TW200820974A

TW200820974A - Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists

Info

Publication number: TW200820974A
Application number: TW096130913A
Authority: TW
Inventors: Michael Nowak; Michael Aven
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-08-22
Filing date: 2007-08-21
Publication date: 2008-05-16
Also published as: PE20080425A1; AR062477A1; JP2010501523A; WO2008023005A1; UY30555A1; US20080053430A1; EP2056837A1; CA2661442A1

Description

200820974 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本^明係、關於供吸人之不含推進劑氣溶膠調配物，其含有一或多種通式i化合物

X· 1 R3及X可具有請求項中與本專利說明書其中基團R1、R2 中所指示之意義【先前技術】歧似物（歸上腺素能物質）係得知自先前技藝。在此 =面，可參考例如1；84,341，778或砂4394〇之揭示内容，其係提出用於治療廣範圍病痛之点擬似物。士關於，病之藥物治療，經常期望製傷具有較長活性延續 =之樂劑。通常’此係確保活性物質在身體中為達成治 =精必須之濃度係被保持較長期間1需於頻繁間隔 =投予此藥物。再者，於較長時間間隔下給予活性物質係有助於病患之福利至高程度。甘!得別期望製備醫藥組合物，其可於治療上藉由一天投予一土朴久（早一劑量）使用。一天一 -人使用藥物具有之優點是病患一天之牲又侍相對較迅速地習慣在天之特疋時間下規則地服用藥物。因此，本發明之目的#為制 -方面係在呼吸道之藥劑調配物，其 Μ及道病古之治療上提供治_益，且亦在於活性之較長&續_ 八特破長1心間，及因此可心製傷具有較長 122435 200820974 活性延續時間之藥劑。【發明内容】為解決上述問題，本發明提出下述藥劑調配物。根據本發明之藥劑_配物係、為不含推進劑t藥劑調配物，含有一或多種通式1化合物作為單獨活性物質

其中 R與R2 #可為相同或不同，表示氫、自素、Ch_垸基，或一起表示Cn-次烧基，且 R3 表示氫、_素、0H、Ch_烷基或（MV烧基； X 為一或多個氫陽離子與單-或多取代之帶負電荷陰離子，較佳為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氣根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲烷 • 磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、反丁稀 . 二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-甲苯磺酸根之中，視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理與 5 y、子上1接雙之酸，視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯 e劑’及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 122435 200820974 R1 與 R2 其可為相同或不同，表示氫、氟^、氣、甲基、乙基、丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、 -ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、氯、OH、甲基、乙基、曱氧基或乙氧基， X. • 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，較佳為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氣根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、苯甲酸根、擰檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-曱苯磺酸根之中，視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 R1 與 R2 • 其可為相同或不同’表不氮、甲基、乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2_CH2-CH2、 -CH2 -CH2 _CH2 -CH2 或-CH2 -CHrCH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、OH、曱基或曱氧基。 X- 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氯根、溴根、硫酸根、曱烷磺酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、笨曱酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及琥珀酸根之中；視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物外/肖旋物或溶劑合物形式。 122435 200820974 較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中其可為相同或不同’表示乙基或丙基，或一起表示-CH2 _CH2、_ch2 _CH2 -ch2、-ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -ch2 -; R3 表示氫、氟、OH、曱基或甲氧基，視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 Rl與R2表示乙基或丙基，或一起表示-ch2-ch2、 -CH2 -CH2 -CH2、-ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2-CH2-; R3 表示氫、氟、OH或甲氧基，視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。亦較佳者為藥劑調配物，其含有通式1化合物，選自以下之中： ΙΛ 1 Ν-(5-{2-[1，1-二曱基-3-(4_ 曱基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]崎畊 -1-基）_丙胺基]-l-髮基-乙基經基-苯基）-曱烧石黃酸胺 U: Ν-(5-{2·[1，1-二甲基-3-(2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊-1·基）- 丙胺基]-1-經基-乙基}-2-經基-苯基）-甲烧磺醯胺 1·3 · Ν·(5-{2-[3-(4-乙基-2-’ 基-4Η-苯并[d][l，3]4 _ -1-基）-ΐ，μ 二甲基-丙胺基]-1_經基-乙基}-2-經基-苯基)-甲烧磧酿胺 U: Ν·(5_{2-[3-(4,4-二甲基-2-酮基 4H-苯并[d][l，3]呤畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1_羥基-乙基}·2-羥基-苯基）-甲 122435 200820974 烷磺醯胺 1·5 : Ν_(2·經基羥基·2·[3·(6-羥基 _4,4_二甲基冬酮基-4Η- 苯并[d][l，3]呤畊-1-基)_ι，μ二曱基_丙胺基]_乙基苯基）_ 甲烷磺醯胺 1·6 : Ν-(2-經基羥基-2_[3_(6_甲氧基-4,4_二甲基冬酮基苯并[研1，3]十井基Η，ΐ-二甲基-丙胺基]-乙基}-苯基）-曱烷磺醯胺 1.7 :从㈣祁，1-二甲基-3-(2-酮基々μ二丙基-4Η-苯并隨1，3] 17号啡-1-基）-丙胺基]-1-經基-乙基}·2_經基-苯基）_甲烷磺酷胺 1·8 : Ν_[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環己烷-1，4，-211-3，，1，-苯并崎口井）-2·-酮基-1-基]-丙胺基}-ΐ-經基-乙基）-2·經基-苯基]_ 甲烧績酸胺 19 ： Ν-[5-(2-{1，1-二 f 基-3-[螺（環丙基-1，4，-2沁3，，1，-苯并吟畊）·2’-酮基-1-基]-丙胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥基-苯基p 甲烷磺醯胺 1.10 ： Ν-(5·{2-[3-(4,4-二乙基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊小基）_ 1，1-二甲基-丙胺基]-1-¾基-乙基卜2-每基-苯基）-甲烧石黃醯胺 1.11 ： Ν·(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-笨并[d][l，3]号i -1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 1·12 : Ν-(5-{2-[3-(4,4_二乙基-7-氟基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]啰畊 -1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1_羥基-乙基}-2-羥基-苯基）_ 122435 -10- 200820974 曱烷磺醯胺 1·13 : Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8·甲氧基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊小基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-曱烧績醯胺 114 ：队(5-{2-[3_(4,4-二乙基 _6_ 甲氧基-2_酮基-4H_苯并[d][l，3]嘮畊-1-基二甲基·丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基）-甲烷磺醯胺於各情況中，呈與酸HX之酸加成鹽形式，其中X-可具有上文所予意義之一，且視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。亦較佳者為藥劑調配物，其含有通式1化合物，其係選自以下之中： 1,7 ： Ν_(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2_酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d][l，3] 嘮畊-1-基）-丙胺基]-1-羥基-乙基卜2-羥基·苯基）_甲烷石黃醯胺 L8 ： N-[5-(2-{U-二甲基-3-[螺（環己烷·1，4’-2Η_3’，1’-苯并唠味 > 2’-酮基-1-基]-丙胺基}-1_輕基-乙基）-2·輕基-苯基]_甲燒磺醯胺 13 ：队[5-(2-{1，1-二甲基各[螺（環丙基-1，4’-2Η-3，，Γ-苯并噚呼）_ 2’-酮基-1-基]_丙胺基}-1_羥基-乙基）-2-經基-苯基甲烧續酿胺 U〇 I Ν_(5_{2_[3·(4,4_二乙基·2_酮基 _4H_苯并[d][1，3]号畊+基)_ 1，1-一甲基-丙胺基]小經基-乙基}-2-經基-苯基）_甲垸石黃酸胺： 122435 -11- 200820974 1.11 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_氟基 _2_酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊 -1-基）-l，l-二曱基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 1.12 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊 -1-基）4，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 113 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-酮基-4H-苯并间[1，3]号。井-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小經基·乙基}-2-經基-苯基）-曱焼磺醢胺 1·14 : Ν-(5-{2_[3-(4,4·二乙基-6-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]g 畊-1-基）-l，l-二曱基-丙胺基]小羥基-乙基}_2_羥基_苯基）-甲烧石黃醯胺於各情況中，呈與酸HX之酸加成鹽形式，其中χ-可具有上文所予意義之一，且視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對莩異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。根據本發明之藥劑調配物含有純水、純乙醇或乙醇與水之混合物作為溶劑。若使用乙醇-水混合物，則乙醇在此等混合物中以質量計之百分比較佳係在5與99%乙醇間之範圍内，特佳係在10至96。/。乙醇之範圍内。對本發明之目的而言，最特佳藥劑調配物係含有作為溶劑之純水、純乙醇或乙醇-水混合物，含有在50與92%之間，特佳為的與列％ :之乙醇。若需要，則除了乙醇與水之外，可使用其他共溶劑。但是，根據本發明，較佳係未使用其他溶劑。在本發明之範圍内，特佳係使用以下式1化合物，1中 122435 -12- 200820974 χ-係選自氯根、順丁烯二酸根、柳酸根、反丁烯二酸根或琥自义根之中，視情況呈其水合物與溶劑合物形式。在本發月範圍内特佳為含有式j化合物之調配物，其中兄表示氯根。對式1化合物之指稱，在本發明之範圍内，係總是包括此化a物之所有可成之非晶質與結晶性改質物。對式1化合物之扣稱在本發明之範圍内，亦包括所有可能之溶劑合物與水合物，其可製自此化合物。 3在本發明範圍内，對化合物1，之任何指冑，係欲被認為是指稱下式之具藥理學活性之自由態鹼

Ri

OH 0 丫〇\1 被包含在鹽1中，其中基團R1HR3可均具有上文所予之意義。於另一方面’本發明係關於含有式自由態驗作為單獨活性物質之藥劑調配物，其中基團R1、R2及R3可具有上文所予之意義，視情況呈其互變異構物、對堂s m^ 對旱異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理學上可接受之酸，視情況㈣之其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑’及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。於另-方面’本發明係關於藥劑調配物，其含有上文所提及之式i化合物’里個別光學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消旋物形式。特佳者者為藥劑調配物，其含有 122435 -13· 200820974 上文所提及之式1化合物，呈對掌異構上純化合物形式，而根據本發明式1化合物之R-對掌異構物係具有異常重性。此等R-對掌異構物亦可以通式R-1表示，

OH MeS〇2NH HO

χ- 其中基團R1、R2 ' R3及χ·可具有上文所予之意義。

所使用之術語與定義所謂”(：卜4 -烷基”（包括作為其他基團之一部份者）一气係意謂具有1至4個碳原子之分枝狀與未分枝烷基。實例包括：甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、異丁基、；二-丁基或第三-丁基。下列縮寫亦可視情況使用於上文所提及之基團·· Me、a、n-Pr、i_Pr、n_Bu、咖、術等。除非另有述及，否則丙基與丁基之定義，係、包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例如丙基係包括正·丙基與異丙基’ 丁基係包括異丁基、第二叮基及第三-丁基等。所謂”C卜6-次烷基 ,、一，工、叫〜 Ί7Τ ^ ~ 詞’係意謂分枝狀與未分枝次烧基，具有⑴個碳原子，且所謂”Ch·錢基"―詞’係意謂分枝狀與未分枝次貌基，具有1至4個碳原子。具有1至4個碳原子之次烷基為較佳。實例包括：亞甲基、次乙基、次丙基、巧基次乙 :基、"甲基次丙基、U·二甲基次乙基、U-二甲基次乙基、 :戊基、1山二甲基次丙基、2,2_二甲基次丙基、1，2-二？基人丙基1，3-一甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則 122435 • 14 - 200820974 次丙基、次丁基、次戊基及次己基之旦右i日PI z山去1甘前係、包括时論中 /、有相I數基團之所有可能異亦包括i-f基次乙美，β A , 口此，例如丙基其次乙美12 Γ 包括卜甲基次丙基、沙二甲暴-人乙基、1，2-二甲基次乙基。 π鹵素”在本發明範圍内係相；5舲、十、π日，〆廣或蛾。除非有相反敘述’否則氟、氣及演係被認為是較佳齒素。在本發明之範圍内，對掌異構上純—詞係描述心化合其：以對掌異構物純度為至少，存在，較佳為至少枯>95%ee°ee(對掌異構物過量）—詞係為此項中已知’且係描述對掌性化合物之光學純度。適應徵供彳面’本發明係關於根據本發明之藥劑調配物製 f西樂組合物之用it ’該組合物係用於治療呼吸道病苦， l自包，以下之組群’不同起源之阻塞肺部疾病、不同起叙肺氣腫、限定肺部疾病、組織間隙肺部疾病、膽囊纖維變性、不同起源之枝氣管炎、枝氣管擴張、ARDS (成人呼吸困難徵候簇）及所有形式之肺水腫。根據本發明之藥_配物較佳係如上文所指定用於製備醫藥：合':以治療阻塞肺部疾病，選自枝氣管性氣喘、兒科乳喘、嚴重氣喘、急性氣喘發作、慢性枝氣管炎及慢性阻塞肺病（C〇PD)之中’然而根據本發明特佳係使用彼等以製備用於治療枝氣管性氣喘或C()pDm合物。亦車又4土係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合物’以治療肺氣腫，其具有其起源在c〇PD(慢性阻塞肺病） 122435 •15- 200820974 或此蛋白酶抑制因子缺乏中。 '、A彡、使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合物’以治療限定肺部疾病，選自以下之中，過敏性肺胞炎， ^工作相關有害物f所觸發之限定肺部疾病，譬如石綿沉著病或夕土著病’及因肺臟腫瘤所造成之限制，例如癌 [生淋巴& x、枝氣管肺胞癌瘤及淋巴瘤。亦車乂仏係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組人 :，、以治療組織間隙肺部疾病，·自以下之中，因感染：成肺X例如被病毒、細菌、真菌、原生動物、螺蟲或其他病原之感染，因各種因素所造a之肺炎，例如呼吸與左心臟機能不全、輻射5丨致之肺炎或纖維變性，成膠質病，例如紅斑狼瘡、系統硬皮病或肉狀瘤病，肖芽腫二貝例如Boeck氏病，自發性間質性肺炎或自發性肺 (IPF) 〇、’艾丨王亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合物，以治療膽囊纖維變性或膠稠性黏液病。亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥组合物，以治療枝氣管炎，例如因細菌或病毒感染所造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎及毒性枝氣管炎。亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組人物，以治療枝氣管擴張。 ” ^ 口亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合物，以治療ARDS (成人呼吸困難徵候簇）。 —' 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製傷醫藥組人 122435 -16· 200820974 物’以治療肺水腫，例如於啤、呼及或吸入有毒物質與外來物質後之毒性肺水腫。最佳情況是’本發明係關崎據本發明之醫藥調配物製備醫樂組合物之用途，該組合物係m療氣喘或c〇pD。亦具有特別重要性係為上文所提吓扠及之用途，以製備醫藥組合物’該組合物制於炎性與阻塞呼吸道病苦之—天一次治療，特別是氣喘或C〇PD之一天一次治療。再者，本發明係關於治療上文所提及°疾病之方法，其特徵在於根據本發明之一赉多蘇μ ^夕種上文所提及藥劑調配物係以治療上有效量投藥。調配物本發明係關於此等化合物之液體活性物質調配物，苴可藉吸入投藥"艮據本發明之液體調配物必須符合高品質棹準。根據本發明之調配物可藉由口腔或鼻途徑吸入。為達成活性物質在肺臟中之最適宜分佈M吏用液體調配物而未使用推進劑氣體，使用適當吸入器投予，是有意義的。此種類之調配物可藉口腔途徑及藉由鼻途徑兩者吸人。能夠將少量液體調配物以治療目的所需要之劑量在數秒鐘内霧化成適合治療吸人氣溶膠之吸人器，係特別適合。在本發明之範圍内，較佳霧化罐係為其中低於議微升，較佳係低於5〇微升’最佳係低於25微升量之活性物質溶液可被霧化，較佳係在-次喷煙或兩次喷煙中，以形成具有平均粒子大小(或粒子直徑)小於2〇微米，車交佳係小於H)微米之氣溶膠’以致使氣料之可吸人部份已相應於治療上有效量。 122435 •17- 200820974

供不含推進劑投予經計量之吸入用液體醫藥組合物量之此種裝置，係詳細描述於例如國際專利申請案WO 91/14468,, 霧化裝置與方法，，中，以及在WO 97/12687中，參閱圖6a與6b，及隨文所附之描述。在此種類之霧化罐中，醫藥溶液係利用南達500巴之高壓，被轉化成預定用於肺臟之氣溶膠，其係被噴務。在本專利說明書之範圍内，係特別地參考上文所指出文獻之全部内容。在此種類之吸入器中，溶液之調配物係被儲存於儲中。所使用之活性物質調配物當被儲存時必須足夠安定，且同時致使其可根據其醫療目的直接投藥，若可能則未使用任何進一步處理。再者，其不得含有可能與吸入器交互作用之任何成份，其方式是傷害吸入杰或所產生溶液或氣溶勝之醫藥品質。

為使溶液霧化，係使用一種特殊噴嘴，例如在1〇94/〇76〇7 或W〇99/1653()中所述者。此處係特別地參考此兩份公報。本發明之目的係為提供式j化合物之水性、含乙醇或水性含乙醇調配物，其係符合所需要之高標準，以確保溶液使用上文所述吸人器之最適宜喷霧作用。根據本發明之活㈣㈣必須具有足夠高醫藥品f ’冑即其應為藥學上安定，歷經若干年之健存時間，較佳為至少一年，更佳此等不含推進劑之溶液調配物亦必須能夠藉由吸入器，於Μ力下被霧化’同時以所產生之氣溶膠傳輪之组合:係在所指定範圍内為可再製地。根據本發明，調配物較佳係僅含有一巧禋式1化合物。但 122435 -18- 200820974 是，調配物亦可含有式1之不同鹽之混合物。若根據本發明之藥劑調配物含有式1之不同鹽，則根據本發明之較佳配方係為其中不同鹽構成式1，之相同自由態鹼之不同鹽者。含有式1以外之活性物質之調配物，並未被本發明所涵蓋。式1化合物之濃度，以具藥理學活性之自由態，在根據本發明藥劑調配物中之量為基準，根據本發明係為每1〇〇毫升約0.1至1600耄克，較佳為每1〇〇毫升約〇 5至1〇〇〇毫克，特佳為每100毫升〇·75至200毫克。1〇〇毫升根據本發明之調配物，特佳係含有約1至約1〇〇毫克Γ。根據本發明調配物之ρΗ值較佳係在2 0至6·5之範圍内，較仏係在2.2與5.0之間，特佳係在約3 〇與4·5之間。無機酸類之實例係選自包括鹽酸 ΡΗ係藉由添加藥理學上可接受之酸類而經調整。藥理學上可接叉之無機酸類或有機酸類可供此項目的使用。較佳

特別適合有機酸類之實例係選酸、蘋果酸、酒石酸、順丁檢一祕 122435 -19- 200820974 酸或抗壞血酸。若需要，則藥理學上可接受之鹼亦可使用，以準確地㉝整pH。適當驗包括例如驗金屬氫氧化物與驗金屬碳酸鹽。較佳驗金屬離子為納。若使用此種類之驗，則必須小心以確保所形成之鹽，其係接著被包含在最後完成之醫藥調配物中’係於藥理學上可與上文所指出之酸相容。根據本發明之配方可含有錯合劑，作為其他成份。在本 ' 發明範圍内，所謂錯合劑係意指能夠進入錯合鍵内之分子。 Φ 此等化口物較佳應具有使陽離子（最佳為金屬陽離子）錯合之作用。根據本發明之調配物較佳係含有乙底酸（edta)或其已知鹽之一，例如EDTA鋼或EDTA二鈉，作為錯合劑。較佳係使用乙底酸二鈉，視情況呈其水合物形式，更佳係呈丨二水合物形m合劑係在根據本發明之調配物内使用’則其含量較佳係在每100毫升根據本發明調配物^別毫克之範圍内，更佳係在每100毫升2至15毫克之範圍内。根據本發明之調配物較佳係含有錯合劑，其量為每卿毫升 •根據本發明調配物約4至12毫克，特佳為每刚毫升約㈣克。關於乙底酸二納所作之論述，亦類似地適詩其他可能之添加劑’其係相當於EDTA或其鹽’其具有錯合性質，且可代替彼等使用，例如氮基三醋酸與其鹽。其他藥理學上可接受之賦形劑亦可被添加至根據本發明之：配物中。就此而論，所謂佐劑與添加劑係意指任何藥理學上可接受且治療上可制之物f，其並非活性物質，但可與活性物質一起調配在藥理學上適當溶劑中，以改良 Ϊ22435 -20- 200820974 活性物質調配物之品質。此等物質較佳係未具有藥理學作用或就所要之療法而論，沒有少許或至少沒有不想要之藥理學作用。佐劑與添加劑包括例如安定劑、抗氧化劑及/ 或防腐劑，其係延長最後完成之醫藥調配物之存放期，以及矯味劑、維生素及/或其他此項技藝中已知之添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，譬如氯化鈉。 - 較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，條件是其尚 Φ 未被用以調整阳，沒食子酸丙_、腿（丁基經甲苯縫）、 ΒΗΤ(丁基羥基甲苯）、TBHQ(第三丁基羥基醌）、維生素a、維生素Ε、α-母育酚，及存在於人類身體中之類似維生素或維生素原，較佳抗氧化劑為βητ與①母育酚。防腐劑可用以保護調配物免於被病原菌污染。適當防腐劑係為得知自先前技藝者，特別是氯化苄烷氧銨或苯甲酸，或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，以得知自先前技藝之濃度。較佳係將氣化苄烷氧銨添加至根據本發明之調配物中。氯 • 化芊烷氧銨之量係在每10〇毫升調配物1毫克與50毫克之間，較佳為每100毫升約2至15毫克，更佳為每1〇〇毫升約3 至12毫克，最佳為每1〇〇毫升根據本發明調配物約4至1〇毫克。氯化罕炫氧銨亦可根據本發明使用，與其他防腐劑混 ^ 合。較佳調配物，除了溶劑水與式1化合物以外，僅含有氯化苄烷氧銨、乙底酸鈉及為調整ρΗ所必須之酸。霧化罐經溶解或懸〉于於水中之醫藥之喷霧作用，可使用壓縮空 122435 • 21 - 200820974 氣或超音波進行。所形成之粒子效用範圍，在其輸送至肺臟上’係優於推進劑氣體與粉末氣溶膠。此吸入方法係適用於嚴重氣喘之情況’且由於簡易吸入技術，故其亦適合兒童及配合其呼吸有困難之病患。有固定裝置，及供當移動時使用之小裝置兩者。此等當然總是大於MDI與DPI。可使用之醫藥製劑係被限制於微生物學上安全、水性、等滲性及pH-中性溶液或懸浮液。

喷射霧化罐-長久以來，已使用簡單裝置以分配溶液，其中係使強力空氣流通過毛細管之開孔，溶液係被吸取經過其間（香料霧化器原理）。在由玻璃製成之手握式霧化器（霧化罐)中，空氣流係藉由壓縮橡膠球或藉由泵送（泵送霧化 )產生。關⑨氣溶膠療法之較為最近之固$裝置係為藉由壓縮空氣操作之霧化罐，其能夠產生超過50%之量在最適宜大小範圍（1-5微米）中。i缩空氣係被加速經過喷嘴，且運送藥劑溶液經過毛細管（Bem〇砸作用），於此段時間内溶液係被分散。位於噴嘴背後之衝擊板，係另外用以使溶液破碎。特殊阻斷裝置係確保僅最小粒子逃逸，_而較大粒子係流回儲器巾:且可再一次霧化。在吸入期間，大量蒸 ^㈣生’其會導致冷氣溶膠與活性物質溶液之濃縮，由於誤發之寒冷所造成。超音波霧化罐-壓電日鍊 + _ 曰體係猎由鬲頻率交流電激發，以產生振動，其係經過轉銘媒質傳送至活性物質溶液，且自其釋出極微細液體液滴， /苟但同時將液體加熱。根據本發明包含式】 δ物之藥劑調配物’較佳係被使 122435 -22- 200820974 :於前文所述類型之吸入器中，以產推進劑氣溶膠。此時，吾人應再—次明確 ^:不、3 之I采丨丨+从出則文所述之專利文件’對其係據此作參考。 # m Λ +人同碩所述，較 /入③之進一步發展具體實施例係揭示於w〇97/膽 (多閱特別是圖6a與6b及有關聯之描述章、士认*门补佩不知明之可吸入氣溶膠。於”圓柱形’及小於9至15公分長與2至4公分寬之靈巧

^寸’故此裝置可被病患在任何地方攜帶。此霧化罐係於向壓下經過小噴嘴喷出限定體積之醫藥配方，以致能夠生可吸入氣溶膠。匕較佳霧化器基本上包含上方罩殼部份、栗罩殼、喷嘴閉鎖夾具、彈簧罩殼、彈簧及儲存容器，其特徵為、 •泵罩殼，被固定在上方罩殼部份中，且於一端帶有喷嘴本體，具有噴嘴或噴嘴排列， • 具有閥體之中空活塞，動力送出凸緣，其中申空本體係被固定，且其係位於上方罩殼部份中， •位於上方罩殼部份中之閉鎖夾持機制， -彈簧罩殼，具有彈簧位於其中，其係利用旋轉軸承可旋轉地安裝在上方罩殼部份上， _下方罩殼部份，其係以軸向被安裝至彈簧罩殼上。具有閥體之中空活塞係相應於w〇 97/12687中所揭示之, 置。其係部份地凸出至泵罩殼之圓柱體中，且係被配置為可在圓柱體中軸向移動。參考特別是上文所提及國際專利 122435 -23- 200820974 申明案之圖1-4-，尤其是圖3-，及說明文之有關聯部份。在釋放彈簧時，具有閥體之中空活塞，會在其高壓端施加5 至60Mpa(約50至600巴），較佳為1〇至6〇%押（約1〇〇至6〇〇巴）之壓力於流體上，經度量之活性物質溶液量。1〇至5〇微升之體積為較佳，10至20微升之體積為更佳，而每次引動1〇至15微升之體積為特佳。 ^ 閥體較佳係被裝載於中空活塞之末端，其係朝向噴嘴本 _ 體。在噴嘴本體中之喷嘴較佳係經微結構化，意即藉由顯微工程所製成。微結構化之喷嘴本體係揭示於例如w〇 99/16530中；據此參考其内容物，尤其是圖1及有關聯之描述。喷嘴本體包括例如兩片玻璃及/或矽，牢固地固定在一起，其中至少一個具有一或多個微結構化通道，其係使噴嘴入口端連揍至喷嘴出口端。於噴嘴出口端有至少一個2 至10微米味與5至15微米寬之圓形或非圓形開孔，深度較佳為4.5至6.5微米，且長度為7至9微米。 • 若有多個噴嘴開孔，較佳為兩個，則喷嘴在喷嘴本體中之喷霧方向可互相平行操作，或可在噴嘴開孔之方向上相 .冑於彼此傾斜。在喷嘴本體具有至少兩個纟嘴開孔於出口端之情況中，喷霧方向可相對於彼此於角度2〇度至16〇度下傾斜，較佳為於角度60至150度下，最佳為8〇至1〇〇D。噴嘴開孔較佳係在10至200微米之間距下排列，更佳係在1〇至 1〇〇微米之間距下，又更佳為30至70微米。5〇微米之間距為最佳。噴霧方向因此係會合在此噴嘴開孔之區域中。正如已述及者，液體醫藥製劑係在進入壓力為至高6〇〇 122435 -24- 200820974 巴下，較佳為200至300巴下擊中噴嘴本體，且係經過喷嘴開孔被霧化成可吸入氣溶膠。氣溶膠之較佳粒子大小為至高20微米，較佳為3至1〇微米。

閉鎖夾持機制含有彈簣，較佳為圓柱形螺旋壓縮彈簧，作為機械能之儲存體。此彈簧係作用在作為彈簧構件之動力运出凸緣上，其移動係藉由閉鎖構件之位置測定。動力送出凸緣之運行係精密地藉由上方止動銷與下方止動鎖限制。彈黃較佳係、經由向上行進齒輪，例如螺旋滑動齒輪，精由外部轉矩被拉緊，該轉矩係當上方罩殼部份相對於下方罩设部份中之彈簧罩殼轉動時產生。於此情況中，上方罩设部份與動力送出凸緣含有單—或多速度齒條會輪。具有嗜合閉鎖表面之閉鎖構件係經排列，環繞動力送出凸緣’呈環形型態。其包含例如塑膠或金屬之環，其係固有地以輻向方式彈性地可變形。該環係經排列在垂直於霧 .化器軸心之平面上。於彈簧拉緊後，閉鎖構件之緣之路彳…且防止彈簧釋放。閉鎖或 t5動。引動按紐係經連接或聯結至閉鎖 :。為引動閉鎖夾持機制，引動按钮係平 97/勒中Γ 制構造之詳細說明係被描述於购下方罩殼部份係承，梭子之驅動器當操作霧化器時且涵蓋軸方部份旋以軸向在彈簧罩殼上方推送，及流體之儲存容器。，罩殼之上方部份係相對於下 122435 -25- 200820974 轉讲下方部份係帶著彈簀罩殼與其一起。彈菁此時係被螺方疋’月動齒輪屬縮且偏斜，而夾持機制係自動地喷合。旋轉 #乂么為360度之整數分率，例如度。在與彈簧被緊之同0守，於上方罩殼部份♦之動力送出組件係伴隨著移2達特疋里，中空活塞係被拉回泵罩殼中之圓柱體内部， :果疋彳于自儲存容器之一部份流體係被吸入高壓室内，在喷嘴刚方。若需要，則含有欲被霧化流體之多個可置換

=存谷’可相繼被插人霧化器巾，然後使用。錯存容器含有根據本發明之含水氣溶膠製劑。霧化程序係藉由溫和地壓縮引動按鈕而被引發。夾持機制係接著打開動力送出組件之路徑。偏斜之彈菁係將活塞推送至泵罩殼中之圓柱體内。流體係自霧化ϋ之喷嘴出射，呈喷霧形式。此構造之進-步細節係揭示於pCT申請案WO 97/12683盥 W0 97/20590中’對其係據此作參考。 ” 霧化器（霧化罐）之組件係由適合其功能之材料製成。霧 ^之罩设，以及_若功能允許.其他零件，較佳係由塑膠製成’例如藉由射出成型。關於醫療應用，係使用生理μ 上可接受之材料。 f W〇9™ ^ 圖6a顯示經過霧圖6b顯示經過霧化器之含水氣溶膠製劑可有利地藉其被吸入化器之縱切面，其中彈簧在張力下，之縱切面，其中彈簧被釋放。霧上方罩殼部份（51)含有果罩殼(52)，在其末端上係裝載 122435 -26- 200820974 化器喷嘴用之保持器（53)。在保持器濾器（55)。祜周a + 0a π貝瑪本體（54)與中空活塞⑼ 機制之動力送出凸緣(56)中之 ) ’係部份地凸出至1罩殼之圓桎體中。在中空之末端係帶有閥體⑽。中空活塞係被墊圈(π)宓封。 :上^殼部份之内部為止動銷⑽），當彈簧被_

力送出凸緣係靜止料上。位在動力送出凸緣上者為勒（61)，當彈簧在張力下時，動力送出凸緣係靜止於於彈菁拉緊後’閉鎖構綱係在上方罩殼部份中，、於、止動銷（61)與載體（63)之間滑動。引動按紐㈣係連接至閉鎖件。上方罩殼部份係終止於吹管嘴㈣上，且被可移除伴谁性罩蓋（66)閉合。 ’'叹具有壓縮彈簧（68)之彈簧罩殼（67)係利用按扣接合耳部 (69)與旋轉軸纟，可旋轉地裝載在i方罩殼部份上。下方罩殼部份(70)係在彈簣罩殼上方推送。於彈簧罩殼之内部係為欲被霧化流體（72)之可置換儲存容器㈤。儲存容器係被塞子（73)閉合，中空活塞係經過其間凸出至儲存容器中，且浸沒其末端至流體（活性物質溶液之供應處）中。供機械計數器用之梭子（74)係被裝載在彈簧罩殼之外部上。驅動小齒輪（75)係位於面向上方罩殼部份之梭子末端。於梭子上為滑板（76)。上述之霧化罐係適用於使根據本發明之氣溶膠製劑霧化，以形成適合吸入之氣溶膠。若根據本發明之調配物係使用上述方法（Respimat<巧霧化則被逐出之質量，在吸入器所有引動之至少97%，較 122435 -27- 200820974 #為至少98%卜或多次噴煙）中’應相應於所界定之量，其中公差範圍不超過此量之25%，較佳為观。較佳情況是，在5與30毫克之間，更佳係在5與2〇毫t間之調配物，係每次噴煙以所界定之質量傳輸。根據本發明之調配物亦可使用上文所述者以外之吸入器霧化，例如噴射流吸入器。本發明亦關於吸入套件，其包含上述根據本發明之醫藥製劑之一與適合使此醫藥製劑霧化之吸入器。本發明較佳係關於吸入套件，其包含上述根據本發明之醫藥製劑之一與上述Respimat®吸入器。【實施方式】下文所示調配物之實例係充作說明，而非將本發明之主題事項限制於以實例方式所示之組合物。實例實例 1 : Ν-(5-{2-[1，1·二甲基-3_(4-甲基-2-酮基-4H-苯并[D][l，3]嘮 _ -1-基)-丙胺基]-1-經基·乙基}_2_經基-苯基)_甲烧確醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之個別非對映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。實例2:队(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-酮基-411-苯并网[1，3】噚畊小基)_ 丙胺基KU羥基-乙基}-2-羥基·-苯基)-甲烷磺醯胺 122435 •28- 200820974

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之（R)·與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。

實例 3 : Ν·(5-{2-[3-(4-乙基-2-酮基-4H-苯并[D][l，3】噚畊基)-ΐ，ι_ 一甲基•丙胺基】-1-經基·乙基}-2-經基苯基）-甲烧績酿胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之個別非對映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。實例4 : N-(5-{2-[3-(4,4-二甲基-2-酮基-4H-苯并[D】[l，3】噚畊小基)· 1，1_二甲基-丙胺基]_；μ羥基-乙基卜2_羥基—苯基甲烷磺醯胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之（R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。實例5 : Ν-(2-羥基-5_{1_羥基-2-[3-(6-羥基-4,4-二曱基·2-酮基_4Η-本并[0][1，3]饮亏〃井-1-基）-ΐ，ΐ-二甲基丙胺基]-乙基卜苯基）_甲统確酼胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之(R)-與（S)- 122435 -29- 200820974 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。實例6 : N-(2-羥基_5_{1-羥基-2·【3·(6_甲氧基-4,4·二甲基-2-酮基 -4Η-苯并间【1，3】吟呼小基ΚΜ-二甲基-丙胺基]乙基}苯基)-甲烷磺醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之（r)_與⑻_ 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。下文所述之合成實例係用以更詳細地說明根據本發明之新穎化合物。但是，其係僅意欲作為程序之實例以說明本發明’而非將其限制於後文舉例内容中所述之主題事項。 HPLC 方法（方法 a) : Symmetry Cl8 (Waters): 3.5 微米；4.6 X 150 毫米；柱溢：20°C ;梯度液：乙腈/磷酸鹽緩衝劑（pH 7) 20 : 80 : 20，在30分鐘内；流量：ΐ·〇毫升/分鐘；在220與254 毫微米下偵測。中間產物1_7之合成中間產物1 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基)-4,4_二丙基-M-二氫-苯并 [D】[l，3]噚呼-2-酮

a) 4-(2-胺基-苯基）_庚_4_醇：於30分鐘内，在〇°C下，將90 毫升（180.0毫莫耳）丙基氯化鎂（2M，在醚中）逐滴添加至7.00 宅升（54.0笔莫耳）鄰胺基苯甲酸甲酉旨在無水thf (7〇宅升）中 122435 -30· 200820974 之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌一小時，然後，與 1〇〇毫升3莫耳濃度氯化銨水溶液及醋酸乙酯合併。分離液相’亚以醋酸乙酯徹底萃取水相。將合併之有機相以碳酸氫鉀溶液與飽和氣化鈉溶液洗滌，及於硫酸鈉上脫水乾燥。將粗產物使用於下一反應步驟，無需進一步純化。產量：6.70 克（60%)。 b) {3-[2-(l-羥基小丙基_丁基）_苯基胺基二甲基-丙基}-胺基甲酸第三-丁酯：將L40克（22 27毫莫耳）氰基硼氫化鈉添加至3.10克（14.05毫莫耳）4_(2_胺基-苯基）_庚斗醇與3·6〇克（17.88宅莫耳）（1，ΐ-二甲基酮基·丙基）·胺基曱酸第三_丁酉曰在甲醇（40耄升）與醋酸（6毫升）中之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，以酷酸乙g旨稀釋，以〇·5莫耳濃度氫硫酸鉀溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並在真空中蒸乾。將粗產物使用於下一反應步驟，無需進一步純化。產量：6.00克（定量產率）。 c) [1，1-二曱基-3·(2-酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d][l，3]4 ρ井小基）-丙基]•胺基曱酸第三-丁酯：將8.85毫升（16·81毫莫耳）光氣溶液（20重量％ ’在曱苯中）在〇°C下慢慢逐滴添加至6 〇〇克（15.28毫莫耳）{3-[2-(1-羥基-1-丙基-丁基）-苯基胺基]·二甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯與5.32毫升（38.21毫莫耳）三乙胺在無水THF (80毫升）中之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，以醋酸乙酯稀釋，與冰合併，及以飽和氨水溶液使呈鹼性。以醋酸乙酯徹底萃取水相，並將合併之有 122435 -31- 200820974 機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸乾。於管柱層析（石夕膠，環己烧/醋酸乙醋=6: ^ 後，獲得產物。產量：4·57 克（71%)。

二丙基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊+基）_丙基胺基甲酸第三_丁酯在35毫升甲酸中之溶液，於環境溫度下攪拌％小時，然後傾倒在冰上。使水相以飽和氨水溶液呈鹼性，並以醋酸乙酯徹底萃取。將合併之有機萃液以氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，並與醋酸乙酯中之4毫升鹽酸（飽和）合併。蒸乾溶液，且與少量乙醇混合兩次，及在真空中蒸乾。以一異丙基謎研製殘留物’獲得產物，為其鹽酸鹽。產量：2.60 克（73%)。中間產物2 ·· 1-(3-胺基-3-甲基-丁基)-4,4·二乙基_7_氟二氣苯并[d][l，3]嘮畊-2-酮

a) 3-(2-胺基冬氟苯基戊烧-3-醇：此產物係類似中間產物la，經由使2-胺基斗氟-苯曱酸甲酯與溴化乙基鎂，在二氯甲烷中，於-78Ό下反應’並加熱至環境溫度而獲得。產量·· 4.1 克（99%)。 122435 -32- 200820974 b) {3-[2-(l-乙基小羥基-丙基）-5-氟苯基胺基]·ι，μ二曱基_ 丙基}-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基-4-氟苯基）-戊烷-3-醇與（1，1-二甲基斗酮基·丙基）_胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，二氯甲烷/曱醇=100 : 〇— 98 : 2)。產量：7·70 克（99%)。 c) [3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基 4Η-苯并[d][l，3]。号。井-μ 基）-1，1-二甲基-丙基]-胺基曱酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物lc ’自{3-[2-(1-乙基-1-經基-丙基）_5_氟苯基胺基]巧上二曱基-丙基}-胺基曱酸第三-丁 @旨開始而獲得。產量：4.20 克（51%)。 d) K3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4_二乙基-7-氟基_1，4_二氫-苯并[d][l，3p号畊-2-酮：此產物係類似中間產物ld，自[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊-1-基二曱基_丙基]-胺基甲酸第三•丁酯開始而製成，為自由態鹼。產量·· 2.90 克（96%); ESI-MS: [M+H]+= 309. 中間產物3 : 1-(3-胺基_3_甲基·丁基螺（環丙基并噚畊）_2’_酮

a) μ(2-二苄基胺基-苯基）·環丙醇：將2.45毫升（8.4毫莫耳）四異丙氧化鈦於環境溫度下，慢慢逐滴添加至18·5克 (55.8宅莫耳）2-二苄基胺基-苯甲酸甲酯在15〇毫升THF中之溶液内。於一小時攪拌後，添加4〇·9毫升（122·7毫莫耳）溴化 122435 -33 - 200820974 乙基鎂（3M，在乙醚中）。將混合物攪拌一小時，添加另外之4毫升3莫耳濃度溴化乙基鎂溶液，並將混合物攪拌2小時。將反應混合物與飽和氯化銨溶液合併，且以醋酸乙酯萃取。將水相與1莫耳濃度鹽酸合併，直到獲得透明溶液為止，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以碳酸氫鈉溶液與氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。使殘留物藉層析純化（己烷/醋酸乙酯=2〇 : 。產量：10.0 克（54%)。 b) Η2·胺基-苯基）-環丙醇··使9.90克（30·1毫莫耳）1-(2_二苄基胺基-苯基）-環丙醇溶於70毫升甲醇中，並於丨克鈀/炭 (10%)存在下，在3巴氫壓力下氫化。將觸媒藉由抽氣過濾移除，蒸乾濾液，及使殘留物藉層析純化（矽膠；環己烷/ 醋酸乙酯=5 : 1)。產量：1·8〇克（40%)。 c) {3·[2-(1-羥基-環丙基）-苯基胺基]—ιμ二甲基_丙基l胺基甲酸第三-丁酯：類似關於中間產物lb所述之方法，製自 1·77克（11.86宅莫耳）1-(2•胺基-苯基）_環丙醇與315克（15 66毫莫耳）（1，1-二甲基-3-酮基-丙基）_胺基曱酸第三_丁酯。使所獲得之粗產物藉管柱層析純化（石夕膠，環己烧/醋酸乙酯4: j)。產量：2.60克。 d) {U-二甲基-3·[螺（環丙基苯并嘮畊）·2Τ·酮基 -1-基]_丙基}-胺基甲酸第三_丁酯：產物係類似中間產物lc，自2·60克（7.74毫莫耳）{3-[2-(l-羥基-環丙基）_苯基胺基]_ι，ι_二甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。此處之差異是 122435 -34- 200820974 未藉管柱層析純化。產量：2.60克。 e) 1-(3-胺基各甲基-丁基）_螺（環丙基苯并崎哨1 )U同：類似關於中間物id所述之方法，經由使3· 1〇克（8 60 耄莫耳）{1，1-二甲基·3-{螺（環丙基-ΜβΗΑΓ·»苯并ϊτ号p井）_2，酮基-1-基]-丙基}-胺基甲酸第三-丁酯與30毫升甲酸反應而獲得。

產量：2.10 克（94%)。中間產物4 · 1-(3-胺基甲基-丁基)_4,4_二乙基-I，4·二氫_苯并间[1，3]噚啩-2-酮

a) >(2-胺基-苯基）-戊燒-3-醇：將100毫升在乙_中之3莫耳濃度漠化乙基鎮溶液，在-40°C下，逐滴添加至7.77毫升（60 4;莫耳）2-胺基-甲基苯甲酸在130毫升THF中之溶液内。將混合物攪拌過夜，並加熱至環境溫度，與飽和氯化銨溶液合併，以1莫耳濃度鹽酸酸化，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以水萃取，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。使粗產物進一步直接反應。產量：10.9克；質量光譜：[M+H]+= 180. b) {3-[2-(l-乙基-1-經基-丙基）_苯基胺基]_ι，ι·二甲基-丙基胺基甲酸第三-丁酯··將3·16克（47.7毫莫耳）氰基硼氫化鋼於環境溫度下，添加至18毫升曱醇中之5.70克（31·8毫莫 122435 -35· 200820974 耳）3-(2-胺基-苯基）-戊烷-3-醇與2.63毫升（47·7毫莫耳）醋酸内。然後，慢慢逐滴添加7.04克（35毫莫耳）（u_二甲基各酉同基-丙基）-胺基曱酸第三-丁醋在18毫升甲醇中之溶液。在添加已結束後’將混合物授摔四小時，與1莫耳濃度鹽酸合併 (氣體發展）’接著以氨水溶液使呈鹼性。將其以醋酸乙酉旨萃取’並以氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫水乾燥，及去除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇梯度液，具有0.1〇/〇氨）。產量：4·25 克（37%);質量光譜：[M+H]+= 365. c) [3-(4,4-二乙基-2-酮基-4H_苯并[d][l，3]吟畊 +基 >U_二甲基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯：將2.91克（9.6毫莫耳）三光氣，在〇至5X：下，添加至3.50克（9·6毫莫耳）{3_[2·(1_乙基小羥基· 丙基）-苯基胺基]-1J-二甲基_丙基卜胺基甲酸第三_丁酯與 3·37毫升（24毫莫耳）三乙胺在35毫升THF中之溶液内。使混合物於環境溫度下留置過夜，並攪拌，且將所形成之沉澱物抽氣過濾。蒸乾濾液，及使殘留之粗產物進一步直接反應。產ϊ : 3.33克；質量光譜：[M+H]+= 391 d) 1 (3_胺基_3·曱基-丁基)-4,4-二乙基-1，4-二氫-苯并问[1，3] 咢井2 _ •將25耄升三氟醋酸逐滴添加至3·2〇克[3_(4,4_二乙 f ^酮基-4Η-苯并[d][1，3]呤畊小基）_u_二甲基_丙基]_胺基曱酸第三丁酯（約75%)在25毫升二氣甲烷中之溶液内，同時 =冰冷冷卻。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，蒸餾出溶劑，並將峻殘留物經由與甲苯重複共蒸餾而被脫除。為釋 122435 -36 - 200820974 出自由態鹼，故將殘留物與1莫耳濃度氫氧化鈉溶液合併，並以醋酸乙酯萃取。使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸乾。使自由態驗溶於8毫升甲醇中，並與含醚鹽酸合併。將其擾拌過夜’且將所形成之沉殿物抽氣過濾，並以乙醚洗滌。產量：2·15克（鹽酸鹽）；質量光譜：[m+H]+= 291. 中間產物5 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-螺（環己烧_1，4，-211-3，，1，-苯并噚畊）-2’-酮

a) 硝基-苯基）-環己醇：將40.16毫升（80.32毫莫耳）氯化苯基鎂（2M，在THF中）在-50°C及氮氣下，逐滴添加至2〇.〇克（80.32毫莫耳）2-瑣基-鐵苯在150毫升THF中之溶液内。於攪拌15分鐘後，迅速添加9.98毫升（96.30毫莫耳）環己酮。將反應混合物加熱至環境溫度，攪拌兩小時，並與氯化銨溶液合併。分離出水相，且以醋酸乙酯徹底萃取。以氯化納溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸乾。管柱層析（矽膠，己烷/醋酸乙酯=20 : 1)，獲得產物。產量：5.20克（29%) ; Rf= 0·26 (矽膠，己烷/醋酸乙酯叫〇 : ; ESI-MS ： [M+H-H20]+= 204. b) 1-(2-胺基-苯基環己醇··使70毫升乙醇中之5 20克 (16_45毫莫耳）1-(2-硝基_苯基)-環己醇於阮尼鎳存在下，在環境溫度及3巴氫壓力下氫化4小時。經過矽藻土濾出觸媒， 122435 -37- 200820974 並在真空中蒸乾滤液。使殘留物自己烧沉澱。產量：1.53克（49%) ; Rf= 0·38 (石夕膠，己烧/酷酸乙酷=4 : 1); ESI-MS ： [Μ+Η-Η2〇Γ= 174. c) {3-[2-(1-羥基-環己基）-苯基胺基]—lj-二甲基·丙基卜胺基曱酸第三-丁酯：化合物係類似中間產物lb，得自^仏胺基-苯基）-環己醇與（1，μ二甲基各酮基·丙基）_胺基曱酸第三_ 丁酯。管柱層析（矽膝，己烧/醋酸乙酯=7 : 1)，獲得產物。產量· 2.65克（66%); Rf= 0·50 (石夕膠，己烧/ g皆酸乙酉旨=：4 : 1)。 W d) {U·二甲基-3-[螺（環己烷·1，4，-2Η-3，，Γ-苯并呤嗜）-2，-酮基 -1-基]-丙基}-胺基曱酸第三-丁醋：類似中間產物lc，製自 {3-[2-(1-經基·環己基）-苯基胺基]-1，1-二甲基-丙基}-胺基曱酸第三-丁酯。產量·· 2.60克（92%) ; Rf= 0.38 (矽膠，己烷/醋酸乙酯4 : 1)。 e) 1-(3-胺基-3-曱基·丁基）_螺（環己烷-l，2H-3f，r苯并噚畊）-2’-酮：類似中間產物Id，製自[1，1_二甲基-3-(螺（環己烷 0 苯并吟嗜）-2’-酮基小基丙基]-胺基甲酸第三-丁商旨。產量：1.80克（92%); Rf=0.10 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨= 95: 5 ： 0.5) ； ESI-MS ： [M+H]+= 303. 中間產物6 : 1-(3•胺基-3·甲基-丁基）_4,4-二乙基各甲氧基-1，本二氫-苯并丨d][l，3】噚畊_2-酮

122435 -38 - 200820974 a) 3-(2-胺基-3-甲氧基-苯基）_戊烧-3_醇：產物係類似中間產物la，經由使2-胺基-3-曱氧基-苯甲酸甲酯與溴化乙基鎭，在二氯曱烷中，於-78°C —室溫下反應而獲得。產量：5·20 克（92%); HPLC-MS : 12.85 分鐘（方法 A); ESI-MS : [Μ+Η]+= 210. b) {3-[2-(l-乙基-1-經基-丙基）-6-甲氧基-苯基胺基]-1，1_二甲基-丙基}-胺基曱酸第三_丁酯：此產物係類似中間產物 lb ’自3-(2-胺基-3-曱氧基-苯基）_戊烧—3·醇與（1，1-二曱基各ϊ同基-丙基）-胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化（砍膠’ ί哀己烧/醋酸乙醋=4 : 1)。產量：4.60 克（47%)。 c) l>(4,4-二乙基甲氧基_2_酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊-1-基）4，1-二曱基·丙基]-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物lc，自{3-[2-(1-乙基4·羥基-丙基）-6-曱氧基·苯基胺基]-U-二甲基-丙基胺基甲酸第三-丁顧開始而獲得。產量：4·60 克（94%)。 d) Η3·胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基各曱氧基_1，冬二氫— 笨并[d][l，3]吟畊-2-酮：此產物係類似中間產物ld，自[3_(4,4-一乙基各甲氧基-2-酮基-4H_苯并[d][l，3]崎脅-1-基二甲基· 丙基]-胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得，為自由態鹼。產量：3.00 克（93%) ; ESI-MS : [M+H]+= 321· 中間產物7 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基>4,4-二乙基各氟二氫_ 笨并【|!】[1，3】啐畊-2-酮 122435 -39- 200820974

a) M2·胺基-5-說苯基）-戊烧-3-醇：類似中間產物la，窜自2-胺基-5-氟-苯甲酸甲酯與溴化乙基鎂。使所得之產物藉層析純化（矽膠，環己烷/醋酸乙酯=8 ·· 1)。產量：6.00 克（74%)。 b) {3-[2-(l-乙基-1-羥基-丙基）-4-氟苯基胺基H山二甲基_ 丙基}-胺基甲酸第三-丁酯··此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基-5-氟苯基）-戊烷-3-醇與（1，1-二甲基各酮基-丙基）·胺基曱酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，己烷/醋酸乙酯=6 : 2 : 1)。產量：4.50 克（41%)。 c) [3-(4,4-二乙基-6-1 基-2_ 酮基-4H-苯并[d][i，3] p号 p井-1-基二曱基-丙基]•胺基甲酸第三-丁醋：類似中間產物lc，製自{3-[2-(l-乙基-1-·基-丙基）-4-氣苯基胺基]二甲基_丙基}-胺基甲酸第三-丁酯。此處之差異是未藉管柱層析純化。產量：4.8克。 d) 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4_二乙基-6·氟基-i，4-二氫-苯并[d][l，3]噚啡-2-酮：標的化合物係類似中間產物ld，以自由悲驗製自[3-(4,4-二乙基-6-貌基-2-S同基-4H-苯并[d][l，3]4命-1-基）·1，1-二甲基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯。產量：3.00 克（99%)。實例 7 : Ν-(5-{2-【1，1·二甲基-3_(2-酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d]【l，3] 122435 -40- 200820974 噚畊-1-基)-丙胺基】_1-羥基-乙基卜2-羥基_苯基分甲烷磺醯胺

a) N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二曱基-3-(2-酮基-4,4-二丙基-4H-苯并隨1，3]呤啡小基）-丙胺基]]經基-乙基}·苯基）·甲烷磺醯胺：將86微升（0.619毫莫耳）三乙胺於環境溫度及氮大氣下，添加至200毫克（0.564毫莫耳）ι_(3·胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二丙基-1，4·二氫-苯并[d][l，3]嘮畊-2-酮鹽酸鹽在5毫升THF中之溶液内。將混合物攪拌30分鐘，添加218毫克（0.575毫莫耳）N-[2-芊氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基•乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺，並將混合物於環境溫度下再攪拌2小時。使混合物冷卻至1〇〇c，與51笔克（2·34宅莫耳）硼氫化鐘合併，加熱至環境溫度，並攪拌一小時。使其再一次冷卻至10它，且以15毫升水與2〇毫升二氯曱烷稀釋。分離出水相，並以二氯甲烷萃取。使合併之使有機相於硫酸鈉上乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於8毫升醋酸乙酯中，並藉由添加醋酸乙酯中之飽和鹽酸酸化至pH 2，濾出所形成之沉澱物，以醋酸乙酯洗滌，及蒸乾。產量·· 260毫克（67%，鹽酸鹽），HPLC: Rt=19.8分鐘（方法A)。 b) 二甲基·3-(2·酮基 _4,4·二丙基-4H-苯并[d][l，3] ’啡-1-基）-丙胺基]-1-經基·乙基}_2_經基-苯基）-甲烧磺酸胺：使8毫升曱醇中之260毫克（0·386毫莫耳）N-(2_苄氧基_5_{2_[u_ 122435 •41- 200820974 二甲基-3♦酮基♦二丙基I苯并刚射味小基丙胺基]-1-搜基-乙基卜苯基)-曱院石黃酿胺鹽酸鹽，於％毫克把/炭 (10/〇)存在下’在¥ ^溫度下氫化。經過石夕藻土濾出觸媒，亚以甲醇洗滌。在真空中蒸乾據液，且將殘留物在乙鍵中攪拌。產量：120毫克（53%，鹽酸鹽）；質量光譜：[m+h]+= 548; ' Rt= 14.7分鐘（方法A)。此項具體實施例之(R)-與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。此項具體實施例之（R)_對掌異構物’根據本發明係具有特別重要性。實例8 · Ν·[5·(2_{1，1_二甲基•【螺（環己烷，苯并崎畊）-2’-酮基小基]-丙胺基羥基-乙基)_2_羥基_苯基】_甲烷續醢胺

a) N-[2-+ 氧基-5-(2-{3-[螺（環己烷-苯并噚畊）_2，_ 酮基-1-基]-U-二曱基-丙胺基}_1_羥基-乙基 >苯基]_甲烷磺醯胺：類似關於實例7a所述之程序，製自250毫克（〇·66毫莫耳) Ν-[2-芊氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）_苯基]_甲烷磺醯胺與 20G宅克（0.66晕莫耳）1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-螺（環己烧 -1，UH-3’，1’-苯并4 _ )-2’-酮。此處之差異是以其鹽酸鹽獲得之產物亦藉層析純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇=50 ·· 1)。產量·· 190 毫克（46%)，HPLC : Rt= 17.8 分鐘（方法 A)。 122435 -42- 200820974 b) Ν-[5-(2-{1，1-二甲基-3_[螺（環己烷-1，4，·2Η-3，，1，-苯并崎 _ )-2’-酮基-1-基]-丙胺基}-l-經基-乙基）_2_經基-苯基]_甲烧磺醯胺：使190毫克（0.31毫莫耳）Ν-[2·苄氧基-5-(2-{3-[螺（環己烧 -1，4’-2Η-3’，Γ-苯并噚畊）-2’·酮基-1-基]-ΐ，ΐ-二甲基-丙胺基卜^經基-乙基）-本基]-曱烧績g蓝胺類似實例7b被氫化。於分離觸媒後’使濾液去除溶劑’與8毫升酷酸乙ί旨合併，並藉由添加醋酸乙醋中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且將殘留物在乙醚中攪拌，及過濾。產量：40毫克（23%，鹽酸鹽）；質量光譜：[M+Hf = 532; HpLC : Rt= 11.8分鐘（方法A)。此項具體實施例之（R)-與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明此項具體實施例之（R)-對掌異構物。實例9 : 甲基各【螺（環丙基苯并噚畊酮基小基]_丙胺基}小羥基_乙基）-2-羥基-苯基]-甲烷磺醯胺

a) N_[2·苄氧基-5-(2·{3-[螺（環丙基 4,4，-211-3,51，-苯并呤啡）_2，· 酉同基-1-基；Μ，1-二甲基_丙胺基}4_經基乙基）_苯基]_甲烷磺醯胺·使292毫克（0.77毫莫耳）Ν-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基_2_羥基· 乙醯基）·苯基 > 曱烷磺醯胺與200毫克（0.77毫莫耳）μ(3_胺基 -3-甲基_丁基>•螺（環丙基，-苯并噚畊#酮反應，並 122435 -43- 200820974 類似實例7a處理。將粗產物與8毫升醋酸乙酯合併，且以醋酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，及將殘留物在乙醚中攪拌。

產量·· 400毫克（84%，鹽酸鹽），hplc :心二15·2分鐘（方法A) p b) Ν_[5·(2-{1，1-二曱基 _3_[螺（環丙基山4，_2Η-3，，Γ-苯并嘮啡>2’-酮基基]-丙胺基η-經基_乙基）_2_經基_苯基卜甲烷磺醯胺：產物係類似實例比，製自4〇〇毫克（〇·65毫莫耳）Ν-[2-卞氧基-5-(2-{3-[螺（環丙基_ι，4’-2Η-3，，Γ-苯并呤畊）-2，-酮基-1- 基]-1，1_二甲基-丙胺基卜μ羥基_乙基）_苯基]-曱烷磺醯胺鹽酸鹽〇產ΐ · 230耄克（67%，鹽酸鹽）;質量光譜：[M+t矿=49〇;: Rt= 8.9分鐘（方法A)。此項具體實施例之(R>與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明此項具體實施例之（R)-對掌異構物。

實例10: Ν-(5_{2-[3·(4,4-二乙基-2-酮基_4Η_苯并丨d】[13】噚畊4基)_ 1，1_一甲基-丙胺基】_1β羥基_乙基}_2_羥基_苯基)_甲烷磺醢胺：

使仍毫克（1毫莫耳）Ν_[2々氧基邮乙氧基巧里基·乙酿基> 苯基l·甲烷磺醯胺與290毫克（1毫莫耳）丨_(3_胺基各甲基· 丁基>4,4-二乙基·Μ·二氫·苯并剛辦H酮懸浮於5毫升乙醇中’並加熱至7Gt。將所形成之溶液在7叱下一小 122435 -44- 200820974 時’然後冷卻至環境溫度。⑤添加113€克(3毫莫耳）爛氯化鈉後，將混合物於環境溫度下攪拌3小時，與〇7毫升飽和碳酸鉀溶液合併，並再攪拌3〇分鐘。使此混合物經過氧化鋁（鹼性）過濾，以二氯甲烷/曱醇（15: 1}重複洗滌，及蒸乾。使如此獲得之粗產物藉層析純化（二氣甲烷，具有甲醇/氨9· 1)。使如此獲得之爷基醚溶於毫升甲醇中，並在1巴氫壓力下，以鈀/炭作為觸媒進行氫化。接著，將觸媒濾出，且蒸乾濾液。產量：338毫克（65%，歷經2個步驟）；質量光譜：[m+h]+=52〇此項具體實施例之（R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明此項具體實施例之(R)-對掌異構物。（r)-N-(5-{2_[3-(4,4-二乙基 -2-酮基-4H-苯并[d][l，3]哼畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基乙基}-2-經基-苯基）-甲烧磺醯胺鹽酸鹽（與丙酮之分子共結晶）之旋轉角度為-28.80(c = 1%，在曱醇中，於2〇°c下）。實例 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_ 氟基-2,基-4H-苯并[d][l，3]吟 p井-1-基）_1，1_二曱基-丙胺基]-1·經基-乙基經基-苯基）_甲燒磺醯胺

a) N-(2-爷氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-苯并 [d][l，3]喝畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基 >甲炫石黃胺：使246毫克（〇_65毫莫耳）N-[2-爷氧基-5-(2-乙氧基-2- 122435 -45- 200820974 羥基-乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（〇·65毫莫耳）丨_(3_ 胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基各氟-1，4-二氫-苯并[D][l，3]啰啡 -2-酮類似實例7a反應。一項差異為其鹽酸鹽之製備係被省略。替代地，使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水梯度液，具有0.1%三氟醋酸）。產量：180毫克（三氟醋酸鹽），HPLC: Rt=17.4分鐘（方法A)。 b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]4 喷 -1_基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基·乙基卜2-羥基-苯基 >甲烷磺醯胺：使9毫升甲醇中之175毫克_N-(2-苄氧基-5_{2·[3_(4,4-二乙基各氟基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊小基二甲基-丙胺基]-1-經基-乙基卜苯基）-曱烷磺醯胺三氟醋酸鹽，於40毫克阮尼鎳存在下，在環境溫度及3巴氫壓力下氫化。濾出觸媒，並使濾液去除溶劑。產量·· 131毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[M+H]+= 538. 此項具體實施例之（R>與（S>對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明此項具體實施例之（R)·對掌異構物。實例12 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7·氟基-2-酮基-4H-苯并剛1，3]噚 P井-1-基)-1，1_二甲基·丙胺基]-1·經基_乙基卜經基-苯基)_甲烷續醯胺

122435 46- 200820974 a) N-(2-苹氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基_2_酮基_4H_苯并 [d][l,3]’ π井-1-基）-1，1-一甲基-丙胺基]-1-輕基-乙基卜苯其）_甲烷磺醯胺：使2私毫克（0·65毫莫耳）Ν-Ρ4氧基冰&乙氧基_2_ 羥基-乙醯基)-苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（0·65毫莫耳）μ(3_ 月女基-3-甲基-丁基）-4,4-一乙基-7-|L基-1，4_二氫·苯并[d][i，3]p号哺-2-酮反應，並類似實例7a處理。一項差異為其鹽酸鹽之產生係被省略，並使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水梯度液，具有0.1%三氟醋酸）。產量：220毫克（三氟醋酸鹽），HPLC: Rt=17/7分鐘（方法A)。 b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3p号啡小基）-1，1-一甲基•丙胺基]-1-¾基-乙基卜2_經基-苯基）_甲烧石黃醯胺：類似實例11b，製自21〇毫克怵(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]崎畊小基）-1，1_二甲基-丙胺基]-1-經基·乙基卜苯基）·曱烧續醯胺三氟醋酸鹽。產量：154毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[M+H]+= 538. 此項具體實施例之（R)-與（S>對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明此項具體實施例之（R)-對掌異構物。實例13 : Ν-(5_{2-[3·(4,4-二乙基各甲氧基：酮基_4Η·苯并间[1，3] 哼畊小基)-1，1_二甲基-丙胺基】-1名基-乙基}_2_經基-笨基 >甲烷磺醢胺

122435 -47- 200820974 a) N_(2-芊氧基-5-{2-[3-(4,4_二乙基-8-甲氧基_2-酮基-4H_苯并[d][l，3]崎畊-1_基二甲基-丙胺基]經基-乙基卜苯基）_ 甲烧續醯胺：類似實例7a，使237毫克（0.625毫莫耳）N-[2-字氧基-5-(2-乙氧基-2-經基-乙酸基）-苯基]_甲烧石黃酸胺與2⑻毫克（0.624 t莫耳）1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基-8-甲氧基

1’4-一氲-本并[d][l，3pf _ -2-酮反應。使粗產物溶於錯酸乙醋中’並以醋酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且將殘留物在乙醚中攪拌。然後，使如此獲得之鹽酸鹽（33〇毫克）藉層析進一步純化。產量：90毫克（三氟醋酸鹽），HpLC : Rt= 17 6分鐘（方法A)。 b) >1-(5-{2-[3-(4,4-二乙基各甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][i，3]p号 7小基二甲基-丙胺基]小經基·乙基}·2_羥基_苯基）·甲烷石只醯胺：使80毫克（0.118毫莫耳）Ν-(2•苄氧基_5_{2_[3_(4,4_二乙基也甲氧基冬酮基-4Η-苯并[d][l，3]咩畊小基）_U•二甲基_丙胺 f 羥基-乙基}-苯基）_甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽類似實例見化。產量：70毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[_]+n 此項具體實施例之(R)·與（s)_對掌異構物可 ^知之—般方_。特別重要性係附加至根據本^ 項具體實施例之(R)-對掌異構物。調配物實例實例4.1 莩異構物之調注射用水中含下表顯示根據本發明實例4化合物之R_對物實例：100毫升藥劑調配物係在純水或有： 122435 •48· 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化爷烧氧錄 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6、 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例4.2 下表顯示實例4化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -49- 200820974 10 10 - 100 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例4.3 下表顯示實例4化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將PH 調整至4，係含有：乙底酸·一納以乙醇/ 水合物水混合物 (毫克）（％ V/V) 補足至 100毫升

13 實例5.1 下表顯示實例5化合物之&•對掌異構物之根據本配物之實例：職升藥劑調配物係在純水或注射二有· Τ δ 實例 1 (i’-HCl)氯化 (毫克）氧銨（毫克）（毫克） 122435 50- 200820974

實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物（毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例5.2 下表顯示實例5化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例·· 100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化爷烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - 4 90/10 9 100 - - 垂 3 90/10 10 10 - 100 - 4 95/5 122435 -51 - 200820974 11 2.5 - - 3 一----η 12 0.5 - - 3 13 10 - 50 - 3 100/0 -—^ 實例5.3 調整至4，係含有：下表顯示實例5化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例· 1〇〇耄升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 實例 1 (1，-HC1) (毫克）氣化爷燒氧銨（毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - 輸 - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - - 95/5 13 10 - 50 - 100/0 實例6.1 下表顯示實例6化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含有： 122435 -52- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化爷烧氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例6.2 下表顯示實例6化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化苄烧氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -53 - 200820974

下表顯示實例6化合物之R_#+堂昱M % u , μ 對羊呉構物之根據本發明調配物之實例：1〇〇毫升藥劑掣

求W衣劑，兵中已使用1M HC1將pH

，含係有

下表顯示實例7化合物之尺配物之實例：100毫升筚十…構物之根據本發明調有：升鐵配物係在純水或注射用水中含 122435 54- 200820974

實例 1 (1、HC1) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 -- 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例7.2 下表顯示實例7化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化芊烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2彳 70/30 6 1.0 - 50 爹 3 90/10 7 0.5 - 腾 - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 •55- 200820974 10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例7.3

下表顯示實例7化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M Ηα將pH 調整至4，係含有·· 實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 90/10 7 0.5 - - - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5— 11 2.5 - - 垂 95/5 12 0.5 - - - 95/5 — 13 10 - 50 - 100/0 -------- 實例8.1 下表顯不實例8化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含有： 122435 -56- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化芊烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 一 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例8.2 下表顯示實例8化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氯化辛烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克) 檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -57- 200820974 10 10 - 100 _ 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 聽 - - 3 95/5 13 10 1 - 50 3 — 100/0 實例8.3

下表顯示實例8化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例：1〇〇毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH

調整至4，係含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二納二水合物 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1 1.0 5 - 70/30 4^ 100 - - 5 70/30 ~ 5 10 - 藝 5 70/30 6 1.0 - 50 - 9〇Tl〇~ 7 0.5 * - - 90/10 8 1000 - - ---—.~ _9〇η〇^ 9 100 - - 90/10 10 10 - 100 --. 95/5 11 2.5 - - ------------ "^----- 95/5 12 0.5 - - ----— 95/5 13 10 - 50 " ----- --- 100/0 ----- 實例9·1 下表顯示實例9化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含有· 122435 -58- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克）氣化芊烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例9·2 下表顯示實例9化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氣化芊烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -59- 200820974

下表顯示實例9化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用HC1將pH 調整至4，係含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化爷燒氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 —70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - - - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 一 - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - 95/5 13 10 ---——_ 50 _100/0 實例10.1 10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例9.3 下表顯示實例10化合物之1對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 122435 -60 - 200820974

實例 1 (lf-HCI) (毫克）氣化芊烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例1〇·2 下表顯示實例10化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氣化爷烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 •61 · 200820974

下表顯示實例ίο化合物之R3塞、 Μ < K-對旱異構物之根據本發明調配物之實例：1〇〇宅升藥劍泰 , 未^製劑，其中已使用1Μ HC1將ΡΗ 調整至4，係含有

實例11.1 _ 4、·、、穴,n K q α上〜口u m-對香田

明調中含野旱異構物之配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物初係在純水或有· 122435 62- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化芊烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例11.2 下表顯示實例11化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克) 氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - 5 2 ^ 70/30 6 1.0 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 齡 2 90/10 8 1000 - 讎 - 4 90/10 9 100 - - 3 90/10 122435 -63 - 200820974 10 10 - 100 崎 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 1 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例11.3 下表顯示實例11化合物之對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 調整至4，係含有

實例12.1 下表顯示實例12化合物之㈣掌異構物配物之實例:100毫升藥劑調配物係在純水或注射用：明：有： 7中含 122435 64- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克) 氯化苄烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5^ 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例12.2 下表顯示實例12化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化爷烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 2 90/10 8 1000 - - _ 4 90/10 9 100 - - 垂 3 90/10 122435 -65- 200820974 10 10 100 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例12.3

實例13.1 下表顯示實例12化合物之R_對掌異構物之根據本發明調配物之實例·· 100毫升藥劑製劑，其中已使用HC1將pH 調整至4，係含有 13 配實例1Γ!物之R_對掌異構物之根據本發明調有·只歹· 100毛升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 122435 -66 - 200820974

« 實例 1 (Γ-HCl) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 .4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例13.2 下表顯示實例13化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 _ - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - 3 90/10 122435 -67- 200820974

10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例13·3 下表顯示實例13化合物之R-對掌異構物之根據本發明調配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 調整至4，係含有：實例 1 (1，-HC1) (毫克）氣化芊烷氧銨 (毫克） BHT (毫克）乙底酸二鈉二水合物 (毫克）以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - 垂 - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 嶋 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - - 95/5 13 10 - 50 1⑽/0 122435 68-

Claims

200820974 十、申請專利範園： 1· 一種藥劑調配物，其含有一或多種通式i化合物作為單獨活性物質

MeS02NH HO 其中

R1與R2其可為相同或不同，表示氫、鹵素、cw-院基或一起表示-C卜6-次烷基，且 R 表示氫、齒素、0H、烷基或aCl_烧基； x 表示單-或多取代之帶負電荷陰離子，視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理學上可接受之酸，視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑及 2錯二劑，及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 2·如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有一或多種式 1化合物，其中 R1 與 R2 R3 其可為相同或不同，表示氫、氟、氯、甲基、乙基 '丙基、丁基，或一起表示_CH2_CH2、 -ch2 -ch2 -ch2 ^ -ch2 -ch2 -ch2 -ch2 -CH2 -ch2 -ch2 -CH2-CH2-；表示氫、氟、氯、0H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，為單-或多取代之帶負電荷陰離子， !22435 200820974 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。 3·如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有一或多種式 1化合物，其中 R1與R2 其可為相同或不同，表示氫、甲基、乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、 •CH2 -CH2 -0¾ -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、〇H、甲基或甲氧基； X 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氯根、漠根、硫酸根、甲烷磺酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及琥珀酸根之中；視h况呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。 4.如請求頊19十、取3其中一項之藥劑調配物，其中藥理學上可接又之&^係選自無機酸類，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸 ^ ^或選自有機酸類，抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁、膝一 & 、卹一敲、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸、丙酸、甲烷磺酸及苯磺酸。 5·如請求項1至3复中一 Ψ 項之樂劑調配物，其特徵為2.5至6.5 之pH值。 6·如睛求項1至3复士务产八項之藥劑調配物，其特徵在於其含有氣化彡^ 122435 200820974 7. 如請求jg & _ θ、a 之樂劑調配物，其特徵在於氯化芊烷氧銨之含里為每100毫升溶液1至％毫克。 8. 如請求jg 1 ^ 、至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於1，之含里為每100毫升溶液約0.1至1600毫克。 9 4^ 士主托明，項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有錯合劑作為其他成份。 10 士主月；員9之藥劑調配物，其特徵在於錯合劑之含量為每 1〇0亳升溶液1至50毫克。 11 士主 j> •研求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有純水作為溶劑。 2·如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有純乙醇作為溶劑。如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有良與乙醇之混合物作為溶劑。 14 'ku 士主七 •靖來項13之藥劑調配物，其特徵在於其含有水與乙醇之此〇物作為溶劑，其中乙醇質量比之百分比量係在5與 99〇/❶乙醇間之範圍内。月求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有抗氧化劑作為其他成份。 6.如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含有抗氧化劑作為其他成份，選自抗壞血酸、沒食子酸丙酯、ΒΗΑ( 丁基羥甲苯醚）、ΒΗΤ( 丁基羥基甲苯)、TBHQ (第 —丁基羥基g昆）、維生素A、維生素E及母育酚之中。 17· —種藥劑調配物，其含有式1，之自由態鹼作為單獨活性物質 122435 200820974

— Me _2nh 一…一其中基團R】、R2及R3可具有請求項⑴中^ 情況呈其互變異構物、對掌異構物、之:義1 物、外消旋物或溶劑合物形式，、構物之混合 y^至>一種藥理學上之酸，視情況選用之其他藥理學又扭人如 η， 4牧又之賦形劑及/或 :口片7、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 18:種如凊求項1至17其中一項之藥劑調配物製備醫藥組人物之用途，該組合㈣m療呼吸道病苦。 ° 19·種吸入套件，其包含如請求項1至17其中-項之藥劑調配物，與適合使此藥劑調配物霧化之吸入器。如明求項19之吸入套件，其中吸入器為Respimat®。

122435 200820974 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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