TW200904436A - Arylamide pyrimidone derivatives - Google Patents
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200904436 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作預防性及/或治療性治療由GSK3p 異常活性所引起之神經退化性疾病之藥劑的活性成份的化 合物。 【先前技術】 GSK3P(糖原合成酶激酶邛）為脯胺酸指導之絲胺酸、蘇 胺酸激酶，其在控制代謝、分化及存活中發揮重要作用。 其最初確定為能夠將糖原合成酶磷酸化且因此抑制該酶之 酶。隨後認識到GSK3P與將抗原決定基中之τ蛋白磷酸化 之酶一τ蛋白激酶l(TPKl)相同，在阿兹海默氏症 (Alzheimer’s disease)及一些τ蛋白病變中亦發現工蛋白被超 磷酸化。 有趣的是，GSK3P之蛋白激酶Β(ΑΚΤ)磷酸化使得其喪 失激酶活性，且已假設該抑制可介導一些神經營養因子效 應。此外，由GSK3β磷酸化β-索烴素（一種涉及細胞存活之 蛋白）使知β-索煙素藉由泛素化依賴性蛋白酶體路徑降解。 因此’似乎抑制GSK3β活性可產生神經營養活性。實際 上，有證據說明GSK3β之非競爭性抑制劑__鐘經由誘導諸 如BcI-2之存活因子及抑制諸如ρ53及Bax之促凋亡因子表 現而増強一些模型中之神經突生成以及增加神經元存活 率。 最近研究已展示β-澱粉樣蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白碟 酸化。此外，β_殿粉樣蛋白之該超填酸化作用以及毒害神 131084.doc 200904436 經效應藉由氯化链且藉由GSK3p反義mRNA阻斷。該等觀 察結果有力地表明GSK3P可為阿茲海默氏症中之兩個主要 病理過程（異常APP(澱粉樣前驅蛋白）加工及τ蛋白超磷酸 化）之關鍵。 儘管τ超磷酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但異常 GSK3p活性之病理學結果很可能不僅僅歸因於1蛋白之病 理學磷酸化’因為，如上所述’該激酶之過度活性可經由 調節細胞凋亡及抗細胞凋亡因子表現而影響存活。此外， 已展示β-澱粉樣蛋白誘導GSK3 β活性增加使得丙酮酸脫氫 酶（能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶）鱗酸化且因此抑 制該酶。 該專實驗觀察結果一起表明GSK3 β可用於治療神經病理 學結果及阿茲海默氏症相關之認知及注意力不足以及其他 急性及慢性神經退化性疾病及GSK3P脫調節之其他病變 (Nature reviews，第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-478 頁； Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷，第 9期， 2004 年 9 月，第 471-480 頁；Journal of Neurochemistry， 2004，89 ’ 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4期，373-384 ， 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、τ蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質 基底核退化症、畢克氏症（Pick's disease)、進行性核上眼 神經麻痛症）、威爾森氏症（Wilson's disease)、亨廷頓氏症 (Huntington s disease)(The Journal of biological 131084.doc 200904436 chemistry，第277卷，第37期，2002年9月13曰發行，第 33791-33798頁）、脫病毒疾病（Bi〇chem_ j. 372，第 129-136 頁，2003年）及包括血管型癡呆之其他癡呆；急性中風及 其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑退 化）；腦脊髓及脊髓（spinal cord)損傷；肌萎縮性側索硬化 (European Journal of Neuroscience ’ 第 22卷’第 301-309 頁，2005);周邊神經病；視網膜病及青光眼。最近研究 亦已展示抑制GSK30使得胚胎幹細胞（ESC)神經元分化且 支持人類及小鼠ESC更新及其多能性維持。此表明gsk# 之抑制劑可應用於再生醫學（Nature Medicine 1〇，第55_63 頁，2004)。 GSK3p抑制劑亦可應用於諸如雙極性病症（躁狂抑鬱疾 病）之其他神經系統病症之治療中。舉例而言，鋰已作為 情感穩定劑及雙極性病症初步治療而使用超過5〇年。鋰之 治療性作用係在其中其為GSK3p之直接抑制劑的劑量（1_2 mM)下觀察到。儘管鋰作用之機制尚不清楚，但gSK邛之 抑制劑可用於模擬鋰之情感穩定效應。Akt_GSK3p信號轉 導變化亦與精神分裂症之發病機制有關。 此外’抑制GSK3p可適用於治療癌症，諸如結腸直腸 癌、則列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、τ或Β細 胞白血病及若干病毒誘發之腫瘤。舉例而言，已展示 GSK3 β之活性形式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加，且抑 制結腸直腸癌細胞中之GSK3(3活化ρ53依賴性細胞凋亡且 抬抗腫瘤生長。抑制GSK3p亦增加前列腺癌細胞株中 131084.doc 200904436 TRAIL誘發之細胞凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動態 學中發揮作用，且GSK30抑制劑阻礙染色體移動且使微管 穩定且引起類似於使用低劑量紫杉酚所觀察到的前中期樣 停頓（prometaphase-like arrest)。GSK3P抑制劑之其他可能 應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病（諸如Η型糖尿病）、 " 肥胖症及脫髮。 - 人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3，在惡性瘧原蟲 〔 （Ρ/β㈣0A謂謂）中發現之GSK3)3之直系同源物， 因此其可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysiea 1697，181-196，2004)。近年來，人類遺傳學與動物研究 均指出Wnt/LPR5路徑作為骨質增生（b〇ne mass心以⑽丨）之 主要調節者之作用。抑制GSK3p使得典型Wnt信號轉導隨 之活化。因為Wnt信號轉導不足與骨質減少病症有關，故 GSK#抑制劑亦可用於治療骨質減少病症、骨相關之病 變、骨質疏鬆症。 U 根據目前的資料，GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常 天痕瘡{Pemphigus vulgaris)。 最近研究展示GSK3P抑制劑治療改良嗜中性白血球及巨 - I細胞恢復。因此，GSK3P抑制劑將適用於治療由癌症化 - 學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 則述研究已展示GSK3活性降低LTP〜記憶鞏固之電生理 學相關者，表明該酶之抑制劑可具有原認知⑼⑻叩―) 活〖生6亥化合物之原認知效應可應用於治療以下疾病之記 隐缺失特徵.阿4海默氏症、帕金森病、年齡相關之記憶 131084.doc 200904436 障礙、輕度認知障礙、腦外傷、精神分裂症及觀察到該等 缺失之其他病狀。 GSK取抑制劑亦可用於治療實f性腎病__ pj， Kidney Internationai Adv_e Μ- Mi—，2〇_ 12月日）及預防或治療肌肉萎縮（j 以⑽（叫 2008 ， 358-366)° 【發明内容】 本發明之一目的在於提供可用作預防性及/或治療性户 療由異常GSK3P活性引起之疾病，更特定言之神經退化性 :病之藥劑的活性成份的化合物。更特定言之，目的在於 提供可用作月匕夠預防及/或治療諸如阿兹海默氏症之神經 退化性疾病之藥劑的活性成份的新穎化合物。 、 因此，本發明之發明者已確定對於GSK3p具有抑制活性 之化合物。因此，其發現由下式⑴表示之化合物具有所需 活（·生且適用作預防性及/或治療性治療上述疾病之藥 活性成份。 疋 因此，作為本發明之一目的，本發明提供由式⑴表示 山疋顧]何生物或其鹽、其溶劑合物或其水合物： R1
R3 Ο 131084.doc 12 0) 200904436 其中： χ表示兩個氫原子、_加a 個石·<»·原子' 一個氧原子或一個
Cl-2院基及一個氫原子； Z表示一鍵，氡^ '、子’、·生虱原子或Cw烷基取代之氮原 子，硫原子，視情況經—或 之亞曱基.Cl·6烧基、經基 或胺基； 兩個選自以下基團之基團取代 、cU6烷氧基、Cl_2全鹵化烷基 R1表不2、4或5·㈣環或d定環，該環視情況經Cu 烷基、烷氧基或鹵素原子取代； R2表示苯環、萘環或苯甲基；該㈣視情況經丨至4個選 自以下基團之取代基取代：Ci 6貌基；心環院基；c”環 烧基-cN6烧基；函素原子；Ci 2全函化烧基；Ci 3画化院 基，羥基，雜芳基，其視情況經以下基團取代：Cl _6烷 基、C3·7環烷基、C3·7環烷基-C!·6烷基、視情況經c3 7環烷 基取代之<^_6烷氧基、C,·2全齒化烷氧基、（^^烷基磺醯 基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或C212:烷基胺 基、乙酿氧基或胺基石買酿基， R3表示氫原子、C〗·6烷基或鹵素原子； R4表示氫原子或Ci-6烧基； R5表示氫原子或Ci-6炫基； R6表示氫原子或Ci_6炫基； R7表示氫原子或Ci_6烧基； η表示0至3， 且m表示〇， 131084.doc 13 200904436 其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 根據本發明之另一態樣，提供一種藥劑，其包含作為活 性成份之選自由以下各物組成之群之物質：由式（1)表示之 嘧啶酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水 合物。作為藥劑之較佳實施例，提供用於預防性及/或治 療性治療由異常GSK3p活性引起之疾病的上述藥劑，及用 於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病以及諸如以下 疾病之其他疾病的上述藥劑：非胰島素依賴型糖尿病（諸 如Π型糖尿病）及肥胖症；瘧疾、雙極性病症（躁鬱症）；精 神分裂症；脫髮或癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、乳 $、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁或6細胞白血病、若干病 毒誘發之腫瘤。該藥劑亦可用於再生醫學、尋常天疱瘡、 嗜中性白血球減少症及骨病。 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中該等疾 病為神經退化性疾病且係選自由以下疾病組成之群··阿兹 海默氏症、帕金森氏症、,蛋白病變(例如額顳葉癡呆、皮 ^ 基底核退化症、畢克氏症、進行性核上眼神經麻癖 二）、威爾森氏症、亨廷頓氏症、朊病毒疾病及包括血管 =呆之其他癡呆：急性中風及其他創傷性損傷·腦血管 思卜（例如年齡相關之黃斑退化）；腦 =性側索硬化;周邊神經病;視網膜病及=傷及： …為活性成份之以上物質以及一 ？ 醫藥組合物形式之上述藥劑。 面樂添加劑之 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中骨病為 131084.doc 14· 200904436 骨質疏鬆症。 ’其包含作為活性 .式（I)之嘧啶酮衍 本發明進一步提供GSK3|3活性抑制劑 成份之選自由以下各物組成之群之物質 生物及其鹽及其溶劑合物及其水合物。 根據本發明之其他態樣，提供一種預防性及/或 治療由異常性引起之神經退化性疾病之方法:苴 包含以下步驟：向患者投與預防及/或治療有效量之選； 由式⑴之t㈣衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合 物及其水合物組成之群之物f;及_種選自由式⑴之哺咬 酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其溶劑合物及其水合物 組成之群之物質用於製造上述藥劑之用途。 在本發明之框架中： 碳原子之直鏈、支鏈或環狀鏈；
Ct-z(其中t及z為1至12之 子之直鏈或支鏈或環狀鏈 間的數字）表示具有t至z個碳原 ’亦即Cw基團表示具有1至3個 如本文中所使用<Cl.6焼基表示具有⑴㈣原子之直 鍵或支鍵院基，例如甲其、7 1 J戈〒基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、1，:-二甲基丙基、正己基、異己基及其類似基團。
Ci-6院氧基表不具有i至4個碳原子之院基氧基，例如甲 乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團； 鹵素原子表示氟 '氯、漠或蛾原子；
Cl-2王鹵化烷基表不所有氫原子已經鹵素原子取代之烷 131084.doc -15- 200904436 基，例如CF3或C2F5 ; C 1-3鹵化烷基表示至少一個氫未經鹵素原子取代之烷 基；
Ci-6單烷基胺基表示經一個Cw烷基取代之胺基，例如 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基 及其類似基團；
Cm二烷基胺基表示經兩個匸〗^烷基取代之胺基，例如 二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、曱基丙基胺基 及二異丙基胺基及其類似基團； 苯甲基為CH2-苯環； 雜芳基表示吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪。坐 基'三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、異噻唑基、噻二唑基。 離去基L表示可易於分解且經取代之基團，該基團可為 (例如）甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴及其類似基團。 由上述式（I)表示之化合物可形成鹽。 (羥基乙基）哌嗪、2_胺基甲基q 葡糖胺及L-葡糖胺之胺之鹽；或扁 當酸基存在時，鹽之實例包括諸如鋰、鈉、鉀、鎂及鈣 之鹼金屬及鹼土金屬之鹽；氨及諸如甲基胺、二甲基胺、 —甲基胺、二環己基胺、參（羥基甲基）胺基甲烷、Ν,Ν—雙 -1-丙醇、乙醇胺、N-曱基
係藉由此項技術中熟知之標準程序來製備。 131084.doc -16- 200904436 當鹼性基團存在時，實例包括與諸如鹽酸、氫溴酸之無 機酸之鹽；與諸如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順 丁烯二酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸及其 類似物之有機酸之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標準裎 序來製備，該等程序包括（但*限於）將游離驗溶解於含有 適當酸之醇水溶液中及藉由蒸發溶液分離鹽，或藉由使游 離驗與酸在有機溶劑中反應，在該情況下直接分離鹽，或 以第二有機溶劑將鹽沈澱或可藉由濃縮該溶液獲得。可用 於製備酸加成鹽t酸較#包括彼等當與游離驗組合時產生 醫藥學上可接受之鹽之酸，亦即醫藥劑量之該等鹽中之陰 離子對於動物有機體相對無害以使游離驗中所固有之有= 特性不會由歸因於該等陰離子之副作用損害之鹽。儘管驗 性化合物之醫學上可接受之鹽較佳，但所有酸加成鹽均處 於本發明之範疇内。 除由上述式⑴表示之嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶劑 合物及水合物亦屬於本發明之範疇内。 *由上述式⑴表示之嘧啶酮衍生物可具有一或多個不對稱 故原子。至於該等不對稱碳原子之立體化學，其可能獨立 地呈（R)及（S)構型，且該衍生物可以諸如光學異構物或非 對映異構物之立體異構物形式存在。任何純淨形式之立體 異構物、立體異構物之任何混合物、外消旋體及其類似物 均屬於本發明之範疇内。 下文表1中展不本發明之化合物之實例。然而，本發明 131084,doc 200904436 之範疇並非由該等化合物限制。 本發明之-目的亦包括由式⑴表示之化合物，㈠ 〇,且由獨立或混合採用之不同子集⑴至⑽定義、.、、、 (1)R1表示4-或5+定環或4環；該環視情況經h 院基、C!·2烧氧基或鹵素原子取代；及/戋
L ⑺R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經… 個選自以下基團之取代基取代：Ci_6烷基；Cw環烷基； Cw環烷基-Cw烷基；鹵素原子；Ci·2全鹵化烷基；cy函 化烷基；羥基；雜芳基，其視情況經以下基團取代：Cw 烷基、Cw環烷基、CM環烷基_Ci 0烷基、視情況經C35環6 烷基取代之Cw烷氧基、（^_2全_化烷氧基、Ci6烷基磺醯 基、确基 '氰基、胺基、C!·3單烷基胺基或c26二烷基胺 基、乙醯氧基或胺基磺醯基；及/或 (3) R3表示氫原子、CN6烷基或鹵素原子；及/或 (4) R4表示氯原子或Ci_6烷基；及/或 (5) R5表示氫原子或Cw烷基；及/或 (6) R6表示氫原子或CN6烷基；及/或 (7) R7表示氣原子或Ci_6烧基；及/或 (8) X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個Ci—2烧基及一 個氫原子；及/或 (9) Z表示一鍵，氧原子，經氫原子或CI·3烧基取代之氮 原子，視情況經一或兩個選自以下基團之基團取代之亞甲 基：Cw烷基、羥基、CN3烷氧基、Cw全_化烷基或胺 基；及/或 131084.doc -18- 200904436 (10)n表示0至3，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 本發明之另一目的包括由式⑴表示之化合物，其中爪為 0 ,且由獨立或混合採用之不同子集（1)至（1〇)定義： (1) R1表示未經取代之4-p密咬環；及/或 (2) R2表示苯環、萘環或苯曱基；該等環視情況經⑴ 個選自以下基團之取代基取代：Ci_6烷基、卤素原子、胺 基、c,_2全鹵化烧基、Cl.6院氧基、〇1_2全_化烧氧基或經 Ci·6烧基取代之。惡二嗤基團；及/或 (3) R3表示氫原子，·及/或 (4) R4表示甲基；及/或 (5) R5表示氫原子或曱基；及/或 (6) R6表示氫原子或甲基；及/或 (7) R7表示氫原子；及/或 (8) X表示氧原子；及/或 (9) Z表示一鍵、氧原子或經氫原子取代之氮原子；及/或 (10) n表示0，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 本發明之另一目的包括具有如下文所定義之式的表“匕 合物之群： 2甲氧基N-( 1 -甲基-6-側氧基-1，6-二氫聯f密咬_ 2-基曱基）-笨曱醯胺 2. 5-氣-2-甲氧基_N_(卜甲基_6_側氧基心，6_二氫-[4,41]聯 嘧啶-2-基曱基）_笨甲醯胺 3_ 4-氟-2-甲氧基_N_(卜甲基_6_側氧基]，&二氫-[4,41]聯 嘧啶-2-基曱基）_苯甲醯胺 131084.doc 19 200904436 4. (+/-)-4-氟-2-甲氧基曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 5. (+)-4-氟-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 6. (-)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 7. 4-氟-2-甲氧基-N-[l-甲基-1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 8. 4-氣-2-曱氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯甲醯胺 9. 1-(4-氣-苯基）-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4」聯 嘧啶-2-基甲基）-脲 10. 1-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱 基）-3 -苯基腺 11. N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱 基）-苯甲醯胺 12. 3 -氣-N-(l -甲基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4']聯咕 α定-2_ 基曱基）-苯曱醯胺 13. 4-胺基-5-氣-2-甲氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基甲基）-苯甲醯胺 14. 2-曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氳-[4,4']聯嘧 啶-2-基曱基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺 15. 2-氟-6-甲氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41] 聯嘧啶-2-基曱基）-苯甲醯胺 131084.doc -20- 200904436 16. 2-氯-5-氟-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧 啶-2-基曱基）-苯甲醯胺 17. 5-溴-2-曱氧基-N-(l -曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基甲基）-苯甲醯胺 18. 4 -亂-N-(l -曱基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4J 聯0^。定-2_ 基甲基）-苯甲醯胺 19. >1-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱 基）-2-三氟甲基-苯甲醯胺 20. N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲 基）-2-三氟甲氧基-苯甲醯胺 21. 2,6-二甲氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 22. 萘-2-甲酸（1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-醯胺 23. 2,3-二曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 24. 2,5-二甲氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 25. 2-甲氧基-4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-N-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 26. (+/-)2-曱氧基-4-(5-曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-Ν-[ΙΟ-曱基-6-側氧基-1， 6-二氮-[4,41] 聯 σ 密 π定-2-基 ）-乙基]-苯 曱醯胺 27. (+/-)5-溴-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫- 131084.doc -21 - 200904436 [4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 28. (+/-)N-[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4」聯嘧啶 基-2基）-乙基]-苯曱醯胺 29. (+/-)4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 30. (+/-)2,4-二曱氧基-义[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 31. (+/-)2,6-二甲氧基-义[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 32. (+/-)4-胺基-5-氣-2-曱氧基-N-[ 1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 3 3. (+/-)2-曱氧基-N-[ 1-(1-甲基-6-側氧基-1，6·二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺 34. (+/-)[1-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二鼠-[4，41 ]聯1'咬-2_ 基）-乙基]-胺基曱酸苯曱酯 35. (+)-2-曱氧基-N-[l-(l -甲基-6-側乳基-1,6 -二氮-[4,41] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺 3 6. (-)-2-甲氧基-N-[ 1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺 37. ( + )-4-氣-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 38. (-)-4 -氯-2-曱氧基-N-[l-(l -曱基-6-側氧基-1，6-二鼠_ [4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺。 作為另一目的，本發明亦關於製備由上述式⑴表示之嘧 131084.doc -22- 200904436 σ定酮化合物之方法。 該等化合物可（例如）根據以下說明之方法製備。 製備方法 由上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可根據流程i中所述之 方法製備。
流程1 (在以上流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、 η、X及Z之定義係與彼等已對於式（I)化合物所述之定義相 同）。 根據該方法’使得由上式（III)表示之嘧啶酮衍生物（其中 Rl、R3、R4、R5、R6及m係如對於式（I)化合物所定義）與 諸如三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼在介於〇至13(rc之人 適溫度下，在一般空氣中，在諸如四氫呋喃、N_曱基咣。各 啶酮、N，N-二曱基乙醯胺、二甲基甲醯胺或氯仿之溶劑中 反應’隨後與式（II)化合物（其中R2、χ、Z及η係如對於式 (I)化合物所定義且L表示離去基，較佳為氣、溴）反應以獲 得上式（I)之化合物。 或者，根據熟習此項技術者熟知之方法，式⑴化合物 131084.doc -23 - 200904436 (其中χ表示兩個急7、 風原子）可藉由將式（II)化合物（其中χ表示 氣原子且L表示氯；§2、 '、子）藉由式（III)化合物（其中Rl、反3、 R4、R5、^及111係如對於式⑴化合物所定義且R7為氫）還 原胺基化來製備。 式（II)化合物可市售或可根據熟習此項㈣者熟知之方 法合成。 式(III)化合物可根據流程2中所定義之方法製備。
R1
R3 Ο (IV)
I Η (VI)
流程2 (在以上流程中，Ri、R3、R4、R5、116及111之定義係與已 述者相同）。 根據該方法’使得式（IV)之3_酮酯（其中R1&R3係如對 於式（I)化合物所定義，R為烷基’諸如甲基或乙基）與式 (V)化合物（其中R5、R6及m係如對於式⑴化合物所定義且 Pg為合適保護基’諸如酞醯亞胺基或烷氧基羰基）反應。 該反應可在諸如碳酸鉀或氫氧化鈉之鹼存在下，在諸如甲 醇、乙醇及其類似物之醇溶劑中或在無溶劑存在的情況 下，在介於25°C至140°C之合適溫度下，在一般空氣中進 行以獲得上述式（VI)化合物。可將式（VI)化合物在諸如碳 酸鉀或氫化鈉之鹼存在下，在諸如二噁烷或二甲基甲醯胺 131084.doc -24- 200904436 之溶劑中，以式R4L化合物（其中R4係如對於式⑴化合物 所定義，L表示離去基，較佳為氯或溴）烷基化以在移除保 護基（Pg)之後獲得式（III)化合物。 此外，R3表不氫原子之式（111)化合物可經鹵化以產生们 為函素原子（諸如溴原子或氣原子）之式（πι)化合物。該反 應可在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中，在溴代琥轴醯亞胺 或氣代琥珀醯亞胺或溴存在下進行。 此外，R3表示氟原子之式（IV)化合物可藉由類似於 Tetrahedron Letters，第 30卷，第 45 期，第 6113_6116 頁， 1989中所述之方法獲得。 此外，R3表示氫原子之式（IV)化合物可藉由類似於專利 DE 2705582中所述之方法獲得。 作為另一目的，本發明亦關於作為式⑴化合物中間物之 式（ΠΙ)化合物。 式（IV)化合物可市售或可根據熟習此項技術者熟知之方 法合成。 舉例而言，式（IV)化合物（其中R1表示視情況經^^烷 基、C!·6烷氧基或鹵素原子取代之嘧啶環）可藉由使視情況 經。〗·6烷基、C1_6烷氧基或鹵素取代之異菸酸或嘧啶-甲酸 分別與相應丙二酸單酯反應來製備。該反應可使用熟習此 項技術者所熟知之方法進行，諸如在諸如u,_羰基雙 咪唑之偶合劑存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，在介於 20°C至70°C之溫度下進行。 式（V)化合物可根據熟習此項技術者熟知之方法合成。 131084.doc -25- 200904436 舉例而言，式（V)化合物（其中m、R5及R6係如對於式（I) 化合物所定義且合適保護基Pg諸如酞醯亞胺基或烷氧基羰 基）可根據流程3中所定義之方法，由式（VII)化合物開始製 備。在化學實例中給出可使用之條件。
(vl1) (VIII) (V) 流程3 式（VII)化合物可市售或可根據熟習此項技術者所熟知之 方法合成。 式（VIII)化合物可根據Bulletin of the Chemical Society of Japan (1979)，52 (10)，293 8-41 中所述之方法合成。 式（V)化合物可根據 W096/14844 及 Journal of Organic Chemistry (1981)，46(12)，2455-65 中戶斤述之方法合成。 或者，式（III)化合物（其中R5及R6係如對於式（I)化合物 所定義）可根據流程4中所定義之方法製備。 131084.doc 26- 200904436
R1
R6 R4 (Η!) 鹵化
(XII) 流程4
Rl、R3、R4、R5及R6之定義係與已述者 式（IX)化合物可市售 法合成。
(在以上流程中 相同）。 或可根據熟習此項技術者熟知之方 式（XII)化〇物可藉由類似於Ger.(East) (1986)，第3頁， DD 23 8974中所述之方法合成。 在以上反應中，有時可能需要官能基之保護或去保護。 5適保》蔓基Pg可視官能基類型而選擇，且可應用文獻中所 述之方法。保濩基之實例、保護及去保護方法之實例係 (例如）在 Protective groups in Organic Synthesis，Greene 等 人’弟二版（J 〇 h n i 1 e y & S o n s ’ I n c.，N e w Y 〇 r k ) 19 9 9 中 給出。 本發明之化合物對於GSK3 β具有抑制活性。因此，本發 • 27· 131084.doc 200904436 明之化合物適用作製備藥劑之活性成份，該藥劑能夠預防 或治療性治療由異fGSK3j3活性引起之疾病且更特定 言之神經退化性疾病，諸如阿兹海默氏症。此外，本發明 之化合物亦可用作製備預防性及/或治療性治療以下疾病 之藥劑的活性成份：神經退化性疾病，諸如帕金森氏症、 τ蛋白病變(例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、畢克氏 症、進行性核上眼神經麻療症）、威爾森氏症、亨廷頓氏 症、朊病毒疾病及包括血管型癡呆之其他療呆；急性中風 及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關之黃斑退 化）’腦脊髓及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化、周邊神瘦 病；視網膜病及青光眼；及其他疾病，諸如非姨島素依賴 型糖尿病（諸如_糖尿病）及肥胖症；癌疾、躁镫症；精 神分裂症；脫髮；癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、乳 癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、Τ或Β細胞白血病、若干病 毒誘發之腫瘤；及骨相關病變。該藥劑亦可用於再生醫 學。 本發明另外係關於一種治療由咖3β異常活性引起之神 經退化性疾病及上述疾病之方法，其包含向有需要之哺乳 動物有機體投與有效量之式（I)化合物。 :為本發明之藥劑的活性成份，可使用選自由由上述式 Ο表不之化合物及其藥理學上可接受之鹽及其溶劑合物及 八水合物組成之群之物質°該物質本身可作為本發明之藥 又與’然而’合意地投與包含作為活性成份之上述物質 及一或多種醫藥添加劑之醫藥組合物形式之藥劑。作為本 131084.doc -28· 200904436 ::之藥劑的活性成份，可組合使用兩種或兩種以上上述 組合物可以治療上述疾病之另-藥劑之活 …77 組合物之類型並不特別限制，且組合物 了以用於經口或非經腸投與之任何調配物形式提供。舉例 而二醫藥組合物可(例如)以用於經口投與之醫藥組合物 調配諸如顆粒、微粒劑、散劑、硬膝囊、軟膠 、、唐漿劑、乳液、懸浮液、溶液及其類似物，·或以用於 内腸投與之醫藥組合物形式調配，諸如用於靜脈内、肌 膜：：皮下投與之注射劑，點滴輸注劑，經皮製劑，經黏 滴鼻劑，吸入劑，检劑及其類似物。注射劑或點 :輸注劑可製備為粉狀製劑，諸如呈冷來乾燥製劑之形 且可在即將使用前藉由溶解於諸如生理鹽水之適當水 1 生介質中使用。持續釋放型製劑(諸如以聚合物包衣者)可 直接經大腦内投與。 ;製&醫藥組合物之醫藥添加劑的類型、醫藥 :對於活性成份之含量比率及製備醫藥組合物之方法可= :::項技術者適當地選擇。無機或有機物質或固體或液 體物質可用作醫藥添加劑。通常，以活性成份之重量計夜 醫樂添加劑可以介於1重量％至9〇重量％之比率併入。 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括⑼如）乳 ^薦糖、殿粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳 及其類似物。為製備用於經口投與之液體組合物，可使用 诸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外， I夜體組合物可含有諸如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 131084.doc -29- 200904436 香劑、著色劑及防腐劑之助劑。液體組合 如明膠之可吸收材料製成之膠囊，。用於製傷用：由諸 投與之組合物(例如注射劑、栓劑 二 例包括水、丙二醇、聚乙二醇、I，介質之實 本亍醇、油酸乙酯 '卵德 脂及其類似物。用於_之基質㈣之實例包括（例如);: 可脂、乳化可可脂、月桂脂類、witepsol。 投與本發明之藥劑之劑量及頻率並不特別限制，且其可 視條件而適當地選擇，肖等條件諸如預防性及/或治療性 治療之㈣、疾病類型、患者之體重或年齡、疾病嚴重程 度及其類似條件。通常’向成人經口投與之曰劑量可為 0.01 mg至l，000 mg(活性成份之重量），且該劑量可一曰一 次或以分開之部分-日數次投與或數日—次投與。當藥劑 以注射劑形式使用時，投藥較佳可以〇 〇〇1 ^^至丨⑽瓜以活 性成份之重量）之日劑量連續或間歇地對成人執行。 【實施方式】 化學實例 實例1(表1之第20號化合物） 萘-2-曱酸（1_甲基_6-側氧基_ι，6-二氫-[4,4']聯嘧啶_2_基曱 基）-醯胺 1.1 2-甲基-iH-[4,4']聯喊咬基-6-¾ 向200 g(2.11 mol)鹽酸乙脒（1:1)於ι·2 L乙醇中之懸浮液 中添加84 g(2.11 mol)氫氧化鈉及410 g(2.11 mol)3-(4-嘧啶 基）-3-氧代丙酸乙酯（藉由類似於專利de 2705582中所述之 方法來製備）。在回流下攪拌所得混合物12 h。蒸發冷卻之 131084.doc -30- 200904436 溶液以移除溶劑。將混合物以水處理且將沈澱物過濾，以 二乙鍵及乙酸乙酯洗滌。將沈澱物於比例為2/1之乙醇/水 混合物中攪拌30分鐘以提供2〇〇 g(5〇%)棕色粉末狀之所需 化合物。_
Mp: 320-322〇C ° RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 12.70 (br s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H);8.20 (d, 1H);7.15 (s, 1H); 2.40 (s, 3H) 〇 1.2 1，2-一曱基-iH-[4,4’]聯嘴咬基-6-酮 向 96 g(0.51 mol)2-甲基-1Η-[4,4']聯嘧啶基-6-酮於 480 mL無水一甲基甲醯胺中之懸浮液中添加77 55 g(〇56 m〇i) 碳酸鉀。將所得混合物在室溫下攪拌i 5分鐘，在下冷 卻，且逐滴添加31.78 mL(0_51 mol)曱基碘。將混合物在 室溫下變溫且攪拌3 h。添加冷卻之水且將混合物以比例 為90/1 0之氯仿/甲醇混合物萃取，乾燥且蒸發。將殘餘物 以二異丙醚濕磨且過濾以提供81 g(78%)棕色粉末狀之純 淨產物。
Mp: 179-181。。。 RMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.60 (s，3H) 〇 1.3 2-碘曱基-1-f基-lH-[4,4']聯嘧啶基·6_酮 向 l7 g(0.084 m〇1)1，2-二甲基·1H_[4,4，]聯嘧啶基_6 酮於 45 mL水令之懸浮液中添加8.5 mL硫酸、乃mL四氯化碳及 131084.doc •31 · 200904436 9.6 g(0.037 mol)碘化物。將所得混合物回流且逐滴添加 16.38 mL過氧化氫（35%於水中之溶液）。將混合物在回流 下攪拌5 h且在室溫下冷卻’添加100 mL氯化銨飽和水溶 液及100 mL氯仿。將所得沈澱物濾除，將濾液以氣仿萃 取’乾燥且蒸發以k供13.6 g產物，其原樣用於下一步驟 中〇 1 _4 2-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嗜咬-2-基曱基）_ 異吲哚-1，3-二酮 向 14.80 g(45.11 mmol)2-碘甲基 _1_ 曱基-1H_[4,4，]聯嘧啶 基-6-酮於30 mL無水二曱基甲醯胺中之溶液中添加16 71 g(90.21 mmol)酞醯亞胺鉀。將所得混合物於13(rc下攪拌3 h。冷卻之後’添加水且在〇°C下攪拌所得混合物丨2 h。將 沈澱物過濾’於乙酸乙酯中加熱且將沈澱物過濾β將產物 乾燥以產生5.3 g(30%)棕色固體狀之純淨化合物。
Mp: 273-275。。。 RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 8.85 (d, 1H); 8.20 (m, 4H); 7.5〇 (d 1H); 7.40 (s，1H); 5.35 (s，2H); 3.80 (s，3H)。 1·5 2-胺基甲基_i-甲基_1H-[4,4，]聯嘧啶基-6-酮 向 5.3 g(15.26 mmol)2-(l-曱基-6-側氧基-i，6_ 二氫 _[4,4] 聯嘴咬-2-基甲基）-異。引n朵-i，3_二酮於4〇 ml乙醇_之溶液 中添加2.37 mL(76.30 mmol)水合肼，且將所得混合物在回 流下加熱3 h。將混合物過濾且將所獲得之固體以二氣甲 烷濕磨24 h，過濾，且將所得濾液蒸發至乾燥，將殘餘物 131084.doc -32- 200904436 以二乙醚濕磨且過濾以產生丨.8 g固體狀之純淨化合物。 Mp: 153-155〇C。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (S, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.50 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.95 (s，2H); 3.50 (s，3H); 2.15 (br d，2H)。 1.6萘-2-曱酸（1_甲基_6_側氧基4,6_二氫聯嘧啶_2 — 基曱基）-醯胺 向0.07 g(0.32 mmol)2-胺基曱基-1-曱基-iH-[4,4，]聯嘧啶 基-6-酮於6 mL四氫呋喃中之溶液中添加5〇 μ1(〇39 mm。】） 三乙基胺及0.074 g(〇.39 mmol)萘-2-羰基氣。在室溫下攪 拌所得混合物1 h。 添加水且將混合物以二氯甲烷萃取。將萃取物以氣化銨 之飽和水溶液洗滌，乾燥且蒸發^將殘餘物在以比例為 90/10/1之二氯曱烷/曱醇/氨水溶液（29%)混合物溶離之製 備型薄層層析上純化以提供〇.〇45 g(38%)白色粉末狀之所 需化合物。
Mp: 250-252〇C ° RMN ]H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.25 (brs, 1H); 8.90 (d5 1H); 8.60 (d, 1H); 8.20-8.00 (m, 5H); 7.50 (brs, 2H); 7.30 (s, 1H); 4.80 0, 2H); 3_75 (s，3H)。 實例2(表1之第4號化合物） (+/-)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l_ 甲基-6-側氧基 _1，6_二氫 _[4,4,] 聯哺啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 131084.doc -33- 200904436 2.1 2-乙基-iH-[4,4，]聯嘧啶基酮 藉由類似於實例1(步驟U)中所述之方法，使用鹽酸丙 脉（1:1)替代鹽酸乙脒（1:1)，獲得棕色粉末狀之化合物。 Mp: 227-229〇C ° RMN ]H (DMSO-d6； 2〇〇 MHz) δ (ppm): 9.30 (s，1H); 9.10 (d，1H); 8.30 (d，1H); 7.15 (s， 1H); 3.50 (brs, 1H)； 2.7〇 (q, 2H); 1.35 (t, 3H) 〇
2.2 2-乙基-1-甲基-1Η·[4,4ι]聯嘧啶基_6•酮 藉由類似於實例1(步驟中所述之方法，使用2_乙基 1Η-[4,4’]聯嘧啶基酮替代12_二曱基_ιΗ [4,4,]聯嘧啶 基-6-酮，獲得棕色粉末狀之化合物。
Mp.: 150-152〇C。 RMN 4 (DMSO-d6; 2〇〇 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H)； 9.1〇 (dj 1H)； 8 4〇 (dj ih)； ? 3〇 lH);3.60(S，3H);3.00(q 2H); i 4〇(t 3H)。 ， 2.3 Μ)2·0夺乙基）小甲基養[4,4,]聯㈣基相 藉由類似於實m(步驟W中所述之方法，使用 甲基侧W㈣基相#以2_:甲基 t定基冬酮’將化合物原樣用於下一步驟中。， 2_4 (+/-)2-[1-(1-甲基 側氧基 q λ 基乙基]-異十朵十3-二_ ，-乳_[4,4’]聯喷咬_2_ 藉由類似於實m(步驟“)中所述之方 〇-蛾-乙基η·曱基叫[4,4，]聯_基相二: 1-甲基-1Η-[4,4，]聯嘧咬美 ’、曱基- 基相，將化合物原樣用於下一 131084.doc -34- 200904436 步驟中。 2.5 (+/-)2-(1-胺基-乙基）-1-甲基-1H-[4,4']聯嘧啶基_6_酮 藉由類似於實例1(步驟1·5)中所述之方法，使用（+/-)2-[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-異 吲哚-1，3-二酮替代2-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧 啶-2-基曱基）-異吲哚-1，3 -二酮，獲得棕色粉末狀之化合 物0
Mp.: 158-160。。。 RMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s，1H); 9.20 (d，1H); 8.70 (d，1H); 8.50 (brs， 2H); 7.35 (s, 1H); 4.90 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 1.55 (d, 3H)。 2.6 (+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-l，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 向 0.112 g(0.48 mmol)(+/-)2-〇-胺基-乙基）-1-甲基-1H-[4,4']聯嘧咬基-6-酮於5 mL二甲基甲醯胺中之溶液中添加 0.082 g(0.48 mmol)4-氟-2-甲氧基-苯甲酸及90 μί(0.58 mmol)氰基磷酸二乙酯（DEPC)。將所得混合物在〇°C下冷 卻’添加70 μΜ〇·53 mmol)三乙基胺且在室溫下攪拌1 h。 添加水且將混合物以乙酸二乙酯萃取。將萃取物以氯化銨 之飽和水溶液洗滌，乾燥且蒸發。將殘餘物在以比例為 95/5/0.5之一亂甲烧/甲醇/氨水溶液（29%)混合物溶離之製 備型薄層層析上純化以提供〇.12 g(66%)白色粉末狀之所需 化合物。 131084.doc •35- 200904436
Mp.:201-203°C 0 RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.20 (d, 1H); 8.90 (d, 1H); 8.3〇 (dj 1H); 7.90 (m, 1H); 7.30 (s, 1H)； 7.15 (m, 1H); 6.9〇 1H); 5.50 (m，1H); 3.90 (s, 3H); 3.60 (s，3H); 1.65 (d， 3H)。 實例3(表1中之第5號化合物） 4-氟-2-甲氧基-N-[l-曱基-i-G-甲基_6_側氧基_1>6_二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 3.1· [1-曱基-1-(6-側氧基- i，6-二氫_[4,4，]聯嘧啶-2-基）_乙 基]-胺基曱酸苯甲酯 藉由類似於實例1 (步驟1.1)中所述之方法，使用鹽酸（卜 甲脉基-1 -曱基-乙基）-胺基甲酸苯曱酯（丨：i)替代鹽酸乙脒 (1:1)’獲得棕色粉末狀之化合物。
Mp: 210-212°C。 RMN 'H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.50 (brs, 1H); 7.30 (m, 5H); 7.10 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 1.60 (s, 6H)。 3.2· Π-曱基-1-(1-甲基-6-側氧基_i,6_二氫-[4,4l]聯嘧啶_2-基）-乙基]-胺基甲酸苯曱酯 向 〇·13 g(〇.36 mmol)[l-曱基側氧基 _U6_ 二氫 _[4,4i] 聯嘧啶-2-基）_乙基]-胺基曱酸苯甲酯於15 mL無水二噁烷 中之懸浮液中添加0.003 g(0.39 mmol)氫化鐘。將所得混合 131084.doc -36· 200904436 物在40°C下攪拌45分鐘。冷卻至室溫之後，添加〇.058 g(0.46 mmol)硫酸二甲酯，且將反應混合物在60°c下加熱 12 h。冷卻至〇°c之後，添加水且將混合物以乙酸乙酯萃 取。將萃取物以氣化鈉之飽和水溶液洗滌，乾燥且蒸發。 將殘餘物在以比例為95/5/0.5之二氯曱烷/甲醇/氨水溶液 (29%)混合物溶離之製備型薄層層析上純化以提供〇,〇1 5 g( 11 %)無色油狀之所需化合物。 RMN lH (CDC13; 200 MHz) δ (ppm) ： 9.30 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.10 (brs, 1H); 7.50 (brs, 1H); 7.30-7.10 (m, 5H); 4.90 (brs, 2H); 3.60 (s, 3H); 1.70 (brs, 6H)。 3.3.氫溴酸2-(1-胺基_i-曱基-乙基）曱基_1H-[4,4，]聯嘧啶 基-6 -網 將 0.015 g(〇.〇4 mm〇l)[2-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫- [4,4']聯。密啶-2-基）-乙基]-胺基曱酸苯曱酯溶解於〇.〇17 g(0.04 mmol)於乙酸中之氫溴酸中。將所得混合物在室溫 下攪拌2 h且蒸發。將殘餘物以乙醚濕磨以提供〇〇丨2 g黃 色油狀之純淨產物。 RMN (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 3.50 (s，3H); 3.25 (brs，2H); 3.10-2.80 (m，4H)。 3.4· 4-氟-2-曱氧基-n—u-曱基甲基_6_側氧基_16_二 氫-[4,4·]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 藉由類似於實例2(步驟2.6)中所述之方法，使用2-(1-胺 131084.doc •37· 200904436 基-1-甲基-乙基）-1-曱基-1Η-[4,4’]聯嘧咬基-6__替代（+/_ )2-(1-胺基-乙基）-1-曱基-1Η-[4,4，]聯嘧咬基-6-_ ’獲得白 色粉末狀之化合物。
Mp.: 200-202。。。 RMN ]Η (CDC13； 200 MHz) δ (ppm): 9.20 (s, 1H); 8.80 (d，1H); 8.20 (d，1H); 8.00 (m， 2H); 7.50 (s, 1H); 6.70 (m, 2H); 4.00 (s, 3H)； 3.60 (s, 3H); 1.80 (s，6H)。 實例4(表1中之第33號化合物） (+)_4_氟-2-甲氧基-N-[ 1-(1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」 聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 將 0.105 g(0.27 mmol)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-D-U-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺（表1 中之化合物4)藉由以異丙醇溶離之chirale製備型 HPLC(Daicel CHIRALCEL AD-H 20 μιη 50 X 220)分離以產 生0.045 g游離鹼形式之純淨產物。 ί/?: 8.3 min。
Mp.: 158-160。。。[a]D20=+1 7.43o (c = 0.272, DMSO)。 RMN 丨H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.20 (d, 1H); 8.90 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.90 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 5.50 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 1.65 (d, 3H)。 實例5(表1中之第34號化合物） 131084.doc -38- 200904436 (-)-4-氟-2-曱氧基 聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 將 0.105 g(0.25 mmol)(+/-)-4-氟-2-甲氧基基_ 6-側氧基-1,6-二氫-[4,4]聯嘧啶-2-基）_乙基]-苯甲醯胺（表1 中之化合物4)藉由以異丙醇溶離之chirale製備型 HPLC(Daicel CHIRALCEL AD-H 20 μηι 50 X 220)分離以產 生0.048 g游離驗形式之純淨產物。 G·. 13.7 min 〇
Mp，： 158-160 C。[a]D20 = -1 7.59。(c=〇.〇79, DMSO)。 RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm)： 9.40 (s5 1H); 9.20 (d, 1H); 8.90 (d, 1H); 8.30 (d 1H)； 7.90 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); ? 15 (m? 1H)； 6 9〇 (m| ^));。5.50 (m，1H); 3 90 (S，3H); 3.60 (s，3H); h65 ⑷ 表1中給出說明本發明夕μ、+、斗WT、/L A , 物理料祕 述式⑴化合物之化學結構及 的列表。該等化合物係根據實例之方法製備 巾，Ph表示苯基，（Μ)㈣鏡像異構化〜 方疋或右旋特性且m為〇。 之左
〆 2 R
3 •rk 131084.doc -39- 200904436 表1 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 n Mp，。C 鹽 1 (X。、 鍵 ch3 H H H 0 H 0 239-241 游離驗 2 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 223-225 游離驗 3 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 251-253 游離驗 4 (+/-) fOC、 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 201-203 游離驗 5 鍵 ch3 ch3 ch3 H 〇 H 0 200-202 游離驗 6 XC' 鍵 ch3 H H H 0 H 0 238-240 游離驗 7 FiT NH ch3 H H H 0 H 0 228-230 游離驗 8 Ph NH ch3 H H H 0 H 0 214-216 游離驗 9 Ph 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 238-240 游離驗 10 鍵 ch3 H H H 〇 H 0 202-204 游離驗 11 Cl 鍵 ch3 H H H 0 H 0 297-299 游離驗 12 鍵 9 ch3 H H H 0 H 0 238-240 游離驗 131084.doc 40· 200904436 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 n Mp，T： 鹽 13 h3c，〇 鍵 ch3 H H H 0 H 0 215-217 游離驗 14 Fxr 鍵 ch3 H H H 0 H 0 259-261 游離驗 15 Br h3c^° 鍵 ch3 H H H 0 H 0 247-249 游離驗 16 鍵 ch3 H H H 0 H 0 214-216 游離驗 17 鍵 ch3 H H H 0 H 0 195-197 游離鹼 18 ςχ γ 鍵 ch3 H H H 0 H 0 163-165 游離驗 19 ςχ° w。 鍵 ch3 H H H 0 H 0 226-228 游離鹼 20 ca 鍵 ch3 H H H 0 H 0 250-252 游離驗 21 鍵 ch3 H H H 0 H 0 194-196 游離驗 22 'XX 鍵 ch3 H H H 0 H 0 225-227 游離驗 23 鍵 ch3 H H H 0 H 0 225-227 游離驗 24 (+/-) W. 鍵 ch3 ch3 H H o H 0 207 (分解） 游離驗 131084.doc -41 - 200904436 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 n Mp > °C 鹽 25 (+/-) Br m3c"° 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 204-206 游離驗 26 (+/-) Ph 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 222-224 游離驗 27 (+/-) 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 195-197 游離驗 28 (+/-) °OC° 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 183-185 游離驗 29 (+/-) pc° H疒。 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 237-239 游離驗 30 (+/-) .A Cl 鍵 ch3 ch3 H H 〇 H 0 256-258 游離驗 31 (+/-) H)C、〇 F 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 177-179 游離驗 32 (+/-) 〇r 〇 ch3 ch3 H H 0 H 0 167-169 游離驗 33 ㈩ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 158-160 游離驗 34 ㈠ Fncc、 鍵 9ν ch3 ch3 H H 0 H 0 158-160 游離驗 35 ㈩ iF Γ 鍵 ch3 ch3 H H 0 H 0 167-168 游離驗 36 ㈠ F P CH 鍵 9 ch3 ch3 H H 0 H 0 167-168 游離驗 131084.doc -42- 200904436 編號 Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 X R3 η Μρ > °C 鹽 37 ㈩ C'OC 鍵 ch3 ch3 Η Η 0 Η 0 187-189 游離驗 38 ㈠ XT 鍵 if! ch3 ch3 Η Η Ο Η 0 186-188 游離驗 測試實例：本發明之藥劑對於GSK3P之抑制活性： 可使用兩種不同方案。 在第一方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，將7.5 μΜ 預磷酸化之GS1 肽及 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 25 mM Tris-HCl(pH 值 7.5)、0·6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培育 1 小 時（總反應體積：100微升）。
在第二方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，將4.1 μΜ 預磷酸化之GS1 肽及42 μΜ ATP(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ) 在 80 mM Mes-NaOH(pH值 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0·5 mM EGTA、5 mM 2-¾¾基乙醇、0.02%吐溫20、10°/。甘油緩衝 液中培育2小時。將抑制劑溶解於DMSO中（反應介質中最 終溶劑濃度為1%)。 將反應以1 00微升之溶液中止，該溶液由25 g多磷酸 (85% P205)、126 ml 85% H3P04，添加 H20 至 500 ml 製成且 隨後在使用之前以1:100稀釋。隨後將反應混合物之等分 試樣轉移至Whatman P8 1陽離子交換過濾器且以上述溶液 沖洗。藉由液體閃爍光譜法測定所併入之33P放射能。 磷酸化之GS-1肽具有以下序列： 131084.doc -43 - 200904436 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH 。 (Woodgett * J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180 ♦ 237-241)。 本發明_之化合物之GSK3p抑制活性係以IC5〇值表示，且 作為說明，表1中之化合物之IC5〇值範圍係介於0.1奈莫耳 至3微莫耳濃度之間。 舉例而言，表1中之第1號化合物展示0.023 μΜ之IC50 值。 調配物實例 (1)錠劑 藉由一般方法混合以下成份且使用習知裝置將其壓縮。 實例1之化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2)軟膠囊 藉由一般方法混合以下成份且將其填充於軟膠囊中。 實例1之化合物 3 0 mg 橄棍油 300 mg 卵鱗脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由一般方法混合以下成份以製備1 ml安瓿中所含之注 射劑。 131084.doc -44- 200904436 實例1之化合物 3 mg 氯化納 4 mg 注射用蒸.鶴水 1 ml 工業應用 活性且適用作預防性及/ 起之疾病且更特定言之 本發明之化合物具有GSK3p抑制 或治療性治療由GSK3p異常活性引 神經退化性疾病之藥劑的活性成份 131084.doc 45-
Claims (1)
- 200904436 十、申請專利範圍： 或其溶劑合物或 !•-種由式⑴表示之喷咬酮衍生物或其鹽 其水合物： R1其中： X表示兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子或一個 C!-2烧基及一個氫原子； Z表丁鍵氧原子，經氫原子或Cl-3燒基取代之氮原 子’硫原子’視情況經—或兩個選自以下基團之基團取 代之亞曱I : c,-6烷基、羥基、c“烷氧基、c〗_2全鹵化 烧基或胺基； R1表示2、4或5_嘧啶環或4_吡啶環，該環視情況經 Ci·6烧基、Ci·6院氧基或鹵素原子取代； R2表示苯環、萘環或苯曱基；該等環視情況經⑴個 選自以下基團之取代基取代：Cw烷基；c37環烷基； Cw環烷基-Cw烷基；鹵素原子；Ci 2全鹵化烷基；Cw 鹵化烷基，羥基；雜芳基，其視情況經以下基團取代： C!-6烷基、C3·7環烷基、C3_7環烷基_Ci6烷基、視情況經 C3_7環烧基取代之Cu烧氧基、Cl·2* _化烷氧基、Cl-6 烷基磺醯基、硝基、氰基、胺基、單烷基胺基或 131084.doc 200904436 C2—!2二烷基胺基、乙醯氧基或胺基磺醯基； R3表示氫原子、Ci·6烧基或鹵素原子； R4表示氫原子或Ci-6烷基； R5表示氫原子或Cw烷基； R6表示氫原子或C].6烧基； R 7表示氩原子或Ci ·6烧基； η表示〇至3， 且m表示〇， 其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 2. 如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物’其中R1表示未經取代之4-嘧啶環。 3. 如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： R1表示4-或5-嘧啶環或4-吡啶環；該環視情況經Ci2烷 基、C!_2烧氧基或鹵素原子取代；及/或 R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經丄至4個 選自以下基團之取代基取代：Cl·6烷基；c37環烷基； 〇3_7裱烷基-C〗·6烷基；鹵素原子；Ci 2全鹵化烷基； 鹵化烷基；羥基；雜芳基，其視情況經以下基團取代： C,-6烷基、C3_7環烷基、C：3·7環烷基_Ci_6烷基、視情況經 C3-5環烷基取代之（：丨_6烷氧基、（：丨^全齒化烷氧基、Ci_6 烷基磺醯基、硝基、氰基、胺基、Ci_3單烷基胺基或 二烷基胺基、乙醯氧基或胺基磺醯基；及/或 R3表示氫原子、Cl_6烷基或鹵素原子；及/或 131084.doc 200904436 R4表示氫原子或c〗_6烷基 及/或 R5表不氣原子或Ci-6烧基 及/或 R6表示氫原子或Ci-6烷基 及/或 R7表示氣原子或Ci.6烧基 及/或 X表示兩個氫原子、一個氧原子或一個C!_2燒基及一個 氫原子；及/或 z表示一鍵，氧原子’經氫原子或匸…烷基取代之氮原 子’視情況經一或兩個選自以下基團之基團取代之亞曱 基：c〗·3烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw全_化烷基或胺 基；及/或 η表示0至3，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 4.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中： R1表示未經取代之4-嘧啶環；及/或 R2表示苯環、萘環或苯甲基；該等環視情況經山個 選自以下基團之取代基取代：Cl-0烷基、卣素原子、胺 基、心2全齒化烧基、Cl.6烧氧基、Cl2全齒化院氧基或 經Cu烷基取代之噁二唑基團；及/或 R3表示風原子；及/或 R4表示曱基；及/或 R5表示氫原子或曱基；及/或 R6表示氫原子或曱基；及/或 R7表示氫原子；及/或 X表示氧原子；及/或 131084.doc 200904436 z表示—鍵、氧原子、經氫原子取代之氮原子；及/戍 n表示0，其係呈游離鹼或酸加成鹽之形式。 5 ·如叫求項1之喷α定酮衍生物或其鹽或其溶劑合物戈其水 合物’其係選自由以下各物組成之群： 2_曱氧基-N-(l -曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4']聯嘧啶_ 2_基甲基）-苯甲醯胺 5_氯-2-曱氧基·Ν_(卜甲基-6-側氧基-1,6-二氫μ，4，]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯甲醯胺 Ρ __ 4-氟-2-曱氧基甲基-6-側氧基-1，6-二氫_[4,4,]聯 鳴啶-2-基曱基）_苯曱醯胺 (+/-)-4-氟-2-曱氧基-Ν-Π-0-曱基-6-側氧基二氫_ [4,4']聯嘧啶_2_基）_乙基]_苯甲醯胺 ( + )-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基十心二氫_ [4,4']聯嘧啶_2_基）_乙基]-苯甲醯胺 (-)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(卜甲基-6-側氧基]，6_二氫_ , [4,4’]聯嘧啶_2_基）_乙基]_苯甲醯胺 4-氟-2-曱氧基-Ν-υ-甲基-1-(1-甲基-6-側氧基_丨，心二 氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 4-氯-2-曱氧基_N-(1-曱基-6-側氧基-1,6 -二氫-[4,4']聯 σ密。定-2-基曱基）_笨甲醯胺 1_(4-氟-笨基）-3-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4Ή^^ 啶-2-基甲基）_脲 i-U-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶_2-基曱基 3-苯基-脲 131084.doc -4- 200904436 N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）- 苯曱醯胺 3 -鼠-N-(l -曱基-6-側乳基-1，6 -二鼠-[4,41]聯嘴σ定-2 -基 曱基）-苯甲醯胺 4 -胺基-5-氣-2 -甲氧基-N-(l -曱基-6-側氧基-1,6-二鼠_ [4,4·]聯嘧啶-2-基甲基）-苯甲醯胺 2-甲氧基-N-(l -曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基曱基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺 2-氟-6-曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 2-氯-5-氟-N-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 5-溴-2-曱氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯 嘧啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 4 -氣-N-(l -甲基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4']聯鳴咬-2 -基 曱基）-苯甲醯胺 N-(l -曱基-6-側氧基-1,6-二氮-[4,4']聯。密11定-2-基甲基）· 2-三氟甲基-苯曱醯胺 N-(l -甲基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-2-三氟甲氧基-苯甲醯胺 2,6-二曱氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氩-[4,4’]聯嘧 啶-2-基甲基）-苯甲醯胺 秦-2-曱酸（1-曱基-6-側氧基-1,6 -二鼠-[4,4']聯°密°定- 2-基甲基）-醯胺 131084.doc 200904436 2,3-二甲氧基-N-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4’]聯嘧 啶-2-基曱基）-苯曱醯胺 2,5-二曱氧基-N-(l-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧 啶-2-基曱基）-苯甲醯胺 2-曱氧基-4-(5-甲基-[l,2,4]噁二唑-3-基）-N-(l-曱基-6-側氧基-l，6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基甲基）-苯曱醯胺 (+/-) 2-曱氧基-4-(5-曱基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-N-[ 1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,41]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱 醯胺 (+/-) 5-溴-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 (+/-) N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 ( + /-) 4-氯-2-曱氧基曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 (+/-) 2,4-二甲氧基-N-[l-(l -甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 (+ /- )2,6-二曱氧基-1^"-[1-(1-曱基-6-側氧基-1，6-二鼠-[4,4J聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 (+/-) 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-側氧基-1，6-二氫-[4,4」聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯甲醯胺 (+/-)2-曱氧基-义[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4’] 聯嘧啶-2-基）-乙基]-4-三氟曱基-苯曱醯胺 (+/-)[1-(1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫-[4,4']聯嘧啶-2-基）- 131084.doc -6- 200904436 乙基]-胺基甲酸苯甲酯 (+)-2-曱氧基-Ν-[1-(ΐ·甲基_6_側氧基],6_二氣-[4,4，]聯 嘧啶-2-基）-乙基]-4-三氟甲基-苯甲醢胺 (-)-2-甲氧基-Ν-[Η1-曱基_6_側氧基]，6_二氫_[4，增 嘧啶_2-基）-乙基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺 (+ )-4-氣_2_曱氧基曱基_6_側氧基十二氫_ [4,4']聯嘧啶-2-基）-乙基]-苯曱醯胺 基-1，6-二氫， (-)-4_氯-2-甲氧基甲基側氧 [4,4’]聯嘧啶-2-基）-乙基]_苯曱醯胺。 6. -種藥劑，其包含作為活性成份之選自由如請求項⑴ 之由式（I)表示之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其 水合物組成之群之物質。 7. —種GSK3P抑制劑，其係選自如請求項】之由式⑴表示 之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物之群。 τ 8. 如請求項山之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療由異常GSK3P活性引起之疾病。 口 9. 如請求項⑴之化合物，其係用於預防性及域治療性治 療神經退化性疾病。 士》月求項9之化合物’其中該神經退化性疾病係選自由 =下疾病組成之群：阿兹海默氏症（Alzheimer，s djSeaSe)、帕金森氏症（Parkinson's disease)、τ 蛋白病 :复、：管型癡呆；急性中風、創傷性損傷；腦血管意 卜私脊趙創傷、脊髓創傷；周邊神經病；視網膜病或 131084.doc 200904436 η.如請求項⑴之化合物’其係用於預防性及/或治療性仏 療非騰島素㈣餘尿病；肥胖症；卿症；精神分 症，脫髮；癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 又 …，項U之化合物…癌症為乳癌、非小細胞肺 癌、”大腺癌、丁《細胞白血病或病毒誘發之腫瘤。 η.=求項⑴之化合物，其係”預防性及/或治療 療瘧疾。 求項⑴之化合物，其係用於預防性及/或治療性治 療骨病。 15. 如請求項1至5之化合物， 療尋常天疱瘡（Pemphigus 其係用於預防性及/或治療性治 vulgaris) ° ，其係用於預防性及/或治療性治 之嗜中性白血球減少症。 ，其係用於治療性治療以認知及 16 ·如請求項1至5之化合物 療由癌症化學療法誘發 17.如請求項1至5之化合物 記憶缺失為特徵之疾病 1 8'種由式（ΙΠ)表示之嘧啶酮衍生物，其中 R1R4 (III) R3、R4、R5 '汉6及m係如對於如請求項】之式⑴化 合物所定義。 、 13l084.doc 200904436 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：131084.doc
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