TW200904811A - Use of 4-bromo-3-methyl-5-propoxythiophene-2-carboxylic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester for preparing the tryptase inhibitor [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methyl-5-propoxy-thiophen-2-yl)-methanone - Google Patents

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200904811 九、發明說明： 【發明所屬之技術領i或j 本發明涉及4，_3_甲基—5 氧吡咯烷-1-基酯在製備類姨 '^°蕃吩_2·鲮酸2,5-二 術基)-六氮㈣:基;;= 基)-曱酮過程中作為中間體的用途。Α _5_丙减°塞吩I 【先前技術】 W02001/13811被露了—此^卜入此 ^ 趿路ί些化合物，包括作為類胰蛋白 酶抑制劑的[(苯曱胺）-六氫吼咬小基](芳基或雜芳基）甲 酮，並敘述了因類胰蛋白酶涉及各種生物過程包括使血管 舒張和支氣管鬆弛的神經肽的降解過程(Caughey, et al.，j.

Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al” J. Pharmacol. Exp. Ther·, 1988, 248, pages 947-951 ;以 i5 及 Tam, et al.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol” 1990, 3, pages 27-32)以及對於支氣管一組胺反應性的調節過程（Sekizawa, etal.,J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179)，從而決定的 這類化合物的潛在用途。 W02005/097780更具體地彼露了結構式為A的（苯曱 2〇 胺)-六氫η比咬-1-基噻吩基甲酮化合物’即（[4-(5-胺基甲基-2- 氟苯基)-六氫°比咬-1-基]-(4-溴-3-曱基-5-丙氧基嗟吩-2-基)-甲酮）， 200904811

它的製備方法，及其在可通過抑制類胰蛋白酶而治療的疾 病方面的用途。W02005/ 097780還披露，結構式為A的化 合物是通過下述化合物16與10的偶合反應，以及偶合產 物隨後的脫保護反應而製備的，如下所示

中間體化合物16是按照下述多步驟製備法製備的 200904811

NaH KOH cs2 o 人 41%

M©ONa 86% ¢11-13)

MeOHI 77%

雖然通過上述過程也能製備中間體16，但它採用了繁 多的步驟，採用了氣味特徵令人不快的無環中間體，而且 不是從易得的噻吩基原料開始製備。此過程在化合物15的 ， 酯基向化合物16中對應的酸基轉化的過程中，需要一個額 外的步驟，例如，操縱化合物16中間體中的羧基功能團。 本發明涉及類胰蛋白酶抑制劑[4-(5-胺基曱基-2-氟苯 基)-六鼠吼σ定-1 -基]_(4_>臭-3 -甲基-5-丙氧基σ塞吩-2-基)-甲酉同 的製備方法，其包括以下步驟： ίο 使4-溴-3-曱基-5-丙氧基η塞吩-2-竣酸2,5-二氧σ比咯烧 -1 -基酯與2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽和強鹼或叔胺鹼在醇溶劑中發生醯 200904811 知化偶合反應，以生成2 ? ?-知 战 2,2,2_二鼠-Ν-{3-Π-(4-溴各甲 二,乳基嗟吩-2·幾基)_六氫❿定_4_基]_4_氣_ 基}-乙醯胺；以及 用驗使2,2,2-三氟-N-{3-fW4、、皇1田且《工ρ # ^ P 臭_3_甲基-5-丙氧基噻吩 基)-六氫吼基]·4|苯甲基卜乙醯胺脫保 幻以生成[4-(5-胺基曱基_2_氣苯基）_六4吼唆小 基]-(4-演-3-曱基-5-丙氧基噻吩_2_基)_甲酮。 【發明内容】 通過參閱以下詳細說明將能更理解本發明。 定義 如上文所用以及貫穿本發明之全部說明，包括所附的 申凊專利範圍，下列縮寫和術語應被理解為具有以下含 15 義，除非另行說明： 「驗金屬」意為鐘、鈉、鉀或|色。 「驗金屬丙醇鹽」意為通過用一種強鹼處理丙烷而得 到的一種鹽的形式。強鹼的例子有Cs2C03，鹼金屬的鹼如 NaH、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS、二異丙醯胺鋰(LDA)， 20 或烷基金屬如烷基鋰、烷基鉀、烷基鈉以及烷基鎂’其中 的烷基是CN5烷基，更為首選的是丁基’例如、Cs0Pr、 NaOPr、LiOPr 或 KOPr。 「醯胺化偶合」意為生成一種醯胺的偶合反應。 「溴化劑」意為一種溴源’例如Br2或° 200904811 「 铜催化劑」意為一種能促進烏爾曼偶合反應的鋼催 化劑’選自 CuSCN、CuBr、Cul、CuCU、CuBF4、CuPF6、 Cu〇Tf、CuPF6、CuBr2、CuCl2、和 Cu20。 偶合助溶劑」意為能與丙烷偶合溶劑聯合使用的另 種惰性有機溶劑，例如THF、甲苯、2·甲基THF，或-甲氧基乙烷。 「酿化」意為從羧酸基向其對應酯的轉化。 偶合劑」意為一種選自CDI、DCC、PFP、HOBT和 HBTU等用於實現g旨化反應的化合物。 "水解助溶劑」意為一種惰性極性有機溶劑，例如一 種醚如1，4-二噁烧、叔丁基曱基醚仰剛、異丙基乙基醚 以及二乙喊。 、「鹼性水解」意為使用鹼金屬的氫氧化物例如鋰、鈉 或鉀的氫氧化物或鹼土金屬的氫氧化物以實現水解。 y碘化劑」意為ι2、二碘乙烯、ια，或NBI。 1 ^化」意為在—種強驗存在條件下與—種峨化劑進 非質子極性溶劑」意為 基曱基醚(TBME)、異丙基乙基 二氧戊烷等。 一種溶劑，例如乙醚、叔丁 趟、THF、1，4-二噁烷或n 烴 3 = 2為，溶劑例如甲苯、二甲苯或庚燒等。 例如氯仿或二氯甲燒。3 首相疋氣或氣)代 「惰性溶劑」意為—種非f子極性溶劑、烴溶劑、齒 200904811 代烴溶劑、腈類溶劑如乙腈，或有機酸溶劑如乙酸或丙酸。 「強鹼」意為一種鹼金屬的鹼，例如NaH、NaHMDS、 KHMDS、LiHMDS、二異丙醯胺鋰(LDA)，或烷基金屬鹼， 例如院基裡、烧基鉀、烧基納和烧基鎮，其中該炫基是Cu 5 脂環烷基（直鏈的、支鏈的或環烷基），更為首選的是丁基。 「叔胺鹼」意為一種CN5有機鹼，其中的氮不帶氫原 子，例如三乙胺。 【實施方式】 10 在依知本發明之方法的一個具體實施例中’蛾化是在 THF中實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，碘化所用 的強驗是LDA。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中’碘化劑是 15 工2。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，碘化是於 約-80°C至約0。(：的溫度條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，鹼金屬丙 醇鹽是NaOPr。 20 在依照本發明之方法的另一具體實施例中’銅催化劑 是 Cul。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中’取決於所 用溶劑和所用壓力，偶合反應是於約70°C至約120°C的加 熱條件下實現的。 -12- 200904811 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與co2的 偶合反應所用的溶劑是THF。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與C02的 偶合反應所用的強鹼是正丁基鋰。 5 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與C02的 偶合反應是在低於-14°C溫度條件下進行的，更首選的溫度 是從約-22°C至約-14°C。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，用於酯化 的溶劑是二氣曱烷。 ίο 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，用於酯化 的偶合劑是羰基二咪唑。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，酯化是於 約為室溫的條件下進行的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，溴化用的 15 惰性溶劑是鹵代烴；更為首選的是二氣曱烷。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，溴化是於 約0°C至約100°C的溫度條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，溴化劑是

Br2。 20 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，醯胺化偶 合所用的醇溶劑是乙醇。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，醯胺化偶 合是於約室溫至約30°C的溫度條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，醯胺化偶 -13- 200904811 合所用的鹼是三乙胺。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，脫保護反 應是用驗的水溶液、NaOH水溶液實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，脫保護反 應是於約5°C至約30°C的溫度條件下實現的。 實例 製備細節 原料可以購入或通過應用或改進已知的方法來製備， 10 或利用它們顯然的化學等效物。 通過參考以下本發明典型的非限制性實例，本發明可 更好地得到理解。提供以下實例是為了更充分地說明本發 明的具體實施例。然而，它們無論如何不應被理解為是限 制本發明的寬廣範圍。 is 在下文列出的核磁共振光譜(NMR)中，化學位移以 ppm表示，以四甲基矽烷為内標。諸縮寫具有下列含義：br =寬峰，dd=雙峰，s =單峰；m=多重峰。 以下實例中所述的4-溴-3-甲基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸 2,5-二氧吡咯烷-1-基酯的合成可以如下示意圖I表示。 -14- 20 200904811 示意圖i /\^ONa

實例1 : 2-碘-4-曱基噻吩 5 向一個設有頂部攪拌器、橡膠隔膜、熱電偶以及氮氣 進/出口的3升4頸燒瓶加入3-曱基π塞吩（135 mL，1.38 mol) 和THF(1 L)。將該混合物冷卻至-20°C並通過12號（12 gauge) 導管在一段35分鐘的時間内加入LDA(800 mL溶於THF/ 庚烷/乙苯的Aldrich 2.5 Μ溶液），調節添加速率並根據必 ίο 要冷卻，以將反應溫度維持在-25°C和-15°C之間。添加結 束後，將該混合物攪拌30分鐘，將溫度維持在0 °C以下。 在另一設有頂部攪拌器、冷浴、氮氣流和熱電偶的5 L 升燒瓶中，將碘(454 g，1.3當量）溶於THF(1.65 L)，於室 溫攪拌20分鐘以確保完全溶解並冷卻至-20°C。當溶液冷 -15 - 200904811 卻至-10°C時，碘開始析出。 讓該陰離子溶液升溫至〇cC並通過導管在4〇分鐘期間 加入碘的溶液，根據需要調節添加速率以將反應溫度維4 在-15°C或以下。當添加結束時，讓該混合物於2小時内升 5 溫至l〇°C。將反應物用MTBE(1.0 L)稀釋並用半飽和氣化 銨(500 mL)終止反應。用0.5 N硫代硫酸鈉(2 x 75〇 mL)、2 X 1 L水(2x 1 L)和鹽水(200 mL)洗滌有機層。任有機層在一 分離器内靜止4小時並抽出所有分離出的水。將有機層於 30°C和175 mbar的條件下通過旋轉蒸發而濃縮至12 l。 10 HPLC分析在水相或餾出液内基本上均未測出產物。少量和 無法疋塁的未反應3-曱基嗟吩在洗條和蒸發過程中失去。 根據回收的原料、不合格異構體的形成，以及洗滌液或旋 轉蒸發顧出液中均不存在產物的事實，出於估計烏爾曼偶 合反應試劑的目的，計算出此反應的產率為73%。 15 H 丽R(CDCl3 ’ §)7.05(出，密集多重峰），（6.91(1H，密集 多重峰)），（2.21，3H，。 實例2 . 4-曱基-2-丙氧基n塞吩 在σ又有L女斯達克分水器（Dean-Stark trap)以及頂部 2。 目流式冷凝H 1部_器、液上空間熱電偶以及氮氣進/ 出口的3升3頌燒瓶中，將實例丨所得溶液1.2 L與正丙烧 (1 將。亥扣合物加熱至回流並抽出餾出液，並用正 丙炫部分置換（約除去1.2 L並加入500 mL正丙烧）直至液 上工間，皿度達到96。(：。將該混合物冷卻至5〇〇c並加入固 •16· 200904811

體叔丁醇鈉（192 g ’ 2 mol，約2當量），放熱導致升溫至約 75 °C。將該混合物維持在75和85。(：之間，直至所有固體 全部溶解。再將反應混合物冷卻至5〇°C，加入剛製備的碘 化銅〗(100 mmo卜19 g)在正丙烷(50 ml)中的漿料。將該混合 物加熱至95。(：。達到反應溫度30分鐘後HPLC分析顯示 反應已完全。用庚燒（1 L)稀釋該混合物。加入石夕藻土（190 g)，將生成的漿料攪拌60分鐘同時冷卻至室溫。過濾該混 合物並用庚烷(500 mL)洗滌濾餅。依次用5%EDTA二鈉水 溶液(3 X 500 mL)、水(3 X 500 mL)和鹽水(500 mL)洗滌該濾 液和洗滌液，即得一顏色很深的有機層，將其濃縮至<2〇〇 mL(170mbar’ 60。〇,即得 l59g 深棕色液體，以 iHNMR 分析即為51A%所需的化合物。主要的雜質是庚烷、乙苯（來 自於購入的LDA)及2-碘-3-曱基噻吩。 H NMR(CDC13 ’ δ) 6·18(1Η，d) ; 6.02(1H，d) ; 3.98(2H， t)，2，15(3H ’ S) ; 2·80(2Η ’ m) ; l_〇5(3H，t)。 實例3 : 3-曱基-5-丙氧基嘆吩_2_緩酸 將實例2的粗製4_甲基w氧基料(計算值 20 =轉移至設有頂部攪拌、熱電偶、氣氣進口/出口，壓 力平衡滴液漏斗和橡膠隔膜的2井3

THF稀釋。將該混合物冷卻至·22= f堯瓶中，並用刪mL mW.4當量）的庚烧溶液通過加料漏正丁絲(撕 方式迅速加人，溫度範圍為_22至二。'在16分鐘内以滴加 1硬化銅是在研缽中剛研磨的並以正丙醇聚 -17-的形式趟聲處理5 14 c ’穩定在約-21°C。 分鐘 200904811 30分鐘後’將溫度維持在七〇c卩下，反應混合物 析(經d2〇淬熄)顯示約96%鐘化。將二氧化碳鼓入該混: 物，控制氣體流罝以維持反應溫度低於_丨5。c。繼續添加C 〇 直至不再放熱且反應溫度開始下降。用氮氧化納H2 5 液(_ mL)終止反應並加入石夕藻土（50 g)。將該混合物授拌 30分鐘並用遽布過滤。用0.5 #氫氧化納(3〇叫洗務據餅。 合併遽液和洗驗後得-深棕色溶液，職郎x2〇〇mL) 洗條。將水相pH值調節至約為6 8，此時形成枯稠狀標色/ 黑色焦油。將該溶液用據布過遽，即得一淡掠色滤液。將 ，〇 PH值繼績調節至4.5 ’即得大量棕色沉殿，用濾、布過渡， 用冰水（10 0 m L)洗務’在玻璃器皿内風乾再用真空煤箱乾燥 (12小時’ 30〇C ’ 1.3 mbar) ’即得3_甲基_5_丙氧基。塞吩_2_ 羧酸，為米黃色固體(81.1 g，80〇/〇)。 ^NMRCCDCh > δ)6.12(1Η > s) ； 4.02(3H > t) ； 2.49(3H » s)； is 1·82(2Η，m) ; 1.05(3H，t)。 實例4 : 3-曱基-5-丙氧基嗟吩_2嚷酸2,5_二氧吼咯烧」基 酯 在設有頂部赫、冷洛、熱電偶和氮氣進/出口的2升 2〇 3賴瓶中加人3-甲基-5-丙氧基嗟吩_2_魏酸(85.〇 g，424 mmolhN-琥拍醯亞胺（68.3 g，14當量）和二氯甲烷(7〇〇 mL)，於室溫下攪拌。混合時放熱且溫度上升3。匚，生成一 種棕色溶液。冷浴内盛有室溫的水，只用於吸收輕微的放 熱。分4批每隔10分鐘加入26 〇 g固體#，#,_羰基二咪唑 -18· 200904811 (104 g，1.1當量）。每次添加都將出現2-3°C的升溫及氣體 的緩慢釋放。在最後一次添加完畢後，將該混合物於室溫 下攪拌3小時或攪拌過夜。用半飽和氣化銨(2〇〇 mL)終止該 混合物的反應並用水(3 X 150 mL)和鹽水（15〇 mL)洗滌。在 5 170 mbar和30°C的條件下，通過與庚烷的溶劑交換分離出 產物。生成固體後，先後將該混合物冷卻至室溫和5°C，即 得一種亮黃色固體’用濾布過濾分離，用庚烷洗滌，在玻 璃器皿内風乾20分鐘後再進一步真空乾燥(3〇 °c，1.5英寸 Hg)，即得3-曱基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷-1-1〇 基酉旨（104 g，83%)。 4 NMR(CDC13，δ)6.20(1Η，s) ; 4.05(3H，t) ; 2.95(4H，s); 2.51(3H，s) ; 1.82(2H，m) ; l.〇5(3H，t)。 實例5 : 4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷 15 -1-基酉旨 在設有熱電偶、冰浴和頂部攪拌的2升3頸圓底燒瓶 加入3-甲基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷-1-基酯 (81 g，273 mmol)、異丙烷(500 mL)和 DCM(350 mL)，即得 一種非常稀的漿料。將該混合物冷卻至< 5°C，在4至11 °C 2〇 的溫度範圍内以滴加方式加入溴（22 mL，328 mmol，1.2當 量）的庚烷(80 mL)溶液。將此很稀的漿料進一步稀釋，但該 混合物未完全均化。在一段19分鐘的時間内加入溶劑，待 反應完成時進行分析。用DCM(600 mL)稀釋反應物並用1# 硫代硫酸鈉（250 mL)終止反應。用水(2 X 350 mL)洗滌有機 200904811 層。此時HPLC分析顯示約有6.3%原料未反應。這大概是 由於原料附在玻璃器孤上，使它在溶液分析時未被測出。 將有機相乾燥(Na2S04)和濃縮(30°C，125mbar)，即得一種 標色固體，將其再溶於DCM(700 mL)並於5°C用溴（4mL， 78 mmo卜0.3當量）的庚烧(2〇 mL)溶液處理以完成反應。將 有機相在250 mL 1 W硫代硫酸鈉(250 mL)水溶液中分配， 並用水(2 X 250 mL)和鹽水(250 mL)洗滌。將溶劑體積(30 °C’ 125 mbar)縮小至300 mL並加入400 mL庚烷(實現某種 程度的結晶）。通過旋轉蒸發將該混合物濃縮至乾，即得1〇4 g棕色固體。將粗製產物從回流IPA(500 mL)中再結晶並乾 燥(40 °C，1.5英寸Hg)，即得93 g 4·溴-3-曱基-5-丙氧基噻 吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷_ι_基酯，為褐色固體(91〇/〇)。 NMR(CDC13 ’ δ)4.19(2Η ’ t); 2.92(4H，s) ; 3.59(3H，s); 1.95(2H，m) ; 1.08(3H，t)。 實例6 : [4_(5_胺基曱基_2-氟苯基)_六氫吡啶小基]_(4_演_3· 甲基-5-丙氧基噻吩-2-基)_甲酮 在一個5升3頸圓底燒瓶中加入2,2,2•三氟_N_(4_氟_3_ 六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽酸鹽（176 7 g，〇 518 m〇1) 和1.51 L無水EtOH。攪拌該混合物並加入三乙胺(215 mL， 1.55 mol)。將該混合物攪拌3分鐘，然後加入4-溴-3-曱基 -5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷基酯（194 g，0.516 mol)，放熱導致該混合物升溫至26。(：。將反應混合物攪拌 18小時’然後在I·5 L水和1.5 L TBME之間分配。依次用 -20- 200904811 水(2 x 0.5 L)、1 N HC1(0.5 L)水溶液和鹽水(0.2 L)洗滌有機 相。讓深琥珀色有機相通過一短Si02墊(h=0.5”，φ=3.5”) 過濾，用0.3 LEtOAc洗脫。未見顏色顯著減弱。將該溶液 冷卻至7°C，加入194 mL 50% NaOH水溶液，放熱導致該 5 混合物升溫至24°C。3小時後，依次用水(2 X 1 L，1 X 0.8 L) 和鹽水(0.5 L)洗滌該混合物，然後用硫酸鈉乾燥該有機相。 將該溶液冷卻至13°C，以滴加方式加入4 N HC1的1，4-二 噁烷溶液（135 mL，0.54 mol)。將該混合物攪拌3小時，然 後經過濾分離產物(相當緩慢），用MTBE洗滌並用空氣乾 ίο 燥15小時，即得130.2 g(50%)[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)- 六氮吼°定· 1 -基]-(4-漠-3 -甲基-5 -丙氧基嗟吩·2-基)-曱嗣’為 淡米黃色固體。 -21 -

Claims (1)

1. 200904811 十、申請專利範圍： L ~種製備[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吼啶_1_ 基](4->臭-3-曱基-5-丙氧基°塞吩-2-基)-曱嗣的方法，包 括以下步驟： 10 使4-溴-3-甲基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯 烷-1-基酯與2,2,2-三氟-N-(4-氟-3·六氫吡啶-4-基 笨甲基)-乙醯胺鹽酸鹽和強鹼或叔胺驗在醇溶劑 中發生醯胺化偶合反應，以生成2,2,2-三敗 ~^-{3-[1-(4-溴-3-曱基-5-丙氧基嗟吩-2-幾基)_六 氫吡啶-4-基]-4-氟-笨曱基}_乙醯胺；以及 用鹼使2,2,2·三氟-Ν-{3-[1-(4-溴-3-甲基-5-丙氧基 噻吩-2-羰基)-六氫吡啶_4_基]_4_氟_苯甲基卜乙醯 胺脫保護，以生成[4-(5-胺基曱基_2_氟苯基六氫 比疋1-基]-(4-/臭-3-甲基_5_丙氧基0塞吩_2_基）_甲 酮。 2. 如申請專利範圍第i項之方法，#中用㈣胺化偶合反 應的醇溶劑是乙醇。 20 3. 4. Ϊ申請專·㈣1項之方法，其中賴胺化偶合反應 疋於約室溫至約取的溫度條件下進行的。 如申請專利範圍第1項之太、、土 ^ ^ ^ 匚产 Μ疋方法，其中用於醯胺化偶合 反應的驗是三乙胺。 5. 如申請專利範圍第1項之方法 溶液NaOH水溶液進行的。 其中脫保護是用驗的水 6. 如申請專利範圍第1項之方法 其中脫保護是於約5°C -22· 200904811 至約30°C的溫度條件下進行的。 -23- 200904811 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 無。 20