TW200906816A - Method of producing 3-aminothiophene - Google Patents

Description

200906816 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於3—胺基噻吩之製造方法。 【先前技術】 於曰本特開平9 一 235282號公報（歐洲專利公開公報 0737682A1)，記載2 —烷基一3 —胺基噻吩衍生物及其製造法。 製造上述化合物之有用中間體3—胺基噻吩之方法，已知有各 種方法。例如，日本特公昭44—12895號公報，記載藉由使四氫 σ塞吩一3 —酮與羥基胺反應，合成3 —(羥基亞胺基)四氫噻吩，並 藉由酸處理進行芳香族化，以合成3一胺基噻吩之方法(反應式1}。 反應式1

η2νοη BaC03 EtOH *

?H

HCI ........... EtOH

NH2 又，Journal of Heterocyclic Chemistry, 10(6), 1067 - 1068(1973)中 ’ 5己載藉由 3 —β塞吩甲酿胺(3_thi〇phenecarb〇xamide) ( 之轉位反應以合成3 —胺基嘆吩之方法(反應式2)。 反應式2

2 、但疋辨文獻記載之方法巾，從原料或中間體之物理化學性 狀或反應控制之觀點，難以確保化學工程之安全性，在工化時 會有問題。 200906816 已知日本特開平1 —丨28980號公報中，有將3 —溴噻吩衍生為 3 —鄰苯二甲醯亞胺後，進行脱保護而製造3 —胺基噻吩之方法(反 應式3)。 反應式3

鄰苯二甲醯亞胺 α末啉 Cu^O

四伸乙五胺 (tetraethylcne -pcntaminc)

，是，該文獻記載之方法，由於會因為鄰苯二甲醯亞胺而產 生大置廢棄物或銅廢棄物，在工業化時是不希望的。

Synthetic Communications，25(23)，3729 —3734(1995)中，以可 士業$廉價取得之3 —胺基噻吩一2 —羧酸酯衍生物作為出發原 料’藉由水解反應轉換為3一胺基噻吩一2—羧酸衍生物後，以草 酸酐進行脱碳酸反應，得到3_胺基噻吩衍生物(反應式$。

Si式4

1) NaOH aq. 2)濃 HCI (PH=5)

(〇〇2% 'PrOH

2 [式中’ R表示可經取代之烧基] 為6^/〉=可於工業化應狀製造法，但由於3 —胺基嗟吩之產率 ^ ，因此，從經濟性觀點，並非令人滿意者。又，中門 =^基輕—2-羧酸容易發生脱碳酸反應， 二 嚷吩。產物3-胺基斜，已知為若操作方法不小… = ΐίίΐΪ::因此’本方法由於操作不安定的中間體或產：， 易^生產率Ρ牛低或不均，在工業化安定生產時會有問題。 黎Ϊ，以3一胺基噻吩—2 —羧酸酯触物作為原料而 I埏3 —妝基噻吩之方法，雖記載於w〇2〇〇5 —〇4〇ΐι〇號公^而 200906816 US6492383 號公報、Tetrahedron Letters,46,109—112(2005)，但是 3 _胺基π塞吩之產率為29 — 56%，並非令人滿意者。Bi〇organic &

Medicinal Chemistry Letters，14,21—24(2004)中，在實驗方案 2 記載以3 —胺基噻吩_2一羧酸甲酯作為原料，以85%之產率得到 3 —胺基噻吩，但未記載詳細實驗方法，引用作為參考文獻之 US6492383號公報中，記載產率為4〇〇/0。 亦即，迄今為止，以3—胺基噻吩一2—羧酸酯衍生物作為原 料，而彳妾續酯水解反應進行脱碳酸反應，而製造3 —胺基噻吩之方 法中，尚未知有從工業生產觀點，能以高產率且安定製造之方法。 【發明内容】 (發明欲解決之問題） A月之目的在於提供一種作為農藥中間體為有用之3 —胺 去，以可以工業化取得之3 —胺基噻吩-2-羧酸 能以工嶋價且安定地製造3 —胺基。塞吩。 —明人等，為了解決上述課題’努力探討以3 —胺基°塞吩 果'^ ^街生物作為原料而製造3 —胺基嘆吩之方法。並结 _ 3 —胺麵吩—2 —麟及«、產物； 聿，解之方法’藉由應用在製造方法，能作為可工 Ϊ本^為農藥中間體為有用之3-胺基嗔吩之方法，乃完 亦即，本發明係關於以下<1>〜<8>。 造式(4)表示之3_胺基嗟吩之方法，包含： 通式(2)所^基嗔吩—2 — _醋衍生物水解而製造 基嗔吩一2 —羧酸之金屬鹽· 製造通行^其述通式⑺表示之金屬鹽之脱碳酸反應， 將形成之鹽;及 其特徵在於： 200906816 不之金屬鹽或前述金屬鹽 一 2 —鲮酸單離而進行： 前述脱碳酸反應，係不將通式(2)表 之中和得到的式(5)表示之3__

NhL

(1

,0 :2)

NH^ HX

OM

P 、s OH (5) (3) (4) 之烧基絲基’M表祕金屬或驗 [式中’R表示碳數1, 土類金屬，HX表示酸]。 法係;:將=2¾= 1溶二:鹽之水溶液’添加於祕水溶液與有機溶 嗟吩與酸所形成之鹽。 仏収通式(3)表不之3-胺基 t ^ 基。<5>如<4>之方法’其中，前述通式⑴中，R為甲基或乙 中’ M m1 ^〜〈5 >中任—項之方法’其中’前述通式(2) <7>如<6>之方法，其中，前述通式(2)中 HX ^^K<7>中任一項之方法’其中前述通式(3)i， (發明之效果） 製造==彳==解2之=，並藉由應用在 月女基塞为2〜魏酿衍生物作為原 200906816 料，以可應用於工業上之方法，廉價且安定地製造作為農藥中間 體為有用的3—胺基噻吩。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 以下詳加說明本發明。 本啦明之3 —胺基。塞吩之製造方法(反應式5)，係將通式(1)表 不之3—胺基嗟吩—2一羧酸s旨衍生物水解而製造通式⑺所示3一 胺基噻吩一2 —羧酸之金屬鹽，並於酸性條件下進行該金屬鹽之脱 碳酸反應，製造通式(3)表示之3—胺基噻吩之鹽，並藉由將該鹽 f 中和，製造式(4)表示之3 —胺基噻吩，其特徵在於:前述脱碳酸反 應中，不將通式(2)表示之3—胺基噻吩一2 —羧酸之金屬鹽，或該 金屬鹽之中和所得式(5)表示之3—胺基噻吩—2 —羧酸予以單離。 反應式⑶

[R表示奴數1〜12之烧基或苯基，μ表示驗金屬或驗土類佥 (；屬，ΗΧ表示酸] ^ 通式(1)表示之化合物中，不限於下列者，R之代表例列舉如 m2 鹼 rW Hz〇 ⑴ 下。 碳數1〜12之烷基，例如：曱基、乙基、正丙基、正丁基、正 ^基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊 等。 R表示之碳數1〜12之烷基或苯基，可經取代，此情形，碳 數1:12之烧基或苯基之取代基，例如:甲基、乙基、異丙基或異 丁基等烷基;乙烯基或丙烯基等烯基、乙炔基或丙炔基等炔基.三氟 甲基等II化烷基;曱氧基或乙氧基等烷氧基;三氟曱氧基或甲 200906816 氧基等i素取代烷氧基;甲硫基或乙硫基等烷硫基;笨基、蔡基、 喃、噻吩、嶸唑、吡咯、1H—吡唑、3H—吡唑、咪唑、、 嶋唑、異噻唑、四氳呋喃、吡啶等雜環;氟原子、氣原子、溴原子 或破原子等鹵素原子。本發明中，R以碳數1〜12之产美去 曱基或乙基更佳。 通式(2)表示之化合物中，舉例說明M表示之鹼金屬或鹼土 金屬之例。不限於下列者，鹼金屬之例，例如:鋰、鈉、 終 金屬之例，例如:鎂、鈣、鋇等。本發明中，M以鹼金屬為佳= 通式(3)表示之化合物中之HX’或脱碳酸反應使用之敗 (茲舉例之。不限於下列者，代表例，例如:鹽酸 :

硫酸、俩、顧等無機酸、乙酸、三氟乙酸、氰基乙酉H '草酸、曱辦酸、對曱苯績酸、苯續酸等有機酸等。 本發明中，ΗΧ以鹽酸較佳。 风文予 明。通式(1)表示之化合物之水解反應’不限於下列者，兹舉例說

V f應使用之鹼，不限於下列者，例如氫氧化鋰、氫氧化 ^ =鉀等驗金屬之氫氧化物;碳酸納、碳酸斜等驗 甲醇納等驗金屬之烧氧化物;氫氧化鎂、氫氧=现氧 ίΪί類ΐ屬之氫氧化物等’亦可使用該等驗之混合物二 二通气之1，只要是目的反應進行，即不限定，通常，相對 於通式(1)表示之化合物，為L0〜20 0當量。 卞 反應，用之溶劑，不限於下列者，例如，水、甲醇、 可單獨呋：等醚類、二甲基甲醯胺等非質子性極性溶劑等： ίίΐΪ之化合物之重量，以1倍以上40倍以下之重量較佳: --^ _ %、之反應溫度及反應時間可於廣範圍變化。一妒而 :::別限制’以〇〜_為佳 ：： 哭订則不特別限制，較佳為(U〜5〇小時。 久應 200906816 上述水解反應中，各種條件，亦即鹼之種類及其使用量、溶 劑之種類及其使用量、反應溫度、反應時間之各條件，可適當彼 此選擇並組合。 如前所述’習知技術係於水解反應結束後，將產物式(5)表示 之3 —胺基噻吩一2—羧酸單離，並實施其次操作之脱碳酸反應。 一般而言，已知3 —胺基噻吩一2 —羧酸容易發生脱碳酸反應，產 物式(4)表示之3—胺基噻吩為不安定的物質。因此，單離操作中 容易發生產率降低或不勻，為不佳。 另一方面，3—胺基嗟吩一2 —羧酸衍生物之安定性試驗結 果，得知該等化合物若是鹽之狀態即為安定。通式(丨)表示之3__ 胺基噻吩一2—羧酸酯衍生物之水解反應得到之3一胺基噻吩一2 —羧酸，在反應液中係以通式(2)表示之鹽之狀態存在。因此，藉 由將此反應液酸性化至能產生脱碳酸反應之pH並進行脱碳酸反 應，能避免將此反應液中和得到之式(5)表示之羧酸之單離所伴隨 之產率降低，能達成產率提升。 關於式(5)或通式(2)表示之3 —胺基β塞吩—2 —叛酸或其金屬 鹽之脱碳酸反應，使用上述水解反應所得到反應液之方法，不 於下列者，茲舉例説明。 反應使用之酸，不限於下列者，例如:鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、石粦酸等無機酸;乙酸、三I乙酸、氰基乙酸、苯甲酸 酸、草酸、甲㈣酸、對甲苯俩、苯猶等有機酸使豕 該等酸之混合物。反應使用之酸之量，只要目的反應進行，S 原料、中間體、產物不分解即不限定，通f，相對於式 (2)表不之3 —胺基嗟吩—2 —舰或其金屬鹽，為1〇〜2〇 〇者旦' 反應使用之溶劑，不限於下列者，兹舉例。本反應·田= 將前段水解反應之反應液作為原料使用，因此， 基曱醯胺等非質子性極性溶解，或此等混合溶劑；類，3 加入ΜΙΒΚ(4-曱基-2-戊等叫、溶劑、甲苯、^ 族系溶劑、二氯伐㈣素系溶劑等，並混合使用 10 200906816 量，不特別限定’通常，相對於式⑺或通式(2)表示之3—胺基嗟 吩-2-羧酸或其金顧之重量，以丨倍以上4()倍以下之重量較 佳。 反應條件下’ 3-胺基。塞吩之安定性試驗之絲，得知本化合 物在pH4附近之麟性區域安定性最低，在賊性鎌性區域為 安定。操作3-絲嗔吩時’儘可能避免本化合物處在不安定弱酸 性狀態’ ^於強酸性或驗性操作，在抑制產轉 成績不 勻方面係屬重要。 月兄石厌毆汉應於pm左右之弱酸性開始反應。於強鹼性水解產 生之3-胺基嘆吩-2-叛酸之金屬鹽中加入酸並進行反應之情 形’產生之3-胺基嗟吩處於不安定之弱酸性狀態的危險性高。因 此’於酸性溶液中加人水解反應液而反應之情形，能夠避免產生 ί3 ΐί基lit不安定pH之危險性，能貢獻於反應產率之提 升，較佳。具體而吕’於進行通式⑺表示之3-胺基售吩—2—羧 酸之金屬鹽之脱碳酸反糾，將赋(2)表示之3—胺細吩_2 — =ttr你加於酸性水溶液與有機溶劑之1相系溶 液以通式(3)所不，3〜胺基噻吩與酸形成之鹽較佳。 脱碳酸反應之反應溫度及反應時間可於廣範 言’反應溫度只要是使目的反應進行，並且原料=體、= 不分解，則不特別限制’以—1〇〜1〇〇。。為佳，〇 ?產： 應時間只要使目的反應進行則不特別限制，較佳為α丨〜、睡反 、、:U產生通式()表不—胺基噻吩與酸所形成之豳之皮 =次》。正pH為鹼性，萃取式(4)表示之3 —胺基噻吩至 一 :。在此，前述pH調整時，相較於在含有強酸性3_胺^ j 酉文形成之鹽的反應液中添加鹼性之水溶液而調整阳之 性之水溶液與有機溶劑之混合溶劑系肖二；鹼 酸性之3-胺基料之鹽之反應液而調(整口之:中,二有強 11 200906816 pH調整使用之鹼，不限於下 氫氧崎、碳咖、碳酸鉀等 =祕鐘、氫氧化納、 整時之溫度，只要產物不分等驗之混合物，調 形成之鹽之重量，以！倍以上40倍;伟胺基。塞吩與酸 上述脱碳酸反應及後處理之各種重圭。 類及其使用量、後處理使用之驗 ^ ^反應使用之酸種 使用量、反應溫度、反應時間等各侔類及其 合。 分俅仵可適當地彼此選擇並組 1扯3之^月:基嗟吩之溶液，藉適當選擇溶劑，可以直接用， 乂I之形式單離k使用之酸，不卩 酸、氫溴酸、硫酸、確酸、猶等I酸.一氣^代表1例如:鹽 苯甲酸、4 -氰基苯甲酸、2 —氣苯4甲1乙酸、 富馬酸、丙二酸、草酸、馬來酸、装 /基本甲敲、柃檬酸、 石黃酸、苯顧、對甲苯亞镇等有機;於^院續甲苯 不之3 —胺基噻吩衍生物，以丨〇莫耳者上、；通式(4)表 :與通式(4)表示之3一胺基物==二於=: 時之溫度’以-2°〜靴為佳，更佳為二省。 於此ΐί^關及試驗败詳纟錢鉢説明，但本發明不限定 -胺ΙίΓ"〕以3—胺綠分—2—麟f酉旨作為原料合成3 12 200906816

NaOH η2ο ο ,ΝΚ ς)丫 a HCI ^2〇. PhMe

vNH,HCI

NaOH

PhWe S' PhMe 鎌 後，於室溫加入3-胺基嗔H2%、〇.2〇m〇1)以水(51·_)稀釋 〇.編），於⑽使反應^時將==98篇、3_g、 來自於原料夾雜物之不溶物，：水=應，至坑後，過濾 中加入甲K14S 欠(9.77§)>月洗。於得到之滤洗液 態，滴加反應細轉在25°C之狀 成為酸性雜，於2^(ΓΑ f =，加_，反應液 ^υ從汉應J小時。將反應液冷卻至5°C以下， 於亂减圍下進行分液。於有機相中加 ϊ SI :將有機相分離後，於水相中加入甲苯(剛⑽並萃 取。將卒取付到之有機相與先前分離之有機相混合，得到目的之3 -月女基嗟吩之曱苯溶液(3〇l.62g、3-胺基嗟吩濃度：6 〇3wt%、含 量：18.19g、產率：96.56%)。 〔實施例2〕以3-胺基嘆吩_2 —缓酸曱g旨作為原料合 一胺基噻吩

NaOH h2o nh2 r U η .ONa HCI NH, HCI /Ti/ NaOH 〇 _ Hs0, MIBK [0 j —— MIBK _ _ IVUBK溶液 0 將32%氫氧化鈉水溶液(64.13g，0.5lmol)以水(204.50g)稀釋 後，於室溫加入3—胺基噻吩一2—羧酸曱酯(94.87%、68.〇〇g、 0.41腦1) ’於70°C使反應3小時。將反應液冷卻至25°C後，加入 MIBK(267.08g)。於氮氣流下使反應液溫保持為25°c之狀態，滴加 35%鹽酸水溶液(98.09g、0.94mol)。滴加結束後，反應液成為酸性 13 200906816 · ，態，於25 C使^應5小時。將反應液冷卻至穴以下，於氮氣 氛圍下加入逃氫氧化納水溶液(68 74g、〇 55m〇1)，使成驗性。將 有機相^離,’於水相中加人MIBK(267 12g)，於氮氣流下進行草 取。將萃取得到之有機相與先前分離之有機相混合，得到目的之3 -胺基齡之MIBK溶液(556.4Gg、3 —絲齡濃度：6 J3wt%、 含量：37.47g、產率：92.15%)。 〔實施例3〕以3 —胺基噻吩—2 —羧酸甲酯作為原料合成3 一胺基噻吩

NH Nam \ .ONa HCI .NHjHCI NaOH ,nh2 h2o ^ _ 0 Η,Ο, MIBK MIBK Μ旧K i容液

f 將氫氧化納水溶液(77 50g、0 62mol)以水(246 14g)稀釋 二，於室溫加入3~胺基噻吩—2 —羧酸曱酯(97〇6%、8〇〇 •49mol) ’於70C使反應3小時。將反應液冷卻至25。〇後，加入 %!)ϋ2ΐ.468)。於氮氣流下，保持反應液溫於25°c之狀態，滴加 生=if夜(118卿、hi7胸〇。滴加結絲，反應液成為酸 “ & : 5 C使反應5小時。將反應液冷卻至一5。〇以下，於氮 氣氛圍下進行分液。於有機相巾加人冷卻 。 ==、=r r得到之二相系溶液中，於娜下：： 产，成鹼丨生。將有機相分離後，於水相中加入ΜΙΒΚ(32ι 4 進行萃取。將萃取得到之有機相触前分離之 -胺‘二ϊ到z之3—胺基°塞吩之mibk溶液(7G5.74g、3 月女，塞刀辰度.6.62wt%、含量：46.72g、產率：％，16%)。 -胺Ιί施例4〕以3~胺基°塞吩—2—羧酸甲，作為原料合成3 14 200906816

m!bk mm ,將32%氫氧化鈉水溶液(73.75g、〇.59mol)以水(85.23g)稀釋 後，於室溫加入3 —胺基噻吩—2 —羧酸曱酯(97.〇l〇/0、78.〇〇g、 〇.48m〇l)，於6crc反應3小時。將反應液冷卻至25χ：後，將不溶 物以過濾除去，以水(25.11g)清洗。將得到之濾液，於氮氣流下、 ( 於 M C 滴加在 MIBK(328.73g)與 36%鹽酸水溶液(i〇8.36g、l.〇7mol) 、 之二相系溶液中。滴加結束後，反應液成為酸性狀態，於2rc使 2小時。將反應液冷卻至5T：以下，於氮氣氛圍下添加32% 虱氧化鈉水溶液(81.25g、0.65mol)，使成鹼性。將有機相分離後， 於水相中添加MlBK(312.12g)，於於氮氣流下進行萃取。將萃取得 到之有機相與先前分離的有機相混合，得到目的3—胺基噻吩之 MIBK 溶液(652.98g、3 —胺基嗟吩濃度：6.87wt%、含量：44.86g、 產率：94.25%)。 〔實施例5〕以3—胺基噻吩一2 —羧酸曱酯作為原料合成3 〜胺基噻吩

nh2 Γ 1 NaOH o HC[ NH.HCI _ 遍 NaOH HjO Hpt IVIIBK MIBK MIBK溶液

， 將32%氫氧化鈉水溶液(T7.14g、0.62mol)以水(86.92g)稀釋 後’於室溫添加3 —胺基噻吩一2 —羧酸曱酯(97.01%、80.〇〇g、 〇,49m〇1)，於6〇°C反應3小時。將反應液冷卻至25°C後，將不溶 物以，濾除去，以水(25.61g)清洗。將得到之濾液，於氮氣流下、 於 25C滴加於 MIBK(310.43g)與 36%鹽酸水溶液(ll〇.〇lg、l.〇9m〇i) 15 200906816 結絲，反舰柄酸錄態，坑反應 右趟;t由、天4 Γ夜Q部至一5 C以下，於氮氣氛圍下進行分液。於 巧=添，冷卻至—坑之25%氫氧_於 ，賴拌下滴加水相，使成驗性.。將有機

Hit ； ΐίΐ!^ ΜΙΒΚ(310·^) ^ ^ ^-sr 目的3㉟美ΐ '件到之有機相與先前分離之有機相混合，得到 目的3-减嗟吩之ΜΙΒΚ溶 7.04wt%、含量：47.3〇g、產率：9735%)f 3域塞吩/辰度. 〔實施例6〕合成3-絲輕苯績酸鹽 ΝΗλ

ΝβΟΗ HjO - d^,〇Na HO 1 NaOH 0 Η^Ο, ΜΙΘΚ HCI s MIBK 1 h〇!0 MIBK MIBK it® NH. ^ H〇S.

aJD (BOO.OOg > 3 - 行減壓脱水。將得到之: 4〇.〇9g > 222.99mm〇l) , ^ 以MIBK(40.20g)清洗，並於洁茂小叶。將析出之結晶過濾， 吩笨猶鹽淡黃 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 Μ Μ*、 16

Claims (1)

1. 200906816 - 七、申請專利範圍： ' h一種製造式(4)表示之3—胺基噻吩之方法，包含： 、將通式(1)表示之3-胺基n塞吩酸醋触物水解而製造 通式(2)所示’ 3 —胺基嗟吩—2 —羧_酸之金屬鹽· 、、於酸性餅Tit行該通邮)麵之金㈣之脱碳酸反應，製 造通式(3)所示，3—胺基嗟吩與酸形成之鹽;及 將該通式(3)表示之鹽中和； 其特徵在於： 該脱礙酸反應，係不將通式⑺表示之金屬鹽或該金屬鹽之中 和件到的式(5)表示之3-胺基售吩—羧酸單離而進行：

   土麵？^ 示碳數1〜12之綠或苯基，M表示·屬或驗 土類金屬，HX表示酸]。 2.如申請專利範圍第！項之製造式(4)表示之3一胺基嗟吩之方 值丄ΐ中’該通式(3)表示之3 —胺基嗔吩與酸所形成鹽之中和， 由將騎式(3)表示之3-胺.塞吩與酸所形之水溶液， 叫、加於鹼性水溶液與有機溶劑之二相系溶液中以進行。 ^如申請專利範圍第i或2項之製造式(4)表示之3一胺基嗟吩 屬魄Ια ’射’進行该通式⑺表示之3 —絲。塞吩—2一羰酸之金 的脱碳酸反應時，係將該通式(2)表示之3一胺基噻吩一2一羧 =之金屬鹽水溶液添加於酸性水溶液與有機溶劑之二相系溶液 而‘造a亥通式(3)表示之3 —胺基嘆吩與酸所形成之g義。 法 (如申請專利範圍第1項之製造式⑷表示之3 —胺基^吩之方 其中，該通式(1)中，R為碳數1〜12之烷基。 法 5.如申請專利範圍第4項之製造式(4)表示之3 —胺基噻吩之方 其中，該通式(1)中，R為甲基或乙基。 17 200906816 , 6.如申請專利範圍第1項之製造式(4)表示之3 —胺基噻吩之方 . 法，其中，該通式(2)中，Μ為鹼金屬。 7. 如申請專利範圍第6項之製造式(4)表示之3 —胺基噻吩之方 法，其中，該通式(2)中，Μ為鈉(Na)。 8. 如申請專利範圍第1項之製造式(4)表示之3 —胺基噻吩之方 法，其中，該通式(3)中，HX為鹽酸(HC1)。 18 200906816 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無圖式。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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