TW200908969A

TW200908969A - Organic compounds

Info

Publication number: TW200908969A
Application number: TW097127181A
Authority: TW
Inventors: Ian Bruce; Darren Mark Legrand; James Dale; Thomas Anthony Hunt
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-07-18
Filing date: 2008-07-17
Publication date: 2009-03-01
Also published as: US8053574B2; US20100197682A1; PE20090492A1; EA201000130A1; BRPI0813831A2; CL2008002097A1; JP2010533680A; AR067562A1; AU2008277628B2; EP2178868A1; MX2010000716A; WO2009010530A1; AU2008277628A1; CN101801966A; KR20100049073A; CA2693232A1

Description

200908969 九、發明說明：【發明内容】較佳具體實施例提供新穎之磷脂醯基肌醇3_激酶（ρΐ3κ) 抑制劑化合物、包括該等化合物之醫藥調配物、抑制磷脂醯基肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)之方法及治療增殖性疾病之方法。因此，提供一種式（Α)之化合物

其中：環AD為5,6-雙環芳族雜環性環，其中a為與環D稠合之含有一或多個0、S及N環原子的5-員芳族雜環性環，環D 為苯基環或含有一、二或三個氮環原子的6_員芳族雜環性環’其中環AD係經R2、R3、R4及R5所取代； E為C6-C10-芳基、5至10-員雜芳基或鹵素，其中該等環係視情況經R6 ' R7及R8所取代； Q為〇或S ; R1係選自由以下基團組成之群··氫、烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烧基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烧基氧基及烷基胺基； 133033.doc 200908969 R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、酿基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、 (^ 胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、肺基、缓基、羧基S旨、（缓基S旨）胺基、（叛基S旨）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧 I 基、烷基及經取代之烷基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烧氧基、經取代之烧氧基、炫《基及經取代之烧基；且 R7及R8係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜 133033.doc 200908969 芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、㈣基氧基、經取叙㈣絲基、酿基、醯基氧基、胺基録、胺基硫代幾基、胺基硫代幾基胺基、胺錢基氧基、胺基績醯基、胺基俩基氧基、胺基磺醯基胺基、脉基、缓基、竣基醋、（幾基醋)氧基、氰基、函基、經基、硝基、s〇3H、續酿基、經取代之確酿基、《純基、硫㈣基、硫醇、㈣基及經取代之烧

硫基；MW連同其所連接之環原子—起形成⑴員碳環性或雜環性基團。在其中環D為苯基之具體實施例中，環錢適當地含有兩個選自N、S及0之雜原子。當環Μ苯基時，更適當之環Α含有氮原子及選自Ν、8及〇之另—雜原子。本發明之具體實施例中，提供™種式⑷）之化合物其中

A1

環AD係選自

133033.doc 200908969 E係選自 6 1

Q為O或S ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、嫦基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烧基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、肺基、叛基、叛基S旨、（叛基S旨）胺基、（缓基S旨）氧 133033.doc 200908969 基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基；且 f R7係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基、.-j 幾基氧基、胺基績酿基、胺基績酿基氧基、胺基績酿基胺基、肺基、缓基、叛基自旨、（叛基S旨）氧基、氰基、_基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R2G係選自由以下基團組成之群：Cbf烷基及經取代之 C 1.6 -烧基； L1 為 N 或 CR9 ; L2 為 N 或 CR8 ; 133033.doc -10- 200908969 L3 為 N或 CR9a ; R8及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜％基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、

醯基氧基、胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基硫代幾基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基續酿基胺基、脉基、m基、縣醋、（缓基醋）氧基、氰基、南基、羥基、硝基、S〇3H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯|、硫醇、⑮硫基及經取代之烧硫基；且 R9a係選自由以下基團組成之群：氫、_素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基，其他選擇係當L丨為CR、，則心6連同其所連：之碳原子一起可形成與環_合之5至8貝環，其中該…員環係選自環烧基、芳基、雜環及雜芳基；且當為CR8時’則…及R9連同其并所遷接之奴原子一起可形成與衣5之5至8員環，其中該5至8員環係選自環烷基、芳基、雜環及雜芳基。適當之情況為R6 風以外。

R及R9a中不多於三個可為 133033.doc 200908969 本發明特定具體實施例中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、 R8、R9、R9a、I l T 2 . R 、L、L及l3係如前文任一具體實施例所定義且R1為-Z-Y-R10，其中 Z為 NHCH2C(Rn)R12， Y為鍵結或-CON(R13)- R為（^-(：6-烷基胺基羰基、Ci_C6烷氧基羰基，其中每 -烧基各獨立視情況經一或多冑㈣、經基sCi_C6•烧氧基所取代，或R10為具有—或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情況經一或多個鹵基、羥基、Cl-C6_烷基或Ci_C6_烷氧基所取代，其中該烷基及烷氧基係視情況進—步經一或多個鹵基、羥基或<^-(:6-烷氧基所取代； R〗1及R12係獨立選自氫、齒基、羥基及Ci_C6_烷基，其中該院基係視情況經-或多個_基、經基或Ci_C6_烧氧基所取代；且 R13為氫或CVCV烷基

本發明其他具體實施例中，Rl、R2、r3、r4、Ri R7、R9、R9a、R20、L1、L2 泠 t 3及，一一，一 L、L2及L3係如前文任—具體實施例所疋義且R係選自由以下基團組成之群：氯、烷基、_C〇_ R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環丨且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、蛵取妝丞、&取代之胺基及烷基胺基。 133033.doc •12- 200908969 本發明另外其他具體實施 R6、R7H、li、…3 R、r4、r5、 L及L係如前文杯—β 定義且R20 Α田A . —具體實施例所疋義且R 4甲基、三-基甲基或节基。本發明再另外其他具體實施例中，r 6 6汉7、6^2〇^3係如前二膏尺、所定義，L1為（^9且12為Cr8，，、體實施例連接之碳科 ’、'、/、他選擇為R8及R9連同其所連接之反原子一起可形成血瑗 MM 合之5員雜環或苯基。本發月八他具體實施例中〗 /.. R、R、R、R6、義且l】acr9 i 係如前文任-具體實施例所定義且L為CR ，其他選擇為R6Br>9± 、擇為R及R9連同其所連接一起可形成與環E稠合之苯基。眾千式（A)化合物之適當具化合物或其互變異構物鹽，體實施例中，本發明提供式（IV)之或立體異構物或醫藥上可接受之

其中，環AD係選自

133033.doc .13· 200908969

Q為O或S ; L1 為 CR9 或 N ; R1係表示-Z-Y- R10 ; Z為 NHCH2C(Rn)R12_ Y為鍵結或-CON(R13)-; f κ R2及R3係獨立選自由以下基團組取代之Θ其 L^. «. 虱、貌基、經 :代之说基、稀基、經取代之稀基、块基、經取代之伊基、烧氧基、經取代之絲基H經取代雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環院基烧基、經取代之雜環基、芳A氣其'之衣烷方基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、絲、經取狀胺基'胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基截基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、s〇3H、磺醯基、經取代之％醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烧硫基； R及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素’氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧 133033.doc • 14· 200908969 基、烷基及經取代之烷基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、_素，氰基、硝基、烧氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R及R係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基硫代幾基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、S〇3H、磺醯基、經取代之磺醯基、績醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、_c〇_R8a、經取代之院基及選自由環烧基、經取代之環燒基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環； R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烧基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烧基胺基；烷基胺基羰基、C^-C：6-烷氧基羰基，其中每一烧基各獨立視情況經一或多個鹵基、經基或c〗_c6_院氧 133033.doc • 15- 200908969 基所取代，或r1q為具有一或多個個選自由虱、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜关故卢雅’該環係視情況經-或多個鹵基、羥基、c〗-c6-烷基4 土 Ak-C6-烷乳基所取代，其中該烧基及烧氧基係視情況進—井錄 ^ 步經一或多個齒基、羥基或(^-(：6-烷氧基所取代；經基及Ci-C6 -烧基，其、羥基或匚丨-匚^烷氧基

Rn&R12係獨立選自氫、鹵基、中該烷基係視情況經一或多個蟲基所取代；且

R為氮或Ci_C6_烧基。本發明另一適當具體實施例提供一種式¥之化合物：

其中： Q為Ο或S ; X為CR3或N ; w為c或N ; V為 CR2、〇、S*N ; L為CR9或N ; R1係表示-Z-Y- R10 ; Z為 NHCH2C(Rn)R12 ; γ為鍵結或-CON(R13)-; R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經 133033.doc -16- 200908969 取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代叛基、胺基幾基胺基、胺基硫代獄基胺基、胺基幾·基氧基、胺基續酿基、胺基績酿基氧基、胺基續酿基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烧基及經取代之烧基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烧氧基、經取代之烧氧基、烧基及經取代之烧基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烧氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之 133033.doc •17- 200908969 雜環基氧基、我基氧基、經取代之環㈣氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基μ基氧基、胺基輕基、胺基績醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氧基、氰基、函基、羥基、硝基、s〇3H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R係選自由以下基團組成之群：氫、烧基、_c〇_R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環； R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烷基胺基； R為匚1_匚6-烧基胺基羰基、CVC6-烧氧基羰基，其中每一烧基各獨立視情況經一或多個鹵基、羥基或Cl_C6_烷氧基所取代，或R10為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情況經一或多個鹵基、羥基、Ci-c：6-烷基或Ci_C6_烷氧基所取代，其中該烷基及烷氧基係視情況進一步經一或多個函基、羥基或Ci-C6_烧氧基所取代； R"及R12係獨立選自氫、鹵基、羥基及Ci-C6-烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基、羥基或C!-C6·烷氧基所取代；且 R13為氫或(VCV烷基。 133033.doc •18· 200908969 式A化合物之適當具體實施例中，E係適當地選自基團 Y11 R7 其中L為N或CR且R6、尺7及尺9係如本發明任一具體實施例所定義。本發明所提及之其中僅定義特定變數的具體實施例中，其餘變數係如本發明任—具體實施例所定義。因此，本發明提供變數之子定義的組合。本發明適當之其他具體實施例提供式〗之化合物、立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及其中式丨為以下化合物的相關組合物及方法：

其中： I Q為Ο或S ; X為CR3或N ; W為C或N ; V 為 CR2、Ο 或 S ; L1 為 CR9 或 N ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基'經取代之烧氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取 133033.doc -19- 200908969 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烧基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜 ( ' 芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、酿基胺基、酿基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基幾基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脉基、魏基、缓基S旨、（叛基I旨）胺基、（魏基S旨）氧、基、氰基、鹵基、經基、确基、S03H、續醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； 133033.doc -20- 200908969 R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烧基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺 f 基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基石黃醯基胺基、脎基、羧基、叛基醋、（缓基自旨）胺基、（叛基酉旨）氧基、氮基、_基、經基、确基、SO3H、石黃酿基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、-CO-R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 i， R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烷基胺基。式I之另一具體實施例中，當V為Ο或S時，W為C。更特別之具體實施例中，當V為CR2時，W為N。另一具體實施例提供一種式II之化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽： 133033.doc -21 - 200908969

其中： Q為Ο或S ; X為CR3或N ; L1 為 CR9 或 N ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烧基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基 133033.doc •22- 200908969 羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、叛基、叛基s旨、（叛基醋）胺基、（叛基s旨）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醢基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； f R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之 I 雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醢基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基幾·基氧基、胺基績酿基、胺基績酿基氧基、胺基石黃酿基胺基、脉基、叛基、叛基自旨、（綾基自旨）胺基、（叛基酉旨）氧基、氛基、鹵基、起基、硝基、S03H、續酿基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、-CO-R8a、 133033.doc -23- 200908969 經取代之燒基及選自由環炫基、經取代之職基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、炫氧基、經取代之烧氧基、胺基、經取代之胺基及院基胺基。本發明具體實施例提供式π之化合物，其中“為^彳-R10 ; Z為 NHCH2C(Rn)R12 ; Y為鍵結或-CON(R13)-; RMgc^C6-烷基胺基羰基、Cl_C6_烷氧基羰基，其中每一烷基各獨立視情況經一或多個鹵基、羥基或C〗-C6-烷氧基所取代，或R10為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情況經一或多個鹵基、羥基、G-C6-烷基或C^-Ce-烷氧基所取代，其中該烧基及烧氧基係視情況進一步經一或多個_基、羥基或（^-<：6-烷氧基所取代； R11及R12係獨立選自氫、鹵基、羥基及C〗_C6_烷基，其中該烧基係視情況經一或多個鹵基、羥基或Ci_c6_烷氧基所取代；且 R13為氫或q-cv烷基。另一具體實施例提供式II之化合物，其中γ為鍵結且Ri〇為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情況經一或多個画基、羥基、 Ci-C6·;^基或C^-Cr烷氧基所取代，其中該烷基及烷氧基 133033.doc •24· 200908969 係視情況進一步經一或多個鹵基、經基或Ci_C6_烧氧基所取代。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R2係選自由以下基團組成之群：氫、氣、溴、甲基醯胺基苯基、氟苯基、苯基、苯基炔基、胺基曱基炔基及醯胺基苯基。一具體實施例提供式II之化合物，其中R2為氣。另一具體實施例提供式II之化合物，其中X為CR3 ,更佳係R3為氫。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R4為氮。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R5為氯。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R4及R5兩者皆為氫。另一具體實施例提供式II之化合物，其甲R6為氯。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R7為氣。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R8為氮、燒義或烷氧基。 i 另一具體實施例提供式II之化合物，其中R8為氣。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R9係選自由以下基團組成之群：氫、三I曱基、氰基、烧氧基、氣、酿基、苯基、經C】_3烷基取代之苯基、雜環基氧基、氟、曱基、乙基及溴。另一具體實施例提供式II之化合物，其中R9係選自由γ 下基團組成之群：氫、三氟曱基及曱氧基。另一具體實施例提供選自表丨之化合物、其立體異構 133033.doc -25- 200908969 物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，環AD係適當地為環A1

式A或式（IV)或式（V)化合物之另—具體實施例中，〇適當地為0。

式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中為CH或N。，X係適當地，…係適當地式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中為N。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例+，讀適當地為CH。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，。係適當地為CR9，其中R9係適當地為氫 '齒基、羥基、c]_c6_烷基、c丨-c6烷氧基、氰基、硝基、胺基羰基、c〗_c6烷基胺基羰基、二-C^-C6-烷基胺基羰基、側氧基羰基、羥基羰基、CrC6·烷氧基羰基、磺醯基、Ci_C6_烷基磺醯基、胺基磺醯基、CrC6-烷基胺基磺醯基、二_Ci_C6_烷基胺基磺醯基、磺醯基胺基、CrC6-烷基磺醯基胺基，其中該烷基及烷氧基係視情況進一步經一或多個以下基團所取代：鹵基、經基、Ci-C：6-烧氧基或雜環，例如味η坐。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中’ R9更適當地為心-匸6-烷基，此基團視情況經鹵基（例如氟）所取代（提供 I33033.doc -26- 200908969 例如三氟甲基），或R9為氰基。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，z係適當地為-nh-ch2-ch2-，即伸乙基胺基。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，其中丫為― CON(R13)-，rM係適當地為氫。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，其中Rl係表示-Z-Y- RW，Y係表示鍵結且Ri〇為單環性雜芳族環，該環為適當且視情況經取代之四唑基、咪唑基、嗎嗤基、嗔二唑基或為噁唑基，其中該視情況存在之取代基係適當地為 C】-C6-烷基例如曱基、乙基或為視情況經鹵基（例如氟）取代之丙基，例如2-氟乙基。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，其中Rl係表示-Ζ·Υ- R1。’ γ係表示C0N(R13)且Rl〇為單環性雜芳族環，該環為適當且視情況經取代之四唑基，其中該視情況存在之取代基係適當地為G-C6-烷基，例如曱基、乙基或異丙基。式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，其中Rl係表示-Z-Y- R1G ，γ為鍵結，rig亦適當地表示Ci_c6_烷基胺基羰基，例如第三丁基胺基羰基、Cl_C6_烷氧基羰基，例如第三丁氧基羰基，其中每一烷基各獨立視情況經一或多個齒基、經基SCi-Cr烷氧基所取代，式（IV)戈式（v)化合物之另一具體實施例中，ri較佳為2_ (2-乙基-2H-四唑-5_基）_乙基胺基、2_(2_異丙基_2h_四唑_ 5-基）-乙基胺基、2-(5-乙基-四唑-2-基）-乙基胺基、2_[2· 133033.doc -27- 200908969 (2 ·鼠-乙基）-2 Η -四。坐-5 -基]-乙基胺基、2 - (1 -乙基-1Η -味。坐-4 -基）-乙基胺基’ 式（IV)或式（V)化合物之另一具體實施例中，R4、R5、 R6、R7及R8係適當地為氫。下表1列示亦具有式X之式Α化合物

下文描述製備方法。表中亦列出質譜數據。實施例係以游離形式表示。

R1 R2 M/s MH+ Ki μΜ Ύ a ^rN、“H3 n^n ch3 392.21 0.058 a ^tn“H3 n^n CH3 392.18 0.135 a ί ^tn“H3 n^n ch3 417.21 0.04 〇r N ^rN“H3 n^n ch3 393.19 0.165 N- CH3 377.76 0.08

.0 CH, CH. nW CH, 436.27 0.048 133033.doc •28· 200908969

133033.doc 29* 200908969

133033.doc 30- 200908969

133033.doc -31 - 200908969

133033.doc -32- 200908969

本發明之一態樣係提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效量之式A化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。環AD係視情況適當地選自

133033.doc -33 200908969 其中R2、R3、R4及R5係如本發明任一具體實施例所定義。泮細描述磷脂醯基肌醇-3-激酶（PI3K)中介來自各種生長因子之訊息，以調節細胞增殖及生存。確認絲胺酸/蘇胺酸 (Ser/Thr，或S/T)蛋白質激酶（稱為八]^)為1>13·激酶之下游標靶。此種蛋白質激酶係藉由其Pleckstrin同源結構域與 PI3K產物磷脂醯基肌醇_3,4,5-三磷酸酯（PIP3)及磷脂醯基 f 肌醇_3,4-二磷酸酯（PIP2)之相互作用而募集於細胞臈，其係藉由3-麟脂醯肌醇相依性激酶_〗（pDK_丨）將其催化結構域磷酸化而加以活化。Akt藉另一激酶（PDK_2)將其c_端疏水性模段中的絲胺酸磷酸化而進一步活化。Akt之活化於下游作用以調節附加激酶，其中許多激酶涉及控制存活' 增殖、代謝及生長轉譯之細胞過程。PI3K亦可經由不涉及 Akt之併行路徑驅動衝擊轉形、細胞增殖、細胞骨架重組及存活的細胞過程（HenneSSy等人， ( 4:988-1004 (2005))。此等路徑中之兩個係小GTP-組合蛋白質Cdc42及Rac 1之活化及血清及糖皮質激素誘發激酶 (SGK)之活化。調節細胞骨架移動及細胞運動且過度表現時可作為致癌基因之Cdc42及Racl亦與RAS路徑有關。因此，PI3K活性生成磷脂醯基肌醇脂質，此脂質作為剌激下游訊息傳遞路徑之輸送的節點。此等路徑衝擊在尤其是癌症、增殖性疾病、血栓性疾病及發炎中經常遭到破壞之細胞性質增殖、存活、運動及型 133033.doc -34- 200908969 態的事實使得抑制PI3K之化合物（及其同工異型體）可用於 (作為單一療劑或組合療劑）治療此等疾病。在癌症中，廣泛證實PI3K/Akt路徑之失調，包括尸/火3(^4基因之過度表現、活化P/尺3CJ基因之突變、Akt之過度表現、PDK-1之突變及ΡΤΈΤν之缺失/失活（Parsons等人，TVaiwre 436:792 (2005) ; Hennessy 等人，iVai. Drug 4:988 (2005) ; Stephens 等人，Cwrr. P/zarwaco/. 5:1 (2005) ； Bonneauand Longy, Human Mutation 16:109 (2000)及 Ali 等人，《/. Wa"· Cai /«W. 91:1922 (1999))。近來發現顯示尸/尺3C4經火於人類之各種實體腫瘤中突變 (>3 0%)(Samuels and Ericson, Curr. Op in. Oncology 18:77 (2005))且此等突變最常促進細胞生長及侵襲（Samuels等尺、Cancer Cell Ί..561 (2005)且轉形（Kang 等人，戶⑺匕 iVar"· dcai *Sc/. [/5^4 102:802 (2005)，Zhao等人，尸严％· iVai/. Jcai t/5^4 102:18443 (2005))。因此，PI3K之抑制劑，尤其是由P/AT3CJ及其突變編碼之pi 10α同工異型體的抑制劑，可用於治療由此等突變及失調所驅動之癌症。在其化合物態樣中，具體實施例提供作為絲胺酸/蘇胺酸激酶、脂質激酶之抑制劑且更佳係作為磷脂醯基肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)功能之抑制劑的新穎化合物。本發明所提供之化合物可調配成可用於治療需要ΡΙ3Κ抑制劑之患者的醫藥調配物，尤其在特定具體實施例中，提供用以在癌症治療中減少細胞增殖且增加細胞死亡的組合物及方法。在本案全文中，内文係有關本發明化合物、組合物及方 133033.doc -35- 200908969 去的各種具體實施例。所述之各種具體實施例意以提供各種說明實例’不應解釋為備擇種類之描述。應注意本發明所提供之各種具體實施例的描述可能具有重疊範圍。本發明所討論之具體實施例僅供說明，不表示限制本發明範圍。定義本發明所使用之術語定義如下。「烷基」係表示具有1至丨0個碳原子且較佳1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。此術語係包括例如直鏈及分支鏈烴基’諸如甲基（CH3-)、乙基（CHsCH2·)、立丙基（CH3CH2CH2-) 、異丙基（（CHshCH-)、立丁基（CH3CH2CH2CH2-)、異丁基 ((ch3)2chch2_)、農二丁基（(CH3)(CH3CH2)CH_)、彦三 r 差（（CH3)3C-)、〇£ 戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((ch3)3cch2·)。「經取代之烧基」係表示具有1至5個，較佳1至3個，或更佳1至2個選自由以下基團組成之群的取代基之烷基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醢基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之^'基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（緩基酯）氧基、氰基、氰酸酯、環烷基、經取代之環烷基、環烧基氧基、經取代之環烧基氧基、環烧硫基、經取代之環 133033.doc -36- 200908969 烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之脈基、鹵基、經基、經基胺基、烧氧基胺基、拼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫代氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明所定義。「烷氧基」係表示基團-〇-烷基，其中烷基係如本發明所定義。炫氧基係包括例如曱氧基、乙氧基、丘丙氧基、異丙氧基、立丁氧基、茗三T歲羞、臬二丁氧基及立戊氧基。「經取代之烷氧基」係表示基團-0-(經取代之烷基），其中經取代之烧基係如本發明所定義。「醯基」係表示基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-c(o)-、烯基-c(o)-、經取代之稀基-c(o)-、炔基-c(o)-、經取代之炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代之環烷基-c(o)-、環烯基-c(o)-、經取代之環烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、經取代之芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經取代之雜芳基-c(o)-、雜環-c(o)-及經取代之雜環-c(o)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代 133033.doc -37· 200908969 之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。醯基係包括「乙醯基」ch3c(o)-。「醯基胺基」係表示基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)經取代之烷基、-NRC(O)環烷基、-NRC(O)經取代之環烷基、-NRC(O)環烯基、-NRC(O)經取代之環烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)經取代之烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)經取代之炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)經取代之芳基、-f: NRC(O)雜芳基、-NRC(O)經取代之雜芳基、-NRC(O)雜環及-NRC(O)經取代之雜環，其中R為氫或烷基且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「醯基氧基」係表示基團烷基-C(0)0-、經取代之烷基-c(o)o-、烯基-C(0)0-、經取代之烯基-c(o)o-、炔基-c c(o)o-、經取代之炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷基-c(o)o-、經取代之環烷基-c(o)o-、環烯基-c(o)o-、經取代之環烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代之雜芳基-c(o)o-、雜環-c(o)o-及經取代之雜環-c(o)o-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本 133033.doc -38- 200908969 發明定義。「胺基」係表不基團。「經取代之胺基」係表示基團_nr“r17，1中汉“及〆7 係獨立選自“下基團組成之群m、經取代之炫基、烯基、經取代之烯基、快基、經取代之块基、芳基、經取代之芳基、環院基、經取代之㈣基、環稀基、峻取代之環稀基、㈣基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、-s〇2-院基、_8〇2_經取代之院基、_s〇2_稀基、肌-

經取代之稀基、_ § 〇 J罗、P I 岬土椒烷基、_s〇2_經取代之環烷基、_ S〇2·環烯基、-SCV經取代之環稀基、·scv芳基、·叫經取代之芳基、媽-雜芳基、_so2_經取代之雜芳基、_SQ2_ 雜環及-so2_經取代之雜環且其中Rl6及Rl7視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團，其限制條件為R16及R17兩者皆不為氫且其中院基、經取代之烧基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本發明定義。當R〗6為氫且Rn為烷基時，該經取代之胺基有時在本發明稱為烷基胺基。當汉16及Rn為院美時，該經取代之胺基有時在本發明稱為二燒基胺基。备指稱經單經取代之胺基時，意指尺“或為氫，但非兩者皆為氫。當指稱二經取代之胺基時，意指R!6不為氫且尺"亦不為氫。「羥基胺基」係表示基團-NHOH。 133033.doc •39· 200908969 烧氧基胺基」係表示基團·NH〇_烧基，其中烧基係如本發明所定義。「胺基羰基」係表示基團-C(0)NR16R〗7,其中R16及R” 係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烧基、經取代之烧 T稀基經取代之稀基、炔基、經取代之快基、芳基、丄取代之方基、ί哀院基、經取代之環院基、環稀基、經取代之環稀基、雜方基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其系視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烧基、經取代之烧稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、環炫土、經取代之環燒基、環稀基、經取代之環稀基、芳基、經取狀芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜％係如本發明定義。

胺基硫L基」係表示基團⑻nr16r17，其中R R係獨立選自由以"p AΛ上土團、、且成之群··氫、烷基、經取代元土稀基、經取代之烯基、块基、經取代之炔基、芳二= 基、經取代之環烧基、環烯基、取代之雜& ▲ #方基、經取代之雜芳基'雜環基及經二 =環基且其中R、R17係視情況連同其所鍵結之氮、，口形成雜環或經取代之雜環基之貌基、稀基、經取代之烯A饮其〃中说基、經取代烧其，婦基、块基、經取代之炔基、環 :基:經取代之環院基、環稀基、經取 ;代：取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環二取代之雜環係如本發明定義。 “及、！ 133033.doc •40. 200908969 胺基羧基胺基」係表示基團-nr'c(〇)nr16r17,其中R， !氫或院基且R、R17係獨立選自由以下基團組成之群：气烧基仏取代之烧基、稀基、經取代之稀基、快基、絲代之炔基、芳基、經取代之芳基、㈣基、經取代之钱基、環稀基、經取代之環稀基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中r16及r17係視情況連同其所鍵之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烧基、經取代之烧基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之快基、環院基、經取代之環院基、環婦基、經取狀《基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜方基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。 i,.·' 「胺基硫代幾基胺基」係表*基團_nr，c(s)nr16r17，其中R’為氫或烧基且R|6及Rl7係獨立選自由以下基图組成：群.氫、炫基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀基、炔 f、！取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取 ^之减基、環烤基、經取代之環婦基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中r16及r】7係視 ^兄連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基其且其Μ基、經取代之Μ、料、經取代之稀基、其土取代之块基、壤院基、經取代之環院基、環烯 ^經取代之環婦基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經代之雜方基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。· 「胺基幾基氧基」係表示基及&係獨立選自由以下基團組成之群··氣、院基二 I33033.doc -41 - 200908969 經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、

取代之烷基、烯基、基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。代之烧基、稀基、經取芳基、經取代之芳基、基、經取代之環烯基、 t取代之雜環基團’且其中烷基、經經取代之稀基、炔基、經取代之炔「胺基磺醯基」係表示基團_S〇2NR16r17，其中r16及r17 係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基 '經取代之炔基、芳基、絰取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中R16及R17係視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「胺基績醯基氧基」係表示基團_〇_S〇2NRl6Rl7，其中 R16及R17係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環 133033.doc -42- 200908969 烯基、經取代之環稀基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中Rl6及Rl7係視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烧基、經取代m、環稀基、經取代之環稀基、方基、經取代之芳基'雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。 ι„. 胺基碩醯基胺基」係表示基團-NR'-S〇2NR16R17，其中R，為氫或烧基且R、Rl7係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烧基、經取代之院基、稀基、經取代之稀基、块基、t取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環院基、經取代之環烧基、環烯基、經取代之環稀基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基且其中r16及Ri7係視 It況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團’且其中烧基、經取代之烧基 '稀基、經取代之稀基、块土、&取代之块基、環烧基、經取代之環烧基、環婦基、/經取代之環稀基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取，之雜方基' 雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「脎基」係表示基團_C(=NR18)R丨6r17，苴中Ri6、Ri7 R18係獨立選自由以下基圈組成之群：氣:、院基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取狀芳基、環烧基、經取代之環貌基、環稀基、經取代之ί哀稀基、雜苦其、勉你& 取代之雜環基且其中R:及R:7二：雜芳基、雜環基及經具中R及R係、視情況連同其所鍵結之氮 133033.doc -43- 200908969 組合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「芳基」或「Ar」係表示具有單環（你如，苯基）或多稠合環（勿如，萘基或蒽基）的具6至14個碳原子之單價芳族碳環基，該等稠合環可為或不為芳族（匈如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及諸如此類者），其限制條件為連接點係位於芳族碳原子。較佳芳基係包括苯基及萘基。「經取代之芳基」係表示經1至5個，較佳1至3個或更佳 1至2個選自由以下基團組成之群的取代基所取代的芳基：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之快基、院氧基、經取代之娱氧基、酿基、酿基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、氰酸酯、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫基、經取代之環烯 133033.doc -44 - 200908969 :基胍基、經取代之胍基、齒基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取狀料、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、 sH 、座取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫代氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明所定義。芳基氧基」係表示基團-〇-芳基，其中芳基係如本發明定義，包括例如苯氧基及萘氧基。「經取代之芳基氧基」係表示基團·〇-(經取代之芳基），其中經取代之芳基係如本發明定義。「芳硫基」係表示基團-s-芳基，其中芳基係如本發明定義。「經取代之芳硫基」係表示基團-S-(經取代之芳基），其中經取代之芳基係如本發明定義。稀基」係表示具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子並具有至少1個且較佳丨至2個烯基不飽和部位之烯基。該等基團之實例有例如乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-l-基。「經取代之烯基」係表示具有1至3個且較佳1至2個選自由以下基團組成之群的取代基的烯基：烷氧基、經取代之烧氧基、酿基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基 '胺基幾基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代 &基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧 133033.doc -45- 200908969 基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明所定義且其限制條件為任一羥基取代皆不連接於乙烯基（不飽和）碳原子。「炔基」係表示具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子並具有至少1個且較佳1至2個炔基不飽和部位的炔基。「經取代之炔基」係表示具有1至3個且較佳1至2個選自由以下基團組成之群的取代基之炔基：烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醢基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基續酿基胺基、脉基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、缓基S旨、（叛基S旨）胺基、（叛基自旨）氧基、氰基、環烧 133033.doc -46- 200908969 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯硫基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明所定義且其限制條件為任一羥基取代皆不連接於乙炔碳原子。「疊氮基」係表示基團-N3。「肼基」係表示基團-NHNH2。「經取代之肼基」係表示基團-NRNR'R"，其中R、R’及 R"係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、-S02-烷基、-S02-經取代之烷基、-S02-烯基、-so2-經取代之烯基、-S02-環烷基、-S02-經取代之環烷基、-so2-環烯基、-so2-經取代之環烯基、-S02-芳基、-so2-經取代之芳基、-S02-雜芳基、-S02-經取代之雜芳基、-S02-雜環及-S02-經取代之雜環且其中R'及R’’視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或經取代之雜環基團， 133033.doc -47- 200908969 其限制條件為R'及RM兩者皆不為氫且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本發明定義。「氰酸酯」係表示基團OCN·。「硫代氰酸酯」係表示基團CN·。「羰基」係表示二價基團-C(O)-，其係等同於-C(=0)-。「羧基」或「羧基」係表示-COOH或其鹽。「羧基酯」或「羧基酯」係表示基團-C(0)0-烷基、-c(o)o-經取代之烷基、-C(0)0-烯基、-C(0)0-經取代之烯基、-c(0)0-炔基、-c(0)0-經取代之炔基、-c(o)o-芳基、· c(o)o-經取代之芳基、-c(o)o-環烷基、-c(o)o-經取代之環烷基、-c(o)o·環烯基、-c(o)o-經取代之環烯基、-c(0)0-雜芳基、-c(o)o-經取代之雜芳基、-c(o)o-雜環及-c(o)o-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本發明定義。「（羧基酯）胺基」係表示基團-NR-C(0)0-烷基、經取代之 _NR-C(0)0-烷基、-NR-C(0)0-烯基、-NR-C(0)0-經取代之烯基、-NR-C(0)0-炔基、-NR-C(0)0-經取代之炔基、-NR-C(0)0-芳基、-NR-C(0)0-經取代之芳基、-NR- 133033.doc -48- 200908969 C(0)0-環烷基、-NR-C(0)0-經取代之環烷基、-NR-C(0)0-環烯基、-NR-C(0)0-經取代之環烯基、-NR-C(0)0-雜芳基、-NR-C(0)0-經取代之雜芳基、 -NR- C(0)0-雜環及-NR-C(0)0-經取代之雜環，其中R為烷基或氫且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本發明定義。「（羧基酯）氧基」係表示基團-〇-C(0)0-烷基、經取代之-o-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-烯基、-o-c(o)o-經取代之烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-經取代之炔基、 -〇-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-經取代之芳基、-o-c(o)o-環烷基、-o-c(o)o-經取代之環烷基、-o-c(o)o-環烯基、-〇-c(o)o-經取代之環烯基、-o-c(o)o-雜芳基、-o-c(o)o-經取代之雜芳基、-〇-c(o)o-雜環及-o-c(o)o-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環基係如本發明定義。「氰基」及「甲腈」係表示基團-CN。「環烷基」係表示具有單一或多個環狀環（包括稠合、橋連及螺環系統）而具3至1 0個碳原子之環狀烷基。適當之環烷基的實例係包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。 133033.doc -49- 200908969 「環烯基」係表示具有單一或多個環狀環且具有至少一個>0=(：<環不飽和（較佳係1至2個>C = C<環不飽和部位）而具有3至1 0個碳原子的非芳族環狀烷基。「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」係表示具有 1至5個或較佳1至3個選自由以下基團組成之群的取代基之環烷基或環烯基：側氧基、硫酮、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取 ('代之胺基、胺基幾基、胺基硫代幾基、胺基叛基胺基、胺基硫代幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基績醯基、胺基續醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊氮基、叛基、叛基自旨、（幾·基S旨）胺基、（叛基S旨）氧基、氰基、氰酸酯、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環 ί 烯基氧基、環烯硫基、經取代之環烯硫基、胍基、經取代之胍基、ii基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫代氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明所定 133033.doc •50· 200908969 義。「環院基氧基」係表示_〇_環烷基。經取代之環烷基氧基」係表示_〇_(經取代之環烷基）。「環院硫基」係表示-S-環烷基。、’’支取代之環烧硫基」係表示_s_(經取代之環烧基）。「環烯基氧基」係表示-0-環烯基。、二取代之環烯基氧基」係表示(經取代之環烯基）。「環烯硫基」係表示-S-環烯基。、屋取代之環烯硫基」係表示_s_(經取代之環烯基）。「脈基」係表示基團·ΝΗ〇(=ΝΗ)ΝΗ2。經取代之胍基」係表示-NR13C(=NR13)N(R13)2 ,其中每-R13各獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經 T代之燒基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基"、雜環基及經取代之雜環基且連接於共同脈基氣原子之汉基團係視情況連同其所鍵結之氮組合形成雜環或瘦取代之雜環基團’丨限制條件為至少一個R13不為氫且其中遠等取代基係如本發明定義。一鹵基」或「_素」係表示氟、氯、漠及硬。羥基」或「羥基」係表示基團_〇H。雜方基」係表示環内有1至10個由氧、氮及硫組成之群的㈣…子及1至4個選自可…" 子之芳族基團。該等雜芳義

了具有早％ (务如，卜令A 7 I 哚嗪基或苯并噻略A、甘+ 衣（办如，吲且/或含有雜々子V 等稍合環可為或不為芳族有雜原子，其限制條件為連接點係經由芳族雜芳 133033.doc •51 · 200908969 基之原子。於一具體普丨丄、體實鞑例中，雜芳基之氮及/或硫子係視情況經氧化，以接长原 k 氧化物（N—〇)、亞磺醯基或靖醯基部分。較佳雜婪一乂 ”方基係包括吡啶基、吡咯基、吲峰基、嘆吩基及咳0^基。 ’、「經取代之雜关其此± 一方土」係表示經丨至5個，較佳丨至3個由針對經取代之芳美路〜t 避自土斤疋義的取代基之相同群所組成的取代基所取代之雜芳基。取疋群雜芳基氧基」係表示-0-雜芳基。「經取代之雜芳基氧A 仫本-甘胡土」係表不基團-〇-(經取代之雜芳暴）0 「雜芳硫基」係表示基團-S-雜芳基。厂經取代之雜芳硫I 役主一方|基」係表不基團-s-(經取代之雜芳基）0 雜％ =或Y雜環性」或「雜環院基J或「雜環基」係 ^有早％或多縣環（包括稠合橋連及螺環系統 =至10個碳原子及⑽選自由氮、硫或氧所組成之的：原子之飽和或不飽和基團’其中在祠合環系統中株=多個該等環可為環烧基、芳基或雜芳基，其限制其条件為連接點係經由非芳族環。於一具體實施例中，雜環及/或硫原子係視情況氧化以提修氧化物、亞飧醯基、磺醯基部分。經取代之雜環」或「經取代雜％貌基」或「經取代雜環基」係表示經丨至5個，較佳 „ 权佳I至3個選自由針對經取戈之城基所定義的相同取代基所取代之雜環基。 I33033.doc •52, 200908969 雜環暴氧基」係表基）基）經取代之雜環基氧基」係表示基團·〇_(經取代之雜環雜環硫基J係表示基團S _雜環基。經取代之雜環硫基」係表示基團_s_(經取代之雜環雜環及雜芳基之實例係包括但不限於氮咀、吡咯、咪 °坐、°比嗤、吼β定、n比喊、痛☆ ^ 桑念啶、。合嗪、吲哚嗪、異吲哚、十朵、二氫朵、，唑、嗓呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基。比咬、啥嚼琳、喧。坐琳m定“卡嗤"卡琳、菲咬，、啡琳、異噻嗤、吩嗓、異嚼嗤、吩嚼〇秦、吩°塞°秦、味π坐咬、σ朵。Φ说 ^ '卡坐啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酿亞胺、山，4-四氫異㈣' 4,5,6,7·四氫苯并附吩、 :塞：、州、喧吩、苯并㈣吩、嗎琳基、硫代嗎琳基 (亦稱為售嗎啭基）、u•二側氧基硫代嗎琳基"底咬某、口比咯啶及四氫呋喃基。土

K 「硝基」係表示基團_no2。「側氧基」係表示原子（ = Q)。「螺環烷基」係表示具有螺接(由環中唯早-原子形成的接合)之環烷 "貝之僧谖灿丄衣而具3至1〇個碳原子的_ 價，^，如以下結構例示：丁叼_ 「螺環基」係表示表示具有螺接之環燒基或雜環基環的 133033.doc -53- 200908969 二價環狀基團，該螺接係如螺環烷基所描述。「磺醯基」係表示二價基團-s(o)2-。「經取代之績酿基」係表不基團-S Ο 2 -烧基、_ S Ο 2 _經取代之烷基、-so2-烯基、-so2-經取代之烯基、-so2-環烷基、-so2-經取代之環烷基、-so2-環烯基、-so2-經取代之環烯基、-S〇2-芳基、-S02-經取代之芳基、-S〇2-雜芳基、-so2-經取代之雜芳基、-so2-雜環、-so2-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 f 基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。經取代之磺醯基係包括諸如曱基-S02-、苯基-S〇2-及4-曱基苯基-S 〇2 _之基團。「磺醯基氧基」係表示基團-oso2-烷基、-oso2-經取代之烷基、-oso2-烯基、-oso2-經取代之烯基、-oso2-環烷基、-oso2-經取代之環烷基、-oso2-環烯基、-oso2-經取 i 代之環烯基、-oso2-芳基、-oso2-經取代之芳基、-oso2-雜芳基、-oso2-經取代之雜芳基、-oso2-雜環、-oso2-經取代之雜環，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「硫代醯基」係表示基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代 133033.doc -54- 200908969 之烷基-C(S)- '烯基_c(S)_、經取代之烯基_c(s)_、炔基_ c(s)-、經取代之炔基·c(s)_、環烷基·c(s)_、經取代之環烷基-c(s)-、環烯基_c(s)_、經取代之環烯基_c〇、芳基-C(S)-、經取代之芳基_c(s)_、雜芳基·c(s)_、經取代之雜芳基-c(s)-、雜環<(8)_及經取代之雜環_c(s)_ ,其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。「硫醇」係表示基團_SH。「硫代羰基」係表示二價基團_c(s)_，其係等同於_ C (=S) - 〇「硫酮」係表示原子（=s)。烷硫基」係表不基團-S-烷基，其中烷基係如本發明定義。 tf i. 經取代之烷硫基」係表示基團_s_(經取代之烷基），其中經取代之烷基係如本發明定義。「立體異構物」或「立體異構物」係表示一或多個立體中心之對掌性相異的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。互變異構物」係表示化合物質子位置不同的交替形式，=如烯醇-酮基及亞胺-烯胺互變異構物或含有同時連接於環·νη·部分及環=Ν·部分之環原子的雜芳基之互變異構物形式，諸如t坐、W、笨并㈣、三錢四嗤。 133033.doc •55· 200908969 「患者」係表示哺乳動物物0 且包括人類及非人類哺乳動醫樂上可接受之鹽」係表示化合物之醫藥上鹽生該3類係自錢技術界熟知之有機及無機相對^ 匕括(僅供例示)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨；且當分子含有驗性官能性時，為有機或無機酸之鹽:諸如鹽酸鹽、11漠酸鹽、酒石酸鹽、甲錢鹽' 乙酸鹽烯二酸鹽及草酸鹽。

V 前藥」係表示本發明化合物在投予個體時可直接或間接提供本發明化合物或其活性代謝物或殘留物的任一本發明化合物衍生物。特別理想之S生物及前藥為當該等化: 物技予個體時增加本發明化合物之生物可利用性者（例如’使經口投藥之化合物更易吸收至灰液内）或相對於母體物貝增進母體化合物輸送至生物部位（例如腦或淋巴系統）。前藥包括本發明化合物之酯形式。酯前藥之實例係包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯衍生物。前藥之整體概述係提供於T. Higuchi及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems > A.C.S Symposium Series 之第 m 冊及 Edward B R〇ehe 編之 Bioreversible Carriers in Drug Design, American

Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中，

兩文獻皆以引用方式併入本文D 患者疾病之「治療」或「進行治療」係表示1}防止易感染或尚未顯示疾病症狀之患者發病；2)抑制疾病或遏止其 133033.doc -56- 200908969 發展；或3)舒緩或使疾病復原。除非另有陳述，否則本發明未明確定義之取代基的命名係命名g能性之末端部分，接著為朝向連接點的相關官能 ! 生例如，取代基「芳基烷基氧基羰基」係表示基團（芳基）-(烷基）-〇-CC〇)-。應瞭解在所有前述經取代基團中，藉由定義本身具有其他取代基之取代基所得的聚合物（例如，具有經取代之芳基作為取代基之經取代之芳基，本身被經取代之芳基所取代而β玄經取代之芳基進一步由經取代之芳基所取代等）不包括於本發明。該等情況下，該等取代基之最大數目係一個例如，經取代之芳基被兩個其他經取代之芳基連續取代係限制於-經取代之芳基_(經取代之芳基）_經取代之芳基。相同地，應瞭解前述定義不包括不容許之取代模式（例如，經5個氟基取代之甲基）。該等不容許之取代模式係熟習此技術者所熟知。 I 適應症其他態樣中，較佳具體實施例提供製造ΡΙ3Κ抑制劑化合物之方法。除了本發明所定義之化合物外，該具體實施例範圍亦包括中間物及其對應之合成方法。另一具體實施例提供一種抑制Akt磷酸化之方法，其包含將本發明所定義之化合物投藥於有此需要之人類。另一具體貝施例知:供一種治療對Akt鱗酸化之抑制有反鹿的癌症之方法，其包含投予本發明所定義之化合物。另一具體 133033.doc •57· 200908969 實施例提供一種抑制Akt磷酸化之方法，其包含使細胞與本發明所定義之化合物接觸。另一具體實施例提供一種抑制受質磷酸化之方法，該受質係選自磷脂醯基肌醇（PI)、磷脂醯基肌醇磷酸酯（ριρ)，或磷脂醯基肌醇二磷酸酯（PIP2)，該方法係包含使該受質及其激酶暴露於本發明所定義之化合物。另一具體實施例提供一種抑制Akt磷酸化之方法，其包含將本發明所定義之化合物經口投藥於有此需要之人類。更特別具體實施例中，該人類係患有癌症。更特別具體實施例中，該癌症係對於抑制Akt磷酸化之化合物的治療有反應。另一具體實施例中，該化合物具有經口投予之生物可利用性。另一具體實施例提供一種治療癌症之方法，其包含經口投予本發明所定義之化合物，其中該化合物可抑制pAh之活性。使用具體實施例之PI3K抑制劑化合物抑制pi3K的方法之某些具體實施例中，化合物對ΡΙ3Κ2Ι(：5〇值低於或等於約 1福。其他該等具體實施例巾，IC5。值低於或等於約 ⑽μΜ，低於或等於約25μΜ，低於或等於約1〇_，低於或等於約1μΜ’低於或等於約Μ _，低於或等於約〇·〇5 0 μΜ，或係低於或等於約〇〇1〇。某些具體實施例提供使用具體實施例之化合物抑制歳磷酸化的方法，該化合物對ρΑΚΤ之抑制作用之於約10 μΜ。另一更特定具體實施例中 50 * 化合物對ρΑΚΤ之 133033.doc -58- 200908969 抑制作用的EC5〇值低於約1 μΜ。更特別具體實施例中，化合物對ρΑΚΤ之抑制作用的EC5〇值低於約〇·5 μΜ。再更特定具體實施例中，化合物對ρΑΚΤ之抑制作用之EC5〇值低於約0.1 μΜ。特疋具體實施例中’化合物可抑制Akt之填酸化。特定具體實施例中，化合物可抑制人類或動物個體（即，活體内）之Akt磷酸化。於一具體實施例中，提供一種於人類或動物個體中降低 pAkt活性的方法。方法中，投予有效降低口八匕活性之量的較佳具體實施例化合物。使用具體實施例之PI3K抑制劑化合物抑制pi3K的方法之某些具體實施例中，化合物之ICsQ值係介於約i ηΜ至約 1 〇 ηΜ之間。其他該等具體實施例中，ICm值係介於約 1〇ηΜ至約50nM之間，介於約50nM至約1〇〇nM之間，介於約ΙΟΟηΜ至約1 μΜ之間，介於約} μΜ至約25 μΜ，或係介於約25 μΜ至約1〇〇 μΜ之間。另一具體實施例提供治療PUK-中介病症之方法。於— 方法中，將有效量之ΡΙ3Κ抑制劑化合物投藥於有需要調整 (或調節）ΡΙ3Κ活性之患者（例如，人類或動物個體）。較佳具體實施例之化合物可使用於供需要抑制pi3K的人類或獸醫使用的醫藥組合物，例如治療細胞增殖性疾病，諸如由ΡΙ3Κ中介之腫瘤及/或癌細胞生長。尤其，化合物可使用於治療人類或動# (例如’鼠類）癌症，包括例如肺及枝氣管；前列腺；乳房；胰臟；結腸及直腸；甲狀腺； 133033.doc -59· 200908969 肝及肝内膽管；肝細胞；胃；神铿m 作丄膠質瘤/神經膠質母細胞瘤；子宮内膜；,黑色素細胞瘤；腎孟；膀胱；子宮體；子宮頸；_巢；多發性㈣瘤；食道；急性㈣性白企病；慢性骨趙性白血病；淋巴性白灰病；趙性白血病. 腦：口腔及咽喉；喉；小腸；非何杰金氏淋巴瘤；黑色素細胞瘤；及絨毛性結腸腺瘤。本發明藥劑，尤其是對Η激酶r抑制具有選擇性之華劑，特別可用於治療發炎性或阻塞性氣管疾病，以例如減少：織受損、氣管發炎、枝氣管過敏 '重構或疾病進展。可應用本發明之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型$ :源之氣喘，同時包括内源性(非過敏性)氣喘及外輯過二生)乳喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、枝氣管性 =、運動誘發之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘發之 :二亦瞭解氣喘之治療係涵蓋治療例如具有哮吼症狀且斷為「哮吼嬰兒」(主要醫療關懷之公認患者 =且現在經常敎為初期或早期氣喘）之小於❿歲之為簡便起見，此種特別之氣喘病況係稱為「哮吼嬰兒症候群」）。療之預防功效係由例如急性氣喘或枝氣管收縮發過敏^發料率或嚴錄降低、㈣料能或改善氣管進 ^㈣實。由對於其他症狀治療之需求降低亦可制或中：到證實，該症狀治療即在症狀發作時用以或要限㈣中斷該發作的治療，例如消炎（例如類固醇）或枝氣管之預防功效在易患「晨間肺功能下降」之個體 133033.doc 200908969 身上可尤其明顯。「晨間肺功能下降」被認為是氣喘症候群，常見於實質百分比之氣喘且具有氣喘發作之特徵，例如在早上4點至6點之間的數小時間，即在一般實質上遠離任何預先投藥之症狀性氣喘治療的時間。可應用本發明之其他發炎性或阻塞性氣f疾病及病況係匕括〜性肺相傷（Au)、成人/急性呼吸困難症候群 (ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣管或肺疾病（c〇pD， ⑽LD)，包括慢性枝氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫以及其他藥物治療（尤其是吸入藥物治療）後氣管過敏惡化。本發明亦可應用於治療任何類型或起源之枝氣管炎，包括例如急性、花生吸入性、卡他性（⑽抓㈣、格魯布性（_州）、慢性或結核性枝氣管炎。可應用本發明之其他發炎性或阻塞性氣管疾病係包括任何類型或起源之肺塵症之發炎(一般為職業性)疾病，經常伴隨有慢性或：：虱官阻塞且係因重複吸入粉塵所引起)，包括例如鋁塵肺、炭塵肺、石棉肺、 — 石末肺、睫毛脫落、鐵質沉考、石夕肺症、煙草塵肺及棉屬塵肺。就其消炎活性而言，尤装b 士 ^ 尤其疋有關嗜酸性白血球活化之抑制’本發明藥劑亦可用於治如邊酸性白&诂描夕療曰S文性白血球相關病症，例、S夕症，尤其是氣管之嗜酸性白血球相關病症（例如包括肺組織之龄 …日馱性白血球浸潤），包括嗜酸性白血球過多，因其咖叫症候群之後或伴及/或肺’及例如在啫^ + 嗜酸性白血球相關病症、球性肺炎、寄生蟲(尤其是後生動物)侵擾(包括 133033.doc 200908969 熱帶性嗜酸性白血球增多症）、枝氣管肺曲黴症、結節性多動脈炎（包括Churg-Strauss症候群）、嗜酸性肉芽腫及由藥物反應所致影響氣管之嗜酸性白血球_相關病症。本發明藥劑亦可用於治療皮膚發炎或過敏病況，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑秃、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蓴麻疹、類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天大疱性表皮鬆懈症及其他皮膚發炎或過敏病況。本發明藥劑亦可用於治療其他疾病或錢，尤其是具有發炎成份之疾病或病況’例如治療眼睛疾病及病況，諸如結膜炎、乾燥性角結膜炎及春季結膜炎，影響鼻子之疾病’包括過敏性鼻炎及涉及自體免疫反應且具有自體免疫成份或病因之發炎疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶 }·生貧血再生障礙性貧血、單純紅細胞貧血及原發性血小板減少）、全身性紅斑性狼瘡、多軟骨炎、硬皮症、夂肌火、忮性活動性肝炎 ns.

Wegener氏肉芽 •山"丨人，里^正肌無力、steven_Johnson氏症候群、特發性脂肪填、自體免疫性發炎性腸疾（例如潰瘍性結腸炎及克隆氏症）、内分泌性眼疾、Grave氏症、類肉瘤、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部部）、乾燥性角結膜炎及春季角結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癖性關節炎及血管球性腎炎（具有及不具有腎病症候群：：如包括原發性腎病症候群或微小變化型腎病變 (_a Aange nephr()pathy))、血检形成高血壓、心_ 133033.doc -62- 200908969 部缺血及胰腺炎。另一具體實施例提供一種抑制白血球之方法，尤其是嗜中性白血球及B和T型淋巴球。可治療之例示醫學病況係匕括具有不減要之嗜中性白血球功能的病;兄，此病況選自由以下組成之群：受激超氧化物釋出、受激胞吐作用及趨化性遷移，較佳係不抑制吞嗟細胞活性或嗜中性白血球殺死細菌。另一具體實施例提供一種破壞破骨細胞功能且舒緩骨骼 ί 重吸收病症（諸如骨質疏鬆症）的方法。另八體實;例k供以具體實施例之藥劑治療以下疾病或病況諸如仁不限於敗血性休克、移植後之同種移植排斥、骨路病症諸如但不限於類風濕性關節炎、僵直性脊趙人欧月關即炎、肥胖、再狹窄、糖尿病例如第I型糖尿病 (兒童糖尿病）及第Π型糖尿病、腹瀉疾病。其他具體實施例中，ΡΙ3Κ•中介病況或病症係選自由以 , 下組成之群：心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、深靜 ί 脈血栓形成、中風、^肌梗塞、不穩定絞痛、域检塞症肺栓塞症、企栓溶解性疾病、急性動脈局部缺血、末梢金栓性閉塞及冠狀動脈疾病、再灌流損傷、視網膜病變諸如糖尿病性視網膜病變或高歷氧誘發之視網膜病變及具有高眼壓或分泌房水特徵的病況（諸如青光眼）。 —如刚文所述，因為1>131<：係作為整合併行信息傳遞路徑之第一#使結點，故證據顯示組合ΡΙ3Κ抑制劑與其他路徑之抑制劑可用於治療人類癌症及增殖性疾病。 133033.doc • 63 - 200908969 人類乳癌有約20-30%過度表現Her-2/neu-ErbB2，此為藥物曲妥珠單抗（trastUZUmab)之標把。雖已證明曲妥珠單抗（trastuzumab)對某些表現Her-2/neu-ErbB2具有持久之反應’但此等患者中僅有一部分有反應。近來研究顯示此受受反應率可藉由組合曲妥珠單抗（trastuzumab)與PI3K或 PI3K/AKT路徑之抑制劑而得到實質改善（chan等人， Cam Zies· 7>eai. 91:187 (2005)，Woods Ignatoski 等人 ’ Brit. «/· Cancer 82:666 (2000)，Nagata等人，Cawcer ί Q// 6:1 17 (2004))。各種人類惡性腫瘤表現活化突變或增高之Her 1/EGFR水平，已發展數種抗體及小細胞抑制劑對抗此種受體酪胺酸激酶，包括特羅飢（tarceva)、吉非替尼（gefitinib)及爾必得舒（erbitux)。然而，雖然於特定人類腫瘤（例如NSCLC)中證實EGFR抑制劑之抗腫瘤活性，但仍無法使所有患有 EGFR表現腫瘤患者的整體患者存活率增加。此點可由各種惡性腫瘤中Her 1/EGFR之許多下游標靶極高頻率地突變 I 或失調（包括PI3K/Akt路徑）的事實來加以合理化。例如吉非替尼（gefitinib)於體外檢測中抑制腺癌細胞系之生長。但是，可選擇此等細胞系中對抗吉非替尼（gefitinib)之次選殖物，證明增加PI3/Akt路徑之活化。此路徑之調降或抑制使得抵抗性次選殖物對吉非替尼（gefitinib)敏感（Kokubo 等人，Brit. J. Cancer 92:171 1 (2005))。此外，含有 PTEN 突變且過度表現EGFR之細胞系的乳癌體外模型中， PI3K/Akt路徑及EGFR兩者之抑制產生協同效果（She等人， 133033.doc -64· 200908969

Cancer Cell 8:287-297(2005))。此等結果顯示吉非替尼 (gefitinib)及PI3K/Akt路徑抑制劑之組合為癌症中吸引注意之治療策略。 AEE778 (Her-2/neu/ErbB2、VEGFR及 EGFR之扣p 制劑）及 RAD001 (mTOR-Akt下游標靶-之抑制劑）之組合產生大於任一藥劑單獨使用於神經膠質母細胞瘤異種移植模型中的的組合功效（Goudar 等人，Mo/. Cawcer. TTzer. 4:1 01 -1 1 2 (2005))。抗雌激素，諸如塔莫西芬（tamoxifen)，經由誘發需要細胞週期抑制劑p27Kip之作用的細胞週期中止來抑制乳癌生長。近來，已證實Ras-Raf-MAP激酶路徑之活化改變 p27Kip之磷酸化狀態，使得其中止細胞週期之抑制活性減弱，而造成抗雌激素抵抗作用（〇0110¥壮]1，6131,>/.价〇/· C/2ew. 276:40888，（2001))。如 Donovan 等人所記載，經由 MEK抑制劑處理抑制MAPK訊息傳遞逆轉激素抗拒性乳癌細胞系中p27之異常填酸化狀態，如此恢復激素敏感性。相同地，藉Akt將p27Kip磷酸化亦去除其中止細胞週期的角色（Viglietto等人，8:1 145 (2002))。是故，於一態樣中，本發明所定義之化合物可用於治療激素依賴性癌症，諸如乳癌及前列腺癌，以逆轉此等癌症使用習用抗癌劑所常見之激素抵抗作用。血液癌症諸如慢性骨髓性白血病（CML)中，染色體易位 / 造成組成性激活BCR-Abl酪胺酸激酶。患病之患者對於伊馬替尼（imatinib)-小分子絡胺酸激酶抑制劑-有反應，結果 133033.doc -65- 200908969 抑制活性。然❿’許多具有晚期疾病之患者初期對伊馬替尼（i—nib)有反應，但隨後因為福激酶功能域賦予抵抗作用之犬變而復發。已於體外研究中證實 BCR-Abl採用Ras_Raf激酶路徑來產生作用。另外，於同一路徑中抑制一種以上之激酶對於賦予抵抗作用之突變提供額外之保護。是故，具體實施例之另—態樣中，本發明所定義之化合物係與至少一種附加藥劑（諸如Gleevec<g))組合使用於治療血液癌症，諸如慢性骨髓性白血病（cml)， / 以逆轉或防止對至少一種附加藥劑之抵抗作用。因為PI3K/Akt路徑之活化驅動細胞存活，故該路徑之抑制與驅動癌細胞凋亡之治療（包括放射線治療及化療）組合曰7 ’會產生改善之反應（Gh〇brial等人，CA «/. 55:178-194 (2005))。例如，PI3激酶抑制劑與碳鉑之組合在卵巢癌異種移植模型之體外增殖及凋亡檢測中及體内腫瘤效應中皆證實協同效果and Skinner，M〇/

Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)) ° 除了癌症及增殖性疾病之外，有愈來愈多之證據顯示第 1A及1B類PI3激酶之抑制劑可治療性地使用於其他疾病領域。PIK3CB基因之PI3K同工異型體產物ρΐ 1〇β之抑制顯然涉及剪切誘發血小板激活（jacks〇n等人， 1 1:507-514 (2005))。因此，抑制ρ1ι〇β之PI3K抑制劑可作為單一藥劑或與抗血栓治療組合使用。PIK3CD基因之產物同工異型體ρΐ 1〇β在Β細胞功能及分化（Clayton等人，/. 心Φ. Met/· 196:753-763 (2002))、T-細胞依賴性及獨立性抗 133033.doc • 66 - 200908969 原反應（jou等人 ’ Mo/_ Ce//·出〇[ 22:8580-8590 (2002))及肥大細胞分化（Ali等人，431:1007-101 1 (2004))中具重要性。因此，預期ρ Π 0β-抑制劑可用於治療B-細胞驅動之自體免疫疾病及氣喘。最後，pIK3CD基因之同工異型體產物ρ 11 〇β的抑制降低T細胞（但非B細胞）反應（Reif等人所則⑽/. 173:2236-2240 (2004))且在自體免疫疾病動物模型中證實其抑制之功效（Camps等人， e 1 1:936-943 (2005)，Barber等人，黯㈣ ⑻ 11:933-935 (2005)) 〇較佳具體實施例提供醫藥組合物，其包含至少一種本發明所定義之化合物連同適於投藥於人類或動物個體的醫藥上可接受之載劑，該化合物係單獨或連同其他抗癌劑。另一具體實施例提供治療患有細胞增殖性疾病（諸如癌症）之人類或動物個體的方法。較佳具體實施例提供治療需要該治療之人類或動物個體的方法，其包含於該個體投予治療有效量之本發明所定義之化合物，該化合物係單獨或與其他抗癌劑組合。尤其，組合或一起調配為組合治療或個別投藥。較佳具體實施例使用之抗癌劑係包括但不限於下列中之一種： 5夕 A.激酶抑制劑 ”用為與較佳具體實施例組合物組合之抗癌劑的激酶抑制劑係包括表皮生長因子受體（EGFR)激酶之抑制劑，諸如小刀子喹唑啉，例如吉非替尼（gefitinib)(US 54571Q5、仍 133033.doc -67- 200908969 5616582 及 US 5770599)、ZD-6474 (WO 01/32651)、得舒緩 (erlotinib) Tarceva®、US 5,747,498及 WO 96/30347)及拉帕替尼（lapatinib)(US 6,727,256及WO 02/02552);血管内皮生長因子受體（VEGFR)激酶抑制劑，包括SU-1 1248 (WO 01/60814)、SU 5416 (US 5,883，113 及 WO 99/61422)、SU 6668 (US 5,883，113 及 WO 99/61422)、CHIR-258 (US 6,605,617 及 US 6,774,237)、瓦他拉尼（vatalanib)或 PTK-787 (US 6,258,812) > VEGF-Trap (WO 02/57423)、B43-Genistein (WO-096061 16)、芬維 A胺（fenretinide)(視黃酸對-羥基苯基胺）(US 4,323,581)、IM-862 (WO 02/62826)、貝伐珠單抗（bevacizumab)或 Avastin® (WO 94/10202)、 KRN-951、3-[5-(甲基磺醯基哌瑞啶曱基）-吲哚基]-喹諾酮、AG-13 73 6 及 AG-13925、。比咯并[2，1-£][1，2,4]三嗪、 ΖΚ-304709、Veglin®、VMDA-3601、EG-004、CEP-701 (US 5,621,100)、Cand5 (WO 04/09769) ; Erb2酪胺酸激酶抑制劑，諸如帕妥珠單抗（pertuzumab)(WO 01/00245)、曲妥珠單抗（trastuzumab)及利妥昔單抗（rituximab) ; Akt蛋白質激酶抑制劑，諸如RX-0201 ;蛋白質激酶C (PKC)抑制劑，諸如 LY-317615(WO 95/17182)及哌立弗辛（perifosine) (US 2003 171303); Raf/Map/MEK/Ras激酶抑制劑，包括索拉非尼（sorafenib)(BAY 43-9006) 、ARQ-350RP 、 LErafAON、BMS-354825 AMG-548 及其他 WO 03/82272 所揭示者；纖維母細胞生長因子受體（FGFR)激酶抑制劑；細胞依賴性激酶（CDK)抑制劑，包括CYC-202或若卡維汀 133033.doc -68- 200908969 (roscovitine)(WO 97/20842 及 WO 99/02162);血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)激酶抑制劑，諸如CHIR-258、 3G3 mAb、AG-13736、SU-11248及 SU6668 ;及 Bcr_Abl激酶抑制劑及融合蛋白質諸如STI-571或Gleevec® (伊馬替尼 (imatinib))。 B. 抗雄激素與較佳具體實施例組合物組合使用於抗癌治療之雌激素定靶劑係包括選擇性雌激素受體調節劑（SERM)，包括塔莫西芬（tamoxifen)、妥瑞米芬（toremifene)、瑞洛西芬 (raloxifene);芳香酶抑制劑，包括Arimidex®或阿那曲嗤 (anastrozole);雌激素受體調降劑（ERDs)，包括Faslodex® 或 It 維司群（fulvestrant)。 C. 抗雄激素與較佳具體實施例組合物組合使用於抗癌治療之雄激素-定把劑係包括氟他胺（flutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、非那雄胺（finasteride)、胺基革特沙胺 (aminoglutethamide)、明基康0坐（ketoconazole)及類固醇。 D. 其他抑制劑用為與較佳具體實施例組合物組合之抗癌劑的其他抑制劑係包括蛋白質法尼基轉移酶抑制劑，包括堤比法尼 (tipifarnib)或 R-1 15777 (US 2003134846及 WO 97/21701)、 BMS-214662、AZD-3409及FTI-277 ;拓撲異構酶抑制劑，包括美巴龍（merbarone)及氟替康（diflomotecan)(BN-80915);有絲分裂驅動蛋白紡錘體蛋白質（KSP)抑制劑， 133033.doc • 69- 200908969 包括SB-743921及ΜΚΙ-833 ;蛋白酶體調節劑，諸如硼替佐米（bortezomib)或 Velcade® (US 5,780,454)、XL-784 ;及環氧合酶2 (COX-2)抑制劑，包括非類固醇消炎藥物I (NSAID)。 E.癌症化療藥物用為與較佳具體實施例組合物組合之抗癌劑的特定癌症化療劑係包括阿那曲。坐（anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺（bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博來黴素（Blenoxane®)、白消胺（busulfan)(Myleran®)、白消胺（busulfan)注射劑 (Busulfex®)、卡西塔賓（capecitabine)(Xeloda®)、N4-戊氧基毅基-5-脫氧-5 -氟胞嘴咬核苷、碳銘（Paraplatin®)、卡氣芥（carmustine)(BiCNU®)、苯丁酸氮芥（chlorambucil) (Leukeran®)、順翻（Platinol®)、克拉曲賓（cladribine) (Leustatin®)、環填酸胺（Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞皆 (cytarabine)、阿糖胞苷（Cytosar-U®)、阿糖胞苷（cytarabine) 脂質體注射劑（DepoCyt®)、達卡巴嗪（dacarbazine)(DTIC-Dome®)、更生黴素（放射菌素D，Cosmegan)、柔紅黴素鹽酸鹽（Cerubidine®)、柔紅黴素檸檬酸鹽脂質體注射劑 (Daunoxome®)、地塞類松（dexamethasone)、多西紫杉醇 (docetaxel)(Taxotere®、US 2004073044)、阿黴素鹽酸鹽 (Adriamycin®，Rubex®)、伊托泊普（etoposide)(Vepesid®)、 It達拉賓（fludarabine)填酸鹽（Fludara®)、5-氟尿嘴0定 (Adrucil®，Efudex®)、氟他胺（flutamide)(Eulexin®)、特扎西堤賓（tezacitibine)、吉西塔賓（Gemcitabine)(二氟脫氧胞 133033.doc -70- 200908969 苷）、經基脲（Hydrea®)、伊達比辛（Idarubicin)(Idamycin®)、異環麟醯胺（IFEX®)、伊利特康（irinotecan)(Camptosar®)、 L-天冬胺酸酶（ELSPAR®)、亞葉酸鈣、美法侖（melphalan) (Alkeran®)、6-魏基嗓吟（Purinethol®)、胺基甲基葉酸 (methotrexate)(Folex®)、米托珊托酮（mitoxantrone) (Novantrone®)、麥羅塔（mylotarg)、帕克里塔色（paclitaxel) (Taxol®)、弗因尼司（phoenix)(Yttrium90/MX-DTPA)、戊糖嫌（pentostatin)、具有卡氯齐（carmustine)植入物 (Gliadel®)之聚苯丙生 20(polifeprosan 20)、塔莫西芬 (tamoxifen)檸檬酸鹽（Nolvadex®)、龙臼。塞吩苷 (teniposide)(Vumon®)、6-硫代鳥 °票吟、0塞替鲜(thiotepa)、堤拉扎明（tirapazamine)(Tirazone®)、注射用拓樸特坎 (topotecan)鹽酸鹽（Hycamptin®)、長春花驗（vinblastine) (Velban®) ' 長春新驗（vincristine)(Oncovin®)及長春瑞賓 (vinorelbine)(Navelbine®)。 F.烷基化劑與較佳具體實施例組合物組合使用於抗癌療劑的烷基化劑係包括VNP-40101 Μ或克端堤嗓（cloretizine)、澳沙利銘 (oxaliplatin)(US 4，169,846、WO 03/24978及 WO 03/04505)、葡膦酿胺（glufosfamide)、馬膦酿胺（mafosfamide)、依托泊普（etopophos)(US 5,041，424)、潑尼莫司汀（prednimustine); 曲奥舒凡（treosulfan);白消胺（busulfan);依若弗凡 (irofluven)(醯基弗凡（acylfulvene));本可麥咬 (penclomedine); 〇比。坐并 η丫咬（pd-1 15934); 06-苄基鳥嗓 133033.doc -71 - 200908969 呤；地西他賓（decitabine)(5-氮雜-2-脫氧胞嘧啶核苷）；伯司塔辛（brostallicin);絲裂黴素（mitomycin)C (MitoExtra); TLK-286 (Telcyta®);替莫唑胺（temozolomide);垂貝特辛 (trabectedin)(US 5,478,932) ; AP-5280 (順始之始酸鹽調配物）；紫菜黴素；及克瑞扎（clearazide)(美克瑞胺 (meclorethamine))。 G. 鉗合劑與較佳具體實施例組合物組合使用於抗癌療劑的鉗合劑係包括四硫代紹酸鹽（WO 01/60814) ; RP-697 ; Chimeric T84.66 (CT84.66);乳膦維塞（gadofosveset)(Vasovist®); 去鐵胺（deferoxamine);及視情況組合電穿孔（EPT)之博萊黴素（bleomycin)。 H. 生物反應修飾劑與較佳具體實施例組合物組合使用於抗癌療劑的生物反應修飾劑諸如免疫調節劑係包括星孢菌素（staurosprine)及其巨環類似物，包括UCN-01、CEP-701及米哚妥林 (midostaurin)(參見 WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5,621,100 ' WO 93/07153 ' WO 01/04125 ' WO 02/30941 、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506 及 WO 88/07045);角 f 胺（WO 01/79255) ; DA-9601 (WO 98/04541 及 US 6,025,387) ; P可來組單抗（alemtuzumab);干擾素（例如IFN-a、IFN-b等）；間白素，尤其是IL-2或阿地間白素（aldesleukin) &IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、 133033.doc -72- 200908969 IL-12及其具有大於70。/。天然人類序列之胺基序列的活性生物變體；六曱蜜胺（altretamine)(Hexalen®) ; SU 101 或來 IL 米特（leflunomide)(WO 04/06834及 US 6,33 1,555);咪 °坐并喧琳，諸如雷西莫特（resiquimod)及依米莫特（imiquimod) (US 4,689,338 ' 5,389,640 ' 5,268,376 ' 4,929,624 ' 5,266,575 ' 5,352,784 ' 5,494,916 ' 5,482,936 ' 5,346,905 ' 5,395,937、5,238,944 及 5,525,612);及 SMIPs，包括吲哚、蒽醌、縮胺基硫脲及色胺酮（WO 04/87153、WO Γ 04/64759及 WO 04/60308) 〇 I. 癌症疫苗：與較佳具體實施例組合物組合使用之抗癌疫苗係包括 Avicine® jLe". 26:2269-70 (1974));歐瑞單抗（oregovomab)(OvaRex®) ; Theratope® (STn-KLH);黑色素細胞瘤疫苗；GI-4000系列（GI-4014、GI-4015及GI-4016)，其係有關Ras蛋白質中之五個突變；GlioVax-1 ; MelaVax ； Advexin® 或 INGN-201 (WO 95/12660)； l Sig/E7/LAMP-1，編號 HPV-16 E7 ; MAGE-3 疫苗或 M3TK (WO 94/05304) ; HER-2VAX ; ACTIVE，其刺激針對腫瘤之T-細胞；GM-CSF癌症疫苗；及產單核細胞李斯特菌 (Listeria)為主之疫苗。 J. 反義治療：與較佳具體實施例組合物組合使用之抗癌劑亦包括反義組合物，諸如 AEG-35 156 (GEM-640) ; AP-12009 及 AP-11014 (TGF-p2-專一性反義寡核苷酸）；AVI-4126 ; AVI- 133033.doc -73- 200908969 4557 ; AVI-4472 ;歐利美森（oblimersen)(Genasense®); JFS2 ;普利卡森（aprinocarsen)(WO 97/29780) ; GTI-2040 (R2核糖核苷酸還原酶mRNA反義募核苷酸）(w〇 98/05769) ; GTI-2501 (WO 98/05769);脂質體封包之c_Raf 反義寡核苷酸脫氧核苷酸（LErafAON)(WO 98/43095);及 Sirna-027 (定粗VEGFR-1 mRNA之以RNAi為主之療劑）。較佳具體實施例之化合物亦可與枝氣管舒張或抗組織胺藥物於醫藥組合物中組合。該種枝氣管舒張藥物係包括抗 (: 膽驗或抗蕈毒驗劑，尤其是異丙托漠銨（ipratropium bromide)、氧托溴銨（oxitropium bromide)及塞托溴敍 (tiotropium bromide)及β-2-腎上腺素受體促效劑，諸如沙布特莫（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅 (salmeterol)及尤其是福莫特羅（formoterol)。共同治療抗組織胺藥物係包括鹽酸西替利嗪（cetirizine hydrochloride)、反丁稀二酸克馬司丁（clemastine fumarate)、異丙嗪 (promethazine)、氣雷他咬（loratadine)、脫叛氯雷他咬 I (desloratadine)苯海拉明（diphenhydramine)及鹽酸非索非那咬（fexofenadine hydrochloride) 〇本發明藥劑抑制發炎病況（例如發炎性氣管疾病）之功效可於氣管發炎或其他發炎病況之動物模型（例如小鼠或大鼠模型）中得到證實，例如Szarka等人，1.11111111111〇1· Methods (1997) 202:49-57 ; Renzi等人，Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939 ; Tsuyuki等人，J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931 ;及 Cernadas 等人（1999) Am. J. 133033.doc -74- 200908969 k_.cellMo丨· Bi〇1 2〇:ι_8所述。本發明藥劑亦可用為與其他藥物(諸如消炎、枝 =抗組織胺藥物）組合使用於（尤其是）治療阻塞或發炎性氣e疾病(諸如妯述者)的共同療劑，例如作為該等藥物之々療活性強化劑或作為降低所需劑量或該等藥物之潛在副作用的手段。本發明藥劑可於固定醫藥組合物中與其他藥 7混合，或可在其他藥物之前、同時或之後個別地投藥:、是故，本發明包括前述本發明藥劑與消炎、枝氣管舒張或 Γ 抗組織胺藥物之組纟，該纟發明藥劑及該藥物係處於相同或相異醫藥組合物中。該種消炎藥物係包括類固醇，尤其疋糖皮質素’諸如布得索耐（budesonide)、倍氯求松 (beclamethasone)、弗堤卡松（fiuticasone)、環索奈得 (ciclesonide)或莫美塔松（mometasone)、[ΤΒ4拮抗劑諸如 US545 1700所述、LTD4拮抗劑諸如孟魯司特（montelukast) 及扎魯司特（zafirlukast)、多巴胺受體促效劑諸如卡麥角林 (cabergoline)、溴麥角隱亭（bromocriptine)、羅匹尼羅 1 (ropinirole)及4-羥基·7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]_磺酿基]乙基]-胺基]乙基]-2(3 Η)-苯并嘆°坐酮及其醫藥上可接受之鹽（鹽酸鹽為Viozan® - AstraZeneca)及PDE4抑制劑諸如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、 V-1 1294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-35 1591 (Schering-Plough)、Arofylline (Almirall Prodesfarma)及 PD189659 (Parke-Davis)。該種枝氣管舒張藥物係包括抗膽驗或抗蕈毒驗劑，尤其是異丙托溴錄（ipratropium 133033.doc -75- 200908969 bromide)、氧托漠銨（oxitropium bromide)及塞托漠録 (tiotropium bromide)，及β-2腎上腺素受體促效劑諸如沙布特莫（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅 (salmeterol)及尤其是福莫特羅（formoterol)及其醫藥上可接受之鹽，及PCT國際專利公告編號WO 00/751 14之式I化合物（游離或鹽或溶劑合物形式），該文件係以引用方式併入本文，較佳係其實施例之化合物，尤其是下式化合物

及其醫藥上可接受之鹽。共同治療抗組織胺藥物係包括鹽酸西替利嗓（cetirizine hydrochloride),乙醯胺基盼、反丁烤二酸克馬司汀（clemastine fumarate)、異丙噪 (promethazine)、洛瑞堤咬（loratidine)、去叛基洛瑞堤咬 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及鹽酸非索非那咬（fexofenadine hydrochloride)。本發明藥劑及類固醇、 β-2促效劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑之組合可用於例如治療COPD或尤其是氣喘。本發明藥劑及抗膽鹼或抗蕈毒鹼劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之組合可用於例如治療氣喘或尤其是COPD。本發明藥劑與消炎藥物之其他可使用組合為與以下之組合：趨化因子受體之拮抗劑例如（^11-1、（^11-2、（：01- 3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、 133033.doc -76- 200908969 尤其疋CCR-5抬彳几劑諸如Schering-Plough彳吉抗劑sC_ 351125、SCH-55700及 SCH-D、Takeda括抗劑諸如氯化]^ [[4-[[[6,7-二氫-2-(4-曱基苯基）-5H-苯并環庚稀_8_基]羰基] 胺基]苯基]-曱基]四氫-N，N-二甲基-2H-〇底喃-4-胺鑌（TAK_ 770)及US 6 166037所述之CCR-5拮抗劑（尤其是申請專利範圍第18及19項）、WO 00/66558 (尤其是申請專利範圍第8 項）及WO 00/66559(尤其是申請專利範圍第9項）。較佳具體實施例之化合物亦可與可用於治療血栓溶解疾病、心臟疾病、中風等之化合物（例如阿斯匹靈、鏈激酶、組織型纖溶酶原活化劑、尿激酶、抗凝血劑、抗血小板藥物（例如PLAVIX ;氣吡格雷硫酸氫鹽（cl〇pid〇grel bisulfate))、他汀類（例如LIPIT0R或阿托伐他、;丁好 (Atorvastatin calcium))、ZOCOR (西唯司特汀（Simvastatin))、 CRESTOR (羅蘇伐他丁（Rosuvastatin))等）、/5 阻斷劑（例如阿滇諾洛（Atenolol))、N0RVASC (比西酸阿洛氐平 (amlodipine besylate))及ACE抑制劑（例如里辛諾普利 (lisinopril))組合於醫藥組合物中。較佳具體實施例之化合物亦可與用於治療高血壓之化合物如抗高血壓劑（諸如ACE抑制劑）、降脂劑諸如他汀類、 LIPITOR (阿托伐他汀妈（Atorvastatin calcium))、約通道阻斷劑諸如NORVASC (比西酸阿洛氐平（amlodipine besylate))組合於醫藥組合物中。較佳具體實施例之化合物亦可與纖維酸衍生物、β-阻斷劑、NEPI抑制劑、血管緊縮素-2受體拮抗劑及血小板凝集抑制劑組合使用。 133033.doc -77- 200908969 治療發炎性疾病包括類風濕性關節炎時，較佳具體實施例之化合物可與以下藥劑組合：諸如TNF-oc抑制劑諸如抗-TNF-α 單株抗體（諸如 REMICADE，CDP-870)及 D2E7 (HUMIRA)及TNF受體免疫球蛋白融合分子（諸如 ENBREL)、IL-1抑制劑、受體拮抗劑或可溶IL-lRoc (例如 KINERET或ICE抑制劑）、非類固醇消炎劑（NSAIDS)、吡羅昔康（piroxicam)、雙氯芬(diclofenac)、奈普生（naproxen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、非諾洛吩（fenoprofen)、酮洛吩 (ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吩那酸衍生物 (fenamates)、曱芬那酸（mefenamic acid)、β引 β朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、阿札丙宗（apazone)、 °比。坐酮、苯丁 °坐酮（phenylbutazone)、阿斯匹靈、COX-2抑制劑（諸如 CELEBREX (西列克西（celecoxib))、PREXIGE (羅美昔布（lumiracoxib)))、金屬蛋白酶抑制劑（較佳為 MMP-1 3選擇性抑制劑）、ρ2χ7抑制劑、α2α抑制劑、 NEUROTIN、普瑞加巴林（pregabalin)、低劑量胺基甲基葉酸（methotrexate)、來 It 米特（leflunomide)、經基氯覼、d-青黴胺、金諾芬（auranofin)或非經腸或經口之金。較佳具體實施例之化合物亦可與現存用以治療骨關節炎之療劑組合。適用於組合之藥劑係包括標準非類固醇消炎劑（以下稱為NSAID)，諸如吡羅昔康（piroxicam)、雙氯芬 (diclofenac)、丙酸諸如奈普生（naproxen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛吩（fenoprofen)、酮洛吩（ketoprofen) 及布洛芬（ibuprofen)，吩那酸衍生物（fenamates)，諸如曱 133033.doc -78- 200908969 芬那酸（mefenamic acid)、。引 d朵美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、阿札丙宗（apazone)，吼峻明諸如苯丁〇坐_ (phenylbutazone)、水楊酸衍生物諸如阿斯匹靈、COX-2抑制劑諸如西列克西（celecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)及依托考昔（etoricoxib)，止痛劑及關節内療劑，諸如類固醇及玻尿酸，諸如膝爾康（hyalgan)及欣維可（synvisc)。較佳具體實施例之化合物亦可與抗病毒劑諸如 Viracept、AZT、無環鳥苷（acyclovir)及法昔洛韋 (famciclovir)及防腐化合物諸如Valant組合使用。較佳具體實施例之化合物亦可與以下CNS藥劑組合使用：諸如抗憂營劑（沙托林（sertraline))、抗帕金森藥物（諸如丙块苯丙胺（deprenyl)、L-多巴、Requip、Mirapex、 MAOB抑制劑諸如西列口井（selegine)及雷沙吉蘭 (rasagiline)、comP抑制劑諸如Tasmar，A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合成酶抑制劑）及抗阿茲海默氏症藥物諸如多奈哌齊（donepezil)、他可林（tacrine)、α2δ抑制劑、 NEUROTIN,普瑞加巴林（pregabalin)、COX-2抑制劑、丙戊茶驗（propentofylline)或美曲膦自旨（metryfonate)。較佳具體實施例之化合物亦可與骨質疏鬆藥劑諸如 EVISTA (鹽酸瑞洛西芬（raloxifene hydrochloride))、朵、各西芬（droloxifene)、列索西芬（lasofoxifene)或氟索馬 (fosomax)及免疫抑制劑諸如FK-506及雷帕徵素 133033.doc -79- 200908969 (rapamycin)組合使用。較佳具體實施例之另一態樣令，敌供一種包括_或吝插較佳具體實施例之化合物的套組。〆 n衣性套組係包括鲂祛具體實施例之PI3K抑制劑化人你“ 人此物(例如本發明所定義之化 δ物）及包裝插頁或其他標示， ,Α 枯稭由投予ΡΙ3Κ抑制量之化合物來治療細胞增殖性疾病。投藥及醫藥組合物，常，較佳具體實施例化合物係藉提供類似用途技樂之任―可接受模式於治療有效量下投藥。㈣具罐合物(即活性成份)之實際量係視數項因辛而定，諸如待治療錢m個料齡及相對健康狀況、所使用之化合物的功效、投藥路徑及形式及其他因素。藥物可一日投藥一次以上，較佳传各PJ , 較隹係母日—次或兩次。所有此等因素皆為臨床人員技術領域内。本發明所定義之化合物治療有效量可為約〇〇 5至約5 〇毫克/個體體重公斤/日；較佳約毫克/公斤/日，更佳約〇曰Ή0毫克/公斤/日。因此，投藥於7〇公斤個體時劑量範圍較佳約35-70毫克/日。通常’較佳具體實施例化合物係藉以下任一投藥路徑以醫藥組合物形式投藥：經口、全身 ' 土河I例如經皮、鼻内或藉栓劑）’或非經腸（例如肌内、靜脈内或皮下）。較佳投藥方式為使用方便曰劑量投藥方案經口進行，該方案可根據患病程度加以調整。組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、g了劑、氣溶 133033.doc 200908969 膠或任何其他適當之組物之另一較佳方十叙予銥較佳具體實施例化合的有效方法（參/盖及入。此係直接將療劑輸送至呼吸道 /見美國專利5,607,915)。藥==係視各種因素而定，諸如藥物投藥模式及體溶液、懸浮液用性。經吸入輸送時，化合物可調配成液分配器内。2種推進劑或乾粉並置入適於投藥之 …、醫藥吸入裝置-霧化器吸入器、 I:::入器(_)及乾粉吸入器㈣。霧化器裝置產患：呼吸：。：得療劑(調配成液體形式)喷成霧而被帶入時，梦署=、DI 一般係以壓縮氣體包裝之調配物。啟動曰塵縮氣體送出測量量之療劑，因而產生可作之韦Μ的方法。Dpi分配自由流動粉末形式之劑，該粉末可藉梦w八 ’、、^ 、置刀配於患者在呼吸時的吸入氣流中。為了付到自由流動粉末’療劑係調配諸如乳糖之賦形劑。將測量量之療劑儲存於膠囊形式且以每—次啟動來分配。近來，已基於生物可利用性可藉由增加表面積（即縮小粒度）而增加之原王麥，#非原理針對生物可利用性較差之藥物發展醫藥調配物。例如美國專利編號4，107,288描述粒度範圍為 10至10,000奈米的醫藥調配物，其中活性物質係承載於巨刀子之又聯基質上。美國專利編號5,145,684描述醫藥調配物之製k ’其中藥物係於表面修飾劑存在下粉碎成奈米粒子（平均粒度400奈米），隨之分散於液體介質，產生具有特別高生物可利用性之醫藥調配物。化合物通常係由本發明所定義之化合物與至少一種醫藥 133033.doc 200908969 。接又之賦形劑組合構成。可接受之助投藥且不合料士议n 法 …、母’幫 ^本發明所定義之化合物的療效產生負面影 °〜種賦形劑可為熟習此技術者-般可取得之任何固、、— 半固體或（若為氣溶膠組合物）氣體賦形劑。 /固體醫藥賦形劑係包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖蔗糖、B月膠、麥芽、卡、麵粉、白皇粉、石夕勝、硬月曰I鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氣化鈉、脫脂奶粉及諸如此類者。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇K乙醇及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。較佳液體載劑，尤其是用於注射溶液者，係包括水、鹽水、葡萄糖水溶液及二醇。可用壓縮氣體將較佳具體實施例之化合物分散成氣溶膠形式。適用於此目的之惰性氣體有氮、二氧化碳等。其他適當之醫藥賦形劑及其調配物係描述於by E W. Martin 編訂之 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack

Publishing Company，18th ed.，1990) ° 調配物中化合物之量可在熟習此技術者採用之全範圍内改變。一般，調配物含有以重量百分比（重量％)計約為整體調配物之0.01-99.99重量％的本發明所定義化合物，其餘為一或多種適當之醫藥賦形劑。該化合物之存在濃度較佳係約1至80重量％。一般合成方法較佳具體實施例化合物可使用以下一般方法及程序自可 133033.doc •82- 200908969 輕易取得之起始物質製備。應明瞭雖然給予一般或較佳製程條件（即反應溫度、時間、反應物莫耳比、溶劑、壓力等）’但亦可使用其他製程條件，除非另有陳述。最佳反應條件可視所使用之特定反應物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此技術者藉由例行最佳化程序來決定。此外’如熟習此技術者已知，可能需要習用保護基來防止特定官能基進行不需要之反應。適於各種官能基之保護基及適於保護及脫保護特定官能基的條件係技術界所熟知。例如T. W. Greene and G. M. WUts, — in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999及其中之參考資料描述許多保護基。此外’較佳具體實施例化合物含有一或多個對掌性中、。疋故，若需要，則該等化合物可製備或單離成純立體異構物，即個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或富含立體異構物之混合物。所有該等立體異構物（及富含混合物）皆包括於較佳具體實施例範圍内，除非另有陳述。純立體異構物（或富含混合物）可使用技術界熟知之例如旋光性材料或立體選擇性试劑製備。或可使用例如對掌性管柱層析、對掌性離析劑及諸如此類者分離該等化合物之消旋混合物。以下反應之起始物質通常儘已知化合物或可藉已知方法或其顯而易知之修飾法製備。例如，許多起始物質可得自市售供應商諸如 Aldrich Chemical C〇· (MUwaukee， Wisconsin, USA).Bachem (Torrance, California, USA)/ I33033.doc • 83 · 200908969

Emka-Chem或 Sigma (St. Louis，Missouri，USA)。其他可藉標準參考書籍諸如 Fieser and Fieser's /or Organic ，第 1-15冊（John Wiley and Sons，1991)、Rodd's Chemistry of Carbon /6 合·#，第 1-5 冊及補充（Elsevier Science Publishers, 1989)' Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) ' March's Advanced Orgam'c C/zew/Wry，（John Wiley and Sons, 4th Edition)及 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.，1989)所述方法或其顯而易知之修飾法製備。各種起始物質、中間物及較佳具體實施例化合物可使用習用技術（諸如沉澱、過濾、結晶、蒸發、蒸顧及層析）適當地加以單離及純化。此等化合物之特性分析可使用習用方法諸如藉’熔點、質譜、核磁共振及各種其他光譜分析來進行。較佳具體實施例之化合物可藉由採用鈀中介偶合反應 (諸如Suzuki偶合）進行。該等偶合可用以將環系統各位置之雜環或芳基環系統官能化，其限制條件為該環係適當地活化或官能化。

Suzuki偶合（Suzuki 等人，c〇ww⑽（1979) 86幻可用以形成最終產物且可於已知條件下進行，諸如如以下流程圖藉以經官能化之_酸酯進行處理： 133033.doc -84· 200908969

該吡啶基或嘧啶基核心可購得且加以官能化。該吡啶基或嘧啶基核心可包含可轉化成所需官能基之取代基。該吡咬基或喊。定基核心可包含具有保護基之取代基，該保護基可於適當之配置下移除。具體實施例之流程圖係顯示如下。

KOAc 如前文所示，提供製備本發明所定義化合物之方法。就式II之化合物而言’該等方法係包括齒基_σ米嗤并0比咬與含 ( 有反應性賴酸酯取代基之吡啶基或嘧啶基於鈀觸媒存在下反應。就式III之化合物而言，該等方法係包括鹵基-苯并嘆。坐與含有反應性蝴酸酯取代基之吡啶基或嘧啶基於鈀觸媒存在下反應。於一具體實施例中，鈀觸媒為二氯化鈀。於一具體實施例中，鈀觸媒為二氯（1山雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀（Η)_二氯甲烧加合物（Pd(dppf)ci2-DCM)。疋故，於一具體實施例中’較佳具體實施例提供一種合 133033.doc -85- 200908969 成式II化合物、立體異構物、受之鹽之方法，互變異構物，或醫藥上可接

II 其中該方法係包含使具有下式之化合物：

X〜A

R4 R5

與具有下式之化合物於觸媒存在下偶合：

V N E 其中： A為鹵基 E為蝴酸酯或|明酸； Q為Ο或S ;

V X為CR3或N ; L為CR9或N ; 係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之炫基、烯基、經取代之料、块基、經取代之块基、炫氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧 133033.doc -86- 200908969 基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烧基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脉基、叛基、魏基S旨、（缓基S旨）胺基、（叛基S旨）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烧基及經取代之炫基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜 133033.doc -87- 200908969 芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基数基氧基、胺基續酿基、胺基績酿基氧基、胺基續酿基胺基、跡基、魏基、叛基醋、（叛基s旨）胺基、（叛基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、-CO-R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烷基胺基。是故，於一具體實施例中，較佳具體實施例提供一種合成式III化合物、立體異構物、互變異構物，或醫藥上可接受之鹽之方法，

其中該方法係包含使具有下式之化合物： 133033.doc •88- 200908969

與具有下式之化合物於觸媒存在下偶合. YVR8

其中： A為齒基 E為蝴酸酯或綳酸； Q為〇或S ; V為0或S ; L為CR9或N ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取基、烯基、經取代之稀基、炔基、經取代之块基、基、=取代之烧氧基、胺基、經取代之胺&、芳基、:取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環尸美，取，之環院基、、經取代之雜環基、芳基氧基、經二二之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烧基胺基； R係選自由以下基團組成之群：氫、燒基、經取代之燒基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烧基、經取代之環烧基、經取 133033.doc •89- 200908969 代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基績酿基、胺基續酿基氧基、胺基績酿基胺基、肺基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醢基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烧基及經取代之烧基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烧氧基、經取代之烧氧基、院基及經取代之烧基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基幾基氧基、胺基續酿基、胺基續酿基氧基、胺基 133033.doc -90- 200908969 %醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、齒基、經基、罐基、s〇3H、續醢基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、_c〇_RSa、絰取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烧氧基、經取代之烧氧基、胺基、經取代之胺基及烧基胺基。較佳具體實施例化合物，尤其是式丨、π及ΠΙ，之更特別合成係提供於以下方法及實施例中：本發明化合物，尤其是式（Α)及式（IV)之化合物，可自式 (VI)化合物製備 (VI) 其中L’為鹵素或其他適當之脫離基，接著將胺基衍化且如前述般進行Suzuki偶合。由式（vii)化合物所代表之式（VI)化合物 l,jSO-nh2 ^ (VII) 可藉晃、I此技術者已知或顯而易知之方法(例如根據以下流程圖）製備，其中L，係以Br代表。流程圓 133033.doc •91· 200908969

Br 'Pr2HBt DMF rt 72 h 步驟2

TsCI, Py

90°C 16h 步驟1 (CF3C0)20 ch2ci2 回流 3h 步驟3

Bri3r>^F 1.27M K2C03 二噁烷-水 ϊγ 100°C 5h / \ 由式（VIII)或Villa所代表之式（VI)化合物

(VIII)

(Villa) 可藉熟習此技術者已知或顯而易知之方法（例如根據以下流程圖）製備，其中L係表示Br，例如WO 20060381 16所述，流程囷

Et02CN=C=S, 二噁烷 rt, 16h

Η H

Mel, K2C〇3 備擇反應 ho-nh2.hci iPr2NEt EtOH, reflux 回流 2h DMF, 35°C, 3曰 H2N-OH.HCI,

jPr2NEt

EtOH, 80°C至回流式VI至VIII化合物可藉熟習此技術者所熟知之方法於氮基進一步經取代及衍化，以製備本發明化合物。例如，式 -92- 133033.doc 200908969 IV化合物，其中R為ζ_γ丨〇及其較佳基團，可根據WO 05/021519所述之類似方法製備。 "谭【實施方式】實施例參照以下實施例，較佳且雜奋t 具體實施例化合物係使用本發明所述方法或技術已知之其他方法合成。應瞭解較佳具體實施例之古撒 J之有機化合物可具有互變異構之現象。因為本文内化學妹糂說主_ 字、，。構僅表不可能互變異構形式中之一，故應理解較佳具體竇始丨、π # 貫靶例涵蓋所繪結構之任一互變異構形式。 ' 已知本發明不限於本文所列供作說明之具體實施例，而是涵蓋前文揭示範圍内的所有該等形式。以下實施例及本案中，以下被會及M丄卞丁以下縮寫係具有以下意義。若未定義，則術語具有其一般接受之意義。縮寫

ACN 、 CDI DCM DIEA DME DMF DMF-DMA DMSO DPPF 乙腈 1，1 1 -数基二咪D坐二氣曱烷二異丙基乙基胺 1，2-二甲氧基乙炫一曱基曱酿胺二甲基甲醯胺二甲基縮醛二曱基亞砜 M'-雙（二苯基膦基）二茂鐵 133033.doc •93- 200908969 EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU 六亂麟酸2-(7-氣雜-1H)-苯并二唾-1-基-1,1,3,3-四曱基異脲鏽 MeOH 甲醇 NBS N-溴琥拍醯亞胺 NCS N-氯琥珀醯亞胺 NMP N-曱基-2-吼咯啶酮 RT 室溫 TEA 三乙基胺 THF 四氫D夫喃 TFA 三氟乙酸鹽式x之實施例化合物

係顯示於下表2中。實施例係游離形式。表2 實施例 R1 R2 M/s MH+ Ki μΜ Y 1-1 392.21 0.058 \ ^ \ Nc：n ch3 133033.doc -94- 200908969

1-10 1-11 1-12 M/s MH+

Ki μΜ γ

N :N 〇Η3

392.18 0.135 417.21 393.19 377.76 436.27 460.15 420.64 445.21 491.24 381.18 426.24 & 428.24 0.04 0.165 0.08 0.048 0.018 0.303 0.24 0.083 0.121 0.05 133033.doc 95- 200908969

133033.doc 96- 200908969

133033.doc -97- 200908969 ί

實施例 R1 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-37 1-38 1-39 1-40 R2 M/s MH+

Ki

μΜ Y

CH, / 3 CH3

376.19 382.25 446.18 464.22 364.10 364.1 432.1 482.3 380.71 0.423 0.081 0.043 0.007 0.002 0.277 0.584 0.012 1.122 0.456 133033.doc 98- 200908969

本發明其他實施例化合物係包括式（χι)化合物且顯示於下表3。製備方法描述於下文。 133033.doc -99- 200908969 實施例 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6

Ο N H,C、

R1

\

2-7 2-8

N

\ZCH3

M/s MH+ Ki μΜ y 413.20 0.008 443.11 0.02 371.08 0.038 345.04 0.038 392.12 0.149 329.25 0.406 526.20 0.0055 481.10 0.016 133033.doc 100- 200908969 ί 2-9 2-10 2-11 2-12

463.18 0.06 477.16 0.092 463.14 0.242 461.17 0.142 本發明其他實施例化合物係顯示於下表4。製備方法描述於下文。表4 實施例化學結構化學名稱 M/s MH+ Ki μΜ Υ 3-1 Ν )=Ν V% ch3 1-[2-(2Η-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]嗒嗓-2-基]•脈 446.86 0.012 3-2 V 。、 V% ch3 1-[6-(5-氰基比啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]- 脲 403.41 0.031 133033.doc -101 - 200908969 3-3 Nv% ch3 l_[6_(n比n定-3-基)-n米0坐并[l，2-b]嗒嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲 378.92 0.031 3-4 N >=N V% ch3 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吡啶-3-基)-咪唑并[1,2-a]吼嗪-2-基]- 脲 447.27 0.027 3-5 N^y〇T>VH N >=N NvN) ch3 1_[6_(5-乳基-0比咬-3. 基)-咪唑并[l，2-a]。比 D秦-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5·基)-乙基]- 脲 404.23 0.098 3-6 N rNL 、N^ ch3 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-口比咬-3-基-σ米吐并[1,2-a]。比嗓-2-基)-腺 379.33 0.082 3-7 N )=N %,S ch3 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吼啶-3-基)-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吼咬~2_基]-腺 447.17 0.376 3-8 H n 〇气 Y >=N NvN、 ch3 1-[2-(2-乙基-2H-四吐-5-基乙基·]-3·(6-σΛσ定_ 3-基-[1，2,4]三唑并 [1，5-a] °比。定-2-基)-腺 378.16 0.099 3-9 N >=N NV% ch3 1-[6-(5-乳基-0 比 °定-3· 基)-[1,2,4]三唑并[1，5-a]吼啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-腺 404.74 0.418 3-10 N )=：N vs ch3 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)·乙基]-3-[6-(5·二氟曱基-σ比咬-3·基) 口米唑并[l，2-a]嘧啶-2-基]-脲 447.80 0.884 133033.doc -102- 200908969

1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)·乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-0比咬-3-基)咪唑并[l，2-a]吼嗪-2-基]-脲 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[u-a] °比嗪-2-基)-脲 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[l，2-b]嗒 11 秦-2-基]-腺 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]_3·(6·吼啶-3-基-咪唑并[i，2-b] 嗒嗪-2-基)-脲 1-[2-(2-乙基-2H-四嗤-5-基)·乙基]-3-(7-°比0定-3-基-[1，2,4]三唾并 [l，5-a]吼啶-2-基)-脲 1-[2-(2-乙基-2H-四峻-5_ 基)-乙基]·3-[7-(5-三氟甲基比啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5_幻吡 _咬-2-基]•腺 1 -[2-(2-乙基-2Η-四〇坐-5-基)-乙基]-3-[6-(；5-氟-°比°定-3-基)-咪唆并 [1，2-b] 嗪-2-基]-腺 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[6-(4-曱基-"比咬-3-基)-味》坐并 [l，2-b]嗒嗪_2-基]-脲所使用之縮寫如 • U為室DCM為二氣甲烷，dipea為 461.81 393.76 460.38 393.16 379.20 447.13 397.51 393.51 0.502 0.640 0.107 0.248 溫’ CDI為1，1'-幾基二咪唾，二異丙基乙基胺，THF為四氫 133033.doc -103- 200908969 呋喃，HPLC為高效液相層析，DMF為Ν，ΑΓ_二曱基甲醯胺’ DMSO為一甲基亞硬，TFA為三氟乙酸。HOBT為經美本并二。坐，且HOAt為經基氮雜苯并三嗤。edcI為;N-(3-二曱基胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，Et〇Ac為乙酸乙酯，DME為1，2-二甲氧基乙烷，DEADg偶氮基二甲酸二乙酯，DMAP為4-二甲基胺基吡啶，DCI為4,5-二氰基咪哇’ NMP為1 -曱基-2-π比略。定嗣。特定實施例之製備：典型實施例如下：實施例1-1 1-[2-(2·異丙基-2H-四唑-5·基）-乙基】·3·(6·吡啶-3_基-咪唑并[l，2-a】《tb咬-2_基）-腺在微波管瓶中置入吡啶·3_@朋酸（0·031克，〇 25毫莫耳）、 2 Μ碳酸鈉水溶液（1毫升）及DME (3毫升），隨後於室溫以氬換氣30分鐘。添加^(…溴-咪唑并[ny吡啶基）_3_ [2(2異丙基-2H-四嗤_5_基）·乙基]-脲（中間物克，〇·13毫莫耳）及氯化[M'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II) (0.016克，〇.〇2毫莫耳）且反應混合物使用微波輻射於1〇〇。〇加熱30分鐘。反應混合物經CeHte⑧（濾劑）過濾且以 EtOAc充分洗滌。粗產物吸收於二氧化矽上且藉快速層析純化，以在DCM中之甲醇（3%)溶離產生標題化合物。實施例1-2至1-18 此荨化合物即 1-[2-(2-異丙基_2H_四唑_5_基）_乙基]3 (6_吡啶基-咪唑 133033.doc -104- 200908969 并[l，2-a]4b咬-2-基）-腺（實施例1-2) 1-[6-(5-氰基比啶-3-基）·咪唑并[ihap比啶_2_基]_3_[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基）_乙基]_脲（實施例卜3) 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基）-乙基]_3_(6_嘧啶-5-基-咪唑并[1，2-a]4t咬-2-基）-脲（實施例1 1-[2-(2 -乙基-2H-四。坐_5_基）-乙基]_3·(6-〇比"定-3-基米嗤并 [1,2_a] «比啶·2·基）-脲（實施例1 -5) 1-[6-(5 -乙氧基-D比。定-3-基）-咪b坐并[i，2-a]n比π定-2 -基]-3-[2-(2 -異丙基- 2Η-四0坐-5-基）-乙基]-腺（實施例1-6) 1-[2_(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3·[6-(5-三氟曱基-吡 °定-3-基）-°米σ坐弁[1，2-a]β比D定-2-基]-腺（實施例1 -7) 1-(6-苯并[1，3]二側氧基1-5-基-咪唑并[1，2-&]。比啶-2-基）-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5_基）-乙基]-脲（實施例1-8) 1·[2-(2-乙基-2H-四0坐-5 -基）-乙基]-3-[6-(3-三氟甲基·苯基）-°米β坐并[1，2-a]β比°定-2-基]-脲（實施例1 -9) 1_[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）乙基]-3-(6-苯基-咪唑并 V [1,2-a]吡啶-2-基）-脲（實施例卜1〇) >1-第三丁基-3-[3-(6-11比°定_3-基-11米嗤并[1，2-3]°比唆-2-基）-脲基]-丙醯胺（實施例1-Π) 1-[6-(5-氯-。比咬-3-基）-咪°坐并[1，2-&]°比咬-2-基]-3-[2-(2-異丙基- 2H-四0圭-5-基）-乙基]_脲（實施例1_12) 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）_乙基]-3-{6-[5-(四氫-旅。南-4-基氧基）-°比11 定-3-基]-咪吐并[i，2_a]n比咬-2_基卜脲（實施例 1-13) 133033.doc -105- 200908969 1-[6-(5-氣-2-曱氧基-苯基）-咪哇并[1，2-&]<1比11定_2_基]_3-[2-(2 -乙基- 2H-四嗤-5-基）-乙基]-腺（實施例ι_ΐ4) N-第三丁基- 3-{3-[6-(5 -苯基比啶_3_基）_咪唑并[124] 〇比啶-2-基]-脲基}-丙醯胺（實施例1-15) 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]_3_[6_(5_苯基_π比啶_3_ 基）-咪唑并[l，2_a；h比啶-2-基]-脲（實施例 1-[2-(2-異丙基-2H-四。坐-5-基）-乙基]_3_(6-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]比啶-3-基}-咪唑并[i，2-a]。比啶-2-基）-脲 (實施例1-17) ]^-第三丁基-3-(3-{6-[5-(四氫-旅喃-4-基氧基）_吼1>定_3_基]-味°坐并[1，2 - a]β比咬-2 -基}-腺基）-丙酿胺（實施例1 _ 1 8) 係類似實施例1-1自適當之咪唑-脲溴基中間物及_酸/蝴酸酯製備。自反應混合物回收化合物且使用習用技術諸如例如快速層析、製備LC-MS純化。實施例1-19 : 1-[2_(2-異丙基-211-四唑-5-基）-乙基】_3-[6-(6-甲氧基-咕啶_ 3·基）-咪唑并[l，2-a】nb咬基]-腺將三乙基胺（0.54毫升，3_26毫莫耳）添加至[6_(6_甲氧基_ "比啶-3-基）-咪唑并[i，2-a]吼啶-2-基]-胺基曱酸苯基酯（中間物C)(0.587克，1.63毫莫耳）及2-(2-異丙基-2H-四唑_5_基）_ 乙基胺鹽酸鹽（中間物Dl)(〇.275克，1.96毫莫耳）κΝΜΡ (5 毫升）中之攪拌混合物中。形成之混合物於8〇。〇攪拌2小時且隨之冷卻至室溫。添加水（100毫升），過濾收集形成之灰色懸浮液，於真空爐中乾燥產生標題化合物。 133033.doc •106· 200908969 實施例1-20 1_{2-[2-(2-氟·乙基）_2H_四唑_5_基]乙基} 3_[6 (6甲氧基_ 吡啶_3_基）_咪唑并[Ha】吡啶2基】·脲此化合物係類似實施例1 _丨9般以2_[2_(2•氟-乙基）_2H_四。坐-5-基]·乙基胺（中間物〇3)取代2_(2_異丙基_2H_四唑_5_ 基）-乙基胺鹽酸鹽（中間物D1)而製備。實施例1-21至1-44 : 此等化合物即 1-(2-乙基-2H-四唑-5-基曱基）_3_[6_(5_三氟甲基-吡啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]。比啶-2-基]-脲（實施例ι_21)， 1-[6-(5·乙基-吼啶_3·基）_咪唑并[丨，2_a],比啶_2•基]_3_[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲（實施例ι·22) ^[2-(1-乙基-1Η-咪唑-4-基）-乙基]_3·[6-(5-三氟曱基-吡啶_ 3-基）-咪唑并[i，2-a]吼啶-2-基]•脲（實施例1-23) 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(6-甲基-吡啶-3-基）·咪唑并[1，2-a]吼啶-2-基]-脲（實施例1 -24) ^2-(5 -乙基-四唑-2-基）-乙基]_3_[6-(5-三氟甲基-吼啶-3_ 基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-脲（實施例1-25) 1-[6-(5 -氰基比啶-3-基）-咪嗤并[1，2-a]π比啶-2-基]-3-[2-(5-乙基-四唑-2-基）-乙基]-脲（實施例ι·26) 1-[2-(5-環丙基-四唑-2-基）-乙基]_3-[6-(5-三氟曱基·°比啶_ 3-基）-咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基]-脲（實施例1-27) 1-[6-(3 -氟-苯基）-*»米。坐并[1，2-3]°比咬-2 -基]-3-[2-(2-異丙基_ 2H-四唑-5-基）-乙基]-脲（實施例1-28) 133033.doc •107- 200908969 l-[2-(2-異丙基_2H_四嗤_5_基）_乙基]_3_[6七_甲氧基土）·味嗤并[1，2_a]D比咬一2_基]_u (實施例1-29) " ，a]比"疋-2-基）_脲（實施例ι_3〇) 1-[2-(2-異丙基_2H_四唑_5_基— η 0 Ί 基]_3_(6-本基-咪唾并 [，a]吡啶_2_基）_脲（實施例1-31) ^-(1-乙基-1H-咪唑 _4_基）_ 乙基 ^ ^ ^ π 0 Ί J J Ρ此0疋-3-基-咪唑并 (

[，2_a]°比啶_2_基）-脲（實施例1-32) 3-[3-(6-吡啶_3_基_咪唑并π，2_ --Γ «. ^ 1:1疋_2—基）-脲基]-丙酸第一丁基自日（實施例1_33) 1-[2分乙基-2H-四唾_5_基）_乙基]ι[6-(5_三氟甲基“比咬_ 3-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-脲（實施例丨_3句 1-{2-[2-(2-氟-乙基乙基卜3_[6_(5_三氟甲基-吼啶_3_基）_味唑并口义十比啶基]_腺（實施例卜叫 l-U-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-乙基μ3_(6_吡啶_3基_咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-基）-脲（實施例1-36) 1-[2-(1_甲基-1H-四唑_5_基）-乙基]_3_(6_吡啶_3_基_咪唑并 [l，2-a]°it°定-2-基）-腺（實施例 1-37) 1-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶- 3- 基）-咪峻并[l，2-a]。比咬-2-基]-腺（實施例ι_38) 1-[2-(2-異丙基-2H-四唆-5-基）-乙基]·3_[6-(5-鄰曱苯基-0比咬-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲（實施例1_39) 1-[2-(2-乙基-2H-四哇-5-基）-乙基]_3-[6-(1-曱基-1H-0比0坐- 4- 基）-咪峻并[l，2-a]吼啶-2-基]-脲（實施例1-40) 133033.doc -108- 200908969 l-[6-(l-苄基-iH-吼唑-4-基）-咪嗤并[i，2-a]。比啶-2-基]-3-[2-(2_乙基-；2H-四唑_5·基）_乙基]-脲（實施例ui) l-[2-(2-乙基-2H-四嗤-5-基）-乙基]-3-(6-異唾琳-4-基-味唑并[l，2-a]吡啶-2·基）-脲（實施例1_42) 1-[6-(5 -乙酿基_«>比咬·3_基）-味。坐并[ij-ap比咬_2_基]_3_[2_ (2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲（實施例丨⑷） 1-[2-(5 -乙基-四η坐_2_基）_乙基]-3-(6_π& 0定_3_基_味唾并[丨，2_ a]吡啶-2-基）-脲（實施例丨_44) , 係類似實施例1_丨自適當之咪唑-脲溴基中間物及_酸/晒酸酯製備。自反應混合物回收化合物且使用習用技術諸如例如快速層析、製備LC-MS純化。實施例1-45 1- (6-溴-咪唑并[na]吡啶_2_基）胃3_丨2_(2乙基_2H四唑-5_ 基）-乙基卜脲此化合物係類似中間物E1般（描述於製備中間物之部刀）以2_(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基胺（中間*D2)取代2_ 、(2·異丙基-2Η_四唑-5-基）_乙基胺鹽酸鹽（中間物ϋΐ)而製備。實施例1-46 3-[3-(6·溪-咪唾并U，2-a]吼咬小基）_腺基]ΝΑ曱基異噁唑-3-基）-丙醯胺此化合物係類似中間物以般（描述於製備中間物之部分）以3-胺基·Ν_(5·甲基.異嗯峻冬基）_丙隨胺（中間物D5)取代 2- (2_異丙基-扣_四嗤_5-基）-乙基胺鹽酸鹽（中間物m)而製 133033.doc -109· 200908969 備。實施例1-47至1-49 : 此等化合物即 1-[2-(2-異丙基_2H-四0坐-5-基）-乙基]-3-[6-(5 -甲烧橫酿基_ 吼啶-3-基）-咪唑并[u-a]吡啶-2-基]-脲（實施例1_47) 1-[6-(5-氟-吡啶 _3_基）_咪唑并[i，2-ap比啶 _2_基]-3_[2-(2-異丙基-：2H-四唑_5_基）_乙基]-脲（實施例i_48) /

1-[2-(2-異丙基·2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-脲（實施例1-49) 係類似實施例1-1自適當之咪唑_脲溴基中間物及蝴酸/蝴酸 S曰製備。自反應混合物回收化合物且使用習用技術諸如例如快速層析、製備LC-MS純化。實施例2·1至2-12 : 此等化合物即 1-{2-[2-(2-1-乙基）-21*1-四。坐-5_基]_乙基卜3_(6_吼17定_3_基_ 苯并噻唑-2·基）-脲（實施例2-1) 土 · 1_{2_[2_(2_氟-乙基）_2Η-四0坐-5-基]-乙基}-3-[6-(6-曱氣基· 吼咬·3-基)-苯并嗟嗤_2_基]_腺(實施例2·2) " 1-(2--曱基胺基·乙基）_3_[6_(6_甲氧基.μ」基）_苯唑-2_基]_脲（實施例2-3) 1-(2-羥基-乙基）_3_「6 } L6-(6-甲軋基_吡啶-3-基）-苯并噻唑）基]-脲（實施例2-4) 1-[6·(6_曱氧基-〇比0定—3其甲疋基）-本并噻唑_2_基]_3_吡啶_3_義基-脈（實施例2 - 5 ) 133033.doc -110· 200908969 卜乙基-3-[6-(6-甲氧基、呪 — 例2-6) _3_基 >苯并噻唑-2-基]•脲（實施 M2-[2-(2 备乙基）_2Hm 幾基）_吼咬-3-基]-苯并土土}-3-{6-[5-(嗎琳-4- 仰备乙基)二坐’，(實施例Μ 基-吼啶-3-基）·苯并噻基]-乙基}-3-[6-(5-三氟甲 1-[2-(2·乙基_2Hn5么基]•脲（實施例叫

3-基）-苯并噻唑-2-基]、概（實，土] 3 [6-(5-二氟甲基-吡啶_ 1-[2-(2-異丙基-2H-四嗅啶_3_基)-苯并噻唑_2 乙基]_3_[6_(5-三氟甲基-吡 A ]•脲（實施例2-1〇) 卜l2_(5 -乙基-四。坐_2·其 ϋ ^ u 〇 ^ 土）-乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3_ 基)·本开《_2_基],(實施例2_⑴ 1-[2-(1-乙基-1Η-咪唑、 ., 基）乙基]_3-[6-(5-三氟甲基-吡啶_ 3_基)-本弁噻唾_2_基]脲(實施例2-12) 自適當之㈣_腺演基中間物（pm)及晒酸/蝴酸醋製備。自反摩、、θ入愿此δ物回收化合物且使用習用技術諸如例如快速層析、製備LC-MS純化。實施例3-1至3-18 此等列於表3之化合物係類似實施例丨.丨以適當之咪唑或一坐脲中間物（中間物E)取代6_溴_咪唾并[l，2_a]n比啶·2_基胺（中間物Ε1)且使用適當之蝴酸/g明酸酯製備。自反應混合物回收化合物且使用習用技術諸如例如快速層析、製備 LC-MS純化。製備中間物： 133033.doc -111 - 200908969 中間物A1: 6-溴-珠峻并[l，2-a】*比咬-2-基胺步驟1 : N-[5-溴-1H-亞吡啶-(2Z)-基]-4-甲基-苯磺醯胺：取甲苯磺醯氯（52.9克’ 277.4毫莫耳）緩緩添加於2_胺基_ 5-溴吡啶（4〇_0克，231毫莫耳）於無水吡啶（240毫升）中於〇 °C的搜拌溶液中。反應於90°C加熱1 6小時。於真空中移除溶劑且添加水（500毫升）’混合物於室溫攪拌3〇分鐘。過減收集標題化合物且在50°C於真空爐中乾燥。 ί 步驟2 : 2-{5-溴-2-[(Z)-甲苯-4-磺醯亞胺]-2H-吡咬小基}-乙醯胺： N-[5-溴-1H-亞吡啶-(2Z)-基]-4-甲基-苯磺醯胺（8〇克， 244.5毫莫耳）懸浮於無水Dmf (350毫升）中。添加亨尼氏 (Hunigs)驗（46.8毫升，268_9毫莫耳），接著添加2_溴乙醯胺（37.12克’ 268.9毫莫耳）且混合物於室溫攪拌72小時。將反應倒入水（1000毫升）中且混合物攪拌丨小時。過濾收集產物，以更多水（300毫升）洗滌且於真空爐中在5〇〇c乾燥產 ( 生標題化合物。步称3 : N-(6-漠·咪唑并[以十比咬_2_基）_2,2,2_三氟-乙醯胺取二氟乙酸酐（100毫升）緩緩添加於2_{5_溴_2_[(z)_曱苯· 乙醯胺（2()克’ 52毫莫耳）於無水二氣甲院（250毫升）中之攪拌懸浮液中。反應於回流下加熱3小時且隨之冷卻至室溫。於真空中移除溶劑，產生由裇題化口物之對曱苯磺酸鹽組成的黃色固體。將固體懸浮 133033.doc ^ 112- 200908969 於石反酸氫納水溶液中且擦姓〗ς k τ且攪拌15分鐘’接著過濾，產生標題化合物。1H nmr (CDCIO : 7 37 」、 3’ Λ37 (1H，d)，7.43 (1H，d)，8.15 ΠΗ，s)，8.43 (1H，s)，10.2 (1H，s)。步驟4 : 6_溴•咪唑并[l，2-a]吡啶基胺 N-(6_漠-°米嗤并[1，2-啦咬I基）_2,2,2_三氟·乙醯胺（9〇克，2W毫莫耳）於DME (9〇毫升）及）27 _酸卸水溶液 (80.5毫升，102.3毫莫耳）令之攪拌溶液於9(Γ(：加熱隔夜。冷卻至室溫後，分離兩層，含水部分以Et〇Ac萃取。結合 f 之有機萃取液於真空中濃縮，產生標色油。將異己烧添加至油中，導致固體之形成。傾除過量之異己烷，其餘之 DME與THF共沸（2x50毫升）’產生標題化合物之固體[MH+ 211.93]。中間物A2 : 7-溴-丨1，2,4】三嗅并[l，5-a】°lfc咬-2-基胺此中間物係根據W Ο 2 0 0 6 0 3 811 6第21頁製備。中間物A3 : ( 溴·丨1，2,4]三啥并[l，5-a] β比咬-2-基胺步驟1 : 2-胺基-5-溴-吡啶（2.5克，14.45毫莫耳）溶於無水1,4-二噁烷（30毫升）中，經注射器添加異硫代氰酸乙酯基酯7〇毫升，14.45毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，之後發現沉澱物。於真空中移除溶劑，殘穸匆溶於 MeOH/EtOAc且吸收於二氧化矽上。藉快速層析純化，以 1:1 EtOAc/異己烷溶離，產生標題化合物。 133033.doc •113- 200908969 步驟2 : 來自步驟1之中間物（2.0克，6.58毫莫耳）於無(15 毫升）中之溶液以〖2<：〇3(1.18克，8.55毫莫耳）處理，接著以甲基蛾（0.49毫升，7.90毫莫耳）處理’且反應混合物加熱至3 5 C歷經3日。反應混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮。添加水（40毫升），接著i:i Et0Ac/異己烷（15〇毫升）且分離水相。有機部分以水（2x40毫升）及鹽水（30毫升）洗蘇、以MgS〇4乾燥且於真空中濃縮。藉於二氧化矽上快速層析純化，以EtOAc/異己烷溶離（20%增至50% Et0Ac)產生標題化合物。步驟3 : 6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺經基胺鹽酸鹽（0.330克，5.13毫莫耳）懸浮於EtOH (70毫升）中且添加DIPEA (0.89毫升，5.13毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌10分鐘’隨之藉注射器移至步驟2產物（〇 726 克，2.28毫莫耳）於£沁]^(10毫升）中之懸浮液中，反應容器裝上回流冷凝器（連接至含有漂白劑之汽水閥）且反應混合物於室溫攪拌1 0分鐘，之後加熱至8 〇歷經2小時。在冷部將將反應混合物濃縮成原始體積之2〇%，形成白色沉澱物。混合物溶於DCM (75毫升），以水（50毫升）及鹽水（50 毫升）洗條。有機相以MgS04乾燥，過濾且於真空中濃縮差屋#題允合物[MH+ 212.90J。中間物A4-A11 :

133033.doc -114- 200908969 此等化合物即 A4. 6_氣-咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2-基胺 A5 . 6_漢米唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺 A6. 6_溴-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基胺係如下製備： A4_A6 :係類似中間物A1個別以6-氯-3-嗒嗪胺、2-胺基-5- >臭比嗓及2-胺基_5_溴嘧啶取代2_胺基·5_溴吡啶而製備。中間物B1 : (6_溴-咪唑并U，2-a】吡啶-2-基）-胺基甲酸苯基酯 6·溴-咪唑并H，2-a]吡啶-2-基胺（中間物Al)(6.2克’ 29.2 宅莫耳）於THF (4〇〇毫升）中之溶液中添加2,4,6-三甲基吡啶 (5.8毫升’ 43.9毫莫耳）。反應混合物冷卻至〇。〇(冰浴），以 15分鐘逐滴以氣甲酸苯酯（3·85毫升，30.7毫莫耳）於THF (5 0毫升）中之溶液處理。反應混合物於室溫攪拌隔夜，以水中止反應，再攪拌5分鐘，產生白色沉澱物。過濾收集固體且於真空下乾燥（4〇。(：）隔夜產生標題化合物[ΜΗ+ i 33 1.99及 333.99]° 中間物B2 : 喃峻-1-甲酸（6-溴-苯并嗔嗤_2·基）_酸胺 6-溴-苯并噻唑-2-基胺（5克，21.83毫莫耳）於DCM (25〇毫升）中之懸浮液以CDI 〇.54克，21.83亳莫耳）處理且反應混合物加熱至回流歷經2小時。過濾反應混合物，形成之固體於真空爐中乾燥隔夜產生標題化合物。中間物C : 133033.doc -115 - 200908969 [6-(6-甲氧基-吼咬-3-基）·咪唾并丨i，2-a]»比咬_2_基】-胺基甲酸苯基酿步称1 : 6-(6-曱氧基-η比啶_3_基）-咪唑并[i，2_a]吡啶-2-基胺 N-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基）_2,2,2-三氟-乙醯胺（中間物入1，步驟3)(0,84克’2.72毫莫耳）、2-甲氧基_5-吡啶酉朋酸（0.50克，3.27毫莫耳）及無水ι，4_二。惡燒（1〇毫升）置入微波管瓶中且以氬換氣。添加Pd(PPh3)4 (0.16克，0.14毫莫耳）’接者Cs2C〇3水溶液（2.66克，8.16毫莫耳，3毫升）。反應混合物使用微波輻射於150°C加熱45分鐘，隨後留置於室溫隔夜。混合物經Celite®(濾劑）過濾且以Et0Ac 充分洗滌（100毫升）。有機濾液以NaHC03 (50毫升）及鹽水 (50毫升）洗務’以Mg SO#乾燥，過滤且於真空中濃縮。藉於二氧化矽上快速層析純化，以於DCM中之MeOH溶離 (1%增至10%)產生標題化合物[MH+241.07J。步称2 : [6-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-咪唑并[丨，]^]。比啶_2_ 基]-胺基甲酸苯基酯此化合物類似中間物Β1以6-(6-甲氧基·吡啶_3_基）_味唾并[l，2-a]DH：咬-2-基胺取代6-溴-味坐并[i，2_a]D&咬_2•基胺 (中間物A1)且以DIPEA取代2,4,6-三甲基。比咬地製備，產生標題化合物[MH+3 60.97]。反應係於DCM中進行。中間物D1-D12 : 133033.doc • 116- 200908969

此等中間物，即 D1 2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基胺 D2 2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基胺 D3 2-[2-(2-氟-乙基）-2Η·四唑-5·基]-乙基胺 D4 2·(5-乙基-噁唑-2-基）-乙基胺 D5 3-胺基-Ν-(5-甲基-異噁唑-3-基）-丙醯胺 D6 3-胺基-Ν-第三丁基-丙醯胺 D7 2-(1-乙基-1Η-咪唑-4-基）-乙基胺 D8 2-(5-環丙基-四唑-2-基）-乙基胺 D9 2-(5-乙基-四唑-2-基）-乙基胺 DIO 2-(1-曱基-1H-四唑-5-基）-乙基胺 Dll 2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-乙基胺 D12 C-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-甲基胺係如下製備：中間物 D1-D4 係根據 Bloomfield, Graham Charles ； Bruce, Ian ； Hayler, Judy ； Leblanc, Catherine ； Le Grand, Darren Mark ; McCarthy, Clive. Preparation of phenylthiazolylureas as inhibitors of phosphatidylinositol 133033.doc •117· 200908969 3-kinase· PCT Int· Appl. (2005)、88 pp. WO 2005021519製備。中間物D5 : 3-胺基-N-(5-甲基-異鳴嗅-3-基）-丙酿胺 DMAP (9.77克，0.08莫耳）、TEA (55.23 毫升，0.396莫耳）及DCI (49.01毫升’ 0.317莫耳）於DCM (250毫升）中之溶液以5-曱基-異噁唑-3-基胺（28.8克，0.290莫耳）及Boc-B-Ala-OH (50g，0_264莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌ι8 小時，之後以DCM (1750毫升）稀釋。混合物以1〇%檸檬酸 (2><500毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2><5〇〇毫升）及鹽水（6〇〇宅升）洗蘇。將有機部分乾燥（MgS04)，於真空中濃縮，粗製殘留物與異己烷（750毫升）一起攪拌}小時。形成之固體溶於二噁烷（400毫升），以4 μ HC1二噁烷溶液（350毫升）處理。1小時後，過濾沉澱物，以二噁烷（1〇〇毫升）洗滌，產生標題化合物之鹽酸鹽[ΜΗ+169.84彳。中間物D6 : 3_胺基-Ν·第三丁基-丙班胺步驟1 · (2-第三丁基胺基曱醯基_乙基胺基甲酸第三丁基S旨 BOC|Ala-〇H (25 克 ’ 0.132 莫耳）溶於 DCM (500 毫升）中’隨之以EDC1 (30.4克，0.59莫耳）處理，接著以第三丁基胺（16.7毫升，〇.159莫耳）處理，產生淡黃色溶液。反應混。物於至溫攪拌隔夜，隨後分溶於2〇❶‘檸檬酸（4〇〇毫升）與DCM (250毫升）之間。分離有機部分且以水（4〇〇毫升）、 133033.doc •118- 200908969 飽和NaHC03 (400毫升）、鹽水（400毫升）洗滌，以1^#〇4乾鮮、且於真空中濃縮，產生標題化合物之白色固體。步驟2: 3-胺基-N-第三丁基-丙醯胺 (2-第三丁基胺基甲醯基-乙基）_胺基曱酸第三丁基酯 (27.1克’ 0.111莫耳）溶於i，4-二。惡烧（5〇〇毫升）中且以4 μ HC1之1，4-一 °惡院溶液（69毫升）處理。反應混合物於室溫授拌72小時，產生白色沉澱物。濾出固體，以丨，4_二噁烷（5〇毫升）洗滌且於真空爐中乾燥（45。〇)產生標題化合物之HC1 镑〇中間物D7 : 2-(1-乙基-1H-咪嗤-4-基）·乙基胺此化合物係根據 Bloomfield, Graham Charles ; Bruce， Ian ； Hayler, Judy ； Leblanc, Catherine ； Le Grand, Darren Mark ； McCarthy, Clive. Preparation of phenylthiazolyl ureas as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase. PCT Int.

Appl· (2005)、88 pp· WO 2005021519製備。中間物D8 : 2-(5-環丙基-四唑-2-基）-乙基胺步驟1 : [2-(5-環丙基-四唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基醋 5-環丙基-2H-四唑（0.5克，4.5毫莫耳）溶於無水乙腈（7毫升）及三乙基胺（9.5毫升，68毫莫耳）中。反應混合物於室溫攪拌10分鐘’之後添加2-(BOC-胺基）乙基溴，混合物加熱至回流3小時。反應混合物分溶於水與EtOAc之間，將有 133033.doc -119- 200908969 機萃取液乾燥（MgSOO且於真空中濃縮。於loo克J〇nes二氧化矽柱匣上藉快速層析純化，以50°/。EtOAc :異己虎溶離產生標題化合物之無色油。步驟2 : 2-(5_環丙基-四唑-2-基）-乙基胺 [2-(5-環丙基-四嗤-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基酿 (〇·42克，1.65毫莫耳）溶於DCM (3毫升）中，添加4 M HC1 之1，4-二嚼烧溶液（2毫升）。反應混合物於室溫搜拌隔夜，過濾形成之沉澱物且於真空下在3〇r乾燥隔夜，產生標題 (’: 化合物之HC1鹽。中間物D9 : 2-(5-乙基四唑-2-基）-乙基胺步驟1 : 5-乙烯基-2H-四唑

AlCh (3.3克’ 25毫莫耳）於氬氛圍下置入烘乾之燒瓶中。緩緩添加50毫升無水THF，接著緩緩添加他乂（64 克’ 99毫莫耳），最後丙烯腈（1.32克，25毫莫耳p反應混合物於回流下攪拌2小時’冷卻至室溫，之後緩緩添加 1 15% HC1 (40毫升）’溶液以氬換氣5分鐘。反應混合物分溶於EtOAc與水之間，分離有機部分，以鹽水洗滌，以 MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由自CHCi3再結晶加以純化產生標題化合物。步称2 : 5·乙基-2H-四唑 5-乙烯基-2H-四唑（1.2克，12.5毫莫耳）於氬氛圍下溶於 MeOH中。添加催化量之1〇%碳上鈀’燒瓶以氫換氣。於室溫攪拌1小時後，經Celite® (濾劑）濾除觸媒，溶劑於真 133033.doc -120- 200908969 二中 >辰細產生標題化合物。步称3 · [2-(5 -乙基-四〇坐-2 -基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基醋此化合物係類似中間物D8(步驟1)以5-乙基-2H·四唑取代環丙基-2H-四。坐製備。藉於1〇〇克jones二氧化石夕柱匣上快速層析純化，以〇至4% MeOH: CHsCh溶離，產生標題化合物之無色油。步驟4: 2-(5-乙基-四唑·2-基）-乙基胺此化合物係類似中間物D8(步驟2)以[2-(5 -乙基-四唑_2· 基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯取代[2-(5-環丙基-四唑_2_ 基）-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯而製備，產生標題化合物之HC1鹽。中間物D10 : 2_(2-曱基-2H-四唑-5-基）-己基胺步称1 : (2-氰基-乙基）_胺基曱酸第三丁基酯 (i) 3-胺基丙腈之反丁烯二酸鹽（128克，}莫耳）於水（375 毫升）中之溶液以4 M NaOH (250毫升，1莫耳）處理且反應混合物攪拌1小時》溶液以DCM (3x25〇毫升）洗滌，含水部分添加至二-第三丁基二碳酸酯（218克，1莫耳^於丨〆-二噁烧（500毫升）中之溶液中’接著以1小時之時間分批添加固體NaHC〇3。反應混合物於室溫攪拌隔夜，形成懸浮液。懸浮液以DCM (500毫升）洗滌，分層，水層以DCM (250毫升）再萃取。結合之有機萃取液以水（丨公升）、飽和NaHC03 (500毫升）、鹽水（500毫升）洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾且 133033.doc -121 - 200908969 於真空中濃縮產生油。該油於真空下留置隔夜，產生結晶固體。固體於異己烷（500毫升）中攪拌i小時，過濾且於真空下乾燥產生標題化合物之白色固體。步驟2 : [2-(1Η-四唑-5-基）-乙基]_胺基甲酸第三丁基酯 (2-氰基-乙基）-胺基曱酸第三丁基酯（59 5克，〇3s莫耳）溶於無水間二曱苯（460毫升）中且於室溫攪拌。添加疊氮基三丁基錫（140克，0.42莫耳），且反應混合物加熱至U5t：隔夜。冷卻至室溫時，反應混合物以2 M NaOH (500毫升） f 中止反應，分層，水相以6M HC1酸化至pH 2，產生濃稠之沉澱物。添加DCM (500毫升），之後IPA (50毫升），產生澄清層，分離有機層，水層以9:1 DCM/IPA (2x250毫升）再萃取。結合有機層’以鹽水（500毫升）洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮。形成之固體以異己烷（25〇毫升）濕磨’於室溫攪拌丨小時，隨之再於5至丨〇 1小時，過濾、’於真空下乾燥產生標題化合物。步驟3 : [2-(1-曱基-1H-四唑-5-基）-乙基]-胺基曱酸第三 I 丁基酯 [2-(1Η-四唑-5-基）-乙基]_胺基甲酸第三丁基酯（〇.5克， 2.34毫莫耳）溶於無水乙腈毫升）中，分批添加NaH (60 %分散於礦油中）（0.098克，2.46毫莫耳），形成之懸浮液於室溫攪拌1小時。添加曱基碘（0.15毫升，2.34毫莫耳），且反應混合物加熱至8〇〇c歷經3小時，冷卻至室溫，隨後分溶於EtOAc (150毫升）與水（2毫升）之間。分離有機部分，以水、鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾且於真空中濃縮產 133033.doc -122- 200908969 生基-m-四。坐_5·基）_乙基]•胺基甲酸第三丁基醋及[2-(2-甲基-2Η-四哇_5_基）·乙基]_胺基甲酸第三丁基醋之混合物的橙色油。藉於二氧化矽上快速層析分離區：異:構物，以1:1 Et0Ac/異己烧溶離，產生標題化合物。步驊4 : 2-(1·甲基·ιΗ_四唑_5_基）_乙基胺 [2-(卜甲基-m-四唾_5_基)_乙基]•胺基f酸第三丁基醋 (0.204克，0.9毫莫耳）溶於DCM (3 5毫升）中。此溶液中添加4 M HC1二儒容液(0_9毫升，3.6毫莫耳)且反應混合物 f

於室溫攪拌隔夜。於真空中移除溶劑產生標題化合物之鹽酸鹽。 | 中間物D11 : 2-(2-甲基-2Η-四唑-5-基）-乙基胺此化合物係類似中間物ΕΠ0，將步驟3製備之第二區位異構物[2-(2-甲基-2H·四唾_5_基）_乙基]_胺基甲酸第三丁基醋單離並脫保護而製備。中間物D12 : C-(2-乙基-2H-四嗅基）_曱基胺步驟1 :將（2H-四唑-5-基甲基）-胺基甲酸第三丁基酯 C-(2H·四唑-5-基）-甲基胺（1克，丨01毫莫耳）、二·第三丁基二碳酸酯（2.2克，10.1毫莫耳）、4 M NaOH (2.5毫升）及出0 (20毫升）混合且於室溫攪拌隔夜。反應混合物以$ M HC1酸化至pH 5，產生沉澱物，過濾收集此沉澱物且於真空下乾燥，產生標題化合物[MH+200.05]。步驟2 : (2-乙基-2H-四唑-5-基曱基）-胺基甲酸第三丁基酯 133033.doc •123· 200908969 (2H-四哇-5-基曱基）-胺基曱酸第三丁基酯（〇9克，4·5毫莫耳）溶於無水DMF中，添加NaH (60%分散於礦油中）(〇,18 克’ 4.5毫莫耳）’且反應混合物於室溫攪拌5分鐘，之後添加乙基碘（0.35毫升，4.5毫莫耳）。反應混合物於室溫授拌隔夜’分溶於EtOAc與水之間。有機相以MgS04乾燥，過據且於真空中濃縮產生油。藉於二氧化矽上快速層析純化’以2:1異己烷/EtOAc溶離，產生標題化合物。步称3 . C-(2 -乙基- 2H -四。坐-5-基）-曱基胺此化合物係類似中間物D10 (步驟4)，以（2-乙基-2H-四嗤基甲基）-胺基甲酸第三丁基酯取代[2-(1-甲基-1H-四唾-5-基）-乙基胺基曱酸第三丁基酯而製得，產生標題化合物之鹽酸鹽。中間物E1-E13 : 中間物E1 M6-溴·咪唑并[u-a】吡啶-2-基）-3-丨2-(2-異丙基-2H-四唑_ 5·基）-乙基卜腺二乙基胺（0· 1 5毫升，1.1毫莫耳）添加至（6-溴-咪唑并 [l，2-a]吼啶_2_基）_胺基甲酸苯基酯（中間*b1)(〇.3()克，〇’90毫莫耳）及2-(2-異丙基-2H-四。坐-5-基）-乙基胺鹽酸鹽 (中間物Dl)(0.207克，1.1毫莫耳）於NMP (3毫升）中之搜拌混合物中。反應混合物於80 攪拌2小時，冷卻且以水 (100毫升）稀釋，產生灰色沉殿物。過波收集固體且於真空爐中乾燥產生標題化合物[MH+ 3 95.09]。中間物E2-E13 : 133033.doc •124· 200908969 此等中間物，即 E2 : 1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(2-乙基-2H-四 0坐-5 -基）-乙基]-腺 E3 : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]。比啶-2-基）-3-{2-[2-(2-氟-乙基）-2 Η -四°坐-5 -基]-乙基}-脈 Ε4 : 1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(5-乙基-噁唑-2 -基）-乙基]-腺 E5 : 3-[3-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基）-脲基]-N-(5-曱基-( 異噁唑-3-基）-丙醯胺 £6:3-[3-(6-溴-咪唑并[1，2-&]吼啶-2-基）-脲基]-：^-第三丁基-丙酿胺 E7 : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]D比啶-2-基）-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基）-乙基]-脲 E8 : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(5-乙基-四唑-2 -基）-乙基]-腺 E9 : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(5-環丙基-四 ( 唑-2-基）-乙基]-脲 E10 · 3-[3-(6->臭米°坐并[l，2-a] °比σ定-2-基）_腺基]-丙酸第二丁基酯

Ell : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(1·曱基-1Η·四 σ坐-5 -基）-乙基]-腺 Ε12 : 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(2-曱基-2Η-四 σ坐-5-基）-乙基]-腺 Ε13 : 1-(6-溴·咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基）-3-(2-乙基-2Η-四唑- 133033.doc • 125- 200908969 5-基曱基）-脈係類似中間物El藉由適當之时或噪β坐（中間物叫仙）與對應之胺進行反應而製備。非市售胺之製備係㈣以文。中間物Ε之其他實施例：此等化合物，即： 1-(6-溴-咪唑并[l，2-b]嗒嗪_2_基）_3_[2_(2_乙基_2Η_四唑-基）-乙基]-脲 1-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吨嗪-2-基）-3-[2·(2_乙基_2Η_四唑_ 基）-乙基]-腺 1-(6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）-3-[2-(2-乙基-2Η- 四唑-5-基）-乙基]-脲 1-(7-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）-3-[2-(2-乙基 _2H- 四唑-5-基）·乙基]-脲 1-(6-溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基）-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑_ 5-基）-乙基]-脈

1-(6-溴-咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2-基）-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑_ 5-基）-乙基]-腺係根據以下流程圖製備：

如同D中間物之胺 Et,N ,ΝΜΡ 步驟2 其中X=C或Ν， Y=N&Z=C 或 Y=C&Z=N

中間物Ε 133033.doc -126- 200908969 步驟1 :中間物A之反應，如同用以製備中間物B 1之方式，產生中間物B。步驟2 :中間物B個別與中間物d反應，依如同用以製備中間物E1之方式，產生中間物e。中間物F1 : 1-(6-溴-苯并噻唑_2_基）_3·{2_[2_(2_氟_乙基）_2H四唑-5_ 基卜乙基卜脲四此化合物係類似中間物以般，以咪唑_卜甲酸（6_溴-苯并噻唑·2-基）-醯胺（中間物B2)取代（6_溴_咪唑并— 吡啶_ 2-基）-胺基甲酸苯基酯（中間物B1)且以2_[2气2_氟_乙基> 2H-四嗤-5-基]_乙基胺（中間物D3)取代2·(2_異丙基j 唾-5-基）-乙基胺鹽酸鹽（中間物D1)而製備。中間物F2-F7 :

此等化合物即 F2: 1-(6-溴-苯并噻唑_2_基）_3_(2•二甲基胺基-乙基）-脲 133033.doc -127- 200908969 F3: i-(6-漠-苯并噻嗤-2_基）_3_(2_經基_乙基）·腺 F4: W6-溴·苯并嗟吐-2-基）〜比〇定_3_基甲基_腺 F5: 1-(6-溴-苯并噻唑-2-基）_3_乙基_脲 F6 ·· 1-(6-漠·苯并嗟。坐-2-基）_H2_(2_乙基_加四嗤-5 乙基]-脲土厂乙基-四唑-2-基）-乙 F7. 1-(6-溴-苯并嗟 β坐 _2_ 基）_3_[2_(5_ 基]-脲 / 係類似中間物F1以適當之四#惡„坐（中間物d)或市售胺取代2-[2-(2备乙基）_2H-四唾_5_基]_乙基胺（中間物D3)而製得。中間物G1-G7 :

G7 G8

V 中間物G1 : 5-甲氧基吡啶-3-醐酸步驟1 : 3-溴-5-乙氧基-吡啶將三苯膦（0.461克，1.758毫莫耳）添加至3_溴_5·羥基吡 °定（0.3克，1.724毫莫耳）於THF (1〇毫升）中之混合物中。添加乙醇（0.103毫升），反應混合物冷卻至〇〇c (冰浴）。最後 133033.doc -128- 200908969 添加DEAD (0.277毫升，L758毫莫耳），混合物溫至室溫且挽拌隔夜。粗製物藉著濕式放置於50克二氧化碎管柱上快速層析純化’以3:1異己烷：EtOAc溶離，產生標題化合物之黃色油，[MH+ 201.88]。步称2 : 5-甲氧基吡啶_3酸 3-溴-5-乙氧基_吡啶（0187克，〇 926毫莫耳）於無水THF (7毫升）中之冷卻（-78 °C )溶液以硼酸三乙酯（0.161毫升， 0.945毫莫耳）處理’之後逐滴添加ι·46 μ n-BuLi之己烧溶液（0.7毫升’ 1 .〇 18毫莫耳）。反應混合物溫至室溫隔夜，隨後以5 M HC1 (1毫升）處理。攪拌1〇分鐘後，於真空中移除THF ’水層以EtOAc (10毫升）萃取。水層於真空中濃縮五於算空Τ'乾蓆隔夜產生標題化合物之HCl.LiCl鹽，[MH+ 168.01]。中間物G2-G4 : 此等化合物即 G2: 5-(四氫辰喃-4-基氧基）〇比啶_3_画朋酸 G3 : 5-[2·(2-甲氧基_乙氧基）_乙氧基]吡啶_3_g朋酸 G4 : 5-三曱基η比咬-3-蝴酸係類似中間物G1對應之芳基或雜芳基溴取代3 -溴-5 -乙氧基-吡啶而製備。中間物G5 : 5-乙基吡啶-3·軸1酸 133033.doc -129- 200908969

PdCI2(dppf) K2C03 Ag2o

Br

n-BuLi B(OEt)3 HCI

步驟1 : 3-溴-5-乙基-吡啶 f

將3，5-二溴-吡啶（0.4克，1.688毫莫耳）、碳酸鉀（0.7克， 5.064毫莫耳）、氣化[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (11)(0.138 克，0.169 毫莫耳）、氧化銀（1)(0.902 克，4.22 毫莫耳）、乙基_酸（〇.150克，2.03毫莫耳）及丁1^(8毫升）混合，以氬換氣，加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，經 Celite® (濾劑）過濾反應混合物，以DCM洗滌。DCM於真空中濃縮，殘留物置於20克二氧化矽管柱上藉快速層析純化，以DCM溶離，產生標題化合物，[MH+ 185.91及 187.91]。步驟2 : 5-乙基吡啶-3-S朋酸此化合物類似步驟2中間物G1，以3-溴-5-乙基-吡啶取代 3-溴-5-乙氧基-吡啶而製得，產生標題化合物之HCl.LiCl 鹽，[MH+ 152.03]。中間物G6 : 5-苯基吡啶-3-醐酸

步驟1 : 3-溴-5-苯基-吡啶 133033.doc -130- 200908969 苯基關酸（0.618克，5.065毫莫耳）於DME (20毫升）及2 Μ Na2C03之混合物中攪拌20分鐘。添加3,5-二溴吡啶（1.0 克，4.221毫莫耳），之後卩(|(：12(?113?)2(〇.296克，0.4221 毫莫耳），混合物加熱至1〇〇。(：隔夜。取出DME層，以EtOAc 稀釋，以5 M HC1 (2x20毫升）洗滌，隨後以EtOAc (70毫升）逆萃取。酸性水相以6 M NaOH (50毫升）鹼化並以DCM (3x100毫升）萃取。結合之有機萃取液以Mgs〇4乾燥，過濾且蒸發成油，此油於異己烷（1 5毫升）中攪拌’取出形成之固體’以另外10毫升異己烷洗滌。有機物於真空中濃縮，產生標題化合物之白色固體MH+[23 5.74]。步称2 . 5 -苯基。比咬_ 3 - g朋酸此化合物係類似步驟2中間物G1，以3_溴_5_苯基_吡啶取代3->臭-5·乙氧基- η比啶製得，產生標題化合物之He〗 LiC1 鹽[MH+200]。中間物G7 : 3_氯-5_(4,4,5，S-四曱基-【^以二氧雜硼觫_2基）吡啶 3-溴-3-氣吡啶（0.5克，2·6毫莫耳）、雙（頻那醇根基）二硼 (0,79克，3/12毫莫耳）、氣化[U，-雙（二苯基膦基）二茂鐵] 鈀（11)(0.127克，0.15毫莫耳卜乙酸鉀（〇 77克，7 8毫莫耳）及DMF (10毫升）一起於氬氣泡通經溶液下在室溫攪拌1 〇分鐘。反應混合物加熱至1〇(rc歷經9〇分鐘，冷卻至室溫且藉由預吸收於二氧化矽而快速層析純化，以5 :工Et〇Ac : 異己烷溶離，產生標題化合物。中間物G8 : 133033.doc • 131 · 200908969

HO’B、〇H 此化合物類似中間物G6 ,以2-甲基苯基_酸取代苯基蝴酸而製得’產生標題化合物之HC1.UC1鹽。中間物G9 : 1-ί5_(4,4,5,5·四甲基-丨1，3,2】二氧雜硼脒-2-基）-吡啶_3_基】· 乙酮 ( 步称I·5 -溴-於醯氣 5-溴菸鹼酸（1克，4 95〇毫莫耳）置入1〇〇毫升圓底燒瓶甲且以氬換氣。添加無水THF (20毫升），形成之溶液以NaH (6〇°/。分散於礦油中）(〇.2〇2克，5 〇49毫莫耳）處理5分鐘之時間。反應混合物於室溫攪拌10分鐘，之後以5分鐘緩緩添加草醯氯（0.453毫升，5·198毫莫耳），之後無水ϋΜρ (1〇微升）。反應混合物授拌另外5分鐘，經濾紙過據，於真空中濃縮且於真空下乾燥產生標題化合物。 1' 步称2 : 1-(5-漠比。定_3-基）-乙酮 5-溴-菸醯氣（0.5克，2.268毫莫耳）於室溫在氬氛圍下懸浮於THF (24毫升）中。添加Fe(acac)3 (〇〇4g, 〇」毫莫耳），且反應混合物攪拌1 〇分鐘，直至形成溶液。反應混合物冷卻至-781，在攪拌下於-”工逐滴添加MeMgBr溶液（3 Μ之二乙醚溶液，0,907毫升，2.722毫莫耳）2小時。溫至室溫時，將二氧化矽添加至反應混合物，於真空中濃縮溶劑。藉快速層析純化，以5〇:5〇 Et〇Ac/異己烷溶離， 133033.doc -132- 200908969 產生標題化合物之黃色固體[mh+199 90及2〇1 9〇]。步称3 · HW4,4,5’5-四甲基-Π，3,2]二氧雜糊腺-2-基）吡啶-3-基]-乙_ 匕化S物係類似中間物G7，以1 -(5-溴-吡啶-3-基）-乙_ 取代3_漠-3-氣吡咬而製備，產生標題化合物 166.01] 〇本發明化合物係根據前文提供之實施例合成。根據生物方法1決定化合物之PI3K抑制劑（IC5())值。表1所篩選之每一化合物對PI3K之抑制各具有低於約h μΜ之IC5〇值。表！中許多實施例對ΡΙ3Κ之抑制具有低於約 10 μΜ、低於約i μΜ且甚至低於約〇1 μΜ之ICM值。是故’每一化合物各係較佳且較佳係群組之成員。生物實施例生物方法1 : 磷酸化檢測檢測1 : 均勻溶液相檢測待測試化合物溶於DMSO中且直接分置入384_孔閃板， 1.25微升/孔。為開始反應，於每一孔添加2〇微升之6 PI3激酶’接著20微升之含微量放射標記Ατρ的4〇〇 nM ATP及900 ηΜ l-α-磷脂醯基肌醇（ΡΙ^該板短時間離心以移除任何空氣間隙。反應進行15分鐘，隨後著添加2〇微升之100 mM EDTA終止。終止之反應於RT培育隔夜使得脂質焚質藉由疏水性相互作用結合於閃板表面。隨後洗除孔中液體，以閃爍計數偵測經標記之受質。 133033.doc -133· 200908969 檢測2 : 單一步驟固相檢測此方法類似檢測1，不同處係脂質受質（1 -α-磷脂醯基肌醇（ΡΙ))先溶於塗覆緩衝劑中且於室溫在閃板上培育隔夜，使得脂質受質藉由疏水性相互作用結合於閃板表面。隨後洗除未結合受質。檢測日，於每一孔添加20微升之6 ηΜ ΡΙ3激酶，接著20微升之含微量放射標記ATP的400 ηΜ ATP。化合物連同酶及TAP —起添加於塗覆脂質之板。該板短時間離心以移除任何空氣間隙。反應進行二至三小 i ' 時。藉由添加20微升之100 mM EDTA或藉由即時洗滌該板而終止反應。藉閃爍計數偵測經磷酸化脂質受質檢測3: ATP耗竭檢測待測試化合物溶於DMSO中且直接分置入黑色384孔板中，1.25微升/孔。為開始反應，於每一孔中添加25微升之 10 ηΜ PI3激酶及5微克/毫升l-α-磷脂醯基肌醇（PI)，接著 25微升之2 μΜ ΑΤΡ。反應進行至約消耗50% ΑΤΡ，隨後藉添加2 5微升激酶G1 〇溶液而終止。終止之反應培育5分鐘，、經由發光偵測其餘ΑΤΡ。生物方法2 : 用以偵控ΡΙ3Κ路徑之pSer473 Akt檢測此方法中，描述用以測量以代表性較佳具體實施例抑制劑化合物處理後的PI3K-中介pSer473 -Akt狀態之檢測。在補充10% FBS、L-穀胺醯胺、丙酮酸鈉及抗生素之 DMEM中培養2780細胞。以每孔15,000個細胞之密度將細胞接種於96孔組織培養皿内，空著外側之孔，並使之黏著 133033.doc -134- 200908969 隔夜。於DMSO中提供之試驗化合物進一步於DMSO内將稀釋前為所需最終濃度之500倍稀釋成2倍最終濃度。將等體積之2x化合物添加於96孔板之細胞，於37°C培育1小時。之後取出培養基及化合物，將板冷卻，細胞於補充有填酸酶及蛋白酶抑制劑的溶解緩衝劑（1 50 mM NaCl，20 mM Tris pH 7.5，1 mM EDTA，1 mM EGTA，1% Triton X-100)中溶解。充分混合後，將溶胞物移至來自Meso Scale Discovery (MSD)之 pSer473Akt 及全 Akt檢測板，於4°C 迴盪下培育隔夜。該板以lxMSD洗滌緩衝劑洗滌，使用二次抗體偵測所捕集之分析物。於室溫以二次抗體培育1至2小時後，再次洗滌該板，將1.5x濃度之讀取緩衝劑T (MSD)添加於孔中。於 SECTOR Imager 6000儀器（Meso Scale Discovery)上讀取檢測。使用來自pSer473Akt及全Akt檢測之信號比校正任何變異，計算來自以化合物處理之細胞的整體信號相對於單獨使用DMSO的pSer473 Akt抑制百分比且用以決定各化合物之EC5G值。本發明所列之所有參考資料皆整體以引用方式併入本文。雖已詳細描述許多本發明較佳具體實施例及其變化形式，但熟習此技術者可立即明瞭在所附申請專利範圍内的其他修飾及方法。 133033.doc -135-

Claims

200908969 十、申請專利範圍： 1. 一種式（A)之化合物

其中：環AD為5,6-雙環芳族雜環性環，其中a為與環D稠合之含有一或多個Ο、S及N環原子的5-員芳族雜環性環，環 D為苯基環或含有一、二或三個氮環原子的&員芳族雜 i 環性環，其中環AD係經R2、R3、R4及R5所取代； E為C：6-C10-芳基、丘至！、員雜芳基或鹵素，其中該等環係視情況經R6、尺7及R8所取代； Q為Ο或S ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、 / 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環 ( 烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜基氧基、環烧基氧基、經取代之環烷基氧基及烷基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之㈣、縣、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之貌氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之㈣基、雜環基、我基、經取 133033.doc 200908969 代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基續醢基胺基、麻基、缓基、羧基自旨、（叛基酉旨）胺基、（叛基自旨）氧基、氰基、齒基、經基、硝基、 so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烧氧基、烧基及經取代之烧基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基；且 R7及R8係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基 133033.doc 200908969 磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、 (羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、S〇3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烧硫基及經取代之烷硫基；或R7&R8連同其所連接之環原子一起形成5至8員碳環性或雜環性基團。 2.如請求項1之化合物，其中環AD係選自

其中：係k自由以下基團組成之群：氫、齒素，氰基、硝基、7烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基；且 R7係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之 ^基、締基、經取代之烯基、絲、經取代之炔基、院氧基經取代之院氧基、芳基、經取代之芳基、基經取代之雜芳基、雜環基、環院基、經取代之環燒 133033.doc 200908969 基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基績酿基胺基、脉基、叛基、叛基s旨、（叛基酉旨）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R2G係選自由以下基團組成之群：C^-6-烷基及經取代之 C 1.6_烧基， L1 為 N 或 CR9 ; L2 為 N或 CR8 ; L3 為 N或 CR9a ; R8及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、 133033.doc 200908969 (羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、S〇3H、磺醯基、經取代之績醯基、績醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烧硫基；且 R係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基，其他選擇係當L1為CR9時，則R9及R6連同其所連接之碳原子一起可形成與環E稠合之5至8員環，其中該5至8 r 4. 員環係選自環烷基、芳基、雜環及雜芳基；且當。為 CR9且L2為CR8時，則p9、垂于則R及R連同其所連接之碳原子一起可形成與環E稠合之_ s 至8貝％ ’其令該5至8員環係選自 %烷基、芳基、雜環及雜芳基。 ::求項1之具有式(IV)的化合物或其互變異構物或立異構物或醫藥上可接受之鹽， < 體 R

其中環AD係選自

133033.doc 200908969

Q為O或S ; L1 為 CR9 或 N ; R係表示-ζ-γ- rj 12 z為 NHCHAR11)!^ Y為鍵結或-CO；K(；R13>_ . f

及R係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、快基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之貌氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環燒基、經取狀環烧基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基m氧基、經取代之料基氧基、雜環基氧基-經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酉旨）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、函基、羥基、硝基、 S〇3H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之 133033.doc 200908969 烧氧基、烧基及經取代之烧基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、院氧基、經取代之烧氧基、炫基及經取代之烧基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之炫基、稀基、經取代之烯基、块基、經取代之快基、烧氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烧基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基 '羧基、叛基醋、 (羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、s〇3H、項醯基 '經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烧硫基及經取代之烧硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、_c〇_R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環； R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烧基胺基；烷基胺基羰基、C〗_C6_烷氡基羰基，其中每一烷基各獨立視情況經一或多個鹵基、羥基或 133033.doc 200908969 院氧基所取代，或!^為具有―或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的㈣原子之單環雜㈣環，該環係視情^ 經-或多㈣基、㈣、Cl.C6_烧基或Ci_C6道氧基所取代，其中該烷基及烷氧基係視情況進—步經一或多個鹵基、經基或烷氧基所取代；以^及尺12係獨立選自氫、齒基、羥基及C1_c0_烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基、羥基或〇1<6_烷氧基所取代；且

R13為氫或cvcv烧基。 5. 如請求項4之化合物，其中q為0。 6. 如請求項4之化合物，其中1^為（：119且119為氫、齒基、羥基、G-C6-烷基、Cl_C0·烷氧基、氰基、確基 '醯基、磺醯基、CrC6-烷基磺醯基、胺基磺醯基、Ci_c6_烷基胺基磺醯基、二-Cl-C0-烷基胺基磺醯基、磺醯基胺基或Ci_ Cp烷基磺醯基胺基，其中該烷基及烷氧基係視情況進一步經一或多個以下基團所取代：齒基、羥基或C1_C6_烷氧基。如請求項4之化合物，其中R9為氫、甲氧基或三氟甲基。 8. 如請求項4之化合物，其中Z為伸乙基胺基。 9. 如請求項4之化合物，其中Ri係表示_z_y_r1g , γ係表示鍵結且R1G為選自視情況經取代之四唑基、咪唑基、噁唑基惡一 °坐基及異°惡嗤基之單環性雜芳族環，其中該視情況存在之取代基係選自甲基、乙基、異丙基或2_氟乙 133033.doc 200908969 基。 10. 如請求項4之化合物，其中R1為2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基胺基、2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基胺基、 2-(5-乙基-四唑-2-基）-乙基胺基、2-[2-(2-氟-乙基）-2H-四唑-5-基]-乙基胺基或2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基）-乙基胺基。 11. 如請求項4之化合物，其中R4、R5、R6、R7及R8為氫。 12. 如請求項4之化合物，其係選自由式Va組成之群：

Η Ν Η Ri 0 X^R Va Ra

fff ChU N- n^n N

ChU n^n CH3 N

CH, n^n ch3 133033.doc -9- 200908969

—— 13. 如請求項1之具有式I的化合物互變異其立體異構糸構物或醫藥上可接受之鹽，

其中： Q為〇或s ;

X為CR3或N ; V為 CR2、Ο 或 S ; L為CR9或N ; 烧基、經取代之取代之炔基 '烧之胺基、芳基、 R1係選自由以下基團組成之群：氣烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環 133033.doc -10- 200908969 烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及烷基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基 '經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、酿基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基項酿基胺基、脉基、魏基、叛基S旨、（魏基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、 S03H、磺醢基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之炫(氧基、烧基及經取代之院基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、 133033.doc 11 200908969 經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基石黃酿基氧基、胺基續酿基胺基、脉基、叛基、缓基s旨、 (叛基醋）胺基、（叛基醋）氧基、氰基、_基、經基、硝基、so3h、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、-CO-R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及烧基胺基。 14.如請求項1之具有式II的化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，

其中： 133033.doc -12- 200908969 Q為0或S ; X為CR3或N ; L為CR9或N ; R1係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烧基氧基及烧基胺基； R2及R3係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烧基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酉旨）胺基、（魏基醋）氧基、氰基、_基、經基、頌基、 S03H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯 133033.doc -13- 200908969 基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氳、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之 ί 炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、酿基、酿基氧基、胺基幾基、胺基硫代獄基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基石黃酿基氧基、胺基續酿基胺基、脉基、缓基、叛基i旨、 ^ ; (叛基S旨）胺基、（幾基S旨）氧基、氰基、鹵基、經基、石肖基、SO3H、續醯基、經取代之績醯基、續醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R8係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、-CO-R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R8a係選自由以下基團組成之群：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基及 133033.doc -14- 200908969 烧基胺基。 15·如請求項1之化合物，其中R1為-Z-Y-Rio，其中 Z為 NHCH2C(RU)R12， Y為鍵結或-CON(R13)- 尺⑺為心-匚6-烷基胺基羰基、Cl-Ce_烷氧基羰基，其中每一烷基各獨立視情況經一或多個_基、經基或C C 烧氧基所取代’或R10為具有一或多個選自由氧、氮及碎所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情Z 經一或多個i基、羥基、Cl-C6_烷基或Ci_Ce_烷氧基所取代’其中5亥烧基及院氧基係視情況進一步經一或多個齒基、羥基或（^-(:6-烷氧基所取代； R11及R12係獨立選自氫、鹵基、羥基及C〗_C6_烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基、羥基或Ci_C6_烷氧基所取代；且 R13為氫或Ci-c6-貌基。 16.如請求項15之化合物，其中Rio為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳族環，該環係視情況經一或多個鹵基、羥基、Ci_c6_烷基或Ci_c6_ 燒氧基所取代’其中該烷基及烷氧基係視情況進一步經一或多個鹵基、羥基或Ci_c6_烷氧基所取代。 17·如請求項1之化合物，其中R2為氫。 18·如請求項13之化合物，其中X為CR3。 19·如請求項18之化合物，其中R3為氫。 2〇·如請求項1之化合物，其中R4及R5兩者皆為氫。 133033.doc -15- 200908969 21.如請求項！之化合物，其中R6為氫。 22·如請求項！之化合物，其中R7為氫。 23·如請求項1之化合物，其中R8為氣 24·如請求項23之化合物，其中R8為氣〇烧基或烧氧基 25.如請求項i之化合物，其中r9 . 母選自由以下基團組成之 -氫、二氟甲基、氰基、燒氧基、氣、酿基、苯基、經Cm烷基取代之苯基、雜環基氧基、氟、曱基、乙基及溴。 f ： 26.如請求項25之化合物，其中R9係選自由以下基團組成之群：氫、三氟甲基、甲氧基、氟、甲基及溴。 27. 如6青求項26之化合物，其中R9係選自由以下基團組成之群：氫、三氟甲基及甲氧基。 28. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： [2-(2-異丙基_2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吼啶-3-基-咪嗤并[l，2-a]«比啶-2-基）-脲； H2-(2-異丙基·2Η-四唾-5-基）-乙基]-3-(6-«比《定-4-基-味、 °坐并[i，2-a]吼啶-2-基）-脲；氰基比啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]°比啶-2-基]-3-[2-(2_異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1·[2-(2-異丙基·2Η-四。坐-5-基）-乙基]-3-(6-嘴咬-5-基-°米嗤并[l，2-a]°比啶-2-基）-脲； 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-脲； 1 [6_(5-乙氧基-σ比咬_3_基）_味〇坐并[1，2-a] °比咬-2-基]-3- 133033.doc -16- 200908969 [2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基-0比π定-3 -基）-味σ坐弁[1，2 - a ]σ比π定-2 -基]-腺， 1-(6-苯并[1，3]二側氧基1-5-基-咪唑并[l，2-ap比啶-2-基）-3-[2-(2 -乙基-2 Η -四σ坐-5 -基）-乙基]-腺， 1-[2-(2-乙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(3-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1,2-a]。比啶-2-基]-脲； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-苯基-咪唑并 [1，2-&]°比〇定-2-基）-腺， N-第二丁基- 3- [3-(6 -°比 π定-3-基-σ米 p坐并[1，2-a]σ比 σ定-2-基）_ 脲基]-丙醯胺； 1-[6-(5-氣-吼啶-3-基）-咪唑并[1,2-&]。比啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(2-異丙基-2^1-四唑-5-基）-乙基]-3-{6-[5-(四氫-哌 0南-4-基乳基）-°比°定-3-基]-σ米°坐弁[1,2-a]Β比π定-2-基}-腺； 1-[6-(5-氣-2-曱氧基-苯基）-咪唑并[1，2-3]°比啶-2-基]-3-[2-(2-乙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-脲； N-第三丁基-3-{3-[6-(5-苯基比啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吡 σ定-2 -基]•腺基}-丙酿胺， 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-苯基-吼啶-3 -基）-σ米。坐井[1，2 - a ]。比σ定-2 -基]-腺， 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-D比啶-3-基}-咪唑并[l，2-a]。比啶-2-基）-脲； 133033.doc -17- 200908969 N-第三丁基-3-(3-{6-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基）-吼啶-3-基]-咪唑并[1,2-a]。比啶-2-基}-脲基）-丙醯胺； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲； 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(6-曱氧基比啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-脲； 1-(2-乙基-211-四唑-5-基甲基）-3-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]-脲； 1-[6-(5 -乙基·。比啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]-3-[2-(2 _異丙基-2 Η -四。坐-5 -基）-乙基]-腺， 1-[2-(1-乙基-1Η-咪唑-4-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基·。比 °定-3-基）-17米。圭并[1，2-a]a比咬-2-基]-腺， 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(6-甲基比啶-3 -基）-哺π坐弁[1，2 - a ] °比σ定-2 -基]-腺； 1-[2-(5 -乙基-四唾-2-基）-乙基]-3-[6·(5-二氣曱基-°比σ定-3_ 基）-咪唑并[l，2-ap比啶-2-基]-脲； 1-[6-(5-氰基-吼啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-3-[2-(5 -乙基-四。坐-2 -基）-乙基]-腺； 1-[2-(5-環丙基-四唑-2-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吼啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲； 1-[6-(3-氟-苯基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2 Η -四峻-5 -基）-乙基]-腺； 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(3-甲氧基-苯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-脲； 133033.doc -18- 200908969 l-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[1，2 a ] 0比淀-2 基）脈， 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-苯基-咪唑并 [1，2 - a ]p 比 °定 _ 2 -基）-脈； 1-[2-(1-乙基-1仏咪唑-4-基）-乙基]-3-(6-。比啶-3-基-咪唑弁[1，2-&]。比°定_2-基）-脈， 3-[3-(6·°比ϋ定-3 -基-口米°坐弁[l，2-a] °比。定·2-基）-腺基]-丙酸第三丁基酯； f l-[2-(2-乙基-2H_四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基比 σ定·3 -基）·^ σ坐弁[1，2-3]°比°定-2-基]-腺； 1-{2·[2_(2 -亂-乙基）-211-四。坐-5-基]-乙基}_3-[6_(5 -二鼠甲基-σ比σ定-3 -基）-口米σ坐并[1，2 - a ]。比°定-2 -基]-脈， 1·[2·(2·曱基-2H-四唑_5_基）-乙基]·3·(6-吼啶-3-基-咪唑弁[1，2 a]。比σ定-2-基）-脈， 1-[2-(1-甲基-1Η-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑弁[1，2 - a ]。比°定-2 -基）-腺， 11-[2-(2-曱基-211-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吼口定-3-基）_1：7米°坐弁[1，2-3]。比17定-2-基]_脈； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-鄰甲苯基-。比啶-3·基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2·基]脲； 1_[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]·3-[6·(1·甲基-1H-吡唑-4-基）·咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-脲； 1-[6-(1_苄基-1H-"比唑-4·基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-3-[2 - (2 ·乙基-2 Η -四唾_ 5 -基）-乙基]-脈； 133033.doc -19- 200908969 l-[2-(2-乙基-2 Η -四0坐-5 -基）-乙基]-3-(6-異啥琳-4 -基-口米唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-脲； 1-[6-(5-乙醯基-吡啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]吼啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(5-乙基-四σ坐-2-基）-乙基]-3-(6- °比σ定-3-基-σ米π坐弁 [1，2 - a ] °比 °定-2 -基）-腺， 1-(6-溴-咪哇并[l，2-a]吡啶-2-基）-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5 -基）-乙基]-腺； f 3-[3-(6-溴-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基）-脲基]-N-(5-甲基-異 °惡α坐-3 -基）-丙醯胺； 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-曱烷磺醯基比11定-3-基·）-咪。坐并[1，2-a]nt咬-2-基]-腺； 1-[6-(5-氟-吼啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基]-3-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-喹啉-3-基-咪唑并[1,2-a]吼啶-2-基）-脲； 1_ [ 2 - ( 2 Η -乙基-2 Η -四0坐-5 -基）-乙基]-3-[6-(5-二氣甲基-0比啶-3-基）-咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2-基]-脲； 1-[6-(5 -鼠基-0比 0定-3 -基）-D米哇弁[1，2-b]塔 °秦-2-基]-3-[2_ (2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]_脲； 1-[6-(吡啶-3-基）-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(2-乙基-2士四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-。比啶-3-基）-咪唑并[1,2-a]吨嗪-2-基]-脲； 133033.doc -20- 200908969 l-[6-(5-氰基-吼啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]吼嗪-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-脲； 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-咪唑并[1，2 - a ]α比α秦-2 -基）-腺， 1_[2-(2 -乙基-211-四。坐-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氣曱基-σ比啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-脲； 1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吡啶-3-基-[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-基）-脲； ( 1-[6-(5-氰基-吡啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]- 3-[2-(2 -乙基-2 Η -四。全-5 -基）-乙基]-腺； 1-[2-(2 -乙基-2 Η -四σ坐-5 -基）-乙基]-3-[6-(5 -二氣甲基-0比 α定-3-基）-味。坐弁[l，2-a]°^ α定-2-基]-腺， 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吡啶-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基]-脲； 1-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(6-吼啶-3-基-咪 °坐弁[1，2 - a ]σ比°秦-2 -基）-腺， t = l-[2-(2-異丙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基- 。比啶-3-基）-咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基]-脲； 1·[2-(2-異丙基_ 2 Η -四。坐-5 -基）-乙基]-3 - ( 6 · °比σ定-3 -基-口米唾弁[l，2-b]17合嗓-2-基）-脈， 1-[2-(2·乙基-2H-四唑-5-基）-乙基]-3-(7-吡啶-3-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吼啶-2-基）-脲； 1-[2-(2-乙基_2H-四唑-5-基）-乙基]-3-[7_(5-三氟曱基-吡啶-3-基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基]-脲； 133033.doc -21 - 200908969 乙基一坐-5·基乙基]，氣基），咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2-基μ脲；及 1·[2·(2-乙基-2Η-四。坐-5·基）乂基]3_[6 (4_ 甲基基）-咪唑并[l，2-b]嗒嗪-2_基]_脲；土 _ - •異=項1之具有式ΠΙ的化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽；

其中： ΠΙ 29 =體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 R8 Q為〇或s ; v為0或S ; L為CR9或N ; I..,· 自㈣下基®組成之群：氫、炫基、經取代之絲、烯基、絲狀耗1基、絲狀炔基、院孔土 A取代之院氧基、胺基、經取代之胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環院基 '經取代之環烧基、經取代之雜環基、芳基氧基、丄取代之方基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烧基氧基' ，屋取代之環烧基氧基及燒基胺基； R3係選自由以下基團組成之群：氫、院基、經取代之 133033.doc -22- 200908969 烧基、浠基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 ( 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（叛基醋）氧基、氰基、鹵基、經基、硝基、SO3H、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R4及R5係獨立選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、胺基、經取代之胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； 1/ R6係選自由以下基團組成之群：氫、鹵素，氰基、硝基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷基及經取代之烷基； R7及R9係獨立選自由以下基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、環烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、芳基氧基、經取代之芳基氧基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜環基氧 133033.doc •23· 200908969 基、經取代之雜環基氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、醯基、醯基氧基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、脒基、羧基、羧基酯、 (羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、_基、羥基、硝基、SOsH、磺醯基、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代酿基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； R係選自由以下基團組成之群·氫、烷基、_c〇_R8a、經取代之烷基及選自由環烷基、經取代之環烷基、雜環基及經取代之雜環基所組成之群的三至七員環；且 R係選自由以下基團組成之群：烧基、經取代之院基烧氧基、經取代之烧氧基、胺基、經取代之胺基及烧基胺基。 30.如請求項29之化合物，其中R1為_z-y_ri〇，其中 Z為 NHCH2C(Rn)R12， Y為鍵結或-CON(R13)-

R10為cvc：6·烷基胺基羰基、Cl-c：6_烷氧基羰基，其中每一烷基各獨立視情況經一或多個齒基、羥基或€1_6_ 烷乳基所取代，或R】0為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環㈣子之單㈣㈣環，該環係視情況、座-或多個顧基、經基、Cl-C6-院基烧氧基所取代，其中該烷基及烷氧基係視情況進一步經一或多個鹵基、經基或(^-〇6-烷氧基所取代； Rl1及係獨立選自氫 '函基 '羥基及Ci_c6_烷基，其 133033.doc -24- 200908969 中該烷基係視情況經一或多個_基、羥基或c 基所取代；且鼠氣 R13為氫或CVC6-烷基。 31.如請求項30之化合物，其中Rl〇為具有一或多個選自由氧、氮及硫所組成之群的環雜原子之單環雜芳仅’ s亥環係視情況經一或多個_基、羥基、Ci_C6_烷基或院氧基所取代，其中該炫基及烧氡基係視情況進—步^ 一或多個i!基、羥基或cvcv烷氧基所取代。、 f 32.如請求項29之化合物，其中X為^…且尺3為氫。 3 3.如睛求項2 9之化合物，其中R4為氫。 34.如請求項29之化合物，其中R5為氫。 3 5.如請求項29之化合物，其中R6係選自由以下基團組成之群：氫、三氟甲基及甲基。 36.如請求項35之化合物，其中R6為氫。 3 7.如請求項29之化合物，其中R7為氫。 38.如請求項29之化合物，其中R8為氫或Ci3烷氧基。 V 39•如請求項38之化合物，其中R8為氫。 4〇.如請求項29之化合物，其中L為CR9且R9係選自由以下基團組成之群：氫、甲基、氟、三氟甲基、甲氧基、氰基及醯基。 41.如請求項29之化合物，其係選自由以下組成之群： b{2-[2-(2-氟·乙基）_2H_四唑_5_基卜乙基}_3_(6_d比啶_3_ 基-苯并噻唑-2-基）-脲； 1-{2-[2-(2-氟·乙基）_2H-四唑-5-基]-乙基卜3_[6_(6_甲氧 133033.doc • 25· 200908969 基-σ比0定-3-基）-苯并α塞嗤-2-基]-腺·， 1-(2-二甲基胺基-乙基）-3-[6-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯并噻唑-2-基]-脲； 1-(2-羥基-乙基）-3-[6-(6-曱氧基-吼啶-3-基）-苯并噻唑-2-基]-脲；， 1-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苯并噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲； 1-乙基-3-[6-(6-甲氧基比啶-3-基）-苯并噻唑-2-基]-脲； 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-{6-[5-(嗎啉-4-羰基）-吼啶-3-基]-苯并噻唑-2-基}-脲； 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-2H-四唑-5-基]-乙基}-3-[6-(5-三氟曱基-α比π定-3-基）-苯弁σ塞σ坐-2 -基]-腺； 1-[2-(2-乙基-211-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-吡 σ·^-3 -基）-苯并α塞。坐-2-基]-腺， 1-[2-(2-異丙基-2Η-四唑-5-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟曱基-"比啶-3-基）-苯并噻唑-2-基]-脲； 1-[2-(5 -乙基-四0坐-2-基）-乙基]-3·[6-(5 -二氣甲基0比σ定-3-基）_苯并σ塞。坐-2-基]-腺；及 1-[2-(1-乙基-1Η-咪唑-4-基）-乙基]-3-[6-(5-三氟甲基比 β定-3-基）-苯弁嗔σ坐-2-基]-腺* 或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 4 2. —種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效量之如請求項1至41所定義之化合物、其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 133033.doc -26- 200908969 43·如請求項1至41任—項所定療癌症。又義之化合物，其係使用於治 44. 一種如請求項1至41任-項所* 係用於製造供治療癌症、呼之化合物的用途’其關節炎、骨關節炎、風渴性病/I、：敏、類風濕性、 “，、、性病症、牛皮癬、潰殤性結腸炎、克隆氏症（Crohn's disease)、敗血性休克、增殖性病症諸如癌症、動脈粥樣硬化、移植後之同種移植排斥、糖尿病、中風、肥胖或再狹窄。 f

/ 133033.doc -27- 200908969 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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