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TW200836746A - Alpha2C adrenoreceptor agonists - Google Patents

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TW200836746A
TW200836746A TW097104867A TW97104867A TW200836746A TW 200836746 A TW200836746 A TW 200836746A TW 097104867 A TW097104867 A TW 097104867A TW 97104867 A TW97104867 A TW 97104867A TW 200836746 A TW200836746 A TW 200836746A
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TW
Taiwan
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alkyl
heteroaryl
aryl
optionally substituted
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Application number
TW097104867A
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Inventor
Kevin D Mccormick
Christopher W Boyce
Neng-Yang Shih
Robert G Aslanian
Salem Fevrier
Pietro Mangiaracina
Lear Ruiz Manuel De
Younong Yu
Junying Zheng
Chia-Yu Huang
Bo Liang
Rong-Qiang Liu
Ruiyan Liu
Zawacki Lisa Guise
Original Assignee
Schering Corp
Pharmacopeia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Schering Corp, Pharmacopeia Inc filed Critical Schering Corp
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Description

200836746 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為沿c腎上腺素能受體激動劑使用之 苯.基嗎福啉與苯基硫代嗎福啉化合物，含有該化合物之醫 藥組合物，及使用該化合物與組合物以治療疾病狀態之治 療與預防方法，該疾病狀態譬如充血（包括鼻塞）、偏頭痛、 營J&L性心衰竭、心臟絕血、疼痛、青光眼及精神病症’而 無與α2Α受體激動劑治療有關聯之實質不利副作用。 【先前技術】 腎上腺素能受體之最初分類成為α-與/3-族群係首先由 Ahlquist在1948年描述（Ahlquist RP，’’腎上腺素能受體之研究”， Am. J· Physiol. 153 : 586-600 (1948))。於功能上，α-腎上腺素能 受體係經証實與大部份刺激功能（血管緊縮、子宮之刺激及 瞳孔擴大）有關聯，而/3-腎上腺素能受體係牵涉血管擴張、 枝氣管擴大及心肌刺激（Lands等人，"被擬交感胺類所活化 受體系統之分化’’，Nature 214 ·· 597-598 (1967))。由於此項早期 研究工作，故α-腎上腺素能受體已被再分成αΐ-與α2-腎上腺 素能受體。α-腎上腺素能受體之無性繁殖與表現已確認^-(alA、alB、alD)與 α2- (α2Α、α2Β、〇2C)腎上腺素能受體 兩者之多重亞型之存在（Michel等人，”叫-腎上腺素受體亞型 之分類 ”，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol，352 : M0 (1995); Macdonald等人，f’於α2-腎上腺素受體-亞型功能上之基因瞄 靶―導航"，TIPS, 18 : 211-219 (1997))。 α_2腎上腺素能受體藥物之現行治療用途係涉及此等藥 128968 200836746 物媒介内源兒茶酚胺之許多生理作用之能力。有許多藥物 會對此等受體發生作用，以控制高血壓、眼内壓、眼睛紅 腫及鼻塞，且引致止痛與麻醉。 腎上腺素能受體可被發現於嘴狀前外側髓質中，且已 知對神經遞質正腎上腺素與抗高血壓藥物可樂寧（clonidine) 有回應，以減少交感神經流出，及降低動脈血壓（Bousquet 等人，”腦幹腹面在可樂寧低血壓作用中之角色”，Eur. J. Pharmacol·，34 : 151-156 (1975) ; Bousquet 等人，，，二氫咪唑受體： 從基本概念至最近發展”，26 : S1-S6 (1995))。可樂寧及其他二 氫咪峻亦會結合至二氫咪唾受體（以前稱為二氫咪唑-脈鹽 接受位置或IGRS) (Bousquet等人，’’二氫咪唑受體：從基本概 念至最近發展”，26 : S1-S6 (1995))。一些研究人員已推測二氫 咪唑作為低血壓劑之中樞與末梢作用可能與二氫咪唑受體 有關聯（Bousquet等人，"二氫咪唑受體：從基本概念至最近發 展”，26 : Sl-S6(1995) ; Reis等人，”二氫咪唑受體··藥理學、功 能、配位體及對生物學與醫藥之關聯”，Ann. N.Y. Acad. Sci.， 763 : 1·703 (1995) 〇 具有腎上腺素能活性之化合物係為此項技藝中所習知， 且係被描述於許多專利與科學刊物中。腎上腺素能受體之 兩種主要族群係於此項技藝中被稱為α腎上腺素能受體與 /3腎上腺素能受體，且已知此兩種族群之每一種係具有亞 型，其係藉由字母表之字母指稱，譬如α2Α、α2Β及a2C。 一般已知腎上腺素能活性可用於治療11甫乳動物物種之動 物，包括人類，以治癒或減輕許多疾病與症狀之病徵與症 128968 200836746 狀。換言之，於此項技藝中一般所接受的是，具有一或多 種月上腺素能化合物作為活性成份之醫藥級合物可用於治 療特別是青光眼、慢性疼痛、偏頭痛、心臟衰竭及精神病 症。亦已知具有腎上腺素能活性之化合物，譬如α2Α激動 劑，可伴隨著不期望之副作用。此種副作用之實例包括高_ 與低血壓、鎮靜作用、運動活性及體温偏差。 根據本發明已發現腎上腺素能化合物，其係選擇性地且 較佳又明確地充作a2C或a2B/a2C (於後文稱為a2C或α 2B/2C)受體亞型之激動劑，優先於沿八受體亞型，其中腎上 腺素能化合物，其係為a2C受體亞型之功能選擇性激動劑， 優先於a2A受體亞型與a2B/2C受體亞型，具有與腎上腺素 能受體有關聯之所要治療性質，但未具有一或多種不期望 之副作用，譬如在血壓上之改變（例如高血壓或低血壓作 用）或鎮靜作用。對本發明之目的而言，若化合物對受 體之功效係-30%Emax(GTPTS檢測），則該化合物係被定義 _ 為a2C受體亞型之活性激動劑。若化合物對a2C受體之功效 係^ 30% Emax(GTP作檢測），且其對a2A受體之功效係$ 3〇% Emax(GTP rs檢測），則該化合物係為a2C受體亞型之功能選 擇性激動劑，勝過a2A受體亞型。 有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法，以治療與 故C腎上腺素能受體有關聯之疾病與病症。再者，有需要 發展相對於必A受體亞型或a2B/ a2C受體亞型，對於a2C受 體亞型為功能上選擇性之化合物。因此，本發明之一項目 的係為提供可用於治療或預防或改善此種疾病與病症之化 128968 200836746 合物。 【發明内容】 在本發明t許多|體實施例中，錢提供—種作為活性 或功能選擇性a2C腎上腺素能受體激動劑之新穎雜環族化 合物種類，或其新陳代謝產物、立體異構物（例如對構 物或非對映異構物）、鹽、溶劑合物或多晶型物，製備此種 化合物之方法，包含一或多種此種化合物之醫藥組合物， 製備包含一或多種此種化合物之醫藥配方之方法，及使用 # 此種化合物或醫藥組合物治療、預防、抑制或改盖一或多 種與a2C受體有關聯症狀之方法。 於一方面，本申請案係揭示一種化合物，或該化合物之 藥學上可接受鹽或新陳代謝產物、溶劑合物或多晶型物， 該化合物具有式I中所示之一般結構：
式I 其中： A為含有1-3個雜原子之5_員雜環，且視情況被至少一個 R5及/或1或2個（=〇)(羰基）取代； X 為-0-、-S(0)p -或-n(R6 )-; J1，J2, J3及J4係獨立為_N_、_N(0)K(R2)…其條件是，；1， J2, J3 及 J4 之 ο·3 個為-N-; R2係獨立選自包括Η、-oh、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7 -[C(Ra)(Rb)]qYR75 Λ .[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR?，^ C(Ra)(Rb)]q- 128968 -10- 200836746 OYR7， 、 _[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7， 、 -P(=0)(0R7 )(〇R7，）、 -P(=0)NR7R7’及-P(=0)R82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7-、、 -C(=NR7)-、-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n，-〇C(=0)-、-C(=0)N(Rc)-0-、 -C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)N(Rc)0-、_S(0)p-、-S02NR7_ 及-C(S)NR7-; 其中Ra與Rb係獨立選自包括h、烧基、燒氧基及鹵基， Re為Η或烷基； R3係獨立選自包括Η、（=〇)與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、稀氧基、炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當11為3或4時，r3基團 中不超過2個可為（=0); R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括 H、_ 基、·0Η、_CN、_Ν〇2、_^7&7, 及綱PR7，及烧基、院氧基、婦基、料基、快基、環燒 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烧基，其每—個係視情況被至少__個 128968 -11- 200836746 i 基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7取代基及/或 1 或 2個（=0)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個_基、_〇Η、七Ν、_Ν〇2、^7，及_s(〇)pR7取代 基及 / 或 1 或 2 個（==〇)基團，及 _C(=0)R7、-C(=〇)〇r7、 、·802Ι17 及-S02NR7R7 ’取代；
R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜料基、雜環烯隸基、料基及雜芳烧 基，其每一個係視情況被^2取代一或多次（較佳為丨至5次， 更佳為1至3次）； R7’係獨立選自包括Η與烧基、烯基、炔基、環烧基、環 烷基烷基、環稀基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基㈣、雜環烯基、雜環烯錢基、”基及雜芳烧 基，其每-個係視情況被Rl2取代一或多次（較佳為次， 更佳為1至3次）；或 R與R和彼等所連接之氮原子—起形成3•至8員雜環 基、雜環烯基或雜芳基環，除了㈣子以外，具有⑷個 選自包括Ο、N、娜)·及S之其他雜原子，其中該環 情況被丨至5個獨立經選擇之r5部份基團及/或丨或？個 基團取代， 块基、環烷基、芳基、 R8係獨立選自包括烷基、烯基 128968 -12- 200836746 芳炫基、雜芳基及雜芳炫基，其每一個係視情況被至少一 個齒基、-OH、_CN、補2、華1)2及·s(〇)pRll取代基及/或 1或2個（=0)基團取代； R9係獨立選自包括 Η、_c(〇Hll 〇、_c(〇>〇Rl 〇及 A⑼p_〇Ri 〇， 及烧基、料、快基、環縣、芳基、㈣基、雜芳基及 雜芳烧基其母一個係視情況被至少一個鹵基、、_CN、 初2、-N(RU)2及_S(0)pRn取代基及/或i或2個㈣基團取 代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、-CN、-Ν〇2、·Ν(Ιι1ι)2Α_8(〇)ρΚΐ1 取代基及/或 Μ] 個（=0)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個 係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 基、-〇11、謂、彻2、.哪11，)2及.8(〇)1^"，及/或1或2個（=〇) 基團； R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-N(Ri1 )2 及-SCCOpR11及/或1或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧 128968 •13- 200836746 基芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、 雜％烯基、雜環烯基氧基、雜環基烧基、雜環烯基燒基、 :…氧土雜务基燒氧基、雜環基烧氧基及雜環烯基燒 氧基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳 為1至5次，更佳為1至3次），取代基選自包括Η、烷基、 函烧基、鹵基、·0Η、視情況經取代之烧氧基、視情況經 取代之芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情況經取代 之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、-CN、-Ν02、 娜11)2及-s(0)pRU及/或1或2個基團，其中該視情況經 取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情 況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係 被R11取代一或多次（較佳為丨至5次，更佳為丨至3次）·， m 為 1-5 ; η係獨立為1-3 ; η’係獨立為1_3 Ρ係獨立為〇·2 ; q係獨立為0-6 ;且 w 為 0-4 具有下列附帶條件： (a)若 J1 -J4各為-c(H)-，n 為 1，111為1，114為11， A為3H-咪 唑冰基，且X為-N(R6)_，則R6不為-c(=〇)_莕基； 0>)若：[1-；[4各為-(：(11)-，11為1，111為1，114為11，八為111-咪 唑-4-基’且X為-N(r6)_，則R6不為_s(〇2)_莕基；及 ⑹若 J1、J2 及 J4 各為-CXH)-，j3a_c(Br)_，n為 2，111為1， 128968 -14- 200836746
R3為3·爷基，R4為η，八為既咪唑斗基，且又為娜 R6不為_c(o2)苄基。 、J 式I化合物可作為從腎上腺素能受體激動劑使用，且可 用於治療與預防過敏性鼻炎、所有類型之充血（包括但不限 :鼻塞）、偏頭痛、鬱血性心衰竭、心臟絕血、青光眼及精 ^症°再者’ &化合物可用於治療疼痛（慢性與急性兩 、火°如α &火、神H關節炎（包括骨與風濕性關節
大）、糖尿病（例如糖尿病或尿崩症）所造成之疼痛， 來源之疼痛。神經病原性 / 一 人屈 < 只例可包括但不限於；糖 W患者之神經病、任何病因學之神經痛(例如疱疹後、三 又神經）、化學療法所引致之神
源之下背痛(例如坐骨神1痛):任UN 神經損傷、中樞疼痛（例如卜如丨生末梢 例如中風後、丘腦、脊髓神經損傷）。 了、、、工〉口療之其他疼痛為咸 、氣^ , 、屌為感又锆害疼痛，及内臟肇因之疼 痛，或在其他疾病中之私火+^ ^ K或神經知害所續發之疼痛。關 於本發明化合物之JL他利田从π a 雨關 盘來自^之、“、 性可包括壓力所引致之尿失禁 /、木自絶血之神經元傷害。 或者，本發明係提供一兩 血之方法，其包括對哺而t礼動物中治療充 有腎上腺钱料之化效懸之至少一種具
Ab、联 ，、中δ亥化合物為o2c受體之功 月b選擇性激動劑。 力 本發明之進一步1辨每 , 貝施例為一種在有需要之哺乳動物 中治療充血之方法，A ^(胃礼動物 少一種且右眩卜脸’、包括對哺乳動物投予有效劑量之至 夕種具有腎上腺素能、、签w· 活性之化合物，其中該化合物為必 128968 -15- 200836746 腎上腺素能受體之選擇性、备# ，敫動鈉，其中當在GTPrS檢測中 才双測蚪，a2c受體之功能選擇性 摔性激動劑具有大於或等於30%
Dm a 功效。 中本：：之另一項具體實施例為-種在有需要之哺乳動物 中’於治療劑量下治療充血而不會改變㈣血壓之方法， '包括對該哺乳動物投予有效劑量之至少一種具有腎上腺 素犯活!生之化合物’其中該化合物為從受體之功能選 性激動劑。
詳細說明 於一項具體實施财’本發明係揭示某些雜環族化合物 其係以結構式ϊ表示，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物 其中各種部份基團均如上述。 於另-項具體實施例，瓜為 卜R4為Η，A為1Η·咪以基，且χ為_n(r6 )_，則r6不為_c(=〇)_ 莕基。 於另一項具體實施例中，若&各為_c(h)_，η為i，瓜為 1，R4為Η，A為1H-咪唾冬基，且χ為娜6 )_，則r6不為卻} 荅基。 於另一項具體實施例中，若ji、j2及j4各為_C(H)_，jS為 -C(Br)-，n為2，m為1，R3為3_苄基，r4為H，a為丨乩咪唑斗 基，且X為-N(R6)-，則r6不為_c(〇2 )苄基。 於另一項具體實施例中，jLj4各為_C(R2)_，n為i，A為咪 峻基，且X為-〇。 於另一項具體實施例中，ji _j4各為，η為j，Α為咪 128968 -16- 200836746 唑基，且X為-〇-。 於另一項具體實施例中 唑基，且X為-N(R6)-。 於另一項具體實施例中 唑基，且X為-S(0)p-。 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 於另一項具體實施例中 〜4各為你2)1為1，八為味 Μ各為-C(R2)·，n為1，A為咪 J1 -J3 各為-C(R2)-，較佳為 _CH_ ; J"為 〇 J2 為。 J 為〇 J 為-〇 於另一項具體實施例中，Δ盔人 』甲，A為含有至少一個環氮之5_員 J裒。 ” 於另一項具體實施例中，A丸八士 T Α為含有至少一個環氮之5-員雜 芳基、雜環基或雜環埽基環。 於另一項具體實施例中，Δ备、 Ύ Α為視情況經取代之5_員雜芳 基、雜環浠基或雜環基環鲈 ^ 較佳視情況經取代之雜芳基、 雜環烯基或雜環基5-員淨白权7 , 、衣匕括例如咪嗤、遽峻、卩比洛、異
U号ϋ坐、p号峻、異P塞嗤 P 上、二氫味ti坐、味吐-2-酮、口米嗤 -2-硫酉同、2-胺基二氫口米唾、口要 τ上琳、今嗤-2-酮、崎嗤-2-硫酮、 2-胺基咩唑啉、嘧唑啉、嘧 4上、噻唑-2-硫酮、2-胺基噻 唑啉、二氫吡咯、二氫. 4扣主、四氫吡咯、四氫咪唑及四氫 π比吐。一組更佳5_員環台· L栝·咪唑、二氫咪唑、咪唑酮、 口米口圭，2-硫酮、2-胺基二氫啤也 L木坐、气唑啉、吟唑-2-酮、噚唑-2- 硫酮及2-胺基口号唾淋0 _細田 、、且取仏5-員環包括咪唑。取代基視 128968 *17. 200836746 情況包括任何下文所確認之”環系統取代基”。 於另一項具體實施例中，R2係獨立選自Η、-oh、鹵基、 -CN、-N02、-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7,、-(CH2)qOYR7,、 (CH2)q〇N=CR7R7, ^ -P(=0)(OR7)(OR75) - -P(=0)(NR7R7，)2 - -p(=0)r82、烷基、烷氧基及多i烷氧基。 於另一項具體實施例中，R2 為-(CH2)qYR7、-(CH2)qN(R7)YR7, ’且 Y 為-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n，-0-C(=0)-或-C(=0)N(Rc)-0-。 於另一項具體實施例中，J3為-C(R2)-，R2為_(CH2)qN(R7)YR7, ，q = 0，Y 為-C(=0)-、-C(=0)NR7·或-C(=0)0-，且 R7 為 Me 或
Et 〇 於另一項具體實施例中，R3係獨立選自Η、烷基、烷氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體貫施例中’ R3係獨立選自Η、烧基及鹵烧 基。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η、烧基、烧氧 基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳 氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基， 視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中’ R4係獨立選自Η、烷基、烯丙 基及鹵烧基。 於另一項具體實施例中，R4係獨立選自Η與烷基。於另 一項具體實施例中，R5係獨立選自Η、鹵基、_NR7R7,、 128968 -18· 200836746 -S(0)pR7、烷基及烷氧基。 於另一項具體實施例中，R6係獨立選自Η、烷基、鹵烷 基、環烷基、-C(=0)R7、-C(=0)0R7、-C(K))NR7R7,、_s〇2R7及 _S02NR7R7 ,。 於另一項具體實施例中，R7係獨立選自H、烷基、_烷 基、環烷基、芳基及雜芳基。於另一項具體實施例中，R7 係獨立選自包括Η纽基、縣、快基、料基、環烧基 烧基、環稀基、環烯基燒基、芳&、芳燒基、雜環基、雜 環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷基， 其每一個係視情況被Ri2取代一或多次（較佳為1至5次，更 佳為1至3次）。 於另-項具體實施例中，r7,係獨立選自H、燒基、齒烧 基、環烧基、芳基及雜芳基。 於另-項具體實施例中，r7，係獨立選自包括Η與烧基、 稀基、炔基、環烧基、㈣基烧基、環烯基、環稀基烧基、 芳基、芳燒基、雜環基、雜環基燒基、雜環稀基、雜環稀 基烧基、雜芳基及雜芳烧基，其每—個係視情況被Ri2取代 一或多次（較佳為1至5次，更佳為丨至3次）。 於另-項具體實施例中’ RqR7’和彼等所連接之N原子 一起形成氮丙t、-氮四園”比洛、四氫峨嘻、六氫峨咬、 六H井或嗎福♦環，其每—個均視情況被R5取代。 於另-項具體實施例中，圮係獨立選自烷基、鹵烷基、 環烧基、芳基及雜芳基。 於另-項具體實施例中，r12係獨立為芳基燒氧基、雜芳 128968 -19- 200836746 基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為1至5次，更佳 為1至3次），取代基選自包括Η、烷基、齒烷基、函基、·〇H、 視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況 經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況 經取代之雜環烯基氧基、-CN、-NO〗、及^COpRii， 其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧基、視情況經取代之 環烧氧基 '視情況經取代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基， 當經取代時，係被R11取代一或多次（較佳為1至5次，更佳 為1至3次）。 於另一項具體實施例中，R12係獨立選自包括Η、鹵基、 -OH、-CN、-Ν02、-N(Rn)2 及-S(0)pRn，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環 基、雜環烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷 基，其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次（較佳為 1至5次，更佳為丨至3次），取代基選自包括η、烷基、鹵 烷基、lS基、-OH、視情況經取代之烷氧基、視情況經取 代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之 雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、_CN、_n〇2、 •^(R11 )2及-S(0)pRn，其中該視情況經取代之烷氧基、芳氧 基 '視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧 基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被Rll取代一或多次（較 佳為1至5次，更佳為1至3次）。 128968 -20- 200836746 於另一項具體實施例中，j1、j2及J4為-CH-; x為-α或-s-; m為1，且η為1或2。 於另一項具體實施例中，R2為-(CH2)qYR7或-(CH2)qN(R7)YR7, ，，η為1或2，且Ra與Rb係獨 立為Η或烷基（較佳為甲基或乙基）。 於另一項具體實施例中，Α為視情況經取代之咪唑； R2 為-(CH)qN(R7)Y(R7’）； Y 為-C(=0)0-、-(C=0)N(Rc)-0-或-C(0)NR7 ;且 • R7係獨立選自包括Η、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基，該基團係視情況被取代 基取代一或多次，取代基獨立選自包括^[、烷基、環烷基、 烧氧基、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、·Ν(κη)2、-S(0)pRn、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基及視情況經取 代之雜芳基氧基，該視情況經取代之芳基、視情況經取代 之芳氧基及視情況經取代之雜芳基氧基，當經取代時，係 φ 獨立被取代基取代一或多次，取代基選自包括H、烷基、 % 烷基、烷氧基、鹵基、-〇H、n〇2、_N(Rl、及-s(〇)pRll。 於另一項具體實施例中，m為1或2。 於另一項具體實施例中，η為1或2。 於另一項具體實施例中，η*!。 於另一項具體實施例中，q為0，1，2或3。 一於另項具體κ &例中，本發明係揭示以結構式阶表 示之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或醋，其 中各種部份基團均如上述·· 128968 • 21 · 200836746
式IV
式V 其中z為0-3 ’且R1係選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、 -S(0)pR7 、-(CH2)qYR7 、_(CH2)qN(R7)YR7，、-(CH2)qOYR7 、
_(CH2)qON=CNR7R7 ’ 、-P(=0)(OR7)(〇R7 ) 、_p(=〇XNR7R7、、 -P(=0)R82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個R5取代。 於另一項具體實施例中，在上文諸式中，Ri為_(CH2)qYR7 或-(CH2)qN(R7)YR7,。 於另一項具體實施例中，在上文諸式中，γ為_(=〇)〇_或 -(C=0)NR7 〇 於另一項具體實施例中，在上文諸式中，γ為 C(=〇HC(Ra)(Rb)]n-0_C(=0)-。 於另一項具體實施例中，在上文諸式中，R1為 -(CH2)qN(R7)YR7’，且 Y 為-C(=0)N(Rc)-0-。 128968 -22- 200836746 一組本發明化合物係示於下文：
%
%〆
128968 -23 - 200836746
128968 -24- 200836746
128968 -25- 200836746
CH,
128968 -26- 200836746
128968 -27- 200836746
當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義·· π病患”包括人類與動物兩者。 ’’哺乳動物”係意謂人類及其他哺乳動物。 "充血"係指所有類型之充血’包括但不限於與常年過敏 性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、血管運動神 經性鼻炎、藥性鼻炎、w炎、急性鼻竇炎或慢性鼻寶炎有 關聯之充金’3戈當充血係因息肉所造成，或係以病毒方式 誘發時，譬如與一般感冒有關聯之充血。 "烧基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此 鏈中包含約1至約2G個碳原子。絲較佳係在此鏈中含有約 山至、、勺12個奴原子。燒基更佳係在此鏈中含有約工至約6個 厌原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烧基，譬如甲基、乙 基或丙基’被連接至線性絲鏈。"低錢基"係意謂在此 鏈中具有約1至約6個碳原子之基團’其可為直鏈或分枝 狀。經取代之烧基"一詞係意謂烧基可被一或多個可為相 128968 -28- 200836746 同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、 烧基、芳基、環烧基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺 基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及<(〇)〇_烷 基。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正_丙基、 異丙基及第三-丁基。 π炔基”係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。 炔基較佳係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；而更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。"低碳 炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙
獨立選自包括烷基、芳基及環烷基。
雜芳基”係意謂芳族 早環狀或多環狀環系統，其中至少 128968 -29- 200836746 一個多環狀環為芳族，其包含約5至約14個 約5至㈣個環原子，，中一或多個環原子 素例如虱、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳 至_原子。”雜芳基”可視情況被一或多 讲H4 义1U ^糸統取 土 戈，/、可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳美 字根名稱前之字首氮、氧或硫，係、意謂至少一個氮：氧： 硫原子，個料在作為環原？。雜芳基之一自氮原子=見 情況被氧化成其相應之N-氧化物。適當雜芳基之非限制性 實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、嘍吩基、嘧啶基、 異呤唑基、異嘍唑基、唠唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、 吡咯基、吡唑基、三唑基、u，4_噻二唑基、吡畊基、嗒畊 基、喹喏啉基、呔畊基、咪唑并[Ha]吡啶基、咪唑并[2，l b] 嘍唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、 苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、 嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喳啉基、 笨并氮啕哚基、1，2,4-三畊基、苯并嘍唑基等。 雜芳基多環狀環系統之非限制性實例包括··
Ο
或 128968 -30- 200836746 "芳烷基”或”芳基烷基”係意謂芳基-烷基-基團，其中芳 基與燒基係如前文所述。車交佳芳院基係包含低碳烧基。適 當芳烷基之非限制性實例包括芊基、2_苯乙基及莕基甲基。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 烷基芳基”係意謂烷基-芳基…其中烷基與芳基係如前 文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳 基。
”環烷基"係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原較佳為約5至約1〇個碳原1。較佳環烧基 %含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個" 環系統取代基"取代’其可為相同或不同，且均如上文定義。 ，當單環狀我基之非限制性實例，包括環丙基、環戍基、 環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例， 包括1-十氫萘基、正葙基、金鋼烷基等。 ώ素與商基係意謂氟、氯、漠或块。較佳為氣、氯 或溴’且更佳為氟與氯。 、衣系4*取代基"係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基’其例如係置換環㈣上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同，各獨立選自包括芳基、雜芳基、芳烧基、 烧基芳基、雜芳院基、炫基雜芳基、經基、經烧基、院氧 基、芳氧基、芳院氧基、醯基、芳醯基、齒基、頌基、氰 基、竣基、燒氧Μ基芳氧基Μ基、芳燒氧基幾基、烧基續 醯基、方基伽基、雜芳基績醯基、院硫基、芳基硫基、 128968 •31· 200836746 雜方基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 1Y2N-、YiY#-烷基 _、yiY2NC(〇)及 YiY2NS〇2_，其中 丫1 與Y2可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基及1 方烧基。 "雜環基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其 包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子其 中在此％系統中之—或多個原子為碳以外之元素，例如 氮氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於 此環系統中。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環 基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少-個氮、氧 或硫原子，個別存在作為環原子。雜環基環中之任何_nh 可經保護成例如-n(boc)、_n(cbz)、_n(tos)基團存在；此種經 保護之部份基團亦被認為是本發明之—部份。雜環基可視 情況被-或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不 冋’且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧 化成其相應之N-氧化物、s.氧化物或從二氧化物。適當單 ，狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫⑭基、四㈣ 各基^六氮t井基、嗎福淋基、硫代嗎福淋基”塞嗤咬基、 ，‘二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基等。 :化合物及其鹽、醋類、溶劑合物及前體藥物可以其互 =構形式存在（例如為醯胺或亞胺基喊）。所有此種互變 式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之-部份。 乍為本發明—部份之互變異構形式之非限制性實例如下： 128968 -32· 200836746
應注意的是，於本發明之含有飽和雜環基之系統中在
鄰近N、〇或S之碳原子上沒有羥基、胺基或硫醇基。因此， 例如，在以下環中：
/又有OH直接連接至標不為2與5之碳。亦應注意的是，此 定義並未排除(=0)、（=8)或(=N)取代，或其互變異構物形式，
在_、0或…原子上。因此，例如，在上述環中， 在碳5或其亞胺基鍵互變異構物上之㈣取代係被允許。 說明本發明之非限制性實例如下：
HS
下述非限制性實例係用 之基團：
以說明未意欲被本發明涵蓋在内 128968 -33 - 200836746
”炔基烷基"係意謂炔基-烷基_，其中炔基與烷基係如前 文所述。較佳炔基烷基含有低碳炔基與低碳烷基。對母體 部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實 例，包括炔丙基甲基。 ' Π雜芳烷基”或”雜芳基烷基”係意謂雜芳基_垸基·，其中 雜芳基與烷基係如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷 • 基。適當芳烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喹啉 -3-基曱基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 雜環基烷基’’係意謂雜環基_烷基，其中雜環基與烷基係 如前文所述。較佳雜環基烷基係含有低碳烷基。適當雜環 基烧基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基、六氫峨唆 基乙基、四氫吡咯基甲基、嗎福啉基丙基、六氫吡畊基乙 基、畊啶基甲基、一氮四圜基乙基、環氧乙烷基丙基等。 對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 泰"雜環縣"（或，，雜環_基”)係意謂非芳族單環狀或多 環狀環系統’其包含約3至㈣個環原子，較佳為約5至約 Π)個環原子’其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外 之元素’例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至 少-個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧 及/或硫原子存在。較佳雜環稀基環含有約5至約6個環原 子。在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 少-個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環婦基可 128968 •34- 200836746 視情況被-或多個環系統取代基取代，其中”㈣統取代基 係如上文疋義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成 相應之N-氧化物、}氧化物或S，S-二氧化物。適當單環狀 氫比定基1，‘一氫吡啶基、⑶，…四氫吡啶、认冰四氫嘧 疋、2-一氫吡咯基、3_二氫吡咯基、孓二氫咪唑基、二氫 吨唾基等。it當氧雜環埽基之非限制性實例，包括％二氮 2H底南一氫呋喃基、氟基二氫呋喃基等。適當多環狀氧 雜％烯基之非限制性實例為7_氧雙環并[2·2 ι]庚烯基。適當 早環狀硫雜環烯基環之非限制性實例，包括二氫硫苯基、 二氫硫代味喃基等。 羥烷基’’係意謂ΗΟ-烷基_，其中烷基係如前文定義。較 佳搜烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例，包 括羥甲基與2_羥乙基。 雜％烯基烷基”係意謂雜環烯基_烷基，其中雜環烯基與 燒基係如前文所述。 '•酿基”係意謂有機酸基團，其中羧基之_〇Η係被一些其 他取代基置換。適當非限制性實例包括H-C(〇)_、烧基 -c(o)-、環烷基_c(0)_、雜環基_c(0)_及雜芳基_c(〇)_基團，其 中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過 羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實 例’包括曱醯基、乙酸基及丙酸基。 π芳醯基”係意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 128968 -35- 200836746 制性實例，包括苯甲醯基與1-莕甲醯基。 ’’烷氧基’’係意謂烷基-〇-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過謎氧。 ’’芳氧基”係意謂芳基-0-基團，其中芳基係如前文所述。 適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 • π芳烷氧基”或’’芳烷基氧基”係意謂芳烷基-0-基團，其中 芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包 括苄氧基與1-或2-茶甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過 醚氧。 ”雜芳基烷氧基Μ係意謂雜芳烷基-0-基團，其中雜芳烷基 係如前文所述。 π雜環基烷氧基”係意謂雜環基烷基-0基團，其中雜環基 烷基係如前文所述。 ® ’’雜環烯基烷氧基η係意謂雜環烯基烷基-0基團，其中雜 環稀基烧基係如前文所述。 π烷硫基π係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母 體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基’’係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 128968 -36· 200836746 π芳烷硫基’’係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為芊硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ’’烷氧羰基”係意謂烷基-0-C0-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基π係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基π係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-S(02)-基團。較佳基團為其中 烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ’’芳基磺醯基”係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ’’經取代’’ 一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係 被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價 鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 物下才可允許。所謂”安定化合物’’或’’安定結構’’係意謂一 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至 有用純度，及調配成有效治療劑。 應注意的是，式I之碳可被1-3個矽原子置換，其條件是 128968 -37- 200836746 所有價鍵要求條件均被滿足。 ，，視情況經取代"-詞係意謂以特定基團、原子團或部份 基團之選用取代。 亦應注意的是，於此處之内文、圖式、實例及表中，具 有未滿足價鍵之任何雜原子，係被假定為具有氫原子，以 滿足該價鍵。 當於化合物中之官能基被稱為”經保護，，時，這意謂該基 團係呈經改質形式，以在使該化合物接受反應時，阻止在 經保護位置上之不期望副反應。適當保護基將由一般熟諳 此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T· w· Gree收等人， 才说合成之保邊基（1991)，Wiley，New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或化學 式中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一 個其他存在處之定義無關。 除非另有定義，否則關於變數之所有定義係按照習慣用 法，對右邊之基團係形成對分子之連接點；意即，若定義 為芳烷基，則此係意謂定義之烷基部份係連接至該分子。 再者，所有二價變數係從左邊連接至右邊。例如，當Μ 為-(CH2)qN(R7)YR7,，且 γ 為 _c(=0>[c(RaXRb)]nAq^^ R2形成基團-(CH2)qN(R7)-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n-〇-C(=〇)_R7,。 於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之 特定成份之組合產生之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 128968 -38- 200836746 此處。當於本文中採用時，”前體藥物，，一詞係表示一種藥 物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程 進行化學轉化，而產生式ϊ化合物或其鹽及/或溶劑合物。 月體藥物之討論係提供於τ· Higuchi與ν· stdla，歲邀藥鈐作 4新翁濘榦肩絲（1987)，Ac s•論集系列之第14卷，及在赛鈐 設好尹之至# y逆裁氣（1987) Edward Β· R〇che編著，美國醫 藥協會與Pergamon出版社，此兩者均併於本文供參考。 例如’右式（I)化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、 水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經 由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (Ci-Cs)烧基、（c^C!2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烧醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之μ甲基小(烧醯氧 基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之1-(烧氧幾基氧基）乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基小(院氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之Ν-(烧 氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之ι_(Ν-(烷氧羰基） 胺基）乙基、3-欧基、4-巴豆内酯基、ρ 丁内酯基、二 -HNJCi七2)烷胺基（C2(3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲 S&基-(Q -C2)烧基、N，N-二(Q -C2)烧基胺甲醯基-(C1-C2)烧基， 及六氫峨咬并-、四氫p比洛并·或嗎福琳并（c2 _c3)烧基等。 同樣地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-C0)烧醯氧基甲基、烷醯氧基）乙基、1-曱基 *1-((。1-(1；6)烧醢氧基）乙基、（(2：1-(1；6)烧氧羰基氧基甲基、 128968 -39- 200836746 N-CC! -Q)烧氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、％ 烷醯基、仏 胺基（q-C4)烷基、芳基醯基及α_胺醯基或①胺醯基_α_胺醯 基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 p(〇)(OH)2、_p(〇)(〇(ci A)烧基)2或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 若式I化合物併入-NH-胺官能基，譬如在一級或二級胺 中’或在含氮雜環中’譬如0米ϋ坐或六氫批p井環，則前體藥 物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團 例如R-羰基、RO-羰基、NRR，-羰基，其中R與R，各獨立為 (Ci-C1G)烷基、（q-C7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然仏胺醯 基或天然α-胺醯基、·ί：(〇Η)(：(0)Ογΐ，其中γι為H、（Ci七6)烧 基或芊基，_C(OY2)Y3，其中γ2為（Cl_c4)烧基，且γ3為（A%) 烷基、羧基（q-C：6)烷基、胺基（q-Q)烷基或單_N_或二 -Ν，Ν_((^0：6)烧胺基烷基，-C(Y4)Y5，其中γ4為η或甲基，且 Υ為單-Ν_或二-Ν,Ν-Α -C6)烧胺基嗎福啉基、六氫吡啶小基 或四氫吡咯-1-基等。 有效篁或"治療上有效量”係意欲描述本發明化合物 或組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之 量。 ’’膠囊’’係意欲描述特殊容器或封閉物，製自甲基纖維 素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉，用以容納或含有包含活 性成份之組合物。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝膠強度 骨質與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不 透明化劑、增塑劑及防腐劑。 128968 200836746 ”片劑"係意欲描述壓縮或模製固體劑型，含有活性成份 與適當稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉由濕式造粒、乾式迭粒 或藉由壓實所獲得之混合物或粒化物而製成。 "口服凝膠"係意欲描述被分散或溶解於親水性半固體基 貝中之活性成份。 "供賦形用之粉末"係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉 末摻合物，其可被懸浮於水或汁液中。 "稀釋劑"係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物 攀！。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花 楸i衍生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈴薯之澱粉；及纖 維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組 從約™之範圍，以全部組合物之重量計里 約25至約75%，更佳為約3()至約祕重量比，又更佳為約^ 至約60%。 "崩解劑”係指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解） 鲁並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括殿粉；"冷水溶性"變 性源粉，譬如幾τ基殿粉納；天然與合成膠質，譬如刺槐 =、刺梧桐m西黃㈣膠及瓊脂；纖維素衍生物， 譬如甲基纖維素與μ基纖維素納；微晶性纖維素與交聯 微晶性纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素釣；海藻酸鹽，譬 =海藻酸與海藻酸鈉；黏土，譬如膨土；及起泡混合物。 崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 〇物之重量計，更佳為約4至約10%重量比。 ”黏合劑，，係指會使粉末結合或"膠黏"在一起，並藉由形 128968 •41 · 200836746 成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作”黏著劑”之物質。 黏合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。 適當黏合劑包括糖類，譬如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻 米及馬鈐薯之殿粉；天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西 頁蓍樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨 鈣，纖維素物質，譬如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉，及 罗工丙甲基纖維素；聚乙烯基四氫吨洛酮；及無機物質，譬 如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約20〇/〇 之範圍，以組合物之重量計，更佳為約3至約1〇%重量比， 又更佳為約3至約6%重量比。 ’’潤滑劑"係意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒 等此夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或 =模釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟類；及 ^溶性潤滑劑，譬如氯化納、苯甲酸鈉、醋酸納、油酸納、 聚乙-醇及d’l·白胺酸。潤滑劑經f在壓縮前之那個最後步 驟添加HI其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片 機时之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約G2至約5% 之範圍，以組合物之會景斗 & 更里汁較佳為約〇·5至約2%，更佳為 約0.3至約1.5%重量比。 ”滑劑"得、意謂防止成塊且改良粒化物流動特性之物質， ㈣流動係為平滑且均適當滑劑包括二氧切與滑石。 滑劑在組合物中之景，使# 里其靶圍可涵蓋從約0.1%至約5%，以 全部組合物之重量計，較佳為約〇·5至約2%重量比。 128968 -42- 200836746 著色劑”係指對組合物或劑型提供著 賦形劑可包括食品級染料， 土或氧化鋁上之食品級染料 色之賦形劑。此種 及被吸附至適當吸附劑譬如黏 。著色劑之量可從約ο]至約5% 改變， 以組合物之重量計 ’較佳為約0.1至約1〇/〇。
"生物利用率”係指活性藥物成份或治療部份基團從所投 予之劑型被吸收至系統循環中之速率與程度，當與標準物 或對照組比較時。製備片劑之習用方法係為已知。此種方 法=括乾式方去’譬如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物 之《濕式方法或其他特殊程序。製造其他投藥形式 例如膠囊、栓劑等之習用方法，亦為習知。 式I化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中 =稱之式I化合物’應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 田；本文中採用時’ ^ 一詞係表示以無機及/或有機酸類 形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。 此外’當式III化合物含有驗性部份基團譬如但不限於外卜定 或^唑，與酸性部份基團譬如但不限於羧酸時，可形成兩 離子（内鹽），且係被包含在如本文中使用之"鹽"一詞 内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係 為車乂佳，惟其他鹽亦可使用。式J化合物之鹽可例如經由使 式1化合物與一數量之酸或鹼，譬如一當量，在媒質中，譬 如鹽會沉澱於其中I，或在水性媒質中反應而形成，接著 為冷涞乾燥。 舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯石K酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟 128968 -43- 200836746 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽'琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（t〇Sylate))等。此外，一般被認為適合由 驗性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論， 例如由S· Berge等人，夢秦存學游办（1977) 66(1) 1_19 ; R Gcmld， ’摩I秦學翁//(1986) 33 201-217 ; Anderson等人，醫襄光學實 #(1996)，大學出版社，NewY〇rk;及在#犮書（食品藥物管理 局，Washington，D.C· ’在其網站上）中。此等揭示内容係併於 本文供參考。 舉例之驗性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽， 驗土金屬鹽’譬如舞與鎭鹽，與有機驗（例如有機胺類）之 鹽，該有機鹼譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺 基酸之鹽’該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。驗性含氮基 團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基_化物（例如甲基、乙 基及丁基之氣化物、溴化物及蛾化物）、二烧基硫酸鹽（例 如一甲基、一乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基之氣化物、漠化物及蛾化物）、芳烧基 鹵化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與驗鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接文鹽’且對本發明之目的而言，所有酸與驗鹽係被視 為相當於其相應化合物之自由態形式。 式Ϊ化合物及其鹽、溶劑合物及前體藥物可以其互變異構 128968 -44· 200836746 形式存在（例如為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構形 式係思欲涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 本發明化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物及前體藥物， 以及該前體藥物之鹽與溶劑合物）之所有立體異構物（例如 幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 不對稱碳或硫所致而存在者’包括對掌異構形式(其：至可 於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性里構物 及非對映異構m意欲涵蓋在本發明之範圍内。例如， 若式I化合物併人雙鍵或稠合環，則順式·與反式_形式兩 者’以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。本發明化 合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或 可例如經混合成為外消旋物’或與所有其他或其他經選擇 之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由/贈 1974建議所定義之組態。，，鹽"、"溶劑合物"、"前體 藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之 對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外 消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構 混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適 當光學活性化合物（例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇或 Mosher氏氯化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一此 128968 -45- 200836746 弋（）化a物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 類），且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對 掌性HPLC管柱分離。 弋化&物之夕晶形式，及式Ϊ化合物之鹽、溶劑合物及 $體蕖物之夕晶形式，係欲被包含在本發明中。
本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟以下事實除外，—❹個原子係被 個八有原子貝里或質量數不同於通常在天然、上所發現之 原子質量或質量數之原子所置換。可被併人本發明化合物 中之同位素’纟實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之 同位素’譬如個別WH，"C，"C，i5N，18〇，17〇,31p32p 35S，18F 及 36C1。 ，， 某些以同位素方式標識之式(I)化合物（例 C所標識者）可使用於化合物及/或受f组織分佈檢測中。 經氣化（意即；Η)與碳_14 (意即"〇同位素係為特佳，因並 2易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素學如氖(音即 =’：提力供由於較大代謝安定性所造成之某些治_ W例如’增加活體内半生期或降低劑量需要量），且 ^-些情況t可能較佳。以同位素方式標識之式①化合物 -般可，照類似下文圖式及/或實例令所揭示之程序製成， /、方式疋以適备同位素方式標識之試劑取 式標識之試劑。 不乂 N位素方 根據本發明之化合物具有藥理學 丁,土貝，特定言之，合τ 化合物可作為a2C腎上腺素受體激動劑使用。 128968 -46- 200836746 較佳劑量為約0·001至500毫克/公斤體重/天之式1化合 物。尤佳劑量為約〇·〇1至25毫克/公斤體重/天之式I化合物 或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本發明化合物亦可併用（一起或相繼地投予）一或多種治 療劑，例如皮質糠類固醇、PDE-4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、可 若莫林（cromolyn)鈉、呒受體拮抗劑、5-HTi激動劑、NSAID、 企管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體激動劑、分 阻斷劑、分激動劑（包括長與短期作用兩者）、白三烯素拮 抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移變性劑、利鈉尿肽、 疼痛處理/止痛劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑，及適合治療心 臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 適當類固醇包括氫化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)(包括 所有酯，譬如丙酸酯或呋喃甲酸酯）、氟羥脫氫皮質甾醇、 貝可美塞松（bedomethasone)、莫美塔松（mometasone)(包括任何 酯形式，譬如糠酸莫美塔松）、布塔沙胺（budasamine)、西列 松奈得（ciclesonide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭 來及可體松。 適當PDE-4抑制劑包括洛弗拉斯特（roflumilast)、茶驗、羅 利普蘭（rolipram)、皮可米拉特（piclamilast)、西若米拉斯特 (cilomilast)及 CDP-840。 適當抗繩蕈驗劑包括漠化依普拉搓品（ipratropium bromide) 與提阿多平（tiatropimn)溴化物。 適當拮抗劑包括阿斯特米峻（astemizole)、氮塔丁 (azatadine)、阿皆拉斯汀（azelastine)、阿利伐斯彡丁（acrivastine)、 128968 -47- 200836746
溴苯峨胺（brompheniramine)、西替利_ (cetirizine)、氯苯p比胺 (chlorpheniramine)、克列馬斯汀（clemastine)、環利哨1 (cyclizine)、 卡瑞巴斯汀（carebastine)、西普洛庚汀（cyproheptadine)、p比氣爷 氧胺、脫乙氧羰基若拉提定（loratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、苯外1：拉明（doxylamine)、二甲叶b 葬、也巴斯 汀（ebastine)、衣平那斯汀（epinastine)、也弗提利真（efletirizeine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、經呼（hydroxyzine)、酮替吩 (ketotifen)、若拉提定（loratidine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、 敏克靜（meclizine)、非克索吩拿定（fexofenadine)、經口井 (hydroxyzine)、g同替吩（ketotifen)、羅拉他汀（loratadin)、左旋卡 巴斯汀（levocabastine)、敏克靜（meclizine)、米唾拉斯、;丁 (mizolastine)、美 4 塔口井（mequitazine)、米安斯林（mianserin)、諾 貝拉斯、汀（noberastine)、語拉貼米唾（norastemizole)、皮卡馬斯 特（picumast)、新安替根、異丙啡（promethazine)、特菲那定 (terfenadine)、峨甲胺（1：1如61611加11^1^)、鐵米拉斯、;丁扣11[161&31:^16)、 異丁 _ (trimeprazine)或三普利定（triprolidine)。 適當消炎劑包括阿斯匹靈、二可吩拿克（diclofenac)、二氟 苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、Θ 卜朵美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、那布美東（皿131111161:〇1^)、那丙新（1^01*(«611)、 4 普羅辛（oxaprozin)、ρ比氧胺（piroxicam)、沙林達克（sulindac)及 四苯酿？比洛乙酸（tolmetin)。 適當醛固酮拮抗劑包括螺留内酯。 適當離子移變性劑包括洋地黃。 128968 -48 - 200836746 適當血管收縮素II受體激動劑包括愛貝沙坦（irbesartan)與 若沙坦（losartan)。
適當利尿劑包括螺甾内醋、甲氣遠p井（methyclothiazide)、丁 苯氧酸(bumetanide)、托西麥得(torsemide)、氫氟甲癌p井、三氯 甲隹畊（trichlormethiazide)、氫氯p塞畊、胺苯喋咬、利尿酸、甲 氯遠嗜（methyclothiazide)、氫氯遠畊、芊p塞畊、氫氯p塞畊、p奎 p塞酮、氫氯遠p井、氯p塞酮、利尿磺胺、因達巴醯胺（indapamide) 、氫氯口塞_、胺苯蝶咬、三氯甲p塞。井（trichlormethiazide)、氫氯 遠p井、胺氯峨味HC1、胺氯峨味HC1、美托拉宗（metolazone)、 三氣甲屬畊（trichlormethiazide)、苄氟甲遷畊、氫氯屬畊、多達 喷、氫氟甲遠p井、氣p塞酮及美托拉宗（metolazone)。· 適當疼痛處理/止痛劑包括：塞拉庫西比（Celecoxib)、阿米 替林（amitriptyline)、異丁 苯丙酸（ibupro fen)、那丙新（naproxen)、 搓馬嗓（tramadol)、羅費庫西比（rofecoxib)、經基二氫待因酮 (oxycodone) HC1、乙酸胺基苯氧基可酮（codone) HC1、胺甲酸氮 萆、阿米替林（amitriptyline)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多 拉克（etodolac)、菲諾丙吩（fenoprofen)躬、敗雙丙吩、異丁苯 丙酸（ibuprofen)、Θ丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩 (ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac) 丁三醇胺、甲滅酸、美氧胺 (meloxicam)、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、口号普 羅辛（oxaprozin)、卩比氧胺（piroxicam)、沙林達克（sulindac)、四苯 醯峨洛乙酸（tolmetin)鈉、維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿 克（diclofenac)/米索前列腺素（misoprostol)、甲硝噠嗤、維可定 (vicodin)、達弗西特（darvocet)、勃可西特（percocet)、嗎啡硫酸 128968 -49· 200836746 鹽、鹽酸二氫嗎啡酮、史塔多（stadol)、史塔多（stadol) NS、 那布吩（nalbuphine)、具有可待因之乙醯胺吩（acetaminophen)、 具有可待因#4之乙酿胺吩（acetaminophen)、Lidoderm®貼藥、吉 康諾太得（ziconotide)、杜奥西汀（duloxetine)、洛伯西丁 (roboxetine)、加巴潘亭（gabapentin)及普瑞加巴林（pregabalin)。 適當石-阻斷劑包括醋丁醯心安（acebutolol)、胺醯心安 (atenolol)、胺酸心安（atenolol)/氣p塞酮、貝他克梭羅（betaxolol)、 必梭普羅（bisoprolol)反丁烯二酸鹽、必梭普羅（bisoprolol)/ HCTZ、拉貝托羅（labetolol)、美多心安（metoprolol)酒石酸鹽、 莕經心安（nadolol)、品多羅（pindolol)、丙 11 若羅（propranolol)、丙 喏羅（propranolol)/HCTZ、梭達羅（sotalol)及替莫羅（timolol)。 適當沒-激動劑包括多巴酚丁胺（dobutamine)、利托得林 (ritodrine)、經甲第三丁腎上腺素（salbutamol)、列瓦布特羅 (levalbuterol)、間普特諾（metaprotemol)、弗莫特醇（formoterol)、 芬弍醇、巴布特醇(bambuterol)、布卡特羅(brocaterol)、胺哮素 (clenbuterol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)、圖洛丁特醇 (tulobuterol)、腎上腺素' 異丙腎上腺素及己普瑞那林 (hexoprenalin) 〇 適當白三烯素拮抗劑包括左旋四咪唑。 適當抗偏頭痛劑包括洛法三坦（rovatriptan)琥珀酸鹽、那拉 催坦（naratriptan) HC1、利雜催坦(rizatriptan)苯甲酸鹽、沙馬催 坦（sumatriptan)玻珀酸鹽、坐米催坦（zolmitriptan)、阿莫催坦 (almotriptan)蘋果酸鹽、二曱麥角新驗順丁烯二酸鹽、二氫麥 角胺甲烷磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽、麥角胺酒石酸鹽/咖啡 128968 -50- 200836746 驗、Fioricet⑧、Fiominal®、Depakene® 及 Depakote®。 適當抗焦慮與抗抑鬱劑包括阿米替林(amitriptyline) Ηα、丁 胺苯丙酮HC1、西塔洛蘭（citalopram)氫溴酸鹽、可洛米胺 (clomipramine) HC1、去鬱敏（desipramine)、氟西汀（fluoxetine)、氟 伯斯胺（fluvoxamine)順丁浠二酸鹽、馬普洛替林（maprotiline) HC1、莫塔札平（mirtazapine)、那發坐嗣（nefazodone) HC1、諾三 替林（nortriptyline)、帕西汀（paroxetine) HC1、丙替林（protriptyline) HC1、色他林（sertraline) HC1、多慮平（doxepin)及三曱丙味p井順 丁烯二酸鹽。 適當血管收縮素轉化酶抑制劑包括卡普脫普利 (Captopril)、安那拉普利（enalapril)、安那拉普利（enalapril)/HCTZ、 利辛諾普利（lisinopril)、利辛諾普利（lisinopril)/HCTZ 及 Aceon®。 本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥理學檢測確 認。稍後所描述之舉例藥理學檢測已使用根據本發明之化 合物及其鹽進行。 本發明亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式I化合物， 或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種 藥學上可接受之載劑。 對於從藉由本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言， 惰性藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形 式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。粉末與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當 固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於 128968 -51 - 200836746 口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例，及 各種組合物之製法，可參閱A. Gennaro (編著），«戌磬 # 存 I，弟 18 版（1990)，Mack 出版公司（Easton，Pennsylvania)。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 貝例，可指出水或水_丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體’其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。 亦包括固體形式製劑’其係意欲在使用之前不久被轉化 成液體形式製劑’無論是供口服或非經腸投藥。此種液體 形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗齊卜氣溶膠及/或乳化液之形式，i可被包含在
質或儲态型之經皮貼藥中’如此項技藝中所習 的之方式。 項目 本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。 化合物較佳係以口服方式投藥。 此醫藥製劑較佳係呈翠位劑型。在此種形式 :再分成含有適當量活性成份之適當大小單位劑量，= 達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變 約1毫克至約1〇〇毫杳，鲈社 疋攸 克較仏為約1毫克至約50毫克，更佳為 128968 -52- 200836746 約1毫克至25毫克，根據特定應用而定。 :採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變。對於特定狀況之適當劑量服用法之決定，係 在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總曰服劑量 區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。 /本’X月化口物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率， 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到—些因素，譬如 病患之年4、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。對 :服投藥之典型建議每日劑量服用法，其範圍可涵蓋從約i 毫克/天至、力500毫克/天，較佳為1毫克/天至2⑻毫克，天， 在二至四份分離劑量中。 本發月之另方面為一種套件，其包含治療上有效量之 至少種式I化口 4勿，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶 d 口物’及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明之又另一方面為一種套件，其包含一數量之至少 種式I化合物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合 物及（里之至少一種上文列示之治療劑，其中兩種或 多種成份之量會造成所要之治療作用。 於本文中所揭不之本發明，係以下述製備與實例舉例， 其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與 類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。 在呈現NMR數據之情況下，lH光譜係在無論是Varian VXR-2GG (2GG MHz，1 Η)' Varian Gemini.綱（猶 MHz)、Varian Mercury VX_400 (400 MHZ)或 Bmker_Bi〇spin AV 5〇〇 (5〇〇 歷2)上獲得，且 128968 -53- 200836746 係以ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質子數與多重 性。在呈現LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統 API-100 質譜儀與 C18 管柱進行，10-95% CH3 CN-H2 0(具有 0.05% TFA)梯度液。給予所發現之母離子。 下列溶劑與試劑可藉由其在括弧中之縮寫指稱：
Me =甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu = 丁基；Ph =苯基， 及Ac =乙酸基 //1 =微升 馨 AcOEt或EtOAc =醋酸乙酉旨
AcOH或HOAc =醋酸 ACN=乙腈 atm =大氣壓
Boc或BOC =第三·丁氧羰基 DCE =二氣乙烧 DCM或CH2C12 :二氯曱烷： DIPEA =二異丙基乙胺 ^ DMAP = 4-二甲胺基吡啶 DMF =二曱基甲醯胺 DMS =硫化二甲烷 DMSO =二甲亞石風 EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）·3·乙基碳化二亞胺 Fmoc = 9_第基曱氧羰基 g =克 h =小時 128968 -54- 200836746 hal =鹵素 HOBt = 1-羥基苯并三唑 LAH=氫化鋰鋁 LCMS =液相層析法質量光譜法 min = 分鐘 mg =毫克 mL =毫升 mmol =毫莫耳 MCPBA = 3-氣基過氧苯甲酸
MeOH =甲醇 MS =質量光譜法 NMR =核磁共振光譜學 RT或rt =室溫（環境，約25°C ) TEA或Et3N=三乙胺 TFA =三氟醋酸 THF =四氫吱喃 TLC =薄層層析法 TMS =三甲基矽烷基 Tr =三苯曱基 【實施方式】 實例 本發明化合物可如圖式1與2及下述實例中一般性地描 述而製成。圖式1顯示一種途徑，其中S1與S2係接合在一 起。此等途徑之實例包括S1與親電子性S2化合物之反應， 128968 -55- 200836746 羧酸（醯胺偶合） 其中R’為羧醛（藉由還原胺化作用偶合）、 或鹵化物（藉由烷基化作用偶合）。 圖式1
圖式2揭不關於合成SI之一般途捏， 而其中經適當取代 之苯胺S4可經過單一或多步驟環之環化作 作用途徑被轉化成 S1 Η X^n(R3)W K R' + 或 A-R1 ♦ JSA: S1 S2a Rf = CH0 N，0,或 S S2b ΡΤ = (Χ)2Η S2c R，= CH2(Hal) S3
Nk )n (R3)v 圖式2
S5 R" = H，OR 或 Hal
式S3化合物可藉由上文所概述之一般 表成。特別夹 例之化合物係如下文實例中所述自S4或S1 牛 r, ^ , 又 或自此項 技藝中已知之起始物質製成。 、 用於製備所述化合物之起始物質與試劑係無論是可得自 市售供應商’譬如Α_化學公司（Wis_in，狗與Ac⑽有 機物質公司（New jersey，USA) ’或藉由熟諳此藝者已知之文獻 方法製備。此等實例係被提供以進一步說明本發明。其係 僅供說明目的用；本發明之範圍並不被認為以任何方^被 其所限。 128968 -56- 200836746 製備實例1 N^\
η r^NH 將3,4-二氫-2H-1，4-苯并嘮畊ΙΑ (0·1克，0_75毫莫耳）在DCE (10毫升）中之溶液，以咪唑-4-羧醛IB (0.11克，1·1毫莫耳）、 NaBH(OAc)3 (0·47克，2.2毫莫耳）及AcOH (—滴）處理，並於60 °C下攪拌過夜。接著，將反應物以CH2C12稀釋，以飽和 NaHC03水溶液洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。層析（0-4% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2)提供 1，為米黃色固體（0.08 克，50%)。 LMCS m/z 216 (MH+). 或者，標題化合物1可按下文所述，藉由1A與樹脂結合 之咪唑-4-羧醛1D之反應合成：
1D
使 Novabiochem 樹脂 1C (100-200 網目，1% DVB，1.4 毫莫耳 / 克，5克）懸浮於無水DMF (25毫升）與DCE (25毫升）中，並相 繼以1B (2克，21毫莫耳）與TEA (2.96毫升，21毫莫耳）處理。 使樹脂振盪過夜，並以DMF (3x)、MeOH (3x)及DCM (4x)洗 滌，接著在真空中乾燥過夜。使所形成之樹脂ID (100毫克， 1·4毫莫耳/克，0.14毫莫耳）懸浮於DCE (4毫升）中，並以1A (94·5毫克，0.7毫莫耳）與NaBH(OAc)3(148毫克，0.7毫莫耳） 處理。使反應物振盪過夜，且以DMF (3x)、MeOH (3x)及DCM 128968 -57- 200836746 (4χ)洗務’然後在真空中乾燥。使所形成之樹脂接受腦 TFA/DCM’於室溫下_2小時，並在真空下濃縮愿合物。 使殘留物藉GUson預備之㈣純化，而得化合I阳毫 克）。
製備實例2
將3,4·二氫_2H-1，4-苯并咩畊（〇·52克，3·8毫莫耳）與噻吩_3_ 醋酸(0.82克，5.7毫莫耳）在i:1CH2C!2 : DMF(20毫升）中之溶 液’以DIPEA (2·6毫升，15毫莫耳）、HOBt (1.29克，9.5毫莫 耳）及EDCI (1.83克，9.5毫莫耳）處理，並於7〇°C下攪拌過夜。 接著，將反應物以0¾¾稀釋，以飽和NaHC03水溶液洗滌， 以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。層析（〇·ι〇% 1N丽3 -Me〇H/Et〇Ac) 提供2A，為紅色固體（〇·54克，55%)。 步驟2
將2Α (0.094克，0.36毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液以 BH3-SMe2(2M/THF，0.27毫升，0.54毫莫耳）處理，並於回流 下攪拌2小時。濃縮反應物，並使其接受層析（EtOAc)，提供 2，為白色固體（0.040 克，45%)。LMCS m/z 246 (MH+). 128968 -58- 200836746 製備實例3
3A 3B
將2-胺基-4-硝基酚（3A，25.03克，0·16莫耳）在4-甲基-2-戊 酮與水（420毫升，1:1)中之混合物以碳酸氫鈉（32.74克，0.39 莫耳）處理，冷卻至〇°C，接著以氯化氯乙醯（15.52毫升，0.19 莫耳）處理。將反應混合物加熱至回流過夜。於冷卻至室溫 後，在真空下濃縮混合物。以水(200毫升）與EtOAc (100毫升） 稀釋殘留物，並過濾，而得淡灰色固體3B (26.05克）。分離 濾液，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取水溶液。以水洗滌合併 之有機層，並脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮， 而得另外之淡灰色固體3B (7.7克）。將所形成之固體（定量 產率）用於下一反應中，無需進一步純化。 步驟2
3B Η
於無水THF (200毫升）中之化合物3Β (6·76克，34.84毫莫耳） 内，添加BH3-SMe2(2.0M/THF，35毫升，69.68毫莫耳）。將混 合物加熱至回流，歷經2小時。於冷卻至室温後，以MeOH (10 128968 -59- 200836746 毫升）使混合物淬滅，並再加熱至回流，歷經ίο分鐘。於真 空下濃縮反應混合物。層析（10%-30°/〇 EtOAc/己烷）提供3C (6.1 克，97%，歷經兩個步驟）。 步驟3
rV
NH Η
將3C (4.35克，21.16毫莫耳）在無水二氯乙烷（60毫升）中之 混合物以咪唑-4-羧醛（1B，2.79克，28.99毫莫耳）與AcOH (0·35 毫升，6毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，然 後以NaBH(OAc)3 (15.36克，72.48毫莫耳）處理。將反應混合物 於室溫下攪拌過夜，並以2N NaOH溶液使反應淬滅，在真空 下濃縮。以水（50毫升）稀釋殘留物，且以EtOAc (4 X 100毫升） 萃取。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。 層析（DCM，含有1至5%在MeOH中之7N NH3)提供3D (5.56 克，89%) 〇 MS m/z 261 (MH+)· 步驟4
使化合物3D (5·56克，21.38毫莫耳）溶於MeOH/EtOAc (300毫 升，1:1)中，小心添加10% Pd/C (1.11克，20%重量比）。將混 128968 -60- 200836746 合物在室溫下，於氫氣瓶下攪拌過夜，及過濾。在真空下 蒸發出溶劑，而得白色固體3E (5.46克，100%)。MS m/z 231 (MH+). 步驟5
3E 3
將胺3E (2.14克，9.30毫莫耳）在無水DCM (40毫升）中之混 合物，相繼以TEA (3.24毫升，23.3毫莫耳）與C1C02 Me (1.43毫 升，18.6毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌2小時，然 後，以2N NaOH溶液使反應淬滅。將所形成之混合物再攪拌 2小時，並分離。以DCM (3 X 50毫升）萃取水層。使合併之 有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。層析 (DCM，含有1至4% 7N NH3/MeOH)提供3，為白色固體（1.64 克，61%)。MS m/z 289 (MH+). 製備實例4
以類似實例3步驟5之方式，將胺3E以TEA與AcCl處理， 提供化合物 4。MS m/z 273 (MH+). 128968 -61 - 200836746 製備實例5
3C 5A
將3C (3克，16.7毫莫耳）在無水DCM (100毫升）中之溶液以 Boc20 (7.27克，33.3毫莫耳）、吡啶（5.39毫升，66.7毫莫耳） 及催化用之DM AP處理。將混合物於室温下攪拌過夜，及在 真空下濃縮。以水（50毫升）稀釋殘留物，並以EtOAc (3 X 100 毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，濃縮，並 使其接受層析（5-5% EtOAc/己烷，產量：3克，64%)。 以類似實例3步驟4中所發現之方式，使所形成之產物氫 化，提供5A。 步驟3 ?oc Boc Η Η ι / Ν Ν、
5A 5B 於無水THF (15毫升）中之胺5A (1.1克，4.4毫莫耳）内，添 加MeNCO (215毫克，4.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過 夜，然後濃縮。層析（DCM，含有1至5% 7N NH3/MeOH)提供 5B (890 毫克，66%)。 128968 -62- 200836746 步驟4 Η Η 儿/Ν τ
於室溫下，將化合物5Β (890毫克，2·9毫莫耳）在含有三滴 EbSiH之30% TFA/DCM (14毫升）中攪拌}小時，然後，以现 NaOH溶液使反應淬滅。以EtOAc(3x5〇毫升）萃取混合物。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮。將殘
遠物（5C ’ 600笔克）使用於下一反應中，無需進一步純化。 步驟5
以類似實例3(步驟3)中所述之方式，將化合物冗以味唾
缓搭（1B)處理提供標題化合物5 (5抓，歷經兩個步驟）。 MS m/z 288 (MH+). 下表1中之化合物5D-5F可. J备上述，製自化合物5A，使用 如所示之各種封端試劑，接菩么 片』按者為Boc去除保護及還原性烷基 化作用。 表1
128968 -63 - 200836746 化合物 試劑 5D 甲烷磺酸酐 /吡啶 5E 1 /NXCI 5F 、N 人 CI 1 與毗啶 製備實例6
R
MS (MH+) 309 338 302
5A 6A 於具有Ac? Ο (2.02毫升，21·4毫莫耳）之燒瓶中，在下， 藉由注射器添加HC〇2 Η (0.82毫升，21.4毫莫耳）。於〇°c下檟; 拌5分鐘後，將混合物加熱至高達55°c，歷經2小時，接著 再一次冷卻至0°C。添加無水THF (100毫升）中之胺5A (2克， 8·0毫莫耳），並將混合物於〇°C下攪拌30分鐘。在真空下濃 縮反應混合物，並以2NNaOH溶液稀釋至pH9，#Et〇Ac(3x 5〇毫升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真 空下濃縮，而得泡沫物6A (定量產率）。 *或者，將化合物5A (17.5克，69.9毫莫耳）在甲酸丁酯（7〇〇 耄升）中之混合物於50。(：下加熱3小時，接著在室溫下留置 128968 -64- 200836746 過夜。然後濃縮反應混合物，添加至100毫升〇·5Ν NaOH中， 以CH2 Cl2萃取（4x)，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。層析（ι〇%_5〇% EtOAc/己烷）獲得6A (9.19克，47%)，為淡褐色黏性泡沫物。 步驟2
早oc
6B
將化合物6A (2.75克，9.88毫莫耳）在THF (30毫升）中之混 合物以BH3 -DMS (2.0M/THF，7.8毫升）慢慢處理，接著於回流 下加熱3小時。濃縮反應混合物，以K2 C03 (1 ·5克）與EtOH處 理’然後在室溫下授拌過夜。將反應混合物過據，濃縮， 添加至％ Ο中，並以CH2 (¾萃取（4x)。使合併之有機層以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供6B，為透明油（2·76克）。 步驟3-5
將6B (2.76克，粗製物）在毫升）中之溶液以 MeNCO(LO克，12.5毫莫耳）慢慢處理，並於室溫下攪拌過夜。 濃縮反應混合物，並層析（5〇%至8〇% Et〇Ac/己烷，3.川克， 98/〇產率自6A)。按實例5步驟4中所述，使此產物（3⑴ 克’ 9.65毫莫耳）溶於CH2C12(8〇毫升）中，且以tfa(ii5毫升） 去除保護(95%產率）。將所形成之胺與搭也當量）在最少 128968 •65- 200836746 量CH2C12中之混合物，以Ti(OiPr)4(1.3當量）處理。於攪拌2 小時後，在室溫下添加NaBH4(1.2當量）與EtOH。接著，將反 應混合物攪拌過夜，濃縮，以H20處理，並以CH2C12萃取 (4x)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮，及 層析（矽膠，5% MeOH/CH2Cl2具有NH3)，提供標題化合物6 (74% 產率）。MS m/z 302 (MH+). 下表2中之化合物可按實例5中所示，製自化合物6B，使 用如所示之各種端試劑，接著為Boc-去除保護及還原性烷基
化作用
化合物 試劑 R MS (MH+) 6C TMSNCO H2N \ 288 II 〇 6D 1 1 352 /NXCI 〇/、0 Αι比口定 〇〇 6E MeCOCl 0 303 Mb咬
化合物6F係按下述製成：如先前於實例5 (步驟4)與實例 3 (步驟3)中所述，將6A以TFA處理，接著為以咪唑-4-羧醛 128968 -66- 200836746 (1B)之還原性烷基化作用。MS m/z 259 (MH+).
以類似實例3步驟2之方式，以BH3-SMe2使化合物6F還原， 提供 6G。MS m/z 245 (MH+). 製備實例7
NH 步驟1
NH
於化合物3D (4·8克，18.46毫莫耳）在無水DCM (200毫升） 中之懸浮液内，相繼添加TrCl (5.15克，18.46毫莫耳）與TEA (7.7毫升，55.37毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，並 以飽和NH4C1溶液使反應淬滅。分離溶液，並以DCM (3 X 100 毫升）萃取水溶液。將合併之有機層以水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮，而得紅帶黃色固體7A (9.13 克，產率：98%)。 步驟2 128968 -67- 200836746
7A
7B 在氫化作用瓶中，於MeOH/EtOAc (400毫升，1:1)中之化合 物7A (4·55克，9.06毫莫耳）内，添加10% Pd-C (1克）。使反應 谷态於帕爾振盡器中，在5〇 pSi氫下振盪4小時。然後經過 矽藻土床濾出觸媒，並以Me〇H與EtOAc洗滌。在真空下濃
縮濾液，而得白色固體7B (3.81克，89%)。 步驟3-6
7B 7C
按照實例6 (步驟i_2)中所概述之途徑，將7B以Ac20/ HC〇2；H處理，接著以BH3-SMe2還原，而得7C。以類似實例5 (步驟3-4)中所發現之方式，經由以EtNCO之處理，及以TFA 之去除保護’更精巧地製成7C，提供標題化合物7。MS m/z 316 (MH+). 製備實例8
於無水DCM (10毫升）中之化合物7C (1·5克，3·09毫莫耳） 128968 -68- 200836746 内，相繼添加吡啶（0.5毫升，6.18毫莫耳）與ClC02Et (0.59毫 升，6·18毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後，以 飽和NH4C1溶液使反應淬滅。濃縮溶液，並以EtOAc (3 X 50 毫升）萃取水溶液。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。 接著，以實例5步驟4中所述之方式，使殘留物以TFA去 除保護，而得化合物8 (145毫克，15°/◦，歷經兩個步驟）。 MS m/z 317 (MH+).
製備實例9
實例9中之合成係使用起始物質9A、9B或9C。化合物9B 可利用還原方法A或B，自9A合成： 方法A :於MeOH中之化合物9A内，添加10% Pd/C，並將 混合物在室溫下，於氫氣瓶下攪拌過夜。然後經過矽藻土 床濾出觸媒，並以MeOH洗滌。濃縮濾液，而得化合物9B， 供下一反應用，無需進一步純化。 方法B :於EtOH中之化合物9A内，添加SnCl2-2H20 (4當 量），並將混合物加熱至回流，歷經2小時。濃縮混合物， 並倒入冰中，以飽和NaHC03中和至pH 7。接著濾出固體， 並以EtOAc廣泛洗滌。分離濾液，並萃取（3x)水溶液。使有 機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得化合物9B。 128968 -69- 200836746
化合物9E-9Z (示於表3中）係藉由按照實例3中所述之程 序，自9A、9B或9C開始而合成。起始物質9A13 (2,6·二硝基 酚）之選擇性單一硝基還原作用係使用方法A，提供2-胺基
-6-石肖基盼 〇 表3 起始 R 自9A之 物質 還原方法 9A1 4-F A 9A2 5-F A 9A3 6-F A 9A4 5,6·二 F A 9B1 4-C1 Ν·Α·
9B2 5-C1 N.A. 9A5 6-C1 B 9A6 4,6-二 Cl B 9C1 4-Me N.A. 9A7 3-Me A 9B3 4-Ph N.A. 9A8 4-Br B 9A9 4-CF3 A 9A10 3-OMe A 9A11 4-OMe A 9B4 5-OMe N.A. 化合物 光譜數據MS (MH+) 除非另有指出 9E 234 9F 234 9G 234 9H 252 91 1H NMR (CDCI3) ： 7.60 (s，1Η)，6·90 (s，1Η)，6·75 (d5 1H)，6.66 (d，1H)，6·55 (dd，1H)，4·40 (s，2H)， 4.20 (t，2H)，3.40 (t，2H) 9J 250 9K 250 9L 284 9M 230 9N 230 90 292 9P 294 9Q 284 9R 246 9S 246 9T 246 128968 -70- 200836746 9A12 6-OMe A 9U 246 9B5 4 - S02NH2 N.A. 9V 295 9B6 4-S02Et N.A. 9W 308 9B7 5-N02 N.A. 9X 261 9A13 6-N〇2 A 9Y 261 9A14 4-C02 CH3 B 9Z 274 表3中之起始物質9A10係按下述製成：
將硫酸二甲酯（2.7毫升，0.058毫莫耳）小心添加至2-硝基 苯-1，3-二醇（2.5克，0.232毫莫耳）中，並將混合物激烈攪拌， 同時添加10% NaOH溶液（21毫升），且使溫度保持低於40°C。 約15分鐘後，使混合物冷卻，然後過濾。收集濾液，並以 10% HC1酸化，且以醚（3 X 25毫升）萃取。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。層析（10-30% EtOAc/己烷） 提供 9A10 (1 克，37%)。 表3中之起始物質9A12係按下述製成： 於-20°C下，將發煙HN〇3 (〇·34毫升，0.008毫莫耳）小心添加 至2-曱氧基酚（0.886毫升，0.008毫莫耳）在無水DCM (10毫升） 中之混合物内。於室溫下攪拌2小時後，在真空下濃縮混合 物。層析（10-30% EtOAc/己烷）提供9A12 (400毫克，29%)與2-甲氧基-3·硝基酚（400毫克，29%)。 製備實例10
NH
將化合物9Z (46毫克，0.24毫莫耳）在無水THF (10毫升）中 128968 -71- 200836746 之混合物於0°C下以LAH粉末（18毫克，0.48毫莫耳）小心處 理，接著在室温下攪拌2小時。以IN NaOH溶液（2毫升）使反 應淬滅，過濾，及在真空下濃縮。層析（DCM，具有3至5% 7N NH3 -MeOH)提供 10 (47 毫克，80%)。MS m/z 246 (MH+)· 製備實例11 Ν=ι
NH 〇
9Z
Hz
NH
將9Z (67毫克，0.24毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混合物以 NaOH (15毫克，0·38毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌過夜。 然後，以10% HC1使反應物中和，及在真空下濃縮。使殘留 物溶於MeOH中，攪拌1小時，過濾，及濃縮。層析（預備之 HPLC)提供化合物 11 (21 毫克，32%)。MS m/z 260 (MH+)· 製備實例12
步驟1
9D
將6-溴基-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]嘮畊（9D，1_5克，7.05毫莫耳） 與PCuCN (1.58克，17.61毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之混 合物於130°C下攪拌3小時，接著在150°C下過夜。然後，使 混合物冷卻至室溫，以水使反應淬滅，及在真空下濃縮。 128968 -72- 200836746 使殘留物溶於2N NaOH與EtOAc (100毫升）中，接著在音振器 中攪拌1小時。濾出沉澱物，並以EtOAc洗滌。合併濾液與 洗液，並以EtOAc (2 X 80毫升）萃取。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮，而得化合物12A (1.062克， 94%)。 步驟2 以類似實例3步驟3中所發現之方式，使12A轉化成標題 化合物 12。MS m/z 241 (MH+).
實例13
12
使12 (0.179克，0·75毫莫耳）在無水EtOH (10毫升）中之溶液 冷卻至〇°C，並以起泡之HC1氣體處理15分鐘。將混合物於0 °C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫過夜，及濃縮。使殘留物溶 於2.0M NH3 -MeOH (5毫升）中，在室溫下攪拌4小時。然後於 真空下濃縮。層析（Ranin-預備之HPLC，Waters SunFireTM，預 備之 C18 5 //Μ，19-100 毫米管柱，5-90%CH3CN/H2O梯度液）， 獲得化合物 13 (36 毫克：19%)。MS m/z 258 (MH+). 製備實例14
步驟1 128968 -73· 200836746 Η Λ
於ΚΗ (30%，在礦油中，以己烷洗滌，1·2克，8·98毫莫耳） 在無水THF (20毫升）中之懸浮液内，在〇°C及氬氣下，添加
6-溴基-4H-苯并[1，4]唠畊-3-酮（9C，1.02克，4.49毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液。15分鐘後，使溶液冷卻至-78°C，並逐 滴添加t-BuLi (1.7M，在戊烷中，5·18毫升，8·8毫莫耳）。將 • 混合物於_78°C下攪拌15分鐘，接著以二硫化二甲烷逐滴處 理。使溶液逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後，藉由飽 和NI^Cl (15毫升）小心地使反應淬滅，及過濾。以水稀釋濾 液’並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾 餘（MgS〇4)，過濾，及濃縮。層析（5-25% EtOAc/己烷）提供14A (0.483 克，55%)。 步驟2-3
以類似實例3步驟2-3中所發現之方式，使14A以BH3 -SMe2 還原’並以味唑冰羧醛處理，提供14B。MS m/z 262 (MH+). 步驟4
〇 II /S
128968 14 -74- 200836746 於無水DCM (10毫升）中之化合物14B (0.447克，1.71毫莫 耳）内，添加MCPBA (77%，0.85克，3·77毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌過夜。以飽和Na2C03溶液使反應淬滅，並 在真空下移除溶劑。以EtOAc (3 X 10毫升）萃取濃溶液。使 有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。層析 (DCM，含有l-7%7NNH3-MeOH)提供標題化合物14(67毫克， 13%，MS m/z 294 MH+)，並使14C與14之混合物藉Ranin-預備 之 HPLC 純化，提供 14C (39 毫克，8%，MS m/z 278 MH+)。 製備實例15
步驟1
於甲苯（44毫升）中之化合物6-溴基-4H-苯并[1，4]崎畊-3-酮 (9C，500 毫克，2.2 毫莫耳）内，添加 Pd(PPh3 )4(127 毫克，0.11 毫莫耳）。在室溫下攪拌30分鐘後，添加EtOH (13毫升，0.25M) 與飽和NaHC03溶液（22毫升）中之二羥基硼烷15A (697毫克， 3.3毫莫耳），並將溶液加熱至回流過夜。然後，使混合物 冷卻至室溫，並倒入飽和NaCl溶液中，及在真空下濃縮。 以水稀釋殘留物，並以EtOAc (3 X 25毫升）萃取。使有機層 128968 -75- 200836746 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃縮。層析（10至30% a〇Ac/ 己烷）提供 15B (320 毫克，46%)。 步驟2-3
15B 15C
以類似實例3步驟2-3中所發現之方式，使15B以BH3-SMe2 還原，並以咪唑-4-羧醛處理，提供15C。MS m/z 381 (MH+)· 步驟4 將15C (143毫克，0.37毫莫耳）在4.0M HC1·二氧陸圜（1·5毫 升，0.56毫莫耳）中之混合物於室温下攪拌過夜。以7Ν NH3-MeOH使反應物中和，及濃縮。使殘留物藉預備之TLC 純化（DCM，含有10%7NNH3-MeOH)，提供標題化合物15(28 毫克，26%)。MS m/z 281 (MH+). 製備實例16
步驟1
於Pd(OAc)2(3毫克，0.0125毫莫耳）與PPh3(13毫克，0·〇5毫 莫耳）在無水THF (2毫升）中之經攪拌溶液内，在氬氣下添 128968 -76- 200836746 加6-溴基-4H-苯并[1，4]崎畊-3_酮（9C，57毫克，〇·25毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，並相繼以3_吡啶二羥基硼 烷（62耄克，0.5毫莫耳）在Et〇H (1毫升）中之溶液與NaH(：〇3 水/谷液（2M，2毫升）處理。將混合物加熱至回流，歷經2小 時，然後冷卻至室溫。將溶液倒入飽和NaC1溶液中，接著 於真空下濃縮。以水（5毫升）稀釋殘留物，並以Et〇Ac (3 X 1〇 宅升）萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇^，過濾，及在真空 下濃縮。層析（10-30% EtOAc/己烷）提供wa (21毫克，37%)。
步驟2-3 按實例3步驟2-3中所述，藉由以ΒΗ3 之還原作用及 以咪唑斗羧醛之還原性烷基化作用，使化合物16A轉化成化 合物 16。MS m/z 293 製備實例17
步驟1
9C
於Smith處理小玻瓶（2-5毫升）中裝填攪拌棒、6_溴基-4H-苯并[1，外号畊_3_酮（9C，23毫克，〇1毫莫耳）、嘍吩士基二羥 基棚烷（17毫克，0.13毫莫耳）及EtOH (2毫升）。接著相繼添 加K：2C〇3水溶液（1M ’ 0.12毫升）與聚合體所承載之pd (4〇毫 克，3 莫耳 ％ Pd，FiberCat· 1000-D32，Pd% 4.26)。將反應容器 128968 -77· 200836746 密封，並在微波照射下加熱至i1(rc，歷經丨小時。於冷卻 後，使反應混合物轉移至Si-碳酸酯（2克，0 79毫莫耳/克）之 預充填管柱，其已被MeOH/DCM (1:1)調理，將產物以Me〇H/ DCM(1:1，3x3毫升，重力過濾）溶離，及濃縮，而得化合 物 17A (18 毫克，80%)。 步驟2-3 以類似實例3步驟2-3中所發現之方式，使化合物17A轉化 成 17。MS m/z 298 (MH+)·
製備實例18
於Smith處理小玻瓶（20毫升）中裝填攪拌棒、化合物3A (1 克’ 6.49毫莫耳）、臭基-2-甲基丙酸乙_ (1毫升，mi毫莫 耳）、KF (1.13克，19.5毫莫耳）及DMF (10毫升）。將反應容器 密封’並在微波照射下加熱至16(TC，歷經1小時。於冷卻 後，將反應混合物倒入冰水中，並以EtOAe (3 χ 5〇毫升）萃 取。使有機層脫水乾燥（MgSOJ，過濾，及在真空下濃縮。 層析（10-30% EtOAc/ 己烷）獲得 18Α (〇·245 克，17%)。 步驟2-3 128968 •78- 200836746
以類似實例3步驟2-3中所發現之方式，使18A以Bn; -SMe2 還原，及與咪唑_4_羧醛反應，提供18B。MS m/z 289 (MH+). 步驟4-5
按照實例3步驟4中所發現之程序，使18B氫化，而得化 合物18C。以類似實例3步驟5中所發現之方式，使18C與 ClC02Me進一步反應，提供標題化合物18。MS m/z 317 (MH+). 製備實例19
19A 19B 於無水DCM (70毫升）中之2-氟基酚（19A，8毫升，86.4毫莫 耳）内，在〇°C下，經過添液漏斗逐滴添加發煙HN〇3 (0.34毫 升，0.008毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時， 128968 -79- 200836746 然後再一次冷卻至〇°C，及以2N NaOH溶液使反應淬滅至pH 5。於真空下濃縮混合物，以水稀釋，以EtOAc (3 X 100毫升） 萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空 下濃縮，而得化合物19B (15.07克，產率：86.4%)。 步驟2
19B 19C
將19B (15.07克，74.6毫莫耳）在EtOH (300毫升）中之溶液以 SnCl2-2H20 (50·5克，224毫莫耳）處理，並加熱至回流，歷經 2小時。濃縮混合物，倒入冰中，且以2Ν NaOH溶液中和至 pH 7。渡出固體，並以EtOAc (5 X 500毫升）洗鲦。分離遽液， 且以EtOAc (3 X 100毫升）萃取水溶液。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮，獲得19C (12.59克，98%)。 步驟3-5
19C 19D 以類似實例3步驟1-3中所發現之方式，使19C與氣化氯乙 醯反應，以BH3 -SMe2還原，並以咪唑-4-羧醛處理，提供化 合物 19D。MS m/z 279 (MH+). 步驟6-7 128968 -80 - 200836746
19D 19E
以類似實例3步驟4中所發現之方式，使19D氫化，而得 化合物19E。MS m/z 249 (MH+)。按實例3步驟5中所述，使 化合物19E與ClC02Me進一步反應，提供標題化合物19。MS m/z 307 (MH+).
製備實例20 步驟1
CI 20A
於EtOH (100毫升）中之2-氯基-4,6-二硝基酚（20A，2克，9_18 毫莫耳）内，小心添加一大匙阮尼鎳（20%重量比）。將混合 物在室溫下，於氫氣瓶下攪拌過夜，然後過濾。在真空下 蒸發出溶劑，而得白色固體20B (1.3克，89%)，並直接使用 於下一反應中。 步驟2-5
20B 20C 按照實例3步驟1中所述之程序，使20B與氯化氯乙醯反 128968 -81 · 200836746 應’提供20C (5%)。以類似實例8與實例3 (步驟2-3)中所發 現之方式’將化合物2〇c以ClC〇2Me處理，以BUS -SMe2還原， 並以還原方式烷基化，而得標題化合物2〇。MS m/z 323 製備實例21
步驟1
21A 21B
於濃H2S〇4(17毫升）中之化合物21a(5克，3〇毫莫耳）内， 添加發煙HNO3與濃H2S〇4(7毫升）之1:1混合物，歷經15分 鐘。將混合物於室溫下再攪拌3〇分鐘，並慢慢倒入冰水（5〇〇 毫升）中。過濾混合物，以收集固體，並以水洗滌（4χ)。將 固體於高真空下，在8(TC油浴中放置5小時，提供21Β (3.82 克，60%)。 步驟2-3
21Β 21C 以類似實例3步龄3中所發現之方式，使加以叫撤2 還原，接著以㈣-4-㈣處理，而得化合物2K>MSm/z279 (MH+). 步驟4-5 128968 -82- 200836746
以類似實例3步驟4中所發現之方式，使21C氫化，提供 化合物21D。然後，按實例3步驟5中所述，使化合物21D轉 化成標題化合物21。MS m/z 307 (MH+). 製備實例22
按照實例21 (步驟1)與實例3 (步驟2-3)中所述之程序，使 22A以圓03硝化，以BH3-SMe2還原，及與咪唑-4-羧醛反應， 提供化合物 22。MS m/z 262 (MH+). 製備實例23
將化合物23A (330毫克，2.2毫莫耳，美國專利5,652,363)在 DMF (4毫升）中之溶液以NaH (60%，在礦油中，88毫克，2.2 毫莫耳）於室溫下處理。將混合物攪拌20分鐘，接著添加化 合物 23B (0.79 克，2.2 毫莫耳，J. Med· Chem·，2002, 45, 533)在 DMF 128968 -83- 200836746 (4毫升）中之溶液。將混合物於45°C下攪拌3天，然後，以 水使反應淬滅，及在真空下濃縮。使殘留物溶於Et0Ac (5〇 毫升）中，以水（2 X 10毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S04) ’過濾，及在真空下濃縮。層析（具有2-3% 7N NH3-MeOH之 DCM)提供 23C (519 毫克，50%)。MS m/z 473 (MH+). 步驟2_3
以類似實例2 (步驟2)與實例15 (步驟4)中所發現之方式， 使23C以BH2-SMe2還原（18小時，在回流下），然後以HC1-二 氧陸圜去除保護（1小時，在60°C下），提供標題化合物23。
MS m/z 217 (MH+). 製備實例24 Η
02Ν Ρ^〇νη 24 步驟1
24A
24Β 將2-氯基-5-硝基苯胺24Α (34·4克，0·2莫耳）在無水Et〇H (2〇〇 毫升）中之經攪拌溶液，於7(TC下，以硫化鈉九水合物（48 克，0·2莫耳）與硫磺（9.6克，0.3莫耳）之已被預熱至溶解之 溶液慢慢處理。使混合物回流30分鐘，並冷卻至室溫。過 濾混合物，以收集固體，以水洗滌。使固體於真空及1〇(rc 下乾燥5小時。使所形成之固體溶於水（200毫升）中，並以 NaOH(8 克，〇·2 莫耳）與 C1CH2C00H(18.9 克，〇·2 莫耳）處理。 128968 -84- 200836746 然後，將混合物加熱至回流，歷經1.5小時。在冷卻下來後， 以10% HC1溶液使混合物酸化，並過濾，收集褐黃色固體， 且以水洗滌，而得化合物24B (25克，60%)。 步驟2·3
24C
按照實例3步驟2-3中所述之程序，使24Β以BH3 -SMe2還 原，並以咪唑-4-羧醛處理，提供24C。MS m/z 277 (MH+). 步驟4-5
以類似實例3步驟4中所發現之方式，使24C氫化，提供 24D。MS m/z 247 (MH+)。按實例3步驟5中所述，將化合物 24D以ClC02Me進一步處理，提供標題化合物24。MS m/z 305 (MH+). 製備實例25
步驟1-2 128968 -85- 200836746
25A 25B 按照實例3 (步驟2-3)中所述之程序，使化合物25A接受以 BH3-SMe2之還原作用，接著為以咪唑-4-羧醛之還原胺化作 用，提供化合物 25B。MS m/z 232 (MH+).
步驟3
以類似實例14步驟4中所發現之方式，使25B以MCPBA氧 化，獲得化合物 25C (MS m/z 248 MH+)與 25 (MS m/z 264 MH+)。 製備實例26
步驟1
N^\
以類似實例1中所發現之方式，使1，2,3,4-四氫-喹呤啉與咪 128968 • 86 - 200836746 唑-4-羧醛1B進行還原胺化作用，提供26A。LMCS m/z 215 _+)· 步驟2
以類似實例3步驟5中所發現之方式，使26A轉化成26B。 LMCS m/z 273 (MH+). 步驟3 於〇°C下，將化合物26B (120毫克）分次添加至LAH粉末 (500毫克）在Et20 (15毫升）中之經攪拌漿液内。使混合物回 流1小時，然後冷卻至0°C。將反應物相繼以Η20 (0.5毫升）、 IN NaOH (0.5毫升）及H20 (1.5毫升）處理，然後濃縮。層析（具 有2至5% 7N NH3-MeOH之DCM)提供標題化合物26。MS m/z 229 (MH+). 或者，在此種類中之化合物可藉由如下文實例27中所述 之固相途徑合成。 製備實例27
〇=S=0 I 步驟1-2 128968 •87- 200836746
Fmoc
將1，2,3,4-四氫喳噚啉（27A，2克，14·9毫莫耳）在二氧陸圜 (15毫升）與水（24毫升）中之混合物，於0°C下相繼以Na2C03 (1.58克，14.9毫莫耳）與FmocCl (3.84克，14·9毫莫耳）在二氧 陸圜中處理（20毫升，逐滴添加）。使混合物逐漸溫熱至室 溫，並攪拌過夜。以水（50毫升）稀釋反應混合物，並以DCM (2 X 70毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，濃 縮，並使其接受層析（30-40% EtOAc/己烷，產量0.75克，14%)。 按實例1中所述，與樹脂1D之後續反應係提供27B。 步驟3-5
將化合物27B (0.5克，I.4毫莫耳/克）在30%六氫吡啶/DMF 中攪拌過夜。以DMF (3x)、MeOH (3x)及DCM洗滌樹脂，接 著在真空中乾燥，提供27C。使樹脂27C (125毫克，1.4毫莫 耳/克）懸浮於DCM (5毫升）中，並以吡啶（0.283毫升，3·5毫 莫耳）與MeS02Cl (0.135毫升，1.75毫莫耳）處理。使反應物振 盪過夜，接著以 MeOH (2x)、DMF (2x)、DCM (2x)、MeOH (2x) 及DCM (3x)洗滌。按實例1中所述，以TFA自樹脂之後續分 裂，提供標題化合物27。MS m/z 293 (MH+). 表4中之化合物可製自樹脂27C，經由與所示之各種試劑 反應，接著為TFA分裂。 128968 -88 - 200836746 表4
化合物 試劑 27D Me2NS02Cl/ 吡啶
R MS (MH+)
〆-0/ -AA/-SIN 2 2 3
27E
27F
Ac20/ 吡啶 MeNCO I iA/Wo人 257 272 NHMe 製備實例28 ΝΗ
3A
OH Η 步驟1 〇2Ν、
28 28A 於無水DCM (50毫升）中之6-硝基-2-胺基酚（3A，3.03克，19.7 毫莫耳）内，添加碳酸二吡啶酯（4.25克，19.7毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌過夜，然後於真空下濃縮。層析（1-6% MeOH/DCM)獲得固體 28A (2.77 克，78%)。 步驟2 -Cl Η 28Β 28Α 128968 -89- 200836746 將28A (0.69克，3.83毫莫耳）在2-乙氧基乙醇（i〇毫升）中之 溶液以KOH (0.22克’ 3.83毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌1 小時。然後，將混合物加熱至回流，並以丨-溴基_3-氯丙烷（〇 75 毫升，7·67毫莫耳）處理。於回流4小時後，過濾溶液，及 濃縮，提供28Β，將其取至步驟3，無需進一步純化。 步驟3
使28Β在2-乙氧基乙醇與DMF (10毫升，1:1)中之溶液轉移 至具有攪拌棒之Smith處理小玻瓶（20毫升），並以ΚΟΗ (0.86 克，15.32毫莫耳）處理。將反應容器密封，且於微波照射下 加熱至220°C，歷經1小時。在冷卻後，過濾反應混合物， 並濃縮。以水稀釋殘留物，且以Et0Ac (3 X 10毫升）萃取。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空下濃 縮。層析（DCM，含有 1-5% 7N NH3 -MeOH)提供 28C (124 毫克， 17%，歷經2個步驟）。 步驟4
以類似實例3 (步驟3)中所發現之方式，使28C與咪唑冬 叛駿反應，提供化合物28D。MS m/z 275 (MH+). 步驟5_6 128968 -90- 200836746
以類似實例3 (步驟4)中所發現之方式，使28D氫化，而 得化合物28E。MS m/z 245 (MH+)。按照實例3 (步驟5)中所發 現之程序，使28E與ClC02Me進一步反應，提供標題化合物 28。MS m/z 303 (MH+). 製備實例29
步驟1 Η°2〇α:
使4-羥基-3-硝基苯醋酸（10克，51毫莫耳）與4Μ HC1_二氧陸 圜（40毫升）在EtOH (150毫升）中之混合物回流2小時，並濃 縮。接著，使殘留物溶於IN NaOH (50毫升）中，並以CH2C12 萃取（8x)。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，提 供29A (8.39克，73%)，為黃色油。 步驟2-5
EtOoC 29Α
Ν〇2 OH
Et02C
29B 以類似實例20 (步驟1)與實例3 (步驟1)中所述之方式，使 29A以阮尼Ni (50 psi H2)氫化，接著以氯化氯乙醯環化，提 128968 -91 - 200836746 供29B。化合物29B可按照實例3 (步驟2-3)中所詳述之程序， 更精巧地製成標題化合物29。LMCS m/z 302 (MH+). 製備實例30 N^\
29
30
於20°C下，將苄胺（0.070毫升，0·66毫莫耳）在CH2C12(10毫 升）中之經攪拌溶液以AlMe3(2M/曱苯，0.33毫升，0.66毫莫 耳）逐滴處理。20分鐘後，慢慢添加29 (0·10克，0.33毫莫耳） 在CH2C12(3毫升）中之溶液。然後，將混合物於回流下加熱 過夜，並冷卻至20°C。以1120 (0.5毫升）使反應淬滅，並攪 拌1小時。接著，使混合物以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。層析（2-5% IN NH3-MeOH/CH2Cl2)提供30，為白色薄膜 (0.115 克，96%)。LMCS m/z 363 (MH+). 製備實例31
步驟1-2
29B N^\
以類似實例26 (步驟3)與實例1中所發現之方式，使29B 以LAH還原，接著以咪唑-4-羧醛處理，提供31A。LMCS m/z 260 128968 -92- 200836746 將31A (0.20克，77毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（10毫升）中之溶 液以Et3N (0.20毫升，1·5毫莫耳）與MeNCO (0.050毫升，0.85 毫莫耳）處理，並在20°C下攪拌3小時。將混合物以H20 (10 毫升）處理，以CH2C12萃取（2x)，並濃縮。使殘留物接受層 析（2-5% MeOH/CH2Cl2)，接著於 Et2NH (5 毫升）中，在 20°C 下 攪拌過夜。濃縮混合物，以IN NaOH處理，並以CH2C12萃取 (3x)。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。層析 (5%MeOH/CH2Cl2)提供 31，為白色薄膜（0.080 克，33%)。LMCS m/z 317 (MH+). 製備實例32
步驟1-2
按照實例20 (步驟1)與實例3 (步驟1)中所發現之程序，使 32A以阮尼Ni (50 psi H2)氫化，接著以氯化氯乙醯環化，提 供 32B。 步驟3-4
128968 -93- 200836746 按照實例26 (步驟3)中所發現之程序，使化合物32B中所 發現之腈與醯胺以LAH共同地還原。將CH2C12(50毫升）中之 所形成產物（0.83克，5.1毫莫耳）以b〇C20 (1.07克，5.1毫莫耳） 處理，於20°C下攪拌〇·5小時，然後濃縮。層析（20-50% EtOAc/ 己烧）提供32C，為白色黏性泡沫物（119克，89%)。 步驟5·6
以類似實例1與實例15 (步驟4)中所發現之方式，將32C 以喃H叛酸處理，接著去除保護，而得32D。LMCS滅245 (MH+) °按照實例3步驟5所述之程序，將32D以ClC02Me處 理，並轉化成標題化合物32。LMCS m/z 303 (MH+). 製備實例33 步驟1-2 ν^.νη2
以類似實例3 (步驟1)與實例26 (步驟3)中所發現之方式， 使2-胺基-3-羥基吡啶以氯化氯乙醯環化，接著以LAH還原， 而得33A。 步驟3 128968 • 94- 200836746
33A
N-NH
CI\^N^0 H33B
33
將33A (0.105克，0.77毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液以 KN(SiMe3 )2(0·5Μ/曱苯，1.8毫升，0.93毫莫耳）處理，於0°C下 攪拌20分鐘，接著以33B (0.155克，U6毫莫耳，Tetrahedron Letters 2000, 41，8661)處理。使反應物溫熱至20°C，攪拌2小時， 及濃縮。然後，將殘留物以0.5N NaOH (10毫升）處理，並以 CH2 Cl2洗滌（3x)。濃縮水層，並使其接受層析（20-80% EtOAc/ 己烷），提供33，為白色固體（0.065克，36%)。LMCS m/z 234 (MH+). 製備實例34
34A 使2-氯基-3-硝基吡啶（9.4克，59毫莫耳）、甘胺酸乙酯鹽酸 鹽（10.8克，77毫莫耳）&K2C03(21.3克，154毫莫耳）在甲苯 (100毫升）中之混合物回流過夜。然後過濾混合物，濃縮， 並使其接受層析（20% EtOAc/己烷）。使所形成之黃色固體溶 於EtOH (300毫升）中，以阮尼沌（2克）處理，並於40?8丨112下 128968 -95- 200836746 氫化過夜。將混合物過濾，濃縮，及層析（2-5% MeOH/CH2Cl2) ，提供34A (1.25克，14%)與N-(3-胺基-2-吡啶基）甘胺酸乙酯（8.2 克，71%)。 步驟2
以類似實例5 (步驟1)中所發現之方式，使34A轉化成34B (在回流 DCM 中之 B0C20、DMAP 及 Et3N)。 步驟3-4
以類似實例26 (步驟3)中所發現之方式，將34B以LAH處 理，提供34C，為白色固體（0.040克，48%)。然後，按照實 例1中所發現之程序，將34C以咪唑-4-羧醛處理，提供標題 化合物 34。LMCS m/z 230 (MH+). 製備實例35
步驟1-3 128968 -96- 200836746
34A
35A
將34A (0.260克，ι·74毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液以 EtsN (1.2毫升，8·7毫莫耳）與&2〇 (〇33毫升，3·5毫莫耳）處 理，並於20°C下攪拌過夜。將反應物以Η2〇 (1〇毫升）處理、 稀釋，並以10% MeOH/CI^Cl2萃取（3χ)。使合併之有機萃液以 NadO4脫水乾燥，及濃縮。層析（2〇-5〇% Et〇Ac/己烷）提供3从， 為白色固體（0.140克，42%)。 以類似實例26 (步驟3)與實例1中所發現之方式，使3从 以LAH還原’接著以咪唑_4_叛酸處理，提供標題化合物％。 LMCS m/z 244 (MH+). 製備實例36
N^\
步驟1-3
34A 36A 將34A (0.200克，1·33毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液以 KN(SiMe3)2(0.5M/甲苯，3.2毫升，〇·93毫莫耳）處理，在此下 攪拌30分鐘，接著以α^Ι (0.12毫升，2·00毫莫耳）處理。 反應物溫熱至20°C，攪拌過夜，及濃縮。然後，將殘留物 128968 •97 · 200836746 以〇.5NNa〇H(10毫升）處理，並以CH2C12萃取（3x)。濃縮合併 之有機層，並使其接受層析（2-5% MeOH/CH2Cl2)，提供36A (0.120 克，55%)。 以類似實例26 (步驟3)與實例1中所發現之方式，使36A 以LAH還原，接著與咪唑斗羧醛反應，提供允。LMcs 23〇 (MH+). 製備實例37
步驟1_2
3C
將3C (2克，11.1毫莫耳）在無水DMF (20毫升）中之混合物，
於25 C下以2-(1Η-咪嗤-4-基)贈酸（2克，17.5毫莫耳）、HATU (6.2 克，16.3毫莫耳）及DIEA(0.4毫升，2.3毫莫耳）處理。將混合 物在室溫下攪拌過夜，然後於真空下濃縮。管柱層析（Dcm， 含有 1-6% 7N NHs/MeOH)提供 37A (1.2 克，產率：38%)。以類 似實例2步驟2之方式，使化合物37A以BH3_SMe2還原，提供 化合物 37。MS m/z 275 (MH+). 製備實例38
N〕 QT 38 128968 -98- 200836746 步驟1 Η ?oc XX〕 —XX〕
3C 38A 將化合物3C (14.1克，78毫莫耳）在MeCN (200毫升）中之溶 液以（B0C)20 (20.5克，94毫莫耳）與DMAP (0·5克）處理，接著 回流過夜。濃縮反應混合物，並層析（10%-50% EtOAc/己烷)， 而得化合物38A (16.1克，74%，典型上為70-90%)，並回收起
始物質3C。 ?oc 步驟2-3
38A
將化合物38A (16.1克，58毫莫耳）在EtOH (300毫升）中之混 合物以阮尼Ni (〜5克）處理，並氫化（40 psi H2 )過夜。過渡反 應混合物，及濃縮。使所形成之白色固體（〜15.3克，61毫莫 耳）懸浮於無水THF (200毫升）中，並以Ac20 (〜18毫升，173 毫莫耳）慢慢處理。於20°C下攪拌2小時後，在真空中濃縮 反應混合物，並溶於25% NaOH水溶液（100毫升）與CH2C12中。 分離液層。將水層以CH2C12進一步萃取（3x)。合併有機層， 以Na2S04脫水乾燥，並過濾，而得38B，為灰色固體（17.6克， 定量產率）。 步驟4-5 128968 •99- 200836746
於〇°C下，將化合物38B (21克，72毫莫耳）在THF (300毫升） 中之溶液以BH3-DMS (60毫升，2M/THF)慢慢處理，接著加熱 至回流過夜。濃縮混合物，以K2C03 (9.9克）與EtOH (300毫升） 處理，然後回流45分鐘。過濾反應混合物，濃縮，添加至 H20中，並以CH2C12萃取（4x)。使合併之有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及濃縮。 使所形成之透明油（21.9克）溶於無水CH2C12 (300毫升）中， 以MeNCO (〜5克，86毫莫耳）慢慢處理，接著於室溫下攪拌 30分鐘。濃縮反應混合物，並層析（50%-80% EtOAc/己烷）， 而得產物38C，為白色固體（21.65克，90%產率，歷經兩個步 驟）。 步 6-7 將化合物38C (21.65克，65毫莫耳）在CH2C12(300毫升）中之 溶液以TFA (100毫升）處理，並回流0·5小時。濃縮反應混合 物，以20% NaOH (150毫升）處理，並以CH2C12萃取（4χ)。使合 併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色 固體（14·23克，〜93%)。 將粗產物（16.2克，68.9毫莫耳）與4-咪唑羧醛（1Β，6.6克， 68·9毫莫耳）及Ti(OiPr)4(25毫升，86毫莫耳）在CH2C12(15毫升） 中合併，並於室溫下攪拌，直到反應混合物變成透明（〜1小 時）為止。在添加NaBH4 (3.3克，86毫莫耳）與EtOH (200毫升） 128968 -100- 200836746 之後’將反應物於室溫下攪拌過夜，及濃縮。使殘留物溶 於〇·5Ν Na0H中，並以CH2C12萃取（4x)。使合併之有機層以 NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。層析（在(^2(^中之5_1〇% 7N NH3 -MeOH)提供化合物38 (1413克，68%)，為白色固體。 製備實例39
於室溫下’將無水Ac20 (40毫升）中之溴（8.0克，50毫莫耳， 2.3當量）逐滴添加至1B (2 〇8克，21·7毫莫耳）與Na〇Ac (18·7 克’ 228毫莫耳，1〇·5當量）在無水HOAc (200毫升）中之溶液 内’歷經1小時期間。將所形成之混合物在室溫下攪拌2.5 小時’然後濃縮。使殘留物於Et2〇 (2〇〇毫升）與水(2〇〇毫升） 之間作分液處理，分離液層，並以Et20 (200毫升）萃取水層。 使合併之有機相脫水乾燥，濃縮，及層析（EtOAc)，而得5-漠基-4-甲醯基咪唑39A (1〇〇克，26%)，為白色結晶。
以類似實例1中所發現之方式，將39A以3姐（實例6)處 理’而得標題化合物39。LCMS m/z 280 (MH+). 製備實例40 • 10卜 128968 200836746
將6 (0.25克，0.83毫莫耳）與NaHCO3(0.7克，8·3毫莫耳）在 1:1 THF-H2 Ο (20毫升）中之混合物激烈攪拌1〇分鐘，接著以 氯甲酸苯酯（PhOCOCl，0.26毫升，2·1毫莫耳）處理。將反應
物在室溫下攪拌2小時，然後以EtOAc稀釋。分離有機層， 以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH 中，以Et3N(0.6毫升，4.3毫莫耳）處理，並攪拌過夜。濃縮 溶液，並使其接受層析（5-10% NH3-MeOH/EtOAc)，提供標題 化合物40，為淡黃色泡沫物（0.2克，76%)。 製備實例41
1A 41
將1A (0.2克，1.5毫莫耳）與咪唑冬羧醛（1B，0·16克，1·6 毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之混合物以Ti(〇ipr)4(〇.55毫升， 1.88毫莫耳）處理，於室溫下攪拌過夜，然後以Et2 A1CN (2毫 升，1M/曱苯）處理。18小時後，添加EtOAc、Η2 Ο及石夕藻土。 過濾及後續層析（在CH2C12中之〇-1⑽> 7N NIVMeOH)提供 41，為黃色固體（0.178 克，50%)。LCMS m/z 241 (MH+)· 製備實例42 128968 -102- 200836746
1A 42A 42B 以類似實例41中所發現之方式，將1A與42A (醫藥化學期 刊，1971，883)之混合物相繼以Ti(OiPr)4與Et2 A1CN處理，提 供化合物42B。 步驟2-3
42B 42C 將42B (0.2克，0.41毫莫耳）在IN NH3 -MeOH (50毫升）中之溶 液以阮尼Ni處理，並於室溫下氫化（50 psi H2)過夜。過濾及 後續層析（在CH2C12中之0-7% 7N NH3-MeOH)提供42C，為黃 色薄膜（0.15克，74%)。 將42C (145毫克，0.3毫莫耳）在CH2C12(2毫升）中之混合物 以TFA (0.5毫升）與Et3 SiH (0.05毫升）處理。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜，然後濃縮。層析（在CH2C12中之2-15% 7N NH3-MeOH)提供標題化合物42 (69毫克，95%)，為黃色油。 LCMS m/z 245 (MH+). 128968 •103- 200836746 製備實例43
步驟1-4
以類似實例19與3中所述之方式，使2-氰基酚接受以HN03 之雙-梢化作用，以SnCl2之選擇性還原作用，以氣化氯乙醯 之環化作用，及以BH3 -SMe2之還原作用，提供43A。 步驟5
將43A (0.65克，3.2毫莫耳）與Et3N (0·9毫升，6.3毫莫耳） 在CH2C12(60毫升）中之混合物以Ac20 (6毫升）與DMAP (0·15 克）處理，接著回流2天。然後，使反應物冷卻，以IN HC1 洗滌（2x)，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。層析 (10-100% EtOAc/ 己烷）提供 43B，為黃色固體（0.688 克，88%)。 步驟5-8
以類似實例3 (步驟4)中所述之方式，使43B以Pd/C氫化。 128968 •104- 200836746
將苯胺產物（0.080克，0.38毫莫耳）在6M HCl (0.5毫升）中之 混合物，於0°C下以NaN02溶液（27毫克，0·39毫莫耳）處理。 0.5小時後，以飽和Na2 C03水溶液使溶液中和，接著逐滴添 加至CuCN (37毫克，0.41毫莫耳）與NaCN (40毫克，0·82毫莫 耳）之溶液中。將所形成之混合物於60°C下攪拌過夜，然後 過濾。收集褐色沉澱物（44毫克），接著在室温下以10% NaOH 水溶液（0.5毫升）處理2小時。然後，以H20稀釋反應物，並 以CH2C12萃取（3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。層析（20-100%EtOAc/己烷）提供43C，為 米黃色固體（〇·〇·15克）。 以類似實例3 (步驟3)中所述之方式，使43C轉化成標題 化合物 43。LCMS m/z 266 (MH+). 製備實例44
N^\
步驟1 Ph^^^Br + HO"
BOC
44A
BOC
44B 將4-苯基丁基溴（0.98克，4·6毫莫耳）與44A (1.0克，4.6毫莫 耳）在10毫升苯中之溶液相繼以Bu4NHS04 (0.16克，0.46毫莫 耳）與50% NaOH水溶液處理（2.4毫升，46毫莫耳，慢慢添 加）。於室溫及N2下攪拌20小時後，移除溶劑。然後以H20 稀釋反應混合物，以EtOAc萃取，以H20 (3x)與鹽水洗滌， 128968 -105- 200836746 以Na2S04脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，並層析（5-10% EtOAc/ 己烷）提供 44B (0·7 克，44%)。 步驟2-3
BOC Ph 44B
N^\
於44B (0·2克，0.57毫莫耳）在5毫升CH2C12(5毫升）中之溶 液内，添加TFA (1.5毫升）。在室溫下攪拌1.5小時後，使溶 液冷卻至〇°C，並以濃NH3水溶液處理（直到pH = 10-11)。以 CH2C12萃取混合物，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液， 獲得不安定胺（0.12克，84%)，使其立即溶於CH2C12(8毫升） 中，並以化合物7B (0.21克，0.44毫莫耳）與Et3N (0.17毫升， 1.2毫莫耳）處理。使混合物冷卻至-50°C後，將三光氣（〇·〇4 克，0.13毫莫耳）添加至溶液中。將混合物於-50°C及N2下攪 拌1小時，接著慢慢溫熱至室溫，並在n2下攪拌過夜。於 添加5% NaOH水溶液（10毫升）後，以CH2C12萃取產物，以 Na2 S04脫水乾燥，及過濾。層析（2% MeOH/EtOAc)提供44C (0.2 克，67%) 〇 步称4 將44C (0.13克）在3N HCl-MeOH (8毫升）中之混合物於60°C 及N2下加熱1.5小時，冷卻至0°C，並以濃NH3水溶液中和。 使溶液濃縮，溶於H20中，並以CH2C12萃取。使有機萃液以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及層析（在CH2C12中之5% NH3 -MeOH)，而得標題化合物 44 (0.05 克，62%)。LCMS m/z 506 128968 -106- 200836746 製備實例45
步驟1
將4-苯基丁醇（2·50克，16_6毫莫耳）與1，6-二溴基己烷（8·12 克，33·2毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液，於室溫下 以NaH (1.0克，24.9毫莫耳）慢慢處理。在Ν2下回流20小時後， 使混合物冷卻至室溫，並以Η20使反應淬滅。以醚萃取產 物，以鹽水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，及過滤。使渡液濃 縮，並層析（2% EtOAc/己烷），而得45A (3.3克，63%)。 步驟2-4
45A
於45A (0.07克，0.21毫莫耳）與7B (0.1克，0·21毫莫耳）在甲 苯（3毫升）與DMF (0·5毫升）中之溶液内，在室溫下添加DIPEA (0.07毫升，0·42毫莫耳）。於80°C及Ν2下加熱20小時後，濃 縮混合物，溶於CH2C12中，以Η20 (3χ)與鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及過濾。層析（60% EtOAc/己烷）提供45B (0.04克， 27%)。 以類似實例5 (步驟3)與實例44 (步驟4)中所述之方式，將 45B以MeNCO與HC1相繼處理，提供標題化合物45。LCMS m/z 128968 -107 - 200836746 520 (MH+). 製備實例46
步驟1-2
使化合物46A (得自實例38，步驟2，250毫克，1毫莫耳） 溶於DCE (10毫升）中，並相繼以2-甲氧基丙烯（0.14毫升，1.5 毫莫耳）、HOAc (0·06毫升，L1毫莫耳）及NaBH(OAc)3 (424毫克， 2.0毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以1·〇Ν NaOH使反應淬滅，並以CH2C12(3 X 20毫升）萃取。以鹽水洗 滌合併之有機層，脫水乾燥，然後濃縮。層析（EtOAc/己烷） 提供 46B (190 毫克，65%)。 步 3-5 以類似實例38 (步驟5-7)中所述之方式，將46B相繼以 MeNCO處理，以TFA去除保護，並以4-咪唑羧醛處理，提供 標題化合物 46。LCMS m/z 330 (MH+)· 製備實例47
步驟1 128968 -108- 200836746
46A
H ?〇C 47Α
將46Α (500毫克，2毫莫耳）在CH2C12(10毫升）中之混合物 相繼以甲氧基氯化乙醯（0.22毫升，2·4毫莫耳）與TEA (0.56毫 升，4.0毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜， 以飽和NaHC03使反應淬滅，並以CH2C12(2 X 20毫升）萃取。 以鹽水洗滌合併之有機層，脫水乾燥，及濃縮。層析（EtOAc/ 己烷）獲得47A (610毫克，95%)。 步驟2-5 以類似實例38 (步驟4-7)中所述之方式，使47A以BH3-SMee 還原，以MeNCO處理，以TFA去除保護，並以4-咪唑羧醛處 理，提供標題化合物47。LCMS m/z 346 (MH+) 製備實例48
將7B (140毫克，0.3毫莫耳）在無水CH2C12(5毫升）中之溶 液以異氰酸苄酯（48毫克，0.36毫莫耳）處理。將反應混合物 於室溫下攪拌過夜，然後濃縮。層析獲得48A (130毫克， 72%)。 128968 -109- 200836746 以類似實例42 (步驟3)中所述之方式，使48A以TFA與 Et3 SiH去除保護，提供標題化合物48。LCMS m/z 364 (MH+)· 製備實例49
49
步驟1-2
、Tr
49A 將7B (1.0克’ 2.12宅莫耳）、爷氧基醋酸（〇·46克，2·75毫莫 耳）、EDCI (0.61 克，3.18 毫莫耳）及 HOBt (0.42 克，3·18 毫莫耳） 在DMF中之混合物於室溫下攪拌1天。以〇·5Ν Na0H水溶液 (50毫升）使反應淬滅，並以Ch2ci2萃取。將合併之萃液以鹽 水洗滌，脫水乾燥（NadO4)，及濃縮。預備之TLC層析（在 CH2 (¾ 中之 5% NHS _MeOH)提供 49A (0.52 克）。
以類似實例42 (步驟3)中所述之方式，使49A以TFA與 Et3 SlH去除保護，提供標題化合物49。LCMS m/z 379 CMH+). 製備實例50 步驟1-4 128968
-110 200836746
28C Η
Boc
50Α 以類似實例5 (步驟1-2)與實例6 (步驟1-2)中所述之方弋 使化合物28C轉化成50A。 步驟5
50A
將50A (0.247克，0.99毫莫耳）在無水DCM (5毫升）中之混合 物以羰基二咪唑（0.32克，1.97毫莫耳）與Et3N (0.28毫升，197 毫莫耳）處理，接著於室溫下攪拌過夜。以水洗滌反應物， 並以DCM (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及在真空下濃縮，而得化合物5〇B。 步驟6-8
〇· 50B 50C 將50B在無水MeCN (5毫升）中之溶液，在密封管中以 (2毫升）處理。將經密封之反應混合物加熱至55。〇，歷經3 小日守，冷卻至至溫’及濃縮。使殘留物溶於無水ΤΗρ (5毫 升)中，接著以 MeONIVHCl(0.25 克，2.97 毫莫耳）與 DIEA(0_53 毫升，2·97毫莫耳）處理。在室溫下攪拌過夜後，以飽和 ΝΗ4 C1 /谷液使反應泮滅，並於真空下濃縮。以水稀釋殘留物， 亚以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥 128968 -111 - 200836746 (MgSOJ，過濾’及在真空下濃縮，而得粗製化合物5〇c (279 毫克，80%，歷經3個步驟）。 以類似實例5 (步驟4)與實例3 (步驟3)中所發現之方式， 使化合物50C去除保護，並轉化成標題化合物5〇 ° MS m/z =332 (MH+). 製備實例51
步驟1-4
22A
H2N 甲oc
51A 以類似實例21 (步驟1)、實例3 (步驟2)、實例5 (步驟〇 及實例3 (步驟4)中所述之方式，相繼使化合物22A礦化，
以BIVSMe2還原，以Β〇〇2〇處理，及氫化，而產生化合物 51Α。 步驟5-7 以類似實例5(步驟3-5)中所述之方式，將51Α以 理，以TFA去除保護，並轉化成標題化合物51。MSm/z=289 (MH+). 製備實例52 128968 •112- 200836746 步驟1-3 Boc
?oc
52A
於51A (740毫克，2·95毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液 内，添加氯甲酸4-硝基苯酯（891毫克，4.42毫莫耳）與吡啶 (0.48毫升，5.90毫莫耳）。在室溫下攪拌過夜後，TLC顯示 起始物質之消耗。然後相繼添加無水THF (10毫升）中之 MeONH2-HCl 鹽（739 毫克，8.84 毫莫耳）與 DIEA (1.57 毫升，8.84 毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜後，藉由水使反應淬滅，濃縮， 以水稀釋，並以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮。急驟式層析（20-50% EtOAc/己烷）提供52A (650 毫克，68%)。 以類似實例5 (步驟4)與實例3 (步驟3)中所發現之方式， 使 52A 轉化成 52。MS m/z =305 (MH+). 製備實例53 N^\ λ ΝΗ r Λ7
Λτ 〇 53 步驟1-3 128968 -113 - 200836746
51A 53A
於DCE (5毫升）中之化合物51A (100毫克，0.40毫莫耳）内， 添加乙醛（0.045毫升，0.80毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌 1小時，接著以MeOH (3毫升）與NaBH4(45.5毫克，1·2毫莫耳） 處理。於室溫下攪拌過夜後，藉由2Ν NaOH溶液使反應淬滅， 濃縮，以水稀釋，並以EtOAc萃取。使有機相脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及在真空下濃縮，獲得殘留物53A (40毫克， 36%)。 以類似實例3 (步驟5)、實例5 (步驟4)及實例3 (步驟3)中 所發現之方式，將53A以ClC02Me/吡啶處理，以TFA去除保 護，並轉化成標題化合物53。MS m/z =318 (MH+). 製備實例54 步驟1-2
54A
54B N^\
以類似實例3 (步驟2)中所發現之方式，使化合物54A (參 閱 WO 2006/020561)以 BH3-SMe2還原，提供 54B。 然後，如前文實例3 (步驟3)所述，將化合物54B精巧地製 成 54 (MS m/z =295, MH+)。 128968 -114- 55 200836746 製備實例55
55A
於Smith處理小玻瓶中裝填攪拌棒、化合物54B (0.33克， 1.54毫莫耳）、CuCN (0.276克，3.08毫莫耳）及DMF (3毫升）。 將反應容器密封，並在微波照射下加熱至120°C，歷經3小 時。於冷卻後，將反應混合物轉移至圓底燒瓶，及在真空 下濃縮。藉由於Soxlet裝置中以EtOAc之連續萃取，以定量 獲得化合物55A。 然後，如前文實例3 (步驟3)所述，將化合物55A精巧地 製成 55 (MS m/z =242, MH+)。
製備實例56
X
56 N^\ 步驟1-5 o2n
no2 OH Cl
以類似前文所述之方式，使2-氣基-4,6-二瑣基紛相繼以 128968 -115- 200836746
SnCU (實例19，步驟2)還原，以氯化氯乙醯處理，以BH3 -SMe2 (實例3，步驟1-2)還原，以b〇c20(實例5，步驟1)保護，及 再一次以SnCl2還原，而產生化合物56A。 步驟6-8
鲁 於化合物56Α (〇·29克，1毫莫耳）在無水DCm (3毫升）中之 溶液内，添加氯甲酸4-硝基苯酯（〇·24克，1.2毫莫耳）與吡啶 (0.13毫升，1.57毫莫耳）。在室溫下攪拌過夜後，以飽和^^#^ 溶液使反應淬滅，並以DCM萃取。然後，使有機相濃縮。 將此殘留物在CH3 CN (5毫升）中之溶液以h2〇中之4〇0/〇 MeNH2 (20毫升）處理。並於密封管中，在9〇。〇下加熱過夜。 使混合物冷卻，於室溫下攪拌過夜，然後，以水使反應淬 滅。濃縮反應物，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。使有機相脫 鲁 水乾燥（MgS〇4) ’過滤，及濃縮，而得5紐。 如先A於實例5 (步驟4)與實例3 (步驟3)中所述，使56B 去除保護’並轉化成56。MS m/z = 322 製備實例57
OH 57 使化合物127 (0.388克， 22宅莫耳）溶於無水DCM (10毫 128968 -116- 200836746 升）中，並冷卻至-78°C。於此溶液中逐滴添加DCM (6·1毫升） 中之1.0Μ ΒΒι：3。將反應混合物在-78°C下攪拌30分鐘，接著 於室溫下3小時。以水使反應淬滅，並以2N NaOH溶液中和。 分離混合物，並以DCM (3 X 10毫升）萃取水相。使有機相脫 水乾燥（MgSOd，過濾，及在真空下濃縮。將殘留物藉急驟 式管柱層析純化（DCM，含有MeOH中之2至8% 7N NH3)，以 30%產率獲得化合物57。MS m/z =305 (MH+). 製備實例58
以類似只例37中所述之方式，使化合物58A (在實例6中 馨 製成）及紐B (生物共輛物化學，73，333-350，2002)與HATU反 應’提供 58C。MS m/z = 572 (MH+) 步驟2-3 將知c(720毫克，u毫莫耳）在㈣（5〇毫升）中之溶液以 BH3-SMe2(5笔升’ 2M，在THF巾）處理，並於8〇〇c下加熱12 小時。使其冷卻至25t後，逐滴添加Me〇H(15毫升），直到 起泡停止。移除溶劑’並於Et〇Ac與水之間作分液處理。使 有機相以Na2S〇4水乾燥，及濃縮。將粗製殘留物在坑 下於DCM/TFA (1:3，5毫升)中攪拌4小時。移除溶劑，並使 128968 -117- 200836746 殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。使有機相脫水乾燥， 及濃縮。管柱層析及預備之TLC (DCM，含有5% 7N NH3/MeOH) 獲得 58。MS m/z =316 (MH+). 製備實例59 N^\ ^ΝΗ
I CQ C02Me ου 步驟1-3
C〇2Me C〇2Me 59A 以類似實例3 (步驟4，接著為步驟1·2)中所述之方式，相 繼使2-羥基-3-硝基苯甲酸曱酯氫化，以氯化氯乙醯處理，及 以BH3 -SMe2還原，而產生化合物59Α。 步驟4 以類似實例3 (步驟3)中所述之方式，將化合物59A以4-
味唾魏酸處理，而得標題化合物59。MS m/z =274 (MH+)· 製備實例60 N^\
^NH
步驟1-2 128968 -118- 200836746
C02Me 59A
60A 將LiBH4(44 $克，2宅莫耳）與59a _毫克，2毫莫耳）在 THF(50毫升）中之混合物於室溫下㈣4小時，然後濃縮。 使殘留物在EtOAe與水之間作分液處理。使有機相脫水乾 燥，及濃縮，而得60A (300毫克，91%)。
以類似實例3 (步驟3)中所述之方式，使化合物6〇A轉化 成 60。MS m/z =246 (MH+)·
製備實例61
c
OMe 〇 61B 於丙酮（80毫升）中之2-氯基-5-羥基吡啶（61A)内，添加 K2C〇3(8.96克，65毫莫耳）與氯醋酸甲脂（2 54毫升，29毫莫 耳）。將混合物在60°C下加熱4小時。於冷卻至室溫後，過 濾混合物，並以丙酮（50毫升）洗滌固體。在真空中濃縮濾 液，而得4.3克中間物（92%產率）。使中間物（4.3克，21.3毫 莫耳）溶於αία; (75毫升）中，並以間_氯過苯甲酸（4·78克， 27·7毫莫耳）處理。將所形成之溶液於50它下加熱4小時，接 著在室溫下攪拌過夜。將混合物以硫酸鈉處理，過濾，及 128968 •119- 200836746 在真空中濃縮。急驟式管柱層析（在DCM中之5%-10% MeOH) 提供 61B (3.46 克，75%)。 步驟3-4
在0°C下，使Ν·氧化物61Β(1.0克，4.61毫莫耳）溶於H2S04(2 毫升）中。慢慢添加hno3 (1毫升），歷經數分鐘。接著，將 反應混合物置於油浴中，加熱至4〇°c。使溫度慢慢升高至 75°C，歷經1小時，接著在此情況下保持2小時。然後，將 混合物傾倒在冰上，並藉由添加50d/❶Na〇H調整至pH 9。於 真空中移除水’並以MeOH洗滌所形成之固體，而產生粗製 硝基峨啶N-氧化中間物（2.6克）。使一部份此中間物（1·33克， 5.3毫莫耳）溶於MeOH(50毫升）中，並以h2S04(1毫升）處理。 將混合物在70°C下加熱2小時’然後濃縮。將殘留物以1N NaOH (20毫升）與EtOAc (50毫升）處理。以EtOAc (2 X 5〇毫升） 萃取溶液。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過據， 及在真空中濃縮’獲得化合物(ι·4克，1〇〇〇/0)。 步称5-6
將61C(0.06克，〇·23毫莫耳）在Me〇H(2毫升）中之混合物以 鐵粉（〇_〇9克，1·61耄莫耳）與H〇Ac (〇 〇8毫升）處理。將所形 成之溶液在70°C下加熱4小時。經過矽藻土墊過濾熱溶液， 128968 • 120 - 200836746 及濃縮。使殘留物溶於Me0H (2毫升）中，並以K2c〇3(0.073 克，0·53毫莫耳）處理。在65它下加熱2小時後，於真空中移 除溶劑，並使產物藉預備之TLC純化（在DC]y^i5%Me〇H) ’而得化合物61D (0.032克，76%)。 步驟7_8
61D 61E
以類似實例3 (步驟2)與實例5 (步驟中所發現之方式， 使化合物61D還原’並保護，而得化合物。 步驟9
將61Ε (0.250克，〇·91毫莫耳）、二苯曱酮亞胺（〇152毫升， 〇·91毫莫耳）、苓（二苯亞曱基丙酮二鈀⑼（〇 〇〇4克，〇 〇〇45毫 莫耳）、外消旋-2,2，-雙（二笨基膦基）_11L聯莕（〇 〇〇4克，〇 〇〇7 笔莫耳）及NaOtBu (0·088克，〇·9ΐ毫莫耳）在甲苯（8毫升）中之 混合物於培養管中，在旋轉烘箱中，於8〇Ό下加熱過夜。 在冷部至室溫後，使内容物轉移至圓底燒瓶，並以數大匙 石夕膠處理。於真空中移除溶劑，並使產物藉急驟式管柱層 析純化（10% 至 50% EtOAo 己烷），而得 61F (〇 2〇5 克，54%)。 步驟10-13 128968 •121· 200836746
61F 61G 將61F (0.205克’ 0.5宅莫耳）在THF (4毫升）中之混合物以 15%檸檬酸水溶液（4耄升）處理。將所形成之溶液在室溫下 攪拌過夜。添加飽和NaHC03水溶液（5毫升），並以EtOAc (2 X 25毫升）萃取溶液。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮。使產物藉急驟式管柱層析純化（1〇%至5〇%
EtOAc-己烷），而得 61G (0.114 克，91%) 〇 以類似實例3 (步驟5)、實例5 (步驟4)及實例3 (步驟3)中 所發現之方式，將化合物61G相繼以ClC02Me處理，去除保 護’並轉化標題化合物61。MS m/z =290 (MH+). 製備實例62
將38在無水DCE (4毫升）與無水THF (4毫升）中之漿液以 無水TEA (0·2耄升）處理，接著為氣化苯磺醯（〇〇7〇毫升）。在 至溫下2小時後，添加另外之苯磺醯（〇·2毫升）。將混合物攪 掉1小時’接著以稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥 ⑼七804)，及濃縮。預備之TLC層析（9%MeOH/CH2Cl2)獲得62 (43毫克）。 製備實例63 128968 -122- 200836746
38B 63A
以類似實例38 (步驟6)中所發現之方式，使38B相繼以TFA 去除保護，提供63A。 步驟2-3
OHC
42A
以類似實例3 (步驟3)與實例26 (步驟3)中所發現之方式， 42A (醫藥化學期刊，1971，74，883)相繼以 63A/NaBH(OAc)3 處 理，然後以THF中之LAH還原，提供63B。 步驟4
63B N^\
63C 以類似實例50 (步驟5)中所發現之方式，使63B與羰基二 咪唑反應，提供63C。 128968 -123· 200836746 步驟5-6
N、 一
Boc OH 63D 將 63D (188 毫克，0.84 毫莫耳，PCT W02002032893)在 THF (4
毫升）中之溶液，於20°C下以NaHMDS (340微升，1.68毫莫耳） 處理，攪拌1小時，然後以63C (100毫克，0.17毫莫耳）處理。 於攪拌過夜後，以NaHCO3(10毫升）稀釋溶液，並以CH2C12(3 X 10毫升）萃取。使合併之有機相在真空中濃縮，提供63E。 接著，以類似實例42 (步驟3)中所發現之方式，將此產物 以TFA/Et3 SiH處理，提供標題化合物63。LCMS m/z 409 (MH+)·
製備實例64
步驟1-2
63B
以類似實例42 (步驟3)中所發現之方式，將63C以TFA/Et3 SiH 處理，提供 64A。LCMS m/z 353 (MH+). 然後，按實例63 (步驟5)中所述，將此產物以NaHMDS與 128968 -124 - 200836746
吡啶-2-甲醇處理，提供標題化合物64。LCMS m/z 394 (MH+). 製備實例65
將4-(甲磺醯基）苄醇（65A，150毫克，0.81毫莫耳）在THF (3 毫升）中之溶液於20°C下以氣曱酸4-硝基苯酯（162毫克，0.81 毫莫耳）與吡啶（66微升，0.81毫莫耳）處理。將混合物攪拌 過夜，然後於EtOAc與水之間作分液處理。以鹽水洗滌有機 層，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，提供65B。
步驟2-3
65B 65C 將65B (得自前一步驟之粗製物質）在THF (3毫升）中之溶 液以63B (160毫克，0.34毫莫耳）與吡啶（66毫升，0.81毫莫耳） 處理。於20°C下攪拌2天後，以CH2C12稀釋混合物，以飽和 128968 -125 - 200836746
NaHC03水溶液洗務，及濃縮，提供65C。 然後，以類似實例42 (步驟3)中所發現之方式，使此產物 以TFA去除保護，提供標題化合物65。LCMS m/z 471 (MH+). 製備實例66
步驟1-3
66A
66B
將溴苯（135毫克，0.863毫莫耳）、66A (200毫克，0.719毫莫 耳，實例38步驟4之產物）之溶液以Pd2(dba)3(33毫克，0.036 毫莫耳）、配位體S-Phos (30毫克，0.076毫莫耳）及NaOtBu (90 毫克，0.934毫莫耳）處理。將混合物於100°C下及N2下攪拌12 小時，過濾。層析（50% EtOAc/己烷）獲得66B，為油狀物。 以類似實例38 (步驟6)與實例3 (步驟3)中所發現之方式， 然後，使66B以TFA去除保護，接著轉化成標題化合物66。 LCMS m/z 335 (MH+). 製備實例67
NH 步驟1 128968 -126- 67 200836746
HN\ 67B 將4-氯基-5-碘基嘧啶67A (2·03克，8·44毫莫耳）在40% MeNH2 水溶液中之溶液於室溫下攪拌17小時。接著，以dcm (2 χ 15〇 毫升）萃取混合物。使合併之有機相脫水乾燥，濃縮，而得 5-碘基-4-甲胺基嘧啶67Β (155克，78%)，為橘色固體，將其 使用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟2-3
於15宅升密封管中，裝填6-溴苯基嗎福淋（67C，〇·431克， 2.013毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（1〇2克，4 〇3毫莫耳）、K〇Ac (0.5½ 克，6·〇4 毫莫耳）、P(j(dppf)Cl2 .DCM (0·164 克，0.20 毫莫耳） 及無水1，4-二氧陸圜（8毫升）。將所形成之混合物在i〇〇〇c下 _ 加熱1_5小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並相繼以5_碘 基-4_甲胺基嘧啶（67B，〇 66克，4 〇3毫莫耳，2 〇當量）與1M K2C〇3水溶液（5毫升）處理。將所形成之混合物於l〇〇°C下再 一次加熱13小時，冷卻至室溫，以水稀釋，並以dCM萃取， 而得褐色油。層析（在DCM中之(M〇〇/〇 (9:1 MeOH/NH3))提供67D (0.198克，41%)，為淡褐色泡沫物。 以類似實例3 (步驟3)中所述之方式，使化合物67D轉化 成標題化合物67。MS m/z 323 製備實例68 128968 -127- 200836746
以類似前述（實例15-17、67)之方式，將6-溴苯基嗎福啉 (67〇以嘧啶冬二羥基硼烷、PdCl2 (dppf)及K2 C03處 化合物6_(嘧啶-5-基>苯并嗎福啉，使其進一步轉化成標題化 合物 68。MS m/z 294 (MH+).
下二fci物係按照基本上如上文所述之相同程序製成。
、结構 MS 100 101 102
103 104
(MH+) 230 230 230 216
128968 234 200836746 105
5^-nh2 S
N 248
〇 106 107
108 109 110
111 112 113 N^\
NH NH NH NH 341 327 349 317 329 301 287 273 128968 129- 200836746 114 115 116
117 118 119
288 262 293 217 217 289 120
289
128968 -130- 200836746 121 122
241 289 123
124
309 312 125 259
126
291 127 N^\
319 128968 -131· 200836746 128
N^\
303 129
N^\ 02N
Me 275 130 N^=\
303 131 132
133 134
306 277 327 320 128968 -132· 200836746 135 136 137
138 139 140
141 142
321 320 290 245 303 275 275 354 128968 -133 - 200836746 143 144 145
146 147
148 149
289 318 300 274 437 323 229 128968 -134- 200836746 150 151 152
153 154
155 156
311 317 276 306 337 323 287 128968 -135- 200836746 157 158 159 N^\
301 301 331
160 N^\ 161
361 436 162 N^\
355 163
331 164 165 N^\
345 375 128968 -136- 200836746
166 167 168 169 170 171 172 173
419 405 327 341 332 314 321 321 128968 -137- 200836746 174 175 176
177 178
291 263 335 277 335
179
349 180
349 128968 •138 200836746 181 182 183 184 185
186 187
332 286 256 314 328 327 376 128968 -139- 200836746 188 189 N^\
333 329 190
N^\
299 191
357 192
193 N^\
371 371 194 N^\
385 128968 •140- 200836746 195 N^\
370 196 N^\
384 197
354 198 199 N^\
339 353 200 201 N^\
338 352 128968 -141 - 200836746 202 203
322 392 204
406 205
N^\
406 206 207
N^\
389 289 208 209 N^\
333 343 128968 -142- 200836746 210 211 212 213 214
327 350 380 368 351 215
216 217
390 369 356
218
N^\
384 128968 -143 - 200836746 219 220 N^\
355 303 221 222 223 224
225
365 289 316 274 304 226
303 227 N^\
288 128968 -144- 200836746 228 229 230 231 232 233
234 235
304 324 318 348 336 337 351 352 128968 -145- 200836746 236 237 238
239 240 241 242 243 N^\
350 331 330 316 317 304 317 318 128968 -146- 244 200836746 245 246 247 Η、crN丫 Ν、 〇 Η 'ΝΥΝ、 〇 Η 〇 ν^°τμ 〇 248
〇
I 249 Η 〇
250 Η
Λ I 128968 251 252
Ν 〇
-147- 200836746 253
275 254 277 255 N^\ 々"Η
309 256
345 257 258
331 331 259 260
407 361 128968 -148 - 200836746 261 Ν^\
ΝΗ 247 、。〜ϊ
262 〇 Ν^\
ΝΗ 341 Ν、
0, 263 I 丫 Ν 〇 Ν^\
ΝΗ 373
Ο Ν^\ 々ΝΗ
264 345 ϊ Ν Ν、
〇〆 265 Ν^\ 九/ΝΗ 359 丫 Ν
266
βχχ〕
ΝΗ 335 267 268
L ΝΗ 351 365 χχχ〕 269 365 Ν^\ η r^' ΧΌ〇 128968 -149- 200836746 270
391 271 272
317 331 273 274 275
N^\
372 382 394 276
394 277 一 cr
410 128968 -150- 200836746 278 279
398 409 280 281 282 N^\
392 410 400 283 284 285 286 N^\
400 400 386 401 128968 -151- 200836746 287 288
397 397 289
439
290 291 292 N^\
433 365 365
293 294 295
365 354 369 128968 -152 - 200836746 296 297 298
299 300 301
302 303 304
356 384 355 303 365 403 361 346 395 128968 -153 - 200836746 305 306 307 N^\
383 383 382
308 309 310 311 312 313
382
443 372 422 422
449 128968 -154- 200836746 314 315 316 317 318 319
320 321 322
400 343 421 370 366 377 409 471 383 128968 -155- 323 200836746 324 325 326 327 328
329 330 128968 331 200836746 332 N^\
322 333 334 N^\
347 328
335 N^\
496 336
345 337
N^\
422 338 339 N^\
479 438 340
383 128968 -157 200836746
檢測：
關於a2C之功效激動劑活性值（Emax，GTPrS檢測）係按照 由Umland等人所詳述之一般程序（π人類a2 c -腎上腺素受體 使用[35 S]GTP 7S與cAMP功能性檢測之受體儲備分析’’歐洲 藥理學期刊2001，411，211-221)測定。對本發明之目的而言， 若化合物對a2C受體之功效係-30% Emax(GTPrS檢測），則 該化合物係被定義為a2C受體亞型之活性激動劑。若化合 物對a2C受體之功效係2 30% Emax(GTP rS檢測），且其對α 2Α受體之功效係$ 30% Emax(GTPrS檢測），則該化合物係為 a2C受體亞型之功能選擇性激動劑。 下列化合物係以先前界定之定義為基礎，經評估為a2C 受體亞型之活性或功能選擇性激動劑：1，3, 3D，3E，5, 6, 6E，7, 8, 9E，9G，91，9K，9L，9M，9N，9P, 9Q，9R，9S, 12, 13, 14, 14B，15, 19, 19D, 20, 21，22, 24, 24D，25B，26, 26A，26B，27E，28, 28D，29, 30, 37, 38, 46, 51，53, 54, 55, 57, 58, 63, 64, 64A，65, 114, 117, 124, 125, 129, 130, 132, 134, 135, 137, 139, 142, 144, 145, 148, 151，152, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 171，178, 181，218, 223, 231，232, 235, 236, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251，253, 256, 257, 259, 260, 261，262, 263, 264, 265, 266, 271，272, 273, 274, 275, 276, 278, 279, 280, 281，287, 289, 290, 291，297, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311，312, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 321，323, 324, 326, 327, 329, 128968 -158- 200836746
331，332, 335 及 340。 雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 述，但許多其替代方式、修正及其他變異將為一般熟諳此 項技藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異係意欲 落在本發明之精神與範圍内。 128968 -159-

Claims (1)

  1. 200836746 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式I中所示一般結構之化合物：
    式I 或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、溶劑合物或前體藥物， 其中： A為含有1-3個雜原子之5-員雜環，且視情況被至少一個r5 及/或1或2個（=〇)(羰基）取代； X 為-0-、-S(〇)p -或-N(R6)-; J1，J2, J3及J4係獨立為、-N(O)-或-C(R2)·，其條件是， J1，J2，J3 及 J4 之 0-3 個為-N-; R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、-N02、-S(0)pR7、 -NR7R7，、 -[C(Ra)(Rb)]qYR7, 、 -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7，、 C(Ra)(Rb)]qOYR7’、-[C(Ra)(Rb)]q〇N=CR7R7,、-P(=〇)(OR7)(OR7，）、 -P(=0)NR7R7’及-P(=〇)R82，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7 -、-C(=0)0-、 C(=NR7)-、-C(=0)-[C(Ra )(Rb )]n，-〇-C(=0)-、-C(=0)N(Rc )-0_、 -C(=NOR7)-、-C(=·7)·7-、-C(=NR7)N(Rc)0_、-S(0)p-、-S02NR7-及-C(S)NR7_ ; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵基， 128968 200836746 Re為Η或烷基； R3係獨立選自包括Η、鹵基與（Κ))，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代，其條件是，當3或4時，R3基團 申不超過2個可為（=〇); R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、_〇H、-CN、-N02、-NR7 ， 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、晞基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1或2個（=0)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、·Ν02、-NR7R7,及 _s(〇)pR7 取 代基及 / 或 1 或 2 個（==〇)基團，及 _c(=〇)R7、_c(=〇)〇R7、 •C(=0)NR7H7’、_S02R7ts〇2NR7R7’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、稀基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 128968 200836746 雜環基烧基、雜環、嫌其、M p β 基、雜％烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其母-個係視情況被Rl2取代一或多次(較佳為⑴ 次，更佳為1至3次）； R7係獨立選自包括11與烧基、烯基、快基、環烧基、 環烷基，基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基：：環 基、雜環基燒基、雜環烯基、雜環稀基烧基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次（較佳為1 至5次’更佳為1至3次）；或 #
    R7與R7,和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 _子以夕卜，具有工 或2個選自包括〇、N、罐9>及8之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團及/ 或1或2個（=0)基團取代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳美、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基’其每—個係視情況被至 個齒基、-OH、-CN、_N〇2、姆")2及綱pR"取代基及/ 或1或2個（=〇)基團取代； R9係獨立選自包括Η、_C(〇)_R10、_C(〇) 〇R1〇及 -S(〇V〇Ri〇，及燒基、烯基、块基1烧基、芳基、芳烷 基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個= 基、-OH、指、_N〇2、寧n)2^s(0)pRll取代基及/或Μ 2個（=0)基團取代；且 R10係選自包括院基、烯基、块基、環炫基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少—個 128968 200836746 i 基、-oh、-CN、_N〇2、·Ν(Ιι" )2及 _s(〇)pRl i 取代基及 / 或 1 或2個（=〇)基團取代； R11為部份基團，獨立選自包括]^與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、-N^^A-SCC^pR11，及/或 1 或2 個（=0)基團； R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、_ 基、·0Η、-CN、-N02、 及-SCCOpR11及/或i或2個（=〇)基團，及烷基、烷氧基、烯基、 烯氧基、炔基、環烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧 基、芳烧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、 雜環烯基、雜環烯基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、 芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷 氧基’其每一個係依次視情況被取代基取代至少一次，取 代基選自包括Η、烷基、_烷基、_基、_0H、視情況經 取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之 環烧氧基、視情況經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之 雜環烯基氧基、-CN、·Ν02、-N(Rn)2及-S(0)pRii及/或！或2 個（=〇)基團，其中該視情況經取代之烧氧基、芳氧基、視 情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之雜芳基氧基及雜 128968 -4- 200836746 環烯基氧基，當經取代時，係被Rn取代一或多次； m為Μ ; n係獨立為1-3 ; η’係獨立為ι_3 Ρ係獨立為〇-2 ; q係獨立為〇-6 ;且 w 為 〇-4 具有下列附帶條件： (a) 若J1亇各為，n為1，瓜為！，R4為η，A為3H-咪 唑·4_基’且χ為小j(R6)·，則於不為茶基； (b) 若J1 -J4各為_c⑻…n為i，扭為i，r4為η，A為1H-味嗤-4-基’且乂為_>^6)_，則妒不為-s(〇2)_莕基，·及 ⑹若 J1、J2 及 J4 各為 _C(H)_，j3為 <(Βγ)_，η為 2，， R3為3-苄基，r4為η，八為出_咪唑斗基，且乂為以取0)_，則 R6不為-C(02)爷基。 2·如請求項1之化合物，其中： P-J4 各為-C(R2)-; A為5-員雜芳基或雜環烯基環，選自包括咪唑、二氫咪 β坐及’嗤琳’其係視情況被至少一個R5取代； X 為-Ο-、-S(0)p-或-N(R6)-; R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、-CN、_N〇2、 _(CH2)qYR7 、 _(CH2)qN(R7)YR7， 、 _(CH2 )q OYR7，及 •(CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基及雜環基，視情況被至 128968 200836746 少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=〇)]srR7_、_c(=o)o、 -C(-NR7)-、-C(—0)-[C(Ra)(Rb)]n，-0-C(=0)-、_c(=〇)n(rc)-〇-、 -C(=NOR7)-、-C(=NR7)NR7-、-C(=NR7)NR7〇· -S02NR7-、-C(S)NR7-;
    R3係獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、壤烧基、壞烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R4係獨立選自包括Η與烷基、烷氡基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜务烧基' 雜環基及雜環基烧基，視情況被至少一個 R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、_〇H、-CN、-N02、_NR7RT、 -SR7，及烷基、烷氧基 '烯基、烯氧基、炔基、環烷基、 環烧氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵 基、-OH、_CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7取代基取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、·〇Η、-CN、-N02、-NR7R7,及-SR7取代基， 及-C(=0)R7、_C(=0)0r7、_c(=〇)NR7R7 ,、_s〇2R7 及 _s〇2Nr7r7, 取代； 128968 -6- 200836746 R7係獨立選自包括11與烧基、烯基、炔基、環烧基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷I、雜環烯&、雜環烯基烷基，芳基及雜芳烷 基，其母一個係視情況被Ri2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被Ri2取代一或多次；或 R7與R7和氮原子一起形成3_至8•員雜環基、雜環烯 基或雜芳基環，除了N原子以外，具有丨或2選自包括 Ο、N、-N(R9)-及s之其他雜原子，其中該環係視情況 被1至5個獨立經選擇之r5部份基團取代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、·ΟΗ、-CN、·Ν02、-N(R")2及·SRii取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、-C(〇)-Ri 〇、_C(〇>〇Ri 〇 及 _s(〇)p _〇Rl 0， 及烧基、縣、炔基、環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個函基、_〇h、 -CN、-N02、-N(Rn)2&-SRn取代基取代；且 R10係選自包括烷基 '烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 i基、-OH、-CN、-N02、-N(Rn)2&_SRll 取代基取代； R"為部份基團’獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 128968 200836746 芳烷基、雜芳基'雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、以讲11 ’ )2 及-S(0)p R11，； R11’係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、_0H、_CN ' ·ν〇2、_n(r11)2 及-S(〇)pRii，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環稀基、魏氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳烧基、雜環基、雜環烯基、雜環稀 基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳烷基氧基、雜芳 烷基氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、 烧基、_烧基、_基、-0Η、視情況經取代之烧氧基、視 情況經取代之芳氧㈣況經取代之環燒氧I、視情況 L取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環稀基氧基、 -cn^n〇2、娜η)2及卻)pRll，其中該視情況經取代之 烧氧基、方氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基及雜環職氧基，#經取代時，係被心 取代一或多次； m為1或2 ; η係獨立為1或2 ; Ρ係獨立為〇·2 ; q係獨立為〇_3 ;且 128968 200836746 w 為 0-4。 3. 如請求項2之化合物，其中4為視情況經取代之味唾 4. 如請求項2之化合物，其中χ^α或·p_。 5. —種以下列結構式表示之化合物： (R5)zs
    或該化合物之藥學上可接受鹽、酯、溶劑合物或前體藥物 其中： X 為-0-、-S(0)p -或-N(R6)-; j，J，J3及J4係獨立為·Ν-或-C(R2 )-，其條件是，Ji，J2，j3 及J4之0-3個為-N-; R2係獨立選自包括Η、-〇H、鹵基、-CN、_N〇2、 -(CH2 )q YR7、-(CH2 )q N(R7 )TO7 ’、-(CH2 )q OYR7、_(CH2 )q ON=CR7 R7 ’ 、-P(=0)(0R7)(0R7’）、_P(=〇)(NR7R7’)2、-p(=〇)R82，及烷基、 烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烧基及雜環基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7 -、-C(=0)0-、 -C(=〇>[C(Ra)(Rb)]n^〇-C(=0> ^ -C(=0)N(Rc)-0- ^ -S(0)p- > -S02NR7-及-C(S)NR7-; 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵基， 且 Re為Η或烧基； 128968 -9- 200836746 R3係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳燒基、雜環基及雜環基燒基，視情況被至少一個 R5取代； R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烧基、烧氧基、 稀基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、·〇Η、-CN、-Ν02、-NR7 R7， 及-S(0)pR7 ’及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7 取代基及/或 1或2個（==〇)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個 _ 基、-0Η、_CN、_N〇2、-Nr7r7，及 _8(〇)^取 代基及/或1或2個（=0)基團，及_c(=〇)r7、_CH))()r7、 C(=0)NR7 R7 ’、-S02 R7 及-S〇2 NR7 R7 ’ 取代； R7係獨立選自包與烧基、烯基、快基、環燒基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環縣燒基、雜芳基及雜^炫 基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； 128968 -10 - 200836746 R7’係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烧基烧基、環烯基、環稀基縣、芳基、芳燒基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次；或 R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了N原子以外，具有i 或2個選自包括〇、N、_N(R9)_及8之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團取 代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-N(RU)2 及-S(0)pRn 取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、_C(0>Rl ο、·〇(〇>〇κ1 〇 及·s(〇)p -〇Rl 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、_〇H、 -CN、-N02、-N(Rii)2及_S(0)pRn取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 函基、-OH、-CN、·Ν〇2、_N(RU)2 及 _s(0)pRii 取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括11與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-N02、； 128968 -11 - 200836746 R11係獨立選自包括H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，· R12係獨立選自包括H、鹵基、_oh、_cn、-N〇2、_n(r11)2 及-SCO^R11，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烯基、環炫氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜環烯 基氧基、雜環基烷基'雜環烯基烷基、芳烷基氧基、雜芳 烷基氧基、雜環基烷氧基及雜環稀基烷氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少—次，取代基選自包括/、' 烧基:鹵燒基、豳基、_0H、視情況經取代之燒氧基、視 [月況經取代之方氧基、視情況經取代之環絲基、視情況 、。取代之雜芳基氧基 ' 視情彡兄經取代之雜環稀基氧基、 -cn、-N〇2、娜")2及_s(〇)pR"’其中該視情況經取二之 ㈣基L芳氧基、視情況經取代之環烧氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基及雜夢於 雜衣烯基乳基，當經取代時，係被R11 取代一或多次； m 為 1-5 ; η係獨立為ι_3 ; ρ係獨立為〇·2 ; q係獨立為〇-6 ; z為0-3 ;且 w 為 0-4， 具有下列附帶條件： 128968 -12 - 200836746 (a) 若JLJ4各為-C(H)-，n為i，m為i，r4為η，八為扭味 唑冰基，且X為-N(R6)-，則R6不為_c(=〇)_莕基； (b) 若JM4各為-C(H)-，n為1，瓜為i，r4為η，八為1H, 咪唑-4-基，且X為-N(R6)-，則R6不為_s(〇2>莕基；及 ⑷若 J1、J2 及 J4 各為-C(H)_，&_c(Br)_，， R3為3_芊基，R4為Η，且X為_n(R6 )_，則R6不為-C(〇2)爷基。 6· —種以下列結構式表示之化合物：
    式IV 或該化合物之藥學上可接受鹽、g旨、溶劑合物或前體藥物， 其中： R1 係選自包括 Η、-OH、鹵基、-CN、-NOS、-SR7 -(CH2 )q YR7、 -(CH2 )q N(R7 )YR7，、_(CH2 )q OYR7、_(CH2 )q ON=CR7 R7，、 -P(=0)(0R7)(0R7’）、·Ρ(=〇)(Νκ7Κ7’）2、-P(=〇)R82，及烧基、燒 氧基、烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、 芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷 基，視情況被至少一個R5取代； X 為-〇-或-S(0)p-; Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=0)NR7·、-C(=0)0-、 -C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n,.〇.〇(=〇> ^ -C(=0)N(Rc>0- ^ 其中Ra與Rb係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及鹵基， 且 128968 -13- 200836746 Re為Η或烷基； R3係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基 '烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R4係獨立選自包括Η、<1^與_基，及烷基、烷氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烧基 '雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-Ν02、-NR7R7, 及-S(0)pR7 ’及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一 個函基、-OH、-CN、-N02、-NR7R7’及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1 (=0)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、-OH、-CN、-Ν02 ' -NR7R7,及-S(0)pR7 取 代基及/或1或2個（=〇)基團，及_c(=〇)R7、_c(=〇)〇R7、 -C(=0)NR7 R7、_S02 R7 及-S02 NR7 R7 ’ 取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 128968 -14- 200836746 基，其母一個係視情況被R1 2取代一或多次； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環稀基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被]^1 2取代一或多次；或 R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 N原子以外，具有i 或2個選自包括〇、N、_N(R9)_及s之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團取 代， R8係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、-CN、·Ν02、-i^R11 )2 及-S(0)pRH 取代基取代； R9 係獨立選自包括 Η、-0(0)-111 0、-C^CO-OR1 〇 及 _s(〇)p -〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、·〇Η、 _CN、_N〇2、_N(Rn)2及-S(0)pRii取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、-N〇2、-離11)2 及 _S(0)pRii 取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括H與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基 '芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 128968 -15- 200836746 括鹵基、-OH、-CN、-NO〗、-ISl^R11 ’ )2 及 _s(〇)p r1 1，； R11’係獨立選自包括Ή、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、1 )2 及-SiCOpR11，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜環烯 基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳烷基氧基、雜芳 烧基氧基、雜環基烧氧基及雜環浠基烧氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、 烷基、_烷基、_基、_〇Η、視情況經取代之烷氧基、視 情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基 '視情況 經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 -CN、-N02、-NCR11 )2及ΑΟ)〆11，其中該視情況經取代之 烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被Rll 取代一或多次； m 為 1_5 ; η係獨立為1-3 ; Ρ係獨立為〇·2 ; q係獨立為〇-6 ; Z為0-3 ;且 w 為 〇_4 〇 128968 -16- 200836746 7· —種以下列結構式表示之化合物：
    或該化合物之藥學上可接受鹽或溶劑合物，其中： R1 為-(CH2)qN(R7)YR7·; X 為-Ο-或-S(〇)p -; J1、J2及J4係獨立為_N_或_C(R2)_，其條件是，、J2及J4 之0-3個為; R2係獨立選自包括Η、-OH、鹵基、_CN、·Ν〇2，及烷基、 烧氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烧基及雜環基，視情況被至少一個R5取代； Y 為 C(=0)-、-C(=0)NR7 _、·0；=0)0-、-C(=〇HC(Ra)(Rb)]n，· 0-C(=0)-或-C(=0)N(Rc)-0-，其中Ra與Rb係獨立選自包括 Η、烷基、烷氧基及鹵基，且 Re為Η或烷基； R3係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個 R5取代； R4係獨立選自包括Η、-CN與鹵基，及烧基、烧氧基、 烯基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情 128968 -17- 200836746 況被至少一個R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NR7 R7 ’ 及-S(0)pR7，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況被至少一 個鹵基、-OH、_CN、-N02、-NR7R7 ’ 及-S(0)pR7 取代基及 / 或 1 (=〇)基團取代； R6係獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 快基、J衣烧基、^烧氧基、芳基、芳氧基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烧基、雜環基及雜環基烧基，其每一個係視情況 被至少一個鹵基、_OH、_CN、-N02、-NR7R7，& _s(〇)pR7取 代基及/或1或2個（=〇)基團，及_C(=〇)R7、_c(=〇)〇r7、 -C(=0)NR7R7 ’、-S02R7 及-S02NR7R7 ’取代； R7係獨立選自包括H與烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 φ 雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜芳烷 基，其每一個係視情況被R1 2取代一或多次； R7係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 ί哀烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基燒基、雜環稀基、雜環烯基烧基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被R12取代一或多次； R7與R7與和氮原子一起形成3_至8_員雜環基、雜環 烯基或雜芳基環，除了 Ν原子以外，具有1或2個選自包 括 N N(R )_及S之其他雜原子，其中該環係視情 128968 -18 - 200836746 況被1至5個獨立經選擇之化5部份基團取代， R8係獨立選自包括烷基、稀基、炔基、環烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一 個 i 基、-OH、-CN、·Ν02、娜")2 及-S(0)pRl!取代基取代； R9 係獨立選自包括 H、-QCO-R10、-CXCO-OR10 及 _S(〇)p -〇Ri 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烧基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、-〇H、 _CN、-N02、-N(Ru)2A_s(〇)pRll取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、-OH、-CN、·Ν〇2、-NCR11)2及-S(0)pR"取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括Η與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵基、-OH、-CN、-NO]、-ISI^R11 ’ )2 及·;§(〇)ρ R11，； R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、 及-RCOpR1 i，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烧基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜環基、雜環烯基、雜環稀 基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳烷基氧基、雜芳 128968 •19- 200836746 烷基氧基、雜環基烧氧基及雜環稀基燒氧I，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括h'、、 烧基、_烧基、鹵基、_〇H、視情況經取代之烧氧基、視 情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環燒氧基、視情況 經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 -CN、·Ν〇2、_N(Rii)2&_s(〇)pRll，其中該視情況經取代之 烧氧基、芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取 代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被r1 i 取代一或多次 m 為 1·5 ; η係獨立為1-3 ; Ρ係獨立為0-2 ; q係獨立為〇-6 ; z係為0-3 ;且 w 為 〇_4。 φ 8·如請求項7之化合物，其中： J1 與 J2 為-C(R2)-; J3 為-C(R2)-或-N-; X 為; R2為Η、鹵基或烷基，視情況被至少一個R5取代； R3 為 Η ; R4為Η、烷基或CN ; R5為Η或鹵基； 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 128968 -20- 200836746 9· 一種以下列結構式表示之化合物：
    式IV 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物 其中： R1係選自包括Η、-ΟΗ、鹵基、-CN、-Neb、 -SR7-(CH2)qYR7, 、 -(CH2)qN(R7)YR7, 、 -(CH2)qOYR7 、 -(CH2)q〇N=CR7R7’，及烷基、烷氧基、烯基、稀氧基、炔基、 環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基及雜環基烷基，視情況被至少一個R5取代； Y 係選自包括鍵結、-C(=0)-、-C(=〇)NR7-、、 •C(=0)-[C(Ra)(Rb)]n，-ac(=0)-、-C(=0)NRc)-a，其中 Ra 與 Rb 係獨立選自包括H、烷基、烷氧基及齒基，且 Re為Η或烷基； R4係獨立選自包括Η、-CN及烷基，視情況被至少一個 R5取代； R5係獨立選自包括Η、鹵基、·〇Η、-CN、-N02、-NR7R7,、 S(〇)pR ’及烧基、烧氧基、烯基、浠氧基、炔基、環烧 基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、雜環基及雜環基烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、_OH、-CN、-N02、-NR7R7,及-S(0)pR7取代基取代； R7係獨立選自包括Η與烷基、晞基、炔基、環烷基、環 128968 21 - 200836746 烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、料縣、雜環烯基烧基、㈣&及雜芳燒 基，其每一個係視情況被！^2取代一或多次； R7’係獨立選自包括Η與烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜環烯基、雜環烯基烷基、雜芳基及雜 芳烷基，其每一個係視情況被!^2取代一或多次；或 R7與R7’和彼等所連接之氮原子一起形成3_至8_員雜 環基、雜環烯基或雜芳基環，除了 Ν原子以外，具有工 或2個選自包括〇、N、-N(R9>及8之其他雜原子，其中 該環係視情況被1至5個獨立經選擇之R5部份基團取 代， R9 係獨立選自包括 Η、（(CO-R1 0、（(CO-OR1 0 及-S(0)p -OR1 〇， 及烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個鹵基、·〇Η、 -CN、-N〇2、-N(R")2 及-S(0)pRu取代基取代；且 R10係選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基及雜芳烷基，其每一個係視情況被至少一個 鹵基、_OH、_CN、-N02、-N(Rn)2 及-S(0)pRn 取代基取代； R11為部份基團，獨立選自包括！^與烷基、烷氧基、烯 基、烯氧基、炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基，其每 一個係視情況被至少一個取代基取代，取代基獨立選自包 括 i 基、-OH、-CN、-N02、-N(RU，)2及 _S(0)pRu，； 128968 -22- 200836746 R11’係獨立選自包括Η、烷基、烷氧基、烯基、稀氧基、 炔基、環烷基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基及雜環基烷基； R12係獨立選自包括Η、鹵基、-OH、-CN、-N02、-NCR11^ 及-S(0)p R11 ’及烧基、烧氧基、烯基、烯氧基、炔基、環 烷基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳 基、雜方基乳基、雜芳烧基、雜環基、雜環烯基、雜環歸 基氧基、雜環基烷基、雜環烯基烷基、芳烷基氧基、雜芳 _ 烷基氧基、雜環基烷氧基及雜環烯基烷氧基，其每一個係 依次視情況被取代基取代至少一次，取代基選自包括Η、 烷基、鹵烷基、i基、_〇Η、視情況經取代之烷氡基、視 情況經取代之芳氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況 經取代之雜芳基氧基、視情況經取代之雜環烯基氧基、 -CN、-N〇2、_N(Rn)2&_s(〇)pRll，其中該視情況經取二之 烧氧基、m、視,清況經取代之環炫氧&、視情況經取 • 代之雜芳基氧基及雜環烯基氧基，當經取代時，係被R11 取代一或多次； P 為 0-2 ; q為0-6 ;且 z 為 〇-3 〇 10·如請求項2之化合物，其中： J1 與 J2 為-C(R2)-; J3 為-C(R2)·或-N-; X 為-0-; 128968 -23- 200836746 R2為Η、鹵基或烷基，視情況被至少一個R5取代； R3 為 Η ; R4為Η、烷基或CN ; R5為Η或鹵基； 或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。 11. 一種化合物，其係選自包括
    128968 -24- 200836746
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物 12· —種化合物，其係選自包括：
    或其藥學上可接受之鹽。
    13· 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項12之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種藥學上可 接受之載劑、佐劑或媒劑。 •—種治療與a2C腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 =方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 之化Q物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 15·—種醫藥組合物，其包 或龙筚風… … 3月永項1之化合物， 接受二σ x之鹽或溶劑合物’及至少-種藥學上可 又之載劑、佐劑或媒劑。 16·-種醫藥μ合物，其包 一 t 月來項11之化合物， 128968 -25- 200836746 一種藥學上可 或多種其他治 或多種其他治 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少 接受之載劑、佐劑或媒劑。 17.如請求項15之醫藥組合物，其進_步包含— 療劑。 18.如請求項16之醫藥組合物，其進_步包含 療劑。
    19. 如味求項17之醫藥組合物，其中該其他治療劑係選自包括 消炎類固醇、脈4抑制劑、抗绳葦驗劑、可若莫林。㈣ 納、味受體拮抗齊卜而!激動劑、邮趣、金管收縮素轉 化酶抑制劑、血管收縮素Π受體激動劑、纽斷劑、錄 動劑、白三烯素拮抗劑、利尿劑、酸固酉同枯抗劑、離子移 變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑， 及適合治療心臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該其他治療劑係選自包括 類固醇' PDE-4抑制劑、抗蠅蕈鹼劑、可若莫林（cr〇m〇iyn) 鈉、氏受體拮抗劑、SHA激動劑、NSAID、血管收縮素轉 化酶抑制劑、血管收縮素II受體激動劑、分阻斷劑、分激 動劑、白三烯素拮抗劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、離子移 變性劑、利鈉尿肽、疼痛處理劑、抗焦慮劑、抗偏頭痛劑， 及適合治療心臟症狀、精神病症及青光眼之治療劑。 21. —種在有需要之細胞中選擇性地刺激a2C腎上腺素能受 體之方法，其包括使該細胞與治療上有效量之至少一種如 晴求項1之化合物或其鹽或溶劑合物接觸。 22. —種治療與a2C腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 128968 -26 - 200836746 之方法’其包括對需要此種治療之哺乳動物投予至，丨— 夕一"種 如凊求項1之化合物或其鹽或溶劑合物。 23· —種治療與a2C腎上腺素能受體有關聯之一或多種症狀 之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予如請求項 U之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2屯如請求項22之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 充血、疼痛、腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、心臟絕金、
    躁狂病症、抑鬱、焦慮、偏頭痛、壓力所引致之尿失禁、 來自絕血之神經元傷害及精神分裂症。 &如請求項23之方法，其中該症狀係選自包括過敏性鼻炎、 充血、疼痛、腹瀉、青光眼、鬱血性心衰竭、心臟絕血、 躁狂病症、抑鬱、焦慮及精神分裂症。 26·如請求項24之方法，其中該症狀為充血。 27. 如請求項25之方法，其中該症狀為充血。 28. 如請求項26之方法，其中充血係與常年過敏性鼻炎、季節 1* k敏〖生乂、非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 性鼻炎、竇炎、急性鼻竇炎或慢性鼻寶炎有關聯。 。月求員26之方法，其中充血係因息肉所造成，或係以病 毒方式誘發。 30·如請求項27之方 性過敏性鼻炎、 性鼻炎、竇炎、 31·如請求項27之方 毒方式誘發。 法，其中充血係與常年過敏性鼻炎、季節 非過敏性鼻炎、血管運動神經性鼻炎、藥 急性鼻竇炎或慢性鼻竇炎有關聯。 去，其中充jk係因息肉所造成，或係以病 128968 -27. 200836746 32. 如請求項24之方法，其中該症狀為疼痛。 33. 如請求項32之方法，其中疼痛係與神經病、發炎、關節炎 或糖尿病有關聯。 34. 如請求項25之方法，其中該症狀為疼痛。 35. 如請求項34之方法，其中疼痛係與神經病、發炎、關節炎 或糖尿病有關聯。 36. 如請求項1之化合物，其係呈經單離與純化形式。 128968 •28- 200836746 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    式I 128968
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