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TW200845961A - Tricyclic compounds useful in treating iron disorders - Google Patents

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TW200845961A
TW200845961A TW097108246A TW97108246A TW200845961A TW 200845961 A TW200845961 A TW 200845961A TW 097108246 A TW097108246 A TW 097108246A TW 97108246 A TW97108246 A TW 97108246A TW 200845961 A TW200845961 A TW 200845961A
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TW
Taiwan
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optionally substituted
independently
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
TW097108246A
Other languages
English (en)
Inventor
Mikhail Chafeev
Nagasree Chakka
Jean-Jacques Cadieux
Jianmin Fu
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Jonathan Langille
Shifeng Liu
Jianyu Sun
Serguei Sviridov
Zaihui Zhang
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

200845961 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對三環化合物，其係為二價金屬轉運子 制劑。因此’本發明化合物與包含該化合物之醫藥組合物 可在哺乳動物中用於治療鐵失調。 【先前技術】 鐵為對生命之-種必須金屬’因其為基本蛋白質族群之 -種主要成份，其包括血紅素、細胞色素及nadh_輔酶㈣ 原酶。保持身體鐵㈣性對健康係為首要，因為鐵缺乏或 過量會造成發病與死亡。 二價金屬轉運子_1 (DMT1) ’亦稱為天然抵抗性有關聯之 巨噬細胞蛋白質-2(NRAMP2)與二價陽離子轉運子_ι(ιχ： 丁”， 係為涉及在身體巾維持鐵含#之一種遍佈地表現之跨膜蛋 白貝。DMT1對於鐵在小腸之十二指腸中之吸收係特別重 要，其中其係被定位於絨毛腸胞之細胞質與刷狀緣細胞膜 中，且媒介食物非血質鐵自腸腔管流入腸胞中（Gunshin等人， /· d bd，2〇〇5, 115 : 1258_1266)。一旦食物鐵被吸收越過腸 壁，即沒有生理機制以自身體排泄鐵。因此，過量吸收之 鐵係大部份保留在身體中，且可在整個生命中蓄積。鐵之 過篁蓄積會導致相當可觀之組織傷害及經增加之後續疾病 危險，例如肝硬化或肝細胞癌。因此，DMT1為控制腸鐵吸 收以維持身體鐵等穩性之原發性焦點。 有令人嘆為觀止之証據支持DMT1活性係緊密地與許多 常見疾病有關聯，該疾病譬如但不限於原發性鐵超負荷失 129421 200845961 調，尤其是與遺傳性血色沉著病有關聯之疾病（Rol:fs等人，
Am· J· Physio!· Gastwintest Liver Physiol·，2002, 282(4)·· G598-6Q7)。 再者，DMT1係在患有著色不足小紅血球貧血及相關失調之 病患中，於腸鐵高吸收上扮演一項重要角色（M〇rgan等人， ▲硪，分子及疾病，2002, 29(3) : 384-399)。 迄今，只有二種已知之小分子似藥物化合物，其係特別 口周制或抑制 DMTl (Welti 等人，c/zem·仿〇/·，2006, 13 : 965-972)。因 此，對於在哺乳動物中，較佳為在人類中有效地治療鐵失 調，較佳為原發性鐵超貞荷與輸▲鐵超貞冑，包括地中海 負血症，而未具有不利副作用，有未達到之醫療需求。本 發明係提供化合物肖方法以滿足此等重要需求。 【發明内容】 -本發月係、針對本發明之三環化合物與包含該化合物之醫 藥組合物，用於治療鐵失調。
其中：
η與m各獨立為〇1或2; R與R2各獨立為直接鍵 且各獨立選自-R11 各C(=NRi2)N(R!2)R!3、 與R4係為不同， 129421 200845961 -R11 -O-CC^NR12 )N(R12 )Rl 3 、-R11 -CpNR1 2 2 )R】3 或 -R11 -N(R9 yc^m12 )N(R12 )R!3 ； 或R3與R4係為相同，且係選自-Rii_s_c(=NRi2)N(Ri2瓜13、 -R" _〇_C(=NRi 2 )N(Ri 2 )Ri 3 、-Rii -CpNR12 ^(R12 )1113 或 -r11-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -Rn-CN > -Ru-N02 > -Rn-N(R14)2 > -R11-CCOPR14 > -Ru-C(0)N(R14)2 、 -R11 -S-C^NR1 2 )N(R! 2 )Rl 3 、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、-R11 -C^NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(Rl 2 )Rl 3 、 -N^14 )S(0)t R15 、 •S(0)tORi5、_S(〇)pRl4a-S(〇)tN(R!4)2，其中各^係獨立為 1或2，且各P為〇，1或2; 或R5與R6係為相同，且係選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -RU-CN - -Ru-N02 - -Rn-N(R14)2 - -R11-CCOPR14 > -Ru-C(0)N(R14)2 、 -R11 -S-CC^NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -R11 -0-C(=NR12 )Ν(Κ] 2 )R! 3 、-R11 -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113 、 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(R12 )R] 3 、 -N^14 )S(0)t R15 、 -S(0)tOR15、-S(0)pR“ 或-S(0)tN(R14)2，其中各 t 係獨立為 1或2，且各p為〇，i或2; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵燒 基、鹵烯基、齒烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 129421 200845961 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R"-CN、-Rn-N02、-Rn-〇R9、-r5_os(〇)2R15、 •R11 -NCR1 4 )2、-R11 ·8(0)Ρ R14、-RH -CCCOR14、-R11 -C^R15、 -^^qopR14 ^ -R1 ^00(0)^4 ^ -Rn-C(S)OR14 > -R11-C(0> NCR1 4 )2、-Rll -C⑻N(R1 4 )2 一N=c(Rl 5 )2、-R1 1 ·Ν(κ1 4 )c(〇)Rl 5 ' -R11-NCR14)0(8)^ 5 ^ -Ru-N(R14)C(0)0R14 ^ -Rn-N(R14> C(S)〇R^ . -R^-NC^^C^NCR14^ > -Rn-N(R14)C(S)N(R14)2 、-R11 WR14 )S(0)tR" 、-R1NCR14 )3(0)^(^ 4 )2 、 -R11 AOXWR14 )2 、 -RH.N(R14)C(=NR14)N(R14)2 及
，其中各p 係獨立為 〇, J 或2，且各t係獨立為1或2 ; 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情沉 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R 為-C(R9 )2 ·、-S·、-〇-或-N(R9)-; 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R15為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物·， 129421 200845961 或其華與 μ 身 八’、予上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另--r 万面，本發明係提供醫藥組合物，其包含藥學上 σ又之騎形劑’與式（I)化合物，為其立體異構物、對掌 異構物、互變異構物或其混合物，或為其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前體藥物。
另一方面，本發明係提供式（Π)化合物： R18 R19
q與γ係各獨立為〇, 1或2 ; R16與R1 7各獨立為=C(R24)_或=Ν-; R18與R19係為不同，且各獨立選自_R25_S_C(=NR26)N(R26)R27 、-R25-〇-C(=NR2 6)N(r2 6)R2 7、_R2 5_c(=nr2 6)N(r2 6)R2 7 4 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 ； 或 R18 與 R19係為相同，且係選自-R25_S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2〇與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、_r25-cn、-r25-no2、-r25-n(r28)2、-r25-c(o)or28、 •R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 - C (=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R28)S(0)tR29 、 129421 • 10- 200845961 -S(〇)t〇R29、S(0)PR28 或-S(〇)tN(R28)2 ’ 其中各 t 係獨立為 1或2 ’且各P為0，1或2; 或R 0與R21係為相同，且係選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R2 5-CN、必 5 、r2 5 n(r2 8 )2、r2 5 c(〇)〇r2 8 -R25-C(0)N(R2 8)2 、 -R2 5 各 C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )r2 7、_R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )K2 7 、 _N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t0R29、_s(〇)pR28 或卻xn(r28)2，其中各“系獨立為 1或2，且各P為0, 1或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、鹵烯基、鹵烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、-R25-N02、-R25-〇R24、-R2 5_0S(0)2R2 9、 -R25 -N(R28)2、-R2 5_S(〇)pR2 8、-R2 5_C(〇)r28、_R25-C⑻r29、 -R25-C(0)0R28 > -R25-0C(0)R28 > -R25-C(S)OR28 > .R25^C(0> N(R2 8 )2、-R2 5 -C(S)N(R2 8 )2、-N=C(R2 9 )2、-R2 5 -N(R2 8 )C(0)R2 9 ' -R25-N(R28)C(S)R29 ^ -R2 5-N(R2 8 )C(0)OR2 8 > -R25-N(R28> C(S)OR2 8、-R2 5 -N(R2 8 )C(0)N(R2 8 )2、-R2 5 -N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 、_R2 5-N(R2 8 )S(0)t R2 8、-R2、N(R2 8 )S(0)t N(R2 8 )2、 -R2 5 -S(0)t N(R2 8 )2 、 -R2 5 -N(R2 8 )C(=NR2 8 )N(R2 8 )2 及 -R25-N(R28)C(N=C(R28)2)N(R28)2，其中各1)係獨立為 0, i 129421 -11 - 200845961 或2，且各t係獨立為1或2; 為氫、燒基、燁基、快基、鹵烧基、烧氧烧基、視情 况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 十月況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 、、’二取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24 ; 各R係獨立為氫、燒基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R29為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。
於另方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含藥學上 可接受之賦形劑，與式(11)化合物，為其立體異構物:、對掌 異構物、互變異構物或其混合物，或為其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另-方面’本發明係提供在哺乳動物中治療鐵失調之 方法:其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上 有效量之如上述本發明化合物’為其立體異構物、對掌異 構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之睡: 溶劑合物或前體藥物’或治療上有效量之一種醫藥組合 物，其包含如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對 129421 -12· 200845961 掌異構物、互變異構物或其混合物’或其藥學上可接受之 鹽、洛劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。 於另-方面，本發明係提供在哺乳動物中治療與鐵失調 有關聯疾病或症狀之方法，其中此方法係包括對有需要之 喷乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其 =體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或治療上有效
量之-種醫藥組合物’其包含如上述之本發明化合物，為 其士體異構物對掌異構物、互變異構物或其混合物，或 其樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可 接受之賦形劑。
於m，本發明係提供在哺乳動物中治療與鐵失調 有關聯疾病或症狀之方法，其係由於鐵在哺乳動物之身體 喊中蓄積所致，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物 投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構 物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可 接文之鹽、溶劑合物或前體藥物，或治療上有效量之一種 醫樂組合物，其包含如上述之本發明化合物，為其立體異 構物、對掌異構物'互變異構物或其混合物，或其藥學^ 可接文之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之 形劑。 “ 於另一方面，本發明係提供治療哺乳動物中之鐵失調或 哺乳動物中與鐵失調有關聯疾病或症狀之方法，其中鐵失 調、疾病或症狀係與增加之DMT1活性有關聯，且其中此方 129421 -13- 200845961 法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述 本發明化合物’為其立體異構物、對掌異構物、互變異構 :或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體 藥物’或治療上有效量之—種醫藥組合物，其包含如上述 之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、互變異 構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。 +赞、明係提供在
° τ 丁入丨土 Μ 一田孑L驾J物 細胞中抑制DMT!活性之方法，其中此方法係包括使該哺乳 動物細胞與DMT1_抑制量之如上述本發明化合物接觸，為盆 亡體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另-方面，本發明係提供在哺乳動物巾治療鐵失調之 方法：其中鐵失調係藉由在喷乳動物中抑制则之活性而 L。U此方法係包括對該哺乳動物投予D丽-抑制 量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、 互變：構物或其混合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前體藥物，或D隱抑制量之—種醫藥組合物，其包含 如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、 互變異構物或其混合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前體藥物，及藥學上可接受之職形劑。 於另-方面’本發明係提供醫藥療法，且併用一或多種 ^他本發明化合物或-或多種其他已接受之療法，或作為 /、任何組合以增加現有或未來藥物療法之功效，或降低伴 129421 _14· 200845961 隨著已接受療法之不利事件。 湓”、體貝知例中’本發明係關於將本發明化合物與 或未來療法結合之醫藥組合物，供本發明中所 之適應徵用。 方面本發明係針對如上述之本發明化合物，為 :亡體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或 ，、樂學上可接受之鹽 '溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥 組合物，纟包含藥學上可接受之賦形劑與如上述之本發明 :合物’為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其 :物《其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物， 於樂㈣備上之用途’該藥劑係在哺乳動物中治療鐵失調。 發明詳述 定義 本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，指示 欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如，C7_Ci2 烧基係描述如下文定義之烧基，具有總共7至12個碳原7子^ 而q-c〗2環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具 有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可 能存在於所描述基團之取代基中之碳。 除了丽述以外，當使用於本專利說明書與隨文所附請求 項中時，除非有相反之指定，否則下列術語具有所指示之 意義： μ "胺基”係指-ΝΗ2基團。 "氰基"係指-CN基團。 129421 -15- 200845961 羥基”係指·ΟΗ基團。 亞胺基”係指=ΝΗ取代基。 硝基”係指-Ν02基團。 酮基”係指=0取代基。 硫酮基”係指=s取代基。 二氟甲基，，係指-cf3基團。
烧基”係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子组 成，未含有不飽和性，具有—至十二個碳原子，較佳為一 t八個碳原子或__至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至 分子之其餘部份’例如甲基'乙基、正-丙基、U基乙基(異 丙基）、正·丁基、正-戊基、U-工甲基乙基（第三-丁基）、3_ 甲基己基2-甲基己基等。除非本專利說明書中另有明確 述及，否則烷基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯 基、鹵基、豳烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基 '雜環基、 雜芳基酮基、二甲基石夕院基、_qr3 0、0、0 &、 -C(0)R . -C(0)〇R30 . -C(O)N(R30)2 . -N(R30)C(O)OR32 . -N(R3〇)C(0)R3 2 . .N(R3 0)S(〇)tR32( ^ t t ^ ^ 2)^ .S(0)t0R32( ^ 中t為1至2)、-S(0)PR32(其中p為〇至2)及卻)tN(R30)2(其中t 為1至2)，其中各r3〇係獨立為氳、烷基、鹵烷基、環烷基' 裱烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且各R32為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜 芳烧基。 烯基π係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 129421 -16- 200845961 成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為 -至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份， 例如乙烯基、丙+烯基、丁小烯基、戊小烯基 '戊-1，4-二烯 基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基可視 情況被下列基團之一取代：燒基、稀基、齒基、画稀基、 氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三 甲基矽烷基、-〇R3 〇、_〇C(〇)_r3 0、_n(r3 〇 〇、 -C(0)OR30 . -C(〇)N(R3〇)2 . .N(R30)C(O)〇R32 . .N(R3〇)C(〇)R3 2 . • -N(R30剛tR32(其中 t 為 1 至 2)、-S(0)t0R32(其中 t 為 i 至 2)、 _S(〇)pR32(其中P為0至2)及_S(0)tN(R3〇)2(其中t為i至幻，其中 各R3G係獨立為氫、烷基、自烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且各R32為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 "炔基”係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 參成，含有至少一個參鍵，視情況含有至少一個雙鍵，具有 二至十二個碳原子，較佳為二至八個碳原子，且其係藉由 單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙快基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基等。除非本專利說明書中另有明確述 及，否則炔基可視情況被一或多個下列取代基取代：烷基、 烯基、_基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環 基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-〇R30、_〇c(〇)_r3〇、 -N(R3G)2、-C(0)R3G、-C(0)0R3G、-C(0)N(R3G)2、-N(R3G)C⑼OR32、 _N(R3G)C(0)R32、-N(R3〇)s(〇)tR32(其中 t 為 i 至 2)、_s(叫〇r32(其 129421 -17- 200845961 中t為1至2)、-S(0)pR32(其中卩為❻至2)及-S(〇)tN(R3〇)2(其中丈 為1至2)，其中各r3〇係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、 裱烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且各R32為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜 芳烷基。 "次烷基’’或”次烷基鏈，，係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽 和〖生且具有一至十一個碳原子，例如亞甲基、次乙基、 次丙基、正-次丁基等。次烷基鏈係經過單鍵連接至分子之 其餘部份，及經過單鍵至該基團。次烷基鏈對分子其餘部 份及對該基團之連接點可經過鏈内之一個碳或任兩個碳。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則次烷基鏈可視情 況被下列基團之一取代：烷基、烯基、齒基、_烯基、氰 基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲 基矽烷基、-OR3 G、-0C(0>R3 〇、_N(R3 〇 )2、_c(c〇r3 〇、_e(Q)QR3 0、 -C(0)N(R3 0 )2 - -N(R3 0 )C(0)0R3 2 . -N(R3 0 )C(0)R3 2 ^ -N(R3 0 )S(0)tR3 2 (其中 t 為 1 至 2)、-S(0)t0R32(其中 t 為！至 2)、-S(〇)pR32(其中 p 為〇至2)及-S(0)tN(R30)2(其中i至2)，其中各R3〇係獨立為 氫、烷基、齒烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R32為烷基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ”次烯基”與”次烯基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 129421 -18· 200845961 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，含有至少一 個雙鍵1具有一至十二個碳原子，例如次乙稀基、次丙 烯基、正-次丁烯基等。次烯基鏈係經過單鍵連接至分子之 其餘部份，及經過雙鍵或單鍵至該基團。次稀基鍵對分子 之其餘部份及對該基團之連接點，可經過鍵内之一個碳或 任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則次烯 基鏈可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、函基、 鹵烯基、氰基、石肖基、芳基、環院基、雜環基、雜芳基、 • _基、三甲基石夕烧基、-OR30、-OC(0)-R3〇、-N(R3〇)2、七(〇)1130、 -C(0)〇R3〇 . .C(0)N(R3〇)2 . .N(R^)C(0)0R3 2 . .N(R3 0 )C(〇)R3 2 . -N(R30)S(〇)tR32(其中 t 為 i 至 2)、_s(〇)t〇R32(其中 t 為 i 至幻、 -S(〇)pR32(其中p為0至2)及-即讽心)2(其中t為1至2)，其中 各R係獨立為氫、烧基、_院基、環烧基、環烧基烧基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且各R為烧基、幽烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳 鲁 烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 烧氧基係指式-ORa基團，其中Ra為如上文定義之烧 基，含有一至十二個碳原子。烷氧基之烷基部份可視情況 如上文關於烷基所定義經取代。 烧氧烧基’’係指式-Rb -0-Ra基團’其中心為如上文定義之 次烷基鏈，且Ra為如上文定義之烷基。氧原子可結合至次 烷基鏈與烷基中之任何碳。烷氧烷基之烷基部份可視情況 如上文關於烷基所定義經取代。烷氧烷基之次烷基鏈部份 可視情況如上文關於次烷基鏈所定義經取代。 129421 -19- 200845961 ”方基”係指煙環系統基團，包含氫、6錢個碳原子及 至t 一個芳族環。對本發明之目的而言，芳基可為單環狀、 雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包括 t!系，。f基包括但不限於衍生自細、輸：； Π。奠、苯、荔、螢蒽、苐、as_茚莘、s·茚|、氫茚、 茚、莕、葩、菲、腭、蒎及苯并菲之芳基。除非本專利說 明書：另有明確述及，否則"芳基”-詞或字首”芳”(譬如 芳…土中）係思明包括芳基，視情況被一或多個取代基 取代’取代基獨立選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、 函稀基、氰基、石肖基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 ^l'01130 ^ ^R31^C(〇>R3〇 . »R3 1.N(R3 0)2 . .R3 1.C(〇)r30 ^ R C(〇)〇R。、_R31 -C(〇)N(R3 G )2、-R31 -N(R3 G )C(0)〇R3 2、 -R31-N(R3 〇 )C(〇)R3 2、_r3 i 娜3 〇)啊 r3 2 ^ ^ -R::-n，o，r3()、机，〇R32(其中 t 為 1 至 2)、 -R31 -S(0)pR32( ^ t p ^ ^ 2) ^ -R31 -S(0)tN(R3 °)2( ^ t t ^ 1 ^ 2)其中各R3G係獨立為氫、烷基、自烷基、環烷基、環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳烷基，各R3〗係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基 或次烯基鏈；且各R32為烷基、_烷基' 環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 烷基。 Π芳烷基’’係指式-Rb-心基團，其中Rb為如上文定義之次烷 基鍵’且心為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二 笨曱基荨。芳燒基之次烷基鏈部份可視情況如上文關於次 129421 -20- 200845961 烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部份可視情況 於芳基所述經取代。 ’ "芳烯基，，係指式A-Rc基團，其中〜為如i文定義之次稀 ^鏈’且^為如上文定義之一或多”基。芳#基之芳基 部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烯基之= 基鏈部份可視情況如上文關於次烯基所定義經取代。
:環烷基”係指安定非芳族單環狀或多環狀烴基，僅由碳 與氫原子組成，其可包含經稍合或橋接之環系統，具有: 至十五個碳原子，較佳係具有三至十個碳原子，且其係為 飽和或不飽和，並藉由單鍵連接至分子之其餘部份。單環 狀基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 及環辛基。多環狀基團包括例如金鋼烷基、正蓓基、十氫 蓁基' 7,7-二甲基_雙環并[m]庚烷基等。除非在本專利說 明書中另有明確述及，否則”環烷基”一詞係意謂包括環烷 基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、 酉同基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜 基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_R3 1 -〇r3 〇、_r3 i _〇c(〇)_r3 〇、 -R31 -N(R3 0 )2 ^ .R31 .C(0)R3 0 . .r3 i ^C(0)0R3 0 ^R31 -C(0)N(R3 0 )2 . -R3l-N(R30)C(O)〇R32 . .R3 1.N(R3 0)C(〇)R3 2 , .R3 1.N(R3 0)S(〇)tR3 2 (其中 t 為 1 至 2)、-R3l_N；=C(〇R30)R30、-R31-S(〇)t〇R32(其中 t 為1 至 2)、-R3 1，S(〇)pr32(其中 p 為 0 至 2)及-R31 -S(O)tN(R30)2(其 中t為1至2)，其中各R3o係獨立為氳、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 129421 -21 - 200845961 雜芳基或雜芳烷基；各R3!係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝 狀次烷基或次烯基鏈；且各R32為烷基、鹵烷基、環烷基、 裱烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基。 娘烷基烷基”係指式-RbRg基團，其中^為如上文定義之 次烷基鏈，且\為如上文定義之環烷基。次烷基鏈與環烷 基可視情況如上文定義經取代。 ”經稠合”係指本文中所述之任何環系統，其係稠合至本 發明化合物中之現存環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳 土 I 在麦成稠合雜環基環或稠合雜芳基環之一部份之 現存環結構上之任何碳原子可被氮原子置換。 基”係指溴基、氣基、氟基或碘基。 ’’齒烷基”係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上 文定義之_基取代，例如三氟曱基、二氟甲基、三氯甲基、 2,2,2-三氟乙基、丨_氟基甲基1氟基乙基、> 溴基_2•氟基兩基、 _ h臭基甲基冬溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上 文關於烷基所定義經取代。 ώ浠基係私如上文定義之浠基，其係被一或多個如上 文定義之鹵基取代。鹵烷基之烯基部份可視情況如上文關 於細基所定義經取代。 雜％基"係指安定3_至18_員非芳族環基團，其包含二至 十二個碳原子與一至六個選自包括氮、氧及硫之雜原子。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則雜環基可為單環 狀雙缞狀、二裱狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或 129421 -22- 200845961
橋接之環系統；且在雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況 被氧化；氮原子可視情況被四級化；及雜環基可為部份或 完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍圜基、 噻吩基[1，3]二硫陸圜基、十氫異喹啉基、二氫咪唑基、四氫 咪唑基、異嘧唑啶基、異四氫嘮唑基、嗎福啉基、八氫啕 哚基、八氫異吲哚基、2-酮基六氫吡畊基、厶酮基六氫吡啶 基、2-酮基四氫吡咯基、四氫嘮唑基、六氫吡啶基、六氫 吡畊基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、嗝 啶基、嘧唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、 硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、丨―酮基_硫代嗎福啉基及 二酮基-硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明確述 及，否則”雜環基”一詞係意謂包括如上文定義之雜環基， 其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷 基、烯基、鹵基、鹵烷基、函烯基、氰基、酮基、硫綱基、 肖基芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜 %基烷基、雜芳基、雜芳烷基、· 、-r31_〇c(〇)_R3〇、 R -N(R )2 > .r3 1 -C(0)R3 0 > -R31 -C(〇)〇R3 0 ^ -R31 -C(0)N(R3 0 )2 . -R31-N(R3〇)C(0)〇R3 2 . -R31.N(R3〇)C(〇)R3 2 . -R3i.N(R30)S(O)tR3 2 (其中 t 為 1 至 2)、-R31 养c(〇r30)r30、_r31卻)t〇R32(其中 t 為 1 至 2)、_R3 1 -8(0)/2(其中 p 為 〇 至 2)及 _r3 ! _s(〇)tN(R3〇)2(其 為1至2)，其中各R3〇係獨立為氯、烷基、烯基、齒烷基、 %燒基、環烧基燒基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環基燒 基、雜方基或雜芳烷基；各R3!係獨立為直接鍵結或直鏈或 分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各R32為烷基、烯基、齒烷基、 129421 •23· 200845961 環烷基 '環烷基烷其、—# 沉基方基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烧基。 雜環基”係指如上文定義之雜環基，含有至少一個 氮’、中雜王衣基對分子其餘部份之連接點係經過雜環美 中之氮原子。N_雜環基可視情況如上文關於雜環基所述： 取代。 ^ "雜環基烷基”係指式·咏基團，其中〜為如上文定義之 ，烧基鏈，且Rh為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 鼠雜％基’則雜環基可連接域基，在該氮原子上。雜環 基烧基之次烧基鏈可視情況如上文關於次院基鏈所定義經 取代雜％基⑦基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環 基所定義經取代。 :雜芳基"係指5_至14_員環系統基團，包含氫原子，一至 十三個碳原子，—至六個選自包括氮、氧及硫之雜原子’ ^至少一個芳族環。對本發明之目的而言，雜芳基之芳族 衣未必3有雜原子，只要雜芳基之—個環含有雜原子即 :。對本發明之目的而言，雜芳基可為單環狀、雙環狀、 三環狀或四環狀環系統’其可包含經稠合或橋接之環系 統；而在雜芳基中之任何氮、碳或硫原子可視情況被氧化； 亂原子可視情況被四級化。實例包括但不限於一氮七圜烯 基”丫咬基、苯并㈣基、苯并❹基、苯并料基、苯 开二氧伍圜烯基、苯并P夫喃基、苯并十坐基、苯并喧吐基、 苯并喧二錄、苯相[M]ms烯基、m.苯并二氧 陸圜基、苯并審并μ基、苯并w基、苯并二氧伍園稀 129421 -24- 200845961 基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯 并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并嘧吩基（苯并硫苯基）、苯 并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[i，2-a]吡啶基、咔唑基、唓啉基、 一本并吱喃基、二苯并苯硫基、吱喃基、吱喃酮基、異喧 唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、糾唑基、異吲哚基、二 氫4卜木基、異4丨噪琳基、異峻琳基、…p井基、異吟嗤基、 V、啶基、4二唑基、2-氧一氮七圜烯基、号唑基、環氧乙 烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、氧化吡畊基、卜氧 _ 化嗒嗜基、^苯基-1Η-吡咯基、啡畊基、啡嘧畊基、啡噚畊 基、吹畊基、喋咬基、嘌呤基、峨^各基、ρ比唾基、响啶基、 吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯基、喳唑啉基、喹喏啉基、 喹琳基、嗝唆基、異喳啉基、四氫喹ρ林基、嘧唑基、嘧二 唑基、三唑基、四唑基、三畊基及硫苯基（意即噻吩基)。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則，，雜芳基” 一詞係 意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一或多個取 φ 代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、烷氧基、i基、 鹵烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硝基、硫酮基、芳基、芳 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳燒基、-R3 1 _〇R3 0、_R3 1 _〇c⑼_r3 〇、_r3 ! _n(r3 〇 ^、 -R3 ^0(0)^0 . -R31-C(0)〇R3° ^ -R31-C(O)N(R30)2 ^ -R31-N(R30> 2、-r3 1 -N(R3 G )C(0)R3 2、-R31 -N(R3 0 )S(〇)t R3 ^ ^ 至 2)、Hn=c(〇r30)r30、-R31_s(〇)t〇R32(其中 t 為 i 至 2)、 _R31 -S(〇)p R3 2 (其中 P 為 〇 至 2)及-R31 -S(0)tN(R3。)2 (其中 t 為 i 至 2) ’其中各R3 〇係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、 129421 -25- 200845961 衣燒基烧I彡基、㈣基、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基或雜方烧基，各R3 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次 二基或次烯基鏈’1各，為燒基、稀基、齒燒基、環燒基、 %烧基燒基、方基、芳絲、雜環基、雜環基烧基、雜芳 基或雜芳烧基。 /N-雜芳基”係指如上文定義之雜芳基，含有至少一個 氮且，、中雜芳基對分子其餘部份之連接點係經過雜芳基 中之氮原子。N.芳基可視情況如上文關於雜芳基所述經 取代。 雜方烷基”係指式_RbRi基團，其中&為如上文定義之次 :基鏈，且氏為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基 P伤了視b况如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳燒基 之次燒基鏈部份可視情況如上文關於次㈣鏈較義㈣ 代。 M可體藥物”係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分 解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。目此，"前體 藥物"一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可 接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但 在活體内被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上 係於活體内迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例 如經由在血液中水解。前體藥物化合物經常在喷乳動物生 物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之優點（參閱 Bundgard，H.，前體藥物之設計（1985)，7·9, 21_24 ㈤sevi% Amsterdam))。前體藥物之討論係提供於Higuchi，τ·等人，"前體 129421 -26- 200845961 藥物作為新穎傳輸系統"，A.c.s·論集系列，第14卷，與藥物 "又。十中之生物可逆載劑，Edward B. R〇che編著，美國醫藥協 會與Pergamon出版社，1987,此兩者均全部併於本文供參考。
·· W體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之载體，當此 種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體内釋出本 發明之活性〖纟物。纟發合物之前體藥物可藉由改變 存在於本發明化合物上之官能基而製成，其方式係致使此 等改質物係被分裂，無論是在例行操作中或於活體内，成 為本發明之母體化合物.前體藥物包括本發明之化合物， 其中羥基、胺基或疏基係結合至任何基團，#本發明化合 物之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分裂以： 成自由態經基、自由態胺基或自由_基。前體藥物之實 例包括但不限於本發明化合物中之醇官能基之醋酸醋、甲 酸醋及苯甲酸醋衍生物，或胺官能基之酿胺衍生物等。 於本文中所揭示之發明亦意謂涵蓋式(1)與式⑹之所有 藥學上可接受之化合物係以同位素方式標識，其方式是使 一或多個原子被具有不同原子質量或質量數之原子置換。 可破併入所揭 _ 、只匕仍乳、吸、炎匕、 氧、磷、氟、氣及埃，譬如個別為2h,3h，11c，13c，14c，13n 15N, 15〇, ^〇,180,31P, 32p 35S 1δ 3 5 5 F，bC1, 1231及1251。此等放 射性標識化合物可用以幫助測定十& θ 吊初列疋或度量化合物之有效性， 例如藉由特徵鑒定關於作用在^ 夺 在DMT1上之藥理學上重要位 置之結合親和力。某些以同位夺古 1正言方式標識之式（I)或式（II)化
合物，例如併入放射性同位夸I 系考’可用於藥物及/或受質組 129421 •27- 200845961 ^分:研究。放射性同位素氣，意即3H，與碳μ，意即％， 八易於併人與立即偵測裝置，故特別可用於此項目的。 同位素取代，譬如氛，意即2H，可提供由於較 [r女疋J·生所造成之某些治療利益’例如增加之活體内 半生期或降低之劑量需要量，且因此在—些情況中可能較 佳0 以陽電子發射同位素取代，譬如llc、18f、150及131^， 可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質受體佔 領。以同位素方式標識之式①與式（π)化合物可—般性地藉 熟諳此藝者已知之習用技術或藉類似如下文陳述之實心 製備:所述之方法，使用適#以同位素方式標識之試劑替 代先刖所採用之未經標識試劑而製成。 於本文中所揭示之發明亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體 内代謝產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作 用、還原作用、水解作用、醯胺化作帛、酯化作用等所造 成，主要是由於酵素過程。因此，本發明係包括藉由一種 過程所產生之化合物，其包括使本發明之化合物與哺乳動 物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。此種產物 典型上係以下述方式確認，將本發明之放射性標識化合物 以可偵測劑量投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴 子，或投予人類，允許足夠時間發生新陳代謝作用，並自 尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。 ”安定化合物"與"安定結構”係意欲表示一種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 129421 -28- 200845961 調配成有效治療劑。 "哺乳動物，，包括人類，與家中動物，譬如實驗室動物與 家庭寵物（例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子）， 及非家中動物，譬如野生動物等。 ”選用”或”視情況，’係意謂隨後描述之事件或狀況可以 或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之 。兄及其中未發生之情況。例如”視情況經取代之芳基"係 ，謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之 芳基與未具有取代之芳基。當官能基係被描述為"視情況經 取代”，且接著於宫能基上之取代基亦,，視情況經取代"等等 時對本發明之目的而言，此種迭代係被限制為五次，較 佳為此種迭代係被限制為二次。 "藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限 於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、 防腐M、染料/著色劑、綠味增強劑、界面活性劑 '潤濕劑、 分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已 被美國食品樂物管iW A -tk. —r λα —r ^ 局许可為可接受供使用於人類或家畜 動物。 ”藥學上可接參 之|包括酸與鹼加成鹽兩者。 乂之8欠加成鹽”係指保持自由態驗之生物有 效性與性質之_， 望的，且发凰其不會在生物學上或在其他方面是不期 、且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬 如但不限於鹽酸、气、白^ 虱溴駄、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機 酸類譬如但不限 、·曰6sc、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、 129421 -29- 200845961 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙醯胺基笨 甲酸、樟腦酸、樟腦-ίο-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 桂皮酸、檸檬酸、環己烧胺基磺酸、十二基硫酸、乙燒2 二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、 半乳糖》—酸、龍膽酸、匍庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖駿酸、 麩胺酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬 尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋 果酸、丙二酸 '苯乙醇酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、蓁 春二磺酸、莕績酸、丨_羥基么莕甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清 酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麵胺酸、丙酮酸、 柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、 硫氰酸、對-曱苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。 ’，藥學上可接受之鹼加成鹽”係指保持自由態酸之生物有 效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍 鲁生自無機鹼之鹽’包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、 鐵:鋅、鋼、經、紹鹽等。較佳無機鹽為鐘、納、卸、舞 罐。彡、-, 級、、二么何生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一 获及—級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取 二Γ、環狀胺類及驗性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、 —乙胺、二乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、 一甲胺乙醆 ^ -一甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基 文、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴 、膽驗、甜菜驗、爷苯乙胺、宇星（benzathine)、乙二胺、 129421 200845961 葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可驗、三乙醇胺、丁三醇胺、 嘌呤、六氫吡畊、六氫吡啶、N_乙基六氫吡啶、聚胺樹脂 等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二 %己基胺、膽驗及咖啡驗。
通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於 本文中使用之”溶劑合物”一詞係指包含一或多個本發明化 合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於 此種h況中/谷劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機 /合劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合 物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 合物等，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為 真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是 保留偶發之水或水加上一部份偶發溶劑之混合物。 西藥組合物”係指本發明化合物與此項技藝中一般所接 受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之 配方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 治療上有效量”係指本發明化合物之量，當其被投予哺 乳動物，較佳為人類時，足以在哺乳動物較佳為人類中達 成鐵失調或與鐵失調有關聯疾病或症狀之治療，如下文定 義。構成’’治療上有效量”之本發明化合物量，係依化合物， 鐵失凋、疾病或症狀及其嚴重性，投藥方式，以及欲被治 療哺礼動物之年齡而改變，但可例行性地由一般熟諳此藝 者關於其自有知識及本揭示内容而決定。對本發明之目的 129421 •31 - 200845961 療上有效量"較佳為本發明化合物足以抑制讀1 ;本文中使用之”進行治療"或”治 ,，“ 乳動物較佳為人類中>隸^ 、乍業#涵盖在哺 類中治療盘错㈣古或在哺乳動物較佳為人 .療，、鐵失調有關聯之疾病或症狀，且包括： (:預防哺乳動物中之鐵失調或哺乳動物中與 有“之疾病或症狀，免於發生在哺乳動物中；°
有(丄：：哺礼動物中之鐵失調或哺乳動物中與鐵失調 有關聯之疾病或症狀，意即遏制其發展； 有㈣之f解甫摘物中之鐵失調或哺乳動物中與鐵失調 =如之疾病或症狀’意即造成鐵失調或疾病或症狀之退 =減輕哺乳動物中之鐵失調或哺乳動物中與鐵失調 “之疾病或症狀之病徵，意即減輕病徵而未著重於所 從屬之鐵失調、疾病或症狀；或 ⑺在具有鐵失調或具有與鐵失調有關聯疾病或症狀 之嗔乳動物中，恢復及/或保持正常血清鐵含量、鐵傳遞 蛋白飽和、血清鐵蛋白、肝臟鐵及/或體内鐵含量。 、於本文中使用，，疾病’，與，，症狀，，術語可交換地使用，或可 為不同，在於該特^病恙或症狀可能未具有已知病因劑（以 致尚未研究出病因學）’且其因此尚未被認為是疾病，而僅 為不期望之症狀或徵候蔟，#中或多或少之特定病徵組合 已被臨床家確認。 口 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不 129421 -32- 200845961 對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及复 他立體異構形式’其可以絕對立體化學為觀點，被定義為 ⑻或⑻-，或對胺基酸為(D)_或(L)·。本發明係意謂包 有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活 性(+)與(·）、（R)-與⑻-或(D)_與(L>異構物可使用對掌性合成 單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，例如層析 與分級結晶。製備/單離個別對掌異構物之習用技術，包括
自適當光學上純先質之對掌性合成，或外消旋物（或鹽或街 物之外消方疋物）之解析，使用例如對掌性高壓液相層析法 (C) w本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何 不對稱中。a夺且除非另有指定，否則此等化合物係意欲 包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲 被包含在内。 "立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合， 但具有不同三次元結構之化合物，其係不可交換。本發明 意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括"對掌異構物" ，其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。 ”互變異構物”係指質子從八 、足刀子之一個原子移轉至相同分 子之另4固原子本發明包括任何該化合物之互變異構物。 亦在本毛月範圍内者為式①與式⑻之中間化合物，及前 文所提及物種之所有多晶型物，與其結晶型。 於本文中使用之化學命名擬案與結構圖係為Lum·命 名系、先之u正开y式，使用化學製圖（ChemD瓜第⑺版軟體程 式(Cambridge滅⑧），其中本發明化合物係於本文中稱為中央 129421 -33 - 200845961 核心結構（意即三環狀結構）之料物。對本文所採用之複 =化學名稱，取代基係在其所連接基團之前被指稱。例如， 壤丙基乙基係包含乙基主鏈’具有環丙基取代基。在化學 、、σ構圖中所有鍵結均被確認，惟一些被假定結合至足夠气 原子以完成價鍵之碳原子除外。 因此，例如，式（I)化合物，其中11與„1均為〇，以為各， R2為直接鍵結，R3與R4均為％各C(=NH)NH2，I”與Μ均 為氫；意即下式化合物：
係於本文中命名為二胺甲醯胺基硫代酸二苯并嘧吩ΜΑ 二基雙（亞甲基）醋。 本發明之具體實施例
在上文發明内容中所提出本發明之各方面中，此等方面 之某些具體實施例為較佳。 本發明之一方面為如上文在發明内容中所提出之式⑴化 合物’為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混 合物’·或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 此方面之一項具體實施例為如上文在發明内容中所提出 之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 與 R2 各獨立為直接鍵結、_c(R9)2_、各、_〇_、-C(〇)_、_n(r9)_ 或-ch2-r10-ch2-; 129421 -34- 200845961 R3與R4係為相同，且係選自_Rl !各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3、 -R11 -O’CPNR12 )Ν(Ι^ 2 取13、-Ri 1 -C(=NRi 2 )N(R12 )R13 或 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ; R5與R6係為相同，且係選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -Ru-CN - -Rn-N02 - -Rn-N(R14)2 X -R11-C^OR14 > -R11 -C(0)N(R14 )2 、 -R11 -S-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3、-R11 -C(=NR12 )N(R12 )Rl 3、 -R11 -N(R9 >C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -N^14 )S(0)t R15 、 •SPXORB、-S(0)pRl44-S(〇)tN(Rl4)2，其中各㈠系獨立為 1或2，且各p為〇，l或2; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷 基、鹵烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R11-CN、-Ru-N02、、-R5_os(〇)2Ri5、 -R11 -N(R! 4 )2 N -R11 -SCO^R14 - -R11 -C(0)R14 - -R11 -C(S)R15 ' -R11 -CXCOOR14、-R11 -OqCOR14、-Rii _C⑻0Ri 4、_R" _c(〇)_ n(Rl 4 )2 ' -R11 -CCS)^^ 4 )2 ^ -N^CCR15 )2 > -Ri 1 -NCR14 )0(0)^ 5 > -R11 -N(R] 4 )C(S)R15 ^ -R11 -NCR14 )C(0)0R14 - -R11 -N(R! 4 )-C(S)OR14 ' -Κη-Ν(Κ14)€(0)Ν(Κ^ > -Κη-Ν(Κ14)〇(8)Ν(Κ14)2 、-R11 ^(R14 )8(0)^14 、 -R11 领尺14 )S(0)t N(Ri4 )2 、 -R11 卻乂哪14 )2 、 -R11 -N(RJ 4 )C(=NR14 )N(Rl 4 )2 及 129421 -35- 200845961 :"-N(R“)c㈣(r14)2)n(r14)2，其中各p 侧立為 ！ 5: 2，且各t係獨立為i或2 ; Y氫燒基、稀基、快基、鹵烧基、燒氧烧基、視情 主工取代之％院基、視情況經取代之環烧基烧基、視 ^况、、工取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情沉 、、二取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情
/兄、、、二取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 尺1()為_(：(於)2-' 各、办或·n(r9>; 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與RB係獨立為氫、烷基或·〇κ9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R15為烷基。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： n與m各獨立為0, 1或2 ; R1 為 _s_; R2為直接鍵結； R3 與 R4 係為相同，且係選自-Rn-S-C(=NR12)N(R12)RU、 .RH.〇.C(=NR12)N(Ri2)R13、-Rl1 -CHsIR12 )N(Ri 2 敗 3 或 -R"-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ; R5與R6係為相同，且係選自氫、-R"各C(=NR12)N(R12)R〗3、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 、-R11 -CpNR12 MR12 )1113 或 129421 -36- 200845961 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各^與圮係獨立選自包括-Rll-0R9、烷基、_基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 故取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; R1為各； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為-Rl 1 各C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6係為相同，且係選自氫或_R11-S-C(=NR12)N(R12)R13 ; 各R7與R8係獨立選自包括_Rn_〇R9、烷基、齒基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： 129421 -37- 200845961 η與m各獨立為〇, 1或2 ; R1 為 ; R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為-R1 1 jC(=NRl 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6均為氫； 各汉7與R8係獨立選自包括-R11 -OR9、烷基、函基及鹵烷基； 且 _ 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係選自包括： 二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]嘍吩_4,6_二基雙（亞曱基鴻； 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并[b，d]噻吩-4,6-二基）雙（亞 甲基）醋 二胺甲醯胺基硫代酸(3,7_二溴基二苯并[b，d>塞吩_4,6_二基）雙 (亞甲基）g旨； 二胺甲醯胺基硫代酸（2_氯基_8_氟基二苯并hd]嘍吩_4,6_二 基）雙（亞甲基）酉旨；及 二胺甲醯胺基硫代酸㈣基二苯并作观吩♦二基）雙（亞 甲基）醋。 此方面之另-項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： 129421 -38- 200845961 11與111各獨立為〇，ι或2;
Rl為直接鍵結； R2 為; R3 與 R4 均為 _R1 1 各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; R5與R6均為氫； 各^與反8係獨立選自包括-R11-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、處烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 ® I或視情況經取代之芳烧基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與ru係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（1)化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d] ^ wtj -1,9-一基雙（亞甲基）酯。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 春 出之式(?）化合物，其中： η與m各獨立為〇1或2; R1 為-0-; R2為直接鍵結或-c(o)-; R3 與 R4 係為相同，且係選自 _rii_S-C(=nr12)n(r12)r13、 -R1 1 -0-C(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3、-R" -C(=NR1 2 )N(Rl 2 )RB 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為相同，且係選自氫、l jC(=NRi2 )N(R12 )Ri3、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、-R11 -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113 或 129421 -39- 200845961 •R1 1 -N(R9 )-0(=]^1 2 )N(R] 2 )Rl 3 ； 各R7與R8係獨立選自包括氺n_0R9、烷基、.基及画烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各Rl 2與Rl 3係獨立為氫、烷基或-OR9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇，1或2; R1 為; R2為直接鍵結或-C(O)-; R3 與 R4 均為·Ri i _S-C(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; 汉與於係為相同，且係選自氫或-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13 ; 各汉7與R8係獨立選自包括-R11 -OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R係、獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各尺與Rl 3係獨立為氫、烷基或-OR9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： 129421 200845961 η與m各獨立為〇?1或2; R1 為-0-; R2為直接鍵結或_c(〇)_ ; R 與 R 均為-Ri 1 -S-cpMR12 2 瓜13 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括氺11-〇119、烷基、函基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烧基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RB係獨立為氫、烷基或_0R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係選自包括： 二胺曱醯胺基硫代酸（9-酮基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（亞 甲基）_ ; 二胺曱醯胺基硫代酸二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基雙（亞甲基）醋； 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基)雙 (亞甲基）醋； 二胺曱醯胺基硫代酸（3，>二氯基二笨并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙 (亞甲基）酯； 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二溴基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙 (亞曱基）酯； 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并l>，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞 甲基）酯；及 129421 -41 - 200845961 一 甲酸I*基硫代酸(2,8-二漠基二苯并[b，d]吱喃-4,6-二基）雙 (亞甲基）酿。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2; R1為直接鍵結； R2為直接鍵結； R3 與 R4 係為相同，且係選自 _Rn_s_c(=NRi2)N(Ri2)Ri3、 -R11 -O-CpNR12 )Ν(Κ^ 2 取13 、-R11 -CpNR12 办供12 取13 或 -Ru-N(R9 )-C(=NR12)N(Rl2)R13 ； R5與R6係為相同，且係選自氫…Rii_S_c(=NRi2)N(Ri2)Ri3、 -R11 -O-C^NR12 )N(Rl 2 )Rl 3 、 -R11 -C^NR12 )Ν(Ι^ 2 )1113 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各R7與R8係獨立選自包括_1111_〇119、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2; 129421 -42- 200845961 R1為直接鍵結； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為嗷11 -S-CtNR12 )Ν(Ι^ 2 )R〗3 ; R與R6係為相同，且係選自氫或·Rll各c(=nr12)n(r12)r13 ; 各R7與R8係獨立選自包烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R為氫、燒基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 | 基或視情況經取代之芳烷基； 各Rl 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與ru係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中·· η與m各獨立為〇，1或2; R1為直接鍵結； R2為直接鍵結； 鲁 R3 與 R4 均為-R11 -S-CbNR1 2 MR12 )1113 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括_Rn_0R9、烷基、鹵基及_烷基； 且 各R為氣、燒基、鹵烧基、烧氧燒基、視情況經取代之方 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或-〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 129421 -43 - 200845961 出之式（I)化合物，其係選自包括： 二胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基巧芥二基雙（亞曱基）酯；與 二胺甲醯胺基硫代酸(3,6_二氟次聯苯基-1，8-二基）雙（亞甲基） 酯。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中·· η與m各獨立為〇，ι或2; R1為直接鍵結； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為 _Rl 〗-S_c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; R5 與 R6 均為-Rl 1 _S-C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; 各R7與R8係獨立選自包括氺11_〇119、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各反12與Rl3係獨立為氫、烷基或-OR9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係為四胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基 •1，4,5,8-四基肆（亞甲基）酯。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; R1 為-c(o)-; 129421 -44- 200845961 R2為直接鍵結； R3與R4係為相同，且係選自氺11各C(=NR12)N(R12)r13、 ^K〇.C(=NRl2)N(Rl2)R^ 、-Rn-C(=NR12)N(R12)R13 或 -Ru-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為相同，且係選自氫、-Ri 1各C(=NR12 )N(R12 )R13、 "R11 -O-CC^NR12 )Ν(Κ! 2 )R! 3、-R11 -CpNR1 2 )Ν(Ι^ 2 )R!3 或 'Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各r7與R8係獨立選自包括也lor9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； &Rl1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各尺^與！^3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為或2; R1 為 _c(o)_; R為直接鍵結； R 與 R4 均為氓1 1 各C(=NRl 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6係為相同，且係選自氫或_Rll_S-C(=NRl2)N(Rl2)Rl3 ; 各汉與R8係獨立選自包括-R1 1 -OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 129421 • 45- 200845961 各R為氫、燒基、鹵燒基、烧氧烧基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式⑺化合物，其中·· 11與111各獨立為〇，1或2; R1 為-c(o)-; R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為 _R1 1 _S_C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括-R11_0R9、烷基、鹵基及_烷基； 且 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各Rl 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（1)化合物，其係為2-(8-碳胺基亞胺基硫基甲基冬酮基 基甲基)-異硫脲。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： ^與瓜各獨立為〇，1或2;
Rl為直接鍵結； 129421 •46- 200845961 R2 為-c(o)-; R3 與 R4 均為-Rl 1 各C(=NRl 2 )N(Rl 2 )R1 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括氺丨丨心尺9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烧基； φ 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸（9_酮基_9H_ 葬-4,5-二基）雙（亞甲基）酯。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; 0 R1 為; R2為-c(r9)2-; R與R係為相同，且係選自也1 —s-CpNR12 ^(R12取13、 -R1 1 -〇-C(=NRl 2 )N(R1 2 )R1 3、_Rl ! _c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為相同，且係選自氫、也11各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Ri3、 •R11 -O-C^NR12 )]^12 )1113、-R" -epNR12 )N(Ri2 )1113 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各^與反8係獨立選自包括-R1 ^OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 129421 -47- 200845961 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各R12與R13係獨立為氩、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇，1或2; R1 為-Ο·; R2 為-c(r9)2-; R 與 R4 均為-R11 -S-CpNR12 )N(Ri2 取13 ; R5與R6係為相同，且係選自氫4_r11_s_c(=nr12)n(r12)r13 ; 各汉7與圮係獨立選自包括-RU-OR9、烷基、_基及鹵烷基； 且 各R為氫、烷基、自烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R 2與Ri3係獨立為氫、烷基或。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： 11與111各獨立為0，1或2; R1 為; 129421 -48- 200845961 R2 為-c(r9)2_ ; R 與 R4 均為-Ri 1 各c(=NRl 2 2 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括_1111_〇於、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各Rl 2與Rl 3係獨立為氫、烧基或-OR9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係為2_(2,7_二_第三-丁基_5_碳胺基亞胺 基硫基甲基-9,9-二曱基-9H-酜斗基甲基）_異硫脲。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： n與m各獨立為〇, 1或2 ; R1 為0-; R2為各； R3與R4係為相同，且係選自_RU各c(=NR12)N(Rl2)R13、 R11 -O-CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113、-R11 -CpNR12 ^R12 )Ri3 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R與R6係為相同，且係選自氫、-R11 -S-CpNR12 2 )Ri3、 -R11 -O-C^NR12 )N(Rl 2 )R! 3、-R11 -CpNR12 )N(Ri2 )1113 或 -Ru-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ； 各R7與R8係獨立選自包括-Rii-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 129421 -49- 200845961 二氫烧基、烯基、炔基、齒烧基、烧氧烧基、視情 况、’、二取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 U况經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況、、、二取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 係、獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各係獨立為氫、燒基或_〇r9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為0^*2; R1 為-0-; R2 為-S_ ; R 與 R4 均為-Rl 1 -S-CbNR12 )N(Ri2 )1113 ; R^R0係為相同，且係選自氫或-Rn-S-C(=NR12)N(R12)Rn ; 各R7與R8係獨立選自包括-rH—Or9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R!3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為 R1 為-0·; 129421 -50- 200845961 R2 為-S-; R 與 R4 均為-R11 •S-epNR12 )Ν(Ι^ 2 )Ri 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括_Rl〗_〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 鲁 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸苯氧硫陸圜 婦-4,6-二基雙（亞甲基）酯。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： ^與!!！各獨立為〇，1或2; _ Rl為直接鍵結； R 為-CH〕-S-CH2 -; R3 與 R4 係為相同，且係選自-Rll-S_C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )R! 3 、-R11 -CpNR12 MR12 )1113 或 -Κη-Ν(Κ9)-€(=ΝΚ12)Ν(Κ12)Κ13 ； R5 與 R6係為相同，且係選自氫、·Κΐΐ-8-(：(=ΝΚ12)Ν(Ι112)Π13、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、-R11 -CpNR12 )N(Ri2 )1113 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各尺7與R8係獨立選自包括-R11-OR9、烷基、鹵基及i烷基； 129421 -51 - 200845961 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、⑨氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或_〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇, i或2 ; R1為直接鍵結； R2 為-CH2 -S-CH2 -; R3 與 R4 均為-R1 i _S c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; 汉與圮係為相同，且係選自氫或-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13; 各^與尺8係獨立選自包括-Ru-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烷基、画烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或·〇Κ9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中·· η與m各獨立為或2; R1為直接鍵結； 129421 -52- 200845961 R 為-CH: -S-CH:-; R 與 R4 均為 -S-C^NR12 2 )R〗3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括-r11_〇r9、烷基、鹵基及鹵烷基； 且 各R9為氫、烧基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； • 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-〇R9。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其係為二胺曱醯胺基硫代酸（5,7-二氫二苯 并[C，e]硫七圜烯·；|，n_二基）雙（亞甲基）醋。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中·· n與m各獨立為0, 1或2 ; _ 汉與汉2各獨立為直接鍵結、-C(R9)2-、-S---Ο---C(O)- > -N(R9)- 或-CH2-R10-CIV ; 尺與汉4係為不同，且各獨立選|_Rll_s_c(=NRl2)N(R12)R13、 -R1 1 -aC(=NRl 2 )N(R1 2 )Rl 3、_R1 1 -C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ; R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 R11-CN、-R11 -N02、-R11 -NCR14 )2、-R11 -CCOPR14、-R11 -C(O)-N(R14)2 ^ -Ru-S-C(=NR12)N(R12)R13 > -Rn-0-C(=NR12> N(R12)R13、-Rn_C(=NR12)N(R12)R13、-Rn-N(R9 )-C(=NR12)- 129421 -53- 200845961 N(Rl2)RU、娜"兩Rl5、 -娜iV其中各t係獨立為…，且各咖 R與圮係獨立選自包括烧基、埽基、快基、齒基、画烧 基、i烯基、鹵院氧基、視情況經取代之環烧基、視 情況經取代之環烧基炫基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視
h况纟二取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 ，-CN、_rii_n〇2、_Rll_〇R9、_r5 〇s(〇)2r15、 -R1 1 -尊1 4 )2、-R" _S(〇)pRl 4、_Rl i _c⑼Rl 4、Rl 丨 c(s)Ri 5、 -R1 1 -C(0)ORl 4 . _R1 1 .〇C(〇)Rl 4 _Rl ! _C(S)〇Rl 4 _Rl ! _〇(〇)_ N(R! 4 )2 - -R11 -C(S)N(R14 )2 ^ -N=C(Rl 5 )2 - -R11 «NCR14 )C(0)Ri 5 > -R11-NCR14 ^R15 > . -R11.N(R14> C(S)OR14 ^ . .R^.N(Ri4)C(S)N(Ri4)2 、-R11 MR14 ^(Ο)#1 4 、 -Ri i -NCR14 )S(0)tN(R14 )2 、 -Rn-S(0)tN(R14)2 、 -R11 -NCR14 )C(=NR14 )N(R] 4 )2 及 •RH-lSKRHXXlSNqRMDNCR1%，其中各p 係獨立為 〇, i 或2，且各t係獨立為i或2 ; 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R10 為-C(R9)2-、-S-、-Ο-或-N(R9)-; 129421 -54- 200845961 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次垸基鏈； 各R12與R13係獨立為氫、烷基或_〇R9 ; 各R係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R15為烷基。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 與 R2 各獨立為直接鍵結、·〇(κ9)2-、、-〇_、、-n(r9 )_ 或-ch2-ri〇-ch2-; R3與R4係為不同，且各獨立選自-rii各c(=nr12)n(r12)r13、 -R11 -0_C(=服12 )n(ri 2 )ri 3、-Ri i 皿i 2 )N(Rl 2 )Rl 3 或 -Ru -N(R^c(=NRi2)N(Rl2)Rl 3 ; R5與R6係為相同，且係選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R1 1 -CN、-N〇2、-R11 _N(R14 )2、_Rl i _c(〇)〇Rl 4、_Rl!七(〇) n(rh)2、_RlljC(=NRl2)N(Rl2)Rl3、_Rll_〇_c(=nr12> N(R12)r13、-r11_c(=nr12)n(r12)r13、_r11_n(r9)_c(=nr12)- N(R12)RB ' -N(Rl4)s(〇)tRl5、_s(〇x〇r15、名(〇)pRl4 或 _S(0)tN(Ri4)2，其中各t係獨立為i或2,且各p為〇，1或2; 各 係獨立選自包括烧基、稀基、快基、_基、鹵燒 基、_烯基、鹵烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 129421 -55- 200845961 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 f月況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -RU-CN、_R"-N〇2、_Rll_〇R9、_r5〇s(〇)2r15、 -Rii-N(R")2、-R"-S(0)pR"、_Rll_c(〇)Rl4、Rll-c⑸r15、 -R11 -C(0)OR14 ' -R11 -OC(〇)Ri4 ^ -Rii _c(S)〇Ri4 > -Ri i .〇(〇), N(R" )2、-R" -C(S)N(R" )2、_N=C(R15 )2、_Rl, _N(Rl 4 )c(〇)r1 5 、-Rn-N(R14)C(S)R15、_Rii_N(Ri4)c(〇)〇Rl4、_RllN(Rl4)·
C(S)OR ' -R -N(RJ 4 )C(〇)N(R14 )2 . .Ri i _^(r1 4 )C(S)N(R! 4 V • - -R.，N(Ru)S(〇xr14 . ^ -R--S(0)tN(R-)2 、 -R" -N(R14 )C(领! 4 )N(R14 )2 及 -R"-N(Rh)C(N=C(Ri4)2)N(ri4)2，其中各p 係獨立為 〇, ! 或2，且各t係獨立為i或2 ; 各R9為氫、燒基、稀基、块基、齒烧基、院氧烧基、視情 況經取代之環院基、視情況經取代之環燒基烧基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 # 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；
Rl0 為（(Ri、-S-、-〇或·N(R9)_; 土， 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9 ; 各R14係獨立為氫、烧基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳燒基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R15為烷基。 129421 -56- 200845961 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（I)化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1與R2各獨立為直接鍵結、<取9)2-、各、-0-、-0(0)-、-：^(119)-或-CH2-R10-CH2-; R3 與 R4 係為相同，且係選自-Rn_S-C(=NRi2)N(R12)R"、 -R11 -0-C(=NR! 2 )N(R12 )R! 3 、-R11 -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113 或 -R11 -N(R9 )-C(-NR12 )N(R12 )R13 ； R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -RU-CN、-Rn-N02、-Rn-N(R14)2、-Rn-C(0)0R14 ' -Ru-C(0)N(R14)2 、 -R11 -S-CC^NR12 )N(Rl 2 )Rl 3 、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3、-R11 -C^NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -R11 -N(R9 yC(=NRl 2 )N(Rl 2 )R!3 、雕14 )S(0)t R15 、 _S(0)t0Ri5、_S(0)pRl4或 _S(〇)tN(Rl4)2，其中各鵷獨立為 1或2，且各p為〇，1或2; • 各反7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷 基、幽烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、视 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R -CN、-ru_n〇2、_Rll_〇R9、_R5_〇s(〇)2Rl5、 -R11 -N(R14 )2 . .Ri 1 _s(〇)pRi 4 _R1! C(〇)Rl 4 _Rl 1 _C(S)R15 ^ •R1 ^0(0)0^4 v .Rn-0C(0)R14 . .Rll.C(S)〇Rl4 , 129421 -57- 200845961 -Ru-C(〇)N(R14)2 . -Rn.C(S)N(R14)2 ， .N=C(R15)2 > -r11-n(r14)c(〇)R15、-RU-N(R14)C(S)R15、 C(0)0R 4、_R1 1 -N(R1 4 )c(s)〇ri 4、r1 i _n(r1 4 )c(〇)n(r1 4 )2、 -Rll-N(Rl4)C(s)N(R14)2、-Rn-N(R14)S(0)tR"、.R"-N(R14>· S(〇)tN(Rl4)2、·Κ"-δ(〇)ϊΝ(Ι114)2、-R"-N(R“)C(=NRi4)_ N(R14)A-Ru_N(r“)C(n=c(r14)2)n(r14)2，其中各口 係獨 立為〇, 1或2，且各t係獨立為1或2 ; 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 况t取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；
Rl 〇 為-C(R9 )2 ·、|、-α 或-N(R9)_; 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R與Rl 3係獨立為氫、烧基或-OR9 ; m獨立為氫、烧基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各r1 5為烷基。 本發明之另__ 乃一方面為如上文在發明内容中所提出之式 (:1)化合物’為其立體異構物、對掌異構物、互 其混合物；或复益姐， 〆/、桌予上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 此方面之'-τ5 Θ «at 具體實施例為如上文在發明内容中所提 之式（Π)化合物，其中： 129421 • 58 · 200845961 q與r各獨立為〇, 1或2;
Rl 6與Rl 7各獨立為=C(R24)-或=N-; R與化19係為相同，且係選自-1125各(：(=皿26)>1(1126)1127、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 "R25"N(R9>C(-NR26)N(R26)R27 ; R2()與R21係為相同，且係選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R25-CN > >R25.N〇2 . .R25-N(R28)2 ^ -R25-C(0)0R28 > -R2 5 -C(〇)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -O-Ci^NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、_R2 5，c(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 •S(0)t〇R2 9、_s(〇)pR28 或 _s(〇xn(r28)2，其中各 ^系獨立為 1或2，且各p為〇，1或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、i烯基、ii烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、-R25-N02、-R25-〇R24、_r2L〇s(〇)2r2 9、 -R25-N(R28)2、-R25-S(0)PR28、-r25-c(o)r28、-R25-C(S)R29、 _R25-C(0)OR28、-R2 5-〇C(〇)R2 8、_R2 5-CXS)〇R2 8、·Κ2 5-〇(〇)· N(R28)2、-R25-C(S)N(R28)2、，N=C(R29)2、-R25-N(R28)C(0)R29 > -R2 5 -N(R2 8 )C(S)R2 9 > -R2 5 -N(R2 8 )C(0)0R2 8 ^.R2 5 -N(R2 8 )-C(S)OR28、-r25-n(r28)c(o)n(r28)2、-R25-N(R28)C(S)N(R28)2 129421 -59- 200845961 -R -N(R2 8 )s(〇)t 、_r2 5 _n(r2 8 )s(〇)t n(r2 8 )2、 -R25-S(0)t N(R2 8 )2 、 -R2 5 -N(R2 8 )C(==NR2 8 )N(R2 8 )2 及 R -N(R 8)C(N=C(R28)2)n(r28)2，其中各 p 係獨立為 〇，i 或2，且各t係獨立為1或2; 各R為氫、烷基'烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 况經取代之環烷基' 視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基 '視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R2 9為烧基。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; R16與 R17各為=<^24)·; R18與R1 9係為相同，且係選自-R2 5各c(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27 ; R2G與R21係為相同，且係選自氫…R25各C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 129421 -60- 200845961 r25-n(R24)-c(=nr26)n(r26)r2 7 ； 各R22與R23係獨立選自包括125_〇反24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 十月況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次燒基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中： q與r各獨立為〇，1或2; R16 與 R17 各為=C(R24)·; R18與R19係為相同，且係選自-R25各C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 "R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2G 與 R2i係為相同，且係選自氫、_r25_s_c(=nr26)n(r26)r27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ； 各R22與R23係獨立選自包括_1125_01^4、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 129421 -61 - 200845961 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-〇R24。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; R16與 R17各為=C(R24)-;
Rl 8 與 Rl 9 均為-R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ; R2G與R21均為氫； 各R22與R23係獨立選自包括_以25_〇以24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸蒽_i，8_二基 雙（亞甲基）酉旨。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中： q與r各獨立為〇，1或2; R1 6 為=Ν·; R17 為=C(R24)-; R18 與 R19 係為相同，且係選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 129421 -62- 200845961 -r25-n(r24)-c(=nr26)n(r26)r27 ; R 與 R2 1 係為相同’且係選自氫、_r2 5 _s_C(=]SfR2 6 )n(r2 6 )r2 7、 -R2 5 .〇.c(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 x -R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ; 各R22與R23係獨立選自包括-R25_〇R24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-OR24。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中·· q與r各獨立為〇，1或2 ; R16 為=N-; R17為=C(R24)-; R18 與 R19 係為相同，且係選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 "R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2G與R21係為相同，且係選自氫、-R25-S_C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 _0_C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27 ; 129421 -63- 200845961 各R22與R23係獨立選自包括_尺25_〇尺24、烷基、齒基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與r27係獨立為氫、燒基或-OR24。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中： * q與I*各獨立騎：1或2; R16 為=N-; R17為=c(r24)_ ; R 與 R 9 均為-R2 5 _S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )r2 7 ; 與R21均為氫； 各R與R23係獨立選自包括_汉25七R24、烷基、鹵基及鹵烷 基； • 各R A氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鍵或分枝狀次烧基鍵·，且 各R26與r27係獨立為氫m〇R24。 此方面之另—項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式(I)化合物，其係選自包括： 一胺曱酿胺基硫代酸u、「咬·4,5•二基雙（亞甲基）醋；與 二胺甲酸胺基硫代酸A甲㈣咬|二基）雙（亞甲基阀。 此方面之冥一宿曰祕占 項/、體實施例為如上文在發明内容中所提 129421 •64· 200845961 出之式（II)化合物，其中： q與r各獨立為〇, 1或2; R16與R17各獨立為=C(R24)_或=N-;
Rl8與Rl9係為不同，且各獨立選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 、'^25-〇~<：：(==他26肩1126)1127、-1125-(：(=皿26州1126)1127或 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R27 ； R20與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、-R25-N〇2、-R2'N(R28)2、-R25-C(0)0R28、 _R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5:S_C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t〇R29、_s(〇)pR284_s(〇)tN(R28)2，其中各g獨立為 1或2，且各p為〇，1或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、鹵烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視忪況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳稀基、視 f月況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烧基、 -R25-CN、-R25-N02、-R25-〇R24、·κ25_〇8(〇)2Κ29、 -R25-N(R28)2、-R25-S(0)pR2 8、_R2、c(〇)R28、_R25_c(s)R29、 -R2 5-C(0)0R2 8 、-R25-0C(0)R2 8 、-R2 5_C{s)〇r28 、 -r25-c(o)n(r28)2、-R25-C(S)N(R2 8)2、-N==C(R2 9)2、 -R25.N(R28)C(0)R29 > -R25-N(R28)C(S)R2 9 . _R2 5.N(R28> 129421 -65- 200845961 C(0)0R28 . -R25-N(R28)C(S)OR28 > -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 > -R2 5 -N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 . .R2 5 _N(R2 8 R2S Λ -R2 5 .N(R2 8 y S(0)tN(R2S)2 . -R25.S(0)tN(R28)2 > -R2 5-N(R2 8 )C(=NR2 8 > N(R28)2A-R25_N(r28)C(n=c(r28)2)n(r28)2，其中各 p 係獨 立為〇, 1或2，且各t係獨立為1或2 ; 各R為氫、烷基、烯基、炔基、画烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R29為烷基。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（Π)化合物，其中： q與r各獨立為〇，1或2;
Rl 6與Rl 7各獨立為=C(R2 4 >或,-; 尺與R係為不同，且各獨立選自-R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 R -〇C(=NR2 6 )N(R2 6)R2 7、_R2 5_C(=NR2 6)N(R2 6)R2 7 或 "R25'N(r9>C(-NR26)N(R26)R27 ； R20與R21係為相同，且係選自氫、烷基、画基、_烷基、 129421 -66 - 200845961 -R25-CN、-R25_N〇2、·Κ25_Ν(Κ28)2、_r25-C(〇)〇r28、 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )圮 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、·Ι12 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 •R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )n(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 _S(0)t0R29、_s(〇)pR28 或冶(〇)tN(R28)2，其中各罐獨立為 1或2，且各p為〇，1或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、鹵烯基、齒烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳燒 基、-R25-CN、-R25-N02、-R25-〇R24、-R25.〇S(〇)2R29、 •R25-N(R28)2、-R2 5_S(〇)pR2 8、-R2 5_C(〇)R2 8、_R2 5-C(S)R29、 -R25-C(0)0R28 ^ -R25-0C(0)R28 > -R25-C(S)OR28 - -R25-C(〇> N(R2 8 )2、-R⑻N(R2 8 )2、_n=c(r2 9 )2、_r2 5 ·Ν(κ2 8 )c(〇)r2 9 ^ -R25-N(R28)C(S)R29 ^ -R25-N(R28)C(0)0R28 > -R25-N(R28). C(S)OR28、-R25-n(R28)C(0)N(R28)2、-R25-N(R28)C(S)N(R28)2 、-R25-N(R28)S(0)tR28 、-R2 5 -N(R2 8 )S(0)tN(R2 8 )2 、 -R2 5 _S(0)tN(R2 8 )2 、 -R2 5 -N(R2 8 )C(=NR2 8 )N(R2 8 )2 及 -R25_N(r28)c炉c(r28)2)n(r28)2，其中各^系獨立為 〇, i 或2，且各t係獨立為1或2 ; 各R2 4為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 129421 -67- 200845961 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基·， 各r25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鍵； 各R與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24 ; 各K28係獨iL為氫、烧基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 代之雜芳基；且 各R2 9為烧基。 此方面之另一項具體實施例為如上文在發明内容中所提 出之式（II)化合物，其中·· q與Γ各獨立為〇, 1或2; R16與R17各獨立為=C(R2 4)_或=N-; R 8與r1 9係為相同，且係選自-r2 5 _s_c(=nr2 6 )n(r2 6取2 7、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、_R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 ό )R2 7 或 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ; R20與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、-R25-N02、-R25-N(R28)2、-R25-C(0)0R2 8、 -R2 5 _C(0)N(R2 8 )2 、 «R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t〇R2 9、-S(〇)pR2 8 或-s(〇)tN(R28)2，其中各 ^系獨立為 1或2，且各p為〇, 1或2 ; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、^基、幽 129421 -68- 200845961 烷基、鹵烯基、ii烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烧基烧基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、-R25-N02、_R25_〇R2 4、·Κ2 5_〇8(〇)2Κ2 9、 -R2 5 -N(R2 8 )2、-R2 5 -s(0)p R2 8、-R2 5 _c(〇)R2 8、-R2 5 -C(S)R2 9、 -R25-C(0)0R28 ^ -R25-〇C(0)R28 . .r25.C(S)OR28 > -R25-C(0> N(R28)2、-R25_C(S)N(R28)2、-N=C(R29)2、-R25-N(R28)C(0)R29 --R2 5-N(R2 8 )C(S)R2 9 > -R2 5-N(R2 8 )C(0)0R2 8 - -R25-N(R28 > C(S)OR28 - -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 > -R2 5-N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 、-R2 5 -N(R2 8 )S(0)tR2 8 、,R2 5.N(R2 8)S(〇)tN(R2 8)2 、 -R2 5 -S(0)t N(R2 8 )2 、 -R2 5 -N(R2 8 )C(=NR2 8 )N(R2 8 )2 及 -R25-N(R28)C(n=c(r28)2)n(r28)2，其中各口係獨立為 〇, i 或2，且各t係獨立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基 '視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烧基或_〇R24 ; 各R28係獨立為氫、燒基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 129421 •69- 200845961 代之雜芳基；且 各R29為烷基。 本發明之另__方面為f藥組合物，其包含藥學上可接受 之賦形劑，料療上有效量之如上文在發明内容中所提出 之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、互變異 或一 “匆4其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物。
本發明此方面之一 m l. — 項具體實施例為醫藥組合物，其包含 藥學上可接受之賦形劑，溆、Λ 與>σ療上有效量之如上述式（I)化 合物之具體實施例，為复 局具立體異構物、對掌異構物、互變 異構物或其混合物，或其藥學 干予上」接又之鹽、》谷劑合物或 前體藥物。 本土月此方面之另一項具體實施例為醫藥組合物，苴包 含藥學上可接受之賦形劑，與治療上有效量之如上述式、(Π) 化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物、互 φ t異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。 本發明Μ為在哺㈣物料為人類巾治療鐵失 調或在哺乳動物較佳為人類中治療與鐵失調有關聯疾病或 症狀之方法’其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治 療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對 掌異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前體藥物，或治療上有效量之一種醫率植 合物，其包含如上述本發明化合物之具體實施例，為兑立 129421 -70- 200845961 =異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物， 予上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接Γ 之賦形劑。 丄j接文 面Γ項具體實施例為其中與鐵失調有關聯之疾病
或症狀係由於鐵在哺乳動物之身體組織中之蓄積所致Y 此方面之另一項具體實施例為 負荷失調。 〃中鐵㈣為原發性鐵超 在此項具體實施例中，較佳 却具體實施例為其中原發性鐵 超負何失调係獨立選自包括遺傳性血色沉著病、幼年血: 沉著病、鐵普e(fem>portin)疾病、新生兒血色沉著病色 鐵質沉著、非洲鐵超負荷、薄 "mtil ,帝技 4铽候族、失調症及Friedreich 性I::具體實施例係為其—超負荷為遺傳 超=:另一項具想實施例係為其中—鐵 此方面之另一項具體實施例係 負荷失調。 〜干鐵失調為輸血鐵超 選項具體實施例係為其中疾病或症狀係獨立 = 海貧血嫩α、主要、較少及中間)、著色 3小=…、鐮狀細胞貧血病、小紅血球鐵負荷 =生鐵胚紅血球1血、先天性*良紅血球生 2、尿科心、丙酮酸_缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋 著血:飼藍蛋白缺乏、脊趙發育不良徵候鎮、肺血鐵 者、Μ銅藍蛋白貧血及崎結鐵胚紅血球貧灰。 129421 -71- 200845961 面之另-項具體實施㈣為其中與鐵超負荷有關聯 之疾病或症狀係獨立選自包括神經變性疾病（包括似、脫 病毒疾病、巴金生氏病及阿耳滋海默氏症）'心灰管疾 括動脈粥瘤硬化、絕血性腦血管疾病及絕血性中風）、、丙發= (包括關節炎與病毒肝炎中之疾病進展）、癌症、騰= 藥性、非酒精性肝病、酒精性肝病及傳染病（包括_^ 疾及耶爾森氏菌屬感染）。 本發明之另—項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中 治療與丽1活性有關聯之鐵失調或在哺乳動物較井為人 類中治療與DMTn舌性有關聯之疾病或症狀之方法，其中此 方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述 本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、互變里構 ㈣其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體 藥物’或治療上有效量之一種醫藥組合物，其包含如上述 本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構 Φ 物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。 在此項具體實施例中，-項具體實施例係為其中dmti活 性係被向上調節（意即DMT1活性之經増加含量，當與dmti 活性之正常含量比較時）。 在此項具體實施例中’另—項具體實施㈣為其中對哺 乳動物所投予之治療上有效量為DMT1_抑制量。 本發明化合物之特殊具體實施例係更詳細於下文描述在 下述段落中。 129421 -72- 200845961 本發明化合物之利用性與測試 本發明係針對如本文與上文在發明内容中所述之化人物 與包含該化合物之醫藥組合物，其可藉由調制，較佳 制贿1活性，在哺乳動物較佳為人類中用於治療鐵失調。
鐵失调"-詞係指-種在哺乳動物較佳為人類中之症 狀，其中鐵在身體中之含量係在對於特定哺乳動物之正常 範圍之外(意即異常鐵含量），譬如對哺乳動物之經提高或 降低之鐵血清含量，相較於正常鐵血清含量，或在哺乳動 物肝臟中之經增加或降低之鐵含量，當與哺乳動物肝臟中 之正^含量比較時。異常鐵血清含量可藉由血清鐵之直 接測量’冑用比色檢測’或藉由標準鐵傳遞蛋白飽和檢測 (其係顯現出在血液中有多少鐵結合至帶有鐵之蛋白質）， 或藉由標準a清鐵蛋自檢測㈣得。例如，㈣或較高之 ，傳遞蛋白飽和含量係通常為鐵在血清中異常高含量之指 仏。在肝臟巾之異常鐵含量可經由度量得自藉由肝臟生物 檢體所獲得組織之肝臟鐵含量，或藉由成像技術譬如麵 及/或SQUID測得。鐵含量在其他組織（例如腦部、心臟）中 之备度亦可使用此等及其他成像技術估計。對本發明之目 ' 異系鐵3里較佳為在血清或組織中之經提高鐵含 量0 因此，••鐵失調"一詞包括鐵缺乏失調與鐵超負荷失調兩 者較佺炀況疋，鐵失調為鐵超負荷失調，譬如原發性鐵 ，負荷失調（包括但不限於遺傳性血色沉著病、幼年金色沉 著病、鐵普汀疾病、新生兒血色沉著病、Bantu鐵質沉著、 129421 -73- 200845961
非洲鐵超負何、薄徵候簇、失調症及—ich失調症，以及 列不於下文之所有貧血，其中病患可不被輸血，但可變得 鐵超負荷，此係由於在腸中經增加之紅色驅動及所形成之 l增加鐵吸收所致），與續發性（或輸血）鐵超負荷失調，其 可因用以治療許多不同t血之重複輸血所造成，包括但不 限於地中海貝血症(泠與α、主要、較少及中間）、著色不足 :紅血球貧血、鐮狀細胞貧血病、小紅血球鐵負荷貧血、 逍傳性鐵胚紅血球貧血、先天性不良紅血球生成性貧血、 κ糞1林纟@ g㈣激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋白血、 血漿銅藍蛋白缺乏、脊髓發育不良徵候簇、肺血鐵質沉著、 血漿銅藍蛋白貧血及V連結鐵胚紅血球貧血。 於本發明之實施上特別令人感興趣之鐵失調為鐵超負荷 失調丄其中鐵在哺乳動物中之含量係高錢在哺乳動物中 苇§里此種鐵超負荷失調包括但不限於原發性鐵超 負荷失凋（包括但不限於遺傳性血色沉著病、幼年血色沉著 病鐵曰’丁疾病、新生兒血色沉著病、Bantu鐵質沉著、非 洲鐵超負荷、4彳讀簇、失調症及Friedrekh失調症，以及列 不於下文之所有貧血，其中病患可不被輸血，但可變得鐵 超負荷，此係由於在腸中經增加之紅色驅動及所形成之瘦 增加鐵吸收所致），與續發性（輸血）鐵超負荷失調（包括但 不限於地中海貧血症（万與α、主要、較少及中間》、著色不 足小紅血球貧血、鐮狀細胞貧血病、小紅血球鐵負荷貧血、 退傳性鐵胚紅血球貧血、先天性不良紅血球生成性貧血、 尿糞卟啉症、丙酮酸激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋白血、 129421 -74- 200845961
企漿銅藍蛋白缺乏、脊髓發育不良徵候蔟、肺血鐵質沉著、 血漿銅藍蛋白貧血及x_連結鐵胚紅血球貧血。鐵超負荷亦 可成為在神經變性疾病（包括ALS、朊病毒疾病、巴金生氏 病、阿耳滋海默氏症）、心血管疾病（包括動脈粥瘤^化、 絕血性腦血管疾病及絕血性中風）、炎性疾病與症狀(包括 關節炎與病毒肝炎中之疾病進展）、癌症、胰島素抗藥性、 非酒精性肝病、酒精性肝病及傳染病（包括_、癔疾及耶 爾森氏菌屬感染)中所發現病理學疾病之一部份。 二本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物可藉由 调制’較佳為抑制DMT1活性，用於治療鐵失調。有註據顯 示，之向上調節(意即經增加之活性)在因基因異常，譬 如遇傳性血色沉著病所造成之鐵失調上具有一項角色。遺 傳性：色沉著病為-種由於腸鐵高吸收所致之鐵超負荷失 调。退傳性金色沉著病之特徵為鐵從你食之緩慢蓄積至毒 性程度，而造成組織傷害與多器官功能障礙。病患，典型 上為人類’在其第四個與第五個十年間發展血色沉著病之 病被’伴隨著肝硬化、肝細胞瘤、關節炎、性腺機能減退、 糖尿病及心肌病之可改變組合。生物化學作用形態顯示經 提高之鐵傳遞蛋白飽和高於，及高血清鐵蛋白。在遺 傳性i色/儿著病中’其從屬之基因缺陷係為在血色沉著病 基因（HFE)中’於染色體6p21上之突變。·具有遺傳性血 色沉著病之北歐人，料苗 _ _ 對早一誤義突變，在HFE基因之表現 序列4中之C282Y，係為同合子。 DMT1活性亦已奎；查1 & 連著色不足小紅血球貧血、地中海貧金 129421 -75- 200845961 症、小紅血球鐵負荷“、遺傳性鐵胚紅血球貧血 :著色不足貧血、先天性不良紅血球生成性貧血、二酸 激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋白血及某些脊髓發育不良徵 候蕉之病因學與病理生理學’因在鐵有限貧血之程度、在 十二指腸中之增加〇題表現及藉由延伸，經由職二之辦 加鐵吸收之間有直接關聯（Morgan等人，盖硪分子身疾广曰 2002, 29 : 384-399)。 、、为’
亦有註據顯示DMT1在鐵失調譬如後天鐵超負荷上具有 —項角色。關㈣天鐵超負荷之危險因素可能包括❹瘦 肉之過度攝食、鐵補充或為鐵加強之食物。後天鐵超負荷 亦可發生自使用鐵製廚房用。口。、飲用未純化之自來水、使 用口服避孕藥、血液輸血及吸煙。表現與功能之dmti型式 係支持其作為對於治療後天鐵超負荷及其他相關病总之候 選標的。 除了小腸以外，DMT1亦高度地被表現於腎臟中，這指出 • 在腎鐵處理與過濾鐵之可能再吸收作用上之一項角色 (FergUson等人，▲ j·户如咖細以吻·，2〇〇1，28〇 ·· f鮮 且亦涉及鐵藉由鐵傳遞蛋白傳輸至末梢組織（Fleming等人， 户耽胸/·也以如·.，1998, 85 ·· 1148_1153)。DMT1抑制劑，當以 會增加其系統曝露之方式服藥時，可用於鐵經由尿液之急 眭卸载’藉由抑制被表現於腎臟中之DMT1。 DM1T1亦可在調節對腦部之鐵通量上扮演一項角色。因有 些指徵顯示在腦部中之鐵超負荷可在腦部病理學疾病譬 如阿耳滋海默氏上扮演一項角色，故當以會增加其系統曝 129421 -76 - 200845961 露之方式服藥時，DMT1抑制劑可發生作用以降低鐵被腦部 吸收之量，且允許彼等在血液腦部障壁上或在腦部内扮演 一項角色（Lehmann 等人，2006, J· GWiei·，2006, 43(10) : e52 ; Schenck 等人，Top. 7?烈〇?7· imag/ng·，2006，17(1) : 41-50)。 研究顯示在DMT1活性上有缺陷之突變老鼠（mA/mA)會發 展著色不足小紅血球性貧血，鐵缺乏貧血之一種嚴重形 式，此係由於在腸鐵吸收中之缺陷所致。對照上而言，遺 傳性血色沉著病之被剔除老鼠模式之特徵為經增強之 腸鐵吸收與全身鐵超負荷。: mA/mA：雙重突變老鼠，其 係在HFE與DMT1兩基因中帶有突變，係未能負載鐵，這顯 示血色沉著病可藉由阻斷鐵經過DMT1蛋白質之通量 而被預防（Levy 等人，J· C/z>7. /west.，2000，105 : 1209-16)。此外， 具有遺傳性血色沉著病之人類病患之研究顯示Divm係不 適當地在腸刷狀緣處向上調節。DMT1在遺傳性血色沉著病 中之此迷行過度表現係為此症狀之原發性病理生理學之基 礎（Zoller等人，#麖病學，2001，120: 1412-1419)。此等發現已 使得DMT1 —般性地成為用於治療鐵超負荷失調，且特別是 用於治療遺傳性血色沉著病之治療標的。在DMT1作為治療 鐵超負荷之治療標的之進一步支持上，於臨床研究中已証 實大部份過量鐵負擔係以鐵質（非血質）鐵形式被吸收，與 血質鐵不同（Lynch 等人，式 1989, 74 : 2187-2193)。 雖然不希望被任何特定作用機制所束縛，但本發明化合 物與包含本發明化合物之醫藥組合物可經由直接與會調制 或控制鐵通量之DMT1蛋白質區域交互作用，而用於治療鐵 129421 -77- 200845961 200845961
失调。直接交互作用係由以下事實所支持此等化合物不 為在密切相關轉運子天然抵抗性有關聯巨嗟細胞蛋白質-丄 (NRAMP1)中之陽離子通量之有效抑制劑。—般而言，本發 所口物3調制DMT1之活性向下，於是抑制DMT1吸收非 β貝鐵越過細胞膜之能力。因此，本發明化合物係被認為 =DMT1抑制劑’且因此可用於治療鐵失調，其係藉由調制， 較it為抑制DMT1活性而被改善。作為dMti抑制劑之本發 μ匕〇物亦可在哺乳動物較佳為人類中用於降低正常或稍 微異常之駐清含量’其中鐵血清含量之降低係對哺乳動 物較佳為人類提供治㈣益，譬如在巾風狀神經保護活 性。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物亦可在 與歸因於鐵在身體組織中之蓄積之遺傳性血色沉著病有關 %之f礼動物中，用於治療或預防病徵、疾病及/或症狀， 譬如關節炎、肝病、心臟疾病、陽萎、早期斷經、異常皮
膚色素沉著、甲狀腺缺乏、對胰臟之傷害、糖尿病及對腎 上腺之傷害（Sheth # 人，j職n，2〇〇〇, 51 : 443 46句。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物亦可用 於治療：預防其他形式之血色沉著病，包括但不限於幼年 色/几著病舆新生兒血色沉著病。幼年血色沉著病具有遠 較早期之展開，且顯示較嚴重病徵，譬如内分泌機能障礙、' 關節疾病及心臟異常，此係由於從早期年齡之過量鐵沉積 所致。新生兒血色沉著病為罕見脸兒絲症狀，1 = 胎兒肝臟中之鐵蓄積。 八…成 129421 -78· 200845961 本發明化合物與包含本發明化合物之藥組合物亦可用 於治療或預防輸血鐵超負荷。慢性輸血係為經確立之療 法，主要對地中海貧血症，骨髓破壞，及鐮狀細胞貧血之 併發症，以及其他相關失調。隨著輸血過多，系統鐵負荷 係蓄積。由於對身體沒有天然方式以排除鐵，故在經輸血 之血液中之過量鐵係累積，以造成鐵超負荷，且對組織與 器官變得有毒性，特別是肝臟、心臟及胰臟。輸血鐵超負 荷典型上會造成病患過早死於器官衰竭。輸血鐵超負荷係 很不幸地藉由經增加之鐵吸收被增大，其係為身體為了促 進紅血球生成以增加鐵含量之天然企圖，其本身係被上述 疾病狀悲所危害。鐵藉由抑制DMT1活性之經降低吸收，可 減少與輸血鐵超負荷有關聯之鐵超負荷，及支持使用dmti 抑制劑以治療此疾病。 此外，由於鐵產生可能會造成發炎與組織傷害之反應性 氧物種（自由基）之能力，故本發明化合物與包含本發明化 φ 合物之醫藥組合物亦可作為消炎或神經保護劑使用，此係 由於其藉由調制，較佳為抑制DMT1活性而降低鐵血清含量 之能力所致。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物在調 制，杈佳為抑制DMT1活性上之一般價值，可使用本文或下 文在生物學檢測段落中所述之檢測測得。或者，本發明化 合物與包含本發明化合物之醫藥組合物在人類中，於治療 鐵失調上之一般價值，可在關於展現化合物在治療鐵失調 上之功效之工業標準動物模式中經確立。 129421 •79- 200845961 特定言之，本發明化合物調制，較佳為抑制DMT!活性之 能力之確認，可使用關於度量經降低鐵（Fe2 + )吸收之多種活 體外與活體内檢測評估。一種此類擬案係涉及針對調制 DMT1活性之能力篩選化學劑，於是確認其作為調制劑。 DMT1之活體外活性可在細胞為基礎之檢測中度量，經由無 論是直接度量鐵通量（使用放射性標識之鐵55Fe)或經由度 量細胞可透過鐵螢光團之螢光，譬如鈣黃綠素。使過度表 現DMT1之安定細胞系曝露至55Fe，或裝填鈣黃綠素，然後 施加化合物。55Fe之經降低通量或缺乏螢光淬滅作用係顯 示所予之調制劑已抑制DMT1功能（Picard等人，7：所〇/. CT^m.， 2000, 275(46) ·· 35738-45 與 Wetli 等人，C/zem.所〇/· 2006 年 9 月； 13(9) : 965-72)。或者，在另一種格式中，可使用電生理學技 術以在爪蟾屬卵細胞或其他細胞為基礎之系統中，度量橫 越具有DMT1之細胞膜之電流或鐵或其他金屬（Gunshin等人， Atowre，1997, 31 ; 388(6641) : 482-8)。 其他檢測可涉及會表現内源DMT1之腸細胞或組織，使用 相同偵測技術，譬如螢光、放射性標識之鐵或電生理學。 人類Caco2細胞系可使用於此種檢測（Alvarez-Hemandez等人， 及过所1991，1070 : 205-208)。此等檢測可 於去鐵氧胺（desferroxamine)存在下進行，以使得細胞鐵缺乏， 及向上調節DMT1表現。或者，可使用腸組織，無論是以會 吸收鐵之腸環（Raja等人，鈿應立游允學與衫處，1987，5 : 69-76 ; Leppeit 等人，J· 5W·，1994, 83 ·· 976-981)或以來自 活體之腸切片（Vaghefi 等人，M/ir· Dev.，1998，38 : 129421 -80 - 200845961 559-566)，其中越過上古厣 曰 皮層之鐵通置可在Ussing室中評估。在 此·#檢測中，組織可自错吞 曰 '」目鐵充滿或鐵缺乏之動物切除。此外， 可度量該組織之血質對非血質鐵吸收能力。 此等檢測可在天然内源環境中或在重組環境中，於經轉 :細胞’或以内源方式表現吾人感興趣通道之細胞或組織 進订/則式本文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟諸 此藝者所立即明白且可採用。
、：發明化合物亦可在多種活體内模式中測試，以致能夠 =疋其是否在哺乳動物中減輕特定鐵失調，特別是鐵超負 :周，伴隨著最少不利事件。本文與下文在生物學檢測 段洛中所述之檢測可用於評估本發明化合物之活體内活 性0 例如，鐵超負荷失調之典型大白鼠模式可經由以一種速 率建立鐵缺乏狀態而產生，其接著會造成DM11表現與活性 之向上調節，造成經增加之鐵吸收。此等模式可用以註實 • 本發明化合物具有調制，較佳為抑制DMT1活性之能力，如 藉由在鐵缺乏大白^中血清鐵含量上之增加所註實。鐵缺 乏係在此等大白鼠模式中誘發，以模擬DMT1過度表現與鐵 间吸收，其為在具有鐵超負荷失調譬如遺傳性血色沉著病 之人類以及患有地中海貧血症之人類中所發現者。 或者，鐵缺乏，因此是高吸收狀態，可藉由飲食方式引 致’例如以苯基肼處理，或藉由靜脈切開術（Refm〇等人，』所 / C加.ΛΓ她 1983, 37 : 9〇4_9〇9 ; Red〇nd〇 等人，如〖·臟/ 制 1995, 45 : 578-583 ; Frazer 等人，J 廣病學，2002, 123 : 835-844)。或者， 129421 -81 - 200845961 鐵吸收亦可經由建立氧不足狀態以刺激紅jk球生成而被刺 激（Raja 等人，万r· J· //aemato/·，1988, 68 : 373-378)。在此等模式 中，化合物之功效可以下述方式評估，度量急性地經由十 二指腸之經降低鐵通量，或藉由監測慢性曝露至化合物是 否會造成降低鐵負荷量，當藉由血清鐵、鐵傳遞蛋白飽和、 鐵蛋白及肝臟鐵度量時。或者，在此等動物中之鐵通量可 藉由追蹤以經口方式投予之放射性鐵之吸收而度量。此等 實驗亦可在鐵充滿之動物中進行，惟在此等參數中之變化 係較不顯著，因此化合物功效將更難以判斷。 鐵超負荷之基因大白鼠模式係提供另一種格式，以顯示 DMT1抑制劑在預防進一步鐵負荷上之功效。此等模式係可 應用於多種鐵失調，譬如遺傳性血色沉著病（Levy等人， 万/〇〇式1999，94 : 9-11)、幼年血色沉著病（Huang等人，C/M. JnveW·，2005 115 : 2187-2191)、尽2_小球蛋白（de Sousa 等人，/mmwz· Leii.，1994，39 : 105-111)、地中海貧血症（Ciavatta 等人，Prac. iVai. dcW· 5W·，1995, 92 : 9259-9263)、鐵傳遞蛋白過少症（Craven 等人， 尸舰獻1987, 84(10) ·· 3457-61)及其他著色不足小紅 血球貧血。化合物之功效可以下述方式評估，度量急性地 經由十二指腸之經降低鐵通量或藉由監測慢性曝露至化合 物是否會造成降低鐵負荷量，當藉由血清鐵、鐵傳遞蛋白 飽和、鐵蛋白及肝臟鐵判斷時。或者，在此等動物中之鐵 通量可藉由追蹤以經口方式投予之放射性鐵之吸收而度 量。 典型上，本發明之成功治療劑將符合一部份或全部下列 129421 -82 - 200845961 標準。口服使錄應在餘5%τ。㈣模心力效係低於約 (M微克/公斤至約100毫克/公斤體重，而標的人類劑量係在 (um/ϋ^ΗΚ)毫克/公斤m’惟在此範圍外之 劑量為可接受的("毫克/公斤，’係意謂被投予病患每千克身 體質量之化合物毫克數）。治療指數（或中毒量對治療劑量 之比例）應大於100。功效（當藉由1(:50值表示時）應低於10 姆，較佳係低於i _，而最佳係低於50nM。IC5。(”抑制濃 度-50%")為在本發明之—項檢測中，於特定時_，為達成 DMT1之50%抑制作用所需要化合物量之一種度量。 在本發明之另一種用途中’本發明化合物可於活體外或 活體内研究中作為舉例劑使用，供比較㈣，以找尋可用 於治療鐵失調或與鐵失調㈣聯之疾病或症狀之其他化合 物0 在本發明之另一種用途中，本發明化合物可用於製備藥 ^失2哺礼動物中治療鐵失調，或在哺乳動物中治療與 鐵失调有關聯之疾病或症狀。 本發明之醫藥組合物與投藥 人：發明亦關於含有本文中所揭示本發明化合物之醫藥組 :1於一項具體實施例中’本發明係關於—種醫藥組合 劑咬稀發明化合物，在藥學上可接受之職形劑、載 真稀釋劑中，而當被投予動物，較佳為哺乳動物，最佳 ’、、'人類時’其量可有效調制’較佳為抑制dm 失調。 M⑺療鐵 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，呈純形式或在適 129421 -83 - 200845961 當醫藥組合物中之投藥’可經由充作類似利用性之藥劑之 任何所接受投藥模式進行。本發明之醫藥組合物可緩由將 =明化合物與適當藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 鈉合併而製成，且可被調配成製劑，i固體、半固體 體或氣體形式’譬如片齊卜膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶 液、栓劑、注射劑、吸藥、凝膠、微球體及氣溶膠:投; 此種醫藥組合物之典型途徑包括但不隨口服、局部、經
皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻内。於本文中 使用之非經腸一詞，包括由丁、、士 匕栝皮下主射、靜脈内、肌内、胸骨 内注射或灌注技術。本發明之醫藥組合物係經調配，以允 :斗其中所包含之活性成份在對病患投予該組合物時係為生 =利用。被投予患者或病患之組合物係採取_或多種劑 里早位形式中例如片劑可為單一劑量單位，而呈氣溶 膠形式之本發明化合物之容器可容納多個劑量單位。製備 :種劑型之實際方法係為熟諸此藝者所已知或將為其戶;明 瞭，例如，參閱農秦科學益隹克々 /、肩務，弟20版（Philadelphia製藥學 與^學院’屬）。欲被投予之組合物無論如何將含有治療 =量：本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，以根據 本發明之陳述内容治療吾人感興趣之疾病或症狀。 可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑， =:適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何本身不會引致 文組合物之個體有害抗體之藥劑，且其可投予而 無不當毒性。藥學上可接受之载劑包括但不限於液體，壁 如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受之載劑、稀釋 129421 -84- 200845961 wJ及其他賦形劑之充分讨論’係呈現於remington氏醫藥 科學（Mack出版公司，N.J·，現行版本）中。 本發明之醫藥組合物可呈固體或液體形式。於一方面， 載劑為微粒子，以致組合物係例如呈片劑或粉末形式。載 劑可為液體，其中組合物為例如口服糖漿、可注射液體或 可用於例如吸入投藥之氣溶膠。 當欲供口服投藥時’醫藥組合物較佳係呈無論是固體或 液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式係被 包含在本文中被視為無論是固體或液體之形式中。 作為供口服投藥用之固體組合物 σ观西樂組合物可被調配 成粉末、顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠囊、口香糖、扁片或 形式。此種固體組合物典型上含有一或多種情性稀 釋：或可食用載劑。此外’―或多種下列物質可以存在： 黏合劑，譬如羧甲基纖維素、 G暴纖維素、微晶性 西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，嬖 ' 姑^ °濕又粉、乳糖或糊精，崩 玉米澱粉等；潤 譬如膠態二氧化 %'如薄荷、柳酸 解别，譬如海藻酸、海藻酸納、Prim_ 滑劑’譬如硬脂酸鎮或Sterotex;助流劑 石夕；增甜劑，譬如嚴糖或糖精；續味劑 甲酯或橘子矯味劑；及著色劑。 當醫藥組合物係呈膠囊之形式，例如明 上述類型之物質以外，1 ^ >囊日寸，除了 或油。 ，、Ts有液體載劑，譬如聚乙二醇 醫藥組合物可呈液體之形式， ^ η .. Ο如酏劑、糖漿、、、六y 礼化液或懸浮液。此液體可供口 ，合液、 月⑼樂’或藉由注射傳輸， 129421 -85· 200845961 作為兩種實例。當欲供口服投藥時，較佳組合物除了 明化合物以外，含有—或多種增甜劑、防腐劑、染料/著^ 劑及镇味增強劑。在意欲藉由注射投予之組合物中，—或 多種界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩 衝劑、安定劑及等滲劑可被加入。 、 本發明之液體醫藥組合物’無論其係為溶液、懸浮液或 其他類似形式，可包含一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑，
譬如注射用水’鹽水溶液，較佳為生理食鹽水，林格氏溶 液’等滲氯化納，不揮發油，#如合成單或二酸甘油醋， 其可充作溶劑或懸浮媒質’ I乙二醇、甘油、丙二醇二 他溶劑；抗細菌劑，譬如芊醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧 化劑，譬如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺 四醋酸緩衝劑’譬如醋酸鹽、棒樣酸鹽或碟酸鹽，及調 整滲透性之作用劑，譬如氯化納或右旋糖。非㈣製劑可 被裝在由玻璃或塑膠製成之安瓿瓶、用後即棄注射器或多 重劑量小玻瓶中。生理食鹽水為較佳佐劑。可注射醫藥組 合物較佳為無菌。 欲供無論是非經腸或口服投藥用之本發明液體醫藥組合 物應含有一數量之本發明化合物，以致將獲得適當劑量。 典型上，此量係為至少001%之本發明化合物在組合物中。 田欲供口服投藥時，此量可在組合物重量之與約Μ%之 間改變。較佳口服醫藥組合物係含有約4%與約5〇%間之本 發明化合物。根據本發明之較佳醫藥組合物與製劑係被製 成以致在本發明稀釋之前，非經腸劑量單位含有至 129421 -86 - 200845961 重量％間之化合物。 本發明之醫藥組合物可能欲供局部投藥，於此種情況中， 載劑可適當地包括溶液、乳化液、軟膏或凝膠基料。例如， 此基料可包括一或多種下列物質：石蠟油、羊毛脂、聚乙 二醇、蜂蝶、冑油’稀釋劑’譬如水與醇，及乳化劑與安 定劑。增稠劑可存在於供局部投藥之醫藥組合㉗中。若欲 供經皮投藥，則組合物可包括經皮貼藥或離子電渗裝置。人
局部配方可含有本發明化合物之濃度為約〇.!至約職w/v (每單位體積之重量）。 本發明之醫藥組合物可能欲供直腸投藥，呈例如检劑形 式’其將在直腸中料，並釋出藥物。供直腸投藥之組合 物可3有油貝基料’作為適當無刺激性賦形劑。此種基料 係包括但不限於羊毛脂、可可豆脂及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物可包含各種物質，其係修改固體或 液體劑量單位之物理形式。例如，此組合物可包含會形成 塗層外殼環繞活性成份之物質。形成塗層外殼之物質典型 上為惰性，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶性塗覆劑。 或者，活性成份可被裝入明膠膠囊中。 呈固體或液體形式之本發明醫藥組合物可包含一種會結 合至本發明化合物’且藉以幫助化合物傳輸之作用劑。可 以此月b力發生作用之適當作用劑包括單株或多株抗體、蛋 白質或微脂粒。 發明之醫藥組合物可包含劑量單位，其可以氣溶膠投 予。軋溶膠-詞係用以表示多種系統，範圍從膠態性質者 129421 -87. 200845961 加壓包裝之系統。傳輪可藉由液化或壓•氣體 精由會分配活性成份之適當栗系統。本發明化或 膠可以單相、兩相或三相系統傳輸，以傳輪:二:氣溶 傳輸包括必要之容器、促動器、活門、亞 ，、可一起構成套件。熟諳此藝者血 … 佳氣溶膠。 言-而過度實驗即可決定較
*月之西藥組合物可藉由醫藥技藝上所習知之操作法 氣成。例# ’意欲藉由注射投予之醫藥組合物，可 本發明化合物與無g蒸顧水合併以形成溶液而製成。可添 加界面活性劑’以幫助均句溶液或懸浮液之形成。界面： 性劑為以非共價方式與本發明化合物交互作用，以促進化 合物在水溶液傳輸系、统中之溶解或均勻懸浮之化合物。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽係以治療上有效量 投予，其將依多種因素而改變，包括所採用特定化合物之 活性；化合物之代謝安定性與作用長度；$患之年:、體 重、-般健康狀態、性別及飲食；投藥模式與時間；排泄 速率；藥物組合；特定失調或症狀之嚴重性；及接受治療 之病患。一般而言，治療上有效之日服劑量為（對7〇公斤哺 乳動物而言）約0.001毫克/公斤（意即0.07毫克）至約1〇〇毫克 /公斤（意即7.0克）；治療上有效劑量較佳為（對7〇公斤哺乳 動物而言）約0.01宅克/公斤（意即0.7毫克）至約5〇毫克/公斤 (意即3.5克）；治療上有效劑量更佳為（對7〇公斤哺乳動物而 言）約1毫克/公斤（意即70毫克）至約25毫克/公斤（意即丨75 克）。 129421 * 88 · 200845961 本文中所提供之有效劑量範圍並非意欲成為限制，而係 代表較佳劑量範圍。但是，最佳劑量係針對個別病患作修 訂，其係為熟諳有關聯技藝者所明瞭且可測定（參閱，例如 Berkow 等人編著，MercA：手#，第 16 版，Merck 公司，Rahway，N.J.， 1992; Goodman等人編著，Goodman與Gilman氏治#學之秦禮學 基礎，第 10 版，Pergamon 出版公司，Elmsford，N.Y·，（2001) ; Avery 咖治療··臨床藥理學與治療學之原理與實務、％Ί, ADIS 出版公司，Williams 與 Wilkins，Baltimore，MD· (1987)，Ebadi， 襄理學，Little，Brown 公司，Boston (1985); Osolci al·編著，妨w 沃#秦存學，第18版，Mack出版公司（Easton，PA) (1990); Katzung，基邊與蕊及藥禮學，Appleton 與 Lange，Norwalk，CT (1992))。 對於各治療所需要之總劑量可藉由多劑量或以單一劑 量，在當天期間内（若需要）投予。一般而言，治療係以較 少劑量起始，其係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉 由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效 果為止。診斷醫藥化合物或組合物可單獨或搭配針對該病 理學疾病或針對該病理學疾病其他病徵之其他診斷劑及/ 或醫藥投予。本發明化合物及/或組合物投藥之接受者，可 為任何脊椎動物，譬如哺乳動物。在哺乳動物中，較佳接 受者為靈長類動物目（包括人類、無尾猿及猴子）、偶蹄類 動物目（包括馬、山羊、母牛、綿羊、豬）、齧齒動物目（包 括老鼠、大白鼠、兔子及大頰鼠）及食肉類動物目（包括貓 與狗）之哺乳動物。在鳥類中，較佳接受者為火雞、雞及相 129421 -89- 200845961 同目之其他成員。最佳接受者為人類。 對局部應1而言，較佳係投予有效量之根據本發明醫藥 組合物至標的區域，例如皮膚表面、黏膜等，其係鄰近欲 被治療之末梢神經元…般而言，此量之範圍為每次塗敷 約咖It至約！克之本發明化合物，依欲被治療之面積 而定，無論其用途為診斷、預防或治療，病徵嚴重性及所 採用局部媒劑之性質。較佳局部製劑為軟膏，其中每π軟 貧基料係使用約娜至約50毫克活性成份。醫藥組合物^ 被調配成經皮組合物或經皮傳輸裝置（”貼藥”）。此種植人物 包括例如背襯 '活性化合物儲器、控制膜、内襯及接觸黏 著劑。此種經皮貼藥可用以提供連續搏動，或依要求 本發明化合物，按需要而定。 ▲本發明之組合物可藉由採用此項技藝中已知之程序進行 調配，以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持續或 延遲釋出。受控釋出藥物傳輸系統包括渗透栗系統與溶解 糸統’含有聚合體塗覆之儲器或藥物·聚合體基質配方。受 控釋出系統之實例係示於美國專利3,845,77〇肖4,你，仍中， 及在P.J. Kuzma等人，區域性麻醉π⑹：s43別（例乃中，其 全部均併於本文供參考。 立本發明之组合物亦可經過鼻内藥物傳輸系統傳輸，供局 邛系統及鼻子至腦部醫藥療法用。受控粒子分散(CpD)TM 技術、傳統鼻喷霧劑瓶、吸入器或霧化罐係為熟諳此藝者 ^知’以提供藥物之有效局部與系統傳輪’其方式是以嗅 覺區域與鼻旁竇作為標的。 、 129421 200845961 本卷月亦關於適合投予女性人類或動物之陰道内殼層或 核=藥物傳輸裝置。此裝置可包含活性醫藥成份在聚合體 基貝中，被濩套圍繞，且能夠以實質上零級型式，以每曰 為基礎釋出化合物，類似用以施加睪酮之設計，如pCT專 利WO 98/50016中所述。 供眼部傳輸之現行方法包括局部投藥（眼藥水）、結合膜 下注射、眼周圍注射、玻璃狀體内注射、手術植入物及離 _ 子電滲法（利用小電流以輸送離子化藥物進入且經過身體 組織）。熟諳此藝者將合併最良好適合賦形劑與該化合物， 以提供安全且有效眼内投藥。 最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性而定。熟諳 此藝者亦熟悉決定投藥方法（口腔、靜脈内、吸入、皮下、 直腸等）、劑型、適當醫藥賦形劑及與化合物傳輸至有需要 病患有關聯之其他事項。 組合療法
本發明化合物可有料併用_或多種其他本發明化合物 或或夕種八他/D療劑或作成其任何組合，以治療鐵失調。 例如，本發明化合物可#田甘 巧』併用其他治療劑，同時、相繼或個 別地投予，其包括但不m协 不限於鐵螯合劑，例如去鐵西洛 (deferasirox)(ICL-670)、去鐵並 玄鐵日隆（defenprone)及去鐵氧胺 (desferroxamine);促紅血球峰杰 表生戚素（EPO)，例如rh-EP〇。此外， 作為DMT1活性抑制齊j之太 ^之本發明化合物亦可併用靜脈切開 術療法，以治療鐵超負荷失調。 於本文中使用之”组人”仫 、口係心一或多種本發明化合物與一 129421 -91 - 200845961 或多種其他本發明化合物或 入掄七祛μ 飞夕種其他治療劑之任何混 曰換。除非内文另有澄清，否則，，組合”可包括同時 或相繼地傳輸本發明化合物與括门夺 戎夕種，口療劑。除非内文 另有^ ’否則"組合"可包括本發明化合 劑之劑型。除非内文$古、穴生 種/〇黡 非内文另有“，否則”組合’，可包括本發明 b« σ物與另—種治療劑之投藥途徑。除非内文另有澄清， 否則，’組合’，可包括本發明化合物與另—種治療劑之配方。
劑型、投藥途徑及醫藥組合物係包括但不限於本文述 者。 配件套組 本發明亦提供套組，其含有醫藥組合物，其包含一或多 種本發明化合物。此套組亦包含關於利用該醫藥組合物以 治療鐵失調，以及如本文中所揭示其他利用性之說明書。 商業包I較佳係含有一或多個單位劑量之醫藥組合物。例 如，此種單位劑量可為足供製備靜脈内注射之量。一般熟 諳此項技藝者將顯見的是，光線及/或空氣敏感之化合物可 能需要特殊包裝及/或調配。例如，可使用對光不透明及/ 或經密封以免與環境空氣接觸及/或以適當塗層或賦形劑 調配之包裝。 本發明化合物之製備 下列反應圖式係說明製造式①化合物之方法： 129421 •92- (I) 200845961 R3 R4 nV^
R5 r6 + M 4 ， ， ，R，R及R8均如上文在發明内容 中關於式（I)化合物所令# 、 谷 義’為其立體異構物、對掌昱構 互變異構物或其混人鉍·々手一稱物、 σ ，或其藥學上可接受之赜 物或前體藥物。 接又之μ冷劑合 其中 n，m，R1，R2, R3 ^ R19
下列反應圖式亦說，製造式⑼化合物之方法： ^~(R23)r (II) R20 R21
其中 q，r，R'R“，R”，Rl8，Rl9，R2G，R2lAR22^UM 明内容中關於式(II)化合物所定義，為其立體異構物、對掌
異構物、互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之罐、 溶劑合物或前體藥物。 1 應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/ 或變數之組合只有在此種組合會造成安定化合物時才可允 許0 熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中門 化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能 基包括羥基、胺基、巯基及羧酸。對羥基之適當保護基包 括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三· 一 129421 -93- 200845961 基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基）、四 氫哌喃基、芊基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巯基之適當保護基包 括-C(0)-R”（其中R”為烷基、芳基或芳烷基）、對-甲氧基苄 基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或 芳烷基酯類。 保護基可根據標準技術添加或移除，其係為熟諳此藝者 所已知且如本文中所述。 保護基之使用係詳細描述於Greene，T W·與RGM. Wuts，才 譏合成之保護差(2006)，第4版，Wiley中。保護基亦可為聚合 體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯曱烷樹脂。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種經 保護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺 乳動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性 之本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前體藥物 ’’。本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍 内。 下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的是，熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知 之方法製造此等化合物。亦應明瞭的是，熟諳此藝者係能 夠以類似如下文所述之方式，利用適當起始成份，並修正 合成參數，按需要而定，製造未明確地說明於下文之其他 本發明.化合物。一般而言，起始成份可得自一些來源，譬 如 Sigma Aldrich, Lancaster 合成公司，Maybridge，Matrix Scientific， 129421 -94- 200845961 TCI，及FluoroChem USA等，或根據熟諳此藝者所已知之來源 合成（參閱，例如Smith，Μ·Β.與J· March，高#方襪允# ••及 應、滅溆及第5版（Wiley，2000年12月））或按本文中所述 製備。 A. 式（la)化合物之製備 式（la)化合物為如上文在發明内容中所提出之式（I)化合 物，其中R1為-C(O)-，R2為直接鍵結，R3與R4均為 -Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13(其中 R11為亞甲基，各R12為氫，且 尺^為氫^且仏:^^^^^^及挱係各如上文在發明内容中 所述，且係如下文在反應圖式1中所提出製成：
反應圖式1
NBS, CCI4,過氧化 二苯曱醯(觸媒)，
(1〇6) 129421 -95- 200845961
式（101)與式⑽)化合物係為市購可得，或可藉熟諸此藝 者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製成。 一般而言，式（la)化合物可藉由上文在反應圖U中所示 之方法合《，式是首先使式⑽）氮基化合斗勿與式 • 恤㈣試劑’於回流下反應’而得式_亞胺化合物，其 係在酸性條件下被轉化成式_嗣化合物。將式（刚)化合 物以重氮化作用試劑，譬如但不限於亞硝酸鈉，在低溫下， 於四氟硼酸存在下處理。重氮鹽於催化量之醋酸鈀（Η)存在 下之分子内環化作用，獲得式（105)第_化合物。式（ι〇5)化 合物以N-溴基琥珀醯亞胺之溴化，產生式（1〇6)二-漠基化合 物，及溴基以硫脲之後續置換，獲得本發明之式（la)化合物。 B· 式（lb)化合物之製備 _ 式（Ib)化合物為如上文在發明内容中所提出之式①化人 物，其中R1為-0-或-S_，R2為直接鍵結，R3與R4均為 -R"-S-C(=NR12)N(R12)RB(其中 R11為亞甲基，各Rl2為氕，且 R13為氫），且n，m，R5，R6，R7及R8係各如上文在發明内容中 所述，及X為氯基或溴基，且係如下文在反應圖式2中所提 出製成，其中n，m，R1，R5，R6，R7及R8均如上述： 129421 -96- 200845961 反應圖式2
R5 R6 (206) Br\ ^Br
R5 R6 (lb) 式（201)與式（202)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝 者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製成。 -97- 129421 200845961 一般而言’式（lb)化合物可藉由上文在反應圖式2中所示 之方法合成’其方式是首先使式（2〇1)化合物與式（2〇2)化合 物，在Ullmann偶合條件下，於銅存在下，在12〇_2〇〇〇c下偶 合，而得式（203)二·芳基化合物。式（2〇3)化合物之硝基以還 原劑（譬如但不限於鋅）之還原作用，獲得式（2〇4)胺基化合 物其係以重氮化作用試劑，譬如但不限於亞硝酸鈉，在 低溫下，譬如（TC，於四氟硼酸存在下處理，以導致重氮鹽 於銅存在下，在回流下之分子内環化作用，而得式（205)化 合物。式（205)二-酸化合物以還原劑譬如但不限於硼烷，氫 呋喃複合物之還原作用，產生式（2〇6)二-醇化合物。式（2〇6) 化合物以溴化劑譬如但不限於ΡΒι>3之溴化，獲得式（2〇乃二_ 溴基化合物。式（207)化合物中之溴基以硫脲之後續置換， 獲得本發明之式（lb)化合物。 或者，如上文所述之式（lb)化合物可如下文在反應圖式3 中所述製成，其中n，m’R^R^R6, 係如上文關於式仲） 化合物所述： 129421 98- 200845961
(301) 反應圖式3
1) NaN02, HBF4 2) Cu，H2O,回流
NBS，CCI4,過氧化 二苯甲醯(觸媒)
式（301)與式（302)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝 者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製成。 一般而言，式（lb)化合物可藉由上文在反應圖式3中所示 之方法合成，其方式是首先使式（301)化合物與式（302)化合 物，在Ullmann偶合條件下，於銅存在下，在120-200°C下偶 合，而得式（303)化合物。式（303)化合物之硝基以還原劑譬 129421 -99- 200845961 如但不限於鋅之還原作用，獲得式（3〇句胺基化合物，其係 以重氮化作用试劑，譬如但不限於亞硝酸鈉，在低温下， 譬如o°c，於四氟硼酸存在下處理，以導致重氮鹽於銅存在 下，在回流下之分子内環化作用，而得式（3〇5)化合物。式 (305)化合物以N-溴基琥珀醯亞胺之溴化，獲得式（3〇6)二_漠 基化合物。式（306)化合物之溴基以硫脲之後續置換，獲得 如上述之式（lb)化合物。 C· 式（Ic)化合物之製備 式（Ic)化合物為如上文在發明内容中所提出之式①化合 物，其中Rl為-〇-或各，R2為直接鍵結，R3與R4均為 心-叫视以輝，”（其中Rn為亞甲基，各Rl2為氛，且 R13為氫），R5與R6均為氫，且11為1，及R7為甲基，且111為1， 及R8為甲基，且係如下文在反應圖式4中所提出製成，其中 R1係如上述：
反應圖式4
s-BuLi, TMEDA Mel, -78 °C, THF
129421 -100- 200845961
Cp2Zr(H)Ci, THF，RT
NaBH4
PBr3
•Q ‘Q
式（401)化合物可藉熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文 中所揭示之方法製成。 一般而言，式（Ic)化合物可藉由上文在反應圖式4中所示 之方法合成，其方式是首先將式（401)二-酸化合物以二乙 胺，於熟諳此藝者所已知之標準醯胺形成條件下處理，而 得式（402)醯胺化合物。使式（402)化合物在相對於醯胺基團 之鄰位上，於熟諳此藝者所已知之導引鄰位-金屬化作用 (DoM)條件下甲基化，以產生式（403)化合物。式（403)化合物 之酸胺基團使用Schwarts試劑之還原作用，係獲得式（404)酸 中間物，其係進一步藉由還原劑，譬如但不限於硼氫化鈉， 還原成其相應之式（405)醇化合物，而得式（405)化合物。式 (405)化合物以三溴化磷之溴化，獲得式（406)二-溴基化合 129421 -101- 200845961 物。於式（406)化合物上之溴基以硫脲之後續置換，獲得本 發明之式（Ic)化合物。 D· 式（Id)化合物之製備 式（Id)化合物為如上文在發明内容中所提出之式①化合 物，其中Rl與R2各為直接鍵結，”與圮均為-N(R12)R13(其中Rll為亞甲基，各r12為氫，且r13為氮），r5 與R6均為氫，且n，m，R7及R8均如上文在發明内容中所述， 且係如下文在反應圖式5中所提出製成，其中％吼^及圮 均如上述：
反應圖式5 Cu, 250-270 °C 9^3 ch3 (502) (R7)n
NBS，過氧化二笨甲醯 (觸媒)，CCI4,回流，4小時
(R8)m (503)
辑 式（501)化合物係為市購可得，或可藉熟諳此藝者已知 方法或藉由本文中所揭示之方法製成。 般而。，式⑽化合物可藉由上文在反應圖式 之方法合成，其方式是首先使式(5〇1)二碘基化合 ： 129421 200845961 子内方式，於銅存在下，在250-27(TC下環化，而得式（5〇2) 次聯苯基化合物。化合物（502)以Ν·溴基琥珀醯亞胺之溴 化，獲得式（5〇3)二-漠基化合物。式（5〇3)化合物之漠基以硫 脲之後續置換’獲得本發明之式（Id)化合物。 E· 式（Ie)化合物之製備 式（Ie)化合物為如上文在發明内容中所提出之式①化合 物，其中R1為-0-或各，R2為直接鍵結，R3與R4均為 -Rn_S_C(=NR12)N(Rl2)Rl3(其中 R11為亞甲基，各Ri2為氫，且 R13為氫），R5與R6均為氫，11與111各為i，且r7&rS均如上 文在發明二容中所述，且可如下文在反應圖式6中所述製 成，其中R1係如上述，及仏7與圮為烷基，rM為烷基，且Y 為I或Br : 反應圖式6
129421 •103 200845961
式（601)化合物可藉熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文 中所揭示之方法製成。 一般而言，式物（Ie)化合可藉由上文在反應圖式6中所示 之方法合成，其方式是首先使式（601)化合物以N-溴基琥ί白 醯亞胺，於FeCl3存在下，在14(TC下溴化，而得式（602)二· 溴基化合物。式（602)化合物之酯基藉由氫化鋰鋁之還原作 用，產生式（603)二-醇化合物。式（603)化合物之醇基團以第 三-丁基二甲基矽烷基（TBDMS)之保護，產生式（604)化合 物。式（604)化合物係進行與1當量正-丁基鋰之金屬-齒素交 換反應，及接著以式（605)親電子劑使反應淬滅，以產生式 (606)化合物，其係進行與1當量正-丁基鋰之另一種金屬-鹵 素交換反應，接著以式（607)親電子劑使反應淬滅，以產生 式（608)化合物。TBDMS保護基在熟諳此藝者所已知之標準 129421 -104- 200845961 條件下之移除，產生式（609)化合物。式（609)化合物以三溴 化磷之溴化，獲得式（610)二-溴基化合物。於式（610)化合物 上之溴基以硫脲之後續置換，獲得本發明之式（Ie)化合物。 或者，如上文所述之式（le)化合物可按照下文在反應圖式 7中所述之一般程序合成，其中R1為_〇或-S-，R7與R8各為 視情況經取代之芳基，且X為C1或··
反應圖式7
(604) (612)
式（604)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本 文中所揭示之方法製成。 129421 -105- 200845961
一般而言，式（Ie)化合物可藉由上文在反應圖式7中所示 之方法合成，其方式是首先將式（604)二-溴基化合物以1當 量式（611)化合物，於熟諳此藝者所已知之標準金屬催化之 交叉偶合反應條件，譬如把催化交叉偶合反應條件下處 理，以產生式（612)化合物。將式（612)化合物以1當量化合物 (613)，於標準金屬催化之交叉偶合反應條件下處理，以產 生化合物（614)。於式（614)化合物上之TBDMS保護基，在熟 諳此藝者所已知之標準條件下之移除，產生式（615)化合 物。式（615)化合物以三溴化磷之溴化，獲得式（616)二-漠基 化合物。於式（616)化合物上之溴基以硫脲之後續置換，獲 得本發明之式（Ie)化合物。 F·式（Μ)化合物之製備 式（If)化合物為如上文在發明内容中所提出之式⑴化合 物其中n與m均為〇，R1為直接鍵結，R2為或各，R3 與R4均為-Rii各c(=nr12)n(r12)r13(其中r11為亞甲基，各r12 為虱，且反13為氫），且r5與圮均為氫，及可如下文在反應 圖式8中所述製成，其中R2係如上述： 反應圖式8
129421 200845961 式（801)化合物係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知 之方法或藉由本文中所揭示之方法製成。 一般而言，式（If)化合物可藉由上文在反應圖式8中所示 之方法合成，其方式是首先使式（801)化合物以N-溴基琥珀 醯亞胺溴化，而得式（802)二-演基化合物。於式（8〇2)化合物 上之溴基以硫脲之後續置換，獲得本發明之式（坊化合物。 G 式（Ila)化合物之製備 式（Ila)化合物為如上文在發明内容中所提出之式（11)化合 物，其中R16為=N-，R17為=c(R24)-(其中R24係如上文在發 明内容中所述），R20與R2〗均為氫，q，r，R22，R23及r24均如上 文在發明内容中所述，且R18與R!9均為_R25各C(=NR26)_ NCR26)”7(其中R25為亞曱基，各R26為氫，且R27為氫），且 可如下文在反應圖式9中所述製成，其中q，r，R22，R23&R24 均如上述： (R22)rCC^〇~(R' 反應圖式9 /〇vBr Cone. H^SOa R24 (901)
R24 (902)
R24 {Ha) 式（901)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，利用市構 129421 -107- 200845961 可得之起始物質，或藉由本文中所揭示之方法製成。 一般而言，式（Ila)化合物可藉由上文在反應圖式9中所示 之方法合成，其方式是首先將式（9〇1)吖啶化合物，以溴基 (甲氧基）甲烷，在濃硫酸中處理，而得式（9〇2)二·漠基化合 物。於式（902)化合物上之溴基以硫脲之置換，獲得本發明 之式（Ila)化合物。 所有按上文與下文所製成之本發明化合物，其係以自由 鲁態、鹼或酸形式存在，可經由以適當無機或有機驗或酸之處 理，藉由熟諳此藝者已知之方法，而被轉化成其藥學上可 接文之鹽。此處所製成化合物之鹽可藉由熟諸此藝者已知 之標準技術，被轉化成其自由態鹼或酸。 【實施方式】 下述製備，其係針對製備式⑺與式（π)化合物中所使用中 製t，係被提供作為一項指引，以幫助本發明之實施，並 • 不意欲作為對本發明範圍之限制。 製備1
3,7-二溴基_4,6_二甲基二苯并[b，d]嘧吩之製備 於4，心一甲基二苯并[b，d>塞吩⑴21克，丨·⑻毫莫耳）在醋酸 (3笔升）中之混合物内，在環境溫度下添加溴（〇 ιι毫升，2 2〇 笔莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。藉過濾 4木口體，並自醋酸乙酯再結晶，獲得3,7_二溴基_4,6_二曱 土笨并[b，d]嘧吩，為無色固體，73%產率（〇.27克）：〗H NMR (MHz，CDC13) 5 7·77 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.62 (d，J = 8·4 Hz，2H)， 129421 200845961 2.67 (s, 6H). 裂備1.1 按照如製備1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6:二甲基1苯并[Μ]呋喃置換4,6·二曱基二苯并[b，d]-嘧 吩’獲得3,7-二演基-4,6-二甲基二苯并[b，d]味喃，為無色固體，
43。/。產率：^ H NMR (300 MHZ，圓3)占 7 56 (d，卜 8 3 Hz，2H), 7 48 (d，J = 8·3 Hz，2H)，2.62 (s，6H)· 製備2 3-漠基-4,6-二甲基二苯并[b，d>塞吩之製備 於4,6_二甲基二苯并崎塞吩(〇·83克，4·〇毫莫耳）在醋酸(3 耄升）中之混合物内，在環境溫度下添加溴（〇 21毫升，4 〇
3,7-二溴基-4,6-二甲基二苯并[b，d]呋喃之製 備 宅莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。藉過濾 收集所獲得之固體，並自醋酸乙酯再結晶，獲得3_溴基_4,6_ 二甲基二苯并[b，d]噻吩，為無色固體，34%產率（0·40克）：ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.95 (d5 J = 7.8 Hz? 1H)? 7.82 (d5 J = 8.4 Hz, 1H)，7.62 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·40 (t，卜 7.5 Hz，1H)，7·29 (d，J = 6.9 Hz， 1H)，2.69 (s，3HX 2.61 (s，3H)· 製備3 4,6-二甲基二苯并[b，d]呋喃之製備 將二苯并[b，d]呋喃（5.00克，29.70毫莫耳）在乙醚(2〇〇毫升） 中之溶液以氬沖洗一小時，然後添加Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基乙二胺 (11.1毫升，74.3毫莫耳），接著於-78χ：Τ慢慢添加第二-丁基 鋰（53.1毫升，L4M溶液，74·3毫莫耳）。將混合物在環境溫 129421 -109- 200845961 度下攪拌16小時，並添加碘化曱烷（9·3毫升，148·6毫莫耳）。 將所形成之混合物於環境溫度下再攪拌16小時，接著，添 加飽和氣化銨溶液（100毫升）使反應淬滅。以乙醚（3χ1〇〇毫 升）萃取混合物。使合併之有機層以無水硫酸鈉，脫水乾 燥’及過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物自甲酵再結晶， 獲得4,6-二曱基二苯并[b，d]呋喃，為無色固體，43%產率（2.5〇 克）：NMR (300 MHz，CDCl3) 6 7·78_7·72 (m，2Η)，7·26_717 (m， 4H)5 2.61 (s5 6H). 製備4 3,7·二氟-4,6_二甲基二苯并[b，d]呋喃之製備 於3,7-二漠基-4,6_二曱基二苯并[b，d]呋喃（L34克，3 81毫莫 耳）在四氫吱喃（20毫升）中之溶液内，在，添加環己 烧中之正-丁基鋰（5.0毫升，ι·6Μ溶液，8.0毫莫耳）。將反應 片匕合物於-78 C下攪拌1小時，然後添加四氫吱喃（1〇毫升） 中之Ν-氟基苯磺醯亞胺（3·60克，η·4〇毫莫耳）。將反應混合 物在-78 C下攪拌4小時，接著添加飽和氣化銨溶液使反應 淬滅。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋混合物，並以水及鹽水洗 滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且使遽液濃 縮至乾酒。使殘留物藉管柱層析純化（己烷），而得3,7_二氟 -4,6-二甲基二苯并[b，d]呋喃，為無色固體，54%產率（〇·48克）： H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (dd? J = 8.4? 5.4 Hz5 2H), 7.04 (dd? J =9.9, 8·4 Hz，2H)，2.51 (s，6H)· 製備4.1 3,7-二氣-4,6-二甲基二苯并[b，d]吱σ南之製備 129421 -110- 200845961 按照如製備4中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用六氣乙烧置換N-氟基苯磺醯亞胺，獲得3,7·二氯-4,6-二甲 基一苯并[b，d]咬喃’為無色固體，38%產率：1 η NMR (300 MHz， CDC13) δ 7·63 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7·33 (d5 J = 8·4 Hz，2H)，2.62 (s，6H). 製備5 2·氟基-4,6-二甲基二苯并[b，d]吱鳴之製備 A· 2-(4-氟基-2·甲基苯氧基)-1-甲基各確基苯之製備 於4-氟基-2-甲基紛（3.78克，30.00毫莫耳）與2-溴基-3-硝基甲 本（4.32克’ 20.00宅莫耳）在二氧陸圜（4〇毫升）中之溶液内， 添加碘化Cu(I)(0.76克，4.00毫莫耳）、N，N-二甲基甘胺酸鹽酸 鹽（1·67克，12.00宅莫耳）及碳酸鉋（13.00克，40.00毫莫耳）。 將反應混合物在密封鋼製彈形容器中加熱至12〇〇c，歷經％ 小日守，並冷卻至環境溫度。將已冷卻之混合物以醋酸乙酯 (600毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 χ 5〇毫升）與鹽水 (2x50毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真 φ 空中/辰縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，以己烷溶離， 而得2-(4-氟基-2-甲基苯氧基）甲基_3_硝基苯，為無色固體 (1·75 克，34%): 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.80 (dd，J = 8.4, 1.5 Hz， mi 7.50 (dd5 J = 7.5, 0.9 Hz, 1H)? 7.27 (dd5 J = 7.5, 7.5 Hz5 1H)? 6.95 (dd5 J = 8.7? 3.0 Hz? 1HX 6.68 (ddd, J = 8.1, 8.1? 3.0 Hz, 1H), 6.23 (dd5 J = 9.05 4·5 Hz，1H)，2.40 (s，3H)，2.22 (s，3H). Β· 2·(4-氟基-2-甲基苯氧基)-3-甲基苯胺之製備 於2-(4-氟基-2-甲基苯氧基甲基各硝基苯（1·75克，6·7〇毫 莫耳）在醋酸（12.0毫升）中之經攪拌溶液内，在〇^：下，添加 129421 -111- 200845961 數滴濃鹽酸與辞粉（3·27克，50.00毫莫耳）。將混合物於環境 溫度下攪拌16小時，並過濾。在真空中蒸發濾液。使殘留 物溶入醋酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機 層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮至乾酒， 產生2-(4-氟基-2-曱基苯氧基>3_甲基苯胺，為無色液體，99% 產率（1.55 克）：4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.00-6.91 (m，2H)， 6·74·6·64 (m，3H)，6.35 (dd，J = 9.0, 4·5 Hz，1H)，4.41-4.00 (br m，2H) 2.42 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) ； MS (ES+) m/z 232.3 (M + 1). C· 2-氟基-4,6_二甲基二苯并[|>，||】吱嚼之製備 於2-(4-氟基-2-甲基苯氧基）各甲基苯胺（1·55克，6 J〇毫莫 耳）在四氫呋喃（20毫升）中之冰冷溶液内，添加48%四氟删 酸溶液（12毫升）與硝酸鈉（〇_55克，8.02毫莫耳）在水（3毫升） 中之溶液。將反應混合物於〇°C下攪拌30分鐘，接著添加醋 酸鈀（0.01克）。將反應混合物加熱至6〇_7〇〇c，歷經2小時， 以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，並以水與鹽水洗滌。將有機層 _ 以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且使濾液濃縮至乾涸。使 殘留物藉管柱層析純化，以己烧溶離，而得2_氟基_4,6_二甲 基二笨并[b，d]呋喃’為無色固體，1〇%產率（〇15克）：1hnmr (300 MHz, CDC13) 6 7.79-7.70 (m，1H)，7·46-7·39 (m，1H)，7.33-7.25 (m， 3H)5 2.64 (s5 3H)5 2.63 (s, 3H). 製備6 雙（溴基甲基)-2-氟基二苯并[b，d]P塞吩之製備 A· 2-(2·缓基-4-氣苯硫基)-3-硝基苯甲酸之製備 使5-氟基硫基柳酸（1.00克，5.85毫莫耳）與2-演基硝基苯 129421 -112- 200845961 甲酸（1.44克，5·85毫莫耳）溶於碳酸鉀（2.43克，17·6毫莫耳） 在水（8·0毫升）中之溶液内，並添加粉末狀銅（〇·38克，5.85毫 莫耳）。將反應混合物於密封管中，在150°C下加熱10分鐘， 冷卻至環境溫度，及過濾。以濃鹽酸使濾液酸化，產生2-(2-羧基-4-氟苯硫基)-3-硝基苯甲酸，73%產率（1.45克）：4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s? 2H)? 8.09 (dd? J = 7.8? 1.4 Hz5 1H)? 7.95 (dd，J = 7.8, 1·4 Hz，1H)，7·80 (dd，J = 7.8, 7·8 Hz，1H)，7.63 (dd，J = 9.0, 3.0 Hz，1H)，7.28 (ddd，J = 9.0, 7.8, 3.0 Hz，1H)，6.66 (dd，J = 9.0, 5.1
Hz? 1H). B· (5-氟基_2-(2-(羥甲基)-6-硝基苯基硫基）苯基）甲醇之製備 於2-(2-魏基-6-石肖基苯基硫基)-5-氟苯甲酸（ι·45克，4.30毫莫 耳）在四氫呋喃（55毫升）中之經攪拌溶液内，添加硼烷四氫 呋喃複合物溶液（14.0毫升，在四氫吱喃中之1M溶液）。將 反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。藉由添加甲醇（15毫 升）使反應淬滅。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶入醋酸 乙酯（75宅升）中。將此溶液以水與碳酸氫鈉洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，產生粗製（5_氟基 -2-(2-(羥甲基硝基苯基硫基）苯基）曱醇，為暗色油，乃％產 率（1.02 克）。MS (ES+) m/z 292·1 (M _ 17). c. (3_胺基-2-(4-氟基_2_(經甲基）苯硫基）苯基）曱醇之製備 於（5-氟基-2-(2-(羥甲基）_6_硝基苯基硫基）苯基）甲醇（1 〇〇 克，3.23毫莫耳）在甲醇（25毫升）中之經攪拌溶液内，添加 酉日I (2.0毫升）與數滴濃鹽酸。添加鋅粉（3·刈克，μ.]毫莫 耳）。將混合物於環境溫度下擾拌過夜，及過濾。在真空中 129421 -113 - 200845961 濃縮濾液，並使殘留物溶入醋酸乙酯中，且以飽和碳酸氫 鈉溶液洗滌。分離有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過 濾。使濾液在真空中濃縮，而得（3-胺基-2-(4-氟基-2-(羥甲基） 苯硫基）苯基）曱醇，83%產率（0.75克），為油狀物：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7.25-7.10 (m5 2Η)，7.02-6.76 (m，1Η)，6.78 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6·69 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.47 (dd，J = 8.6, 5·5 Hz，1H)，5·46 (t，J =5.5 Hz，1H)，5.36 (s，2H)，5·02 (t，J = 5·5 Hz，1H)，4.59 (d，J = 5·5 Hz， 2H)5 4.42 (d? J = 5.5 Hz5 2H). D· (2-氟基二苯并[b，d]嘧吩-4,6-二基）二甲醇之製備 使（3-胺基-2-(4•氟基-2_(羥甲基）苯硫基）苯基）甲醇（0.75克， 2.69毫莫耳）溶於25%硫酸(25.0毫升）中，並在〇°C下添加亞硝 酸鈉（1·20克，17.5毫莫耳)溶液。將銅粉（1.〇2克，16.1毫莫耳） 分次添加至經攪拌溶液中，且使混合物於環境溫度下保持3 小時’然後回流10分鐘。以醋酸乙酯萃取產物，及以己烧 研製’產生（2-氟基二苯并[b，d]噻吩-4,6-二基）二甲醇，為灰白 色固盤，19% 產率（〇·14 克）：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) δ 8.26 (dd，J = 6.8, 2·5 Ηζ，1Η)，8.13 (dd，J = 9·5, 2·5 Ηζ，1Η)，740-7.50 (m，2Η)， 7·33 (dd，卜 9.5, 2·5 Hz, 1H)，5.68 (t，J = 5.6 Hz，1H)，5·54 (t，J = 5.6 Hz， 1H)，4.75 (s，2H)，4.73 (s，2H). E· 4,6-雙（溪基甲基)-；2-敗基二苯并【b，d]嘍吩之製備 於(2-氟基二苯并[b，d]嘧吩-4,6-二基）二甲醇（0j4克，〇·5ΐ毫 莫耳）在無水醚（10毫升）與二氣甲烷（1〇毫升）混合物中之經 攪拌懸浮液内，以一份添加三溴化磷（〇·28克，1〇4毫莫耳）。 將混合物於環境溫度下攪拌16小時，以水洗滌，並以硫酸 129421 •114- 200845961 鈉脫水乾燥，及經過矽膠短墊片過濾。將濾液之溶劑於真 空中移除，獲得4,6-雙（漠基甲基氟基二苯并[b，d>塞吩，為 白色固體，45% 產率（0.091 克）：1h NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·82 (dd，J = 7·7, 2·5 Hz，1H)，8·33 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7·49-7·32 (m， 3H)，4·81 (s，2H)，4.78 (s，2H). 製備7 4,6-雙（溴基甲基）_2-氯基-8-氟基二苯并[b，d]噻吩之製備 A· 2-(2-叛基-4-氟苯硫基)-5-氣基-3-補基苯甲酸之製備 於碳酸鉀（3.52克，25.5毫莫耳）在水（70毫升）與粉末狀銅 (〇·11克，1.65毫莫耳）中之混合物内，添加5-氟基硫基柳酸乙 酯（2.00克，1〇.〇毫莫耳）與3_硝基-2,5-二氯苯甲酸(2.36克，10.00 毫莫耳）。將反應混合物在90°C下加熱12小時，冷卻至環境 溫度，及過濾。以濃鹽酸使濾液酸化，並藉過濾單離2_(2一 魏基-4-氟本硫基）-5-氣基-3-硝基苯甲酸，為白色固體，82% 產率（3·10 克)：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 13.76 (s5 2H)，8.36 (d， J - 2·3 Hz，1H)，8·08 (d，J = 2·3 Hz，1H)，7·64 (dd，J = 9.0，3·0 Hz，1H)， 7.28 (ddd，J = 9.0, 8.2, 3·0 Hz，1H)，6.73 (dd，J = 9.0, 5.0 Hz，1H)· B· (5_氣基-2-(4-氟基-2_(羥甲基）苯硫基)-3-頌基苯基）甲醇之 製備 於2-(2·魏基_4-氟苯基硫基）-5-氯基-3-頌基苯甲酸（3·〇5克， 8.21毫莫耳）在四氫吱喃（85毫升）中之經授拌溶液内，添加 硼烷四氫呋喃複合物溶液（24.0毫升，在四氫呋喃中之1Μ溶 液）。將混合物於環境溫度下攪拌過夜。藉由添加甲醇（15 毫升）與醋酸（6毫升）使反應淬滅，然後攪拌16小時。在真 129421 -115- 200845961 空中移除所有溶劑，並使殘留物溶入醋酸乙酯（75毫升）中。 將此溶液以水與碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮，而得（5_氯基_2_(4_氟基-2-(羥曱基）苯硫基>3_ 硝基苯基）甲醇，為油狀物，99%產率（2.80克）。MS (ES+) 327·1 (Μ _ 17)· C· (2·(2_胺基-4-氣基-6-(經甲基）苯硫基)_5_氟苯基）甲醇之製備 於（5_氣基-2-(4-氟基-2-(羥曱基）苯硫基）-3-硝基苯基）甲醇 鲁 （2.80克’ 8.15毫莫耳）在甲醇（75毫升）中之經攪拌溶液内， 添加醋酸（12毫升）與數滴濃鹽酸，接著為鋅粉（3.99克，61.1 毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，過濾，並在真 空中濃縮濾液。使殘留物溶入醋酸乙酯中，且以飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。 在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式層析純化，產生 (2 (2胺基-4-氣基·6-(經甲基）苯硫基）_5·氟苯基）甲醇，59%產率 (1·50 克）：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7·20 (dd，J = 2.9, 9.9 Ηζ， φ m)，7.02-6.79 (m，1Η)，6.75-6.73 (m，2Η)，6·48 (dd，J = 8.6, 5.4 Ηζ，1Η)， 5·71 (s，2H)，5.48 (br s，1H)，5.22 (br s，1H)，4.58 (s，2H)，4_39 (s，2H).
De (2·氣基冬氟基二苯并[*>，d]嘍吩-4,6-二基）二甲醇之製備 使（2_(2_胺基-4·氯基-6-(經曱基）苯硫基）_5_氟苯基）曱醇（2 〇〇 克’ 637毫莫耳）溶於25%硫酸（50毫升）中，接著在〇。〇下添 加亞硝A fee納（2_25克，31.90宅莫耳）溶液。將銅粉(2 〇3克，3ΐ·9〇 毫莫耳）分次添加至經攪拌溶液中。使反應混合物於環境温 度下保持3小時，然後煮沸1〇分鐘。以醋酸乙酯萃取產物， 並以己院研製，產生（2-氯基-8-氟基二苯并[b，d]p塞吩_4,6_二基） 129421 -116- 200845961 二甲醇，為灰白色固體，6·5%產率（012克）：lHNMR(3〇〇MHz， DMSO-d6) δ 8.43 (d5 J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd? J = 9.5, 2.5 Hz? 1H)? 7.51 (d，J = 2·0 Hz，1H)，7.36 (dd，J = 9.5, 2.5 Hz，1H)，5.70 (dd，J = 10.5, 5·4 Hz，2H)，4.73 (s，4H). E· 4,6_雙（演基甲基)-2-氣基-8-氟基二苯并【b，d】p塞吩之製備 於(2-氯基-8-氟基二苯并[b，d]噻吩4,6_二基）二甲醇（〇 1〇克， 0.34毫莫耳）在無水二氯甲烷（1〇毫升）中之經攪拌懸浮液 内’以一份添加三溴化磷（〇 18克，〇 69毫莫耳）。將混合物 於環境溫度下攪拌16小時，以水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾 燥，及經過石夕膠短墊片過濾。於真空中移除濾液之溶劑， 獲得4,6-雙（漠基曱基)·2-氯基各氟基二苯并[b，d]嘧吩，為無色 固體，80% 產率（〇J2 克）·· 1 η nmR (30〇 MHZ，DMS〇_d6)占 8 57 (d， J 二 2·0 Hz，1H)，8.39 (dd，J = 9.3, 2·5 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2·0 Hz，1H)， 7.67 (dd，J = 9.3, 2.5 Hz，1H)，4.97 (s，4H)· 製備8 4,6-雙（演基甲基）苯氧硫陸圜烯之製備 A· 苯氧硫陸園烯-4,6-二基二甲醇之製備 於苯氧硫陸圜烯-4,6-二羧酸（0.15克，0.52毫莫耳）在四氫峡 喃（25.0毫升）中之經攪拌溶液内，添加硼烷四氫呋喃複合物 溶液（3.0毫升，在四氫呋喃中之1Μ溶液）。將混合物於環境 溫度下授拌過夜。藉由添加曱醇（5毫升）與醋酸（1毫升）使 反應淬滅。然後，使混合物溶入醋酸乙酯（75毫升）中，並 以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾 燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，且使黏稠油於矽膠上藉 129421 -117- 200845961 急驟式層析純化，提供苯氧硫陸圜烯-4,6-二基二曱醇，為白 色固體，99% 產率（0.14 克）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7·2-7_3 (m，2Η)，7·12 (dd，J = 1.9, 7.7 Ηζ，2Η)，7·07 (dd，J = 6·5, 13.9 Ηζ，2Η)， 5·33 (s，2Η)，4·63 (s，4Η). Β· 4,6-雙（演基甲基）苯氧硫陸圜烯之製備 於苯氧硫陸圜烯-4,6-二基二甲醇（〇J4克，0.52毫莫耳）在無 水酸（30耄升）中之經攪拌懸浮液内，以一份添加三溴化麟 (0.42克，1.56毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌16小時， 以水洗滌，及經過矽膠短墊片過濾。在真空中移除濾液之 溶劑，而得4,6-雙（溴基甲基）苯氧硫陸圜烯，為無色固體， 85% 產率（〇_16 克）·· iHNMR(300MHz，DMSO-d6) δ 7.34(dd，J=1.5, 7.6 Hz，2H)，7.24 (dd，J = 1.5, 7·6 Hz，2H)，7·08 (dd，J = 7·6, 7·6 Hz，2H)， 4.84 (s5 4H). 製備9 1，8-雙（溴基甲基）-9H-苐-9-酮之製備 Α· 2·(亞胺基（鄰·甲苯基）甲基)_3_甲基苯胺之製備 於2-胺基冬甲基苯曱腈（5·00克，37 81毫莫耳）在無水四氫 呋喃（50毫升）中之經冷卻（〇。〇)溶液内，逐滴添加2_甲基苯基 /臭化鎮之溶液（77.5毫升，在乙鱗中之2Μ溶液，155.0毫莫 耳）。然後，將所形成之混合物於回流下加熱16小時，並使 其冷卻至環境溫度。接著，將反應混合物倒入冰水（5〇〇毫 升）中，且添加濃鹽酸（1〇〇毫升）。將混合物轉移至分液漏 斗’並以乙醚（3 X loo毫升）洗滌。藉由添加固體氫氧化鈉（8 〇 克）使水相呈鹼性，且以二氯曱烷（3 χ15〇毫升）萃取。將合 129421 200845961 併之二氯甲烷萃液以鹽水（150毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至乾涸，獲得2-(亞胺基（鄰 甲苯基）甲基）-3-甲基苯胺：MS (ES+) m/z 225.3 (M + 1). Β· (2-胺基_6-甲基苯基)(鄰·甲苯基）甲酮之製備 將2-(亞胺基（鄰·甲苯基）甲基）_3_甲基苯胺在μ丙醇（3〇毫 升）與6Ν鹽酸水溶液（45毫升）中之混合物於回流下加熱16 小時，隨後冷卻至0°C。藉由添加固體氫氧化鈉（5.〇克）使反 _ 應混合物呈鹼性，並轉移至分液漏斗。以二氯甲烷（3 X 150 毫升）萃取反應混合物。將合併之有機萃液以水（3 X 1〇〇毫 升）與鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉管柱層析純化，以二氯曱 燒溶離’而得（2-胺基-6-甲基苯基）(鄰-甲苯基）甲酮，為灰白 色固體，29% 產率（2.50 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) 3 7.39-7.33 (m，2H)，7.25 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.17 (dd，J = 7.5, 7·5 Hz，1Η)，7.08 (dd， J - 7·5, 7·5 Hz，1H)，6·57 (d，J = 7.9 Hz，1H)，6.50 (d，J = 7·9 Hz，1H)， φ 4·45 (br s5 2H)5 2.50 (s5 3H)5 L87 (s? 3H) ； MS (ES+) m/z 226.3 (M + 1). C· 1，8_二甲基AH-苐冬酮之製備 於（2-胺基-6-甲基苯基）(鄰-甲苯基）甲酮（〇·5〇克，2·21毫莫 耳）在四氫呋喃（5.0毫升）與48%四氟硼酸水溶液（5 〇毫升）中 之經冷卻（〇。〇溶液内，逐滴添加亞硝酸鈉（017克，2·4毫莫 耳）在水（3.0毫升）中之溶液。將反應混合物於〇χ：下攪拌1小 時，接著添加醋酸鈀（II) (0.005克，〇.〇2毫莫耳）。使反應混 合物逐漸溫熱至60°C，歷經15分鐘，並於6(rc下再保持15 刀鐘，及冷卻至環境溫度。藉抽氣過濾收集沉殿物，以水 129421 -119- 200845961 (ίο毫升）與己烷（10毫升）洗滌，風乾，及在高真空下乾燥。 將此製備重複三次，並將得自四批次之合併物質以己烷（25 毫升）研製，而得1，8_二曱基-9H-苐-9-酮，為黃色固體，29% 產率（0.53 克）：iH NMR (300 MHz，CDC13) ό 7.38-7.26 (m，4H)，7.04 (d，J = 7·8 Ηζ，2Η)，2·62 (s，6Η)· D· 1，8-雙（溴基甲基)·9Η·苐冬酮之製備 於1，8-二曱基-9Η-苐·9-酮（0·34克，1.52毫莫耳）在四氯化碳 馨 （12·0毫升）中之溶液内，添加Ν-溴基琥珀醯亞胺（〇.54克，3〇4 毫莫耳）與過氧化二苯甲醯(0.015克，〇·〇61毫莫耳）。將反應 混合物於回流下加熱6小時，冷卻至環境溫度，以二氣甲烷 (50毫升）稀釋，並以水（3 X 50毫升）洗滌。將有機相以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，且使濾液在真空中濃縮至乾涸。將殘 留物於沸騰之氣仿（10毫升）中研製，並藉抽氣過濾收集固 體，以冰冷氯仿（10毫升）洗滌，及風乾，而得丨，8•雙（漠基曱 基）-9Η-苐-9-酮，為黃色固體，40%產率（0·22克）：ihnmr(3〇〇 φ MHz? DMSO-d6) δ 7.75-7.67 (m5 2H), 7.63-7.58 (m5 2H)? 7.53-7.47 (m5 2H)，5.01 (s，4H). 製備10 2,7-二-第二-丁基-9,9-二甲基_9H-二苯并哌喃·4,5_二羧酸二甲 酯之製備 於2,7-二-第三-丁基_9,9·二甲基-9Η-二苯并哌喃_4,5_二羧酸 (1.00克，2·44毫莫耳）在曱醇（4〇·〇毫升）中之經攪拌溶液内， 添加數滴二氯化亞硫醯。將混合物在回流溫度下授拌小 時。於真空中移除甲醇，並以醚稀釋殘留物。藉過濾收集 129421 -120 - 200845961 無色固體，及在空氣中乾燥，而得2,7_二_第三·丁基_9,9_二甲 基-9H-二苯并哌喃-4,5-二綾酸二曱酯，98%產率克” iH NMR (300 臟，DMS〇-d6)68 (d，】=上 8 取 2H)，7 46 (d，】=】8
Hz，2H)，3.81 (s，6H)，1.61 (s，6H)，1.27 (s，18H). 製備11 (2,7-二-第三-丁基-9,9-二甲基视_二笨并哌喃_4>二基）二甲醇 之製備 於2,7-二-第三-丁基-9,9_二甲基_9H_二苯并哌喃4,5_二羧酸 二甲酯（1.05克，2.40毫莫耳）在醚/四氫呋喃之混合物（ι/ι， 40.0毫升）中之經攪拌溶液内，添加氫化鋰鋁（〇·22克，58〇 毫莫耳將混合物於環境溫度下授拌1Μ、時，接著添加飽 和硫酸鈉溶液。以醋酸乙酯萃取混合物。將有機溶液以無 水硫酸納脫水乾燥’過遽，並蒸發。以鱗稀釋殘留物，並 藉過濾收集無色固體，及在空氣中乾燥，而得（2,7-二-第三_ 丁基-9,9·二甲基-9Η.二苯并喊％ _4,5•二基）二f醇，產率 (0.91 克）：1H NMR (300 MHz，DMS〇-d6 )占 7 33 (d，J = 2 2 他，即， 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 1.55 (s, 6H), 1.26 (s, 18H). 製備12 1，8,雙（溴基甲基）蔥之製備 於1，8-雙⑽甲基德、（〇 24克，1〇〇毫莫耳）在無水毫升） :之經攪拌懸浮液内，以—份添加三溴化磷⑽克，· 毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌12小時，以水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中移除溶劑，並使殘 留物藉急驟式層析純化（醋酸乙酯/己烷1/4)，而得1，8·雙（漠 129421 -121· 200845961 基甲基）恩’為白色固體’ 96g/。產率⑽4克)：1hnmr⑽MHz， DMSO d6) δ 8.98 (s? 1H)? 8.70 (8? iH)3 8 n j = g 5 ^ J J5 ^ 卜 L〇, 6.8 Hz，2H)，7·47 (dd，卜 6 8, 8 5 取 2H)，5 37 (s，卿 製備13 4,6又（肩基甲基）二苯并[㈣咬喃之製備 A·二苯并[b，d]呋喃_4冬二基二甲醇之製備 於2-職基二苯并[b’d]呋喃_4,6•二羧酸二甲酯（12 〇〇克，29 27 毫莫耳）在四氫吱喃/_之混合物（1/1，12毫升）中之冰冷溶 液内，添加四氫呋喃中之氫化鋰鋁（88毫升，im溶液，⑽ 宅莫耳）。然後，使溫度升高至環境溫度，並於氮氣下攪拌 16小時。以飽和水溶液硫酸納㈣）與水（3毫升）使反應泮 滅。在真空中移除有機溶劑，且將殘留物以二氣甲烷(3〇〇 笔升）稀釋’及過滤。使有機層於真空中濃縮，而得二苯并 [b’d]吱喃♦二基二甲醇，3%產率（〇19克1hnmr (獅廳 DMS〇.d6 ) . 7.98 (d, J . 7.7 Hz, 1Ηχ 7^51 ^ , = ? 4 ^ ικχ ^ ； =7·7 Hz，1H)，4.85 (s，2H) ; MS (ES+) m/z 211.2 (M - 17)· Β· 4’6·雙(y臭基甲基）二苯并丨b，d】吱喃之合成 將三漠化磷（0.57克，21.72毫莫耳）添加至二苯并阳⑷呋喃 -4,6-二基二甲醇（0·19克，〇·83毫莫耳）在苯(5毫升）中之混合 物内。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，接著 (3克）。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋混合物。將有機層以無水 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，並使所形成之 殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（1/8)溶離，而得 4,6-雙（溪基甲基）二苯并[b，d]呋喃，為淡黃色固體，ι〇%產率 129421 -122- 200845961 (〇·〇3 克）·· 1H NMR (300 MHz，CDC13)占 7·90 (dd，J = 7.7, 1.1 Hz，iH)， 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H)? 7.35 (dd5 J = 7.7 Hz, 1H)? 4.91 (s? 2H). 製備14
3,7-二溴基-4,6-雙（漠基甲基）二苯并[b，d]呋喃之製備 於3,7-一溴基-4,6-二甲基二苯并[b，d]呋喃（〇 24克，〇邰毫莫 耳）在四氯化碳（50毫升）中之經攪拌懸浮液内，在環境溫度 下，添加N-溴基琥珀醯亞胺（〇·24克，136毫莫耳）與過氧化 一苯甲醯（5耄克）。將混合物於6〇°C下攪拌16小時，冷卻至 〇°C，及過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物自醋酸乙酯/ 己燒再結曰曰曰，而得3,7-H4錢（溴基甲基）二苯并_]呋 南為無色固體，40%產率（013克）：1 H (3〇〇 MHz，) •71 (d’ J 8·3 Hz，2H)，7.57 (d，J = 8·3 Hz，2H)，4·97 (s，4H). 製備14.1 3,7·二演基♦雙（漠基甲基）二苯并㈣塞吩之製備 按如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3,7-二漠基♦二甲基二苯并作观吩置換π二漠基♦ :甲^二苯并_咬喃’獲得3,7·二溴基♦雙（漠基甲基）二 = 吩’為無色固體，28%產率：1η職⑽働， 3) ^ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 4H). 製備14.2 澡I甲基）二苯并[b，d>f吩之製 按照如製備M中所述之 用4 6--审| 一 —、， #序，施仃無關緊要之改變，使 5 一甲基一苯并[b，d]p塞吩詈拖3 7 -、氣a 并_吱脅，4 6_雔⑽ 4基·4’6·二甲基二苯 ，又/、土甲基）二苯并[b，d]噻吩係以白色固體 129421 • 123 - 200845961 單離，21%產率：iHNMR (300 MHz，DMSO-d6 )5 8.10 (dd,J=1.4, 7.5 Hz，2H)，7.51 (d(U = 1.4, 7·5 Hz，2H)，7.47 (d，I = 7·5 Hz, 2H)，4.79 (s，4H)· 製備14.3 3-溴基4,6-雙（漠基曱基）二苯并[b，d>塞吩之製備 按照如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3_演基二曱基二苯并[b，d]嘧吩置換3,7_二溴基_4,6_二甲 φ 基一苯并[b，d]呋喃，獲得3-溴基4,6-雙（漠基甲基）二苯并[b，d] 嘧吩，為無色固體，47%產率：iH nmr (3〇〇 cDcy占 8.12-8.04 (m5 1H), 7.94 (d? J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8,4 Hz5 1H)? 7.58-7.44 (m，2H)5 4.93 (s，2H)，4.79 (s，2H)· 製備14.4 雙（>臭基甲基）_3,7_二氟二苯并[b,d]吱喃之製備 按照如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3,7-二氟二甲基二苯并[b，d]呋喃置換3,7_二溴基-斗冬二 φ 甲基一苯并[b，d]呋喃，獲得4,6_雙（漠基甲基）-3,7-二氟二苯并 [b，d]呋喃，為無色固體，38%產率：1hnmr(3㈧^^cDCb) (dd，J I·#，5 ! Hz，2H)，7 〇4 (dd，； = 9石，8 7 沿，2h)，* 88 (s, 4H).
製備14.S 4,6·雙（凑基甲基)-3,7·二氯二苯并[b，d]呋喃之製備 按一如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用’氯_4,6·二甲基二笨并[b，d]呋喃置換3,7·二溴基-4,6-二 甲基笨并[b，d]呋喃，獲得4,6_雙（漠基甲基)_3,7_二氯二苯并 129421 •124- 200845961 [b，d]呋喃，為無色固體，72%產率：iHNMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.78 (d5 J — g j 2H)j 7.42 (d? J = 8.4 Hz, 2H)5 4.98 (s? 4H). 製備14.6 4，卜雙（溴基甲基)·2-氣基二苯并[b，d]呋喃之製備 按照如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用2-氟基_4,6-二甲基二苯并[b，d]吱喃置換3,7-二漠基-4,6·二甲 基二苯并[b，d]呋喃，獲得4,6-雙（演基甲基)-2-氟基二苯并[b，d] 呋喃，為無色固體，32%產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.86 (d，J = 7_8 Hz，lH)，7.59-7.51 (m，2H)，7.35 (dd，J = 7·8, 7.5 Hz，1H)， 7·29-7·23 (m，1H)，4.88 〇, 2H)，4.84 (s，2H)· 製備14.7 4,6-雙（溪基甲基）二苯并[b，d]呋喃之製備 按照如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6-二甲基二苯并[b，d]呋喃置換3,7_二溴基_4,6_二甲基二苯 并[b，d]呋喃，獲得4,6-雙（演基甲基）二苯并[b，d]呋喃，為無色 固體，35%產率：iHNMR(300 MHz，CDCl3) 5 7.88(dd，J = 7.7,〇8 Hz, 2H)，7.49 (d5 J = 7·7 Hz，2H)，7·33 (t，J = 7.7 Hz，2HX 4·89 (s，4H) 製備14.8 1，9-雙（溴基甲基）二苯并[b，d]嘧吩之製備 按照如製備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用1，9-二甲基二苯并[b，d]嘧吩（根據Cho等人，j. 69, 3811-3823製成）置換3,7-二溴基-4,6-二甲基_二苯并[b印夫 喃，獲得1，9-雙（漠基甲基）二苯并[b，d]噻吩，為無色固體，3撕 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.78 (dd，J = 7.8, 1.2 Hz 2H) 7 69 129421 -125- 200845961 ⑽’ J 7·8’ 1,2 Hz，2H)，7·49 (dd，J = 7.7, 7·7 Hz，2H), 5.08 (s5 4H)· 製備14.9 4,5_雙（溴基甲基）-9H-第冬酮之製備 按”、'氣備14中所述之程序，施行無關緊要之改變，使用 Η 第-9-酮（Mulholland 等人，/· iSbc·，1956，2415) 置換3,7_二溴基_4,6_二甲基二苯并[b,d]呋喃，獲得4,5僅(演基 甲基）9扎第同，為無色固體，57%產率：1H NMR (300 MHz， CDCl3) 5 7·71 (dd，J = 7.2, 1·2 Hz，2H)，7.63 (dd，J = 7.8, 1·2 Hz，2H)， 737 (d(U = 7.7, 7.7 Hz，2H)，4.87 (s，4H)· 製備15 二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧酸之製備 於氯氣下，將N，N，N，，N，-四曱基乙二胺（20·0毫升，133·4毫莫 耳）逐滴添加至二苯并[b，d]呋喃（10.00克，59.50毫莫耳）在無 水醚（5〇0耄升）中之溶液内，並將混合物於0°C下攪拌30分 鐘。將環己燒中之第二·丁基鋰（1〇〇毫升，14M溶液，14〇毫 φ 莫耳）逐滴添加至此經冷卻混合物中。將反應混合物在25°C 及氬氣下攪拌18小時，並冷卻至_78。〇。使二氧化碳（過量） 起泡經過混合物，歷經3小時。使混合物溫熱至環境溫度， 且攪拌16小時。將以濃鹽酸（至pH<2)使反應混合物慢慢酸 化時所 >儿殺之固體藉過濾收集，以冷甲醇（2 X 25毫升）洗 滌，及在高真空下乾燥，而得二苯并[b，d]呋喃_4,6_二羧酸， 為無色固體，76% 產率（ιι·5 克)：1H nmr p〇0 mhz，DMSad6) 占 8.44 (d，J = 7·7 Hz，1H)，8·03 (dd，J = 7.6, 1.0 Hz，1H)，7.51 (dd，J = 7·8, 7·8 Hz，1H) ; MS(ES-) m/z 255·2 (M - 1). 129421 •126- 200845961 製備16 Ν ,Ν ,Ν，N -四乙基二苯并[b，d]吱喃4,6_二羧醯胺之製備 使二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧酸（1_05克，41〇毫莫耳）在三氟 醋酸（5.0毫升）與二氯化亞硫醯（2〇毫升）中之混合物於氮氣 下回流ίο小時。使反應混合物濃縮至乾涸。將n，n_二甲基 甲醯胺（ίο毫升）、三乙胺（1.〇毫升）、二乙胺（4·26毫升，4〇 莫耳）添加至殘留物中，並將所形成之混合物於氮氣下攪拌 16小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉管柱層析純化， 以醋酸乙酯/己烷（1/1)溶離，而得^^4，；^4，:^65：^6-四乙基二苯并 [b，d]呋喃-4,6-二羧醯胺，為無色固體，86%產率（1.29克）：1Η NMR (300 MHz，CDC13) 8.20·7·94 (m，2Η)，7·54-7·36 (m，4Η)，3.62 (q， J = 6.6 Hz，4H)，3.24 (q，J = 7·2 Hz，4H)，1.32 (t，J = 7.2 Hz，6H)，1.08 (t， J = 7.2 Hz? 6H) ； MS (ES+) m/z 367.4 (M + 1). 製備17 N4，N4，N6，N6 -四乙基-3,7-二曱基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧醯胺 之製備 於1^^；^’^-四甲基乙二胺（1.32毫升，8.80毫莫耳）在四氫吱 喃（20毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加環己烧中之第二_ 丁基鋰（6.29毫升，1.4M溶液，8.80毫莫耳）與N4，N4，N6，N6, 乙基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧醯胺（1·47克，4·00毫莫耳）。將 反應混合物於-78°C下攪拌1小時，然後添加碘化甲烷（0.75 毫升，12毫莫耳）。將混合物在-78°C下攪拌3小時，接著添 加飽和氣化銨溶液使反應淬滅，以酷酸乙酯（1〇〇毫升）稀 釋，且以水及鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， -127- 129421 200845961 過慮’並使;慮液在真空中濃縮至乾酒。使殘留物藉管柱層 析純化，以醋酸乙酯/己烷（1/1)溶離，而得N4，N4，N6，N6,〔 基-3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧醯胺，為無色固體， 40% 產率（0·63 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13 ) δ 7·76 (d，J = 7 8 Hz 2Η)，7·18 (d，J = 7.8 Ηζ，2Η)，3·80·3·51 (m，4Η)，3·16 (q，J = 7·2 Ηζ，4Η) 2·44 (s, 6Η), 1·32 (t, J — 7·2 Ηζ，6Η)，1·02 (t，J = 7.2 Ηζ，6Η) ; MS (ES+) m/z 395.4 (Μ + 1). 製備18 3,7_二曱基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧甲醛之製備 於Ν4，Ν4，Ν6，Ν6_四乙基_3,7·二甲基二苯并[b，d]呋喃4,卜二魏 醯胺（0·50克，1.27毫莫耳）在四氫呋喃（2〇毫升）中之溶液内， 添加Shwartz試劑（0.98克，3·81毫莫耳）。將反應混合物於環 境溫度下擾拌20分鐘，接著添加水（2毫升）。以醋酸乙_ 毫升）稀釋混合物，且以水及鹽水洗滌。將有機層以無水硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空中濃縮至乾涸。使 殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/己烷（1/3)溶離，而得 3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃-4,6·二羧甲醛，為無色固體，93% 產率（0·30 克）：4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.96 (s，2Η)，8·〇ΐ (d j =7·8 Hz，2H)，7.28 (d，J = 7·8 Hz，2H)，2·82 (s，6H) ; MS (ES+) m/z 253 2 (M + 1). 製備19 3,7-二甲基二苯并[b，d]吱喃-4,6-二基）二甲醇之製備 於3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧甲醛（0.30克，1J9毫 莫耳）在甲醇（20毫升）中之溶液内，在環境溫度下添加塌氯 129421 -128- 200845961
化鈉（0·14克’ 3.57毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪 拌30分鐘，接著添加6N鹽酸溶液毫升）。在真空中移除溶 劑。以醋酸乙酯（100毫升）稀釋殘留物，且以水及鹽水洗滌。 將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並使濾液在真空 中濃縮至乾酒。使殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯/ 己烷（1/1)溶離，而得3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃-4,6_二基）二曱 醇，為無色固體，57%產率（0.18克）：iH nmr (3〇〇 MHz， DMSO-d6) 5 7.85 (d5 J = 7.8 Hz5 2H)5 7.19 (d5 J = 7.8 Hz? 2H)? 4.86 (s, 4H)，2.52 (s，6H) ; MS (ES+) m/z 239.2 (M - 17)，279.2 (M + 23). 製備20 4,6·雙（>臭基甲基）_3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃之製備 於3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基）二甲醇（〇15克，〇 57 笔莫耳）在一氯甲烷（10毫升）中之溶液内，在環境溫度下添 加三溴化磷（0.11毫升，117毫莫耳）。將反應混合物於環境 溫度下攪拌16小日夺，以二氯甲烷(1〇〇毫升)稀釋，且以水及 鹽水洗屬。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾、，並使 濾液在真空中濃縮至乾酒。使殘留物藉管柱層析純化，以 醋酸乙酯/己烷（m)溶離，而得4,6-雙（漠基甲基>3,7_二甲基二 苯并[b，d]呋喃，為無色固體，56%產率（〇12克）：1hnmr(3〇〇 MHz, CDC13 ) ^ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H)? 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H)? 4.94 (s? 4H)，2.57 (s，6H). 製備20.1 2,8-一溪基-4,6-雙（漠基甲基）二苯并[b观喃之製備 按照如製備20中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 129421 •129- 200845961 用2,8-二 >臭基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）二甲醇置換3,7-二甲基 二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）二甲醇，獲得2,8_二溴基_4，卜雙（漠基 甲基）二苯并[b，d]呋喃，為無色固體，3〇%產率：1H (3〇〇 MHz, CDC13) δ 7.97 (d? J = 1.8 Hz, 2H)? 7.66 (d? J = 1.8 Hz5 2H)? 4.79 (s5 4H). 製備21 2,8-二溴基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）二曱醇之製備 Α· 二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧酸二甲酯之製備 於一本并[b，d]吱喃-4,6-二魏酸(2·56克，10.00毫莫耳）在曱醇 (40毫升）中之混合物内，添加二氯化亞硫醯（1〇毫升，2 〇毫 莫耳）。使反應混合物回流4小時，並倒入水（4〇〇毫升）中。 將所沉澱之固體藉過濾收集，以水與己烷洗滌，並乾燥， 而得二苯并[b，d]吱喃-4,6-二魏酸二甲酉旨，為無色固體，89% 產率（2.52 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13 ) (5 8.21-8.15 (m，4Η)，7.47 (dd，J = 7·5, 7·5 Hz，2H)，4.11 (s，6H); MS (ES+) m/z 285.2 (Μ + 1)，307.2 (M + 23). B· 2,8-二演基二苯并[b，d]咬鳴-4,6-二叛酸二甲酿之製備 將二苯并[b，d]呋喃-4,6_二羧酸二甲酯（〇·5〇克，1.76毫莫耳）、 N-溴基琥珀醯亞胺（0.94克，5.28毫莫耳）及氯化鐵（πΐ)(〇.86克， 5.28毫莫耳）在乙腈（30毫升）中之混合物，於密封管中加熱 至130-140°C，歷經16小時，冷卻至環境溫度，並倒入水(4〇〇 毫升）中。將所沉殿之固體藉過濾收集，以水與己烧洗務， 並乾燥。使殘留物自醋酸乙醋再結晶，而得2,8-二溴基二苯 并[b，d]呋喃-4,6-二羧酸二甲酯，為無色固體，73%產率（〇·57 129421 -130- 200845961 -i . , 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.29 (d，J = 1·8 Hz，2H)，8·23 (d，J =L8 Hz，2H)，4·09 (s，6H) ; MS (ES+) m/z 463.1 (M + 23)，465.1 (M + 23)，467·1 (M + 23)· C· 2,8_二溴基二苯并[b，d】唤喃-4,6-二基）二甲醇之製備 於2,8-二溴基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二羧酸二甲酯（〇·5〇克， 1.13耄莫耳）在氯仿（20毫升）中之冰冷混合物内，添加氫化 鋰鋁（0.25克，6.58毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪 _ 拌1小時，然後回流5小時。藉由緩慢添加水使反應淬滅。 將混合物以氯仿（1〇〇毫升）稀釋，接著添加濃鹽酸（5毫升)。 將所獲得之固體藉過濾收集，以水與己烷洗滌，及乾燥， 產生粗產物之第一份收取產物。分離濾液之有機層，藉由 水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮濾 液，產生粗產物之另一份收取產物。使合併之粗產物自醚 再結晶，而得2,8·二溴基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基）二甲醇，為 無色固體，71% 產率（0.31克）：1hnmr(3〇〇MHzCD3()d)58()7 φ (d，J = 18 Ηζ，2Η)，7·67 (d，J = 1·8 Hz，2H)，4.95 (s，4H)· 製備22 (2,8_二演基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基）雙（亞曱基）雙（氧基）雙 (第三-丁基二甲基石夕燒）之製備 於2,8-二溴基二苯并[b，d]呋喃·4冬二基）二甲醇（〇 1〇克，ο.% 毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺(2毫升）中之混合物内，添加喃 却·〇53克，0.78毫莫耳）與氯化第三_ 丁基二甲基石夕燒（〇12 克，0.78毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時， 然後倒入水（30毫升）中。藉過濾收集所形成之固體，以水 129421 -131 - 200845961 與己烷洗滌，並乾燥，而得（2,8-二溴基二苯并[b，d]呋喃·4,6_ 二基)雙（亞甲基）雙（氧基）雙（第三·丁基二甲基矽烷），為無色 固體：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.90 (s，2Η)，7.67 (s，2Η)，5.06 (s， 4H)，0·99 (s，18H)，0.18 (s，12H). 製備23 4,5-雙（溴基甲基）-9_曱基吖啶之製備 將9-曱基吖啶（2.16克，1U6毫莫耳）與溴基（甲氧基）甲烧 (6.08克，44.64毫莫耳）在濃硫酸(25毫升）中之溶液於氮氣及 50 C下攪拌14小時。將反應混合物傾倒在冰上，並授拌j小 時。將所獲得之固體藉過濾收集，然後溶於氯仿中。使所 形成之溶液以硫酸納脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮滤 液，且使殘留物自二氯乙烷/己烷再結晶，而得4,5_雙（漠基 曱基）-9-甲基吖啶，為灰白色固體，4〇%產率（1 7克）：Ms (ES+) m/z 378·1 (Μ + 1)，380.3 (Μ + 1)· 製備24 雙（溴基甲基）聯苯之製備 Α· 1，8-二甲基聯笨之製備 將2,2’-二峨基-6,6’-二甲基聯苯(2 〇〇克，4 61毫莫耳）與細分 銅（2_00克’ 31.47毫莫耳）之混合物於25〇_27〇。(：下加熱1.5小 時’且偶爾機械攪拌。使反應混合物冷卻至環境溫度，並 以彿騰之丙晒（5 X 1〇毫升）萃取殘留物。使合併之萃液經過 石夕藻土墊過濾’且以丙酮（5〇毫升）洗滌墊片。在真空中濃 縮濾液’並使殘留物藉管柱層析純化，以己烷溶離，而得 1，8-—甲基聯苯’為淡黃色固體，6〇%產率（〇.5〇克）：！ η 129421 -132- 200845961 (300 MHz, CDC13) d 6.67-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz5 2H)5 2.18 (s5 6H). B· Μ·雙（演基甲基）聯苯之製備 於1，8-二甲基聯苯（〇·5〇克，2·77毫莫耳）在無水四氯化碳(2〇 毫升）中之溶液内，添加Ν-溴基琥珀酸亞胺（〇·99克，5·5毫莫 耳）與過氧化二苯曱醯（0·03克，〇·12毫莫耳）。將反應混合物 於回流下加熱4小時，並趁熱過濾，以移除沉澱之琥珀醯亞 胺。使濾液在真空中濃縮至體積為5毫升，且添加己烷（50 毫升），造成沉澱物沉積。藉抽氣過濾收集固體，以己烷（20 毫升）洗滌，及風乾，而得1，8-雙（漠基甲基）聯苯，為黃色固 體，51°/〇 產率（〇·48 克）：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 6.82-6.70 (m，4H)，6.58 (dd，J = 6.6, 0.8 Hz, 2H)，4.43 (s5 4H). 製備25 3,6-二氟次聯苯基-1，8-二羧酸二甲酯之製備
129421 -133 - 200845961
Ο Α·使2·溴基-5-氟苯甲酸(44.00克，200.00毫莫耳）溶於濃硫 酸（350毫升）與發煙硫酸（1〇毫升，2〇(3/。s〇3)之混合物中。於 上述溶液中，在15-25°C下添加90%硝酸（30毫升）。將反應混 • 合物於環境溫度下攪拌1小時，並傾倒在冰（1公斤）上。收 集固體殘留物，以水洗滌，及乾燥。以醋酸乙酯（丨升）萃取 渡液。使萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留 物藉管柱層析純化，且將移除溶劑後所獲得之固體與前文 所獲得之固體合併，而得2-溴基_5_氟基-3-硝基苯曱酸，28% 產率（14.50D^HNMRpOOMHz’DMsood^^d j^no Hz，1H)，7.89 (dd，J = 8·3, 3·0 Hz，1H). Β.於2->臭基-5·氟基-3-硝基笨甲酸（34.00克，120.00毫莫耳） 在一氯甲烷（100耄升）中之懸浮液内，添加二氯化亞硫醯 129421 •134- 200845961 (50.00克，420.00毫莫耳）與二甲基甲醯胺（5毫升）。將反應混 合物攪拌至40 C，歷經20小時。在減壓下移除溶劑及過量 二氯化亞硫醯，並使殘留物在真空中乾燥2〇小時，接著溶 於二氯甲烷（100毫升）中。將所形成之溶液添加至甲醇（1〇〇 毫升）中，且將混合物於40°c下攪拌30分鐘。在真空中移除 溶劑’並使殘留物藉管柱層析純化，而得2_溴基_5•氟基 确基笨甲酸甲酯’ 64%產率（21.4克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.61 (dd，J = 7.8, 3.0 Hz，1H)，7·52 (dd，J = 6·9, 3·0 Hz，1H)，3·96 (s， 3H). C·於2·溴基-5-氟基-3_硝基苯甲酸甲酯（21·4〇克，77 〇〇毫 莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中之溶液内，添加活化銅粉 (15.00克，240.00毫莫耳）。使反應混合物溫熱至回流，歷經 1.5小時，冷卻至環境溫度，及過濾。將濾液倒入水（丨升） 中。以醋酸乙酯（3 x 500毫升）萃取水溶液，並使合併之萃液 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化，而得4,4，·二氟-6,6，-二硝基聯苯基-2,二羧酸二甲酉旨， 81% 產率（11.80 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·08·8·01 (m，4H)， 3·68 (s，6Η). D·於4,4L二氟-6,6’-二硝基聯苯基-2,2，-二羧酸酯（ιι·8〇克， 30_00毫莫耳）在醋酸乙酯（150毫升）中之溶液内，添加鈀/碳 (3.0克，20%)。使混合物於帕爾氫化器中在35_4〇 _下氫化16 小時，並過濾，以移除觸媒。濃縮濾液，且將殘留物藉管 柱層析純化，而得6,6’-二胺基-4,4，·二氟聯苯基_2,2，-二緩酸二
曱酯，73% 產率（7·40 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 6.76 (dd，J 129421 -135- 200845961 =9.4, 2.7 Hz，2H)，6.66 (dd，J = 11.1，2·7 Hz，2H)，4·81 (s，4H)，3·46 (s， 6H). E·於6,6’-二胺基-4,4’-二氟聯苯基-2,2’-二緩酸二曱醋（6.20 克’ 18.00宅莫耳）在三氣醋酸(40毫升）中之懸浮液内，添加 濃鹽酸（15毫升）。使反應混合物冷卻降至5°C，並以少量分 次添加亞硝酸鈉（2.64克，38.00毫莫耳）在水（1〇毫升）中之溶 液，且使反應混合物在此程序期間保持8°c。30分鐘後，添 加尿素（2.0克）在水（1〇毫升）中之溶液。使混合物於下再 鲁 保持30分鐘，並添加至块化鉀（12.61克，76.00毫莫耳）在水（5〇 毫升）與冰（50克）中之溶液内。將混合物在5°c下搜拌3〇分 鐘，並以醋酸乙酯（2x100毫升）萃取。將合併之萃液以飽和 碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物藉管柱層析純化，而得4,4，-二氟-6,6’-二碘基聯苯基_2,2，· 二羧酸二甲酯，30% 產率（3.01 克）·· NMR (300 MHZ，CDCl3) δ 7.87-7.79 (m5 4Η)? 3.67 (d5 J = 1.1 Hz? 6H). φ R 於4,4’·二氟_6,6L二碘基聯苯基-2,2，-二羧酸二曱酯⑽ 克，1·79耄莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液内，添 加銅粉（L00克，15·70毫莫耳）。使反應混合物在微波反應器 (100W)中溫熱至230°C，歷經15分鐘，並使殘留物藉管柱層 析純化，而得3,6-二氟次聯苯基_：1，8_二羧酸二甲酯，12%產率 (0.075 克）。MS (ES+) m/z 305.1 (M + 1). 實例1 一胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]喧吩二基雙（亞甲基）醋 二溴化氫之合成 129421 -136- 200845961
S
Y
NH h2n
2HBr 於4,6-雙（漠基甲基）二苯并[b，d]嘧吩(0.19克’ 0.50毫莫耳）在 乙醇（10毫升）中之溶液内，添加硫脲（0.076克，L0毫莫耳）。 使混合物於80。(：下保持14小時，並冷卻至環境溫度。將乙 醇移除至原始體積之三分之一，且添加己烷。藉過濾收集
所沉澱之固體，以醚與醋酸乙酯洗滌，及在空氣中乾燥， 而得二胺曱醯胺基硫代酸二苯并[b，d]嘧吩-4,6-二基雙（亞甲 基）S旨二溴化氫，84% 產率（0·22 克）:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9·34 (br s，4H)，9·13 (br s，4H)，8.40 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7·64 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7.57 (dd，J = 7·7, 7·7 Hz，2H)，4.81 (s，4H) ; 13 C NMR (75 MHz， DMSO-d6) (5 169.3, 138·3, 136·6, 129.1，128.9, 126.3, 123.0, 34.5 ; MS (ES+) m/z 361.1 (M + 1). 實例1.1 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二溴基二苯并[b，d]嘧吩-4,6-二基）雙
(亞甲基）醋二溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3,7-二溴基-4,6·雙（溴基甲基）二苯并[b，d]嘍吩置換4,6-雙（漠 基曱基）二苯并[b，d>塞吩，獲得二胺甲酿胺基硫代酸(3j_二溴 基二苯并[b，d]遽吩-4,6-二基）雙（亞甲基）g旨二溴化氫，為無色 固體，85%產率：熔點>220°C ; 4 NMR (300 MHz，DMS0_d6) 129421 -137- 200845961 5 9.62-9·16 (br s，8H)，8.37 (d，J = 8·4 Hz，2H), 7.89 (d，J = 8·4 Hz，2H)， 4.90 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 169.4，140.8，135.5, 131.0, 127.0, 125·0, 124.2, 36.0 ; MS (ES+) m/z 517.1 (M + 1)，519.1 (M + 1)，521.1 (M + 1)· 實例1.2 二胺甲醯胺基硫代酸(3-溴基二苯并[b，d]噻吩-4,6-二基）雙（亞
甲基）醋二溴化氫之合成
nh2 2HBr 按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3-溴基-4,6-雙（漠基甲基）二苯并[b，d]噻吩置換4,6-雙（溴基曱 基）二苯并[b，d]噻吩，獲得二胺曱醯胺基硫代酸溴基二苯 并[b，d]噻吩-4,6-二基）雙（亞甲基）酉旨二溴化氫，為無色固體，
51%產率：熔點>220°C ;JHNMRpOOMHz’DMSOOdWl-UO (br s，8H)，8.46 (d，J = 7·8 Hz，1H)，8.40 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.91 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.72-7.59 (m，2H)，4.89 (s，4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 169·0，168·6, 140.3, 137.8, 135.7, 135.5, 130.2, 128.9, 128.7, 126.4, 126.2, 124.4, 123.2, 122.8, 35.6, 33.8; MS (ES+) m/z 439.2 (M + 1)， 441.2 (M + 1). 實例1.3 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二甲基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基）雙 (亞甲基）δ旨二演化氫之合成 129421 -138- 200845961
按照如實例1中所述之程序’施行無關緊要之改變，使 用4,6-雙（漠基甲基）-3,7-二甲基二苯并[b，d]吱喃置換4,6胃雙（溴 基甲基）二苯并[b，d>塞吩，獲得二胺曱醯胺基硫代酸(3,7_二甲 基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）酷二溴化氫，為無色 固體，91%產率：熔點 >220°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) _ δ 9.50-9.00 (br s5 8H)5 7.99 (d, J = 7.8 Hz5 2H)? 7.32 (d? J = 7.8 Hz5 2H)5 4.93 (s，4H)，2.55 (s，6H); 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 169.1，154.3, 136.9, 125.9, 121.9, 120.9, 116·2, 27.4, 18·7; MS (ES+) m/z 373.2 (M + 1). 實例1.4 二胺甲酸胺基硫代酸（3,7-二氟二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙 (亞曱基）g旨二溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6-雙（漠基甲基）_3,7•二氟二苯并[b，d]呋喃置換4,6-雙（漠基 甲基）二苯并[b，d]p塞吩，獲得二胺曱醯胺基硫代酸(3,7-二氟二 苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）醋二溴化氫，為無色固 體，88〇/〇產率：熔點>220。(： ； 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.50-9.01 (br s5 8H)5 8.22 (dd5 J = 8.75 5.1 Hz? 2H)? 7.43 (dd, J = 10.2? 8.7 Hz，2H)，4·92 (s，4H) ; "c (75 DMS〇 d6) 5 168 3, 161 〇, 129421 -139- 200845961 157·8, 122·2 (d，Jc-F= 1〇·8 Hz)，119.8, 111.9 (d，JC_F= 23.4 Ηζ)，107·9 (d5 JC.F= 21.2 Hz)? 24.0 ； MS (ES+) m/z 381.1 (M + 1). 實例1.5 二胺曱醯胺基硫代酸（3,7-二氣二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙 (亞甲基）醋之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6_雙（演基甲基）_3,7_二氯二苯并[b，d]呋喃置換4,6_雙（漠基 甲基）二苯并[b，d]嘍吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二氣二 苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）_，為無色固體，93%產 率··熔點 >220°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.56-9 00 (br s， 8H)，8.24 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.32 (d，J = 8·4 Hz，2H)，4.98 (s，4H) ; 13 C NMR (75 MHZ，DMSO-d6) 5 168.9，154.9，133.2，125.9，123.2，122.9, 118.1，28·3 ; MS (ES+) m/z 413 (M + 1)，415 (M + 1). 實例1.6 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞 甲基）醋二漠化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6_雙（溪基甲基>2-氟基二笨并[b，d]呋喃置換4,6-雙（漠基甲 129421 -140- 200845961 基）二苯并[b，d]p塞吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸（2-氟基二苯 并[b，d]吱喃-4,6-二基）雙（亞甲基）醋二溴化氫，為無色固體， 71% 產率：溶點 >22〇。〇 ; 1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) (5 9.52-9.00 (br s，8H)，8.17 (d，J = 7.5 Hz，1H)，8·10 (dd，J = 8.1，2.4 Hz，1H)， 7.68-7.43 (m，3H)，4·88 (s，2H)，4.87 (s，2H); MS (ES+) m/z 363·2 (M + 1)· 實例1.7 二胺甲醯胺基硫代酸(2,8-二溴基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基)雙
(亞甲基）酯二溴化氫之合成 Η2Ν、^ΝΗ Η2Ν 丫 ΝΗ
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用2,8-二演基雙（漠基甲基）二苯并[b，d]呋喃置換4,6-雙（漠 基甲基）二苯并[b，d]嘧吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸(2,8-二溴 基二苯并[b，d]呋喃-4,6·二基）雙（亞甲基庳二溴化氫，為無色 固體，92%產率：熔點>22〇°c ; iH NMR (300 MHz，DMSO-d6)
5 9.50-9.00 (br s，8H)，8·51 (d，J = 2.1 Hz，2H)，7.84 (d，J = 2·1 Hz，2H)， 4.84 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 168.8，153.1，131.6, 125.5, 125.1，122.8, 116.2, 29.0 ; MS (ES+) m/z 500.9 (M + 1)，502·9 (M + 1)，504.9 (M + 1). 實例1.8 二胺甲醯胺基硫代酸二笨并[b，d;|呋喃_4,6·二基雙（亞甲基）酯 二溴化氫之合成 129421 -141 - 200845961 hn^nh^
按知如貝例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6-雙（>臭基甲基）二苯并[b，d]唉喃置換4,6_雙（漠基甲基）二 苯并[b，d]噻吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b,d]咳喃_4,6_ 二基雙（亞甲基）醋二溴化氫，為無色固體，93%產率：熔點 >250〇C ； !H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 9.18 (br s5 4H)5 8.13 (d? J =
7.7 Hz，1H)，7.58 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.42 (t5 dd = 7.5, 7.5 Hz，1H)，4.86 (s，2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 6 169.3, 153.8, 128.7, 124.34, 124.3, 122.0, 119.9, 29.5 ； MS (ES+) m/z 345.3 (M + 1). 實例1.9 二胺甲醯胺基硫代酸蒽4,8-二基雙（亞甲基）酯二溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用1，8-雙（漠基曱基）惠置換4,6·雙（漠，基甲基）二苯并[b，d]p塞吩， 獲得二胺甲醯胺基硫代酸蒽义心二基雙（亞甲基）g旨二溴化 氫，為無色固體，95%產率：熔點>25(TC ; 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 9.24 (br s, 4H)，9·08 (br s，4H)，8.89 (s，1H)，8·70 (s，1H)， 8·09 (d，J = 8·5 Hz5 2H)，7·68 (d，J = 6·6 Hz，2H)，7.51 (dd，J = 6.6, 8.5 Hz， 2H)，5.26 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 169.6, 131.9, 131.5, 129.6, 129.3, 129.0, 128.5, 125.8, 119.7, 33.7 ; MS (ES+) m/z 355·1 (M + 1)· 129421 -142- 200845961 Λ i.iu 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并[b，d]噻吩-4,6-二基）雙（亞 甲基）S旨二溴化氫之合成 V-nh2
2HBr 按照如實例1中所述之程序’施行無關緊要之改變，使 用4,6-雙-溴基甲基-2-氟-二苯并嘧吩置換4,6-雙（溴基甲基）二 苯并[b，d]嘍吩，獲得二胺甲酸胺基硫代酸(2-氟基二苯并[b，d] 碟吩_4,6·二基）雙（亞甲基）S旨二溴化氫，為無色固體，84%產 率：溶點 >230°C ; (300 MHz，DMSO-d6)占 9·31 (br s，4H)， 9.13 (br s，4H)，8·43 (d，J = 7·〇 Hz，1H)，8·36 (dd，J = 9.3, 2·5 Hz，1H)， 7.68-7.53 (m，3H)，4·80 (s，4H) ; MS (ES+) m/z 379.1 (M + 1)· 實例1.11 二胺曱酸胺基硫代酸(2-氯基-8-氟基二苯并[bj]魂吩-4,6_二
基）雙（亞甲基）醋二漠化氫之合成 HN:
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4，卜雙（溴基甲基）·2_氣基-8-氟基二苯并[b，d]嘧吩置換4,6-雙 G臭基甲基）二苯并[b，d]噻吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸(2_氯 基I氣基二苯并[b，d]嘧吩·4,6-二基）雙（亞甲基）S旨二溴化氳， 為無色固體，95%產率：iHNMR(3〇〇MHz，DMS〇_d6)占 932(br 129421 -143- 200845961 s，4H)，9·13 (br s，4H)，8·62 (d，J = 2·0 Ηζ，1Η)，8·43 (dd，J = 2.5, 9·3 Hz， 1H)，7·75 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.61 (dd，J = 2·5, 9·3 Hz，1H)，4·81 (s， 4H) ； 13C NMR (75 MHz? DMSO-d6) δ 168.8 (2C)5 160.9 (d5 J = 241.9
Hz，1C)，137.8, 137.4 (d，J = 3·9 Hz，1C)，136.8 (d，J = 9·9 Hz，1C)，134.4 (d，J = 1.5 Hz，1C)，131.6, 131.4, 130.9, 128.8, 123.1，117·4 (d，J = 25.7 Hz， 1C), 109.8 (d，J = 23.9 Hz，1C)，33.9, 33.8 ; MS (ES+) m/z 413·1 (M + 1). 實例1.12 二胺甲醯胺基硫代酸苯氧硫陸圜烯-4,6-二基雙（亞甲基）醋二
溴化氫之合成 HN 丫 ΝΗ2 Η2Ν>γ>ΝΗ s s όςό臉 按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,6-雙溴基甲基苯氧硫陸圜烯置換4,6-雙（溴基甲基二苯 并[b，d>塞吩，獲得二胺曱醯胺基硫代酸苯氧硫陸圜稀_4,6-二 基雙（亞甲基）酯二溴化氫，為無色固體，93%產率：溶點>23〇 °C ； !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br s5 8H)5 7.31 (dd3 J = 1.45 7·7 Hz，2H)，7.26 (dd，J = 1·4, 7·7 Hz，2H)，7.12 (dd，J = 7·7, 7.7 Hz，2H)， 4.61 (s，4H) ; A NMR (300 MHz，DMSOd6) δ 169·2, 149·3, 129 6, 127.6, 125.7, 124.5, 119.7, 30.3 ; MS (ES+) m/z 377.1 (M + 1) 實例1.13 二胺甲醯胺基硫代酸(3,7-二溴基二苯并[b，d]呋淹_4,6_二基）雙 (亞甲基鴻二溴化氫之合成 129421 •144· 200845961
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用3,7-二溴基-4,6-雙（漠基甲基)二苯并[b，d]呋喃置換4,6·雙（漠 基甲基）二苯并[b，d]嘧吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸p，7_二溴 基二苯并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）g旨二溴化氫，為無色 固體，79%產率：熔點>250°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)
δ 9.50-9.00 (br s，8H)，8.14 (d，J == 8·2 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8·2 Hz，1H)， 4.93 (s3 4H) ； 13C NMR (75 MHz? DMSO-d6) 5 169.0, 154.7, 129.0,
123.8, 123.6, 123.5, 119·5, 30·6 ; MS (ES+) m/z 50L2 (M + 1), 503.2 (M + 1)，505.2 (M + 1). 實例1.14 二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]p塞吩-1，9-二基雙（亞曱基）醋
二溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用1，9-雙（漠基甲基）二苯并[b，d]嘧吩置換4,6-雙（漠基甲基）二 苯并[b，d]噻吩，獲得二胺曱醯胺基硫代酸二苯并[b，d]嘧吩-i，9-二基雙（亞曱基）酷二溴化氫，為無色固體，98%產率：熔點 228-230°C ; 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.23-8.88 (br s，8H)，8.02 (dd，J = 7.6, 1.2 Hz，2H)，7.69-7.56 (m，4HX 4.97 (s，4H) ; 1 3 C NMR (75 MHz，DMSad6) 5 169·2，140.5，133.3，131.6，127.9，127·8，123·2, 129421 -145 - 200845961 36.9 . MS (ES+) m/z 361.1 (M + 1). 實例1.15 二胺甲醯胺基硫代酸（9·酮基-9H-苐-4,5-二基）雙（亞甲基鴻二 溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,5-雙（漠基曱基）-9H-苐-9-酮置換4,6-雙（溴基甲基）二苯并 [b，d]嘧吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸（9_酮基_9H-苐-4,5-二基） 雙（亞甲基）S旨二漠化氫，為無色固體，91%產率：溶點218-220 C ； 1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6 ) δ 9.33-8.93 (br s? 8H)5 7.76 (dd5 J = 7.6, 1·2 Hz，2H)，7.65 (dd，J = 7·6, 1·2 Hz，2H)，7.49 (dd，J = 7.6, 7.6 Hz， 2H)，4.82 (s，4H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 191.8, 168.8, 144.1， 138.1，136.0, 131.0, 130.7, 124.2, 35.5 ; MS (ES+) m/z 357·2 (M + 1)· 實例1.16 二胺甲醯胺基硫代酸(9·酮基-9H-二苯并哌喃·4,5-二基）雙（亞 η2ν Υ Υ 曱基）醋二溴化氫之合成 ΝΗ Η2Ν ΝΗ
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,5·雙（演基曱基）_9Η-酜冬酮（根據Atwell等人，J. MM. Ckm.， 129421 -146- 200845961 1990, 33，1375-1379製成）置換4,6-雙（溴基甲基）-二苯并[b，d]嘧 吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸(9-酮基-9H-二苯并哌喃-4,5-二 基）雙（亞甲基）醋二溴化氫，為無色固體，90〇/〇產率：熔點>230 °C ； !H NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 9.35-9.00 (br5 8H), 8.20-8.15 (m5 2H)，7.99-7.94 (m，2H)，7.51 (dd，J = 7.8, 7·8 Hz，2H)，4.89 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 176.0, 169.0, 153.5, 136.5, 126.8, 125.1， 125.0, 121.8, 29.9 ; MS (ES+) m/z 373.1 (M + 1). 實例1.17 二胺曱醯胺基硫代酸（9-曱基吖啶-4,5-二基）雙（亞甲基）輯二 溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用4,5-雙（溴基甲基）-9-甲基吖啶置換4,6-雙（演基甲基）·二苯并 [b，d]嘍吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸（9-甲基吖啶-4,5-二基） 雙（亞曱基）醋二溴化氫，為淡黃色固體，74%產率：熔點>270 °C (分解）；1H NMR (300 MHz，DMSOd6) 5 9_14 (br s，8H)，8·42-8·37 (m，2Η)，8.05-8.01 (m，2Η)，7.66-7.59 (m，2Η)，5·15 (s5 4ΗΧ 3·10 (s，3Η); 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6)d 170.6，145.6，144·9，134·0，131.5, 126.4, 126.0, 125.5, 32·1, 14.4 ; MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1)· 實例1.18 二胺甲醯胺基硫代酸吖啶-4,5-二基雙（亞甲基）S旨二溴化氫之 合成 129421 -147- 200845961
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用 4,5-雙（漠基甲基）口丫唆（根據 Giorgio 等人，Med. c/zem” 2005，13，5560-5568製成）置換4,6-雙（溴基甲基）·二苯并[b，d>塞 吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸吖啶-4,5_二基雙（亞甲基）δ旨二 溴化氫，為淡黃色固體’ 84%產率：熔點>270°C (分解）；1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (br s? 4H)5 9.20 (s? 1H)5 9.15 (br s5 4H)，8.20-8.15 (m，2H)，8.06-8.03 (m，2H)，7·69-7·65 (m5 2H)，5.16 (s， 4H); 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 6 170.5, 145.6, 138.5, 133.5, 13L9, 129.7, 126.7, 126.4, 31.8 ； MS (ES+) m/z 356.2 (M + 1). 實例1.19 二胺甲酿胺基硫代酸（5,7_二氫二苯并[c，e]硫七圜稀二 基）雙（亞甲基）S旨二溴化氫之合成
按照如實例1中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用U1-雙（溴基甲基）-5,7-二氫二苯并[c，e]硫七圜烯（根據
Mislow 等人，J· c/zem· 5bc· 1964, 86(9): 1710-1733 製成）置換 4,6-
HNMR 雙（>臭基曱基）二苯并[b，d]嘧吩，獲得二胺甲醯胺基硫代酸（5,7_ 一氫二笨并1^]硫七圜烯-1，11·二基）雙（亞甲基）S旨二溴化 氫’為無色固體，95%產率：熔點155-158°C (己烷）；1 129421 200845961 (300 MHz，DMSO-d6) δ 9.06 (br s，4H)，8·89 (br s，4H)，7.57 (dd，J = 7·5, 1.2 Hz, 2H), 7·48 (dd, J - 7·5，7·5 Hz，2H)，7.43 (dd，J = 7.5，1.2 Hz，2H) 4·54 (d，J = 12·8 Hz，2H)，3.99 (d，J = 12.8 Hz, 2H)，3.57 (d，J = 12·5 Hz， 2H), 2.93 (d，J = 12.5 Hz，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSOd6) 5 168.6, 136.9, 135.6, 131.8, 129·8, 129·5, 128.2, 33.6, 31·0 ; MS (ES+) m/z 389·1 (Μ + 1). 實例2
二胺甲醯胺基硫代酸（9·酮基-9H-苐-1，8-二基）雙（亞甲基）g旨二 溴化氫之合成
2 HBr
將1，8-雙（漠基甲基）-9H-苐冬酮（0.22克，0·60毫莫耳）、硫脲 (〇·〇9克’ 1.20愛莫耳）及無水乙醇（4.0宅升）之混合物，於密 封管中，在微波照射（80W，100°C )下加熱10分鐘。使反應 混合物冷卻至環境温度，並藉過濾收集產物，以冰冷乙醇 (5毫升）洗務，風乾，及在高真空下乾燥，獲得二胺甲醯胺 基硫代酸（9-酮基-9H-苐-1，8_二基）雙（亞曱基）i旨二溴化氫，為 黃色固體，51%產率（0.16克）：熔點>250°C (乙醇）；iHNMRpoO MHz，DMSO-d6) 5 9.35-9.02 (m，8H)，7.85 (d，J = 7·4 Hz，2H)，7.62 (dd， J = 7.4, 7.4 Hz，2H)，7.42 (d，J = 7·4 Hz，2H)，4.76 (s，4H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 194.1，169.0, 144.3, 135.8, 134.9, 131.2, 129.5, 121·5, 29.7 ; MS(ES-) m/z 516.9 (M - 1). 129421 -149. 200845961 實例2.1 二胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基心芥二基雙（亞甲基彿二溴化 氫之合成
按照如實例2中所述之程序，施行無關緊要之改變，使 用1，8_雙（漠基甲基）聯苯置換i，卜雙（漠基曱基)_9Η-苐冬酮，獲 得二胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基-L8-二基雙（亞甲基）醋二溴 化氫，為黃色固體，64%產率：熔點>250°C (乙醇）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 9.35-9.08 (m，8Η)，6.90-6.79 (m，4Η)，6·77-6.72 (m，2H)，4.45 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 168·5, 150.1， 148.8, 130.0, 129.6, 124.9, 117.5, 32.0 ; MS (ES+) m/z 329.2 (M + 1). 實例3 四胺曱醯胺基硫代酸次聯苯基_1，4,5,8-四基肆（亞曱基廊四
溴化氫之合成
Α· 1，4,5,8·肆（溴基甲基）聯苯之合成 於1，4,5,8-四甲基聯苯（0.048克，〇·23毫莫耳）在四氯化碳 (10.0毫升）中之經授摔懸浮液内’添加怵溴基琥珀醯亞胺 (0.17克，0.95毫莫耳），接著添加過氧化二苯甲醯(〇〇〇6克， 0.023毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌2小時，以二氯甲烷 129421 -150- 200845961 (40耄升）稀釋’並以水洗務。分離有機層，以硫酸鈉脫水 乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並以醋酸乙酯研製。 藉過濾收集淡黃色固體，及在空氣中乾燥，獲得14,5,8-肆（溴 基曱基）聯苯，32% 產率（0.04 克）；iHNMRpOOMH^DMSOO 5 6·90 (s，4H)，4·56 (s，8H)· Β· 四胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基-1，4,5,8·四基肆（亞甲基） 酯四溴化氫之合成
於1，4,5,8_肆溴基甲基聯苯（0.036克，0.068毫莫耳）在乙醇 (4.0毫升）中之溶液内，添加硫脲（0.022克，〇·29毫莫耳）。使 混合物於80°C下保持14小時，並冷卻至環境溢度。將乙醇 移除至原始體積之三分之一，且添加己烧。藉過濾收集沉 殿物，以醚與醋酸乙酯洗滌，並在空氣中乾燥，而得四胺 甲醯胺基硫代酸次聯苯基-1，4,5,8-四基肆（亞甲基）醋四漠化 氫，91% 產率（0.048 克）：iH NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ 9.50-8.88 (m，16Η)，6·90 (s，4Η)，4·41 (s，8Η) ; MS (ES+) m/z 505·1 (Μ + 1). 實例4 苯 二胺甲醯胺基硫代酸（2,7-二-第三-丁基-9,9-二曱基-9H-二 并哌喃-4,5-二基）雙（亞甲基）酯二溴化氫之合成
H2N 丫 NH
2HBr HN 丫 NH2 使硫脲（0.076克，1·00毫莫耳）溶於48%氫溴酸水溶液（15 毫升）中。將混合物擾拌10分鐘，並以一份添加（2,7-二·第三 -丁基-9,9-二甲基-9Η-二苯并喊喃_4,5-二基）二甲醇（〇·ΐ9克，0.50 129421 -151- 200845961 毫莫耳）。將混合物於80°c下攪拌10小時，並蒸發至乾涸。 將所獲得之無色固體以冷水與醚洗滌，及在真空中乾燥， 而得二胺甲醯胺基硫代酸（2,7·二-第三-丁基-9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃·4,5-二基）雙（亞甲基）酯二溴化氫，25%產率（0.062 克）：1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.19 (s，4Η)，9.05 (s，4Η)，7.48 (d， J = 2·2 Hz，2H)，7·37 (d，J = 2·2 Hz，2H)，4·60 (s，4H)，1.58 (s，6H)，1·26 (s5 18H) ； MS (ES+) m/z 499.1 (M + 1). 實例5 二胺甲醯胺基硫代酸（3,6-二氟次聯苯基_1，8-二基）雙（亞甲基） 酯二溴化氫之合成
A_將棚氫化納（0.22克，6.00毫莫耳）在四氫味η南（15毫升） 中之經攪拌懸浮液於70°C下加熱。以一份添加3,6-二氟次聯 苯基-1，8-二羧酸二甲酯（0.15克，0.50毫莫耳），並將所形成之 溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物以甲醇（2毫升）處 理，並持續再加熱5小時，冷卻至環境溫度，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（15毫升）中，以水（10毫升）與鹽 水（10毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而得（3,6-二氣次聯苯基-1，8-二基）二甲醇，為黃色固體，64% 產率（0.078 克）：4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 6.60-6.49 (m，4H)， 5.26 (t，J = 5.7 Hz，2H)，4.31 (d，J = 5·7 Hz，4H). B·於乾燥燒瓶中，添加（3,6-二氟次聯苯基β1，8_二基）二甲 129421 -152- 200845961 醇（0·080克，0.31毫莫耳、、—备田 、斗）一虱甲烧（10¾升）及乙醚（1〇毫 升）。將所形成之溶液以三溴化磷（〇1〇毫升，〇93毫莫耳） 處理，並將溶液於環境溫度及氣大氣下擾拌20小時。以水 (20毫升）使反應淬滅，且在真空中移除有機溶劑。以乙醚（3 X 10笔升）萃取混合物，並將合併之有機萃液以鹽水⑼毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，且 使殘留物藉急驟式層析純化，以5至2〇%醋酸乙酯在己烷中 之梯度液溶離，而得1，8_雙（演基甲基)-3,6-二氟聯苯，為淡黃 色固體，77% 產率（〇·〇9 克）。1 η NMR (3〇〇 MHZ，CDC13) 5 6.45-6.40 (m，4H)，4·33 (s，4H)· c·於乾燥燒瓶中，添加^^雙（溴基甲基）-3,6_二氟聯苯 (0.09克’ 0.24毫莫耳）、硫脲（〇 〇4克，〇 48毫莫耳）及乙醇（1〇 毫升）。將反應混合物於回流下加熱i.5小時，冷卻至環境 溫度，及過濾。將殘留物以冷乙醇洗滌，並乾燥，產生二 胺甲醯胺基硫代酸（3,6·二氟次聯苯基-1,8-二基）雙（亞甲基）醋 φ 二溴化氫，為淡黃色粉末，63%產率（0_08克）：熔點>250°C ; !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38-8.98 (m? 8H)? 6.78-6.75 (m5 2H), 6.68-6.63 (m，2H)，4·34 (s，4H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 168.0, 162·2 (d，JC_F = 248.2 Hz)，149.5, 143.3, 126.7, 114.6 (d，JC.F = 24.3 Hz)， 108.8 (d? JC.F= 28.0 Hz), 31.5 ； MS (ES+) m/z 365.2 (M + 1). 生物學檢測 於此項技藝中已知各種技術，以測試本發明化合物之活 性。為使本文中所述之發明可更充分地被瞭解，故提出下 述生物學檢測。應明瞭的是，此等實例僅供說明目的用， 129421 153- 200845961 而非欲被解釋為以任何方式限制本發明。 生物學實例1 DMI1活性檢測（活體外檢測） 此實例係揭示各種活體外檢測，用於測試與剖析針對安 疋地表現於無論疋内源或重組來源之細胞中之dm丁1之試 劑。此等檢測可使用過度表現DM11之安定細胞系，或表現 内源DMT1之腸細胞與腸組織。DMT1功能亦可在會表現 DMT1之其他細胞類型中評估。具有最大關聯者為紅細胞 (例如K562細胞）或肝細胞（例如jjepG3)。 DMI1功能可以多種方式評估，包括監測鐵螢光團（例如 鈣黃綠素）之螢光改變，監測經放射性標識鐵（55巧或59&) 之吸收（Picard 等人，J·舰 C/2m.，2〇〇〇, 275(46) : 35738 45 與獅土 等人，C%em·腕· 2006年9月；13(9) : 965-72)，或藉由使用標準 電生理學技術，評估電流或鐵及其他金屬之輸送進入細胞 或組織中（Gimshin 等人，偷阶e，1997, 388(6641) ·· 482_8)。 此等檢測之變型係涉及誘導時間之改變、細胞與組織之 鐵狀態（其可藉由化學螯合劑或藉由自鐵缺乏動物採集而 被調制），所檢出之金屬陽離子與反應之阳值可一般性地 藉熟諳此藝者已知之習用技術施行。 生物學實例2 關於治療鐵失調之活體内檢测 此項試驗係度量本發明化合物在大白鼠中，於阻斷十二 指腸中之鐵質鐵吸收上之功效。經由餵食鐵缺乏膳食歷經3 週使彳于動物鐵缺乏，其會造成在企清鐵與鐵傳遞蛋白飽 129421 -154- 200845961 和上之顯著降低。由於鐵缺乏之結果，故在十二指腸中之 DMT1表現係被向上調節、㈣，仏毫克/公斤下給予試驗 動物鐵f鐵之口服大丸劑（或"鐵激發"），而在激發後1小時 造成血清鐵之20倍增加。已發現當試驗動物在鐵激發前i 小時服用化合物時，鐵激發後i小時，在增加血清鐵含量 f有實質降低。本發明之化合物顯示在3〇毫克/公斤與〇1 宅克/公斤之範圍内係為有效。
本發明之代表性化合物，當在上述檢測中測試時，展現 如下文表1中所提出之ICs〇 (njvi)活性含量，其中"a”係指〇 活性含量從1 nMMOnM，"B"係指IC5。活性含量從1〇福至〇 100 _ ’ "C”係指1C5〇活性含量從1〇〇 nM至1000 nM，及"D"係 5〇’舌{·生含畺專於或大於1〇〇〇⑽。表丨中所提供之實例數 子係相應於本文之實例：
實例 編號 u
化合物名稱 胺甲醯胺基硫代 -4,6-二基雙（亞曱基）酉旨 胺曱醯胺基硫代酸 并[b，d]p塞吩-4,6-二基）雙（亞甲基）酉旨 兰胺曱醯胺基硫代酸 [b，d]p塞吩-4,6-二基）雙（亞曱基）醋 IC5〇 活性含量
二胺甲醯胺基硫代酸（3,7_二甲基二苯 并[b，d]咬哺-4,6-二基）雙（亞甲基）醋 胺甲醯胺基硫代酸 [b，d]呋喃♦二基）雙(亞曱基）酉旨 1.5 按曱醯胺基硫代酸(3,7-二氯二苯并 [b，d]吱喃-4,6-二基）雙（亞甲基）_
C C C B C 129421 -155 - 200845961
1.6 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并 [b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）酯 B 1.7 二胺甲醯胺基硫代酸(2,8-二溴基二苯 并[M]呋喃·4,6-二基）雙（亞甲基)酉旨 B 1.8 二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]呋喃 -4,6-二基雙（亞甲基）g旨 B 1.9 二胺甲醯胺基硫代酸蒽-1，8-二基雙（亞 曱基）旨 C 1.10 二胺甲醯胺基硫代酸(2-氟基二苯并 [b，d]嘧吩-4,6·二基）雙（亞甲基）S旨 C 1.11 二胺甲酿胺基硫代酸（2-氯基-8-氣基二 苯并[b，d]嘧吩·4,6·二基）雙（亞甲基）酷 B 1.12 二胺甲醯胺基硫代酸苯氧硫陸圜烯 4,6-二基雙（亞曱基）酉旨 C 1.13 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二溴基二苯 并[b，d]呋喃-4,6-二基）雙（亞甲基）酉旨 C 1.14 二胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]嘧吩 -1，9-二基雙（亞甲基）酿 D 1.15 二胺甲醯胺基硫代酸（9-酮基-9H-第-4,5-二基）雙（亞甲基）酿 D 1.16 二胺甲醯胺基硫代酸（9-酮基-9H-二苯 并哌喃-4,5·二基）雙（亞甲基）醋 D 1.17 二胺曱醯胺基硫代酸（9-甲基吖啶-4,5-二基）雙（亞甲基）醋 D 1.18 二胺甲醯胺基硫代酸吖啶-4,5-二基雙 (亞甲基）醋 C 1.19 二胺曱醯胺基硫代酸（5,7-二氫二苯并 [c，e]硫七圜烯-1，11-二基）雙（亞甲基）酉旨 D 2 二胺甲醯胺基硫代酸（9-酮基-9H-第-1，8-二基）雙（亞曱基）醋 C 2.1 二胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基-1，卜二 基雙（亞甲基）醋 B 129421 -156- 200845961
此項檢測之變型可用於較長期研究。在此變型中，動物 係再一次經由餵食鐵缺乏膳食歷經3週，被賦與鐵缺乏。然 後，將動物㈣奐回復至鐵充滿H，同時接受無論是媒劑 或本文中所述化合物之日服劑量。當在13天後’藉由血清 鐵及其他鐵指標度量時，媒劑動物係恢復其鐵狀態。但是， 經藥物治療之動物並未在此時間架構中恢復，因化合物係 阻斷食物鐵之吸收。可在兩種模式中度量之其他參數包括 鐵傳遞蛋白飽和、血紅素、血球容積率、肝臟鐵及鐵蛋白。 更詳細檢測可涉及使用放射性金屬，與鐵質鐵之大丸劑不 同。藉由DMT1輸送之多重金屬可用以判斷化合物在藉由 DMT1之陽離子吸收（若具有時）上之專一性。 鐵超負荷之基因大白鼠模式係提供另一種格式，以顯示 DMT1抑制劑在當發展進行時預防進一步鐵負荷上之功 政此等模式係可應用於多種人類鐵超負荷失調，譬如遺 傳眭灰色沉著病（Levy等人，所〇〇式1999, 94 : 9-11，1999)、幼年 /儿著病（Huang 等人，J c/加 /卿对，2〇〇5115 : 2187-2191)、/3-2-】农蛋白（de Sousa 等人，/麵肋.£故，1994, 39 : 105-111,1994)、地 中海貝血症（Qavatta等人，Pr〇c愚广也沉/似，1995，92 : 263)、鐵傳遞蛋白過少症（Craven等人^伽加j似， 129421 •157- 200845961 1987，USA. 84⑽：34S7-61)及其他著色不足小紅血球貧血。 在此等模式中，上述剔除動物，當其發育時，係以化合 物飼養與治療。化合物功效可以下述方式評估在放射性 k里研九中度里經由十二指腸之經降低鐵通量，或藉由監 測k性曝露至化合物是否會造成降低鐵負荷量，當藉由血 凊鐵、鐵傳遞蛋白飽和、鐵蛋白及肝臟鐵判斷時。此等模 式可與鐵大丸劑一起使用，或按上述激發，或鐵可自飲食 鲁被吸收。在適當情況下’輸血鐵超負荷之模式可在齧:動 物中藉由鐵自另-個動物之輸血而建立，以使鐵超負荷更 為惡化，如臨床上在地中海貧血症之治療上所見及者。 於本專利說明書中引用之所有美國專利、美國專利" 案公報1國專财請案、國外專利、國外專⑽ ^ 非專利刊物’均以其全文併於本文供參考。 月” :然前述發明已大致詳細地加以描述以幫助瞭 =瞭的是，某些改變與修正可在隨文㈣請求項之^ 實施° iUb ’所述具體實施例係被認為是說明 性，且本發明並非受限於本文中所予之詳細說明，而 在隨文所附請求項之範圍與等效事物内修正。 疋可 129421 -158-

Claims (1)

  1. 200845961 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中： η與m各獨立為0，1或2; 鲁 R1與R2各獨立為直接鍵結、_€(汉9)2-、各、-〇-、-。(〇)-、_>1(119)-或-CH2_R1()-CH2-; R與R4係為不同’且各獨立選自_仏11 2 )N(R〗2 )R〗3、 -R11 -O-CI^NR12 )N(R1 2 )Rl 3 、 -R!! -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113 或 -RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ； -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )R] 3 , -R11 -CpNR12 )N(R〗2 )1113 或 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(RJ 2 )RJ 3 ; 籲 R5與R6係為不同，且各獨立選自氮、烧基、函基、函燒基、 -RU-CN、-R1i_n〇2、-R"_n(R14)2、-rH-C(0)0R14、 -Ru-C(0)N(R14)2 、 -R11 -S-C(=NR12 )N(RJ 2 )R2 3 ' R11 -〇-C(=NRi 2 )N(Ri 2 )Ri 3、-Rii -。(:皿1 2 )N(R! 2 )R】3、 -R11 -N(R9 )-C(=NRi 2 )N(Ri 2 )Ri 3 、 ^(R14 )S(0)t R15 、 -S(0)t0Rl5 , .S(〇)pR14^.S(〇)tN(R14)2 , ^ 1 或2，且各P為0, 1或2 ; 或R5與R6係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 129421 200845961 -Rn-CN、-RU_n〇2、_Rii-N(Rl4)2、#4(0)0^4、 -Rn-C(0)N(R14)2 、 -Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13 、 -R11 -O-CC^NR12 )Ν(Κ! 2 )Rl 3、-Ru.C(-NR12)N(R12)R13、 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(R] 2 )Rl 3 、 -N(R! 4)S(0)tR1 5 、 -S(0)t0R15、-S(0)pRi4 或-S(〇)tN(Rl4)2，其中各g獨立為 i 或2 ’且各p為〇，i或2 ; 各R7與R8係獨立選自包括烧基、烯基、炔基、_基、鹵燒 基、i烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烧基、 -R11-CN、-R11 -N02、-R11 -OR9、-R5 -〇S(〇)2 Rl 5、Rl 1 _N(Ri 4 、 -R11 -S(0)p R14 i ^C(0)Rl 4 > -R11 -C(S)R! 5 ^-R11 -C(0)〇Ri 4 , -R11 -0C(0)R14 、-R11 .C(S)0R14 、-R11 ((。讲讲14 )2 、 -R11 4 )2、-NKXR15 )2、-R11 ^(R1 4 )C(0)R1 ^ . -R11-NCR1 4)0(8)^ 5 ^ 4)0(0)0^4 ^ -Rn.N(R14> C(S)〇Ri 4. .Ri l .N(Ri 4 )c(〇)N(R1 4 )2 ^ -Ri i ^(R14 )C(S)N(R1 ^ )2 , -R11 -NR14 )S(0)t R14 、 -R11 -NCR14 )S(0)t N(R!4 )2 、 -Ru-S(0)tN(R14)2 、 -R11 -NfR14 KO^NR14 )Ν(Ι^ 4 )2 及 •RH-NCRHXXN^RlMR")】，其中各p係獨立為ο, i或 2，且各t係獨立為1或2 ; 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烧氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 129421 -2- 200845961 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R10 為-C(R9 )2 -、、-0-或-N(r9 )-; 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-OR9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 2.如請求項1之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1與R2各獨立為直接鍵結、_C(R9 )2 _ 或-ch2-ri〇-ch2-; R3與R4係為相同，且選自、 -R" -〇-C(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 、-R1 1 _C(=NR1 2 )N(Rl 2 )Rl 3 或 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(R! 2 )R13 ； R5與R6係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、-Rn-CN、 R11 -NOS、-Rii -风尺14 )2、-R11 {(OPR14、-R11 -CCCOi^R14 )2、 -R11 -S-CC^NR12 )N(R12 )Rl 3、-R11 -0-0(=1^12 )N(R12 )Rl 3、 -Rll-C(=NR12)N(R12)R13、-Rn-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13、 -N(R14)S(〇)tRl5、-S(〇)t〇R15、·8(〇)ρΚ14 或 _S(〇)tN(R14)2，其 129421 200845961 中各t係獨立為1或2，且各p為〇, i或2 ; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷 基、鹵烯基、鹵烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 _ -Rl 1 謂、-Rl 1 ·Ν02、-R11 -OR9、-R5 -〇S(0)2 R15、-R" -^[(R1 4 )2、 -R11 -SCCOpR1 4、-Ri 1 _C(〇)Ri 4、_Rl i _c(s)Rl 5、Rl i _c(〇)〇Rl 4、 -R11 -0C(0)R! 4 1 -CCSPR14 > -Ri 1 -C(0)N(R14 )2 > .Ri i -C(S> MR14 )2、-NKXR1 $ )2、_Ri i _N(Rl 4 )c(〇)Rl 5、_Rn _N(Rl 4 )c(s)Rl 5 c(0)n(r14)2、-Rii-N(R14)C(S)N(R14)2、-Rll_N(Rl4)s(〇)tRl4、 ^ll^m14)S(〇W(R^)2 . .Rn.S(〇)tN(R^)2 . .RH.N(R^). C(=概 14 )N(Rl 4 )2 及·Rl!-N(r1 4 )c(n=c讲、风r1 4 )2,其中各 # P係獨立為0, 1或2，且各t係獨立為i或2 ; 各R為氫、烷基、烯基、炔基、函烷基、烷氧烧基、視情 况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視]青況經取代之芳烧基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R 0 為-C(R9 )2 -、-S·、-〇-或-N(R9)-; 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與ru係獨立為氫、烷基或_〇於； 129421 200845961 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各Ri5為烧基。 3·如請求項2之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-S-; R2為直接鍵結； R3 與 R4 係為相同，且選自-Rn-S-C(=NR12)N(R12)R13 ' -R11 -〇-C(=NR12 )N(R12 )R!3 、 -R11 -CC^NR1 2 )N(R1 2 )Rl 3 或 -R11 _N(R9 yc^NR1 2 ^(R1 2 )Ri3 ; {^與！^係為相同，且選自氫、_r11_s_c(=nr12)n(r12)r13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )Ri 3 、 -R11 -CbNR12 )N(Ri 2 )Ri 3 或 -R11 -N(R9 )«C(=NR1 2 )Ν(Κ! 2 )Ri 3 ； 各r7與r8係獨立選自包括也ίο”、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基'視情況經取代之雜環基烷基'視情 /兄經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各尺12與汉13係獨立為氫、燒基或-OR9。 4·如請求項3之化合物，其中·· η與m各獨立為〇,丨或2 ; 129421 200845961 R1為各； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為 _Rl ! _s_c(=NRl 2)N(R12)R13 ; R5與R6係為相同，且選自氫或_Rli各c(=NRi2)N(Rl2)Rl3 ; 各R7與R8係獨立選自包括_Rll-〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； Φ 各1111係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各汉^與尺13係獨立為氫、烷基或-OR9。 5·如請求項4之化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2; R1為各； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為 _Ri 1 -S_c(=NRi 2 )N(Ri 2 瓜1 3 ; R5與R6均為氫； % 各R7與R8係獨立選自包括_Ri 1 _〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各Rl 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與rb係獨立為氫、烷基或_〇R9。 6·如請求項5之化合物，其係選自包括： 一胺甲醯胺基硫代酸二苯并[b，d]嘍吩_4,6-二基雙（亞甲基） 酯； 一私:甲酿胺基硫代酸(2-氟基二笨并作#塞吩_4,6_二基）雙（亞 129421 200845961 甲基）s旨； 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二溴基二苯并[b，d]嘧吩-4,6-二基） 雙（亞甲基）醋； 二胺甲醯胺基硫代酸（2-氯基-8-氟基二苯并[b，d]p塞吩_4,6-二 基）雙（亞甲基）_ ;及 二胺甲醯胺基硫代酸（3-溴基二苯并[b，d]嘍吩_4,6_二基）雙（亞 甲基）酯。 • 7·如請求項2之化合物，其中： η與m各獨立為〇，1或2 ; R1為直接鍵結； R2 為-S-; R3 與 R4 均為-Rii -S-CpNR12 )N(Ri2 见13 ; R5與R6均為氫； 各反7與於係獨立選自包括-Rn-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫 '烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 • 基或視情況經取代之芳烷基； 各Rl 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-〇R9。 8·如請求項7之化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸二笨并 [b，d]嘍吩义…二基雙（亞曱基）醋。 9.如請求項之2化合物，其中： 11與m各獨立為或2; R1 為; R為直接鍵結或-C(O)-; 129421 200845961 R3 與 R4 係為相同，且選自·r11_S-C(=nr12)n(r12)r13、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R12 )Ri 3 、.Rn.ceNR12)N(R12)R13 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 化5與116係為相同，且選自氫、氺11各(：(；=]^12风1112取13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -Ru-C(=NR12)N(R12)R13 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各R與R8係獨立選自包括_〇R9、烧基、鹵基及鹵燒基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各尺12與尺13係獨立為氫、烷基或-OR9。 10·如請求項9之化合物，其中： η與m各獨立為〇，1或2; R1 為-Ο-; R為直接鍵結或-c(o)-; R 與 R4 均為·Κ1 1 各C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; 係為相同，且選自氮或-R" -S-C^NR12 )N(Ri2 )R!3 ; 各R7與R8係獨立選自包括_Rn_〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各反係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 129421 200845961 R與尺13係獨立為氫、烷基或-OR9。 U·如請求項10之化合物，其中： η與ηι各獨立為〇1或2; R1 為-α; R2為直接鍵結或; 反與r4均為-Ru从卜晰2 )n(r1 2 )r1 3 ; R5與R6均為氫； φ 各^與圮係獨立選自包括-Rn-〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各圮為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 12·如請求項11之化合物，其係選自包括： 二胺甲醯胺基硫代酸(9-酮基-9H-二苯并哌喃_4,5·二基）雙（亞 甲基）醋； φ 二胺曱醯胺基硫代酸二苯并[M]呋喃二基雙（亞甲基） 酯； 二胺曱醯胺基硫代酸（3,7-二曱基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基） 雙（亞甲基）醋； 5 二胺甲醯胺基硫代酸（3,7-二氯基二苯并[b，d]咳喃4 6 —其） 雙（亞甲基鴻； 5 [b，d]呋喃-4,6-二基） 二胺甲醯胺基硫代酸（3J-二溴基二苯并 雙（亞甲基）酯； (2-氟基二苯并[b，d]呋喃_4,6_二基）雙（亞甲基 霉）一胺甲醯胺基 129421 -9- 200845961 硫代酸醋；及 二胺曱醯胺基硫代酸（2,8-二溴基二笨并[b，d]呋喃_4,6_二基） 雙（亞甲基）醋。 !3·如請求項2之化合物，其中： n與m各獨立為〇, 1或2 ; Rl為直接鍵結； R2為直接鍵結； &與114係為相同，且選自_1^1各(^(=顺12別(化12)1^13、 -R11 -〇-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 、 -R11 -C(=NRi 2 )N(Ri 2 )Ri 3 或 -R11<N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ； R5 與 R6係為相同，且選自氫、_Rli_s_c(=rNRl2)N(Rl2)Rl3、 -R11 -O-C^NR12 )N(R12 )R!3 、-R11 -CpNR1 2 聊Ri 2 )Ri 3 或 -RU-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各R7與R8係獨立選自包括-Rn_〇R9、烷基、_基及鹵烷基； 各R為氫、烷基'烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視情 况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、视情 況^取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與Rl 3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 14·如請求項13之化合物，其中： η與m各獨立為0，1或2; R1為直接鍵結； 129421 200845961 R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為七11 IC(=NRi 2 )N(R! 2 )111 3 ; R與R6係為相同，且選自氫或_Rll各c(=nr12)n(r12)r13 ; 各R7與R8係獨立選自包括-Rll-0R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、燒基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與H13係獨立為氫、烷基或_〇R9。 15.如請求項14之化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2; Rl為直接鍵結； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為-Rl 1 各C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括-Rn_0R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R為氫、烧基、_烧基、烧氧炫基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各汉11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-OR9。 16·如請求項15之化合物，其係選自包括： 二胺甲醯胺基硫代酸次聯苯基-1，8-二基雙（亞甲基）與 二胺甲醯胺基硫代酸（3,6-二氟次聯苯基-1，8-二基）雙（亞甲 基）酉旨。 17.如請求項14之化合物，其中： 129421 200845961 n與m各獨立為〇, 1或2 ; R1為直接鍵結； R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為 _R1 1 -S_C(=NR1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5 與 R6 均為 _R1 1 ·8_〇(=ΝΚ1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; 各R7與R8係獨立選自包括-Rll-OR9、烷基、齒基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 • 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或·〇κ9。 Μ·如請求項17之化合物，其係為四胺甲醯胺基硫代酸次聯苯 基-1，4,5,8_四基肆（亞甲基）酉旨。 从如請求項2之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-c(o)-; φ R2為直接鍵結； R3 與 R4 係為相同，且選自 _Rii-S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 、-R11 -C(=NR12 )N(R12 )Rl 3 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5 與 R6係為相同，且選自氫、-Rii-S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -0-C(=NR! 2 )N(R! 2 )Rl 3 、 -R11 -CC^NR12 )N(R! 2 )R13 或 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 2 )RJ 3 ； 各R7與R8係獨立選自包括-rILqr9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 129421 -12- 200845961 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基'視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各Rl 2與Rl 3係獨立為氫、烷基或-OR9。 2〇·如請求項19之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-C(O)·; R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為-Ri 1 •S-CpNR12 )N(Ri2 )1113 ; R5與R6係為相同，且選自氫或-Rii-S-C(=NRi2)N(Ri2)Ri3 ; 各汉7與R8係獨立選自包括-r1 lor9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R1 2與R13係獨立為氫、烷基或-OR9。 21.如請求項20之化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; R1 為-C(O)-; R2為直接鍵結； R3 與 R4 均為-R11 -S-CpNR12 MR12 取13 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括-R11-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 129421 -13- 200845961 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各R12與RU係獨立為氫、烷基或_〇R9。 22·如請求項21之化合物，其係為2-(8-碳胺基亞胺基硫基甲基 -9-酮基_9H-g小基甲基）_異硫脲。 23·如請求項2之化合物，其中： η與m各獨立為〇，1或2; R1為直接鍵結； R2 為-c(o)-; R3 與 R4 均為-R1 1 _S，C(=NR1 2 风Rl 2 )R1 3 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括_Rll-0R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各Rl 2與Rl 3係獨立為氫、烷基或-OR9。 24·如請求項23之化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸（9-酮基 -9H-第-4,5-二基）雙（亞甲基）g旨。 25.如請求項2之化合物，其中： n與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-0-; R2為-c(r9)2-; R3 與 R4 係為相同，且選自玉11_S_C(=NR12)N(R12)R13、 129421 •14· 200845961 -Rii_aC(=_2)N(Ri2)Ri3、_Rll_c(=mlw^ -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R^ ; R與R6係為相同，且選自氫…rii_s_c(=nr12)n(r12)r13、 •Ru-0-C(=NR12)N(R12)R13 、 -R11 _C(=NR12 )N(R12 )Ru 或 -Ru-N(R9>C(=NR12)N(R12)R^ ; 各1與約系獨立選自包括-R11_0R9、统基、函基及函烷基； 各R為氫、烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或_〇R9。 26·如請求項25之化合物，其中： n與ni各獨立為〇，ι或2; R1 為-〇·; R2 為-C(R9)2-; R3 與 R4 均為-RU 各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; R5與R6係為相同，且選自氫或_R11各c(=nr12)n(r12)r13 ; 各尺7與圮係獨立選自包括-Rn-0R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫 '烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 129421 -15- 200845961 27·如請求項26之化合物，其中： n與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-0·; R2為-c(r9)2_ ; r3 與 R4 均為-R11 -S-CpNR12 MR12 洱13 ; R5與R6均為氫； 各R7與R8係獨立選自包括-Rll-〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-OR9。 28_如請求項27之化合物，其係為2-(2,7-二-第三-丁基-5-碳胺基 亞胺基硫基曱基-9,9-二甲基-9H-酜-4·基甲基）-異硫脲。 29·如請求項2之化合物，其中： η與m各獨立為〇，；1或2; R1 為-Ο-; R2 為-S-; R3 與 R4 係為相同，且選自-Rn-S-Q^NRPMR12)!^3、 -R11 -O-CpNR12 )N(Ri2 )1113 、 -R11 -C^NR12 )N(R12 )Rl 3 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5 與 R6係為相同，且選自氫、-Rii_S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、 -Rn-C(=NR12)N(R12)R13 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 各R7與R8係獨立選自包括-R11-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 129421 -16- 200845961 各R9為氫、烧基、烯基、炔基、画燒基、烧氧烧基、視情 況經取代之環烧基、視情況經取代之環烧基烧基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-〇R9。 3〇·如請求項29之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1 為-Ο-; R2 為; R3 與 R4 均為-Rl 1 ·8<(=ΝΚ1 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R5與R6係為相同，且選自氫或_R11各C(==NRl2)N(Rl2)Rn ; 各R7與R8係獨立選自包括⑼Lqr9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烤基； 各反11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與Rn係獨立為氫、烷基或_〇R9。 31·如請求項30之化合物，其中： n與m各獨立為0, 1或2 ; R1 為; R2 為; R 與 R4 均為-Rl 1 ·8_(^=ΝΙ11 2 )N(R1 2 )R1 3 ; R^R6均為氳； 129421 -17- 200845961 各R7與R8係獨立選自包括-rii_or9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氲、烧基、鹵烧基、烧氧烧基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烧基或-OR9。 32·如請求項31之化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸苯氧硫 陸圜細-4,6-二基雙（亞甲基）@旨。 33·如請求項2之化合物，其中： ® η與m各獨立為」或2 ; R1為直接鍵結； R2 為-CH2-S-CH2-; R3 與 R4 係為相同，且選自-Rii-S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -O-C^NR12 )N(R12 )R! 3 、 -Rn-C(=NR12)N(R12)R13 或 -Rn-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13 ； R5 與 R6係為相同，且選自氫、-r11-S-C〇=NR12)n(r12)r13、 _ -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )R! 3 、 -Rn-C(=NR12)N(R12)R13 或 R11 -NfR9 2 於供12 )1113 ; 各R7與R8係獨立選自包括-Rll-OR9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 129421 -18- 200845961 各R與R 3係獨立為氫、烧基或_〇R9。 34·如請求項33之化合物，其中·· η與m各獨立為〇，ι或2; R為直接鍵結； R2 為 _CH2 _S-CH2 _ ; R3 與 R4 均為 _R11 各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; R^R6係為相同，且選自氫或-ru-s-c(=nr12)n(r12)r13 ; 各R7與R8係獨立選自包括七n-〇R9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R為氫、烧基、函烧基、烧氧烧基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； 各Rl 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9。 35·如晴求項34之化合物，其中： n與m各獨立為〇, 1或2; R1為直接鍵結； R2 為-CH2 -S-CH2 -; R 與 R4 均為 _Ri 1 各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 ; R5與R6均為氫； 各r7與r8係獨立選自包括-Rl lor9、烷基、鹵基及鹵烷基； 各R9為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳烷基； lRU係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R12與R13係獨立為氫、烷基或-0R9。 36·如睛求項35之化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸（5,7-二 129421 •19- 200845961 氫一笨并[1司硫七圜烯二基）雙（亞甲基）酷。 37·如請求項1之化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2; R 與 R 各獨立為直接鍵結、_c(r9 _、_s_、 或-ch2-r10-〇v ; R與R係為不同’且各獨立選自_Rl丨-S-C(=N^1 2 )N(Rl 2 )R1 3、 -Rll^C^NR^)N(R^)Ri3 、 ιη((=Νκ12)Ν(]^2)1ιη 或
    -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)Ri3 ； R與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基 '鹵基、鹵烷基、 -RU-CN ^ -Rn-N02 > -Rn-N(R14)2 > -Ru-C(0)0R14 ^ -R11 -C(0)N(R14)2 1 .S-CC^NR12 )^(R^ 2 )Ri3 ..Ri i -O^c^NR12 )- N(R2)R13 λ -Ru-C(=NR12)N(R12)Ri3 . -Ru-N(R9>C(=NR12> N(R12)R"、-N(R14)S(〇)tRl5、_s(〇\〇r15、_s(〇)pRl4 或 S(C))tN(R )2，其中各t係獨立為j或2，且各p為工或2 ; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷 基、函烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R1 1 -CN、-N〇2、-R1 1 -OR9、_R5 _〇s(〇)2 Rl 5、Rl i N(Rl 4 h、 -R11 -S(0)p R1 4、也 1 _〇(罐14、·κι、c(s)Rl 5、_Rl 1 c(〇)〇Rl 4、 ^^00(0)^4 . .R11.C(S)0R14 . .R^.C(0)N(R^)2 . "Rll'C(S)N^Rl4)2 ^ -N=C(R^)2 . -R1 5 , 129421 200845961 4 )0(8)^5 ， -Rn-N(R14)C(0)OR14 > C(S)〇Ri4 .N(Ri 4 )C(〇)N(Ri 4 )2 , _Ri i „N(Ri 4 )C(S)N(R14 )2 , -RU-N(R14)S(0)tR^ 、 -R11-NCR1 4 )8(0)^(^ 4 )2 、 »Rn-S(0)tN(R14)2 、 -R11 -NCR1 4 )€(=ΝΚ] 4 )N(R!4 )2 及 A"-N(Ri4)C(N=C(R14)2)N(R14)2，其中各p 係獨立為 〇,；[或 2 ’且各t係獨立為丨或2 ; 各R為氫、烧基、烯基、炔基、_烧基、烧氧烧基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基 '視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R 0 為 _C(R9 )2 -、-S·、-〇-或 _n(R9 )-; 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各尺12與R13係獨立為氫、烷基或-OR9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烧基' 視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烧基。 38.如請求項1之化合物，其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R1與R2各獨立為直接 或-CH2 -R1 G -CH2 -; R3與R4係為不同，且各獨立選自-R11_S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )R13 、 -R" -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 取13 或 129421 -21- 200845961 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、-Rn-CN、 -R11 -N02 > -R11 -N(R! 4 )2 ^ -R11 -C(0)0R14 > -R11 -C(0)N(R14 )2 ^ -R11 -S-C^NR12 )Ν(Κ! 2 )Rl 3、-R11 -O-C^NR12 )N(R12 )Rl 3、 -Rn-C(=NR12)N(R12)R13、-RU-N(R9)-C(=NR12)N(R12)R13、 中各t係獨立為1或2，且各p為〇, 1或2 ; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、鹵烷 基、画烯基、4烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R11 -CN、-R11 -N02、-R11 -OR9、-R5 ·08(0)2 Ri 5、_Ri 1 _N(Ri 4 )2、 -R1 1 -S(0)p R1 4、-R1 1 _C(〇)Rl 4、_R1 ! _c(s)Rl 5、_Rl i c(〇)〇Rl 4、 •R11-oc(o)rm、_Rl i (⑸〇Rl 4、_Rl i _c(〇)N(Rl 4)2、_Rl l c⑻· N(Rl 4 )2、-NWR15 )2、-R11 -NCR1 4 )(3(0)111 5、-R" -N(R14 )c⑻R15 、-R11-NCR14 )0(0)0^ 4 、 -R1NCR14 )0(8)0^4 、 .R11 -N(ri 4 )C(0)N(^ 、.Rii.N(Ri4)C(S)N(Rl4)2 、 -R11 -N(R14 )S(〇)t Rl 4 、 .Rn.N(Ri4)S(〇)tN(Rl4)2 、 -RU-S(0)tN(R14)2 、 -R11 -T^R1 4 epNR14 )N(Rl 4 )2 及 _mN(Rl4)C(N=c(Rl4)2)N(Rl4)2 ’ 其中各p 係獨立為 ^ 或 2 ’且各t係獨立為1或2 ; 各11為氫、烧基、烯基、炔基、齒烧基、燒氧烧基、視情 129421 -22- 200845961 '視情況經取代之環烷基烷基、視 、視情況經取代之芳烷基、視情況 視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之環烷基 情況經取代之芳基 經取代之雜環基、 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 反10為 _C(R9)2·、、-〇-或 _N(R9)·; 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與Ri3係獨立為氫、烷基或_〇R9 ;
    各R 4係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烷基。 39·如請求項1之化合物，其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; R1與R2各獨立為直接 或·αι2·ιι10<：Η2-; R3 與 R4 係為相同，且選自-Rll_S-C(=NR12)N(R12)Rl3、 -R11 -0-C(=NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、-R11 -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 取13 或 -R11 -N(R9 )-C(=NR12 )N(R12 )R! 3 ; R與R6係為不同’且各獨立選自氫、烧基、鹵基、鹵燒基、 -Rn-CN、-Rn-N02、-RH-N(R14)2、-Rn-CCCOORH、 -Rn-C(0)N(R14)2 、 _R"各C(=NR! 2 MR12 3 、 -R11 -O-C^NR12 )N(R! 2 )Ri3 、 -Rn-C(=NR12)N(R12)Ri3 、 -R11 -N(R9 γα=ΝΚι 2 )N(R12 )R!3 、 -N(R14)S(0)tR^ 、 •S(C〇t〇Ri5、_S(0)pRi4或·s(〇)tN(Ri4)2，其中各1係獨立為 j 129421 -23- 200845961 或2 ’且各p為〇，1或2; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷 基' i烯基、由烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -Rl 1 -CN、-R" -N02、-R11 -OR9、-R5 -0S(0)2 R1 5、_R1 1 _N(Rl 4 )2、 -R1 1 -S(0)pRl 4、_Rl 1 (⑼R1 4、Hc(s)Rl 5、_Rl i _c⑼〇Rl 4、 -R11 -0C(0)R14 > .Ri 1 -C(S)OR14 > .Ri 1 -C(0)N(R14 )2 > -R11 -C(S> N(R1 4 )2 . .N=C(R1 5 h x „R1 1 -N(R1 4 )C(〇)Rl 5 _R1 1 -N(Rl 4 )C(s)Rl 5 、-R11 -N(RH )C(0)ORl 4 、 .Rll.N(R14)C(S)〇R14 、 R ^(R14 )C(〇)N(R14 )2 、 -R11 -N(R! 4 )C(S)N(R14 )2 、 -Ru-N(R14)S(〇)tRi4 、 -R11 娜14 )S(〇)t N(R! 4 )2 、 也11 -S(0)t N(R!4 )2 、-R11 娜14 )C(=NR14 )N(R14 )2 及 f-N(R“)C㈣(R“)2摩％，其中各？係獨立為〇, i或 2 ’且各t係獨立為1或2 ; 各於為氫、燒基、烯基、快基、氧縣、視情 況經取代之環烧基、視情況經取代之環燒基烧基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳院基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視情 況經取代之㈣基或視情況經取代之雜芳烧基； 為-C(R9 )2 -、、-〇或 _n(R9 )-; 各r11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次院基鍵； 129421 •24- 200845961 各R #R3係獨立為氫、烧基或-OR9 ; 各R14係獨立兔$ 4風、烧基、視情況經取代之芳基、視情況 ^之方燒基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烷基。 40· —種醫藥組合物 化合物：
    其包含藥學上可接受之賦形劑，與式⑴
    其中： η與m各獨立為〇，ι或2; R與R各獨立為直接 或-CH2-RM_Ch2-; R與R係為不同，且各獨立選自_r1 1 -S_c(=N^l 2 )n(r1 2 )r1 3、 -R11 -O-CC^NR12 )Ν(Κ! 2 )R13 、-R11 -CpNR12 MR12 )R! 3 或 -R11 -N(R9 ycpNR12 )Ν(Ι^ 2 )R! 3 ; 或 R3 與 R4 係為相同，且選自 _Ri i _s_c(=NRi2 )N(Ri2 )Ri3、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R12 )Kl 3 、-R11 -CpNR12 )N(R! 2 烬13 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R11-CN - -R11 -N02 - -R11 -NCR14 )2 > -R11 -C(0)OR14 —R11 -C(O)-N(R14)2 、-R11 -S-CC^NR12 )N(R12 )RJ 3 、-R11 -O-CpNR12 )- 129421 -25- 200845961 •N(R9)«C(=NR12> N(R12)R13 λ -Rii-C(=NR12)N(R12)R1 離 12)R13、娜i4)s(〇)tRl5、·ΐ〇κ15、 ，潭1、，其+各“系獨立為i或2，且各p為0, i或2; 或R5與R6係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、_烷基、 -R11-CN、-R1! _N〇2、-Rn _N(Rl 4 )2、Rl! -C(〇)〇Rl 4 Rl i c(〇) N(R )i " -R11 -S-C(=NR12 )N(R! 2 )Ri3 - -R11 -〇-C(=NR12 ). N(R12)R13 x .RH.C(=m12)N(Ri2)Ri3 . -RU-N(R9>C(=NR12>
    難12’、娜"剛tRl5、卻)t〇Rl5 4(〇)tN(Rl4)2,其中各t係獨立為1或2，且各p為 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、鹵烷 基、_烯基、_烷氧基、視情況經取代之環烷基、視 f月况經取代之環烧基燒基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 k況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 七11-CN、-R11 -N02、-R11-OR9、此〇s(〇)2 R1 5、-Rl i N(Rl 4 -R11 -s(o)p r1 4、次11 -C(0)Ri 4、-Rl i _c(s)Rl 5、_Rl! _c(〇)〇r1 4、 'R11 -0C(0)R14 ^Ri 1 -C(S)OR14 > .Ri 1 -C(0)N(R14 )2 > .Ri i .C(Sy Mr1 4 )2、-N=C(RU )2、-Rll -N(R1 4 )c(〇)Rl 5、_RU _N(Rl 4 )c(s)Rl 5 、-Ru-N(R14)C(〇)〇r14、_rii，r14)^^ C(0)N(R^)2 . .Rn.N(R^)C(S)N(Ri4)2 . -Ri ^N(Ri 4)S(〇)tRi 4 . ^^N(R^)S(0)tN(R^)2 . .Rn.S(〇)tN(Rl4)2 ^ .Rn.N(Ri4> Chm1 4 )N(R! 4 )2 及-Rl 1 _N(R1 4 )c(N=c(Rl 4 p係獨立為0, 1或2，且各t係獨立為i或2 ; 129421 -26 - 200845961 各R9為氫、烧基、烯基、炔基、齒垸基、燒氧燒基、視情 况I取代之壞烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； r1(^-c(r9)2-、-s-、-〇-4-n(r9)-; 各R11係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； _ 各^^與尺13係獨立為氫、烷基或-OR9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各Ri5為烧基； 為其立體異構物、對掌異構物、立變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 41· 一種在哺乳動物中治療鐵失調之方法，其中此方法包括對 _ 該哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物：
    其中： η與m各獨立為〇,;[或2 ; R1 與 R2 各獨立為直接鍵結、-C(R9)2-、-S-、-0-、-C(0)-、-N(R9)- 或-ch2-r10-ch2·; 129421 -27- 200845961 R3與R4係為不同，且各獨立選自-Ri 1各c(=NRi2 )N(Ri2 )Ri3、 -R11 -O-C^NR12 )N(Rl 2 JR1 3 、-R11 -CpNR12 )N(R! 2 )1113 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)R13 ； 或R3與R4係為相同，且選自i -S-CpNR12 )N(R! 2 )R〗3、 -R11 -0-C(=NR1 2 )N(RJ 2 )R! 3 , -R11 -CpNR12 )N(Ri 2 )R】3 或 -R11 -N(R9 )-C(=NR1 2 )N(R12 )r! 3 ； R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 eRll-CN、·κ11·Ν02、-RH-N(R14)2、-Rn-CCOPR14、 -R11 -CXCONCR14 )2 、 -R11 -S-C^NR12 )N(R! 2 )Rl 3 、 -R11 -O-C^NR12 )N(R!2 )R! 3、-R11 -CpNR12 )Ν(Ι^ 2 )1113、 -R1 1 -N(R9 >C(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3 、 .N(R14)S(〇)tR15 、 -S(〇)tORi5、-S(0)pRl4 或部)tN(Rl4)2，其中各1 係獨立為 i 或2 ’且各P為0, 1或2; 或R5與R6係為相@，且選自氫、烷基、•基、鹵烷基、 -R" _CN、-Rl 1 ·Ν〇2、-R11 -專1 4 )2、-R" _C(0)OR“、-Ri lC(0> • N(R >2 ' -R11 -S-C(=NR12 )N(Rl 2 )R! 3 ^ .r1 l 2 y N(R^)R13 . .RH.C(=nr12)n(ri2)r13 ^ .Rii.n(R9K(==nri2> N(R12)R13 . .N(R14)S(〇)tR15 , .S(〇)t〇Rl5 , .S(0)pR^,il S(0)tN(R )2，其中各t係獨立為i或2，且各p為i或2 ; 各R7與R8係獨立選自包括烧基、烯基、炔基、齒基、齒烧 f、_烯基H氧基、視情驗取代之環烧基、視 t況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視 情=經取代之芳烧基、視情況經取代之芳烯基、視情 兄、二取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 129421 -28- 200845961 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 •R1 1 -CN、-R1 1 -N〇2、-R1 1 -OR9、-R5 -〇s(〇)2 R1 5、_R1 1 -N(R1 4 )2、 -R11 -SCO^R14 > .Ri 1 -C(0)R14 > -R11 -C(S)R15 ^ -R11 -C(0)0R14 ^ -R11 -00(0)1114、-R" -c ⑻ 〇Ri 4、_Ri i-c ⑼N(Ri 4 )2、_Rl i -c ⑻. KCR1 4 )2、-N=C(R1 5 )2、_Rl 1 _N(Rl 4 )c(〇)Rl 5、_Rl i _N(Rl 4 )c(s)Rl 5 、-R11 -NCR14 MOpR14、-Ri i _ν(Κ 4 )C⑻OR14、-R11 -^[(R14)_ C(0)N(R14)2 - -Ru-N(R14)C(S)N(R14)2 - -R11-NCR14 )8(0^^ 4 -^ ^Rll-N(R! 4 )8(0)^(^4 )2 . -Rn-S(0)tN(R14)2 - -Rn-N(R14> CHSiR14 )N(Ri 4 )2 及 _Rl i _N(Rl 4 )c^=c(Rl 4 )2 )n(r1 4 )2，其中各 P係獨立為0, 1或2，且各t係獨立為丨或2 ; 各R9為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 鲁 R1。為-C(R9 )2 …各一〇_ 或 _n(r9 )一； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與R"係獨立為氫、燒基或-〇r9 ; 各R係獨立為氫、烧基、視情況經取代之芳基、視情況 、、工取代之芳燒基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烷基； :、、'、/、+體/、構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或八藥予上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 129421 -29- 200845961 42· /重在甫礼動物中治療與鐵失調有關聯疾病或症狀之方 法’其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效 量之式（I)化合物：
    其中： η與m各獨立為〇, 1或2 ; R 與 R 各獨立為直接鍵結、_C(R9 _、_s_、_〇_、、_n(r9 )_ 或-CHrmcHr ; R3與R4係為不同， 且各獨立選自-Rii-S-C(=NR12)N(R12)R13、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R12 )R!3 、 -Rii -epNR1 2 )N(R! 2 )1113 或 -Rn-N(R9>C(=NR12)N(R12)Ri3 ； 或R3與R4係為相同，且選自-Rl丨各c(=NRl 2 )N(Rl 2 )Rl 3、 -R11 -O-CC^NR12 )N(R! 2 )R!3 . -R11 -CHsiR1 2 )Ν(Ι^ 2 )Rj 3 或 -R11 -N(R9 pcpNR12 )N(Ri2 取13 ; R5與R6係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R11-CN、-Rn ·Ν02、-R11 -IS^R1 4 )2、1 _C(〇)〇Ri 4、_Ri 1 -C(〇)· N(Rl 4 >2 " -R11 -S-C(=NR] 2 )N(RJ 2 )R! 3 . .Ri i .o^c^NR12 )- N(R12)R13 > -Rn-C(=NR12)N(R12)Ri3 Λ -R11-N(R9 >C(=NR12)-NiR’RU、_N(Rl4)s(〇)tRl5、 s(〇x〇Rl5、'〇)pRi4 或 4(0)^(1114)2，其中各t係獨立gi*:，且各p為❹^或二； 或R5與R6係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 129421 • 30 - 200845961 -Rn-CN'-Rn-NCV-Rn-NCRHLhRn-CXOPRWhRii-QO)- N(Ri4 )2 、-R11 -S-CeNR12 MR12 )R13 、_R1 i_ac(=NRl 2)_ N(R12)Ri3 . .Ri i .^NR12 )N(R! 2 )R^ 3 . -Rn-N(R9>C(=NR12> n(r12)r"、_N(Rl4)s(0)tRl5、_s(〇)t〇Rl5、s(〇)pRl4 或 -S(0)tN(R14)2，其中各t係獨立為！*:，且各j^〇，i或2; 各R7與R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷 基、i烯基、鹵烧氧基、視情況經取代之環烧基、視 U況經取代之環烧基烧基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R11-CN、-R11 -N02、-R11 -OR9、-R5 -〇s(〇)2 R15、_Ri 1 叫Rl 4 )2、 -R1 1 -S(0)p R1 4、-Rl 1 -C(0)R1 4、_R1 1-C(S)Rl 5、Rl i c(〇)〇Rl 4、 -R11 -OCXCOR14、-Rn _c⑻〇Ri 4、_Rl i -C(〇)N(Rl 4 )2、_Rl 1 _c⑻一 NCR1 4 )2 ^ -N^CCR1 5 )2 v .Rl 1 .N(R1 4 )C(〇)Rl 5 .^Rl 1 ^N(ri 4 )C(S)R1 5 ^ "Ru-N(R14)C(〇)〇R14 > -R11-NCR14)0(8)0^4 . .rH.N(R14^ C(0)N(r14)2 . .R11.N(R14)C(S)N(R14)2 ^ -R1 , -R11 -I^R14 於⑼㈣化14 )2 、 -Rn-S(〇)tN(R14)2 、 -R11 ’R14 )C(=NRi 4 )N(Ri 4 )2 及 ，其中各卩係獨立為〇, ^戈 2，且各t係獨立為1或2 ; 各圮為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視情 況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況 129421 -31 - 200845961 經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情 況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； R10為-c(r9)2-、-s-、-α 或啊R9>; 各r1 1係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R12與R13係獨立為氫、烷基或·〇R9 ; 各R14係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳燒基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R15為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 43·—種式（II)化合物：
    其中： q與r各獨立為〇, 1或2; R1 6與R1 7各獨立為=C(r2 4)_或=N_ ; R與R19係為不同，且各獨立選自·κ25_8_ε(=ΝΚ26)Ν(Κ26)Κ27 、-R25-〇-C(=NR26)N(R2 6)R27、-R25_c(=nr26)n(r26)r274 -R2 5 -N(R9 )»C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ; 或R18與R19係為相同，且選自-R25各C(=NR26)N(R26)r27、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 129421 • 32 - 200845961 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2G與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、·Ιΐ25-Ν〇2、_r25_N(R28)2、、 _R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R28)S(0)tR29 、 -S(0)t0R29、-S(0)pR28 或-S(0)tN(R28)2，其中各t 係獨立為 i 或2，且各p為〇，i或2; 或R2G與R21係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 R25-CN、_R25-N02、-R25-N(R28)2、-R25-C(0)0R2 8、 •R2 5 _C(0)N(R2 8 )2 、 _R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 ^、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t0R29、-S(0)pR2^vs(〇)tN(R28)2，其中各續、獨立為 i 或2，且各p為〇，i或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、自基、_ 烧基、_烯基、齒烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況終取代之環烧基院基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、·β5·Ν〇2、_R25_〇R24、_r25〇s(())2r29、 -R25-N(R28)2、…RKs(〇)pR28、_r25_c⑼r28 一R25_c⑻r29、 -R2 5 -C(0)OR2 8、-R2 5 _〇C(〇)R2 8、-R2 5、C(S)〇R2 8、 129421 -33 - 200845961 -R2 5 -C(〇)N(R2 8 )2 . .r2 5 .C(S)N(R2 8 )2 ^ -N=C(R2 9 )2 ^ .r2 5 _N(R2 8 C(〇)R2 9 x .R2 5 .N(R2 8 )C(S)R2 9 > -R2 5 .N(R2 8 )C(〇)〇R2 8 Λ -R2 5-N(R28)C(S)OR28、-r25-n(r28)c(o)n(r28)2、-r2 5_n(R2 8)· C⑻N(R2 8 )2、-R2 5 -N(R2 8 )S(0)t R2 8、-R2 5 -N(R2 8 )s(0)t N(R2 8 )2、 -R2 5 -S(〇)t N(R2 8 )2 、 -R2 ^N(R2 8 )C(=NR2 8 )N(R2 8 )2 及 -R25-N(R28)C(n=c(r28)2)n(r28)2，其中各p 係獨立為 〇, i 或 2 ’且各t係獨立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、烷氧烷基、視 十月況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h況經取代之芳基、視情況經取代 < 芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物; 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 44_如請求項43之化合物，其中·· q與r各獨立為〇，1或2; R 6與R17各獨立為=c(R2 4)-或; R18 與 R19 係為相同，且選自 _r25_s_c(==nr26)n(r26)r27、 129421 -34- 200845961 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2 G與R2 1係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R2 5 -CN - -R2 5 -N02 V -r2 5 „N(R2 8 x _R2 5 .C(0)0R2 8 ^ -R2 5 -c(0)- N(R2 8 )2、-R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5-〇-C(=NR2 6 > N(R26)R27 . -R25.C(=NR26)N(R26)R27 > -R25-N(R9>C(=NR26> N(R26)R2 7、-N(R2 8)S(〇)tR2 9、-S(〇)t〇R2 9、_s(〇)pR2 8 或 •S(〇)tN(R28)2，其中各t係獨立為1或2，且各p為〇, 1或2 ; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、鹵 烧基、鹵烯基、鹵烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、-R25-N02、-R25_〇R24、-R25_〇s(〇)2r29、 -R2 5 -N(R2 8 )2、-R2 5 -S(0)P R2 8、-R2 5 -C(〇)R2 8、-R2 5 .哪妒 9、 -r25-c(o)or28、-Rh-0C(0)R2 8、-r25 c⑻〇r28、_r25 c(〇) N(R2 8 )2、-R2 5 -C(S)N(R2 8 )2、-N=C(R2 9 )2、-R2 5 -N(R2 8 )C(0)R2 9、 -R25-N(R28)C(S)R29、_r25_n(r28)c(〇)〇r28、_r25_n(r2\ C(S)OR2 8 —R2 5 -N(R2 8 )C(0)N(R2 8 )2 . ,r2 5 _N^R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 , -R25-N(Rn)s(0)tR28、亦5_n(r28)s(〇xn(r28)2、亦5_s⑼γ N(R28)2、·Κ25_Ν(Κ28)€(=ΝΚ28)Ν(κ28)2 及 _r25-N(r28)c(知 C(R28)2)N(R28)2，其中各p係獨立為〇，1或2，且各t係獨 立為1或2 ; 129421 -35- 200845961 各R為氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 f月況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或·〇κ24 ; _ 各化28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R2 9為烧基。 45·如請求項44之化合物，其中： q與r各獨立為〇，1或2 ; R16與 R17各為=C(R24)-; R18 與 R19 係為相同，且選自-R25各c(=nr26)n(r26)r27、 • -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )r2 7 、f 5 -C(=Nr2 6 )n(r2 6 )r2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R2 7 ； R2 0與R21係為相同，且選自氫、5各c(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ' -R2 5 -C(=NR2 6 )n(r2 6 )r2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R2 7 ； 各R22與R23係獨立選自包括-R25_OR24、烷基、_基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烧基、視倩況經取代之環烧基烧基、 129421 -36- 200845961 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24。 46·如請求項45之化合物，其中： q與r各獨立為〇, i或2 ; R16與 R17 各為=C(R24)-; Rl8 與 Rl9 係為相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 •R25-N(R24)-C(=NR26)N(R2 6)R2 7 ; R20與R21係為相同，且選自氫、-R25各C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27 ； 各r22與R23係獨立選自包括-r25-or24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R2 4為氫、烧基、鹵烧基、烧氧烧基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-OR24。 47·如請求項46之化合物，其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; R16與 R17 各為=C(R24)-; R18 與 R19均為-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27 ; 129421 -37- 200845961 K2Q與R21均為氫； 各R22與R23係獨立選自包括_；^25_〇1124、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24。 48·如請求項47之化合物，其係為二胺甲醯胺基硫代酸蔥-i，8-二基雙（亞甲基）_。 49.如請求項44之化合物，其中： q與r各獨立為〇,]或2 ; R1 6 為=N-; R17 為=C(R24)-; Rl8 與 R19 係為相同，且選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 "R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 "R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27 ; R20 與 R21係為相同，且選自氫、_R25|C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )n(r2 6 )R2 7 或 "R25-N(R24)-C(=NR26)N(R26)R27 ; 各汉^與1123係獨立選自包括-R25-〇R24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 129421 -38- 200845961 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇r24。 50.如請求項49之化合物，其中： q與r各獨立為〇，ι或2; R1 6 為=N-; R17為=C(R24)-; Rl8 與 R19 係為相同，且選自-r25-s-c(=nr26)n(r26)r27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ； R2G與R21係為相同，且選自氫…R25各C(=NR26)N(R26)R27、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 或 -R25-N(R24>C(=NR26)N(R26)R27 ； 各R22與R23係獨立選自包括-R25-OR24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-OR24。 51·如請求項50之化合物，其中： q與r各獨立為〇，1或2; R16 為=N-; R17 為=C(R24)·; 129421 •39- 200845961 R18 與 R” 均為 _R25_S_C(=NR26)N(R26)R27 ; R2G與R21均為氫； 各R22與R23係獨立選自包括-R2 5-OR24、烷基、鹵基及鹵烷 基； 各R24為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈；且 _ 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-OR24。 52·如請求項51之化合物，其係選自包括： 二胺甲醯胺基硫代酸吖啶_4,5_二基雙（亞甲基）酷；與 二胺甲醯胺基硫代酸（9-甲基吖啶-4,5-二基）雙（亞甲基鴻。 53·如請求項43之化合物，其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; Ri 6與Ri 7各獨立為=c(r24)·或=N_ ; R18 與 R19係為不同，且各獨立選 |_R25_S-C(=NR26)N(R26)R27 φ 、、_R2 5_C(=NR2 6)N(R2 6)r27 或 -R25-N(R9>C(=NR26 )N(R26)R27 ； R20與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、-R25-N〇2、-R2 5_N(r2 8)2、_r2 5-C(〇)〇r28、 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 X _r2 5 .C(=NR2 6 )N(R2 6 )r2 7 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )r2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t0R 、_s(0)pR28 或 _s(〇)tN(R28)2，其中各 t 係獨立為 j 或2 ’且各P為〇，1或2; 129421 -40- 200845961 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵 烧基、_烯基、齒烷氧基、視情況經取代之環烧基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 f月況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25-CN、HN〇2、-R2 5_0R24、r25 〇s(〇)2R29、 -R25-N(r28)2、-R25-S(0)pR28、-R25-C(0)R28、-R2 5_c(s)r29、 _R25-C(〇)〇R28、-R2 5-〇^R2 8、_r25 _c⑸〇r28、_r25 _c(〇)_ N(R2 8 )2、_R2 5 _C⑻n(r2 8 )2、养c(r2 9 )2、_r2 5 _n(r2 8 似〇取2 9、 -R25-N(R28)C(S)R29 > -R25-N(R28)C(0)0R28 > -R25-N(R28). C(S)OR2 8、_R2 5 -N(r2 8 )c(〇)n(r2 8 )2、_r2 5 _n(r2 8 )c(s)n(r2 8 h、 -R25-N(R28)S(0)tR28 . -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2 > -R25-S(0)t^ N(R28)2、-R2 5-N(R2 8)c(=服2 8)N(R2 8)2 及 _R2 5-N(R2qC(N== C(R28)2)N(R28)2，其中各p係獨立為〇, i或2，且各t係獨 立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇1124 ; 各R2 8係獨立為氫、燒基、視情況經取代之芳基、視情況 129421 -41 - 200845961 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基。 54·如請求項43之化合物，其中： q與r各獨立為〇, i或2 ; R16與R17各獨立為; Rl%R19係為不同，且各獨立選自_化25_8<(=_6)冲只26取27 、-1125-〇七(=服2 6州112 6)112 7、-112 5_(：卜皿26倾1126)1127或 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R27 ; R20與R21係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R2 5 -CN ' -R2 5 -N02 > -R2 5 _N(R2 8 )2 Λ _r2 5 _C(〇)〇r2 » > _r2 5 _〇(〇)_ N(R28)2 . -R25-S-C(=NR26)N(R2 6)R2 7 , -R2 5.〇.C(=NR26). N(R2 6)R2 7 . -R2 5.C(=NR2 6)N(R26)R27 ^ _R2 5 .N(r9 >C(=nr2 6 }_ 、-N(R28)S(〇)tR29、·δ(〇χ〇κ29、_s(〇)pR28 或 -s(〇)tN(Rn巾各t<f、獨立為1或2，且各？為〇, i或二； 各R22與W係獨立選自包括院基、烯基、炔基、_基、齒 烷基、㈣基、齒烧氧基、視情況經取代之環览基、 視情況經取代之環烧基院基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳婦基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜Μ基、 -R25_CN、_R25_N〇2、_R25 〇心 r25 沉(〇从29 R--N(r-)2 ^ -R^-S(〇)pR2s. .r25.C(〇)r28 ^ .r25.C(S)r29 ^ -R--C(0)OR- ^ -R-.〇C(〇)R28 . .r25.C(S)〇r2s . 129421 -42· 200845961 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 > .r2 5 .C(S)N(R2 8 )2 > -N=C(R2 9 )2 > -R2 5 -N(R2 8 > C(〇)R2 9、-R2 5 -N(R2 8 )c(S)R2 9、-R2 5 -N(R2 8 )c(〇)〇r2 8、 -R25-N(R28)C(S)〇R28 > -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 - -R25-N(R28)-C(S)N(R2 8 )2、-R2 5 _N(R2 8 )S(〇)t R2 8、_R2 5 顿R2 8 )s(〇)t N(R2 8 )2、 -R2 5 -S(0)t N(R2 8 )2 、 -R2 5 -N(R2 8 )C(=NR2 8 )N(R2 8 )2 及 _H25_：N(K28)qN=C(R28)2)N(R28)2，其中各p係獨立為 〇，i 或 2 ’且各t係獨立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 十月況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基； 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或-〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基。 55·如請求項43之化合物，其中： q與r各獨立為〇, i或2 ; R16與R17各獨立為=C(R24)·或^一 ； R與R 9係為相同，且選自_R2 5 _8七(=服2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -0-C(==NR2 6 )N(R2 6 )r2 7、—r2 5 _c(=nr2 ”n(r2 ”r2 7 或 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R2 7 ； 129421 -43- 200845961 r2〇與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、-R25_N〇2、r25-N(r28)2、r25 c(〇)〇r28、 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 Λ _r2 5 .C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 ^ . -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(r2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )s(0)t R2 9 、 eS(())tC)R29、-S(〇)pr28 或-S(〇)tN(R28)2，其中各t係獨立為 i 或2 ’且各P為〇，1或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、i烯基、幽烷氧基、視情況經取代之環燒基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 R25-CN、HN〇2、_R25_〇R24、·κ25.〇8(〇)2κ29、 -R25-N(R28)2、_R2 5_S(〇)pR2 8、-R2 5_C(〇)R2 8、_r25 c⑻r29、 -R25-C(0)0R28 ^ -R25.〇C(0)R28 > -R25-C(S)OR28 > .R25-C(〇> N(R2 8 )2、_R2 5 _c⑻N(r2 8 )2、_n=c(r2 9 )2、_r2 5 _n(r2 8 )c(〇)r2 9、 ^R25-N(R28)C(S)R29 > .R25.N(R28)C(0)0R28 > C(S)〇R2 8 5 .N(R2 8 )C(〇)N(R2 8 )2 ^ -R2 5 .N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 . -R25-N(R28)S(0)tR28、-R25-N(R28)S(〇)tN(R28)2、r25-S(〇x· N(R2”2、-R2 5_N(R28)c(=—2”n(r28)2 及 _r25_^ C(R2 8 )2 )N(R2 8 )2，其中各p係獨立為〇，i或2，且各t係獨 立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 129421 -44- 200845961 情況經取代之環燒基、視情況經取代之環烧基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各圮5係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烧基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳燒基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基。 从-種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑，與式⑼ 化合物：
    其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; R16與R17各獨立為=C(R2 4)_或; R與R係為不同，且各獨立選自_r25_s_c(=nr26)n(r26取η 、-R25-〇-c(=nr26)n(r26)r27、_r25_c(=nr26)n(r26)r27 或 -R2 5 -N(R9 )-C(==NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ； 或 R 8 與 Rl9 係為相同，且選自-R25-S-C(=NR26)N(R26)R27、 尺-0-€(-胤26)離26)圮7、亦5七(=服26)寧26)尺27或 129421 -45- 200845961 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)R2 7 ； R2G與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、卣燒 基、-R25-CN、-R25-N〇2、-R2 5-N(r2 8)2、-R2 5-C(〇)〇r28、 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 _R2 5 -S_C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -0-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R21、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t0R29、-S(0)pR28 或-S(0)tN(R28)2，其中各t係獨立為 i 或2，且各p為〇，1或2;
    或R20與R21係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R2 5 -CN、-R2 5 -N〇2、-R2 LN(R2 8 )2、-r2 5 _c(〇)〇r2 8、r2 5 七⑼ N(R2 8 )2、-R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -〇-C(=NR2 6 )-N(R2 6 )R2 7 ^ -R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ^ -R2 5 _N(R9 6 y N(R26)R27、_N(R28)S(〇)tR29、·8(〇χ〇κ29、_s(〇)pR28 或 -S(0)tN(R28)2，其中各t係獨立為1或2，且各p為〇，i或2; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烷基、_烯基、鹵烷氧基、視情況經取代之環燒基、 視h況經取代之壞烧基院基、視情況經取代之芳美、 視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳稀基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烧基、 -R25-CN > -R25-N〇2 > -R2^〇R24 . ^5.〇S(〇)2R29 . -R25-N(R28)2、-R25-S(0)pR28、-R25-C(〇)R28、也25 〇⑻r29、 -R2 5 -C(0)0R2 8 、-R2 5 -0C(0)R2 8 、π、c(s)〇r2 8 、 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2、-R2 5 -C(S)N(R2 8 )2、_N==cm2 9、、 129421 -46- 200845961 -R2 5 -N(R2 8 )C(0)R2 9 . .R2 5 .N(R2 8 )C(S)r2 9 x -R^ 5 .N(R2 8 ). C(0)〇R28 > -R25-N(R28)C(S)0R28 > -R25-N(R28)C(0)N(R28)2 ' -R25-N(R28)C(S)N(R28)2、-R2 5-N(R2 8)S(〇)tR2 8、-R2 5 顿R2 8)_ S(0)tN(R2 8 )2 ^ -R2 5 .S(0)tN(R2 8 )2 ^ -R2 5 -N(R2 8 )C(-NR2 8 )N(R2 8 )2 及-1125-]^(1128)(：(]^=<：(1128)2风1128)2，其中各？係獨立為〇，1 或2，且各t係獨立為i或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或·〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 57·種在哺礼動物中治療鐵失調之方法，其中此方法包括斯 該哺乳動物投予治療上有效量之式（Π)化合物： 129421 -47- 200845961
    其中： q與r各獨立為〇, 1或2 ; R1 6與R1 7各獨立為=C(R2 4)_或=N-;
    R與R 9係為不同，且各獨立選自_r25_s_c(=nr26)n(r26)r27 、-R25-CK：(=NR26)n(r2 6)r27、_r25_c(=nr26)n(r26)r274 -R25-N(R9)-C(=NR26)N(R26)r2 7 ; 或 R 與 R19 係為相同，且選自 _r2 5 _S_c(=^j^2 6 )n(r2 6 )r2 7、 -R2 5 -O-CH^ 6 )n(r2 6 )r2 7、_r2 5 _C(=NR2 6 )N(r2 6 )R2 7 或 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 ; R20與R21係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25-CN、-R2 5-N02、-R2 5-N(R2 8)2、_R2 5-C(〇)〇R2 8、 -R25-C(〇)N(R28)2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 S(〇)tOR29、_S(〇)pR28 或-S(0)tN(R28)2，其中各t係獨立為工 或2 ’且各P為0，1或2; 或R2G與R21係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R25-CN > -R25-N〇2 > -R25-N(R28)2 ^ -R25-C(0)0R2 8 -R2 5 -C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -〇-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R2 5 -C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 129421 •48- 200845961 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 -S(0)t0R29、-S(0)pR2 8 或 _s(〇)tN(R2 8)2，其中各 t 係獨立為 1 或2，且各p為〇，1或2; 各R22與R23係獨·立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、鹵烯基、i烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烧基烧基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳稀基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R25_CN、-R25_N〇2、_r25_〇r24、_r25_〇s(〇)2r29、 -r25-n(r28)2、ns(0)pR28、-r25_c(〇)r28 一 r25 七⑻r29、 -R25-C(0)0R28 > -R25-〇C(0)R28 - -R25-C(S)OR28 > -R25-C(〇). N(R2 8 )2、-R2、C(S)N(R2 8 )2、_N=C(R2 9 )2、_R2 5 -N(R2 8 )c(〇)r2 9、 -R2 5 -N(R2 8 )C(S)R2 9、-R2 5 _n(R2 8 )C(〇)〇R2 8、-R2 5 _n(r2 8 y C(S)OR2 8 - -R2 5 »N(R2 8 )C(0)N(R2 8 )2 ^ -R2 5 .N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 λ -R25-N(R28)S(0)tR28 . -R25-N(R28)S(0)tN(R28)2 ^ -R25-S(0)t. N(R28)2、妒娜28)。(=服28難28)2 及 C(R28)2)N(R28)2，其中各p係獨立為〇, 1或2，且各t係獨 立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 129421 -49- 200845961 各R係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次燒基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇R24 ; 各R28係獨立為氫、烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R2 9為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； _ 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 58· -種在哺乳動物中治療與鐵失調有關聯疾病或症狀之方 法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效 量之式（II)化合物：
    其中： q與r各獨立為oj或2; R16與R17各獨立為=c(r24)_或; R18與R19係為不同’且各獨立選自妒-S_c(=nr26)n(r26)r27 R -0-C(-NR2 6)N(R2 6)R2 7、_r25_c(=nr26)n(r26)r27 或 _R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )n(r2. 6 )r2 7 ; 或 R18 與 R19係為相同，且選自 _r25_s_c(=nr26)n(r26)r27、 R ·〇<：(-NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、或 -R25-N(R9>C(=NR26)N(R26)R2 7 . 129421 -50- 200845961 R2〇與Rh係為不同，且各獨立選自氫、烷基、鹵基、鹵烷 基、-R25CN、-R25_N〇2、-R25_n(r28)2、_r25-C(〇)〇r28、 -R2 5 _C(0)N(R2 8 )2 、 -R2 5 -S—C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -R2 5 -O-C卜NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、.R2 5 .C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、 -R2 5 -N(R9 )-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7 、 -N(R2 8 )S(0)t R2 9 、 •S(〇)t〇R29、_S(0)PR28 或-S(Q)tN(R28)2，其中各t係獨立為 1 或2 ’且各P為〇，1或2; 或R20與R2i係為相同，且選自氫、烷基、鹵基、鹵烷基、 -R2 5 -CN、HN〇2、r2 5 n(r2 8 h、_r2 5 c(〇)〇r2 8 r2 5 c(〇) N(R2 8 )2、-R2 5 -S-C(=NR2 6 )N(R2 6 )R2 7、-R25-〇-C(=NR26)- N(R26)R27 , -R25-C(=NR26)N(R26)R27 ^ -R25-N(R9)-C(=NR26)-N(R26)R27、_N(R2 8)S(〇)tR2 9、_s(〇)t〇R29、_s(〇^r28 或 •S(〇)tN(R28)2 ’其中各t係獨立為1或2，且各p為0, 1或2 ; 各R22與R23係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵 烧基、i稀基、鹵烷氧基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、 -R2 5 -CN、-R2 5 视>2、-R2 5 _〇R2 4、_R2 5 ·〇8(〇)2 R2 9、_R2 5 -N(R2 8 )2 ' "R25"S(°>pR28 ' -R25-C(0)R28 ^ .R25-C(S)R29 ^ -R25-C(0> or28、HoqcOR28、-R25-c(s)or28、-r25-c(o)n(r28)2、 -R25-C(S)N(R28)2、_N=C(R2 9)2、-r25_n(r28)c(〇)r29、 -R25-N(R28)C(S)R29 , -R25-N(R28)C(0)0R28 ^ -R25-N(R28)- 129421 -51 - 200845961 C(S)OR2 8 ^ -R2 5 ,n(R2 8 )C(〇)N(R2 8 )2 > -R2 5 -N(R2 8 )C(S)N(R2 8 )2 . -R25-N(R28)S(0)tR^ . .R25-N(R28)S(0)tN(R28)2 > -R25«S(〇)t. N(R28)2、氺25娜28)。(=嫩2”寧28)2 及·， C(R28)2)N(R28)2，其中各p係獨立為〇, 1或2，且各⑽獨 立為1或2 ; 各R24為氫、烷基、烯基、炔基、齒烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R25係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 各R26與R27係獨立為氫、烷基或_〇r24 ; 各R28係獨立為氫、燒基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經 取代之雜芳基；且 各R29為烷基； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或盆攀風 μ 〆 '、予可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 129421 -52- 200845961 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129421
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