TW200829551A - Spiroindolinone derivatives - Google Patents
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Description
200829551 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於螺啕哚啉酮衍生物，其係充作mdm2交互作 用之拮抗劑，且因此可作為有效且選擇性抗癌劑使用。本 發明化合物係具有以下通式
其中X，Y，Ri，汉2，R3及R4均如本文所述，及其藥學上可接受 之鹽類與酯類。 【先前技術】 p53為一種腫瘤抑制劑蛋白質，其在保護以抵抗癌症之發 展上，係扮演一項中樞角色。其係防護細胞完整性，且藉 由誘發生長遏制或細胞凋零而預防永久地受到傷害之細胞 無性繁殖系之傳播。在分子級次下，P53為一種轉錄因子， 其可活化牽連細胞循環與細胞凋零調節之基因試驗組。p53 為一種有效細胞循環抑制劑，其係緊密地在細胞級次下， 藉由MDM2調節。MDM2與p53係形成一個回授控制圈環。 MDM2可結合P53，且抑制其轉移活化p53_調節基因之能力。 此外，MDM2會媒介P53之泛素依賴性降解。p53可活化_以2 基因之表現，因此提升MDM2蛋白質之細胞含量。此回授控 制圈環係確保MDM2與P53兩者於正常增生細胞中被保持在 低含量下。MDM2亦為E2F之輔因子，其在細胞循環調節中 126119 200829551 係扮演一項中樞角色。 MDM2對p53 (E2F)之比例係在許多癌症中調節不良。例 如，在pl6INK4/P19ARF位點頻繁地發生之分子缺陷，已被証 實會影響MDM2蛋白質降解。在具有野生型p53之腫瘤細胞 中抑制MDM2-p53交互作用，應會導致p53之蓄積，細胞循環 遏制及/或細胞凋零。因此，]^?^[2拮抗劑可提供一種達到 癌症療法之新穎途徑，作為單一藥劑或併用寬廣範圍之其 他抗腫瘤療法。此策略之可行性已被証實，利用不同巨分 子工具，以抑制MDM2-P53交互作用（例如抗體、反有意義寡 核苷酸、肽）。MDM2亦會經過作為p53之保守結合區域結合 E2F，並活化環素A之E2F-依賴性轉錄，這指出MDM2拮抗劑 在p53突變細胞中可能具有作用。 【發明内容】
其中 X係選自包括氫、_素、氰基、硝基、乙炔基、環丙基， γ為氫，
Rl，I，R3及R4係選自包括氫、低碳烷基、低碳烷氧基、經 取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基 '經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、 126119 200829551 環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，其 附帶條件是’ Rl瓜2或R3瓜4之一為氫，而另一個不為氫， 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 較佳為式I化合物，其中 X為鹵素， Y為氫， R2為氣’ R4為氯’且 K與係選自包括氫、低碳烧基與低碳烧氧基、經取代之 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、環烧基、 經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，其附帶條件 是，Ri/R3之一為間蝻素取代之苯基，具有或未具有其他取 代。 進一步較佳為式I化合物，其中 X為氣、氣或漠， Y為氫， R2為氫， R4為敷，且
Rl/R3之-為間’素取代之苯基，具有或未具有其他取代， 而&瓜3之另—個係選自包括低碳烧基、低碳縣、芳基、 經取代之芳基。 在此處本發明化合物之所有具體實施例中，關於芳基之 取代基較佳為特別是C1、F及則、氰基㈣、低碳烧 126119 200829551 基及低碳烷氧基。 尤佳為選自包括以下之化合物 外消旋_(lR，2S，6S)-6’-氯基-2-(3-氯苯基）-6-曱氧基螺[環己烧 -1，3’-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6f-氯基-2-(4-氯苯基）各甲氧基螺[環己烧 _1，3’-[3HH 哚]-2·，4(1Ή)·二酮， 外消旋_(lR，2S，6S)-6’-氯基-2-(3-氯基冬氟苯基）_6_甲氧基螺 [環己烷-1，3’·[3Η]吲哚]-ΤΑΓΗ)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氰基苯基）-6-曱氧基螺[環己 烷 _1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(ΓΗ)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6f-氣基-2-(3-溴苯基）-6曱氧基螺[環己^ -1，3，_[3HH 哚]-2!，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1R，2S，6S)_6’-氯基-2-(2-甲基苯基）_6曱氧基螺[環己 烷-1，3’_[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1R，2S，6S)-6’-氯基-2-(3,5-二氯苯基)_6_曱氧基螺[产己 烷-U43H]吲哚]·2’，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(1氏28,68)-6’-氯基-2_(3-甲基苯基）_6_甲氧基螺[環己 烷-U43H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋_(lR，2R，6S)-6f-氯基-2-(3-遠吩基）各甲氧基螺[環己产 -1，3，-[3H]啕哚]-2·，4(ΓΗ)-二酮， 外消旋-(lr2s6R)-6’_氯基-2-(3_氯苯基）冬苯基螺[環己烧 -1，3，-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋_(lS，2S，6R)-6’-氯基-2-(3-氣笨基）冬(5_氟基·2_甲基苯 基）螺[環己烧卜朵]_2’，4(1’11)-二酮， 126119 -9- 200829551 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-甲氧基苯基）螺 [環己烷-1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氯基-2-(3-氣苯基）_6-(3-氧苯基）螺[譬& 烷-U43H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1S，2S，6R)-6L氯基-2-(3-氯苯基）-6-(2•甲基苯基）螺[澤 己烷-1，343H]啕哚]_2、4(1Ή)·二酮， 外消旋-(lS，2S，6R)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-氯基士就苯& } 螺[環己烷-1，3’-[3H；N 哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 内消旋-6’-氣基-2-(3-氣苯基）-6·(3-氯苯基）螺[環己燒 蜊哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氯基-2-(3·氯苯基）-6-(3•甲基苯基）螺[環 己烷-U43H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lS，2S，6R)-6’·氣基-2-(3-氯苯基）-6-(3-亞硫醯基）螺[環 己烷-1，3’·[3Η]啕哚]-2、4(1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2·(3-氣苯基）-6-乙基螺[環己烧 -1，3’-[3H]啕哚]_2’，4(ΓΗ)_二酮， 外消旋-(1R，2S，6R)-6L氯基-2-(3-氣苯基）_6_乙基螺[澤己^ -1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1R，2S，6R)-6L氣基-2_(3·氯苯基）-6-乙浠基螺[環己烧 -1，3，_[3HH丨哚]·2，，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’-氯基-2_(3_氯苯基）-6-乙烯基螺[環己烧 -1，3，-[3H]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR^S/R)·^1-氯基-2-(3-氯苯基）-6-異丙基螺[j署己燒^ - 1，3，-[3H]啕哚]-2，，4(1Ή)-二酮， 126119 •10- 200829551 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）-6-異丙基螺[環己^ -1，343H]W 哚]-2’，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氣基-2-(3-氯苯基）-6-(1•甲基丙基）_螺[環 己烷-1，3’-[3H]峋哚]-2·，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1R，2S，6R)_6L氯基-2-(3-氯苯基）-6-(1-甲基_丙歸義μ [環己烷-1，3’-[3Η]啕哚]-2·，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6··氯基-2-(3-氯苯基>6-異丙烯基螺[環& 烷·1，3，·[3Η；Η 哚]-2f，4(rH)-二酮， 外消旋-(lS，2S，6R)-6’_氣基-2-(3-氣苯基）-6-(1，1-二甲基·丙基）螺 [環己烷-U43H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(18,28,6化)-6^氯基-2-(3-氯苯基）-6-(第三_丁基）螺[環己 烷 _1，3’-[3Η；Η丨哚]·2’，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(1R，2S，6R)-6L氯基-2-(3-氯苯基）·6_環戊基螺[環己ρ -1，3’_[3Η]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）-6-環戊基螺[環己烧 -1，3’·[3Η；Η 丨哚]_2f，4(l’H)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)_6f-氯基_2-(3-氯苯基）-6-環丙基螺[環己烧 -1，3’-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)·二酮，及 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）_6_環丙基螺[環己烧 -1，3’-[3Η]^ 哚]-2’，4(1Ή)-二酮。 ”烷基"一詞係指具有1至約20個碳原子之直鏈或分枝鏈 飽和烴基團，包括具有1至約7個碳原子之基團。在某些具 體實施例中，烷基取代基可為低碳烷基取代基。”低碳烷基" 一詞係指具有1至6個碳原子，而在某些具體實施例中為i 126119 -11 - 200829551 至4個碳原？之烧基。職之實例包括但不限於甲基、乙 基、正丙基、異·丙基、正-丁基、第二叮基、第三二基、 正-戊基及第二·戊基。 土' 於本文中使用之"環烷基"係意欲指稱任何安定單環狀或 多環狀系統’其僅包含3至12個碳原子，i由^ w " 厌尽于其中任何環係為飽
ί) 和，而％稀基-㈣係意欲指稱任何安定單環狀或多環狀 系統，其僅包含3至12個破原子，具有其至少_個環係為部 份不飽和。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、金鋼烷基、環辛基，雙環烷基， 包括雙環辛烷，譬如[2·2·2]雙環辛烷或[3·3·〇]雙環辛烷，環 壬烷，譬如[4.3.0]雙環壬烷，及雙環癸烷，譬如[4·4〇]雙環^ 烷（十氫莕），或螺狀化合物。環烯基之實例包括但不限於 環戊烯基或環己烯基。 於本文中使用之”烯基或低碳烯基，，一詞係意謂不飽和直 鏈或分枝狀脂族烴基，含有一個雙鍵，且具有2至6，較佳 為2至4個碳原子。此種”烯基，，之實例為乙烯基、烯丙基、 異丙烯基、：U丙烯基、2_甲基小丙烯基、丨·丁烯基、2_丁烯基、 3-丁烯基、2·乙基-1·丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、；[_戊浠基、2· 戊烯基、3-戊烯基、4_戊烯基、4_甲基各戊烯基、丨·己烯基、 2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及5-己烯基。 於本文中使用之”炔基或低碳炔基，，一詞係意謂不飽和直 鍵或分枝狀脂族經基’含有一個參鍵，且具有2至6，較佳 為2至4個碳原子。此種”炔基”之實例為乙炔基、丨_丙炔基、 2-甲基小丙炔基、ι_丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-乙基-1- 126119 •12· 200829551 丁炔基、3-甲基-2·丁炔基、戊炔基、2_戊炔基、3_戊炔基 4-戊炔基、4-甲基；戊炔基、丨_己炔基、2_己炔基、3_己炔基、 4-己炔基及5·己炔基。 當使用於定義中時，，，齒素” 一詞係意謂氣、氯、漠或埃， 較佳為氟與氯。 "芳基"係意謂單價，單環狀或雙環狀，芳族碳環狀烴基， 較佳為6-10員芳族環系、统。較佳芳基包括但不限於苯基、 Γ 丁、基甲苯基及_甲苯基。關於芳基之取代基較佳為函素 (特別是Cl、F及Βι·)、氰基㈣、低碳炫基及低碳烧氧基。 雜芳基"係意謂含有至高兩個環之芳族雜環狀環系統。 較佳雜芳基包括但不限料吩基、吱録”㈣基”比略 基、吡啶基、吡畊基、噚唑基”塞唑基、喹啉基、嘧啶基、 咪嗤及四ϋ坐基。 。在，環狀之芳基或雜芳基之情況中，應明瞭的是一個環 Π為芳基’而另-個為雜芳基，且兩者為經取代或未經取 c 雜％係思谓經取代或未經取代之5至8員單-或雙環狀 卜方^ ^ ’其中1至3個碳原子係被選自氮、氧或硫原子之 雜原子置換。實例包括四氫吡咯絲；四氫吡咯絲，·六 7 ”疋基，馬福啉冰基，及藉由實例之化合物所示之基團。 Π雜原子”係意謂選自N、〇及S之原子。 、烷氧、烷氧基或低碳烷氧基”係指連接至氧原子之任何 上迷低碳職。典型低魏氧基包括甲氧基、乙氧基、異 兩氣基或丙氧基、丁氧基等。進一步包含在烧氧基之意義 126119 -13- 200829551 内者為多重烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧 基、甲氧基乙氧基乙氧基等，與經取代之烷氧基側鏈，例 如二甲胺基乙氧基、二乙胺基乙氧基、二曱氧基_磷醯基甲 氧基，及藉由實例之化合物所示之基團。 於本專利說明書中，在指示之情況下，各種基團可被μ5 個’或較佳為1-3個取代基取代，取代基獨立選自包括低石炭 烧基、低碳烯基、低碳炔基、二酮基-低碳次烷基（形成例 如苯并二氧基）、鹵素、羥基、CN、CF3、ΝΗ2、Ν(Η，低碳 烷基）、Ν(低碳烷基)2、胺基羰基、羧基、Ν〇2、低碳烷氧基、 硫代低碳烷氧基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯基、低碳烷 基魏基、低碳烷基羰基氧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基_ 罗炭基-ΝΗ、氟-低碳烷基、氟_低碳烷氧基、低碳烷氧基—羰基 -低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺曱醯基_低碳烷氧基、 經基-低碳烷氧基、ΝΗ2-低碳烷氧基、Ν(Η，低碳烷基低碳 烧氧基' Ν(低碳烷基)2_低碳烷氧基、芊氧基-低碳烷氧基、 單-或二-低碳烷基取代之胺基_續醯基，及可視情況被鹵 素、羥基、ΝΗ2、Ν(Η，低碳烷基）或Ν(低碳烷基）2取代之低 碳烧基。對烷基、芳基、雜芳基及雜環環之較佳取代基為 鹵素、低碳烷氧基、低碳烷基及胺基。 π藥學上可接受”，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑等， 係意謂藥理學上可接受，且對特定化合物所投予之病患實 質上無毒性。 π藥學上可接受之鹽”係指習用酸加成鹽或鹼加成鹽，其 係保持本發明化合物之生物有效性與性質，且係製自適當 126119 -14- 200829551 無毒性有機或無機酸類或有機或無機驗類。酸加成鹽實例 包括衍生自無機酸類者，無機酸譬如鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸，及衍生自有機酸類者， 譬如對-甲苯磺酸、柳酸、甲烷磺酸、草酸、琥珀酸、擰檬 酸、蘋果酸、乳酸、反丁浠二酸、三氟醋酸等。驗加成鹽 實例包括衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物（例如氫氧化 • 四曱基銨）者。醫藥化合物（意即藥物）之化學改質成為鹽， 係為醫藥化學師所習知之技術，以獲得化合物之經改良物 ； 理與化學安定性、吸濕性、流動性及溶解度。參閱，例如
Ansel等人，醫藥劑型與藥物傳輸系統（第6版，1995)在第196 與 1456-1457 頁。 π藥學上可接受之酯”係指具有羧基之式ί之以習用方式 酉曰化之化合物’該自旨類係保持式I化合物之生物有效性與性 質’且係於活體内（在生物體中）分裂成其相應之活性羧酸。 式la與lb化合物以及其鹽，其具有至少一個不對稱碳原 1, 子，可以外消旋混合物或不同立體異構物存在。不同異構 物可藉已知分離方法單離，例如層析。 於本文中所揭示及藉由上文式la與lb所涵蓋之化合物， • 可顯示互變異構現象或結構異構現象。所意欲的是，本發 明係涵蓋此等化合物之任何互變異構或結構異構形式，或 此種形式之混合物，且並不限於上文式以與比中所描繪之 任一種互變異構或結構異構形式。 本發明化合物可用於治療或㈣細胞增生病症，特別是 腫瘤學病症。此等化合物及含有該化合物之配方，可用於 126119 -15· 200829551 治療或控制固態腫瘤，例如乳房、結腸、肺臟及前列腺腫 瘤。 根據本發明化合物之治療上有效量，係意謂有效預防、 減輕或改善疾病之病徵或延長被治療病患存活期之化合物 量。治療上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍内二 根據本發明化合物之治療上有效量或劑量，可在寬廣範 - ®内改變，且可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量' 於各特定情況中係被調整至個別需要量，包括被投予之特 定化合物，投藥途徑，被治療之症狀，以及被治療之病患。 一般而言，在口服或非經腸投予體重大約7〇公斤成年人類 =情況中’日服劑量約10毫克至約10，_毫克，較佳為約綱 毫克至約1，000毫克，應為適當，惟當需要時，可超過該上 限。日服劑量可以單-劑量或以分離劑量投予，或對非經 腸投藥而言，其可以連續灌注給予。 本發明之配方包括適合供口月空、鼻、局部（包括面頻與舌 下）直腸、陰道及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地 以單位劑型呈現，且可藉任何製藥學技藝上所習知之方法 t成。可與載劑物質併用以產生單—劑型之活性成份量， 係依被治療之宿主，以及特定投藥模式而改變。 /可與載劑物質併用以產生單—劑型之活性成份量，通常 係為會產生治療效果之式〗化合物量。一般而言，在一百個 百分比之中，此量之範圍為^百分比至约九十九百分比之 活性成份，較佳為約5百分比至約70百分比，最佳為約1〇 百分比至約30百分比。 126119 -16- 200829551 製備此等配方或組合物之方法包括使本發明化合物與載 劑’及視情況選用之一或多種輔助成份產生結合之步驟。 一般而言，此等配方係經由均勻且密切地使本發明化合物 與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生結合，然後若必要 則使產物成形而製成。
Ο 適於口服投藥之本發明配方可呈膠囊、扁囊劑、小藥囊' 丸劑、片劑、錠劑（使用矯味基料，經常為蔗糖與阿拉伯膠 或西黃蓍樹膠）、粉末、顆粒之形式，或在水性或非水性液 體中作成溶液或懸浮液，或作成油在水中型或水在油中型 液體乳化液，或作成酏劑或糖漿，或作成軟錠劑（使用惰性 基料，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠）及/或作成漱 口水等，各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本 發明化合物亦可以大丸劑、舔劑或糊劑投予。 、有效量’’係意謂有效預防、減輕或改善疾病之病徵或延 長被治療病患存活期之量。 _ ”IC5 0 "係指抑制50%特定度量活性所需要特定化合物之 /辰度。IC5 〇可尤其是按後文所述度量。 本發明係提供用於合成螺相類之方法。本發明化 合物可藉此項技藝巾已知之方法製成。關於合成此等化合 : 之適當方法係提供於實例中。一般而言，本發明化合物 可根據下文所提供之圖式製成。 :述合成圖式係提供兩種製備本發明化合物意即式13化 2之—般方法。㈣式1中所示之方法A中，式則嗓酮 、二過與矽烷基烯醇醚丫之祕杨反應，接*以鹼處理 126119 -17- 200829551 囷式1
中間物vIa與m，而被轉化成式iamb^合物。
於圖式2所示之方法B中，式lb化合物係藉由與Grignar(H《 劑之1，4-加成反應，被轉化成式la化合物。
圖式2
式la化合物係經由以微波加熱，於酸觸媒存在下，被轉 化成式lb化合物（圓式3)。 囷式3
la lb 126119 -18 - 200829551 【實施方式】 提供下述實例與參考資料，以幫助瞭解本發明，其真實 範圍係說明於隨文所附之請求項中。 實例1 中間物E/Z-6-氯基氯苯基）_亞甲基]_u-二氫—丨哚_2_酮 之製備
Γ M· W· 290.2 C15H9C12N0 L) 於6-氯基氧化啕哚（16·2克，92毫莫耳）（Crescent)與3_氯_苯甲 駿（12.9克’ 92毫莫耳）（Aldrich)在甲醇（109毫升）中之混合物 内，逐滴添加四氫吡咯（6.55克，92毫莫耳）（Aldrich)。然後， 將混合物在70°C下加熱3小時。於冷卻至4°C後，過濾混合 物，並收集所形成之沉澱物，乾燥，而得E/z_6_氯基各(3_氣_ 苯亞曱基）-1，3-二氫，哚_2_酮之混合物，為鮮明黃色固體（產 量 25.2 克，94.4%)。 實例2 中間物E/Z冬氯基士[1-(4-氣苯基）-亞甲基]-1，3-二氫，哚-2-酮 之製備
M. W. 290.2 C15H9C12N0 126119 -19- 200829551 以類似實例1中所述方法之方式，使6_氯基氧化…哚（5i 克，29.8毫莫耳）（Avocado)與4-氯-苯甲醛（4·3克，29·8毫莫耳） (Aldrich)在異丙醇中反應，而得Ε/ζ_6•氯基_3_(4_氯·苯亞甲基）_ 1，3-二氫4丨哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量74克， 85.4%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例3 中間物Ε/Ζ-6-氣基-3-[1-(3-氯基-2-氟苯基）_亞甲基;μ义二氫·吲 哚-2-酮之製備
M.W. 308.1 C15H8C12FN0 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6-氯基氧化 啕嗓（5.20克，31.2毫莫耳）（Crescent)與3_氯基_4_氟-苯曱酸（5.0 克，31.2毫莫耳）（Aldrich)係獲得E/Z-6-氯基-3-(3-氣基斗氟-苯亞 甲基）_1，3_二氫丨嗓-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量 8.89克，92.5%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例4 中間物E/Z-6-氯基各[H3-氟基-6-甲基苯基）-亞甲基;μ，3·二氫_ 啕嗓-2-酮之製備
F
M. W. 287.7
Ci6HhC1FNO 126119 -20 200829551 以類似實例i中所述方法之方式，異丙醇中之卜氯基氧化 十木（4.17克’ 25毫莫耳）（Av〇cad〇)與3_氣基各甲基·苯甲醛 (3.45克，25毫莫耳）(Aldrich)係獲得E/z各氣基_3_(3_氟基各甲基 -苯亞甲基）-1，3-二氫，哚同之混合物，為黃色固體（產量 6.44克，89.8%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例5 中間物E/Z-6-氯基-3·[1-(3,5-二氟苯基)_亞甲基]4,3_二氫4哚-2_ 酮之製備
F
M.W. 291.7 Ci5H8C1F2NO 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6-氯基氧化 卜朵（1.05克，6.27毫莫耳）（Avocado)與3,5-二氟·苯甲駿（0.89 克，6.27毫莫耳）（Aldrich)係獲得E/Z-6-氯基-3_(3,5-二氟-苯亞曱 基）-1，3-二氫·㈤哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量12 克，66.7%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例6 中間物E/Z各氯基-3-[1-(3_氰基-苯基）-亞甲基]-1，3_二氫，哚-2- 酮之製備
M. W. 280.7 C16H9C1N20 126119 -21 - 200829551 J:類似實例1中料方法之方式，異丙醇中之6-氯基氧化 • (4.12克’ 24.7U耳）（八則。)與3_氰基·苯甲搭(33克， 24·7毫莫耳）_ichH系獲得E/z偏_氯基_3 (3_氮基苯亞甲 基)-u·二氫♦朵糾之混合物，為鮮明黃色固體（產量54 克，77.9%)，並使用於下-步驟無需進-步純化。 實例7 中間物福-氯基·Η1-(3-演苯基）-亞甲基H，3-二氫-+朵_2-酮 之製備
f
M. W. 334.6 C15H9BrClNO 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6_氣基氧化 啕哚（4·12克，24·7毫莫耳）（Avocado)與3_溴-苯甲醛(4·64克，24 7 宅莫耳）（Aldrich)係獲得ε/Ζ_Ε/Ζ-6-氣基-3-(3-溴-苯亞曱基）-1，3- Ο 二氫’哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量7 7克， 93.9%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例8 中間物E/Z-6-氯基-3-(1-吡啶_2_基__亞曱基）4}二氫，哚_2-酮 之製備
M. W. 256.7
C14H9CIN2O 126119 -22- 200829551 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6-氣基氧化 弓|木(4.12克24.7毫莫耳）（Av〇cad〇)與ρ比咬-2_綾甲搭(2別克， 24.7毫莫耳）（Aldrich)係獲得Ε/ζ錢基士比唆_2_基次甲基♦ 二氫-吲哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體(產量6〇克， 94.6%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例9 中間物Ε/Ζ-6-氯基甲氧苯基）_亞甲基]-^•二氯^嗓_2_ 酮之製備
Γ W* 285·7 C16Hi2C1N〇2 Ο 以類似實例i中所述方法之方式，異丙醇中之6_氯基氧化 吲哚（4.12克，24.7毫莫耳）（Ap〇11〇)與甲氧基_苯曱醛（3·36 克，24.7毫莫耳）（Avocado)係獲得Ε/Ζ_Ε/Ζ各氯基_3_(3_甲氧基· 苯亞甲基）-1，3-二氫丨哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產 量4.9克，69.4%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例10 中間物Ε/Ζ-6-氯基·3-[1-(3-氟苯基）_亞甲基]·a·二氫、丨哚_2_酮 之製備
M. W. 273.7
C15H9CIFNO 126119 -23- 200829551 以類似實例1中所述方法之方式，異丙
實例11 中間物E/Z-6-氯基甲基苯基）-亞甲基η，3·二氫4哚_2_ 酮之製備
M. W. 269.7
C16H12CINO 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6_氣基氧化 ρ弓卜木（4.12克’ 24·7宅莫耳）（Avocado)與2-甲基-苯甲盤（2 96克， 24.7毫莫耳）（Avocado)係獲得E/Z-E/Z-6·氣基-3-(2-甲基-苯亞甲 基）-1，3-二氫丨嗓-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量5 J 克，85.6%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例12 中間物E/Z-6-氯基士[1-(3-三氟甲基苯基）_亞甲基h，3_二氫^弓丨 哚-2-酮之製備
M. W. 323.7
Ci6H9C1F3NO 126119 -24- 200829551 以類似實例1中所述方法之方.， 一 万式異丙醇中之6-氯基氧化 W嗓(4.12克’ 24.7宅莫耳）（Crescem)與3_三a甲基-苯甲搭㈣ 毫升，24.7毫莫耳）（Aldrich)係獲得E/z·6·氯基_3々_三說甲基_ 苯亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體广產 量6.13克，76.，’並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例13 中間物E/Z-6-氯基-3 (2-甲基-亞稀丙基似二氯，嗓_2·綱之 製備
M.W.219,15 C12H10C1NO
以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6_氣基氧化 喇哚（2.06克，12.3毫莫耳）（Apollo)與2-甲基-丙烯醛（132克， 12.3毫莫耳）（Aldrich)係獲得Ε/Ζ-6_氯基-3 (2_甲基-亞烯丙 基）-1，3-二氫’嗓-2-酮之混合物，為黃色固體（產量〇16克， 5.9%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例14 中間物Ε/Ζ-6-氯基_3-[ΐ-(3,5-二氣苯基）_亞曱基二氫钊哚冬 酮之製備
M. W. 324.6 Ci5H8C13NO 126119 -25- 200829551 以類似實例i中所述方法之方式，異丙醇中之6_氯基氧化 +朵(2.06克’ 12.3宅莫耳）（Avocad〇)與3,5_二氯-苯甲醛(2 2克， 12.3 毫莫耳）（Aldrich)係獲得 E/z_6_氯基 _3_[-二 曱⑽-二氯-一之混合物，為鮮明黃色固：(產量 3.0克，75.2%)，並使用於下一步驟無需進—步純化。 實例15 中間物E/Z-6-氣基-3E/Z_6-氯基士㈣·甲基苯基亞甲基叫-二 氫⑷哚-2-酮之製備
M. W· 269.7 C16H12C1N0 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6_氯基氧化 Η卜木（4.12克，24.7毫莫耳）（Av〇cad〇)與3-甲基·苯甲醛(2.96克， 24.7毫莫耳）（Aldrich)係獲得E/Z_6_氯基_3_[i_(3_甲基苯基)_亞甲 基]-1，3-二氫丨嗓-2-酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量5.4 克，73.3%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例16 中間物Ε/Ζ-6·氯基-3-(1-吡啶_3_基亞甲基Η》二氫，哚_2•酮之 製備
M. W. 256.7 C14H9C1N20 126119 -26- 200829551 以類似實例1中所述方法之古4 田 式’異丙醇中之6-翁其L 4 卜 •朵(2.06克’ 12.3毫莫耳)(A-。)與峨唆娜甲酸0:克， 12.3毫莫耳）（Aldnch)係獲得E/z 乳基咬-3-基亞甲 基）-1，3-二氫-eh朵-2-酮之混合物， 廿 马鮮明頁色固體（產量2.4 克，75.9%)，並使用於下一步驟無需進—步純化。 實例17 中間物E/Z-6·氯基-3-(1-口塞吩_3_基-亞甲美、 签兑甲暴H，3-二氫·丨哚_2_酮 之製備
η
1V1. w. Z01.7 C13H8ClNOS 以類似實例1中所述方法之方式，異丙醇中之6_氯基氧化 4卜木（2.06克，12.3耄莫耳）（Apollo)與硫苯基叛曱酸（138克， 12.3毫莫耳）（Aldrich)係獲得E/Z-6-氯基-3-(1-噻吩-3-基-亞曱
基）-1，3-二氫4嗓酮之混合物，為鮮明黃色固體（產量2.7 克’ 83.9%)，並使用於下一步驟無需進一步純化。 實例18 外消旋-(lR，2R)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）螺〇環己烯—1，3，-[3H]W 哚]-2’，4(1’11)-二酮、外消旋-(lR，2S)-6，-氣基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己 烯-1，343H]吲哚]-2’，4(1Ή)_二酮及外消旋-(lR，2S，6S)-6’_ 氯基-2_(3_ 氯苯基）各甲氧基螺[環己烷-1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮之製 備（圖式1) 126119 -27- 200829551
在密封管中，於E/Z-6-氯基-3-(3-氯-苯亞甲基)-l，3-二氫4哚 -2-酮（5·43克，15·〇毫莫耳）在甲苯（50毫升）中之懸浮液内，添 加（3·甲氧基-1-亞甲基-烯丙氧基）_三曱基_石夕烷（3.44克，20.0毫 . 莫耳）。將反應混合物在140°C下攪拌24小時。藉由濃縮移 除溶劑。使殘留物溶於MeOH (50毫升）中，並在室溫下以4N Na0H (5毫升）處理2小時。然後，將反應混合物以AcOEt稀 釋，並以水與鹽水洗滌。於濃縮後，使殘留物藉急驟式管 柱純化（在己烷中之5%-30% AcOEt)，獲得外消旋-(lR，2R)-6，-氯 基-2-(3_ 氯苯基）螺[5-環己烯-1，3，-[3H]啕哚]-2，，4(1Ή)-二酮（0.46 克，18.6%)，為白色非晶質。對c19H13C1N202+H[(M+H)+]之 HRMS(ES+)m/z計算值：358.0396·實測值：358.0395;外消旋 -(lR，2S)-6f_氣基-2-(3-氯苯基）螺[5_環己烯 _1，343H]嘀哚]-2’，4(1Ή)-二酮（1·11 克 20.7%)，為白色非晶質。對 C19H13C1N202+ Η ij [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：358.0396.實測值： 358.0394 ;及外消旋-(lR，2S，6S)-6·-氯基-2-(3-氣苯基）-6-甲氧基螺 [環己烷-U43HH 哚]-2’，4(1Ή)-二酮（2.33 克，39.8%)，為白色非 晶質。對 C20H17ClN3O2+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：390.0658.實測值：390.0656. 實例19 外消旋-(1R，2R)_6’_氯基-2-(4-氣苯基）螺[5-環己烯-1，343H；H 哚]-ΑΥΙΉ)-二酮、外消旋_(lR，2S)-6’-氯基-2-(4-氯苯基）螺[5-環己 126119 -28- 200829551 烯-1，3’-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)-二酮及外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(4-氯苯基）·6·甲氧基螺[環己烷-1，3’-[3HH哚]-2’，4(1Ή)_二酮之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/Ζ-6-氯基-3-(4-氣-苯亞甲基)-1，3-二氫丨哚-2-酮（0.36克，1.0毫莫耳）與（3-甲氧基 小亞甲基-烯丙氧基）三曱基-石夕烷（0.19克，1.0毫莫耳）在甲苯 中反應，而得外消旋-(lR，2R)-6’_氯基-2-(4-氯苯基）螺[5-環己烯 -1，3’-[3HH 哚]_2’，4(1Ή)_二酮（0.03 克，8·6%)，為白色非晶質。 對 C19H13C1N202+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 358.0396.實測值：358.0395;外消旋-(lR，2S)-6’-氯基 _2_(4_氯苯基） 螺[5-環己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮（0.09 克 23.0%)，為白色 非晶質。對 C19H13C1N202+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z計算 值·· 358.0396.實測值·· 358.0395;及外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基冬(4-氯苯基）·6-甲氧基螺[環己烷-1，3’-[3HH哚]-2’，4(1Ή)-二酮（〇.15 克，37.2%)，為白色非晶質。對C20H17ClN3O2+H[(M+H)+]之 HRMS(ES+)m/z計算值：390.0658.實測值：390.0654. 實例20 外消旋_(lR，2R)-6’-氯基-2-(3-氣基-2-氟苯基）螺[5-環己烯 1，3’-[3Η；Ν 哚]_2’，4(1Ή)-二酮、外消旋-(lR，2S)-6’·氯基-2-(3-氯基 _2_ 氟苯基）螺[5_環己烯-1，3’-[3H]钊哚]-2’，4(1Ή)-二酮及外消旋 -(1氏28,68)-6’-氯基-2-(3_氯基-2-氟笨基）-6_曱氧基螺[環己烧 -1，343Η]β1 哚]-2’，4(1Ή)_二酮之製備 126119 -29- 200829551
以類似實例16中所述方法之方式，使E/z-6_氯基冬(3-氯基 -2-氟基苯亞甲基)-1，3-二氳哚_2_酮（1.90克，5.0毫莫耳）與（3-甲氧基-1-亞甲基-烯丙氧基)-三甲基-石夕烷（0.95克，5.0毫莫耳） 在甲苯中反應，而得外消旋_(lR，2R)-6’-氯基-2-(3-氯基-2-氟苯 基）螺[5-環己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2，，4(1Ή)-二酮（0.15 克，4.2%)，為 白色非晶質。對 Ci 9¾ 2FC12N02+Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：376.0302·實測值：376.0299;外消旋-(lR，2S)-6f-氯基-2-(3-氯基_2_氟苯基）螺[5-環己烯-1，3’_[3HH哚]-2VK1’H)-二酮（1.02克 28.5%)，為白色非晶質。對 C19H12FC12N02+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z計算值：376.0302·實測值：376.0304 ;及外消旋 f _(lR，2S，6S)-6»-氣基-2-(3_氯基-2-氟苯基）-6-甲氧基螺[環己烷 C； -1，3’-[3H]啕哚]-2\4(1Ή)-二酮（1.65 克，42.3%)，為白色非晶質。 對 C2GH16FC12N03+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 408.0564·實測值：408.0561. 實例21 外消旋-(1R，2R>仏氯基-2-(3-氰基苯基）螺[5_環己烯-1,34311]吲 哚]-2’，4(1Ή)-二酮、外消旋_(lR，2S)-6’-氯基-2-(3-氰基苯基）螺[5-環己烯-1，3·-[3Η]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮及外消旋 _(lR，2S，6S)-6f-氯基 -2-(3-氰基苯基）_6_甲氧基螺[環己烷-1，343Η]^哚]-2’，4(1Ή)-二 酮之製備 126119 -30- 200829551
以類似實例16中所述方法之方式，使E/Z-6-氯基_3-(3-氰基 苯亞甲基)-1，3-二氫，哚-2-酮（0·28克，1.0毫莫耳）與（3-曱氧基 -1-亞甲基-稀丙氧基）-三甲基-碎烧（0.21克’ 1.2毫莫耳）在甲苯 - 中反應，而得外消旋_(lR，2R)-6’-氯基-2_(3-氰基苯基）螺[5_環己 烯-1，343Η；Η丨哚]-2’，4(1Ή)_二酮（0_02 克，5.7%)，為白色非晶質。 C" 對 C2〇H13C1N202+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 349.0739·實測值：349.0736 ;外消旋-(lR，2S)-6，-氯基-2-(3-氰基笨 基）螺[5-環己烯-1，343H]吲哚]_2，，4(1，11)-二酮（0.10 克 28.6%)，為白 色固體。對 C20H13ClN2O2+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：349.0739·實測值：349.0738;及外消旋-(1R，2S，6S)_6，-氯基-2-(3- 氰基苯基）-6•甲氧基螺[環己烷_;ι，343Η]啕哚]-2，，4(1Ή)_二g同 (〇_17克，44.7%)，為白色固體。對〇21^[17(：沉2〇3+]9[_+1^+] 之 HRMS(ES+)m/z計算值：38U001.實測值：381.1000. 實例22 外消旋-(1R，2R)W-氯基_2-(3_溴苯基）螺[5-環己烯-i，3，-[3H]W 哚]_2f，4(rH)-二酮、外消旋_(iR，2S)-6，-氯基-2-(3-溴苯基）螺[5·環己 烯-1，3’-[3HH 嗓]_2’，4(1Ή)-二酮及外消旋 _(1R，2S，6S>6，_氣基 _2_(3_ >臭本基）·6-曱氧基螺[環己燒-1，3’-[3H]H丨嗓]·2’，4(1Ή)_二酮之製備 Rr
以類似實例16中所述方法之方式，使E/Z-6-氯基_3_(3_溴基 126119 •31 - 200829551 苯亞甲基)-1,3-二氫哚-2-酮（0.33克，1.0毫莫耳）與（3-甲氧基 -1-亞甲基-烯丙氧基)-三甲基-石夕烷(0.21克，1.2毫莫耳）在曱苯 中反應，而得外消旋-(lR，2R)-6’·氯基-2-(3-溴苯基）螺[5-環己烯 ·1，343ΗΗ1 哚]-2’，4(1Ή)-二酮（0.02 克，5.0%)，為白色非晶質。 對 C19H13BrClN02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 401.9891.實測值：401.9889;外消旋-(lR，2S)-6’_氯基 _2-(3-漠苯基） 螺[5_環己烯 _1，343HH 哚]-2，，4(1，11)-二酮（0.11 克，27.5%)，為白 色固體。對C19H13BrClN02+H[(M+H)+]之 HRMS(ES+)m/z 計算 值：401.9891.實測值：401.9888;及外消旋-(lR，2S，6S)-6，_氯基 _2-(3-溴苯基）-6·曱氧基螺[環己烷_ΐ，3’·[3Η；Η丨哚]_2，，4(1Ή)-二酮（0.15 克，34.9%)，為白色固體。對 C20H17BrClNO3+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS(ES+)m/z計算值：434.0153·實測值：434.0152. 實例23 外消旋-(lR，2R)-6f_氯基_2_(2_ρ比咬基）螺[5_環己烯·4,3，_[3Η]ρ弓丨 哚]-2’，4(1Ή)-二酮之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/Ζ-6-氯基；(峨唆·2_ 基)-1，3-二氫丨哚-2-酮（0.257克，1·〇毫莫耳）與（3-甲氧基亞 曱基-烯丙氧基)-三甲基-石夕烷(0.21克，ι·2毫莫耳）在甲苯中反 應，而得外消旋-(1R，2R)_6，-氯基-2·(吡啶_2_基）螺[5·環己烯 -1，3’-[3HH 嗓]-2’，4(1’办二酮（〇·〇ΐ3 克，3.9%)，為白色非晶質。 對 C18H13C1N202+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 325.0739.實測值：325.0736. 126119 -32- 200829551 實例24 外消旋-(lR，2R)-6’_氣基_2·(3·甲氧苯基）螺[5_環己烯-ΐ，3，-[3Η]θ丨 哚]_2’，4(1’11)-二酮與外消旋-(lR，2S)-6’_氣基-2-(3-甲氧苯基）螺[5_ 環己烯-1，3·_[3ΗΗ哚]_2\4(1Ή)_二酮之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/Ζ_6_氯基_3_(3_甲氧 (' 苯亞甲基二氫-丨哚-2-酮（0.29克，1.0毫莫耳）與（3_甲氧基 -1-亞甲基-烯丙氧基）-三甲基-石夕烷（0.21克，L2毫莫耳）在甲苯 中’於140°C下反應60小時，而得外消旋_(1R，2R)_6，_氯基_2_(3_ 甲氧苯基）螺[5-環己烯_ι，3，_[3Η]啕哚]·2，，4(1Ή)·二酮（〇 〇2〇克， 5-6%)，為白色非晶質。對c2〇Hl6C1N〇3+ η [(Μ+Η)+；| 之 hrjvjs (ES+) m/z 計算值：354.0892.實測值：354.0891;外消旋-(lR，2S)-6，_ 氣基-2-(3-甲氧苯基）螺[5·環己烯心，，网啕哚]_2，,4(1Ή)•二酮 _6克24.2%)，為白色非晶質。對（：201116(：動3+11[(]\4+11)+] " 牆計算值：354.0892.實測值：354.0889. 實例25 外消方疋_(lR，2S)-6’-氯基_2-(3_氟苯基）螺[5_環己烯丄^班卜弓丨 - 嗓]_2’，4(1’11)-二酮之製備
在在封官中，於E/Z_6-氣基-3-(3-氟苯基）_1，3_二氫1哚丨酮 克I·0笔莫耳）在甲苯（50毫升）中之懸浮液内，添加試 126119 • 33 · 200829551 劑（3-甲氧基小亞甲基·烯丙氧基）-三曱基_石夕烷（0.21克，12毫 莫耳），並使反應混合物在140°C下攪拌24小時。使溶液冷 卻至室溫，並將管件打開，且添加催化量之p_TSA。使反應 混合物回流過夜。於溶劑蒸發後，使殘留物溶於CH2Cl2(1〇〇 毫升）中，並以飽和NaHC〇3 (20毫升）與鹽水洗滌，及脫水乾 燥。於濃縮後，使殘留物藉急驟式管柱純化（在己烷中之 5%-40% AcOEt)，獲得外消旋 _(lR，2R)-6f-氯基-2_(3_ 氟苯基）螺[5-環己烯-1，3’-[3H；N 哚]_2’，4(1’11)_二酮（0.17 克，50.0%)，為白色非 晶質。對 C19H13C1FN02+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：342.0692.實測值：342.0691. 實例26 外消旋_(lR，2S)-6f_氣基-2-(2-甲基苯基）螺[5-環己烯-1，3，-[3即引 哚]-2’，4(1Ή)-二酮與外消旋 _(ir，2S，6S)_6，_氯基-2-(2_甲基苯基）·6_ 甲氧基螺[環己烷_1，3’_[3Η]吲哚]-ΚΓΗ)-二酮之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使ε/Ζ_6-氯基-3-(2-甲基 苯亞曱基)_1，3_二氫，哚-2-酮（0.27克，1_0毫莫耳）與（3·曱氧基 小亞甲基-烯丙氧基）-三甲基_石夕烷(0.21克，L2毫莫耳）在甲苯 中反應，而得外消旋-(lR，2S)-6，-氯基-2-(2-甲基苯基）螺[5_環己 烯 _1，3’-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)_二酮（0.016 克 4.6%)，為白色固體。對 C20H16ClNO2+ Η [(Μ+Η)+]之HRMS (ES+) m/z計算值：338.0943. 實測值：338.0941;與外消旋氯基-2-(2-甲基苯基)_6_ 甲氧基螺[環己烷-1，3，-[3HH丨哚]-2’，4(1Ή)-二酮（0.038克， 126119 -34- 200829551 10.2%)，為白色非晶質。對C2iH2〇clN〇3+ H [(M+H广]之扭❻^ (ES ) m/z 计鼻值：370.1205·實測值：370.1205. 實例27 外消旋-(lR，2R)-6’-氯基_2-(3,5_二氯苯基）螺[5-環己烯_：1，3，_阳]吲 嗓]·2’，4(1Ή)-二酮、外消旋 _(ir，2S)-6，_氯基-2-(3,5-二氣苯基)螺[5_ 環己烯-1，3，·[3Η]吲哚]-2，，4(1Ή)·二酮及外消旋⑽災叫…氯基 ·2-(3,5-二氯苯基）冬曱氧基螺[環己烷4,3，_[3Η㈣哚]_2，，4(1，办二
酮之製備 以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/Ζ_6_氯基_3_(3 5_二 氯苯亞甲基）-1，3-二氫^引哚-2-酮（0.32克，1.0毫莫耳）與（3-甲氧 基-1_亞甲基烯丙氧基）-三甲基-石夕烷（〇·21克，1.2毫莫耳）在甲 苯中反應，而得外消旋-(lR，2R)_6f-氯基-2-(3,5-二氣苯基）螺[5-環己烯-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1Ή)_二酮（〇.〇1 克，2.5%)，為白色固 ϋ 體。對 C19H12C13N02+ Η [Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z計算值： 392.007·實測值：392.006 ;外消旋-(lR，2S)-6，-氣基-2-(3,5-二氯苯 - 基）螺[5-環己烯·1，3’·[3ΗΗ 哚]-2，，4(1Ή)-二酮（0.091 克，23.3%)， 為白色固體。對 C19H12C13N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值·· 392.007·實測值：392.006 ;及外消旋氯 基-2-(3,5-二氯苯基）-6_甲氧基螺[環己烷-1，3’-[3ΗΗ哚]-2’，4(1Ή)-二酮（0.176 克，41.9%)，為白色固體。對 C20H16Cl3NO3+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：424.0269.實測值：424.0269. 126119 -35- 200829551 實例28 外消旋-(111，211)-6’_氯基-2-(3-甲基苯基）螺[5_環己烯_ι，343Η]吲 嗓]-2·，4(1Ή)-二酮、外消旋_(1R，2S>6L氯基_2_(3_甲基苯基）螺[5_ 環己烯-1，343HH 哚]-2，，4(1Ή)-二酮及外消旋 _(ir，2S，6S)-6，-氯基 以3-甲基苯基）冬甲氧基螺[環己烷-1，3，-[3HH哚]-2，，4(1Ή)-二 酮之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/ζ_6_氯基_3_(3_甲基 苯亞甲基)-1，3-二氫，哚-2_酮（0.27克，1.0毫莫耳）與（3-甲氧基 •1-亞甲基-烯丙氧基)-三甲基-石夕烷（〇·2ΐ克，ι·2毫莫耳）在甲苯 中反應，而得外消旋-(lR，2R)-6，-氯基-2-(3-曱基苯基）螺[5-環己 烯-1，3·-[3Η]吲哚]_2’，4(1’11)-二酮（0.016 克，4.6%)，為白色非晶 質。對C20H16ClNO2+ Η [(Μ+Η)+]之HRMS (ES+) m/z計算值： 338.0943.實測值：338.0943 ;外消旋-(lR，2S)-6f-氣基-2-(3-甲基苯 基）螺[5-環己烯-1，3’-[3HH 哚]-2，，4(1Ή)-二酮（0.101 克，29.8%)， 為白色非晶質。對 QoHi 6C1N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：338.0943.實測值：338.0943 ;及外消旋-(lR，2S，6S)-6，-氯基-2-(3-甲基苯基)-6-甲氧基螺[環己烧-l，3’-[3H]p引嗓] 二酮（0·117 克，31.6%)，為白色非晶質。對 C20H20ClNO3+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：370.1205·實測值：370.1206. 實例29 外消旋-(lR，2R)-6f-氯基-2-(3-吡啶）螺[5-環己烯-1，3，-[3H；H1 哚]-2\4(1Ή)-二酮與外消旋-(1R，2S)_6’_氯基-2-(3-吡啶）螺[5-環己 126119 -36- 200829551
以類似實例16中所述方法之方式，使ε/Ζ_6-氣基-3七比唆-3-基)-1，3-二氫丨嗓-2-酮（0.26克，1.0毫莫耳）與（3-甲氧基亞甲 基-烯丙氧基）-三甲基-石夕烷（0.21克，1.2毫莫耳）在曱苯中反 應，而得外消旋-(lR，2R)-6f·氯基_2-(吡啶·3_基）螺[5-環己稀 -1，3’-[3Η]4丨嗓]_2’，4(1’11)_二 _ (0.010 克，3.2%)，為白色非晶質。 對 C18H13C1N202+ Η [(Μ+Η)+]之HRMS (ES+) m/z計算值： 325.0739·實測值：325.0739 ;外消旋-(lR，2S)-6，-氯基-2_(3-曱基苯 基）螺[5_環己稀-1，3’-[3HH 嗓]-2’，4(1’办二酮（0.015 克，4.6%)，為 白色固體。對 C18H13C1N202+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計 算值：325.0739.實測值：325.0738. 實例30 外消旋-(lR，2R)-6’_氯基-2·〇塞吩-3-基）螺[5·環己烯-1，3，-[3H]吲 噪]-2’，4(1Ή)-二酮、外消旋_(ir，2S)_6，_氣基_2十塞吩-3_基）螺[5_環 己烯 _1，3’-[3H]吲哚]_2’，4(1Ή)-二酮及外消旋 _(ir，2S，6S)-6，_ 氯基 _2-〇塞吩-3-基）-6-甲氧基螺[環己烧wtjj]巧卜朵]_2，，4(1Ή)_二酮 之製備
以類似實例16中所述方法之方式，使Ε/ζ>6_氯基各(3_甲基 苯亞甲基)-1，3-二氫4哚_2_酮（〇·26克，1〇毫莫耳）與（3_甲氧基 126119 -37- 200829551
U 小亞甲基烯丙氧基）-三甲基-石夕烷（〇·21克，1.2毫莫耳）在甲苯 中反應’而得外消旋_(1R，2R)_6’·氯基_2_(p塞吩_3_基）螺[5-環己稀 -U43HH 哚]_2’，4(1Ή)·二酮（0.024 克，7.3%)，為白色非晶質。 對 C17H12C1N02S + Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z計算值： 330.0350·實測值：330.0351;外消旋-(lR，2S)-6’_ 氯基 _2-(嘧吩 基）螺[5-環己烯 _1，3’-[3HH 哚]·2’，4(1Ή)_二酮（0·109 克，32.9%)， 為白色非晶質。對 C17H12C1N02S + Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：330.0350.實測值：330.0351;及外消旋-(lR，2S，6S)-6f-氯基-2七塞吩-3-基）_6_甲氧基螺[環己烷-1，343H]吲哚]-2·，4(1Ή)-二酮（0.145 克，40.3%)，為白色非晶質。對 C18H16C1N03S + Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：362.0612·實測值：362.0613. 實例31 外消旋-(lR，2S)-6’_氣基-2·(3-氣苯基）螺[5-環己烯-1，3，-[3H]喇 哚]-2’，4(1Ή)_二酮自外消旋_(ir，2S，6S)-6，-氯基-2-(3-氯苯基>6-甲 氧基螺[環己烷_1，3’-[3HH哚]-2，，4(1，11)_二酮之製備（圖式2)
CI
0
CI 於外消旋-(1民28,68)-6，-氯基-2-(3-氯苯基）-6-甲氧基螺[環己 烧-1，3·-[3Η]吲哚]_2’，4(1丑)-二酮（1.28克）在甲苯（10毫升）中之懸 浮液内’添加試劑p-TSA，並將反應混合物以CEM微波（3χ 密封管件）在120°C下攪拌10分鐘。於冷卻至室溫後，藉過 渡收集沉澱物，並以醚洗滌固體，且乾燥，獲得外消旋 -(lR，2S)-6f·氣基_2-(3-氣苯基）螺[5·環己烯义以邱㈤哚]_2，，4(l，H)· 126119 -38- 200829551 二酮（1·18 克 ’ 100%)，為帶黃色固體。對 Ci9Hi3Cl2N〇2+ η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：358 0396.實測值：358.0394 實例32 外消旋-(lR，2S，6R)-6f_氯基-2-(3_氯苯基）-6·苯基螺[環己烷 -1，34犯]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮之製備（圖式$
CI
ρ 於裝有隔片與攪拌棒塊之燒瓶中，使CuCl (17.6毫克，0.18 毫莫耳）與PhgP (76.1毫克，0.21毫莫耳）之混合物懸浮於THF (2毫升）中。於氬氣及室溫下攪拌30分鐘後，以一份添加外 消旋-(lR，2S)-6f-氯基-2-(3-氯苯基）螺[5_環己烯 哚]-2’，4(1Ή)_二酮（100毫克，〇·28毫莫耳）。再攪拌10分鐘後， 在5分鐘期間’於0 C下’將苯基漠化鎮（3·〇Μ，在_中，0.28 毫升，0.84毫莫耳）逐滴添加至所形成之混合物中。於氬氣 及0 C至-l〇°C下授拌1小時後，將反應混合物以冰浴攪拌過 G 夜。然後，將飽和NH4C1添加至反應混合物中。分離有機相。 TLC/MS (AcOEt/己烧=1/2)顯示所要產物之兩種異構物之混 • 合物，且無SM。接著，將混合物藉急驟式管柱分離，而得 外消旋-(lR，2S，6R)-6f•氯基-2_(3-氯苯基）-6-苯基螺[環己烧 -1，3’-[3H]啕哚]_2’，4(1Ή)-二酮（85.6 毫克，79.0%)，為白色固體。 對 C25H19C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 436.0866·實測值：436.0864· 126119 -39- 200829551 實例33 外消旋-(lS，2S，6R)_6f氯基-2-(3-氯苯基)各(5_氟基_2•甲基苯基）螺 [環己烧 _1，3’-[3H]4卜朵]_2’，4(1’11)-二 _ 之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(111，28)_6，_氯 基-2-(3_氯本基）螺[5-環己烯_ι，3’-[3Η]θ丨嗓]_2’，4(1Ή)-二酉同（5〇毫 克，0.14宅莫耳）與5-氟基-2-甲基苯基溴化鎮（〇·5Μ，在THF 中，0.84毫升，0.42毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋 -(lS^S^R；^1-氯基-2-(3_氣苯基）-6-(5_1基-2·甲基苯基）螺[環己 烷-1，3’-[3H]啕哚]_2’，4(1’11)-二酮（24.9 毫克，37.8%)，為白色固 體。對 C26H2()C12FN02+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 468.0928.實測值：468.0928. 實例34 外消旋-(lR，2S，6R)-6f-氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-甲氧基苯基）螺[環 〇 己烷-1，3’-[3HH哚]-2’，4(1邛-二酮之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(lR，2S)-6’-氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯_1，3’-[3H]吲哚]-ΚΓΗ)-二g同（50毫 克，0.14毫莫耳）與3-甲氧基苯基溴化鎂（1.0M，在THF中，0.70 毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(lR，2S，6R)-6’_ 氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-曱氧基苯基）螺[環己烷-1，3’_[3H]吲 126119 -40- 200829551 嗓]_2’，4(1Ή)_二酮（4〇·4毫克，61.9%)，為白色固體。對 c2 6 H2 i Cl2 Ν〇3 + Η [(Μ+Η)+ ]之 HRMS (ES+) m/z 計算值·· 466.0971. 實測值：466.0971. 實例35 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氯基_2-(3-氯苯基氟苯基）螺[環己烷 -l，3f-[3HH 哚]-2’，4(1Ή)-二酮之製備
C
Ci 以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6L氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯_l53，_[3H]吲哚]_2，，4(1Ή)_二酮（5〇毫 克，0.14宅莫耳）與3-氟苯基溴化鎂（1〇Μ，在ΤΗρ中，〇.7〇毫 升，0.70宅莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(1R，2S，6R)_6，-氯 基-2-(3-氣苯基）-6-(3_氟苯基）螺[環己烧㈣哚]·2，，4(1Ή)_ 二酮（41.6 宅克，65.5%)，為白色固體。對 C25Hi8Cl2FN〇2+ Η [(Μ+Η)]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：454 〇772·實測值：454 〇773· 實例36 外消旋-(1S，2S，6R>6’·氯基ι(3_氯苯基>6_(2_甲基苯基）螺[環己 烧-1，3’-[3H]H丨嗓]-2f，4(l’H)_: _ 之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋讽寧氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己婦侧十朵]_2,，4(1Ή)_二嗣（5〇毫 克’ 〇·14毫莫耳）與2·甲基笨基演化鎂（2.0Μ，㈣中，〇.35 126119 -41 - 200829551 毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(lS，2S，6R)-6f-氣基-2-(3-氯苯基）-6_(2-甲基苯基）螺[環己烷-1，3'-[3Η]Θ丨 哚]-2’，4(1Ή)-二酮（28.6毫克，45.3%)，為白色非晶質。對 [2 6¾ i C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：450.1022· 實測值：450.1021· 實例37 外消旋-(1S，2S，6R)_6’_氣基_2-(3-氯苯基）-6-(3氯基-5-氟苯基）螺 [環己烧-1，3’-[3H]啕嗓]_2’，4(1’11)-二酮之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6L氯 基-2-(3-氣苯基）螺[5-環己烯-1，3’-[3H]1丨嗓]-2，，4(1Ή)-二酮（50毫 克，0.14毫莫耳）與3-氯基-5-氟苯基溴化鎂（〇·5Μ，在THF中， 1.40毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(1S，2S，6R)· 6_氣基_2·(3_氣本基）-6-(3_氯基-5_氟苯基）螺[環己烧_丨，3，__]吲 L· 嗓]_2’，4(1Ή)-二酮（45石毫克，66.6。/。），為白色非晶質。對 e2 5 % 7 a3 PWC)2 + H ΚΜ+ϋΠ 之 HRMS (ES+) m/z 計算值：488.0382· 實測值：488.0380. 實例38 内消旋-6·-氯基-2-(3-氣苯基）-6-(3-氯苯基）螺[環己烷 哚]·2’,4(1Ή)-·Τ·酮之製備
126119 -42- 200829551 以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋-(lR，2S)-6’_氯 基-2-(3_氯苯基）螺[5_環己烯-1，3，-[3H]吲哚]-2，，4(1Ή)·二酮（50毫 克，0_14毫莫耳）與3-氣苯基溴化鎂（〇·5Μ，在THF中，1·40毫 升，0·70毫莫耳）在THF中反應，而得内消旋-61-氣基-2-(3-氯 苯基）-6-(3-氯苯基）螺[環己烷-i，3，-[3H]啕哚]-2，，4(1，11)-二酮（46.2 毫克，70.1%)，為白色非晶質。對c25Hl8Cl3N〇2+H[(M+H)+] 之HRMS(ES+)m/z計算值：470.0476.實測值：470.0476· 實例39 外消旋_(1R，2S，6R)_6’-氯基-2-(3-氯苯基）_6-(3-曱基苯基）螺[環己 烷-l，3f-[3HH哚]_2’，4(1只)-二酮之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6，氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5_環己烯 _ι，3，_[3ΗΗ 哚]-2，，4(1Ή)-二酮（50 毫 克’ 0.14毫莫耳）與3-甲基苯基溴化鎂（10M，在THF中，〇 7〇 ^ 毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(lR，2S，6R)-6，- 氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-甲基苯基）螺[環己烷吲 - 噪]_2，，4(1Ή)_二酮（43.8毫克，69.4%)，為白色非晶質。對 c2 6 H2 i Cl2 Ν02 + Η [(Μ+Η)+ ]之 HRMS (ES+ ) m/z 計算值：450.1022. 實測值：450.1019. 實例40 外消旋-(lS，2S，6R)-6，_氯基_2-(3_氯苯基）冬(3_亞硫醯基）螺[環己 烷-1，3，-[3HH 哚]-2，，4(1Ή)-二酮之製備 126119 •43- 200829551
Cl
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋佩28>6，_氯 基-2-(3-氣苯基）螺[5-環己烯十叫犯]吲哚]·2，，4(1Ή)_二酮（5〇毫 克，0.14毫莫耳）與3-嘧吩基碘化鎂（〇·3Μ，在ΤΗρ中，2.33毫 升，0.70笔莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(1S，2S,6R)_6，-氯 基-2-(3-氯苯基）_6_(嘧吩-3-基）螺[環己烷哚]_2，，4(m)_ 一酮（8.6¾ 克，13.9%)，為白色固體。對C23HnCl2N〇2S + Η [(Μ+Η)]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：442 〇43〇·實測值·· 442 〇429 實例41 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）_6_乙基螺[環己烷 -1，3’-[3H]吲哚]_2’，4(1啊)-二酮與外消旋-(1R 2S，6R)-6，·氣基 _2分氯 苯基）-6-乙基螺[環己烷_1，3’_[3印吲哚]-2，，4(1，!{)-二酮之製備 01
U 以類似貫例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6，·氯 基卻-氯苯基）螺[5-環己烯_1，3，-[3H]吲哚]·2，，4(1Ή)·二酮（1〇〇毫 克’ 0·28毫莫耳）與溴化乙基鎂（1.0Μ，在THF中，0·3毫升， 〇·3〇宅莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(1R，2S,6S)_6，_氯基_2_(3_ 氣苯基>6_乙基螺[環己烷-1，3，-[3HH丨哚]_2，，4(1，11)-二酮（8.2毫 克 ’ 7.6%) ’ 為白色非晶質。對 C2iHi9Cl2N〇2+ η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z計算值：388 0866 實測值：388 〇866 與外消 旋-(1R，2S，叫6L氯基冬(3-氣苯基）-6-乙基螺[環己烷-1，3，-[3ΗΗ 126119 •44· 200829551 p木]_2’，4(1Ή)_二酮（11·4毫克，ι〇_5%)，為白色非晶質。對 C2 i H! 9 Cl2Ν02 + Η [(Μ+Η)+ ]之 HRMS (ES+) m/z 計算值·· 388.0866. 實測值·· 388.0865. 實例42 外消旋-(111，28,611)_6’_氯基_2-(3-氯苯基）—6_乙烯基螺[環己烷 _l，3’-[3H：Kh朵]-2’，4(1Ή)·二酮與外消旋 _(1R，2S，6S)—6L氣基 _2分氣 苯基）-6-乙烯基螺[環己烷·ι，3’-[3ΗΗ哚]·2，，4(1Ή)-二酮之製備
CI
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯-1，343HH哚]-2，，4(1Ή)-二酮（50毫 克，0.14毫莫耳）與乙烯基溴化鎂（ι·〇Μ，在ΤΗρ中，〇.7〇毫升， 0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(1R，2S，6R)-6，_氣基 -2-(3-氣苯基）-6-乙浠基螺[環己院_ι，3，_[3η]吲嗓]_2，，4(1Ή)-二酮 (9.8 毫克，18.1%)，為白色非晶質。對 c2iHi7Cl2N〇2+ Η [(Μ+Η)+] 之 HRMS (ES+) m/z 計算值：386.0709·實測值：386.0712 :與外 消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）_6_乙烯基螺[環己烷 ‘ -β-ΡΗΗ 哚]·2·，4(1Ή)_二酮（14.5 毫克，26.9%)，為白色非晶質。 對 C21H17C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 386.0709.實測值：386.0707. 實例43 外消旋-(1R，2S，6RW-氣基_2-(3-氯苯基）_6_異丙基螺I；環己烷 -1，3·-[3ΗΗ 哚]-2’，4(1Ή)-二酮與外消旋 _(1R，2S，6S)冬氣基 _2-(3_氯 126119 -45- 200829551 苯基）-6-異丙基螺[環己烷+3,43印吲哚]_2，,4(ιή)_二酮之製備 01
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋-(1R，2S>6，_氯 - 基 _2-(3_氯苯基）螺 1>環己烯 _1，343HH 哚]-2,，4(1Ή)-二酮（100 毫 克，〇·28毫莫耳）與異丙基溴化鎂（1.0Μ，在THF中，0.56毫升， 0.56宅莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(1R，2S，6R)_6，_氯基 (x _2-(3·氯苯基）_6·異丙基螺[環己烷-1，3，-[3Η]^哚]-2，，4(1Ή)-二酮 (18.3 耄克，16.9%)，為白色非晶質。對 c22H2iCl2N〇2+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：4〇2·1022·實測值 ：402.1021. 與外消旋_(lR，2S，6S)-6’-氯基-2-(3-氯苯基）-6-異丙基螺[環己烷 -1，3’·[3ΗΗ 嗓]-2’，4(1Ή)-二酮（15.6 毫克，14.4°/。），為白色非晶質。 對 C22H21C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 402.1022·實測值：402.1021· 實例44 外消旋-(1R，2S，6R)_6’_氯基-2-(3_氯苯基）-6-(1-曱基丙基）螺[環己 烷-1，343H]啕哚]-2’，4(1，11)-二酮之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R,2S)_6，_氣 基-2-(3-氯苯基）螺[5_環己烯_i，3L[3H]吲哚]_2，，4(1Ή)_二酮（50毫 克，0.14毫莫耳）與第二-丁基溴化鎂（16。/〇，在THF中，〇 7〇 毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(iRjSjR)^ 126119 •46- 200829551 氯基-2-(3-氣苯基）-6-(1_甲基丙基）螺[環己烷·^-[扭]p引 嗓]-2’，4(1Ή)^酮（15.6毫克，31·2%)，為非對映異構物混合物， 為白色非晶質。對 C23H23C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z計算值：416.1179·實测值：416.1179. 實例45 外消旋-(lR，2S，6R)_6f_氯基-2_(3-氯苯基)-6-(1·甲基-丙烯基）螺[環 己烷-1，343HH哚]-2，，4(l，H)c酮之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1r，2S)_6，_氯 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯-1，3’-[3H]4卜朵]_2’，4(1，11)_二酮（50 毫 克，0·14毫莫耳）與卜甲基-丙烯基溴化鎂（〇·5Μ，在THF中， 1.40毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(1R，2S，6R)_ 6’-氯基-2-(3-氯苯基）各(1-甲基-丙烯基）螺[環己烷心^阳]吲 哚]-Κ1Ή)-二酮（15.2毫克，30.0%)，為單一異構物，為白色 I) 非晶質。對 C23H2 丨 C12N02+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：414.1022·實測值：414.1022. 實例46 外消旋-(1民28,611)-6|-氯基-2-(3_氟苯基）-6_異丙浠基螺[環己烧 -1，3，-[3H]峭哚]-2’，4(1Ή)-二酮之製備
CI
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋-(1R，2S)_6L氯 126119 -47. 200829551 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯_i，3，_[3H]吲哚]_2，，4(1Ή)_二酮（50毫 克’ 0·14毫莫耳）與異丙烯基溴化鎂（〇·5]ν[，在THF中，丨.40 毫升’ 0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(ir，2S，6R)-6，-氯基-2-(3-氣苯基）-6•異丙烯基螺[環己烷4,3，·[3Η]蚓 嗓]-2’，4(1Ή)-二酮（28.6毫克，56.4%)，為單一異構物，為白色 非晶質。對 C22H19C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：400.0866·實測值：400.0866. 實例47 外消旋-(lS，2S，6R)-6’_氯基_2-(3-氯苯基）_6_(1，1_二曱基_丙基）螺 [環己烧·1，3’-[3Η]Θ丨噪]-2’，4(1Ή)_二酉同之製備
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S>6，-氯 基-2_(3-氯苯基）螺[5-環己烯_1，3’·[3Η]吲哚]-2，，4(1Ή)_二酮（50毫 克，0.14宅莫耳）與1，1-二甲基丙基氯化鎮（1〇M，在丁Ηρ中， 0·70毫升，0.70毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(ls，2s，6R)_ 仏氣基-2-(3-氯苯基）-6-(l，l-二甲基_丙基）螺[環己烷n[3H]p弓丨 嗓]-2，，4(1Ή)-二酮（18.2毫克，30.3%)，為單一異構物，為白色 非晶質。對 C24H25C12N02+ Η [(Μ+Η)+]之hrms (ES+) 計算 值：430.1335.實測值：430.1333. 實例48 外消旋-(lS，2S，6R)-6’-氣基-2-(3-氣苯基>6_(第三_丁基）螺[環己烷 -1，3’·[3ΗΗ 哚]-2’，4(1丑)-二酮之製備 126119 -48- 200829551
以類似實例χχ中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6，_氣 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯_1，3’_[3H]吲嗓]·2，，4(1Ή)_二酮（50毫 - 克’ 0·14毫莫耳）與第三_丁基丙基氣化鎂（1·〇Μ，在THF中， 0·70毫升，0·70毫莫耳）在丁HF中反應，而得外消旋_(is，2S，6R)_ 61-氯基-2-(3_氯苯基）-6-(1，1-二甲基丙基）螺[環己烷]，3，·[3Η]啕 f 嗓]_2’，4(1Ή)_二酮（15·5毫克，26.6%)，為單一異構物，為白色 非晶質。對 C23H23C12N02+ η [(Μ+Η)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算 值：416.1179.實測值：416.1178. 實例49 外消旋-(1R，2S，6R>6·-氣基_2-(3_氯苯基）_6_環戊基螺[環己烷 -U43HH 噪]-2’，4(1Ή)-二酮與外消旋 _(1R 2S，叫6L 氯基 _2 (3 氯 苯基）·6-環戊基螺[環己烷吲哚]_2，，4(1Ή)_二酮之製備 01
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S>6，j 基-2-(3-氯苯基）螺[5-環己烯义义岡啕哚]_2，，4(1Ή)_二酮（5〇毫 克，〇·14耄莫耳）與環戊基溴化鎂（2.0Μ，在醚中，0.35毫升， 〇·7〇笔莫耳）在THF中反應，而得外消旋_(1R,2S，6R)_6，_氯基 -2-(3-氣苯基）-6-¾戊基螺[環己烷^^[犯]吲哚]_2，，4(1Ή)_二酮 (19.6 笔克，32·70/〇)，為白色固體。對 C24H23Cl2N〇2+ Η [(Μ+Η广] 之HRMS (ES+) m/z計算值：428·1179·實測值：428·118〇•與外 126119 •49· 200829551 消旋-(lR，2S，6S)-6’-氯基-2-(3-氯苯基）-6-環戊基螺[環己烧 -1，3’-[3H；HI 嗓]-2’，4(1’11)-二酮（6.2 毫克，ΐ〇·3%)，為白色非晶質。 對 C24H23C12N02+ Η [(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值： 428.1179.實測值：428.1178. 實例50 外消旋-(lR，2S，6R)-6’·氯基·2-(3-氯苯基）·6·環丙基螺[環己烧 -U43HH哚]-2’，4(1Ή)-二酮與外消旋氣基_2々氣 苯基）-6-環丙基螺[環己烷-1，343H]吲哚]-2，，4(1’11)-二酮之製備 01
以類似實例XX中所述方法之方式，使外消旋_(1R，2S)_6，_氣 基-2-(3-氯苯基）螺[5_環己烯·153，-[3ΗΗ 哚]-2，，4(1Ή)-二酮（50 毫 克，0.14毫莫耳）與環丙基溴化鎂（〇·5Μ，在ΤΗρ中，14毫升， 〇·7〇毫莫耳）在THF中反應，而得外消旋-(1S，2S，6S)_6L氣基_2-(3_ 氯苯基）-6-環丙基螺[環己烷_i，3，_[3H]W哚]-2，，4(1Ή)-二酮（19.8 毫克，35.4%)，為白色固體。對 c22Hi9Cl2N〇2+H[(M+H)+]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：400.0866.實測值：400.0865，與外消 旋_(lS，2S，6R)-6’-氣基-2-(3-氯苯基）_6_環丙基螺[環己烷-1，3，-[3H] 吲哚]-2*，4(1Ή)-二酮（17.1毫克，30.5%)，為白色固體。對 C2 2 Hi 9 Cl2 Ν02 + Η [(Μ+Η)+ ]之 HRMS (ES+) m/z 計算值：400.0866· 實測值：400.0866. 實例51 活趙外活性檢測 126119 50- 200829551 化合物抑制p53與MDM2蛋白質間之交互作用之能力，係 藉由HTRF (均勻時間解析螢光）檢測度量，其中重組GST·標 記之MDM2係結合至類似p53之MDM2-交互作用區域之肽 (Lane等人）。GST-MDM2蛋白質與p53-肽（於其N-末端上經生 物素化）之結合，係藉由銪（Eu)-標識之抗-GST抗體與鏈黴胺 基酸-共軛之別藻藍素（APC)間之FRET (螢光共振能轉移）記 錄。 試驗係在黑色平底384-井板（Costar)中，於40微升總體積中 施行，其含有：90 nM生物素化肽，160毫微克/毫升GST-MDM2, 20 ηΜ 鏈黴胺基酸-APC (PerkinElmerWallac)，2 nM Eu-標識之抗 -GST-抗體（PerkinElmerWallac)，0.2% 牛血清白蛋白（BSA)，1 mM 二硫基蘇糖醇(DTT)及20 mM Tris-硼酸鹽鹽水（TBS)緩衝劑， 按下述進行：將在反應缓衝劑中之10微升GST-MDM2 (640毫 微克/毫升工作溶液）添加至各井中。添加10微升經稀釋之 化合物（在反應緩衝劑中之1 : 5稀釋液）至各井中，藉振盪 混合。添加反應緩衝劑中之20微升生物素化之p53肽（180 nM 工作溶液）至各井中，並於振盪器上混合。在37°C下培養1 小時。添加20微升鏈黴胺基酸-APC與Eu-抗-GST抗體混合物 (6 nM Eu-抗-GST與60 nM鏈黴胺基酸-APC工作溶液）在具有 0.2% BSA之TBS緩衝劑中，於室溫下振盪30分鐘，並使用能 夠TRF之板讀取器在665與615毫微米下讀取（Victor 5, Perkin Elmer Wallac)。若未指定，則試劑係講自Sigma化學公司。 顯示本發明生物學活性之IC50，係展示低於約10 之活 性，如後文於下表中所示： 126119 -51- 200829551 ί， 實例 IC50 (/ζΜ) 0.2% BSA %抑制 最大值 18 2.8 84.6 22 3.7 81.5 24 2.6 91.6 26 2.8 90.5 29 0.8 99.6 30 5.2 79.9 31 3.9 84.5 32 1.6 95.3 33 6.6 73.6 34 1.1 99.0 35 4.0 88.3 36 3.6 86.7 38 1.4 94.4 39 1.1 94.1 40 1.5 90.3 41 0.3 99.0 42 0.2 99.0 43 1.4 98.9 126119 52-
Claims (1)
- 200829551 十、申請專利範圍 1. 一種下式化合物R; 其中 la 或X係選自包括氫、鹵素、氰基、硝基、乙炔基、環丙基， Y為氫， RhRhRs及R4係選自包括氫、低碳烷基與低碳烷氧基、經 取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、 環烷基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之環烯基，其 附帶條件是，Rl瓜2或化3瓜4之一為氫，而另一個不為氫， 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 2. —種下式化合物其中 X為鹵素， Y為氫， R*2為氫’ 126119 200829551 R4為氫，且 MiM系選自包括氫、低碳烷基與低碳烷氧基、經取代之 低㈣基、低碳稀基、低碳块基、芳I、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之料基、雜環、經取代之雜環、環烧基、 經取代之裱烷基、環烯基及經取代之環烯基，其附帶條件 是，Ri/Rs之一為間-_素取代之苯基，具有或未具有進一 步取代，及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 3.如請求項2之化合物，其中u X為氟、氯或漠， Y為氮， R2為氫， R4為氫，且 K/R3之一為間-鹵素取代之苯基，具有或未具有進一步取 代而Ri /R3之另一個係選自包括低碳烧基與經取代之低碳 烷基、低碳烯基、經取代之低碳烯基、芳基、經取代之芳 基。 4·如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋-(lR，2S，6S)-6f-氯基-2-(3-氣苯基）-6-甲氧基螺[環己燒 -υ’-ρΗΗΙ 哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6·-氯基-2-(4-氣苯基）-6-甲氧基螺[環己燒 -1，3，-[3H]蚓哚]-2，，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6f-氣基-2-(3-氯基-2-氟苯基>6-甲氧基螺 [環己烷-1，3’-[3H]吲哚]_2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(111，28,68)-6、氯基-2-(3-氰基苯基）-6-甲氧基螺[環己 126119 -2- 200829551 烷-1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6··氯基-2-(3_溴苯基）各甲氧基螺[環己燒 -1，3’_[3H]蜊哚]_2\4(1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(2-甲基苯基）冬甲氧基螺[環己 烷-1，3’-[3H]啕哚]·2νΚ1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氯基-2-(3,5-二氯苯基>6_甲氧基螺[環 己烷-1，3’_[3Η]啕哚]-2’，4(1Ή)_二酮，ti 外消旋_(1R，2S，6S)_6’·氯基-2·(3-甲基苯基）_6_甲氧基螺[環己 烷·1，3’·[3Η]峭哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋_(1R，2R，6S)_6’_氯基-2-(3-嘧吩基）-6_曱氧基螺[環己烧 _1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮，及 外消旋_(1R，2S，6R)_6’_氯基-2-(3-氣苯基）冬苯基螺[環己烧 -1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮。 5·如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋-(18,28,6尺)-6’-氣基-2-(3_氯苯基）-6-(5_說基_2_甲美苯 基）螺[環己烷-1，3’-[3ΗΗ 哚]-2f，4(rH)·二酮， 外消旋-(111，28,611)-6，-氣基-2-(3-氣苯基）-6-(3-甲氧基苯義）螺 [環己烷 _1，343H：N 哚]-2，，4(1Ή)-二酮， ' 外消旋-(lR，2S，6R)-6，-氯基-2-(3-氯苯基）冬(3-銳苯基）螺[产 己烷-U43H]啕哚]_2，，4(1Ή)·二酮， 文 基笨基）螺[環 外消旋-(18,28,61〇-6’-氣基-2-(3-氯苯基）-6-(2-甲 己烷-1，3，-[3H]W 哚]-2，，4(1Ή)-二酮，外消 [環己 旋-(lS，2S，6R)-6’_ 氣基-2-(3-氣苯基）-6<3 烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 氣基-5-氟笨基） 126119 200829551 内消旋-6’-氣基-2-(3-氯苯基）-6-(3_氣苯基）螺[環己烧 -1，3’_[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6^氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-曱基苯基）螺 [環己烷·1，3·_[3Η]啕哚]•ΤΑΓΗ)-二酮， 外消旋-(lS，2S，6R)-6’-氯基-2-(3-氯苯基）-6-(3-亞硫醢基）螺[環 己烷-1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)·二酮， 外消旋-(lRJSjS)^-氣基-2-(3-氯苯基）-6-乙基螺[環己烧 -1，3’-[3H；K 丨哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氯基-2-(3-氯苯基）-6·乙基螺[環己烧 -1，3’-[3Η]啕哚]-2νΚ1Ή)_二酮，及 外消旋-(1R，2S，6R)-6L氣基-2-(3-氯苯基)-6_乙稀基螺[環己烧 -U43H]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮。 6.如請求項1之化合物，其係選自包括 外消旋(1氏28,68)-6’-氣基-2-(3_氯苯基）-6-乙烯基螺[環己烧 -1，3’_[3Η]啕哚]-2νΚ1Ή)-二酮， (j 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氣基-2-(3-氣苯基）-6-異丙基螺[環己烧 -1，3’_[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)·二酮， , 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氣基-2-(3-氯苯基）-6-異丙基螺[環己烧 -U43HH 丨哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6f-氯基-2-(3-氯苯基）-6-(1-甲基丙基）_螺 [環己烷-1，3’-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lRJSAR)#1·氯基-2-(3·氯苯基）-6-(1-曱基-丙稀基） 螺[環己烷-1，3’-[3H；N 哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1 R，2S，6R)-6L氯基-2-(3-氣苯基）-6-異丙稀基螺[環己 126119 200829551 烷-1，3’-[3H]W 哚]_2’，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(18,28,611)-6’-氣基-2-(3-氯苯基）-6-(1，1_二甲基_丙基） 螺[環己烷-l，3f-[3H]啕哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋_(lS，2S，6R)-6f-氣基-2-(3_氣苯基）-6-(第三-丁基）螺[環 己烷-U43HH丨哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(1R，2S，6R)-…氯基-2-(3-氣苯基）-6-環戊基螺[環己烧 -1，3’-[3Η]峭哚]_2’，4(1Ή)_二酮， 外消旋-(lR，2S，6S)-6’_氣基-2_(3-氯苯基）-6-環戊基螺[環己烧 -1，3’·[3Η]Θ丨哚]-2’，4(1Ή)-二酮， 外消旋-(lR，2S，6R)-6’_氣基-2-(3-氯苯基）-6•環丙基螺[環己烧 -1，3’·[3Η]吲哚]-2’，4(1Ή)-二酮，及 外消旋-(1氏28,68)-6|-氯基-2-(3_氯苯基）-6-環丙基螺[環己烧 -1，343H]W 哚]-2’，4(1Ή)-二酮。 7. —種醫藥配方，其包含以下之化合物其中 X係選自包括氫、鹵素、氰基、硝基、乙炔基、環丙基， Υ為氫， Rl，R"2，R3及化4係選自包括氫、低破烧基、低碳烧氧基、經 取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環、 126119 200829551 環烧基、經取代之環烷基、環烯基及經取代之戸χ 附帶條件是，R!/R2或VR4之-為氫，而另一個长烯基」其 及其藥學上可接受之鹽類與酯類，伴隨 不為虱， 賦形劑。 有耒予上可接受之 於藥劑製備上之用 8. 種如含太= 明求項1至6中任一項之化合物 途。 9· “求項8之用途，其中藥劑可用於治 Γ 病症，包括_學病症。 療或“細胞增生 10.如請求項9之用途 房、結腸、肺… 為固態腫瘤，包括乳 肺臟及則列腺腫瘤。 U 1261I9.doc 200829551 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：126119
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