TW200840596A

TW200840596A - Microemulsion dosage forms of valsartan and methods of making the same

Info

Publication number: TW200840596A
Application number: TW096146195A
Authority: TW
Inventors: Ping Li; Yatindra Joshi; John Joseph Kennedy; Alan Edward Royce; Robert Frank Wagner
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-12-05
Filing date: 2007-12-04
Publication date: 2008-10-16
Also published as: MX2009005947A; PE20081443A1; AR064104A1; WO2008073731A2; WO2008073731A3; KR20090086281A; AU2007333355B2; JP2010511722A; EP2111217A2; RU2009125613A; US20100035949A1; AU2007333355A1; CL2007003484A1; BRPI0720077A2; CN101541306A; CA2671495A1

Description

200840596 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關一種在液體、固體或半固體載體中包括纈沙坦（valsartan)的微乳液預濃縮液的藥物傳遞系統。該系統會形成乳液，例如:當與水性介質（例如：水或胃腸道的 Ψ 胃液）接觸時，會形成微乳液。，【先前技術】某些活性成分的微乳液劑型的發展正在逐步接受改善。 • 當調配微乳液劑型調配物時，其目的在於比纈沙坦之已知固體口服劑型更能提高纈沙坦釋放及提高纈沙坦在患者體内之口服生物利用性。比已知口服織沙坦劑型更改盖生物利用性的纈沙坦微乳液劑型之發展因口服藥物傳遞性之藥物動力學所產生之多變性而受到挑戰。例如：口服纈沙坦劑型生物利用率只有約25%，但隨個體間差異和個體内差異很大，其在人體内之生物利用率在 25_40%之大範圍之間。纈沙坦之溶解性亦隨01^值變化，因此可以在胃腸道的酸性環境下微溶，卻在胃腸道的中性環境下易溶。纈沙坦通透性差，且也隨ρΗ值變化，因此當，胃腸運的環境pH從酸性變到中性時，其通透性亦隨之下降。因攻些複雜的生物醫藥屬性，所以挑戰一種更易於釋放，有更高生物利用性，且個體間和個體内的差異較小的結員沙坦劑型。因此，需要一種能提高釋放性和生物利用性，且個體間和個體内的差異較小的顯沙坦劑型。 126266.doc 200840596 【發明内容】本文揭示一種藥物傳遞系統或醫藥組合物。該藥物傳遞糸統在主預辰細液形式之載體中包含結員沙坦，亦即呈微乳液預濃縮液’其含有親脂性成分、親水性成分、界面活性劑和可視需要選用的其他賦形劑。

微乳液預濃縮液在室溫下爲液體、固體或半固體。當藥物傳遞系統和水性介質（例如：胃液）接觸時，會與水性介質形成微乳液。例如：以水性介質為外相所形成之〇/w型微乳液。内相至少含有親脂性成分，所傳遞的藥物可能存在於内相中或和内相混合，或位於内相的表面。纈沙坦宜呈游離酸形式。本發明-項具體實施例中’親脂性成分爲液態親脂性成分，例如：油。本發明一項特別態樣中，親水性成分爲在室溫下爲固體的聚合物。特別適用的固體聚合物爲固體聚氧化乙二醇。固體聚乙二醇（PEG)包括，但不限於PEG 145〇，咖335〇，咖 4000, PEG 8000和其組合與混合物。本發明另一離樣中所形成的乳液爲顆粒平均粒度在約5〇至約3〇〇 η :門’ 乳液。〈間的微第二項較佳態樣中，本發明係有關—種製備含曰的 —L液預⑽液的方法。這種製法包括例如：將綠含界面活性劑、親脂性成分和親水性成分的液化載體^ 均勻形成醫樂組合物之步驟。所得組合物爲，例如：二溫下的固體或半固體。混合物最好放入膠囊中用於口服： 126266.doc 200840596 遞。且膠囊最好包覆有腸溶衣。醫藥組合物隨後再與水性介質接觸形成微乳液。本發明某些較佳具體實施例中，這種醫藥組合物中之纈沙坦用量範圍在約20-640 mg之間，以80 mg或160 mg更本％明另一態樣方面係有關一種治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙認知功能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭的方法，其包括給需要治療的患者投與本發明醫藥組合物。本發明另一態樣係提供一種以本發明醫藥組合物於製造醫藥上之用途，供治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛，或慢性心臟衰竭。一種用於治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛，或慢性心臟衰竭的醫藥組合物，其含有纈沙坦、親脂性成分、親水性成分和界面活性劑。【實施方式】本發明係有關-種藥物傳遞系統、藉以呈液體，固體或半固體型式傳遞微乳液預濃縮液。藥物傳⑽統在含有親 I26266.doc 200840596 脂性成^界面活性劑和親水性成分之載體中包含绳沙坦。當藥物傳遞系統與水性介質接觸時，即自發形成乳 :，:寺：是微乳液。特定言之，當口服本發明傳遞系統 :，p!哺乳動物的消化道中形成微乳液。除先前提到的成分’藥物傳遞系統也可視需要含有其他賦形劑，如緩衝 J pH調即劑、穩定劑、共界面活性劑、填料、酸化劑或二此相關技藝之人士認可適用於此等醫藥用途的其他輔

如文中〜所用藥物傳遞系統"指投與哺乳動物（如：人類)的3藥物的醫藥組合物。§藥組合物"係醫藥學上可接受”意指在謹慎的醫學判斷範圍β，這些化合物、材料、組分和/或劑型適於和哺乳動物（尤指人類）的組織接觸’，在合理的利益/風險下，無過度毒性 '刺激性、過敏反應及其他有問題之併發症。如文中所用，"有效治療量"指有效降低、根除、治療、頁方或控f乳動物所罹患疾病或病症之症狀的用量或濃度。”控制"指能减緩、干擾、阻止或停止哺乳動物所罹：疾病與病症的發展。但是，"控制"不指全部根除所^ 疾病或病症，且包括預防處理。適用於本發明的纈沙坦（（S)-N-戊醯基_>1-{[2，-(1^四唑 5-基^聯苯·4都甲基}彻酸）可自商品取得或根據熟知的方法製肖。例如，纈沙坦製法已說明於美國專 5,3"，578號，其揭示内容已以引用方式完全併入本文中弟本發明之目的所使用的纈沙坦可呈其游離態形式。 126266.doc 200840596 、肩以一的用里範圍在約20至約640 mg之間，以約40至約 320 mg之間較隹，更佳的範圍在約8〇至約32〇之間，最仫爲約80 mg或約16〇 mg。上述提到的纈沙坦用量指的是微乳液劑型中游離的綠沙坦用量。如文中所用，，，載體"指能運送藥物穿過生物膜或在生物體：中運送的藥物上可接受的組合物。本發明的載體含有親月曰r生成” ’親水性成分和界面活性劑。當本發明的載體

在水性田介質(例如：水)、含水流體…甫乳動物活體内介質 (如：胃腸道的胃液)接觸、分散或稀釋時，能自發形成微乳液或膠體結構結構可爲固體統體顆粒，包括液滴、微膝粒和奈米粒子。载體爲例如：微乳液預濃縮液 (下文會禅細闊述）。、、，一，，a /内阮凋的修恶分散液’當組分和水性介質接觸時， ^ ㈢目發或實質上自發形成這種膠態分散體。微乳液在敎力隹…、刀子上疋穩定的，且根據標準光放射技術測量，如使用maLVPPXT ▽ 用 MALVERN ZETASIZER 3000 之粒子檢定儀器，其含有的分狀顆粒平均直徑小於300 nm，例如··小於25〇 nm、小 J瓦150 nm、小於1〇〇麵、大於約2-4 _。微乳液係例如··在 …、刀子上疋穩疋的，例如·穩定達至少15分鐘，或者古、吾J，或者更長。戈者，、時或者甚至24小時微乳液因能自發形成、在熱力學上王鉍疋性且吴觀，因匕更加谷易製備。在藥物動力气、广 “傳統粗乳液相比，微礼液因能增加載藥量，提高渗 /处丨王’减少顆粒大小，改善 126266.doc -10. 200840596 粒度的均句性，增加溶解速率，Μ高生物利㈣和减少個體間差異和個體内差異，所以能改善藥物的傳遞。如文中利，，，生物利用η组合物爲例，指該組合物使其中藥物在使用環境中可提供的最高濃度為包含同等量未分散藥物之對照組合物所提供之最高濃度之至少15倍。如文中所用，”微乳液預濃縮液”指一種可在水中，例如：1"至1】〇,或"丨至"7〇 ;丨二 10之稀釋液或在σ服後於胃腸體液中，能自發形成微乳液（例如：o/w微乳液）之組合物，或預濃縮液。微乳液預濃縮液中之親脂性成分、界面活性劑和親水性成分的相對比例將位於標準三向圖之，，微乳液，，區域中。習此相關技藝之人士可依習知方式繪製出這種圖表或相圖。例如：英國專利第2,222,77〇號之說明，其揭示内容已以引用方式完全併入本文中。微乳液預濃縮物包含親脂性成分，親水性成分和界面活性劑。藥物傳遞系統中的親水性成分和界面活性劑至高可占載體組合物重量的950/〇，例如：80%。如文中所用’’’固化”指製成固體或半固體。”半固體，，指同時具有物質固態和液態的品質和/或屬性。如文中所用，”親脂性成分”指與油之相容性高於與水之相容性之物質、材料或成分。具親脂屬性的材料在水中不溶或幾乎不溶，但是在油或其他非極性溶劑中易溶。，，親脂性成分”指含有一種或多種親脂性物質。多種親脂性成刀構成被乳液預濃縮液的親脂相，且形成油形態，如 I26266.doc -11- 200840596 微乳液。於室溫下（大約25-27°C)，微乳液預濃縮液之親脂性成分和的親脂相可能爲固體、半固體或液體。例如：固體親脂性成分可能呈糊狀、粒狀、粉狀或片狀形式。固體親脂性成分，即在室溫下爲固體或半固體之實例包括（但不限於）： • 1 ·單酸-、二酸-與三酸-甘油酯的混合物，如氫化椰子基 - 甘油酯[熔點（m.p·)約33.5°C與37°C之間]，可購自Sasol

Germany(Witten，德國）購得商品 WITEPSOL H15 ; 春 2· _類，如：丙二醇（PG)硬脂酸醋，可購自GattefossS公司（Paramus，NJ)的商品 MONOSTEOL(m.p.約在 33°C 與 36°C之間）；PEG-2硬脂酸酯，可購自GattefossS公司的商品HYDRINE(m.p·約在44.5°C與48.5T：之間）；鯨蠟基棕摘酸酉旨，可講自Cognis公司（Hoboken，NJ)的商品 CUTINA CP(m.p·約 50°C); 3.甘油基脂肪酸酯，如··氫化棕橺/棕櫚堅果油PEG-6SI (m.p.約在30.5°C與38°C之間），可購自Gattefoss6公司的 _ 商品 LABRAFIL M2130 CS ; 4·脂肪醇，如··十四烷醇（m.p·約爲39°C)，可購自Cognis 公司的商品LANETTE 14 ; 5·聚糖基化飽和甘油酯，如十二醯聚乙二醇-32甘油酉旨 (m.p·約爲42-46。〇，可購自Gattefoss6公司的商品 GELUCIRE 44/14。雖然 GELUCIRE 44/14可勻散在水中，但本發明的GELUCIRE 44/14爲固體親脂性化合物0 126266.doc -12- 200840596 液體親脂性成分，即在室溫下爲液體之實例包括（但不限於）： 1 ·單酸-、一 s欠-和二酸_甘油_的混合物，如：中鏈單酸-與二酸-甘油酯：辛酸/癸酸甘油酯，可購自Abitec公司（Columbus，OH)的商品 CAPMUL MCM ; 2·酯類，如· PG單辛酸酯，可購自Abitec公司的商品 CAPMUL PG-8 ； 3·油類，如紅花油、芝麻油、玉米油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、大豆油、橄欖油和礦物油； 4 ·精油類，或能産生植物特有氣味的任一種揮發油類，如··綠薄荷油、丁香油、擰檬油和辣薄荷油； 5.精油的餾分或組成，如：薄荷醇、香芹酚和麝香草酚； 6·合成油類，如：三醋精、三丁精、丁酸乙酯、辛酸乙 _ ’油酸、油酸乙醋、豆蔻酸異丙g旨和辛酸乙g旨。親脂性成分占載體組合物重量約5至約85%，例如··約 10至約85%、約15至約60%、約20至約40%。如文中所用’ ”親水性成分”含親水成分和/或水。添加固體親水性成分至微乳液預濃縮液中，以於室溫下形成或有利於形成固體或半固體的微乳液預濃縮液。親水性成分實例為PEG，其係通常符合通式H(〇CH2CH2)nOH之環氧乙烧的聚合物，其中η爲聚合物的平均分子量。適用於本發明的PEG類型可根據物質狀態分類，亦即在室溫及大氣壓下物質是否是以固態或液態形式存在。如文 126266.doc -13· 200840596 中所用，”固體PEG"指其分子量使其可在室溫及大氣壓下呈固體的PEG。例如，分子量範圍在1，〇〇〇和10,000之間的 PEG爲固體PEG。特別適用的固體PEG的分子量範圍在 1，450和8,000之間。尤其適用之固體PEG的PEG 1450、 PEG 3350、PEG 4000、PEG 8000、其衍生物和其混合物。不同分子量的PEG可購自Dow Chemicals(Danbury，CT) • 的CARBOWAX SENTRY系列産品。而且，固體PEG爲晶體結構，或爲聚合物基質，其係特別適用於本發明的屬性。 • 本發明一項具體實施例中，包含例如：親脂性成分、界面活性劑和纈沙坦之載體當高達80%液化時，可進入親水性成分中，而不會破壞親水性成分的晶體結構。適用的親水性成分為PEG衍生物，包括，但不限於：嵌段共聚物，如：可從BASF Corp. (Mt· Olive，NJ)和 Vitamin E TPGS購買之不同泊洛沙姆（poloxamers)。另一個適用的親水性成分實例爲聚環氧乙烷（”ΡΕ〇π)， _ 其爲環氧乙烷的非離子性同聚物，通式爲（CH2CH20)n，其中η爲氧化乙稀基團的平均數。不同級別的peo可賭自Dow Chemicals的商品POLYOX。在室溫和大氣壓下，PEO爲固 a 體。例如，PEO分子量範圍在100,000與7,000,000之間。本發明中親水性成分可含有PEG、PEO和上述的任意組合。親水性成分可占載體重量約1 5%至約90%之間，例如：約20%至約70%之間，例如··約30%至約5〇%之間。

在另一項具體實施例中，載體的親水性成分包括單一親水性成分，例如：固體PEG，例如：PEG 1450、PEG 126266.doc •14- 200840596 33 5〇、PEG 4〇00和PEG 8000。在此具體實施例中，微乳液成分的親水相包含單一親水性物質。例如，如果載體含有 PEG 3 3 50，載體將不會含有其他親水性物質，如低碳數烷同時對親脂相醇（低破數烧基為C1-C4)，如：乙醇；或水。和親水相具有親和性的物質（如：界面活性劑）在本具體實施例中不被認爲是親水性物質。因此，載體中除了含有單一親水性成分外，還可含有界面活性劑。

另一項具體實施例中，載體的親水性成份包括固體peg 的混合物。例如：親水性成分包括PEG 145〇、pEG 335Q、 PEG 40(H)、PEG 8_，其衍生物和其任合和混合物。載體也可含一種或多種界面活性劑，即界面活性劑的混合物’或能降低界面張力的表面活性劑。界面活性劑可加至載體的親水相或親脂相中。界面活性劑爲例如：非離子性，離子性或兩性。界面活性劑可爲含有涉及其製法之副産物或未反應的起始物之複合混合物，例如：由聚氧乙基化製備的界面活性劑可含有其他的副產物，例如：咖。該或該等界面活性劑可具有任何適用於醫藥技藝之。例如，界面活性劑的親水性·親脂性平衡值（Hlb)為平均在 8-17之間’例如：10_17。界面活性劑的類型實例包括，但不限於：脂肪酸、院基續酸醋、聚氧乙稀脂肪酸、山梨聚糖衍生物氧乙烯山梨聚糖脂肪酸醋、印鱗月旨、碟脂、單酸-、二酸-與三酸·甘油酯、和其混合物。這種界面活性劑實例包括，但不限於：天然或氫化請油和環氧Μ的反應產物。天然或氯 126266.doc • 15 · 200840596 化蓖麻油可與環氧乙烷依莫耳比例約1 : 35至約1 : 60進行反應，可選擇性從産物中去除PEG成分。這種界面活性劑可購自例如·· BASF公司（Mt. Olive，NJ)的商品 CREMOPHOR系列産品，例如：CREMOPHOR RH40爲 PEG-40氫化蓖麻油，其皂化值約50-60之間，酸值小於 ’ 約1。水含量（亦即Fischer值）小於2%，η〇6ί)爲約1·453- - 1·457，HLB 爲約 14-16 ; 2.聚氧乙烯脂肪酸酯，其包括聚氧乙烯硬脂酸酯，如： _ Uniqema (New Castle，DE)的 MYRJ 系列産品，例如： m.p.約47°C之MYRJ 53。MYRJ系列産品中的特別化合物為例如：m.p.約 47°C之 MYRJ 53 和呈 MYRJ 52 的 PEG-40-硬脂酸酯； 3·山梨聚糖衍生物，包括Uniqema (New Castle，DE)的 TWEEN 系歹)j 産品，例如：TWEEN 20、TWEEN 40、 TWEEN 60和 TWEEN 80 ; 4 ·聚氧乙稀-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆參（poloxamers)，如 Uniqema的 SYNPERONIC PE/F 87/1 08/ 127L44 ； ^ 5·聚氧乙烯：!：完基醚，例如，如：Ci2-C18.的聚氧乙二醇醚，例如：聚氧乙烯2-、10-或20-鯨蠟基醚，或聚氧乙烯23-月桂基醚，或聚氧乙烯20-油基醚，或聚氧乙烯2· 、10-、20-或100-硬脂基醚，已知可購自Uniqema的 BRIJ系列產品。特別適用的BRIJ系列産品爲BRIJ 58; BRIJ 76; BRIJ 78; BRIJ 35，即聚氧乙烯23月桂基醚； 126266.doc -16- 200840596 BRIJ 96和BRIJ 98，即聚氧乙烯20油基醚。這些産品的 m.p·在 32°C -43°C 之間； 6·水溶性生育基PEG號酸S旨，購於Eastman Chemical 公司（Kingsport，TN)，m.p.大約爲 36°C ; 7. PEG固醇醚，例如：5-35個[CH2-CH2-0]單位，例如·· 20-30個單位，例如：Chemron (Paso Robles，CA)的 SOLULAN C24 (Choleth-24 和 Cetheth-24); 8·脂肪酸聚甘油酯，例如：具有4-10個甘油單位，或4、 6或10個甘油單位。例如，特別適用爲十_/六-/四-甘油基單硬脂酸醋，例如：Nikko Chemicals(日本東京）的 DECAGLYN、HEXAGLYN和 TETRAGLYN ; 9.伸烯基聚醇醚或酯，如GELUCIRE 44/14的月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯和/或〇£1^1；(：111£50/13硬脂醯基聚乙二醇-3 2甘油醋。界面活性劑或界面活性劑的混合物可占載體重量約1-90%，例如：5-85%，例如：10-80%，例如·· 20-60%，例如：35-55%。本發明某些具體實施例中，醫藥組合物可另含有通常在醫藥組合物中使用的賦形劑，這種賦形劑實例包括，但不限於：共界面活性劑、抗氧化劑、抗微生物劑、填料、酸化劑、酶抑制劑、穩定劑、防腐劑、調味劑、甜料和說明於”醫藥賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients)，Rowe等人編輯，第四版，Pharmaceutical 出版社（2003)中的其他成分，其揭示内容已以引用方式併入 126266.doc -17- 200840596 本文中。文中使用的”共界面活性劑，，意指除了具有界面活性劑之力月b外還此進一步降低界面能，但不能獨自形成膠束凝集體的界面活性劑。共界面活性劑可能爲例如：親水性或親脂性’其包括，但不限於：鯨蠟醇和硬脂醇。抗氧化劑包括，但不限於：抗壞血酸和其衍生物、生育酚和其衍生物、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基曱笨。呈心生育盼之維生素E特別適用。

填料實例包括，但不限於：微晶纖維素、二氧化矽、澱粉和其衍生物、乳糖、磷酸氫二鈣和甘露糖醇。酸化劑實例包括，但不限於：擰檬酸、丁二酸、富馬酉文 '抗壞血酸、磷酸、癸酸、油酸、谷胺酸和羥丙基甲美醋酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏笨二酸醋酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、綾甲基乙美= 維素和卡波姆（carbomer)。此等外加的賦形劑占整個醫藥組合物重量的〇抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩定一〗次防腐劑通常占酉樂、、且a物總重量至高約〇〇5_1%。甜务种观調味劑通常占醫藥組合物成分總重量高約2.5%或5%。微乳液預濃縮液在與藥物均勻混合前需要單獨製備口、者，可由載體中兩種或多種組份與结員沙坦混合。艺自發性可分散的微乳液預濃縮液最 1义用水性介質 (如：水）稀釋至稀釋度在1:1和1:3 、〜叫例如：1 . J和 1:70之間’特別是1:1〇和1:7〇之間，更特別爲1:1Q，或者 126266.doc •18- 200840596 在患者口服後在胃腸體液中，可自發或實質上自發形成 o/w乳液，例如：微乳液。但在另一態樣中，本發明提供一種製備含纈沙坦的微乳液的方法’該方法含有以下步驟： (a) 使纈沙坦和含有親脂性成分、界面活性劑和親水性成分之微乳液預濃縮液成緊密摻和物，形成可自發性分散的醫藥組合物；及 (b) 於水性介質中稀釋該可自發性分散的醫藥組合物，形成微乳液。藥品、親脂性成分、界面活性劑和（若存在之）親水性成分的相對比例應位於標準三向圖之”微乳液，，區中。因此組合物度穩定，當加至水性介質時，即可製得例如：平均粒度小於300 nm，特別是小於2〇〇 nmi微乳液。所形成之微礼液可經腸投藥，例如：呈可飲用的溶液口服。當本發明的組合物爲微乳液預濃縮液時，可使用該微乳液預濃縮液的單位劑量填裝口服膠囊殼中。膠囊殼可爲軟性或硬性，例如：由明膠或羥丙基甲基纖維素製造者。當膠囊殼與水性介質接觸或浸潰其中時，殼溶解或破碎，釋放其内容物到水性介質中，形成微乳液。各單位劑量宜含有〇 1 ^^㊁到1〇〇〇 mg之間的藥品，如〇」 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、2〇 mg、25 mg、4〇 mg、50 mg、80 mg、100 mg、i6〇 mg、200 mg、250 mg、300 mg、320 mg、400 mg或者 5〇〇 mg、64〇 mg，例如· 5 mg到640 mg之間的藥物，例如：mg到loo mg之 126266.doc •19- 200840596 間的藥物，例如：〜—g之間的藥物。此等單位劑型可根據治療的特別目的，治療階段等的一早位宜的服用1-5次。母天適口服投藥本發明組合物有特別的優勢，例如物㈣性實驗中得到的-致性與高度生物利用性/ 藥物動力學參數，例如：藥物吸收性和血中濃度測量 ^出其意料的更容易預估，且可消除或降低因吸收性 :穩定所致之投藥問題。此外，該醫藥組合物可有效利用存在於胃腸道中之生物界面活性劑或表面活性劑，例如·· 膽鹽。也就是說’本發明醫藥組合物在含這種自然界面活性劑的水㈣統中可完全分散，因此能在原位形成穩定之礼液或微乳液的系統和/或顆粒系統。醫藥組合物在口服日守：功能實質上保持獨立及’或對任意個體在任意時刻，不管膽鹽是否存在，都不受影響。本發明組合物也會减少個體間和個體内劑量效應帶來的差異。本發明另—項具體實施例係有關—種治療高血壓、充血性:臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛，或慢性心臟衰竭之方法’其包括為需要這種治療的個體投與治療有效劑量之本發明醫藥組合物。在較佳具體實施例中，對該個體經口投與醫藥組合物。本發明另一態樣爲提供一種以本發明之醫藥組合物於製梃商藥上之用途，供治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞 126266.doc -20- 200840596 痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心臟病、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、遇知功能ρ早礙、頭痛，或慢性心臟衰竭。本lx明另悲樣爲提供一種醫樂組合物’供治療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛 '心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心臟病、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛，或慢性心臟衰竭，其包含纈沙坦、親脂性成分、親水性成分和界面活性劑。本發明的明確具體實例將參考以下實例說明。咸了解，此等所揭示之實例僅僅爲了闡述本發明，並不限制本發明的範疇。在下面的實例中，添加纈沙坦藥材至適宜容器内，加入油、界面活性劑和其他賦形劑。加熱混合物至6〇-8(rc，擾拌直到藥材溶解。隨後將混合物加入至膠囊中。固體微乳液劑型實例1 成分 mg/單位纈沙坦 80 — Lauroglycol FCC 160 ' Lauroglycol 90 _ ~----— 50 Tween 20 100 Cremophor RH40 100 PEG3350 150 126266.doc -21 - 200840596

實例2 成分 mg/單位纈沙坦 80 Lauroglycol FCC 150 EtOH 25 PG 25 Tween 20 100 Cremophor RH40 100 PEG3350 145 實例3 成分 mg/單位纈沙坦 80 綠薄荷油 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 PEG3350 150 Si02 20 實例4 成分 mg/單位纈沙坦 80 VitE TPGS 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 PEG3350 150

126266.doc -22- 200840596 實例5 成分 mg/單位纈沙坦 80 Maisine 35-1 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 PEG3350 150

實例6 成分 mg/單位纈沙坦 80 Maisine 35-1 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 PEG3350 150 實例7 成分 mg/單位纈沙坦 80 Labfill M2125 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 PEG3350 150 Si02 20 126266.doc -23- 200840596 實例8

成分 mg/單位纈沙坦 80 Capmul PG8 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 PEG3350 150 實例9 成分 mg/單位纈沙坦 80 Capmul MCM 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 PEG3350 150 實例10 成分 mg/單位纈沙坦 80 丁香油 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 PEG33 50 150 Si02 20 126266.doc 24- 200840596 液體微乳液劑型實例1 成分 mg/膠囊纈沙坦 80 Lauroglycol FCC 157.5 EtOH 52.5 Tween 20 105 Cremophor RH40 105

實例2 成分 mg/膠囊纈沙坦 80 Lauroglycol FCC 157.5 EtOH 25 PG 37.5 Tween 20 100 Cremophor RH40 100 實例3 成分 mg/劑纈沙坦 80 Lauroglycol FCC 157.5 Propylene Glycol 62.5 Tween 20 100 Cremophor RH40 100 126266.doc 25- 200840596 實例4 成分 mg/劑纈沙坦 80.00 Lauroglycol FCC 157.50 Propylene Glycol 61.70 Tween 20 100.00 Cremophor RH40 100.00 對羥基苯甲酸甲酯 0.72 對羥苯甲酸丙酯 0.08

實例5 成分 mg/單位纈沙坦 80 Lauroglycol FCC 160 Lauroglycol 90 50 Tween 20 100 Cremophor RH40 100 實例6 成分 mg/單位纈沙坦 80 綠薄荷油 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 126266.doc 26- 200840596

實例7 成分 mg/單位纈沙坦 80 VitE TPGS 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 實例8 成分 mg/單位纈沙坦 80 Maisine 3 5-1 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 實例9 成分 mg/單位纈沙坦 80 Maisine 3 5-1 150 EtOH 25 PEG400 25 Cremophor RH40 200 實例1 〇成分 mg/單位纈沙坦 80 Labfill M2125 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 126266.doc -27- 200840596 實例11 成分 mg/單位纈沙坦 80 Capmul PG8 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 實例12 成分 mg/單位纈沙坦 80 Capmul MCM 150 EtOH 80 Cremophor RH40 200 雖然上文已參考其明確之具體實例闡述本發明，但咸了解，可在不脫離本發明所揭示之觀念下，做一些改變、修改和變動。因此，包含所有這些改變、修改和變動均包括在附錄之申請專利範圍之本質與廣義範圍内。所有在文中引用的專利申請案、專利案和其他出版物之揭示内容已以引用方式完全併入本文中。 126266.doc 28-

Claims

200840596 十、申請專利範圍： I · 一種醫藥組合物，其包含： (a) _沙坦；及 (b) 界面活性劑、親脂性成分和親水性成分。 2·如明求項丨之醫藥組合物，其中該醫藥組合物爲液體、 ^ 固體或半固體，且當與水性介質接觸時形成微乳液。 • 3·如哨求項丄之醫藥組合物，其中該親脂性成分爲液體親脂性成分。 ⑩4· *明求項2之醫藥組合物，其中該親脂性成分爲油。 5·如睛求項1之醫藥組合物，其中該親水性成分為在室溫下爲固體之聚合體。 6 ·如明求項1之醫藥組合物，其中該親水性成分含有聚乙二醇（PEG) 〇 7·如請求項6之醫藥組合物，其中該PEG係選自由pEG 1450、pEG 335〇、pEG 4〇〇〇、pEG 8000、其衍生物和混合物所組成之群。 _ 8.如明求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物爲口服劑型0 . 9·如請求項8之醫藥組合物，其係呈膠囊型。 1〇·如請求項1之醫藥組合物，其中該油爲精油。 II ·如请求項1之醫藥組合物，其中該微乳液含平均粒度小於3 00 nm的顆粒。 12·如清求項1之醫藥組合物，其中該水性介質爲胃液。 13.如明求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑和該親脂 126266.doc 200840596 性成分係包埋於親水性成分的聚合物基質中。 14·如請求項！之醫藥組合物，其另含有共界面活性劑、填料、酸化劑或其混合物。 15·如請求項1之醫藥組合物，其中該親脂性成分爲單酸甘油醋、二酸甘油酯、三酸甘油酯或其混合物。 16.如請求項5之醫藥組合物，其中該聚合物包括聚環氧乙 • 烷。 17 · —種如請求項丨之醫藥組合物之用途，其係用於製造治 _ 療高血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病變、腎機能不全、周邊血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭的醫藥品。 18. —種製備含有不易溶解之藥物的微乳液的方法，其包括以下步驟： Ο)使類沙坦和含有界面活性劑、親脂性成分和親水性 φ 成刀的液化載體成緊密摻和物，以形成微乳液預濃縮液，該微乳液預濃縮液在室溫下爲固體或半固體；及接著 (b)使該醫藥組合物與水性介質接觸以形成微乳液。 • 19·如請求項18之方法，其中該親脂性成分爲液體親脂性成分。 λ 20. 如請求項18之方法，其中該親脂性成分爲油。 21. 如請求項18之方法，其中該親水性成分包括。 22·如請求項21之方法，其中該pEG係選自由pEG丨45〇、則33 50、PEG 4_、PEG 8_、純生物和混合物所 126266.doc -2- 200840596 組成之群。 23.如請求項18之方法，其中該微乳液含有平均粒度小於 3 00 nm的顆粒。 24·如請求項18之方法，其中該水性介質爲胃液。 ‘ 25·如請求項18之方法，其中該界面活性劑和該親脂性成分 ' 係包埋於親水性成分的聚合物基質中。 ,26.如請求項18之方法，其中該載體可進一步含有共界面活性劑。

如請求項18之方法’其中該親脂性成分爲單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯或其混合物。如請求項1 8之方法，中兮翱士沾#八A，八甲Θ親水性成分包括聚環氧乙烷。 2 9 · 一種用於不易〉谷解之藥iin AA鐘AL·, ^ ^ ^ ^心糸物的樂物傳遞系統，其含有界面活性劑、親脂性成分和翱光拇# # I > 人刀不口親水性成分，其中該親水性成分基本上係由固體PEG所組成。 3 0 ·如請求項2 9之樂物傳辦金& , φ 得遞糸統，其中該親脂性成分爲油。 126266.doc 200840596

七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 126266.doc