TW200904810A - 4-bromo-3-methyl-5-propoxythiophene-2-carboxylic acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester, its regio-specific synthesis and intermediate thereto - Google Patents

Description

200904810 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明^及4-溴-3_甲基_5_丙氧&塞吩领酸^二 氧料燒-1 -基酯’它在類騰蛋白酶抑f d劑[4_(5_胺基甲基_2_ 5氟苯基W定_1舟(4-填'3-曱基_5-丙氧基售吩-2-基)_曱_ 的製備過程中可作為中間體使用。本發明還涉及它的特定 區域專-性合成以及3-甲基_5_丙氧基嗟吩_2_魏酸2,5-二氧 口比口各院-l-基酯，後者在4-溴-3-甲其sa ,. 误 丙乳基噻吩-2-羧酸 2,5-二氧口比咯烧-1-基酿的製備過程中可作為中間體使用。 10 【先前技術】 wmcm/mn披露了一些化合物，包括作為類胰蛋白 酶抑制劑的[(苯曱胺)-呱啶_；!_基](芳基或雜芳基）甲酮，並敘 述了因類胰蛋白酶涉及各種生物過程包括使血管舒張和支 15 氣管鬆弛的神經肽的降解過程（Caughey，et al.，J. Pharmacol.

Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther” 1988, 248, pages 947-951;以及 Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol” 1990, 3, pages 27_32 )以 及對於支氣管一組胺反應性的調節過程（Sekizawa, et al., J. 2〇 Clin. Invest·，1989, 83, pages 175-179 )，從而決定的這類化 合物的潛在用途。 W02005/097780更具體地披露了結構式為A的（苯曱 胺)-呱啶-1-基噻吩基曱酮化合物，即（[4-(5-胺基曱基-2-氟 苯基)-呱啶-1-基H4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩-2-基)-甲酮）， 200904810

它的製備方法，及其在可通過抑制類胰蛋白酶而治療的疾 病方面的用途。W02005/097780還披露，結構式為A的化 合物是通過下述化合物16與10的偶合反應，以及偶合產 物隨後的脫保護反應而製備的，如下所示

中間體化合物16是按照下述多步驟製備法製備的 200904810

41%

11

MaH CS3；

MeOMa

MaOH 77%

雖然通過上述過程也能製備中間體16,但它採用了繁 多的步驟，採用了氣味特徵令人不快的無環中間體，而且 不是從易得的噻吩基原料開始製備。此過程在化合物15的 5 酯基向化合物16中對應的酸基轉化的過程中，需要一個額 外的步驟，例如，操縱化合物16中間體中的羧基功能圑。 【發明内容】 本發明涉及4-溴-3-甲基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧 ίο 11比咯烧-1-基醋。 本發明還涉及4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二 200904810 手:小基酯化合物的特定區域合成，包括以下步驟： =種_存在條件下在—種非許極性溶劑或煙溶 H用—_化劑將3·甲基^㈣化，以生成2-埃 -4-甲基噻吩； 3-種銅催化劑在丙醇中進行2鲁心甲基嗟吩與驗 至萄丙醇鹽的烏爾曼偶合反應，以生成4-甲基-2-丙氧 基噻吩； 在了種非質子極性溶劑或烴溶射用㈣使4_甲基_2_ ?氧基噻吩與co2發生偶合反應，以生成3_甲基_5-丙 氧基噻吩-2-鲮酸； ^種偶合劑存在條件下在—種非質子極性溶劑、煙 /谷劑或鹵代烴溶劑中用N_琥珀醯亞胺將3_甲基_5_丙氧 基嗲吩-2-羧酸酯化，以生成3_曱基_5_丙氧基噻吩-2_ 叛酉义2,5-一氧吼17各烧-1-基g旨；以及 在一種惰性溶劑中用一種溴化劑將3_甲基_5_丙氧基噻 呍-2-羧酸2,5-二氧吼洛烧_1_基酯溴化，以生成4_溴-3_ 曱基-5-丙氧基噻吩_2_綾酸2,5-二氧吡咯烷_ι_基酯。 本發明還進一步涉及具有以下結構式的3_曱基_5_丙氧 基噻吩-2-羧酸2,5-二氡吡咯烷基酯，

它在4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩_2_羧酸2,5_二氧吡咯烷4 — 200904810 基酯的製備過程中可作為中間體使用。 本發明之詳述 通過夢閱以下詳細說明將能更好地理解本發明。 定義 如上文所用以及貫穿本發明之全部說明，包括所附的 專利申請範圍，下列縮寫和術語應被理解為具有以下含 義，除非另行說明： 「鹼金屬」意為鐘、鈉、鉀或铯。 「驗金屬丙醇鹽」意為通過用一種強鹼處理丙烷而得 到的一種鹽的形式。強鹼的例子有Cs2c〇3，鹼金屬的鹼如

NaH、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS、二異丙醯胺鋰（LDA )， 或烷基金屬如烷基鋰、烷基鉀、烷基鈉以及烷基鎂，其中 的烷基是Cu烷基，更為首選的是丁基，例如、CsOPr、

NaOPr、LiOPr 或 KOPr。 「醯胺化偶合」意為生成一種醯胺的偶合反應。 「溴化劑」意為一種溴源，例如Br2或NBS。 「銅催化劑」意為一種能促進烏爾曼偶合反應的銅催 化劑，選自 CuSCN、CuBr、Cul、Cua、CuBF4、CuPF6、 CuOTf、CuPF6、CuBr2、CuCl2、和 Cu20。 「偶合助溶劑」意為能與丙烷偶合溶劑聯合使用的另 一種惰性有機溶劑，例如THF、甲苯、2-曱基THF，或二 曱氧基乙烷。 200904810 酉曰化」意為從缓酸基向其對應酯的轉化。 「偶合劑」意為一種選自cdi、dcc、pfp、h〇b1^ HBTU等用於實現酯化反應的化合物。 「水解助溶劑」意為一種惰性極性有機溶劑，例如一 種醚’如1，4_二喔炫、叔丁基曱基鍵（丁舰£)、異丙基乙 基醚以及二乙醚。 「鹼性水解」意為使用鹼金屬的氫氧化物例如鋰、鈉 或鉀的氫氧化物或鹼土金屬的氫氧化物以實現水解。 「硬化劑」意為12、二蛾乙烯、，或ΝΒΙ。 「碘化」意為在一種強鹼存在條件下與一種碘化劑進 行反應。 非貝子極性溶劑」意為一種溶劑，例如乙鍵、叔丁 基曱基_ ( TBME )、異丙基乙基醚、thf、1，4-二噪烧或 1，3-二氧戊烧等。 「烴溶劑」意為一種溶劑例如曱苯、二甲苯或庚烷等。 「鹵代烴溶劑」意為一種匚3_5鹵（首選的是氟或氯） 代烴，例如氯仿或二氯曱烧。 (月性/谷刻」思為一種非質子極性溶劑、煙溶劑、鹵 代經〉谷劑、腈類〉谷劑如乙腈，或有機酸溶劑如乙酸或丙酸。 「強鹼」意為一種鹼金屬的鹼，例如NaH、NaHMDS、 KHMDS'LiHMDS、二異丙醯胺鋰（LDA),或烷基金屬鹼， 例如烷基鋰、烷基鉀、烷基鈉和烷基鎂，其中該烷基是c16 脂環烷基（直鏈的、支鏈的或環烷基），更為首選的是丁基。 「叔胺驗」思為一種C! _5有機驗，其中的氮不帶氫原 -12- 200904810 子，例如三乙胺。 【實施方式】 在依照本發明之方法的一個具體實施例中，碘化是在 5 THF中實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，碘化所用 的強驗是LDA。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，碘化劑是 12。 ίο 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，碘化是於 約-80°C至約0°C的溫度條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，鹼金屬丙 醇鹽是NaOPr。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，銅催化劑 15 是 Cul。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，取決於所 用溶劑和所用壓力，偶合反應是於約70°C至約120°C的加 熱條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與C02的 2〇 偶合反應所用的溶劑是THF。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與C02的 偶合反應所用的強鹼是正丁基鋰。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中，與C02的 偶合反應是在低於-14°C溫度條件下進行的，更首選的溫度 -13 - 200904810 是從约-22°C至約-i4〇c。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 的溶劑是二氯甲烧。 在依恥本發明之方法的另一具體實施例中 的偶合劑是羰基二咪唑。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 約為室溫的條件下進行的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 惰性溶劑是IS代烴；更為首選的是二氯曱烷。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 約〇°C至約1〇〇。(：的溫度條件下實現的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中

Br2。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 合所用的醇溶劑是乙醇。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 合是於約室溫至約30°C的溫度條件下進行的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 合所用的驗是三乙胺。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 應是用鹼的水溶液、Na0H水溶液進行的。 在依照本發明之方法的另一具體實施例中 應是於約5°C至約30°C的溫度條件下進行的。 ，用於酯化 ，用於酯化 ，酯化是於 ，漠化用的 ，溴化是於 ，溴化劑是 醯胺化偶 臨·胺化偶 醯胺化偶 脫保護反 脫保護反 -14- 200904810 實例 製備細節 原料可以購入或通過應用或改進已知的方法來製備， 或利用它們顯然的化學等效物。 5 通過參考以下本發明典型的非限制性實例，本發明可 更好地得到理解。提供以下實例是為了更充分地說明本發 明的具體實施例。然而，它們無論如何不應被理解為是限 制本發明的寬廣範圍。 在下文列出的核磁共振光譜（NMR)中，化學位移以 ίο ppm表示，以四曱基矽烷為内標。諸縮寫具有下列含義： br=寬峰，dd=雙峰，s=單峰；m=多重峰。 以下實例中所述的4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸 2,5-二氧吡咯烷-1-基酯的合成可以如下示意圖I表示。

15 不意圖I ^^ONa

-15- 200904810 實例1 ·· 2-碘-4-曱基噻吩 向一個設有頂部攪拌器、橡膠隔膜、熱電偶以及氮氣 進/出口的3升4頸燒瓶加入3_甲基噻吩（135 mL，1.38 mol) 和THF ( 1 L)。將該混合物冷卻至-20〇C並通過12號（12 gauge)導管在一段35分鐘的時間内加入LDA (8〇〇mL溶 於THF/庚烧/乙苯的Aldrich 2.5 Μ溶液），調節添加速率並 根據必要冷卻，以將反應溫度維持在-25。(：和-15°C之間。 添加結束後，將該混合物攪拌3〇分鐘，將溫度維持在〇 〇c 以下。 10

在另一設有頂部攪拌器、冷浴、氮氣流和熱電偶的5 升，瓶中’將硬（454 g，1.3當量）溶於THF (1.65 L)， 於至脈攪拌20分鐘以確保完全溶解並冷卻至-2〇〇c。當溶 液冷卻至-10°C時，碘開始析出。 讓該陰離子溶液升溫至並通過導管在40分鐘期間 加入，的’根據需要調節添加速率以將反應溫度維持 在]5°C或以下。當添加結束時，讓該混合物於2小時内升 溫至10°C。將反應物用MTBE (1〇L)稀釋並用半飽和氯 化銨⑽mL)終止反應。用G5 N琉代硫酸納（2 X… 任有機層在-分_内靜止4小時並抽出所有分離 水。將有機層於175 mbar的條件下通過 =至1.2 L。HPLC分析在水相或鶴出液均= 出產物。少量和無法定量的未反應Μ基㈣在洗== -16- 20 200904810 = ，回收的原料、不合格異構體的形成， > 1 疋轉•發顧出液中均不存在產物的事實’出 合反應試劑的目❾，計算出此反應的 為 73%。 密集多重峰），6.91 ( 1H， 1hnmr(cdci3,5)7〇5(1Hj 密集多重峰），（2.21，3H，s)。 實例2: 4-曱基-2-丙氧基噻吩 10 20 在設有迪安〜斯達克分水器、（Dean_starktrap)以及頂 部回流式冷㈣1部髮器、社㈣熱電偶以及氮氣 進/出口的3 = 3職瓶中，將實例丨所得溶液i 2 l與正 丙院（1 L)此δ將该混合物加熱至回流並抽出德出液， 並用正丙烧部分置換（約除去UL並加入5〇〇mL正丙烧） 直至液上空間溫度相％將該混合物冷卻至,c並 加入固體叔丁醇鈉（192 g，2 m。卜約2當量），放熱導致 升溫至約75 °C。將該混合物維持在乃和85〇(：之間，直至 所有固體全部溶解。再將反應混合物冷卻至5〇。〇 ’加入剛 製備的碘化銅1 (10〇mmo卜Bg)在正丙烷（5〇ml)中的 漿料。將該混合物加熱至95 cC。達到反應溫度3〇分鐘後 HPLC分析顯示反應已完全。用庚炫（1L)稀釋該混合物。 加入矽藻土（190 g) ’將生成的漿料攪拌6〇分鐘同時冷卻 至室溫。過濾該混合物並用庚烷（500 mL)洗滌濾餅。依 次用 5%EDTA 二鈉水溶液（3X500mL)、水（ 3 x 500 mL) 碘化銅是在研蛛中剛研磨的並以正丙烷漿料的形式超聲處理5分鐘。 -17- 200904810 和鹽水（ 500 mL)洗滌該濾液和洗滌液，即得一顏色很深 的有機層，將其濃縮至<200 mL ( 170 mbar，60。〇，即得 159 g深棕色液體’以iHNMR分析即為51A%所需的化合 物。主要的雜質是庚烷、乙苯（來自於購入的LDa)及2_ 埃-3 -甲基1^塞吩。 4 NMR ( CDC13 ’ δ) 6.18 ( 1H，d) ; 6.02 ( 1H，d) ; 3.98 (2H ’ t) ; 2.15 (3H ’ S) ; 2.80 (2H，m) ; 1.05 (3H，t)。 實例3 : 3-甲基-5-丙氧基噻吩_2_羧酸 15 20 將實例2的粗製4-甲基-2-丙氧基噻吩（計算值79 g， 506 mmol)轉移至設有頂部攪拌、熱電偶、氮氣進口/出口， 壓力平衡滴液漏斗和橡膠隔膜的2升3頸燒瓶中，並用600 mL THF稀釋。將該混合物冷卻至_22〇c，將2 5 μ正丁基 鋰（283 mL，1·4當量）的庚烧溶液通過加料漏斗在μ分 鐘内以，加方式迅速加入，溫度範圍為-22至-14。。，穩定 在約_21:C。3。分鐘後，將溫度維持在七。c以下，反應混 ^物取樣分析（經秘麟）顯示約化。使二氧化 :^5。。進·^合物中’控制氣體流量以維持反應溫度低 降1 C〇2直至不再放熱且反應溫度開始下 ^ 里虱化鈉水溶液（600 mL·)終止反應並加入矽 冻 t $ g)將该混合物擾拌30分鐘並用濾、布過濾、。用 〇:5^氫^化納（3GmL)洗誠餅。合併遽液和洗務液後 得ΓΪ掠色溶液，用庚烧（3 X 200 mL)洗務。將水相pH 值《周#至為6.8 ’此時形成枯稠狀稼色/黑色焦油。將該溶 -18- 200904810 45，ίρ得大% Γ —淡掠色濾液。將PH值繼續調節至 洗、/二冗趨，用濾布過據，用冰水⑽虹） ;二3 h内風乾再用真空峨燥（12小時， 黃色固體⑷」g，^) 减麵，2邊酸，為米 1HNMR(CDCl3，a),12〇H,s);^ (3H，s)，l_82 (2H ’ m) ; 1.05 ⑽，t)。 實例4 : 3_甲基_5爾基餘2_舰2,5二氧轉从基醋 在设有頂部攪拌、冷浴、熱電偶和氮氣進/出口的2升 3頸燒瓶中加人3_甲基_5_丙氧基嗟吩_2_舰（85 〇 g，似 聰〇1)、N-琥舰亞胺（68_3 g，！ ·4 #量）和二氯甲烧（7〇〇 mL) ’於室溫下攪拌。混合時放熱且溫度上升3。匚，生成一 種棕色溶液。冷浴内盛有室溫的水，只用於吸收輕微的放 熱。分4批每隔1〇分鐘加入26_〇 g固體羰基二咪唑 〇〇4 g，1.1當量）。每次添加都將出現2_3C>C的升溫及氣 體的緩慢釋放。在最後一次添加完畢後，將該混合物於室 溫下攪拌3小時或攪拌過夜。用半飽和氯化銨（2〇〇 mL) 終止該混合物的反應並用水（3 X 150 mL)和鹽水（150 mL) 洗蘇。在170 mbar和30°C的條件下，通過與庚烧的溶劑交 換分離出產物。生成固體後，先後將該混合物冷卻至室溫 和5°C ’即得一種亮黃色固體’用濾布過濾分離，用庚烧洗 務，在玻璃器皿内風乾20分鐘後再進一步真空乾燥（3〇 °C’ 1.5英寸Hg柱），即得3-曱基-5-丙氧基噻吩_2_羧酸2,5- -19· 200904810 二氧吼51 各烧-1-基S旨（i〇4 g，83%)。 >JMR (CDC13 ’ δ) 6.20 ( 1H，s) ; 4.05 (3H，t) ; 2_95 (4H，s) ; 2.51 (3H，s) ; 1.82 (2H，m) ; 1.05 (3H，t)。 5 實例5 : 4_溴_3_曱基-5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷 -1 -基酯 在設有熱電偶、冰浴和頂部攪拌的2升3頸圓底燒瓶 加入3-甲基-5-丙氧基噻吩羧酸2,5_二氧吡咯烷小基酯 (81 g，273 mmol)、異丙醇（5〇〇 mL)和 DCM ( 350 mL)， 10 即得一種非常稀的漿料。將該混合物冷卻至<5QC，在4至 11 °C的溫度範圍内以滴加方式加入溴（22 mL，328 mmol， 1.2當量）的庚烷（80 mL)溶液。將此很稀的漿料進一步 稀釋，但該混合物未完全均化。在—段19分鐘的時間内加 入溶劑，待反應完成時進行分析。用DCM (600 mL)稀釋 15 反應物並用1 #硫代硫酸鈉（250 mL)終止反應。用水（2 X 350 mL)洗滌有機層。此時HPLC分析顯示約有6 3%原 料未反應。這大概是由於原料附在玻璃器孤上，使它在溶 液分析時未被測出。將有機相乾燥（Na2S04 )和濃縮（30 °C ’ 125 mbar) ’即得一種棕色固體，將其再溶於DCm( 7〇〇 2〇 mL)並於5°C用漠（4 mL ’ 78 mmol，0.3當量）的庚烧（20 mL)溶液處理以完成反應。將有機相在25〇mL丨#硫代硫 酸鈉（ 250 mL)水溶液中分配，並用水（2x25〇mL)和鹽 水（ 250 mL)洗滌。將溶劑體積（3〇0C，125mbar)縮小 至300 mL·並加入400 mL庚烧（達到某種程度的結晶）。通 -20- 200904810 過旋轉蒸發將該混合物濃縮至乾，即得104§棕色固體。將 粗製產物從回流IPA ( 500 mL)中再結晶並乾燥（4〇 〇c， 1.5英寸Hg柱），即得93g4-溴-3-甲基-5-丙氧基噻吩_2_羧 酸2,5-二氧吼咯烧-1-基酯，為褐色固體（Μ%)。 NMR (CDC13 ’ δ) 4.19 (2H，t) ; 2.92 (4H，s) ; 3.59 (3H ’ s) ; 1.95 ( 2H，m) ; 1·〇8 ( 3H，t)。 實例6: [4_〇胺基甲基氟笨基)_狐啶小基]_(4U_曱基 -5-丙氧基。塞吩-2-基)-甲酮 在一個5升3頸圓底燒瓶中加入2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-呱啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽（176.7g，0.518mol)和 1.51 L無水EtOH。攪拌該混合物並加入三乙胺（215 mL , 1.55 mol)。將該混合物擾拌3分鐘，然後加入4-漠_3_曱基 -5-丙氧基噻吩-2-羧酸2,5-二氧吡咯烷-1-基酯（194 g，0.516 mol) ’放熱導致該混合物升溫至26 %。將反應混合物擾拌 18小時，然後在丨.5 l水和1.5 LTBME之間分配。依次用 水（2x〇.5L)、1NHC1 (0.5L)水溶液和鹽水（0.2L)洗 滌有機相。讓深琥轴色有機相通過一短Si〇2墊（h：=().5，，， Φ=3,5”）過濾，用0.3 LEtOAc洗脫。未見顏色顯著減弱。 將該溶液冷卻至7DC，加入194 mL 50% NaOH水溶液，放 熱導致該混合物升溫至24。0 3小時後，依次用水（2x 1 L， 1 x〇_8L)和鹽水（0.5 L)洗滌該混合物，然後用硫酸鈉乾 燥該有機相。將該溶液冷卻至13。(：，以滴加方式加入4 N HC1的1，4-二噁烷溶液（135 mL，0.54 mol)。將該混合物 -21 - 200904810 攪拌3小時，然後經過濾分離產物（相當緩慢），用ΜΤΒΕ 洗滌並用空氣乾燥15小時，即得130.2 g (50%) [4-(5-胺 基曱基-2-氟苯基)-呱啶-1 -基]-(4-溴-3-曱基-5-丙氧基噻吩 -2-基)-甲酮，為淡米黃色固體。

Claims (1)

10 20 200904810 、申請專利範圍： L 丙购吩领酸2,5_:氧電小 2·申請專利範圍第1項之化合物的方法，包 ，—種存在條件τ在—種 烴溶劑中，用—_ 狂丨王/合μα 中用種峨化齊,這3_甲基嘯吩破化，以 生成2-破-4-曱基υ塞吩； 使用-種銅催化劑在丙醇中進行2养4_甲基售 吩與驗金屬丙醇鹽的烏爾曼偶合反應，以生^_ 甲基-2-丙氧基嗟吩； 在種非貝子極性溶劑或烴溶劑中用強驗使4_甲 基·2_丙氧基°塞吩與C〇2發生偶合反應，以生成3_ 甲基-5-丙氧基噻吩_2_羧酸； 在一種偶合劑存在條件下在-種非質子極性溶 劑、烴溶劑或鹵代烴溶劑中用N-琥珀醯亞胺將3_ 甲，-5-丙氧基噻吩_2_羧酸酯化，以生成甲基巧_ 丙氧基噻吩-2-羧酸2,5_二氧吡咯烷_丨_基酯；以及 在一種惰性溶劑中用一種溴化劑將3_甲基_5_丙 氧基噻吩-2-羧酸2,5_二氧吡咯烷基酯溴化，以 生成4-溴-3-曱基_5_丙氧基噻吩_2_羧酸2,5_二氧 吡咯烷-1-基g旨。 3.如中請專利範_2項之方法，其巾魏反應是在 THF中進行。 •23· 200904810 15 20 如申請專利範圍第2項之大^ 的強驗是LDA。、去’其中蛾化反應中所用 如申請專利範圍第2項之方如申請專利範圍第2 其=化劑是l2。 :销至_的溫度條:=的中峨化反應是於專利_第2項之方法，其中鹼金屬丙《是如申請專利範圍第2項之方 如申請專利範圍第2項之^ 銅催化劑是⑸。 70〇Γ w m 法，其中偶合反應是於約 H) L C的加熱條件下進行的。 應是在珊中進行的方去’其中與⑶2的偶合反 η. 第2項之方法，其中與⑶2的偶合反 應所用的強驗是正丁基鋰。 12. 如申請專利範圍第2項之方 應是在低於俄的’其中與C〇2的偶合反 奶至約]^ 以㈣’更首選的溫度是約 13. 如申請專利範圍第12項 处(：至約_14。^ 貞之方法’其中溫度範圍是約14·2ϊ=範圍第2項之方法，其中醋化是在二氣子15. ::=利範圍第2項之方法，其中偶合一16. 如申請專利範圍第2項之方法，其中酉旨化是於約室溫 4. 5. 6. 9. -24- 5 200904810 17. 18. 19. 20. 的條件下進行的。 如申睛專利範圍第2項之方法， 惰性溶劑是二氯曱烷。 其中用於溴化反應的 那f睛專利範圍第2項之方法 〇°c至约100%^、、θ ，其尹溴化反應是在约 νc的就度靶圍内進行的。 如申請專利範圍第2項之方 —括曰士 1 *貝之方法，其中溴化劑是Br2。 —種具有下式的3_甲基_5_丙氧基„塞吩领酸2,5_二氧 π比洛炫-1 -基醋，

-25- 200904810 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 10 15 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 益。 *、、、 20