TW200848058A

TW200848058A - Compounds for the treatment of hepatitis C

Info

Publication number: TW200848058A
Application number: TW097108906A
Authority: TW
Inventors: Robert G Gentles; xiao-fan Zheng; Min Ding; Yong Tu; Ying Han; Piyasena Hewawasam; John F Kadow; John A Bender; Kap-Sun Yeung; Katharine A Grant-Young; Thomas W Hudyma
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2008-12-16
Also published as: EP2118109B1; BRPI0808763A2; NZ579342A; MX2009009473A; EP2118109A1; AR065772A1; EA200901241A1; JP2010521476A; ZA200906129B; WO2008112473A1; PE20090648A1; CA2681093A1; CN101657455A; AU2008226639A1; IL200905A0; CL2008000751A1; US7547690B2; US20080227769A1; CO6180426A2; CN101657455B

Description

200848058 九、發明說明：【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為一種主要人類病原，感染全世界經估計1億7千萬人-約略此數目之五倍被人類免疫不全病毒類型1感染。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌（Lauer，G. M.; Walker，B. D. N, Engl·丄 Med· 2QQ1，345, 4\-52)。 HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及在5’-未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯，而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因組。相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷酸及經編碼之胺基酸順序内。至少六種主要基因型已被特徵鑒定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在其全世界之分佈上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要性仍然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可能作用已作過許多研究。單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀骨架（ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性（NS)蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質（NS2、NS3、 129331-1 200848058 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處分裂；第二種為被包含在NS3之N-末端區域内之絲胺酸蛋白酶 (亦被稱為NS3蛋白酶），且媒介NS3下游之所有後續分裂，在NS3-NS4A分裂位置以順式，而對其餘NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位置以反式。NS4A蛋白質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白質與NS4A之複合物形成，對於處理事件似乎是必須的，以提昇所有位置上之蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與腿八解螺旋酶活性。NS5B (亦被稱為Hcv聚合酶）為似八依賴性 RNA聚合酶，其係涉及HCV之複製。Hcv NS5B蛋白質係被描述於"C型肝炎病毒RNA聚合酶在與核糖核甞酸之複合物中之結構分析（Bressandli; S.等人，痏#學謗办2〇〇2, 3482_3492; 及Defmncesco與Rice,於牙病上之臨珍2〇〇3, 7, 211_242中。目刖，最有效之HCV療法係採用％干擾素與三唑核苷之、组合’在4〇%病患中導致持續功效（p〇ynard，τ等人1998, 3城1426-1432)。近代臨床結果註實，經pEG化之时擾素係優於未改質之α-干擾素’作為單一療法（Zeuzem，s•等人γ 娜/· J· 2000,风1666-1672)。但是，即使是使用涉及經觸化α-干擾素與三峻核嘗組合之實驗治療服用法，實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低。因此，對於發展有效治療劑以治療HCV感染有清楚且重要之需求。【發明内容】 129331-1 200848058 本發明之一方面為式i化合物

其中： R1 為 C02R5 或 CONR6R7 ; R2為

R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氫或烧基； R6為氫、烷基、烷基so2、烯基so2、環烷基so2、（環烷基）烷基S02、_ 烷基S02、（R9)(R1G)NS02 或（Rn)S02 ; R7為氫或烧基； 129331-1 200848058 R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、羥烷基、烷氧烷基、烷羰基、環烷基羰基、i烷基羰基、烷氧羰基、烷基s〇2、環烷基s〇2、鹵烷基s〇2、胺基羰基、（烷胺基）魏基、（二烷胺基）羰基、苄基、苄氧羰基或吡啶基； R9為氫或烷基； R1 G為氫或烷基； R11為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、N-(Ri 2)六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高嗎福啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、（四氫呋喃基）院基或（四氫哌喃基）烷基；且 R12為氫或烷基；或其藥學上可接受之鹽。本發明之另一方面為式I化合物，其中 R1 為 C02R5 或 CONR6R7 ; R2為

129331-1 200848058

或

R3為氫、齒基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、烷基so2、烯基so2、環烷基so2、（環烷基）烷基 S02、函烷基 S02、（R9 XR1 0 )NS02 或（R11 )S02 ; R7為氫或烷基；

R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烧基、烷羰基、環烷基羰基、i烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）獄基、（二烷胺基）魏基、芊基、苄氧幾基或P比咬基； R9為氯或烧基； R1G為氫或烷基；

Rl 1為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、NKR1 2)六氫吡畊基、嗎福淋基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高嗎福琳基、四氫吱喃基、四氫喊喃基、（四氫吱喃基）烧基或（四氫哌喃基）烷基；且 R12為氫或烷基；或其藥學上可接受之鹽。本發明之另一方面為式I化合物，其中 R1 為 co2r54conr6r7 ; R2為 129331-1 -10 - 200848058

R3為氫、鹵基、烷基、烯基、經基、爷氧基或烧氧基； R4為環烧基，

R5為氫或烷基； R6為氫、烧基、炫基S〇2、環说基S〇2、_烧基S02、 (R9 XR1 G )NS〇2 或（R11 )S〇2 ; R7為氯或烧基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烷羰基、環烷基羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）羰基、（二烷胺基）羰基、苄基、芊氧羰基或峨淀基； R9為氫或烧基； R1G為氫或烷基；

Rl 1為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、N-(R12)六氫井基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福啉基；且 R12為氫或烷基。本發明之另一方面為式I化合物，其中R1為CONR6R7 ; R6 為烷基S〇2、環烷基SR、鹵烷基s〇2、（R9hNS〇2或（Rl0)s〇2 ; 且R7為氫。 129331-1 200848058 方面為式I化合物，其中R3為氳。方面為式I化合物，其中R3為甲氧基。方面為式I化合物，其中R4為環己基。方面為式I化合物，其中R6為（R9)(R1 0)ns〇2 方面為根據下列立體化學之式I化合物。

本發明之另本發明之另本發明之另本發明之另或(R11 )S02。本發明之另

本發明之另一方面為根據下列立體化學之式I化合物 ^VR2

=何變數’包括 Rl，R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, r' Ri。，Rii

或Ri2,其任何範圍可獨立地與一種變數之任何其他例站之範圍一起使用。 ’、t另有扣疋，否則此等術語具有下述意義。，，烷基，，係〜月由1至6個碳所組成之直鏈或分枝狀烷基。"烯基，，係意謂由2至6個碳所組成，具有至少__個雙鍵之直鏈或分枝狀一土袞燒基係意謂由3至7個碳所組成之單環狀環系統。"羥烷基”、”烷氧基"及具有經取代烷基部份基團之其他術5吾，對該烷基部份基團，包括由丨至6個碳原子所組成之直鏈與分枝狀異構物。，，_炫基"與"鹵烧氧基"包括所有函化異構物，從單ώ基取代之院基至全_基取代之院基。 129331-1 -12 - 200848058 "芳基”包括碳環族與雜環族芳族取代基。括弧與多括孤術語係意欲對熟諳此藝者闡明結合關係。例如，譬如（(R)烧基）一詞係意謂進一步被取代基R取代之烷基取代基。本發明包括該化合物之所有藥學可接受之鹽形式。藥學上可接文之鹽係為其中抗衡離子不會顯著地助長化合物之生理學活性或毒性，且其本身係充作藥理學相當物者。此等鹽可根據一般有機技術，採用市購可得之試劑製成。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、阿西斯酸鹽㈣㈣e)、苯績酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖甞酸鹽:、氫漠酸鹽、鹽酸鹽'、氫蛾酸鹽、峨化物、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、甲烧續酸鹽、硝酸鹽、雙經蕃酸鹽、鱗酸鹽酸鹽、β硫酸鹽、酒石酸鹽、甲料酸鹽及愛克辛諾弗酸鹽。些陽離子鹽形式包括銨、紹膽驗、二乙胺、二乙醇胺1 胺、六氯心、卸、納丁西1、葡甲胺、4·苯基環己 T m 丁二醇胺及辞。槿本發明化合物具有不對稱碳原子(參閱，例如下文社。本發明係包括所有立體異構形式，包了 τ異構物，以及立體異構物之混合物，學如:消::與 -些立體異構物可使用、夕卜物。化合物與相關中間物之立體異二曰_ D之方法製成。此等刀離成個別異構物。

中-般已知之方法，被離成：合物’可根據此項技藝 129331-1 200848058 合成方法者1ΤΓ物可藉此項技藝中已知之方法，包括下文所述 " 些試劑與中間物係為此項技藝中已知。1 試劑與中間物 /、他之物質製#。知之方法，使用容易取得 ,,,,、/" 用以說明化合物合成之變數（例如經編號之、土）係僅思欲說明如何製造，並非欲與請求項中或本專利說明書之其他段落中所使用之變數混淆。在圖式内所使用之縮寫’係-般性地按照此項技藝中所使用之慣用法。、、土袠己基丨噪-6-敌酸甲酯可被水解成2_溴基 %己基-1H-吲哚各羧酸（參閱圖式丨）。此化合物可與多種碏醯基脲類，使用例如㈣基二味唾，且併叫二氮雙：并[]十7烯，在無水THF中縮合。可使所形成之醯基石貝醯胺接又與多種2_甲醯基二羥基硼烷或酯類之已知偶合反應使用例如Suzuki冑合條牛，以提供所描緣類型之環狀半胺酸中間物。此等化合物可被轉化成令朵并苯并一氮七圜烯衍生物，其方式是在碳酸铯之影響下，於dmf中，經

Emm_反應’旧仁甲氧基鱗酿基）丙烯酸甲酯處理。相關經稠合之環丙基酯衍生物可藉此項技藝中已知之方法產生，包括吲哚并苯并一氮七圜烯酯類以硬化三甲基硫鏘，於強鹼性條件下，在0]^8〇中處理。在所形成稠合環丙烷中之殘留脂族酯部份基團可被水解，且產物酸類可與多種烷基橋接之二胺縮合。例如，在DMS〇中之四氟硼酸〇_(1Η· 129331-1 -14- 200848058

苯并三唾+基）-N，N，N，，N’·四甲基錁與二異丙基乙胺可獲得經燒基橋接之二胺羧醯胺。圖式1.

X ϋ-ΟΜθ 、〇Me

Cs2C03l DMF, 60 °C

N-保護之二胺，例如其中w為經保護之二胺，亦可被合至中間物啕哚并苯并一氮七圜烯酸類，且所形成之L偶叛醯胺可使用此項技藝中已知之方法去除保護，及使 129331-1 -15 - 200848058 種合成擬案被衍化，其一些說明例係示於下文中（參閱圖式 2)。

圖式2.

〇

Na(CN)BH3 ZnCI2l ΜθΟΗ TBTU, DIPEA

雙《二甲基膦基）丙烷第三· 丁酵鈉

人Η

RY

可用於合成一些本發明化合物之中間物，係涉及圖式3 中所示第三-丁酯㈤哚并苯并一氮七圜烯之製備。 129331 16- 200848058 圖式3.

此操作法係涉及所顯示吲哚甲酯之鹼催化水解作用，接著為其與無論是二氯化亞硫醯及第三丁醇鉀之反應，或以碳酸銀與第三丁基溴化物之烷基化作用。所形成之化合物可使用類似先前所概述之化學而被轉變，以提供上文所示之混合酯啕哚并苯并一氮七圜烯。此等中間物可用於替代程序中，其可被採用以製備醯基磺醯胺與醯基磺醯胺烷基橋接之二胺，如圖式4中所示。中間物第三-丁酯吲哚并苯并一氮七圜烯之環丙烷化作用，與第三-丁酯基之後續分裂，可產生酸，其可被偶合至多種磺醯胺類與磺醯基脲類。後續水解作用係獲得相關脂肪酸，其可與多種烷基橋接之二胺偶合。例如，在DMSO中之四氟 129331-1 -17- 200848058 硼酸0-(1Η-苯并三唑小基>N，N，N，，N，_w甲基錁與二異丙基乙胺，可獲得烷基橋接之二胺羧醯胺。

同產物。圖式4a與4b顯示兩種替代方式”匕外，具有兩個二級胺之二胺可在此等圖式中之任何所描繪之點上被採用，其中係描繪偶合至七員環上之酸，及在完成此圖式中其餘步驟前之自由態NH官能基化。 129331-1 -18- 200848058 圖式4a.

f

圖式4b.

129331-1 -19- 200848058 人物：Γ!係以立體異構混合物存在。本發明係涵蓋該化 mm 異構物°分級分離立體異構混合物之方法 =二項技藝中所習知’且包括但不限於預備對掌性超臨界机體層析（SFC)與對掌性高性能液相層析(hplc)。使用此處理方式之實例係示於圖式5中。

圖式5.

達成此種刀冑之另一種方法係涉及製備非對映異構物之混合物，其可使用多種此項技藝中已知之方法分離。此處理方式之一項實例係示於下文（圖式6)。 129331-1 -20 - 200848058

圖式6.

藉逆相HPLC分離之非對映異構物 f 一些非對映異構醯胺類可使用逆相HPLC分離。於水解作用後，所形成之光學活性酸類可與經橋接之二胺衍生物偶合（圖式7)。例如，在DMSO中之四氟硼酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基銶與二異丙基乙胺可用以獲得烷基橋接之羧醯胺類。亦可使用其他標準酸胺偶合方法，以獲得光學活性羧醯胺類。 129331-1 -21 - 200848058 圖式7.

當在下文HCV RdRp檢測中測定時，此等化合物係展現抵抗HCV NS5B之活性。 HCV NS5B RdRp無性繁殖、表現及純化.會使HCV基因型 lb之NS5B蛋白質編碼之cDNA，係被無性繁殖至pET21a表現載體中。此蛋白質係以18胺基酸C-末端截頭表現，以提高溶解度。大腸桿菌反應潛能細胞系BL21 (DE3)係用於蛋白質之表現。培養物係在37°C下生長〜4小時，直到培養物在600 毫微米下達到光密度2.0為止。使培養物冷卻至20°C，並以1 mM IPTG誘發。添加新的胺苄青霉素至最後濃度為50微克/ 毫升，並使細胞於20°C下生長過夜。使細胞丸粒（3升）溶解以供純化，而產生15-24毫克經純化之 NS5B。溶胞緩衝劑包含 20 mM Tris-HCl，pH 7.4, 500 mM NaCl， 0.5% triton X-100, 1 mM DTT，1 mM EDTA，20% 甘油，0·5 毫克 / 毫升溶菌酶，10 mM MgC12, 15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全 129331-1 -22- 200848058 TM蛋白酶抑制劑片劑（Roche)。於添加溶胞緩衝劑之後，使用組織均化器，使已冷凍之細胞丸粒再懸浮。為降低試樣之黏度，使溶胞產物之液份使用經連接至Branson音振器之微尖頭，在冰上音振。使已音振之溶胞產物於4°C下，在 100,000 X克下離心1小時，並經過0.2微米濾器單元（Coming) 過濾、。將蛋白質使用兩個連續層析步驟純化：肝素瓊脂糖CL-6B 與polyU瓊脂糖4B (Pharmacia)。層析緩衝劑係與溶胞緩衝劑相同，但未含有溶菌酶、脫氧核糖核酸酶I、MgC12或蛋白酶抑制劑，且緩衝劑之NaCl濃度係根據關於將蛋白質裝填至管柱上之需要而調整。將各管柱以NaCl梯度液溶離，其係於長度上從5至50個管柱體積改變，依管柱類型而定。在最後層析步驟後，所形成之酵素純度係>90%，以SDS-PAGE分析為基礎。將酵素分成數液份，並儲存於-8〇t：下。標準HCV NS5B RdRp酵素檢測.HCV RdRp基因型lb檢測係於最後體積為60毫升下，在96井板(Coming 3600)中操作。檢測缓衝液係由 20 mM Hepes，pH 7.5, 2.5 mM KC1，2.5 mM MgC12, 1 rnM DTT，1.6 U RNAse 抑制劑（Promega N2515)，0.01 毫克 / 毫升 BSA (Sigma B6917)及2%甘油所組成。將所有化合物在DMSO 中連續性地稀釋（3-倍），並進一步在水中稀釋，以致DMSO 在檢測中之最後濃度為2%。HCV RdRp基因型lb酵素係在最後濃度為28 nM下使用。polyA模板係在6 nM下使用，且生物素化寡-dT12引物係在180 ηΜ最後濃度下使用。模板係市購而得（Amersham 27-4110)。生物素化引物係由Sigma Genosys 129331-1 -23 - 200848058 製備。3H-UTP係於0.6 //Ci (0.29 //Μ總UTP)下使用。反應物係藉由添加酵素而引發，於30°C下培養60分鐘，並藉由添加 25微升含有50 mM EDTA之SPA珠粒（4毫克/毫升，Amersham RPNQ 0007)而停止。在室溫下，>1小時培養之後，將板在 Packard Top Count NXT 上讀取。經修改之HCV NS5B RdRp酵素檢測· 經修改之酵素檢測基本上係按關於標準酵素檢測所述進行，惟下述除外：使生物素化之募dT12引物預捕獲於鏈霉胺基酸塗覆之SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測緩衝液中混合，並在室溫下培養一小時。於離心分離後，移除未結合之引物。使引物結合之珠粒再懸浮於20 mM Hepes緩衝劑pH 7.5中，並在最後濃度為20 nM引物與0.67毫克/毫升珠粒下，使用於檢測中。在檢測中之添加順序··將酵素（1.75 ηΜ)添加至經稀釋之化合物中，接著添加模板（0.36 nM)、3H-UTP (0.6 //Ci，0.29 //Μ)及引物結合珠粒之混合物，以引發反應；所予濃度為最後。允許反應在30°C下進行4小時。化合物之IC50值係使用七種不同[I]測得。IC50值係計算自抑制作用，使用公式 y = A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))。 FRET檢測製劑.HCV FRET篩選檢測係在96-井細胞培養板中進行。FRET 肤（Anaspec 公司）（Taliani 等人，如口/· 1996, 2仰，60-67)係含有螢光供體EDANS，接近該肽之一端，與受體DABCYL，接近另一端。藉由供體與受體間之分子間共振能轉移（RET)，使該肽之螢光淬滅，但當NS3蛋白酶使肽分裂時，產物係自RET淬滅作用釋出，且供體之榮光變 129331-1 -24- 200848058 得顯而易見。檢測試劑係按下述製成：將得自Promega (#E153A)之5X細胞蟲螢光素酶細胞培養物溶胞試劑以dH20 稀釋至IX，添加NaCl至最後為150 mM，將FRET肽自2 mM儲備液稀釋至最後20 //M。為製備板，使HCV複製子細胞，使用或未使用海紫羅蘭屬（Renilla)蟲螢光素酶報告子基因，經胰蛋白酶化，並覆蓋在96-井板中，其中經滴定之待測化合物係添加在第3至12 直行中；直行1與2含有對照化合物（HCV對照抑制劑），且底部橫列含有僅具有DMSO之細胞。然後，將板放置在37 t下之C02培養器中。檢測· 在添加上述待測化合物（FRET檢測製劑）之後，於不同時間下將板移除，且添加Alamar藍色溶液（Trek Diagnostics ，#00-100)，以度量細胞毒性。於Cytoflour 4000儀器（PE Biosystems)中讀取後，將板以PBS沖洗，然後，藉由每井添加30微升上述FRET肽檢測試劑（FRET檢測製劑），使用於 FRET檢測。接著，將板放置在Cytofloui* 4000儀器中，其已被設定成340激發/490發射，自動模式達至高20次循環，且板係在動力學模式中讀取。典型上，在讀取後，使用終點分析之信號對噪聲係為至少三倍。或者，在Alamar藍色讀取後，將板以PBS沖洗，然後用於蟲螢光素酶檢測，使用Promega Dual-Glo蟲勞光素酶檢測系統或Promega EnduRen活細胞受質檢測。化合物分析係藉由定量相對HCV複製子抑制與相對細胞毒性數值進行。為計算細胞毒性數值，將得自對照井之平 129331-1 -25 - 200848058 句Alamar i色螢光^唬設定為1〇〇%無毒性。接著，將各化合物试驗井中之個別信號除以平均對照組信號，並乘以 1〇〇%’以測定百分比細胞毒性。為計算Hcv複製子抑制值，平均背景值係於檢測期間結束時得自兩個含有最高量Hcy 蛋白酶抑制劑之井。此等數目係類似得自純真Huh-7細胞者。然後，將背景數目從得自對照井之平均信號中扣除，且此數目係作為100%活性使用。接著，將各化合物試驗井中之個別信號除以背景扣除後之平均對照值，並乘以 f 10〇G/g，以測定百分比活性。ECS❹值係以會在FRET或蟲螢光素綠活性中造成50%降低之濃度計算。對化合物板所產生之雨個數目，百分比細胞毒性與百分比活性，係用以測定音人感興趣之化合物，關於進一步分析。化合物之代表性數據係被報告於表1中。

129331“ -26- 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇 B B B B 人〇ν5Λ〇 B B B B (Χ^ B B B B 129331-1 -27- 200848058

結構 IC5〇 ec50 B B B B B B /Γ E B B B 人^ B B 129331-1 -28- 200848058

129331-1 •29- 200848058 129331-1

-30- 200848058

結構 IC50 EC5 〇 JT B B ^ 0 娜 Η Ν·^>° B B !一^ 對掌性〇^。\ B B j 對掌性 B B / 對掌性 B B 129331-1 -31 - 200848058

結構 IC5〇 ec50 B B B B 。公 B B ，广。^0^^。、 B B & B B 129331-1 -32- 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇 B B ^N 〇，^€务。\ B B B B B B 0) B B 广/ 〇\W/〇 ο 〇ί=< B B 129331-1 -33 - 200848058

129331-1 -34- 200848058

結構 IC5〇 ec50 g c B \y 對掌性 Η 。公 B Λ 。公 B B B B ^yN-V ΗΝ ：t«^o^〇x G 129331-1 -35- 200848058 f

結構 IC5〇 EC5 〇。β’ B B B B Q) B B B B B B 129331-1 36- 200848058

結構 IC5〇 EC5 〇 N β B B B B B B B B 虫 B B 129331-1 37- 200848058

結構 IC5〇 ec5〇 r B B G 'η> B G 0j3 B B Ο Ο |ΟΗ B B B B 129331-1 -38 - 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇 B B $rr B B $rr B B B B JkiN、 B B B B 129331-1 •39- 200848058 / % 129331-1

-40- 200848058

結構 ic5 〇 ec5 〇。知/ Β Β Υ qP Β Β 。. Β 。A。 Β Β Θ Β Β 129331-1 •41 - 200848058 f 結構 IC5〇 ec50 ύ Β Β Β Β Β Β JkiN、 Β Β 。枭/ Β Β 129331-1 -42- 200848058

結構 ic5 〇 EC5 〇 B B 。6ΤΌ B B 。《6ΤΟ c^o^^。、 B B 〇 B G B G B G ο Φ^Ο B G 129331-1 -43 - 200848058 r

結構 IC5 0 EC5〇。 B G Ο ΦΗ B H 。/7 B H 〇JS)H B H 〇β)Η B H 。没 B H 129331-1 -44 - 200848058

129331-1

•45- 200848058 /

129331-1

-46- 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇 Β Β Η每 Β Β 〇j&" Β Β βτ ην^Ύ ο ο |〇H XJC>1>0\ Β Β > Β Β 129331-1 -47- 200848058

12933M

-48 - 200848058

129331-1 • 49· 200848058

結構 IC5〇 EC5 〇 B B B B B B B B B B 129331-1 50- 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇 B B B B 。 B B 。㉛ B B B B 。 B B 129331-1 -51 - 200848058

結構 IC5〇 ec5 〇。IT B B 。 B B B B 對掌性 ?βΛ〇^Βα B B 0 丫 Qp/ 129331-1 52- 200848058

A >0·5//Μ ; B 0.0024//Μ - 0·5//Μ ; C <0.02//Μ，但正確數值並未測得； D>0.04//Μ，但正確數值並未測得；Ε <0.07//Μ，但正確數值並未測得； G>0.5//M至5.0//Μ ; Η> 1.0//Μ，但正確數值並未測得。醫藥組合物與治療方法化合物係展現抵抗HCV NS5B之活性，且可用於治療HCV 與HCV感染。因此，本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載

劑。本發明之另一方面為一種組合物，其進一步包含具有抗 -HCV活性之化合物。本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性之化合物為干擾素。本發明之另一方面為其中干擾素係選自干擾素α2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素 α2Α及類淋巴胚細胞干擾素τ。本發明之另一方面為一種組合物’其中具有抗-HCV活性 129331-1 -53 - 200848058 之化合物為環孢素。本發明之另一方面為其中環孢素為環孢素A。本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得（Imiqimod)、三唑核甞、肌甞5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。本發明之另一方面為一種組合物，其中具有抗-HCV活性之化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A 蛋白質、IMPDH及核甞類似物，以治療HCV感染。本發明之另一方面為一種組合物，其包含化合物或其藥學上可接受之鹽，藥學上可接受之載劑，干擾素及三唑核苷。本發明之另一方面為一種抑制HCV複製子功能之方法，其包括使HCV複製子與化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。本發明之另一方面為一種抑制HCV NS5B蛋白質功能之方法，其包括使HCV NS5B蛋白質與化合物或其藥學上可接受之鹽接觸。本發明之另一方面為一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之化合物或其藥學 129331-1 -54- 200848058 上可接受之鹽。於另一頊且雇虫貝具體實施例中，化合物係有效抑制HCV複製子之功能。於另一項具體實施例中，化合物係有效抑制HCV NS5B蛋白暫+丄貝 < 功能。本發明之另一方面為丄 ^ 種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予、、Λ τ〜療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，搭配（在之义、牡 < 剐、之後或同時地）另一種具有抗-HCV活性之化合物。本發明之另一方面為苴士 σ ( 4 κ 馬其中另一種具有抗-HCV活性之化合物為干擾素之方法。本發明之另一方面為复由工α 士馬，、中干擾素係選自干擾素〇：2B、經 PEG化之干擾素α、同感 J 4卞擾素、干擾素α2Α及類淋巴胚細胞干擾素r之方法。本發明之另一方面為复由馬”中另一種具有抗-HCV活性之化合物為環孢素之方法。本發明之另-方面為其中環抱素為環抱素A之方法。本毛月之3 #面為其中另—種具有抗Hey活性之化合物係選自間白血球活夸 &右f 2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔罕兩助T細胞回應發展之化合物、干掙腿、反#意義職、愛米奎莫得（imiqimQd)、三㈣/ 肌芬5，-單魏脫氫酶抑制劑、金義及金㈣乙胺之方法。本發明之另一方面炎甘Α α 為八中另一種具有抗_HCV活性之化合物係有效抑制標的工六A匕+ +丄知的功此之方法，該標的選自包括HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白醢贫曰崎 HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B 蛋白 f& 曰貝HCV進入、HCV組裝、HCV流出、 129331-1 •55 · 200848058 HCVNS5A蛋白質、IMpDH及核甞類似物，以治療hcv感染。人本發明之另一方面為其中另一種具有抗_hcv活性之化 σ物係有效抑制HCV生命期中之標的而非HCV NS5B蛋白質之功能之方法。、 ⑺療上有效”係意謂提供有意義病患利益所需要藥劑之里，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。病患”係意謂被HCV病毒感染且適合治療之人們，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。、’’治療，，、’，療法，，、”服用法，·、，，HCV感染，，及相關術語均被使用，如肝炎與HCV感染領域中之執業醫師所明瞭者。本發明化合物一般係以醫藥組合物給予，該組合物包含 ^療上有效量之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上 :接受之載劑，且可含有習用賦形劑。治療上有效量係為提供有思義病患利益所需要者。藥學上可接受之載劑為具 :可接受安全性作用形態之習用上已知載劑。組合物係涵孤所有㊉見固體與液體形式，包括膠囊、片劑、錠劑與粉末’以及液體懸浮液、糖聚、醜劑及溶液。組合物係使用 -般配方技術製成，且習用賦形劑（譬如黏結與潤濕劑）與媒劑（譬如水與醇類）通常係用於組合物。 η固體組合物於正常情況下係、以劑量單位調配，且每劑量提供約1至1000毫克活性成份之組合物係為較佳。劑量之一些實例為1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及議耄克。一般而言，其他藥劑係以類似臨床上使用之藥劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為㈣養毫克/單 129331-1 -56- 200848058 位。液體組合物通常係呈劑量單位範圍。—般而言，液體电合物係在單位劑量範圍為M00毫克/毫彳中。劑量之一此赛例為1毫克/毫升、!0毫克/毫升、25毫克/毫升、5〇毫二 =議宅克/毫升。—般而言，其他藥劑係以類似臨床上，用古之樂劑種類之單位範圍存在。典型上，此係為卜卿毫克/宅升。 =發明係涵蓋所有習用投藥模式；σ服與非經腸方法為 …-般而t，服藥使用法係類似臨床上使用之其他筚劑二典型上，日服劑量係為每日咖毫克/公斤體重。一般而a ’ 口服需要較多化合物，而以非經腸方式較少。但是，特定服藥使用法將由醫師使用安全可靠醫_斷作決定。本發明亦涵蓋其中化合物係示於組合療法中之方法。意 :’該化合物可併用但個別地來自可用於治療肝炎與HCV 1之其他藥劑。在此等組合方法中，該化合物通常係搭 y他樂劑’以日服劑量為每日刚毫克/公斤體重給予。二他，劑係一般性地以治療上所使用之量給予。但是，特足服樂使用法將由醫師使用安全可#醫療判斷作決定。適合組合物與方法之化合物之一些實表2 中。 129331-1 -57- 200848058 表2·

商標名稱抑制劑或標的之類型來源公司 ω IFN IFN-ω Intarcia治療劑 BILN-2061 絲胺酸蛋白酶抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany Summetrel 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings 公司，Chadds Ford, PA Roferon A IFN- a2a F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel， Switzerland Pegasys 經 PEG 化之 IFN- a2a F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel， Switzerland Pegasys與三唆核誓經 PEG 化之 IFN- a2a/ 三°坐核嘗 F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel， Switzerland CellCept HCV IgG免疫壓抑劑 F. Hoffmann-La Roche 公司，Basel， Switzerland Wellferon 類淋巴胚細胞IFN- α nl GlaxoSmithKline plc， Uxbridge，UK 阿布非隆（Albuferon)- a 白蛋白ffN-a2b 人類基因組科學公司，Rockville，MD 列弗維林(Levovirin) 三唑核甞 ICN 醫藥，Costa Mesa，CA IDN-6556 卡斯蛋白酶抑制劑 Idun醫藥公司，San Diego, CA IP-501 抗纖維變性 Indevus醫藥公司， Lexington，ΜΑ Actimmune INF- 7 InterMune 公司， Brisbane, CA 129331-1 -58- 200848058

商標名稱抑制劑或標的之類型來源公司干擾原（Infergen) A IFN alfacon-1 InterMune醫藥公司， Brisbane, CA ISIS 14803 反有意義劑 ISIS醫藥公司， Carlsbad，CA/Elan 醫藥公司，New York， NY JTK-003 RdRp抑制劑日本煙草公司， Tokyo, Japan Pegasys與西普連 (Ceplene) 經 PEG 化之 IFN- a2a/ 免疫調制劑 Maxim醫藥公司， San Diego, CA 西普連（Ceplene) 免疫調制劑 Maxim醫藥公司， San Diego, CA Civacir HCV IgG免疫壓抑劑 Nabi生物醫藥公司， Boca Raton，FL Intron A與札遲辛 (Zadaxin) IFN-a2b/al-胸腺素 RegeneRx生物醫藥公司，Bethesda， MD/SciClone 醫藥公司，San Mateo, CA 列弗維林(Levovirin) IMPDH抑制劑 Ribapharm 公司， Costa Mesa, CA 維拉嘴 °定（Viramidine) 三唑核苷前體藥物 Ribapharm 公司， Costa Mesa，CA 贺普塔酶（Heptazyme) 核糖酵素 Ribozyme醫藥公司， Boulder，CO Intron A IFN-a2b Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ PEG-Intron 經 PEG 化之 IFN_ a2b Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ Rebetron IFN- a2b/三唑核甞 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ 三唑核苷三唑核苷 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ 129331-1 -59- 200848058 商標名稱抑制劑或標的之類型來源公司 PEG-Intron/三唆核菩經 PEG 化之 IFN-a2b/ 三唑核甞 Schering-Plough 公司， Kenilworth, NJ Zadazim 免疫調制劑 SciClone醫藥公司， San Mateo, CA Rebif IFN-/31a Serono, Geneva, Switzerland IFN_/3 與 EMZ701 IFN-/3 與 EMZ701 Transition治療劑公司，Ontario, Canada Batabulin (T67) /5-微管蛋白抑制劑圖拉利克（Tularik) 公司，South San Francisco, CA 美利美波迪 (Merimepodib)(VX-497) IMPDH抑制劑 Vertex醫藥公司， Cambridge，ΜΑ 特拉普瑞伐 (Telaprevir)(VX-950， LY-570310) NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑 Vertex醫藥公司， Cambridge, MA/Eli Lilly公司， Indianapolis, IN Omniferon 天然IFN-a Viragen 公司， Plantation, FL XTL-6865 (XTL-002) 單株抗體 XTL生物醫藥公司， Rehovot，Isreal HCV-796 NS5B複製酶抑制劑 Wyeth / Viropharma NM-283 NS5B複製酶抑制劑 Idenix / Novartis GL-59728 NS5B複製酶抑制劑 Gene Labs / Novartis GL-60667 NS5B複製酶抑制劑 Gene Labs / Novartis 2fC MeA NS5B複製酶抑制劑 Gilead PSI 6130 NS5B複製酶抑制劑 Roche R1626 NS5B複製酶抑制劑 Roche SCH 503034 絲胺酸蛋白酶抑制劑 Schering Plough NIM811 環菲林(Cyclophilin) 抑制劑 Novartis 129331-1 -60- 200848058 商標名稱抑制劑或標的之類型來源公司 Suvus 亞甲基藍 Bioenvision Multiferon 長效IFN ViragenA/alentis Actilon (CPG10101) TLR9催動劑 Coley 干擾素-/5 干擾素-yS-la Serono 札遲辛（Zadaxin) 免疫調制劑 Sciclone 外匕嗤并嘴咬化合物 HCV抑制劑 Arrow治療劑公司與鹽得自2005年5 月26日之 WO-2005047288 2’C甲基腺苷 NS5B複製酶抑制劑 Merck GS-9132 (ACH-806) HCV抑制劑 Achillion / Gilead 【實施方式】特殊具體實施例之說明除非另有指定，否則關於下述中間物與實例之分析LCMS 數據係使用下列管柱與條件獲得。停止時間：梯度液時間+ 1分鐘；開始濃度：0% B，除非另有指明；溶離劑A : 5% CH3CN/95% H20，具有 10 mM NH4OAc (用於管柱 A、D 及 E); 10% MeOH/90°/〇 H20，具有0.1% TFA (用於管柱B與C);溶離劑 B: 95%CH3CN/5%H20，具有 10mMNH4OAc(用於管柱A、D 及 E) ; 90% MeOH/10% H20，具有 0.1% TFA (用於管柱 B 與 C); 管柱 A: Phenomenex 10 //4.6 X 50 毫米 C18 ;管柱 B : Phenomenex C18 10 //3·0 X 50 毫米；管柱 C : Phenomenex 4·6 X 50 毫米 C18 10 // ;管柱 D : Phenomenex Lina C185//3.0x50毫米；管柱E: Phenomenex 5 //4.6 x 50 毫米 C18。當作為所使用軟體之人為產物時，一些化學結構具有一 129331-1 -61 - 200848058 些被省略之氫原子。中間物1 〇

1H·吲哚-6-羧酸，2-溴基-3-環己基-，甲酯· 於2°C下，將剛再結晶之三溴化吡錠（自熱AcOH (每1克5毫升）再結晶，以冷AcOH沖洗，並在高真空下以KOH脫水乾燥）分次添加（歷經10分鐘）至3-環己基-1H-蚓哚-6-羧酸甲酯（60克，233毫莫耳）（使用W020〇4/065367中所述之程序製成）在CHC13/THF (1:1，1·25升）中之正在攪拌溶液内。將反應溶液於〇-5°C下攪拌2.5小時，並以飽和NaHS03水溶液（1升）' IN HC1 (1升）及鹽水（1升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，並濃縮。將所形成之紅色油以Et20稀釋，及濃縮。使所形成之粉紅色固體溶於Et20 (200毫升）中，以己烷（300毫升）處理，且部份濃縮。藉過濾收集固體，並以己烷沖洗。使母液濃縮至乾涸，且重複此程序。將固體合併，而產生1H4丨哚-6-羧酸， 2->臭基-3-環己基-，甲醋（64克’ 190宅莫耳’ 82%) ’為織毛狀紅色固體，使用之而無需進一步純化。1HNMR (300 MHz， CDC13) (5 8.47 (br s，1H)，8·03 (d，J = 1·4 Hz，1H)，7·74 (dd，J = 1.4, 8.8 Hz，1H)，7_69 (d，J = 8·8 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，2.82 (tt，J = 3.7, 11·7 Hz， 1H)，1.98-1.72 (m，7H)，1.50-1.27 (m，3H). 13CNMR (75 MHz，CDC13) ά 168.2, 135.6, 130.2, 123.1，120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1，37.0, 32.2 (2)，27.0 (2)，26.1. LCMS: m/e 334 (M-H)_，滯留時間 3·34 分鐘， 129331-1 -62- 200848058 管柱A，4分鐘梯度液· 中間物2

1Η-〃5丨嗓-6_叛酸，2-溪基_3_環己基_·將2-溴基-3-環己基-1H- 啕哚-6-羧酸甲酯（20克，60毫莫耳）與LiOH (3.8克，160毫莫耳）在]^〇紐丁册/112〇(1:1_1，300毫升）中之溶液，於90。(：：下加熱2小時。使反應混合物在冰/h2 〇浴中冷卻，以iM HC1 (〜160 毫升）中和，以玛0 (250毫升）稀釋，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾收集沉澱物，以玛0沖洗，並乾燥，而產生iH_吲哚 -6-緩酸，2-溴基-3-環己基_(定量），使用之而無需進一步純化。可用以提供1H-吲哚各羧g曼，2_溴基-3-環己基-之替代程序係描述於下文：將2->臭基-3-環己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯（in克，349毫莫耳）

與 LlOH · Η2 〇 (26.4 克，629 毫莫耳）在 MeOH/THF/H20 (1:1:1，U 升）中之溶液，於回流下加熱3小時。使反應混合物在冰沿2 〇浴中冷卻至〜2。(：，以1MHC1 (〜650毫升）（在致使溫度不超過5 c之速率下添加）中和，以吒〇 (1升）稀釋並攪拌，同時 «熱至％境溫度。藉過濾收集沉澱物，以氏〇沖洗，並乾燥，而產生1H-弓丨哚-6-羧酸，2_漠基净環己基_之單THF溶劑合物（135.5克’ 345毫莫耳，99%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。1HNMR (300 MHZ, CDCl3)占 n 〇1 (br s，1H)，8刀 & 129331-1 -63 - 200848058 1H)，8.07 (d，J = 1.5 Hz，1H)，7.82 (dd，J = 1.5, 8·8 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8·8 Hz，1H)，3.84-3.74 (m，4H)，2_89 (m，1H)，1.98-1.72 (m，11H)， 1.50-1.24 (m? 3H). 13CNMR (75 MHz5 CDC13) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9 (2)，118.8, 113·3, 111.1，67·9 (2)，37.0, 32·2 (2)，27.0 (2)，26.1， 25·5 (2)· LCMS : m/e 320 (Μ-Η)-，滯留時間 2.21 分鐘，管柱 A， 4分鐘梯度液.. 中間物3

IBM卜朵_6_羧醯胺，2·溪基_3_環己基_叫(二甲胺基)確醯基】於22°C下，將1，Γ-羰基二咪唑（U7克，7.2毫莫耳）添加至2->臭基-3-環己基-1Η-Η丨嗓-6-羧酸（2.03克，6.3毫莫耳）在THF (6 毫升）中之經攪拌溶液内。即時釋出C02，且當其減緩時，將溶液於50°C下加熱1小時，然後冷卻至22°C。添加N，N-二甲基磺醯胺（0·94克，7.56毫莫耳），接著逐滴添加DBU (1.34 克’ 8.8耄莫耳）在THF (4毫升）中之溶液。持續攪拌24小時。使混合物於醋酸乙酿與稀HC1之間作分液處理。將鱔酸乙酉旨層以水，接著以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。使萃液濃縮至乾涸，留下標題產物，為淡黃色易碎泡沫物（2 〇克， 74%，>90% 純度，自 NMR 估計）。1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 1.28-1.49 (m，3H) 1·59-2·04 (m，7H) 2.74-2.82 (m，1H) 2·88 (s，6H) 7·57 (dd，J = 8.42，1.46 Hz，1H) 7.74 (d，J = 8.78 Hz，1H) 7.91 (s，1H) 11.71 (s，1H) 12·08 (s，1H). 129331-1 -64· 200848058 關於製備1H-吲哚羧醯胺，2_溴基净環己基二甲胺基）確醯基]-之替代方法係描述於下文中。於裝有機械攪拌器、溫度控制器、N2入口管及冷凝器之 1升四頸圓底燒瓶中，在N2下，添加2-溴基_3_環己基_ih_吲哚各羧酸（102.0克，〇·259莫耳）與無水THF (3〇〇毫升）。在攪拌10分鐘後，分次添加CDI (5〇 3克，〇 31莫耳）。然後，將反應混合物加熱至50°C，歷經2小時。於冷卻至30°C後，以一份添加N，N-二甲胺基磺醯胺（41.7克，0.336莫耳），接著逐滴添加DBU (54.1毫升，0.362莫耳），歷經1小時期間。然後，將反應混合物於室溫下攪拌20小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與IN HC1 (1:1，2升）之間作分液處理。分離有機層’並以EtOAc (500毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水（1.5升）洗滌，並以MgSCU脫水乾燥，過濾溶液，及在真空中濃縮，獲得粗產物（111.0克）。在6〇°C下，使粗產物懸浮於EtOAc (400毫升）中。於此懸浮液中，慢慢添加庚院（2升）。將所形成之懸浮液擾拌，並冷卻至〇它。然後，將其過濾。將濾餅以少量庚烷沖洗，且罩框真空風乾2天。收集產物，為白色固體（92.0克，83%)。4 NMR (MeOD，300 MHz) δ 7.89 (s，H)，7.77 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.55 (dd，J = 8.4 與 1.8 Hz， 1H)，3.01 (s，6H)，2.73-2.95 (m，1H)，1·81-2·05 (m，8H)，1.39-1.50 (m， 2H) ； m/z 429 (M+H)+. 129331-1 -65- 200848058 中間物4

1H-啕哚-6-羧醯胺，3-環己基-N-【(二甲胺基）磺醯基】-2-(2-甲醯基·4-甲氧苯基）-·將2-溴基-3-環己基[(二甲胺基）磺醯基]_1Η4丨哚-6-羧醯胺（4.28克，0·01莫耳）、4-甲氧基-2-甲醯基苯基二羥基硼烷（2.7克，0.015莫耳）、2-二環己基膦基-2，，6'-二甲氧基-聯苯（41毫克，0.0001莫耳）、醋酸把（ιι·2毫克）及經微細研磨之碳酸鉀（4.24克，0.02莫耳）在甲苯（30毫升）中之混合物，於回流及氮氣下攪拌30分鐘，此時LC/MS分析顯示反應已完成。然後，將反應混合物以醋酸乙酯與水稀釋，接著以過量稀HC1酸化。然後收集醋酸乙酯層，並以稀HC1、水及鹽水洗條。接著，使有機溶液脫水乾燥（硫酸鎂），過濾’及濃縮’而得膠質。將膠質以己烷（25〇毫升）與醋酸乙醋（25宅升）稀釋，並將混合物於22它下授拌2〇小時，在此段時間内，產物係轉變成鮮明黃色粒狀固體（4·8克），將其直接使用’無需進一步純化。關於製備1Η-吲哚各羧醯胺，3·環己基[(二曱胺基）續醯基]-2-(2-甲醯基冰甲氧苯基）_之替代程序係提供於下文：於2-溴基-3-環己基_N-[(二甲胺基）磺醯基]•吲哚·6•羧醯胺 (54.0克，126毫莫耳）、4_甲氧基_2•甲醯基苯基二經基職 (29.5克’ 164毫莫耳）及Licl (13 3克，315毫莫耳）在曱苯 (1.1 1升）中之已配成漿液内，添加Na2 C03 (40·1克，379毫 129331-1 -66- 200848058 莫耳）在水（380毫升）中之溶液。將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加Pd(PPh3)4 (11·3克，1〇.〇毫莫耳）。將反應溶液以氮沖洗，並於70°C (内部監測）下加熱過夜，然後冷卻至室溫。以EtOAc (1升）與EtOH (100毫升）稀釋反應物，以IN HC1水溶液（1升）與鹽水（500毫升）小心地洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。將殘留固體與Et20 (600毫升）一起攪拌1小時，且藉過濾收集，而產生1H_吲哚各羧醯胺，3-環己基-N-[(二甲胺基）磺醯基]-2-(2-甲醯基冰甲氧苯基）-(52.8克，109毫莫耳，87%)，為黃色粉末，使用之而無需進一步純化。1HNMR (300 MHz，d6-DMSO) (5 11.66 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.75 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，7.74 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.59 (dd，J = 1.4, 8·4 Hz，1H)，7.23-7.16 (m， 2H)，7.08 (dd，J = 2.6, 8.4 Hz，1H)，6.54 (d，J = 8·8 Hz，1H)，3.86 (s，3H)， 3.22-3.08 (m，1H)，2.91 (s，6H)，2.00-1.74 (m，7H)，1.60-1.38 (m，3H). 13CNMR (75 MHz，CDC13) 6 165.7, 158.8, 147.2, 139.1，134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2 (2)， 34.7, 32.0 (2)，25.9 (2)，24.9· LCMS : m/e 482 (M-H)·，滯留時間 2.56 分鐘，管柱A，4分鐘梯度液· 中間物5

6H-異啕哚[2，1-小?丨哚-3-羧醯胺，環己基[(二甲胺基)確醯基】-6-乙氧基-8-甲氧基-·於襞有溫度控制器、冷凝器、 129331-1 -67- 200848058 N2入口管及機械攪拌器之5升四頸圓底燒瓶中，添加甲苯 (900毫升）、EtOH (900毫升）、2-溴基-3-環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-1Ηβ丨哚-6-羧醯胺（90克，0.21莫耳）、2-曱醯基冰甲氧苯基二羥基硼烷（49.2克，0.273莫耳）及LiCl (22.1克，0.525 莫耳）。使所形成之溶液以N2起泡15分鐘。添加Na2 C03 (66.8 克’ 0.63莫耳）在H2〇 (675毫升）中之溶液，並使反應混合物以N2再起泡（1〇分鐘）。添加Pd(PPh3)4(7 〇克，6·3毫莫耳），並將反應混合物加熱至70°C，歷經20小時。在冷卻至35°C後，慢慢添加1NHC1之溶液（L5升）。將所形成之混合物轉移至6 升分液漏斗中，並以EtOAc (2 X 1.5升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水（2升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮’獲得黃色固體，將其以己烧中之2〇〇/0 EtOAc (450 毫升，50°C至0。〇研製，獲得3-環己基·Ν-(Ν，Ν-二甲基胺磺醯基）-2-(2-甲醯基-4-甲氧苯基）-1Η-吲哚-6-羧醯胺（65.9克）為黃色固體。HPLC純度，98%。使得自研製之母液在真空中濃縮。使殘留物與Et〇H (5〇毫升）一起回流3小時。然後，使溶液冷卻至。過濾沉澱物，並以經冷卻之TBME(5°C)(20毫升）洗滌。使濾餅罩框真空風乾，獲得另外量之標題化合物，為白色固體（16〇克）。 HPLC 純度，99%· 1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 8.75 (s，1H)，7.96 (s， 1H)? 7.73 (d5 J = 8.4 Hz5 1H)? 7.67 (d5 J = 8.4 Hz5 1H)5 7.45 (dd? J = 8.4 與 1.4 Hz，1H)，7.09 (d，J = 2·2 Hz，1H)，6·98 (dd，J = 8·4 與 2·2 Hz，1H)， 6·50 (s，1H)，3_86 (s，3H)，3·05 (s，6H)，2.92-3.13 (m，3H)，1.85-1.93 (m， 7H)，1.40-1.42 (m，3H)，1.05 (t，J = 7.1 Hz，3H)· m/z 512 (M+H)+· 129331-1 •68- 200848058 中間物6

1H-峭哚·6-羧醯胺，3-環己基具[(二甲胺基）續醯基卜2分甲酿基-4-甲氧苯基）_·使11·環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-6-乙氧基各甲氧基-6H-異吲噪[2，l-a]吲嗓-3·魏醯胺溶於 THF (75毫升）中。於此溶液中，添加2N HC1之溶液（3〇〇毫升）。將混合物於N2及室溫下激烈攪拌16小時。過濾所形成之懸浮液’並以經冷卻之TBME (2 X 30亳升）洗滌。使濾餅真空風乾過夜，而得標題化合物，為黃色固體。HPLC純度，99%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.65 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.76 (d，J = 5·9 Hz，1H)，7·73 (d，J = 5.9 Hz，1H)，7.58 (dd，J = 8·5 與 1.5 Hz, 1H)， 7.17-7.20 (m，2H)，7.08 (dd，J = 8.5 與 1.4 Hz，1H)，6.55 (d，J = 8.6 Hz， 1H)，3.86 (s，3H)，3.14-3.18 (m，1H)，2.91 (s，6H)，1.75-1.99 (m，7H)， 1.48-1.60 (m? 3H) ； m/z 484 (M+H)+. 中間物7

7H-啕哚并[2，l_a】[2]苯并一氮七園烯-6-羧酸，13-環己基 -10-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺基】羰基】-3-甲氧基-，甲酯· 將3- 環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-2-(2-甲醯基-4-曱氧苯基）-1Η- 129331-1 -69- 200848058 啕哚-6-羧醯胺（4.8克，0.01莫耳）、2-(二甲氧基磷醯基）丙烯酸甲酯（9.7克，0.02莫耳）及碳酸铯（7.1克，〇·〇2莫耳）在DMF (28毫升）中之混合物，於55°C之油浴溫度下攪拌20小時。將混合物倒入冰水中，並以稀HC1酸化，以沉澱粗產物。收集固體’乾燥，並於Si〇2(ll〇克）上急驟式層析，使用含有2〇/〇醋酸之醋酸乙酯與二氯甲烷（1:10)溶液。合併均質溶離份，並蒸發，而得標題化合物，為淡黃色固體（3·9克，71%產率）。 MS ： 552 (M=H+). 關於製備7Η-Θ丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜浠-6-綾酸，13-環己基_1〇_[[[(二甲胺基）石黃醯基]胺基]魏基]-3-甲氧基-，曱酯之替代程序係提供於下文。將11-環己基-N-[(二甲胺基）績醯基]_6_羥基冬甲氧基_6H•異 W嗓[2，l-a]吲哚-3-羧醯胺（環狀半胺醛）（63 〇克，13〇毫莫耳）、 2-(二甲氧基磷醯基）丙烯酸甲酯（60克，261毫莫耳）、碳酸鉋 (106克，326毫莫耳）在DMF (400毫升）中之溶液，於6〇°c (浴溫）下加熱4.5小時。添加另外之2_(二甲氧基磷醯基）丙烯酸甲酯（15克，65毫莫耳）與碳酸鉋（21·2克，65毫莫耳），並將反應物於60°C下加熱過夜，然後冷卻至室溫。將攪拌中之反應混合物以吒〇 (1升）稀釋，以IN HC1水溶液（800毫升）慢 I*又地中和，攪拌3小時，接著藉過濾收集沉澱物。將固體以 Et20 (800笔升）研製，並乾燥，而產生f基7H-十朵并[2，l-a][2] 本开一虱七圜烯各羧酸，13-環己基_1〇_[[[(二甲胺基）確醯基] 胺基]羰基]各甲氧基_，甲酯（7〇·2克，127毫莫耳，98%)，為黃色口體，使用之而無需進一步純化。1HNMR (3〇〇 MHz，CDci3 ) 129331-1 -70- 200848058 (5 8.67 (s，1H)，8.09 (s，1Η)，7·86 (d，J = 8·4 Ηζ，1Η)，7·80 (s，1H)，7.50 (d， J = 8·4 Hz, 1H)，7.42 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7·08 (dd，J = 2.6, 8.8 Hz，1H)， 6.98 (d，J = 2.6 Hz，1H)，5.75-5.51 (m，1H)，4.29-4.01 (m，1H)，3.89 (s， 3H)，3.82 (s，3H)，3.05 (s5 6H)，2.87-2.73 (m，1H)，2.11-U2 (m，10H). LCMS : m/e 550 (M-H)-，滯留時間3.21分鐘，管柱A，4分鐘梯度液. 中間物8

環丙并[dH哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基·5_[[[(二甲胺基)續醯基】胺基】幾基卜二氫_u甲氧基_，甲酉曰’（+/-)-·將DMSO (5毫升）添加至蛾化三甲基硫鑌（199 毫克，0.906毫莫耳）與NaH (38毫克，在6〇%油分散液中，〇见3 笔莫耳）在圓底燒瓶中之混合物内。將反應混合物於室溫下攪拌0.5小時。然後添加7H_啕哚并[以啕⑺苯并一氮七圜烯各羧馱，13-%<己基_ι〇_[[[(二甲胺基）確醯基]胺基]幾基]_3_(甲氧基 >，甲酯（125毫克，〇_227毫莫耳），並將反應混合物在室溫 :授拌3 +時，且接著於贼下再3小時。以水使反應泮滅，並以1N HC1溶液酸化。然後，粗產物係以淡黃色固體沉搬，將其藉過據收集，及風乾⑽毫克，83%產率）。接著使6 毫克此物質藉預備之瓶純化，而得標題化合物，為淡黃色固體（1.8毫克）。Ms _ 566 (MH+)，滞留時間：·分鐘出 129331-1 71 200848058 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m? 0.36H) 1.19-2.20 (m3 11.64H) 2.70-3.02 (m，2H) 3.03 (s，2.16H) 3.05 (s，3.84H) 3.49 (d，J = 15.26 Hz， 0.64H) 3.54 (s5 1.92H) 3.83 (s5 1.08H) 3.91 (s5 3H) 4.08 (d5 J = 15.26 Hz? 0.36H) 5.29 (d5 J = 15.26 Hz5 0.36H) 5.50 (d? J = 14.95 Hz, 0.64H) 6.98-7.06 (m，1H) 7.16 (d，J = 2.44 Hz，0·36Η) 7.23 (d，J = 2·44 Hz，0.64H) 7.30 (d，J = 8.55 Hz，0.64H) 7.34 (d，J = 8·55 Hz，0.36H) 7.56 (dd，J = 8.55, 1.53 Hz，0.64H) 7·63 (dd，J = 8.55, 1.53 Hz，0.36H) 7.88 (d，J = 8.55 Hz，0.64H) 7.91 (d，J = 8·55 Hz，0.36H) 8.12 (s，0.36H) 8.33 (d，J = 1.53

Hz，0.64H) · 關於製備標題化合物之替代程序係提供於下文。於裝有機械授拌器、N2入口管及溫度計之經火焰乾燥過之四頸1升圓底燒瓶中，在N2下，添加氫化鈉（95%) (3.09克， 129.2毫莫耳）與無水DMF (200毫升）。伴隨著激烈攪拌，分次添加碘化三曱基硫鑌（32.5克，147.3毫莫耳），於此段時間内，溫度係上升至3(TC。在攪拌30分鐘後，迅速添加7H_，弓丨哚并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯_6_羧酸，13-環己基_1〇_收二甲胺基）石黃醯基]胺基]羰基]-3-(甲氧基）-，甲酯（33·8克，6U毫莫耳）在無水DMF (70毫升）中之溶液。將反應混合物在低於3〇它下攪拌30分鐘，然後分次倒入1Ν Ηα (13〇毫升）在m〇 (2升）中之冰冷溶液内。將所形成之懸浮液以機械方式攪拌丨小時後，過濾沉澱物，並以H20 (100毫升）洗滌濾餅。使濾餅於 EtOAc與0.5NHC1(1:1，4升）之間作分液處理。分離有機相，以H20(l升）與鹽水（1升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於Et〇Ac (15〇毫升）中，並使 129331-1 -72- 200848058 溶液經過石夕膠塾（300克，在己烷中）過濾，且以己烷中之5〇0/〇 EtOAc (5升）沖洗。使濾液在真空中濃縮，獲得微黃色固體，將其以TBME中之10% EtOAc (220毫升）研製，從50°C至〇°C，獲得環丙并[dH哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺基機基二氫]μ甲氧基-，甲酯，（+/·)-，為白色固體（26.1克，75%產率）。HPLC純度， 100%. lU NMR (DMS0-d6? 300 MHz) 5 11.61 (s? 1H)? 8.47 (s? 0.5H), 8.25 (s，0.5H)，7.81-7.88 (m，1H)，7.57-7.63 (m，1H)，7.23-7.29 (m，2H)， 7.01-7.07 (m，1H)，5.43 (d，J = 15.0 Hz，0.5H)，5.22 (d，J = 15 Hz，0.5H)， 4·04 (dd，J = 15.4 與 6.6 Hz，0·5Η)，3.83 (s，3H)，3.75 (s，1H)，3.08-3.47 (m，0·5Η)，3.29 (s，3H)，2.73-2.92 (m，8H)，1.11-1.99 (m5 10.5H)，0.20 (m， 0.5H) ； m/z 566 (M+H)+. 中間物9

環丙并间吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基)確醯基]胺基】羰基】-l，12b-二氫-11·甲氧基_，曱酯，（+· 使（+/-)環丙并[即?丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺基]羰基]-l，12b-二氫-11-曱氧基-，甲酯之試樣，在50毫克/毫升之濃度下，溶於EtOH/CH3 CN 1/1 + 0.5% DEA中[添加DEA係確保化合物在注入過程期間仍然留在溶液中]。然後在下文所示之 129331-1 -73 - 200848058 條件下，將此溶液注射至Thar SFC-350預備之SFC上。於 77zar 乂之溟瀠濟淨··管柱·· chiralcel OJ-H 5 X 25 公分；流動相：在C02中之25% MeOH/CH3CN (1/1);壓力（巴）·· 100;流率（毫升/分鐘）：240;溶液濃度（毫克/毫升）：50; 注射量（毫升）·· 4.5-5;循環時間（分鐘/注射）：6·5-7;溫度（C ): 45 ;通過量（克/小時）：〜2 ;偵測器波長（毫微米）·· 254。自371.4克外消旋起始物質，獲得總計177.3克所要第二個溶離之（-)異構物，含有〜1毫當量二乙胺。將此物質使用下述程序純化。將已溶於二氣甲烷（800毫升）中之混合物（24.7 克）以 0_5N HC1 (1 X 400 毫升，1 X 240 毫升）、Η2 Ο (2 X 240 毫升）及鹽水（2 X 240毫升）相繼洗滌。然後，使有機層脫水乾燥（無水Na2S04)，過滤’並蒸發，而得22.33克（環丙并[d]p5卜朵并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二曱胺基）績醯基]胺基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-，曱酯，（·)-，為黃色固體（92% 回收）。ΗΡΙΧ1”;％ (Rt 2.38 分鐘）；LC/MS (ES+) 566·51 (M+H，100); [a]D25c-194.64°(c 1.03, MeOH).對 C3〇H35N306S • 0.33 H20 之分析計算值：C，63.04 ; Η，6·29 ; N，7.35 ; S，5·61 ; H20, 1·04·實測值·· C，63·07; H，6·01; N，7·24; S，5.58; H20, 1·〇3。 NMR係顯示Et2NH不存在。此物質之EE係使用下述分析 HPLC程序，測定為:>99%。於Thar分析SFC上ee測定之分析條件· 分析管柱： Chiralcel OJ (·46 X 25 公分，1〇微升）；BPR 壓力：1〇〇巴；溫度： 35°C ;流率：3.0毫升/分鐘；流動相··在C02中之15%MeOH/ CH3CN (1/1);偵測器波長：254毫微米；滯留時間（分鐘）：4, 129331-1 -74- 200848058 6.5. 中間物10

環丙并间吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基)續醯基】胺基]羰基]_l，12b-二氫-11-甲氧基-，㈠-· 於㈠環丙并[d；N哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）磺醯基]胺基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-，曱酯（22.33克，39.5毫莫耳）在MeOH (300毫升）中之溶液内，慢慢添加IN NaOH (120毫升），歷經20分鐘，同時保持反應溫度<30°C。將混合物於室溫及N2下攪拌18小時。 HPLC係顯示反應已完成。於反應溶液中，添加IN HC1 (130 毫升）。在添加完成後，反應混合物之pH值為約2。蒸發反應混合物中之甲醇。將水（300毫升）添加至混合物中，然後，將其以CH2C12(1 X 600毫升，1 X 200毫升）萃取。以H20 (2 X 300毫升）、鹽水（2 X 300毫升）洗滌合併之萃液，脫水乾燥 (Na2S04)，並蒸發，而得20.82克（96%產率）標題化合物，為黃色固體。HPLC條件管柱：Phenomenoex Synergi極性-RP 4微米4.6 X 50毫米；UV : 220毫微米；梯度液時間：4分鐘；流率：4毫升/分鐘，75-100%B;溶劑 A: 10%MeOH/90%H2O，具有 0.2% H3 P04，溶劑 B: 90% MeOH/10% Η2 Ο，具有 0·2% H3 P04 · HPLC>99% (Rt 1.80 分鐘）LC/MS (ES+) 552.25 (M+H，100)； 129331-1 -75 - 200848058 [a]D25C-166.99°(c 1_00，MeOH)· GC 分析：CH2C124.94% ;對 C29H33N306S.0.16H20.0.35 CH2C12之分析計算值：C，60.37; H，5·87 ; N，7.20 ; S，5.49 ; H20, 0.49 ; CH2C12, 5·02·實測值·· C， 59.95 ; H，5·89 ; N，7.03 ; S，5.38 ; H20, 0.47 ; CH2C12, 4.94. 中間物11

環丙并[dHl哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_la(2H)_羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基)項醯基]胺基陳基】-l，12b_二氮-11·甲氧基， (+/+· 於（+/-)環丙并[(1]4丨哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -la(2H)·羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）石黃醯基]胺基]羰基]-l，12b-二氫-11-甲氧基-，甲酯（1〇〇毫克，0.177毫莫耳）在 THF/甲醇混合物（2.0毫升/2.0毫升）中之溶液内，添加2N NaOH溶液（1.0毫升）。將反應混合物在9〇°C下，於微波條件下加熱5分鐘。然後，使其濃縮，以in HC1溶液酸化，並以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。合併有機層，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HpLC純化，而得所要之產物，為淡黃色固體（59毫克，60%產率）。MS m/z 552 (MH+)，滯留時間：3.850 分鐘· 1HNMR (300 MHz，MeOD) 5 ppm 0.25 (m5 0.38H) 1.14-2.22 (m5 11.62H) 2.69-2.98 (m3 2H) 3.02 (s? 2.28H) 3.02 (s，3·72Η) 3·41 (d，J = 15.00 Hz，0.62H) 3.88 (s，3H) 4.01 (d，J = 15.00 Hz, 0.38H) 5.26 (d? J = 15.00 Hz? 0.38H) 5.45 (d, J = 14.64 Hz? 129331-1 -76- 200848058 0.62H) 6.94-7.02 (m5 1H) 7.13 (d? J = 2.56 Hz? 0.38H) 7.21 (d? J = 2.20 Hz? 0.62H) 7.26 (d，J = 8.42 Hz，0.62H) 7.30 (d，J = 8·78 Hz，0.38H) 7.53 (dd， J = 8.42, 1.46 Hz, 0.62H) 7.61 (dd，J = 8.60, 1.65 Hz，0.38H) 7.85 (d，J = 8·42 Hz，0.62H) 7.89 (d，J = 8.42 Hz，0.38H) 8·10 (s，0.38H) 8.28 (d，J = 1·46 Hz, 0.62H). 中間物12

環丙并问啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la，5(2H)-二羧醯胺，8_環己基_N5_[(二甲胺基)確醯基】-l，12b_二氫-N1 a-[(2R，3S)-3-羥基_4,7,7·三甲基雙環并[2.2.1】庚-2_基]-ll-甲氧基-，（laR)-[部

份1' 將TBTU (437毫克，1.36毫莫耳）與DIPEA (0.95毫升， 5.436毫莫耳）添加至（+/-)環丙并[d]吲哚并p，l-a][2]苯并一氮七圜烯]a(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）績醯基]胺基機基H，12b-二氫-11-甲氧基-(500毫克，0.906毫莫耳）在DMSO (20.0毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下授摔Μ分鐘。然後添加（2S，3R)-3-胺基-1，7,7-三曱基雙環并ρ·2·1]庚-2-醇 (280毫克，1.36毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以水使反應混合物淬滅，並以1N HC1溶液酸化。分離褐色固體，將其藉過濾收集。接著，此物質在下述條件下藉預備之HPLC分級分離。管柱：Waters Sunfire 19毫米X 1〇〇 129331-1 -77- 200848058 宅米，ί谷劑 A · 10% CH3CN-9O% H^O-O.l% TFA ;溶劑 b : 90% CHS C>M0% Η? 00.1% TFA ;程序··以65%溶劑B開始，最初停留時間5分鐘，然後逐漸增加至90%溶劑B，於30分鐘内，使用流率25宅升/分鐘。褒填量：50-60毫克/操作。於上述HPLC條件下，溶離環丙并[d]W丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_la，5(2H)_二羧醯胺，8-環己基-N5-[(二甲胺基μ黃醯基]-l，12b-二氫-Ν1 a-[(2R，3S)-3·羥基-4,7,7-三甲基雙環并[2.2.1]庚 -2-基]-11-甲氧基-，（laR)-[部份]-，接著為環丙并[d]吲嗓并 [2，l-a]p]苯并一氮七圜烯-la，5(2H)-二羧醯胺，8-環己基-N5-[(二甲胺基）石黃醯基]-l，12b-二氫-N1 a-[(2R，3S)-3-羥基-4,7,7-三甲基雙環并[2.2.1]庚-2-基]-11·甲氧基-，（laS)-[部份]-。所得之產物為淡黃色固體（230毫克，36%產率）。MS m/ 703 (MH+)，滯留時間： 3.936 分鐘· 1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.14-0.24 (m, 2.64H) 0.51 (s5 2.46H) 0.72-2.21 (m5 20.9H) 2.49 (m5 0.18H) 2.62 (m? 0.82H) 2.85 (m，0.18H) 2.96 (m，0.82H) 3.03 (s，6H) 3.39 (m，0.82H) 3.49-3.58 (m， 1.64H) 3.71-3.80 (m，0.36H) 3.90 (s，3H) 4.17 (d，J = 14.65 Hz，0.18H) 5.06 (d, J = 14.65 Hz? 0.18H) 5.37 (d5 J = 14.95 Hz, 0.82H) 6.73 (d5 J = 5·49 Hz，0.82H) 6.98-7.05 (m，1H) 7.08 (d，J = 4.58 Hz，0.18H) 7.10 (d，J = 2·44 Hz，0.18H) 7.21 (d，J = 2.44 Hz，0.82H) 7.31 (d5 J = 8.55 Hz，0.82H) 7.34 (d，J = 8.55 Hz，0·18H) 7.59-7.64 (m，1H) 7.87-7.93 (m，1H) 7.99 (s， 0.18H) 8.09 (d5 J = 1.22 Hz5 0.82H). 129331-1 -78 * 200848058 中間物13

環丙并问峭哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯_la，5(2H)_二羧醯胺，環己基·Ν5 -[(二甲胺基)續醯基 H，12b-二氫-N1 a -[(2R，3S)-3-羥基-4,7,7-三甲基雙環并[2·2·1】庚-2-基Η[甲氧基_，（1吻_丨部份】-·將TBTU (437毫克，1.36毫莫耳）與DIPEA (〇 95毫升， 5·436毫莫耳）添加至（+/-)環丙并[d]啕哚并[2，i_a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）續醯基]胺基课基]-l，l2b_二氫-11-甲氧基-(5〇〇毫克，〇 906毫莫耳）在DMS〇 (20.0耄升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌分鐘。然後添加（2S，3R)-3-胺基-1，7,7_三甲基雙環并[2.2.1]庚_2_醇 (280宅克，1.36耄莫耳），並將反應混合物於室溫下授拌過夜。以水使反應混合物淬滅，接著以1N HC1溶液酸化。分離帶有褐色之固體，將其藉過濾收集。接著，冑此物質於下述條件下藉預備之HpLC分級分離。管柱：waters Sunfire 19 毫米x 100毫米；溶劑A ·· 1〇% CH3 CN_9〇%呒〇_〇1%孤；溶劑 B ·· 90% CH3 CN-10% h2 0-0.1% TFA ;程序··以 65% 溶劑 B 開始，最初分留時間5分鐘，接著逐漸增加至9〇%溶劑B，於分鐘内’使用流率25毫升/分鐘。裝填量：50-60毫克/操作。於上述HPLC條件下，在環丙并问蚓哚并苯并一氮 129331-1 -79- 200848058 七圜烯-la，5(2H)-二羧醯胺，8-環己基_N5-[(二甲胺基）績隨基]-1，121>二氫-N1 a-[(2R，3S)-3-羥基 _4,7,7_三甲基雙環并[2 21]庚 -2-基]-11-甲乳基-，（laR)-[部份]-後’溶離環丙并间4丨嗓并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la，5 (2H)-二羧醯胺，8-環己基_N5_[(二甲胺基）確醯基]-U2b-二氫-N1 a-[(2R，3S)-3-羥基_4,7,7·三甲基雙環并Ρ·2·1]庚-2-基]-11•甲氧基·，（laS)-[部份]-。所得之產物為淡黃色固體(215毫克，34%產率）。MS m/ 703 (MH+)，滯留時間： 4.038 分鐘.1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0·20 (m，0.38H) 0.75 (s， 1.86Η) 0·76 (s，1·86Η) 0·84 (s，1.86Η) 0·85 (s，1.14Η) 0.89-2.18 (m，18.9Η) 2.52 (m5 0.38H) 2.70 (m5 0.62H) 2.85 (m? 0.38H) 2.97 (m? 0.62H) 3.03 (s? 2.28H) 3.04 (s? 3.72H) 3.33-3.39 (m5 0.62H) 3.43-3.51 (m? 1.24H) 3.73-3.77 (m? 0.38H) 3.78-3.84 (m? 0.38H) 3.90 (s5 1.86H) 3.90 (s5 1.14H) 4.14 (d, J =14.65 Hz，0·38Η) 5.11 (d，J = 14.65 Hz，0.38H) 5.44 (d，J = 15.26 Hz， 0.62H) 6.68 (d，J = 4·88 Hz，0.62H) 6.96-7.03 (m，1H) 7.07 (d，J = 5.19 Hz， 0.38H) 7.12 (d? J = 2.44 Hz, 0.38H) 7.23 (d? J = 2.14 Hz, 0.62H) 7.27 (d9 J =8.54 Hz，0.62H) 7.33 (d，J = 8·54 Hz，0.38H) 7.55 (dd，J = 8·39, 1.68 Hz， 0.62H) 7.62 (dd5 J = 8.55, 1.53 Hz，0·38Η) 7.87 (d，J = 8.54 Hz，0.62H) 7.91 (d，J = 8·55 Hz，0.38H) 8.08 (d，J = 1.22 Hz，0.38H) 8.10 (d，J = 1.22

Hz，0.62H). 中間物14

129331-1 -80 - 200848058 環丙并[d]啕嗓并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜稀_ia(2jj)-敌酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基)確醯基】胺基】幾基】el，12b_二氫_u甲氧基_， (-)-·將ION NaOH (2.0毫升，20毫莫耳）溶液與4毫升水添加至環丙并[d]W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯]a，5(2H)_二緩醯月女，8·ί衣己基-N5-[(一甲胺基）石黃酿基]]，i2b-二氫-N1 a-[(2R，3S)-3_ 羥基-4,7,7-三甲基雙環并[2·2_1]庚-2_基]·11-甲氧基_，（laR)_[部份]-(160毫克，0.228毫莫耳）在THF/MeOH (7毫升/7毫升）中之溶液内。將反應混合物於12(TC下，在微波條件下加熱！小日守。然後，使其濃縮’以濃HC1溶液酸化，並以醋酸乙醋（2 X 30毫升）萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮成橘色油。接著，使粗產物藉預備之HPLC 管柱純化，而得產物，為淡黃色固體（80毫克，64%產率）。平均旋光率·130_85° ;溶劑MeOH ;波長589毫微米；50公分單元。MS m/ 552 (MH+)，滯留時間：3.760 分鐘· 1H NMR (500 MHz， MeOD) δ ppm 0.27 (m5 0.38H) 1.14-2.22 (m5 11.62H) 2.76 (m5 0.38H) 2.80-2.92 (m，1H) 2·92_3·09 (m，6.62H) 3.45 (d，J = 14.95 Hz，0.62H) 3.90 (s5 1.86H) 3.91 (s5 1.14H) 4.04 (d5 J = 15.26 Hz5 0.38H) 5.28 (d? J = 15.26 Hz, 0.38H) 5.47 (d5 J = 15.26 Hz5 0.62H) 6.95-7.05 (m? 1H)7.15 (d? J = 2.75 Hz? 0.38H) 7.23 (d? J = 1.83 Hz? 0.62H) 7.28 (d? J = 8.55 Hz, 0.62H) 7.33 (d，J = 8.54 Hz，0.38H) 7.54 (dd，J = 8.39, 1.68 Hz，0_62H) 7.63 (dd，J =8.55, 1.53 Hz，0.38H) 7.86 (d，J = 8.55 Hz，0.62H) 7·91 (d，J = 8.55 Hz， 0.38H) 8.11 (d，J = 1.22 Hz，0.62H) 8.29 (d，J = 1·22 Hz，0.38H). 129331-1 • 81 - 200848058 中間物15

環丙并[d】峋嗓并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜稀七(2jj)_缓酸，&環己基-5-[[[(二甲胺基)確醯基]胺基】幾基]-i，i2b-二氫-11-甲氧基_， (+)-·將ION NaOH (1·8毫升，18毫莫耳）溶液與4毫升水添加至環丙并[化?丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la，5(2H)_二魏醯胺，8_環己基-N5 -[(二甲胺基）石黃醯基]_1，121>二氫-N1 a-[(2R，3S)· 3-羥基-4,7,7-三甲基雙環并[2.2·1]庚-2-基]-11-甲氧基_，（laS)_[部份]-(130毫克，0.185毫莫耳）在bTHF/MeOH (7毫升/7毫升）中之溶液内。將反應混合物於120°C下，在微波條件下加熱1 小時。使其濃縮，以濃HC1溶液酸化，並以醋酸乙酯（2 x 3〇毫升）萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥（MgS04)，過濾、，及在真空中濃縮，獲得橘色油。然後，使粗產物藉預備之 HPLC管柱純化，而得產物，為淡黃色固體⑽毫克，67%產率）。平均旋光率+174.73° ;溶劑MeOH ;波長589毫微米；50 公分單元。MS m/ 552 (MH+)，滯留時間：3.773分鐘.1H NMR (500 MHz? MeOD) δ ppm 0.27 (m? 0.38H) 1.14-2.22 (m5 11.62H) 2.76 (m5 0.38H) 2.80-2.92 (m5 1H) 2.92-3.09 (m? 6.62H) 3.45 (d5 J = 14.95 Hz? 0.62H) 3.90 (s，1.86H) 3.91 (s，U4H) 4.04 (d，J = 15.26 Hz，0.38H) 5.28 (d，J = 15·26 Hz，0.38H) 5.47 (d，J = 15.26 Hz，0.62H) 6.95-7.05 (m， 1Η)7·15 (d，J = 2.75 Hz，0.38H) 7.23 (d，J = 1.83 Hz，0.62H) 7_28 (d，J = 129331-1 -82 - 200848058 8.55 Hz，0.62H) 7.33 (d，J = 8·54 Hz，0.38H) 7.54 (dd，J = 8.39, 1.68 Hz， 0.62H) 7.63 (dd，J = 8.55, 1.53 Hz，0.38H) 7.86 (d5 J = 8·55 Hz，0.62H) 7·91 (d，J = 8·55 Hz，0.38H) 8.11 (d，J = 1.22 Hz，0.62H) 8.29 (d，J = 1.22 Hz, 0.38H). 中間物16

1H-吲嗓_6-叛酸，2-溴基-3_環己基_，1，1-二甲基乙酯·於2-溴基-3-環己基-1H-蚓哚各羧酸（80克，0.24M)在無水二氯甲烷 (1.2升）與THF (100毫升）中之經機械方式攪拌之溶液内，添加活化之分子篩（4A，80克）與碳酸銀（275克，0.99M)。使反應混合物冷卻至〇°C，並逐滴添加溴化第三-丁烧（142克， 1.04M)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並藉TLC (己烷-醋酸乙醋80:20，Rf(產物）=〇·7)監測。若有任何未經轉化之溴基酸留下，則進一步添加10%碳酸銀，並再持續攪拌2_4小時。於元成時’使反應混合物經過石夕藻土薄床過濾。將濾液以二氯甲烷（500毫升）洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，並使如此獲得之粗產物藉矽膠層析純化：（23〇-4〇〇網目，以醋酸乙酯在石油醚0-2%中之梯度液溶離）。合併均質溶離份，及在減壓下蒸發，獲得80克（85%)標題化合物。HpLC: 9〇1%(RT = 6.56分鐘），管柱：cl8BDS(5〇x46毫米），流動相：〇i%tfa 在水·· ACN (30—100—30)中之梯度液，流率〇·8毫升，分鐘·

C18 50 X 4.6 毫 129331-1 -83 - 200848058 米’流動相：0·1%甲酸在水：ACN (70— 95-^ 70)中之梯度液，流率：0.8 毫升 / 分鐘；Μ·1 = 376.5 ; 1 H NMR (CDC13) (400 MHz) 5 1.37-1.40 (m5 3H，環己基），1.62 (s，9H，t-Bu)，1.80-1.94 (兩組 m，個別為3H & 4H，環己基部份），2.81 (m，1H，環己基-爷基之 CH)，7.70-7.75 (m，2H，吲哚-H4& 5)，8.04 (s，1H，峋哚-H7)，8.52 (s， 1H，⑼哚-NH). 中間物17

1H·吲哚_6_羧酸，3_環己基-2-(2-甲醯基-4-甲氧苯基)-，1，1-二甲基乙酯.使2-溴基-3-環己基-1H-吲哚-6-羧酸第三-丁酯（72 克，0.19M)溶於甲苯與乙醇之1:1混合物（720毫升）中，並脫氣。然後添加LiCl (23.9克，0.51M)，接著為碳酸鈉（720毫升， 1·〇Μ溶液，分別經脫氣）與pd-肆（13.1克，〇·〇ιΐΜ)。在攪拌0.25 小時後，添加2-甲醯基斗甲氧苯基二羥基硼烷（41.1克， 0.22M)，並將反應混合物加熱至85。。，歷經4小時。然後，反應係藉TLC (己烷-醋酸乙酯80:20，Rf(產物）=0.55)監測。於完成時，使反應混合物冷卻至室溫，並添加水（1〇升），接著為醋酸乙酯（L0升）。將有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燦’及在真空下濃縮，而得標題化合物，為黃色固體。產畺 75 克（74%)。HPLC : 99.7% (RT = 6.30 分鐘），管柱：C18 BDS (4·6 X 50 毫米），CS-307，流動相：01% TFA 在水·· acn (30— 1〇卜30)中之梯度液，流率〇·8毫升/分鐘.LCMS : 98.0% (RT = 129331-1 -84 - 200848058 5·28 分鐘），管柱：Geneis，C18 (50 x 4.6 毫米），流動相：0·1ο/〇甲酸在水：ACN (70-> 95—> 70)甲之梯度液，流率：0.8毫升/ 分鐘；M-1 = 432.2 ; 4 NMR (DMSO-d6) (400 MHz) 5 1.40-1.48 (m， 3H，環己基），1.57 (s，9H，t-Bu)，1.84-1.90 (m，7H，環己基部份）， 3.09 (m，1H，環己基-爷基之 CH)，3.84 (s，3H，OCH3 )，6.55 (d，J = 4 Hz，1H，芳基 H2，)，7·06 (d，1H，芳基 H3，)，7.08 (s，1H，芳基 H6，)， 7.23 (d，1H，蜊哚-H5 )，7.53 (d，J = 8 Hz，1H，啕哚-H4)5 7.70-7.75 (m， 2H，NH + 吲哚-H7)，8.06 (s，1H，CHO). 中間物18

7Η·啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_6，1〇_二羧酸，i3_環己基 -，10-(1，1-二甲基乙基）6-甲酯·使3-環己基-2-(2-甲醯基-4-曱氧苯基）-1Η-吲嗓-6·魏酸第三-丁酯（62.5克，0.144M)溶於無水DMF (1.2升）中’並以機械方式攪拌。然後添加碳酸铯（科克， 0·17Μ)與2_(二甲氧基磷醯基）丙烯酸甲酯（65-70% GC純，56.2 克，0.18Μ)，並將反應混合物加熱至以它，歷經4小時，且反應係藉TLC (己烷-醋酸乙酯80:20，Rf(產物）=〇·7)監測。於兀成時’使混合物冷卻至室溫，然後，以水（1〇升）使反應淬滅。黃色固體沉澱，將其藉過濾收集，並風乾。然後，將此物貝在曱醇中配成漿液’過濾，及在真空下乾燥，獲 129331-1 -85- 200848058 得產物，為黃色粉末（70 克，90%)。HPLC : 99.1% (RT = 6.45 分鐘），管柱：C18BDS(4.6x50毫米），流動相：〇.i%TFA在水·· ACN (30— 100-> 30)中之梯度液，流率〇.8毫升/分鐘· LCMS : 1〇〇% (RT = 7.00 分鐘），管柱：Geneis，C18 (50 X 4.6 毫米），流動相：〇.1°/〇甲酸在水：ACN (70-> 95— 70)中之梯度液，流率：0.8 毫升 /分鐘；Μ+1 = 502·2; hNMRCCDClOGOOMHz) 6 1.10-1.30 (m，3H，環己基），1.64 (s，9H，t-Bu)，1.77-2.07 (m，7H，環己基部份），2.80 (m，1H，環己基-字基之 CH)，3·84 (s，3H，OCH3), 3.93 (s，3H，COOCH3 )，4·15 & 5·65 (兩個寬廣吸收峰，各 iH，烯丙基 CH2)，6.95 (s，1H，芳基 H6，)，7.01 (d，1H，芳基 H2，)，7.53 (d，J =8 Hz，1H，芳基 H3，)，7.70 (d，J = 4 Hz，1H，吲哚-H5 )，7_84 (s，+ d， 2H，烯烴 H + 啕哚-H4 )，8.24 (s，1H，叫哚·Η7 ) ; 13 C NMR (CDC13) (100.0 MHz) ά 166.92, 165.71，158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61， 132.43, 132.01，129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05，111.27，80.27，55.49，52.50，39.09，36.81，33.40，28·38，27.15, 26.28. 中間物19 ο ο 、AA0Me 0 OMe 2-丙稀酸，2-(二曱氧基次膦酸基)-，甲酯·於裝有機械攪掉器、冷;破器、溫度控制器及N2入口管之5升四頸圓底燒瓶中，添加聚甲醛（4〇·5克，1.35莫耳）、MeOH (2升）及六氫口比疋（2愛升）。將反應混合物於&下加熱至回流，歷經3小時。在冷卻至⑽它後，以一份添加醋酸2_(二曱氧基磷醯基） 129331-1 -86- 200848058 酉曰（150克，0.824莫耳）。使反應混合物持續回流i8小時。於冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應溶液，獲得透明無色油。在裝有溫度控制H、〜人口 #、磁攪拌器及〜他歸裝置之3升四頸圓底燒瓶中，使上文之油溶於無水甲苯升）中。於此溶液中，添加TsOH.H2〇(5.2克）。然後，使反應混合物以共沸方式回流18小時，以移除甲醇。於冷卻至室溫後，使浴液在真空中濃縮，獲得黃色油，使其在15〇_155它/〇 2毫米Hg下真空蒸德，而得產物’為無色油（135 〇克）。純度，以 1H NMR 為基準。1 η NMR (CDC13，300 MHz) (5 7.0 (dd，J = 42.4 與 1·5 Hz，1H)，6·73 (dd，J = 20·5 與 1·8 Hz，1H)，3·80 (s，6H)，3·76 (s， 3H). 中間物20

環丙并[dH哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la，5(2H)_二羧酸， 8-環己基-l，12b-二氫_11_甲氧基_，5-(1，1-二甲基乙基）la_曱基g旨， (+/-).於氣氣下’將氫化鈉（96毫克，4毫莫耳）添加至氯化三甲基硫鐳（567毫克，4.4毫莫耳）在無水DMSO (10毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之混合物在室溫下攪拌30-45 分鐘，然後以少量分次添加不含溶劑之7H-吲哚并[2，l-a][2] 苯并一氮七圜烯-6，10-二羧酸，13-環己基-3-曱氧基、1〇-(ι，ΐ-二曱基乙基）6-甲酯（1.0克，2毫莫耳）。將此懸浮液以DMSO (5 129331-1 -87- 200848058 宅升）稀釋’並於50°C下加熱3-4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水。分離固體，將其藉過濾收集，並以水洗務’接著風乾過夜，而得U5克粗產物。使此物質藉急驟式管柱層析純化（矽膠，在DCM中之3% MeOH)，以提供純標題化合物（0.96 克）：LC/MS :滯留時間 3.816 分鐘；m/e 516 (MH+). 1 H NMR (400 MHz，CDCI3):發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在，按得自化合物之NMR光譜註實。下述程序為達成解析外消旋環丙并[d]峭哚并苯并一氮七圜烯-la，5(2H)·二羧酸，8-環己基-i，i2b-二氫-11-甲氧基、 5-(1，1-二曱基乙基）ia_甲基酯，（+Λ)之方法實例。使環丙并间吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_la，5(2H>二羧酸，8_環己基 -l，12b-二氫-11-甲氧基-，5-(U-二甲基乙基）la甲基酯，（+/)之试樣溶於異丙醇與乙腈之混合物（8:2)中，獲得最後濃度為 20宅克/宅升。將此混合物注射於預備之對掌性处。層析系統上，使用下述條件：Chiralcel OJ-H管柱，4·6 χ 25〇毫米，5 微米；流動相：在C〇2中之8% MeOH ;溫度：ye ;流率· 2 毫升/分鐘，歷經16分鐘；UV監測@26〇毫微米；注射液： IPA : ACN (8:2)中之5微升〜20.0毫克/毫升。中間物21 η 〇

環丙并间吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園烯_la，5(2H)_二羧酸 129331-1 -88- 200848058 8-環己基-l，12b_二氫·u-甲氧基_，13_甲基醋，（+Λ)_·將TFA (5 毫升）添加至（+/-)8-環己基^^，咖-四氳心卜甲氧基-:^甲氧幾基）-環丙并[d]吲哚并pj-ap]苯并一氮七圜烯_5_羧酸第三-丁醋（515毫克’ 1毫莫耳）在無水DCM (1〇毫升）中之溶液内。將所形成之溶液在室溫下攪拌大約8至12小時。然後，使反應物蒸發至乾涸，而得標題化合物（〇·47克，1〇0%)。LC/MS : 滯留時間 2.245 分鐘；m/e 460 (ΜΗ+)· 1H NMR (400 MHz，CDC13) ·· 得自化合物NMR光譜，發現產物係以相互轉化旋轉異構物之混合物存在。中間物22

環丙并问吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七園烯-ia(2H)-羧酸，8·環己基-l，12b-二氫-11-甲氧基！[[[(甲胺基）績醯基】胺基]幾基】_，甲酿·將8-環己基-1，1&，2，121>四氫-11-甲氧基-14甲氧羰基）-環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_5_羧酸（14〇毫克， 0.31宅莫耳）與CDI (64毫克，0.40毫莫耳）在thF (3毫升）中之 >谷液’於60 C下攪拌1小時。添加N-甲基磺醯胺（68毫克，0.62 毫莫耳）與DBU (71.6毫克，0.47毫莫耳），並將混合物在60〇C 下攪拌過夜。然後，將反應物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，並於醋酸乙酯中萃取。將萃液以稀鹽酸（〇1N)與鹽水相繼洗滌’接著脫水乾燥（無水硫酸鈉），過濾，及蒸發，以提供 129331-1 -89- 200848058 標題化合物，為褐色固體。ESI-MS m/e 552 (MH+)。使用此物質而無需進一步純化。中間物23

環丙并[dH哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_ia(2H)_叛酸，8-環己基_l，12b-二氫-11·甲氧基_5-[【[(甲胺基）確醯基】胺基】幾基】· 使環丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯]a(2H)-羧酸，8-環己基·5_[[[(甲胺基）確醯基]胺基]魏基]二氫甲氧基_，甲酯溶於THF、MeOH混合物（2毫升，2毫升）中。然後添加 2.5M NaOH (水溶液）（1.2毫升，3毫莫耳），並使反應物於22 C下振盪2小時。接著以iM HC1 (水溶液）（3毫升）使溶液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。將殘留物以H2〇配成漿液，並藉過濾收集固體，以H2〇洗滌，且乾燥，而產生標題化 &物（160毫克’ 0.30毫莫耳）。孤姻牆538 (MH+)。使用此物質而無需進一步純化。中間物24 r\

環丙并[dH卜朵并[2，l-a】[2]苯并—I七圜na(2H)邊酸，8環 129331-1 -90- 200848058 己基_5_[[[(苄胺基）磺醯基】胺基】羰基H，12b二氫u (甲氧基甲氧基）、f醋，叫將（+/-)8_環己基心邮瓜四氯 11-甲氧基-la-(甲氧羰基）_環丙并[d]喇哚并[二丨—啡习苯并一氮七圜烯-5-羧酸（200毫克，〇·44毫莫耳）與〇)1(92毫克，〇57毫莫耳）在THF (5耄升）中之溶液，於6(rc下攪拌丨小時。然後添加N-苄基磺醯胺（164毫克，〇88毫莫耳）與DBu(i〇〇毫克，〇·66毫莫耳），並將所形成之混合物κ6(Γ(：下攪拌過夜。接著，將反應物倒入冷水中，以稀鹽酸酸化，並於醋酸乙酯中萃取。將有機相以鹽酸（0·1Ν)、鹽水洗滌，並脫水乾燥（硫酸鈉），及在真空中蒸發，以提供標題化合物，為褐色固體。 ESI-MS m/e 628 (MH+).

中間物25 環丙并[d]〃5丨嗓并[2，l-a】[2】苯并一氮七圜稀_la(2jj)_叛酸，心環己基-l，12b-二氫-11-甲氧基-5-[[[[(苯基曱基)胺基】磺醯基】胺基】羰基】-，（+/-)-·標題化合物係使用類似關於環丙并[dp?丨嗓并 [2,卜a][2]本弁一氣七圜卸-la(2H)-魏酸，8-環己基_5_[[[(甲胺基）磺酿基]胺基]魏基]-1，12b-二氫-11-甲氧基_環丙并问…噪并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜浠-la(2H)-羧酸所述之程序，自（+/_)8_環己基-1，1&，2，121>四氫-11-甲氧基-13-(甲氧幾基）_環丙并[(1]吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氣七圜烯-5-叛酸開始而製成。esi-MS m/e 613 129331-1 -91 - 200848058 (MH+), 1H NMR (500 MHz5 MeOD) δ ppm 1.22-2.20 (m, 13H) 3.27-3.31 (m9 1H) 3.47 (d5 J = 14.95 Hz, 0.6H) 3.92 (d, J = 2.44 Hz? 3H) 4.04 (d? 0.4H) 4.31 (d5 J = 2.75 Hz, 2H) 5.24 (d? 0.4H) 5.48 (d5 0.6H) 7.02 (d3 1H) 7.17 (d，J = 2.75 Hz，1H) 7.19-7.35 (m，5H) 7.39 (t，J = 7.48 Hz，2H) 7.45-7.52 (m，1H) 7·80 (d，J = L53 Hz，0.4H) 7.85 (dd，J = 8.39, 6_87 Hz， 1H) 8.22 (d，J = 1.53 Hz, 0·6Η). 中間物26

環丙并[dH哚并[2，l_a】[2]苯并一氮七圜烯-ia(2H)·羧酸，8-環己基-5-[[(環丙基磺醯基）胺基]幾基]Ββ1，12ι>二氩甲氧基_， (+/_)_·將（+/-)8-環己基-1，1\2，121>四氫-11-甲氧基-1&-(甲氧羰基環丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯羧酸（1當量）與幾基二咪峻（1_5當量）在無水THF中之混合物，於5(rc下加熱30分鐘，並使其冷卻至室溫。然後連續添加1當量環丙烷磺醯胺與1,8-二氮雙環并[5A0]十一冬烯（2當量）。將所形成之此合物在至溫下擾拌過夜。於酸性水溶液處理後，使經單離之粗產物藉預備之HPLC純化。接著，將中間物酯使用 THF MeOH中之IN NaOH水解，而得標題化合物。lc/MS :滞迢時間.2.030 分鐘；牆 549 (MH+).1 H NMR (400 MHz，CDC13): 發現產物係以相互轉化旋轉異構物存在，按得自化合物之 NMR光譜註實。 129331-1 •92- 200848058 中間物26-37係使用下文實驗程序，除非另有指明。LCMS 數據：停止時間：梯度液時間+ 1分鐘；開始濃度：〇% B，除非另有指明；終止濃度：100% B，除非另有指明；溶離劑 A : 5°/〇 CH3CN/95°/〇 H20，具有 10 mM NH4OAc (用於管柱 A、 D 及 E); 10% MeOH/90% H20，具有 0.1% TFA (用於管柱 B 與 C); 溶離劑 B : 95% CH3CN/5% H20，具有 10 mM NH4OAc (用於管柱 A、D 及 E) ; 90% MeOH/10% H20，具有 0.1% TFA (用於管柱 B 與 C);管柱 A : Phenomenex 10 //4.6 x 50 毫米 C18 ;管柱 B : ( ?1^11〇11^1^父（1：18 10//3.0父50毫米；管柱(1：:?1^11〇11^1^父4.6乂50 毫米 C18 10 ;管柱 D ·· Phenomenex Lina C18 5 //3.0 x 50 毫米，·管柱E : Phenomenex 5 //4.6 x 50毫米C18 ;預備HPLC數據：關於具有10 mM NH4OAc緩衝劑之H20/CH3CN之條件；梯度液：線性，歷經20分鐘，除非另有指明；開始濃度：15% B，除非另有指明；終止濃度：100% B;溶離劑A: 5% CH3CN/95% H20，具有 10mMNH4OAc;溶離劑 B: 95%CH3CN/5%H20，具有 10mM NH4OAc ;管柱：Sunfire 預備 q 8OBD 5 //30 x 100 毫米；關於具 l 有0.1% TFA緩衝劑之H20/MeOH之條件；梯度液：線性，歷經20分鐘，除非另有指明；開始濃度：30% B，除非另有指明；終止濃度：100% B ;溶離劑A : 10% MeOH/90% H20，具有 0.1% TFA ;溶離劑 B : 90% MeOH/10% H20，具有 0.1% TFA ; 管柱：Phenomenex 21 x 100 毫米 C18 H20。中間物26 129331-2 -93- 200848058

13-環已基_3_甲氧基冬(甲氧幾基)糊!嗓彳[2叫晴并一氣七困稀-1〇·叛酸·於巧下，將三氣醋酸（3〇毫升）逐滴添加至13-環己基_3-曱氧基κ嗓并[2，l a][2]苯并—氮七園稀 / _6，10-二羧酸1〇-第三-丁基6-甲酯（10克，20毫莫耳）在二氯乙 ( 烷（3〇毫升）中之經攪拌漿液内。將透明深綠色溶液在室溫下攪拌2·5小時，濃縮至乾涸，並與EtOAc (100毫升）一起攪拌過夜。藉過濾收集固體，以Et〇Ac與洗滌，而產生A 環己基-3-甲氧基-6-(甲氧羰基）_7H•吲哚并苯并一氮七圜烯-10-羧酸（8.35克，18.8毫莫耳，94%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。iH NMR (300 MHz，CDC13) ά 1.13-2.16 (m，10Η)，2.74-2.88 (m，1Η)，3·84 (s，3Η)，3.89 (s，3Η)，4.06-4.29 (m，1Η)， 5.54-5.76 (m，1H)，6.98 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.08 (dd，J = 8.4, 2.6 Hz，1H)， K 7·52 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 8.8, 1.1 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.86 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8.34 (d，J = U Hz，1H)· LCMS ·· m/e 446 (M+H)+，滯留時間3.21分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物27 129331-2 -94- 200848058

ο%-1 λ 13_環己基-10-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_3甲氧基_7Η_峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯各羧酸曱酯·將u，-羰基二咪唑 (1.82克’ 11.2毫莫耳）添加至13_環己基各甲氧基_6_(甲氧羰基）-7H-呻嗓并[2，l_a][2]苯并一氮七圜稀]〇_魏酸（3·85克，8.65 耄莫耳）在THF (15毫升）中之漿液内。將反應混合物在6〇〇c 下加熱ι·5小時，冷卻至室溫，以環丙烷磺醯胺（1·36克，η·2 毫莫耳）處理，攪拌10分鐘，然後以逐滴添加DBU (2 〇毫升， 13 t莫耳）在THF (3毫升）中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，並以吒〇 (〜3〇毫升）、IN HC1 (水溶液）（2 X 50毫升）及鹽水（〜3〇毫升）洗滌。將合併之水層以EtOAc (100毫升）萃取，並以1N HC1 (水溶液） (〜5〇毫升）洗滌有機層。以鹽水（〜％毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。將殘留物與％〇 (〜1〇〇毫升）一起攪拌2小時，並藉過濾收集固體，以％〇沖洗，及乾燥，而產生13-環己基_1〇_((環丙基磺醯基）胺甲醯基）各甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯各羧酸甲酯（4_24 克，7.73耄莫耳，89%)，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 1.08-2.13 (m，刚)，2.73-2.87 恤，1H)，3.13-3.24 (m，1H)，3·82 (s，3H)，3.89 (s，3H)，4.04-4.27 (m，1H)， 129331-2 -95- 200848058 5.50-5.71 (m，1H)，6.98 (d，J = 2·6 Ηζ，1Η)，7·08 (dd，J = 8·8, 2.6 Hz，1H)， 7.44 (dd，J = 8.4, 1.1 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.86 (d，J = 8·4 Hz，1H)，8.11 (br s，1H)，8.78 (br s，1H). LCMS : m/e 549 (M+H) ’滯留時間3·79分鐘，管柱b，4分鐘梯度液。中間物28

13-環己基-10-((環丙基磺醯基)胺甲醯基)各甲氧基_7Η-吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-6-羧酸·使13-環己基-10-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-3-曱氧基丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6·羧酸曱酯（ΐ·〇克，1.8毫莫耳）溶於Me〇H/THF (1:1，24 毫升）中，並以lMNaOH水溶液（5毫升）處理。將反應混合物擾拌’並在60°C下加熱1.5小時，且冷卻至室溫。以iM HC1 水溶液（5毫升）使透明溶液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。藉過濾收集所形成之固體，以H2 〇洗務，及在真空下乾燥’而產生13-環己基-10-((環丙基磺酿基）胺甲醢基）_3_曱氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·6_羧酸（ΐ·〇克，ι·7毫莫耳，94%)，為鮮明黃色固體（具有〇·75當量THF)，使用之而無需進一步純化。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.11-2.24 (m，17H， 3H，得自 THF)，2.81-2.96 (m，1H)，3·17·3·28 (m，1H)，3.69-3.79 (m，3H，得自 THF)，3·94 (s，3H)，4.074.33 (m5 1H)，5.55-5.81 (m，1H)，7.14-7.24 (m，2H)，7.55-7.64 (m，2H)，7.88-7.94 (m，2H)，8.20 (brs，lH).LCMS: 129331-2 -96 - 200848058 m/e 535 (M+Hr，滯留時間3J3分鐘，管柱b，4分鐘梯度液。中間物29

8-環己基-5-((環丙基磺醯基）胺甲醯基Hl_甲氧基义玟卜二氫環丙并[dH丨哚并苯并一氮七圜烯_la(2H>羧酸曱

醋·於氫化鈉（在礦油中之60%分散液，370毫克，9.2毫莫耳）在DMSO(8毫升）中，於&下攪拌之漿液内，添加碘化三甲基硫鍇（2.03克，9.2毫莫耳）。將反應混合物攪拌45分鐘，然後添加DMSO (5毫升）中之13_環己基_1〇_((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，；^][2]苯并一氮七圜烯_6•羧酸甲酯（2.2克，4.0毫莫耳）（以DMS〇 (2 X 3毫升）沖洗燒瓶）。將反應混合物攪拌1小時，倒入〇·25Ν Ηα (1〇〇毫升）中，並以 EtOAc(150毫升）萃取。以鹽水(2〇毫升）洗滌有機層，且將合併之水層以EtOAc (1〇〇毫升）萃取。以鹽水（〜2〇毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾燥（Mgs〇4)，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物與EtOAc/E^O (1:3，50毫升）一起攪拌，並藉過濾移除固體。使母液濃縮，及在高真空下乾燥，而產生8_環己基 -5-((環丙基石黃醯基）胺甲醯基）甲氧基义丨此-二氫環丙并问吲哚并P，l-a][2]苯并一氮七圜烯七羧酸甲酯（1·92克，3·4 毫莫耳，85%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。以旋轉異構物或非向性異構物之〜2:1混合物呈現。1 η NMR 129331-2 -97- 200848058 (300 MHz，CD3OD) 5 0.19-0.26 (m，0·4Η)，0.78-2.19 (m，15.6H)， 2.64-3.02 (m，2H), 3.16-3.28 (m，1H)，3·41 (d5 J = 15.0 Hz，0.6H)，3.51 (s， 1.8H)，3.80 (s，1.2H)，3.88 (s，3H)，4.00 (d，J = 15.0 Hz，0.4H)，5.22 (d，J = 15·0 Hz，0_4H)，5.42 (d，J = 15·0 Hz，0.6H)，6.93-7.01 (m，1H)，7.12 (d，J = 2.6 Hz, 0.4H)，7.19 (d，J = 2·6 Hz，0.6H)，7.25 (d，J = 8.8 Hz，0·6Η)，7·29 (d，J = 8.8 Hz，0.4H)，7·55 (dd，J = 8.8, 1.5 Hz，0.6H)，7.63 (dd，J = 8.8, 1.5 Hz，0.4H)，7.85 (d，J = 8·8 Hz，0.6H)，7·88 (d，J = 8·8 Hz，0.4H)，8.08 (d5 J =1.5 Hz，0.4H)，8.31 (d，J = 1.5 Hz，0.6H). LCMS : m/e 563 (M+H)+，滞留時間3.75分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物30

8-環己基-5-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）β1]μ甲氧基-二氫環丙并[d】丨嗓并[2，l-a】[2】苯并一氮七圓婦4a(2H)-缓酸· 使8-環己基-5-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）·ιμ甲氧基义咖-二氫環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯·丨啦印-羧酸甲酯 (1·92克，3.41毫莫耳）溶於Me0H/THF(l:l，40毫升）中，並以 1M NaOH水溶液（8毫升）處理。將反應混合物攪拌，並在6〇 C下加熱2小時，且冷卻至室溫。以1Μ Ηα水溶液0毫升）使透明溶液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。藉過濾收集所形成之固體，以吒0洗滌，及在真空下乾燥，而產生8_ 129331-2 -98 - 200848058 環己基_5-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-11β甲氧基山121>二氫環丙并问吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ia(2H)-羧酸（1.66克， 3·03毫莫耳，89%)，為黃色粉末，使用之而無需進一步純化。以旋轉異構物或非向性異構物之1:1混合物呈現。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71-2.12 (m5 15.5H), 2.61-2.94 (m，2H)，3.16-3.27 (m，1H)，3.41 (d，J = 15.0 Hz，0.5H)，3.82 (s， 1.5H)，3.86 (s，1.5H)，3.99 (d，J = 15.0 Hz，0.5H)，5.28 (d，J = 15·0 Hz， 0.5H)，5.49 (d，J = 15.0 Hz，0.5H)，6.85 (dd，J = 8.4, 2.6 Hz，0.5H)，6·91 (dd，J = 8.4, 2_6 Hz，0·5Η)，6.96 (d，J = 2·6 Hz，0·5Η)，7.08 (d，J = 2.6 Hz， 0.5H)，7.19 (d，J = 8·4 Hz，0.5H)，7.24 (d，J = 8.4 Hz，0.5H)，7.61 (d，J = 8.4 Hz，0.5H)，7.67 (d，J = 8·4 Hz，0.5H)，7.83 (d，J = 8.4 Hz，0.5H)，7.85 (d，J = 8.4 Hz，0.5H)，8.06 (s，0.5H)，8.35 (s，0·5Η)，9.31-10.35 (m，1H). LCMS : m/e 547 (M-H)'，滯留時間2.06分鐘，管柱A，4分鐘梯度液。中間物31

13-環己基-10-((異丙基磺醯基)胺甲醯基)各甲氧基_7H-吲哚并[2，1々】[2】苯并一氮七園烯-6-羧酸甲酯· 將1，Γ-羰基二咪唑 (262毫克，1.62毫莫耳）添加至π·環己基-3-甲氧基-6-(甲氧羰基）-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-10-羧酸（603毫克，1.36 毫莫耳）在THF (3毫升）中之漿液内。將反應混合物在6〇°C下 129331-2 -99- 200848058 加熱1,5小時，冷卻至室溫，以丙烷-2-磺醯胺（200毫克，1·62 毫莫耳）處理’攪拌1〇分鐘，然後以逐滴添加DBU (〇 27毫升， L8宅莫耳）在THF (〇·75毫升）中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以EtOAc (15毫升）稀釋，並以h20 (〜5 笔升）、IN HC1 (水溶液）（2 X 10毫升）及鹽水（〜5毫升）洗滌。將合併之水層以EtOAc (15毫升）萃取，並以in HC1 (水溶液） (〜1〇毫升）洗滌有機層。以鹽水(〜5毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。將殘留物與％〇 (〜15毫升）一起攪拌2小時，並藉過濾收集固體，以％〇沖洗，及乾餘’而產生13-環己基·ι〇_((異丙基磺醯基）胺甲醯基）各甲氧基-7Η-吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-6-羧酸甲酯（640毫克， 1.2毫莫耳，85%)，為鮮明黃色固體，使用之而無需進一步純化。^ NMR (300 MHz，CDC13) 5 1.12-2.13 (m，10H)，1.47 (d，J = 7·〇 Hz，6H)，2.73-2.86 (m，1H)，3·82 (s，3H)，3·89 (s5 3H)，4.06-4.26 (m， 1H)，4_09 (七重峰，J = 7·0 Hz，1H)，5.51-5.71 (m，1H)，6·98 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.08 (dd，J = 8.4, 2·6 Hz，1H)，7.44 (dd，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，7.50 (d, J = 8.4 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.87 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10 (d，J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s，1H)· LCMS : m/e 551 (M+H)+，滯留時間 3.87 分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物32

129331-2 -100- 200848058 8-環己基-5-((異丙基磺醯基）胺甲醯基）β11_甲氧基^仏二氫環丙并[dH丨哚并[2，l_a】[2]苯并一氮七圜烯_ia(2H)_羧酸甲酯·於氫化鈉（在礦油中之60%分散液，97毫克，2·4毫莫耳）在DMSO (2毫升）中，於叫下攪拌之漿液内，添加碘化三甲基硫鐳（530克，2.4毫莫耳）。將反應混合物授拌45分鐘，然後添加DMSO (1.5毫升）中之13-環己基-10-((異丙基磺醯基）胺甲醯基）-3·甲氧基-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-羧酸甲酯（578克，1.05毫莫耳）（以DMSO (2 X 0.75毫升）沖洗燒瓶）。將反應混合物攪拌1小時，倒入0.25N HC1 (25毫升）中，並以EtOAc (40毫升）萃取。以鹽水（1〇毫升）洗滌有機層，並將合併之水層以EtOAc (25毫升）萃取。以鹽水（〜1〇毫升）洗務合併之有機層，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮至乾涸。將殘留物與EtOAc/EbO (1:4，10毫升）一起攪拌，並藉過濾移除固體。使母液濃縮，及在高真空下乾燥，而產生8_環己基-5-((異丙基磺醯基）胺甲醯基）-11-甲氧基汔丨如-二氫環丙并 [幻吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸甲酯（620毫克， 1·〇毫莫耳，定量），為黃色固體，使用之而無需進一步純化。以旋轉異構物或非向性異構物之〜2:1混合物呈現。1 η NMR (300 MHz，CDC13) 5 0.32-0.39 (m，0.4Η)，0.77-2.09 (m，17.6Η)， 2.60-2.96 (m，2H)，3.41 (d，J = 15.0 Hz，0.6H)，3.53 (s，1.8H)，3.79 (s， 1.2H)，3.87 (s，3H)，4.02-4.14 (m，1.4H)，5.14 (d，J = 15.0 Hz，0.4H)，5.39 (d，J = 15·0 Hz，0.6H)，6.89 (dd，J = 8·4, 2.6 Hz，0.4H)，6.91 (dd，J = 8.4, 2.6 Hz，0.6H)，7.00 (d，J = 2.6 Hz，0·4Η)，7·11 (d，J = 2·6 Hz，0.6H)，7.23 (d，J = 8·4 Hz，0.6H)，7.25 (d，J = 8.4 Hz，0.4H)，7.38 (dd，J = 8.4, 1.5 Hz， 129331-2 -101 - 200848058 0·6Η)，7.43 (dd，J = 8.4, 1·5 Ηζ，0·4Η)，7.83 (d，J = 8·4 Hz，0.6H)，7·86 (d， J = 8.4 Hz，0·4Η)，7.96 (d，J = 1.5 Hz，0·4Η)，8.20 (d，J = 1·5 Hz，0.6H)， 8·39 (s，0.4H)，8.43 (s，0.6H). LCMS ·· m/e 563 (M-Η).，滯留時間 3.00 分鐘，管柱A，4分鐘梯度液。中間物33

8-環己基-5-((異丙基磺醯基）胺甲醯基甲氧基义^^二氫環丙并[dH丨哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯_ia(2H)-羧酸· 使8-環己基-5-((異丙基磺醯基）胺甲醯基甲氧基_U2b_二氫環丙并[d]H丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_ia(2H)-魏酸甲酯 (606毫克，1.07毫莫耳）溶於Me0H/THF (1:1，14毫升）中，並以1M NaOH水溶液（2.5毫升）處理。將反應混合物攪拌，並在60 C下加熱2小時，且冷卻至室溫。以iM HC1水溶液（2.5 笔升）使透明溶液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。將殘留物與40 (1〇毫升）一起攪拌過夜，並藉過濾收集所形成之固體，以％0洗滌，及在真空下乾燥，而產生8_環己基_5_((異丙基磺醯基）胺甲醯*H1-甲氧基义121>二氫環丙并[dM丨哚并 [2，l-a][2]笨并一氮七圜烯_la(2H)_羧酸（53〇毫克，〇 %毫莫耳， 90%)，為鮮明黃色固體，使用之而無需進一步純化。以旋轉異構物或非向性異構物之〜2:丨混合物呈現。〗H (3⑻ MHz? CD3OD) δ 0.23-0.30 (m? 0.4H), 0.80-2.24 (m? 17.6H), 2.70-3.11 (m5 129331-2 200848058 2H)，3.46 (d，J = 15.0 Ηζ，0·6Η)，3·95 (s，3H)，3·93-4·10 (m，1.4H)，5.29 (d， J = 15.0 Hz，0_4H)，5.48 (d，J = 15.0 Hz，0·6Η)，6.98-7.05 (m，1H)，7.16 (d， J = 2·6 Hz，0.4H)，7.23 (d，J = 2·6 Hz，0.6H)，7.29 (d，J = 8·8 Hz，0·6Η)， 7.33 (d，J = 8.8 Hz，0.4H)，7.56 (dd，J = 8.8, 1·5 Hz，0.6H)，7.64 (dd，J = 8·4, 1·5 Hz，0·4Η)，7·87 (d，J = 8·8 Hz，0.6H)，7.92 (d，J = 8.4 Hz，0.4H)， 8.13 (d，J = 1·5 Hz，0.4H)，8.31 (d，J = 1.5 Hz，0.6H)· LCMS : m/e 551 (M+H)+，滯留時間3·74分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物34

10-((胺基確醜基）胺甲醯基)_13_環己基各甲氧基丨哚并 [2，l-a][2】苯并一氮七園烯+羧酸甲酯·將U，-羰基二咪唑 (1·23克’ 7.60毫莫耳）添加至13-環己基各甲氧基各(曱氧羰基）-7H_W嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯]〇-羧酸（2·6克，5.8毫莫耳）在THF (11毫升）中之漿液内。將反應混合物在⑼它下加熱1.5小時，冷卻至室溫，以磺醯胺（112克，η·7毫莫耳）處理，攪拌ίο分鐘，然後以逐滴添加DBU(18毫升，η·7毫莫耳）在THF (3毫升）中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時’以Et〇Ac (8〇毫升）與cH2C1y1〇〇毫升）稀釋，及/辰縮至乾 >固。將殘留物以CH2C12(1〇〇毫升）稀釋，並以iN HC1 (水/合液）（2 X 1〇〇毫升）洗滌。以CH2Cl2(1〇〇毫升）萃取合併之水層，亚以1/2飽和鹽水（〜5〇毫升）洗滌合併之有機層， 129331-2 • 103 - 200848058 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。將殘留物與Et20 (〜75毫升）一起攪拌1小時，並藉過濾收集固體，以Et20沖洗，及乾燥，而產生10-((胺基磺醯基）胺甲醯基）-13-環己基-3-甲氧基 -7H>5卜朵并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-魏酸甲i旨（2.8克，5·3毫莫耳，91%)，為鮮明黃色固體，使用之而無需進一步純化。 lR NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1.08-2.10 (m5 10Η)? 2.71-2.84 (m5 1Η)? 3·79 (s，3Η)，3.89 (s，3Η)，4.00-4.18 (m，1Η)，5.50-5.64 (m，1Η)，5·68 (s， 2H)，6.97 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 8.8, 2.6 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 8·4, 1.5 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.78 (s，1H)，7.82 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，8.10 (br s，1H)，9·49 (s，1H)· LCMS : m/e 524 (M+H)+，滯留時間3.60分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物35

10-((胺基磺醯基）胺甲醯基H3-環己基各甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-3][2】苯并一氮七圜烯_6-羧酸·使10-((胺基磺醯基）胺甲醯基）-13-環己基-3-甲氧基-7Η-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-羧酸甲酯（725毫克，1.39毫莫耳）溶於MeOH/THF (1··1，16 毫升）中，並以lMNaOH水溶液（3毫升）處理。將反應混合物攪拌，並在60°C下加熱〇·5小時，且冷卻至室溫。將反應溶液以]VieOH/H2〇 (2:1，15毫升）稀釋，以iM HC1水溶液（3毫升）中和，及濃縮，以移除有機溶劑。藉過濾收集所形成之固 129331-2 •104- 200848058 體，以吆〇洗滌，及在真空下乾燥，而產生1(K(胺基磺醯基）胺曱醯基）-13-環己基-3-甲氧基-7H-啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6·魏酸（650克’ 1.3毫莫耳，92%)，為鮮明黃色固體，使用之而無需進一步純化。111^411(；300 1^1^€0(：13>(51«1卜 2.22(m，10H)，2.82-2.96 (m，lH)，3.94(s，3H)，4.07-4.29 (m，lH)，5.57-5.80 (m，1H)，7.14-7.23 (m，2H)，7·55_7·63 (m，2H)，7.88-7.94 (m，2H)， 8·18 (s，1H). LCMS : m/e 510 (M+H)+，滯留時間 2.85 分鐘，管柱 B，4分鐘梯度液。中間物36

5-((胺基磺醯基）胺曱醯基）各環己基甲氧基-U2be_二氫環丙并[dH哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯-la(2H)-羧酸曱醋· 於氫化鈉（在礦油中之60%分散液，350毫克，8.8毫莫耳）在 DMSO (8毫升）中，於&下攪拌之漿液内，以三份添加碘化三甲基硫鏘（1.93克，8.8毫莫耳）。將反應混合物攪拌〇·5小時，然後添加DMSO (8毫升）中之1〇_((胺基磺醯基）胺甲醯基> 13-環己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_6_羧酸甲酯（2.0克，3.8毫莫耳）（以DMS0 (2 X 2毫升）沖洗燒瓶）。將反應混合物攪拌1小時，倒入〇·25Ν HC1 (100毫升）中，並以CH2C12 (100毫升）稀釋。過濾溶液，以收集固體，並分離母液之有機層，且濃縮至乾涸。使殘留物溶於Et〇Ac (〜15〇 129331-2 -105- 200848058 毫升）中以H2 〇 (〜5〇毫升）與鹽水（〜50毫升）洗滌，脫水乾：MMgS〇4) ’過濾、’及濃縮至乾涸。將殘留物與 (·1 50毫升）起攪拌，並藉過濾收集固體，且以Et〇Ac洗

石頁醯基）胺甲醯基）·8-環己基·π_甲氧基·U2l>二氫環丙并[d]啕嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_la(2H)_羧酸甲酯（1·39克，％毫莫耳，68%)，為黃褐色固體，使用之而無需進一步純化。以方疋轉異構物或非向性異構物之1:1混合物呈現。1H Nmr (300 MHz，DMSO-d6) (5 0.13-0.21 (m，0.5Η)，1_〇6-2_12 (m，11.5Η)， 2.64-2.94 (m，2H)，3.46 (s，1_5H)，3_49 (d，J = 15.0 Hz，0·5Η)，3.75 (s， I. 5H)，3.85 (s，3H)，4.02 (d，J = 15·0 Hz，0.5H)，5.21 (d，J = 15.0 Hz， 0.5H)，5.42 (d，J = 15.0 Hz，0.5H)，6.99-7.09 (m，1H)，7.17-7.31 (m，1H)， 7.41 (s，0.5H)，7.43 (s，0.5H)，7.66-7.56 (m，1H)，7.82 (d，J = 8·4 Hz，0.5H)， 7.87 (d，J = 8.8 Hz，0.5H)，8.25 (s，0·5Η)，8.47 (s，0.5H)，11.62 (s，0.5H)， II. 69 (s，0.5H). LCMS : m/e 538 (M+H)+，滞留時間 3.56 分鐘，管柱B，4分鐘梯度液。中間物37

5-((胺基磺醯基）胺甲醯基）-8-環己基-11-甲氧基-l，12b-二氫環丙并问峭哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯_la(2H)_羧酸· 使 5-((胺基磺醯基）胺曱醯基）各環己基-11·甲氧基_U2b-二氫環 129331-2 -106 - 200848058 丙并间吲哚并[2，h][2]苯并一氮七圜烯七(2H)-羧酸甲酷（L1 耄克，2·0毫莫耳）溶於MeOH/THF (1:1，24毫升）中，並以1M Na〇H水溶液（5毫升）處理。將反應混合物攪拌，並在6(TC下加熱2小時，且冷卻至室溫。以1M HC1水溶液（5毫升）使透月/合液中和，及濃縮，以移除有機溶劑。將殘留物與Η]〇（1〇耄升）一起攪拌1小時，並藉過濾收集所形成之固體，以吒〇洗滌，及在真空下乾燥，而產生5_((胺基磺醯基）胺甲醯基）各環己基-11-甲氧基-U2b_二氫環丙并[dH哚并仏丨-研习苯并一氮七圜烯-la(2H)_羧酸（1.05毫克，2·〇毫莫耳，98〇/())，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。以旋轉異構物或非向性異構物之1:1混合物呈現。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 0.08-0.17 (m，0·5Η)，0.79-2.13 (m，11·5Η)，2.65-2.94 (m，2H)，3.44 (d，J = 14·6 Hz，0.5H)，3.85 (s，3H)，3·96 (d，J = 14.6 Hz，0.5H)，5.20 (d，J = 14·6 Hz，0_5H)，5·40 (d，J = 14.6 Hz，0·5Η)，6.98-7.08 (m，1H)，7.17-7.46 (m， 4H)，7.58 (d，J = 8·1 Hz，0·5Η)，7.62 (d，J = 8·1 Hz，0.5H)，7.81 (d，J = 8.8 Hz，0.5H)，7.87 (d，J = 8·8 Hz，0.5H)，8.25 (s，0.5H)，8.44 (s，0.5H)， 11.48-13.19 (m，2H)· LCMS : m/e 524 (M+H)+，滞留時間 3·51 分鐘，管柱Β，4分鐘梯度液。中間物38係藉下列LC/MS方法分析： LUNA 3.0 X 50 毫米 S10 ;流動相：（Α) 10:90 甲醇-水；（Β) 90:10 甲醇-水；緩衝劑：0.1% TFA ;梯度液範圍：0_100〇/〇 Β ;梯度液時間：2分鐘；流率：4毫升/分鐘；分析時間：3分鐘；偵測··偵測器1 ·· UV，在220毫微米下；偵測器2 : MS (ESI+). 中間物38 129331-2 -107- 200848058 °^〇Me

(+/-)-8-環己基-N-4-(4-甲基六氫吡啡基確醯基）-以从咖· 四氫-11-甲氧基-la-(甲氧羰基）環丙并[d】p?丨哚并[2，i_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺·於此酸（1.15克，2·5毫莫耳）在THF (5 宅升）中之經授摔溶液内，添加不含溶劑之CDI (〇·61克，3.75 毫莫耳）’並將混合物在50°C下加熱30分鐘。然後添加試劑胺與DBU，並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。以飽和NH4C1使反應淬滅，接著以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。以水洗滌有機層，然後脫水乾燥（Na2 S04)。使粗產物藉急驟式管柱層析純化（矽膠，在DCM中之8-10% MeOH)，而得產物（1.03 克，66%)，為米黃色固體。LC/MS :滞留時間：2.913分鐘； m/e 621 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿-D) : 6 ppm 0.31-0.41 (m，1H)，1.16-1.28 (m，2H)，1.29-1.48 (m，2H)，1.5G-1.61 (m，1H)，1.63-1.84 (m，3H)， 1.85-2.10 (m，6H)，2.28-2.39 (m，3H)，2.38-2.50 (m，ih)，2.51-2.61 (m， 4H)，2.61-2.82 (m，1H)，2.82-2.96 (m，1H)，3.36-3.48 (m，1H)，3.50-3.62 (m，3H)，3.77-3.92 (m，3H), 5.10-5.44 (m，1H)，6.69 (s，1H)，6.86-7.04 (m， 1H)，7.08-7.15 (m，1H)，7.21-7.28 (m，1H)，7.33-7.55 (m，1H)，7.77-7.88 (m5 1H)，7.94-8.25 (m，1H). 中間物39與實例Ml係使用下文實驗程序，直到另有指出。HPLC方法：方法A :開始％ B = 〇 ;最後％ B = 100 ;梯度 129331-2 -108- 200848058 液時間=3分鐘；流率=4毫升/分鐘，波長=220，溶劑A = 10% MeOH-90% H2 0-0.1% TFA;溶劑 B = 90% MeOH-10% H2 0-0.1% TFA ;管柱：Peneomenex_Luna 3·0 x 50 毫米 S10 ;方法 B :開始％ B = 0 ;最後％ B = 100 ;梯度液時間=3分鐘；流率=4毫升/ 分鐘；波長= 220;溶劑A =5%乙腈-95% H20-10 mM醋酸銨；溶劑 B = 95°/〇乙腈-5% H2 0-10 mM 醋酸鈹；管柱=Peneomenex· Luna 3.0 X 50毫米S10。其中LC/MS數據係以方法B獲得之化合物係被指出。除非指出，否則LC/MS係使用方法A獲得。中間物39 、Φη (lR，5S)-3-甲基-3,6_二氮雙環并【3.1.1]庚烷·於（lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3丄1]庚烷-6-羧酸第三-丁酯（1.0克，5.04毫莫耳）在 MeOH (25毫升）中之溶液内，添加聚甲醛（0.227克，7.57毫莫耳）與氯化鋅（1·〇3克，7.57毫莫耳）。然後分次添加氰基硼氫化鈉（0.475克，7.57毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著濾出不溶性固體，並濃縮過濾物。使殘留物在10% NaHC03溶液與醋酸乙酯（2 X 50毫升）之間分配。合併有機層，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得無色油。接著，使其溶於 CH2C12(10毫升）中，並添加TFA (2.5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發TFA與溶劑，獲得白色固體，為最後產物，為二 TFA 鹽（1.14 克，66% 產率）。MS m/113 (MH+)· 1 Η NMR (500 MHz，MeOD) (5 ppm 2·25 (d，J = 11.90 Ηζ，1Η) 3.01-3.06 (m， 3H) 3.08-3.18 (m，1H) 3.80 (d，J = 13.73 Hz，2H) 4·13 (d，J = 14.34 Hz， 2H) 4.47 (d，J = 6.10 Hz，2H). 129331-2 -109- 200848058 實例1

7Η-啕哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七園烯-10-羧醯胺，13_環己基 -N-[(二甲胺基）磺醯基]-3-甲氧基-6-[[(lR，5S)-3-曱基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6-基]羰基】-· MS m/z 632 (ΜΗ+)，滯留時間：2.510 分鐘。iH NMR (500 MHz，MeOD) 6 ppm 1.12-1.61 (m，4H) 1.65-2.22 (m，7H) 2.28-3.09 (m，12H) 3.51-3.88 (m，3H) 3.95 (s，3H) 4.20 (d，J = 13.42 Hz，1H) 4.63 (s，br，2H) 5_51 (d，J = 13_43 Hz，1H) 7.17-7.25 (m，2H) 7.43 (s，1H) 7.54-7.62 (m，2H) 7.93 (d，J = 8·24 Hz，1H) 8.18 (s，1H) 實例2

環丙并间啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基-N-[(二甲胺基）磺醯基】_1，1&，2，121>_四氫-11-曱氧基 -Ia-[[(1R，5S)_3_甲基-3,6-二氮雙環并[3丄1】庚-6-基]擬基】-· MS m/z 644 (MH+)，滯留時間：2.057 分鐘（方法 B)。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m5 0.2H) 1.12-2.19 (m5 14.8H) 2.39-3.08 (m5 129331-2 -110- 200848058 12H) 3.44-3.95 (m，7·4Η) 4·15 (d，J = 14.65 Ηζ，0·2Η) 4·57 (s，br，0.4H) 5.01 (d，J = 14.65 Hz，0·2Η) 5.31 (s，br，0·8Η) 6.98-7.04 (m，1H) 7.19 (s， 1H) 7.30 (d，J = 8.55 Hz，0·8Η) 7·33 (d，J = 8.55 Hz，0.2H) 7.59 (d，J = 8.24 Hz，1H) 7.88 (d，J = 8.55 Hz，0.2H) 7.93 (d，J = 8·54 Hz，0.8H) 8.08 (s，0.2H) 8.10 (s，0.8H). 實例3

環丙并问啕哚并[2，l_a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，N-(胺基磺醯基）_8_環己基-1，1\2，121)-四氫-11-甲氧基>^-[[(1队58)-3_甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6_基】羰基]· MS m/z 618 (ΜΗ+)，滯留時間：2.292 分鐘。1H NMR (500 MHz, MeOD) 5 ppm 0·18 (m， 0.17H) 1.20-2.23 (m，14.83H) 2.55-3.3.99 (m，13.49H) 4.19 (d，J = 14.95 Hz，0.17H) 4.62 (s，br，0.34H) 5.05 (d，J = 14.65 Hz，0.17H) 5.35 (s，br， 0.83H) 7.01-7.09 (m5 1H) 7.21-7.27 (m? 1H) 7.30-7.38 (m5 1H) 7.60-7.69 (m, 1H) 7.91 (d5 J = 8.55 Hz5 0.17H) 7.97 (d5 J = 8.55 Hz, 0.83H) 8.12 (s? 0.17H) 8.15 (s，0.83H). 實例4 129331-2 -Ill - 200848058

環丙并[d]〃5丨哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺，8-環己基 _1，1&，2，121>-四氫-11_甲氧基-；^-[[(111，58)-3-甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1】庚-6-基]羰基】·Ν_(甲磺醯基)_· MS m/z 617 (ΜΗ+)，滯留時間：2·383 分鐘。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 3 ppm 0.18 (m， 0.19H) 1.17-2.25 (m5 14.81H) 2.54-4.04 (m5 16.43H) 4.19 (d5 J = 14.65 Hz? 0.19H) 4.62 (s，br，0.38H) 5.06 (d，J = 14.34 Hz，0.19H) 5.35 (s，br，0.81H) 7.01-7.10 (m，1H) 7.22-7.25 (m，1H) 7.32-7.39 (m，1H) 7.60-7.68 (m，1H) 7.93 (d，J = 8.55 Hz，0.19H) 7.98 (d，J = 8.55 Hz，0.81H) 8.14 (s，0.19H) 8.17 (s5 0.81H).

實例5

環丙并[d]，?丨哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5·羧醯胺，N-(l-一氮四圜基磺醯基）_8_環己基1，13,2，121>_四氫_11-甲氧基 -la-[[(lR，5S)-3-甲基 _3,6-二氣雙環并[3·1·1]庚-6·基]幾基]-· MS m/z 658 (MH+)，滯留時間：2.467 分鐘。1H NMR (500 MHz，MeOD) 129331-2 -112- 200848058 5 ppm 0.20 (m5 0.18H) 1.18-2.23 (m5 14.82H) 2.24-2.37 (m? 2H) 2.53-3.99 (m，13.46H) 4.16-4.30 (m，4.18H) 4.62 (s，br，0.36H) 5.07 (d，J = 14.65 Hz， 0.18H) 5.36 (s5 br? 0.82H) 7.02-7.10 (m? 1H) 7.22-7.25 (m? 1H) 7.31-7.39 (m5 1H) 7.66 (d，J = 8·24 Hz，1H) 7_94 (d，J = 8.55 Hz，0.18H) 7.99 (d，J = 8.55 Hz? 0.82H) 8.15 (s? 0.18H) 8.19 (s? 0.82H). 實例6

環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺，8-環己基-N-(環丙基磺醯基)-1，13,2，121}-四氫-11-甲氧基-13-[[(1艮58)-3-甲基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚_6_基]羰基]MS m/z 643 (MH+)，滯留時間·· 2_438 分鐘。1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.14-0.23 (m，0.16H) 1·11_2·25 (m，18.84H) 2.51-4.01 (m，14.52H) 4.19 (d， I J = 14.95 Hz，0.16H) 4.62 (s，br，0.32H) 5.06 (d，J = 14.95 Hz，0.16H) 5.37 (s，br，0.84H) 7.00-7.11 (m，1H) 7.19-7.27 (m，1H) 7.32-7.41 (m，1H) 7.60-7.69 (m，1H) 7.94 (d，J = 8.55 Hz，0.16H) 7.99 (d，J = 8.55 Hz，0.84H) 8.13 (s，0.16H) 8.17 (s，0.84H). 實例7 129331-2 -113- 200848058

環丙并【d]吲哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺，8-環己基-N_[(二甲胺基)確醯基]-l，la，2，l2b-四氫_11_甲氧基_la_[[(lR，5S)_ 3_ 甲基二氮雙環并[3·1·1]庚-6-基]羰基】_，（laR，12bS)_. MS m/z 644 (MH+)，滯留時間：2.175 分鐘（方法 B)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 (m5 0.2H) 1.12-2.19 (m? 14.8H) 2.39-3.08 (m? 12H) 3.44-3.95 (m5 7.4H) 4.15 (d? J = 14.65 Hz? 0.2H) 4.57 (s5 br5 0.4H) 5.01 (d，J = 14.65 Hz，0.2H) 5·31 (s, br，0.8H) 6.98-7.04 (m, 1H) 7.19 (s， 1H) 7.30 (d? J = 8.55 Hz, 0.8H) 7.33 (d? J = 8.55 Hz, 0.2H) 7.59 (d5 J = 8.24 Hz，1H) 7.88 (d，J = 8.55 Hz，0.2H) 7.93 (d，J = 8.54 Hz，0.8H) 8.08 (s，0·2Η) 8.10 (s，0.8H). 實例8

環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醢胺，8-環己基[(二甲胺基）磺醯基】_l，la，2，12b-四氩_11·甲氧基 -la-[[(lR，5S)-3-(苯基甲基)-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基】羰基]-· 129331-2 -114- 200848058 於環丙并[dHj嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-ia(2H)-羧酸，8-環己基-5-[[[(二甲胺基）磺醯基腾基]羰基二氫甲氧基· (300毫克，0.544毫莫耳）在DMS〇 (1〇毫升）中之溶液内，添加 TBTU (262毫克，0.816毫莫耳）與DIPEA (0.47毫升，2.72毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加（1R，5S)_3_ 苄基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚烷（154毫克，0.816毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著，使其濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC管柱純化，獲得淡黃色固體，為最後產物（373毫克，82%產率）。MS m/z 722 (MH+)，滯留時間： 3.500 分鐘（方法B)。4 NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0·13 (m， 0.24H) 1.14-2.25 (m，14.76H) 2.49-4.03 (m，18.28H) 4.13 (d，J = 14.65 Hz， 0.24H) 4.45-4.66 (m，0·48Η) 4·98 (d，J = 14.95 Hz，0.24H) 5.36 (s，br， 0.76H) 7.03 (dd，J = 8.39, 2·59 Hz，1H) 7.16-7.64 (m，8H) 7.90 (d，J = 8.54 Hz，0.24H) 7.92 (d，J = 8.55 Hz，0.76H) 8.08 (s，0.24H) 8.19 (s，br，0.76H)· 實例9

環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基-la-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚_6_基羰基]·Ν-[(二甲胺基）磺醯基]-l，la，2，12b-四氫-11·甲氧基-· 於環丙并问啕哚并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜稀-5-魏醯胺，8-環己基-N-[(二甲胺基）磺 129331-2 -115 - 200848058 酸基 H，la，25121>四氫-11-甲氧基-la-[[(lR,5S)-3-(苯基甲基）-3,6-二氮又$衣弁[3.1.1]庚-6-基]援基]-(60宅克’0.072毫莫耳）在乙醇 (5毫升）中之溶液内，添加Pd(〇H)2(60毫克）與IN HC1溶液 (0.072 ^:升’ 〇·〇72毫莫耳）。使反應混合物於氫化器下，在 30-40 psi下振盪6小時。使觸媒自矽藻土濾出，並使濾液濃縮’而得帶黃色固體，為粗產物。然後，使其藉預備之HPLC 管柱純化，獲得淡黃色固體，為最後產物，為TFA鹽（42毫克，78%產率）。MS m/z 632 (MH+)，滯留時間：1.795分鐘（方法 B)。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.17 (m，0.26H) 1·15-2·25 (m， 14.74H) 2.45-4.01 (m，16.22H) 4.20 (d，J = 14.34 Hz，0.26H) 4.57 (s，br， 0.52H) 5.00-5.04 (m, 0.26H) 5.23 (d? J = 14.95 Hz5 0.74H) 7.01-7.09 (m? 1H) 7.22 (s，1H) 7.33 (d，J = 8.55 Hz，0.74H) 7.36 (d，J = 8·54 Hz，0.26H) 7·63 (dd，J = 8.55, 1.53 Hz，1H) 7.89-7.98 (m，1H) 8.14 (s，1H). 實例10

環丙并[d]啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5_羧醯胺， la_[[(lR，5S)_3_乙醯基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基]擬基]_8_環己基-N-【(二曱胺基）確酿基]-1，18,2，121>四氫_11-甲氧基_· 於醋酸（0_002毫升，0.040毫莫耳）在DMSO (1.0毫升）中之溶液内，添加TBTU (16.1毫克，0.050毫莫耳）與DIPEA (0.029毫升， 129331-2 -116- 200848058 0.128毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。然後添加環丙并[d]W哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯々羧醯胺，心環己基_la-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚基羰基]-Ν-[(二甲胺基）磺酸基]-1，1\2，121>四氫-11-甲氧基-(25毫克，〇.〇335毫莫耳）。接著，將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後，使其藉預備之HPLC管柱純化。收集溶離份，及濃縮，而得淡黃色固體’為最後產物（16.5毫克，73%產率）。MS m/z 674 (ΜΗ+)，滯留時間：2.718 分鐘。1H NMR (500 MHz，MeOD) ά ppm 0.09 (m，〇·3Η) 0.49-2.28 (m，17.7H) 2.31-4.52 (m，16.4H) 4.66-5.43 (m，1.6H) 6.92-7.05 (m，1H) 7.06-7.21 (m，1H) 7.25-7.35 (m，1H) 7.45-7.69 (m，1H) 7.76-8.00 (m，1H) 8.02-8.16 (m，lH). 實例11

環丙并问啕哚并[2，14】[2】苯并一氮七園烯-5_羧醯胺，8_環己基·1β-[[(1Κ，58)_3-[^甲胺基）叛基】·3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6_ 基]叛基】[(二甲胺基）續醯基彳^^咖-四氫^^甲氧基- 於環丙并问啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基-Ia-[(1R，5S)_3,6-二氮雙環并卩丄1]庚-6-基羰基]-N-[(二甲胺基）磺醯基]-1»，1213-四氫-11-甲氧基-(5〇毫克，〇.〇67毫莫耳）在 CH2C12(3毫升）中之溶液内，添加DIPEA (0·052毫升，〇·3毫莫 129331-2 -117- 200848058 耳）與氣化-甲基胺甲轉_毫升，Qi毫莫耳）。將反應混合物在室溫下料過夜。㈣，使其濃縮，並使殘留物藉預備之HPLC官柱純化。收集溶離份，及濃縮，而得黃色固體為隶後產物（18·5毫克，39°/。產率）。MS m/z 703 (MH+)， ⑽留時間· 2·771 分鐘。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0·08 (m， 0.4H) 0.53-2.22 (m5 14.6H) 2.29-4.43 (m5 22.2H) 4.55-5.46 (m5 1.8H) 6.93-7.04 (m5 1H) 7.16 (d5 J = 2.44 Hz5 0.4H) 7.19 (d5 J = 2.45 Hz, 0.6H) 7.25-7.34 (m? 1H) 7.44-7.70 (m5 iH) 7.76-7.99 (m9 1H) 8.00-8.16 (m5 0.6H) 8.42 (s5 br5 0.4H). 實例12-16係使用下述實驗程序，直到其另有指出。下文所述之所有化合物係藉下列LC/MS方法分析：開始％ b : 〇 ; 最後％ B : 100 ;梯度液時間：3分鐘；停止時間：*分鐘；流率：4毫升/分鐘；波長：220;溶劑A: 10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 三氟醋酸；溶劑Β : 10% h2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸；管柱·· XBridge 4·6 X 50 毫米 S5。

(+/-)-8-環己基-Ν-(Ν，Ν_二乙胺基磺醯基）-l，la，2，12b_四氫-11-甲氧基-la-(l-(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1】庚-6-基))_8_羰基)-環丙并[dH丨哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺.於化合物 129331-2 -118- 200848058 酸（0.050克，0.86毫莫耳）與3_甲基_3,卜二氮雙環并[3 U]庚烷雙（2,2,2-三氟醋酸鹽）（44·〇毫克，〇129毫莫耳）在CH2Cl2(i 5毫升）中之混合物内，添加TEA (0.120毫升，0.863毫莫耳）與 HBTU (49.0毫克，0.129毫莫耳），並於室溫下攪拌8〇分鐘，以MeOH稀釋’移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，並藉預備之HPLC純化，而得化合物i之TFA鹽⑴0296克，45%)。lc_ms 滯留時間：3.150 ; MS m/z 674 (M+H)]· 1H NMR (400 MHz，氯仿 -D) ： (5 ppm 1.12-1.57 (m, 7H) 1.23 (t? J = 7.18 Hz? 6H) 1.81 (s? 2H) 1.87-2.17 (m? 5H) 2.64-2.79 (m5 1H) 2.83-3.02 (m5 2H) 3.10-3.23 (m9 J = 7.30, 4.78 Hz，1H) 3.32-5.34 (m，7H) 3·54 (q，J = 7.05 Hz，4H) 3.90 (s，3H) 4·36 (s，1H) 5.39-5.64 (m，1H) 6.97 (dd，J = 8.56, 2·77 Hz，1H) 7.12 (d，J = 2.52 Hz，1H) 7.22-7.32 (m，1H) 7.47 (d，J = 8.31 Hz，1H) 7.86-7.90 (m， 1H) 8.11 (s，1H). 實例13

(+/-)-8-環己基-N-(N_甲基-N-乙胺基磺醯基）-1，13,2，121)-四氫 -11-甲氧基-la-(l-(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6-基))-8-羰基)-環丙并[d]啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺.產物之TFA鹽係製自該酸（〇·〇294克，55%)。LC-MS滯留時間： 3.066 ; MS m/z 660 (Μ+Η). β NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) : δ ppm 129331-2 -119- 200848058 1.20-1.26 (m5 3H) 1.25-1.56 (m5 6H) 1.81 (s5 3H) 1.88-2.12 (m? 5H) 2.63-2.78 (m，1H) 3.06 (s，3H) 3.10-3.22 (m，J = 7.18, 5.16 Hz，1H) 3.42-3.50 (m，5H) 3.55-3.76 (m，1H) 3.90 (s，3H) 3_93-4.40 (m, 5H) 4.33-4.39 (m， 1H) 5.38-5.53 (m，1H) 6.97 (dd，J = 8.69, 2.64 Hz，1H) 7.12 (d，J = 2.52 Hz，1H) 7.24-7.32 (m，1H) 7.49 (d，J = 8.31 Hz，1H) 7.85-7.90 (m5 1H) 8_12 (s，1H). 實例14

(+/-)-8-環己基-N-(嗎福啉基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫_11-甲氧基-la-(l-(3_甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6-基))_8_羰基)-環丙并 [d]峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺.製成產物之 TFA 鹽（0.0323 克，48%)。LC-MS 滯留時間：2.955 ; MS m/z (M+H) 688. 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) : 5 ppm 1.18-1.56 (m，6H) 1·81 (t，J =12.84 Hz, 3H) 1.87-2.13 (m5 5H) 2.62-2.78 (m5 1H) 2.80-2.89 (m5 J = 18.51, 4.66 Hz, 1H) 2.90-3.01 (m5 1H) 3.08-3.20 (m, 1H) 3.40-3.55 (m, 6H) 3·56-3·69 (m，1H) 3.71-4.31 (m，4H) 3.73-3.79 (m，4H) 3.89 (s，3H) 4.31-4.41 (m，1H) 5.35-5.56 (m，1H) 6.97 (dd，J = 8.69, 2·64 Hz，1H) 7·11 (d? J = 2.27 Hz, 1H) 7.20-7.33 (m5 1H) 7.46-7.56 (m? 1H) 7.87 (d? J = 8.56 Hz，1H) 8.12 (s，1H). 實例15 129331-2 -120- 200848058

(+/-)-8-環己基-N-(環丙基磺醯基）-l，la，2，12b·四氫-11-甲氧基 -la-(l-(3-芊基-3,6-二氮雙環并[3.1.1】庚-6-基))-8_羰基）-環丙并间吲哚并P，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 製成產物之 TFA 鹽（0.056 克，71%)。LC-MS 滯留時間：3.11; MS m/z 719 (M+H). 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) : 5 ppm 1.02-1.60 (m，9H) 1.69-2.17 (m， 9H) 2.48-3.03 (m5 3H) 3.06-3.34 (m? 3H) 3.46 (d? J = 13.35 Hz? 13.62-4.06 (m，4H) 3.90 (s，3H) 4.28-4.68 (m，2H) 6.88-7.02 (m，2H) 7.13 (d，J = 2.27 Hz，2H) 7.23-7.30 (m，1H) 7.35 (d，J = 5.04 Hz，27.38-7.54 (m，2H) 7_87 (d，J = 8.31 Hz，1H) 8.32 (s，1H)· 實例16

(+/_)-8_環己基_N-(環丙基磺醯基）-1，13,2，12卜四氩-11-曱氧基 •la-(l-(3,6-二氮雙環并[3丄1】庚_6-基))_8-羰基)-環丙并问啕哚并 [2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使芊基化合物（0.052 克，0.072 毫莫耳）與 Pd/C (w/w 10%，0.05 克）在 MeOH (8 毫升） 129331-2 -121 - 200848058 中之混合物脫氣，並於h2氣瓶下攪拌過夜。濾出固體，並移除溶劑，而得產物，為黃色固體（0.042克，93%)，呈TFA 鹽形式。LC-MS 滯留時間：2·976; MS m/z 629 (M+H). 1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) : 5 ppm 0·99-2·13 (m，18Η) 2.38-2.51 (m，1Η) 2.71-3.76 (m，7H) 3.88 (s，3H) 4.09-4.26 (m，J = 11.08 Hz，1H) 4.50 (d，J = 31.73 Hz， 1H) 4.90 (d，J = 14.86 Hz，1H) 6.89-6.98 (m，1H) 7.05 (d，J = 2.01 Hz，1H) 7.21-7.31 (m5 1H) 7.69 (d5 J = 7.81 Hz? 1H) 7.82-7.92 (m, J = 8.31 Hz5 1H) 8.24-8.33 (m, 1H).

實例17係藉下列LC/MS方法分析：管柱：PHENOMENNEX- LUNA 3·0 x 50 毫米 S10 ;流動相：（A) 10:90 甲醇-水；⑼ 90:10 甲醇-水；緩衝劑：（U%TFA;梯度液範圍：0_100%B;梯度液時間· 2分鐘；流率：4毫升/分鐘；分析時間：3分鐘；偵測：偵測器1 : UV，在220毫微米下；偵測器2 : MS (ESI+)。

(+/-)-8-環己基·Ν-4-(4-甲基六氫吡呼·][•基磺醯基）四氩·11_曱氧基-la-(3-曱基_3,6_二氮雙環并[3·ι·ι】庚烷冬羰基）環丙并[d]啕哚并p，；uan2】苯并一氮七圓烯各羧醯胺使起始物質以THF-MeOH中之IN NaOH水解，以定量產率獲得其相應之酸。使用TBTU與TEA使酸與胺偶合，而得醯胺，使 129331-2 -122- 200848058 其藉逆相預備之HPLC純化，並以雙-TFA鹽形式單離，為米黃色固體。LC/MS :滯留時間：1.562分鐘；m/e 701 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (500 ΜΗζ，氣仿-D) : 5 ppm 1.14-1.52 (m，7Η)，1·70_2·11 (m，9Η)，2.75-3.11 (m，10H)，3.11-3.23 (m，J = 7.17, 4.73 Hz，1H)，3·38,3·74 (m，7H)，3.89 (s， 3H)，4.09 (s，3H)，4.28-4.75 (m，1H)，6.88-7.05 (m，1H)，7.07-7.16 (m，1H)， 7.20-7.32 (m，1H)，7.50-7.66 (m，1H)，7.75-7.93 (m，1H)，8.05-8.26 (m， 1H). 下文一般程序係關於下述實驗程序，直到另有指出。使該酸（0.055毫莫耳，1當量）溶於已脫水乾燥之DMF中，接著添加 HATU (0.083 毫莫耳，1.5 當量）與 DIPEA (0·083·1·5 當量）。將溶液攪拌2分鐘，並在室溫下添加至預先稱重之胺（0.083 毫莫耳，1.5當量）中。將混合物攪拌14小時，並藉預備之 HPLC純化。HPLC梯度液方法··方法A:管柱：Agilent SB CN4.6 x 100毫米3.5微米；流動相：水，10 πιΜ NH4OH，ACN ;方法 B :管柱：Phenomenex Gemini 4·6 X 100 毫米 5 微米 C18 ;流動相：水，10mMNH4OH，ACN;方法 C:管柱·· Watersx-BidgeC18 150 X 4.6毫米5微米；流動相：水，10 mM NH4OH，ACN ;方法D :管柱：Waters Xbridge 2.1 X 50毫米5微米C18 ;流動相：水，10 mM NH4OH，ACN。 129331-2 -123 - 200848058

結構 HPLC 滯留時間 [分鐘] HPLC 純度[%] MS 報告之質量 HPLC 方法 fly」 4.92 90.5 660.4 方法A 2.11 100 660.39 方法D ο人 vpA〇 5.06 92.5 732.4 方法A V&7 5.32 100 718.43 方法A 〇ό 、Μ〇^Λ 5.86 98.3 724.33 方法B ο人 νρΛ〇 7.79 99.4 732.33 方法B 。户 6.11 100 724.33 方法B iCDn 、Md^' 5.01 100 660.34 方法B 129331-2 -124- 200848058

7.5 98.4 672.22 方法C © Μ吟' 9.6 99.3 744.22 方法c ) © 7.6 90.3 672.28 方法c 7.41 93.6 658.23 方法c 8.91 97 700.22 方法C Ό:。 2.46 100 646.74 方法D 火\ 3.31 97 718.6 方法D 2.38 100 646.73 方法D 129331-2 -125 - 200848058

2.39 100 632.74 方法D 1.94 96.4 631.8 方法D 2.06 100 617.84 方法D 2.47 91.7 660.75 方法D 6.99 93 618.12 方法D φλΛ 9.35 93.9 690.11 方法D LG乂 7.16 100 618.12 方法D 〇 ^VS^l5^>〇x 7.01 100 604.13 方法D 129331-2 -126- 200848058

γ 對拿性 8.34 100 646.16 方法D 0) 0^^。、 2.05 96.3 631.39 方法D 2.53 100 703.42 方法D 。^C^A 1.96 90.6 631.38 方法D & 1.93 97.3 617.36 方法D 。0> 7.28 100 659.2 方法D 私夺' 7.02 100 731.07 方法D 129331-2 -127- 200848058

Q 2.06 93.3 657.37 方法D 2.17 93.2 643.35 方法D οχ 2.08 100 642.78 方法D 2.95 100 714.66 方法D 2.17 100 642.77 方法D ^'«aCcM>°n 2.48 100 628.79 方法D 2.39 100 670.71 方法D V〇。公 3.12 100.0 732.44 方法D 129331-2 -128- 200848058

於裝有擾拌棒之25〇毫升膽中，添加漠基環丁烧（3.49毫升，37.0笔莫耳）與70宅升乙輕。使燒瓿冷卻至-航（丙酉同/ 乾冰浴）。然後於此溶液中，經由注射器添加2〇當量第三· 丁基鋰之L7M溶液（43·6毫升，74]毫莫耳）。將混合物攪^ 6〇分鐘，接著在-78。(：下，以套管加入含有3〇毫升乙醚中之二氯化硫醯（6.00毫升，74」毫莫耳）之5〇〇毫升燒瓶内。使此懸浮液溫熱至室溫過夜。將白色混合物以4〇毫升乙醚稀釋，過濾，並放在一旁。藉助於乾冰/異丙醇浴，使裝有攪拌棒及無水THF(10毫升）之3頸5〇〇毫升rbf冷卻至_65<t，並將氣態氨慢慢地喷射至燒瓶中。然後經由注射器滴加先前合成之氯化壤丁烷磺醯（5.2克，33_6毫莫耳）（粗製混合物，在〜2〇〇毫升醚/THF中）。使氨氣之喷射再持續5分鐘。使混合物在下保持4小時，接著，使其慢慢溫熱至室溫。過濾反應混合物，並以100毫升THF洗滌。蒸發溶劑，而得21克所要之石頁醯胺（46%產率），為淡黃色油性固體。！ H NMR (5〇〇 MHz5 DMSO-D6). δ ppm 1.81-1.89 (m5 2H)? 2.16-2.22 (m5 2H)5 2.23-2.31 129331-2 -129- 200848058 (m，2Η)，3.66-3.74 (m，1Η)，6.68 (s，2H). ΝΗο

1Η NMR (500 MHz, DMS0-D6) ： 5 ppm 0·94 (m，3Η)，1.20 (m，3Η)， 1.30-1.45 (m，1H)，1.90 (m，1H)，2.76 (m，1H)，6.59 (s，2H)·

!H NMR (500 MHz, DMS0-D6) ： δ ppm 1.02 (d? J = 6.95 Hz? 6H)5 2.11 (m，1H)，2.86 (d，J = 6.22 Hz，2H)，6.71 (s，2H). ί \ C^—NH2 iH NMR (500 MHz，DMS0-D6) : 5 ppm 1.51-1.66 (m，4H)，1.86 (m， 4H)，3.37 (m，1H)，6.65 (s，2H)·

1H NMR (500 MHz，DMS0-D6) : δ ppm 4.24 (m? 2H)? 7.46 (s? 2H).

1 H NMR (500 MHz, DMS0-D6) ： 5 ppm 2.70 (m，2H)，3.20 (m，2H)， 7.01 (s? 2H). nh2 1 H NMR (500 MHz, DMS0-D6) : δ ppm 1.07-1.17 (m，1H)，1.22-1.38 (m，4H)，1.62 (m，1H)，1_78 (m，2H)，2.05 (m，2H)，2.68-2.77 (m，1H)，6.57 (s，2H). \ 9 /〇 129331-2 130- 200848058 1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) : δ ppm 1.22 (d? J = 6.59 Hz? 6H)? 3.00 (m，1H)，6.59 (s，2H).

10-((第二-丁基磺醯基）胺甲醯基）-13-環己基-3_甲氧基-7H-峭哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-6-羧酸甲酯· 於100毫升圓底燒瓶（RBF)中，添加THF (15毫升）中之羧酸1 (575毫克，1.291 毫莫耳）與1，Γ-羰基二咪唑（460毫克，2.84毫莫耳），獲得黃色溶液。將混合物於室溫及氮氣下攪拌1小時，然後於油浴中加熱至70°C，歷經90分鐘。使混合物冷卻，並添加4毫升 THF中之第二-丁基磺醯胺（921毫克，6.71毫莫耳），伴隨著純DBU (0.389毫升，2.58毫莫耳）。使RBF返回油浴，並在70 °C下加熱過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗，以1〇〇毫升 DCM稀釋，以100毫升0.5M HC1洗滌x3，接著以100毫升H20，及最後以飽和NaCl。使有機混合物以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得713毫克所要之醯基磺醯胺2，為黃色固體（96% 產率），將其在真空下放置過夜。LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10 //，C18,4.6x30 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘。 129331-2 -131 - 200848058 其中溶劑A為10% MeOH/90% H2 0/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% H2 0/90% MeOH/0.1°/〇三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。1 H NMR (500 MHz，CD30D): 5ppm 0.84-0.92 (m，3H)，1.03(t，J = 7.32Hz，3H)，1.23(m，lH)，1.28-1·44 (m，7H)，1.58 (m，1H)，1.72 (m，2H)，1.85 (m，1H)，1.95-2.07 (m，3H)， 2.17 (m，1H)，2.78 (m，1H)，3_69 (m，2H)，3.83-3.91 (m，3H)，7.02 (s，1H)， 7.11 (m，1H)，7.47 (d，J = 7.63 Hz，1H)，7.74 (m，3H)，8.25 (s，1H). LC/MS : m/z 565.22，Rf 2.192 分鐘，97·5% 純度。

5-((第二-丁基磺醯基）胺甲醯基)-8-環己基-11-甲氧基-l，12b-二氫環丙并[dH哚并【2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)_缓酸甲酯· 在100毫升RBF中，於5毫升無水DMF中之63.1毫克95% NaH内，在室溫下添加629毫克碘化三甲基硫鐳。將混合物於室溫及氮氣下攪拌30分鐘。經由注射器添加中間物9之溶液（在7毫升DMF中），並將反應物攪拌15-20分鐘。使反應混合物以冰浴快速地冷卻至0°C，添加1毫升1M HC1，接著為 60毫升冰水。將不均勻混合物攪拌30分鐘。過濾混合物，並以冰水洗滌黃色固體。使固體溶於2%甲醇/DCM中，並使用 Biotage Horizon MPLC，採用 40+M 管柱，以 2% 甲醇 /DCM 至 10%甲醇/DCM之溶劑梯度液純化。在溶劑蒸發後，獲得450 毫克（62%產率）化合物，為黃色固體。LC數據係被記錄於 129331-2 -132- 200848058 裝有 Phenomenex-Luna 10 //，C18，4_6 x 30 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在220毫微来偵測器波長下之 SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3 分鐘。其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1%三氟醋酸，而溶劑Β為10% Η2 0/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。1 H NMR (300 MHz， CD30D) ： 5 ppm 0.19 (m，0.35H)，1.03-1.14 (m，3H)，1.19-1.34 (m， 2.65H)，1.43 (m，5H)，1.55-1.66 (m，2H)，1.74 (m，2H)，1,89-1.94 (m，2H)， 1.99-2.14 (m，3H)，2.64-2.95 (m，2H)，3.35 (d，J = 15.00 Hz，0.65H)，3.48 (m，2H)，3.67-3.81 (m，2H)，3.85 (s，3H)，3.90-3.98 (m，0.35H)，5.17 (m， 0.35H)，5.36 (m，0.65H)，6.91-6.98 (m，1H)，7.09 (m，0.35H)，7.16 (m， 0.65H)，7.19-7.27 (m，1H)，7.52-7.65 (m，1H)，7.83 (m，1H)，8.09 (s， 0.35H)，8.29 (s，0.65H). LC/MS : m/z 579.31，Rf 2.167 分鐘，95.2% 純度。

8-環己基-5-((環己基磺醯基）胺甲醯基）-11-甲氧基-l，12b-二氩環丙并[d】啕哚并[2，l-a]【2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸甲酯· 1H NMR (300 MHz，CD30D) ·· δ ppm 0.23 (m? 0.35H), 1.14-1.53 (m，10H)，1.60-1.79 (m，3H)，1.91 (m，3H)，2.09 (m，1.65H)，2.18 (m，3H)， 129331-2 -133 - 200848058 2.81-2.98 (m，3H)，3.41-3.46 (m, 0.65H)，3.50 (m，2H)，3.71-3.79 (m，2H)， 3.88 (s，3H)，3.99-4.04 (m，0.35H)，5.25 (m，0.35H)，5.45 (m，0.65H)， 6-97-7.02 (m，1H)，7.13 (m，0.35H)，7.21 (m，0.65H)，7.26-7.32 (m，1H)， 7.55-7.65 (m，1H)，7.85-7.92 (m，1H)，8.11 (s，0·35Η)，8.32 (s，0.65H). LC/MS: m/z 605.42，Rf 2.223 分鐘，99.2%純度。

8-環己基-5-((環戊基磺醯基）胺甲醯基）-ll_甲氧基_l，12b-二氮環丙并[d]啕哚并[2，l-a】【2】苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸甲酯· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.23 (m? 0.35H), 1.27 (m5 2.65H)，1.39 (m，2H)，1.60-1.79 (m，7H)，1·91·2·19 (m，8H)，2.67-2.97 (m， 2H)，3.47 (m，0.65H)，3.50 (m，3H)，3·78_3·87 (m，3H)，4.10 (m，0.35H)， 4.29 (m，1H)，5.22 (m，0.35H)，5.43 (m，0.65H), 6.98-7.02 (m，1H)，7.14 (m，0.35H)，7.21 (m，0·65Η)，7.26-7.32 (m，1H)，7.55-7.65 (m，1H)， 7.85-7.91 (m，1H)，8.10 (s，0·35Η)，8.32 (s，0.65H)· LC/MS : m/z 591.33， Rf 2.200 分鐘，100% 純度。

8-環己基-11-曱氧基_5-(((3,3,3-三氟丙基）磺醯基）胺甲醯基)- 129331-2 -134- 200848058 l，12b-二氩環丙并[d】啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_la(2H)_ 羧酸甲酯· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : 5 ppm 0·19 (m，0.35H)， 1.25 (m，1·65Η)，1·41 (m，2H)，1.65 (m，1H)，1.76 (m，2H)，1.94 (m，2H)， 2.04 (m，1H)，2.61-2.84 (m，6H)，2.88-2.96 (m，1H)，3.35-3.40 (m，0.65H)， 3.48 (m，2H)，3.80 (m，2H)，3.86 (m，3H)，3.89-3.98 (m, 0.35H)，5.18 (m， 0.35H)，5.38 (m，0.65H)，6.96-7.01 (m，1H)，7.13 (m，0.35H)，7.20 (m， 0·65Η)，7.24-7.30 (m，1H)，7·58-7.69 (m，1H)，7.84-7.90 (m，1H)，8.13 (s， 0.35H)，8.34 (s，0.65H). LC/MS : m/z 619.32，Rf 2.188 分鐘，99.5% 純度。

8-環己基-11-甲氧基_5-(((2,2,2_三氟乙基)磺醯基）胺甲醯基)-l，12b-二氩環丙并[d】啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯·1α(2Η)_ 羧酸甲酯· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.13 (m5 0.35H), 1.18 (m，1·65Η)，1.38 (m，2H)，1·57·1·62 (m，2H)，1.73 (m，2H)，1.87 (m， 2H)，1.96-2.05 (m，1H)，2.60-2.90 (m，1.35H)，3.17-3.22 (m，0·65Η)，3·45 (m，2H)，3·74 (m，1H)，3.84 (m，2H)，4.04-4.10 (m，3H)，4.38-4.53 (m，2H)， 5.06 (m，0.35H)，5.18 (m，0.65H)，6.90-6.96 (m，1H)，7.06 (m，0.35H)，7.13 (m，0.65H)，7.16-7.22 (m，1H)，7·63 (m，0.65H)，7.70-7.80 (m，1.35H)，8·14 (s，0.35H)，8.33 (s，0.65H). LC/MS : m/z 605.29，Rf 2.178 分鐘，96.5% 純度。 129331-2 -135- 200848058

8-環己基-5-((異丁基磺醯基）胺甲醯基）-11-甲氧基-l，12b-二氫環丙并丨d】啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)-羧酸甲酯· 1H NMR (300 MHz，CD30D) : (5 ppm 0.17 (m，0.35H)，1·09 (m， 6Η)，1.22 (m，1.65Η)，1.38 (m，2Η)，1.49-1.60 (m，1Η)，1.73 (m，2Η)，1.87 (m，2H)，1.96-2.05 (m，2H)，2.15-2.39 (m，1H)，2.61-2.87 (m，2H)，2.96 (d， J = 6·22 Hz，2H)，3·19 (m，2H)，3.43 (m，2H)，3.70 (m，2H)，3.84 (m，2H)， 5.06-5.11 (m，1H)，6.90-6.95 (m，1H)，7.05-7.11 (m，1H)，7.16-7.23 (m，1H)， 7.67-782 (m，2H)，8.20 (s，0.35H)，8.39 (s，0.65H)· LC/MS : m/z 579.30，

Rf 2.190 分鐘，96.2%純度。關於式I之酯類轉化成相應醯胺類之一般程序·於1〇〇毫升圓底燒瓶中，添加甲醇（4·〇〇毫升）與THF (4.00毫升）中之 1N氫氧化鈉（3當量，ι·583毫升，1.583毫莫耳）與經橋接酯工（1 §畺，0.528毫莫耳），獲得黃色溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著添加3當量1Ν Ηα，將產物以醋酸乙酯稀釋，然後萃取，以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。過濾，接著条發揮發性物質，以接近定量產率獲得羧酸類2。在裝有 TeflofM内襯螺帽之2達蘭小玻瓶中，於羧酸2在丨毫升無水 n，n-二甲基甲醯胺_F)中之請毫莫耳溶液内，添加毫升無水DMF中之〇·3耄莫耳（3當量）四氟硼酸2_(ih•笨并三唑 +基>1，1，3,3，-四甲基錁(TBTU)，接著添加10毫升無水卿與 129331-2 -136- 200848058 0.4毫莫耳不含溶劑之Ν,Ν-二異丙基乙胺中之0.2毫莫耳（2當量）胺3。使反應物於VWR Vortex-Genie 2混合器上，在室溫下振蘯過夜。然後，在Savant Speedvac中減少反應體積，並使粗產物溶於1.2毫升甲醇中，且使用Shimadzu預備之HPLC純化，採用甲醇/水及0.1%三氟醋酸緩衝劑，以Phenomenex Luna， C18，30毫米x 100毫米，10微米管柱，在40-100% B之梯度液，及40毫升/分鐘之流率下，歷經10分鐘，伴隨著5-10分鐘保持，獲得羧醯胺4，為黃色非晶質固體（65%-70%產率）。純化後LC/MS數據係於Shimadzu分析LC/微質量平台LC (ESI+) 上，在220毫微米下，使用下列條件設定獲得：管柱I (Phenomenex 10 微米 C18，4.6 X 30 毫米），溶劑系統 I (0-100% B 之梯度液，其中B = 90% HPLC級甲醇/0.1%三氟醋酸/10% HPLC級水），在2分鐘内，使用1分鐘保持，在5毫升/分鐘之流率下。

N-(環丁基磺醯基）各環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基羰基）-11-曱氧基-l，la，2，12b-四氫環丙并[dH丨哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· LC/MS : m/z 657.51，Rf 1.783分鐘， 96.5%純度。 129331-2 -137- 200848058

8-環己基-Ν·(環己基磺醯基）-la-(2,5-二氮雙環并[2·2·2]辛-2-基羰基）-11-甲氧基_1，13,2，121>_四氫環丙并[(!】吲哚并[2，1_3][2】苯并一氮七圜烯_5·羧醯胺· LC/MS : m/z 685.52，Rf 1.872分鐘， 99.3%純度。

8-環己基-la_(2,5-二氮雙環并[2.2.2】辛-2-基擬基）·ιι_甲氧基 -N-((3,3,3-三氟丙基）磺醯基）-1，1&，2，121)-四氫環丙并[(1】,5丨哚并 1 [2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· LC/MS : m/z 699.49，Rf 1.793分鐘，98_0%純度。

8-環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2·2·2】辛-2·基羰基）_11U甲氧基 129331-2 -138- 200848058 N_((2,2,2-三氟乙基）磺醯基）-1，13,2，121>四氫環丙并丨(1】啕哚并 P，l-a][2】苯并一氮七圜稀叛醯胺.LC/MS : m/z 685.45，Rf 1.778分鐘，96.5%純度。

8-環己基-N-(環戊基磺醯基）-la-(2,5-二氮雙環并[2·2·2]辛-2-基羰基)-11-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環丙并[d】峋哚并p，l-a][2】苯并一氮七困烯-5-羧醯胺· LC/MS ·· m/z 671.51，Rf 1.833分鐘， 99.3%純度。

8-環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2.2.2】辛-2-基羰基）-N-(異丁基磺醢基)-11-甲氧基-1，1&，2，121>四氫環丙并[€1】蚓哚并卩，1呐[2]苯并一氮七圜烯_5·羧醯胺· LC/MS : m/z 659·52，Rf 1·8〇8分鐘， 98.1%純度。 129331-2 -139- 200848058

N-(第二-丁基磺醯基)-8-環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2·2·2]辛 •2_基羰基）-11_曱氧基-1，13,2，121>四氫環丙并[(1]啕哚并[2，14][2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺· LC/MS : m/z 659.52，Rf 1.805分鐘，98.2%純度。

la-((3·苄基-3,6·二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基）羰基)·Ν-(環丁基磺醯基）各環己基-11-甲氧基-1，13,2，121>四氫環丙并问啕哚并 [2，1-3】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (300 ΜΗζ， CD30D) ： ά ppm 0·16 (m，0.35Η)，1.27-1.37 (m，2Η)，1.41 (m，1Η)，1·45 (m，1_65H)，1.62 (m，1H)，2_05 (m，2H)，2.06-2.15 (m，7H) 2·39 (m，2H)， 2.59-2.68 (m，2H)，2.81-2.90 (m，1H)，3.02 (m，1H)，3·19 (m，1H)， 3.36-3.45 (m，1H)，3·47 (m，1H)，3.53 (m，1H)，3.62 (m，1Ε〇, 3.90-3.97 (m， 3H)，4.15-4.33 (m，1H)，4.50 (m，1H)，4.59 (m，1H)，4.77 (m，2H)，5.39 (m， 2H)，7.06 (dd，J = 8.55, 2.44 Hz，1H)，7.24 (d，J = 2·44 Hz，1H)，7.32-7.41 (m，2H)，7.45-7.52 (m，3H)，7.55-7.64 (m，2H)，7.92-8.00 (m，1H)，8.21 (m， 129331-2 -140- 200848058 1H)· LC/MS : m/z 733.48，Rf 1.833 分鐘，98.5% 純度。

la_((3苄基-3,6_二氮雙環并[3·1·1]庚·6-基）羰基）-8_環己基-11-甲氧基_N_((3,3,3-三氟丙基)確醯基)-1，1&，2，121>-四氫環丙并[(1]啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1 H NMR (500 MHz， CD30D) ： ά ppm 0.16 (m，0.35H)，1.28-1.37 (m，3H)，1.41 (m，1.65H)， 1.47 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.83 (m，2H)，1.98-2.14 (m，5H)，2.59 (m，1H)， 2.78-2.86 (m，4H)，3.03 (m，1H)，3.16-3.24 (m，1H)，3.44-3.58 (m，2H)， 3.85-3.96 (m，6H)，4.18 (m，1H)，4·47 (m，1H)，5.47 (m，7·07 (m，1H)， 7.20-7.26 (m，1H)，7.32-7.39 (m，2H)，7.46 (m，3H)，7·59·7·67 (m，2H)， 7.94-7.98 (m，1H)，8.15-8.29 (m，1H)· LC/MS : m/z 775.45，Rf 1.888 分鐘，95.7%純度。

la-((3-苄基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚-6-基）羰基)·8·環己基-11-甲氧基·Ν_((2,2,2·三氟乙基)績醯基）_l，la，2，12b·四氩環丙并问啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1H NMR (300 MHz， 129331-2 -141- 200848058 CD30D) ： 5 ppm 0.10 (m，0.35H)，1.28 (m，2H)，1.35 (m，3H)，1·51 (m5 0.65H)，1.68-1.84 (m，3H)，1.87-2.10 (m，5H)，2.53 (m，1H)，2·71-2·86 (m5 1H)，2.89-3.04 (m，1H)，3.43-3.58 (m，3H)，3.67-3.80 (m，1H)，3.87 (s，3H)， 4.13 (m，1H)，4.32 (m，1H)，4.49-4.74 (m，3H)，4.90-5.04 (m，1H)，5.30 (m5 1H)，7.00 (m，1H)，7.15-7.23 (m, 1H)，7.25-7.33 (m, 2H)，7.36-7.46 (m， 3H)，7.48-7.61 (m，2H)，7.89 (m，1H)，8.09-8.18 (m，1H)· LC/MS : m/z 761.47，Rf 1.850 分鐘，97.0%純度。

la-((3-苄基-3,6-二氮雙環并【3丄1】庚-6-基）羰基）-8-環己基 -N-(環己基磺醯基)-11_甲氧基-1，13,2，121)-四氫環丙并[(!]啕哚并 [2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯·5_羧醯胺· iH NMR (500 ΜΗζ， CD30D) : 5 ppm 0.14 (m，0.35Η)，1.21-1.48 (m，9.65Η)，1·63 (m，3Η)， 1.68 (m，1H)，1.80 (m，3H)，1.93 (m，4H)，1.98-2.08-2.17 (m，5H)， 2.60-2.87 (m，1H)，2.99 (m，1H)，3_18 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3·55 (m，2H)， 3·68·3·77 (m，2H)，3.86-3.94 (m，3H)，4.16 (m，1H)，4.58 (m，1H)，5.36 (m， 1H)，7.04 (dd，J = 8.55,2.75 Hz，1H)，7.18-7.27 (m，1H)，7.30-7.38 (m，2H)， 7.42-7.50 (m，3H)，7.53-7.60 (m，2H)，7.92 (m，1H)，8.12-8.22 (m，1H)· LC/MS: m/z 761.54，Rf 1.922 分鐘，98.6%純度。 129331-2 -142- 200848058

0、、/ σ、 la-((3-苄基-3,6-二氮雙環并[3丄1】庚-6-基）羰基）·8-環己基 -Ν-(環戊基磺醯基)-11-甲氧基-1，1%2，121)-四氫環丙并问吲哚并 [2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· iH NMR (500 MHz， CD30D) ： δ ppm 0.012 (m? 0.35), 1.33 (m5 2H)? 1.39 (m5 1.65H), 1.45 (m5 3H)，1.65 (m，1H)，1.79 (m，3H)，1.83 (m，4H)，1.91 (m，2H)，1.94-2.14 (m， 6H)，2.58-2.89 (m，2H)，2.99(m，2H)，3_16(m，lH)，3.36(m，2H)，3.40-3.56 (m，2H)，3_89 (m，3H)，4.30 (m，1H)，4.50 (m，1H)，5·38 (m，1H)，7.04 (dd，J = 8.39, 2.59 Hz，1H)，7.18-7.22 (m，1H)，7.32-7.37 (m，2H)，7.44 (m， 3H)，7.57 (m，2H)，7.91-7.95 (m，1H)，8.10-8.21 (m，1H)· LC/MS : m/z 747.50，Rf 1.868 分鐘，96.3% 純度。

la-((3·苄基_3,6-二氮雙環并[3.1.1】庚-6-基）羰基）-8_環己基 -N-(異丙基磺醯基)-11-甲氧基-l，la，2，12b·四氫環丙并[d]吲哚并 [2，1-叫2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· lH NMR (300 MHz? CD30D): ppm 0.12 (m，0.35H)，1.34 (m，6.65H)，1.43 (m，6H)，1.59 (m， 129331-2 -143 - 200848058 1H)，1.79 (m，3H)，1.97 (m，5H)，2.56-2.85 (m，1H)，2.92-3.07 (m，1H)， 3.45-3.60 (m，3H)，3.85 (m，1H)，3.88-4.00 (m，6H)，4.52 (m，1H)，5.32 (m， 1H)，7.03 (dd，J = 8.78, 2.56 Hz，1H)，7.17-7.23 (m，1H)，7·29·7·36 (m， 2H)，7.41-7.49 (m，3H)，7.51-7.65 (m，2H)，7.88-7.96 (m，1H)，8.08-8.19 (m5 1H)· LC/MS : m/z 721.50，Rf 1.828 分鐘，97.0% 純度。

la-((3-苄基-3,6-二氮雙環并[3.1.1】庚-6-基）羰基）-8_環己基 -N-(異丁基磺醯基)-11-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環丙并[dH丨哚并 [2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺· 4 NMR (500 MHz， CD30D) : 5 ppm 0.14 (m，0.35H)，1.13 (m，6.65H)，1.23 (m，1H)， L26-1.35 (m，2H)，1.39 (m，2H)，1.42 (m，2H)，1.59 (m，1H)，1.81 (m，2H)， 1.95 (m，2H)，2.02 (m，1H)，2.12 (m，2H)，2.27-2.36 (m，2H)，2.87 (m，1H)， 3.01 (m，1H)，3.13-3.22 (m，1H)，3.39-3.44 (m，2H)，3.47-3.53 (m，3H)， 3.88-3.95 (m，4H)，4.58 (m，1H)，5.36 (m，1H)，7.04 (dd，J = 8.55, 2·44 Hz， 1H)，7.17-7.24 (m，1H)，7.30-7.38 (m，2H)，7.45 (m，3H)，7.55-7.64 (m， 2H)，7.92-8.00 (m，1H)，8.10-8.21 (m，1H)· LC/MS: m/z 735.51，Rf 1.895 分鐘，95.0%純度。 129331-2 -144- 200848058 h3c*^

la-((3·苄基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚-6·基）羰基)-N-(第二·丁基磺醯基）-8-環己基-11-甲氧基-1，13,2，121)-四氫環丙并间峋哚并 [2，1-叫2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· lU NMR (300 MHz, CD30D) ： (5 ppm 0.13 (m，0.35H)，1.01-1.13 (m，3.65H)，1.21 (m，3H)， 1.30-1.45 (m，6H)，1.50-1.80 (m，6H)，1.80-2.12 (m，4H)，2.57-2.86 (m， 2H)，3.00 (m，1H)，3.55 (m，3H)，3.76 (m，2H)，3.84-3.94 (m，3H)，4_11 (m， 2H)，4.56 (m，1H)，5·36 (m，1H)，7.03-7.09 (m，1H), 7.23 (m，1H)， 7·27_7·40 (m，3H)，7.45-7.86 (m，4H)，7.92-8.00 (m，1H)，8.13-8.23 (m， 1H).LC/MS: m/z 735.60，Rf 1.865 分鐘，95.2%純度。

la-((3-苄基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-9_基）羰基）-N-(第二-丁基磺醯基)-8-環己基-11-甲氧基-l，la，2，12b-四氩環丙并[dl 吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.20 (m? 0.20H)5 1.06-1.14 (m, 3H), 1.20-1.36 (m5 2.80H)，1.42 (m，6H)，1.72 (m，4H)，1.98-2.13 (m，6H)，2.62 (m，2H)，2.85 129331-2 -145 - 200848058 (m，4H)，3.15 (m，1Η)，3·52 (m，2H)，3·63 (m，2H)，3.76 (m，2H)，3.87 (m， 4H)，4·11 (m，1H)，4·38 (m，1H)，4.55 (m，1H)，5.06 (m，1H)，6·97-7·05 (m， 1H)，7.11-7.17 (m，1H)，7.27-7.42 (m，5H)，7.59 (m，2H), 7·90 (m，1H)， 8.01-8.09 (m，1H)· LC/MS : m/z 779.48，Rf 1.897 分鐘，95.3% 純度0

8-環己基·Ν-(二甲基胺磧醯基)-la_((3-異丙基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3.3.1]壬-9-基）羰基)·11_甲氧基_l，la，2，12b·四氫環丙并间吲哚并[2，l_a】[2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺· 4 NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.19 (m? 0.35H), 1.12 (m5 3.65H)? 1.20-1.35 (m5 4H)，1.39 (m，2H)，1.45-1.58 (m，2H)，1.64 (m，2H)，1.78 (m，3H)，2.00 (m， 6H)，2.61 (m，3H)，2.74-2.90 (m，2H)，2.90-3.05 (m，6H)，3.48 (m，1H)， 3.61 (m，2H), 3·84-3_91 (m，4H)，4.15 (m，1H)，4.45 (m，1H)，5.07 (m，1H)， 7.01 (m，1H)，7.11-7.20 (m，1H)，7.26-7.35 (m，1H)，7.50-7.63 (m，1H)，7.88 (m，1H)，8.00-8.09 (m，1H)· LC/MS: m/z 717.52，Rf 1_762 分鐘，97.8% 純度。

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-la_((3,7-二曱基-3,7,9-三氮雙 129331-2 •146- 200848058 環[3·3·1]壬冬基）羰基)_11-甲氧基-1如，2，121)-四氫環丙并[€1]啕哚并P，l-a】【2】苯并一氮七圜烯冬羧醯胺· NMR (3〇0 MHz， CD30D) ·· 5 ppm 0.24 (m，0·20Η)，1.24-1.38 (m，2.80H)，1.45 (m，4H)， 1.56 (m，1H)，1.83 (m，2H)，2.04 (m，4H)，2.65 (m，1H)，2.82-2.91 (m，1H)， 2.93-3.05 (m，9H)，3.17 (m，3H)，3.49 (m，1H)，3.64 (m，2H)，3.78 (m，1H)， 3.86-3.95 (m，4H)，4.03 (m，1H)，4.18 (m，1H)，4.37 (m，1H)，4.51 (m，1H)， 5.08 (d，J = 15.37 Hz，1H)，6.99-7.07 (m，1H)，7.13-7.22 (m，1H)，7.29-7.37 (m，1H)，7.51-7.63 (m，1H)，7.89 (m，1H)，7.99-8.10 (m，1H). LC/MS : m/z 689.50，Rf 1.813 分鐘，98.3%純度。

la_((3·乙醯基-7_甲基-3,7,9-三氮雙環[3.3.1】壬-9-基）羰基)-8-環己基-N-(二曱基胺磺醯基)-11-甲氧基-1，13,2，12卜四氫環丙并[(1】吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· iH NMR (300 MHz，CD30D) : (5 ppm 0.51 (m，0.20H)，1.68 (m，4.80H)，1·98 (m，2H)， 2.12 (m，2H)，2·41 (m，7H)，2.98 (m，1H)，3.19 (m，2H)，3.56-3.65 (m， 13H)，3.94-4.10 (m，2H)，4.14-4.29 (m，4H)，4.95 (m，2H), 5.40 (m，1H)， 7.35 (m，1H)，7.47-7.53 (m，1H)，7.60-7.67 (m，1H)，7.85 (m，1H)， 8.16-8.25 (m，1H)，8.36 (s，1H). LC/MS ·· m/z 717.47，Rf 1.710 分鐘， 97.1%純度。 129331-2 -147- 200848058

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-11_甲氧基-la-((3-甲基·3,7,9-三氮雙環[3·3·1】壬-9-基）羰基）-l，la，2，12b-四氫環丙并间吲哚并 [2，l_a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (300 MHz， CD30D) : δ ppm 0·20 (m，0.20H)，1.24-136 (m，1.80H)，1.45 (m，2H)， 1.55 (m，3H)，1.64 (m，1H)，1.80 (m，1H)1.86 (m，2Η)2·08 (m，6H)，2.36 (m，1H)，2.48 (m5 1H)，2.62 (m，2H)，2.86 (m，1H)，3.00 (m，3H)，3·16 (m， 1H)，3.45 (m，2H)3.66 (m5 4H)，3.85-3.96 (m，3H)，4.18 (m，1H)，4.34 (m， 1H)，4.46 (m，1H), 5.05 (m，1H)，7.01 (m，1H)，7.13-7.20 (m，1H)，7.32 (m， 1H)，7.52-7.61 (m，1H)，7.89 (m，1H)，8.00-8.07 (m，1H). LC/MS : m/z 675.37，Rf 1.772 分鐘，95.3% 純度。

la-((3-苄基-7-甲基-3,7,9_三氮雙環[3.3.1】壬-9_基）羰基)-8-環己基-N-(二曱基胺磺醯基)-11_甲氧基-1，12,2，121>-四氮環丙并间啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯：羧醢胺· 1H NMR (3〇0 MHz， CD30D): 5 ppm 0.20 (m，0·20Η)，1.32 (m，2.80H)，1·43 (m，4H)，1.77 (m， 2H)，2·01 (m，5H)，2.59-2.72 (m，2H)，2·78 (m，1H)，2·87 (m，1H)， 129331-2 -148- 200848058 2.90-3.05 (m，8H)，3.25 (m，2H)，3.59 (m，4H)，3.75 (m，1H)，3.84-3.93 (m， 3H)，4.15 (m，1H)，4·38 (m，1H)，4.56 (m，1H)，5.08 (d，J = 15.00 Hz，1H)， 6.97-7.04 (m，1H)，7·07_7·17 (m，1H)，7.28-7.42 (m，6H)，7.53-7.61 (m， 1H)，7.85-7.92 (m，1H)，7.99-8.13 (m，1H)· LC/MS: m/z 765.45，Rf 1.840 分鐘，99.7%純度。

la-((9_乙醯基-7_甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬各基）羰基)-8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基)-11-甲氧基-1，13,2，121)-四氫環丙并[(1] 吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· iH NMR (300 MHz，CD30D) ·· δ ppm 0.20 (m，0.35H)，1.01-1.30 (m，0.65H)，1.38 (m， 5H)，L79 (m，3H)，1.93-2.21 (m，13H)，2·62 (m，1H)，2.82 (m，2H)，2_99 (s， 6H)，3.56 (m，1H)，3.90 (m，3H)，4.04-4.18 (m，3H)，4.53 (m，1H)，4.63 (m， 1H)，4.99 (m，1H)，6.95-7.01 (m，1H)，7.19 (m，1H)，7.31 (m，1H)， 7·50_7·60 (m，1H), 7.80 (m，1H)，7.88-8.07 (m，1H). LC/MS : m/z 717.92，Rf 1.760 分鐘，97.6%純度。 129331-2 •149- 200848058

8·環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-la_((7,9-二甲基-3,7,9-三氮雙環[3.3.1】壬_3_基）羰基）-11-甲氧基-1，1»，2，121>四氫環丙并问吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1H NMR (300 MHz， CD30D) ： 5 ppm 0·24 (m，0·35Η)，1·24 (m，0.65H)，1.29-1.49 (m，5H)， 1.62 (m，1Η)，1·79 (m，2Η)，1.98 (m，4Η)，2·42 (m，1Η)，2·53 (m，1Η)，2.62 (m，1H)，2·75 (m，1H)，2·87 (m，2H)，2.93-3.07 (m，8H)，3.12-3.22 (m，2H)， 3.42 (m，2H)，3.51-3.66 (m，1H)，3.88 (m，3H)，4.13 (m，3H)，4.27 (m，1H)， 4.60 (m，1H)，5.00 (m，1H)，6.97-7.04 (m，1H)，7.14-7.20 (m，1H)，7.31 (m， 1H)，7.49-7.61 (m，1H)，7.81-7.92 (m，1.65H), 8.06 (m，0.35H). LC/MS : m/z 689.86，Rf 1.785 分鐘，96.2%純度。

8-環己基-la-((7,9-二苄基-3,7,9_三氮雙環[3·3·1]壬各基）羰基）-Ν-(二甲基胺磺醯基）-11_甲氧基-1，1&，2，121)-四氫環丙并[由 129331-2 -150- 200848058 啕哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1H NMR (500 MHz，CD30D) : δ ppm 0.22 (m? 0.25H), 0.90 (m5 1H)5 1.19-1.28 (m? 1.75H)，1.38-1.46 (m，3H)，1.76 (m，3H)，1.95 (m，2H)，2.00 (m，2H)，2.07 (m，2H)，2.54 (m，1H)，2·86 (m，1H)，2·99 (m，9H)，3.16 (m，1H)，3.43 (m， 1H)，3.47 (m，3H)，3.84-3.91 (m，4H)，4.01-4.09 (m，2H)，4.75 (m，1H)， 4·99 (d，J = 15.26 Hz，1H)，6.94-7.02 (m，1H)，7.08-7.17 (m，1H)，7.27-7.56 (m，11H)，7.70 (m，1H)，7.86-8.07 (m，2H). LC/MS: m/z 842.66，Rf 2.010 分鐘，98.0%純度。

8_環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-la-((7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-3_基）羰基）-l，la，2，12b-四氫環丙并[dH丨哚并 P,l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· lU NMR (500 MHz, CD30D) : δ ppm 0.23 (m? 0.30H), 1.07-1.29 (m5 0.70H)? 1.36-1.45 (m5 5H)，1.60 (m，1H)，1.73-1.82 (m，2H)，1.90-2.07 (m，4H)，2.17 (m，1H)， 2.35 (m，1H)，2.54-2.70 (m，3H)，2·86 (m，1H)，3.00 (m，8H)，3.20 (m，2H)， 3.59 (m，1H)，3.71-3.80 (m，1H)，3.84-3.91 (m, 3H)，4.14M1H)，4.43 (m， 1H)，4.65 (m，1H)，4.98 (m，1H)，6.98-7.01 (m，1H)，7.15-7.20 (m，1H)， 7.28-7.32 (m，1H)，7.50-7.60 (m，1H)，7.85-8.05 (m，2H)· LC/MS : m/z 675.61，Rfl.783 分鐘，98.7%純度。關於還原性烷基化作用之一般程序· 於2達蘭小玻瓶 129331-2 -151 - 200848058 中，添加600微升甲醇與6〇微升水中之〇〇5毫莫耳六氫吡啶羧醯胺，伴隨著丨·0當量1H-苯并[d][l，2,3]三唑、2·0當量甲醛水溶液及2.0當量不含溶劑之三乙胺。將小玻瓶加蓋，並在室溫下，於軌道振盪器上振盪過夜。然後，將反應混合物以2毫升甲醇稀釋，並慢慢添加無水硼氫化鈉（2當量）。當起泡停止時，將小玻瓶再加蓋，並在65°C下加熱，且在乾無板塊中振盪〜9〇分鐘。於回復至室溫後，將粗產物使用 Shimadzu預備之HPLC純化，採用甲醇/水/〇·ΐ〇/0 tfa緩衝劑，其中溶劑Α為10% MeOH/90% Η2〇/0·1%三氟醋酸，而溶劑Β為 10/i) H2O/90% MeOH/O.l% 三 I 醋酸，以 phenomenex-Luna l〇u C18 30 x 100毫米管柱，在30_100。/。b之梯度液，及4〇毫升/分鐘之流率下’歷經10分鐘，伴隨著8分鐘保持。使產物在Savant Speedvac中蒸發至乾涸過夜，產生甲基六氫吡啶類，為黃色非晶質固體（63%平均產率）。

環丙并[d]，?丨哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺，8-環己基_l，la，2，12b_四氩-11·甲氧基-la-[(5_甲基-2,5_二氮雙環并 Ρ·2·2】辛-2-基）羰基】甲基丙基）磺醯基]-· !H NMR (500 MHz, CD30D) ： δ ppm 0.13 (m5 0.20H)? 0.98-1.14 (m5 3H)? 1.17-1.35 (m? 1.80H), 1.35-1.59 (m? 7H)? 1.60-1.73 (m, 2H)5 1.72-1.85 (m? 2H)5 1.87-2.16 129331-2 -152- 200848058 (m，6H)，2.20-2.45 (m，1H)，2.56 (m，1H)，2.73-2.92 (m，3H)，2·97_3_17 (m， 3H)，3.27-3.35 (m，1H)，3.45-3.69 (m，2H)，3.69-3.81 (m，2H)，3.83-3.94 (m，3H)，3·93_4·20 (m，1H)，4.164.52 (m，1H)，4.92-5.26 (m，1H)， 6.97-7.04 (m，1H)，7.18 (m，1H)，7.26-7.31 (m，1H)，7.47-7.61 (m，1H)， 7.85-7.91 (m，1H)，7.93-8.17 (m，1H)· LC/MS : m/z 673.35，Rf 1.823 分鐘，98.4%純度。

環丙并[d】吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基-1，13,2，121>-四氫-11_曱氧基-13-[(5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2·2·2]辛-2-基）羰基]-N-[(2-甲基丙基）磺醯基】-· 1H NMR (500 MHz，CD30D) : 5 ppm 0.13 (m，0.20Η)，1.14 (d，J = 6_71 Ηζ，6Η)， 1.24-1.32 (m，1.80Η)，1·39-1·49 (m，4Η)，1·50 (m，1Η)，1·80 (m，3Η)， 1·93,2·08 (m，5H)，2.31 (m，2H)，2·52 (m，1H)，2.88 (m，2H)，2.97 (m，2H)， 3.10 (m，1H)，3.33 (m，1H)，3.49 (m，2H)，3.67 (m，3H)，3.82-3.90 (m，3H)， 4.03 (m，1H)，4.32 (m，1H)，5·05 (m，1H)，7.01 (m，1H)，7.21 (m，1H)， 7.26-7.34 (m，lH)，7.55-7.64 (m，lH)，7.90(m，lH)，7.93-8.02 (m，lH)· LC/MS: m/z 673.45，Rf 1.827 分鐘，98.5% 純度。 129331-2 -153 - 200848058

環丙并[d]，5丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8·環己基-Ν-(環戊基磺醯基）-1，1纽，2，121>-四氫-11-甲氧基-：^[(5-曱基 -2,5·二氮雙環并[2.2.2】辛-2-基）羰基】_· lU NMR (500 MHz, CD30D) ： (5 ppm 0.13 (m，0·20Η)，1.17-1.32 (m，2H)，1.39-1.48 (m， 3.80H)，1.65-1.75 (m，3H)，1.76-1.85 (m，4H)，1·90·2·17 (m，9H)，2·40 (m， 1H)，2.57 (m，2H)，2.83-2.92 (m，2H)，2.92-3.01 (m，3H)，3.34 (m，1H)， 3.62 (m，3H)，3.82-3.90 (m，3H)，4.02 (m，1H)，4.22-4.31 (m，2H)，5·02 (m， 1H)，7.00 (m，1H)，7.17 (m，1H)，7.27-7.32 (m，1H)，7.52-7.61 (m，1H)， 7.84-8.20 (m，2H). LC/MS : m/z 685.47，Rf 1.827 分鐘，99.2% 純度。

環丙并[d】啕哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基-l，la，2，12b-四氮-11-甲氧基-la-[(5-甲基-2,5-二氣雙環并 [2·2·2]辛-2-基）羰基]以_【(2,2,2-三氟乙基）磺醯基]-· lU NMR (500 MHz，CD30D): δ ppm 0.15 (m，0.20H)，1.23-1.32 (m，3H)，1.39-1.49 (m，3.80H)，1_80 (m，3H)，1.94-2.30 (m，4H)，2·69 (m，1H)，2.84-2.93 (m， 129331-2 -154- 200848058 2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.14-3.21 (m，2H)，3.34 (m，1H)，3.58 (m，2H)， 3.70 (m，2H)，3.75 (m，1H)，3.85-3.91 (m，3H)，4.10 (m5 1H)，4·36 (m，1H)， 4.61-4.70 (m，1H)，5.08 (m，1H)，6.98-7.07 (m，1H), 7.15-7.24 (m，1H)， 7.32 (m，1H)，7.47-7.64 (m，1H)，7.85-7.96 (m，1H)，8.02 (m，1H). LC/MS: m/z 699.25，Rf 1.813 分鐘，98.3%純度。

環丙并[d]蚓哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8_環己基-1，1纽，2，121>四氩-11-甲氧基-13-[(5-甲基-2,5-二氮雙環并 [2·2·2】辛-2_基）羰基】-N-[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基】-· NMR (500 MHz，CD30D): (5 ppm 0·12 (m，0.20H)，1.06-1.33 (m，2H)，1.36-1.70 (m，4.80H)，1·78 (m，2H)，1.93-2.09 (m，5H)，2·30 (m，1H)，2.56 (m，2H)， 2.7-3.19 (m，7H)，3_34 (m，1H)，3.59 (m，3H)，3.88 (m，5H)，4.02 (m，1H)， 4·28 (m，1H)，5.04 (m，1H)，7.00-7.07 (m，1H)，7.17-7.22 (m，1H)， 7.23-7.34 (m，1H)，7.54-7.64 (m，1H)，7.84-8.02 (m，2H). LC/MS : m/z 713.30，Rf 1.818 分鐘，98.6%純度。

環丙并[d]啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環 129331-2 -155- 200848058 己基-N-(環己基磺醯基）-1，13,2，121>四氫-11-甲氧基-13-[(5-甲基 -2,5·二氮雙環并 ρ·2·2]辛-2-基）羰基】·· NMR (500 MHz, CD30D) : 5 ppm 0·19 (m，0.20H)，U4-1.50 (m，8.80H)，1·66 (m，3H)， 1·80 (m，3H)，1.96 (m，3H)，2.01-2.20 (m，6H)，2.40 (m，1H)，2.61 (m，2H)， 2.89 (m，2H)，3.00 (m，3H)，3.37 (m，1H)，3.73 (m，4H)，3.91 (m，3H)，4.06 (m，1H)，4.32 (m，1H)，5.09 (m，1H)，7.02-7.08 (m，1H)，7.21-7.24 (m，1H)， 7.33 (m，1H)，7.56-7.66 (m，1H)，7.88-8.02 (m，2H). LC/MS : m/z 699.46，Rf 1.895 分鐘，100% 純度。

環丙并[dH丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，N_(環丁基磺醯基）-8-環己基-1，13,2，121)-四氫-11-甲氧基-：^-[(5-曱基 -2,5_二氮雙環并[2·2·2]辛-2-基）羰基]-· lU NMR (500 MHz, CD30D) ： δ ppm 0.12 (m5 0.20H)5 1.2M.31 (m? 3H)5 1.38-1.61 (m? 4.80H)，1.99 (m，3H)，1.73-1.82 (m，3H)，1.90-2.09 (m，4H)，2.31-2.40 (m， 3H)，2.54-2.63 (m，3H)，2.90 (m，1H)，2.93-3.17 (m，4H)，3.55 (m，3H)， 3.89 (m，3H)，4.00 (m，1H)，4.29 (m，1H)，4.50-4.59 (m，1H)，5.05 (m，1H)， 7.04 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.29-7.33 (m，1H)，7.54-7.61 (m，1H)， 7.88-8.09 (m，2H). LC/MS: m/z 671.34，Rf 1.886 分鐘，100%純度。 129331-2 -156- 200848058

8_環己基_义(二甲基胺磺醯基甲氧基-叫似义三甲基 -3,7-二氮雙環并[3.3.1】壬-3-基）幾基)_i，ia，2，i2b-izg氫環丙并[d㈣嗓并丨2，l_a】[2】苯并一氮七園烯各羧醯胺·將HATU (36毫 f克’ 0.094毫莫耳）添加至起始酸(40毫克，0.073毫莫耳）與ι，3,5-二甲基-3,7-一氮雙環并[3·3·1]壬烧（25毫克，0.15毫莫耳）在 DMF (0.5耄升）與TEA (0.06毫升，〇·4毫莫耳）中之正在攪拌溶液内，並將反應物在室溫下攪拌i小時。以Me〇H (〜丨毫升）稀釋反應混合物，過濾，並藉預備之HPLC純化（Xterm預備

MSC18 5u30xl〇〇毫米，溶離劑a: 5%乙腈/水，具有10mM 醋酸銨，溶離劑B: 95%乙腈/水，具有1〇 mM醋酸銨，流率： 42毫升/分鐘，15%溶離劑b至1〇0%溶離劑b之線性梯度， i 歷經15分鐘），而產生8_環己基|(二甲基胺磺醯基）_11_曱氧基七-((1，5,7_三甲基_3,7_二氮雙環并[3·31]壬冰基）羰基> Ua，2，12l>四氫環丙并问啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醯胺（37.5毫克，0·053毫莫耳，74%產率），為灰白色固體。化合物係被單離為對掌異構物之混合物。以旋轉異構物或非向性異構物之1:1混合物呈現。iHNMR (300 MHz，CDC13) 5 0.17-3.20 (m5 31H)? 3.02 (s5 6H)5 3.77-5.05 (m? 4H)5 3.87 (s, 3H)? 6.84-6.95 (m，1H)，6·99-7·11 (m，1H)，7.26 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.42-8.01 (m，1.5H)， 129331-2 -157- 200848058 7·85 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04 (br s，0.5H). LC-MS 滯留時間：3.45 分鐘；m/z 700 (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有 phen〇menex Luna 1〇u C18 4.6 x 50毫米管柱之Shimadzu LCM0AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis债測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑a為5%乙腈/95% 吒〇/10 mM醋酸銨，而溶劑B為5% H2〇/95%乙腈/1〇碰醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定0

8-環己基-11-甲氧基_N-(甲確醯基)-ia_((i，5,7-三甲基_3,7_二氮雙環并[3.3.1】壬_3-基）幾基）-1，13,2,121>-四氫環丙并[(|】〃5丨哚并 [2，l-a][2】苯并一氮七圜烯·5·羧醯胺·將HATU (38毫克，0.10 毫莫耳）添加至起始酸(40毫克，0.077毫莫耳）與ΐ，3,5-三甲基 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烧(26毫克，〇_15毫莫耳）在DMF (0_5 毫升）與TEA (0·06毫升，0.4毫莫耳）中之正在攪拌溶液内，並將反應物在室溫下搜拌3小時。以MeOH (〜1毫升）稀釋反應混合物，過濾，及藉預備之HPLC純化（Xterra預備MS C18 5u 30 x 100毫米，溶離劑A : 5%乙腈/水，具有i〇 mM醋酸銨，溶離劑B : 95%乙腈/水，具有1〇 mM醋酸銨，流率：42毫升 129331-2 -158- 200848058 /分鐘，15°/。溶離劑B至100%溶離劑B之線性梯度，歷經15 分鐘）’而產生8-環己基-11-甲氧基_N-(甲磺醯基）·ι^((ι，5,7-三甲基-3,7-二氮雙環并[3·3_1]壬-3-基）幾基）-1，1心2，121>四氫環丙并 [d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯羧醯胺（4〇 2毫克，〇 _ 毫莫耳，78%產率），為白色固體。化合物係被單離為對掌異構物之混合物。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 0.07-3.15 (m， 24H)，3_40 (s，3H)，3.46-4.12 (m，3H)，3.87 (s，3H)，4.34-5.05 (m，3H)， 6.85-6.96 (m，1H)，6.99-7.12 (m，1H)，7.24-7.33 (m，1H)，7·49-7·65 (m， 1H)，7.80-7.90 (m，1H)，7.92-8.08 (m，1H)· LC-MS 滯留時間：2.43 分鐘；m/z 671 (MH-)。LC 數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna lOu C18 4·6 x 50毫米管柱之Shimadzu LCM0AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘’及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5%乙腈/95% H2〇/l〇mM醋酸銨，而溶劑b為5%H20/95%乙腈/10mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。

(laR，12bS)_5_(第三-丁氧羰基）各環己基甲氧基{nb-二氫環丙并[d】吲哚并【2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-ia(2H)-羧酸· 將氫氧化鈉（1M水溶液，31毫升）添加至含有（iaR，i2bS)-8-環 129331-2 -159· 200848058 己基-11-甲氧基_U2b•二氫環丙并[d]啕哚并卩山研习苯并一氮七園烯-la，5(2H)-二羧酸5_第三-丁基ia-乙酯（4.0克，7.76毫莫耳）、THF (35亳升）及曱醇（35毫升）之經冷卻溶液（0°C，冰浴）中。20分鐘後，將溶液自冷卻浴移除，並在環境溫度下保持3小時。使溶液再一次冷卻（0°C，冰浴），並藉由緩慢添加IN HC1 (水溶液，33毫升），使pH降低至正好低於4。將混合物立即以醋酸乙酯（2 χ 3〇毫升）萃取。以鹽水（2〇毫升）洗務合併之有機部份，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 LCMS :滯留時間：3·162分鐘。LC數據係被記錄於裝有

Phenomenex-Luna l〇u C18 4·6 X 50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上’使用在220毫微米偵測器波長下之SPIM0AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/ο%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為丨分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5% CH3 CN/95% H2〇/10 mM醋酸銨，而溶劑b為 5%吆〇/95%〇^〇>^10邊醋酸銨。1^數據係使用關於1^之 Μ質量平台，以電噴霧模式測定。5〇2 (MH+).

(laR，12bS)-8-環己基_la_(2,5-二氮雙環并[2·2 2】辛基羰基Hi-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環丙并问啕嗓并[2，i_a】[2]苯并一氮七圜烯_5·羧酸第三·丁酯·將TBTU (691毫克，us毫莫 129331-2 -160- 200848058 耳）以一份添加至含有（laR，12bS)-5·(第三-丁氧羰基）-8-環己基 -11-甲氧基-l，12b-二氳環丙并问啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la(2H)·羧酸（900 毫克，1.79 毫莫耳）、DIEA (1.88 毫升，10.77 毫莫耳）、2,5-二氮雙環并P.2.2]辛烷（1:1)二鹽酸鹽（(498毫克， 2.69 毫莫耳）(H· Newman，c/ 7/ei· CTzem. 449 (1974) ; P_ E. Thompson，J. B_ Zeigler，J· W· McCall，Med 17, 481 (1974))及二氣甲烷 (36毫升）之經冷卻溶液（0°C，冰浴）中。使溶液保持1.5小時，並以另外之二氣甲烷（20毫升）稀釋。將溶液以水（3 X 20毫升）洗滌，以鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得白色黏性殘留物，將其以正-戊烷（2 X 20毫升）研製，而得白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。LCMS :滯留時間3.841分鐘，LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10u C18 4·6 X 50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5% CH3 CN/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為 5% H20/95°/〇 CH3CN/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 596 (MH+).

(laR，12bS)-8-環己基-11_甲氧基-la_((5-甲基-2,5-二氮雙環并 129331-2 -161 - 200848058 [2·2·2】辛-2_基）幾基）_i，ia，2，l2b-四氫環丙并[d㈣嗓并[2，l-a】[2]苯并一氮七困烯-5-羧酸第三-丁酯·將含有（laR，i2bS)-8-環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基羰基）-11-甲氧基 _i，；[a，2，l2b- 四氫環丙并[d]啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯_5·羧酸第三_ 丁酯（904毫克，1_51毫莫耳）、甲醛（37。/〇，在水中，4〇毫升， 531毫莫耳）、1〇% |巴/碳（323毫克，0.303毫莫耳pd)及乙醇（76 毫升）之懸浮液在氫氣瓶下攪拌26小時。經過矽藻土過濾混合物’並使濾液濃縮至乾涸。將所形成之固體以正_戊烷（2 X 25毫升）研製，且使用之而無需進一步純化。LCMS :滯留時間4.123为鐘’ LC數據係被記錄於裝有phenomenex-Luna i〇u C18 4.6 x 50毫米管柱之Shimadzu LC_10AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之spd-IOAV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為ι〇〇%溶劑A/〇%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑a為5% CH3 CN/

95% Η? 0/10 mM 醋酸銨，而溶劑 b 為 5% h2 0/95% CH3 CN/10 mM 醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 610 (MH+).

(laR，12bS)_8_環己基_11_甲氧基_la_((5•甲基-2 5-二氮雙環并 [2·2·2]辛-2-基）叛基)-1，1&，2，121>四氫環丙并【(|卜丨嗓并[2，1-3][2】苯并一氮七圜烯羧酸·將TFA(1L6毫升，ΐ·1ό4毫莫耳）添加 129331-2 -162- 200848058 至含有（laR，12bS)冬環己基-11-曱氧基_la_((5·甲基_2,5_二氮雙環并[2.2.2]辛·2-基）羰基>Ua52，12t>四氫環丙并间吲哚并[2，丨·啡2] 苯并一氮七圜烯-5-羧酸第三-丁酯（710毫克，U64毫莫耳）與 DCM (11·6毫升）之溶液中。使溶液在室溫下保持3小時，然後濃縮至乾涸。於所形成之殘留物中，裝填1:1甲醇/水（2〇毫升），並藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升），使 pH增加至高於8。使溶液濃縮，以移除甲醇，並以二氯甲烷（6x10毫升）萃取。以鹽水(20毫升）洗滌合併之有機部份，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得黃色固體，使用之而無需進一步純化。在鹼性條件下，於滯留時間2〇47分鐘與2.178分鐘下，lc/ms顯示個別非對映異構物，LC數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 4·6 X 50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在22〇毫微米偵測器波長下之SPD-IOAVUV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑〜1〇〇%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑八為5%(：1][3(^/95%112〇/1〇11^醋酸銨，而溶劑B為5%吒0/95% CH^CN/IO mM醋酸銨MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 554 (MH+).

(laR，12bS)-8_環己基善(異丙基磺醯基甲氧基_la_((5-甲基_2,5-二氮雙環并[2·2·2]辛_2_基）擬基)四氫環丙并⑷ 129331-2 -163 - 200848058 钊哚并P，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 將EDCI (208毫克，1.084毫莫耳）在室溫下，以一份添加至含有（laR，l2bS)-8-環己基-11-甲氧基-la-((5-甲基-2,5-二氮雙環并ρ·2.2]辛-2-基）魏基）-1，：^，2,121>四氫環丙并[(1]4丨哚并卩，1叫[2]苯并一氮七圜烯 -5-羧酸（300毫克，0.542毫莫耳）、DMAP (50毫克，0.406毫莫耳）、2-異丙基磺醯胺（100毫克，0.813毫莫耳）及二氯甲烷（6 毫升）之溶液中。使溶液在室溫下保持24小時，以另外之二氣甲烷（20毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(2 X 20毫升） ( 洗滌，以水（20毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮。使所形成之黃色殘留物藉預備之逆相HPLC，在鹼性條件下，使用Phenomenex luna 10微米，30 X 100毫米管柱純化。此係分離出兩種非對映異構物，各為白色固體。在鹼性條件下，於滯留時間2.160分鐘與2.292分鐘下，LC/MS顯示個別非對映異構物，LC數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 4.6 X 50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。、溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑 A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5% CH3 CN/95% H2 0/10 mM 醋酸銨，而溶劑 B 為 5% H2 0/95% CH3 CN/ 10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 659 (MH+). 129331-2 -164- 200848058 p

(laR，12bS)-8_環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基_la_((5_ 甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.2】辛-2-基）羰基）-1，13,2，121>-四氫環丙并[d]啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5·羧醯胺· 標題化合物係在類似關於（laR，12bS)-8-環己基-N-(異丙基磺醯基yn—甲氧基-la-((5-甲基-2,5-二氮雙環并ρ·2·2]辛-2-基）幾基）]，ia，2，12b-四氫環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯I羧醯胺所述之條件下，製自（laR，12bS)-8-環己基-11_甲氧基]a_((5_甲基_2,5_ 二氮雙環并[2_2.2]辛-2-基）魏基）-1，1&，2，121>四氫環丙并[(1]吲嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧酸。使所形成之黃色殘留物係藉預備之逆相HPLC，在鹼性條件下，使用Phenomenex luna 10微米，30 x 100毫米管柱純化。此係分離出兩種非對映異構物，各為白色固體。在驗性條件下，於滯留時間2285分鐘與2.437分鐘下，LC/MS顯示個別非對映異構物，LC數據係被5己錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 4·6 X 50毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑"1〇〇%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為丨分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑八為5%(^3(^/95%吒〇/1〇^^醋酸銨，而溶劑B為5%吒〇/95% c^CN/lO mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z66〇(MH+). 129331-2 -165 - 200848058 下述程序中所述之化合物係利用下述LC/MS方法分析：分析條件：管柱：PHEN〇MENNEXLUNA3〇x5〇毫米sl〇;流動相·（A) 10:90甲醇-水；（B) 90:10甲醇-水；缓衝劑：（u〇/0 TFa ; 梯度液範圍：〇_1〇〇。/〇 B ;梯度液時間：2分鐘；流率：4毫升 /刀鐘’分析時間：3分鐘；偵測：偵測器1 : UV，在220毫微米下；偵測器2 : MS (ESI+).

(+A>8_環己基_N_(第三丁基磺醯基）-i，ia，2，i2b-四氫_11_曱氧基七_(3-甲基-3,6·二氮雙環并[3丄1】庚烷-6-羰基）環丙并[dH丨嗓并[2，1^】[2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺·使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。Lc/Ms : 滯留時間：1.867分鐘；m/e 659 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz，氣仿七）δ ppm 1.09-1.69 (m，16H)，1.81 (s，3H)，2.01 (s，5H)，2.70 (s，1H)，2.95 (d，J = 3·53 Hz，2H)，3.17 (s，1H)，3.24-3.77 (m，6H)，3.87-3.98 (m，3H)，4·〇7 (s 1H)，4.38 (s，1H)，5.44 (s，1H)，6.98 (dd，J = 8.56, 2.52 Hz, 1H)，7·12 (d J =2.52 Hz, 1H)，7.19-7.37 (m，1H)，7.57 (d，J = 8.31 Hz，1H)5 7.89 (d，j = 8.31 Hz，1H)，8·11 (s，1H).

129331-2 -166- 200848058 (+/·)_8·環己基-Ν·(2,2_二氟乙基磺醯基）-i，ia，2，l2b-四氫_11-甲氧基_la-(3-甲基-3,6_二氮雙環并[3·1·1]庚烷·6·羰基）環丙并[d] 啕嗓并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-叛醯胺·使產物藉預備之HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。 LC/MS :滯留時間：1.837分鐘；m/e 667 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿 -D) 5 ppm 0·73-1·59 (m，6H)，1.59-2.11 (m，14H)，2.59-2.87 (m，1H)， 2.87-3.22 (m，2H)，3.26-3.65 (m，3H)，3.78-3.94 (m，3H)，3.98-4.46 (m， 3H)，5.29-5.55 (m，1H)，6·08-6·48 (m，1H)，6.89-7.06 (m，1H)，7.04-7.19 (m，J = 2·77 Hz，1H)，7.18-7.34 (m，1H)，7.60-7.77 (m，J = 9·82 Hz，1H)， 7.84-7.98 (m，J = 8.56 Hz，1H)，8.01-8.12 (m，1H)_

(+/-)_8-環己基-N-(3-氟基丙基磺醯基)-1，1&，2，121>-四氩-11-曱氧基-la_(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3.1.1]庚烷-6-羰基）環丙并间啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯-5_羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.811分鐘；m/e 663 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 0.71-0.97 (m，1H)，1·09_1·59 (m，5H)，1.68-2.11 (m，J = 74.28 Hz，6H)， 2.16-2.49 (m，2H)，2.60-3.31 (m，8H)，3.35-3.56 (m，4H)，3.68-3.82 (m， 4H)，3.84-3.95 (m，3H)，4.30-4.43 (m，1H)，4.46-4.56 (m，1H)，4.57-4.73 129331-2 -167- 200848058 (m，1H)，5.31-5.57 (m，1H)，6·87-7·04 (m，J = 8·56, 2·52 Hz，1H)，7.04-7.19 (m，J = 2.27 Hz, 1H)，7.18-7.34 (m，1H)，7.57-7.74 (m，J = 8.81 Hz，1H)， 7.80-7.95 (m，J = 8.69, 8.69 Hz, 1H)，8.04-8.19 (m，1H).

(+/_)_8·環己基-N-(新戊基磺醯基）_l，la，2，12b-四氫-11·甲氧基 ( -la-(3_甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚烷-6-羰基）環丙并[d】吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.935分鐘；m/e 673 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (500 MHz，氣仿-D) 5 ppm 0.26-1.01 (m，2H)，0.97-1.65 (m，14H)，1.65-2.31 (m，7H)，2.50-3.35 (m， 9H)，3.31-3.71 (m，4H)，3.80-3.95 (m，3H)，3.93-4.45 (m，1H)，4.44-5.01 (m，1H)，5.31-5.58 (m，1H)，6.87-7.06 (m，1H)，7.01-7.20 (m，J = 2.14 Hz， l 1H)，7.16-7.34 (m，1H)，7.43-7.72 (m，J = 8·24 Hz，1H)，7.80-8.00 (m，J = 8.39, 8·39 Hz，1H)，8.01-8.20 (m，lH)·

(+/-)-8-環己基-N-(環戊基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫-11-曱氧基 -la-(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚烧-6-叛基）環丙并[d]沔I嗓并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 129331-2 -168 - 200848058 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.895分鐘；m/e 671 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (500 MHz，氯仿-D) 6 ppm 0.32-0.96 (m，1H)，1.17-1.60 (m，5H)，1.62-2.33 (m，8H)，2.38-2.82 (m， 10H)，2.77-3.27 (m，5H)，3.32-3.75 (m，3H)，3.82-3.98 (m，3H)，3.93-4.22 (m，1H)，4.25-4.45 (m，2H)，4.50-4.90 (m，1H)，5.28-5.58 (m，1H)， 6.90-7.05 (m，1H)，7.04-7.18 (m5 1H)，7.17-7.37 (m，1H)，7.39-7.69 (m， 1H)，7.72-7.96 (m，1H)，8.05-8.32 (m，1H). ppm·

OMe (+/+8-環己基-N_(環丁基磺醯基）-1，；^，2，121)-四氫-11-甲氧基 -la-(3-曱基-3,6_二氮雙環并[3·1·1】庚烷-6·羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5·羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : ί 滯留時間：1.850分鐘；m/e 657 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (500 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.07-1.67 (m，6H)，1.71-2.17 (m，7H)，2.27-2.53 (m，3H)，2.51-3.31 (m， 11H)，3·31-3·78 (m，4H)，3.80-3.95 (m，3H)，3.95-4.25 (m，J = 53.41 Hz， 1H)，4.26-4.48 (m，1H)，4.49-4.72 (m, 1H)，5.33-5.63 (m，1H)，6.87-7.05 (m，1H)，7.05-7.19 (m，J = 2.44 Hz，1H)，7.18-7.36 (m，1H)，7.52-7.80 (m， 1H)，7.81-7.96 (m，1H)，8.04-8.36 (m，1H). 129331-2 •169- 200848058

(+/+8-環己基-N-(異丁基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫-11-甲氧基 -la，(3_甲基_3,6_二氮雙環并[3.1.1】庚烷，6-羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醢胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.935分鐘；m/e 659 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (500 MHz,氣仿-D)占ppm 0.29-0.93 (m，J = 272.84 Hz，1H)，1.07-U9 (m，J = 6.71，6·71 Hz，4H)， 1.17-1.66 (m，7H)，1.70-2.21 (m，7H)，2_25-2·55 (m，2H)，2.58-3.25 (m， 4H)，3.29-3.75 (m，8H)，3.81-3.96 (m，3H)，3.94-4.27 (m，1H)，4.28-4.47 (m，1H)，4.52-4.97 (m，1H)，5.31-5.59 (m，1H)，6.87-7.05 (m，1H)，7.04_ 7_18 (m，J = 1.83 Hz，1H)，7.18-7.34 (m，1H)，7.52-7.78 (m，1H)，7.81-7.97 (m，1H)，8.10-8.36 (m，1H).

(+/-)·8·環己基-N·(乙基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫-11_甲氧基 _la-(3_甲基_3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚烷-6-羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.778分鐘；m/e 631 (MH+)。發現產物係以相互轉 129331-2 -170- 200848058 化之旋轉異構物存在，藉iH NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 0·30-0·97 (m，J = 222.34 Hz，1H)，1·09·1·64 (m，8H)，1.66-2.24 (m，6H)， 2.54-3.21 (m，4H)，3·21_3·76 (m，10H), 3.81-3.95 (m，3H)，3.92-4.26 (m， 1H)，4.28-4.50 (m，1H)，4.51-5.01 (m，J = 126.15 Hz，1H)，5.23-5.57 (m， 1H)，6.90-7.02 (m，1H)，7.05-7.18 (m，J = 2·52 Hz，1H)，7.19-7.35 (m，1H)， 7.57-7.71 (m，J = 8.31 Hz，1H)，7.80-7.99 (m，J = 7.81，7.81 Hz，1H)， 8.02-8.22 (m，lH).

(+/-)-8-環己基_N-(嗎福啉基磺醯基）-1,la，2，12b-四氫_11-甲氧基-la_(3-甲基_3,6·二氮雙環并[3.1.1]庚烷-6-羰基）環丙并[d]吲哚并[2，1-3】[2】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間·· 1.847分鐘；m/e 688 (MH+)。發現產物係以相互轉 1 化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.32-1.06 (m5 1H)5 1.13-1.67 (m? 6H), 1.67-2.13 (m5 6H)? 2.14-2.78 (m5 9H)，2.80-3.27 (m，3H)，3.36-3.70 (m，5H)，3.69-3.84 (m，J = 4·28 Hz，3H)， 3.84-3.93 (m，3H)，3.93-4.17 (m，1H)，4.25-4.49 (m, 1H)，4.50-4.93 (m，J = 112.56 Hz，1H)，5.26-5.54 (m，1H)，6·90_7·05 (m，J = 8.44, 2.64 Hz，1H)， 7.05-7.19 (m，J = 2.52 Hz，1H)，7.17-7.34 (m，1H)，7.50-7.65 (m，1H)， 7.79-7.95 (m，1H)，8.02-8.15 (m，1H). 129331-2 -171 - 200848058

(+/+8-環己基-N-(丙基磺醯基）-1，13,2，121>四氫-11_甲氧基 -la-(3-甲基-3,6-二氮雙環并[3·1·1】庚烧-6-幾基）環丙并[d】H丨嗓并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.888分鐘；m/e 645 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 0.27-0.88 (m，1H)，0.97-1.15 (m，J = 7.64, 7.64, 7.64 Hz，3H)，1.14-1.62 (m， 4H)，1.69-2.23 (m，8H)，2.53-3.22 (m，5H)，3.22-3.79 (m，10H)，3.81-3.94 (m，3H)，3·94·4·25 (m，1H)，4.26-4.51 (m5 1H)，4.53-4.97 (m，1H)， 5.25-5.54 (m，1H)，6.89-7.05 (m，1H)，7.06-7.18 (m，J = 2·27 Hz，1H)， 7·19_7·33 (m，1H)，7.51-7.71 (m，J = 8.31 Hz，1H)，7.79-7.95 (m，1H)， 8.05-8.22 (m，1H).

(+/-)-8-環己基-N-(異丙基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫-11_曱氧基曱基-3,6-二氮雙環并[3·1·1]庚烷-6_羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l_a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.8Ή分鐘；m/e 645 (MH+)。發現產物係以相互轉 129331-2 -172· 200848058 化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.05-1.57 (m，9H)，1.69-2.08 (m，J = 79.57 Hz，4H)，2.08-2.42 (m，9H)， 2.58-3.25 (m，5H)，3.35-3.75 (m，4H)，3.82-3.95 (m，3H)，3.95-4.18 (m， 2H)，4.26-4.45 (m，1H)，5.26-5.52 (m，1H)，6·89-7·03 (m，J = 8.18, 2.90 Hz， 1H)，7·04·7·17 (m，J = 2·27 Hz，1H)，7.21-7.34 (m，1H)，7.49-7.68 (m，J = 34.75 Hz，1H)，7·81_7·96 (m，J = 8·56 Hz，1H)，8.05-8.19 (m，1H).

8-環己基_N-(異丙基磺醯基)-1，1纽，2，121>四氫-11-甲氧基-13-(3-甲基·3,6-二氮雙環并[3·1·1】庚烷-6-羰基）環丙并[d]啕哚并 [2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之HPLC 純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS :滯留時間：1.855分鐘；m/e 645 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.11-1.62 (m? 11H), 1.68-2.16 (m5 J = 74.53 Hz? 6H)? 2.42-2.82 (m5 7H)? 2.78-3.23 (m，4H)，3·38·3·68 (m，4H)，3.81-3.94 (m5 3H)，3.95-4.16 (m， 1H)，4.55-4.92 (m，J = 94.43 Hz，1H)，5.34-5.54 (m，1H)，6.87-7.04 (m，J = 8·81，2·27 Hz，1H)，7.04-7.19 (m，J = 2·27 Hz，1H)，7.20-7.33 (m，1H)， 7.50-7.67 (m，1H)，7.82-7.97 (m，J = 8.31 Hz，1H)，8.05-8.23 (m，1H).

129331-2 -173- 200848058 (+/·)-8_環己基_Ν·(Ν，Ν-二甲基胺磺醯基）-l，la，2，l2b_四氫-11甲氧基-la-(6-甲基-3,6·二氮雙環并丨3·1·1]庚烷-3-羰基）環丙并间吲哚并丨2，1啕[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。 LC/MS :滞留時間：1.545分鐘；m/e 646 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿 -D) 5 ppm 0.38-1.08 (m，1H)，1.09-1.64 (m，5H)，1.66-2.21 (m，6H)， 2.40-2.68 (m，J = 50.86 Hz，1H)，2.75-3.04 (m，11H)，3.07-3.32 (m，3H)， f % 3.47-3.84 (m? 2H)? 3.82-3.97 (m? 3H)5 3.98-4.37 (m, 2H)? 4.74-5.17 (m5 1H)，5.22-5.70 (m，2H)，6.85-7.06 (m，1H)，7.04-7.19 (m，1H)，7.21-7.38 (m，1H)，7.47-7.85 (m，1H)，7.85-7.99 (m，1H)，8.26-8.71 (m，1H)·

8_環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-l，la，2，12b-四氫·11_甲氧基-la-(3-乙基-3,6-二氮雙環并[3·1·1】庚烷-6-羰基）環丙并[d】吲哚并[2，14】[2】苯并一氮七圜烯_5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1_823分鐘；m/e 660 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.74-1.04 (m，J = 19.89 Hz，2H)，1.09-1.60 (m，6H)，1.65-2.19 (m，6H)， 2·61-3·22 (m，14H)，3.25-3.75 (m，4H)，3.82-3.95 (m，3H)，3.94-4.28 (m， 1H)5 4.27-4.46 (m? 1H)5 4.43-4.95 (m? 1H)? 5.33-5.60 (m5 1H)5 6.83-7.04 129331-2 -174- 200848058 (m，1H)，7.05-7.18 (m，J = 2.52 Hz，1H)，7.18-7.35 (m，1H)，7.47-7.65 (m， 1H)，7.81-7.96 (m，1H)，8.03-8.21 (m，1H).

(+/+8-環己基-N-(異丙基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫_11-曱氧基乙基-3,6_二氮雙環并[3·1·1]庚烷_6_羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.863分鐘；m/e 659 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 0.70-1.09 (m，3H)，UO-1.63 (m，11H)，1.69-2.12 (m，5H)，2.57-3.05 (m，J = 4·28 Hz，9H)，3.04-3.24 (m，1H)，3.26_3·76 (m，4H)，3·80_3·95 (m，3H)， 3.96-4.24 (m，2H)，4.27-4.48 (m，1H)，5.34-5.56 (m，1H)，6.87-7.04 (m，J = 8.56, 2.52 Hz，1H)，7.04-7_19 (m，J = 2·52 Hz，1H)，7.18-7.35 (m，1H)， 7.54-7.71 (m，J = 8.56 Hz，1H)，7.81-7.94 (m，J = 9.06, 9.06 Hz，1H)， 8.03-8.18 (m，1H).

8-環己基_Ν·(異丙基磺醯基）_l，la，2，12b-四氫-11-甲氧基 -la-[(lS，4S)-5·異丁基_2,5_二氮雙環并Ρ·2·1】庚烷-2_羰基]環丙并 129331-2 -175· 200848058 间吨哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺·步驟丨··於化合物酸（50毫克，0.091毫莫耳）與（1S，4S)-2-異丁基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷，2TFA (52毫克，0.136毫莫耳）在二氯甲烷（1.5 毫升）中之混合物内，添加TEA (0.127毫升，0.908毫莫耳）與 HBTU (48宅克’ 0.127宅莫耳）。將混合物於室溫下擾拌2小時。以MeOH (1毫升）稀釋，移除溶劑，使殘留物溶於Me〇H 中，過濾，並藉預備之HPLC純化，且以TFA鹽單離，而得產物（0.0094 克，26%)與（0.0099 克 ’ 27%)。第 ^個吸收峰·· LC-MS 滯留時間· 3.138 ; MS m/z (M+H) 687 ;發現係以相互轉化之旋轉異構物存在，1HNMR(400 MHz，氯仿-D)6ppm0.93(6H，m)， 1.35 (10H，m)，1·74 (11H，m)，2·45 (1H，寬廣 s·)，2·80 (4H，m)，3_14 (2H，寬廣 s·)，3.64 (3H，m)，3·90 (3H，s)，3·98 (1H，m)，4.15 (1H，寬廣 s·)， 5.20 (1H，d，J = 15.11 Hz)，6.98 (1H，dd，J = 8.44, 2.64 Hz)，7.11 (1H，d，J =2.01 Hz)，7·28 (1H，m)，7.82 (1H，寬廣 s.)，7.96 (1H，d，J = 8.31 Hz)， 8·53 (1H，寬廣s_).第二個吸收峰：LC-MS滯留時間：3.170 ; MS m/z (M+H) 687 ;藉1H NMR，發現係以相互轉化之旋轉異構物存在。

8-環己基-11-甲氧基-Ia-(((1R，5S)_7-甲基-3-氧·7,9-二氮雙環并 [3·3·1]壬-9-基）擬基）-Ν_((3,3,3-三 I 丙基）續醯基ja，2，i2b-四氫 129331-2 -176- 200848058 環丙并间吲哚并[2，1-3]【2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺. NMR (300 MHz，CD30D): 5 ppm 0·20 (m，0.35H)，L21 (m，1H)，1.35 (m， 1·65Η)，1·45 (m，2H)，1.58 (m，2H)，1.79 (m，2H)，1.91-2.07 (m，4H)，2·62 (m，1H)，2.74-2.90 (m，4H)，2·90_3.06 (m，3H), 3·34 (m，1H)，3.62 (d，J = 15.37 Hz，2H)，3·72 (m，1H)，3.80-3.93 (m，6H)，4.00 (m，2H)，4.15 (d，J 二 15.00 Hz，1H)，4.38 (m，2H)，4.90-5.09 (m，1H)，7·02 (m，1H)，7.12-7.20 (m，1H)，7.27-7.33 (m，1H)，7.53-7.63 (m, 1H)，7.89 (m，1H)，8.04-8.11 (m， 1H)· LC/MS ·· m/z 729.42，Rf 1.793 分鐘，95.7% 純度。

環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺，8-環己基_N-[(二曱胺基）磺醯基】1，1\2，121>四氮-11-甲氧基 -la_[[9_(笨基曱基）_3_氧_7,9_二氮雙環并[3·3·1]壬-7-基】叛基】-· 係以類似如上述之方式，製自外消旋酸與9_芊基氧-7,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷鹽酸鹽間之偶合。藉shimadzu_Vp預備逆相HPLC純化，使用分離方法··溶劑a = 10% MeOH-90% Η2Ο_0·1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA，開始 %B = 30 ’最後。/〇B = loo，梯度液時間=10分鐘，流率=30 毫升/分鐘’管柱：Xterra預備MS C18 5u 30 x 50毫米，溶離份收集：8.31-8.91分鐘。（uv偵測，在220毫微米下）；LC/MS 係利用Shimadzu-VP儀器，使用於220毫微米下之UV偵測及 129331-2 -177- 200848058

Waters微質量進行。HPLC方法：溶劑A = 10% MeOH-90% H2 00.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% H2 00.1% TFA，開始％B =0，最後％B = 100，梯度液時間=2分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：Xterra MS C18 S7 3·0 X 50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+ = 752.9卜 HPLC Rt= 1.752 分鐘。HPLC 方法：溶劑 A = 5% MeCN-95% H2O-10 mM NH4OAc，溶劑 B = 95% MeCN-5% H2O-10 mM NH4OAc，開始°/〇B = 0，最後％B = 100，梯度液時間=2分鐘，流率=5毫升/分鐘，管柱：Phenomenex Lina C18 5微米3.0 x 50 毫米；（ES+) m/z (M+H)+= 752.48，HPLC Rt= 1.633 分鐘。

8·環己基_11_曱氧基-la_(((lR，5S)-7-甲基_3_氧·7,9-二氮雙環并 [3·3·1]壬-9·基）羰基）-Ν-((2,2,2-三氟乙基）磺醯基）-l，la2，12b-四氫環丙并[d】吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· ^ NMR (300 MHz? CD30D) ： δ ppm 0.22 (m5 0.35H), 1.19 (m5 1H)5 1.25-1.41 (m，2H)，1.44 (m，2H)，1.58 (m，1.65H)，1.79 (m，2H)，1.92-2.04 (m， 4H)，2.63 (m，2H)，2·86 (m，2H)，2.90-3.04 (m，2H)，3.60 (m，2H)，3.66 (m， 1H)，3.85-3.98 (m，6H)，4·16 (m，1H)，4.27-4.42 (m，2H)，4.67 (m，2H)， 5.08 (d，J = 15.00 Hz，1H)，6.98-7.06 (m，1H)，7.13-7.21 (m，1H)，7.27-7.35 (m，1H)，7.53-7.64 (m，1H)，7.90 (m，1H)，8.04-8.13 (m，1H)· LC/MS : m/z 715.41，Rf 1.783 分鐘，98.0%純度。 129331-2 -178- 200848058

8-環己基-N-(環己基續酿基)-11-曱氧基-la-(((lR，5S)-7_甲基-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1】壬-9-基機基)_i，ia，2，l2b-四氫環丙并[d】啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 旧NMR (300 MHz，CD30D) : 5 ppm 0.24 (m，0.35H)，1.31-1.52 (m，7.65H)，1.59-1.74 (m，4H)，1.80 (m，3H)，1.95 (m，4H)，2.11 (m，2H)，2_21 (m，2H)，2·68 (m， 2H)，2.89 (m，2H)，2.97 (m，2H)，3.64-3.79 (m，4H)，3.83-3.98 (m，4H)， 4.10 (m，3H)，4·41 (m，2H)，5.12 (d，J = 15.37 Hz，1H)，7·05 (m，1H)， 7.16-7.25 (m，1H)，7.34 (m，1H), 7.56-7.69 (m，1H)，7·93 (m，1H)， 8.04-8.19 (m，1H).LC/MS: m/z 715.51，Rf 1.840 分鐘，97.1%純度。

8-環己基-N-(環戊基磺醯基)-11-甲氧基-la-(((lR，5S)-7-曱基各氧-7,9_二氮雙環并[3·3·1】壬-9_基）羰基)_l，la，2，l2b-四氫環丙并[d] 吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七園烯_5_羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.21 (m? 0.35H), 1.15-1.26 (m? 1.65H)? 1.32-1.37 (m，1H)，1.41 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1.69-1.74 (m，3H)，1.76-1.86 (m，4H)， 129331-2 -179- 200848058 2.00-2.16(m，8H)，2.63(m，lH)，2.86-3.06 (m，5H)，3.63(m，3H)，3.81-3.95 (m，5H)，4·01 (m，1H)，4_16 (m，1H)，4.23-4.38 (m，3H)，4·84_5·10 (m， 1H)，6.95-7.06 (m，1H)，7.12-7.22 (m，1H)，7.26-7.34 (m，1H)，7.52-7.62 (m5 1H)，7.83-7.93 (m，1H)，8.01-8.09 (m，1H). LC/MS : m/z 701.49，Rf 1.778分鐘，97.0%純度。

8-環己基-N-(異丙基磺醯基)-11-甲氧基-la-(((lR，5S)-7-甲基-3-氧-7,9_二氮雙環并[3·3·1]壬冬基）羰基)-l，la，2，12b-四氩環丙并[d] 吲哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺· iH NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.19 (m, 0.35H)5 1.28 (m3 1.65H), 1.31-1.38 (m5 1H)，1.38-1.48 (m，6H)，1.57 (m，2H)，1.78 (m，2H)，1.91-2.09 (m，4H)， 2.64 (m，1H)，2.81 (m，1H)，2.89-3.02 (m，4H)，3.64 (m，4H)，3.85-3.99 (m， 7H)，4.01 (m，2H)，4.37 (m，2H)，4.85-5.08 (m，1H)，7.02-7.07 (m，1H)， 7.17-7.22 (m，1H)，7.32-7.36 (m，1H)，7.57-7.64 (m，1H)，7.90-7.94 (m， 1H)，8.05-8.10 (m，1H). LC/MS : m/z 675.44，Rf 1.743 分鐘，97.2% 純度。

129331-2 - 180 - 200848058 8·環己基-N-(異丁基磺醯基）-11·甲氧基-Ia-(((1R，5S)_7-甲基-3-氧-7,9-二氮雙環并[3·3·1]壬·9_基）羰基)-l，la，2，l2b-四氫環丙并[d】啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (300 MHz，CD30D) : 0·19 (m，0.35)，1.07 (td，J = 7·50, 2·56 Hz，3H)，1.23-1.37 (m，2.65H)，1.37-1.49 (m，5H)，1.57_1.68(m，2H)，1.70-1.82 (m，3H)，1.94- 2.13 (m，6H)，2.61 (m，2H)，2·85 (m，1H)，2.89-3.03 (m，3H)，3.10-3.24 (m， 1H)，3.61 (d，J = 15.37 Hz，1H)，3.67-3.82 (m，3H)，3.83-3.91 (m，3H)，3.96 (m，1H)，4·15 (m，1H)，4.37 (m，2H)，4.90-5.08 (m，1H)，6.97-7.04 (m，1H)， 7.13 (d，J = 2.56 Hz，0.35H)，7.17 (d，J = 2·56 Hz，0.65H)，7.26-7.33 (m， 1H)，7.53-7.60 (m，1H)，7.84-7.92 (m，1H)，8.02-8.07 (s，1H). LC/MS : m/z 689.49，Rf 1.788 分鐘，97.0% 純度。

N_(第二·丁基確酿基）-8-環己基-11-甲氧基-la-((7-甲基-3-氧 -7,9-二氮雙環并[3.3.1】壬冬基）羰基)_l，la，2，12b-四氫環丙并间吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz， CD30D): 5 ppm 0.21 (m，0·20Η)，1.09 (m，3H)，1.30 (m，1.80H)，1.44 (m， 7Η)，1.56-1.79 (m，5Η)，1.72-2·12 (m，5Η)，2·65 (m，1Η)，2·97 (m，5Η)， 3·63 (d，J = 15.37 Hz，1H)，3.69-3.83 (m，3H)，3.84-3.97 (m，4H)，4.14 (m， 2H)，4.39 (m，2H)，5.07 (m，1H)，6.98-7.06 (m，1H)，7.14-7.21 (m，1H)， 7.28-7.34 (m，1H)，7·53·7·63 (m，1H)，7.85-7.93 (m，1H)，8.02-8.11 (m， 129331-2 -181 - 200848058 1H). LC/MS : m/z 689.46，Rf 1.797 分鐘，96.0% 純度。

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基)-la-((3-異丙基-7-甲基_3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-9-基）羰基）-11_甲氧基-1，13,2，121)_四氩環丙并[(1】钊哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (300 MHz，CD30D) : 5 ppm 0.19 (m，0·35Η)，1.12 (m，3.65H)，1.20-1.35 (m， 4H), 1.39 (m，2H)，1·45_1·58 (m，2H)，1.64 (m，2H)，1.78 (m，3H)，2·00 (m， 6H)，2.61 (m，3H)，2·74_2·90 (m，2H)，2·90-3·05 (m，6H)，3·48 (m，1H)， 3.61 (m，2H)，3_84·3·91 (m，4H)，4.15 (m，1H)，445 (m，1H)，5.07 (m，1H)， 7.01 (m，1H)，7.11-7.20 (m，1H)，7.26-7.35 (m，1H)，7.50-7.63 (m，1H)，7.88 (m，1H)，8.00-8.09 (m，1H). LC/MS: m/z 717.52，Rf 1.762 分鐘，97.8% 純度。

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基)-la-((3,7-二甲基·3,7,9-三氮雙環[3.3.1]壬_9_基）羰基）-11-甲氧基-l，la，2，12b-四氫環丙并[dH哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺· 4 NMR (300 MHz, CD3〇D) : (5 ppm 0.24 (m，0·20Η)，1.24-1.38 (m，2.80H)，1.45 (m，4H)， 129331-2 -182- 200848058 1.56 (m，1H)，1.83 (m，2H)，2_04 (m，4H)，2.65 (m，1H)，2.82-2.91 (m，1H)， 2.93-3.05 (m，9H)，3.17 (m，3H)，3.49 (m，1H)，3.64 (m，2H)，3.78 (m，1H)， 3.86-3.95 (m，4H)，4.03 (m，1H)，4.18 (m，1H)，4.37 (m，1H)，4.51 (m，1H)， 5.08 (d，J = 15.37 Hz，1H)，6.99-7.07 (m，1H)，7.13-7.22 (m，1H)，7.29-7.37 (m，1H)，7.51-7.63 (m，1H)，7.89 (m，1H)，7·99-8.10 (m，1H). LC/MS : m/z 689.50，Rf 1.813 分鐘，98.3%純度。

la_((3-乙醯基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環丨3·3·1]壬-9-基）羰基)·8·環己基_Ν_(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-1，1&，2，121)-四氩環丙并[(1] 啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (300 MHz，CD30D) : 6 ppm 0.51 (m，0.20H)，1.68 (m，4·80Η)，1.98 (m，2H)， 2·12 (m，2Η)，2·41 (m，7Η)，2·98 (m，1Η)，3.19 (m，2Η)，3.56-3.65 (m， 13H)，3.94-4.10 (m，2H)，4.14-4.29 (m，4H)，4.95 (m，2H)，5.40 (m，1H)， 7.35(m，lH)，7.47-7.53 (m，lH)，7.60-7.67 (m，lH)，7.85(m，lH)，8.16-8.25 (m，1H)，8.36 (s，1H)· LC/MS : m/z 717.47，Rf 1J10 分鐘，97.1% 純度。

129331-2 -183 - 200848058 8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-la-((3•甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1】壬冬基）羰基）-1，13,2，121>四氫環丙并[(1】，5丨哚并【2，l-a】P】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· lU NMR (300 MHz, CD30D) ： 5 ppm 0·20 (m，0.20H)，1.24-1.36 (m，1.80H)，1.45 (m，2H)， 1.55 (m，3H)，1·64 (m，1H)，1.80 (m，1H)，1.86 (m，2H)，2.08 (m，6H)，2·36 (m，1H)，2.48 (m5 1H)，2·62 (m，2H)，2.86 (m，1H)，3.00 (m，3H)，3.16 (m， 1H)，3.45 (m，2H)，3_66 (m，4H)，3.85-3.96 (m，3H)，4_18 (m，1H)，4.34 (m， 1H)，4.46 (m，1H)，5.05 (m，1H)，7.01 (m，1H)，7.13-7.20 (m，1H)，7.32 (m， 1H)，7.52-7.61 (m，1H)，7.89 (m，1H)，8.00-8.07 (m，1H). LC/MS : m/z 675.37，Rf 1.772 分鐘，95.3%純度。

8-環己基_N_(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-la_((7-甲基_3_氧 ( -7,9-二氮雙環并[3·3·1]壬-9-基）擬基)-1，1&，2，121>-四氫環丙并间啕哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz, CD30D)：占 ppm 0.22 (m，0.20H)，1.30-1.38 (m，1.80H)，1.44 (m，2H)， 1·56 (m，2H)，1·70 (m，1H)，1.80 (m，2H)，2·02 (m，4H)，2·66 (m，1H)，2.86 (m，2H)，2.92-3.07 (m，9H)，3.66 (m，3H)，3.81-3.94 (m，4H)，4.02 (m，2H)， 4.17 (m，1H)，4.36 (m，2H)，5.10 (m，1H)，7.03 (m，1H)，7.13-7.22 (m，1H)， 7.32 (m，1H)，7.56 (m，1H)，7.86-7.95 (m，1H)，8.01-8.11 (m，1H). LC/MS ·· m/z 676.40，Rf 1.703 分鐘，98.2% 純度。 129331-2 -184- 200848058

la-((7_乙醯基-3-氧-7,9_二氮雙環并[3·3·1]壬-9-基）羰基）各環己基_Ν-(二甲基胺磺醯基)-11-甲氧基-1^，2，121>四氫環丙并[(!] 啕哚并P，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 4 NMR (500 MHz5 CD30D) ： δ ppm 0.17 (m5 0.25H), 1.12 (m5 0.75H), 1.33 (m, 2H)5 1.51 (m，3H)，1.70 (m，1H)，1·80 (m，2H)，2.00-2.15 (m，7H)，2.55-2.65 (m， 1H)，2.85 (m5 1H)，2.94-3.02 (m，6H)，3.16 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3.63 (m， 1H)，3.75 (m，1H)，3.88 (m，3H)，4.12 (m，3H)，4.26 (m，1H)，4.78 (m，1H)， 4.90 (m，1H)，5.06 (m，1H)，6.96-7.03 (m，1H)，7.11-7.20 (m，1H)，7.26-7.34 (m5 1H)，7.51-7.57 (m，1H)，7.84-7.91 (m，1H)，8.04-8.12 (s，1H). LC/MS : m/z 704.34，Rf 1.938 分鐘，98.1%純度。

la-((3-芊基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-9-基）羰基)-8-環己基-Ν-(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-1，1&，2，121>四氫環丙并[(1]啕哚并[2，l-a]【2]苯并一氮七圜烯_5·羧醯胺· 1H NMR (300 MHz， CD30D): 5 ppm 0·20 (m，0.20H)，1·32 (m，2·80Η)，1·43 (m，4H)，1.77 (m， 2Η)，2·01 (m，5Η)，2.59-2.72 (m，2Η)，2·78 (m，1Η)，2·87 (m，1Η)， 129331-2 -185- 200848058 2.90-3.05 (m，8H)，3.25 (m，2H)，3·59 (m，4H)，3·75 (m，1H)，3.84-3.93 (m5 3H)，4.15 (m，1H)，4·38 (m，1H)，4·56 (m5 1H)，5.08 (d，J = 15.00 Hz，1H)， 6.97-7.04 (m，1H)，7.07-7.17 (m，1H)，7·28·7·42 (m，6H)，7.53-7.61 (m， 1H)，7.85-7.92 (m，1H)，7.99-8.13 (m，1H)· LC/MS: m/z 765.45，Rf 1.840 分鐘，99.7%純度。

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-la-((7-異丙基-3·氧-7,9-二氮雙環并[3·3·1]壬_9_基）羰基）_11_甲氧基-1办，2，121)-四氫環丙并间啕哚并[2，l_a][2]苯并一氮七園烯_5_羧醯胺· iH NMR (500 MHz5 CD30D) ： δ ppm 0.24 (m5 0.25H), 1.23 (m5 0.75H), 1.36 (m5 2H)5 1.38 (m，1H)，1.49 (m，6H)，1.61 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.84 (m，2H)， 1.96-2.14 (m，4H)，2.64-2.71 (m，1H)，2.89 (m，1H)，2.98-3.07 (m，6H)， 3.20 (m，1H)，3.29 (m，2H)，3.37 (m，1H)，3.41 (m，1H)，3·50 (m，1H)，3.69 (m，1H)，3.92 (m，4H)，4.00 (m，2H)，4.18 (m，1H)，4.43 (m，1H)，5.14 (m， 1H)，7.05 (m，1H)，7.16-7.24 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.55-7.64 (m，1H)， 7.93 (m，1H)，8.05-8.12 (m，1H)· LC/MS : m/z 704.40，Rf 1.755 分鐘， 99.2%純度。 129331-2 -186- 200848058

h3c、 8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-11-甲氧基-la-((9-甲基-3-氧 -7,9-二氮雙環并[3·3·1]壬·7·基）羰基)-l，la，2，12b-四氫環丙并间啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1H NMR (300 MHz, CD30D): 5 ppm 0·24 (m，0.25H)，1.32 (m，1.75H)，1.43 (m，4H)，1.78 (m， 3H)，1.98 (m，4H)，2·55 (m，1H)，2.77-2.90 (m，1H)，3.00 (s，6H)，3.11-3.26 (m，4H)，3.55 (m，3H)，3.88 (m，3H)，4.13 (m，4H)，4.54 (m，2H)，5.00 (d，J =15.00 Hz，1H)，7.00 (dd，J = 8.42, 2.56 Hz，1H)，7.16 (m，1H)，7.21-7.33 (m，1H)，7.49-7.60 (m，1H)，7.81-7.88 (m，1H)，7.91-8.06 (m，1H). LC/MS: m/z 676.35，Rf 1.747 分鐘，98.2%純度。

8-環己基-N-(二曱基胺磺醯基）-11-甲氧基-la-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3·3·1】壬-7-基羰基）-l，la，2，12b-四氫環丙并间〃5丨哚并 [2，l-a]p]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· lU NMR (300 MHz5 CD30D) ： δ ppm 0.25 (m5 0.20H)5 1.08-1.32 (m? 1.80H)5 1.44 (m5 4H)? 1.78 (m，3H)，1.99 (m，4H)，2.57 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.90-3.02 (m，7H)， 3.62 (m，3H)，3.85-3.94 (m，3H)，4.00-4.15 (m，4H)，4.57 (m，2H)，5-00 (d， 129331-2 -187- 200848058 J = 15.37 Hz，1H)，7.00 (dd，J = 8.60, 2·38 Hz，1H)，7.17 (d，J = 2·38 Hz， 1H)，7.24-7.34 (m，1H)，7.50-7.61 (m，1H)，7.82-8.06 (m，2H)· LC/MS : m/z 662.46，Rf 1.760 分鐘，98.2% 純度。

la-((3苄基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-9_基）羰基）-N-(第二-丁基績酿基）-8-環己基-11-甲氧基-1，18,2，121)-四氮環丙并[(1] 啕哚并[2，l_a】[2】苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz，CD30D) : δ ppm 0.20 (m? 0.20H), 1.06-1.14 (m? 3H)5 1.20-1.36 (m3 2.80H)，1.42 (m，6H)，1.72 (m，4H)，1.98-2.13 (m，6H)，2.62 (m，2H)，2.85 (m，4H)，3.15 (m，1H)，3.52 (m，2H)，3.63 (m，2H)，3.76 (m，2H)，3.87 (m， 4H)，4.11 (m，1H)，4.38 (m，1H)，4·55 (m，1H)，5.06 (m，1H)，6.97-7.05 (m， 1H)，7.11-7.17 (m, 1H)，7.27-7.42 (m，5H), 7.59 (m，2H)，7·90 (m，1H)， 8.01-8.09 (m，1H).LC/MS: m/z 779.48，Rf 1.897 分鐘，95.3% 純度。

la-((9-乙醯基-7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-3_基）羰基）各環 129331-2 -188 - 200848058 己基-N-(二甲基胺磺醯基)-11-甲氧基-1，1&，2，121>-四氮環丙并[(1】啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· β NMR (300 MHz，CD30D) ·· δ ppm 0.20 (m? 0.35H), 1.0M.30 (m5 0.65H), 1.38 (m5 5H)，1.79 (m，3H)，1.93-2.21 (m，13H)，2.62 (m，1H)，2.82 (m，2H)，2.99 (s， 6H)，3.56 (m，1H)，3·90 (m，3H)，4.04-4.18 (m，3H)，4.53 (m5 1H)，4.63 (m， lH)，4.99(m，lH)，6.95-7.01(m，lH)，7.19(m，lH)，7.31(m，lH)，7.50-7.60 (m，1H)，7.80 (m，1H)，7.88-8.07 (m，1H)_ LC/MS : m/z 717.92，Rf 1.760分鐘，97.6%純度。

8-環己基-Ν·(二甲基胺磺醯基)-la-((7,9-二甲基_3,7,9-三氮雙環[3.3.1】壬_3·基）羰基)_11_甲氧基-1，13,2，121>-四氫環丙并[(!】吲哚并[2，l_a】[2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1H NMR (300 MHz, CD30D) : δ ppm 0.24 (m? 0.35H), 1.24 (m5 0.65H), 1.29-1.49 (m, 5H)? 1-62 (m, 1H)，1.79 (m，2H)，1.98 (m，4H)，2.42 (m，1H)，2.53 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.75 (m，1H)，2.87 (m，2H)，2.93-3.07 (m，8H), 3·12-3·22 (m，2H)， 3.42 (m，2H)，3.51-3.66 (m，1H)，3.88 (m，3H)，4.13 (m，3H)，4·27 (m，1H)， 4.60 (m，1H)，5.00 (m，1H)，6.97-7.04 (m5 1H)，7.14-7.20 (m，1H)，7_31 (m， 1H)，7.49-7.61 (m，1H)，7.81-7.92 (m，1.65H)，8.06 (m，0.35H). LC/MS ·· m/z 689.86，Rf 1.785 分鐘，96.2% 純度。 129331-2 -189- 200848058

8-環己基_la_((7,9-二苄基_3,7,9_三氮雙環[3·3·1]壬-3·基）羰基）_Ν-(二甲基胺磺醯基）·11_甲氧基-1办，2，121>四氫環丙并问峭哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 4 NMR (500 MHz，CD30D) : 5 ppm 0.22 (m，0.25H)，0.90 (m，1H)，1.19-1.28 (m， 1.75H)，1.38-1.46 (m，3H)，1.76 (m，3H)，1.95 (m，2H)，2·00 (m，2H)，2·07 (m，2H)，2.54 (m，1H)，2.86 (m，1H)，2.99 (m，9H)，3· 16 (m，1H)，3.43 (m， 1H)，3.47 (m，3H)，3.84-3.91 (m，4H)，4.01-4.09 (m，2H)，4.75 (m，1H)， 4.99 (d，J = 15.26 Hz，1H)，6.94-7.02 (m，1H)，7.08-7.17 (m，1H)，7.27-7.56 (m，11H)，7.70 (m，1H)，7.86-8.07 (m，2H). LC/MS: m/z 842.66，Rf 2.010 分鐘，98.0%純度。

8-環己基-N-(二甲基胺磺醯基）-ll_甲氧基-la-((7-甲基-3,7,9-三氮雙環[3·3·1]壬-3-基）羰基）-l，la，2，12b_四氫環丙并问吲哚并 [2，l-aH2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· lR NMR (500 MHz5 129331-2 -190- 200848058 CD30D) : 5 ppm 0.23 (m，0·30Η)，1.07-1.29 (m，0.70H)，1.36-1.45 (m， 5H)，1.60 (m，1H)，1.73-1.82 (m，2H)，1.90-2.07 (m，4H)，2.17 (m，1H)， 2.35 (m，1H)，2.54-2.70 (m，3H)，2.86 (m，1H)，3.00 (m，8H)，3.20 (m，2H)， 3.59 (m，1H)，3.71-3.80 (m，1H)，3.84-3.91 (m，3H)，4·14 (m，1H)，4.43 (m， 1H)，4.65 (m，1H)，4.98 (m，1H)，6.98-7.01 (m，1H)，7.15-7.20 (m，1H)， 7·28-7·32 (m，1H)，7.50-7.60 (m，1H)，7·85-8·05 (m，2H). LC/MS : m/z 675.61，Rf 1.783 分鐘，98.7%純度。下文程序及實例中所述之所有化合物係利用下述LC/ms 方法分析’直到另有指出：分析條件：管柱：phenomennex_ LUNA 3·0 X 50 宅米 S10 ;流動相：（A) 10:90 甲醇-水；（b) 90:10 甲醇-水；緩衝劑：0.1%TFA;梯度液範圍：OdOOO/oB;梯度液時間· 2分鐘；流率：4毫升/分鐘；分析時間：3分鐘；镇測：偵測器1: uv，在220毫微米下；偵測器2: ms(esi+)。

心環己基_乂((四氫呋喃_2·基）甲磺醯基)_l，la，2，12b·四氩-11·甲氧基_1η·(3-甲基_3,6_二氮雙環并丨311】庚烷冬羰基）環丙并间吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園烯各羧醯胺·使產物藉預備之HPLC純化’並以非對映異構物之混合物單離，呈單tfa 鹽形式。LC/MS :滯留時間：1 832分鐘；687 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉lH NMR (4〇〇 MHz，氯仿-D) 5 ppm i 肌％扣，6h)，i 6ΐ_2 ι〇㈣邱，211_2 η 129331-2 -191 - 200848058 (m，8H)，2.58_2.88(m，2H)，2.89-3.04 (m，2H)，3.06_3.25(m，lH)，3.38-3.82(m，7H)，3.83-3.97 (m，5H)，4.31-4.52(m，J = 25.94 Hz，2H)，5.34-5.57 (m，1H)，6.91-7.02 (m，J = 8.69, 2·64 Hz，1H)，7.05-7.18 (m，J = 2.52 Hz，1H)，7.21-7.35 (m，1H)，7.54-7.69 (m，1H)，7.79-7.98 (m，1H)，8.04-8·23 (m，1H).

(+/_)_8_環己基_N-(四氩_2H·哌喃-4-基磺醯基）-l，la，2，l2b_四氫 -11-甲氧基-la-(3-甲基·3,6-二氮雙環并【3·1·1]庚烷-6-羰基）環丙并[dpi丨哚并p，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。 LC/MS :滯留時間：1.810分鐘；m/e 687 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz，氯仿 -D) δ ppm 1.08-1.63 (m? 7H)? 1.72-1.86 (m? 2H)5 1.88-2.15 (m5 7H)5 2·15_2·60 (m，7H)，2.60-3.19 (m，4H)，3.34-3.52 (m，3H)，3.52-3.68 (m， 1H)，3.83-3.94 (m，3H)，3.97-4.20 (m，4H)，4.28-4.49 (m，1H)，5.33-5.56 (m，1H), 6.87-7.04 (m，J = 8.56, 2.77 Hz，1H)，7.05-7.17 (m，J = 2·52 Hz， 1H)，7.24-7.35 (m，1H)，7·55·7·73 (m，J = 8.31 Hz，1H)，7·81-7·96 (m，J = 8.56 Hz，1H)，8.02-8.21 (m，lH).

129331-2 -192- 200848058 (+/_)各環己基-Ν·(環丙基甲磺醯基）-1，13,2，121>四氫_11-甲氧基-la-(3·甲基-3,6-二氮雙環并【3丄1】庚烷-6-羰基）環丙并[d]峋哚并[2，l-a]【2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離，呈單TFA鹽形式。LC/MS : 滯留時間：1.848分鐘；m/e 657 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.29-0.48 (m，2H)，0.59-0.78 (m，2H)，UO-1.61 (m，6H)，1·68_2·19 (m，J = 81.58 Hz，6H)，2.21-2.78 (m，10H)，2.79-3.28 (m，2H)，3.31-3.72 (m，4H)， 3.78-3.97 (m，3H)，3.97-4.70 (m，2H)，5.33-5.59 (m，1H)，6.86-7.04 (m，J = 8.56, 2.52 Hz，1H)，7.05-7.18 (m，J = 2.27 Hz，1H)，7.18-7.37 (m，1H)， 7.47-7.70 (m，1H)，7.79-8.01 (m，1H)，8.03-8.35 (m，1H).

9_甲基-9，10-二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烷·於9-苄基-9，10-二氮二環并[4.2.1 ·12’5 ]癸烧(J· Med C/zem. 2000, #3, 2115-2123)與 TEA 在DMF (1-2毫升）中之冷（〇°c )溶液内，添加MeI。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2-3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並於醚與飽和NaHC〇3之間作分液處理，且分離醚層，以鹽水洗滌，並脫水乾燥（Na〗 SO#)。蒸發_，獲得9_苄基曱基 -9，10_二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烷，為淡褐色油。使&苄基_ι〇_ 甲基-9，10-二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烧在含有濃hci (〇·5毫升）與祕Pd-C之麵中之經擾拌懸浮液於氯氣瓶壓力下氯化過仪。過濾、此懸浮液，並於漁儿A /愿/夜中添加無水甲苯（10_15毫升），及蒸發至乾涸，而得9-甲其Q 1n -斤抑，〇 c T T 巷-9，10_二氮三環并[4.2.1.12,5] 癸烷，且以雙-HC1鹽單離。 129331-2 -193 - 200848058

8_環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-l，ia，2，i2b_四氫-n_甲氧基-la-(9-甲基_9，10-二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烷幾基）環丙并问啕哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_5_羧醯胺·將不含溶劑之四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑小基）-1，1，3,3·四甲基錁（12·52毫克，〇·〇39毫莫耳）添加至酸（17毫克，0.03毫莫耳）、9_甲基_9，1〇_ 二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烷（9毫克，0·〇36毫莫耳）及ΤΕΑ (0 025 毫升，0.180毫莫耳）在無水DCM (1毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾涸。使粗產物藉逆相預備之HPLC純化，獲得產物，且以單TFA鹽單離：LC/MS :滯留時間：2.810分鐘；m/e 686 (ΜΗ+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 0.18-0.35 (m，J = 6.17，6·17 Hz，1H)，1.10-1.28 (m，2H)， 1.30-1.43 (m，3H)，1.43-1.61 (m，J = 24.93 Hz，1H)，1.69-1.85 (m，2H)， 1.83-2.08 (m，4H)，2.10-2.34 (m，2H)，2.37-2.55 (m，2H)，2.58-2.72 (m， 2H)，2.73-2.94 (m，3H)，2.95-3.08 (m，6H)，3.37-3.61 (m，3H)，3.65-3.81 (m，J = 18.63 Hz，2H)，3.82-3.94 (m，J = 3·02 Hz，3H)，3.94-4.06 (m，J = 14.60 Hz，1H)，4·09·4·25 (m，J = 14.10 Hz，1H)，4.34-4.63 (m，1H)， 4.73-4.88 (m，1H)，5.15-5.27 (m，1H)，6.91-6.99 (m，1H)，6.97-7.14 (m， 129331-2 • 194- 200848058 1H)，7.26-7.35 (m，1H)，7.46-7.55 (m，J = 9.32, 9·32 Hz，1H)，7.83-7.90 (m， J = 8.18, 8.18 Hz，1H)，7.90-8.00 (m，1H).

8-環己基-N-(異丙基續醯基)_l，la，2，12b-四氫_11_曱氧基-la-(9· 甲基_9，10-二氮三環并[4.2.L12,5]癸烷4…叛基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園稀-5-竣醯胺·將不含溶劑之四氟

彌酸2·(1Η·苯并三唑-1-基）_ι，ι，3,3-四甲基錁（12.52毫克，0.039毫莫耳）添加至該酸（17毫克，0.03毫莫耳）、9-甲基-9，10-二氮三環并[4·2·1·12,5]癸烷（9毫克，〇〇36毫莫耳）及ΤΕΑ(〇〇25毫升， 0.180毫莫耳）在無水DCM (1毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於至溫下攪拌過夜，然後蒸發至乾酒。使粗產物藉逆相預備之HPLC純化，獲得產物，並以單TFA鹽單離：LC/MS : 滯留時間：2·855分鐘；m/e 685 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (4〇〇 MHz，氣仿_D) 5 ρριη 0.16-0.36 (m，1H)，1.03-1.28 (m，2H)，1.29-1.57 (m，8H)，1·65-1·85 (m， 2H), 1.84-2.06 (m5 4H)? 2.09-2.33 (m5 2H)? 2.36-2.54 (m9 1H)? 2.59-2.79 (m，2H)，2.80-2.89 (m，2H)，2.89-3.20 (m，2H)，3.41-3.63 (m，3H)， 3.62-3.82 (m，4H)，3.83-3.93 (m，J = 3.78 Hz，3H)，3.96-4.09 (m，2H)， 4·1(Μ·25 (m，J = 14.60 Hz，1H)，4.43-4.56 (m，1H)，4.71-4.85 (m，1HX 129331-2 -195- 200848058 5.12-5.26 (m，1H)，6.91-6.98 (m，1H)，6.97-7.12 (m，1H)，7.27-7.34 (m， 1H)，7.49-7.58 (m，J - 8.31 Hz，1H)，7.84·7·90 (m, J = 8.44, 6.17 Hz，1H)， 7.90-7.99 (m5 1H).

9·甲基-3,9_二氮雙環并[4·2·1】壬烧· 9-甲基-3,9-二氮雙環并 [4·2·1]壬烷(J· Org· C/2em·，1960, 637)·將濃 H2S04 (6.25 毫升，0.117 莫耳）逐滴添加至8-甲基-8·氮雙環并[3_2·1]辛-3-酮（2.78克，0.02 莫耳）在CHC13(25毫升）中之經攪拌冷（-5它）溶液内，同時保持溫度低於15°C。在冷卻至〇-5°C後，以少量分次添加不含溶劑之疊氮化鈉（2.60克，0.040莫耳），同時保持鍋溫低於35 °C。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後在50°C下加熱2小時。將反應混合物倒入冰中，並以Na2 C03中和，然後以50% NaOH鹼化。分離有機層，且以CHC13(2 X 25毫升）再萃取水層。將合併之有機層以水（10毫升）、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。蒸發CHC13，獲得9-甲基-3,9-二氮雙環并[4.2.1]壬 -4-酮，為灰白色固體（ι·15克，37%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿 -D) δ ppm 1.67-1.75 (m? 1H) 1.77-1.85 (m5 1H) 2.05-2.16 (m, 2H) 2.42 (s5 3H) 2·46 (ddd，J = 16.05, 6.23, 2·14 Hz，1H) 2.80-2.90 (m，2H) 3_17 (t，J = 6·42 Hz，1H) 3.24 (t，J = 6.30 Hz，1H) 3.60 (d，J = 14.60 Hz，1H) 5·90 (s， 1H). 將不含溶劑之LAH (0.5克，13.17毫莫耳）以少量分次添加至9-甲基-3,9-二氮雙環并[4·2·1]壬-4-酮（1.0克，6.48毫莫耳）在 THF (40毫升）中之經攪拌溶液内，並將混合物於回流及氮氣 129331-2 -196- 200848058 下加熱3-4小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，並藉由連續添加水（〇·5毫升）、15% Na〇H (1.5毫升）及水（0·5毫升）使反應淬滅，接著攪拌30分鐘。濾出已沉澱之鋁酸鈉，且使滤液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得曱基_3,9_ 二氮雙環并[4.2.1]壬烧，為淡黃色油。1 η NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.08-1.67 (m，4H) 1.74-1.92 (m，1H) 2.01-2.31 (m，2H) 2.41-2.46 (m，3H) 2.66 (dd，J = 13.09, 2·01 Hz，1H) 2.77-3.00 (m，2H) 3.07-3.36 (m，2H) 3.50-4.06 (m，1H).

環己基-N-(N，N-二甲基胺續醯基）-i，ia，2，i2b_四氫曱氧基_la_(9_f基-3,9-二氮雙環并[4·2·1]壬烷各羰基）環丙并间, P木并[Ha】P]苯并一氮七圜烯·5-叛醯胺·將不含溶劑之四氟蝴酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）_1，1，3,3-四甲基錁（22毫克，0 069毫莫耳）添加至該酸(28毫克，0.051毫莫耳）、9-甲基_3,9-二氮雙環并[4.2.1]壬烷（15毫克，0.102毫莫耳）及ΤΕΑ (〇.〇21毫升，〇 152 毫莫耳）在無水DCM (1毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌30-45分鐘，然後蒸發至乾涸。使粗產物藉逆相預備之HPLC純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物，並以單TFA鹽單離· LC/MS :滯留時間：1 788分鐘； 674 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉 129331-2 -197- 200848058 1 H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.22-0.50 (m，1Η)，1·13-1·46 (m，J =54·89 Hz，4H)，1.46-1.61 (m，1H)，1.63-1.84 (m，3H)，1.85-2.22 (m，5H)， 2.28-2.69 (m，7H)，2.69-2.98 (m，4H)，2.98-3.12 (m，6H)，3.43-3.56 (m， 1H)，3.55-3.82 (m，2H)，3.84-3.91 (m，J = 4_28 Hz，3H)，3.92-4.08 (m，2H)， 4.10-4.24 (m5 1H)? 4.64-5.10 (m? J = 132.95 Hz? 1H), 6.87-7.00 (m5 1H)? 7.01-7.12 (m，1H)，7.27-7.35 (m，1H)5 7.40-7.63 (m，1H)，7.82-7.93 (m， 2H) Η

3-甲基-3,9-二氮雙環并[4·2·1】壬烷· 3-甲基-3,9-二氮雙環并 [4.2_1]壬烧係按照參考資料：j c/zem·，1960，637中戶斤述之私序I成。將》辰H2 S〇4 (3_25宅升’ 〇_〇61莫耳）逐滴添加至8· 芊基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-酮（2.153克，0_01莫耳）在CHC13 (15 毫升）中之經攪拌冷（-5°C )溶液内，同時保持溫度低於i5°C。在冷卻至0-5°C後，以少量分次添加不含溶劑之疊氮化鈉 (1·30克’ 0.020莫耳），同時保持鍋溫低於35它。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後在5〇°C下加熱2小時。將反應混合物倒入冰中，並以NhCO3中和，接著以5〇0/〇 Na〇H鹼化。分離有機層，並以CHC13(2x25毫升）再萃取水層。將合併之有機層以水（ίο毫升）、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。蒸發 CHCI3，獲得9_苄基·3,9_二氮雙環并[4·21]壬斗酮，為米黃色半固體。LC/MS : m/e 231 (ΜΗ+). 將不含溶劑之LAH (0·4克，10.54毫莫耳）以少量分次添加至9-苄基-3,9-二氮雙環并[屯叫壬_4_酮（12克，5 21毫莫耳）在 129331-2 -198- 200848058 THF (40耄升）中之經授拌溶液内，並將混合物於氮氣下擾拌過仪。使反應混合物在冰浴中冷卻，且藉由連續添加水* 毫升）、15% NaOH (1.2毫升）及水（0·4毫升）使反應淬滅，然後攪拌30分鐘。濾出已沉澱之鋁酸鈉，並將濾液以MgS〇4脫水乾燥’過濾、’及蒸發至乾涸，而得9-爷基_3,9-二氮雙環并μ 2 1] 壬烷，為淡黃色油。LC/MS : m/e 217 (MH+). 將不含溶劑之碘甲烷（0.173毫升，2·77毫莫耳）逐滴添加至 9-芊基-3,9-二氮雙環并[4.2.1]壬烷（〇·4克，1.849毫莫耳）與ΤΕΑ (2.58耄升’ 18.49毫莫耳）在THF (5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之懸浮液於室溫下授拌3小時，並以驗稀釋，然後過濾。蒸發濾液至乾涸，而得9-芊基-3-甲基-3,9·二氮雙環并 [4.2.1]壬烧，為淡黃色油。LC/MS : m/e 231 (ΜΗ+). 將不含溶劑之甲酸銨（2克，31·7毫莫耳）添加至9_苄基净甲基-3,9_二氮雙環并[4.2.1]壬烧(250毫克，ΐ·〇85毫莫耳）與ι〇〇/0 Pd-C (150毫克，0.141毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之經攪拌懸浮液内。將混合物加熱至回流，歷經2_3小時。過濾此懸浮液，並於濾液中添加TFA (0.5毫升），並蒸發至乾涸，而得3·曱基-3,9-二氮雙環并[4·2·1]壬烷，且以雙_TFA鹽單離。 LC/MS ： m/e 141 (MH+).

129331-2 -199- 200848058 8_環己基-Ν_(Ν，Ν·二甲基胺磺醯基）-l，la，2，l2b·四氫-11甲氧基_la-(3-甲基-3,9_二氮雙環并[4·2·1]壬烷-9-羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 將不含溶劑之四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錁（22毫克，〇_〇69毫莫耳）添加至該酸(28毫克，0.051毫莫耳）、3-甲基-3,9-二氮雙環并[4.2.1]壬烷，2TFA (37.4毫克，0.102毫莫耳）及TEA (0_035毫升，0.254毫莫耳）在無水DCM (1毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌30-45分鐘，然後蒸發至乾涸。使粗產物藉逆相預備之HPLC純化，獲得產物，為非對映異構物之混合物，且以單TFA鹽單離：LC/MS :滯留時間：1.830分鐘；m/e 674 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在’藉 4 NMR (500 MHz，氣仿-D) 6 ppm 0.09-0.66 (m，1H)， 0·72-1·14 (m，1H)，1.13-1.47 (m，5H)，1.48-1.65 (m，1H)，1.65-1.83 (m， 3H)，1.83-2.14 (m，4H)，2.14-2.40 (m，2H)，2.38-2.69 (m，2H)，2.70-2.87 (m，3H)，2.86-3.08 (m，6H)，3.09-3.42 (m，2H)，3.43-3.55 (m，1H)， 3.56-3.73 (m，J = 16.48 Hz，1H)，3.74-3.98 (m，4H)，3.95-4.26 (m，1H)， 4.22-4.61 (m，2H)，4.61-4.87 (m，J = 35.10 Hz，1H)，4.95-5.21 (m，J = 64.39 Hz，1H)，6.86-7.01 (m，1H)，7.02-7.14 (m，1H)，7.25-7.34 (m，1H)， 7.34-7.58 (m，1H)，7.78-8.00 (m，2H)· 下述化合物係藉下述方法分析，直到另有指出：分析條件·管柱· PHENOMENNEX-LUNA 3·0 X 50 毫米 S10 ;流動相： (A) 10:90甲醇-水，·⑻90:10甲醇-水；緩衝劑：〇 1% TFA ;梯度液範圍·· 0-100% B ;梯度液時間·· 2分鐘；流率：4毫升/ 分鐘；分析時間：3分鐘；偵測··偵測器丨·· uv，在22〇毫 129331-2 -200- 200848058 微米下；偵測器2 : MS (ESI+). 關於製備3·烷基_3,9·二氮雙環并【3.3.1】壬烷之一般程序· 使吡啶-2,6-二羧酸（6.68克，40.0毫莫耳）與氧化鉑（Ιν)(0·23克， 1.013毫莫耳）在醋酸（200毫升）中之懸浮液，於帕爾振盪器中，在50 psi之氳壓力下氫化4-5小時。過濾此懸浮液，並以濃HC1 (50毫升）使濾液酸化，獲得六氫吡啶-2,6-二羧酸鹽酸鹽’為白色固體（5.9 克，70%)。LCMS : m/e 174 (MH+).

於六氫吡啶-2,6-二羧酸鹽酸鹽（ι·〇5克，5·01毫莫耳）在IN

NaOH (10·02毫升，10.02毫莫耳）中之冷（〇_5°C )溶液内，在保持反應溫度低於5°C之速率下，添加氣甲酸苄酯（1·430毫升， 10.02毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室温，並授拌過夜。藉由以醚（2 X 10毫升）洗滌反應混合物，移除過量氣甲酸苄酯。使水層在冰浴中冷卻，且以6Ν HC1 (4毫升）酸化，並將白色沉澱物以EtOAc(2x25毫升）萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，蒸發，而付1 〇氧Ik基）-六氫ρ比咬-2,6-二綾酸，為白色固體（I·% 克，88%)。LCMS ·· m/e 264 (M-C02H)+· 將不含溶劑之醋酸酐（0·453毫升，4·8〇毫莫耳）添加至丨_(苄氧羰基）六氫吡啶-2,6-二羧酸（1.23克，4.00毫莫耳）在甲苯(2〇毫升）中之經攪拌懸浮液内，並將混合物加熱至回流，歷經 1小時。使所形成之透明溶液蒸發至乾涸，而得其相應之酐，為無色黏稠油（1.2克，100%)。將甲胺之TfiF溶液（5〇〇毫升， lo.oi毫莫耳）與ΤΕΑ (0·558毫升，4·⑻毫莫耳）添加至粗製酐在無水THF (4毫升）中之冷（挑）溶液内，並使混合物溫熱至至溫，且攪拌丨_2小時。將反應物以醚（25毫升）稀釋，並 129331-2 -201 - 200848058 添加2N HCl (10毫升），且分離有機層，以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑，獲得黏稠油（u3克），使其溶於無水甲苯（10毫升）中，並以醋酸酐（〇 453毫升，4 8〇毫莫耳）處理。將混合物加熱至回流，歷經2小時，然後蒸發至乾酒，而得油（L32克），使其藉急驟式管柱層析純化（= 膠’ 3%MeOH在DCM中）’而得3·甲基_2,4_二0同基_3,9_二氮雙環并[3.3.1]壬烷-9-羧酸苄酯，為無色油（〇 8〇5克，的5%)。 LC/MS ： m/e 303 (MH+). 使3·甲基-2,4-二酮基-3,9-二氮雙環并[3 31]壬烷冬羧酸芊酯 (742耄克，2.454耄莫耳）與1〇% pd_c (1〇〇毫克）在醋酸乙酯（4〇毫升）中之經攪拌懸浮液於氫氣瓶壓力下氫化過夜。過濾此懸浮液，以移除觸媒，並使濾液蒸發至乾涸，而得3_甲基二氮雙環并[3.3.1]壬烷_2,4_二酮，為白色固體（377毫克）。MS : m/e 169 (MH+)· 於LAH(205毫克，5·4〇毫莫耳）在無水THF(15毫升）中之經攪拌冷（0-5 C )懸浮液内，添加3-甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷-2,4-二酮（375毫克）在THF (5毫升）中之溶液，並將混合物加熱至回流’歷經1-2小時。使反應物在冰浴中冷卻，並藉由添加水（0.2耄升）、15% NaOH (0.6毫升）及水（〇·2毫升）使反應淬滅，且將此懸浮液激烈攪拌，並過濾，及以Na2 s〇4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得淡褐色油，使其溶於醚中，並以醚中之IN HC1處理，而得3-甲基-3,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷，且以雙-HC1 鹽單離。MS : m/e 141 (MH+). 4 NMR (500 MHz， CD30D)： δ ppm 1.34-1.59 (5Η, m), 2.02-2.32 (6H? m)? 2.57-2.97 (4H? m). 129331-2 -202- 200848058 關於自相應之酸，經由使用3_甲基·3,9二氣雙環并⑽】壬烷之醯胺偶合，製備醯胺類之一般程序·將酸（丨當里）、胺（1.2-1.5當量）、TBTU (1.3當量）及ΤΕΑ (4當量）在無水 DCM中之混合物於室溫下攪拌丨_2小時，而得醯胺，使其藉逆相預備HPLC純化，並以tfa鹽單離。

(+/_)-8-環己基-Ν_(甲碟醯基）-l，la，2，l2b-四氫-11-甲氧基-ia_(3-甲基-3,9-二氣雙環并[3·3·1]壬燒_9_叛基）環丙并[d]，5丨嗓并 [2，l-a】[2]苯并一氮七園烯_5_羧醯胺· 使產物藉預備之HPLC 純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滯留時間：2.776分鐘； m/e 645 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿 _D) δ ppm 0.17-0.49 (m，1H)，1.06-1.48 (m，5H)，1.48-2.16 (m，J = 80·83 Hz，10H)，2·19-2·45 (m，1H)，2·48-3·17 (m，10H)，3.32-3.53 (m，3H)，3.54-3.76 (m，J = 15.36 Hz，2H)，3.77-4.04 (m，4H)，4.54-4.77 (m，1H)，4.81-5.27 (m，J = 119.61 Hz，1H)，6.86-7.05 (m，1H)，7.03-7.16 (m，J = 2.52 Hz，1H)，7.19-7.34 (m，1H)，7.48-7.75 (m， 1H)，7.80-8.16 (m，2H). 129331-2 -203 - 200848058 (+/-)-8-環己基-N-(環丙基磺醯基）-l，la，2，12b-四氫-11-曱氧基 -la-(3-甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1】壬烷-9-羰基）環丙并[d】吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5·羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滞留時間：2.846 分鐘；m/e 671 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz,氣仿-D) 6 ppm 1.04-1.57 (m，6H)， 1.60-1.86 (m，J = 44.57 Hz，4H)，1.85-2.29 (m，18H)，2.49-3.26 (m，4H)， 3.52-3.74 (m，J = 14.60 Hz，2H)，3.80-3.99 (m，4H)，4.54-4.77 (m，1H)， 4.97-5.31 (m，1H), 6.88-7.04 (m，1H)，7.06-7.18 (m，J = 2·77 Hz，1H)， 7.18-7.35 (m，2H)，7.81-8.01 (m，2H)·

8_環己基-N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-l，la,2，12b-四氫-ll-甲氧基_13_(3-曱基-3,9-二氮雙環并[3.3.1】壬烷_9-羰基）環丙并[(|]吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七園烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滯留時間：2.890 分鐘；m/e 674 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 1.01-1.59 (m，7H)， 1·58·2·36 (m，9H)，2.37-3.30 (m，15H)，3.42-3.74 (m，2H)，3.77-3.93 (m，J =3.02 Hz，4H)，3.93-4.22 (m，1H)，4.55-4.73 (m，1H)，4.71-5.20 (m，1H)， 6.85-7.04 (m，1H)，7.02-7.17 (m，J = 2.27 Hz，1H)，7.16-7.34 (m，1H) 7.41-7.66 (m5 1H)3 7.76-8.15 (m5 2H). 129331-2 •204· 200848058

(+/-)·8_環己基-N_(乙基磺醯基）_l，la，2，12b-四氫-11-甲氧基甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷-9_羰基）環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七園稀-5-叛酿胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滯留時間·· 2.846 分鐘；m/e 659 (MH+ )。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 0.14-0.52 (m，1H)， 1·10_1·49 (m，7H)，1.48-2.19 (m，11H)，2.18-2.39 (m，1H)，2.50-3.21 (m， 5H)，3·28-3·75 (m，7H)，3·83-3·92 (m，4H)，3.92-4.34 (m，2H)，4.53-4.79 (m，1H)，4.86-5.24 (m，J = 82.59 Hz，1H)，6·91-7·02 (m，1H)，7.08-7.15 (m， J = 2·52 Hz，1H)，7.26-7.33 (m，1H)，7.48-7.73 (m，J = 76.80 Hz，1H)， 7.87-7.96 (m，J = 8.56 Hz，1H)，7.96-8.17 (m，1H)·

(+/-)-8-環己基-N-(嗎福淋基確醯基）-l，la，2，nb_四氫-ii•甲氧基-la-(3-甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1】壬烷-9_羰基）環丙并【d】吲哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5·羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滯留時間：2.828 分鐘；m/e 716 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物 129331-2 -205 - 200848058 存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.14-0.57 (m，1H)， 1.01-1.47 (m，6H), 1.47-1.88 (m，6H), 1.87-2.21 (m，7H)，2.24-3.13 (m， 11H)，3.38_3.56 (m, 4H)，3.57-3.69 (m，J = 15.11 Hz，2H)，3.84-3.94 (m， 4H)，4.56-4.74 (m，1H)，4.76-5.25 (m，1H)，6.93-7.03 (m，1H)，7.07-7.15 (m，J = 2·52 Hz，1H)，7·29 (d，J = 8·56 Hz，1H)，7.49-7.71 (m，1H)，7·84-8.00 (m，2H).

(+/-)_8-環己基-N-(丙基確酿基）-1，1&，2，121>-四氮-11_甲氧基 -la-(3-甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷-9-羰基）環丙并问沔丨哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滞留時間：2.918 分鐘；m/e 673 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.12-0.53 (m，1H)， 0.76-1.14 (m，4H)，1.14-1.52 (m，5H), 1.49-2.16 (m，12H)，2.20-2.46 (m， 1H)，2.48-3.05 (m，4H)，3.05-3.71 (m，9H)，3.82-4.01 (m，4H)，4.55-4.79 (m，1H)，4.82-5.22 (m，J = 86.12 Hz，1H)，6.91-7.02 (m5 1H)，7.07-7.15 (m， J = 2·52 Hz，1H)，7.26-7.33 (m，1H)，7.56-7.76 (m，1H)，7.85-7.96 (m，J = 8.56 Hz，1H)，7.95-8.19 (m，lH)· 129331-2 •206- 200848058

(+/-)_8_環己基_N-(異丙基確醯基）_1，1纽，2，1213-四氩-11-甲氧基 -la-(3-甲基-3,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷-9-羰基）環丙并[d]啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯竣酿胺· 使產物藉預備之 HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滞留時間：3.120 分鐘；m/e 673 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 3 ppm 0.14-0.53 (m，1H)， 1·12_1·51 (m，9H)，1·50-2·19 (m，12H)，2.20-2.46 (m，1H)，2.48-3.27 (m， 8H)，3.40-3.70 (m，3H)，3.81_3·95 (m，4H)，3.93-4.12 (m，J = 22.66 Hz， 1H)，4.52-4.76 (m，1H)，4.79-5.24 (m，J = 105.76 Hz，1H)，6.91-7.03 (m5 1H)，7.07-7.14 (m，J = 2.52 Hz，1H)，7.26-7.32 (m，J = 8.56 Hz，1H)， 7.51-7.70 (m，1H)，7.85-8.00 (m，J = 8·56 Hz，2H). 〇

(+Λ)_8·環己基_N-(N，N-二甲基胺磺醯基）-l，la，2，l2b_四氫-11-曱氧基-la_(3_甲基-2,4-二酮基-3,9-二氮雙環并[3·3·1]壬烷-9-羰基）環丙并[d】吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 使產物藉預備之HPLC純化，並以米黃色固體單離。LC/MS :滞 129331-2 - 207 - 200848058 留時間：3·306分鐘；m/e 702 (MH+)。發現產物係以相互轉化之旋轉異構物存在，藉1 H NMR (500 MHz，氣仿-〇)6口?1110_29-〇·77 (m，1H)，0.98-1.64 (m，4H)，1.64-2.23 (m，9H)，2.44-2.97 (m，2H)， 2.98-3.16 (m5 9H)，3.31-3.67 (m，6H)，3.79-3.96 (m5 4H)，3.96-4.54 (m， 1H)，5.03-5.52 (m，1H)，6.83-6.96 (m，1H)，6·97_7·14 (m，1H)，7.17-7.33 (m，1H)，7.44-7.71 (m，1H)，7.73-7.90 (m，1H)，7.90-8.30 (m，1H)·

(laR，12bS)_5_(第三-丁氧羰基）_8_環己基_n_甲氧基·142b_: 氫環丙并[d]吲哚并[2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯_la(2H)_羧酸· 將氫氧化鈉（1M水溶液，31毫升）添加至含有（iaR，i2bS)-8-環己基-11-甲氧基-l，12b-二氫環丙并[d]吲哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-la，5(2H)-二魏酸5-第三-丁基ia-乙酯（4.〇克，7.76毫莫耳）、THF (35毫升）及甲醇（35毫升）之經冷卻溶液（0°C，冰浴）中。20分鐘後，將溶液自冷卻浴移除，並在環境溫度下保持3小時。使溶液再一次冷卻（〇t，冰浴），且藉由緩慢添加IN HC1 (水溶液，33毫升），使pH降低至正好低於4。將混合物立即以醋酸乙酯（2x30毫升）萃取。將合併之有機部份以鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮’而得白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。LCMS:滯留時間·· 3.162分鐘。LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Lima 10u C18 4.6 X 50 毫米管柱之 shimadzu lc_1〇as

液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之spD_1〇AV 129331-2 -208 - 200848058 UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5% CH3CN/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑b為 5% H2〇/95% CH3CN/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。m/z 502 (MH+).

(laR，12bS)-8·環己基-la_(2,5_二氮雙環并[2.2.2】辛-2-基羰基）_ 11-曱氧基-1办，2，121)-四氩環丙并[(1]啕哚并[2，1-3】[2]苯并一氮七園烯冬羧酸第三-丁酯· 將TBTU (6W毫克.，2·15毫莫耳）以一份添加至含有（laR，12bS)-5-(第三-丁氧羰基）各環己基-u-甲氧基-l，12b-二氫環丙并[dp?丨哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -la(2H)-羧酸（900 毫克，1.79 毫莫耳）、DIEA (1.88 毫升，10.77 毫莫耳）、2,5-二氮雙環并[2·2·2]辛烷（1:1)二鹽酸鹽（(498毫克， 2.69 毫莫耳）（Η. Newman J· 449 (1974) ; RE· Thompson，J· Β· Zeigler，J.W· McCall，J· ΜΜ· C72em.，17, 481 (1974))及二氯甲烷（36 毫升）之經冷卻溶液（〇°C，冰浴）中。使溶液保持1.5小時，並以另外之二氣甲烷（20毫升）稀釋。將溶液以水（3 X 20毫升）洗滌，以鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得白色黏性殘留物，將其以正-戊烷（2 X 20毫升）研製，獲得白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。LCMS :滯留時間3.841分鐘，LC數據係被記錄於裝 129331-2 -209- 200848058 有 Phenomenex-Luna 10u C18 4·6 x 50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/Ο%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5%CH3CN/95%H2O/10mM醋酸銨，而溶劑B為 5%1120/95°/〇(：1130>^/1〇11^醋酸銨。％8數據係使用關於1^：之微質量平台，以電噴霧模式測定。m/z 596 (MH+).

(laR，12bS)-8-環己基-11-甲氧基-la-((5-(2-甲氧基乙基）-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基）羰基）-l，la2，12b-四氫環丙并[d】吲哚并 |；2，l-a】[2]苯并一氮七圜烯-5_羧酸第三-丁酯· 將含有 (laR，12bS)-8-環己基-la-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基羰基）-11•甲氧基-l，la2，12b-四氫環丙并[d]啕哚并[2，l-a][2]苯并一氮七圜烯 -5-羧酸第三-丁酯（400毫克，0.671毫莫耳）、1-溴基-2-甲氧基乙烷（373毫克，2·69毫莫耳）、碳酸鉀（978毫克，6.71毫莫耳）及THF (7.0毫升）之懸浮液於70°C下激烈攪拌20小時。過濾混合物，並使濾液濃縮至乾涸。將所形成之固體以正-戊烷（2 X 5毫升）研製，且使用之而無需進一步純化。LCMS :滯留時間4.073分鐘。LC數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 4.6 x 50毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在 129331-2 -210- 200848058 220毫微米痛測器波長下之SPD_10AV uws偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/〇%溶劑 B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑a為5% CH3 CN/95〇/〇 %0/1〇 rnM 醋酸銨，而溶劑 B 為 5% h2〇/95% ch3CN/1〇 mM 醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 654 (MH+).

(laR，12bS)_8_環己基-11-甲氧基甲基-2,5_二氮雙環并 [2·2·2]辛·2_基）幾基）-l，la2，12b-四氫環丙并[dH丨哚并[214】丨2】苯并一氮七園烯-5-羧酸·將TFA (8.4毫升）添加至含有 (laR，12bS)-8-環己基-11-甲氧基 _la_((5_甲基-2,5_二氮雙環并[2·2 2] 辛-2-基）羰基H，la2，12b-四氫環丙并[dH丨哚并[uyp]苯并一氮七圜烯-5-羧酸第三-丁酯（550毫克，〇·841毫莫耳）與dcm (8·4宅升）之溶液中。將溶液於室溫下保持3小時，然後濃縮至乾涸。於所形成之殘留物中，添加1:1甲醇/水（2()毫升），且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升），使阳增加至高於8。使溶液濃縮，以移除甲醇，並以二氯甲烷（6χΐ〇毫升）萃取。將合併之有機部份以鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。LC/MS係顯示在滯留時間2·385分鐘下之 129331-2 -211 - 200848058 重疊吸收峰。LC數據係被記錄於裝有Phenomenex_Luna 1〇u C18 4.6 x 50毫米管柱之shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在 220毫微米偵測器波長下2SPEM〇AV uv_vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為1〇〇%溶劑A/〇%溶劑 B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘’及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5% CH3 CN/95% Η2 0/10 mM 醋酸銨，而溶劑 B 為 5% H2 0/95% CH3 CN/10 mM 醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。m/z 598 〇ίΗ+).

(laR，12bS)各環己基-N-(異丙基磺醯基甲氧基_la_((5_(2-甲氧基乙基）-2,5_二氮雙環并[2.2.2】辛_2_基）羰基）-l，la2，12b_四氫環丙并间吲哚并[2，1-3】[2】苯并一氮七園烯_5_羧醯胺·於室溫下，將EDCI (178毫克，928毫莫耳）以一份添加至含有 (laR，12bS)_8-環己基-11—甲氧基_la你_(2_甲氧基乙基二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基）羰基）-l，la2，12b-四氫環丙并[d]峋哚并 [2，l-a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧酸（378毫克，0.619毫莫耳）、 DMAP (38毫克，0.309毫莫耳）、2-異丙基磺醯胺（191毫克，1.547 毫莫耳）及二氣甲烷（7毫升）之溶液中。將溶液在室溫下保持24小時，以另外之二氯甲烷（2〇毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 20毫升）洗滌，以水（2〇毫升）洗滌，脫水乾 129331-2 -212- 200848058 燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮。將所形成之淡黃色殘留物在驗性條件下藉預備之逆相HPLC，使用Phenomenex Luna，10 微米’ 30 x 100毫米管柱純化。非對映異構物不能在此等條件下分離。產物為白色固體。LC/MS顯示個別非對映異構物為在滯留時間2.288分鐘與2.372分鐘下之重疊吸收峰。LC數據係被記錄於裝有Phenomenex-Luna 10u C18 4.6 X 50毫米管柱之Shimadzn LC-10AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4 笔升/分鐘’梯度液為1〇〇%溶劑溶劑B至〇%溶劑^1〇〇0/〇溶劑B ’梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘’其中溶劑A為5% CH3 CN/95% H2O/10 mM醋酸銨’而溶劑B為5%H2〇/95%CH3CN/10mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定，7〇3 (MH+).

13_環己基·1〇<甲氧羰基)-7H-啕哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜稀叛酸·將氫氧化四丁基銨（9.1毫升，在水中之40%溶液）逐滴添加至含有13-環己基-7H-啕哚并p，l-a][2]苯并一氮七園稀-6，10-一緩酸二甲酯（按美國專利申請案公報US20070184024 A1，中間物9中所述製成）與THF (463毫升）之經冷卻溶液（0 °c ’冰浴）中。使溶液保持並持續冷卻5〇分鐘，然後濃縮至體積為約50宅升。將所形成之溶液以醋酸乙酯（250毫升）稀 129331-2 -213- 200848058 釋，以HC1水溶液（0.5N，3 χ 150毫升）洗滌，以鹽水（150毫升）洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），過濾，及濃縮，而得黃色固體。 LCMS :滯留時間：1.698分鐘。LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10uC184.6x50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至〇%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中溶劑A為5°/〇 CH3CN/95% H2O/10 mM醋酸銨，而溶劑B為 5% H20/95% CH3 CNAO mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定：jn/z 416 (MH+). 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 ppm : 12.97 (s，1Η)，8·17 (m，ΐΗ)，7·91 (m，2Η)，7·63 (m，5H)，5.56 (s，1H)，4.51 (m，1H)，3·89 (m，3H)，2.80 (m，1H)，1.99 (m， 6H)5 1.30 (m5 4H).

經由在酸與二胺間之標準偶合，接著為二胺之還原性甲基化作用，製自上述酸。可利用N-單甲基二胺之偶合。按程序與圖式中所詳述’標準環丙烷化作用、酯水解作用及酸之偶合至適當磺醯胺或磺基醯胺係提供本發明之最後化合物。其餘步驟可依所述之順序進行，或酯水解作用與偶 129331-2 -214- 200848058

合至磺基醯胺或磺醯胺可在環丙烷化作用之前進行。！ H NMR (500 MHz，CD3 OD): (5 ppm 0.92-2.69 ( —系列之多重峰，19H) 2.90-3.19 ( —系列之多重峰，3H)，3·41-3·85 ( —系列之多重峰， 3H)，3.96-3.98 (m，2H)，（m，1H)，4.37-4.45 (m，1H)，5.19-5.28 (m，1H)， 6.98 (m，0·7Η)，7·17 (m，0·3Η)，6.98-7.07 (m，1H)，7.56-7.58 (m，3H)， 7·64·7_65 (m，1H)，7·73_7·75 (m，1H)，7.92-7.94 (m，1H)，8.23 (m，1H)· LCMS :滯留時間4.008分鐘，LC數據係被記錄於裝有

Phen〇menex-Lima 10u C18 4·6 X 50 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPEm〇av UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為4毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/1〇〇%溶劑B，梯度液時間為4分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為5分鐘，其中’谷劑A為5% CH3 CN/95% H2 0/10 mM醋酸銨，而溶劑b為 5。/〇 H2〇/95% CH3 CN/10 mM醋酸銨。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。524 (MH+). 下述化合物係使用類似上述之程序製成。

la_((3-乙醯基_7_甲基_3,7,9_三氮雙環[3.3.1】壬-9-基）羰基)各環己基_队(二甲基胺磺醯基)_lle甲氧基四氫環丙并问 129331-2 -215- 200848058

啕哚并[2，l-a】[2】苯并一氮七圜烯-5_羧醯胺，（laR，12bS)_. lH NMR (500 MHz，CD30D) : 5 ppm 0.21 (m，0.25H)，1.19-1.33 (m，1H)， 1·43 (m，3H)，1.70 (m，1.75H)，1.80 (m，2H)，1.95 (m，2H)，2.25 (m，5H)， 2.64 (m，1H)，2.83 (m，2H)，3.01 (m，9H)，3.16 (m，1H)，3.39 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.74 (m，3H)，3.91 (m，4H)，4·19 (m，0.25H)，5.54 (m，2H)，5.00 (m，1.75H)，7·03 (m，1H)，7.18 (m，1H)，7.28 (d，J = 8.55, 0.75H)，7.34 (d， J = 8·55, 0.25H)，7.53 (m，0.75H)，7.60 (m，0.25H)，7.86 (d，J = 8.24, 0.75H)，7.91 (d，J = 8.24, 0.25H)，8.05 (m，1H). LC/MS : m/z 717.43， Rf 1.705分鐘，97.7%純度。LC數據係被記錄於裝有 ?1^11〇11161^\-1^11^10//，€!18,4.6\30毫米管柱之81^11^(12111^010八8 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% Η2Ο/0·1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% Η2 0/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。

la-((3-乙醯基-7-甲基-3,7,9·三氮雙環[3·3·1]壬冬基）羰基）_8_環 129331-2 -216- 200848058 己基-N-(異丁基磺醯基）-11_甲氧基-1，1&，2，121>四氫環丙并[(1】啕哚并[2，l-a][2】苯并一氮七圜烯-5_羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz， CD30D) ： δ ppm 0.20 (m? 0.25H)? 1.14 (m? 6H)? 1.36 (m5 4H)? 1.64 (m? 1H)，1.78 (m，2.75H)，1.99 (m5 4H)，2.29 (m，4H)，2.63 (m5 2H)，2·84 (m， 4H)，2·97 (m，3H)，3.18 (m，1H)，3_47 (m，2H)，3.66 (m，2H)，3.88 (m，4H)， 4.19 (m，1H)，4.50 (m，2H)，5.05 (m，1H)，7.01 (m，1H)，7.17 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.51-7.61 (m，1H)，7.88 (m，1H)，7.96-8.06 (m，1H)· LC/MS : m/z 730.30，Rf 1.787分鐘，96.0%純度。LC數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10 //，C18，4.6 x30 毫米管柱之 Shimadzu LC-10AS 液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90% H2 0/0.1%三氟醋酸，而溶劑B為 10% H20/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS數據係使用關於LC之微質量平台，以電喷霧模式測定。

la-((3_乙醯基_7_曱基_3,7,9_三氮雙環[3·3·1]壬-9·基）羰基）-8-環己基-N-(異丙基磺醯基)-11-甲氧基_l，la2，12b-四氫環丙并[d]啕 129331-2 -217- 200848058 哚并[2，l_a][2]苯并一氮七圜烯-5-羧醯胺· 1 H NMR (300 MHz， CD30D) ： δ ppm 0.20 (m? 0.25H), 0.98 (m? 2H)5 1.13 (m5 1H), 1.24-1.49 (m，9H)，1.65 (m，0.75H)，1.83 (m，2H)，2.04 (m，4H)，2.50 (m5 4H)，2.67 (m，1H)，2.83 (m，1H)，2.88 (m，3H)，3_01 (m，3H)，3·10 (m，1H)，3·17 (m， 2H)，3.72 (m，2H)，3.92 (m，3H)，3.98 (m，1H)，4.50 (m，1H)，5.03 (m，1H)， 7.06 (m，1H)，7.21 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.57-7.70 (m，1H)，7.92 (m，1H)， 8.00-8.09 (m，1H)· LC/MS : m/z 716.23，Rf 1.740 分鐘，98.0% 純度。 LC 數據係被記錄於裝有 Phenomenex-Luna 10 //，C18，4.6 x 30 毫米管柱之Shimadzu LC-10AS液體層析儀上，使用在220毫微米偵測器波長下之SPD-10AV UV-Vis偵測器。溶離條件係採用流率為5毫升/分鐘，梯度液為100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑B，梯度液時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10% MeOH/90°/〇 Η2Ο/0·1% 三氟醋酸，而溶劑Β為10% H2O/90% MeOH/O.l%三氟醋酸。MS 數據係使用關於LC之微質量平台，以電噴霧模式測定。 129331-2 218-

Claims

200848058 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物

其中： R1 為 co2r5 或 conr6r7 ;

R2為

R4為環烷基； R5為氫或烧基， R6為氫、烷基、烷基S02、烯基S02、環烷基S02、（環烷基）烷基 S02、鹵烷基S02、（R9)(R10)NSO2 或(Rn)S〇2 ; 129331-2 200848058 R7為氫或烷基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、羥烷基、烷氧烷基、烷羰基、環烷基羰基、齒烷基羰基、烷氧羰基、烷基 so2、環烷基so2、鹵烷基S02、胺基羰基、（烷胺基）魏基、 (二烷胺基）羰基、芊基、苄氧羰基或吡啶基； R9為氯或烧基； R1 ^為氫或烷基； ( R11為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、N_(Ri2)六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高嗎福啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、（四氫呋喃基）烷基或（四氫哌喃基）烷基；且 Rl2為氫或烷基；或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中 R1 為 co2r5 或 c〇nr6r7 ; / R2為

129331-2 200848058

R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、芊氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氮或烧基， R6為氫、烷基、烷基so2、烯基so2、環烷基so2、（環烷基) 烷基so2、_ 烷基so2、（r9)(r1())nso2或（Rn)S02 ; R7為氮或烧基； R8為氫、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烷羰基、環烷基羰基、鹵烷基羰基、烷氧羰基、烷基so2、環烷基so2、鹵烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）幾基、（二烷胺基）幾基、苄基、爷氧幾基或说σ定基； R9為氫或烧基； Rl G為氫或烷基；尺11為一氮四圜基、四氫卩比17各基、六氫卩比ϋ定基、n^r1 2)六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基、高嗎福淋基、四氫吱喃基、四氫喊喃基、（四氣吱喃基）烧基或（四氫哌喃基）烷基；且 R12為氫或烷基；或其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1之化合物，其中 R1 為 co2r5 或 conr6r7 ; R2為 129331-2 200848058

R3為氫、鹵基、烷基、烯基、羥基、苄氧基或烷氧基； R4為環烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、烷基s〇2、環烧基S〇2、鹵烧基S〇2、 (R9 XR1 G )NS02，或（R11 )S〇2 ; R7為氫或烷基； R8為氫、烧基、環燒基、（環烧基）烧基、烧羰基、環烧基魏基、鹵烧基幾基、烧氧獄基、烧基S〇2、環烧基S〇2、鹵烷基so2、胺基羰基、（烷胺基）幾基、（二烷胺基）幾基、苄基、苄氧羰基或吡啶基； r9為氫或烷基； Rl G為氫或烷基； Rl 1為一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、NJR12)六氫说p井基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高六氫吡啶基或高嗎福琳基；且 Rl 2為氫或烧基；或其藥學上可接受之鹽。 4·如睛求項1之化合物，其中Rl為c〇nr6r7 ; R6為烷基％、 J衣烷基so2、鹵烷基s〇2、（r9)2NS〇2或（Rl0)s〇2 ;且汉7為氯。 129331-2 200848058

R1 1為一氮四圜基、四氫卩比洛基、六氫卩比ϋ定基、N4R1 2 )六氫外匕p井基、嗎福淋基、硫代嗎福p林基、高六氫咕σ定基或高嗎福琳基。 6. 如請求項1之化合物，其中R3為氫。 7. 如請求項1之化合物，其中R3為甲氧基。 8. 如請求項1之化合物，其中R4為環己基。 9·如請求項1之化合物，其中R6為（R9)(R1G)NS024(Rn)S02。 10. 如請求項1之化合物，其中R8為烷基或烷氧烷基。 11. 如請求項1之化合物，其係選自包括

129331-2 200848058

129331-2 200848058

129331-2 200848058

129331-2 200848058

◎

129331-2 200848058

129331-2 -10 - 200848058

129331-2 • 11 - 200848058

或其藥學上可接受之鹽。 12· —種組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。 13·如請求項12之組合物，其進一步包含至少一種對HCV具有治療利益之其他化合物，其中該化合物係選自包括干擾素、裱孢素、間白血球活素、Hcv金屬蛋白酶抑制劑、Hcv 絲胺酸蛋白酶抑制劑、Hcv聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白質抑制劑、HCV進入抑制劑、Hcv 組裝抑制劑、HCV流出抑制劑、HCV NS5A蛋白質抑制劑、 HCV NS5B蛋白質抑制劑及Hcv複製子抑制劑。 14_ 一種如請求項}之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療C型肝炎感染。 15·如請求項14之用4，其巾藥劑進一纟包含或係肖至少一種對HCV具有治療利益之其他化合物合併使用，其中該化合 129331-2 •12- 200848058

物係選自包括干擾素、環孢素、間白血球活素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白質抑制劑、HCV 進入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV流出抑制劑、HCV NS5A 蛋白質抑制劑、HCV NS5B蛋白質抑制劑及HCV複製子抑制劑0 129331-2 -13 - 200848058 七、指定代表圖·· (一)本案指定代表圖為：（無），（二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

129331-1