TW200843785A

TW200843785A - Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders

Info

Publication number: TW200843785A
Application number: TW097102900A
Authority: TW
Inventors: Marion Wienrich; Juergen Reess
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-01-26
Filing date: 2008-01-25
Publication date: 2008-11-16
Also published as: CL2008000223A1; AR065034A1; WO2008090209A3; WO2008090209A2

Description

200843785 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】

本發明係關於藉由投與包含通式I之物來預防及治療有需要之患者神經退化化合物之醫藥性疾病之方法組合

其中基團至R6及係如下文所定義，通式】之化合物包括互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。另外，本發明係關於本發明通式j之化合物用以製備用於預防及治療神經退化性疾病之醫藥組合物的用途。【先前技術】吡唑-Ο-葡糖苷衍生物抑制鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT)，尤其SGLT2。過濾後之葡萄糖跨腎臟上皮細胞係沿·著鈉梯度⑴，經由位於近端小管刷狀緣膜（brush_ border membrane)上之鈉依賴性葡萄糠協同轉運蛋白 (SGLT)進行再吸收。至少有3種表現型態不同且理化性質不同之SGLT同型異構體（2)。8(31^丁2僅在腎臟中表現⑺。在正常企糖濃度下，葡萄糖藉由腎臟中之SGLT完全再吸收’而在葡萄糖濃度高於1〇 mM時，腎臟之再吸收能力達到飽和’此導致葡萄糖尿（，，糖尿病”）。該閾值濃度可藉由 127892.doc 200843785 ^GLT2抑制作用而降低。除了其他機制外，腎過濾及對葡萄糖之再吸收尤其造成血漿葡萄糖濃度穩定狀態且因此可作為抗糖尿病標靶。因此σ比唑_〇胃葡糖苷衍生物被建議作為泌尿為g糖排泄之誘導劑且作為治療糖尿病之藥劑。 ()ight，Ε,Μ, (2001) Am. J· Renal Physiol· 280，Fl〇 ^ F18 ； ()Wright，E.M.荨人（2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8 ; 0)You，G.等人（1995) j Bi〇1 chem· 270 (49) 29365· • 29371 。阿餘海默氏症（Alzheimer，s disease) (AD)係一種漸進性神經退化性疾病，其特徵在於包括記憶力、判斷力及理解 k 力心化及王面性機能哀退之多種認知缺陷。隨疾病進展， • 活動、感覺及語言能力亦受到影響直至多種認知功能之全面損傷。該等認知逐漸喪失，但一般會導致嚴重損傷，最終會在4年至12年之間死亡。當前治療並非在每個患者均有效。 _ 因此，在醫學上仍然需要在治療、預防神經退化性疾病 (例如癡呆症，尤其阿茲海默氏型癡呆症）或減緩、延遲或 • 逆轉該等疾病進展方面具有較好功效而同時顯示改良安全 _ 性質之藥物。【發明内容】本發明之目的係發現治療神經退化性疾病（尤其癡呆症）之新穎方法。本發明之另一目的係發現預防神經退化性疾病（尤其療 127892.doc 200843785 呆症）或減緩、延遲或逆轉其進展之新穎方法。本發明之又一目的係發現吡喃葡萄糖基氧基_吡唑衍生物之新穎治療用途。本％明之又一目的係提供適於治療神經退化性疾病（尤其癡呆症）之新穎醫藥組合物。熱習此項技術者直接根據上文及下文說明將易知本發明 ^ 之其他目的。在第一態樣中，本發明係關於治療有需要之患者一種或 _ 彡種神經退化性疾病之方法，其中該方法包含向有需要之患者投與通式（I)之吼喃葡萄糖基氧基 -η比嗤

R 表不氫、Cl·6·烷基、經1個至3個氟原子取代之Cl-4_烷基、經羥基或Cl·3·烷氧基取代之C：24·烷基' 〇36_烯基 C3t ¥燒基、C3-6-環烷基-Ci.3-烷基、c3_6-炔基、四氫呋喃_3•基、四氫吡喃_3_基、四氫d比喃基四氫呋喃基-Cw烷基、或四氫吡喃基_Ci 3-烷基，且 R2表示Cl-4_烷基、經1個至3個氟原子取代之Cl_4-烷基、 127892.doc 200843785 或C3_6-環燒基，且 R 表不氮、氟、氣、漠、Cn烧基、C2-6 -稀基、C2.6 -块基、C3·6-環烷基、Cw-亞環烷基曱基、CK6-烷氧基、 C3-6_i衣烧基-氧基、C3_6·^院基- Ci·3 -烧氧基、經1個至 3個氟原子取代之甲基或甲氧基、經1個至5個氣原子取代之〇2·4-烧基或C2_4_烧氧基、經氰基取代之c】4_燒 • 基、經羥基或C!·3-烷基氧基取代2CN4-烷基、氰基、叛基、Cy烧氧基羰基、硝基、胺基、c1-3_燒基胺 _ 基、二-(C〗-3_烷基）胺基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫 17比。南-3-基氧基、四氫吼α南-4-基氧基、四氫咬喃基3_ 烷氧基、四氫吡喃基烷氧基，且 • R4及R5可相同或不同，其代表氫、氟、氯、溴、Cl|烷基、C!·3-烷氧基、經1個至3個氟原子取代之甲基或曱氧基，且 R6、R7a、 R7b、R7e彼此獨立地具有選自以下之含義··氫、（Ci 8-烷 ® 基）羰基、（Cw烷基）氧基羰基、芳基羰基及芳基_(Ci 院基）-魏基， • 同時在上述基團定義中所提及之芳基意欲表示可經Rh 彼此獨立地單或二取代之苯基，同時該等取代基可相同或不同且Rh表示氟、氯、溴、碘、c^_烷基、二氟曱基、三氟曱基、q·3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氡基或氰基，同時除非特別說明，上述烷基可為直鏈或具支鏈， 127892.doc -9- 200843785 式（I)化合物之混合物或其互變異構體、其立體異構體其鹽。在又-態樣中，本發明係關於在有需要之患者中預防一種或夕種神Μ退化性疾病或減緩、延遲或逆轉該等疾病進展之方法’其中該方法包含向有需要之患者投與如上文及下文所定義之通式⑴之吨喃葡萄糖基氧基κ、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽。

本發明之另一態樣係關於如上文及下文所定義之通式⑴ 之吡喃葡萄糖基氧基_吼唑、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽的用途，其係用以製造用於治療一種或多種神經退化性疾病之藥劑。本發明之另一態樣係關於如上文及下文之通式⑴之吡喃葡萄糖基氧基·吡唑、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽的用途，其係用以製造用於預防一種或多種神經退化性疾病或減緩、延遲或逆轉該等疾病進展之藥劑。本發明之另一悲樣係關於用於治療一種或多種神經退化性疾病之醫藥組合物，其包含如上文及下文所定義之通式 (I)之σ比喃葡萄糖基氧基-ti比tT坐、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽。本發明之另一態樣係關於用於預防一種或多種神經退化性疾病或減缓、延遲或逆轉該等疾病進展之醫藥組合物，其包含如上文及下文所定義之通式（1)之°比喃葡萄糖基氧基-吼唑、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽。【實施方式】 127892.doc -10- 200843785 除非另有說明，否則該等基團、殘基及取代基，尤其Rl 至R及R7a、R7b、r7c皆係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。基團R1較佳表示氫、C! 4·烷基、經i個至3個氟原子取代之烷基、c3_6·環烷基、C36•環烷基_甲基、c以-炔基、四氫呋喃-3-基、四氳咄喃_3_基、四氫吡喃_‘基、四氫吱喃基-甲基、四氫π比喃基-甲基。基團R1之甚至較佳含義係H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙炔·ΐ-基、2_ 丁炔q-基、四氫呋喃基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃_4•基、四氫呋喃基曱基及四氫吡喃基甲基。根據本發明，基團R2之較佳含義係曱基及三氟甲基，尤其係甲基。基團R3之較佳含義係氫、氟、氯、甲基、乙基、異丙基、第二丁基、2-氰基-2-丙基、二氟甲基、三氟曱基、環丙基、裱丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氡基、三氟甲氧基、U，252_四氟乙氧基、環丙基_氧基、環丁基·氧基、環戊基氧基、四氫吱喃基氧基、四氫吡喃-3·基氧基、四氫吡喃_4_基氧基、四氫呋喃基曱基氧基、四氫吼喃基-甲基氧基、乙炔基。基團R3之最尤佳含義係氟、氯、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟曱基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、|丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 127892.doc •11- 200843785 基團R4之較佳含義係氫及氟。基團R5之較佳含義係氫及氟。較佳地，R4或R5表示氟。根據本發明，基團r6較佳表示氫、（Ci_8_烷基）氧基羰基或匕·8-燒基羰基，尤其係η或（Cl·6—烷基）氧基羰基，尤佳係Η、甲氧基羰基或乙氧基羰基。取代基R7a、R7b、R7e彼此獨立地較佳代表氫或（(^广烷基）羰基，尤其係氫或烧基）羰基，尤佳係氫、甲基羰基或乙基羰基。最佳地，R7a、R7b及R7e代表氫。在本發明方法、用途及醫藥組合物中，式II之化合物至（138)尤佳

其中基團R1、R3、R4、R5及R6在下表1中予以定義，其中 Me表示曱基且Et表示乙基。表1

化合物 R6 R1 R3 R4 Rs (1) H- 2-丙炔小基 Η jv ⑵ MeO-CO- 2-丙炔小基乙基 Η XT H (3) EtO-CO- 2-丙炔小基乙基 Η A X H 127892.doc 12 200843785

⑷ H- 2-丁快-1-基乙基 Η Η (5) MeO-CO- 2-丁炔小基乙基 Η Η (6) EtO-CO- 2-丁快-1-基乙基 Η Η ⑺ Η- 四氮π比喃-4-基乙基 Η Η ⑻ MeO-CO- 四斑^比0南-4-基乙基 Η Η ⑼ EtO-CO- 四氫吼喃-4-基乙基 Η Η (10) H- 四氫吡喃-4-基甲氧基 Η Η (11) MeO-CO- 四氫σ比喃-4-基曱氧基 Η Η (12) EtO-CO- 四氫σ比喃-4·基曱氧基 Η Η (13) H- (S)-四氮咬喃-3-基乙基 Η Η (14) MeO-CO- (S)-四氮咬。南-3-基乙基 Η Η (15) EtO-CO- (S)·四氫呋喃-3-基乙基 Η Η (16) H- (S)-四氫呋喃-3-基甲氧基 Η Η (17) MeO-CO- (S)-四氮σ夫喃-3-基甲氧基 Η Η (18) EtO-CO- (S)-四氫呋喃-3·基甲氧基 Η Η (19) H- (R)-四氮σ夫喃-3-基乙基 Η Η (20) MeO-CO- (R)-四氮ϋ夫嚼-3-基乙基 Η Η (21) EtO-CO- (R)-四鼠σ夫喃-3-基乙基 Η Η (22) H- (R)-四氮咬喃-3-基甲氧基 Η Η (23) MeO-CO- (R)-四氮咬喃-3-基曱氧基 Η Η (24) EtO-CO- (R)-四氮咬喃-3-基甲氧基 Η Η (25) H- 異丙基環丙基氧基 Η Η (26) MeO-CO- 異丙基環丙基氧基 Η Η (27) EtO-CO- 異丙基環丙基氧基 Η Η (28) H- 異丙基環丁基氧基 Η Η (29) MeO-CO- 異丙基環丁基氧基 Η Η (30) EtO-CO- 異丙基環丁基氧基 Η Η (31) H- 異丙基環戊基氧基 Η Η (32) MeO-CO- 異丙基環戊基氧基 Η Η (33) EtO-CO- 異丙基環戊基氧基 Η Η 127892.doc -13- 200843785

(34) Η- 異丙基四氫吼喃-3-基氧基 Η Η (35) MeO-CO- 異丙基四風°比°南-3-基氧基 Η Η (36) EtO-CO- 異丙基四氮°比喃-3-基氧基 Η Η (37) Η- 異丙基四氮。比11南-4-基氧基 Η Η (38) MeO-CO- 異丙基四氮0比°南-4-基乳基 Η Η (39) EtO-CO- 異丙基四&°比喃-4-基氧1基 Η Η (40) H- 異丙基 (R)-四氮咬喃-3-基氧基 Η Η (41) MeO-CO- 異丙基 (R)-四氫呋喃-3-基氧基 Η Η (42) EtO-CO- 異丙基 (R)-四氮咬喃-3-基氧基 Η Η (43) H- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 Η Η (44) MeO-CO- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 Η Η (45) EtO-CO- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 Η Η (46) H- 2-丙炔-1-基乙基 F Η (47) MeO-CO- 2-丙快-1-基乙基 F Η (48) EtO-CO- 2-丙快-1-基乙基 F Η (49) H- 2-丁快-1-基乙基 F Η (50) MeO-CO- 2· 丁快-1-基乙基 F Η (51) EtO-CO- 2-丁快_1•基乙基 F Η (52) H- 四鼠°比喃-4-基乙基 F Η (53) MeO-CO- 四氫π比喃-4-基乙基 F Η (54) EtO-CO- 四氫°比喃-4-基乙基 F Η (55) H- 四氫°比喃-4-基曱氧基 F Η (56) MeO-CO- 四氫°比喃-4-基曱氧基 F Η (57) EtO-CO- 四氫°比喃-4-基甲氧基 F Η (58) H- (S)-四氮咬°南-3-基乙基 F Η (59) MeO-CO- (S)·四氮°夫°南-3·基乙基 F Η (60) EtO-CO- (S)-四氮σ夫喃-3-基乙基 F Η (61) H- (S)-四氮咬^南·^-基甲氧基 F Η (62) MeO-CO- (S)-四氮咬鳴-3-基甲氧基 F Η (63) EtO-CO- (S)-四氮咬喃-3 -基甲氧基 F Η 127892.doc -14- 200843785

(64) Η- (R)-四氮咬嚼-3-基乙基 F Η (65) MeO-CO- (R)-四氮咬喃-3-基乙基 F Η (66) EtO-CO- (R)-四氮σ夫喃-3-基乙基 F Η (67) Η- (R)-四氮咬。南-3-基甲氧基 F Η (68) MeO-CO- (R)-四氮口夫喃-3-基曱氧基 F Η (69) EtO-CO- (R)-四鼠σ夫喃-3·基甲氧基 F Η (70) H- 異丙基環丙基氧基 F Η (71) MeO-CO- 異丙基環丙基氧基 F Η (72) EtO-CO- 異丙基環丙基氧基 F Η (73) H- 異丙基環丁基氧基 F Η (74) MeO-CO- 異丙基環丁基氧基 F Η (75) EtO-CO- 異丙基環丁基氧基 F Η (76) H- 異丙基環戊基氧基 F Η (77) MeO-CO- 異丙基環戊基氧基 F Η (78) EtO-CO- 異丙基環戊基氧基 F Η (79) H- 異丙基四風°比喃-3-基氧基 F Η (80) MeO-CO- 異丙基四風°比喃-3-基乳基 F Η (81) EtO-CO- 異丙基四鼠σ比喃-3-基氧基 F Η (82) H- 異丙基四風ϋ比喃-4-基氧基 F Η (83) MeO-CO- 異丙基四鼠°比°南-4-基乳基 F Η (84) EtO-CO- 異丙基四鼠°比喃-4-基氧基 F Η (85) H- 異丙基 (R)-四氫呋喃-3-基氧基 F Η (86) MeO-CO- 異丙基 (R)-四氫呋喃-3-基氧基 F Η (87) EtO-CO- 異丙基 (R)-四氫呋喃-3-基氧基 F Η (88) H- 異丙基 (S)-四鼠咬喃-3-基氧基 F Η (89) MeO-CO- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 F Η (90) EtO-CO- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 F Η (91) H- 2-丙快-1-基乙基 Η F (92) MeO-CO- 2-丙快-1-基乙基 Η F (93) EtO-CO- 2-丙快-1-基乙基 Η F 127892.doc •15- 200843785

(94) Η- 2-丁炔小基乙基 Η F (95) MeO-CO- 2-丁炔-1-基乙基 Η F (96) EtO-CO- 2-丁快-1-基乙基 Η F (97) H- 四氮σ比喃-4-基乙基 Η F (98) MeO-CO- 四鼠ϋ比喃-4-基乙基 Η F (99) EtO-CO- 四鼠σ比鳴-4-基乙基 Η F (100) H- 四鼠σ比喃-4-基甲氧基 Η F (ιοί) MeO-CO- 四氮°比°南-4-基甲氧基 Η F (102) EtO-CO- 四鼠11比喃-4-基曱氧基 Η F (103) H- (S)-四氫呋喃-3-基乙基 Η F (104) MeO-CO- (S)-四氮咬喃-3-基乙基 Η F (105) EtO-CO- (S)-四氮咬。南-3-基乙基 Η F (106) H- (S)-四鼠咬ρ南-3-基甲氧基 Η F (107) MeO-CO- (S)-四氫咬喃-3-基甲氧基 Η F (108) EtO-CO- (S)-四氮σ夫喃-3-基甲氧基 Η F (109) H- (R)-四鼠σ夫喃-3-基乙基 Η F (110) MeO-CO- (R)-四氮σ夫喃-3·基乙基 Η F (111) EtO-CO- (R)-四鼠咬喃-3-基乙基 Η F (112) H- (R)-四氮咬喃-3-基甲氧基 Η F (113) MeO-CO- (R)-四氮咬鳴-3-基甲氧基 Η F (114) EtO-CO- (R)-四氮σ夫喃-3-基甲氧基 Η F (115) H- 異丙基曱氧基 Η F (116) MeO-CO- 異丙基曱氧基 Η F (117) EtO-CO- 異丙基曱氧基 Η F (118) H- 異丙基環丙基氧基 Η F (119) MeO-CO- 異丙基環丙基氧基 Η F (120) EtO-CO- 異丙基環丙基氧基 Η F (121) H- 異丙基環丁基氧基 Η F (122) MeO-CO- 異丙基環丁基氧基 Η F (123) EtO-CO- 異丙基環丁基氧基 Η F 127892.doc -16- 200843785

(124) H- 異丙基環戊基氧基 Η F (125) MeO-CO- 異丙基環戊基氧基 Η F (126) EtO-CO- 異丙基環戊基氧基 Η F (127) Η- 異丙基四氮°比喃-3·基氧j基 Η F (128) MeO-CO- 異丙基四氮σ比喃-3-基乳基 Η F (129) EtO-CO- 異丙基四氮°比喃-3·基乳基 Η F (130) H- 異丙基四鼠°比喃-4-基乳基 Η F (131) MeO-CO- 異丙基四風σ比喃-4-基乳基 Η F (132) EtO-CO- 異丙基四風°比°南-4-基乳基 Η F (133) H- 異丙基 (R)-四鼠咬喃-3-基氧基 Η F 034) MeO-CO- 異丙基 (R)-四氮σ夫喃-3-基氧基 Η F (135) EtO-CO- 異丙基 (R)-四鼠α夫喃-3-基氧基 Η F (136) H- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 Η F (137) MeO-CO- 異丙基 (S)-四氫呋喃-3-基氧基 Η F (138) EtO-CO- 異丙基 (S)·四氫呋喃-3-基氧基 Η F

上文及下文中用以闡述本發明化合物之一些術語現將更準確地予以定義。術語鹵素表示選自由F、CM、Br及I組成之群之原子，尤其係F、C1及Br。術語Cm-烷基（其中η可具有2至8之值）表示具有1個至η個 C原子之飽和、具支鏈或非具支鏈烴基。該等基團之實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。術語Ck伸烷基（其中η可具有2至8之值）表示具有1個至η 個C原子之飽和、具支鏈或非具支鏈烴橋。該等基團之實例包括亞甲基（-CH2-)、伸乙基（-CH2-CH2-)、1-甲基-伸乙 127892.doc -17- 200843785 基（-ch(ch3).ch2_)、1，丨_二 f 基_伸乙基（ C(CH3)2_CH㈠、正丙1，3-伸基（-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基丙_1，3_伸基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基丙.13_伸基 gCH2-CH(CH3)_ CHy)等，以及對應鏡對稱形式。術語C2_n-烯基（其中n具有3至6之值）表示具有2個至。個。原子及OC雙鍵之具支鏈或非具支鏈烴基。該等基團之實例包括乙烯基、K丙烯基、2_丙烯基、異丙烯基、卜丁烯基、2-丁烯基、3_丁烯基、2_甲基_丨_丙烯基、^戊烯基、 2- 戊烯基、3·戊烯基、4-戊烯基、3_甲基_2_丁烯基、卜己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、己烯基等。術語C2-n-炔基（其中n具有3至6之值）表示具有2個至n個ε 原子及CeC三鍵之具支鏈或非具支鏈烴基。該等基團之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基、3-丁炔基、2_曱基―丨―丙炔基、^戊炔基、2_戊炔基、 3- 戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2_己炔基、3_己炔基、仁己炔基、5-己炔基等。術語Ck烷氧基或^·^烷基氧基表示Cin-烷基_〇基團，其中Ck烷基係如上文所定義。該等基團之實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。術語Ci_n-烧基魏基表不Ci-n -烧基- C(=〇)基團，其中q _ 烧基係如上文所定義。該等基團之實例包括甲基魏基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基 127892.doc -18- 200843785 羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基'正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。術語(Ζ：3·η•環烧基表示具有3個至η個C原子之飽和單、二、三或螺碳環基團。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、二環[3·2·1·]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降莰烷

基、原#烧基、金剛烧基等。較佳地，術語匸3 ^環垸基表示飽和單環基團。術語<^·η-環烯基表示具有5個至η個c原子之單不飽和單、一、二或螺碳環基團。該等基團之實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基等。術語C3-n-環烷基氧基表示C3_n_環烷基_〇基團，其中環烷基係如上文所定義。該等基團之實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環絲氧基、環己基氧基、環庚基氧基等0 術語Ch-環烷基羰基表示cm—環烷基_c( = 〇)基團，其中 C3-n-環烷基係如上文所定義。上=及下文所用形式（其中顯示苯基中之取代基之鍵朝向忒苯％之中心）除非另有說明，否則表示該取代基可與 /、有Η原子之该苯環之任何自由位置鍵結。已知合成方法獲得。較佳 (例如）WO 02/36602、WO WO 02/053573 > WO 02/ 本發明化合物原則上可利用地，該等化合物係藉由闡述於 02/088157、WO 01/16147、 127892.doc -19- 200843785 068439、WO 02/068440、WO 02/098893、WO 05/021566 及其中所引用文獻中之方法獲得。如先前所述，本發明通式I化合物及其生理上可接受之鹽具有重要的藥理學特性，尤其對鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白SGLT(較佳SGLT2)具有抑制效果。另外，本發明通式I化合物及其生理上可接受之鹽係有潛力治療及/或預防神經退化性疾病（尤其癡呆症）之治療劑。癡呆症之特徵在於出現多種認知缺陷及記憶力損傷。該等認知缺陷可包括一種或多種失語症、失用症、失認症及執行機能擾亂（參見例如"Diagnostic and statistical manual of mental disorders"，第 4 版，American Psychiatric

Association, 2000) 〇本發明化合物在於有需要之患者中治療一種或多種神經退化性疾病及預防一種或多種神經退化性疾病或減緩、延遲或逆轉該等疾病進展中具有潛在價值。擬根據本發明治療或預防其疾病或病狀之患者係哺乳動物，尤其係人類。較佳地，術語患者包含經診斷患有神經 l化丨生疾病（尤其癡呆症，具體而言阿茲海默氏型癡呆症）之個體。術語患者亦包含經診斷具有提高發生神經退化性疾病（尤其癡呆症，具體而言阿茲海默氏型癡呆症）風險之個體。在本叙明上下文中，術語神經退化性疾病尤其表示癡呆症。術語癡呆症包含阿茲海默氏型癡呆症、血管性癡呆症帕至秫（Parklnson)癡呆症及起因於其他通常醫學病狀 127892.doc -20- 200843785 之癡呆症。起因於其他醫學病狀之癡呆症包含亨廷頓氏 (Huntington、）癡呆症、張力失調、退化性共濟失調、 aids有關癡呆症、克雅綜合徵（Cremzfeld_Jak〇b,s syndrome)、牛海綿狀腦病、與朊病毒有關之感染、涉及線粒體功能障礙之疾病、唐氏綜合徵（D〇wn，s syndr〇me)、肝性腦病、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、橄欖-橋腦-小腦萎縮、術後認知缺陷、弱認知損傷、低氧症、心臟停搏引起之局部缺血、中風、神經膠質瘤及其他腫瘤、注意力缺陷過動障礙、孤獨症、驚厥、癲癇、柯薩可夫綜合徵 (Korsakoff syndrome)、抑鬱症及精神分裂症。阿炫海默氏型癡呆症病程之特徵在於逐漸發作及繼續性呑忍知哀退。本發明化合物可改良認知能力及記憶力，尤其在如上文所定義之患者中。因此，藉由根據本發明向患者中投與化合物可減弱、減緩、延遲或甚至逆轉認知衰退或記憶力損傷。本發明化合物對於認知能力、學習及記憶力之效果可藉由文獻中所述或熟習此項技術者習知之方法予以測試。該等測試之實例闡述於下文中：認知能力，尤其彼等與學習及記憶有關之認知能力，可在默瑞斯水迷宮（MoITis water maze)中予以測試。默瑞斯水迷宮係用以研究齧齒類動物空間學習及記憶之裝置。其由裝有不透明水之大圓形池組成，其中小逃出平臺浸沒在水表面之下。在大量訓練試驗期間，動物學習發現該平臺 127892.doc -21 - 200843785 並使用實驗室中所含之不同迷宫外提示自該池中逃出。細節由 D’Hooge R.及 De Deyn p p (2(m) "AppHcati_ 〇f 加

Morris water maze in the study of learning and memory.-, Brain Research Reviews 36, 6〇_9()闡述。測試認知能力之另-方法係基於場景性恐懼條件反射。經典恐’1¾條件反射係研究恐懼記憶之參考任務。其係在動物接叉適度電擊之操作室中實施^ ^。實驗室與電擊間之關％係在24小犄之後藉由使動物返回進行訓練（場景）之室中並罝測其凍結行為即動物保持不動、防禦姿勢之傾向來測試。細節由Kim J.J.及Jung M w (2〇〇6) ”Neural

and mechanisms involved in Pavlovian fear conditioning: A critical review.", Neuroscience and Biobehavioral Reviews 30, 188-202闡述。為知肖b力之又一測試係關於識別新物體。該測試係基於熟悉與新物體之差別探索。在第一個試驗（T1)中，使動物面臨兩個相同物體（樣品）且在第二個試驗（Τ2)中，兩個不同物體，其中一個為熟悉物體（該樣品）且另一個為新物體。對新物體之採索增加係識別記憶力之量度。該測試由 Prickaerts J.專人（2004) ’’Phosphodiesterase type 5 inhibition improves early memory consolidation of object information’’，Neurochemistry International 45，915-928 闡述。該等上述認知能力測試亦可用阿茲海默氏症動物模型 (例如用諸如Tg2576小鼠等轉基因小鼠模型）來實施。 127892.doc -22- 200843785 達成治療或預防之相應活性所需劑量通f端視擬投與之化&物μ者、疾病或病狀之性質與嚴重程度及投與方法與頻率而定，且由患者的醫生決定。方便地，藉由靜脈内途徑時，劑量可為U 500 mg、較佳為H〇〇叫，且藉由口服途徑時為1至1000 mg、較佳為1〇至6〇〇，在每一情 • %下均投與1至4次/天。為達成此目的，根據本發明製^ ' 之式1化合物可視情況與其他活性物質、與一種或多種惰性習用載劑及/或稀釋劑一起加以調配，例如可與玉米澱 ^ 粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質（例如，硬脂肪）或其適宜混合物加以調配，由此製造諸如素錠或包衣錠劑、膠囊、粉劑、懸浮劑或栓劑等習用草藥製劑。調配物實例以下可以類似於業内習知方法之方式獲得之調配物的實 W 例用以更全面地闡釋本發明，而非使其限定於該等實例之内容。術語”活性物質”表示本發明°比唾-〇 -葡糖普衍生 . 物0 • 實例1 :含有75 mg活性物質/10 ml之無水安瓶劑組成：活性物質 75.0 mg 甘露醇 50.0 mg 注射用水添加至10.0 ml I27892.doc • 23- 200843785 製備：乾燥溶將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝後冷康液。為製備即用溶液，將產物溶解於注㈣水中。實例2 :含有35叫活性物質/2ml之無水安親劑組成：

活性物質甘露醇注射用水製備： 35.0 mg 100.0 mg 添加至2.0 ml 冷凍乾燥中。將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝後，溶液。為製備即用錢，將產物溶解於注射用水實例3 :含有5〇 mg活性物質之錠劑組成· 50.0 mg 98.0 mg 50.0 mg 15.0 mg ^ 2.0 mg 215.0 mg (1) 活性物質 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉

(4) 聚乙烯基吼洛咬酮 (5) 硬脂酸鎂_ 製備：將（1)、（2)及（3)混合在—起並用⑷之水溶液粒化。將⑺ 添加至經乾焯粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。鍵:劑直徑：9 mm。 127892.doc -24- 200843785 實例4 :含有3 5 0 mg活性物質之錠劑製備： (1)活性物質 350.0 mg (2)乳糖 136.0 mg (3)玉米澱粉 80.0 mg (4)聚乙烯基吡咯啶酮 30.0 mg (5)硬脂酸鎂 4.0 me 600.0 mg • 將（1)、（2)及（3)混合在一起並用（4)之水溶液粒化。將（5) 添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。錠劑直徑：12 mm。實例5 :含有5〇 mg活性物質之膠囊組成： (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 50.0 mg 58.0 mg 50.0 mg 2.0 mg 160.0 mg 借：將(1)用(3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添加至⑺與⑷之混合物中。在膠囊填充機中將該粉末混: 物裝入3號硬明膠膠囊中。實例6:含有35〇mg活性物質之膠囊 I27892.doc -25- 200843785 組成： 350.0 mg 46.0 mg 30.0 mg 4.0 mg (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 430.0 mg 製備：將（1)用（3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添加至（2)與（4)之混合物中。在膠囊填充機中將該粉末混合物裝入0號硬明膠膠囊中。實例7 :含有100 mg活性物質之栓劑組成· 活性物質 100.0 mg 聚乙二醇（M.W. 1500) 600.0 mg 聚乙二醇（M.W. 6000) 460.0 mg 聚乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯 840.0 mg 參 2,000.0 mg 127892.doc •26-

Claims

200843785 十、申請專利範圍： L 一種通式（I)之吡喃葡萄糖基氧基-吡唑、其互變異構體、其立體異構體、式⑴化合物之混合物或其鹽的用途，其用以製造用於治療一種或多種神經退化性疾病之藥劑，

R表不氫、烷基、經1個至3個氟原子取代之Cw 烧基、經羥基或烷氧基取代之C2|烷基、稀基、C3.6-環烧基、c3.6·環烧基-Ci_3·烧基、C3_6-炔土四氣咬°南-3 -基、四氫u比σ南·3 -基、四氯σ比喃_4· 基、四氫呋喃基-Ci·3·烷基、或四氫吡喃基_Ci 3-烷基，且

R表示Cl·4·烷基、經1個至3個氟原子取代iCl_4-烷基、或c3e6-環烷基，且 R3表示氫、氟、氯、溴、Ci6·烷基、C26_烯基、C26_ 炔基、c：3·6-環烷基、c：3·6·亞環烷基甲基、Ci 6_烷氧基、^3·6-環烷基_氧基、環烷基烷氧基、經 1個至3個氟原子取代之甲基或甲氧基、經1個至$個氟原子取代之C2-4-烷基或c2-4_烷氧基、經氰基取代之口-4·烧基、經羥基或烷基氧基取代之^^烷 127892.doc 200843785 基、氰基、叛基、C!-3_烷氧基羰基、硝基、胺基、烷基胺基、二-(Cu-烷基）胺基、四氫呋喃_3_基氧基、四氫吡喃-3-基氧基、四氫，比喃_4-基氧基、四氫呋喃基-C!·3·烷氧基、四氫吡喃基烷氧基，且 R4及R5可相同或不同，其代表氫、氟、氯、溴、。^烷 - 基、Ci-3_烷氧基、經1個至3個氟原子取代之甲基或 . 甲氧基，且 R6、R7a、 • R7b、r7。彼此獨立地具有選自以下之含義：氫、（Cy 烧基）羰基、（Cn烧基）氧基羰基、芳基羰基及芳基― (Cw烧基）-魏基， . 同時在上述基團定義中所提及之芳基意欲表示可經 Rh彼此獨立地單或二取代之苯基，同時該等取代基可相同或不同且Rh表示氟、氣、溴、碘、Cw燒基、二氟甲基、三氟甲基、C!·3·烧氧基、二I甲氧基' 三氟甲氧基或氰基，鲁同時除非特別說明，否則上述烷基可為直鏈或具支鍵0 . 2· 一種如請求項1中所定義之通式（I)之吡喃葡萄糖基氧基_ . 吼唾、其互變異構體、立體異構體、混合物或鹽的用途’其用以製造用於預防一種或多種神經退化性疾病或減緩、延遲或逆轉該等疾病進展之藥劑。 3·如請求項1或2之用途，其中該神經退化性疾病係癡呆症0 127892.doc 200843785 4·如睛求項1或2之用途，其中該神經退化性疾病係選自由下列組成之群··阿茲海默氏（Alzheimer)型癡呆症、血管癡呆症、帕金森（Parkins〇n)癡呆症及起因於其他普诵醫學病狀之癡呆症。 5· 一種醫藥组人队 ^ « 、口，/、用於治療一種或多種神經退化性疾 :萄::::::如請求項1中所定義之通式― 6· -種醫藥組合物，其用於預病或减緩、延遲或逆轉該或多種神經退化性疾請求項1中所定義之通式⑴令病進展，該組合物包含如 J之°比喃葡萄糖基氧基·吼唑。 127892.doc 200843785 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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