TW200900055A - Water-soluble iron-carbohydrate derivative complexes, the preparation thereof, and medicaments comprising them - Google Patents

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200900055 九、發明說明：

L· ^fr Λ j^SL U 本發明提供適用於治療缺鐵性疾病的水溶性鐵-碳水 化合物衍生性錯合物，和其製備，含其之藥劑，以及其於 5 預防或治療缺鐵性疾病的用途。 可藉由投予含鐵藥物治療或治療性預防缺鐵性貧血。 已知使用鐵-碳水化合物錯合物可達到此目的。實務中可成 功地使用水溶性鐵（III)氫氧化物-蔗糖錯合物的製劑 10 (Danielson、Salmonson、Derendorf、Geisser，Drug Res.， 第46卷：615〜621，1996)。先前技術中亦述及用於腸道外 給藥且必需在高溫加壓下製備和涉及氳化步驟的氫氧化物 -葡I糖錯合物以及不易取得的褐藻素(pullulans)( WO 02/ 46241)。其他鐵-ί炭水化合物錯合物一般係經由口服給藥。 15 以申請者名義的WO 2004/037865中揭示一種可極簡易 地被滅菌之較佳為經由腸道外給藥的鐵製劑；已知含薦糖 或葡聚糖的腸道外給藥製劑僅在l〇(TC以下具有安定性因 而造成滅菌上的困難。此製劑具有較低的毒性並且可降低 葡聚糖性過敏性休克的危險性。錯合物的高安定性可維持 20高投藥劑量或高給藥率。可從輕易獲得的起始材料不需任 何特別開支之下製造此含鐵製劑。曾揭示一種利用麥芽糠 糊精氧化產物的特殊水溶性鐵(III)-碳水化合物錯合物， . 及 其製備方法。這些鐵(III)-碳水化合物錯合物係獲得自鐵(打I) 鹽水 >谷液及具有次氣酸鹽水溶液驗值例如從8至12的__ 200900055 夕種夕芽糖糊精氧化產物之水溶液，其中當使用一麥芽糖 糊精時其右為從5至細及#使賴數種麥芽糖 糊精的w σ物時該現合物的右旋糖當量為從5至2◦以及混 合物内㈣各別芽糖糊精之右旋糖當量為從2至40。 5 Τ. Nakan〇 等人，Nahrung/Food 47(2002)第 4 卷第 274〜278頁中描述—種藉由在磷酸鹽乾燥加熱下磷酸化特 別是糊精的方法。視糊精的溫度和含水量可獲得磷酸化程 度為1.07%、2.42%和3.2〇/〇的糊精。獲得之碟酸化產物測定 其溶解構酸鹽的能力。探討以路蛋白鱗酸肽取代被石粦酸化 10糊精之促磷醆約吸收劑的可能性。在上述文件中亦提及構 酸化糊精的其他可能合成方法，其特別指以含碟酸鹽溶液 的乾燥或以正磷酸鹽、熱和真空内的乾燥磷酸化作用。 M.Z. Sitohy等人，Starch/Starke 53(2〇〇1)，317〜322 中描 述藉由混合磷酸單鈉和二鈉、過濾、乾燥、磨碎和其後加 15熱之澱粉的磷酸化作用。在酸性和酵素水解過程中測定該 磷酸化產物的水解穩定性，以及利用其混合於生物可分解 塑料中的聚丙烯酸鹽和尿素。 US 4,841，040中描述製備具有從丨5〇〇至4〇 〇〇〇道耳頓 之分子量和從0.30至0.96之取代度的磷酸化糊精，以及其作 20為礦物質和高固體含量無機色素之水性懸浮液的分散劑、 微影技術中用於取代膠溶液和墨汁溶内的阿拉伯膠，以及 作為鑽井液處理劑的用途。因此藉由分子内的衍生無水葡 萄糖對無水葡萄糖總量之莫耳比例定義其取代度。其將取 決於下述的莫耳取代度(MS)。藉由驗性介質内與次氯酸納 200900055 反應之澱粉的氧化和解聚合作用，以及其後或先前例如於 特定三偏磷酸鈉内以磷酸、五氯化磷、氯化磷醯或聚合正 磷酸鈉的磷酸化獲得磷酸化糊精。 CH-544 779描述一種藉由低含氧量下加細粉和低於 5 pH 5磷酸溶液之混合物，然後在第二階段中進一步以更低 含氧量加熱直至磷化合物與澱粉產物縮合，以及其後在低 含氧量的低溫法製備磷酸化糊精。獲得的磷酸化糊精具有 極高的水溶性。同樣亦提及用於紙張之表面施膠劑和於製 造黏著劑的可用性。 10 WO 2006/082043中描述用於製造填酸殿粉的—些方 法，例如根據懸浮於驗性磷酸鹽水溶液内、過據、乾燥和 回火於約140°C的Neukom法（US 2,884,412)，於存在三丁胺 的二甲基甲醯胺内利用四聚磷酸的均質法（Towle等人， ]'^【〇11(!8€31'13〇1^(11\(：1^111.6(1972)408〜410)’或苯内與鱗酸 15 針的均質化黎液法（Tomasik 等人，Starch/Starke 43(1991) 66~69)。該文獻本身建議一種用於製備高取代度澱粉磷酸 鹽的方法，其中該澱粉被溶解於磷化劑（特別指磷酸鹽或磷 酸脲)和水的混合物内以及，若該磷化劑不含尿素時，則可 移除尿素、水然後熱反應產生澱粉磷酸鹽。該獲得的澱粉 20 磷酸鹽八有從0_01至2.0的磷酸鹽基團取代度以及極低的胺 基甲酸基團含量。可使用該獲得的澱粉磷酸鹽作為礦物質 或分散體結合建材内的添加劑，作為藥劑和化粧品内的添 加劑、作為聚電解質錯合物的陰離子成分以及作為建議的 載體材料。 7 200900055 US 3,732,207中揭示存在作為催化劑的三級胺之下藉 由糊精與醋酸内具有2至4個羧酸單位之非芳族羧酸的酸軒 反應製造糊精醋’以及利用獲得的糊精醋作為用於增加清 潔劑之清潔作用的生物可分解成分。 5 wo 2004/064850和WO 92/04904中揭示糊精硫酸鹽及 其用途，單獨或併用抑菌劑作為特別是用於治療HIV及其他 性傳播疾病的抗病毒組成物。 藉由澱粉的水解及其後的硫化作用可製備每葡萄糖單 位具有咼至2硫酸鹽基團取代度的糊精硫酸鹽。三甲胺/二 10氧化硫錯合物於含水鹼性介質内主要產生2-硫酸鹽，環己 胺石黃酸(eyelamk)於二甲基甲_内產生6_硫酸鹽，和己趨 化作用其後以二甲胺/二氧化硫錯合物在二甲基甲酿胺内 硫化，以及最後以含水氫氧化鈉移除乙醯基而產生3_硫 鹽。這些文獻中亦披露糊精硫酸鹽對抗HIV的作用 15脂作用。 ，、降血 Μ而上述文獻無一提及與該獲得的糊精衍生 錯合物。 $成織

【明内J 本毛明之目的因此係提供適合用於治療缺鐵性 新穎鐵-碳水化合物錯合物。 的 4由申請專利範圍第！項之錯合物可達到此目的 的錯合物種狀義於中請專利範圍第2和3項。 乂佳 可藉由中請專利範圍第4至1G項的方 明的錯合物。 讀據本發 20 200900055 使用麥芽糖糊精作為根據本發明 從市面上可輕易購得的起始材料。 乂些為 就製備根據本發明的錯合物配體時，首先 5

10 酸鹽溶㈣水麵㈣化料_精。此方法已述於^ 2004/037865，將其揭示完整併人於此以供來考。 較佳為使用例如驗性次氯酸鹽溶液如次氯酸鈉溶液。 °吏、市售，奋液。次氯酸鹽溶液的濃度以活性氯計為例 如至乂 13重T/。’較佳為㈣至财量^其數量較佳為使 用每麥芽糖糊精分子約獅至觸％，較佳⑽％之酸基被 氧化的溶液。在此方法中，藉由麥芽_精分子之葡萄糖 含量測料還原力為被還原至觸％或更低，較佳為至· 或更低。 鹼性溶液内氧化作用的酸驗度為例如從8至12，或從9 至11氧化作用的可操作溫度為例如彳（Μ至彳叱，較佳為 15攸20至35C。反應時間為例如從10分鐘至4小時，或從】至 1.5小時。 藉由所述程序，保持低麥芽糖糊精的解聚度。在不偈 泥於理論之下，已認為該氧化作用主要發生於麥芽糖糊精 分子的末端醛基團（或半縮醛基團）。為簡化之便，此合成步 20驟於下文中被稱為“Ci氧化作用”，但不侷限於使用此名詞。 亦可能催化麥芽糖糊精的氧化反應。加入例如鹼溴化 物如溴化鈉的溴離子可達到此目的。溴化物的加入量並不 具關鍵性。為獲得簡單的純化終產物(鐵錯合物），其儘可能 保持少量。已具有足夠的催化量。如所述，可加入溴化物， 9 200900055 但並非必需。 此外’亦可使用例如三元氧化系統次氯酸鹽/驗性溴化 物/2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧（TEMP0)於麥芽糖糊精的氧 化。以鹼性溴化物或三元TEMPO系統氧化麥芽糖糊精的程 5 序已述於例如 Thaburet 等人於 Carbohydrate Research 330(2001)21〜29 ;其所述的程序可被用於本發明。 利用適當的酸或缓衝劑舉例如鹽酸、硫酸或醋酸藉由 調節反應溶液至接近中性酸鹼度進行被氧化麥芽糖糊精的 操作和分離。 1〇 然後藉由加入實質上不溶的適合溶劑沈澱該被氧化的 反應產物。適合溶劑的一實例為乙醇，其濃度較佳為從8〇 至95重量％，更佳為從9()至94重量％，其乙醇：反應溶液的 體積比為從約i : 5至i : 10,較佳為:⑴：8。其他適 合的沈殿溶劑為甲醇、丙醇或丙酮。然後利用習知方法過 15濾該沈澱物及乾燥。 或者，可藉由透析或膜濾、法純化該反應溶液以及藉由 冷康乾燥法或喷霧乾燥法獲得該產物。 然而，亦可在不分離之下直接使用該Ci氧化麥芽糖糊 精於後續的衍化反應。 藉由熟悉本技藝者所習知的糖衍化習知技術進行獲得 ”產物的後續衍化反應，例如藉由氧化作用、與又單_ 或多S此無機或有機酸或酸衍生物的酿化作用、缓院基化 乍用加人有機異氰酸鹽、齡化作用、胺化作用、針形 成法等。 200900055 例如可利用有機酸或酸衍生物進行 用熟悉本技藝者所習知_酸或反應性紐:。可利 化作用’較佳為氯化酸、酐或漠化物物於該醋 舰衍生物於純作用，更佳為使用醋酸肝^用;^ 應條件下進行醋化作用，例如於水溶液 二的反 如甲_、二甲基甲醯胺、二甲亞蝴酸。水=内舉例 反應可進仃於例如藉由加入反應性叛酸衍生&内的 或醋酸肝使其微持在從7·5至·微驗性邱風化乙酿 10 15 9.5(反應期間可利用任何所欲驗調整PH及維糾j從8至 ，或驗土氯氧化物如氯氧化納或卸以及鹼性或:： :當使用不同溶劑時’選擇相同的試劑和 應條件。可在室溫、低溫或加熱的上述溶劑内進行反 反應時間可為例如從G.5至2小時，㈣為 … 時。可藉由㈣、過it和乾燥的所述—化作料小 亦可利用多元有機驗依照相同方法進行自旨化作。 ^製造琥減、馬來酸、富馬酸、戊二酸或己二酸醋: …曰的第二竣基團可為游離或烧基g旨型。多元魏的軒、 混合軒、氯化物减化物或其他反應衍生物適合用於 例如特別指琥拍麟、馬來針、戊二酸肝、己二酸酐或富 «二氯化物。㈣化_所述料撕敍應和操作。 取佳為利用琥拍酸酐產生琥賴基麥芽糖糊精的醋化作 用。 Μ化麥芽⑽可被反應而產域絲衍生 物。適合試劑為熟悉本技藝者所習知的舰基_化物，例 20 200900055 如函紐域_錢__或其 置被鹵化的Cl〜C_舉例如可=位 或演-醋酸。 W酸或更佳為氯· 利用熟悉本技藝者所習知的方法進行 :=:適合溶劑内舉例如曱醯胺'二；基二:Μ 甲亞硬或醋酸。在切液巾，該反應係 - 二(利用任何所欲驗如_調整至PH U至14，較佳 10 15 20 當=停==溶劑時，可使用相_及選擇適 ^ , 在至溫、低溫或加熱的上述溶劑内進一 =:、時，為從心至3.5小時的反：= 达的S曰化反應下進行操作和分離。 所 同樣可彻熟悉本㈣麵習知的方法進行與 反應性衍生物_旨化作用例如硫化或舰作用。久 可在水溶液或適合溶劑舉例如甲酿胺、二甲 胺、二甲亞碾或醋_利㈣合硫化劑如叫·三甲 合物或環己胺频於室溫、低溫或加熱如桃之下進錯 段適田時間如從15分鐘至2小時，較佳為約齡鐘的 用。然後’當利用水作為溶劑時，使反應溶液呈強驗性^ 如至pH 12〜13)u及在適#溫度如抓下攪拌該溶液。在的 化至pH9_5至11較佳為約1Q 5之後，彻適合酸或緩衝劑兴 例如HC1進行如Cl氧化作用所述的沈殿和分離。 + 根據熟心本技藝者所習知的任何方法進行碟化作用。 一種方法為將糊精溶解於含魏試劑及從2至6較佳為約3 之pH值的水t。適合_化_為使祕何的已知試劑， 12 200900055 例如莫耳比從1 ·· 0.5至1 : 2.5如較佳為1 : 1.8之磷酸二氫鈉 /磷酸氫二鈉的混合物。可利用例如乙醇、甲醇或丙麵j沈澱 該反應溶液，以及分離和乾燥沈澱物，或藉由例如旋轉蒸 發器内將反應溶液濃縮乾燥，以及較佳為進一步在真空的 5高溫下進行乾燥。在磨碎之後，在較佳為真空的乾燥狀態 下例如從120至180°C，較佳為從15〇至17〇。(：加熱該產物， 然後再一次研磨及接著在例如5 〇 〇c的高溫之下溶解於水或 適合溶劑内。然後例如藉由離心或過濾分離不溶性殘渣， 以及藉由膜濾法純化獲得的溶液以移除游離的正磷酸鹽。 1〇可藉由紅外線光譜或導電性測量監控該過濾物。當移除全 部正磷酸鹽時，利用旋轉蒸發器濃縮溶液然後如醋化反應 所述方法進行沈澱和分離。 藉由热悉本技藝者所習知的方法以適當氧化劑舉例如 NaOCl或NaI04/Na〇Cl2氧化c丨氧化麥芽糖糊精可獲得 15氧化知生物。在室溫、加熱或低溫的例如水溶液或適合溶 劑如二甲基甲醯胺、甲醯胺、二甲亞礙或醋酸内進行氧化 作用。當使用水作為溶劑時，在約5〇。〇的微驗性例如藉由 次氣酸納之從7.5至9·5，較佳為從8 5至9 〇之恒定下進行 該反應。然後藉由例如加入鹽酸調整至中性阳，以及接: 20 如酯化作用所述沈澱和分離其產物。 藉由用於衍化作用的不同量試劑，可達到不同程度的 莫耳取代度。該莫耳取代度的定義為被衍化無水葡萄糖單 位與分子内無水葡萄糖單位總量的莫耳比。 藉由紅外線光譜法測定其產物。在此方法中可定量性 13 200900055 測定該所欲官能基是否已被引入該麥芽糖糊精内。藉由紅 外線光譜在1740釐米―1帶的增強（COOR的C=〇價振動）< 監 控該被引入的叛基如乙醯基、玻珀醯基或竣甲基。藉由紅 外線光譜在1640釐米_1帶的增強（COO_的C=〇價振動）可監 5 控CVC3氧化的成功率。藉由在1260和830帶的增強(s〇42·的 價振動）可確認硫酸基團的引入。亦可藉由31P- NMR光譜法 的定量確認該硫酸基團的引入。聚合物結合型單填酸鹽出 現在約0至2ppm寬訊號的區域，同時游離單碟酸鹽則出現在 約〇.7ppm尖銳訊號的區域。 10 利用引入官能基的訊號密度對未被衍化作用影響之麥 芽糖糊精的訊號密度之間的關係，可藉由〗h_Nmr光譜或 i3c-nmr光譜進行莫耳取代度的定量測定。就磷化作用而 言，亦可藉由ICP-OES(感應偶合電漿-光發射光譜法，總磷 酸，含量）以及離子色譜法配合導電性測量（游離單磷酸: 15含量）進行莫耳取代度的定量測定。 就製備根據本發明的錯合物而言，該獲得的氧化衍生 麥牙糖糊精在水溶液内與鐵(m)鹽反應。為此㈣，該氣化 何生麥牙糖糊精可再一次被分離和溶化；然而，該氧化矿 ⑴，麥芽糖姆的水溶液亦可直接與含水鐵(π丨)溶液進—步 J民用無機或有機酸之水溶性 ---…妒丨工显a六此贫物的鐵 =例如i化物如氯化物㈣化物，或硫酸鹽。較佳 生理上可接$鹽。最佳為使用氯化鐵(m)水溶液。‘] 已顯不存在氯化鐵有利於錯合物的形成。加入氯化鐵 200900055 時可利用水洛性氣化物，例如驗金眉氯化物如氯化納、氯 化鉀或氣化銨。如上所述，較佳為使用氯化物型的鐵(m)。 反應蚪，可例如混合氧化麥芽糖糊精水溶液與鐵(III) 瓜水命液為避S氫氧化鐵的沈殿，在混合期間或之後氧 5化麥芽糖糊精和鐵㈣鹽混合物較佳為呈強酸或足以降低 鐵(III)鹽水解的例如2或更低幽直。當使用氯化鐵即)時， 由於氣化鐵⑽水溶液本身具有酸性，因此不需再加入酸。 當開始混合時，pH值開始上升，例如等於或大於5，例如高 13或14較佳為緩慢或逐漸增加pH值，其可藉 1〇由先加入一弱驗使PH達到約爿如3,進-步利用強驗進行中 和。適合弱驗為例如驗性或驗土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽， 例如碳酸或破酸氫鈉和卸或錢。強驗為例如驗性或驗土金 屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、鉀、約或鎖。 〆反應可it丨被加熱。例如，溫度可從kc至彿點 15 /皿度。加熱時較佳為逐漸増加溫度。例如，先加熱至約μ 至7〇°C然後逐漸再加熱至沸點溫度。 反應溫度為例如從15分鐘至數小時，例如從2G分鐘至4 小時，或從25至70分鐘例如從30至60分鐘。 可在弱酸内進行反應，例如從5至6的pH值。然而，已 顯示在形成錯合物的過程中較佳為使pH值上升至^、η、 13或14的較间值’但非必需。為完成該反應可再次降低 PH值例如加人酸使其至上述的仲出。可利用無機或有 機酸或其混合物’其特《“酸如氯化氫或魏水溶液。 如所述，通常藉由進—步加熱形成錯合物。例如，在 15 200900055 反應過程pH值從5增加至11或14的較佳具體實施例中，先在 15至7 0 °C的低溫例如從4 0至6 0 °C如約5 0 °C之下進行反應， 然後於p Η值再次降低至例如至少5之下時逐漸從5 〇 加熱 至彿點溫度。 5 反應時間可為從15分鐘至數小時以及可視反應溫度而 異。此過程短暫進行於5以上的pH值，然後在較高pH值進 行15至70分鐘例如在高至7〇°C的溫度下進行30至60分鐘， 然後在pH值至少降低至5時進一步於例如高至7(Γ(：的溫度 下再反應15至70分鐘例如3〇至6〇分鐘，以及視需要在高至 10沸點的較高溫度下再進一步反應15至70分鐘，例如3〇至6〇 分鐘。 15 當進行反應時，可將獲得的溶液冷卻至室温然後視需 要進行稀釋和輯。冷卻之後，pH值可藉由加人酸或驗: 調整至中點或稍低，例如從pH5至7。可使用例如上述用於 反應的酸或驗。純化獲得的溶液以及可直接被用於製備藥 物。然而，亦可從該溶液例如藉由醇如乙醇之絲醇的次 澱分離鐵(m)錯合物。亦可藉由噴霧乾燥法進行分離。· 20 鹽 Ί的方法進仃純化’其主要為移除鹽。可藉由例如逆 滲’。查法在例如嘴霧乾燥之前或直接用於藥物之前移除該 =的鐵叫碳水化合物錯合物具有例如 ，更料從跑35% “ 輕易地溶解於水。π…日士 重里。其可被 可攸具有例如從1%重量/體積至20 /體積的鐵含量製備中 。置 鸯中!·生水滅。此類溶液可被加熱滅菌。 16 200900055 可獲得例如80至800仟道耳頓之重量_平均分子量Mw的錯 合物’較佳為從80至650仟道耳頓，更佳為高至35〇仔道耳 頓（藉由凝膠滲透層析法測定，如述於等人於 Arzneim. F〇rsch/Drug Res 42(π)12 · 1439〜1452 (19叼，第 5 2.2.5 節）。 如所述，可從本發明的錯合物製傷水溶液。此類溶液 特別適合用於腸道外投藥。然而，亦可經由口服或局部投 藥。其可於例如或更高溫度之達到f〇^15至少15分鐘 的短接觸時間下被滅g dFq為在各種溫度的分鐘處理時 ⑺間，其相當於在所計算具有10微生物分解溫度係數之 理想微生物的分鐘處理時間。迄今_些已知的製備方法為 在至溫下被滅菌過濾及/或加入例如苄醇或苯酚的防腐 劑。此類操作步驟或添加物並非本發明所必需。可將錯合 物的溶液置入例如安瓿内。例如，可將1至2〇重量％如5重 15量％的溶液置入例如2至100毫升如高至50毫升的例如安瓿 或玻璃瓶的容器内。可利用習知方法製備可腸道外投藥的 浴液，其視需要可同時使用習知用於腸道外溶液的添加 物。該溶液亦可於例如食鹽溶液内被配製成注射液或滴注 液。用於口服或局部投藥時，可利用適當的習知賦形劑和 20 輔助物質進行配製。 本發明因此進一步提供特別適合腸道外、靜脈和肌肉 内以及亦可用於口服或局部投藥之特別適合用於治療缺鐵 性貧血的藥物。本發明因此進一步提供本發明之鐵(m)_碳 水化合物衍生性錯合物於治療於治療和預防缺鐵性貧血的 17 200900055 用途或用於製備特別指治療缺鐵性貧血的藥物。此藥物適 合作為人類和動物的藥劑。 根據本發明可第一次製備出麥芽糖糊精衍生的鐵錯合 物。 5 與WO 2004/037865的已知鐵-麥芽糖糊精錯合物比 較，本發明的鐵-麥芽糖糊精衍生性錯合物可專一性及微調 無法以已知錯合物獲得之各種較高分子量的分子量。 與WO 2004/037865的已知鐵-麥芽糖糊精錯合物比 較，大部分的該鐵-麥芽糖糊精衍生性錯合物具有實質上不 10 變的分解動力學(Θ=0.5)。 大部分衍生性麥芽糖糊精錯合物與非衍生性麥芽糖糊 精比較對澱粉酶的酵素分解具有較高的安定性，其可促進 本發明之鐵-麥芽糖糊精衍生性錯合物在體内的延遲和均 質分解。 15 根據本發明之錯合物衍生物的鐵產量可達10 0 % (特別 指硫化錯合物衍生物），而與已知的鐵-麥芽糖糊精錯合物比 較為87至93%，其具有商業規模生產上的利益。 I；實施方式3 較佳實施例之詳細說明 20 本發明之說明及其後的實例中，以重量分析方法測定 右旋糖當Ϊ。為此目的’在煮〉弗的水溶液内使麥牙糖糊精 與斐林試液(Fehling’s)反應。進行反應的定量，即斐林試液 不再變色。以重量分析方法測定在l〇5°C被乾燥至恒定重量 的沈澱氧化銅（I)。從獲得的值計算麥芽糖糊精乾物質％重 18 200900055 量/重量的葡萄糖含量（右旋糖當量）。例如，可於下列溶液 内進行操作· 25¾升斐林試液1混合25毫升斐林試液π ; 1〇 毫升麥芽糖糊精水溶液（1〇%莫耳/體積)(斐林試液η 34 6克 硫酸銅(II)/谷解於500毫升的水；斐林試液〗〗：173克酒石酸 5鉀鈉和50克氫氧化鈉溶解於400毫升的水）。 下文中說明測定各別麥芽糖糊精衍生物和鐵錯合物之 性質的方法和裂置。 ^-NMR : Bruker Avance-400，400 MHz，於D20 内參 考H20的溶液 13 10 C-NMR : Bruker Avance-400，100 MHz，於D20 内外 部參考三甲基矽烷基四氘核丙酸的溶液 31P-NMR : Bruker Avance-400，162 MHz，於 D20 内外 部蒼考派H3PO4的溶液 IR : FT-IR Perkin Elmer 1725x，KBr顆粒 15 ICP-OES : Horiba Jobin Yvon Ultima 2，樣本溶解於H2〇 IC : Metrohm 733 IC分離中心（包括導電偵測器），樣本 溶解於H20

GPC : Waters 515 HPLC泵，Waters 2410折射率檢測 器，樣本溶解於H20，以褐藻素(pullulan)作為標準 20 MdO測定：請看GPC

Mn的測定：請看GPC

Fe含量：以EDTA滴定測量（例如，Jander Jahr， Massanalyse 第 15版） 分解動力學：P. Geisser、Μ· Baer、E. Schaub ;腸道外 19 200900055 鐵製劑的構造/組織毒性關係；Arzneim-Forsch/Drug

Research 42 (11)12 ： 1439-1452(1992) 分析性Jena Specord 205分光光度計，測得分解度數為 50%(Θ=0.5) 5 鐵產量：Fe分離克數量/使用Fe克數量 實例1 製備Ci-氧化來芽糖糊籍 將具有12右旋糖當量的250克麥芽糖糊精溶解於750毫 升的水中。加入1.4克的NaBr，以及在30分鐘過程中量取78.4 10克的NaOCl溶液（14至16重量％活性氣），藉由加入3〇重量 %NaOH使pH保持在9.5(±0.5)的恒定狀態。然後利用HC1(20 重量％)將pH調節至7·〇，以及藉由加入1 : 6(溶液：乙醇）體 積比的乙醇(92重量％)沈澱其產物。捨棄上清液而分離出產 物然後在50°C和125毫巴之下乾燥24小時。 15 實例2 製備Ci-氧化麥笫嫉細犄 將100克麥芽糖糊精（以重量分析法測定9.6右旋糖當量) 在25°C的攪拌下溶解於3〇〇毫升的水中然後藉由加入30克 次氯酸鈉溶液（14至16重量％活性氯)在PH 10進行氧化以及 2〇如實例1的方法分離和乾燥。 實例3 製備Ci-氧化麥芽糖糊牆 將45克麥芽糖糊精（以重量分析法測定6.6右旋糖當量） 和45克麥芽糖糊精（以重量分析法測定14.〇右旋糖當量）的 20 200900055 混合物在25t的㈣下溶解於_毫相水巾錢藉由加 入25克次氯酸納溶液(14至16重量％活性氣)在pH魏行氧 化以及如實例1的方法分離和乾燥。 實例4至2 5 乙醯化作用 將獲得自實例即⑻克麥芽糖糊精⑽莫耳無水葡萄 糖）在25°C溶解於660毫升的水中，然後利用3〇重量％的 NaOH將ΡΗ·至8.5。W1.7毫升/分鐘的速率加入表丄所示 各種數量的醋酸酐，藉由加入3〇重量％的Ν3〇ίΓ^ρΗ保持在 10 8·5(±〇·5)的恒定狀態。在8.5(±0·5)恒定pH將溶液攪拌丨小時 然後利用HC1調節至7.〇。藉由加入〖：6(溶液：乙醇)體積比 的乙醇(92重量％)沈澱其產物。 以及藉由加入1 ·· 6(溶液：乙醇）體積比的乙醇(92重量 %)沈澱其產物。捨棄上清液而分離出產物然後在5〇。匸和丨25 15 毫巴之下乾燥24小時。 藉由加入各種數量的醋酸酐可獲得不同程度的乙醯化 作用。其結果示於表1。 表1 實例 Ac2〇當量 (根據無水葡萄糖） 莫耳取代度 ('H-NMR) β產量[%](分離產物 莫耳數/無水葡萄糖 使用莫耳數） 4 1 0.84 24 5 0.67 0.61 ~65~~~ 6 0.33 0.31 _ ~69~~ 7 0.16 0.14 ~Τ4~~'~~ 1 - 未被衍化 84 21 200900055 由於乙醯化作用’可增加麥芽糖糊精衍生物在乙醇内 的〉谷解度而導致增加取代度的產量下降。 藉由IR光譜和NMR光譜的定量測定其乙醯化程度。 藉由紅外線光譜在1740釐米-1帶的增強(c〇〇r的c=〇價 5振動)可監控該乙醯化作用。藉由在2.0〜2.3ppm之CH3信號強度 (乙醯基)對在3 ·〇〜4.5和5〜6ppm之信號強度(無水葡萄糖基團的 7個質子)的比例可藉由iH-NMR光譜法測定莫耳乙醯化程度。 實例8至11 琥珀醯化作用 ίο 將200克獲得自實例1的心-氧化麥芽糖糊精溶解於655 毫升的水中。利用30重量％的NaOH將pH調節至85，然後 在1小時過程中於25°C分段加入琥珀酸酐，藉由加入3〇重量 %的灿011使pH保持在8.5(±0‘5)的恒定狀態。然後藉由加入 20重量％的HC1將pH調節至7.0，以及利用溶液：乙醇1 : 6 體積比的乙醇(92重量％)沈澱其產物。捨棄上清液而分離出 產物然後在50°c和125毫巴之下乾燥24小時。 藉由加入各種數量的琥珀酸酐可獲得不同程度的戒拍 醯化作用。其結果示於表2。 20 表2 實例

_8_ Ύ_ToIT T 琥珀酸酐當量 (根據無水葡萄糖) 莫耳取代度 ('H-NMR) |*[°/。](分離產物 莫耳數/無水葡萄糖 0.17 0.08 0.04 0.02 0.15 0.07 — 0.03 一 0.02 一 未被衍化 —-^74

22 84 200900055 琥珀醯化作用並未明顯影響氧化麥芽糖糊精的溶解 度。 藉由紅外線光譜在1740釐米_1帶的增強（COOR/COOH 的C=0價振動）可定量地監控該琥珀醯化作用。藉由在 5 2·4〜2.7 ppm之兩個CH2信號強度（琥珀醯基）對在3.0〜4.5和 5〜6 ppm之信號強度（無水葡萄糖基團的7個質子）的比例可 藉由1H-NMR光譜法測定莫耳琥珀醯化程度。 實例12至16 羧甲基化作用 10 將200克獲得自實例1的Cr氧化麥芽糖糊精溶解於660 毫升的水中。加入118克的NaOH固體而使其pH為13〜14。在 20分鐘過程中分段加入氣醋酸，然後在25°C攪拌3小時。然 後藉由加入20重量％的HC1將pH調節至7.0，以及利用溶 液：乙醇1 : 6體積比的乙醇(92重量％)沈澱其產物。捨棄上 15 清液而分離出產物然後在5 0 °C和12 5毫巴之下乾燥2 4小時。 藉由加入各種數量的氯醋酸可獲得不同程度的羧甲基 化作用。其結果示於表3。 表3 實例 氣醋酸當量 (根據無水葡萄糖） 莫耳取代度 dH-NMR) 產量[%](分離產物 莫耳數/無水葡萄糖 使用莫耳數） 12 0.35 0.034 63 13 0.23 0.024 63 14 0.18 0.017 76 15 0.09 0.014 64 16 0.05 0.008 63 1 - 未被衍化 84 23 20 200900055 羧曱基化的程度並未明顯影響氧化麥芽糖糊精的溶解 度。 由於這些樣本中低度的取代作用因此無法藉由紅外線 光譜法監控其羧曱基化作用（在1740釐米帶無明顯的C=0 5 價振動）。藉由在5.6ppm之異頭質子強度（羧甲基化無水葡萄 糖基團）對在4.8〜5.8ppm之異頭質子信號強度（未衍化無水 葡萄糖基圑）的比例可藉由1Η - N M R光譜法測定莫耳羧曱基 化程度。 實例17至20 10 硫化作用 將200克獲得自實例1的(^-氧化麥芽糖糊精溶解於600 毫升的水中然後加熱至30°C。加入S03-三甲胺錯合物以及 該混合物在3 0 °C攪拌3 0分鐘(於懸浮液變成溶液過程中）。以 2.8毫升/分鐘的速率加入40重量％的NaOH(1.7當量，根據 15 S03-三甲胺錯合物的克分子量，視取代度相當於18〜141毫 升），以及溶液在30°C攪拌2.5小時。以20重量％的11(：1將卩11 調節至10.5。以1 : 7至1 : 8溶液：乙醇體積比的92重量％乙 醇沈澱其產物。藉由捨棄上清液分離產物以及在50°C和125 毫巴下乾燥24小時。 20 藉由加入各種數量的S03-三乙胺錯合物可獲得不同程 度的硫化作用。其結果示於表4。 24 200900055

實例 (根據無水葡萄糖) 一 _ 莫耳取代度 (]H-NMR) 莫耳數/無水葡萄糖 使用莫耳^_

立曰加氧化硫化麥芽糖糊精產量的原因為降低產物於乙 醇内的溶解度。 ' 5 藉由紅外線光譜法(在126G和請釐米.1帶的增強，s〇42 的價振動）可定性地監控硫化的程度。藉由在外鹏之以 號強度(硫化原子團）對在1〇3鹏之號強度（未硫化原 子團）的比例可藉由tNMR光譜法測定莫耳硫化程度。 實例21至24 10 磷化作用 將3〇〇克獲得自實例1的(：1_氧化麥芽糖糊精、NaH2p〇4 和NaHP〇4(1 : L8莫耳比）溶解於！ 5升的水中然後利用如重 量％的肥將阳調節至3.〇。在听和⑵毫巴的旋轉蒸發儀 内藉由蒸發將溶液濃縮至乾燥。在5(rc和125毫巴之下將殘 15留物乾燥16小時。研磨此產物及在750毫巴下的4小時過程 中加熱至160°C。再一次研磨此材料及在5(rc的丨：44(固 體：水）重量比之水中溶解1小時。將溶液冷卻至25。〇以及 藉由離心（5500 rpm下1小時)分離該不溶性殘留物。 為了除去游離正磷酸鹽，利用奈米濾膜(Nitt〇_Denk〇 20 NTR-7410,平均NaCl滯留10%)藉由膜濾在22巴和18〇〜21〇 25 200900055 升/小時的流速過濾獲得的溶液。藉由洗滌餾分物的紅外線 光譜監控游離正磷酸鹽的移除。在6〇°C和80〜250毫巴的旋 轉蒸發儀内將氧化磷化麥芽糖糊精的溶液濃縮至1升，然後 以體積比1 : 6(溶液：乙醇）的乙醇沈澱其產物。藉由懸浮液 5 的離心（5500rpm下1小時）分離該產物然後在50°C和125毫 巴之下乾燥24小時。 藉由改變1 : 1.8莫耳比之NaH2P04和NaHP04混合物的 加入量可獲得不同的磷酸化程度。其結果示於表5。 藉由ICP-OES(感應偶合電漿-光發射光譜法，總磷酸鹽 10 含量）以及離子色譜法配合導電性測量（游離單磷酸鹽含量） 測定莫耳取代度。 藉由31P-NMR光譜法定性測量游離單磷酸鹽的含量。 聚合物結合型單磷酸鹽出現在約〇〜2ppm寬訊號的區域，同 時游離單磷酸鹽則出現在約0.7ppm尖銳訊號的區域。在 15 -l〇ppm的寬訊號可來自彳氏磷酸鹽。 表5 實 例 P〇4當量(根據 無水葡萄糖） 莫耳取代 度(ICP) 游離P〇4 (ppm) 游離低磷酸 鹽 ***(ppm) 產量[%](分離產物 莫耳數/無水葡萄 糖使用莫耳數） 21 1.85 0.25 80 未測定 22 22 0.55* 0.08 1 22 22 23 0.28 0.24 2 55 13 24 0.23** 0.08 58 52 18 1 未被衍化 - - - 84 在160°C /740毫巴的反應時間，為16小時而非4小時 沈澱麥芽糖糊精/磷酸鹽溶液而非藉由蒸發被濃 瓶至拜> 炼 藉由2^P-NMR測定含量 26 20 200900055 實例25至@ 乍用（雙合成陛鉛、 將200克獲得自實例丨的匚广氧化麥芽糖糊精溶解於6〇〇 毫升的水中然後將溶液加熱至50°C。利用20重量％的HC1 5將pH调節至8.5至9.0，以及每單批次加入20克的NaOCl(14 至16%的活性氯）。以5·8毫升/分鐘的速率加入剩餘的 NaOCl ’藉由加入3〇重量％的灿〇11使阳保持在8 5(±〇 5)的 恒疋狀態。溶液在5〇充和pH 8.5(±0.5)之下授拌1小時。然後 利用20重量％的HC1將pH調節至7。在i : 6溶液：乙醇體積 10比内以92重量％乙醇沈澱其產物。捨棄上清液分離其產物 然後在50°C和125毫巴之下乾燥24小時。 實例30 化Αι匕作用（單金成階段，原仿何仆柞用、 將具有12右旋糖當量的2〇〇克麥芽糖糊精溶解於66〇毫 15升的水中然後將溶液加熱至50。(：。加入1.1克NaBr以及在30 分鐘的過程中量入135.2克的NaOCl溶液（14至16重量％活性 氣）’藉由加入30重量％的]^&〇^1使{)}1保持在9 5(±〇 5)的恒定 狀態。在50。(：和pH 9·5(±〇·5)之下將溶液攪拌1小時。然後利 用20重罝％的HC1將pH調節至7。在1 : 6溶液：乙醇體積比 2〇内以92重量。/〇乙醇沈澱其產物。捨棄上清液分離其產物然 後在50 C和125毫巴之下乾燥24小時。 藉由改變NaOCl(14〜16%活性氯）的加入量可獲得不同 的莫耳q/C3氧化程度。其結果示於表6 ^ 27 200900055 表6 實例 25 ~~----- NaOCl當量 (根據無水葡萄糖） ___^48~ ' 莫耳氧化度 (13C-NMR) 0.042 產量[%](分離產物 莫耳數/無水葡萄糖 使用莫耳數） 72 Ζ0 27 9R —- ___0J2 '~~ 0.022 0.012 71 88 Δ Ο 0.06 未檢出 7S 29 30 " —_〇^〇3 未檢出 78 1 --- 0.017 89 - 未被衍化 84 -----------1 獲得產物之分離產量的變化極小。 可藉由紅外線光譜在1640釐米-1帶的增強（CO〇-的c=0 5價振動）監控C2/C3氧化程度。 藉由在175和i76ppm之c〇〇H信號強度（氧化c^〇C3)對 在76 84ppm之彳s號強度（未氧化C2)的比例可藉由13C-NMR 光譜法測定莫耳c2/c3氧化程度。 鐵錯合物 10 ㈣肖1QG克的麥芽糖糊精衍生物從獲得的氧 化衍生性麥芽_精製備鐵錯合物： 在授拌（漿式授拌機）的室溫下先將溶解於300毫升水中 的100。克氧化何生性麥芽糖糊精加人扮克的氯化鐵(III)溶 液（12%重夏/重量Fe)，然後加入554克的碳酸鈉溶液（17 3% 15 重量/重量）。 。、精由加Μ氧化鈉溶液使pH調節至11，織加熱至5〇 C並在5GC之下維持3Q分鐘。藉由加人鹽酸使混合物酸 化至pH 5至6’以及魏液在聊之下再維持对鐘然後加 熱至97〜阶並在該溫度維_分鐘。在溶液冷卻至室溫之 28 200900055 後，藉由加入氫氧化鈉溶液將pH調節至6〜7。然後利用滅菌 過濾器濾過該溶液及在1 : 0.85比例内藉由乙醇的沈澱分離 該錯合物，然後在50°C的真空内乾燥。 實例31至33 5 乙醯基化鐵錯合物 根據一般製程規範1，從獲得自實例5至7的麥芽糖糊精 衍生物製造實例31至33的乙醯基化鐵錯合物，其性質摘錄 於下表7，在各例中與同樣根據一般製程規範1之獲得自實 例1的C i -氧化但非衍生性麥芽糖糊精的標準製劑相比較。 表7 參數 標準 實例31 MS=0.14 (從實例7) 實例32 MS=0.31 (從實例6) 實例33 MS=0.61 (從實例5) Fe含量* 27.0 28.9 29.7 30.6 Mw 168,000 234,000 349,000 511,000 Μη 100,000 139,000 163,000 334,000 分解動力學 0=0.5 35 41 46 44 *根據乾物質的值 使用具有莫耳取代度>0.61的乙醯基化麥芽糖糊精衍 15 生物導致不穩定的產物。 與標準比較時該乙醯基化鐵錯合物具有較高的鐵含量 以及當取代度增加時分子量亦增加。與標準比較時，在50% 的分解動力學顯示具有類似的值。該乙醯基化鐵錯合物的 Fe產量可達到97%。 29 200900055 1m麵基化鐵錯合物 根據一般製程規範1，從獲得自實例9至η的麥芽糖糊 精衍生物製造實例34至36的琥珀醯基化鐵錯合物，其性質 摘錄於下表8，在各例中與同樣根據一般製程規範1之獲得 自實例1的C,-氧化但非衍生性麥芽糖糊精的標準製劑相比 較。 表8 參數 標準 實例34 MS-0.02 (從實例11) 實例35 MS=0.03 (從實例10) 實例36 MS=〇.〇7 (從實例9) Fe含量* 27.0 24.3 26.9 24.4 Mw 168,000 260,000 347,000 773,000 Μη 100,000 128,000 145,000 188,000 分解動力學 Θ-0.5 35 28 32 6 根據乾物質的值 使用具有莫耳取代度>0.07的玻珀醯基化麥芽糖糊精 衍生物導致不穩定的產物。 與標準比較時該琥珀醯基化鐵錯合物具有較低的鐵含 15 量以及當取代度增加時分子量亦增加。與標準比較時，除 了 一件例外其在50%的分解動力學顯示具有類似的值。該 琥珀醯基化鐵錯合物的Fe產量可達到94%。 列37至38 巍甲某化鎧錯合物 2〇 根據一般製程規範1，從獲得自實例15至16的麥芽糖糊 30 200900055 精衍生物製造實例37至38的羧甲基化鐵錯合物，其性質摘 錄於下表9 ’在各例中與同樣根據一般製程規範1之獲得自 實例1的C】-氧化但非衍生性麥芽糖糊精的標準製劑相比 較。 5 表9 參數 標準 實例37 MS<0.01 (從實例16) 實例38 MS=0.014 (從實例15) Fe含量* 27.0 23.3 25.5 Mw 168,000 316,000 404,000 Μη 100,000 148,000 168,000 分解動力學 0=0.5 35 36 32 根據乾物質的值 使用具有莫耳取代度>0.01的羧甲基化麥芽糖糊精衍 10 生物導致不穩定的產物。 與標準比較時發現該羧甲基化鐵錯合物稍降低其鐵含 夏以及當取代度增加時分子量亦增加。與標準比較時，其 在50%之分解動力學的值幾乎完全相同。該羧曱基化鐵錯 合物的Fe產量可達到97%。 15 复1 列39至41 氧化鑪錯么_ 根據一般製程規範1，從獲得自實例27、28和29的麥芽 糖糊精竹生物製造實例39至41的C2/C3-氧化鐵錯合物，其性 /〶錄於下表10,在各例中與同樣根據一般製程規範1之獲 U 4寻自管1 / 見例1的c 1 -氧化但非衍生性麥芽糖糊精的標準製劑相 31 200900055 比較。 表ίο 參數 標準 實例39 MS<0.01 (從實例29) 實例40 MS<0.01 (從實例28) 實例41 MS=0.012 (從實例27) Fe含量* 27.0 22.2 26.1 23.8 Mw 168,000 275,000 310,000 433,000 Μη 100,000 138,000 150,000 230,000 分解動力學 0=0.5 35 33 36 39 *根據乾物質的值 5 使用具有莫耳取代度>〇.〇1的c2/c3-氧化麥芽糖糊精衍 生物導致不穩定的產物。 鐵含量未呈現均勻的分佈，當取代度增加時分子量亦 增加。與標準比較時，其在50%之分解動力學的值幾乎完 10 全相同。該C2/C3-氧化鐵錯合物的Fe產量可達到95%。 實例42至44 硫化鐵錯合物（多合成階段） 根據一般製程規範1，在多合成階段中從獲得自實例18 至20的麥芽糖糊精衍生物製造實例42至44的硫化鐵錯合 15 物，其性質摘錄於下表11，在各例中與同樣根據一般製程 規範1之獲得自實例ime!-氧化但非衍生性麥芽糖糊精的 標準製劑相比較。 實例45 硫化鐵錯合物（單合成階段，原位衍化作用） 20 將具有12右旋糖當量的100克麥芽糖糊精溶解於300毫 32 200900055 升的水中。加入0.7克的NaBr，以及在30分鐘過程中量取μ 克的NaOCl溶液（14至16重量％活性氯），藉由加入3〇重息 %NaOH使pH保持在9·5(±0·5)的恒定狀態。將溶液加熱至^ (3’加入14.4克的8〇3-三曱胺錯合物，然後在3〇。0授掉％ 5分鐘。稱量入Π.6毫升的40重量％之NaOH，然後在3(rc ^ 拌1小時。 在溶液冷卻至20〜25°C之後’在攪拌下加入352克氯化 鐵(III)溶液（12%重量/重量Fe)然後量入554克的碳酸鈉溶;夜 (17.3%重量/重量）。藉由加入氫氧化鈉溶液將pH調節至u， 10然後將溶液加熱至50°C並在50°C維持30分鐘。然後藉由加 入鹽酸將混合物酸化至pH 5至6，以及使溶液在5〇°c另外維 持30分鐘然後加熱至97〜98°C並在該溫度維持3〇分鐘。在溶 液冷卻至室溫之後，藉由加入氫氧化鈉溶液將pH調節至 6〜7。然後利用滅菌過濾器濾過該溶液及在1 : 〇·85比例内 15 藉由乙醇的沈澱分離該錯合物，然後在5 01的真空内乾燥。 表11 參數 標準 實例42 MS=0.05 (從實例20) 實例43 MS=0.12 (從實例19) 實例44 MS=0.27 (從實例18) 實例45 MS=0.12 Fe含量* 27.0* 25.3 26.8 26.3 26.3 Mw ---— 168,000 261,000 278,000 640,000 160,000 Μη 100,000 142,000 219,000 409,000 106,000 學 €)=0.5 — 35 75 62 67 - 根據乾物質的值 使用具有莫耳取代度>0_27的硫化麥芽糖糊精衍生物 33 200900055 導致不穩定的產物。 當取代度增加時，該硫化鐵錯合物的鐵含量幾乎仍維 持恒定。當取度度增加時，在多階段合成之鐵錯合物的分 子量亦增加。與標準比較時，顯示增加在50%之分解動力 5 學的值。該硫化鐵錯合物的Fe產量可達到100%。 L圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 34

Claims (1)

1. 200900055 、申請專利範圍： 1. 一種水溶性鐵-碳水化合物街生性卸人 性鐵⑽鹽溶液以及—或多數物’其得自—水 化作用之氧化產㈣水溶液，—氧化和其後衍 5 10 15 性範圍之阳值下"性次氣竣鹽係二驗 使用—麥轉糊_其錢糖當量為f料* 用歿數種麥芽糖糊精的混合物 田使 2.=_範_項之錯合物，其二自： 乍用^芽糖糊精衍生物係選自—元或多元幾酸的 咖2 3氧化產物、舰基化產物、胺基甲酸醋、轉、 酿私、無機酸的酐和酯。 3·如=專利範圍第⑷項之錯合物，其中該藉由氧化和 何化作用獲得的麥芽糖糊精衍生物係選自㈣醋、混八 娜嶋娜咖、魏_ 4· ^種用於製備—或多數如申請專利範圍第1至3項之錯 。物的方法’其特徵為該—或多種麥芽糖糊精在驗性阳 2〇 值與錄㈣水毅的水溶㈣魏化、㈣合試劑進 订、後的何化作用以及獲得的溶賴與鐵即)鹽水溶液 相反應，其巾當使用—麥芽糖賊時其右旋糖當量為從 5至20以及當使用複數種麥芽糖糊精的混合物時該混合 的右％糖虽里為從5至2〇以及混合物内的該各別芽糖 35 200900055 糊精之右旋糖當量為從2至40。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中藉由下列其一方法 進行該氧化麥芽糖糊精的衍化作用： (a)與有機或無機酸的酯化作用或其衍生物； 5 (b)氧化作用； (c) 羧烷基化作用； (d) 酯化作用； (e) 醯胺化作用； (f) 形成胺基甲酸酯； 10 (g)形成針。 6. 如申請專利範圍第4或5項之方法，其中藉由下列其一方 法進行該衍化作用： (a) 與一元羧酸或羧酸衍生物的羧基化作用； (b) C2/C3氧化作用； 15 (c)與二元羧酸或羧酸衍生物的羧基化作用； (d) 羧烷基化作用； (e) 磷化作用； (f) 硫化作用。 7. 如申請專利範圍第4至6項中一或多項之方法，其特徵為 20 溴化離子存在下進行該麥芽糖糊精的氧化作用。 8. 如申請專利範圍第4至7項中任一項之方法，其特徵為該 鐵(III)鹽為氯化鐵(III)。 9. 如申請專利範圍第4至8項中一或多項之方法，其特徵為 氧化、衍化麥芽糖糊精和鐵(III)鹽被混合入不水解鐵(III) 36 200900055 鹽之低pH值的水溶液内，同時藉由加入鹼將其pH值從5 升高至12。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其特徵為該反應在15°C 至沸點的溫度下進行15分鐘至數小時。 5 11. —種藥物，其含有如申請專利範圍第1至3項之鐵-碳水 化合物衍生性錯合物的水溶液，或者獲得自如申請專利 範圍第4至10項中任一項之方法。 12.如申請專利範圍第11項之藥物，其特徵為被配製成腸道 外或口服投藥。 10 13. —種如申請專利範圍第1至3項之鐵-碳水化合物衍生性 錯合物或獲得自如申請專利範圍第4至10項中任一項之 方法的鐵-碳水化合物衍生性錯合物於治療或預防缺鐵 性疾病的用途。 14. 一種如申請專利範圍第1至3項鐵-碳水化合物衍生性錯 15 合物或獲得自如申請專利範圍第4至10項中任一項之方 法的鐵-碳水化合物衍生性錯合物於製備用於治療或預 防缺鐵性疾病之藥物的用途。 15. 如申請專利範圍第1至3項之水溶性鐵-碳水化合物衍生 性錯合物，其用於治療或預防缺鐵性疾病的水溶性鐵- 20 碳水化合物衍生性錯合物。 37 200900055 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：