TW200835506A - ADAM inhibitor - Google Patents

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200835506 • 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於—種新式金屬蛋白水解酶（ADAM)抑制 劑0 【先前技術】 目七已知稱為 ADAM(A Disintegrin And Metall〇pr〇tease，一 種去整合蛋白（disintegrin)及金屬 ( '蛋白水解酶（metaU〇Protease)，以下簡稱ADAM)之一群膜 型金屬蛋白水解酶，係對細胞間及細胞外基質間相互作用 具有重要地位的酵素，且與細胞分化及增殖、軸突伸長及 體鞘（mye 11 η)化等有密切的關係（例如非專利文獻1)。此 外’ ADAM具有與基質金屬蛋白水解酶（matrix metal loprotease ; MMP)共同將類肝素結合性上皮生長因子 之生長口子（heparin-binding epiderma 1 growth factor-like growth factor ; HB-EGF)及腫瘤壞死因子 € κ (tuinor necrosis factor ! TNF )、轉形生長因子 ( transforming growth factor;TGF)等各種增殖因子及 細胞激素、澱粉狀蛋白前驅蛋白（Amyloid Precursor Protein ; APP)等及其他多種膜蛋白由細胞表面切斷，使 該等因子或膜蛋白游離於細胞外的功能。已知ADAM在多種 惡性腫瘤（淋巴瘤、肺癌、乳癌等）及風濕病i sm)、 乂炫海默症病患的大腦皮質等病變組織有高量表現，且可 促進細胞增殖與浸潤，甚至可誘導癌細胞浸潤所需的血管 2170-9349-PF 5 200835506 新生（例如’參考非專利文獻2-6 )，因此ADAM的活性抑 制對於防止癌症及風濕病、艾茲海默症等疾病進程可謂非 常重要。 【非專利文獻 1】Yang P，Baker KA，HaggT. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94. 【非專利文獻 2 】Arribas J， Bech-Serra JJ， Santiago-Josefat B. ADAMs， cell migration and cancer· f Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68. 【非專利文獻 3】Kodama T，Ikeda E，Okada A et al. ADAM12 is selectively overexpressed in human gl ioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J Pathol 2004; 165: 1743-53. 【非專利文獻4】Liu PC, Liu X， Li Y et al· Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 / ^ Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64. 【非專利文獻 5】R〇cksN，PaulissenG，QuesadaCalvo F et al. Expression of a disintegr in and metalloprotease (ADAM and ADAMTS) enzymes in human non-smal1-ce 11 lung carcinomas (NSCLC). Br J Cancer 2006; 94: 724-30. 【非專利文獻 6】Asakura，M，et al· 2002· Cardiac 2170-9349-PF 6 200835506 hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med· 8:35-40 【發明内容】 【發明所欲解決之課題】 一方面，已知ADAM抑制劑為TAPI-l{N-(R)-(2-(羥基 胺基羰基）甲基）-4-甲基戊醯基-L-Nal -L-丙胺酸2-胺乙基 醯胺 （L-NA1 : L-3-(2’ - 萘基）丙胺酸 ）} (TAPI-l{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-M ethylpentanoy1-L_NA1-L-Alanine2-Aminoethyl amide(L-NAl:L-3-(2, -Naphthy1)alanine)} ) 及 TAPI-2{N-（R)-(2-(羥基胺基羰基）曱基）一4—曱基戊醯基 -L-1- 丁基-甘氨醯—l-丙胺酸 2_胺乙基醯胺} (TAPI-2{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-Me thylpentanoyl-L-t-Butyl-Glycyl-L-Alanine2-Aminoethy 1 amide})，這些物質的ADAM抑制能力並未充分研究，且作 為皮膚外用劑的安全性也未曾確認。因此期待開發更安全且 效果更佳的藥劑。 本發明係基於以上所述，目的為提供一種ADAM抑制 劑，其具有金屬蛋白水解酶（人“…抑制作用，而能有效防 止或改善起因於ADAM活性上升的疾病。 【解決課題的手段】 ADAM係存在於細胞表面，可使Ηβ —、tgf_^

2170-9349-PF 7 200835506 等等增殖因子及細胞激音 犯歲常、類澱粉蛋白前驅物等 游離並活性化的酵辛。缔ά 、、，田月已膜 呷京ι由癌化的訊息及外在刺激，可將 ADAM活性化並使其表現完 文了將 ^ 便Ηβ —WF專增殖因子及細 胞激素游離•活性化，#仞、# λ ^ ^' I促達細胞分化、增殖、， 認對於癌症及風濕症、$ μ 丁 5 次乂錄海默症等疾病的誘發或库化 為重要機轉之一。因此，婉山 “ 八 t由抑制AD颜活性，而抑制細胞 分化、增殖及浸潤，認為 α」I方止或改善癌症及風濕症、 艾茲海默症等之疾病的發生哎 知王及進耘。此外，本發明不僅 用於起因於ADAM活性上升的、左、广^ . 开的疾病，對於例如起因於表皮細 胞過度增殖之皺紋，也有防止或改善皺紋的功效。 在探索抑制ADAM而得到新式化合物的過程中，發現某 種抗壞血酸Us⑶rbiC acid)衍生物及其鹽具有高度麵 抑制活性，由此而完成本發明。 本發明係一種ADAM抑制劑，其特徵在於以下通式（ι ) 所示抗壞血酸衍生物及其鹽。

(式中，R代表碳數1〜22之直鏈或分支鏈的烷基。） 本赉明之抗壞血酸衍生物係經由阻斷或抑制Adam活 性’而防止異常細胞之分化、增殖、或移行。 此外，本發明係一種ADAM抑制方法，其特徵在於將上 述ADAM抑制劑施用於皮膚，而防止或改善起因於amm活 2170-9349-PF 8 200835506 性上升的疾病。 【發明効果】 本發明之細抑制劑係可阻斷組織中存在的ADAM活 性’而能非常有效的抑制細胞表面之各種增殖因子及細胞 激素的游離·活性化及細胞分化、增歹直、移行。 本發明之麵阻斷方法為，使用上述ADAM抑制劑， 而有效防止或改善起因於ADAM活性上升之疾病。 【實施方式】 以下說明本發明之最佳實施態樣。 本卷明所使用之抗壞血酸衍生物及其鹽係如以下通式（1)。

(式中’ R為碳數1〜22之直鏈或分支鏈的烷基。） 本發明化合物之抗壞血酸衍生物（1 )中的R為，碳數於 1〜22之直鏈或分支鏈的烧基，較佳為碳數4〜18之直鏈或 分支鏈的烷基，更佳為碳數12〜1 8之直鏈或分支鏈的烷基。 了用的$元基為’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2 -乙基己 基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四 烧基、十五烧基、十六烧基、十七烧基、十八烧基、十九 烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基等，較佳為丁 2170-9349-PF 9 200835506 基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2—乙 基己基、壬基、癸基、烧基、十二烧基、十三烧基' 十四烧基、十五烧基、十六烧基、十七烧基、十八烧基等， 更佳為十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六 烷基、十七烷基、十八烷基等。 本發明之抗壞血酸衍生物為，例如，2-〇—甲基抗壞血 酸、2-0-乙基抗壞血酸、2 —〇_丙基抗壞血酸、2 — 〇—異丙基 抗壞血酸、2-0-丁基抗壞血酸、2 — 0—異丁基抗壞血酸、2 — 〇一 第二丁基抗壞血酸、2-0-戊基抗壞血酸、2 — 〇-己基抗壞血 酸、2-0-庚基抗壞血酸、2 —〇—辛基抗壞血酸、2-〇—(2-乙基 己基）抗壞血酸、2-0-壬基抗壞血酸、2 —〇—癸基抗壞血酸、 2-0-十一烷基抗壞血酸、2-〇—十二烷基抗壞血酸、2_〇一十 二烷基抗壞血酸、2-0-十四烷基抗壞血酸、2_〇—十五烷基 抗壞血酸、2-0-十六烷基抗壞血酸、2-〇—十七烷基抗壞血 酸、2 — 0—十八烷基抗壞血酸、2-0-十九烷基抗壞血酸、2 —〇一 二十烷基抗壞血酸、2 — 0 —二十一烷基抗壞血酸、2 — 〇_二十 二烧基抗壞血酸等。其中特佳者I Ηϋ基抗壞血 酸、2-0-十八烷基抗壞血酸。 本發明所使用之抗壞血酸衍生物係含有游離酸以之外 之醫學上可容許鹽之形態。此等鹽為，，鈉鹽、鉀鹽 等之驗金屬鹽’弼鹽、鎂鹽等之驗土類金屬鹽，甲基胺鹽、 ，甲基胺鹽、卩甲基胺鹽、甲基哌啶鹽、乙醇胺鹽、二乙 醇胺鹽、2乙醇胺鹽、離胺酸鹽等之胺鹽、銨鹽、或鹼性 胺基酸鹽等，然並不限於以上所舉例子。

2170-9349-PF 10 200835506 抗壞血酸衍生物及其鹽可依習知的製造方法製造。 不夕加限制，本發明之抗壞血酸衍生物及其鹽組成之 ADAM抑制劑可使用為皮膚外用劑、散劑、顆粒、安瓶、注 射液等。

本發明之ADAM抑制劑作為皮膚外用劑時，抗壞血酸衍 生物及其鹽之配合量依其使用態様及製品形態等而異，並 不特別限定，例如，對於全量而言，較佳為q ·術〜^質量 0/0 ’更佳為〇·005〜5質量％，再更佳為0· 01〜1質量％。 本口兒明書中，「皮膚外用劑」包括化妝品，醫藥品， 醫樂外用品等。此彳，其劑型包括水溶液型、可溶化型、 礼化型、、油液型、凝膠型、敷料型、軟膏型、噴霧型、水— 油2層型、水—油—粉末3層型等任意的劑型。另也可以含 有層狀基劑。 此外，皮膚外用劑所採用之製品形態及用途也可任意 、、且口 ’例如、作為化粧水、乳液、乳霜、面膜液等之臉用、 身體用或頭皮用之外用劑。 ,皮膚外用劑除採用上述抗壞血酸衍生物及其鹽外，通 Θ U為H口或醫藥品等之皮膚外用劑所必要之其他 任思成刀作適且格配’ t目的劑型而以一般方法製造。例 如，抗壞血酸衍生物及i臨^r ，、、， 奶及具鹽可與下述成分中1種或2種以 上配合而調製成皮膚外用劑。 外線吸收劑為’舉例而言，對胺基安息香酸(以下簡 稱咖）、醒單甘油酉旨、N，N—二丙氧基瞧乙酉旨、N，N一 一乙氧基PABA乙酿、N，N —二甲基乙醋、& n一二甲基

2170-9349-PF 11 200835506 PABA 丁酯、N，N-二甲基PABA甲酯等之安息香酸系紫外線 吸收劑，而甲基乙酿鄰胺基苯甲酸酯等鄰胺基苯甲酸系紫 外線吸收劑，水揚酸戊酯、水楊酸甲酯、高甲基水揚酸酯、 水揚酸辛酯、水揚酸苯酯、水揚酸苯甲酯、、p—異丙醇水 揚酸笨酯等水楊酸系紫外線吸收劑，肉桂酸辛酯、乙基—4一 異丙基肉桂酸酯、甲基—2, 5-二異丙基肉桂酸酯、乙基_2, 4_ 二異丙基肉桂酸酯、T基-2, 4-二異丙基肉桂酸酯、丙基—p_ 甲氧基肉桂酸酯、異丙基-P—甲氧基肉桂酸酯、異戊基一p — 甲氧基肉桂酸酯、辛基-p-甲氧基肉桂酸酯（2—乙基己基 P甲氧基肉桂酸酉曰）、2 -乙氧基乙基—p—甲氧基肉桂酸酯、 環己基-P-曱氧基肉桂酸酯、乙基—氰基—石-苯基肉桂酸 酯、2-乙基己基氰基—点―苯基肉桂酸酯、甘油單—2 — 乙基己醯基-二對曱氧基肉桂酸酯、三曱氧基肉桂酸曱基二 (二曱基矽氧烷）曱矽烷基異戊酯等之肉桂酸系紫外線吸 收劑、3-(4’ -曱基亞苄基）-d，1-樟腦、3_亞苄基—d，i一樟 腦、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5—曱基苯並噁唑、2, 2,— 經基-5-曱基苯基苯並三唑' 2-(2，-羥基—5’-1 —辛基苯基） 苯並三唑、2-(2，-羥基-5，-曱基笨基苯並三唑、二亞苄基 化合物、對曱氧基二苯曱醯曱烷（di ani s〇y lme让&此）、4 — 曱氧基-4’-ΐ-丁基二苯甲醯基甲烷、5_(3,3_二曱基—2一降 冰片烯啶）-3-戊烷-2-酮、二嗎啉噠嗪酮等，可將以上i種 或2種以上任意組合使用。 紫外線散亂劑為，例如氧化鈦、微粒子氧化鈦、氧化 亞鉛、微粒子氧化亞鉛、氧化鐵、微粒子氧化鐵、氧化硒 2170-9349-PF 12 200835506 等之粉末。 上述紫外線散亂劑 的粉末形式使用。此外 針狀、紡錘狀、球狀、粒狀 較佳。 ’粒徑為0.1 uin以下的微粒子粉末 也可以採用經由〆 氧樹脂處理，·全遷 土風#矽氧烷及矽烷偶聯劑等之矽 至屬石鹼處理；全蠢p |来 全氟烷基矽烷等之# + 贶虼基磷I雙乙醇胺鹽及 ^ 、 鼠处理’糊精脂肪酸酯處箄 處理之紫外線散亂劑。 曰蜃里4，疏水化 液體油脂為，例如，路梨油、山苹花油 胡桃油、玉米油、勿 、化由龜油、澳洲 麻油、杏仁油、小麥二、^ 紅花轩油、綿軒油、甚胡油、說麻油、亞麻油、 油、椰子油、⑽油=、τ、落花“、茶籽 胚芽油、三甘油脂等。桐油、日本梧桐油、荷荷巴油、 固體油脂為、例如、可可脂、椰子 子油、棕櫚油、牛脂、单馬知、硬化椰 牛骨脂、曰本脾!Λ 硬化牛脂、棕櫚核油、豬脂、 本臘核油、硬化油 麻油等。 1 g日本％、硬化篦 壤類為，例如、蜜虫鼠、小濁樹犧 桂蠟、女貞蠟、畤螬、m主1 才不櫚％、月 棉蝶、醋酸羊毛脂、液狀羊车炉紙平毛月曰、木 狀狀平毛I日、甘蔗蠟、羊 異丙醋、月桂酸己8旨、還科 #丨毛月日月曰肢 疋席平毛月曰、何荷巴蠟、 月曰、蟲膠犧、PQE羊毛脂醇_、P⑽ ^ 卞七月日醇乙酷、 醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、ρ〇 口 咚Ρ此虱添加平毛脂醇醚等。

2170-9349-PF 13 200835506 乂jL油為’例如，彡☆ -- ,«< P + > _㈣'地峨、，較震烷、降植烷 (pnstane)、石蠟、礦蠟、 "鼠-乂魚烯、凡士林、微晶虫鬣、 乙烯蠟、費托合成（F_T)蠟等β ΛΚ 间級月日肪酸為，例如， # ^ „ 丄 乃“酉夂、肉豆宼酸、棕櫚酸、 硬月曰S义、二十二烷酸由 ^ L , 文十細酸、二甲苯基乙醇酸、 亞麻油i次亞麻油酸、二切五烯酸（ 六烯酸（DHA)等。 —卞一反 ^級醇為’例如，直鏈醇（例如、月桂醇、棕橺醇、 更月曰醇+ —烧醇、十四院醇、十八烧醇、録虫鼠醇等 分支鏈醇（例如，置+ λ p ^ ’ 早十八蚝甘油醚（鯊肝醇（batyl a —οΐ))、2_癸基四癸醇（卜心川伽—如）、羊毛 脂醇、固醇、植醇(phytoster〇1)、己基十二烷醇、 二烷醇等）等。 合成S旨油為，肉莖慈酸異丙醋、辛酸十六烷醋、肉莖 謹酸辛基十二烷_、棕橺酸異丙酉旨、硬脂酸丁醋、月桂酸 己酯、肉1蔻酸十四烷酯、油酸癸酯、二 -、乳酸十编旨、乳酸十咖、崎毛：=; =十六烷自旨、異硬脂酸異十六烷s旨、12—羥基硬脂酸固醇 酉曰一 2~乙基己酸乙二醇、二季戊四醇脂肪酸酯、單異硬 月:酸N-烷基甘油、二癸酸新戊二醇酯、蘋果酸二異十八烷 酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三_2—乙基己酸三烴曱基 丙烷酯、三異硬脂酸三烴曱基丙烷酯、四-2-乙基己酸季戊 四醇、二-2-乙基己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三異棕櫚酸 甘油酯、三異硬脂酸三烴甲基丙烷酯、十六烷基2_乙基己

2170-9349-PF 14 200835506 酯、2-乙基己基十六烷酯、三肉莖 丨」丑嘁酸甘油酯、三—2〜庚基 十一烷酸甘油酯、篦麻油脂肪酸 J ϋ夂T S曰、油酸十八烷酯、乙 酸甘油酯、棕橺酸2-庚基十一烷自旨、 9 匕一酸二異丁酯、να 桂醯基-L-麩胺酸-2-辛基十 -焓和 口 卞土丁一J：兀酉曰、己二酸二—2 —庚基十 一烧酯、月桂酸乙酯、癸二酸― 馱一 2—乙基己酯、肉莖蔻酸 2 -十六燒酯、棕櫚酸2 -十六烧酯、ρ 一 几0日 己一酸2-十六烷酯、 琥珀酸2-乙基己酯、檸檬酸三乙酯、 q 來虱乙烯•聚虱丙稀 隨機聚合物甲醚等。

矽油為，例如，鏈狀聚矽氧烷（例如，二甲基聚矽氧 *:甲基苯基聚矽氧烷、二笨基聚矽氧烷等广環狀聚矽 氧烷（例士口 ’辛基甲基環四矽氧烷、癸基甲基環戊基矽氧 烷、十二烷基甲基環己基矽氧烷等）、形《3度網目構造 之矽膠樹脂、矽膠橡膠、各種改質聚矽氧烷（胺基改質聚 矽氧烷、聚醚改質聚矽氧烷、烷基改質聚矽氧烷、說改質 聚矽氧烷等）等。 其他為，例如，聚乙二醇，甘油，丨，3— 丁二醇，季戊 四醇，山梨醇，木糖醇，麥芽糖醇等之保濕劑；纖維素， 經基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，甲基羥基丙基纖維素， 曱基纖維素，羧基曱基纖維素，揾棹種子，角又菜，果膠， 葙篛，可然膠，硫酸軟骨素，澱粉，半乳糖，硫酸皮膚素， 肝阿拉伯樹膠，硫酸乙醯肝素，玻尿酸，玻尿酸鈉， 黃芪膠，硫酸角質素（keratin sulfate)，軟骨素，普原膠， 硫酸黏多醣，羥基乙基瓜膠，羧基甲基瓜膠，瓜膠，葡聚 糖，硫酸角質素（keratosul f ate)，刺槐豆膠，琥珀葡聚糖， 2170-9349-PF 15 200835506 栝樓仁酸，幾丁質，殼聚糖，羧基甲基甲殼素，洋菜膠等 之增黏劑，乙醇等低級醇；丁基羥基甲苯，維他命E，植 酸等之氧化抑制劑；安息香酸，水楊酸，山梨酸，對氧安 息香酸烧基酯，己基氯仿等抗菌劑；醯基肌胺酸（例如月 桂醯基肌胺酸鈉）、穀胱甘肽、檸檬酸，蘋果酸，酒石酸， 乳酸專之有機酸；維他命A及其衍生物、維他命B 6鹽酸_， 維他命B6三棕櫚酸酯，維他命B6二辛酸酯，維他命B2及 其衍生物，維他命B12，維他命B15及其衍生物等之維他 命B類、抗壞血酸，抗壞血酸硫酸酯（鹽），抗壞血酸石舞 酸酯（鹽），抗壞血酸二棕櫚酸酯等之維他命C類，α 一 維他命Ε、/3 -維他命Ε、5 -維他命Ε、維他命Ε乙酯等之 維他命Ε類，維他命D類、維他命Η、泛酸、泛硫乙胺等 之維他命類，菸鹼酸醯胺、菸鹼酸节酯、7 —谷維醇、尿囊 素、甘草酸（鹽）、甘草次酸及其衍生物、檜木硫醇、甜 沒藥萜醇、尤佳利、百里酚、肌醇、柴胡皂普 (saikosaponin)、人蔘皂苷、絲瓜皂苷、無患子皂苷等之 4普類、泛酸乙酯、乙炔雌二醇（ethynylestradi〇1)、氨 曱環酸（tranexamic Acid)、熊果苷（a]rbutin)、千金藤素 (cepharanthine)、胎盤萃取物等之各種藥劑，羊蹄、苦蔘、 曰本萍蓬草、柑橘、荔枝草（sage)、西洋蓍草、錦葵、曰 本獐牙菜、百里香（thyme)、當歸、檜樹、樺樹（birch)、 問荊、絲瓜、栗子（marronnier)、虎耳草、山金車（Arnica)、 百5、艾草、与藥、蘆薈（Aloe)、山黃振、花柏球（sawara)、 山楂萃取物、貫葉連翹萃取物、鳶尾萃取物、兒茶萃取物、 2170-9349-PF 16 200835506 銀杏葉萃取物、地椒萃取物、茴香萃取物、烏龍茶萃取物、 水仙（water 1 i ly)萃取物、營實萃取物、延命草萃取物、黃 芩萃取物、黃柏萃取物、粉花野芝麻萃取物、甘草萃取物、 山黃梔萃取物、紅茶萃取物、禋柳萃取物、洋委陵菜萃取 物、嗇薇举取物、絲瓜萃取物、薄荷（P e P P e r m i n t )萃取物、

迷迭香（rosemary)萃取物、蜂王漿（r〇yal」、117)萃取物等 植物之卒取物’色素、單月桂酸山梨醇、單棕櫚酸山梨醇、 失水山梨醇倍半油酸酯（sorbitan sesquioleate)、三油酸 山梨醇、單月桂酸聚氧乙烯山梨醇、單硬脂酸聚氧乙烯山 梨醇、聚乙二醇單酯、聚氧乙烯烷醚、聚甘油二醚、月桂 醯基二乙醇醯胺、脂肪酸異丙醇醯胺、麥芽糖醇羥基脂肪 酸醚、烷基化多糖、烷基糖苷、糖酯等之非離子性活性劑、 硬脂基三甲基氯化銨、氯化銨、月桂基胺氧化物等之陽離 子性界面活性劑，棕櫚酸鈉、月桂酸納、月桂基硫酸鉀、 烧基硫酸三乙醇㈣、土耳其紅油、直鏈十二㈣苯硫酸、 聚氧乙稀硬化篦麻油馬來酸、醢基甲基牛續酸等之陰離子 性界面活性劑’兩性界面活性劑，中和劑，r維他命E、 丁基羥基甲苯等之氧化抑制劑， +芊l 〇醉、對羥基苯甲酸 酉旨（paraben)等之防腐劑。 上述成分僅為例示，本發明並不限於此。 分可依所需處方之型態’做適當的組合搭配。 本發明之ADAM抑制劑係以防止或 μ ± π ^ ^ ^ 次改善起因於ADAM活 上幵的疾病為目的之醫藥品。在應 之ADAM抑制劑，通常的 〗為I備本發明 方法為，例如以散劑、顆粒、安瓶、

2170-9349-PF 17 200835506 注射液、等張液蓉 ^ 寺形式。凋製經口用固形製齊 要加入賦形劑，結人 J夺，可依需 〇 口 J、濕潤化劑、崩壞密丨丨 货 滑澤劑、分散劑…七 朋”1界面活性劑、 劑、被覆錠劑、顆粒、膠囊等。 去製備為錠 :使::賦形劑為’例如乳糖、葡萄糖、 : 等、結合劑為，例如聚乙烯醇、聚乙_、 乙基纖維素、阿，伯㈣ 永乙稀醚、 多、明膠、羥基丙基纖維素、取 吡咯烷酮等，崩捭节丨* | 來乙稀 取Μ為，例如碳酸鈣、檸檬 澱粉、明膠粉等·# ^糊精、 石㈤、 ，月澤劑為，例如碳酸飼、檸檬酸鈣、滑 石（tak)、聚乙二醇筈， ’ /月 香酸、薄冇油蓉/ j為’例如可可粉、薄荷芳 ：#何油4。如為錠劑、顆粒㈣以糖衣、明膠衣方 式，如為其他齋丨刑目丨 7 T方 、他剎型則依所需進行包覆為佳。 製劑為注射劑日4y #

了依兩要添加pH調整劑、緩衝劑、 界面活性齊j、、、交鉉#。丄J J ☆解補助劑、溶劑、安定化劑、保存劑等， 為皮下、肌肉内、或静脈内用注射劑。 本發明之抑制ADAM的方法中 中抗壞血酸衍生物或其鹽 了、用於皮膚，且為達成本 风^明之目的，可以任意型態使 用於皮膚，也可單獨#用，十 或與其他任意成份協同配合使 =外’其應用也不限於皮膚種類’包括頭皮及體表面 之皮膚。此外，也可以内服、注射方式應用。

尚纟么明之抗壤血酸衍生物或其鹽所組成之ADAM 抑制劑的用途，也不限於 、。廢或預防上述因ADAM活性化使 皮膚細胞增殖吱分外夕亞旦/ — 、曰疽次刀化之惡影響的各種疾患，可包括所有 ADAM活性抑制作用的任意用挣，在丨a w用逆，例如，本發明不僅適用於

2170-9349-PF 18 200835506 一 起因於ADAM活性上升之、庄、广 ,^ ^ κ疾病，也可應用於防止或改善起因 於表皮細胞過度增殖之皺紋。 【實施例】 以下貫施例僅為例示，以詳細說明本發明。本發明並 不限定於以下實施例。以下之配合量皆為質量0/〇。 1.探索新式ADAM抑制劑 ADAM活性抑制効果係以ADAM作用於來源自人類淋巴 瘤之U937細胞形成的膜，並以游離之TNF—α作為指標， 、 以藥劑對TNF- α游離抑制効果進行評價。以本方法對各種 化合物篩選，而研發出新式ADAM抑制劑。 將源自人類淋巴瘤之U937細胞以1 χ 1〇5細胞/〇.25 ml的細胞數播種於48孔盤，經37-c —夜培養。添加含有 抗壞血酸衍生物5//g/ml或30/zg/ml之培養基，以37t： 進行30分鐘之前處理培養。其後，添加ι〇ηΜ之pMA (巴 立醋（phorbol ester) : 12-0-十四烷醯基巴豆-乙酯 (12-0~tetradecanoylphorbol-acetate ) ; Sigma P8139) ? 以3 7 C培養6小時。處置終了後，回收培養上清液，離心 處理’將不含細胞的上清液冷凍保存於-20°C。游離hTNF- α 分析係採用R&D公司之hTNF - a Duo-Set ELISA套組進 行，將各培養上清液以培養液5倍稀釋，於96孔盤每孔加 入1⑽V L，依R&D公司之實驗步驟進行測定。測定套組係 對各孔以4 5 0〜5 7 0nm之吸光度測定，以標準曲線求得試料 濃度。0%抑制對照組（含PMA之培養液）之吸光度為A0， 10 0%抑制對照組（僅有培養液）之吸光度為A1 〇〇，試料之 2170-9349-PF 19 200835506 吸光度為AS，以下式計算出抑制率（％ )。 抑制率（％) = (AO-AS) / (A0-A100) xlOO 其結果顯示，本發明之抗壞血酸衍生物中，特別是碳 數多的2 - 0 -十二烧基抗壞血酸、2 - 0 -十八烧基抗壞血酸對 HB-EGF有高度游離抑制効果，因此具有ADAM活性抑制作 用。各抗壞血酸衍生物之游離抑制率如表1所示。 【表1】 受測物 抑制率(％) 濃度 30/zg/ml 癸基/3 -D-糖苷 56 十一烷基/5-D-糖苷 98 十二烧基/5-D-糖苦 88 十二烧基(2-D-糖苦 91 十四烷基/3-D-糖苷 109 十六烧基/5-D-糖苦 76 十八烧基/5 _D-糖普 62 糖苷化合物(A) 9.5 糖苷化合物(B) 3.4 糖苷化合物(C) 4.8 糖苷化合物(D) -0.5 糖苷化合物(E) -51.83 以下所示為含有本發明之抗壞血酸衍生物或其鹽的製 劑例，然而本發明並不限定於以下製備方法。 製劑例1 :注射劑 2170-9349-PF 20 200835506 (處方） 1 0 〇mg 5ml 1 OOmg 1 0ml 2 0十《—彡元基抗壞血酸 氯仿

Tween-80 無菌蒸餾水 (製法） 將微粉末化之2-0-十二烷基抗壞血酸i⑽mg溶解於氯 仿5ml加入l〇mg之Tween~80並混和，微孔牌（mi 11 ip〇re) 薄膜過濾以滅菌後，於無菌熱交換機蒸發乾固。加入無菌 蒸餾水10ml，以超音波處理激烈混和後、封入安瓶，調製 成注射劑。 t 質量％ 2. 5 製劑例2 :乳液 (處方 硬脂酸 十六烧醇 凡士林 流動石蠟 聚氧乙烯（1 0莫耳）單油酸酯 聚乙二醇1 500 3.0 三乙醇胺 1.〇 羧基乙烯聚合物 〇.〇5 2-0 -十二烧基抗壞血酸 2.0 亞硫酸氫鈉 0.01 乙基對羥基苯甲酸酯 0.2 2170-9349-PF 21 200835506 適量 殘餘 香料 精製水 (製法） 以少量精製水溶解羧基乙稀聚合物（A相）。於剩下 的精製水加入聚乙二醇1 500及三乙醇胺、2_〇_十二烷基抗 壞血酸’保持於7(rc加熱溶解（水相）。混合其他:二 保持於7G°C加熱溶解（油相）。將油相加入水相以進:預 備乳化’加入“目後以均質攪拌機均一乳化、乳化後、 均勻冷卻至30°C，得到乳液。 製劑例3 :化粧水 (處方） 乙醇 叛基乙烯聚合物 聚氧乙烯（1 5莫耳）十八烷醚 1，3-丁二醇 2-0-十八烷基抗壞血酸 檸檬酸 檸檬酸鈉 甲基對羥基苯甲酸酯 精製水 (製法） 質量％5.0 0.3 03

殘餘

分以精製水溶解檸檬酸、擰檬酸鈉及2-0-十八烷基抗壞血 酸’形成水相。另夕卜，將其他成分攪拌溶解後，加入 中並使均質化，得到化粧水。 2170-9349-PF 22 200835506

製劑例4 :乳霜 (處方） 質量％ 硬脂酸 2. 0 硬脂醇 7. 0 水合羊毛脂 2.0 2-辛基十二烧基醇 6.0 聚氧乙烯（25莫耳）十六烷醇峻 3.0 甘油單硬脂酸西旨 2.0 2 - 〇 h二烧基抗壞血酸 2. 0 2 - 〇 h八烧基抗壞血酸 2.0 1，3-丁二醇 5.0 乙二胺四乙酸3鈉（EDTA-Na) 0.1 甘草次酸鈉 0. 1 維他命E乙酯 0.3 乙基對羥基苯甲酸酯 0.3 精製水 殘餘 (製法） 於精製水加入2-〇—十二烷基抗壞血酸、2_〇_十八烷基 抗壞血酸、1 ’ 3- 丁二醇、乙二胺四乙酸3鈉、甘草次酸鈉， 保持於7(TC ’形成水相。另將其他成分混合，加熱融解並 保持於70 C ’形成油相。將油相加入水相不進行預備乳化， 直接以均質授拌機均一乳化後，冷卻至3〇〇c，得到乳霜。 製劑例5 乳液

2170-9349-PF 23 200835506 ^ 二甲基聚矽氧烷 3. 癸基甲基環戊基矽氧烷 4. 乙醇 5. 甘油 6. 1，3-丁二醇 5. 2 - 0 —h二烧基抗壞血酸 〇. 2-0 —h八烧基抗壞血酸 0. 聚氧乙烯甲基糖苷 3. f 葵花子油 1. 鮫鯊烷 2. 氫氧化鉀 0. 己基間磷酸鈉 0. 經基丙基-yS -環糊精 0 . 4-甲氧基水揚酸鉀 1. 甘草酸二鉀 0. 枇杷葉萃取物 0. 、 L-麩胺酸銅 0. 茴香萃取物 0. 酵母萃取物 〇. 薰衣草油 0. 地黃萃取物 0. 二嗎琳噠嗓酮 0 . 黃原膠 0. 羧基乙烯聚合物 0. 24

2170-9349-PF 200835506 • 丙烯酸•甲基丙烯酸烷基共聚物（商品名Pemulen R-1 ) 0.1 印度紅 適量 黃氧化鐵 適量 對羥基苯甲酸酯 適量 精製水 殘餘 製劑例6 乳液 (處方） 質量％ 二甲基聚矽氧烷 3. 0 癸基甲基環戊基矽氧烷 4. 0 乙醇 5. 0 甘油 6.0 1，3-丁二醇 5.0 2-0-十八烷基抗壞血酸 1. 0 聚氧乙烯曱基糖苷 3.0 葵花子油 1. 0 鮫鯊烷 2.0 氫氧化鉀 0.1 己基間磷酸鈉 0. 05 羧基丙基-/5 -環糊精 0.1 4-甲氧基水楊酸鉀 1.0 甘草酸二If 0. 05 枇杷葉萃取物 0.1 L-麩胺酸鈉 0. 05 2170-9349-PF 25 200835506 茴香萃取物 0.1 酵母萃取物 0.1 薰衣草油 0.1 地黃萃取物 0.1 二嗎琳σ達嗪酮 0.1 黃原膠 0.1 叛基乙烯聚合物 0.1 丙烯酸•甲基丙烯酸烷基共聚物（商品名Pemulen TR-1 )

0.1 印度紅 適量 黃氧化鐵 適量 對羥基苯甲酸酯 適量 精製水 殘餘 製劑例7 乳液 (處方） 質量％ 二甲基聚矽氧烷 2.0 二十二烧醇 1.0 鯊肝醇 0.5 甘油 5.0 1，3-丁二醇 7.0 2-0 —h二烧基抗壞血酸 0.5 2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0 氨甲環酸曱基醯胺鹽酸鹽 0.7 季戊四醇 2.0 2170-9349-PF 26 200835506 硬化油 3. 0 6.0 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 2.0 異硬脂酸聚氧乙二醇 1.0 單硬脂酸聚氧乙二醇 1.0 氫氧化鉀 適量 己基間磷酸鈉 0. 05 苯氧乙醇 適量 羧基乙烯聚合物 0.1 精製水 殘餘 製劑例8 乳液 (處方） 質量％ 二甲基聚矽氧烷 2.0 二十二烷醇 1. 0 鯊肝醇 0. 5 甘油 5. 0 1，3-丁二醇 7.0 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 1.0 氨甲環酸甲基醯胺鹽酸鹽 0. 7 季戊四醇 2.0 硬化油 3. 0 鮫鯊烷 6. 0 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 2.0 異硬脂酸聚氧乙二醇 1. 0 27

2170-9349-PF 200835506 單硬脂酸聚氧乙二醇 1 · 氫氧化鉀 適 己基間磷酸鈉 0 · 苯氧乙醇 適 魏基乙稀聚合物 0. 精製水 殘 製劑例9 乳液 (處方） 質量 流動石蠟 7 · 凡士林 3. 癸基甲基環戊基矽氧烷 2. 二十二烷醇 0. 甘油 5. 二丙二醇 7. 2 - 0 —h二烧基抗壞血酸 1. 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 1. 聚乙二醇1 500 2. 荷荷巴油 1. 異硬脂酸 0. 硬脂酸 0. 二十二烧酸 0. 四2 -乙基己酸戊基赤蘚糖醇 3. 2 -乙基己酸十六烧S旨 3. 單硬脂酸甘油酯 1. 28

2170-9349-PF 200835506 單硬脂酸聚氧乙二醇 1.0 氫氧化鉀 0.1 己基間磷酸鈉 0.05 甘草次酸硬脂酯 0.05 L-精胺酸鹽酸鹽 0.1 蜂王漿萃取物 0.1 酵母萃取物 0.1 鬱金萃取物 0.1 醋酸維他命E 0.1 乙醯基化玻尿酸鈉 0.1 乙二胺四乙酸三鈉 0.05 4-t-丁基-4，-甲氧基二苯曱醯基甲烷 0.1 對甲氧基桂皮酸2-乙基己基 0.1 魏基乙稀聚合物 0.15 對羥基苯甲酸酯 適量 精製水 殘餘 香料 適置 製劑例10 乳液 (處方） 質量％ 凡士林 5.0 二十二；):完醇 0.5 鯊肝醇 0.5 甘油 7.0 1，3-丁二醇 7.0 29

2170-9349-PF 200835506 2 - 0 -三癸基抗壞血酸 2-0-四癸基抗壞血酸 1，2-戊二醇 木糖醇 聚乙二醇20000 硬化油 々可何*巴油 鮫鯊烷 異硬脂酸 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 聚氧乙烯硬化篦麻油 月桂基二甲基胺基醋酸五烯酯 氫氧化鉀 焦亞硫酸鈉 己基間磷酸鈉 甘草酸二鉀 三甲基甘胺酸 Λ匕 田 <¥亡 舶果甘 曰本鹿蹄草萃取物 粉花野芝麻萃取物 香姜（lempuyang)萃取物 酵母萃取物 醋酸維他命E 硫代牛磺酸 30

2170-9349-PF 200835506 '古蔘萃取物 ο·ι 印度紅 適量 榲棹種子萃取物 0.1 羧基乙烯聚合物 0.2 苯氧乙醇 適量 精製水 殘餘 製劑例11 乳液 (處方） 質量％ .. 凡士林 5.0 二甲基聚矽氧烷 2.0 二十二烧醇 0.6 鯊肝醇 0.5 二丙二醇 2.0 1，3-丁二醇 4.0 2~0 —h五烧基抗壞血酸 10.0 2 - 0 -十八烧基抗壞血酸 3.0 ( 木糖醇 1.0 聚乙二醇1 500 1. 0 魚交鯊烧 5.0 三2-乙基己酸甘油酯 2.0 醋酸視黃醇 0.03 視黃醇（150萬單位） 0.01 聚氧乙烯硬化篦麻油 0.5 氨甲環酸甲基醯胺鹽酸鹽 0.7 31

2170-9349-PF 200835506 甘草酸二卸 ο·ι 2_0-乙基-L_抗壞血酸 0.1 酵母萃取物 0.1 兒茶萃取物 0.1 芍藥萃取物 0.1 射干抽出液 0.1 HEDTA3 鈉 0.05 黃原膠 0.1

羰基乙烯聚合物 0.15 精製水 殘量 香料 適置 製劑例1 2 化粧水 (處方） 質量％ 乙基醇 5.0 甘油 1.0 1，3-丁二醇 5.0 2 - 0 -十八炫基抗壞血酸 3.0 2-0 -十六烧基抗壞血酸 10.0 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷醚 0.2 己基間磷酸鈉 0.03 三曱基甘胺酸 1.0 聚精胺酸酸鈉 0.1 α -維他命E2-L-抗壞血酸構酸二酯鉀 0.1 2_0 -乙基-L -抗壞血酸 0.1 2170-9349-PF 32 200835506 绿茶萃取物 0.1 曰本山毛櫸萃取物 0.1 桃仁萃取物 0. 1 西洋薄荷萃取物 0.1 鳶尾根萃取物 0.1 HEDTA3 鈉 0. 1 緩基乙烯聚合物 0. 05 氫氧化鉀 0. 02 苯氧乙醇 適量 精製水 殘餘 香料 適量 製劑例1 3 化粧水 (處方） 質量％ 甘油 2. 0 1，3-丁二醇 4. 0 2-0 —h七烧基抗壞血酸 1. 0 2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0 季戊四醇 1· 0 聚氧乙烯甲基糖苷 1. 0 聚氧乙烯硬化篦麻油 0. 5 L -抗壞血酸2 -糖皆 2. 0 木糖醇 0. 1 檸檬酸 0. 02 檸檬酸鈉 0. 08 33

2170-9349-PF 200835506 苯氧乙醇 適量 N -挪子油脂肪酸酿基L -精胺酸乙基 • DI^-吼咯烷酮羧酸 0.1 精製水 殘餘 製劑例14 化粧水 (處方） 質量％ 甘油 2.0 1，3-丁二醇 4.0 2 ~ 0 —h二炫基抗壞血酸 1.0 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 1.0 季戊四醇 1.0 聚氧乙烯甲基糖苷 1.0 聚氧乙烯硬化篦麻油 0.5 L -抗壞血酸2 _糖苦 2.0 木糖醇 0.1 檸檬酸 0.02 檸檬酸鈉 0.08 苯氧乙醇 適量 N-挪子油脂肪酸酸基L-精胺酸乙基 • DL-吡咯烷酮羧酸 0.1 精製水 殘餘 製劑例1 5 化粧水 (處方） 質量％ 乙醇 10.0 34

2170-9349-PF 200835506 • 二丙二醇 2-0-十二烷基抗壞血酸鈉鹽 2-0-十三烷基抗壞血酸鈉鹽 聚乙二醇1 0 0 0 聚氧乙烯甲基糖苷 荷荷巴油 三2-乙基己酸甘油酯 聚氧乙烯硬化篦麻油 f 二異硬脂酸聚甘油酯 N-硬脂醯基-L-麩胺酸鈉 檸檬酸 、 檸檬酸鈉 氫氧化鉀 甘草酸二鉀 鹽酸精胺酸 L-抗壞血酸2_糖普 @ 黃答萃取物 虎耳草萃取物 粉花野芝麻萃取物 百里香萃取物 馬郁蘭萃取物 氨甲環酸 乙二胺四乙酸三鈉 對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯

2170-9349-PF 35 0. 01 0.1 0.2 0. 15 0. 1 0. 05 0.2 0.4 0. 1 0. 1 2· 0 0.1 0. 1 0.1 0. 1 0. 1 1.0 0. 05 0. 01 200835506 二丁基羥基曱苯 適量 對羥基苯甲酸酯 適量 海洋深層水 3. 0 精製水 殘餘 香料 適量 製劑例1 6 化粧水 (處方） 質量％ 二曱基聚矽氧烷 1. 0 乙醇 3.0 二十二烷醇 0.3 甘油 5.0 二丙二醇 5.0 2-0 —h四院基抗壞血酸 0.1 2-0 —h八烧基抗壞血酸 0.1 季戊四醇 1.0 聚乙二醇4000 1.0 鮫鯊烷 0. 4 2 -乙基己酸十六烧酯 0. 1 N-硬脂醯基-L-麩胺酸鈉 0. 2 氯化鎂 0· 1 氯化精胺酸 0.1 亞牛磺酸 0.1 乙二胺四乙酸三鈉 0.1 對羥基苯甲酸酯 適量 36

2170-9349-PF 200835506 精製水 殘餘 香料 適量 製劑例17 化粧水 (處方） 質量％ 乙醇 40. 0 二丙二醇 1.0 2 - 0-十二烷基抗壞血酸 0.1 2 - 0 —h五烧基抗壞血酸 0. 1 聚氧乙烯聚氧基丙烯癸基十四烷醚 0. 1 無水碎酸 1. 0 水揚酸 0. 1 檸檬酸鈉 0.2 對酴績酸亞錯 0. 2 甘草酸二_ 0. 1 鹽酸吼哆醇 0· 1 L-絲胺酸 0.1 L-薄荷醇 0. 05 HEDTA3 鈉 0. 05 纖維素粉末 1. 0 班東尼黏土（音譯Bentnite) 0. 8 精製水 殘餘 製劑例1 8 化粧水 (處方） 質量％ 乙醇 40. 0 37

2170-9349-PF 200835506 • 二丙二醇 2-0-十八烷基抗壞血酸鉀鹽 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷醚 無水碎酸 水楊酸 檸檬酸鈉 對項酸亞錯 甘草酸二鉀 / 鹽酸吡哆醇 L-絲胺酸 L -薄荷醇 HEDTA3 鈉 纖維素粉末 班東尼黏土 精製水 製劑例1 9 凝膠 ( (處方） 二曱基聚矽氧烷 甘油 1，3-丁二醇 2 - 0 —h二烧基抗壞血酸 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 聚乙二醇1 5 0 0 聚乙二醇2 0 0 0 0 38

2170-9349-PF 200835506 " 辛酸十六院S旨 3.0 檸檬酸 Q. 01 檸檬酸鈉 0.1 己基間磷酸鈉 0.1 甘草酸二鉀 0.1 L -抗壞血酸2 -糖普 2.0 L-抗壞血酸磷酸酯鎂 0.1 醋酸維他命E 0.1 f 黃答萃取物 0.1 百里香萃取物 0.1 虎耳草萃取物 0.1 乙二胺四乙酸三鈉 0.1 黃原膠 0.3 丙烯酸•甲基丙烯酸烷基共聚物（商品名Pemulen TR-2 ) 0.05 洋菜膠粉末 1.5 I 苯氧乙醇 適量 二丁基羥基曱苯 適量 精製水 殘餘 製劑例2 0 面膜液 (處方） 質量％ 乙醇 10.0 1，3-丁二醇 6.0 2 - 0 -十二烧基抗壞血酸 1.0 2170-9349-PF 39 200835506 2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0 聚乙二醇4000 2.0 橄欖油 1.0 澳洲胡桃油 1.0 經基硬脂酸植物留醇 0.05 乳酸 0.05 乳酸鈉 0.1 L-抗壞血酸硫酸酯2鈉 0.1 α -維他命E2-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀 0.1 維他命Ε乙酯 0.1 魚膠原蛋白 0.1 軟骨素硫酸鈉 0.1 羧基甲基纖維素鈉 0.2 聚乙烯醇 12.0 對氧安息香酸酯 適量 精製水 殘餘 香料 適置 製劑例21 面膜液 (處方） 質量％ 乙醇 3.0 甘油 5.0 1，3-丁二醇 6.0 2 - 0 - -h八烧基抗壞血酸 1.0 2 - 0 -十六烧基抗壞血酸 1.0 40

2170-9349-PF 200835506 • 聚乙二醇1500 5. 0 聚氧乙烯甲基糖苷 2.0 三2-乙基己酸甘油酯 1.0 己基間鱗酸納 0.05 經基丙基-/5 -環糊精 0.1 甘草酸二鉀 0.1 枇杷葉萃取物 0.1 L-麩胺酸鈉 0.1 ( 茴香萃取物 〇·1 金縷梅萃取物 0.1 黃柏萃取物 0.1 地黃萃取物 0.1 尤佳利油 0.05 二嗎琳σ達嗪酮 0.1 黃原膠 0.05 魏基乙稀聚合物 0.5 I 丙烯酸•甲基丙稀酸烧基共聚物（商品名Pemulen TR-1) 0. 05 氫氧化鉀 0.05 苯氧乙醇 適量 精製水 殘餘 製劑例2 2 面膜液 (處方） 質量％ 乙醇 3.0 2170-9349-PF 41 200835506 甘油 1，3-丁二醇 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 聚乙二醇1 5 0 0 聚氧乙烯甲基糖苷 三2-乙基己酸甘油酯 己基間磷酸鈉 羥基丙基-/5 -環糊精 甘草酸二鉀 枇杷葉萃取物 L-麩胺酸鈉 茴香萃取物 金縷梅萃取物 黃柏萃取物 地黃萃取物 尤佳利油 二嗎琳σ達唤酮 黃原膠 羧基乙稀聚合物 丙烯酸•甲基丙烯酸烷基共 氫氧化鉀 苯氧乙醇 精製水 5. 0 6.0 1. 0 5.0 2.0 1. 0 0. 05 0.1 0. 1 0.1 0.1 0.1 0· 1 0. 1 0. 1 0.05 0.1 0. 05 0. 5 ?《物（商品名Pemulen TR-1) 0. 05 0. 05 適量 殘餘 2170-9349-PF 42 200835506 • 製劑例23 乳霜 (處方） 質量％ 流動石蠟 3.0 凡士林 1.0 二甲基聚矽氧烷 1.0 硬脂基醇 1.8 二十二烧醇 1.6 甘油 8.0 ，二丙二醇 5.0 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 5.0 2-0 —h二烧基抗壞血酸 5.0 澳洲胡桃油 2.0 硬化油 3.0 鮫鯊烷 6.0 硬脂酸 2.0 羥基硬脂酸膽留醇 0.5 ( 2 -乙基己酸十六烧醋 4.0 聚氧乙烯硬化篦麻油 0.5 自己乳化型單硬脂酸甘油酯 3.0 氫氧化钟 0.15 己基間礙酸納 0.05 三甲基甘胺酸 2.0 〇!-維他命E 2 - L_抗壞血酸鱗酸二酯钟 1.0 醋酸維他命E 0.1 43

2170,9349-PF 200835506 # 甜茶萃取物 0.1 對羥基苯曱酸酯 適量 乙二胺四乙酸3鈉 0.05 4-t- 丁基_4 -甲氧基二苯甲酿基甲烧 0.05 二對甲氧基桂皮酸單-2-乙基己酸甘油酯0.05 色劑 適量 魏基乙稀聚合物 0.05 精製水 殘餘 ， 製劑例24 乳霜 (處方） 質量％ 流動石蠟 8.0 凡士林 3.0 二曱基聚矽氧烷 2.0 硬脂基醇 3.0 二十二烧醇 2.0 甘油 5.0 (二丙二醇 4.0 2 - 0 -十七烧基抗壞血酸 3.0 2-0 —h八烧基抗壞血酸 3.0 海草糖 1.0 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 4.0 單異硬脂酸聚氧乙二醇 2.0 單硬脂酸聚氧乙二醇 1.0 親油型單硬脂酸甘油S旨 2.0 44

2170-9349-PF 200835506 檸檬酸 0. 05 檸檬酸鈉 0. 05 氫氧化鉀 0. 015 油溶性甘草萃取物 0. 1 視黃醇棕櫊酸（1 0 0萬單位） 0. 25 醋酸維他命E 0. 1 對氧安息香酸酯 適量 苯氧乙醇 適量 二丁基羥基曱苯 適量 乙二胺四乙酸三鈉 0. 05 4- t-丁基-4’ -甲氧基二苯甲醯基曱烷 0.01 對甲氧基桂皮酸2 -乙基己酯 0. 1 /9 -膠原蛋白 0. 01 聚乙烯醇 0. 5 羥基乙基纖維素 0. 5 魏基乙稀聚合物 0. 05 精製水 殘餘 香料 適量 製劑例2 5 乳霜 (處方） 質量％ 流動石蠟 8. 0 凡士林 3.0 二甲基聚矽氧烷 2.0 硬脂基醇 3.0 45

2170-9349-PF 200835506 二十二烧醇 2.0 甘油 5.0 二丙二醇 4.0 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 3.0 海草糖 1.0 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 4.0 單異硬脂酸聚氧乙二醇 2.0 單硬脂酸聚氧乙二醇 1.0 親油型單硬脂酸甘油酯 2.0 檸檬酸 0.05 檸檬酸鈉 0.05 氳氧化鉀 0.015 油溶性甘草萃取物 0.1 視黃醇棕櫚酸（1 0 0萬單位） 0.25 醋酸維他命E 0.1 對氧安息香酸酯 適量 苯氧乙醇 適量 二丁基羥基曱苯 適量 乙二胺四乙酸三鈉 0.05 4-t-丁基-4，-甲氧基二苯甲醯基甲烷 0.01 對甲氧基桂皮酸2-乙基己基 0. 1 卢-膠原蛋白 0.01 聚乙烯醇 0.5 羥基乙基纖維素 0.5 2170-9349-PF 46 200835506 魏基乙烯聚合物 0. 05 精製水 殘餘 香料 適量 製劑例26 乳霜 (處方） 質量％ 凡士林 2.0 二甲基聚矽氧烷 2.0 乙醇 5.0 二十二烷醇 0. 5 鯊肝醇 0_ 2 甘油 7.0 1，3-丁二醇 5.0 2-0-十二烷基抗壞血酸 1.0 2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0 聚乙二醇2 0 0 0 0 0.5 荷荷巴油 3. 0 鮫鯊烷 2.0 羥基硬脂酸植物留醇 0.5 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 1.0 聚氧乙稀硬化篦麻油 1.0 氫氧化鉀 0.1 焦亞硫酸鈉 0. 01 己基間磷酸鈉 0. 05 甘草次酸硬脂基 0. 1 47

2170-9349-PF 200835506 泛酸乙醚 0. 1 熊果苷 7. 0 氨甲環酸 1.0 醋酸維他命E 0. 1 玻尿酸鈉 0. 05 對氧安息香酸酯 適量 乙二胺四乙酸三鈉 0.05 4- t -丁基-4’ -甲氧基 二苯甲醯基甲烷 0.1 二對甲氧基桂皮酸單-2 -乙基己酸甘油醋0. 1 黄氧化鐵 適量 黃原膠 0.1 叛基乙烯聚合物 0.2 精製水 殘餘 製劑例2 7 乳霜 (處方） 質量％ 流動石蠟 10. 0 二甲基聚矽氧烷 2.0 甘油 10. 0 1，3-丁二醇 2. 0 2-0-十二烷基抗壞血酸 1. 0 2 - 0 - h八烧基抗壞血酸 1.0 季戊四醇 1.0 聚乙二醇1 5 0 0 5. 0 鮫鯊烷 15. 0 48

2170-9349-PF 200835506 _ 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 5.0 氫氧化鉀 0.1 己基間磷酸鈉 0.05 醋酸維他命E 0. 05 對氧安息香酸酯 適量 羥基丙基甲基纖維素 0.3 聚乙烯醇 0.1 魏基乙烯聚合物 0.2

f 丙烯酸•甲基丙烯酸烧基共聚物（商品名Pemu 1 en TR 0. 1 精製水 殘餘 製劑例2 8 乳霜 (處方） 質量％ 流動石蠟 10.0 二甲基聚矽氧烷 2.0 甘油 10.0 ( 1，3-丁二醇 2· 0 2 - 0 -十八烧基抗壞血酸 1.0 季戊四醇 1.0 聚乙二醇1500 5.0 鮫鯊烷 15.0 四2-乙基己酸戊基赤蘚糖醇 5.0 氫氧化鉀 0.1 己基間鱗酸納 0.05 2170-9349-PF 49 200835506 ， 醋酸維他命E 0. 05 對氧安息香酸酯 適量 經基丙基甲基纖維素 0.3 聚乙烯醇 0.1 叛基乙稀聚合物 0.2

丙烯酸•甲基丙烯酸烷基共聚物（商品名Pemulen TR 0. 1 精製水 殘餘 製劑例29 二層形式乳霜 (處方） 質量％ 二甲基聚矽氧烷 5.0 癸基甲基環戊基矽氧烷 25. 0 三曱基矽氧基矽酸 5.0 聚氧乙烯•甲基聚矽氧烷基共聚物 2.0 二丙二醇 5.0 2-0 —h二烧基抗壞血酸 0.01 2 - 0 —h八烧基抗壞血酸 0.01 棕橺酸糊精被覆微粒子氧化亞鉛（60nm) 15.0 甘草酸二鉀 0.02 榖胱甘肽 1.0 硫代牛磺酸 0.05 古蔘萃取物 1.0 對羥基苯甲酸酯 適量 苯氧乙醇 適量 2170-9349-PF 50 200835506 乙二胺四乙酸三鈉 適量 對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 7.5 二甲基二硬脂基銨矽酸鎂鋰 0.5 球狀聚丙烯酸烷酯粉末 5. 0 丁基乙基丙二醇 0.5 精製水 殘餘 香料 適量 上述製劑例1〜29所製備之注射劑或皮膚外用劑皆具 有高度ADAM抑制効果。 明 說 單 簡 式 圖 無 【主要元件符號說明】 益 4 \^\ 2170-9349-PF 51

Claims (1)

1. 200835506 ， 十、申請專利範圍·· 1 · 一種金屬蛋白水解酶（AD AM )抑制劑，其特徵在於·· 下列通式（1 )所示之抗壞血酸衍生物及其鹽： ηο、Ύ、 OH (1) 式中、R為碳數1〜22之直鏈或分支鏈的烧基。 2 ·如申睛專利範圍第1項所述之金屬蛋白水解酶 (ADAM)抑制劑，其中r為碳數4〜1 §之直鏈或分支鏈的烧基。 3 ·如申晴專利範圍第1項所述之金屬蛋白水解酶 (ADAM)抑制劑，其中R為碳數12~18之直鏈或分支鏈的烷 基。 4·種抑制金屬蛋白水解酶（ADAM)的方法，其特徵在 於：將如申請專利範圍第丨至3項中任一項所述之金屬蛋 白水解酶（ADAM)抑制劑使用於皮膚，以防止或改善起因於 金屬蛋白水解酶（ADAM)活性上升之疾病。 2170-9349-PF 52 200835506 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 2170-9349-PF 4