牙配位基及/或具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物的基團共價鍵結至各種聚合物。將上述基團與聚合物配對的一種方法是藉由使用熱（例如，來自使用微波方法之熱）。或者，可在室溫下進行配對。如熟習此項 -49- 200900083 技術者通常已知及/或如本文中所述之適當溶劑、偶合劑、觸媒及/或緩衝液可用以形成聚合物配對。如與聚楚胺酸一樣’由聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合物之鹽或酸形式可用作形成聚合物配對之起始物質。可與本文中所述之聚合物配對之適合試劑包括（但不限於）藥物、光學試劑、靶向劑、磁振造影劑（例如順磁性金屬化合物）、穩定劑、多牙配位基以及具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物。作為實例，在一實施例中，聚合物可與光學造影劑，諸如本文中描述之彼等光學造影劑配對。在一實施例中，光學試劑可為德克薩斯紅_Nh2。

德克薩斯紅-NH, 在一特定實施例中，能夠形成包含至少一個式（I)、 (II)、（III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物 (例如，自聚麩胺酸及/或鹽以及胺基酸獲得之聚合物）的適合聚合物反應物可與DCC、德克薩斯紅-NH2染料、吡 -50- 200900083, jzpir 咬以及4-二尹基胺基吼咬反應。混合物可使用微波方法加熱。在一實施例中，反應可加熱至高達在約1〇(rc至約 15〇t之範_之溫度。在另-實施财，加歸料之時間在約5至約40分鐘之範圍内。若需要’則可將反應混合物冷卻至室溫。熟習此項技術者已知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對。舉例而言，可將反應混合物過減至酸性水溶射。隨後可魏所形成之任何沈缝，且用〜水，滌。視需要，沈雜可藉由任何適合方法純化。舉例而言’沈殿物可轉移至丙财且溶解之，且所得溶液可再次過滤至碳酸&娜射。若需要，騎得反應溶液可在水中使用纖維素猶析，且聚合物可冷;東絲並分離。在一實施例中，能夠形成包含至少一個式（1)、（11)、 ^ϋίΐν)、（ν)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適物反應物可與藥物（例如抗癌藥物）配對。在一實 2 ^ ’抗癌藥物可為紫杉烧、喜樹屬及/或葱環徽素。在二H癌藥物可為紫杉烧’諸如太平洋紫杉醇或醇。在其他實施例中’抗癌藥物可為諸如喜樹鹼。在其他實施财，抗癌藥物可為諸如阿黴素之在—些實施例中，與聚合物配對之抗癌藥物可巫^π在其他實施例中，與聚合物配對之抗癌藥物可旁、#杉醇。在一實施例中，太平洋紫杉醇可在C2，_ 可在C7 Ιί^於聚合物。在另一實施例中，太平洋紫杉醇物可包括合物。在另一實施例中，聚合己對太千年紫杉醇基團與C7配對太平洋紫 •51- 200900083 杉醇基團兩者。抗癌藥物可使用上文關於德克薩斯紅所述之方法與適合聚合物反應物配對。在一實施例中，較佳在偶合劑（例如EDc及/或Dcc) 及觸媒（例如DMAP)存在下，太平洋紫杉醇可在溶劑（例如’諸如DMF之非質子性溶劑）中，與能夠形成包含至少:個式（ι)、（π)、（ΙΙΙ)、（ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適合聚合物反應物反應。可使用額外試劑，諸如吡啶或羥基苯並三唑。在一實施例中，反應可經 0.5-2天之時期進行。熟習此項技術者已知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對。舉例而言，可將反應混合物傾倒至酸性溶液中以形成沈澱物。隨後可過濾所形成之任何沈澱物，且用水洗滌。視需要，沈澱物可藉由任何適合方法純化。舉例而言’沈澱物可轉移至丙嗣中且溶解，且所得溶液可再次過濾至碳酸氫鈉溶液中。若需要，則所得反應溶液可在水中使用纖維素膜透析，且聚合物可冷束乾燥並分離。太平洋紫杉醇於所得聚合物中之含量可藉由紫外（UV)光譜測定法測定。在一些實施例中，包含試劑之化合物可與諸如麵胺酸及/或天冬胺酸之胺基酸反應，其中包含試劑之化合物與胺基酸偶合（例如共價鍵結）。胺基酸-試劑化合物可隨後與聚麩胺酸或其鹽反應，以形成本文所述之聚合物配對之一。在一實施例中，太平洋紫杉醇可與麩胺酸反應以形成化合物，其中太平洋紫杉醇共價鍵結於麩胺酸之侧位叛酸 -52- 200900083 Ζδΐ^ζρΐΐ 基團。麩胺酸-太平洋紫杉醇化合物可隨後與聚麩胺酸或其鹽反應，以形成本文所述之聚合物配對之一。在一實施例中，太平洋紫杉醇可與天冬胺酸反應以形成化合物，其中太平洋紫杉醇共價鍵結於天冬胺酸之側位羧酸基團。天冬胺酸-太平洋紫杉醇化合物可隨後與聚麩胺酸或其鹽反應以形成聚合物配對。若需要，可使用已知分離方法（例如 HPLC)，來分離藉由C2’-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇以及藉由C7-氧與胺基酸偶合之太平洋紫杉醇。形成聚合物配對後’亦可量測未共價鍵結於聚合物之試劑的游離量。舉例而言’薄層層析法（TLC)可用以確認在與太平洋紫杉醇配對之聚合物之組合物中，實質上不存在游離的太平洋紫杉醇。在一實施例中’能夠形成包含至少一個式 (III)、（IV)、（V)及/或（\q)之重複單元之聚合物的適合聚合物反應物可與多牙配位基配對。適合多牙配位基包括（但不限於）二伸乙基三胺五乙酸（DTpA)、四氮雜環十一烧-1，4,7，1〇_四乙酸⑽从）、（-乙烧二基二氮基) 四乙酸（EDTA)、乙二胺、2,2、聯吡啶（bipy)、u〇_啡啉 (phen )、1，2-雙(二笨膦基）乙烷（DppE )、2,4_戊二酮 (acac) 以及乙烧=_旨（Gx)。如熟習此項技術者通常已知及/或本文中所述之適§溶劑、偶合劑、觸媒及/或緩衝液可用以形成聚口物配對。在另—實施例中，包含至少—個式⑴、 (ιι)、（ιιυ、（ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元之聚合物可”具有线護氧原子之多牙配位基前驅物配對。如與聚 -53- 200900083 胺一樣’自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸所獲得之聚合之鹽或酸形式可用伽成聚合物配對之起始物質。 I S夕實施例中，多牙配位基可為DTpA。在另一實施例中，多牙配位基可為D〇TA。在一實施例中，較佳在偶口劑（例如DCC)及觸媒（例如DMAp)存在下，諸如 DTPA (具有或不具有經倾氧原子）之多牙酿基可在溶劑（例如’諸如DMF之非質子性溶劑）中反應。若有保護基存在’則可使用適合方法來進行移除。舉例而言，含有具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物（諸如具有藉由第三丁基保護之氧原子之DTPA)之聚合物配對可用諸如三氟乙酸之酸處理。移除保護基後，酸可藉由旋轉蒸發移除。在一實施例中’ DTPA可用適合鹼處理以移除羧酸-OH 基團上之氫原子。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鈉。在一實施例中’能夠形成包含至少一個式（1)、（II)、 (III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適合聚合物反應物可與靶向劑配對。示範性靶向劑包括（但不限於）精胺酸-甘胺酸·天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、脂蛋白元、胰島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。靶向劑可經選擇以便其與特定受體相互作用。舉例而言，乾向劑可經選擇以便其與以下受體之一或多者相互作用： αν，β3_整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白 (LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受 -54- 200900083 /δΐ^ρΐΐ 體。在一實施例中，精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸（RGD)肽可為環狀（fKRGD)。能約形成包含至少一個式（ι)、（π)、（πι)、（ιν)、（ν) 及/或（VI)之重複單元之聚合物的聚合物反應物之鹽或酸形式皆可用作形成具有靶向劑之聚合物配對的起始物質。在一實施例中，較佳在偶合劑（例如DCC)及觸媒（例如 DMAP)存在下，靶向劑可在溶劑（例如，諸如dmf之非質子性溶劑）中’與自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸獲得之聚合物反應。形成聚合物配對後，亦可量測未共價鍵結於聚合物之試劑的游離量。舉例而言，可用薄層層析法（TLC ) 來確認實質上不存在任何游離靶向劑。熟習此項技術者已知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對（例如冷凍乾燥）。在一實施例中，能夠形成包含至少一個式（1)、（11；)、 (III)、（IV)、（V)及/或（VI)之重複單元之聚合物的適 , 合聚合物反應物可與磁振造影劑配對。在一實施例中，磁 \ 振造影劑可包含Gd (III)化合物。形成磁振造影劑之一種方法疋藉由使順磁性金屬與包含多牙配位基之聚合物配對反應。適合順磁性金屬包括（但不限於）Gd (111)、銦巧^ 以及釔-88。舉例而言，包含DTPA之聚合物配對可在緩衝溶液中用Gd (III)處理若干小時之時期。熟習此項技術者已知之適合方法可用以分離及/或純化聚合物配對。舉例而言，所得反應溶液可在水中使用纖維素膜透析，且聚合物可冷凍乾燥並分離。順磁性金屬之量可藉由感應耦合電漿_ -55- 200900083 光放射光譜（ICP-OES)量測法定量。在-實施例中’能夠形成包含至少 (^、（^、⑺及/…州之重複翠元之聚合^^ 合聚合物反應物可與穩定劑配對。在—些實施劑可為聚乙二醇。在-方法中，較佳在偶合劑（例如D =) 及觸媒（例如DMAP)存在下，穩㈣可在溶劑（例如，諸如蕭之非質子性溶劑）中，與自聚麵胺酸及/或鹽以及胺基酸所麟之聚合物反應。可藉由諸如tlc之任何適合方法來制反驗程。所得聚合物晴可個諸如透析之熟習此項技術者已知之方法純化。聚合物配對可用以向所選組織輸送造影劑、靶向劑、磁振造影淑/或藥物。舉例而言，包含德錢斯紅染料之聚合物配對可用以向所選組織輸送造影劑。在一實施例中’包含至少一個式（〇、（II)、（III)、（IV)、（V)&^ (VI)之重複單元之聚合物配對可用以治療或改善諸如癌症之疾病或病狀。在一實施例中，本文所述之聚合物配對可用以診斷疾病或病狀（例如癌症）。在又一實施例中，本文所述之聚合物配對可用以對組織之—部分造影。在一些實施例中，疾病或病狀可為癌症，諸如肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。在一實施例中，疾病或病狀可為選自以下者之腫瘤：肺膜瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。在一些實施例中，所造影之組織可為來自以下者之組織：肺腫瘤、礼房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及/或黑素瘤 -56- 200900083 ^»ι^ριι 腫瘤。上文所述之聚合物可在水溶液中形成奈米粒子。包含聚合物及藥物之配對可以相似方式形成奈米粒子。所逮奈米粒子可用以優先向所選組織輸送藥物。 τ' 本發明之一實施例提供組合物，其包含一或多種本文所述之聚合物配對及選自醫藥學上可接受之賦形劑、栽劑以及稀釋劑之至少一者。在一些實施例中，提供本文所揭 f 露之化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）之前藥、代謝物、立體異構體、水合物、溶劑合物、多晶型物以及醫藥學上可接受之鹽。 “前藥”是指在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前藥常被使用，因為在一些情況下，其可比母體藥物更易投與例如，其可藉由口服投藥而為生物可用的’而其母體則非如此。在醫藥組合物中，前藥亦可具有超過母體藥物之改良的溶解性。前藥之一非限制性實例將為以酯（“前藥，，）形式投藥，酯有利於細胞膜傳送，而酯的水溶性又使得前藥能夠在細胞内部後經代謝水解為羧酸活性實體之化合物。前藥之另一實例可為鍵結於酸基之短肽（聚胺基酸)"，其中肽於代謝後能顯現其活性部分。用於選擇及製備適合前藥衍生物之習知程序描述於（例如） (編者Η· Bundgaard，Elsevier，1985)，其在此以引用之方式全部併入本文。術語“前藥酯”是指藉由添加在生理條件下能進行水解之若干成酯基團之任何基團，所形成的本文所揭露之化 -57- 200900083 合物之衍生物。前藥酯基之實例包括特戊醯氧基甲基、乙醯氧基曱基、酞基、二氫茚基及甲氧基甲基以及此項技術中已知之其他所述基團，包括(5-R_2-侧氧基_ι，3_二氧雜戊烯-4-基）甲基。前藥酯基之其他實例可見於（例如）τ.

Higuchi 及 V. Stella，in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第 14 卷，A.C.S. Symposium Series，American Chemical Society (1975);以及”Bi〇reversible Carriers in ( Drug Design: Theory and Application"，E. B. Roche 編，

Pergamon press: New York，14-21 (1987)中（提供適於用作含有羧基之化合物之前藥的酯之實例y上述參考文獻各自以引用之方式全部併入本文。術語“醫藥學上可接受之鹽”是指不對所投與之生物體引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性以及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與諸如氫鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、麟酸及其類似物之無機酸反應來獲得。醫藥 |亦可藉由使化合物與諸如脂族或芳族缓酸或確酸，例如乙酸、丁一酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸:煙鹼酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水揚酸或蔡續酸之有機酸反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與驗反應以形成諸如以下者之鹽來獲得：録鹽，諸如納鹽或^鹽之驗金屬鹽，諸如妈鹽或鎮鹽之驗土金屬鹽，諸如 ^基胺、Ν·甲基七-葡糖胺、參(羥曱基）甲胺、Cr〇7 烧基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺之有機驗之鹽，以及 -58- 200900083 ZKliZpif 與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽，及其類似物。若醫藥調配物之製造是有關於醫藥賦形劑與呈鹽形式之活性成分之密切混合(intimate mixing)，較佳使用非鹼性之醫藥賦形劑，亦即，酸性或中性賦形劑。

在各種實施例中’本文所揭露之化合物（例如聚合物配對及/或其包含之試劑）可單獨使用、與本文所揭露之其他化合物組合使用或與一或多種在本文所述之治療領域中為活性之其他藥劑組合使用。在另一態樣中，本揭露案是有關於醫藥組合物，其包含一或多種生理學上可接受之表面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質以及塗佈助劑或其組 σ，以及本文所揭4之化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試船。麟治療崎之可接受之麵或稀釋劑在^ 樂技術中為熟知，且描述於（例如）Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Pubiishing c〇

Easton, PA (1990)，其以引用之方式全部併入本文。防腐 =穩定劑、染料、甜味劑、芳香劑、調味劑及其類似物可提供於醫藥組合物中。舉例而言，可添加苯甲酸納、抗壞血酸以及賴基苯甲酸之_作為防顧。另外，可使用抗氧化齡鮮劑。在各種實_巾，冑、醋、硫酸化 =族醇及其類似物可用作表面活性劑；細、葡萄糖、乳 =、殿粉、結晶纖維素、甘露糖醇、輕無水魏鹽、銘酸 ::Γ偏=、合成石夕酸銘、侧、碳酸氳納、磷 I痛、竣甲基纖維素缺其類似物可用作賦形劑；硬脂 •59- 200900083 酸鎂、滑石、硬化油及其類似物可用作光滑劑；椰子油、撤禮油、芝麻油、花生油、大豆可用作懸浮劑或潤滑劑；如諸如纖維素或糖之碳水化合物之衍生物形式的鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或如聚乙烯之衍生物形式之乙酸甲酯_丙烯酸曱醋共聚物可用作懸浮劑；且諸如醋鄰t甲酸醋及其類似物之增塑劑可用作懸浮劑。、術語“醫藥組合物”是指本文中所揭露之化合物（例《，如，聚合物配對及/或其包含之試劑）與諸如稀釋劑或載劑 ' 之其他化學成分之混合物。醫藥組合物促進化合物向生物體之投藥。此項技術中存在投與化合物之多種技術，包括 (但不限於）口服、注射、氣溶膠、非經腸以及局部投藥。醫藥組合物亦可藉由使化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之無機或有機酸反應來獲得。術語“載劑”是指促進化合物併入細胞或組織之化學物質。舉例而言，通常以二甲基亞颯（DMS0)為載劑， (，因為其促進許多有機化合物於生物體之細胞或組織中之吸收。術語“稀釋劑”是指稀釋於水中之化合物，其將溶解所關注之化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）以及穩疋化合物之生物學活性形式。溶於緩衝溶液中之鹽在此項技術中用作稀釋劑。一種常用緩衝溶液為磷酸鹽緩衝鹽水，因為其模擬人類血液之鹽條件。因為緩衝鹽可在低漠度下控制溶液之pH值，所以缓衝稀釋劑彳艮少改變化 200900083 z wpif 合物之生物活性。術語“生理學上可接受，，是指不消除化合物之生物活性及特性之載劑或稀釋劑。本文所述之醫藥組合物可單獨投與至人類患者，或者是以其與其他活性成分（如在組合療法中）或適合載劑或賦形劑混合之醫藥組合物來投與。用於本申請案之化合物之調配及投藥的技術可見於“Remingt〇n，S pharmacemical

Sciences, Mack Publishing Co” Easton，PA，第 18 版， 1990 中。 ’ 適合投藥途徑可（例如）包括口服、經直腸、經黏膜、局部或腸投藥；非經腸輸送，包括肌肉内、皮下、靜脈内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼球内注射。化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）亦可為持續或受控釋放麵，包括㈣式注射、滲透栗、丸劑、經皮（包括電傳送）貼片及其類似物來投與，以用於預定速率下之長期及/或定時、脈衝投藥。 ( 本發明之醫藥組合物可以其為人所知之方式製造，例 v 如，藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、俘獲或製錠方法。因此’根據本發明使用之醫藥組合物可以習知方式，使用一或多種包含賦形劑及助劑的生理學上可接受之載劑來其中賦形劑及助劑促進將活性化合物處理成可在醫藥學上使用之製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。熟去技術、載劑以及賦形劑之任何者可在適合時使用且如此項技術中’例如上文 Remington，s Pharmaceutical Sciences -61 - 200900083 中所瞭解般使用。可注射物可以習知形式製備為液體溶液或懸浮液，適於注射前之溶液或於液體中之懸浮液的固體形式，或製備為乳液。適合賦形劑為（例如）水、鹽水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、㈣脂、白蛋白、麵胺酸納、半胱胺酸鹽酸鹽及其類似物。另外，若需要，則可注射醫藥組合物可含有微小量之無毒助劑物質，諸如濕潤劑、pH緩衝劑及其類

似物。生理學上可相容之緩驗包括（但不限於）漢克氏溶液（Hanks’s ―)、林格氏溶液（Ringer，ss〇iuti〇n) 或生理鹽水緩衝液。若需要，财利帛吸收增如脂質體）。 ;對經黏膜投藥而言，可將適於滲透障壁的滲透劑用於調西己物Φ。 —(例如）藉由快速注射或連續輪液而用於非經腸投藥之醫樂調配物包括’呈水溶性形式之活性化合物（例如合物配對及/或其包含之試劑）之水溶液。另外，活性化合物之懸祕可在適當時製備為油性注㈣浮液。適合親脂性各劑或侧包括諸如芝麻油之脂肪油，或其他有機油，諸如只丑、葡萄柚或杏仁油，或合成脂肪咖，諸如油 =酉曰或甘H或脂質體。水性注㈣浮液可含有增加之黏度之物質，諸如解基纖維素鈉、山梨糖醇或 ϋΐ視需要，料液亦可含有適合穩定劑及/或増加化 :物之轉性以允許料高濃度絲之湖。驗注射调配物可型提供，例如與所添加防顧—起提供 62- 200900083 Ζδΐ^ζρΐΐ 於安瓶或多劑量容r 媒劑_之懸浮液、^ 、、且合物可採取諸如於油性或水性劑、穩定劑及/或八'合液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑形式，叫劑之調轉。或者，活性成分可呈粉復水。 W用適合媒劑’例如無®、無熱原質水對口服投单而士包含之試劑）’化合物（例如，聚合物配對及/或其醫藥學上可接受化合物與此項技術中熟知之化合物能調配來調配。所述載劑使本發明之勝、糖漿、漿液、U苴f衣樂丸、膠囊、液體、凝氧者口服摄ί 其類似物，以用於由欲治療之 “與二!Τ㈣途之醫藥製劑可藉由將活性化劑組合’視需要研磨所得混合物而要）在添加適合助舰加 = ::藥=。;合賦形劑尤其為填充劑二s 2粉、小麵粉、水稻殿粉以及馬鈴雜粉蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維： =及/或聚乙烯财侧（PVP)。若需要，财添加崩解劑、，諸如交聯聚乙烯吼嘻侧、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。糖衣藥丸核心具有適合塗層。為所述目的: 可使用濃糖溶，其可視需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠（carbopol gel)、聚乙二醇及/ 或二氧化鈦、漆液（lacquer solution)，以及適合有機、容郝或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸 -63- 200900083 中用於識別或表示活性化合物劑量之不同組合。為所述目的’可使用濃糖液，其可視需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液，以及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸塗層中用於識別或表示活性化合物劑量之不同組合。可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合 (push-fit)膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之^ 塑劑製得之軟、密封膠囊。推入配合膠囊可含有呈與諸: 乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如.滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視需要穩定劑之混合物的活性成分（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）。在軟膠囊中，活性化合物可溶解浮於諸如麟油、㈣石蠛或液體聚乙二醇之適合液體巾。另外，可添加穩定劑。用於口服投藥之所有調配物應為適於所述投藥之劑量。對頰内(buccal)投藥而言，組合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）可採取以f知方式調配之錠劑或口含劑形式。對藉由吸入投藥而言，根據本發明使用之化合物（例 ^聚α她對及/或其包含之試船方便地以藉助於適合栌、進？ ’巧如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙或其他適合氣體’自加壓包裝或喷霧器提供噴霧形式來輪送。在加壓氣溶膠之狀況下，劑量早可纟提供閥以輸送經計量之量來確定。適用於吸入 •64· 200900083 28132ριί 器或吹入器之（例如）明膠之膠囊及藥筒可經調配，含有化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉劑主劑之粉末混合物。本文進一步揭露在醫藥技術中熟知用於包括眼内、鼻内以及耳内輸送之用途之各種醫藥組合物。用於所述用途之適合參透劑通常在此項技術中為已知的。用於眼内輸送之醫藥組合物包括呈水溶性形式（諸如滴眼劑）或呈結蘭膠（gellan gum) (Shedden 等人，Clin. Ther·, 23(3):440-50 (2001))或水凝膠（Mayer 等人，〇phthalm〇1〇gica， 210(2):101_3 (1996))形式之活性化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）之眼用水溶液；眼用軟膏；眼用懸浮液，諸如微粒、含藥物小聚合粒子，其懸浮於液體載劑 ”貝中（Joshi，A” J. Ocul. Pharmacol·, 10(1):29-45 (1994))、脂質可溶性調配物（Alm等人，Pr〇g CHn Bi〇1.

Res.，312:447-58 (1989))及微球體（Mordenti, Toxicol. Sci.， 52(1).101-6 (1999)),以及眼用膜劑（〇cuiar inserts)。所有上述參考文獻均以引用之方式全部併入本文。為達到穩定性以及舒適性，所述適合醫藥調配物最常且較佳調配為無菌等’參且經緩衝。用於鼻内輸送之醫藥組合物亦可包括滴剡及喷霧’其常製備成在許多方面模擬鼻分泌物以確保維持正常纖毛作用。如 Remington's Pharmaceutical Sciences 第 18 版，Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)(其以引用之方式全部併入本文）中所揭露且為熟習此項技術者所熟知，適合調配物最常且較佳為等滲、經輕微缓衝，以維持 •65· 200900083 及適當藥物穩定劑1於耳崎送耳内局部應用之懸浮液及軟膏。所述===於劑包括甘油及水。常用溶化合物（例如，聚合物配對及/或其保留灌腸劑之直腸 ^r 含有習知栓劑主劑，諸如可可脂或其他甘二中旨。其（例如）除先别所述之調配物外，化合物（例如，聚合試劑）亦可調配為儲槽式製劑。所述長效^ ===r::r)或藉由肌_射 =_配(例 J===n =:樹脂來調配，恤為微溶性衍生物，二非搞=水化合物^言，適合的醫藥載劑可為包含节醇、 = 溶有機聚合物以及水相之共溶抓重量/體m劑系統為vpd共溶劑系統，其為犁醇r 醇重量/體積之非極性界面活性劑聚山 =積：液 *然，共溶劑系統之比例在不破壞其 = 特徵下可有顯著的變化。此外，共溶劑組分、、^I變化：舉例而言，可使用其他低毒性非極性界面化；^丨替代聚，醇醋8GTM;聚乙二醇之分率大小可變 ^聚乙烯吡咯啶_之其他生物相容性聚合物可置換一醇，且其他糖或多醣可取代右旋糖。 -66 - 200900083 ^uzpif 輪送系統， =ίΓ另外’化合物可使用持續釋放系= 1有>,_之固體疏水性聚合物之半滲透基質來輸送。 ==養_讀料且其由熟w此顿術者所孰知。見其化學性質而定，釋放化合物歷時幾小 t或歲週至多達超過刚天。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定，可㈣祕蛋自質敎化之其他策略。〜欲細胞内投與之藥劑可使用熟習此項技術者熟知之技術投與。舉例而言，所述藥劑可囊封於脂質體中。存在於水溶液中之所有分子在脂質體形成時併入脂質體的水溶性内部。脂質體内含物均經保護以避免外部微環境，且因為月旨質體與細胞膜融合’所以被有效輸送至細胞質中。脂質體可塗佈有經組織特異抗體。脂質體可㈣所要的器官且選擇性地僅被所要的器官吸收。或者，小的疏水性有機分子可直接細胞内投與。其他治療劑或診斷劑可併入醫藥組合物中。或者或另外，醫藥組合物可與含有其他治療劑或診斷劑之其他組合物組合。化合物（例如，聚合物配對及/或其包含之試劑）或醫藥組合物可藉由任何適合方式投與至患者。投藥方法之非限制性實例尤其包括’（a)經由口服路徑投藥，所述投藥包括以膠囊、錠劑、顆粒、喷霧、糖漿或其他所述形式投 -67- 200900083 Ϊ肉二乂由非口服路徑投藥，諸如經直腸、·、首尽液、油性製劍所述投藥包括以水性懸浮軟膏或其類似物形式投藥;(二=劑皮二 =、靜脈内、肌肉内、皮内、眼眶内、=4:内腹，月或其類似投藥，包括輸液泵， ^=1轉，諸如藉由直接注射於腎或心臟二= =技術者所認為對於將活性化合物與活組^觸適於投藥之組合物⑷如，聚合物崎試劑）包括包含有效達到其所欲目的之量的活^成;：= 需要作為一劑之本文所揭露化合物之有效量將視投 =途徑、所治療之動物（包括人類）類型以及所考慮之特疋動物之身體特徵而定。劑量可經調整以達到所要效果， ^旦將視諸如體重、飲食、並行藥物之因素以及熟習此項技術者所知的其他因素而定。更特定而言，有效量意謂此量的化s物此有效預防、減輕或改善疾病之症狀或延長所治療受檢者之存活時間。有效量之確定完全在熟習此項技術者之成力範圍内，尤其根據本文中提供之詳細揭露内容確定。如將對熟習此項技術者而言顯而易見，欲投與之適用活體内劑量與特定投藥模式將視年齡、體重以及所治療哺乳動物物種，所用特定化合物以及使用所述化合物之特定 -68- 200900083 ζβυζριι 用途而變化。為達到所要結果所必需之劑量水準的有效劑量水準之確定，可藉由熟習此項技術者使用常規藥理學方法來元成。通常，產品之人類臨床應用是由較低的劑量水準開始進行，將劑量水準增加至達到所要效果。或者，可用可接受之活體外研究來建立藉由使用已建立之藥理學方法所識別之組合物之適用劑量與投藥途徑。在非人類動物研究中，潛在產品之應用是由較高劑量水準開始，將劑量降低至不再達到所要效果或無不良副作用。劑量可視所要效果與治療適應症而定，在廣泛範圍内變化。通常，劑量可在約10微克/公斤與100毫克/公斤體重之間’較佳在約100微克/公斤及10毫克/公斤體重之間。或者，如熟習此項技術者所瞭解，劑量可基於且根據患者之體表面積計算。曰本發明之醫藥組合物之精確調配物、投藥途徑以及劑 ^可由個別醫師根據患者之病狀選擇。（參見例如，Fin幻等人 1975，ln “The Pharmacological Basis Of

Therapeutics” ，其在此以引用之方式全部併入本文，尤t 參考第1章第！頁）。通f，投與至患者之組合物之劑量範圍可為約0.5 1〇〇〇毫克/公斤患者體重。按患者所劑量可為單誠在—或多天之療軸給予之—系列兩劑 =劑以上。在對至少—些病狀而言，化合物之人類劑量已建立之情訂’本發使職等相_量，或在人類劑量_ 〇.1%與%，更佳在約25%與25〇% 的劑量。在辑立人_㈣，如騎魏㈣組合物^ -69- 200900083 狀況而言’適合人類劑量可自ED5G或ID5。值推定，或自如藉由動物毒性研纽功效職聰定的得自活體外或活體内研究之其他適當值推定。應注意’主治醫師將知道如何且何時由於毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整投藥。反之，主治醫師應了解若臨床反應^足，騎轉調整至較高水準（防範毒性）。在控綱之敍巾所投與之㈣社小將隨欲治療病狀之嚴重性以及投藥途徑而變化。病狀之嚴重性（例如）可藉由標準預後評估方法來評估。另外，劑量盥或稱劑量頻率亦練據侧患者之钱、體重以及反應而變化。與上文所讨論之方案類似之方案可用於獸醫學中。儘管精確劑量將在逐個藥物(drug_by_drug)之基礎上確定，但在大多數狀況下劑量的給予具有一些通則可循。例 ^，成年人類患者之每曰給藥方案可為在01毫克與2000 毫克，較佳在1毫克與500毫克，例如5至2〇〇毫克之間的各/舌性成分之口服劑量。在其他實施例中，使用在〇⑴ 毫克與100毫克，較佳在01毫克與6〇毫克例如1至 40毫克之間的各活性成分之靜脈内、皮下或肌肉内劑量。，投與醫藥學上可接受之鹽之狀況下，可以游離鹼形式計异劑量。在一些實施例中，組合物（例如，聚合物配對及/ 或其包含之試劑）每天投與1至4次。或者，組合物藉由連續靜脈内輸液’較佳地以每天多至1000毫克的各活性成刀之劑量來投與。如將由熟習此項技術者所瞭解，在某些情況下’可能必需投與呈超過或甚至遠遠超過上述較佳劑 200900083 ΖδυζρΐΙ 里範圍之篁之本文中揭露的化合物，以有效且積極地治療知襲性很強的疾病或感染。在一些實施例中，化合物將投與歷時連續療法之時期，例如歷時一週或一週以上，或2 時數月或數年。劑量之量以及間隔可個別地調整以提供足以維持調節作用或最小有效濃度（MEC)之活㈣分之血漿含量。各化合物之MEC將不同，但可自活體外數據估算。達到MEc ( 所必需之劑量將視個體特徵以及投藥途徑而定。然而， 1 HPLC檢定或生物鑑定可用以測定血漿濃度。一劑量間隔亦可使用MEC值來確定。應使用維持血漿含量尚於MEC長達10-90%之時間，較佳介於3〇·9〇%，且最佳介於50-90%之方案來投與組合物。在局部投藥或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效局濃度可能與血漿濃度無關。 ° 所投與之組合物之量可視所治療之受檢者、受檢者之 ( 冑重、病痛之嚴重程度、投藥方式以及處方醫師之判斷而 \,, 定。可使用已知方法評估本文中揭露之化合物（例如，合物配對及/或其包含之試劑）之功效與毒性。舉例而特定化合物或共用某些化學部分之化合物子集的毒物學°可外測定對細胞株之毒性而建立，諸如哺乳動物細胞株且較佳人類細胞株。所述研究之結果常常預示在動物’諸如哺乳動物或更尤其人類中之毒性。或者/可使用已知方法測定特定化合物在諸如小鼠、大鼠、兔或猴之動 -71 - 200900083 物模型中之毒性。可使用若干公認方法，諸如活體外方法、，物模型或人類臨床試驗來社特定化合物之功效。幾乎

包括（但不限於)癌症、心血管疾病以及各種^疫功4礙’都存在公認之活體雜型。相似地，可接又之動物模型可用以建立化學品治療所述病狀之功效。，田k擇模lUx㈣功效時，熟習此項技術者可藉由現有技術作為指導以選擇適當模型、劑量以及投藥途徑與方案。當然二人類臨床試驗亦可用卩測定化合物在人類中之功效。若需要，則組合物可存在於包裝或分配裝置中，其中 l裝或刀配裝置可含有—或多個含有活性成分之單位劑型。包裝可（例如）包含金屬或塑賴，諸如氣泡包裝。包裝或分配裝置可附有投藥說明書。包裝或分配器亦可附有與容器相關的通告，其為由管理醫藥之製造、使用或銷售的政府部門所規定之形式，所述通告反映政府部門對藥物形式用於人類或獸醫學投藥之批准情況。此通告例如可為由美國食品與藥品管理局對處方藥物所批准的標籤或經批准之產品插頁。包含調配於相容醫藥載劑中之本發明之化合物的組合物亦可製備、置放於適當容器中且經標記以用於治療所指示病狀。包含式（I)重複單元之聚合物以及共聚物可具有許多不同用途。一實施例提供治療或改善疾病或病狀之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之一或多種本文所述之聚合物配對或本文中所述之醫藥組合物。另一實施例提供有效量之一或多種本文所述之聚合物配對或本文中所 -72- 200900083 it醫i組合物用於治療或改善疾病或病狀的用途。在一 ’疾病或病狀選自肺腫瘤、乳房賴、結腸腫瘤、、瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。在一實施例中，狀選自肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。一1施例提供診斷疾病或餘之方法，其包含向有需礼動物投與有效量之_或多種本文所述之聚合物配 ( 文中所述之醫藥組合物。另—實施例提供有效量之或夕種本文所述之聚合物配對或本文所述之醫藥組合物 S於診斷疾病或病狀的用途。在—實施例中，疾病或病狀 k自肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫及黑素瘤腫瘤。在一實施例中，疾病或病狀選自肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。一實施例提供對組織之一部分造影之方法，其包含使，織之一部分與有效量之一或多種本文所述之聚合物配對 (或本文所述之醫藥組合物接觸。另一實施例提供有效量之或多種本文所述之聚合物配對或本文所述之醫藥組合物，於對組織之一部分造影的用途。在一些實施例中，所造影之組織可為來自以下者之組織：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤及/或黑素瘤腫瘤。

tM &供以下實例用於進一步描述本文所述之實施例之目的’且不限制本發明之保護範圍。材料： -73· 200900083 具有不同分子量之聚-L-麩胺酸鈉鹽（基於多角度光散射（MALS)，平均分子量為 41,400 (PGA (97k))、17,600 (PGA (44k))、16,000 (PGA (32k))以及 10,900 (PGA (21k))道爾頓）；N-(3-二曱基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC);羥基苯並三唑（HOBt);吡啶；4-二甲基胺基吡啶（DMAP) ; N，N，-二曱基曱醯胺（DMF);乙酸亂，氯仿；喜樹驗；以及碳酸氫鈉自Sigma-Aldrich Chemical 公司購得。使用2 N鹽酸溶液將聚-L-麵胺酸鹽轉化成聚-L-麵胺酸。三氟乙酸（TFA)自Bioscience購得。L-越胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽（H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl)、N-a-CBZ-L-楚胺酸 a-节酉旨（Z-Glu-OBzl)自 Novabiochem(La Jolla, CA) 購得。太平洋紫杉醇與阿黴素自P〇lyMed(Houston, Texas) 購得。化學品p-NHyBn-DPTA-五-(第三丁酯）自

Macrocyclics (Dallas，Texas)購得。bNMR 自 Joel (400 MHz)獲付’且粒控错由 ZetalPals(Brookhaven Instruments Corporation)量測。在Biotage中進行微波化學。聚合物之刀子里藉由與多角度光散射（MALS )( Wyatt Corporation ) 偵侧器組合之尺寸排阻層析法（SEC)測定。聚-(γ-L-麩胺醯基-麵胺醯胺)根據2〇〇6年12月1曰申請之美國專利公開案第2007-0128118號中所述之程序，自聚麩胺酸鈉鹽製備，所述公開案在此以引用之方式全部併入，且尤其以描述其中所述之聚合物（例如，聚_(丫丄_麩胺醯基-麩胺醯胺）、聚-(γ-L-天冬胺醯基_楚胺醯胺）、聚(Y_L_ 麩胺醯基-麩胺醯胺)_聚丄·麩胺酸以及聚ΥγΑ-天冬胺醯基 •74- 200900083 ζδΐ j^pir -麩胺酿胺)-聚-L·麩胺酸）之合成為目的。聚合物之平均分子量使用下文所述之系統以及條件（在下文中，稱為具有 MALS偵侧器之Heleos系統）測定。 SEC-MALS分析條件：

HPLC系統：管柱：

Agilent 1200 Shodex SB 806M HQ (Pullulan之排阻限度為2〇〇〇〇〇〇〇，粒徑：13微米尺寸（mm)内徑x長度；8.0x300) 移動相： (PH7.0) lxDPBS 或於 DPBS 中 1% LiBr 流動速率： MALS偵侧器： DRI偵侧器：在線黏度計：軟體：樣本濃度：注射體積：聚合物之dn/dc值

1毫升/分鐘來自 Wyatt 之 DAWN HELEOS 來自 Wyatt 之 Optilab rEX 來自 Wyatt 之 ViscoStar 來自 Wyatt 之 ASTRA 5.1.9 1-2毫克/毫升 100微升 :量測中使用0.185。 BSA用作實際樣本運作前之對照。 # fKRGD保護之合成藉由標準Fm〇c_固相，使用2_氯三苯甲基氯樹脂、HBTU以及HOBt偶合劑與二異丙基乙胺

(DIPEA)進行。Fmoc基團之去保護在具有2〇%哌啶的DMF 中進行。fKRGD保護自樹脂之分裂在乙酸:三氣乙醇:二氣曱烷（1:1:3)中進行。fKRGD保護之環化利用於DMF中 •75- 200900083 之NaHC03及DPPA進行。環狀（fKRGD )之去保護在95% TFA中進行。環狀（fKRGD)保護以及環狀（fKRGD)之純化在HPLC系統中進行，且產物純度用LC-MS確認。實例1 PGA-PTX知合物配對根據圖5中說明之通用流程如下製備：聚-L-麩胺酸-太平洋紫杉醇配對（PGA-PTX) 1之合成如先前文獻中所報導來進行。參見Li等人“Complete Regression of Well-established tumors using a novel water-soluble poly(L-glutamic acid)-paclitaxel conjugate.”

Cawcer 及esearc/z 1998, 58, 2404-2409，其内容以引用之方式全部併入本文。實例2 PGA-PTX-DOX聚合物配對根據圖6中說明之通用流程如下製備：將聚-L-麩胺酸·太平洋紫杉醇配對（50毫克）1溶於 DMF (5毫升）中。隨後添加阿黴素（7毫克）、EDC (16 毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物擾摔24小時。藉由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。添加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。將混合物攪拌2分鐘且在10,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈殿物’用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（40毫克）且藉由 h-NMR確認。阿黴素之含量藉由UV-Vis光譜法量測。實例3 -76- 200900083 ZSl^pit PGA-PTX-CPT聚合物配對根據圖7中說明之通用流程如下製備：

將聚-L-麩胺酸·太平洋紫杉醇配對（50毫克）〖溶於 DMF ( 5毫升）中。隨後，添加喜樹鹼（8毫克）、EDc ( 16 毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物攪拌24小時。藉由TLC監測且確定沒有游離的喜樹鹼而證實反應完成。^ 加稀HC1溶液（〇.2 M)以誘導沈澱。將混合物授摔2分鐘且在10,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈二物，用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（35毫克）且藉由 1H-NMR峰認。喜樹驗之含量藉由uV-Vis光譜法量測。實例4 “ PGA-PTX-CPT-DOX聚合物配對根據圖8中說明之至用流程如下製備：將聚-L·麩胺酸-太平洋紫杉醇-喜樹鹼配對（3〇毫克、 3溶於DMF(5毫升）中。添加阿黴素（5毫克）、Edc(i 亳克）以及HOBt (10毫克）。將混合物攪拌24小時。-由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。將混合物攪摔2九鐘且在10,000 rpm下離心、15分鐘。收集紅撥色固體如物，用水洗滌且冷束乾燥。獲得產物（29毫克）且確認，且阿黴素之含量藉由uv_vis光譜法㈣實例5 、下製p備GGA-PTX聚合物配對根據圖9中說明之通用流程如 •77- 200900083 聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)_太平洋紫杉醇配之人如2006 * 12月1日申請之美國專利公開^ 2007-0128118號中所述來進行，所述公開案在此以方式全部併入。實例6 PGGA-PTX-DOX聚合物配對根據圖1〇中說明之通流程如下製備：將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺 > 太平洋紫杉醇配對（5〇克溶於DMF(5毫升）中。添加阿黴素（7毫克）、EDC (16毫克）以及HOBt ( 10毫克）。將混合物攪拌24小時。藉由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。添加稀HC1溶液（〇·2 M)以誘導沈殿。將混合物二拌2分鐘且在ιο,οοο rpm下離心15分鐘。收集紅撥色固體沈殺物，用水洗務且冷束乾燥。獲得產物（45毫克），由1H-NMR確認，且阿黴素之含量藉由uv_vis光声= 量測。實例7 PGGA-PTX-CPT聚合物配對根據圖n中說明流程如下製備：通用將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)-太平洋紫杉醇配對（5〇克）5溶於DMF(5毫升）中。添加喜樹驗（8毫克） (16毫克）以及HOBt(1〇毫克）。將混合物麟^ 藉由TLC監測且確定沒有游離的喜樹鹼而證實成。添加稀HQ溶液（0.2 M)簡導沈澱。將混合^ -78- 200900083 ζ^ΐόίρη 拌2分鐘且在ι0,000 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈澱物，用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（42毫克）且藉由1H-NMR確認。喜樹驗之含量藉由uv_vis光譜法量測。實例8 PGGA-PTX-CAMP-DOX聚合物配對根據圖中說明之通用流程如下製備：將聚(γ-麩胺醯基-麩胺醯胺)_太平洋紫杉醇_喜樹鹼配對（30毫克）7溶於DMF (5毫升）中。添加阿黴素（5 毫克）、EDC (16毫克）以及HOBt (10毫克）。將混合物攪拌24小時。藉由TLC監測且確定沒有游離的阿黴素而證實反應完成。添加稀HC1溶液（0.2 M)以誘導沈澱。將混合物授拌2分鐘且在1〇,〇〇〇 rpm下離心15分鐘。收集紅橙色固體沈澱物’用水洗滌且冷凍乾燥。獲得產物（25 毫克）且藉由h-NMR確認，且阿黴素之含量藉由UV_Vis 光譜法量測。實例9 細胞培養與製借： B16F0細胞自ATCC (CRL-6322，ATCC美國典型微生物菌種保藏中心（American Type Culture Collection)， Rockville，MD)購得，且使其在具有10%胎牛血清以及100 個單位/毫升青黴素之杜爾貝科氏改質伊格爾培養液 (DMEM )( Dulbecco’s modified Eagle's medium )中生長。使細胞在37°C、5% C02環境中生長。移除且丟棄培養液。 -79- 200900083 用杜爾騎雜贿驗（DPBS)沖洗細胞，添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸（EDTA)溶液（〇.5毫升），且在倒置顯微鏡下，察細胞以顧其分散。添加完全生長培養液（6 〇至8.0,毫升）’且藉由輕輕抽吸將細胞吸出。將細胞懸浮液以適虽等分試樣轉移至新培養板。在進一步實驗之前，使細胞於37°C、5% C02下生長24小時。實例10 〆莖禮分細胞毒性MTT研资 " 評估含有抗癌藥物之本文所述之聚合物配對在藥物之幾種不同濃度下，對B16F0黑素瘤細胞增殖之影響。細胞毋素]VITT 檢定如 Monks 等人《/TVC? 1991，§3, 757-766 中報導來進行，其在此以引用之方式全部併入。聚合物配對如實例1-8中所述製備。實例11 結合研究結合檢疋如 Line 等人，[«/〇Μ?72β/ !、...： 2005, 46，1552-1560，以及 Mitra 等人，[«/⑽尸加/ 及e/ea從]，2006, 114, 175-183中所述來進行，兩者在此均以引用之方式全部併入。本文所述之聚合物配對如實例1_8 中所述製備。實例12 動物與腫瘤模型

裸鼠（6-7週大，體重25-30 g，雄性）自Charles River Lab (Willington, ΜΑ)購得。B16 細胞株自 ATCC -80- 200900083 J. (CRL-6322，ATCC美國典型微生物菌種保藏中心， Rockville，MD)購得。將B16細胞在用10%胎牛血清、2 微莫耳濃度（μΜ)麩胺醯胺、1毫莫耳濃度（mM)非必需胺基酸、1毫莫耳濃度丙酮酸鈉、100單位/毫升青黴素以及100微克/毫升鏈黴素（streptomycin)補充之RMPI 1640中培養。將自組織培養物收穫之B16細胞計數，且再懸浮達到每毫升5χ106個之濃度。使用TB注射器，將0.2 毫升（總共lxlO6個細胞）經由皮下注射投與至各小鼠。 ' 每隻動物右髖接種一種腫瘤。腫瘤接種部位在接種之前刮毛以使更易在腫瘤生長時對腫瘤進行量測。實例13 腫瘤穑聚之磁振造影使用膝關節線圈（knee coil)預對比與後對比，在Ge 3T MR掃描器上獲得小鼠之影像。以下造影參數為te. minfu卜 TR= 250 ms，FOV: 8 及 24 片 /板（slices/slab )，以及1.0 mm冠狀片（coronal slice)厚度。將具有包含諸如 ( Gd ( III )之磁振造影劑之化合物的聚合物配對，及

Omniscan-Gd (III) - (DTPA-BMA (0.1 毫莫耳（mm〇I)

Gd (III) /公斤），作為對照，經由尾部靜脈注射至麻醉小鼠。聚合物配對與〇mniscanTM之注射劑量為〇 ι毫莫耳 Gd (III) /公斤。在對比劑注射前以及在對比劑注射後6 分鐘至4小時獲得影像。熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之主旨時，可進行許多及各種修改。因此，應明確瞭解，本發明之形 -81 - 200900083 式僅為說明性且不欲限制本發明之保護範【圖式簡單說明】 & ° 圖1示意地說明包括-種類型之藥物之聚合物配對。圖2示意地說明包括多種藥物之聚合物配對。圖3說明製備包括多種藥物之聚合物配對之反應流程。圖4說明製備包括多種藥物之聚合物配對之另一反應流程。圖5制製備具有太平洋紫杉醇之聚_酸配反應流程。圖6說明製備具有太平洋紫杉醇以及酸配對之反應流程。圖7說明製備具有太平洋紫杉醇以及酸配對之反應流程。桃圖8說明製備具有太平洋紫杉醇之聚麩胺酸配對之反應流程。 · η 、製備具有太平洋紫杉醇之聚麩對之反應流程。 :0說明製備具有太平洋紫杉醇以及阿黴素之聚麩胺酸胺基酸配對之反應流程。二二說1製備具有太平洋紫杉醇以及喜樹驗之聚麩胺酸胺基酸配對之反應流程。圖U說明製備具有太平洋紫杉醇、阿徽素以及之聚麩胺酸胺基酸配對之反應流程。 -82 · 200900083 【主要元件符號說明】無

Claims

200900083 十、申請專利範圍： 1. 一種聚合物配對，其包含至少一個M (咖⑽、⑺以及㈤之重複單^自式（Ι)、（Π)

祕在'各Α3、各Α4、各Α5以及各Α6獨立地為jNR，f中R7為氫或Q.道基’· 、各R、各R3、各R4、各r5以及各R6獨立 -84- 200900083 團、包含磁振造影劑之基團以 ^選^以下者所構成的辦：氫、^。絲、CM。芳 fl錄基、鹼金屬、多牙配位基、具有經保護氧原子之 ^牙配位基祕物、包含_之基團、包含械劑之基團、包含光學造影劑之基：及包含穩定劑之基團； m、n以及0各獨立地為j或2 ;

p、q、r、s、t以及u各獨立地為〇或y，其中p、q、 s t以及u之總和為2或大於2 ;以及一其限制條件為R1、R2、R3、r4、r5以及r6之至少 1者為包含第-藥物之基團，Rl、r2、r3、r4、r5以及 R之至少一者為包含第二藥物之基團，其中所述第一筚物與第二藥物不相同。 /、 2·如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中。為2或大於2;且r、s、t以及u為〇。 3. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中s + _ 2或大於2 ;且p、q、r以及u為〇。 4. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對， q + r為3或大於3;且s、t以及β〇。 5. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中s + U為3或大於3;且q、r以及4〇。 6. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中 :、、、2或大於2 ;且q、r、t以及u為〇。 7. 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中 q + s為3或大於3 ;且r、t以及u為〇。 •85- 200900083 s + t8发如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中p + 9'、3或大於3 ;且q、r以及t為〇。 q + s9二如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中P + S ”為4或大於4 ;且r以及u為〇。 10·如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中P + r + s + t為5或大於5 ;且u為〇。

11. 如申请專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中p + s + t + u為5或大於5 ;且r為〇。 12, 如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中p + r + s + t + u為6或大於6。物西.如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合无姆，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合外配對之質量比計，總量在約1%至約5〇% (重量/重量)σ 範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。物丨4.如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合々西己對之質®比計’總量在約1%至約40% (重量/重量）園内之所述第一藥物與所述第二藥物。 15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合配辦’其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合 $配對之質量比計’總量在約1%至約3〇〇/。（重量/重量）範園内之所述第一藥物與所述第二藥物。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之聚合物配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚: -86- 200900083 2lU02ipif 物配對之質量比計，總量在約1%至約2〇% (重量/重量）範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。 17. 如申凊專利範圍第ί至12項中任一項所述之聚合物配對，其中所述聚合物配對包含以所述藥物與所述聚合物配對之質量比計，總量在約1%至約1〇% (重量/重量）範圍内之所述第一藥物與所述第二藥物。

ί 18. 如申請專利範圍第i項所述之聚合物配對，其中所述第一藥物為抗癌藥物。、ί9.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所述第·一樂物為技癌藥物。 20.如申請專利範圍第18至19項中任一項所述之聚合 =配對，其中所述抗癌藥物選自由紫杉烧（故麵）、喜樹的ί )以及蒽環黴素（anthracycline )所構成 /1.如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其 =紫杉烧選自由太平洋紫杉醇（paditaxel)以及歐^紫衫醇（docetaxel)所構成的族群。、 22.如申請專利範圍第21項所述之對，私平洋料彡醇在連接於C2，.碳之氧軒處與所t 重|)。、（11)、（111)、州、（乂）及/或（州之重複單元酉己 23·如巾請糊範圍第21賴狀聚合物配對，迷=洋紫杉醇在連接於C7_碳之氧料處與所述式 (Ι)、（ΙΙΙ)、（Ιν)、（ν)及/或（VI)之重複單元配 -87- 200900083 對。 2=如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其中所述喜樹屬為喜樹鹼（campt〇thedn)。 25. 如申請專利範圍第2〇項所述之聚合物配對，其中所述蒽環黴素為阿黴素（d〇xombicin )。 26. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所述靶向劑選自由以下者所構成的族群：精胺酸-甘胺酸_ 冬胺酸(ROT )肽、纖連蛋白（flbr_tin )、葉酸(fdate )、半乳糖、脂蛋白元（ap〇lipopr〇tein)、胰島素、運鐵蛋白 (transferrin)、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。 27. 如申請專利範圍第}項所述之聚合物配對，其中所述靶向劑與選自由以下者所構成的族群之受體相互作用： av，pr整合素、葉酸、去唾液酸糖蛋白（狀心办^如如）、低密度脂蛋白（LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維母細胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受體以及抗體受體。 28. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所述光學造影劑選自由以下者所構成的族群：π丫咬（acridine) 染料、香^素（e_arine)染料、若丹明（―狀）染料、二苯並♦喃（xanthene)染料、花青（cyanine)染料以及芘（pyrene)染料。 29. 如申請專利範圍第！項所述之聚合物配對，其中所述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 -88- 200900083 28132pit 30.如申請專利範圍第29項所述之聚合物配對，其中所述Gd (III)化合物包含：

31.如申請專利範圍第29項所述之聚合物配對，其中所述Gd (III)化合物包含：

32.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中所述多牙配位基包含：

-89- 200900083 其中各R8獨立地為氫、銨或驗金屬。其中所 33.如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，述多牙配位基包含：

其中各R9獨立地為氫、銨或驗金屬。其中所 34·如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，述具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物包含：

35. 如申請專利範園第丨項所述之聚合物配對，述穩定劑為聚乙二醇。 36. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，之限制條件為R1、R2、R3、R4、R5以及R6之至少其中所其另外一者為 -90- 200900083 z^iszpn 包含第三藥物之基U ’其中所述第三藥物藥物以及所述第二藥物。第一 37·如申請專利_第丨項所述之聚合物配對， m、n或〇之至少一者為1。 38·如申請專利範_丨項所述之聚合物配對， m、n或〇之至少一者為2。 /、 1項所述之聚合物配對，其中所

39.如申請專利範圍第述驗金屬為納。 40.如申請專利範圍第1項所述之聚合物配對，其中選 ^由夕以下者所構成的族群之任何—或多者另外包含連接 :人夕牙配位基、具有經保護氧原子之多牙配位基前驅物、 ^含藥物之基團、包含料狀顧、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團。 41·如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其中含所述第一藥物之所述基團另外包含連接基。 42.如申請專利範圍第丨項所述之聚合物配對，其申包含所述第二藥物之所述基團另外包含連接基。 43.—種組合物，其包含如申請專利範圍第i至42項中任一項所述之聚合物配對與選自由醫藥學上可接受之鹎形劑、载劑以及稀釋劑所構成的族群之至少一者。 & 44. =種聚合物配對之製造方法，所述聚合物配對如申。月專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對，其包含·· 將包含式（VII)重複單元及/或式（νιπ)重複單元 •91 - 200900083 之至少一者之聚合反應物溶解或部分溶解於溶劑中，以形成溶解或部分溶解之聚合反應物；〇 II Η __C一CH-N-- ch2 ch2

(VIII) 0 -4-CH-S- ch2 k 0=i I A、R1。 (VII) 其中： Z獨立地為1或2 ; A7以及各A8為氧；且、R10以及各R11獨立地選自由氫、銨以及鹼金屬所構成的族群；以及、使所述溶解或部分溶解之聚合反應物鮮二反應物以，第二反應物反應’其巾所述第二反應物包含所述第一藥物且所述第三反應物包含所述第二藥物。 45. 如申請專·圍第44項所述之聚合物配對之製造的放、其中所述第二反應物包含選自由經基以及胺所構成 J钱鮮之取代基。 46. 如申請專利範圍第44或乜項所述之聚合物配對之 -92- 200900083 28132ρα 製造方法，其中所述第三反應物包含選自由羥基以及胺所構成的族群之取代基。 47·如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法a’其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與所述第三反應物反應之前，先與所述第二反應物之至少一部分反應。 48. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法，其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與所述第二反應物反應大約同時，與所述第二反應物之至少一部分反應。 49. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法，其包含使所述溶解或部分溶解之聚合物反應物在與所述第三反應物反應後，與所述第二反應物之至少一分反應。 50. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法，更包含使所述溶解或部分溶解之聚合反應物與第四反應物反應，其中所述細反應物包含由 ^的族群之至少—者：多牙配位基、具有經保護氧原^ 夕牙配位基前驅物、包含第三藥物之基團、包含乾向基團、包含光學造影劑之基團、包含磁振造影劑之基團以及包含穩定劑之基團。如申請專利翻帛5〇項所述之聚合物配對之製造方法’其巾所述第四反獅包含選自由祕以及胺的族群之取代基。风 -93· 200900083 制申ί專利範圍第50或51項所述之聚合物配對之 =由中所述第三藥物為抗癌藥物。方法，：：請專利範圍第52項所述之聚合物配對之製造撒音_/述抗癌藥物選自由紫減、喜誠以及蒽環黴素所構成的族群。

方法54·^Γ %專概㈣53項所述之聚合祕對之製造醇所構成的ίϊ紫杉燒選自由太平洋紫杉醇以及歐洲紫杉方法5,53請專利範圍第54項所述之聚合物配對之製造太平洋紫杉醇在連接於C2，-碳之氧原子處與所對。'(II)'UII)、（IV)、（V)及/或（νι)之重複單方沐，甘申請專利範圍第54項所述之聚合物配對之製造、f+ 中太平洋紫杉醇在連接於C7_碳之氧原子處與所 =机及/或（VI)之重複單疋配對。請專·圍第53項所述之聚合物配對之製造〆，/、中所述喜樹屬為喜樹鹼。 58.如中請專職㈣53項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述蒽環黴素為阿黴素。、、59.如申請專利範圍第5〇項所述之聚合物配對之製造方法’其中所述第三藥物不同於所述第及第二藥物。 60·如申睛專利範圍第5G項所述之聚合物配對之製造 -94· 200900083 28I32pif 方法’其中所述㈣劑選自由以下者所構酸-甘胺酸·天冬胺酸（RGD)肽、纖連蛋白、葉糖、脂蛋白元、騰島素、運鐵蛋白、纖維母細胞生^ (FGF)、表皮生長因子（EGF)以及抗體。子

、61=申請專利翻第5G項所述之聚合物配對方法’其中所频向劑與選自由以下者所構成的族群之體相互仙：αν，β3,合素、葉酸、去讀酸糖蛋白、低穷度脂蛋白（LDL)、胰島素受體、運鐵蛋白受體、纖維母二胞生長因子（FGF)受體、表皮生長因子（EGF)受以及抗體受體。 62·如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述光學造影劑選自由以下者所構成的族吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、二苯並哌喃染料、花青染料以及芘染料。 63. 如申晴專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造方法’其中所述磁振造影劑包含Gd (III)化合物。 64. 如申請專利範園第63項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述Gd (ΙΠ)化合物包含：

65.如申請專利範園第63項所述之聚合物配對之製造 -95- 200900083 方法，其中所述Gd (III)化合物包含：

66.如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述多牙配位基包含：

其中各R8獨立地為氫、銨或鹼金屬。 67.如申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述多牙配位基包含： •96· 200900083. zoijzpir 〇V^0R9

其中各R獨立地為氫、 68.如申請專利範圍第5Λ叙或鹼金屬。 α 方法，其中所述具魏㈣^所述之聚合物配對之製^ 含：關子^牙配位基前驅物包

:二申請專利範圍第50項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述穩定劑為聚乙二醇。第44項所述之聚合物配對之製造述轉或部分轉之聚合反應物衣偶合劑存在下反應。 71.如申請專利範圍第7〇方法，其中所述偶合劑選自由項所述之聚合物配對之製造以下者所構成的族群：1-6 .97· 200900083 λλ\» χ 基-3-(3-二曱基胺基丙基)_碳化二亞胺（EDC)、1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，1，·羰基·二咪唑（CDI)、N,N，· 二琥珀醯亞胺基碳酸酯（DSC)、N-[( 二曱基胺基 )-1Η-1，2,3-三唑並-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]·Ν_甲基甲銨六氟磷酸鹽 N" 氧化物 (N-[(dimethylamino)-1 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-bjpyridine-1 -y 1- methylene] -N-methy lmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、2-[(lH-苯並三唑-1-基)-i，i，3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽（HBTU)、2-[(6_氯-1H-苯並三唑小基)-l，l,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽（HCTU)、苯並三唑-l·基-氧基-參_ π比^ϊ各咬-鱗六氟磷酸鹽、溴·參_ίI比略咬_鱗六氟破酸鹽、 2-[(1Η-苯並三唑-1·基）_ι，ι，3,3-四曱基銨四氟硼酸鹽 (TBTU)以及苯並三唑-1-基-氧基_參_(二甲基胺基)鱗六氟磷酸鹽（BOP)。 72. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法’其中所述溶劑為極性非質子性溶劑。 73. 如申請專利範圍第72項所述之聚合物配對之製造方法，其中所述溶劑選自由以下者所構成的族群：N，N_二曱基曱醯胺（DMF)、二曱基亞颯（DMS〇)、曱基_2_ 哎啶酮（NMP)以及N，N-二甲基乙醯胺（DMAc)。 74. 如申請專利範圍第44項所述之聚合物配對之製造方法，其另外包含使所述溶解或部分溶解之聚合反應物在觸媒存在下反應。 ~ 75.如申請專利範圍第74項所述之聚合物配對之製造 •98· 200900083 ^iszpn 方法’其中所述觸媒為4_二曱基胺基吡啶（DMAp)。 76. —種治療或改善疾病或病狀之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之如申請專利範圍第丨至42項中任一項所述之聚合物配對或如申請專利範圍第43項所述之組合物。 77. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的

族群：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 78. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或病狀之方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素 }M ° ”、、’、 79. 如申請專利範圍第76項所述之治療或改善疾病或病狀之方法，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。、/ ^ 80.—種診斷疾病或病狀之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之如申請專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對或如申請專利範圍第43項所述之組人物0 、、、σ 之、81.如申請專利範圍第80項所述之診斷疾病或病狀< 方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族1 =腫瘤、乳房軸、結腸腫瘤、卵巢軸、前列腺腫卢以及黑素瘤腫瘤。田 82.如申請專利範圍帛8〇項所述之診斷疾病或病狀之 -99· 200900083 方法，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。 83. 如申請專利範圍第8〇項所述之診斷疾病或病狀之方法’其令所述聚合物配對經靜脈内投與。 84. —種對組織之一部分造影之方法，其包含使組織之一部分與如申請專利範圍第丨至42項中任一項所述之聚合物配對或如申請專利範圍第43項所述之組合物接觸。口 Γ 85.如申請專利範圍第84項所述之對組織之一部分造影之方法，其中所壞組織來自選自由以下者所構成的族群之腫瘤.肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。 86.如申請專利範圍第84項所述之對組織之一部分造景>之方法，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 87·—種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備治療或改善疾病病狀之藥物，所述聚合物配對如申請專利範圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對，所述組合物如申 f 請專利範圍第43項所述之組合物。 88. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合物的用途，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 89. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合物的用途，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群’肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。 90. 如申請專利範圍第87項所述之聚合物配對或組合 •100- 200900083 物的用途，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 91. 一種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備診斷疾病或病狀之藥物，所述聚合物配對如申請專利範圍第i 至42項中任一項所述之聚合物配對’所述組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 92. 如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合物的用途’其中所述疾病或病狀選自肺腫瘤、乳房腫瘤、 ( 結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 93. 如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合物的用途’其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。 94·如申請專利範圍第91項所述之聚合物配對或組合物的用途’其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 95· —種聚合物配對或組合物的用途，其用於製備對組織之一部分造影之藥物，所述聚合物配對如申請專利範 c 圍第1至42項中任一項所述之聚合物配對，所述組合物如 v 申請專利範圍第43項所述之組合物。 96.如申請專利範圍第95項所述之聚合物配對或组合物的用途，其中所述組織來自選自由以下者所構成的族二之腫瘤：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。 97·如申請專利範圍第95項所述之聚合物配對或組合物的用途，其中所述聚合物配對經靜脈内投與。 98·-種化合物或組合物，用於治療或改善疾病或病狀，化合物如申請專利範圍第1至42項中任一項所述之化 200900083 合物’組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 99. 如申請專利範圍第98項所述之化合物或組合物，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 100. 如申請專利範圍第98項所述之化合物或組合物，其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群··肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。 101. —種化合物或組合物，用於診斷疾病或病狀，化合物如申請專利範圍第1至4：2項中任一項所述之化合物，組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 102. 如申請專利範圍第ιοί項所述之化合物或組合物，其中所述疾病或病狀選自肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤以及黑素瘤腫瘤。 103·如申清專利範圍第1〇1項所述之化合物或組合物’其中所述疾病或病狀選自由以下者所構成的族群：肺癌、乳癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌以及黑素瘤。 104. —種化合物或組合物，用於對組織之一部分造影’化合物如申請專利範圍第丨至42項中任一項所述之化合物’組合物如申請專利範圍第43項所述之組合物。 105. 如申請專利範圍第1〇4項所述之化合物或組合物，其中所述組織來自選自由以下者所構成的族群之腫瘤：肺腫瘤、乳房腫瘤、結腸腫瘤以及卵巢腫瘤。