TW200846003A - Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy - Google Patents

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200846003 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嗎福啉衍生物或其製藥學上可容許之鹽 之糖尿病性神經障礙之預防劑及/或治療劑之新穎的醫藥 用途。 【先前技術】 已知糖尿病的三大合倂症爲視網膜病變（眼）、神經 障礙（神經）、腎病變（腎臟），這些症狀是目前臨床上 極大的問題點。 根據Thomas氏等人（Diabetes 1997年，第46卷， Suppl· 2 PS54-S57)的硏究，糠尿病性神經障礙包含多發 性神經障礙與單發性神經障礙，多發性障礙係末梢神經系 ，包含感覺神經、運動神經以及自律神經障礙。於糖尿病 性的感覺神經障礙中，急性病態爲可觀察到麻痺、疼痛等 感覺異常，而慢性病態爲可觀察到感覺降低（四肢麻痺、 振動感、冷熱感等）、疼痛等。糖尿病性運動神經障礙可 舉出無法獨立步行的肌無力。糖尿病性自律神經障礙，可 能會使自律神經所支配的各種器官產生異常，可觀察到便 秘及腹瀉等排便異常、排尿機能異常、陽萎、起立性低血 壓症、排汗異常、胃內容物排出延遲等。另外，單發性神 經障礙係包含位於腦部中心的中樞神經系障礙與末梢神經 系障礙，單發性末梢神經障礙包含有眼外肌麻痺（ Diabetes 1997 年，第 46 卷，Suppl. 2 pS54-S57 ，以及 200846003

Muscle Nerve 1 98 8 年，11 卷，p2 1 - 3 2 ) ° 多發性神經障礙的症狀係緩慢進行，伴隨糖尿病的代 謝異常被認爲係主要原因。其成因並非僅與單一因子有關 ，由複數個因子產生相互緊密地關聯性而使病態惡化。亦 即，由於高血糖狀態使多元醇代謝路徑產生亢進，造成自 葡萄糖轉化爲山梨糖醇增加，而引起NAD PH降低。已知 其會降低神經血流量及增加氧化壓力。進而因神經內所蓄 積的山梨糖醇，而引起神經功能上及構造上的障礙。另外 ，已知神經原絲、髓鞘蛋白、細胞外基質蛋白等，會因爲 過多的糖化受損而造成神經功能異常，且由於亦會造成神 經再生等修復機能產生障礙，而使病狀惡化（Current Opinion in Neurology 2005 年，第 18 卷，10 月號，p586-5 90，以及 The Informed Prescriber 1 996 年，第 11 卷， 12 月號，pl22-125)。 對於糖尿病性神經障礙，目前已對疼痛症狀使用神經 源性疼痛藥物等針對各種症狀之對症療法的藥物治療。例 如，藉由醛糖還原酵素使葡萄糖轉化爲山梨糖醇時，所產 生過多的山梨糖醇，是引起糖尿病性神經障礙的糖尿病合 倂症的原因之一。因此，開發了以緩和糖尿病性神經障礙 爲目的的醛糖還原酵素抑制劑，依帕司他（Epalrestat ) (小野藥品工業公司製）係於日本被承認使用之藥物。然 而該藥劑相關的有效性或副作用，被指出許多問題（The

Informed Prescriber 1996 年，第 11 卷，12 月號，0122- 1 2 5 )。另外，已知爲選擇性的血清素、正腎上腺素的再 -6 - 200846003 吸收抑制劑（Serotonin-Norepinephrine Reuptake

Inhibitor ( SNRI )之（S)——N—甲基一 r — (1一 萘氧基 )一 2—吩丙胺（Duloxetine)，亦對糖尿病性神病變等持 續性的疼痛有效（專利文件1 )。然而，至今尙未開發出 已確立對病態具治療效果的藥劑。 另一方面，已知（±) — 2— [(1H—茚一 7—基氧基） 甲基]嗎福啉•鹽酸鹽（Indeloxazine hydrochloride)，對 小鼠腦中的血清素與正腎上腺素再吸收部位具高親和性， 具有阻礙血清素與正腎上腺素的再吸收作用以及抗憂鬱作 用，而在日本及韓國被使用於腦血管障礙所伴隨的精神科 症狀的治療（專利文件2及非專利文件1 )。另外，已知 其光學活性體（+ ) - 2— [(1H—茚一 7—基氧基）甲基] 嗎福啉•鹽酸鹽，以及（_) — 2— [(1H —茚一 7—基氧 基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽，亦與（±) — 2— [(1H —茚一 7 -基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽同樣地具有阻礙血清素 與正腎上腺素的再吸收作用（非專利文件2 )。並且已知 (S ) — 2 — { [ ( 7 —氟茚一 4 一基）基氧基]甲基}嗎福啉· 鹽酸鹽，以阻礙血清素再吸收作用爲基礎，藉由同時具有 血清素的神經傳導增強作用以及5-HT2A受體拮抗作用， 而具有藉由正腎上腺素的神經傳導增強作用（非專利文件 3及非專利文件4 )，已知適用於不安及憂鬱症的治療用 藥’或於腦梗塞發病後之回復功能障礙促進劑（專利文件 3及專利文件 4 )。然而，尙未有報告指出含 Indeloxazine之嗎福嚇衍生物對糖尿病性神經障礙有效。 200846003 專利文件1 :國際公開wo 00/1 5223號手冊 專利文件2 :美國專利第4 1 09088號說明書 專利文件3 :美國專利第552 1 1 80號說明書 專利文件4 :美國專利申請公開第2007/0259865號說 明書 非專利文件1: 「神經藥理學（Neuropharmacology) 」1998 年，37 卷，pll69 -1176 _ 非專利文件2 : 「化學及製藥學期刊（Chemical and

Pharmaceutical B u 11 e t i η )」1 9 8 5 年，第 33 卷，9 號， p3766 -3774 非專利文件3 : 「歐洲藥學期刊（European Journal of Pharmacology)」2000 年，395 卷，1 號，p 3 1 -36 非專利文件4 : 「藥理學及實驗性治療期刊（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ) 」2002 年，302 卷，3 號，p983-99 1 【發明內容】 本發明的課題係提供糖尿病性神經障礙之新穎且優異 的預防劑及/或治療劑。 本發明之發明者們爲達成上述課題，以獨特的槪念爲 基礎進行硏究後，發現本發明之嗎福啉衍生物具有優異的 糖尿病性神經障礙治療效果，進而發現具有改善糖尿病性 神經障礙病態的效果，而完成本發明。 本發明之目的係提供含有嗎福啉衍生物，或其製藥學 -8- 200846003 上可容許之鹽爲有效成分之糖尿病性神經障礙之預防劑及 /或治療劑。 本發明另一個目的係提供一種含有爲預防及/或 '治 '療 糖尿病性神經障礙之嗎福啉衍生物’或其製藥學上可容許 之鹽之有效量，以及製藥學上可容許之載體之醫藥組成物 〇 本發明更進一步的目的係提供爲製造用於預防及/或 治療糖尿病性神經障礙之醫藥而使用嗎福_衍生物’或其 製藥學上可容許之鹽。 本發明之目的爲提供一種由預防及/或'治療糖尿病性 神經障礙之方法，其係藉由投予有效量之嗎福啉衍生物’ 或其製藥學上可容許之鹽所構成。 本發明之目的爲提供一種爲預防及/或治療糖尿 '病性 神經障礙之醫藥組成物之製造方法’其係混合嗎福琳衍生 物或其製藥學上可容許之鹽’以及製藥學上可容許之賦形 劑而構成。 本發明之目的爲提供一種商業包裝’其係含有得自使 用含嗎福啉衍生物或其製藥學上可容許之鹽爲有效成分之 醫藥組成物，以及嗎福啉衍生物或其製藥學上可容許之鹽 於預防及/或治療糖尿病性神經障礙’或應被使用之意義 的記載。 本發明係關於含有式（1)所示之嗎福啉衍生物或其 製藥學上可容許之鹽爲有效成分之糖尿病性神經障礙之預 防劑及/或治療劑。 -9 - 200846003 [化1]

(I) R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或苯 基，R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線處可 形成雙鍵。 進而，本發明係關於含有（±) — 2— [(茚一 7—基氧 基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽’爲有效成分 之糖尿病性神經障礙之預防劑及/或治療劑。 本發明係關於含有（+ ) — 2— [(茚一 7—基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之糖 尿病性神經障礙之預防劑及/或治療劑。 本發明係關於含有（一）一 2— [(茚一 7 —基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽’爲有效成分之糖 尿病性神經障礙之預防劑及/或治療劑。 本發明係關於以上述式（I )所示之嗎福啉衍生物或 其製藥學上可容許之鹽爲有效成分之糖尿病性神經障礙之 病態改善劑。 本發明係關於含有（土）一 2一 [(茚一 7一基氧基）甲 基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之糖尿 -10- 200846003 病性神經障礙之病態改善劑。 本發明係關於含有（+ ) - 2 - [(茚一 7 -基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之糖 尿病性神經障礙之病態改善劑。 本發明係關於含有（一）一 2— [(節一 7-基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之糖 尿病性神經障礙之病態改善劑。 本發明係適用於提供優異的糖尿病性神經障礙之預防 劑及/或治療劑。另外，本發明特別係適用於提供糖尿病 性運動神經障礙（肌無力障礙（無法獨立步行的肌無力障 礙等）等）、糖尿病性感覺神經障礙（感覺異常（振動感 異常等）、痛覺超敏、無感覺（四肢麻痺、冷感等）、疼 痛等）、糖尿病性自律神經障礙（便秘及腹瀉等排便異常 、排尿機能異常、陽萎、起立性低血壓症、排汗異常、異 常心律變異性、胃內容物排出延遲等）之預防劑及/或治 療劑。另外，本發明特別適用於提供爲糖尿病性神經障礙 之病態改善劑。 本發明最適合的實施方式如下所示。 (1) 一種含有式（I)之化合物或其製藥學上可容許 之鹽爲有效成分之糖尿病性多發性神經障礙或單發性神經 障礙之預防劑及/或治療劑。 (2 ) —種含有式（I )之化合物或其製藥學上可容許 之鹽爲有效成分之糖尿病性運動神經障礙、糖尿病性感覺 神經障礙或糖尿病性自律神經障礙之預防劑及/或治療劑 -11 - 200846003 (3) —種含有式（I)之化合物或其製藥學上可容許 之鹽爲有效成分之糖尿病所伴隨之肌無力障礙、糖尿病所 伴隨之感覺異常、糖尿病所伴隨之痛覺超敏、糖尿病所伴 隨之無感覺、糖尿病所伴隨之便秘及腹瀉等排便異常、糖 尿病所伴隨之排尿機能異常、糖尿病所伴隨之陽萎、糖尿 病所伴隨之起立性低血壓症、糖尿病所伴隨之排汗異常、 糖尿病所伴隨之異常心律變異性、糖尿病所伴隨之胃內容 物排出延遲或糖尿病所伴隨之眼部肌肉麻痺之預防劑及/ 或治療劑。 (4) 一種含有式（I)之化合物或其製藥學上可容許 之鹽爲有效成分之糖尿病所伴隨之運動神經障礙、糖尿病 所伴隨之感覺神經障礙或糖尿病所伴隨之自律神經障礙之 病態改善劑。 (5 ) ( 1 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（±) — 2— [(茚一 7-基 氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (6 ) ( 2 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（士）一 2— [(茚一 7-基 氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (7 ) ( 3 )項之預防劑及/或治療劑中，式（U之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（±) - 2— [(茚一 7—基 氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (8 ) ( 4 )項之病態改善劑中，式（I )之化合物或 -12- 200846003 其製藥學上容許之鹽係（土）一 2— [(茚一 7—基氧基）甲 基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (9 ) ( 1 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（十）一 2— [(茚 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 0 ) ( 2)項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) - 2— [(茚〜7〜 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (11) ( 3 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) - 2 - [(茚〜 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 2 ) ( Ο項之病態改善劑中，式（I )之化合物或 其製藥學上容許之鹽係（+ ) - 2— [(茚一 7-基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 3 ) ( 1 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2— [(茚〜 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 4 ) ( 2 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2—[(茚〜7〜 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 5 ) ( 3 )項之預防劑及/或治療劑中，式（I )之 化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2— [(茚〜7〜 基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (1 6 )( 4 )項之病態改善劑中，式（I )之化合物或 -13- 200846003 其製藥學上容許之鹽係（一）一 2 - [(茚一 7—基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 (17)以式（I)

所示之嗎福啉衍生物（此處之R1、R2及R3與上述定義相 同。）之化合物，係式（11 ) [化3]

，或式（III ) -14- 200846003 [化4]

(此處之R1、R2及R3與上述定義相同。）之化合物，進 而更佳者係式（II )(此處之R1、R2及R3與上述定義相 同。）之化合物，更佳者係式（II )(此處之R1、R2及 R3均爲氫原子。）之化合物。 式（I )所示之嗎福啉衍生物或其藥學上可容許之_ ，於製藥學上可容許之鹽以鹽酸鹽爲佳。 (+ ) — 2 - [(茚一 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製 藥學上可容許之鹽，因其CYP阻礙作用極其微弱，使用 於正在服用其他藥劑的患者，產生藥物相互作用的疑慮極 小，可安全地進行投予該點，實爲一適用藥物。 於本說明書之前述或後述記載中，包含於本發明之範 圍內各種定義之合適例將於下述詳細說明。 「低碳烷基」係指碳原子數1至6之直鏈狀或分枝狀 之脂肪族烴。例如包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。 「糖尿病性神經障礙」係指糖尿病性末梢神經障礙， 包含糖尿病性多發性神經障礙[糖尿病性運動神經障礙（ 肌無力障礙（無法獨立步行的肌無力障礙等）等）、糖尿 -15- 200846003 病性感覺神經障礙（感覺異常（振動感異常等）、痛覺超 敏、無感覺（四肢麻痺、冷感等）、疼痛等）、糖尿病性 自律神經障礙（便秘及腹瀉等排便異常、排尿機能異常、 陽萎、起立性低血壓症、排汗異常、異常心律變異性、胃 內容物排出延遲等）]，以及單發性末梢神經障礙（眼外 肌麻痺等）等。 「糖尿病性神經障礙之病態改善」係指可延遲、抑制 Φ 伴隨糖尿病之由於運動、感覺、或自律神經異常而造成神 經障礙的進行惡化，或藉由促進受害神經的修復，而治療 改善由於運動、感覺、或自律•神經異常所造成的病態。亦 可分別稱爲「糖尿病運動神經障礙之病態改善」、「糖尿 病感覺神經障礙之病態改善」、「糖尿病自律神經障礙之 病態改善」。具體而言係包含藉由一定時間的藥物治療後 可發現因肌無力而無法獨立步行等運動神經障礙、感覺異 常（振動感異常等）、痛覺超敏、無感覺（四肢麻痺、冷 • 感等）、疼痛等感覺神經障礙、排便異常（便秘及腹瀉等 )、排尿機能異常、陽萎、起立性低血壓症、排汗異常、 胃內容物排出延遲等自律神經障礙異之改善效果，在藥物 自體內消失後仍可持續發現等。 式（〇之化合物及/或其製藥學上可容許之鹽可根 據專利文件2及非專利文件2所記載的方法而加以製造， 或以該等製法爲準可簡單地取得。 獲得具有1個以上不對稱中心之式（I )之化合物時 ，會以鏡像異構物或非鏡像異構物方式存在。於本發明中 -16- 200846003 係以含有與該等混合物分離後之二種各別的異構物。 因此，式（I )所含之化合物有例如（± ) - 2 — [(茚 一 7 -基氧基）甲基]嗎福啉，再加上其鏡像異構物（+ ) 一 2—[(茚一 7—基氧基）甲基]嗎福啉，以及（一）一 2 一[(茚一 7—基氧基）甲基]嗎福啉。 式（I )之化合物可根據常用方法，使用與各種酸結 合之鹽。化合物（I )之鹽係製藥學上可容許之鹽，可舉 g 出有機酸鹽（醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽 、苯磺酸鹽、蟻酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽等）、無 機酸鹽（鹽酸鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、胺基 酸鹽（藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩醯胺酸鹽等）等。因此 ，本發明係包含式（I)所示之嗎福啉衍生物或其藥學上 可容許之鹽。 式（I )之化合物可形成水和物、藥學上可容許的各 種溶媒和物。本發明亦包含這些水和物、溶媒和物。 φ 本發明之製劑可使用於該領域中廣泛使用之藥劑用載 體、賦形劑等，依據常用方法進行調製。投予可藉由錠劑 、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行經口投予’ 或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、坐劑、點眼劑 、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜 液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投予的任一種型態 〇 本發明爲進行經口投予的固體組成物爲使用錠劑、散 劑、顆粒劑等。於該固體組成物中，將1種或2種以上的 -17- 200846003 有效成分，與至少一種的惰性稀釋劑，例如乳糖、木糖、 葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、潑粉、聚乙;)：希 吡咯烷酮及/或矽酸鋁鎂等進行混合。組成物可根據常用 方法，可含有惰性稀釋劑以外之添加劑，例如如硬酯酸鎂 滑澤劑，及如纖維素乙醇酸鈣之崩解劑、安定劑、溶解輔 助劑。錠劑或九劑可因應需要而被覆蔗糖、明膠、羥基丙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二酸等糖衣或者是胃 溶性或腸溶性物質的薄膜。 經口投予的液體組成物係包含製藥學上可容許之乳濁 劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，包含一般使用之 惰性稀釋劑例如純水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑 以外，亦可包含如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑等輔助劑、 甜味劑、風味劑、芳香劑或防腐劑。 非經口投予之注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑 、懸濁劑或乳濁劑。水性溶液劑或懸濁劑爲例如包含有注 射用蒸餾水或生理食鹽水液。非水性溶液劑或懸濁劑有例 如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或 聚山梨醇酯80(官方名）等。於該等組成物中，可再進 而含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安 定化劑或溶解輔助劑。再將其通過除菌過濾器進行過濾， 搭配殺菌劑或輻射照射而使其無菌化。或製造該等無菌固 體組成物，使用前溶解活懸濁於於無菌水或無菌的注射用 溶媒中再加以使用。 經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固狀體，可 -18- 200846003 根據以往周知之方法而製造。例如適宜地添加周知之pH 調整劑、防腐劑、增黏劑及賦形劑，而形成固體、液體或 半固體狀。經鼻劑可使用一般噴霧器具、點鼻容器、軟管 、或鼻腔內插入器等而進行投予。 本發明所使用之藥劑，係對患有糖尿病性神經障礙之 患者進行投予，每日投予量，當進行經口投予時，每公斤 體重約0.001至l〇〇mg/kg爲適當，以每公斤體重約0.01 至100mg/kg爲佳，每公斤體重約〇.〇1至10mg/kg最適當 。每日1次，或分爲2至4次進行投予。經由靜脈內投予 時，每日投予量以每公斤體重約0.0 0 01至l〇mg/kg爲適 當，可每日1次，或分爲數次進行投予。經黏膜劑則可以 每公斤體重約0.001至100mg/kg，每日1次，或分爲數次 進行投予。可考慮症狀、年齡、性別等因應不同狀況而適 宜地決定投予量。 【實施方式】 實施例 以下的實施例目的係將本發明更詳細地加以說明，但 本發明並未限定於下述之實施例。本發明可藉由實施例充 分地說明，亦可理解相關業者當然有各種變更及修飾。因 此’若該變更及修飾未脫離本發明之範圍時，亦包含於本 發明之範圍。 實施例1 -19 - 200846003 STZ ( streptozotocin )誘導糖尿病小鼠係以下述 製成。於小鼠7週齡時將STZ( 4 5mg/kg)進行靜脈 予。於投予STZ第2週，自尾靜脈採血並測定血糖 確認血糖値增加至3 00mg/dL以上。將投予群依體重 糖値以及藥物投.予前日所測定之痛覺閥値的平均値， 少變異的方式進行分群。另外設定非投予STZ群， 做爲Normal群。受檢藥物以每日一次經口投予方式 連續投予28天。至第28天完成投予1小時後，以及 後停藥第7天此二時間點，根據von Frey Test (痛覺 試驗）測定因感覺神經障礙而引起的感覺異常（ 1 993年，53卷，P81-88)。試驗時係將小鼠置入觀 獸籠，使其馴化20分鐘以上才開始。使用電子式 Frey Test 2390型（IITC公司製），並使貼片輕附於 內側。無反應時以1 -3 g持續加重。測定顯示有縮回 等迴避反應時之加重量（g )，將其定爲痛覺閥値。 動物分別測定左右各2次，計算出共計4次痛覺閥値 均値，並將其做爲Withdrawal threshold ( g )。改善 異常作用係根據相對於溶媒（蒸餾水）投予群，藥物 群之Withdrawal threshold之改善作用而進行判定。 義的差檢定係於溶媒（Vehicle )投予群與藥物投予 間進行。爲確認糖尿病性神經障礙的發病，對溶媒投 與Normal群進行Student-t檢定。 (結果） 步驟 內投 値， 、血 以減 將其 進行 完成 閥値 Pain 察用 von 前肢 肢體 每隻 的平 感覺 投予 有意 群之 予群 -20- 200846003 其結果示於圖1至3。於連續投予（± ) 一 2 一 [(茚 一 7—基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽以及（+ ) 一 2_[( 茚一 7—基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽第天時，對 30mg/kg出現Withdrawal threshold有意義的降低，可顯 示改善作用。亦即由連續28天投予該等藥物，顯示 Withdrawal threshold的改善作用，可知其對糖尿病所誘 發感覺異常具症狀改善作用。進而於連續投予（±) 一2一 [(茚一 7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽以及（+ ) 一 2 一[(茚一 7 -基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽完成後停藥 的第 7 天，亦發現於 30mg/kg 出現 Withdrawal threshold 有意義的降低所顯示改善作用。亦即於本藥物自體內消失 之停藥後，由於亦可見對感覺異常具持續的改善作用，顯 示（±) — 2—[(茚一 7—基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽 不僅可緩和糖尿病性神經障礙所伴隨的疼痛症狀，亦具有 改善糖尿病性神經障礙病態的效果。反之Duloxetine於 28天連續投予時，顯示有Withdrawal threshold的改善作 用，但於連續投予完成後停藥的第7天，並未顯示於 30mg/kg出現Withdrawal threshold有意義的降低之改善 作用。 實施例2 爲檢證（+ ) — 2 - [(1H—茚一 7—基氧基）甲基]嗎 福啉•鹽酸鹽是否可治癒神經障礙個體，檢討對STZ誘 導糖尿病小鼠之運動神經傳導速度（Motor Nerve -21 · 200846003

Conduction Velocity (MNCV))降低 ’ （+ ) — 2 —[( 茚一 7 —基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽之改善作用。該測 定係將 Cameron 氏等之方法 （The Journal of Experimental Physisology 19 89 年 ’ 74 卷 ’ p917-926)改 變一部分而進行。 測定時所使用之動物係使用於實施例2中溶媒投予群 以及藥物30mg/kg投予群之連日投予終止後停藥7至8日 者。另外，針對Normal群亦進行相同之試驗。將小鼠以 Pentobarbitar Na進行麻醉，以小動物用體溫維持裝置保 持直腸溫度約37.5t，使用誘發電位測定裝置測定MNCV 。首先，於背部裝置刺激陽電極。始坐骨神經露出，再以 刺激陰電極直接刺激坐骨切迹（S c i a t i c N 〇 t c h )附近的神 經（0.1 m s e c矩形波，1 Η z，1 0次）。刺激強度係使用使 Μ波振幅最大之強度。再將因刺激所誘發的加算平均波形 ，以刺入同側後肢之腓腸肌部位之記錄雙極電極導出，測 定自刺激開始時至形成Μ波之潛時（sec )。之後，於膝 內側附近的脛骨神經亦同樣地進行陰電極刺激，測定於腓 腸肌部位之潛時（sec )。將2個陰電極刺激部位間之距 離（m)，除以上述2個刺激試驗中所測定之Μ波潛時之 時差（sec )之値，做爲MNCV値。神經傳導度的改善作 用，以相對於溶媒投予群，於藥物投予群之MNCV的改 善作用而進行判定。有意義的差係使用Student-t檢定， 於溶媒（Vehicle)群與藥物投予群以及溶媒群與Normal 群間進行分析。各群小鼠爲1 〇隻至1 2隻。 -22- 200846003 (結果） 上述試驗結果示於表1。（ + ) - 2— [(1H-茚一 7 —基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽於30mg/kg出現MNCV 降低顯示有意義的改善作用。亦即，（+ ) — 2— [(1H-茚- 7 -基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽明確顯示於糖尿病 性神經障礙中，具有神經修復作用。 由以上的結果，（+ ) — 2 - [(1H—茚一 7 —基氧基 )甲基]嗎福啉•鹽酸鹽，不僅可一時性地緩和糖尿病性 神經障礙所伴隨的感覺異常，亦具有改善糖尿病性神經障 礙的病態，確認其具有修復感覺神經以及運動神經的作用 :表1 ] Normal Vehicle (+ ) IDX 30mg/kg, p.o. MNCV (m/s) 62.411.7 49.4±L5### 53.3±1.1 氺

表中之數値係表示MNCV之平均値±標準誤差（SEM )° 表中之（+ ) IDX 係（+ ) — 2— [(1H —茚一 7-基 氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽。 表中之*係 Student- t檢定結果，危險率未達 5%， 係指與溶媒群相比較具有意義的差。 表中###係Student-t檢定結果，危險率未達0.5%， -23- 200846003 係指與Normal群相比較具有意義的差。 P.O.係指經口投予。 實施例3 爲檢證（+ ) -2 - [(1H 一節一 7—基氧基）甲基]嗎 福啉•鹽酸鹽是否對神經營養因子表現產生作用，檢討對 STZ誘導糖尿病小鼠之脊髓以及後根神經節’對於神經營 養因子表現降低，（+ ) 一 2一 [(1H 一茚—7-基氧基） 甲基]嗎福啉•鹽酸鹽之改善作用。 測定實施例2中Normal群以及STZ誘導糖尿病小鼠 之溶媒（Vehicle )投予群，以及藥物30mg/kg投予群之 連曰投予終止後停藥7至8日之動物神經營養因子表現量 。摘出脊髓腰部以及後根神經節（L4、L5、L6 )，使用 RNA 萃取套組 Rneasy (Qiagen)，萃取出 total RNA。將 萃取出之RNA做爲模板，進行in vitro逆轉錄反應取得 cDNA。對取得的 cDNA，針對 Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) 、Insulin-lile growth factor 1 (IGF-1)以及 Gly c er al d ehy d e - 3-p ho sphate dehydrogenase ( G3PDH)， 使用引子，以 PRISM7900 (ABI)進行定量 PCR。使用 Sequence Detection System2.1 (ABI)進行數據分析，以 G3PDH的表現量補正 FGF-2及IG F -1的表現量，計算出 相對的基因表現量。神經營養因子表現降低的改善作用， 係以相對於溶媒投予群，於藥物投予群營養因子表現量有 增加作用而進行判定。有意義的差檢定係使用Student-1 -24 - 200846003 檢定，於Normal群與溶媒群以及溶媒群與藥物30mg/kg 投予群間進行分析。各群小鼠爲6隻 (結果） 上述試驗結果示於表2。（ + ) - 2— [(1H —茚一 7 -基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽於30mg/kg出現脊髓腰 部FGF-2以及於後根神經節IGF-1的表現量降低顯示有意 義的改善作用。亦即，（+ ) — 2— [(1H—茚一 7 —基氧 基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽明確顯示可改善於糖尿病性神 經障礙中，脊髓以及後根神經節神經營養因子表現量降低 。由此可知，可期待（+ ) — 2— [(1H—茚一 7 —基氧基 )甲基]嗎福啉•鹽酸鹽具有，糖尿病性神經障礙之神經 修復效果。 表2]

Normal Vehicle (+ ) IDX 30mg/kg? p.o. FGF-2 100.0±14.9 66·9±9.2 103.514.9** IGF-1 100.0±14.1 54.6±2.9# 67.7±3.2*

表中之數値係表示以G3PDH的表現量補正後之FGF- 2及IGF_1相對的基因表現量之平均値±標準誤差（SEM ) 〇 表中之（+ ) IDX 係（+ ) -2— [(1H— 節—7—基 季I基）甲基]嗎福琳•鹽酸鹽。 -25- 200846003 表中之**及*係Student-t檢定結果，危險率各未達1 %以及5 %，係指與溶媒群相比較具有意義的差。 表中#係Student-t檢定結果，危險率未達5 %，係 指與Normal群相比較具有意義的差。 P · 0 ·係指經口投予。 實施例4

使用人類肝臟微粒體之細胞色素P450 ( 1 A2 )酵素抑制試 驗 以 Rae Yuan 氏等之方法（Drug Metabolism and Disposition，30(12)，1311-1319，2002 )爲準而進行試 驗。 使用96孔盤，將含有0.1mmol/L之EDTA，lmmol/L 之 NADPH，0.2mg protein/mL之人類肝臟微粒體之 100mmol/L之Na-K磷酸緩衝溶液（ρΗ=7·4)中，添加被 試驗藥（〇·3〜10 mol/L )，使總量爲145 # L，於3 7 t 下開始進行孵育。孵育開始5分鐘後，添加做爲基質的 phenacetin ( 20mmol/L)，使總量爲 150// L，於 37°C 下 進行孵育20分鐘。其後，添加13G /z L乙腈停止反應。暫 對停止反應後之檢體，使用LC/ MS/ MS測定phenacetin 之代謝物 acetaminophen。 以未存在受驗藥物時acetaminophen之生成量爲100 %，於受驗藥物存在時acetaminophen之生成量分別計算 出受驗藥物之濃度。使用所計算出的受驗藥物濃度每一個 -26- 200846003 的生成量，以acetaminophen之生成量爲50%時，受驗藥 物之濃度（IC5G)値以下述式算出。試驗以2例進行實施 ，使用其平均値進行計算。 (式） 生成量[I](%) = 1 00/(1+ [I]/IC50) 生成量[1](%):(受驗化合物濃度[I]時acetaminophen 之生成量）/(於未存在受驗化合物時acetaminophen之生 成量）* 1 00 [I]=受驗化合物濃度 (結果） 上述試驗結果示於表3。因（+ ) — 2— [(1H—茚一 7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽於下示之IC5G値與經口 投予時最大血中藥物濃度（Cmax値）具有最大的偏離， 可知於進行經口投予時藥物相互作用之可能性極小。 表3]

Compound IC5〇(inmol/L) (+)-Indeloxazine hydrochloride 8.1 本發明之醫藥組成物，係適用於提供優異的糖尿病性 神經障礙預防劑及/或治療劑，另外本發明特別適用於提 供糖尿病性運動神經障礙（肌無力障礙（無法獨立步行的 肌無力障礙等）等）、糖尿病性感覺神經障礙（感覺異常 -27- 200846003 (振動感異常等）、痛覺超敏、無感覺（四肢麻痺、冷感 等）、疼痛等）、糖尿病性自律神經障礙（便秘及腹瀉等 排便異常、排尿機能異常、陽萎、起立性低血壓症、排汗 異常、異常心律變異性、胃內容物排出延遲等）之預防劑 及/或治療劑。另外’本發明特別適用於提供爲糖尿病性 神經障礙之病態改善劑。 【圖式簡單說明】 [圖1] (it) 一 2— [(1H—茚一7—基氧基）甲基]嗎 福啉·鹽酸鹽於小鼠S T Z誘導糖尿病模式中，顯示有改 善感覺異常之作用。縱軸之Withdrawal threshold (g)係 表示各群之痛覺閥値（g)。表中*係Student-t檢定結果 ，危險率未達5 %，係指與溶媒群相比較具有意義的差。 表中**係Student-t檢定結果，危險率未達1%，係指與 溶媒群相比較具有意義的差。表中###係Student-t檢定結 果，危險率未達0.5% ’係指與Normal群相比較具有意義 的差。a)爲連續投予第28天，b)爲連續投予28天後， 停藥第7天的數據。η = 1 2 - 1 4係指各群小鼠爲1 2隻至 1 4隻。 [圖2] ( + ) — 2— [(1Η—茚一 7 —基氧基）甲基]嗎 福啉·鹽酸鹽於小鼠STZ誘導糖尿病模式中，顯示有改 善感覺異常之作用。縱軸之Withdrawal threshold ( g)係 表示各群之痛覺閥値（g)。表中***係Student-t檢定結 果，危險率未達〇 · 5 % ’係指與溶媒群相比較具有意義的 -28 - 200846003 差。表中###係Student-t檢定結果，危險率未達〇·5%， 係指與Ν 〇 r m a 1群相比較具有意義的差。a )爲連續投予第 28天，b)爲連續投予29天後，停藥第7天的數據。η二 1 3 - 1 4係指各群小鼠爲1 3隻至1 4隻。 [圖3] Duloxetine於小鼠STZ誘導糖尿病模式中，顯 示有改善感覺異常之作用。縱軸之Withdrawal threshold (g)係表不各群之痛覺閥値（g)。表中**係Student-t 檢定結果’危險率未達1 · 〇 %，係指與溶媒群相比較具有 意義的差。表中###係Student-t檢定結果，危險率未達 0.1%，係指與Normal群相比較具有意義的差。a)爲連 續投予第2 8天，b )爲連續投予2 8天後，停藥第7天的 數據。n = 1 2 — 1 4係指各群小鼠爲1 2隻至i 4隻。

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Claims (1)

1. 200846003 十、申請專利範圍 1. 一種糖尿病性神經障礙之預防劑及/或治療劑， 其係含有式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽爲有 效成分， [化5]

   [式中，R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或 苯基，R3係表示氫、低碳烷基；苯基或苯甲基，虛線處可 形成雙鍵]。 2 .如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑， 其中式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（±) 一 2 一[(節一 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑， 其中式（I )之化合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) 一 2 一[(節- 7—基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 鹽。 4·如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑， 其中式（I)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2 -[(節- 7—基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 -30- 200846003 鹽ο 5. —種式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽之 使用’其係用於製造預防及/或治療糖尿病性神經障礙之 醫藥，

   [化6] [式中，R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或 苯基，R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線處可 形成雙鍵]。 6·如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I )之化 合物或其製藥學上容許之鹽係（土）一 2 - [(茚一 7—基氧 基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 7·如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I )之化 合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) - 2 - [(茚一 7-基 氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 8. 如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I )之化 合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2 - [(茚一 7-基 氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 9. 一種預防及/或治療糖尿病性神經障礙之方法， 其係藉由投予有效量之式（I)之化合物或其製藥學上可 容許之鹽所構成， -31 - 200846003

   [化7] [式中’R 、R係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或 苯基’ R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線處可 形成雙鍵]。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（ί)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（士）一 2 一[(節一 7 -基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 鹽0 1 1 ·如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（I )之化合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) 一 2 一[(節一 7—基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 鹽 ° 1 2·如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（Ϊ)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）- 2 一[(茚一 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之 鹽。 1 3 · —種糖尿病性神經障礙之病態改善劑，其係含有 式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽爲有效成分， -32- 200846003

   [式中，R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或 苯基，R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線處可 形成雙鍵]。 1 4·如申請專利範圍第1 3項之病態改善劑，其中式 (I)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（±) - 2— [(茚 一 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項之病態改善劑，其中式 (I )之化合物或其製藥學上容許之鹽係（+ ) - 2 — [(茚 - 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 1 6 ·如申請專利範圍第1 3項之病態改善劑’其中式 (I)之化合物或其製藥學上容許之鹽係（一）一 2一 [(印 - 7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 -33-