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TW200909393A - Viral polymerase inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200909393A
TW200909393A TW097129432A TW97129432A TW200909393A TW 200909393 A TW200909393 A TW 200909393A TW 097129432 A TW097129432 A TW 097129432A TW 97129432 A TW97129432 A TW 97129432A TW 200909393 A TW200909393 A TW 200909393A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
het
doc
independently selected
Prior art date
Application number
TW097129432A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre L Beaulieu
Pasquale Forgione
Alexandre Gagnon
Cedrickx Godbout
Julie Naud
Martin Poirier
Jean Rancourt
Timothy A Stammers
Bounkham Thavonekham
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200909393A publication Critical patent/TW200909393A/zh

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Description

200909393 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合 物、組合物及方法。詳言之，本發明提供C型肝炎病毒 NS5B聚合酶之新穎抑制劑、含有該等化合物之醫藥組合 物及使用該等化合物治療HCV感染之方法。 本申請案主張2007年8月3日申請之美國專利第 60/95 3820號之權利，該專利以引用之方式併入本文中。 【先前技術】 據估計，在世界範圍内至少1.3億人感染C型肝炎病毒 (HCV)。在大量病例中，急性HCV感染發展為慢性感染， 且在一些受感染個體中，慢性感染引起諸如肝硬化及肝細 胞癌瘤之嚴重肝疾病。 當前，慢性C型肝炎感染之標準療法涉及聚乙二醇化干 擾素α與病毒。坐（ribavirin)之組合投藥。然而，該療法對於 許多受感染患者並不有效降低HCV RNA至不可偵測含 量，並且其與諸如發燒及其他流感類症狀、抑營症、血小 板減少及溶血性貧血之通常不可忍受之副作用相關。另 外，一些感染HCV之患者具有該治療禁忌之併發病狀。 因此，對C型肝炎病毒感染之替代性治療存在需要。一 種針對該需要之可能策略為開發有效抗病毒劑，其使病毒 複製所必需之病毒或宿主細胞因子失活。 HCV為黃病毒科（Flaviviridae family)肝病毒 (//epac/Wrw·?)屬之包膜正鍵RNA病毒。單鍵HCV RNA基因 132693.doc 200909393 組之長度為大致9500個核苷酸且具有側接有5'及3'非轉譯 區之單一開放閱讀框架（ORF)。HCV 5·非轉譯區之長度為 341個核苷酸且充當封端獨立性轉譯起始之内部核糖體進 入位點。開放閱讀框架編碼具有約3000個胺基酸之單一大 型聚合蛋白，該聚合蛋白在多個位點由細胞及病毒蛋白酶 裂解以產生成熟的結構及非結構（NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A及NS5B)蛋白質。病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接合處裂解；而病毒NS3蛋白酶介導NS3下游即NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B裂解位點 處之裂解。NS3蛋白亦顯示核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶 活性。NS4A蛋白充當NS3蛋白酶之輔因子且亦可輔助NS3 及其他病毒複製酶組分之膜定位。儘管NS4B及NS5A磷蛋 白亦可能為複製酶之組分，但其具體作用未知。NS5B蛋 白為具有RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp)活性之HCV複製酶 之伸長子單元。 新穎及特定抗HCV治療之開發為重要優先項目，且複製 所必需之病毒特異性功能為藥物開發最具吸引力之標靶。 哺乳動物體内缺少RNA依賴性RNA聚合酶，且該酶似乎為 病毒複製所必需的，其暗示NS5B聚合酶為抗HCV治療劑 之理想標靶。近期已證明’在黑猩猩模型中，破壞NS5B 活性之突變消除RNA之感染性（Kolykhalov，A.A.; Mihalik， K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。 HCV之NS5B聚合酶之2-胺基-5_氧基-苯甲酸抑制劑描述 132693.doc 200909393 於WO 2007/087717中。詳言之，本發明之化合物抑制HCV 之RNA依賴性RNA聚合酶，尤其由HCV編碼之酶NS5B的 RNA合成。然而，本發明之抑制劑與WO 2007/087717中所 述之彼等抑制劑的不同之處在於與其各別非氟化類似物相 比其顯示以下驚人優點中之至少一種，該等優點尤其包 括： • 在基於細胞之HCV RNA複製檢定中之意外良好的活 性；或 Ο · 改良之藥物代謝。 【發明内容】 本發明提供一系列新穎化合物，其具有針對HCV聚合酶 之良好至極好的抑制活性及/或與其各別非氟化類似物相 比之以下驚人優點中之至少一種： • 在基於細胞之HCV RNA複製檢定中之意外良好的活 性；或 • 改良之藥物代謝。 ^ 本發明之其他目標經由以下描述及實例而為熟習此項技 術者所瞭解。 本發明之一態樣提供式（I)化合物：
R2^〇\/：^r/C〇〇H
I
f^VrS 0人6⑴ 其中： 132693.doc 200909393 2 R為芳基或Het，其視需要經R20取代，其中R20為1至5 個各自獨立地選自以下基團之取代基： a) 鹵基； b) R7，其中R7係選自η、（Cl_6)烷基、（Ck)鹵烷基、（C3_7) 環烷基、芳基及Het ; 其中烷基及（C3.7)環烷基視需要經1或2個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代：_〇H、-(C,^)烷基、鹵 基、-(Ck)鹵烷基、（C3_7)環烷基、-CKCu)烷基、氰基、 COOH、-NH2、烷基、-NH(C3_7)環烷基、-NGCw) 烷基）(C3-7)環烷基及-NUC^)烷基）2， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)鹵基、氰基、側氧基、硫酮基（thioxo)、亞胺基、 -OH、-0-(Ci.6)烧基、-〇-(Ci-6)鹵烧基、0-(C3-7)環烧基、 (c3.7)環烷基、（Cw)鹵烷基、/(=0)-((^-6)烷基、_s〇2(Cl 6) 烧基、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NH(Ci.4)烧基、-C(=〇)-N((Ci 4) 烷基）2、-C( = 0)-NH(C3.7)環烷基、-(:( = 0)4(((:,.4)烧 基）（C3-7)環烧基、-NH2、-NH(Ci-4)院基、-N((Ci 4)烧 基）2、-NH(C3.7)環烧基、-N((Ci.4)技*基）（c3.7)環烧基或 -NH-CpOKC^)烷基； iiXCu)烷基，其視需要經-OH ' -0-(Cl-6) _烷基或_〇_ (Cw)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基、（Ci6) 烷基或-CKCw)烷基取代； 132693.doc 200909393 c) -C( = 〇)-R7 N -C( = 〇)-〇-R7，-〇-R7 ' -S-R7 ' -SO-R7 ' -so2-r7、-(Cl.6)伸烷基_R7、_(Ci 6)伸烷基_〇_r7、_(Ci 6) 伸烧基-S-R7、-(Cw)伸烷基_s〇_R7或_(Cl 6)伸烷基_s〇2_ R7 ； 其中R7係如上文所定義；且其中_(Cl-6)伸烷基視需要經 1或2個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：·〇η、 -(Cw)烷基、鹵基、-(Cl6)函烷基、（(：3_7)環烷基、_〇_(Ci6) 烷基、氰基、COOH、-NH2、-NP^Cw)烷基、-NH(C3.7)環 烷基、-N((C〗_4)烷基）（C3_7)環烷基及-NUCw)烷基）2 ; d) 芳基-(Cm)烷基或HeMC^)烷基， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i) 鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺基、-OH、-0-(Ci-6)烧基、-〇-(〇1.6)函烧基、〇_(C3-7)環烧基、（C3-7)環烧 基、（Ci.6)鹵烷基、-(：( = 0)-((：〗.6)烷基、-SOdCu)烷基、 -C( = 0)-NH2、-ChCO-NHCCw)烷基、-CPCO-NUCw)烷 基）2、-C(=0)-NH(C3-7)環烷基、-C(=0)-N((C 丨 _4)烷基）(C3.7) 環烷基、-NH2、-NH(C丨.4)烷基、-NUCw)烷基）2、-NH(C3_7) 環烷基、烷基）（C3.7)環烷基或-NH-C( = 〇)(C丨_4)烷 基； ii) (Ci.6)烧基，其視需要經_〇H、-0-(Ci-6) _烧基或-0-(CN6)烷基取代；及 iii) 芳基或Het ’其中芳基及Het各自視需要經鹵基、（CN6) 烷基或-CHCw)烷基取代； 132693.doc -10- 200909393 其中芳基-(Cm)烷基或HeMC^)烷基之-(Cw)烷基部分 視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團之取代基取 代：-OH、-(C!-6)烷基、i 基、-(Cm)^ 烷基、（C3-7)環烷 基、〇-(C 丨·6)烷基、氰基、COOH、-NH2、-NHCC^)烷 基、-NH(C3_7)環烷基、-NUCh)烷基）（c3.7)環烷基及 -N((Ci-4)烧基）2 ;及 e)-N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-S02-N(R8)R9或-(Cu)伸 烷基-N(R8)R9，其中-(Chd伸烷基視需要經1或2個各自獨 立地選自以下基團之取代基取代：-OH、-(C卜6)烷基、鹵 基、-(Cw)鹵烷基、（c3-7)環烷基、-0-((:,-6)烷基、氰基、 COOH、·ΝΗ2、-NHCCu)烷基、-NH(C3_7)環烷基、 -NGCh)烷基）（c3_7)環烷基及-NGCw)烷基）2 ; R8在各情況下獨立地選自Η、（C〗-6)烷基及（C3_7)環烷 基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、_〇-((：,.6)烷基、-(Cm)伸 烷基- R7、-(C3.7)環烷基- (Cm)烷基、-C( = 0)-R10、 C( = 0)0R1()及 _c(=〇)N(H)R10 ; 其中R7係如上文所定義； 其中-(CN6)伸烷基視需要經1或2個各自獨立地選自以下 基團之取代基取代：_0H、_(Cl 6)烷基、鹵基、_(Ci 6)鹵烷 基、（C3.7)環烷基、-〇-(Cl-6)烷基、氰基、CO〇h、 -nh2、-NH(Cl 4)烷基、_nh(C3 7)環烷基、_N((Ci 4)烷 基）（C3.7)環烷基及-N((Cl_4)烷基）2 其中（C!·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 132693.doc • 11 - 200909393 團之取代基取代：COOH、-NH2、 -N((C〗.4)貌基）2 ;且 其中在各情況下獨立地選自（Ciy烷基及，其中 該Het視需要經（C|_6)烷基取代； 或R及R連同其所連接之N—起鍵聯形成視需要另外含 有1至3個各自獨立地選自N、〇及8之雜原子之4至7員雜 環，其中各S雜原子可獨立地且在可能時以氧化狀態存在 以使其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團§〇或s〇2 ;
其中該雜環視需要經1至3個各自獨立地選自以下基團之 取代基取代：（C〗_6)烷基、（C!·6)鹵烷基、鹵基、側氧基、 -OH、SH、-〇(C〗.6)烷基、-S(C〗.6)烷基、（c3_7)環烷基、 -NH2、-NH(C〗.6)烷基、-NUCu)烷基）2、_NH(C37)環烷 基、-N((Ci.4)炫基）（C3_7)環院基、4( = 0)((^-6)烧基及 -NHC( = 0)-(Ci-6)烧基；
Rs係選自Η、（Cm)烷基、（c3_7)環烷基、（C3 7)環烷基 -(C〗.6)院基及Het ; (C!·6)烧基及Het各自視需要經1至4個各 自獨立地選自以下基團之取代基取代：（c16)烧基、 -OH、-COOH、-(:( = 0)-((:,-6)烷基、4( = 0)-0-((^-6)烷 基、-ChCO-NH-CCu)烷基、_c( = 〇)-N((C 丨.6)烷基）2 及 -S〇2(Ci_6)烧基；且 R6係選自（C3_7)環烷基及芳基； (C3·7)環烧基及芳基各自視需要經1至5個各自獨立地選 自以下基團之取代基取代：鹵基、（C〗_6)烷基、（Ci_6)鹵烷 基、（C3-7)環烷基、-OH、-SH、-CKCw)烷基及-S^Cw)烷 132693.doc •12· 200909393 基； 其中Het為具有1至4個各自獨立地選自〇、N及S之雜原 子之4至7員鮮、不飽和或芳族雜#，或在可能時具有'工 至5個各自獨立地選自〇、似s之雜原子之7至14員飽和、 不飽和或芳族雜多環； 或其鹽或S旨。 本發明之化合物通常展示針對H c V聚合酶之抑制活性。
詳言之，本發明之化合物抑制Hcv之RNA依賴性RNA聚合 酶，尤其由HCV編碼之酶NS5B的rNA合成。另外，本發 明之化合物與其各別非氟化類似物相比展示以下驚人優點 中之至少一種： 在基於細胞之HCV RNA複製檢定中之意外良好的活 性；或 改良之藥物代謝。 本發明之另一態樣提供與其各別非氟化類似物相比展示 以下優點中之至少一種之式⑴化合物： 在基於細胞之HCV RNA複製檢定中之意外良好的活 性；及/或 改良之I期代謝穩定性（HLM)。 本發明之另一態樣提供一種作為藥劑之式⑴化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或酯。 本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含治療有 效量之式（I)彳匕合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；及—或 多種醫藥學上可接受之載劑。 132693.doc •13- 200909393 根據該態樣之一實施例，本發明之醫藥組合物另外包含 至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如上文所述之醫藥組合物用於治療患c型 肝炎病毒感染或有患該感染之風險之哺乳動物的c型肝炎 病毒感染之用途。 本發明之另一態樣涉及治療患C型肝炎病毒感染或有患 該感染之風險之哺乳動物的C型肝炎病毒感染之方法，該 方法包含向哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之式（1) 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯或其組合物。 本發明之另一態樣涉及治療患c型肝炎病毒感染或有患 該感染之風險之哺乳動物的C型肝炎病毒感染之方法，該 方法包含向哺乳動物投與治療有效量之式⑴化合物或其醫 藥于上可接欠之鹽或酯及至少一種其他抗病毒劑之組合； 或其組合物。 如本文中所述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或 醋用於治療患C型肝炎病毒感染或有患該感染之風險之哺 乳動物的C型肝炎病毒感染之用途亦在本發明之範疇内。 医士發明之另-態樣提供如本文中所述之式⑴化合物或其 醫藥子上可接受之鹽或酯用於製造治療患C型肝炎病毒感 染或有患該感染之風險之哺乳動物的c型肝炎病毒感染： 藥劑之用途。 ' 本毛明之另-態樣係關於-種製品，其包含有效治 型肝炎病毒感染之組合物；及包含指示該組合物可用 療C型肝炎病毒感染之標籤的包裝材料1中該組合彳 132693.doc -14- 200909393 含本發明之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。 本發明之另一態樣係關於抑制c型肝炎病毒複製之方 法，其包含在抑制C型肝炎病毒複製之條件下，將 露於有效量之式（I)化合物。 ” 本發明之範嘴内另外包括式⑴化合物或其鹽或酿抑制c 型肝炎病毒複製之用途。 【實施方式】 定義 如本文中所使用，除非另外說明，否則以下定義適用： 如本文中所使用且除非另外指定，否則術語,，取代基，，欲 意謂可與碳原子、雜原子或任何其他可形成分子或其片段 之部分之原子（否則其將與至少一個氫原子鍵結）鍵結之原 子、基團。在特定分子或其片段之情況下所涵蓋之取代基 為產生化學穩定化合物之彼等取代基，諸如由熟習此項技 術者認可之彼等取代基。 如本文中所使用之術語”（cl_n)烷基"（其為整數），單 獨或與另一基團組合時欲意謂含有丨至n個碳原子之非環 狀、直鏈或分支鏈烷基。”（Cl_6)烷基，I包括（但不限於）甲 基、乙基、丙基（正丙基）、丁基（正丁基）、丨_曱基乙基（異 丙基）、1-甲基丙基（第二丁基）、2_曱基丙基（異丁基）、u_ 一甲基乙基（第三丁基）、戊基及己基。縮寫Me表示甲基； Et表不乙基，pr表示丙基，iPr表示卜甲基乙基，Bu表示丁 基及tBu表示1,1 ·二曱基乙基。 如本文中所使用之術語”（Ci n)伸烷基”（其中η為整數）， 132693.doc -15- 200909393 單獨或與另一基團組合時欲意謂含有丨至n個碳原子之非環 狀、直鏈或分支鏈二價烷基。，，(Ci_6)伸烷基”包括（但不阳 严3 ^ ΪΗ3 i 於），-CH2-、-CH2CH2-、 h 、2 及 如本文中所使用之術語"（C3 m)環烷基"（其中⑺為整數）， 單獨或與另一基團組合時欲意謂含有3至m個碳原子之環烷 基取代基且包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、= 己基及環庚基。 衣 如本文中所使用之術語”（c3m)環烧基_(cln)貌基(其中 η及m均為整數），單獨或與另一基團組合時欲意謂如上文 所定義之具有…個碳原子之烷基，其自身經如上文所定 義之含有3至：《個碳原子之環院基取代。π”)環貌基呢6) 貌基-之實例包括（但不限於）環丙基子基、環丁基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基叫·環丙基乙基、2_環丙基乙基^ i-環丁基乙基、2_環丁基乙基、環戊基乙基、環戊基 乙基、卜環己基乙基及2.環己基乙基。當（c3m)環 烧基'經取代時，應瞭解除非另外指定，否則取代基可連 接於其環烧基或炫基部分或兩者。 如本文中所使用之術語”芳基"，單獨或與另一基團組合 時欲意謂含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可另外 與可為芳族、飽和或不飽和之第二 # 4 G員碳％基團稠合。 方基包括（但不限於）苯基、二氫 虱印基、和基、1-萘基、2- 萘基、四虱萘基及二氫萘基。 如本文中所使用之術語”芳基〇貌基_"(其中η為整 一 -CH-CH; CH, 132693.doc -16 - 200909393 數），單獨或與另一其固4人 土團組σ時欲意謂如上文所定義 有1至η個碳原子之 j疋我之具 ,,0 ν： Α ^ 基，其自身經如上文所定義之芳基取 代。方基、、拉且 > 由 —"土-實例包括（但不限於）苯基曱基（苄 土 本土乙基、2-苯基乙基及苯基丙基 烷基-經取代時，癥胳人 母方丞（C丨·n) f貞瞭解除㈣外指定取代基可連 接於，、方基或烷基部分或兩者。
除非另外指定’否則如本文中所使用之術語”如" 獨或與另—基團組合時欲意謂具有1至4個各自獨立地選自 〇、N及s之雜原子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或 可能時具有1至5個各自獨立地選自〇、N及s之雜原子之7 至14員飽和、不飽和或芳族雜多環。當如經取代 瞭解除非另外指定，否則取代基可連接於其否則將帶有氯 原子之任何碳原子或雜原子。 如本文中所使用且除非另外指定，否則術語"仏卜(a 貌基其中η為整數)’單獨或與另一基團組合時欲意謂: 上文所定義之具有…個碳原子之烷基，纟自身經如上文 所定義之Het取代基取代。Het.(Ci η)貌基_之實例包括（作 不限於㈣吩基甲基、咬喃基甲基、㈣基乙基、2十定基 子基、3Wu、4_w基甲基、噎琳基丙基及錢 似基團。當HeKCy烧基-經取代時，應瞭解除非另外指 定，否則取代基可連接於其Het或烷基部分或兩者。 曰 如本文中所使用之術語"雜原子，•欲意謂〇、s或N。 如本文中所使用且除非另外指定，否則術語"雜環"，單 獨或與另一基團組合時欲意謂含有丨至4個各自獨立地選2 132693.doc 200909393 〇、N及S之雜原子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜产. 藉由自其移除氫原子衍生之單價基團。該等雜環之或 括（但不限於）氮雜環丁烷、吡咯啶、四， 例包 \ -, 天南、四氫嘍 吩、嗟錢…惡唾。定…比嘻、嘆吩H :塞 異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶 嗪、氣雜環庚三稀、二氮雜環庚三 ：、°底 w i，4 -二口$ 烷、4·嗎啉、4_硫嗎啉、吡啶、吡啶·ν_氧化物、噠二 f 嗪及嘧啶及其飽和、不飽和及芳族衍生物。 ” 如本文中所使用且除非另外於中 _ Β. 〇 力卜扣疋，否則術語"雜多環”， 單獨或與另一基團組合時欲咅媢 ^ ^ ^ °月與一或多個其他環（包括 碳環、雜環或任何其他環）稠合 又所疋義的雜環； 或藉由自其移除氫原子衍生之單 平價丞圈。该等雜多環之實 例包括（但不限於）°引m朵、苯并μ、苯并嗔吩、 笨开咬喃、苯并二嚼茂、苯并噻哇、嗤琳、異喧 口定。 如本文中所使用之術語” _基” 、6 & m攸思明選自氟基、氯基、 溴基或礙基之_素取代基。 如本文中所使用之術語，ΎΓ ., ^ w ro 齒院基”（其中η為整數），
早獨或與另一基團組合時欲音袖二L 加山 于欲思明如上文所定義之具有1至η 個石反原子之烷基，其中—戋多 φ . /多個虱原子各自由鹵基取代基 置換。（Cbn)鹵烷基之實例句括 匕括㈠—不限於）氯甲基、氣乙 二氯乙基乙基、 ^ 土一 /吴乙基、氟曱基、二 鼠曱基、三氟曱基、氟乙基及二氟乙基。 如本文中可互換使用之術往"/ _〇-(Cl-n)烷基，，或"（Cu)烷 132693.doc 200909393 氧基"（其中η為整數）’單獨或與另一基團組合時欲意謂另 外與如上文所定義之具有1至n個碳原子之烷基鍵結的氧原 子。·〇-(<^·η)烷基之實例包括（但不限於）甲氧基（CH3〇·)、 乙氧基（CH3CH20-)、丙氧基（CH3CH2CH2〇 )、J曱基乙氧 基（異丙氧基’·（CH3)2CH-0-)及1，1_二f基乙氧基（第三丁氧 基；（CHAC-O-)。當-〇-(Cl-n)烷基經取代時，其應理解為 在其（C!_n)烧基部分上經取代。 如本文中可互換使用之術語"_S_(Ci n)烷基"或"（C〗 n)烷 基硫基"(其中η為整數）’單獨或與另一基團組合時欲意謂 另外與如上文所定義之具有丨至η個碳原子之烷基鍵結的硫 原子。-S-(Ci-n)烷基之實例包括（但不限於）甲基硫基（cH3S_ )、乙基硫基（CH/HzS-)、丙基硫基（chwj^chj·)、^甲 基乙基硫基（異丙基硫基；（CH3)2CH_S_)及u二甲基乙基 硫基（第三丁基硫基；當—^^^烷基或其^ 化衍生物，諸如-S0_(Cl_n)烷基或_s〇2_(Cin)烷基經取代 時’各自理解為在其（(：1·η)烷基部分上經取代。 如本文中所使用之術語"側氧基"欲意謂作為取代基由雙 鍵連接於碳原子之氧原子（=〇)。 如本文中所使用之術語"硫酮基，•欲意謂作為取代基由雙 鍵連接於碳原子之硫原子（=s)。 如本文中所使用之術語"亞胺基”欲意謂作為取代基由雙 鍵連接於碳原子之NH基團（=NH)。 如本文中所使用之術語"氰基"或"CN”欲意謂由參鍵連接 於碳原子之氮原子（C^n)。 132693.doc -19- 200909393 如本文中所使用之術語”COOH”欲意謂羧基（_c(=〇)_ OH)。熟習此項技術者熟知羧基可經官能基等效物取代。 涵蓋在本發明中之該等官能基等效物之實例包括（但不限 於）酯、醯胺、醯亞胺、賴酸、膦酸、璘酸、四唑、= 唑、N-醯基硫醯胺（RC〇nhS〇2NR2)及N-醯基磺醯胺 (rconhso2r)。 如本文中所使用之術語”官能基等效物"欲意謂可置換具 有相似電子、雜化或鍵結性質之另一原子或基團之原子或 ( 基團。 以下符號1用於子式中以指示連接於所定義之分子之 其餘部分的鍵。 如本文中所使用之術語"其鹽"欲意謂本發明之化合物之 任何酸加成鹽及/或驗加成鹽，包括（但不限於）其醫藥學上 可接受之鹽。 如本文中所使用之術語”醫藥學上可接受之鹽"欲意謂在 可靠醫學判斷之範疇内，適用於與人類及低等動物之組織 v 接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應等，與合理利益/風 險比率相稱，通常具水或油可溶性或可分散性，且有效用 於所欲用途的本發明之化合物之鹽。該術語包括醫藥學上 可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。適合鹽 之清單見於（例如）S.M· Berge等人，J pharm Sci，19=， 第1-19頁，其以引用之方式併入本文。 如本文中所使用之術語”醫藥學上可接受之酸加成鹽"欲 意謂與以下酸形成之保留游離鹼之生物有效性及性質且不 132693.doc •20- 200909393 為生物學上或其他方面不良之彼等鹽：無機酸，包括（但 不限於）鹽酸、虱 >臭酸、硫酸、胺確酸、确酸、磷酸及其 類似物；及有機酸’包括（但不限於）乙酸、三氟乙酸、己 二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、丁酸、樟 腦酸、樟腦續酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙燒績 酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、曱酸、 反丁浠一酸、2-經基乙烧續酸（經基乙績酸）、乳酸、經基 順丁稀二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯續酸、 甲烷磺酸、萘磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、乙二酸、雙羥 酸、果膠西曰§文、本乙酸、3 -苯基两酸、特戊酸、丙酸、丙 酮酸、水揚酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲 苯績酸、Η 烧酸及其類似物。 如本文中所使用之術語”醫藥學上可接受之鹼加成鹽"欲 意謂與以下驗形成之保留游離酸之生物有效性及性質且不 為生物學上或其他方面不良之彼等鹽：無機鹼，包括（但 不限於）氨’或敍或諸如納、鉀、經、約、鎂、鐵、鋅、 銅、猛、紹及其類似物之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽 或石反虱鹽。尤其較佳為錢鹽、鉀鹽、鈉鹽、詞鹽及鎂 鹽。得自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括（但不限 於）第胺、第二胺及第三胺之鹽，第四胺化合物，經取 代胺（包括天然存在之經取代胺），環狀胺及鹼性離子交換 樹脂，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙 胺異丙胺、二丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2_二 甲基胺基乙醇、2·二乙基胺基乙醇、二環已胺、離胺酸、 I32693.doc 21 200909393 精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼'乙二 胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌 啶、N-乙基哌啶、四曱銨化合物、四乙銨化合物、。比啶、 N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N_甲基嗎啉、二環己胺、 一苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、i_二苯羥曱胺、N，N，-二苄基 乙二胺、多胺樹脂及其類似物。尤其較佳有機無毒驗為異 丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽驗及〇加口 非 驗。 ί 如本文中所使用之術語"其酯"欲意謂本發明之化合物之 任何酯，其中分子之任何_C00H取代基經_c〇〇r取代基置 換，其中酯之R部分為形成穩定酯部分之任何含碳基團， 包括（但不限於）烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其各自視需 要經進一步取代。術語”其酯”包括（但不限於）其醫藥學上 可接受之酯。 /如本文中所使用之術語"醫藥學上可接受之酯"欲意謂本 t 發明之化合物之酯，其中分子之任何COOH取代基 經_C00R取代基置換，其中酯之R部分係選自烷基（包括 (但不限於）甲基、乙基、丙基、曱基乙基、U1•二甲基 乙基、丁基）；烷氧基烷基（包括（但不限於）曱氧基甲基 醯氧基烷基（包括（但不限於）乙醯氧基曱基）；芳基烷基（包 括（但不限於）苄基）；芳氧基烷基（包括（但不限於）苯氧基曱 基），及視需要經卤素取代之芳基（包括（但不限於）苯基）、（Cm) 烧基或（心-4)燒氧基。其他適合酯可見於Design of Prodrugs， 132693.doc -22- 200909393
Bundgaard，Η· Ed. Elsevier (1985)中，其以引用之方式併 入本：。該等醫藥學上可接受之醋當注射至哺乳動物體内 時通常在活體内水解且轉變成本發明之化合物之酸形式。 關於上文所述之酯，除非另外規定，否則存在之任何烷基 邻刀軚佳含有1至丨6個碳原子，更佳丨至6個碳原子。存在 於"亥等自曰中之任何芳基部分較佳包含苯基。詳言之，酯可 為（C^6)烷酯、未經取代之苄酯或經至少一個_素、（a 6) 烧基（Cl.6)燒氧基、>6肖基或三氟甲基取代之苄酯。 如本文中所使用之術語"哺乳動物"欲涵蓋人類以及非人 類哺乳動物易受。型肝炎病毒感染。非人類哺乳動物 包括（但不限於）家養動物，諸如牛、豬、馬、犬、貓、 兔、大鼠及小鼠；及非家養動物。 如本文中所使用之術語”治療"欲意謂投與本發明之化合 物或組合物以減輕或消除c型肝炎疾病之症狀及/或降低患 者之病毒負荷。術語”治療"亦涵蓋在個體暴露於病毒之後 但在出現疾病之症狀之前，及/或在血液中偵測到病毒之 前投與本發明之化合物或組合物以防止出現疾病之症狀及 /或防止病毒在血液中達到可偵測含量。 如本文中所使用之術語"抗病毒劑”欲意謂有效抑制病毒 在哺乳動物體内形成及/或複製之藥劑，包括（但不限於）干 擾病毒在哺乳動物體内形成及/或複製所必需之宿主或病 毒機制的藥劑。 術語”治療有效量"意謂當投與有需要之患者時足以實現 化合物適用之疾病病況、病狀或病症之治療的本發明之化 132693.doc -23· 200909393 合物之量。該量將足以引出 * 出研九人員或臨床醫師尋找之組 織系統或患者之生物學或醫擧 、 予乂晉予反應。構成治療有效量之本 發明之化合物的量將視諸如 咁如U下因素之因素而變化：化合 物及其生物活性、用於投雖人 条之，、且5物、投藥時間、投藥途 徑、化合物之排出速率、治瘆 原·持續時間、所治療之疾病病 況或病症之類型及並潺旁，卜4 /、厭重性、與本發明之化合物組合使用 或同時使用之藥物，及Φ去 及W者之年齡、體重、一般健康狀 態、性別及飲食。該治疼古祕旦1丄
縻有效里可由一般熟習此項技術者 根據自己所擁有之知識、合舒杜屯 ^田削技術水平及本揭示案常規確 定。 較佳實施例 在以下較佳實施例中，詳細描述本發明之式⑴化合物之 基團及取代基： F九^〆 人⑴。 R2: R -A .在一實施例中，R2為Het，其中Het為含有玉至〗個 各自獨立地選自〇、N&s之雜原子之5或6員雜環，或含有 1至3個各自獨立地選自〇、；^及8之雜原子之9或1〇員雙環 雜多環；其中Het視需要經1至3個R20取代基取代，其中 R20係如本文中所定義。 R .在另一實施例中，R2為Het，其中Het為含有1或2 132693.doc -24- 200909393 個N雜原子之5或6g 20 方族雜環，其中Het視需要經1或2個 R20取代基取代，其中R2〇e , κ係如本文中所定義。 在另-實施例中，r2為選自下式之如：
2個R2G取代基取代
其中R2g係如 R2為下式之Het : 其中Het視需要經I至 本文中所定義。 R2-D :在另一實施例中 0. t 其中Het視需要'經1至2個R20取代基取代，其巾R20係如 本文中所定義。 R2-e:在另一實施例中，R2為下式之基團： R21 jrVx
其中R21係定義為： R21-A :在該實施例中，r21係選自H、_基、烷 基、（C】-6)鹵烷基及（c3_7)環烷基。 R21-b:在該實施例巾，R、'選自_基、(c〗.6)i烷基及 (c3.7)環烷基。 R21-C :在該實施例中，係選自Br、環丙基、及 chf2。 R21-D :在該實施例中，R21為CHF2或CF3。 132693.doc • 25· 200909393 R21-E :在該實施例中，R21為。 如本文中所述之R21之任何及每一個別定義可與如本 中所述之R2G、R5及R6之任何及每一個別定義組合； 且R20係如本文中所定義。 R2-F :在另一實施例中，R2為下式之基團：
其中R2®係如本文中所定義。 R -G ·在另-實施例中，R2為芳基，其視需要經^至3個 R取代基取代’其中R20係如本文中所定義。 RVH:纟另—實施例中，R2為萘基或苯基，其視需要經 1或2個R20取代基取代’其中R2〇係如本文中所定義。 R2-I :在另一實施例中，R2為下式之基團： 其中R21及R20係如本文中所定義。 r2-J:在另一實施例中，r2為下式之基團：
其中R20係如本文中所定義。 :在另—實施例中’ R2係選自下式之基團： 132693.doc -26- 200909393
其中R2視需要經1或2個R20取代基取代，其中R20係如本 文中所定義。 2 R -L :在另一實施例中，R2係選自下式之基團：
及 其中R2視需要經1或2個R20取代基取代，其中R2〇係如本 文中所定義。 R :在另一實施例中，R2係選自下式之基團：
其中R20係如本文中所定義。
N在另實施例巾，r2為芳基或Het，其視需要經1 至5個W取代基取代，其中r20係如本文中所定義。 如本文中所述之R之任何及每—個別定義可與如本文中 所述之R20、R5及R6之任柯 1何及母—個別定義組合。 R2°-A:在-實施例中，R2。係選自： b)R7，其中R7係選自η、^ w (C!-6)貌基、（Ck)鹵烷基、（C3-7) 環烷基及Het ; 镯立地選自以下基團之取 其中Het視需要經1至3個各自 代基取代： 132693.doc •27· 200909393 i) 鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-C( = 〇)-(C]-6)烷基、 -SCMCu)烷基、-C( = 0)-NH2、-CpCO-NHCCu)烷基' -C( = 0)-N((C】-4)烷基）2、·ΝΗ2、-NH(C,-4)烷基、-NGCw) 烷基）2或-NH-CPOXCw)烷基； ii) (CN6)烷基’其視需要經-OH或-0-((:^)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基或（C〗_6) 烷基取代； c) -C( = 0)，R7、-C( = 0)-0-R7、-〇-R7、_S_R7、-SO-R7、 -S〇2-R7、_(Cl-6)伸烧基-O-R7、-(Ci.6)伸烧基-S-R7、-(Ci-6) 伸烧基-8〇-尺或-(0!1-6)伸烧基-8〇2-尺7; 其中R7係如上文所定義； d) 芳基-(Cw)烷基或Het-(C,_6)烷基， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、_(：( = 〇)((：,-6)烷基、 -SOJCu)烷基、-C( = 0)-NH2、烷基、 -C( = 0)-N((Ci.4)烧基）2、-NH2、-NH(Ci.4)烧基、-N((Ci-4) 烧基）2 或-NH-C( = 0)(Ci.4)烧基； iiXCw)烷基’其視需要經-OH或-O-CCw)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基或（C ι-Ο烷基取代； 及 e) -N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-S02-N(R8)R9 或-(Ci-6)伸 烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下獨立地選自Η及（Cbe)烷基；且 132693.doc •28- 200909393 R9在各情況下獨立地選自R7、_(C3.7)環烷基_(C1_6)烷 基、-C(=〇)-Ri〇、_c(=o)orii_c(=〇)n(h)r10 ; 其中R7係如上文所定義； 其中（Ci_6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-Nh2、-NH(C丨-4)烷基及 -N((Cb4)烷基）2 ;及 其中R10在各情況下獨立地選自（Ci·6)烷基及Het，其中 該Het視需要經（Cl_6)烷基取代；且 其中（C〗_6)烧基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCCbO烷基及 -NUCw)烷基）2。 R2°-B :在一實施例中，r2〇係選自： c)-C(=〇)-Het、-(Cu)伸烧基-〇-Het、-(Cu)伸烧基-S-Het ； 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：（CN6)烷基； WHetKCM)烷基， 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代： i) 鹵基、-OH、-NH2、-NH(C“4)烷基、_n((c】_4)烷基）2 或-NH-CpcOCCw)烷基；及 ii) (C〗_6)烷基-CKCk)烷基；及 e)_(Ci_6)伸烷基-N(H)R9，其中 R9在各情況下獨立地選自Het，其視需要經i或2個各自 132693.doc -29- 200909393 獨立地選自以下基團之取代基取代：（Ci 6)烷基、鹵基、 CKCw)烷基、-NH2、-ΝΗΚμ)烷基及 _N((Cl4)烷基）2。 R20-C :在一實施例中，R20係選自： c)-(C!-6)伸烧基-O-Het、-(Ci.6)伸烷基 _S-Het ; 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：（C!_6)烷基；且 其中Het係定義為：
其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代： i) 鹵基、-OH、_NH2、-NHCCw)烷基、烷基）2 或-NH-CpOXC^)烷基；及 ii) (C丨.6)烷基；且 其中Het係定義為：
eHCu)伸烷基-N(H)R9，其中 132693.doc -30- 200909393 R在各情況下獨立地選自Het，其視需要經丨或2個各自 獨立地選自以下基團之取代基取代：（Ci6)烷基、齒基、 〇-(c“6)烧基、_nh2、-nhccm)烷基及_N((Cl 4)烷基）2 ; 且其中Het係定義為：
〇 b)Het，其中Het係定義為或 cHCw)伸烧基-〇-Het、-(Cw)伸烷基 _S_Het ;
其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：（C!·6)烷基及（c^)鹵烷基；且 其中Het係定義為：
(^Het^Cw)烷基， 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代： i)鹵基、_OH、-NH2、-NHCCw)烷基、-NCCCu)烷基）2 或-NH-CpOXC^)烷基；及 iiKCu)烷基-CMCu)烷基；且 其中Het係定義為： 132693.doc •31 - 200909393
R9在各情況下獨立地選自Het，其視需要經1或2個各自 獨立地選自以下基團之取代基取代：（(：丨·6)烷基、鹵基、 O-CCu)烷基、-NH2、-NHCCm)烷基及-NGCu)烷基）2 ; 且其中Het係定義為：
r20-e :在一實施例中， R20係選自：
b)R7，其中R7係如Het所定義一樣，其中Het視需要經1 至3個各自獨立地選自以下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（C 丨 _6)鹵烷基、= 烷基、 -SChCCu)烷基、-C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Cb4)烷基、 -CpCO-NUCw)烷基）2、-ΝΗ2、-ΝΗγ^)烷基、-NUCm) 烧基）2 或-NH-C( = 0)(Ci.4)烧基； iiKC^)烷基，其視需要經·〇Η或-CKCu)烷基取代；及 132693.doc -32- 200909393 c)-C(=〇)-R7、-(c】.6)伸炫基 _〇_R7、_(Ci 6)伸烷基 _s_ R7， 其中R7係如上文所定義； c^HeHCw)烷基， 其中^'基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（Ci.6)鹵院基、= 院基、 -SOHCm)烷基、-C( = 〇)-NH2、-C( = 0)-NH(C“4)烷基、 -CPCO-NGCm)烷基）2、-NH2、-NH(Cb4)烷基、_N((Cl 4) 烷基）2或-NH-CPOXC^)烷基； ii) (Ci_6)烧基’其視需要經-OH或-0-(Ci·6)烧基取代；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基或（Ci6) 烷基取代；及 eHCw)伸烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下獨立地選自Η及（C^)烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、-(C3·7)環烷基_((：16)烧 基、-C(=0)-R1()、-C(=0)0R1()及-C(=0)N(H)R10 ; 其中R7係如上文所定義； 其中（C,·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCC^.O燒基及 -NaCw)烷基）2 ;且 其中R10在各情況下獨立地選自（C〗·6)烷基及Het，其中 該Het視需要經（CbO烷基取代。 R20-F :在一實施例中，R20係選自： 132693.doc •33· 200909393 (:)-((:,-6)伸烷基-〇-Het、-(C!.6)伸烷基-S-Het ; 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自_CH3之取代基 取代；且 其中Het係定義為：
d)Het-(C 丨·6)烷基， 其中Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代： i) F、-NH2、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2 ;及 ii) -CH3、CH2CH(CH3)2 ;且 其中Het係定義為：
伸烷基-N(H)R9，其中 r9在各情況下獨立地選自Het，其視需要經1或2個各自 獨立地選自以下基團之取代基取代：-CH3、C1、如及 〇ch3 ； 且其中Het係定義為： 132693.doc • 34· 200909393
R -G:在另—♦ & 實施例中，R20係選自： 定 c)-(Cl-6)伸烷基-〇-R7、-(C,-6)伸烷基-S-R7，其中R7係 義為：
其中R視需要經1至2個各自獨立地選自以下基團之取代 基取代：（C,-6)烷基； d)Het-(C〗_6)貌基， 其中Het係選自：
其中如視需要經個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：鹵基、-NH2、_NH(Ci 4)烷基及_n((Ci-4)烷 基）2、（Ci-6)烧基；及 132693.doc -35- 200909393 ε)-((^_6)伸烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下為Η ;且 R9在各情況下獨立地選自：
其中R9視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團之取代 基取代：鹵基及（Cl.4)烧基。 R2e-H :在另一實施例中，R20係選自下式之基團：
132693.doc -36- 200909393
κ. Μ
及
R 1 *在一實施例中，R20係選自 a)鹵基； (Ci-6)_ 烷基、（C3-7) b)R，其中R7係選自H、（Ci 6)烧基 %炫基、芳基及jjet ;
其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)函基、-OH、（Cl_6)鹵烷基、-c( = 〇)_(Ci 6)烷基、 -S02(C 丨 _6)烷基、_c( = 〇)-NH2、-ChCO-NHCCw)烷基、 -c(=o)-n((c〗.4)烷基）2、-NH2、-NHCCm)烷基、_N((Cl 4) 烧基）2 或-NH-C( = 0)(Ci.4)烧基； ii) (CN6)烷基’其視需要經-OH或-CKCw)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基或（c】_6) 132693.doc •37- 200909393 烷基取代； c) -C(=〇)_r7、_c(=0)-0-R7、-〇，R7、-S-R7、-SO-R7、 -S02-R7、—（Cw)伸烷基-O-R7、-(Cu)伸烷基-S-R7、-(c卜6) 伸烷基-SO-R7或-(C丨-6)伸烷基-S02-R7 ; 其中R7係如上文所定義； d) 芳基-(Cw)烷基或Het-CCw)烷基， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（C 丨-6)鹵烷基、-(:( = 0)-((:,.6)烷基、 -SCMCu)烷基、-C( = 0)-NH2、-ChCO-NI^CM)烷基、 -CpOhNUCw)烷基）2、-NH2、烷基、_N((Cl 4) 烷基）2或-NH-CPOKCw)烷基； 11)(匸1_6)统基，其視需要經-〇11或-〇-(〇1.6)烧基取代；及 芳基或Het ’其中芳基及Het各自視需要經鹵基或（Ci 6) 烷基取代；及 e) -N(R8)R9 . -C(=0)-N(R8)R9 > -^〇2-^(R8)R9 ^ <C].6)^ 烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下獨立地選自Η及（C^)烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、_(C3_7)環烷基_(Ci 6)烷 基、-C(=〇)-R10、-C(=〇)〇R】。及 _c(=〇)n(h)rio ; 其中R7係如上文所定義； 其中（C!·6)烷基視需要經i或2個各自獨立地選自以下美 團之取代基取代：C〇OH、—ΝΑ、-Nh(Ci-4)烷基及 •n((cN4)烷基）2 ;且 132693.doc -38- 200909393 其中R在各情況下獨立地選自（Ci 6)烷基及Het，其中 該Het視需要經（Cu)烷基取代；且 其中（Ci_6)烧基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCChO烷基及 -NUCm)烷基）2。 R20-J :在一實施例中，：R20係選自： a) 鹵基； b) R7 ’其中R7係選自Η、（(^.6)烷基、（Cu)鹵烷基、（c3-7) 環烷基、芳基及Het ; 其中（Ci_6)烧基及（C3·7)環烷基視需要經1或2個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代：-OH、烷基、鹵 基、-(Cw)鹵烷基、（C3_7)環烷基、-CHCw)烷基、氰基、 COOH、-NH2、烷基、-NH(C3.7)環烧基、-NGCm) 烷基）(C3.7)環烷基及-NGCm)烷基）2 ; 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺基、-OH、-0-(<：1-6)烷基、-〇-((：1.6)鹵烷基、0-((：3_7)環烷基、（(：3.7)環烷 基、（Ck)鹵烷基、-(:(=0)-((^-6)烷基、-SOJCw)烷基、 -C( = 0)-NH2、-CpCO-NHCCw)烷基、-CPCO-NCCCm)烷 基）2、-C(=〇)—NH(C3_7)環烷基、-ChOhNGCM)烷基）(C3-7) 環烷基、-NH2、-NHCCw)烷基、-NCCCw)烷基）2、-NH(C3_7) 環烷基、-NCCCh)烷基）（C3-7)環烷基或-NH-CpOXCw)烷 基； 132693.doc -39- 200909393 11)(〇1.6)烧基，其視需要經_〇只、-〇-(匸1-6)_烧基或-0- ((^•6)烷基取代；及 iii)芳基或Het ’其中芳基及Het各自視需要經鹵基、（C〗_6) 烷基或-CMCw)烷基取代； c) -C(=0)-R7 ' -C(=〇)-〇-R7 ' -O-R7 ' -S-R7 > -SO-R7 > -S〇2-R7、-(Ci-6)伸炫基-R7、_(Cl-6)伸烧基 _〇_R7、-(Ci-6) 伸烷基-S-R7、-(Cm)伸烷基-SO-R7或-(Cm)伸烷基-S02-R7 ； f 其中R7係如上文所定義；且其中-(C 1 -6)伸烷基視需要經 1或2個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：-OH、 -(Ci-6)烧基、齒基、_(Cl-6)lS 烧基、（C3-7)環院基、-〇_(Cl-6) 烷基、氰基、COOH、-NH2、-N^Cm)烷基、-NH(C3-7)環 烷基、-NUCi.O烷基）（C3_7)環烷基及- NGCm)烷 基)2 ; d) 芳基-(Cw)烷基或HeMC^)烷基， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 f . ’ 下基團之取代基取代： i)鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺基、-OH、-0-(Cw)烷基、-CKCu)^ 烷基、〇-(C3-7)環烷基、（C3-7)環烷 基、（Cu)鹵烷基、-(:( = 0)-((^-6)烷基、-SOJCu)烷基、 -C( = 0)-NH2 ' -C( = 0)-NH(C,.4)^.l： ' .C( = 0)-N((C,.4)^. 基）2、-C(=〇)-NH(C3-7)環烷基、-ChCO-NUCM)烷基）（c3-7) 環烷基、-NH2、-NH(Ci.4)烷基、-NGCw)烷基）2、_nh(c3-7) 環烧基、-NGCw)烷基）（c3-7)環烷基或_ΝΗ-(：( = 0)((^-4)烷 132693.doc -40- 200909393 基； iiXC〗-6)烷基’其視需要經_0H、_〇_(Ci 6)函烷基或_〇_ (Cw)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基、（Cl_6) 烧基或-0-(Ci-6)院基取代； 其中芳基-(Ci·6)烷基或Het^Cw)烷基之烷基部分 視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團之取代基取 代· -OH、-(Cm)烧基、齒基、-(Cu))!院基、（c3.7)環烧 基、〇-(Ci_6)烷基、氰基、C00H、_NH2、_NH(Cl 4)烷 基、-nh(c3_7)環烷基、_N((Cl-4)烷基）（C3 7)環烷基及 -nccCm)烷基）2;及 e)-N(R8)R9、_C(=0)_N(R8)R9、_s〇2_n(r8)r94_(Ci 6^ 炫基-N(R8)R9，其中-(Cw)伸烷基視需要經1或2個各自獨 立地選自以下基團之取代基取代：-OH、-(C!^)烷基、鹵 基、-(Cm)鹵烷基、（C37)環烷基、_〇_(Ci6)烷基、氰基、 COOH、_NH2、·NHCCu)烷基、_NH(C3.7)環烷基、 -N((C w)烧基）(C3 7)環烷基及_N((Ci 4)烷基; R在各情況下獨立地選自Η、（C!.6)烷基及（(：3·7)環炫 基；且 R9在各情況下獨立地選自r7、_〇_(Cl_6)烷基、_((：1_6)伸 烧基-R7、-(C37)環烷基 _(C16)烷基、_C( = o).R10、 -c(=o)〇r1d及 _C(=〇)N(H)R1〇 ; 其中R7係如上文所定義； 其中-(Cl·6)伸烷基視需要經〗或2個各自獨立地選自以下 132693.doc -41 · 200909393 基團之取代基取代：-〇H、-(C!-6)燒基、鹵基、-(Ci_6)鹵院 基、（C3-7)環烷基、-0-((:,-6)烷基、氰基、COOH、 -NH2、-NHCCm)烧基、_NH(C3.7)環烧基、_n((Ci.4)烷 基）(C3-7)環烷基及-NCCC^)烷基）2 其中（C!·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCCbO烷基及 -N((C丨_4)烷基）2 ;且 其中R1G在各情況下獨立地選自（Cl 6)烷基及Het，其中 該Het視需要經（(^_6)烷基取代； 或R8及R9連同其所連接之N—起鍵聯形成視需要另外含 有1至3個各自獨立地選自n、〇及S之雜原子之4至7員雜 環’其中各S雜原子可獨立地且在可能時以氧化狀態存在 以使其另外鍵結於一或兩個氧原子以形成基團S〇或S〇2 ; 其中該雜環視需要經丨至3個各自獨立地選自以下基團之 取代基取代：（C!·6)烷基、（(^-6)鹵烷基、鹵基、側氧基、 -OH、SH、-〇(cN6)烧基、-SNu)院基、（C3-7)環烷基、 •NH2、_NH(Cl-6)烷基、-N((Ci-6)烧基）2、-NH(C3-7)環烷 基、-N((Ci_4)烧基）（c3_7)環烧基、4( = 0)((^.6)烧基及 _ NHC(=〇)-(C丨.6)烷基。 如本文中所述之r2G之任何及每一個別定義可與如本文 中所述之R2、妒及R6之任何及每一個別定義組合。 R5: RS_A :在一實施例中，RS為H或（Ci 6)烷基，其中（(：丨6) 烷基視需要經1至4個各自獨立地選自以下基團之取代基取 132693.doc •42· 200909393 代：-OH、-COOH、-(:(=0)-((^.6)烷基、-cpCO-CKCw)烷 基、-C( = 0)-NH-(Ci-6)烷基、-ChCO-NCCCu)烷基）2 及 -S〇2(Ci-6)烧基。
Rs-B :在另一實施例中’ R5係選自（c i 4)烷基，其中 (C]·4)烧基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：-OH及-COOH。
Rs-C :在另一實施例中’ R5係選自甲基、乙基、丙基、
>、 A
1 -曱基乙基、CO〇H及HO- RS-D :在另一實施例中，R5為甲基、乙基、丙基或卜甲 基乙基。
Rs-E :在另一實施例中，Rs為卜甲基乙基。 R5-f :在一替代實施例中，“為旧丨，其視需要經丨至4 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：（Ci6)烷基、 •OH、-COOH、-C( = 〇)-(Cl 6)烷基、_c( = 〇) 〇 (Ci 6)烷 基、-c(=〇)-NH-(cU6)烷基、·c(=〇) N((c〗 6)烷基）2及 -S〇2(CU6)烷基。 R5_G:在另一替代實施例中，R5為含有1至3個各自獨立 也選自Ο、N及S之雜原子之5或6員飽和雜環，該雜環視需 要經1至4個各自獨立地選自以下基團之取代基取代： (U貌基、-C(=〇HCi4)燒基…c(哪〇(CH成基、 •C(=〇)_NH_(Cl屬基 UNd成基）2 及 _S〇2(Cl.4) 燒基。
Rs-H :在另一替代實施例中 R5為含有1或2個各自獨立 132693.doc -43. 200909393 地k自O及N之雜原子之6員飽和雜環，該雜環視需要 或2個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：％ -C(=0)-CH3 ^ -C(=〇)_〇_CH3 , -C(=0).〇.c(CH3)3、-C(; nh-ch2ch3及·so2ch3。
r5-i :在另一替代實施例中 R5-J :在另一替代實施例中 院基。 R5 為 ’ rS為（Ck)烷基或（c3.7)if R -κ .在另一替代實施例_，R、1·甲基乙基或環丁 基。
Rs-L:在另一替代實施例中，…為卜甲基乙基、環丁基 R _M :在另一替代實施例中，r5係選自H、（Ci 6)烷 基、（C3-7)%烧基及Het ; (Cu)烷基及Het各自視需要經i 至4個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：j烷
C 基、-OH、-COOH、-(:(=0)-((^-6)烷基、(：(=〇)_〇_((：!—6)烷 基、-C( = 〇)_NH-(Ci-6)烧基、-ChCO-NGC")炫基）2 及 -SCMCm)烷基。 R -N :在另一替代實施例中，rS係選自H、（Ci 6)烷基、 (c3.7)%烧基、（c3_7)環烷基_(Ci 6)烷基及Het; ((^·6)烷基 及Het各自視需要經1至4個各自獨立地選自以下基團之取 代基取代：（Cu)烧基、_〇11、_c〇〇H、-(:( = 0)-((^.6)烧 基、-(:( = 0)-0-((^.6)烷基、_c( = 〇)_nh_(Ci6)烷基、 -ChCO-NGCw)院基）2及 _S〇2(Ci6)烷基。 132693.doc -44 - 200909393 如本文中所述之RS之任何及每一個別定義可與如本文中 所述之R2、R2G及R6之任何及每一個別定義組合。 R6: R6-A ··在一實施例中，R6係選自（c5 7)環烷基，該（c5 7) 環烷基視需要經1至5個各自獨立地選自以下基團之取代基 取代·齒基、（〇丨-6)烷基、（(^_6)鹵烷基、_〇H、-SH、-0-(CN4)烧基及-S-(Ci-4)烷基。 R6-b :在另一實施例中，R6為環戊基、環己基或環庚 基，該環戊基、環己基及環庚基各自視需要經丨至3個各自 獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、_〇H、（Ci ^烷 基及（C].4)_烧基。 在另實施例中，R6為環己基，其視需要經丨至3 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：氟基、D 烷基及（ChO鹵烷基。 R6-D :在另一實施例中，r6係選自：
R6-E :在另一實施例中，…為v R -F .在替代實施例中，6 κ為方基，其視需要經1至5個 各自獨立地選自以下基 图之取代基取代：鹵基 基、（C丨-6)鹵烷基、_〇Η、 -)凡 基。 -〇_(Ci-4)烧基及-S-(CK4)烷 R _G :在另一替代實施例中 R6為苯基’其視需要經1 132693.doc •45- 200909393 至3個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：齒基、 (Ci.46)烷基、_〇H、（Cn4)_ 烷基及-〇-(Cn4)烷基。 R6_H:在另—#代實施例中，r6為苯基，其視需要經1 至3個各自獨立地選自以下基團之取代基取代m、 Br、-OH及-〇-CH3。 R -I .在另一實施例中，R6係選自：
R - J :在另一實施例中，r6係選自：
Br*
HO'
、H〆V 及 R6_K:在另一實施例中’ R6係選自(c5.7)環烷基及芳 基；
(C5-7)環烷基及芳基各自視需要經β 5個各自獨立地選 自以下基團之取代基取代mm基、（Cl.6)a 基、:〇H、-SH、-〇-(Cl_4)烷基及 _s_(Ci 4)烷基。 r、l:在另一實施例中，r6係選自d環燒基及芳基； (C3-7)環烷基及芳基各自視需要經山個各自獨立地選 自以下基團之取代基取代：_基、(c“)烷基、烷 基、(C3.7)環烷基、-0H、_SH、_〇_(c“4)烷基及 基。 如本文中所述之…之任何及每一個別定義可與如本文中 132693.doc -46- 200909393 所述之R2、R2()及R5之任何及每一個別定義組合。 本發明之較佳亞類實施例之實例列於下表中，其中各實 施例之各取代基係根據上文所述之定義來定義： 實施例 R2 R20 R5 R6 E-1 r2-a r20-a r5-b r6-j E-2 r2-a r20-c r5-e r6-e E-3 r2-a r20-a r5-j r6-j E-4 r2-a r20-c r5-k r6-e E-5 r2-a r20-a r5-b r6-j E-6 r2-a r20-c r5-e r6-e E-7 r2-a r20-a r5-j r6-j E-8 r2-b r20-a r5-b r6-e E-9 r2-b r20-c r5-d r6-j E-10 r2-b r20-d r5-e r6-j E-11 r2-b r20-f r5-j r6-e E-12 r2-b r20-g R5-E r6-c E-13 r2-b r20-a r5-e r6-j E-14 r2-c r20-c r5-e r6-j E-15 r2-c r20-e r5-j r6-e E-16 r2-c r20-f r5-k r6-a E-17 r2-c r20-g r5-l r6-d E-18 r2-c r20-h r5-a r6-j E-19 r2-c r20-b R5-B r6-e E-20 r2-c r20-a R5-F r6-e E-21 r2-c r20-f r5-j r6-d E-22 r2-c r20-e r5-e r6-j E-23 r2-c r20-b r5-j r6-e E-24 r2-d r20-g r5-e r6-e E-25 r2-k r20-c r5-e r6-d E-26 r2-k r20-c r5-j r6-e 132693.doc -47- 200909393
E-27 r2-k r20-c r5-j r6-j E-28 r2-k r20-d r5-e r6-e E-29 r2-k r20-d r5-j r6-j E-30 r2-k r20-d r5-k r6-d E-31 r2-k r20-d r5-k r6-j E-32 r2-k r20-e r5-e r6-e E-33 r2-k r20-e r5-e r6-j E-34 R2-K r20-f r5-e r6-d E-35 r2-k r20-f r5-e r6-e E-36 r2-k r20-f R5-K r6-j E-37 r2-k r20-f r5-l r6-d E-38 r2-k r20-g r5-e r6-d E-39 r2-k r20-g r5-e r6-e E-40 r2-k r20-g r5-j r6-j E-41 r2-k r20-g r5-j r6-d E-42 r2-k r20-g r5-k r6-d E-43 r2-k r20-h r5-l r6-d E-44 r2-k r20-h r5-l r6-d E-45 r2-k r20-h R5-E r6-b E-46 r2-k r20-h r5-b r6-d E-47 r2-k r20-h r5-k r6-e E-48 r2-k r20-h r5-l r6-j E-49 r2-k r20-h r5-e r6-e E-50 r2-l r20-c r5-e r6-d E-51 r2-l r20-c r5-j r6-e E-52 r2-l r20-c r5-j r6-j E-53 r2-l r20-d r5-e r6-e E-54 r2-l r20-d r5-j r6-j E-55 r2-l r20-d r5-k r6-d E-56 r2-l r20-d r5-k r6-j E-57 r2-l r20-e r5-e r6-e E-58 r2-l r20-e r5-e r6-j 132693.doc -48- 200909393 E-59 r2-l r20-f r5-e r6-d E-60 r2-l r20-f r5-e r6-e E-61 r2-l r20-f r5-k r6-j E-62 r2-l r20-f r5-l r6-d E-63 r2-l r20-g R5-E r6-d E-64 r2-l r20-g R5-E r6-e E-65 r2-l r20-g r5-j r6-j E-66 r2-l r20-g r5-j r6-d E-67 r2-l r20-g r5-k r6-d E-68 r2-l r20-h r5-l r6-d E-69 r2-l r20-h R5-L r6-d E-70 r2-l r20-h r5-e r6-b E-71 r2-l r20-h r5-b r6-d E-72 r2-l r20-h r5-k r6-e E-73 r2-l r20-h r5-l r6-j E-74 r2-l r20-h R5-E r6-e E-75 r2-m r20-c R5-E r6-d E-76 r2-m r20-c r5-j r6-e E-77 r2-m r20-c R5-J r6-j E-78 r2-m r20-d r5-e r6-e E-79 r2-m r20-d r5-j R6-J E-80 r2-m r20-d r5-k r6-d E-81 r2-m r20-d r5-k r6-j E-82 r2-m r20-e r5-e r6-e E-83 r2-m r20-e r5-e r6-j E-84 r2-m r20-f R5-E r6-d E-85 r2-m r20-f r5-e r6-e E-86 r2-m r20-f r5-k r6-j E-87 r2-m r20-f r5-l r6-d E-88 r2-m r20-g r5-e r6-d E-89 r2-m r20-g R5-E R6-E E-90 r2-m r20-g r5-j r6-j 132693.doc -49- 200909393 E-91 r2-m r20-g r5-j r6-d E-92 r2-m r20-g r5-k r6-d E-93 r2-m r20-h r5-l r6-d E-94 r2-m r20-h r5-l r6-d E-95 r2-m r20-h r5-e r6-b E-96 r2-m r20-h r5-bj r6-d E-97 r2-m r20-h r5-k r6-e E-98 r2-m r20-h r5-l r6-j E-99 r2-m r20-h r5-e r6-e E-100 r2-d r20-c r5-k r6-e E-101 r2-d r20-a R5-B r6-j E-102 r2-d r20-c R5-E r6-e E-103 r2-d r20-a r5-j r6-j E-104 r2-j r20-a r5-b r6-e E-105 r2-j r20-c r5-d r6-j E-106 r2-j r20-d r5-e r6-j E-107 r2-j r20-f r5-j r6-e E-108 r2-j r20-g r5-e r6-c E-109 r2-j r20-a r5-e r6-j E-110 r2-f r20-c R5-E r6-j E-lll r2-f r20-e r5-j r6-e E-112 r2-f r20-f r5-k r6-a E-113 r2-f r20-g r5-l r6-d E-114 r2-f r20-h r5-a r6-j E-115 r2-f r20-b r5-b r6-e E-116 r2-f r20-a r5-f r6-e E-117 r2-f r20-f r5-j r6-d E-118 r2-f r20-e r5-e r6-j E-119 r2-h r20-c R5-E r6-j E-120 r2-h r20-e r5-j r6-e E-121 r2-h r20-f r5-k r6-a E-122 r2-h r20-g r5-l r6-d 132693.doc -50- 200909393 E-123 r2-h r20-h r5-a r6-j E-124 r2-h r20-b r5-b r6-e E-125 r2-h r20-a r5-f r6-e E-126 R2-H r20-f r5-j r6-d E-127 r2-h r20-e R5-E r6-j E-128 r2-m r20-a r5-a r6-a E-129 r2-m r20-b r5-b r6-b E-130 r2-m r20-b r5-c r6-c E-131 R2-M r20-c r5-d r6-f E-132 r2-m r20-c r5-f r6-g E-133 R2-M r20-d r5-g r6-b E-134 r2-m r20-d r5-h r6-a E-135 r2-m r20-e r5-i r6-c E-136 R2-M r20-e r5-j r6-g E-137 r2-m r20-f R5-E r6-h E-138 r2-e r20-g r5-c r6-i E-139 r2-e r20-e r5-e r6-j E-140 r2-e r20-a r5-a r6-a E-141 r2-e r20-b r5-b r6-b E-142 r2-e r20-b r5-c r6-c E-143 r2-g r20-b r5-b r6-e E-144 r2-g r20-a r5-f r6-e E-145 r2-g r20-f r5-j r6-d E-146 r2-g r20-e r5-e r6-j E-147 r2-g r20-a r5-a r6-a E-148 r2-g r20-g r5-m r6-i E-149 r2-g r20-b r5-l r6-f E-150 R2-G r20-c r5-j r6-f 本發明之另一較佳實施例為式（i)化合物，其中：R2為芳基或Het，其視需要經R2Q取代，其中R2()為1至5 132693.doc -51 · 200909393 個各自獨立地選自以下基團之取代基： a) 鹵基； b) R ’其中R7係選自Η、（Cu)烧基、（Ci 6)_烷基、 (C3-7)環烷基、芳基及Het ; 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： 0齒基、-OH、烷基、-0:( = 0)-((^.6)烷基、 -s〇2(C]-6)院基、_c( = 〇)-NH2、-ChCO-NHCC")烷基、 {(，，（(:“）烧基）2、_丽2、-NH(Cl_4)烧基、_N((Cl_4) 烧基）2或-NH-CeoXCw)烷基； η)%·6)烧基，其視需要經_〇H或_〇_(c16)烷基取代；及 in)芳基或Het，其中芳基及Het各自視需要經鹵基或 (C〗.6)烷基取代； C)-C( = 〇)-R7、_C( = 〇)-〇_R7、_〇_R7、_s r7、_s〇 r7、 -S〇2-R7、-(Cu)伸烧基-〇-R7、-(Cu)伸烧基 _S-R7、-(Ci.6) 伸烷基-SO-R7或-(Cm)伸烷基-S02-R7 ; 其中R7係如上文所定義； d)芳基-(Cw)烷基或Het-CC^)烷基， 其中芳基及Het各自視需要經1至3個各自獨立地選自以 下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Ch)鹵烧基、-(^( = 0)-((^.6)烧基、 -S〇2(Ci.6)烧基、-C( = 0)-NH2、-(3( = 0)-1^11((^.4)炫基、 -0( = 0)-1^(((1^.4)烧基）2、-ΝΗ2、-NHi^Cw)烧基、-nGCm) 烷基）2或-NH-CpCOCCw)烷基； 132693.doc -52- 200909393 iiMCw)烷基，其視需要經-OH或-CKCu)烷基取代；及 iii)芳基或Het ’其中芳基及Het各自視需要經函基或 (Ci.6)烧基取代；及 e)-N(R8)R9、-C(=0)-N(R8)R9、-S〇2-N(R8)R9 或-(Cu)伸 烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下獨立地選自Η及（(^.6)烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、-(C3_7)環烷基_((：1.6)烷 基、-C(=0)-R1()、-C(=0)〇R10及-C(=0)N(H)R10 ; 其中R7係如上文所定義； 其中（C!·6)燒基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCCy)烷基及_N((Cl-4) 烷基）2 ;且 其中R1G在各情況下獨立地選自（Cl.6)烷基及Het，其中 §亥H e t視需要經（C1 - 6 )烧基取代；且 其中（Ci_6)烧基視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：COOH、-NH2、-NH(Cl_4)烷基及_N((Cl_4) 烷基）2 ;且 R5係選自 Η、（Cl_6)烷基、（C3.7)環烷基&Het ; (Cl_6)烷 基及Het各自視需要經1至4個各自獨立地選自以下基團之 取代基取代：（Cu)烷基、-OH、-COOH、-C(=0)-(Cl_6)烧 基、_C( = 0)-0_(C〗-6)烷基、-COC^-NH-CCu)烷基、 -CPCO-NGCu)烷基烷基；且 R6係選自（C5_7)環烷基及芳基； (C5·/)環烧基及芳基各自視需要經1至$個各自獨立地選 132693.doc -53· 200909393 自以下基團之取代基取代.南 1〜Φ取代.自基、（Ci 6)烷基、（Ci 6)鹵烷 基、-OH、-SH、-〇-(Cl_4)烷基及 _s ; 其中Het為具有1至4個各自獨立地選自Ο、N及S之雜原 子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或在可能時具有丄 至5個各自獨立地選自〇1及8之雜原子之7至14員飽和、 不飽和或芳族雜多環； 或其鹽或醋。 本發明之最佳化合物之實例為下表i、2及3中所列之各 個單一化合物。 —般而言’除非在化合物名稱或結構中明確指定特定立 體化子或異構形式，否則涵蓋所有互變異構及異構形式及 ，、此口物，例如個別幾何異構體、立體異構體、滞轉異構 體對映異構體、非對映異構體、外消旋物、立體異構體 之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體之混合物或化 學結構或化合物之任何上述形式之混合物。 此項技術中熟知化合物之生物學及藥理學活性對化合物 之立體化學敏感。因此，舉例而$，對映異構體常常顯示 明顯不同之生物活性，包括藥物動力學性質（包括新陳代 謝、蛋白質結合及其類似物）及藥理學性質（包括所顯示活 性之類型、活性程度、毒性及其類似物)之差異。因此， 熟習此項技術者應瞭解，一種對映異構體當相對於另一種 對映異構體富集時或當與另一對映異構體分離時，可能更 具活性或可能顯示有益效應。另外，熟習此項技術者將自 本揭示案及此項技術中之知識知道如何分離、富集或選擇 132693.doc -54- 200909393 性製備本發明之化合物之對映異構體。 例如對映異構體及非對映異構體之純立體異構體或具有 所要對映異構過量（ee)或對映異構純度之混合物之製備藉 由熟習此項技術者所知之（a)分離或拆分對映異構體，或 (b)對映異構選擇性合成或其組合的許多方法中之一或多種 方法來完成。該等拆分方法通常依賴於對掌性識別且包括 (例如）使用對掌性固定相之層析法、對映異構選擇性主體-客體複合、使用對掌性助劑之拆分或合成、對映異構選擇 ( 性合成、酶促及非酶促動力學拆分或自發對映異構選擇性 結晶。該等方法通常揭示於Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (第 2 版），G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH，2000 ； T.E. Beesley 及 R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999 ;及 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000中，該等文獻以引用之方式併入本文。另外， 同樣熟知用於定量對映異構過量或純度之方法，例如 t GC、HPLC、CE或NMR及絕對組態及構形之指定，例如 CD、ORD、X射線結晶學或NMR。 本發明之化合物為C型肝炎病毒NS5B RNA依賴性RNA 聚合酶之抑制劑且因此可用以抑制C型肝炎病毒RNA複 製。 本發明之化合物亦可用作實驗室試劑或研究試劑。舉例 而言，本發明之化合物可用作驗證檢定之陽性對照，該等 檢定包括（但不限於）基於代用細胞之檢定及活體外或活體 132693.doc -55- 200909393 内病毒複製檢定。 本發明之化合物亦可用作探針以研究c型肝炎病毒⑽化 聚合酶，包括（但不限於）聚合酶之作用機制、在各種條件 下因聚合酶而經歷之構形改變及與結合聚合酶或以其他方 式與聚合酶相互作用之實體的相互作用。 用作探針之本發明之化合物可經允許直接或間接識別該 化合物以使其可被_、量測及定量之標藏來標記。所涵 ^的供本發明之化合物使用之標籤包括（但不限於）螢光標 f籤化學發光標籤、比色標藏、酶促標記、放射性同位 素 '親和力標記及光反應性基團。 用作探針之本發明之化合物亦可經親和力標記物標記， 該親和力標記物冑受體之強親和力可用丨自溶液提取配位 體所連接之實體。親和力標記物包括（但$限於）生物素或 其衍生物、組胺酸多肽、聚精胺酸、葡哌喃聚醣部分或可 由特異性抗體識別之指定抗原決定基。 , 另外，用作探針之本發明之化合物可經光反應性基團標 v 5己，該光反應性基團經光活化之後由惰性基團轉變成反應 性物質，諸如自由基。光反應性基團包括（但不限於）諸如 二苯甲酮及疊氮基之光親和力標籤。 另外本發明之化合物可用以治療或預防物質之病毒污 染且因此降低接觸該等物質（例如企液、組織、外科儀器 及衣服、實驗室儀器及衣服，及血液收集設備及材料）之 實驗至人員或醫務人員或患者之病毒感染之風險。 醫藥組合物 132693.doc -56- 200909393 本發明之化合物可作為醫藥組合物投與需要治療c型肝 炎病毒感染之哺乳動物，該醫藥組合物包含治療有效量之 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；及一或多 種慣用無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。組合物 之特定調配係由化合物之溶解度及化學性質、所選投藥途 徑及標準醫藥實踐確定。本發明之醫藥組合物可經口或全 身投與。 對經口投藥而言，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯 可調配成任何經口可接受之劑型，包括（但不限於）水性懸 浮液及溶液、膠囊、粉末、糖漿、酏劑或錠劑。對全身性 投藥，包括（但不限於）藉由皮下、皮内、靜脈内、肌肉 内、關節内、滑膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或輸液 技術之投藥而言，較佳使用化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或酯於醫藥學上可接受之無菌水性媒劑中的溶液。 醫藥學上可接受之載劑、佐劑、媒劑、賦形劑及添加劑 以及調配用於各種投藥模式之醫藥組合物之方法為熟習此 項技術者所熟知且描述於醫藥文章中，諸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy > 第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins，2005 ;及 L_V. Allen，N.G. Popovish及 H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 8版，Lippincott Williams & Wilkins， 2004，其以引用之方式併入本文。 所投與之劑量將視已知因素而變化，該等因素包括（但 不限於）所用特定化合物之活性及藥效特徵及其投藥模 132693.doc -57- 200909393 式時間及途徑；接受者之年齡、飲食、性別、體重及一 般健康狀態；症狀之性質及程度；感染之嚴重性及時程； 並行/σ療之種類；治療頻率；所要作用；及治療醫師之判 2。-般而t ’化合物最理想地以將豸常提供抗病毒有效 果而不引起任何有害或不利副作用之劑量含量來投與。 可預期活性成分之每日劑量為每公斤體重約〇〇1至約 20〇毫克’較佳劑量為約01至約5〇 mg/kg。通常，本發明 之醫藥組合物將每天投與約!至約5次或者，以連續輸液方 2投與。該投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑物質組 合以產生單—劑型之活性成分之量將視所治療主體及特定 投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約㈣活性化合 物（w/w)。較佳地，該等製劑含有約2〇%至約活性化合 組合療法 、涵蓋本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醋與至 少-種額外抗病毒劑共同投與的組合療法。額外藥劑可盥 本發明之化合物組合以產生單一劑型。或者，該等額外藥 劑可作為多個㈣之—部分，供同時或依序獨立投盘。 當本發明之醫藥組合物包含本發明之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或自旨及—或多種額外抗病毒劑之叙合時 含：！物及額外藥劑劑量應為單-療法方案中通常所投與 之置之約10至100%之間且更佳約10與80%之間。 明^匕合物與額外抗病毒劑之間的協同相互作;狀況下發 組合中之任何或所有活性劑之劑量可比單一療法方案中通 132693.doc -58- 200909393 吊所投與之劑量小。 /函蓋適用於該組合療法之抗病毒劑包括有效抑制病毒在 哺乳動物體内形成及/或複製之藥劑（化合物或生物劑），包 括（但不限於）干擾病毒在哺乳動物體内形成及/或複製所必 需之宿主或病毒機制的藥劑。該等藥劑可選自另一抗Hcv 劑，HIV抑制劑；HAV抑制劑；及HBV抑制劑。 其他抗H C V劑包括有效用於減少或預防c型肝炎相關症 狀或疾病之進程之彼等藥劑。該等藥劑包括（但不限於）免 1 疫調節劑、HCV NS3蛋白酶之抑制劑、Hcv聚合酶之其他 抑制劑、HCV生命週期中之另一標把之抑制劑及其他抗 HCV劑，包括（但不限於）病毒唑、金剛胺、左旋韋林 (levovirin)及偉拉咪定（viramidine) 〇 免疫调即劑包括有效增強或強化哺乳動物之免疫系統反 應之彼等藥劑（化合物或生物劑）。免疫調節劑包括（但不限 於）肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，諸如νχ_497(美瑞美潑地 (merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、】類干擾素、u ι 類干擾素、一致干擾素、脫唾液酸干擾素、聚乙二醇化干 擾素，及結合干擾素，包括（但不限於）與包括（但不限於） 人白蛋白之其他蛋白質結合之干擾素。1類干擾素為全部 結合1型夂體之干擾素群，包括天然及合成產生之丨類干擾 素’而II類干擾素全部 '结合π型受體。】類干擾素之實例包 括（但不限於）α-干擾素、β_干擾素、δ_干擾素、ω_干擾素 及τ-干擾素，而Π類干擾素之實例包括（但不限於）丫_干擾 素0 132693.doc -59- 200909393 HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括有效抑制HCV NS3蛋白酶 在哺乳動物體内之功能之藥劑（化合物或生物劑）。HCV N S 3蛋白酶之抑制劑包括（但不限於）W Ο 9 9 / 0 7 7 3 3、 WO 9 9/0 7 7 3 4 ' WO 00/09558 ' WO 0 0/0 9 5 4 3、 WO 00/59929、WO 03/0644 1 6、WO 03 /06445 5、 WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855 ' WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、 WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、 WO 2006/000085(全部屬於Boehringer Ingelheim)、 WO 02/060926、WO 03/053 349、WO 03/099274、 WO 03/0993 16、WO 2004/032827、WO 2004/043339、 WO 2004/094452、WO 2005/046712 > WO 2005/051410 ' WO 2005/054430(全部屬於BMS)、WO 2004/072243、 WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(全 部屬於Enanta)、W O 2 0 0 5 / 0 3 7 2 1 4 ( I n t e r m u n e ) ' WO 0 1/77113 ' WO 0 1 /8 1 3 2 5 > WO 02/0 8 1 8 7、 WO 02/0 8 1 9 8、WO 02/08244、WO 02/0 82 5 6、 WO 02/48 1 72、WO 03/062228、WO 03/062265、 WO 2005/021584 ' WO 2005/030796 > WO 2005/058821 ' WO 2005/051980 ' WO 2005/085197、WO 2005/085242、 WO 2005/085275 ' WO 2005/087721、WO 2005/087725、 WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745及 WO 2005/113581(全部屬於 Schering)、WO 2006/119061、 WO 2007/016441 ' WO 2007/015855、WO 2007/015787(全 132693.doc -60- 200909393 部屬於Merck)中所述之彼等化合物；及候選νχ_950、 ΙΤΜΝ-191 及 SCH-503034。 HCV聚合酶之抑制劑包括有效抑制HCV聚合酶之功能之 藥劑（化合物或生物劑ρ該等抑制劑包括（但不限於）HCV NS5B聚合酶之非核苷及核苷抑制劑。HCV聚合酶之抑制 劑之實例包括（但不限於）WO 02/0442 5、WO 03/007945、 WO 03/0 1 0 1 40、WO 03/010141、WO 2004/064925、 WO 2004/065367、WO 2005/080388、WO 2006/007693、 WO 2007/019674、WO 2007/087717(全部屬於 Boehdnger
Ingelheim)' WO 0 1 / 4 7 8 8 3 ( J a p a n Tobacco)' WO 03/000254(Japan Tobacco) ' WO 03/026587(BMS) ' WO 2004/087714(IRBM) ' WO 2005/012288(Genelabs) ' WO 2005/014543(Japan Tobacco) ' WO 2005/049622(Japan Tobacco) > WO 2005/121132(Shionogi)、 WO 2005/080399(Japan Tobacco) > WO 2006/052013(Japan Tobacco) ' WO 2006/1 1 9646(Virochem Pharma)、 WO 2007/039146(SmithKline Beecham)、 WO 2005/021568(Biota)、WO 2006/094347(Biota)中所述之 彼等化合物及候選HCV 796(ViroPharma/Wyeth)、 R-1626、R-7128及 R-1656(Roche)、VCH-759(Virochem)、 N M 283(Idenix/Novartis)、GSK625433(GSK)、 GS9190(Gilead)、MK-608(Merck)及 PF868554(Pfizer)。 HCV生命週期中之另一標靶之抑制劑包括並非藉由抑制 HCV NS3蛋白酶或HCV聚合酶之功能而有效抑制HCV形成 132693.doc -61 - 200909393 及/或複製之藥劑（化合物或生物劑）。該等藥劑可干擾HCV 形成及/或複製所必需之宿主或HCV病毒機制。HCV生命 週期中之另一標靶之抑制劑包括（但不限於）侵入抑制劑， 抑制選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖體進入位點 (IRES)之標靶之藥劑及干擾包括（但不限於）NS5A蛋白及 NS4B蛋白之其他病毒標靶之功能的藥劑。 患者可能經C型肝炎病毒及一或多種其他病毒共同感 染，該等其他病毒包括（但不限於）人類免疫缺陷性病毒 (HIV)、肝炎A病毒（HAV)及肝炎B病毒（HBV)。因此，亦涵 蓋藉由共同投與本發明之化合物與HIV抑制劑、HAV抑制 劑及HBV抑制劑中之至少一者來治療該等共同感染之組合 療法。 HIV抑制劑包括有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合 物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾HIV在哺乳動物體内 形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。HIV抑制 劑包括（但不限於）： • NRTI(核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；包括（但不限於） 齊多夫定（zidovudine)、去經基普（didanosine)、紮西他 濱（zalcitabine)、司他夫定（stavudine)、拉米夫定 (lamivudine)、恩曲他賓（emtricitabine)、阿巴卡韋 (abacavir)及替諾福弗（tenofovir)); • NNRTI(非核苷逆轉錄酶抑制劑；包括（但不限於）奈韋拉 平（nevirapine)、地拉韋咬（delavirdine)、依法韋侖 (efavirenz)、卡帕韋林（capravirine)、伊他韋林 132693.doc -62- 200909393 (etravirine)、利匹韋林（rilpivirine)及BILR 355); •蛋白酶抑制劑（包括（但不限於）利托那韋（ritonavir)、替 拉那韋（tipranavir)、沙啥那韋（saquinavir)、奈非那韋 (nelfinavir)、茚地那韋（indinavir)、安普那韋 (amprenavir)、福沙那韋（fosamprenavir)、阿紮那韋 (atazanavir)、洛匹那韋（lopinavir)、VX-385 及 TMC-114)； •侵入抑制劑包括（但不限於）CCR5拮抗劑（包括（但不限 {" 於）瑪拉韋洛（maraviroc)(UK-427,857)及 TAK-652)， CXCR4拮抗劑（包括（但不限於）AMD-1 1 070)，融合抑制 劑（包括（但不限於）恩夫韋地（enfuvirtide)(T_2〇))及其他 (包括（但不限於）BMS-488〇43); •整合酶抑制劑（包括（但不限於）MK-0518、c-1605、BMS-538158及 GS 9137); • T AT抑制劑； •成熟抑制劑（包括（但不限於）PA-457);及 (f •免疫調節劑（包括（但不限於）左旋咪唑（levamisole))。 HAV抑制劑包括有效抑制HAV形成及/或複製之藥劑（化 合物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾HAV在哺乳動物體 内形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。HAV 抑制劑包括（但不限於）肝炎A疫苗。 HBV抑制劑包括有效抑制HBV在哺乳動物體内形成及/ 或複製之藥劑（化合物或生物劑）。其包括（但不限於）干擾 HBV在哺乳動物體内形成及/或複製所必需之宿主或病毒 132693.doc -63- 200909393 機制的藥劑。HBV抑制劑包括（但不限於）抑制hbv病主 DNA聚合酶及HBV疫苗之藥劑。 ’ 因此，根據一實施命】，本發明之醫藥組合物另外包含治 療有效量之一或多種抗病毒劑。 另一實施例提供本發明之醫藥組合物，1 /、Y 一双夕種抗 病毒劑包含至少一種其他抗HCV劑。 根據本發明之醫藥組合物之一更特定實施例至少一種 其他抗HCV藥劑包含至少一種免疫調節劑。 f
L 根據本發明之醫藥組合物之另一更特定實施例，至少_ 種其他抗HCV藥劑包含至少—種Hcv聚合酶之盆他 劑。 根據本發明之醫藥組合物之另一更特定實施例至少一 種其他抗HCV藥劑包含至少—種Hcv㈣蛋白酶之抑制 劑。 根據本發明之醫藥組合物之另一更特定實施例，至少一 種其他抗HCV藥劑包含至少一種Hcv生命週期中之另— 乾之抑制劑。 實例 =本I月之其他特徵經由以下非限制性實例將變得明顯， 該等非限制性實例舉例說明本發明之原理。如熟習此項技 %者所熟知，反應係在必要時保護反應組分避免空氣或水 份之惰性蒙氣（包括（但不限於）氮氣或氨氣）中執行。溫度 係以攝氏溫度（。〇給出。除非另外說明，否則溶液百分比 匕率表不體積與體積關係。急驟層析係根據wc. ⑴等 I32693.doc -64 - 200909393 人，J. Org. Chem·，（1978)，43, 2923 之程序，在矽膠（Si02) 上進行。質譜分析係使用電喷霧質譜分析來記錄。 combiflash純化係使用Isco Combiflash(管柱濾筒Si02)來執 行。製備HPLC係在標準條件下，使用SunFire™ Prep C18 OBD 5 μΜ逆相管柱，19x50 mm及使用0.1% TFA/乙腈及 0.1% TFA/水作為溶劑之線性梯度（20至98%)來進行。適用 時，將化合物分離為TFA鹽。分析HPLC係在標準條件下， 使用 Combiscreen™ ODS-AQ C1 8逆相管柱，YMC，5〇χ4·6 mm i.d.，5 μΜ，在220 ηΜ下120 A，用如下表中所述之線 性梯度（溶劑A為於H20中之0.06% TFA;溶劑B為於CH3CN 中之0.06% TFA)溶離來進行： 時間(min) 流速(mL/min) 溶劑A(%) 溶劑B(%) 0 3.0 95 5 0.5 3.0 95 5 6.0 3.0 50 50 10.5 3.5 0 100 本文中所用之縮寫或符號包括： Ac :乙醯基；
AcOH :乙酸；
Bn :苄基（苯基甲基）； BOC或Boc :第三丁氧基羰基； Bu : 丁基； n-BuLi :正丁基鋰； n-BuOAc ：乙酸正丁酯； m-CPBA :間氯過苯曱酸； I32693.doc -65- 200909393 DBU : 1,8-二氮二環[5.4.0]H---7-烯； DCE :二氯乙烷； DCM :二氯甲烷； DEAD :偶氮二甲酸二乙酯 DIAD :偶氮二甲酸二異丙酯； DIPEA :二異丙基乙胺； DMAP : 4-二甲基胺基吡啶； DMF : MTV-二甲基甲醯胺； DMSO :二曱亞砜； EC5G : 50%有效濃度；
Et :乙基；
Et3N :三乙胺；
Et20 :乙醚；
EtOAc :乙酸乙酯；
EtOH :乙醇；
Hex :己烧； HPLC :高效液相層析法； IC5G : 50%抑制濃度； ’ "Pr或i-Pr: 1-曱基乙基（異丙基）； LDA :二異丙基醯胺鋰；
Me :曱基；
MeCN :乙腈；
Mel :蛾曱烧；
MeOH :甲醇； -66- 132693.doc 200909393 MS :質譜分析法； NADPH :菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽（還原形式）； NaHB(OAc)3 :三乙醯氧基硼氫化鈉；
NaHMDS :六甲基二矽氮烷鈉； NIS : N-碘琥珀醯胺； NMR :核磁共振光譜法；
Ph :苯基；
Pr :丙基； ( RT :室溫（大致18°C至25°C); 第三丁基：1，1-二曱基乙基； TBABr :溴化四丁基銨； TBAF :氟化四丁基銨； TFA :三氟乙酸； THF :四氫α夫喃； TLC :薄層層析法。 實例1Α I 中間體la9之製備
132693.doc -67- 200909393 步驟1 : 在氬氣下，將4,5-二氟-2-硝基苯131(73§，359 111111〇1)稀 釋於無水THF(2 L)中。添加苄醇（80.8 mL，800 mmol)且將 混合物急冷至〇°C。逐滴添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（1 .〇 Μ於THF中，800 mL，800 mmol)。攪拌一小時後，將混合 物在飽和NH4C1水溶液與EtOAc之間分溶。收集有機相並 且將其經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮混合物。將所得固體 la2用冷EtOAc洗滌且乾燥。 ( 步驟2 : 將羧酸la2(112.8 g，384 mmol)稀釋於無水DMF(2 L) 中。添加碳酸钾（108.1 g，775 mmol)且將混合物急冷至 〇°C。逐滴添加碘曱烷（110 g，775 mmol)且2小時後，藉由 添加飽和氣化銨水溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取水溶液 (x2)。隨後，將經組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，之 後用MgS04乾燥。移除溶劑產生甲酯la3。 步驟3a : I 將硝基中間體la3(63.8 g，212 mmol)稀釋於THF(1 L) 中。添加鹽酸水溶液（1 Μ，500 mL)，接著添加錫粉（55 g，467 mmol)。在RT下，將混合物攪拌2小時。隨後，將 反應混合物稀釋於EtOAc中且藉由添加1 N NaOH將混合物 之pH值調整至7。分離有機相，隨後用水及鹽水洗滌。隨 後，經NaS04乾燥有機相且將溶劑移除以得到苯胺。 步驟3b : 將苯胺（97.1 g，377 mmol)與無水Et20(l L)組合且隨後 132693.doc -68- 200909393 藉由緩慢添加HC1(2 Μ於醚中，2 L)處理。藉由過濾收集 所得鹽酸鹽la4且用過量乙醚洗滌。 步驟4 : 參考文獻：入匕(161-]\^§1£1，八.？.；€&犷3〇11，1^0.;11&1'148，8· D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 ° 將苯胺鹽酸鹽la4(105.4 g，358 mmol)與無水DCM(2.8 L)組合。添加2-曱氧基丙稀（103.3 g，1430 mmol)，接著添 加三乙酸氧基蝴氳化納（151·8 g，716 mmol)。在RT下，將 混合物攪拌隔夜，隨後在EtOAc中稀釋且用飽和NaHC03水 溶液及鹽水洗滌。將有機相經Na2S04乾燥，過濾，隨後減 壓濃縮。將所得固體自EtOAc/Hex中再結晶以得到異丙基 苯胺la5。 步驟5 : 在RT下，向在Ar蒙氣下RT下之化合物la6(43.4 g，305 mmol)及無水CH2C12(400 mL)之混合物中經1小時逐滴添加 於 CH2C12(305 mL)中之（COCl)2(53.2 mL，610 mmol)。在 RT下將混合物攪拌1小時，且逐滴添加無水DMF(1 mL)。 在RT下，將混合物攪拌隔夜且減壓濃縮。將殘餘物用戊烷 稀釋且過濾。將濾液減壓濃縮兩次，用戊烷稀釋且過濾， 隨後減壓濃縮以提供酸氯化物la7。 步驟6 : 在氬氣下，將纟-Pr-苯胺la5(41.1 g，138 mmol)與無水。比 啶（60 mL)及無水DCM(60 mL)組合。添加酸氯化物la7(34 132693.doc -69- 200909393 mL，211 mmol)，接著添加 DMAP(3.5 g，28 mmol)且將混 合物加熱至60°C且攪拌隔夜。隨後使混合物冷卻，之後在 EtOAc中稀釋。將有機相用2 M HC1水溶液（x2)、 NaHC03(x2)及鹽水洗滌，隨後經NaS04乾燥。減壓移除溶 劑。用DCM/庚烷處理所得油狀物以獲得固體la8。 步驟7 : 將节基醚 la8(20.0 g ， 45.3 mmol)溶於 Parr
HydrogenatorTM*MeOH與EtOAc之 1:1混合物（500 mL)中。 添加10% Pd(OH)2/C(2 g)且用30 psi之H2將容器加壓且攪動 隔夜。將混合物經由矽藻土墊過濾，隨後真空濃縮以得到 酌 la9。
實例2A 製備中間體2a4
步驟1 : 在Ar下，向2-羥基-3-三氟甲基吡啶2al(39.01 g，239 mmol)及無水DMF(800 mL)之混合物中添加N-蛾破ί白醯亞 胺（4·89 g，244 mmol)及無水K2C〇3(33.72 g，244 mmol)。 在60°C下，使混合物攪拌約3小時。將混合物冷卻至環境 溫度，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶於DCM(1 L)中且用鹽 132693.doc -70- 200909393 扒洗I有機相。藉由添加2 M HCl將水相調整至pH 4，隨 後用DCM(1 L)萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水L) 洗;條且經NazSC^燥。將混合物濃縮至約则^^且在冰箱 中冷卻隔夜。藉由過渡移除所沈殿之固體且乾燥以提供硬 化物2a2。 步驟2 : 在N2下，在136。〇下，將化合物2a2(U5.7 g，4〇〇 及PhPOCl2(668,6 g，343 mmol)之混合物攪拌隔夜，隨後 \ 冷卻至RT且緩慢添加至3 L之碎冰中。將水性混合物調整 至pH 6且過濾。用DCM(3 L)萃取水性濾液，隨後將有機相 用飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮 以提供氣吡啶2a3。 步驟3 : 在 Ar 蒙氣下’向酚ia9(16.6 g，47.2 mmol)於 DMSO(220 mL)中之混合物中添加無水k2C03(17.3 g，125 mmol)。添 加氯°比啶2a3(14.4 g’ 56.7 mmol)且將混合物加熱至1〇〇。〇 ( 且攪拌約4小時。將混合物稀釋於EtOAc(500 mL)中，且隨 後用飽和NH4C1水溶液（500 mL><2)及鹽水（200 mL)洗滌。 將有機相經Na2S04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析 法（10% EtOAc於Hex中）執行純化以提供驗2a4。
實例3A 製備中間體3a4及化合物1001 132693.doc -71 - 200909393
步驟1 : 在Ar蒙氣下，將蛾化物2a3(10 g，32.5 mmol)與無水 THF及無水甲苯之1:3混合物（100 mL)組合。將混合物冷卻 至-78°C，隨後藉由注射器，經40分鐘缓慢添加n-BuLi(1.6 Μ於己烷中，24 mL，38.4 mmol)。繼續攪拌約1小時，之 後經約40分鐘，添加於THF(10 mL)中之甲酸乙酯（3.2 mL，3 9.7 mmol)。將混合物授拌1小時，之後藉由添加2 Μ HC1中止。將混合物在EtOAc與飽和NaHC03水溶液之間分 溶。將有機相用鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。過濾且減壓濃 縮混合物。藉由急驟層析法執行純化，其中將矽膠用於己 烷中之3% NEt3預處理，隨後用1:1 EtOAc/Hex溶離以分離 醒· 3a2。 步驟2 : 132693.doc -72- 200909393 使用實例2A，步驟3中所述之SNAr反應條件，將醛3a2 與la9偶合。 步驟3 : 在配備授拌器之圓底燒瓶中，將酸 3a2(8.9 g，1 6 mmol) 與甲醇（50 mL)組合。添加棚氫化納（1.22 g，32 mmol)且在 Ar下，在RT下，將混合物攪拌約4小時。將混合物用 EtOAc(300 mL)稀釋，且用 1 N HC1(200 mL)、飽和 NaHC03水溶液（200 mL)及鹽水（100 mL)洗滌。將有機相經 Na2S04乾燥，過濾且移除溶劑以提供醇3a3，其未經純化 即用於下一步驟。 步驟4 : 在Ar蒙氣下，將粗醇3a3(10.65 g，16.1 mmol)與無水 001^(20〇1111〇及無水0河？（4 1111〇組合。將亞硫醯氣（3.83 mL，32.2 mmol)添加至混合物中，隨後在RT下，將混合物 攪拌約4小時。將混合物用EtOAc(600 mL)稀釋，且隨後用 1 N HC1(100 mL)、飽和 NaHC03 水溶液（100 mL)及鹽水 (100 mL)洗滌。將有機相經Na2S04乾燥，過濾且移除溶 劑。對殘餘物進行急驟層析（二氧化矽，95:5至8:2 Hex/EtOAc)以得到苄基氯3a4。將其藉由自己烷/DCM中結 晶而進一步純化。 步驟5 : 使用類似於實例4A步驟1(b)之條件使3a3皂化，提供化 合物1 0 01。
實例4A 132693.doc -73- 200909393
方法A 製備化合物1002
步驟1 :
(a)在 DMF(0.5 mL)中，將酸·3&2(50 mg，0.10 mmol)與胺 基°比°秦（38 mg，0.40 mmol)組合。向混合物中添加HC 1(4.0 Μ於二°惡烧中，50 pL，0·20 mmol)，接著添加 NaCNBH3(14 mg，0.23 mmol)且在RT下將混合物攪拌約1 小時。（b)添加曱醇（1 mL)及MeCN(0.5 mL)，接著添加 NaOH(2.5 N，250 pL，1_0 mmol)。在 50°C下，將混合物攪 拌約2小時，之後用AcOH酸化且注射至製備HPLC上以分 離化合物1002。
實例5A 方法B 製備化合物1006
步驟1 : 向蛾化物2a4(45 mg，0.07 mmol)、3-。比咬基蝴酸（22 132693.doc -74- 200909393 mg，0.18 mmol)、肆（三苯基膦基）Ιε(0)(17 mg，0_01 mmol)及脫氣DMF(2 mL)中添加2 M Na2C〇3水溶液（0.14 mL，0.29 mmol)。將混合物加熱至1 00°C且擾拌約1小時。 隨後使混合物冷卻至環境溫度，且添加水（〇·3 mL)、 MeOH(0.3 mL)及 NaOH 水溶液（10 Μ，0.15 mL，1.5 mmol)。藉由添加TFA將混合物酸化且將混合物過濾且注 射至製備HPLC上以分離化合物1006。
實例6A f 製備化合物1008及1009
步驟1 : 將三唑（17 pL，0.30 mmol)添加至NaH(於礦物油中之 60% 分散液，11 mg，0.28 mmol)於 DMF( 1 mL)中之急冷 (0°C )混合物中。鼓泡停止後，經由套管將混合物轉移至含 有於DMF(1 mL + 0.5 mL洗液）中之苄基氯3a4(110 mg， 0.20 mmol)之容器中。在0°C下，將混合物攪拌約1小時， 之後使其溫至RT且繼續攪拌5小時。將反應混合物在 EtOAc中稀釋且用0.5 N KHS04水溶液、飽和NaHC03水溶 液及鹽水洗滌。將有機相用MgS04乾燥且過濾。將矽膠添 132693.doc -75- 200909393 加至溶液中且隨後將混合物濃縮。藉由combiflash純化乾 式充填於二氧化矽上之化合物以得到異構苄基三唑6al及 6a2 ° 步驟2 : 將酯 6al(53 mg，0.09 mmol)與 THF(1 mL)及 MeOH(0.2 mL)組合。添加氫氧化納（10 N，90 pL，0.90 mmol)且在 RT下，將混合物攪拌隔夜。將混合物用TFA(83 pL，1.08 mmol)酸化，隨後濃縮。將殘餘溶解於DMSO中且注射至 ( 製備HPLC上進行純化以提供化合物1008。 步驟3 : 以苄基三唑6a2開始且按照步驟2中所述之方案，產生化 合物1009。
實例7A 製備化合物1011
步驟1 :
在 MeOH(3 mL)中，將蛾化物2a4(45 mg，0.07 mmol)與 10% Pd/C(12 mg)組合。將容器用H2淨化，隨後在1 atm之 H2下攪拌隔夜。將混合物經由矽藻土過濾，隨後減壓濃 縮。向殘餘物於DMSO(2 mL)、MeOH(l mL)及水（75 μΙ〇中 之混合物中添加 NaOH(l 0 Ν，75 pL，0·75 mmol)。在 RT 132693.doc -76- 200909393 下，將混合物攪拌隔夜。將混合物用TFA(83 pL，1.08 mmol)酸化，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且注射 至製備HPLC上進行純化以提供化合物1011。
實例8 方法C 製備化合物1012
在70°C下，在J-Kem®回轉式震盪器（300 rpm)上，將中 間體 3a4(110 mg，0.2 mmol)、σ米。坐（20 mg，0.3 mmol)、 Cs2C〇3(100 mg，0.30 mmol)、KI(6 mg，0·04 mmol)及 MgSO4(70 mg，0.58 mmol)於 DMF(2 mL)中之混合物攪動 隔夜。將混合物冷卻至環境溫度，過濾且用DMSO(0.5 mL)洗滌。添加NaOH水溶液（5 N，0.4 mL，2.0 mmol)且在 RT下將混合物攪拌2小時。將混合物用AcOH酸化，隨後藉 由製備HPLC純化以分離化合物1012。
實例8 方法D 製備化合物1017
132693.doc -77- 200909393 步驟1 : 在70°C下，在J-Kem®回轉式震盪器（300 rpm)上，將中 間體 3a4(110 mg，0.3 mmol)、硫嗎琳（30 mg，0.3 mmol)及 Et3N(42 μι，0.3 mmol)於THF(2 mL)中之混合物攪動隔 夜。使用Savant™ speed-vac減壓濃縮混合物，隨後將其溶 解於 DMSO(l mL)中。添加 NaOH 水溶液（5 N，0.4 mL，2.0 mmol)且在RT下將混合物授拌約2小時。將混合物用AcOH 酸化，且藉由製備HPLC純化以分離化合物1017。 ( 實例9 製備化合物1041
步驟1 : 向填化物2a4(45 mg，0.07 mmol)、2-三丁基錫烧基D比咬 (66 mg，0·18 mmol)、（Ph3P)4Pd(21 mg，0.02 mmol)及脫 氣DMF(2 mL)之混合物中添加2 M Na2C03水溶液（0.14 mL，0.29 mmol)。將混合物加熱至100°C且攪拌隔夜。隨 後，使混合物冷卻，之後在EtOAc中稀釋且用水及鹽水洗 132693.doc -78- 200909393 滌。隨後，將有機相用MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉 由急驟層析（於Hex中之20% EtOAc)純化得到聯二雜芳基 9al ° 步驟2 : 向酉旨 9al(20 mg，0.03 mmol)與 DMSO(2 mL) ' 水（0.5 mL)及MeOH(l mL)之混合物中添加NaOH水溶液（10 N，75 pL，0.75 mmol)。在50°C下，將混合物攪拌約1小時，之 後用TFA酸化。將混合物過濾且注射至製備HPLC上以分離 化合物1041。 實例10 製備化合物1042
步驟1 : 在無水DMSO(15 mL)中，將苄基氯3a4(l .00 g，1.8 mmol)與 NaN3(143 mg，2.2 mmol)及 KI(30 mg，0.18 mmol) 組合。將混合物加熱至65°C且攪拌約1小時。將混合物稀 釋於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。將有機相用MgS04乾 燥，過濾且減壓濃縮以提供疊氮化物10al，其未經進一步 132693.doc -79- 200909393 純化即加以利用。 步驟2 : 在MeOH(25mL)中，將疊氮化物 10al(0.95g，1.7 mmol) 與10% Pd/C(95 mg)組合。將混合物用H2淨化，隨後在1 atm之H2下，在RT下攪拌隔夜。將混合物經由矽藻土過 濾，且隨後減壓濃縮。將殘餘物稀釋於乙醚中且隨後用 HC1(1.0 N乙醚溶液，10 mL)處理。真空移除溶劑以得到 HC1 鹽 10a2。 ( 步驟3 : 參考文獻 1 : Bartlett, R. K·; Humphrey, I. R. J. C/zew. 1967, 1664。 參考文獻 2 : Robins M. J. /· (9rg·· C/zew. 2001, (5(5, 8204 ° 在無水D比n定（2 mL)中，將胺鹽酸鹽10a2(75 mg，0_ 13 mmol)與 °丫°秦1〇33(114 mg，0.53 mmol，根據參考文獻 1 製 備）組合。添加氣三曱基秒烧（85 pL，0.66 mmol)且將混合 I 物加熱至100°C且攪拌隔夜。混合物冷卻至RT後，添加 DMSO(l mL)、MeOH(l mL)及水（0_5 mL)，接著添加 NaOH(10 N，200 pL，2.0 mmol)。將混合物攪拌隔夜，之 後用TFA酸化，部分濃縮且隨後注射至製備HPLC上以分離 1042 °
實例11A 方法D 製備化合物1062 132693.doc -80- 200909393
步驟1 : 參考文獻：Hennessy，E. J.; Buchwald, S. L. (9rg·. Le". 2002, ( 269 ° 在無水 THF(15 mL)中，將碘化物 2a4(1.00 g，1.6 mmol) 與丙二酸二节醋（1_8 mL，7.2 mmol)、Cul(109 mg，0.57 mmol)、2-苯基笨盼（97 mg，0.57 mmol)及石炭酸絶（1.99 g， 6.1 mmol)組合，且用Ar將混合物脫氣1 5分鐘。將反應混 合物密封且加熱至75°C且攪拌16 h。添加另一部分Cul( 109 mg)及2-苯基苯酚（97 mg)且繼續加熱額外20小時。將反應 混合物溶解於EtOAc中且用NH4C1及鹽水洗滌溶液。隨 後，將有機相用MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物 稀釋於EtOH(25 mL)中且添加10% Pd/C(175 mg)。將氫氣 鼓泡通過混合物歷時1 0分鐘且隨後在1 atm之H2下將混合 物攪拌隔夜。隨後將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由急 驟層析（1:1 EtOAc/Hex)純化得到酸llal。 步驟2 : 132693.doc -81 - 200909393 向酸 llal(105 mg，0·19 mmol)及 DMF(15 μΙ〇 於 DCM(5 mL)中之混合物中添加（COC1)2(2.0 Μ於DCM中，140 pL， 0.28 mmol)。在RT下，將混合物擾拌約1小時，之後真空 濃縮。將DCM添加至殘餘物中且將混合物用CH2N2(於乙醚 中之0.35 Μ溶液，1.6 mL，1.1 mmol)處理且隨後在RT下攪 拌1小時。再一次真空濃縮混合物且添加THF(5 mL)。將混 合物急冷至〇°C且添加HBr水溶液（48%溶液，200 μι)。攪 拌20分鐘後，將混合物稀釋於EtOAc中且用水、飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌。隨後，將有機相用MgS04乾 燥，過濾且減壓濃縮。溴酮lla2未經進一步純化即加以利 用。 步驟3 : 在 LPrOH(l mL)中，將溴酮lla2(40 mg，0.06 mmol)與 異丙基硫脲（8 mg，0.07 mmol)組合。將混合物加熱至80°C 且攪拌1小時，之後冷卻至RT且添加2.5 N NaOH(150 pL ’ 0.38 mmol)。在RT下，將混合物攪拌約4小時，之後用 AcOH酸化且注射至製備HPLC上以分離1062。
實例12A 方法E 製備化合物1044 132693.doc -82- 200909393
步驟la : 在 MeCN(20 mL)中，將峨化物 2a4(520 mg，0.84 mmol) 與丙稀酸苄S旨（1.50 g，9.3 mmol)、三乙胺（5 mL)及 Pd(OAc)2(5 0 mg，0.22 mmol)組合。將容器密封，加熱至 60°C且攪拌6小時。減壓濃縮混合物且隨後對殘餘物進行 急驟層析（於Hex中之30至50% EtOAc)以得到丙烯酸苄酯中 間體。 步驟lb : 將丙烯酸苄酯中間體與EtOH(20 mL)及10% Pd/C(50 mg) 組合。用H2淨化容器且在1 atm之出下，將混合物攪拌約 30分鐘。將混合物經由矽藻土墊過濾，隨後真空濃縮以提 供酸12al。 步驟2a : 向酸 12al(495 mg，0·87 mmol)及 DMF(30 μί)於 DCM(20 mL)中之混合物中添加（COC1)2(2.0 Μ於DCM中，1.04 mL，2.1 mmol)。在RT下，將混合物攪拌約1小時，之後真 132693.doc -83- 200909393 空濃縮。將DCM( 10 mL)添加至殘餘物中且將混合物用 CH2N2(於乙醚中之0.9 Μ溶液，5.7 mL，5.0 mmol)處理， 隨後在RT下攪拌約30分鐘。再一次真空濃縮混合物且添加 THF(8 mL)。將混合物急冷至0°C且添加HBr水溶液（48%溶 液，0.4 mL)。攪拌20分鐘後，將混合物稀釋於EtOAc中且 用水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。隨後將有機相用 MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮以得到粗溴酮中間體。 步驟2b : 在i-PrOH(15 mL)中，將溴酮中間體與1，1-二曱基硫脲 (1 87 mg，1.8 mmol)組合。將混合物加熱至80°C且攪拌約1 小時。真空濃縮反應混合物且對所得殘餘物進行急驟層析 以得到°塞°坐12a2。 步驟3 : 在實例9步驟2中所述之條件下皂化將酯12a2轉化成化合 物1044 。 實例13A 製備化合物1045
步驟1 : 將甲醇鈉（25%於MeOH中，17 pL，0.08 mmol)添加至苄 基氯 3a4(40 mg，0.07 mmol)於 MeOH(5 mL)中之混合物 132693.doc -84- 200909393 中，隨後在環境溫度下攪拌16小時。將〇]^8〇(1 mL)添加 至混合物中，接著添加NaOH(2 5 N，24〇叫，〇 6 mmol)’隨後在環境溫度下，將所得混合物攪拌丨小時。將 混合物用AcOH酸化，減壓濃縮至2 mL，隨後注射至製備 HPLC中以分離化合物1〇45。
實例14A 方法F 製備化合物1046
步驟1 : 自以下改編之方案：Nobre，S. M.; Monteiro, A. L. 7W. 2004, 〇225。 在脫氣（N2)之DMF(2.5 mL)中，將三苯基膦（10 mg，0.04 mmol)、Pd(OAc)2(4.5 mg，0.02 mmol)、粉末狀K3P〇4(81 mg ’ 0.38 mmol)、3,0比0定基醐酸（35 mg，0.28 mmol)及苄 基氣3a4(50 mg，0.09 mmol)組合。在微波爐中在120°C 下，在攪拌下，將混合物加熱1 5分鐘。將混合物稀釋於 EtOAc(50 ml)中，隨後用10%檸檬酸水溶液、水、飽和 132693.doc -85- 200909393
NaHC03水溶液及鹽水洗滌。將有機相用MgS04乾燥且隨 後過濾。將矽膠添加至溶液，隨後減壓移除溶劑。藉由 combiflash(40至100% EtOAc/Hex梯度）純化矽膠乾式充填 之化合物以分離化合物14al。 步驟2 : 向酯 14al(33 mg，0.06 mmol)溶於 THF(3 mL)/MeOH(l mL)/水（0.3 mL)中之混合物中添加NaOH(l 0 N，200 μι， 2.0 mmol)。在環境溫度下，將混合物攪拌隔夜。將混合物 小心濃縮，隨後在乙醚/hex( 1 0 ml)與飽和NaHC03(5 mL)之 間分溶。用乙醚萃取水層。將水層分離，用TFA酸化，隨 後用EtOAc(50 ml)萃取。將有機萃取物用水及鹽水洗滌， 用MgS04乾燥，隨後過濾。減壓移除溶劑以提供化合物 1046 °
實例15A 方法G 製備化合物1051
步驟1 : 在 DMF(1 mL)中，將苄基氯3a4(50 mg，0.09 mmol)與2-曱基-3-胺基-6-演0比0定（3 0 mg，1.6 mmol)及 Et3N(3 0 μι， 0.18 mmol)組合。將混合物加熱至110°C且授拌2天。添加 132693.doc -86 - 200909393 四氫呋喃（2 mL)、MeOH(l mL) ’接著添加Na〇H水溶液（1 N，2 mL ’ 2.0 mmol) ’隨後在RT下，將混合物另外授掉約 14小時。將混合物用Ac〇H酸化，且藉由製備hplc純化以 分離化合物1051。 實例16A 製備化合物1054
步驟1 : 將醛3al(19 g，81 mm〇l)於甲醇（225 mL)中之混合物急 ( 冷至0°C。逐份添加硼氫化鈉（4.1 g，109 mm〇][)且在〇Ό下 將混合物攪拌1_5小時。添加另一部g)且將混合 物在攪拌30分鐘。藉由添加NaHS〇4(5%水溶液）中止反 應’隨後稀釋於Et〇Ac(500 mL)中。將有機相分離隨後 用水（500 mL)及鹽水洗滌。將有機相經Na2S〇4乾燥過 濾，隨後減壓濃縮。對殘餘物進行急驟層析（ι:ι EtOAc/Hex)以分離醇 I6al。 步驟2 : 132693.doc •87· 200909393 在無水THF(500 mL)中，將醇16al(10.5 g，48 mmol)與 三0坐（3.42 g，48 mmol)及三苯基膦（14.3 g，54 mmol)組 合。將混合物急冷至〇°C且逐滴添加DIAD(10.6 mL，54 mmol)。在0°C下繼續攪拌約1小時，之後使混合物溫至環 境温度。隨後將混合物攪拌隔夜。將混合物稀釋於EtOAc 中且用水（500 mL)及鹽水（500 mL)洗滌，之後經Na2S04乾 燥。減壓移除溶劑且對殘餘物進行急驟層析（1:3 EtOAc/Hex)以提供苄基三唑16a2。 步驟3 : 在Parr™高壓容器中，將苄基醚la3(56.7 g，186 mmol) 與MeOH(300 mL)及EtOAc(300 mL)組合。用Ar將溶液脫 氣，隨後添加皮爾曼氏觸媒（Pearlman's catalyst)(6 g)，且 向高壓容器中饋入30 psi之H2且在RT下攪拌隔夜。過濾混 合物，且真空移除溶劑。用己烧濕磨殘餘物以得到盼 16a3 ° 步驟4 : 如實例2步驟3中所述執行酚16a3與氣吡啶16a2之SNAr偶 合以產生中間體16a4。 步驟5 : 參考文獻：Apodacca, R.; Xiao, W. Le". 2001, 3, 1745 向苯胺 16a4(52 mg，0.13 mmol)於 THF( 1.5 mL)中之混合 物中添加環丁酮（19 pL，0.25 mmol)，接著添加 Bu2SnCl2(2 mg，0.01 mmol)。在環境溫度下，將混合物攪 132693.doc -88- 200909393 拌5分鐘，之後添加苯基矽烷（17 pL，0.14 mmol)。將混合 物加熱至70°C且隨後攪拌4小時，之後將混合物用飽和 NaHC03水溶液稀釋，隨後用EtOAc(x3)萃取。將經組合之 有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經MgS04乾燥，過濾且濃 縮。對殘餘物進行急驟層析以提供環丁基苯胺16a5。 步驟6 : 向環丁 基苯胺 16a5(43 mg，0.10 mmol)於無水 DCE(1.5 mL)中之混合物中添加酸氣化物la7(90 mg，0.56 mmol)、 DMAP(18 mg，0.15 mmol)及無水 °比 °定（40 pL，1.2 mmol)。在微波爐中，在175°C下，將混合物加熱約15分 鐘。將混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，隨後用 EtOAc(x2)萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，隨 後經MgS04乾燥，過濾且濃縮。粗16a6未經進一步純化即 用於下一步驟。 步驟7 : 將酯 16a6(45 mg，0.08 mmol)與 THF(1 mL)及 MeOH(0.5 mL)及水（0.5 mL)組合。添加氫氧化納（10 N，76 pL，0.76 mmol)且在RT下，將混合物攪拌隔夜。將混合物用 AcOH(83 pL，1.08 mmol)酸化，隨後濃縮。將殘餘物溶解 於MeCN及水中且隨後注射至製備HPLC上進行純化以分離 化合物10 5 4。 實例17A 方法Η 製備化合物1055 132693.doc -89- 200909393
f 步驟1 : i 向苯胺 16a3(5.00 g，27 mmol)及 DCM(200 mL)之混合物 中添加HC1( 1 ·0 M乙醚溶液，27 mL，27 mmol)。在環境溫 度下攪拌5分鐘後，添加2-甲氧基丙稀（3.8 mL，40 mmol)，接著添加三乙醯氧基棚氫化納（11.4 g，54 mmol mmol，且將混合物攪拌約2小時。將反應混合物稀釋於 EtOAc中且用飽和NaHC037jc溶液及鹽水洗滌。將有機相用 MgS04乾燥且隨後過濾。將矽膠添加至溶液，隨後減壓移 ί 除溶劑。藉由combiflash(5至30% EtOAc/Hex梯度）純化石夕 膠乾式充填之化合物以分離i-Pr-苯胺17al。 步驟2 : 如實例2A步驟3中所述執行酚17al與氯吡啶16a2之SNAr 偶合以產生中間體17a2。 步驟3 : 如實例16A步驟7中所述執行酯17a2至酸17a3之皂化。 步驟4 : 132693.doc -90- 200909393 向鄰胺基苯甲酸17a3(25 mg，0.06 mmol)於無水DCE(2 mL)中之混合物中添加4_溴苄醯氯（18 mg，〇 〇8 mm〇1)及無 水0比啶（14 μΐ^，0·17 mmol)。在微波爐中’在125°C下’將 混合物加熱約20分鐘。將混合物用TFA酸化，隨後注射至 製備HPLC上以分離化合物1〇55。 實例18A 製備化合物1057
步驟1 : 向 4-溴-2-氟苯甲酸（75 mg，0.34 mmol)及DMF(5 pL)於 〇CM(2 mL)中之混合物中添加乙二醯氯（30 pL，0.34 mmol)。在RT下，將混合物授拌約1小時，隨後真空濃縮 以得到粗酸氣化物18al，其未經進一步純化即加以利用。 步驟2 : 如實例17A步驟4中所述之描述執行酸氣化物18al至鄰胺 基苯甲酸17a3之偶合。
實例19A 方法I 製備化合物1058 132693.doc -91 - 200909393
步驟1 : 向 3-羥基-2,6-二甲基吡啶（20 mg，0.17 mmol)於 DMF( 1.4 mL)中之混合物中添加NaH(95%，5 mg，0.21 mmol)。將 混合物攪拌約15分鐘，之後添加苄基氯3a4(75 mg，0.14 mmol)。在RT下，將混合物擾拌隔夜。添加曱醇（0.5 mL) 及LiOH(60 mg，1.4 mmol)且在RT下將混合物另外攪拌隔 夜。將混合物用AcOH酸化，且藉由製備HPLC純化以分離 化合物1058。 實例20 製備化合物1059 步騍1
HO. .COOMe F NH2 16a3 t
20a2
步騨5
132693.doc •92- 200909393 步驟1 : 向酚16a3(740 mg，4_0 mmol)及2-氟-3-三氟曱基吡咬 (990 mg ’ 6.0 mmol)於無水DMSO(8 mL)中之混合物中添加 粉末狀碳酸鉀（1.7 g’ 12 mmol)。在90X：下將混合物搜掉 約2小時。使混合物冷卻至環境溫度，隨後溶解於 EtOAc(50 mL)中且用1〇%檸檬酸水溶液、水、飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。將有機相用MgS〇4乾燥且過 濾，隨後減壓濃縮。將粗殘餘物稀釋於EtOAc中且添加 HC1(於乙崎中之1 N溶液’ 5 mL ’ 5 ·0 mmol)。藉由過據收 集固體HC1鹽20al且用乙醚/己烷（1:2混合物）洗滌。 步驟2 :
使用實例16 A步驟5中所述之還原胺化程序以使用 將苯胺20al轉化成20a2。 步驟3 : 首先將化合物20a2皂化，隨後用酸氯化物ia7，在實例 17A步驟3及4中所述之條件下將苯胺醯化。用於乙醚中之 重氮甲烷處理所得羧酸以回收酯2〇a3。 步驟4 : 向 B〇c-哌啶 20a3(119 mg，0.19 mmol)於 DCM(2 mL)中之 混合物中添加TFA(2.5 mL)。在環境溫度下將混合物攪拌 約2小時’隨後減壓濃縮。粗TFA鹽20a4未經進一步純化 即用於下一步驟。 步驟S : 132693.doc -93· 200909393 向0底°定丁？入鹽 20a4(60 mg，0.09 mmol)於 EtOH(2 mL)中 之混合物中添加甲經（37%水溶液，42 pL，0.52 mmol)、 氰基棚氫化納（35 mg，0.55 mmol)及AcOH(100 pL)。在環 境溫度下，將混合物攪拌隔夜。將DMSO(2 mL)添加至混 合物中，接著添加5 N LiOH水溶液（0.5 mL，2.5 mmol)。 在環境溫度下，將混合物攪拌隔夜。將混合物用TFA酸 化，隨後注射至製備HPLC上以分離化合物1059。 實例21A 製備化合物1060
步驟1 : 向3-經基四氫0夫喃（17 mg，0.19 mmol)於DMF(1 mL)中 之混合物中添加NaH(95°/〇，5 mg，0.22 mmol)。將混合物 攪拌15分鐘，之後添加於DMF(1 mL)中之苄基氯3a4(35 mg，0.06 mmol)。在RT下，將混合物授拌隔夜。添加甲醇 (0.5 mL)、水（0.3 mL)及 NaOH(10 N，0.3 mL，3.0 mmol) 且在RT下將混合物另外攪拌約2.5小時。將混合物用TFA酸 化，部分濃縮，用DMSO(l mL)稀釋，隨後藉由製備HPLC 純化以分離化合物1060。 實例22A 製備化合物1070 132693.doc -94- 200909393
步驟1 : 向於無水DCM(2 mL)中之化合物1061(藉由方法Η製 備）（50 mg，0.09 mmol)中添加 BBr3(於 DCM 中之 1.0 Μ 溶 液，43 5 pL，0.43 mL)。在環境溫度下將混合物攪拌2小 時。減壓濃縮混合物，隨後將殘餘物稀釋於DMSO中且注 射至製備HPLC上以分離化合物1070。
實例23A 方法J 製備化合物1082
向苄基氯3a4(527 mg，1 ·0 mmol)於無水DMF中之脫氣 (N2)混合物中添加2-三丁基錫烷基吡嗪（738 mg > 2.0 mmol)及肆（三苯基膦基）紀（0)(116 mg，0.1 mmol)。在微波 爐中，在120°C下，將混合物加熱約20分鐘。將混合物稀 132693.doc -95- 200909393 釋於EtOAc/乙醚（100/50 ml)中且用水及鹽水洗滌。將有機 相用MgS04乾燥，過濾，減壓移除溶劑。對殘餘物進行急 驟層析（15% /-PrOH/Hex > 隨後 2:1 EtOAc/Hex)以分離 23al ° 步驟2 : 向酯 23al(435 mg，0.76 mmol)於 THF(1 0 mL)、MeOH(2 mL)及水（1 mL)中之混合物中添加NaOH(10 N，533 pL， 5.3 mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌隔夜。再添加 NaOH(10 N，354 pL，3.5 mmol)且繼續攪拌約6小時。將 混合物於水（25 mL)與乙醚（50 mL)之間分溶。將水相用0.5 KHS04稀釋，隨後用EtOAc(125 mL)萃取。隨後用水及鹽 水洗滌有機相。將有機相用MgS04乾燥，過濾且減壓移除 溶劑。對殘餘物進行製備HPLC以分離化合物1082。
實例23A 方法K 製備化合物1079
步驟1 : 在 DMF( 1 mL)中，將节基氣 3a4(50 mg，0.09 mmol)與3-胺基-2-氯-6-曱基吡啶（20 mg，1.4 mmol)及 DIPEA(30 pL，0.1 8 mmol)組合。將混合物加熱至回流且授拌隔夜。 132693.doc -96- 200909393 添加四氫呋喃（1 mL)及MeOH(l mL)，接著添加NaOH水溶 液（1 N，1 mL，2.0 mmol)，隨後在RT下，將混合物攪拌 約14小時。將混合物用AcOH酸化，且藉由製備HPLC純化 以分離化合物1079。 實例24A 製備化合物1097
步驟1 : 向酉旨14al(83 mg，0.14 mmol)及無水DCM之混合物中添 加m-CPBA(50mg，0.25mmol)。在N2下，在環境溫度下將 混合物攪拌隔夜。將混合物稀釋於EtOAc(50 ml)中，隨後 用水、10%硫代硫酸鈉水溶液、水、1 N NaOH、水及鹽水 洗滌。將經組合之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且減壓 濃縮。隨後，將殘餘物稀釋於DMSO(2 mL)、MeOH(l mL) 及水（0.2 mL)中，之後添加NaOH水溶液（10 N，150 μΙ>， 1.5 mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌隔夜，之後用TFA 酸化，隨後濃縮且注射至製備HPLC上以分離化合物 1097 ° 實例25A 製備化合物1101 132693.doc -97- 200909393
步驟1 : 在001^1(1111[)中，將搭332(311]1呂，0.06 111111〇1)與3,3-二 氟d比σ各咬鹽酸鹽（13 mg，0.09 mmol)組合。向混合物中添 加NaHB(OAc)3(l 4 mg，0.23 mmol)且在RT下將混合物搜拌 隔夜。將混合物稀釋於飽和NaHC03水溶液中，隨後用 EtOAc(x3)萃取。將經組合之有機萃取物經MgS04乾燥， 過濾且減壓濃縮。向殘餘物中添加THF(1.5 mL)、 MeOH(0.75 mL)及水（0.75 mL)，接著添加 NaOH(10 N，60 μΙ>，0.6 mmol)。在RT下，將混合物擾拌3天，之後用 AcOH酸化，部分濃縮，隨後注射至製備HPLC上以分離化 合物1101。 實例26A 製備化合物1102
步驟1 : 在 DMF( 1 mL)中，將节基氣 3a4(59 mg，0.11 mmol)與 2-胺基-3-溴-6-甲基吡啶（30 mg，0.16 mmol)、TBABr(7 132693.doc -98- 200909393 mg，0.02 mmol)及 DIPEA(40 pL，0.22 mmol)組合。將混 合物加熱至11(TC且攪拌1天。添加曱醇（0.5 mL)接著添加 NaOH水溶液（1 N，2 mL，2_0 mmol)，隨後在RT下將混合 物攪拌73小時。用AcOH(2 mL)酸化混合物，隨後真空移 除揮發性物質。將殘餘物溶解於AcOH(2,5 mL)中，隨後注 射至製備HPLC上以分離化合物1102。 實例27A 製備化合物1105
步驟1 : 如實例1A步驟5中所述，自環己烷甲酸製備環己烷甲醯 氣27al 。 步驟2 : 向苯胺 17a2(80 mg，0.18 mmol)於無水 DCE(2 mL)中之 混合物中添加環己烧曱醯氯27al(l 8 1 mg，1.2 mmol)及無 水吡啶（171 pL，2.1 mmol)。在微波爐中在170°C下，將混 合物加熱30分鐘。將混合物稀釋於EtOAc中，隨後用飽和 132693.doc -99- 200909393
NatiCC^水溶液及鹽水洗滌 將有機相用Na2S04乾燥且過 濾。將矽膠添加至溶液中且隨後將其真空濃縮。對矽膠乾 式充填之化合物進行急驟層析（於Hex中之30至90% EtOAc) 以得到化合物27a2。 步驟3 : 向 S旨 27a2(43 mg，0.08 mmol)於 DMSO(0.5 mL)及 THF(1.5 mL)中之混合物中添加NaOH(5 N，153 μί，0.76 mmol)。將混合物加熱至50°C且擾拌約1小時。添加乙酸 (0.5 mL)及MeCN(l mL)且將混合物注射至製備HPLC上以 分離化合物1105。
實例28A 方法L 製備化合物1108
步驟1 : 在無水 DMF(1 mL)中，將块化物 2a2(65 mg，0.10 mmol) 與。夫°南-3-基乙快基三曱基石夕烧（30 mg，0.15 mmol)、蛾化 亞銅（2 mg，0.01 mmol)、三乙胺（70 μ!>，0·52 mmol)、 TBAF(1.0 M於 THF 中，110 pL，0·11 mmol)及（PPh3)4Pd(12 mg，0.01 mmol)。在微波爐中，在120°C下，將混合物加 熱1 0分鐘。將粗反應混合物直接裝載至矽膠濾筒上且在 combiflash上純化以獲得炔28al。 132693.doc -100- 200909393 步驟2 : 向醋 28al(35 mg，0.06 mmol)於 EtOH(3 mL)中之混合物 中添加10% Pd/C(3 5 mg)。將氫氣鼓泡通過混合物5分鐘， 之後在1 atm之H2下將混合物攪拌約2小時。將混合物經由 矽藻土過濾且濃縮。在實例14A步驟2中所述之條件下將粗 產物皂化以得到化合物1108。 實例29A 製備化合物1111
步驟1 : 在 DMF(2 mL)中，將蛾化物 2a4(338 mg，0.54 mmol)與 乙基乙浠基謎（520 pL，5.4 mmol)、Pd(OAc)2(12 mg，0.05 mmol)、PPh3(29 mg，0.11 mmol)及 K2C〇3(83 mg，0.6 mmol)組合。在微波中將混合物加熱至200°C歷時2分鐘。 混合物冷卻至環境溫度後，添加HC1(4.0 Μ於二噁烷中，1 mL)且在環境溫度下將混合物攪拌1小時。將混合物傾入飽 和NaHC03水溶液中且用DCM(x3)萃取。將經組合之有機 萃取物用鹽水洗滌，隨後經MgS04乾燥，過濾且減壓濃 132693.doc -101 - 200909393 縮。粗29al未經進一步純化即加以利用。 步驟2 : 向甲基酮 29al(292 mg，0.54 mol)於 DCM(10 mL)中之混 合物中添加NaBH4( 103 mg，2.7 mmol)。在環境溫度下， 將混合物攪拌隔夜。將混合物傾入飽和NH4C1水溶液中且 用DCM(x3)萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，隨 後經MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex 中之5至70% EtOAc)純化得到醇29a2。 步驟3 : 如實例16A步驟2中所述進行光延反應（Mitsunobu reaction)，接著如實例1 4A步驟2中所述進行皂化提供化合 物 1111。 實例30A 製備化合物1114
步驟1 : 向於THF(5 mL)中在0°C及攪拌下之酸llal(500 mg，0.90 mmol)中添加BH3-THF複合物（於THF中之1.0 Μ溶液，2.25 132693.doc 102- 200909393 mL，2.25 mmol)。使溶液溫至環境溫度，隨後另外攪拌隔 夜。藉由傾入水中來中止混合物。用EtOAc(x2)萃取水性 混合物，隨後將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且減壓濃縮。醇30al未經進一步純化即 加以利用。 步驟2 : 如實例16A步驟2中所述進行光延反應將醇30al轉化成苄 基三°坐30a2。 步驟3 : 如實例14A步驟2中執行皂化將酯30a2轉化成化合物 1114。 實例31A 製備化合物1115
步驟1 : 向二曱基-反環己烧二叛酸酷31al(30.0 g，150 mmol)於 MeOH(75 0 mL)中之混合物中添加於水（40 mL)中之 NaOH(6.0 g，150 mmol)。在環境溫度下將混合物授拌1 132693.doc -103- 200909393 天，之後部分減壓濃縮。在水中稀釋後，用EtOAc(x3)萃 取混合物以分離未反應之31 a 1。使用1 N HC1將水相之pH 值調整至1，隨後用EtOAc(x3)萃取。將經組合之有機萃取 物經Na2S04乾燥，過濾且減壓濃縮。酸31a2未經進一步純 化即加以利用。 步驟2 : 將酸 31a2(24.7 g，123 mmol)、無水 THF(1.2 L)及 NEt3(18.5 mL，133 mmol)之混合物急冷至-5°C。緩慢添加 氣曱酸乙酯（12.7 mL，133 mmol)，將溫度維持在-5°C與 0°C之間。1小時後，將混合物過濾，隨後在l〇°C下，經由 套管添加至NaBH4(10.1 g，266 mmol)於水（400 mL)中之混 合物中。隨後藉由用1 N HC1調整混合物之pH值來中止反 應。用EtOAc將混合物分溶。將有機相經Na2S04乾燥，過 濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中之13至33% EtOAc) 純化得到醇31a3。 步驟3 : 向醇 31a3(5.67 g，32.9 mmol)於 DCM(300 mL)中之混合 物中添加三氟化二乙基胺基硫（4.7 mL，36 mmol)。在RT 下，將混合物攪拌4小時，之後經由矽膠墊過濾（用1:1 Hex/DCM洗滌）。將經過濾之混合物減壓濃縮，隨後進行 急驟層析以分離氟-衍生物31 a4。 步驟4 : 向酯 31a4(2.32 g，13.3 mmol)於 THF(60 mL)及水（50 mL) 中之混合物中添加氫氧化鍾單水合物（0.67 g，1 6 mmol)。 132693.doc -104- 200909393 在RT下將混合物攪拌6小時，之後用1 N HC1將混合物之 pH值調整至1。用EtOAc分溶混合物且將有機相分離，隨 後經Na2S04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex 中之25至50% EtOAc)純化得到酸31 a5。 步驟5 : 使用實例1A步驟5中所述之條件將酸31a5轉化成酸氯化 物 31 a 6。 步驟6 : f 如方法Η中所示，執行31a6及苯胺17a3之偶合以產生 1115。 實例32A 製備化合物1116
31a3 32a 1 32a2 32a3 32a4 步驟5
步驟1 : 在 DMSO(200 mL)中將醇 31a3(7.10 g，41_2 mmol)與 NEt3(17.2 mL，124 mmol)組合。逐份添加三氧化硫°比°定複 合物（16.40 g，103.1 mmol，2·5當量）且在RT下將所得混合 132693.doc -105 - 200909393 物攪拌4 h。用水中止反應且將混合物在Et〇Ac與水之間分 溶。將有機層經NazSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物 進行急驟層析分離（己烷：Et〇Ac 1〇:1至5:1)以分離醛 32al 〇 步驟2 : 向醛 32al(4_00 g’ 23.5 mmol)於 DCM(ll〇 niL)中之混合
物中添加三氟化二乙基胺基硫（34机，％ _〇1)。在灯 下，將混合物授拌約5小時，之後經由石夕膠墊過遽（用DCM 洗務）。將經過遽之混合物減壓濃縮，隨後進行急驟層析 (2:1 EtOAc/Hex)以分離二氟-衍生物32a2。 步驟3 : 在實例3 1A步驟4中所钿道十μ %報導之條件下，將酯32a2皂化以提 供酸32a3。 步驟4 : 使用實例1A步驟5中所述 物 32a4。 之條件將酸32a3轉化成酸氯化
步驟5 : 如方法Η中所示，勃私u 執仃32a4及笨胺17a3之偶合以產生 1116。 實例33A 方法Μ 製備化合物1117 132693.doc 200909393
步驟1 : 參考文獻：Baillargeon，V·P·;Stille,J.K.«/.dw·C/^ew· 5W. 1986, 70S, 452 ° 向苄基氯3a4(1.0 g，1.8 mmol)於THF(10 mL)中之混合 物中添加（Ph3P)4Pd(636 mg，0.55 mmol)。用 CO 淨化容 / 器。將混合物溫至50°C，且同時將CO直接鼓泡至反應混合 物中，使用注射器泵，經2小時添加於THF(60 mL)中之 Bu3SnH(543 pL，2.0 mmol)。在 50°C 下，再繼續攪拌 18 小 時。減壓濃縮反應混合物且對殘餘物進行急驟層析（10至 100% EtOAc/Hex)以得到醛33al。 步驟2 : 向搭 33al(40 mg，0.07 mmol)及 3,3-二氟旅 π定鹽酸鹽（47 mg，0.30 mmol)於DCM(1 mL)中之混合物中添加 ( NaHB(OAc)3(31 mg，0.15 mmol)。在RT下，將混合物授拌 約18小時。添加四氫呋喃（2 mL)、MeOH(l mL)、NaOH(l N，1 mL，1.0 mmol)及 Li0H-H20(15 mg，0.35 mmol)且將 混合物攪拌3小時。將混合物濃縮，溶解於AcOH(2.5 mL) 中，過濾，隨後注射至製備HPLC上以分離化合物1117。 實例34A 製備化合物1118 132693.doc -107- 200909393
步驟1 : 使用實例30A步驟2中所述之光延條件，將化合物1118與 醇30al分離。 實例35A 製備化合物1119
步驟1 : 在 DCM(1 mL)中，將醇 30al(76 mg，0.14 mmol)與 Ph3P(44 mg，0.17 mmol)及 17米 °坐（14 mg，0.21 mmol)組合。 將混合物急冷至0°C且添加12(43 mg，0.1 7 mmol)。使混合 物溫至RT且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且對殘餘物進行急 驟層析（5至5 0% EtOAc/Hex)以分離碘化物35al。 步驟2 : 向破化物35al(30 mg，0.05 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之 混合物中添加3,5-二甲基α比。坐（5 mg，0.06 mmol)及 DIPEA(12 pL，0.07 mmol)。將混合物溫至70°C且攪拌2小 時。添加四氫呋喃（1 mL)、MeOH(0.5 mL)、NaOH(l N，1 mL，1.0 mmol)及 Ι^ΟΗ-Η2Ο(10 mg，0.25 mmol)且在 RT 下 將混合物攪拌3小時。將混合物濃縮，溶解於AcOH(2.5 132693.doc -108- 200909393 mL)中，過濾，隨後注射至製備HPLC上以分離化合物 1119 ° 實例36A 製備化合物1120
步驟1 : 向埃化物2a4(15 g，24 mmol)於無水THF(3 00 mL)中之 脫氣（Ar)混合物中添加（Ph3P)2PdCl2(〇.84 g，1.2 mmol)及 三丁基乙烯基錫（9.2 g，29 mmol)。將混合物加熱至70°C 且攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且對殘餘物進行急驟層析（5 至15% EtOAc/Hex)以得到中間體36al。 步驟2 : 向烯 36al(350 mg，0.67 mmol)於無水 CHCl3(3 mL)中之 混合物中添加Br2(124 pL，2.4 mmol)。在RT下將混合物擾 拌約2.5小時，之後稀釋於EtOAc中且用水、飽和NaHC03 水溶液、水及鹽水洗務。將有機相用MgSO4乾燥，過遽且 減壓濃縮以提供二溴化物36a2，其未經進一步純化即加以 利用。 132693.doc -109- 200909393 步驟3 : 向二漠化物 36a2(400 mg，0.59 mmol)於無水 MeCN(20 mL)中之混合物中添加DBU(132 pL，0.8 8 mmol)。在RT下 將混合物攪拌1 5分鐘，之後稀釋於EtOAc中且用1 0%檸檬 酸水溶液、水、飽和NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗務。將 有機相用MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮以提供乙烯基溴化 物36a3，其未經進一步純化即加以利用。 步驟4 : 使用實例14A步驟1中所述之方案，將乙烯基溴化物36a3 與3-吡啶基_酸偶合以形成36a4。 步驟5a : 使用實例28A步驟2中所述之方案將烯36a4氳化。 步驟5b : 向氫化產物（42 mg，0.07 mmol)於 DMSO(l mL)及水（0.1 mL)中之混合物中添加NaOH水溶液（1 N，350 pL，0.35 mmol)。在RT下將混合物攪拌隔夜，之後用TFA酸化，隨 後注射至製備HPLC上以分離化合物1120。
實例37A 製備化合物1121 132693.doc -110- 200909393
步驟1 : 參考文獻：ΒέΗΙΙοη，L.; LeprStre，A.; Turck，Α·; Ρΐέ，N.; ( QWguiner，G.; Cahiez，G.; Knochel，P.办1998，1359。 向碘化物 2a4(250 mg ’ 0.40 mmol)於無水THF(8 mL)中 之冷卻至-40°C之混合物中添加i-Pr_MgCl(2 M於THF中， 220 pL，0.44 mmol)。在-40°C下，將混合物攪拌3〇分鐘， 之後添加於THF(0.2 mL)中之3-吡啶基曱醛（57 pL，0.60 mmol)。在_40 C下，將混合物授拌約2小時，之後溫至 RT。將混合物稀釋於EtOAc中且用鹽水洗滌。將有機相用 MgS〇4乾燥且過濾。添加石夕膠且減壓移除溶劑。藉由急驟 I 層析純化石夕膠乾式充填之化合物以得到醇37al。 步驟2 : 使用實例36A步驟5b中所述之方案將酯37al皂化成酸 37a2 〇 步驟3 : 向中間體 37a2(64 mg，0.Π mm〇1)於 DCM(2 mL)中之混 a物中添加MnO2(190 mg，2,2 mmol)。在RT下將混合物授 拌隔伙，之後經由矽藻土過濾（用DMC及Et0Ac洗滌）。減 132693.doc -111 - 200909393 壓濃縮濾液且將殘餘物溶解於DMSO中，隨後注射至製備 HPLC上以分離化合物1121。 實例38A 製備化合物1123
步驟1 : 向 CH3P+Ph3 Br.(9.9 g，28 mmol)於無水 THF(200 mL)中 之混合物中添加n-BuLi(2.5 M於己炫中，11.1 mL，28 mmol)。在RT下將混合物擾拌20分鐘，之後急冷至10°C。 添加於 THF(50 mL)中之酸'32al(4.7 g，28 mmol)。使混合 物溫至RT且攪拌4小時。將混合物過濾（用THF洗滌）且減壓 濃縮濾液。對殘餘物進行急驟層析（1:8 EtOAc/Hex)以分離 稀38al 。 步驟2 : 向浠38al(3.3 g，20 mmol)於無水DCE(100 mL)中之冷卻 至0°C之混合物中添加ZnEt2(1.0 Μ於己烷中，59 mL，59 mmol)，接著添加 CH2IC1(8.6 mL，118 mmol)。在 0°C 下， 132693.doc -112- 200909393 將混合物攪拌約2小時，隨後在RT下再攪拌3小時。藉由添 加飽和NH4C1水溶液來中止反應且將所得混合物在〇(：1^與 水之間分溶。將有機相經NhSO4乾燥’過濾且減壓濃縮。 將殘餘物稀釋於EtOAc中且經由矽膠墊過濾（用扮〇心洗 務）。將渡液濃縮以得到環丙燒38a2。 步驟3 : 在實例31A步驟4中所報導之條件下，將s§38a2皂化以提 供酸38a3。 (步驟4 : 使用實例1A步驟5中所述之條件將酸38a3轉化成酸氯化 物 38a4。 步驟5 : 如實例27A步驟丨及3中所示執行38a4及苯胺17a3之偶合 及皂化以產生1123。
贲例39A
方法N 製備化合物2001
在 RT下’向紛 la9(30 mg，0 〇9 mmol)於 THF(1 mL)中之 混合物中添加3-羥基四氫呋喃（12叫，〇 M mm〇1)、 132693.doc -113- 200909393 PPh3(35 mg，0.14 mmol)及 DEAD(24 pL，0·14 mmol)。在 RT下將混合物攪拌30分鐘，之後添加矽膠且減壓移除溶 劑。藉由combiflash(10至60% EtOAc/Hex)純化矽膠乾式充 填之化合物以分離THF-乙醚中間體。 步驟lb : 使用實例36A步驟5b中所述之條件使酯中間體皂化以產 生化合物2001。 實例40 方法〇 製備化合物2002
步驟1 參考文獻：Rocca，P.; Cochennec, C·; Marsais, F.;
Thomas-dit-Dumont, L.; Mallet, M.; Godard, A.; Queguiner, G. X Org. C/z謂.1993, 7832-7838。 藉由在0°C下，向二異丙胺（0.21 mL，1.5 mmol)於 THF(10 mL)中之混合物中逐滴添加BuLi(1.6 Μ，0.89 132693.doc -114- 200909393 mL，1.4 mmol)來製備LDA。將LDA混合物冷卻至-78°C， 隨後經5分鐘緩慢添加至2-氟-3-碘吡啶（300 mg，1.35 mmol)於THF(5 mL)中之混合物中。在-7 8°C下，將混合物 攪拌約1.5小時，隨後添加於THF(1 ·0 mL)中之曱酸乙酯 (0.12 mL，1.5 mmol)。繼續攪拌，同時經約1小時使混合 物缓慢溫至-50°C，此時將反應傾入H20中。用Et20萃取水 性混合物（3 X)，隨後將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌， 經MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中 之15至20% Et20)純化得到醛40al。 步驟2 : 如實例2A步驟3中所述來執行酌· la9與氟°比°定40al之 SNAr偶合以產生中間體40a2。 步驟3 : 向化合物 40a2(345 mg，0.59 mmol)及 DCM(1 mL)之混合 物中添加DeoxofluorTM(0.5 mL，2.7 mmol)。將混合物溫至 50°C且攪拌約45分鐘，之後用飽和NaHC03水溶液小心中 止。用EtOAC萃取水性混合物（3 X)，隨後將經組合之有機 萃取物經MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析純 化得到二氟曱基衍生物40a3。 步驟4 : 在實例14A步驟2中所述之條件下使化合物40a3皂化以提 供2002 。 實例41 製備化合物2003 132693.doc -115- 200909393
步驟1 在 DMF(2 mL)中，將醛 4〇al(52 mg，0.21 mm〇1)與 4,4,5,5-四曱基-2 -乙烯基-1,2-二側氧基蝴戊院（53 ( mmol)及肆（三苯基膦基）鈀（0)(24 mg，0.02 mrn〇l)組合。添 加 Na2C03水溶液（2.0 Μ ’ 0.4 mL，0.83 mmol)，隨後在 12 0 °C下將混合物加熱10分鐘。將混合物稀釋於水中，隨 後用EtOAc萃取（3χ)。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾 燥，過慮且減壓濃縮。藉由急驟層析純化得到稀衍生物 41al ° 步驟2、3及4 : 實例40之步驟2、3及4提供化合物2003。
U 實例42 方法P 製備化合物20〇4
步驟1 : 132693.doc 116- 200909393 參考文獻：Walker, S. D·; Barder，T. E.; Martinelli, J. R.; Buchwald，S. L. Jwgew. C/zem. 2004，窣3, 1871 o 在 DMF(1 mL)中，將蛾化物 40a3(16 mg，0.03 mmol)與 甲烧_酸（2 mg，0.04 mmol)及雙（三第三丁基丁基膦基）把 (0)(1 mg，0.003 mmol)組合。添加 Na2C03水溶液（2.0 Μ， 30 pL，0.05 mmol)，隨後在150°C下將混合物加熱約12分 鐘。將混合物稀釋於EtOAc中，隨後用水及鹽水洗滌。將 有機相經MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。 在實例1 4A步驟2中所述之條件下將粗產物皂化以提供化 合物2 0 0 4。
實例43A 製備化合物2009及2010
步驟1 : 向5-溴-6 -氯於驗酸甲酯（542 mg，2.2 mmol)於乙醚（10 mL)中之急冷至0°C之混合物中添加LiAlH4(99 mg，2.6 132693.doc -117- 200909393 mmol)。使混合物溫至環境溫度且授拌隔夜。將混合物傾 入飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc萃取。將有機相用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌，隨後經Na2S04乾燥，過濾且 減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中之50至75% EtOAc)純化 得到醇43a 1。 步驟2 : 向醇 43al(352 mg，1.6 mmol)於DCM(10 mL)中之急冷至 〇°C之混合物中添加戴斯-馬丁高蛾烧（Dess-Martin periodinane)(738 mg，1.7 mmol)。在 0°C 下將混合物授拌 15分鐘。將混合物傾入飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc萃 取。將有機相用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，隨後經 Na2S04乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中之 0至10% EtOAc)純化得到醛43a2。 步驟3 : 在 DMSO(3 mL)中，將醛 43a2(260 mg，1.0 mmol)與酚 la9(403 mg，1.2 mmol)及碳酸絶（442 mg，1.4 mmol)組 合。將混合物加熱至50°C且攪拌約2小時。將混合物傾入 飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc萃取。將有機相用飽和 NaHC03水溶液及鹽水洗滌，隨後經Na2S04乾燥，過濾且 減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中之20至90% EtOAc)純化 得到搭4 3 a 3。 步驟4 : 如實例3A步驟3中所述來執行醛43a3至醇43a4之還原。 步驟5 : 132693.doc -118- 200909393 如實例1 6A步驟2中所述之光延反應將醇43a4轉化成苄基 三。坐43a5。 步驟6 : 向醋 43a5(40 mg ，0.07 mmol)於 THF(0.5 mL)及 DMSO(0.2 mL)中之混合物中添加NaOH水溶液（5 Μ，150 pL，0.75 mmol)。將混合物溫至50°C且攪拌約1小時。將 混合物用AcOH(0.5 mL)酸化，隨後注射至製備HPLC上以 分離化合物2010。 步驟7 : 在螺旋帽密封之小瓶中，在DMF(3 mL)中，將溴化物 43a5(100 mg，0.17 mmol)與三環丙基叙（90 mg，0.27 mmol)及 K2C〇3(47 mg，0.34 mmol)組合。用 Ar喷射小瓶 10 分鐘，之後添加（Ph3P)4Pd(20 mg，0.02 mmol)。將混合物 加熱至1 00°C且攪拌約2小時。將混合物稀釋於EtOAc(90 mL)且用水（50 mLx3)及鹽水（50 mL)洗滌，隨後經Na2S04 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析（於Hex中之20至 80% EtOAc)純化得到環丙基衍生物43a6。 步驟8 : 如步驟6中所執行之皂化將酯43a6轉化成化合物2009。 實例44 製備化合物2011及2012 132693.doc -119- 200909393
步驟1 : 向稀 41a2(270 mg’ 0.53 mmol)於二鳴烧（4 mL)及水（2 /
mL)中之混合物中添加〇s〇4(2.50/〇於t-BuOH中，540 pL， 0.05 mmol) ’ 接著逐份添加 NaI〇4(343 mg，1.6 mmol)。在 RT下’將混合物攪拌2天。將反應混合物在飽和Na2S203水 溶液中稀釋，隨後用EtOAc(x3)萃取。將經組合之有機萃 取物經MgS04乾燥且過濾。將矽膠添加至濾液中且減壓移 除溶劑。藉由combiflash純化石夕膠乾式充填之化合物以提 供醛44al。 步驟2 : 在實例3A步驟3中所述之條件下將醛44al還原成醇 44a2 ° 步驟3 : 在實例14A步驟2中所述之條件下使中間體44a2皂化以提 供2011。 步驟4 : 向醇 44a2(28 mg，0.05 mmol)於無水 THF(1 mL)中之冷 卻至-78°C之混合物中添加NaHM〇S(l .0 M於THF中’ 65 132693.doc • 120- 200909393 pL，0.07 mmol)。在-78°C下，將混合物攪拌約30分鐘，之 後添加Mel(7 pL，0.11 mmol)且使混合物溫至RT。將混合 物攪拌5天，之後添加MeOH(0.5 mL)、水（0.5 mL)及NaOH 水溶液（10 N，11 μ；ί，0.11 mmol)。將反應混合物用AcOH 酸化，部分濃縮，隨後注射至製備HPLC上以分離化合物 2012 ° 實例45 製備化合物2014
步驟1 : 在DMSO(3 mL)中，將酚la9(100 mg，0.28 mmol)與 1-氯 異喧琳（14.4 g，56.7 mmol)及無水 K2C〇3( 163 g，1.2 mmol)組合。在微波爐中，將混合物加熱至1 50°C歷時1 〇分 鐘。將反應混合物傾析至另一容器中且添加NaOH水溶液 (2.5 N，300 pL，0.75 mmol)。將混合物攪拌約3小時，之 後用AcOH酸化，過濾，隨後注射至製備HPLC上以分離化 合物2014。
實例46A 方法Q 製備化合物2015 132693.doc -121 - 200909393
步驟1 :
將 NaHMDS(1.0 Μ於 THF 中，2.0 mL，2.0 mmol)添加至 2-萘酚（288 mg，2.0 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中。5分 鐘後，添加4,5-二氟-2-硝基苯甲酸lal(200 mg，0.98 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80°C 且攪拌16小時。將混合物稀釋於水中且用EtOAc/Hex(l:l) 萃取。將水相用1 0%檸檬酸水溶液酸化，隨後用EtOAc萃 取。將有機層用MgS04乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗化合 物溶解於MeOH中，隨後用重氮曱烷（於乙醚中之溶液）處 理直至特徵性黃色顏色持續。減壓濃縮混合物。二芳基醚 46al未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2 : 如實例28八步驟2中所述執行硝基芳烴4631至苯胺4632之 還原。 步驟3 : 使用實例17A步驟1中所述之還原胺化來將苯胺46a2轉化 成 ΛΜ-Pr-苯胺 46a3。 132693.doc -122- 200909393 步驟4 : 在無水DCE中，將苯胺46a3(50 mg，0.14 mmol)與酸氣 化物 la7(67 mg，0.44 mmol)、DMAP(5 mg，0.04 mmol)、 無水D比。定（60 pL，0.74 mmol)組合。在微波爐中，將混合 物加熱至140°C歷時15分鐘。減壓濃縮反應混合物。將殘 餘物溶解於DMSO(l mL)中且添加NaOH(2.5 N，400 pL， 1.0 mmol)。在45°C下將混合物攪拌約2小時。將混合物用 AcOH酸化，P遺後注射至製備HPLC上以分離化合物2015。 實例47A 製備化合物2016
步驟1 : 參考文獻：Tanaka, K.; Suzuki, T.; Maeno，S.; Mitsuhashi，K. J. C/zem. 1986, 23，1537。 在80°C下，將苯肼 47al(500 mg，4.62 mmol)及 1-乙氧 基-2，2,2-三氟乙醇（667 mg，4.63 mmol)之混合物加熱2 h，隨後冷卻且用Et20稀釋。用1 N HC1、水及鹽水洗滌混 合物，且將有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以得到 132693.doc -123 - 200909393 化合物47a2。 步驟2 : 將乙二搭水溶液（40%，2.0 g，13.8 mmol)及n-BuOAc(10 mL)之混合物經MgS〇4乾燥且過濾。向濾液中添加化合物 47a2(853 mg，4.5 mmol)、AcOH(50 μΙ〇 及 MgS04(462 mg ’ 3.8 mmol) ’且在120°C下將混合物加熱6 h。添加另外 乙二酸（藉由用EtOAc萃取乙二醛水溶液（4〇%，27 g，186 mmol) ’ 經 MgS04 乾燥 EtOAc萃取物，添加 n-BuOAc(10 f mL)且減壓濃縮溶液來製備）且在120°C下再繼續加熱3.5小 時。將混合物過濾且濃縮，且將殘餘物與1 N NaOH混合 且用CH2C12洗滌。將水相用濃HC1酸化至pH 2且用CH2C12 萃取3次。將經組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物以提供 化合物47a3。 步驟3至6 : 使用方法Q中所述之流程自中間體47a3及lal產生化合物 2 016。
實例48A 製備中間體48a3
步驟1 : 132693.doc -124· 200909393 在DMSO(250 mL)中，將酚la9(14.7 g，41.83 mmol)與 K2C〇3(15.3 g，ill mmol)及4-氟-3-三說甲基苯甲趁 48al(9,6 g，50 mmol)組合。在100°C下，在Ar下將混合物 加熱且攪拌隔夜。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋且用飽和 氯化敍（2x200 mL)及鹽水洗滌。將有機相經Na2S04乾燥， 過遽且減壓移除溶劑。藉由急驟層析（於Hex中之5至25% EtOAc)純化得到二芳基醚48a2。 步驟2&3 : 使用實例3A之步驟3及4中所述之方案，將醛48a2轉化成 苄基氣48a3。 實例49A 製備化合物3041
步驟1 : 在 RT下’向 CH3OCH2P+Ph3 Cr(72 mg，0.21 mm〇l)於
Et20中之混合物中添加…如匕以6 μ於己烷中，13〇队， 〇·21 mmol)。將混合物攪拌約1小時，之後逐滴添加於 THF(1 mL)中之醛 48a2(5〇 mg，〇 1〇 mm〇1)。添加完成 132693.doc •125- 200909393 後，將混合物溫至60°C且攪拌隔夜。藉由添加HC1(於二噁 烷中之4.0 Μ溶液）來中止反應。濃縮混合物，隨後對殘餘 物進行急驟層析（20至80% EtOAc/Hex)以分離烯醇醚 49al ° 步驟2 : 向浠醇醚 49al(28 mg，0.05 mmol)於 MeOH(l mL)中之混 合物中添加HC 1(4.0 M於二°惡烧中，1 mL，4.0 mmol)。在 RT下，將混合物攪拌1天，之後稀釋於水中。用Et20(x3) 萃取水相。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且減壓濃縮以得到醛49a2。 步驟3 : 如實例3A步驟2中所述來執行醛49a2至醇49al之還原。 步驟4 : 如實例16A步驟1中所述進行光延反應，接著如實例14A 步驟2中所述進行皂化提供化合物3041。 實例50 以細胞為主之螢光素酶報導基因HCV RNA複製檢定 使用WO 2005/028501(以引用之方式併入本文）中所述之 檢定，測試本發明之化合物作為表現穩定子基因組HCV複 製子之細胞中之C型肝炎病毒RNA複製的抑制劑之活性。 表4列出本發明之代表性化合物及其EC5〇值以及對照之 非氟化類似物，其中氟原子之存在意外地改良以細胞為主 之效能。 132693.doc -126- 200909393 表4 化合物 ECs〇(nM) 非氟化類似物 EC5〇(nM) 1058 39.5 86.5 3016 72.5 °Χ° O^0&r 207.5 1042 47 〇ι。 方 r 160 1101 41.5 89 3033 145 F F 265 實例51
自Gentest購買男性人類肝微粒體。該集合係由來自若干 供體之微粒體組成。在37°C下，在含有於總體積1 ml之 0.066 M Tris緩衝液（pH 7.4)中之1 mg微粒體蛋白、2.5 mM NADPH及2 μΜ化合物的反應培養基中進行肝微粒體之活 體外新陳代謝歷時20分鐘。藉由添加NADPH引發反應且 在適當時間，使用等體積之乙腈：曱醇之1:1混合物中止 反應。在4°C下，將所收集之樣品以2000 g離心1 0分鐘且藉 由 HPLC(Waters 600E HPLC控制器，Waters 717 自動進樣 器或 Waters Alliance 2695 或 Waters Alliance 2795，Waters 132693.doc -127- 200909393 的6光電二極體陣列偵側器，管柱：Waters C8
Sy_etry(3M50 mm，5 μηι)，溶劑：A=乙腈，3 =水〜/5〇 mM KH2P〇4(pH 3)，梯度：5% A:95% B，8 mir^t 性梯度 至70% A，流速：〇·7 mL/min)分析所得上清液。 表5列出本發明之代表性化合物及其HLM值以及對照之 非氟化類似物，其中氟原子之存在意外地改良代謝穩定 性。 表5 化合物 HLM (min) 非氟化類似物 HLM (min) 1011 136 。嗲 69 1072 129 ------- 29 下表列出本發明之代表性化合物。使用實例中所述之標 準分析HPLC條件量測各化合物之滞留時間⑹。如熟習此 項技術者所熟知，滯留時間值 j阻野将夂量測條件敏感。因 此，即使使用相同的溶劑 ’爪迷、線性梯度等條件，當 (例如）在不同HPLC儀器上量測時， 里j吁滯留時間值仍可變化。 甚至當在相同儀器上量測時，
达丄+ 田（例如）使用不同個別HPLC e柱時，其數值仍可變化或當 ,θ + 田隹相冋儀器及相同個別管柱 上s:測時，（例如）在不同場人 可變化。 進仃之個別量測之間的值仍 132693.doc -128- 200909393 表1 r.p
化合物 R20 R5 R6 tR (min) MS (M+H)+ 方法 1001 -ch2oh r "Ό,, 6.4 513.2 實例3A 1002 1 1 HN^ ' r 6.6 590.2 實例4A A 1003 1 c,Vi 丫' 7.4 623.2 A 1004 w r 5.8 595.2 A 1005 d： 丫' 5.5 582.2 A 1006 Or、、、 N=/ r 5.3 560.2 實例5 A B 132693.doc -129- 200909393 1007 Ν—Λ Ν=/ 丫、 6.1 561.2 Β 1008 1 1 / ' N一Ν Y'' 6.2 564.2 實例6Α 1009 々ν、ν/ Τ' .'χχ 5.8 564.2 實例6Α 1010 Τ' .'.Ό、 5.2 560.2 Β 1011 Η Τ' ..XX, 5.9 483.1 實例7Α 1012 • I / : ,—Ν Ο Ν Τ' "'Ό,, 5.1 563.2 實例8 C 1013 < « ch3 Τ' '..Ό、 7.2 577.2 c 1014 I I Η厂 ό Τ' Ό、 5.3 589.2 c 1015 /Η Ν一Ν h3c ch3 Τ' /χχ, 7.1 591.2 c 1016 i l HN厂： h3c 丫' ...Ό、 7.0 593.2 c 132693.doc -130- 200909393
1017 1 1 / : ο Τ' 5.2 598.2 實例9 D 1018 /Ν /—： ' 丫、 5.3 613.2 C 1019 1 1 Ν-: 丫. ...Ό、 7.7 613.2 C 1020 X X 丫、 ...XX, 5.6 616.2 D 1021 X F Τ' .‘.Ό、 5.9 616.2 D 1022 \ Η厂' V Cl Τ' 'XX, 7.6 624.2 C 1023 t « 0厂 Λ ch3 Τ' ...Ό、 5.4 604.2 C 132693.doc 131 - 200909393
1024 < • / ： N\ <^^NH2 N 2 丫' 6.1 580.2 C 1025 « S厂' N^N u Τ' 7.4 607.2 C 1026 厂' o Τ' .'.Ό、 7.7 606.2 C 1027 k \ N^N kJ Τ' "XX, 6.2 590.2 C 1028 1 t Τ' 5.3 609.2 C 1029 1 t HN^ ' όΝ Υ' "XX, 6.9 579.2 C 1030 1 1 Ok Cl Υ' 7.5 624.2 C 1031 1 d ： Τ' "'XX, 7.0 563.2 C 132693.doc 132- 200909393
1032 4 ： 丫、 6.2 564.2 C 1033 Of Y' 5.5 613.2 C 1034 cxf 丫、 5.8 615.2 C 1035 o厂' Λ Τ' .'χχ 5.4 590.2 C 1036 χ 丫' 'XX, 7.4 613.2 C 1037 1 1 u 丫' 7.4 613.2 C 1038 1 1 / : N一N Y nh2 Τ' ...Ό、 6.4 580.2 C 1039 HN^ ' S h3c 丫' 5.5 609.2 C 132693.doc -133- 200909393
1040 Η厂， V Cl 丫、 7.0 623.2 C 1041 〇i Τ' 6.2 560.1 實例9 1042 γ· .XX, 5.3 564.1 實例10 1043 ί h3c〜n ch3 \ \ / Τ' 5.5 623.2 實例11A D 1044 H3c—N CH 3 Τ' ...XX, 5.6 637.2 實例12A E 1045 -CH2OCH3 丫、 ..Ό、 7.0 527.2 實例13A 1046 Τ' ...Ό、 5.3 574.2 實例14A F 1047 0 丫' ...Ό、 5.9 575.2 F 132693.doc •134· 200909393 1048 F /——： b 丫. ...Ό、 6.6 592.2 F 1049 Y' 4.9 596.3 Μ 1050 F Τ' 6.6 592.4 F 1051 « H厂， r^yCHa Br Y'' ...χχ 8.1 681.2 實例15Α G 1052 1 1 HN厂： BrVi 丫. 8.1 681.2 G 1053 HN厂' 1 一属 φτ° 0 1 ch3 丫' 8.0 649.3 G 1054 1 1 / : N一N cf" ..'Ό、 7.7 576.2 實例16Α 1055 1 i / : N一 N Τ' 5.9 620.1 實例17Α Η 132693.doc -135- 200909393 (
1056 1 1 / : N—N Τ' c|-〇-i 6.7 578.1 Η 1057 1 1 / ' N—N Τ' F 6.9 640.1 實例18Α 1058 \ 〇厂' ^VCH3 ch3 Τ' 5.8 618.3 實例19Α I 1059 -H -〇H 5.9 538.2 實例20 1060 a0^： Τ' ..tx 7.1 583.3 實例2 ΙΑ 1061 1 1 / : N 一 N、 Τ' 4~〇r' 6.3 574.2 Η 1062 H3C—NX ch3 丫' ...XX, 6.3 637.2 實例11A D 1063 Τ' 6.2 623.2 D 1064 o r "XX, 6.5 663.2 D 132693.doc -136· 200909393
1065 丫、 "Ό,, 5.5 603.3 G 1066 ΗΝ，~' ch3 丫、 5.7 617.3 G 1067 ο厂； 0 cf3 Υ' XX, 8.4 708.2 I 1068 jfx H3C/L^N，^^'CH3 Τ' ...XX, 5.9 618.2 I 1069 o厂i 00 Τ' 6.2 640.2 I 1070 / 丫' ΗΟ—-； 5.9 560.1 實例22Α 1071 6 Τ' ..XX, 6.4 574.2 J 1072 xf 丫、 ...χχ 7.0 594.2 D 1073 Τ' ...XX, 7.3 608.2 D 132693.doc -137- 200909393
1074 Τ' ...Ό、 7.7 622.2 D 1075 Τ' 7.9 636.2 D 1076 1 1 N次' Τ' "Ό,η, 7.3 580.2 J 1077 HN厂' rVCHa Cl 丫' ..ό、 8.1 637.2 G 1078 HNd 。力 Cl Τ' ...Ό、 7.0 657.1 G 1079 « \ H厂' fVci ch3 Τ' 8.1 637.2 實例23Α Κ 1080 1 1 / 厂N\ Τ' 7.9 580.3 G 1081 r'、 N人N〆 w 丫、 ...Ό、 5.9 577.2 J 132693.doc 138· 200909393
1082 /=Γ Τ' .'XX 7.0 575.2 實例23Α J 1083 彳、 Τ' 7.9 576.2 J 1084 ύ' Τ' 7.0 575.2 J 1085 ^" Τ' 7.3 580.2 J 1086 \ 1 ν^Λ-ο- )=Ν 〇 / Τ' 7.7 635.3 F 1087 S’丫 ΝΗ ch2ch3/ Τ' 5.9 637.2 Ε 1088 >> Τ' "Ό,, 6.0 651.2 Ε 1089 厂〉 丫‘ ...XX, 6.0 665.2 Ε 132693.doc •139· 200909393
1090 t、、r r=( S丫 ch3 Τ' '.χχΗ, 6.1 608.2 Ε 1091 J 1 1 丫' 6.4 622.2 Ε 1092 ' 5 丫' 6.8 636.2 Ε 1093 厂) 丫' ...XX 6.0 651.2 Ε 1094 丫' 6.8 665.2 Ε 1095 P 丫' 5.6 588.3 F 1096 丫' 5.6 588.3 F 132693.doc 140· 200909393 c
\ 1097 —4、 0—N y Τ' ...Ό、 6.5 590.2 實例24Α 1098 d" N Τ' 7.1 580.2 J 1099 丫γΊ'、 丫' ...Ό、 5.8 631.2 Κ 1100 r'、 9 OH Τ' ..Ό、 4.7 568.3 Κ 1101 r P 丫、 .XX, 6.1 602.2 實例25 A 1102 O：;r' Ϋ 8.4 681.2 實例26Α 1103 irS^CH3 ch3 Τ' .Χκ 5.6 602.3 F 1104 〆、' /N、 o° Τ' ...Ό、 6.3 568.3 Κ 1105 t t / : N一N Τ' 7.0 550.2 實例27A 132693.doc -141 - 200909393
1106 r F Τ' 5.6 588.3 Κ 1107 ch3 Τ' ...χχ 6.8 651.3 Κ 1108 〇- % ^ ' ) Τ' 7.0 577.3 實例28Α L 1109 \ » > Τ' "Ό,η, 7.1 593.2 L 1110 t t ' Τ' .'.Ό、 7.1 593.2 L 1111 H,C H N—N Υ' ...Ό、 6.7 578.3 實例29Α 1112 <r' 丫' .'XX, 7.3 564.2 J 1113 CH. J 丫' ..Ό、 5.1 591.3 L 1114 1 zN /-' c>」_ \n Τ' ..tx， 6.6 578.2 實例30A 132693.doc -142· 200909393 / \ 1115 t a 丫' ...Ό, F 7.0 582.2 實例3 ΙΑ 1116 t / —\ Cl 丫、 F 7.1 600.2 實例32Α 1117 Τ' ...Ό、 5.2 630.3 實例33Α Μ 1118 \ \ Τ' ...Ό、 6.8 509.2 實例34Α 1119 Λ 1 丫、 6.2 605.3 實例35Α 1120 o 丫' .'XX, 5.7 588.3 實例36Α 1121 d" N—N Τ' ...Ό、 6.8 588.2 實例37Α 1122 r a Τ' 5.4 588.3 J 1123 t '、 a Τ' "°'ν V 8.0 590.3 實例38Α 132693.doc -143 - 200909393
表2
X
,0\/^/COOH
化合物 X R5 R6 ίκ (min) MS (Μ+Η)+ 方法 2001 O-i Τ' 5.8 408.2 實例39Α Ν 2002 Τ' "Ό,„, 7.8 591.1 實例40 0 2003 Υ' χκ 7.8 491.2 實例41 2004 Υ' 7.6 479.2 實例42 Ρ 2005 Τ' ...XX, 8.6 521.3 Ρ 2006 X=N 丫' ...Ό、 7.9 493.2 Ρ 132693.doc -144- 200909393
2007 chf9 fV: 丫、 7.3 465.2 0 2008 ^=N 丫' .Ά 7.9 503.2 Ρ 2009 Gn ^=N Τ' ...Ό、 7.4 536.3 實例43Α 2010 O ^Br Τ' 7.3 574.2 實例43Α 2011 OH γ 6.4 495.2 實例44 2012 ^=N Υ' 7.5 509.2 實例44 2013 Τ' ."XX, 6.0 422.2 Ν 2014 Τ' 6.4 465.3 實例45 2015 Υ' 8.7 464.2 實例46Α Q 132693.doc -145- 200909393 ί ί
表3
化合物 R20 R5 R6 tR (min) MS (Μ+Η)+ 方法 3001 1 1 / : r—N o N Τ' 5.2 562.2 C 3002 1 1 / : N—N Ο N Τ' 6.4 563.2 C 3003 1 1 / : Τ' ...Ό、 7.3 576.2 c 3004 r N、 ,N Τ' ...χχ 7.3 563.2 c 132693.doc •146- 200909393
3005 1 1 / _ HN _ 6 Τ' ..XX, 7.0 578.2 C 3006 1 1 / : N一N N、》NH2 N 2 Τ' ...Ό、 6.3 579.2 C 3007 0 丫、 ...χχ 5.1 581.2 D 3008 \ \ HN 厂'' kJ Τ' 6.3 589.2 C 3009 \ « H厂‘ 丫‘ 5.1 589.2 C 3010 1 I / : N—N 丫' 7.1 590.2 C 3011 1 1 HN厂： A Τ' 7.2 592.2 C 3012 1 1 / : 〇 s—’ Τ' '.XX, 5.4 597.2 D 132693.doc -147- 200909393
3013 \ 0厂' Λ Τ' /.XX, 5.6 603.2 C 3014 N人N u Τ' ...XX, 7.6 606.2 C 3015 HN^ ' N人 Τ' 5.6 608.2 C 3016 \ 、 Τ' 5.4 612.2 C 3017 X 1 1 / : N — Τ' 7.5 612.2 C 3018 N = 1 t V /N Τ' "Ό,. 5.6 612.2 C 3019 N 二 1 1 V /N Τ' 6.0 614.2 C 132693.doc •148- 200909393
3020 • 1 HN^~： f^N cx 丫、 5.8 616.2 C 3021 HN^ jfi 1 1 1 1 Τ' ...XX, 5.7 622.2 C 3022 HN|/ cvS 1 _ 1 Τ' 7.5 622.2 C 3023 1 1 HN厂： r^N Cl Τ' .'.XX, 7.6 623.2 C 3024 HN N 丫 Cl 1 1 1 1 丫' ..XX, 5.5 623.2 C 3025 1 « / 、 HN^ ' A Τ' ...Ό、 6.5 608.2 C 3026 r /-n\ X Τ' 5.5 615.2 D 132693.doc -149- 200909393
3027 r Ο F Τ' "Ό,, 5.7 615.2 D 3028 \ \ HN厂、 Λ Τ' Ά 5.6 673.3 C 3029 1 1 / __ N—N /N h2n八"N〆 丫、 ..XX, 6.6 579.2 C 3030 ά Τ' "Ό. 5.7 589.2 C 3031 HN^ ' N / S w r Ά 5.5 594.2 C 3032 HN厂： ch2ch3-~^n/V w 丫' ..Ό' 5.7 605.2 C 3033 X m Τ' .Ό、 7.4 612.2 C 132693.doc -150- 200909393
3034 Τ' .Ό、 6.2 614.2 C 3035 1 1 Τ' ...Ό、 6.1 590.1 C 3036 * 1 HN厂： HN^S W Τ' "Ό,η, 5.9 577.2 C 3037 &厂： Ν-ΓΗ ch3 Τ' ...Ό、 6.3 591.2 C 3038 r 〇 Τ' 6.3 563.4 C 3039 r'、 J Τ' ...Ό、 6.1 573.2 F 3040 =N Τ' ..χχ„, 7.3 579.1 J 3041 1 厂； n〔N> Τ' .Ά 6.7 577.3 實例 49Α 132693.doc -151 - 200909393 1 ~ 1 I 304210」 丫' /ν〇 V/CH3 57 573.3 J 本文中引用之所有文獻如同其每一者個別地併入一般以 w用的万式併入本發明中。另外，應瞭解，在本發明之上 =等=技術者可對本發明作*某些改變或修 界定之本發:::::在本申請案之隨附，請專利範圍所
132693.doc •152·

Claims (1)

  1. 200909393 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： r2/〇\^^c〇〇h
    其中： R為芳基或Het，其視需要經R2〇取代，其中R2〇為i至5 個各自獨立地選自以下基團之取代基： a) 鹵基； b) R7,其中R7係選自H、（C]-6)烷基、（Cl_6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、芳基及Het ; 其中該（Ci_6)烧基及該（cs_7)環院基視需要經1或2 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：_〇H、 -(Cw)烧基、函基、_(c1-6)函烧基、（c3 7)環烧基、 〇_(Ci-6)院基、氰基、COOH、_ΝΗ2、-ΝΗΚ! 4)烧 基、-NH(C3.7)環烷基、-NGCw)烷基）（c3_7)環烷基 及-N((C〗.4)烷基）2 ; 其中該芳基及該Het各自視需要經1至3個各自獨 立地選自以下基團之取代基取代： i)鹵基、亂基、側氧基、硫酮基、亞胺基、 -OH、-0-((^-6)^ 基、-〇-(C!.6)_ 烧基、〇_(c37)環 燒基、（C3.7)環烧基、（Cu)鹵烧基、-(^(=0)-((^6)烧 基、-SOyCu)烧基、-C(=0)-NH2、-C(=〇)_NH(Ci-4) 燒基、-(3(=0)-1^(((^.4)烧基）2、-C( = 〇)-NH(C3.7)環 132693.doc 200909393 烷基、-CpCO-NGCbO 烷基）（C3-7)環烷基、_nh2、 -NHCCu)烧基、-NGCw)烷基）2、-NH(C3.7)環烷 基、-NGCw)烷基）（C3-7)環烷基或-NH-CPOKC^) 烧基； iiKC^)烷基，其視需要經-OH、-〇-(Cl_6)齒烷基 或-CKCk)烷基取代；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經 鹵基、（Cw)烷基或-CKCw)烷基取代； c) -C(=0)-R7 ' -C(=0)-0-R7 > -O-R7 > -S-R7 > -SO-R7、-S〇2-R7、-(Cu)伸院基-R7、-(Ci_6)伸炫基 R7、伸烧基-S-R7、-(Ci_6)伸院基-SO-R7或 _(Cj_6) 伸烧基· S O 2 - R， 其中R7係如上文所定義；且其中該-(Cl_6)伸烷基 視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團之取代基 取代：-OH、-(Ci_6)烧基、鹵基、-(c!_6)鹵烧基、 (C3-7)環院基、-O-d.6)烧基、氰基、c〇〇h、 -NH2、-NHi^Cu)烧基、-NH(C3.7)環烧基、_n((Ci.4) 烷基）（C3-7)環烷基及-NGCw)烷基）2 ; d) 芳基-(Ci-6)烧基或 Het-(C].6)；)^ 基， 其中該芳基及該Het各自視需要經1至3個各自獨 立地選自以下基團之取代基取代： i)鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺基、 -OH、-CKCw)烷基、-〇-(cN6)_ 烷基、〇_(C3_7)環 132693.doc _ 2 - 200909393 烷基、（c3.7)環烷基、（Ck)鹵烷基、-(:(=0)-((^.6)烷 基、-SOJCu)烷基、-c(=o)-nh2、-cpco-Ni^Cw) 烷基、-CPCO-NGCu)烷基）2、-C( = 0)-NH(C3.7)環 烷基、-CPCO-NGCu)烷基）（C3_7)環烷基、-NH2、 -NH(Ci_4)炫基、-N((Ci-4)烧基）2、_NH(C3-7)環烧 基、-NGC^)烷基）（C3.7)環烷基或-NH-C( = 0)(Cl.4) 烧基； ii) (C〗-6)烷基，其視需要經-OH、-CKCu)齒烷基 或-CKCw)烷基取代；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經 鹵基、（Cw)烷基或-CKCw)烷基取代； 其中該芳基-(Cw)烷基或HeMC^)烷基之該-((^.6) 烷基部分視需要經1或2個各自獨立地選自以下基團 之取代基取代：-OH、-(Cu)烷基、鹵基、-(Cw)鹵 烷基、（C3.7)環烷基、0-((：!.6)烷基、氰基、 COOH、-NH2、-NH(Ci.4)烷基、-NH(C3-7)環烷基、 •NGCm)烷基）（C3_7)環烷基及-NGCw)烷基）2 ;及 e)-N(R8)R9、-C(=0)_N(R8)R9、-S02-N(R8)R9或-(Cu) 伸烷基-N(R8)R9，其中該-(C!^)伸烷基視需要經1或2 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：-OH、 -(Cu)烷基、齒基、-(Cw)鹵烷基、（C3_7)環烷基、-〇-(Cu)烷基、氰基、COOH、-NH2、-NHCCw)烷基、 -NH(C3_7)環烷基、-NUCw)烷基）（C3_7)環烷基及 132693.doc 200909393 -N((Ci_4)烧基）2 ; R8在各情況下獨立地選自Η、（(^_6)烷基及（C3_7)環 烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、烷基、 -(C丨-6)伸烷基-R7、_(C3.7)環烷基_(Cl-6)烷基、 -C( = 0)-R1()、-C(=〇)〇R1()及 _c(=0)N(H)R10 ; 其中R7係如上文所定義；
    其中該- (C!·6)伸烧基視需要經1或2個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代：_〇H、_((：丨_6)烷 基、鹵基、-(C丨·6)鹵烷基、（C3-7)環烷基、-0_(Cl_6) 烷基、氰基、COOH、-ΝΗ2、-ΝΗ((^.4)烷基、 -NH(C3.7)環烷基、_N((Cl_4)烷基）（c37)環烷基及 -Ν(((^.4)烷基）2 ; 其中該（C!·6)烷基視需要經！或2個各自獨立地 選自以下基團之取代基取代：COOH、_NH2、 -NHCCw)烷基及_N((Cb4)烷基）2;且 其中R1。在各情況下獨立地選自(c] 6)烷基及 Het，其中該！!以視需要經（Ci y烷基取代； 或⑽連同其所連接◎ 一起鍵聯形成視需 要另外含有1至3個各自獨立地選自N、〇及S之雜 原子之4至7員„，其中各8雜原子可獨立地且 在可能時以氧化狀態存在，以便進„步—或兩個 氧原子’形成基團so或so2 ; 以下 其中該雜環視需要經1至3個各自獨立地選自 132693.doc 200909393 基團之取代基取代：（Cbd烷基、（Chs)鹵烷基、鹵 基、側氧基、-OH、SH、-OCCw)烷基、-SCCk)烷 基、（C3_7)環烷基、-NH2、-Ni^Cu)烷基、-NUCu) 烷基）2、-NH(C3-7)環烷基、-NGCw)烷基）(C3-7)環烷 基、-0(=0)((^6)烷基及-NHCpOHCu)烷基； R5係選自Η、（Cw)烷基、（C3-7)環烷基、（C3-7)環烷基 -(C,·6)烷基及Het ;該（Cw)烷基及該Het各自視需要經1 至4個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：（(^^烷 基、-OH、-COOH、-(:(=0)-((^.6)烧基、-(:(=0)-0-((^.6) 烷基、-CpcO-NHyCw)院基、_C( = 0)_N((Ci6)烧基）2 及 -S〇2(Ci_6)烷基；且 R6係選自（C3_7)環烷基及芳基； 該（C3_7)環烷基及該芳基各自視需要經丨至5個各自獨 立地選自以下基團之取代基取代：齒基、（cl-6)烷基、 (c】.6) _ 烷基、（c3.7)環烷基、_〇H、_SH、_〇·Νι ^烷 基及-s-cCm)烷基； « -叫儿吧及S之 雜原子之4至7員飽和、尤激μ 矛残和或芳族雜環，或可能為 具有1至5個各自獨立地撰自η χ ^ & 地、自〇、Ν及S之雜原子之7至14 貝飽和、不飽和或芳族雜多環； 或其鹽或酯。 2. 如請求項1之化合物，1中R 2盔 ^ 、 為Het，其中Het為含有1或 2個N雜原子之5或6員芳族雜環， 矛有^ ilS R20Sl ^ M sv yfp -a- 、中 Het視需要經 i 或 2 似K取代基取代，其中R2〇 〇如▲主出s A 如0月求項1中所定義〇 3. 如吻求項2之化合物，兑φ 2 ”中R為下式之基團： 132693.doc 200909393 R20
    其中R21為η、齒基、（Ci6)^ 環烷基； （C!-6)鹵烷基或（C3.7) 且R20係如請求項1中所定義。 4. 如°月求項3之化合物，其中R21為CF3。 5. 如明求項!之化合物，其中r2為萘 經1或2個R2。取代基取代，其中r2(：或本基，其視需要 義。 T R係如請求項1中所定 6. 如請求項5之化合物， T兩下式之基團：
    環烷基； 且R20係如請求項1中所定義。 7.如請求項6之化合物，其中RUgcp 8·如請求項1至7中任一項之化合物， a) _ 基； b) R7 ’其中r7係選自η、 (Cw)鹵烷基或 其中R20係選自 ίΓ \班 (Cl_6)烷基、（C!-6)鹵烷基 (C3-7)%烷基、芳基及Het ; 獨立 其中該芳基及該Het各自視命 均优而要經1至3個各自 地選自以下基图之取代基取代： = 烷基、 1)鹵基、-OH、（CN6)齒烷基、_ I32693.doc 200909393 -SOzCC^)烷基、-C( = 〇)-NH2、-COC^-NHCCw)烷 基、-ChCO-NGCu)烷基）2、-NH2、-NHCCu)烷基、 -NGCw)烷基）2或-NH-CpOKCw)烷基； iiXCu)烷基，其視需要經-OH或-CKCm)烷基取 代；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經鹵 基或（(^.6)烷基取代； c) -C(=0)-R7、-C(=0)-〇-R7 ' -O-R7 ' -S-R7 . _S〇-只7、-8〇2-117、-(〇1.6)伸烧基-〇-尺7、-(0^_6)伸貌基_3-R7、-(Ci-6)伸烷基-SO-R7或-(Cu)伸烷基-S02-R7 ; 其中R7係如上文所定義； d) 芳基-(Cu)烷基或HeMC^)烷基， 其中該芳基及該Het各自視需要經1至3個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Ci-6)鹵烧基、-0( = 0)-((^-6)烧基、 -so2(c】.6)烷基、-C(=0)-NH2、-(:(=0)-1^((:,.4)烷 基、-C( = 0)-N((Ci-4)院基）2、-NH2、-NH(Ci.4)烧基、 -NGCw)烷基）2或-NH-CPOXC^)烷基； iiXC!.6)烷基’其視需要經-OH或-〇·((：!.6)烷基取 代；及 iii)芳基或Het ’其中該芳基及該Het各自視需要經鹵 基或（C!.6)烷基取代；及 e) -N(R8)R9、_C(=〇)-N(R8)r9、_s〇2_n(r8)r9、或 _(Ci 6) 伸烷基-N(R8)R9，其中R8在各情況下獨立地選自η及（Cl.6) 132693.doc 200909393 烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、_(C3 7)環烷基_(Ci 6) 烧基、-C(=〇)-R10、_C( = 〇)〇Rio及_c(=〇)N(H)Rl0 ; 其中R7係如上文所定義； 其中該（Cb6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自 以下基團之取代基取代：C〇〇H、-NH2、-NHCCu) 烧基及-NCCCy)烷基）2;且 其中R10在各情況下獨立地選自（Cl6)烷基及Het， 其中該Het視需要經（Ci-6)烷基取代；且 其中該（C,·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自 以下基團之取代基取代：CO〇H、-NH2、-NH(C丨·4) 烷基及-NGCw)烷基）2。 9.如請求項1至7中任一項之化合物，其中係選自： b)R7，其中R7之定義為Het ;其中該Het視需要經1至3 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-CtOXCM)烷基、 •SOJCu)烷基、-C( = 0)-NH2、-CpCO-NHCCu)烷 基、·ChCO-NGC")烷基）2、-ΝΗ2、-ΝΗβ^)烷基、 -NiXCu)烷基）2 或-NH-CpOXCu)烷基； iOCC^)烷基，其視需要經-OH或-CKCw)烷基取 代；及 iii)Het c)-C(=0)-R7、-(Cw)伸烷基-O-R7、-(Cu)伸烧基-S-R7， 132693.doc 200909393 其中R7係如上文所定義； c^HeHCw)烷基， 其中該Het視需要經1至3個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代： i)鹵基、-OH、（Cu)鹵烷基、-C( = 0)-(CK6)烧基、 -SO^Cu)烧基、-C( = 0)-NH2、-0( = 0)-1^((^ 4)烧 基、-ChCO-NUCM)烷基）2、-NH2、-NHCCbO 烧基、 NCCCu)烷基）si-NH-CpOKCw)烷基； iiKCK)烷基，其視需要經-OH或-O-CC,·6)燒基取 代；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經函 基或（<^_6)烷基取代；及 eHCu)伸烷基-N(R8)R9，其中 R8在各情況下獨立地選自Η及（Cbd烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、_(C3-7)環烷基_(Cl 6) 烷基、-C(=0)-R1()、-C(=O)OR10及-C(=0)N(H)R10 ; 其中R7係如上文所定義； 其中該（C〗_6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自 以下基團之取代基取代：COOH、-NH2、-NHCCm) 烷基及-NGCm)烷基）2;且 其中R10在各情況下獨立地選自（C丨.6)烷基及Het， 其中該Het視需要經（Cbd烷基取代。 10.如請求項1至7中任一項之化合物，其中r2〇係選自： c)-C(=〇)-Het、-(Cw)伸烷基-O-Het、-(Cw)伸烷基-S-132693.doc -9- 200909393 Het ； 其中該Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：（Ci-6)烷基；及 烷基， 其中該Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代： i)鹵基、-OH、-NH2、-NHCCw)烷基、_N((Cl_4)烷 基）2 或-NH-CpOKCw)烷基； iiXCu)烷基-CKCu)烷基；及 eHCu)伸烷基-N(H)R9，其中 R在各情況下獨立地選自Het，其視需要經1或2個 各自獨立地選自以下基團之取代基取代：（Ci6)烷基、 鹵基、基、-nh2、-NHCCw)烧基及-NUCu) 烧基）2。 11.如凊求項10之化合物，其中r2〇係選自： cHCu)伸烧基-〇-Het、-(C“6)伸烷基-S-Het ; 其中β亥Het視需要經1或2個各自獨立地選自以下基 團之取代基取代：（Cl_6)烷基；且 其中Het係定義為：
    ^ 或 tOHet^Cw)烷基， 其中該Het視需要經1至2個各自獨立地選自以下基 132693.doc 200909393 團之取代基取代： i)鹵基、-OH、-NH2、-NHCCw)烷基、-N((CN4)烷 基）2或-NH-CbOKCu)烷基；及 iiXCM)烷基；且 其中Het之定義為：
    e)-(Ci_6)伸烧基 _n(H)R9，其中 R在各情況下獨立地選自Het，其視需要經1或2個 各自獨立地選自以下基團之取代基取代：（C^)烷基、 鹵基、CKCu)烷基、_Nh2、_nh(Ci-4)烷基及_N((Ci 4) 烷基）2 ; 且其中Het之定義為：
    月求項1至7中任一項之化合物其中尺5為(。1_6)烷基或 (C3-7)環燒基。 12. 13.如凊求項12之化合物，其中RS為卜甲基乙基或環丁基。 14·如請求们3之化合物，其中RS^_甲基乙基。 15_如睛求項1至7由 、 4 —項之化合物，其中R6係選自（C5.7)環 132693.doc 200909393 烷基及方基，該（Cw)環烷基及該芳基各自視需要經丨至$ 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：函基、（D 烷基、（Ci_6)^ 烷基、_〇H、_SH、·〇_(〇14)烷基及 _s_(Ci 4) 院基。 16·如請求項15之化合物，其中R、環己基，其視需要經i 至3個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：氟基、 (CN4)烷基及（Cl_4)鹵烷基。 (17.如請求項16之化合物，其中以為。 18. 如請求項15之化合物，其中R6為苯基，其視需要經丨至] 個各自獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、（Ci_4) 烧基、-OH、（CwW烷基及-0-((:,.4)烷基。 19. 如請求項丨之化合物，其中： R為芳基或Het ’其視需要經R20取代，其中為1至5 個各自獨立地選自以下基團之取代基： a)鹵基； 〇 b)R7，其中R7係選自Η、（Cu)烷基、（(^-6)鹵烷基、 (C3-7)環烷基、芳基及Het ; 其中該芳基及該Het各自視需要經1至3個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代： i)_ 基、-OH、（Cw)鹵烷基、-C( = 〇)-(CK6)烷基、 -S〇2(CV6)烷基、_c( = 〇)-NH2、-CPCO-NI^Cm)烷 基、-CPCO-NGCm)烷基）2、-NH2、-NP^Cm)烷基、 _N((C 丨.4)烷基）2或 _NH_c( = 〇)(c] 4)烷基； 132693.doc -12· 200909393 iiXC^)烷基’其視需要經-OH或-CHCw)烷基取 代；及 iii)芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經鹵 基或（C^.6)烷基取代； c) -C(=0)-R7、-C(=0)-0-R7、-0-R7、-S-R7、-S0-R7、-SO2-R7、-(Ci-6)伸烧基-O-R7、-(Ck)伸烧基-S-R7、-(Cu)伸烷基 _SO-R7 或-(Cu)伸烷基-S02-R7 ; 其中R7係如上文所定義； d) 芳基-(Cw)院基或Het-(C!.6)烧基， 其中該芳基及該Het各自視需要經1至3個各自獨立 地選自以下基團之取代基取代： i) 鹵基、-OH、（C丨-6)鹵烷基、-(:( = 0)-((^.6)烷基、 -S02(Ci.6)烷基、-C( = 〇)-NH2、-ChCO-NHiCu)烷 基、-C(=0)-N((Ci.4)烷基）2、-NH2、-NHCC,])烷基、 NGCm)烷基）2 或-NH-CPOKCw)烷基； ii) (C】_6)烷基，其視需要經_〇H或烷基取 代；及 iii) 芳基或Het，其中該芳基及該Het各自視需要經鹵 基或（C!.6)烧基取代；及 e) -N(R8)R9、-C(=〇)-N(R8)R9、-S02-N(R8)R9、或 _(Cl 6) 伸烷基-N(R8)R9 ’其中R8在各情況下獨立地選自η及（Ci 6) 烷基；且 R9在各情況下獨立地選自R7、_(C3 7)環烷基_(Ci 6) 烧基、-C(=0)-R1()、-cpcOOR1◦及 _C(=0)N(H)R10 ; 132693.doc -13 - 200909393 其中R7係如上文所定義； 其中該（C!·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自 以下基團之取代基取代：COOH、-NH2、-NH(Ci_4) 烷基及-NGCm)烷基）2 ;且 其中R1G在各情況下獨立地選自（CU6)烷基及Het， 其中該Het視需要經（C丨·6)烷基取代；且 其中該（C!·6)烷基視需要經1或2個各自獨立地選自 以下基團之取代基取代：COOH、-NH2、4) Γ 烷基及-NGCw)烷基）2 ;且 R係選自Η、（Ci-6)烧基、（C3.7)環烧基及jjet ;該（Cu) 烧基及該Het各自視需要經1至4個各自獨立地選自以下 基團之取代基取代：（Ci-6)院基、-oh、-COOH、 -CPOHCu)烷基、-C(=〇)-〇-(Cl_6)烷基、 (Cw)烷基、-c(=o)-n((Ci.6)烷基）2及-s〇2(c〗_6)烷基；且 R6係選自（C5_7)環烷基及芳基； 該（Cs·7)環烷基及該芳基各自視需要經1至5個各自獨立 〇 地選自以下基團之取代基取代：齒基、（Cl.6)烷基、（Cl.6) 鹵烷基、-OH、-SH、-〇-(Cl_4)烷基及 _s_(Ci-4)烷基； 其中Het為具有1至4個各自獨立地選自〇、N&s之雜原 子之4至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或在可能時具有 1至5個各自獨立地選自〇、N&s之雜原子之7至14員飽 和、不飽和或芳族雜多環； 或其鹽或酯。 20·如請求項1之化合物，其具有下式. 132693.doc -14- 200909393 CF3 r2〇A^n fJJ^An/rs O人R6 其中R2e、R5及R6之定義為： i.·
    132693.doc •15- 200909393
    132693.doc •16- 200909393
    132693.doc 17- 200909393
    132693.doc 18- 200909393
    132693.doc -19- 200909393
    132693.doc -20- 200909393
    132693.doc -21 - 200909393 t 1 / : N—N , Τ' Cl^^i t • / : N一N Τ' 〇厂'' Jy〇Hs ^γΝ ch3 Τ' -H - a0^： 丫. .'Ό、 1 t / ' N一N Υ'' -。普i i H3C 〜N ch3 Τ' .'.χχ Υ' ...Ό、 Ο Τ' '..χχ 132693.doc -22- 200909393
    132693.doc -23 · 200909393
    132693.doc 24- 200909393
    132693.doc 25- 200909393
    132693.doc 26- 200909393
    132693.doc -27- 200909393
    132693.doc -28- 200909393 1.
    132693.doc 29- 200909393 HO Μ 〇 Ν—Ν Υ' 2 1.如請求項1之化合物，其具有下式：
    0人R6 其中X、R5及R6係定義為：
    132693.doc -30- 200909393
    132693.doc -31 - 200909393
    'CH, 22.如請求項1之化合物，其具有下式： CF,
    R20 〇、^^COOH 、〆 N O^^R6 其中R20、R5及R6係定義為： I
    132693.doc -32- 200909393
    132693.doc -33 - 200909393
    132693.doc 34- 200909393
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    132693.doc 37- 200909393
    學上可接受之鹽或酯；其係作為藥劑。 24. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項上至22 (中任—項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯；及一 或多種醫藥學上可接受之載劑。 25. 如叫求項24之醫藥組合物，其另外包含至少一種其他抗 病毒劑。 26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該抗病毒劑係選自：病 毒 °坐（ribavirin)及金剛胺（amantadine)。 27_如請求項25之醫藥組合物，其中該抗病毒劑為其他抗 H C V 劑。 〇 28.如請求項27之醫藥組合物，其中該其他抗^^乂劑為選自 仏干擾素、（3-干擾素、δ—干擾素、，干擾素及心干擾素 之免疫調節劑。 29·如請求項27之醫藥組合物，其中該其他抗HCV劑為HCV 聚合酶之另一抑制劑。 3 0.如明求項27之醫藥組合物，其中該其他抗HCV劑為 NS3蛋白酶之抑制劑。 31.如明求項27之醫藥組合物，其中該其他抗劑為該 132693.doc •38· 200909393 HCV生命週期中之另一標靶之抑制劑。 32.如f求項31之醫藥組合物，其中該hcv生命週期中之另 一標靶之抑制劑為抑制選自HCV解螺旋酶、HCV Ναό 蛋白酶及HCV IRES之標靶之藥劑。 3 3.種如明求項24至32中任一項之組合物之用途，其係用 於製造治療罹患C型肝炎病毒感染或有罹患該感染風險 之哺乳動物的C型肝炎病毒感染之藥劑。 34.種如凊求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可 接文之鹽或酯之用途，其係用於製造治療罹患c型肝炎 病毒感染或有罹患該感染風險之哺乳動物的（：型肝炎病 毒感染之藥劑。 35_如請求項34之用途，其中該藥劑另外包含至少一種其他 抗病毋劑或係與至少一種其他抗病毒劑組合使用。 3 6. —種製品，其包含有效治療c型肝炎病毒感染之組合 物；及包含指示該組合物可用以治療該C型肝炎病毒咸 染之標籤的包裝材料；其中該組合物包含如請求項】至 22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醋。 37. —種抑制C型肝炎病毒複製之方法，其包含在抑制c型肝 炎病毒複製之條件下，將該病毒暴露於有效量之如請求 項1至22中任一項之化合物或其鹽或酯。 3 8. —種如請求項】至22中任一項之化合物或其鹽或能抑制c 型肝炎病毒複製之用途。 132693.doc -39- 200909393 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： \ R2 °\^^C00H
    ,R°
    (I) 132693.doc
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