TW200827336A - New crystalline forms - Google Patents

Description

200827336 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些藥物化合物之新固態形式，關於包含 該等新固態形式之醫藥組合物，關於獲得該等新固態形式 之方法及該等新固態形式及包含其之組合物在醫療治療中 之用途。 【先前技術】 在藥物組合物之調配中，對於藥物物質而言重要的是呈 其中其可方便地處理及加工之形式。不僅從獲得商業上可 行製造方法之觀點來看，而且從隨後製造包含活性化合物 之醫藥調配物（例如，口服劑型，例如錠劑）之觀點來看， 此皆尤為重要。 此外’在口服藥物組合物之製造中，重要的係在投與患 者後提供藥物之可靠且可重現的血漿濃度曲線。在製造包 含抗血栓形成劑之組合物中，此尤為重要。 活性成份之化學穩定性、固態穩定性及”存架壽命，，亦係 極為重要的因素。藥物物質及包含其之組合物應能被有效 地儲存可觀時期，而不呈現該活性組份之物理-化學特性 (例如，其化學組成、密度、吸水性及溶解度）的明顯變 化° 此外，能夠提供呈盡可能化學純形式之藥物亦很重要。 就此而言’非晶形材料可能存在問題。舉例而言，此等 材料通$難以處理及調配，提供不可靠的溶解度，且發現 其通常不穩定且化學上不純。 126962.doc 200827336 熟習該項技術的人員應瞭解，若可容易地以穩定晶型獲 得一種藥物，則即可解決上述問題。 因此，在製造商業上可行且醫藥上可接受之藥物組合物 中，重要的是只要有可能就提供呈實質上結晶且穩定形式 之藥物。 然而，應注意該目標未必能達成。實際上，通常，僅僅 根據分子結構不可能預測原樣或呈鹽形式之化合物的結晶 性質如何。此僅可根據經驗確定。

國際專利申請案WO 02/44145揭示多種化合物，已發現 其係用作凝血酶抑制劑或凝血酶抑制劑之前藥，該等凝血 酶抑制劑具有通式I

(其中Ra、R1、R2、Y及R3具有WO 02/44145說明書中給 定之含義）及其醫藥上可接受之衍生物（包括前藥）。 WO 02/44145 亦具體揭示化合物 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)(下文稱為化合物 A)(其中 Aze表示（S)-氮雜環丁烷_2_曱酸酯且Pab表示對脒基苄基 胺基）及 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab (OH)(下文稱為化合物B)。 126962.doc 200827336

CH

合成化合物A及B之方法闡述於WO 02/44145之實例中， 但未揭示呈晶型之 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)及 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OH)。

在經口及/或非經腸投與後，化合物A及B代謝成相應的 自由脒化合物（化合物C)，吾人已發現其係凝血酶抑制劑 (參見WO 02/44145，其相關揭示内容以引用方式併入本文 中）0

OCHF

CI 126962.doc 200827336

Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab

化合物C 國際專利申請案WO 03/101957提供結晶醫藥上可接受之 酸加成鹽，例如化合物（例如化合物A)之乙烷磺酸鹽、正 丙烷磺酸鹽、正丁烷磺酸鹽及苯磺酸鹽。 然而，業内仍需尋找此等活性化合物不為鹽形式之晶 型。此等游離鹼晶型容許製備調配物而無需抗衡離子（舉 例而言，其增加最終調配物之π非治療劑π重量）。舉例而 言，使用化合物Α之游離鹼替代苯磺酸鹽使得重量減少約 30%且錠劑尺寸相應變小。 【發明内容】 吾人現在已發現 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)及 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OH)可以一或多種實際上實質上結晶之非鹽形式獲 得。 因此，根據本發明第一態樣，其提供呈實質上結晶、非 鹽形式之化合物 Ph(3_Cl)(5-0CHF2)_(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)及 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OH)(下文稱為”本發明化合物”或”本發明固態形式或晶 型，，）。 儘管吾人已發現，可製造呈大於80%結晶之形式的Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)及 Ph(3-Cl) (5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)，但就，’實質上結 晶"而言，其包括大於10% (例如，大於20%)、較佳大於 126962.doc 200827336 30%且更佳大於40%結晶。結晶度（％)可由熟練技術人員 使用X-射線粉末繞射（XRPD)測定。亦可使用其他技術， 例如固態 NMR、FT-IR、拉曼光譜（Raman spectroscopy)、 示差掃描量熱法（DSC)及微量熱法。 本發明化合物可呈非溶合形式（例如無水物）或呈溶合物 形式，且所有此等形式皆作為本發明之部分納入。化合物 A或B之溶合物包括醇化物，例如異丙醇溶合物（例如，呈 異丙醇溶合物形式之本發明化合物每個本發明化合物分子 包含1/3個異丙醇分子）。 另外，本發明化合物之任何互變異構體亦作為本發明之 部分納入。 舉例而言，當與如W0 02/44145中所述製備之Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)及 Ph(3-Cl) (5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)比較時，本發明 化合物可具有經改良性能，例如穩定性。本發明化合物具 有與其非晶形游離鹼形式及/或結晶鹽形式相比不同的性 能。舉例而言，不同溶解度及/或溶解速率（在不同溶劑（例 如水性系統）中）可用於包含本發明化合物之調配物中（例 如，舉例而言，本文所述Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH) C(0)-Aze-Pab(0Me)之晶型）。 因此，根據本發明另一態樣，其提供Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)之穩定晶型及Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)之穩定晶型。 本文所定義術語，，穩定性，，包括化學穩定性及/或固態穩定 126962.doc •10· 200827336 性。 就"化學穩定性，，而言，其包括可以隔離形式、或以其中 以與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑之混合物提供之 调配物形式（例如，以口服劑型，例如錠劑、膠囊等）在標 準儲存條件下儲存且化學降解或分解程度有限之相應化合 物。 就’’固悲穩定性"而言，其包括可以經隔離固體形式、或 以其中以與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或佐劑之混合物 提供之固體調配物形式（例如，以口服劑型，例如，錠 ^ 膠囊專）在標準儲存條件下儲存且固態轉變（例如，結 晶、重結晶、固態相轉變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑 化）程度不明顯之相應化合物。 ”標準儲存條件”之實例包括介於_8(rc與+“它之間（較佳 介於0°C與4(TC之間且更佳室溫，例如15。〇至3〇。〇之溫 度、介於0.1與2巴之間（較佳在大氣壓力下）之壓力、介於5 與95%之間（較佳10至75%)之相對濕度、及/或暴露於46〇 lux UV/可見光較長時間（即，大於或等於6個月）。在此等 條件下，吾人可發現本發明化合物之化學降解/分解或固 態轉變（視需要）小於15%、更佳小於1〇%、且尤其小於5 %。熟練技術人員應瞭解，上述關於溫度、壓力及相對濕 度之上限及下限表示標準儲存條件之極限值，且在標準儲 存（例如溫度為50°C且壓力為〇·ι巴）期間將不會經歷該等極 限值之某些組合。 本發明化合物較佳可藉由如本文所述使ph(3_ci)(5_ 126962.doc ,, 200827336 0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)或 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)結晶而獲得。 根據本發明另一態樣，其提供製造本發明化合物之方 法，該方法包括使 Ph(3_Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)或 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OH)自相應化合物與適宜溶劑之過飽和溶液中結晶。 在此方法中，重要的是放置該經混合過飽和溶液充足時 間。時間長度端視過飽和而定以使高度過飽和溶液可在1 天或2天内結晶，而稍微過飽和溶液可能需要更長時間（例 如1周或以上）。 在不含晶種之環境中，吾人已發現溶劑蒸發並不產生結 晶，因此重要的是保持恆定的過飽和程度（例如，藉由使 用密閉容器）。 據信藉由（例如）攪拌進行適宜混合係重要的，此可能因 為其產生初級及二級成核位點，從而加速結晶過程。只要 可利用，即可將晶種（欲結晶之形式）添加至過飽和溶液中 來加速該結晶過程，此乃因隨後將縮短初級成核之時間。 因此，本發明另一方法提供本發明化合物之製備，其包括 使用相關化合物之晶種來引發及/或促進結晶而使Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)或 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)自化合物與適 宜溶劑之（過飽和）溶液或漿液中結晶。適宜溶劑包括醇（例 如乙醇及異丙醇）、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水性系統及 其適宜混合物（例如，水/乙醇、異丙醇/乙酸乙酯及乙酸異 126962.doc -12- 200827336 丙s曰/乙醇/庚烷）。視需要亦可使用反_溶劑。本發明具體 方法包括使用有利於晶體聚結之三種溶劑系統，即使用良 好的洛劑、中等溶劑及反溶劑，例如良好溶劑乙醇、中等 >谷劑乙酸異丙酯及反溶劑庚燒。 以此方式，結晶時間可由數天減少至約丨天以達到約 9〇〇/°之產率。增加晶種量（例如高至4% w/w)及反溶劑添加 之定時可因此晶體成核作用而降低結晶時間。

根據本發明’結晶化合物八或b可經由自相應非晶形化 合物於適宜溶劑中之過飽和溶液結晶而獲得。在化合物溶 於適且’合剤中並療發以得到所述（非晶形）化合物後可得到 過飽和/合液’隨後製備適宜過飽和溶液。更有利地，該過 飽和命液可付自直接自反應溶液（其巾已形成所述化合物） 卒取之溶液；或者，尤其有利地，直接得自反應溶液（其 中已形成所述化合物）。 關於本發明方法及由其而獲得之產物的其他資訊鬧述於 本文實例中。 結晶無水物材料可如本文所述藉由使化合物入或6自一 或多種適宜溶劑或其混合物中結晶而製備。無水物可藉由 自實質上不含水之溶劑系統(其可經乾燥及/或可在結晶過 程期間乾燥)結晶而製備。然而，結晶無水物材料(例如化 合物A)亦可由水或水/乙醇混合物製備。 土本發明無水物化合物通常包含不超過2%、較佳丨％、更 佳0.5%且更佳G.2% (w/w)水，無論此水結合（晶體水或其他 水）與否。 126962.doc -13- 200827336 結晶異丙醇溶合物可如本文所述藉由使（例如化合物b) 自包含異丙醇之溶劑系統或異丙醇與一或多種其他適宜溶 劑之組合中結晶而製備。 本發明化合物可使用為彼等熟習此項技術者所熟知之技 術（例如，傾析、過濾或離心）加以分離。 本發明化合物可使用標準技術進行乾燥。熟練技術人員 應瞭解乾燥溫度及乾燥時間可影響呈溶合物形式之化合物 之固悲性能（例如，在高溫及/或低壓下可發生去溶劑化）。 當本發明化合物如本文所述結晶或重結晶時，所產生化 合物呈具有本文所述經改良化學及/或固態穩定性之形 本發明化合物之晶型可使用（例如）如下文所述χ_射線粉 末繞射（XRPD)方法容易地特徵化。亦可使用標準Dsc及 T G A技術。 醫藥製劑及醫療用途 根據本發明’本發明晶型可經口、靜脈内、經皮下、經 口腔、經直腸、經皮、經鼻、經氣管、經支氣管、藉由任 何其他非經腸途徑、或經由吸入以包含本發明化合物之醫 藥製劑形式以醫藥上可接受之劑型投與。然而，本發明化 合物較佳為適合口服之形式。 端視病症及欲治療患者以及投與途徑而定，本發明晶型 可以不同劑量（參見下文）投與。 本發明晶型可在調配成適宜醫藥調配物之前進一步加 工，舉例而言，可將其研磨或磨碎成較小顆粒。 126962.doc -14- 200827336 根據本發明另—態樣，其提供醫藥調配物，其包括本發 明晶型與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合物。 此调配物中所用本發明結晶化合物的量將端視病況及欲 治療患者以及所使用晶型而^，而且可不以本發明方式確 定。 根據本發明另-態樣，其提供醫藥調配物，其包括呈如 國際專利申μ案WO 03/101423中所述立即釋放調配物形式 之本發明化合物’該文件之相關揭示内容以引用方式併入 本文中。 術π立即釋放醫藥調配物包括其中藥物自調配物之釋 放速率及/或藥物吸收速率不會因蓋侖操作而明顯且有意 延遲之任何調配物。在本發明情況下，立即釋放可經由適 虽醫藥上可接受之稀釋劑或載劑提供，該稀釋劑或載劑不 會明顯延長藥物释放及/或吸收之速率。因此，術語不包 括適合提供藥物’’經改良"、”經控制”、”持續，，、，，延長，，、 π延期"或π延遲”釋放之調配物。 在該上下文中，術語"釋放”包括將調配物之藥物供應（或 呈現）給胃腸道、至體組織及/或進入體循環。對於胃腸道 釋放（在禁食狀態下）而言，該釋放係在諸如丨至3、尤 其在ΡΗ=1或約ΡΗ=1之pH條件下。在本發明一態樣中，本 文所述含有呈晶型化合物A或B(下文，，化合物人或以，）之調配 物在一定pH範圍條件下釋放藥物。在本發明另一態樣中， 本文所述含有化合物A或B(呈晶型）之調配物在pH條件（例 如pH=l至3，尤其在pH=l或約pH=1)下釋放藥物。因此， 126962.doc -15- 200827336 本發明調配物在投與4小時内（例如3小時内）、較佳2小時、 更佳1.5小時内且尤其1小時内（例如30分鐘内）可釋放至少 70%(較佳80%)活性成份，無論其係經口還係非經腸。 本發明調配物可根據（例如）如由Μ· E· Aulton在 ’’Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design，，(1988) (Churchill Livingstone)中所闡述之多種習知技術加以調 配’該文件之相關揭示内容以引用方式併入本文中。 ( 本發明調配物可係或根據標準技術可經調適成適於經口 投與’例如呈包含活性成份之立即釋放錠劑、立即釋放膠 囊之形式或呈液體劑型。該等調配物類型為熟練技術人員 所熟知並可根據業内所習知技術製備。 用於本發明經口調配物（例如彼等呈立即釋放錠劑形式 者）中之適宜稀釋劑/載劑（其亦可稱為”填充劑”）包括磷酸 一氯妈、碟酸氫鈣（包括二水合磷酸氫鈣及無水磷酸氫 鈣）、磷酸二鈣、乳糖、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、 L 甘露糖醇、山梨醇、澱粉（例如玉米、馬鈴薯或稻米）、葡 萄糖、礼酸鈣、碳酸鈣及諸如此類。較佳稀釋劑/載劑包 括磷酸氫鈣及微晶纖維素，其可單獨使用或與另一稀釋劑 p /載劑（例如甘露糖醇）組合使用。 * /呈立即释放錠劑形式之本發明調配物可包括—或多種賦 形1以改良最終組合物之物理及/或化學性能，及/或有助 ;氯仏過私。此等賦形劑通常用於立即釋放調配物之調配 中以用於經口荦物说芝 、、 杲物遞迗，並包括一或多種下列：一或多種 潤滑劑（例如硬脂 _ _ ^ 曰fee鎮、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂醇或較 126962.doc -16- 200827336 佳硬脂基S馬酸鈉）；滑動劑（例如滑石粉或膠質二氧化 石夕）’ 一或多種黏結劑（例如聚乙稀基ϋ比洛咬酮、微晶纖維 素、聚乙二醇（PEG)、聚環氧乙烷、低分子量羥丙基甲基 纖維素（HPMC)、低分子量曱基纖維素（MC)、低分子量羥 丙基纖維素（HPC)、低分子量羥乙基纖維素（HEC)、澱粉 (例如玉米、馬鈴薯或稻米）或低分子量羧甲基纖維素鈉； (具體黏結劑係聚乙烯基吡咯啶酮或低分子量HPMC); 一

或多種pH控制劑（例如有機酸（例如檸檬酸）或其鹼金屬（例 如鈉）鹽 '鎂之氧化物、鹼金屬或鹼土金屬之鹽（例如鈉、 鈣或鉀之硫酸鹽、重亞硫酸鹽、丙酸鹽或山梨酸鹽）；一 或多種崩解劑（例如澱粉乙醇酸鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶 酮、交Μ甲基纖維素納、澱粉（例如玉米、馬♦箸或稻 米）或藻酸鹽i色劑、矯味劑、滲性改良劑、包衣劑或 防腐劑。 應瞭解，可存在於本發明最終立即釋放口服(例如錠劑) 調配物中之某些上述賦形劑可具有—種以上的上述功能。 在本發明另-態樣中，本發明液體調配物經調節適於經 口投與。 欲經口投與之適宜液體調配物包括彼等其中化合物A或 B與水性載劑（例如水卜起存在者。包括水性載劑之本發 明調配物可進一步包括-或多種賦形劑，例如抗微生物劑 防腐劑；渗性改良劑（例如氯化鈉、甘露糖醇或葡萄 PH調節劑(例如常用無機酸或無機檢，包括氣氣酸或氣氧 控·即’緩衝液；例如酒石酸、乙酸或棒樣 126962.doc -17- 200827336 酸）=面活性劑（例如十二烷基硫酸鈉（SDS)或 Solutol，κ有較溶解活性成份之增溶齊“例如乙 醇、聚乙二醇或羥丙基_β_環糊精或聚氯乙稀（ρνρ));或抗 氧化劑。 , 液體口服調配物可呈活性成份與水性溶劑結合之懸浮液 形式或更佳呈水溶液形式（即，包括水作為溶劑之活性化 合物溶液）。在該上下文中，術語"水溶液"包括其中在大於 ( 5°C及常壓下至少99%活性成份以溶液形式存在之調配 物且術°吾懸浮液"意指在此等條件下大於1 %活性成份不 以溶液形式存在。用於懸浮液之典型分散劑係羥丙基甲基 纖維素、A0T(磺基琥珀酸二辛基酯）、pvp及SDS。亦可使 用其他替代者。 在本發明另一態樣中，其提供包括化合物A或B、水及 至少一其他試劑之液體口服調配物。該等其他試劑包括： 1.聚乙二醇（PEG)以及視情況乙醇及/或酒石酸及/或檸 I 檬酸及/或氫氯酸；或 π·氯化鈉（其溶於調配物中）以及視情況之乙醇；或 in·使pH調節至適宜值（較佳介於3-8之間）之氲氯酸及/或 • 氫氧化鈉；或 . iv· DMA(二甲基乙醯胺）以及視情況之中鏈甘油三酯（例 如 Miglyol);或 ν· β-環糊精（例如羥丙基-β-環糊精）； vi·滲性改良劑，例如氣化鈉及/或甘露糖醇。 在本發明其他態樣中，其提供包括化合物A或B、水及 126962.doc 18 200827336 至少一如上文⑴至（vi)中所述其他試劑之口服溶液。 在本發明另一態樣中，其提供包括增溶劑（例如聚乙二 醇、β-環糊精（例如羥丙基_β_環糊精）、山梨醇或乙醇）之 化合物Α或Β的水性調配物。 在本發明再一態樣中，其提供包括化合物A或b及乙醇 之口服溶液調配物。該調配物可進一步包括中鏈甘油三酯 (例如 Miglyol)。

在本發明又一態樣中，其提供包括式⑴化合物及DMA 之口服》谷液调配物。該調配物可進一步包括中鏈甘油三酯 (例如 Miglyol)。 在本發明再一態樣中，本發明調配物經調適成適於非經 肠投與。術语π非經腸"包括任何不包括經口投與至胃腸道 之才又與模式，且包括經皮下、靜脈内、動脈内、經皮、鼻 内、經口腔内、皮内、肌肉内、脂肪内、腹膜腔内、經直 腸、經舌下、局部、藉由吸入或藉由任何其他非經腸途徑 投與。 欲非經腸投與之本發明適宜調配物包括彼等其中化合物 Α或Β與水性載劑（例如水）一起存在者。 包括水性載劑之本發明調配物可進一步包括一或多種賦 形劑，例如抗微生物防腐劑；滲性改良劑（例如氯化鈉、 甘露糖醇或葡萄糖）；pH調節劑（例如常用無機酸或無機 驗，包括氫氣酸或氫氧化鈉）；pH控制劑（即，緩衝液；例 如酒石酸、乙酸或彳等檬酸）；表面活性劑（例如十二烧基硫 酸鈉（SDS)或SolutolTM);用來有助於溶解活性成份之增溶 126962.doc -19- 200827336 劑(例如乙醇、聚乙二醇或經丙基環糊精或聚氯乙烯 (PVP));或抗氧化劑。 非經腸調配物可呈活性成份與水性溶劑結合之懸浮液形 式、或更佳呈水溶液形式（即’包括水作為溶劑之活性化 合物溶液）。在該上下文中，術語”水溶液"包括其中在大於 5 °C及常壓下至少9 9 %活性成份以溶液形式存在之調配 物，且術語"懸浮液，，意指在此等條件下大於ι%活性成份不 以溶液形式存在。用於懸浮液之典型分散劑係羥丙基曱基 纖維素、AOT、PVP及SDS，但亦可使用其他替代者。 本發明經口及非經腸調配物中所用賦形劑之數量端視多 種因素而定，例如所存在活性成份之性質及數量、及所納 入稀釋劑/載劑（水性溶劑或其他溶劑）之數量。 在本發明另一態樣中，其提供包括化合物A或B、水及 至少一其他試劑之非經腸調配物。該等其他試劑包括： 1·聚乙二醇（PEG)以及視情況乙醇及/或酒石酸及/或氫 氣酸；或 11·氯化鈉（其溶於調配物中）以及視情況乙醇；或 ill·使pH調節至適宜值（較佳介於3 ·5_8之間）之氫氣酸及/ 或氫氧化鈉；或 iv· DMA(二甲基乙醯胺）以及視情況中鏈甘油三酯（例如

Migiy〇i);或 ν· β-環糊精（例如經丙基_β_環糊精）； νι·滲性改良劑，例如氯化鈉及/或甘露糖醇。 在本發明再一態樣中，其提供包括化合物Α或Β、水及 126962.doc -20- 200827336 至夕如上文（1)至（V1)中所述其他試劑之可注射溶液。 在本發明另一態樣中，其提供包括增溶劑（例如聚乙二 醇、β-環糊精（例如羥丙基環糊精）、山梨醇或乙醇）之 化合物Α或Β的水性調配物。 在本發明又一態樣中，其提供包括化合物A或B及乙醇 之非經腸調配物。該調配物可進一步包括中鏈甘油三酯 (例如 Miglyol)。

在本發明再一態樣中，其提供包括式（I)化合物及DMA 之非經腸調配物。該調配物可進一步包括中鏈甘油三酯 (例如 Miglyol)。 在本發明再一態樣中，其提供包括微晶纖維素及聚乙烯 基咄咯啶酮（PVP)之固體調配物；或包括微晶纖維素及澱 粉乙醇酸鈉之固體調配物。 包括鹽之本發明調配物（例如非經腸調配物）可藉由將稀 釋劑/载劑添加至適當預先製備之鹽中而製備。 包括活性成份之組合物亦可以適用於當場製備本發明調 配物（例如溶液，例如水溶液，例如用於非經腸投與）之固 體形式提供。視情況在一或多種如上文所定義其他賦形劑 且視情況高至10% (W/W)如上文所定義稀釋劑及/或載劑存 在下，此等組合物可呈包括活性成份之固體形式，下文將 該等組合物稱為”本發明固體組合物，，。 本發明固體組合物可藉由自本發明調配物或本發明濃縮 調配物（舉例而言，其可呈溶液（例如水溶液）形式）去除稀 釋劑/栽劑（例如溶劑）而製備。 126962.doc -21- 200827336 在本發明另一態樣中，其提供可經口投與、立即釋放調 配物，其包括化合物A或B、載劑（例如微晶纖維素）、崩解 劑（例如澱粉乙醇酸鈉）、黏結劑（例如聚乙烯基吡咯啶酮） 及潤/月背| (例如硬脂基萄馬酸鈉）。此調配物亦可包括其他 載劑（或填充劑），例如甘露糖醇。 〜呈立即釋放錠劑形式之本發明調配物可藉由使用標準技 術且使用為熟練技術人員所習知之標準設備使活性成份與 () 稀釋劑/載劑結合而製備，該標準技術包括濕法製粒或乾 法製粒、直接壓製/壓緊、乾燥、研磨、混合 '製錠及包 、及該荨過知之組合，例如如下文所述。在本發明一態 樣中，將呈晶型之式⑴化合物之酸加成鹽調配成錠劑。 因此，本發明提供一種形成適用於當場製備本發明調配 =(例如溶液，例如水溶液）之固體組合物之方法，該方法 匕括自本發明調配物或本發明濃縮調配物去除稀釋劑/載 劑（例如溶劑）。 I /合^可經由為彼等熟習此項技術者所習知之多種技術去 ’于、例如蒸發（在減壓下或其他）、冷凍乾燥、或去除溶劑 (4如水）同日寸保肖活性成份完整之任一溶劑去除（乾燥）方 法。乾燥之實例係冷凍乾燥。 ' 口此根據本發明另一態樣，其提供本發明經冷凍乾燥 (經凍乾）之固體組合物。 ’、 本么月固體組合物之製備中，熟練技術人員應瞭解在 除稀釋劑/載劑之前可在適宜階段添加適當其他賦妒 劑。舉例而tt、 乂 ° 在水溶液情況下，如上文所述可控制及/ 126962.doc -22- 200827336 或调即pH。此外，根據有助於形成本發明固體組合物之觀 點’在稀釋劑/載劑(例如甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、甘露 糖或海藻糖）去除過程中可添加適當其他賦形劑。 因而，化合物之固體組合物包括其中除結晶溶劑 • 夕卜溶劑（例如水）含量不超過10%(例如小於2%未結合溶劑， 例如水）之組合物。 4本發明調配物可藉由（例如）無菌過濾、或高壓滅菌進行滅 ( _及/或衣入初始包裝袋中，例如小瓶、彈藥筒及預填 充注射器。此等過程步驟亦可在乾燥形成本發明固體組合 物之前實施。 —投與前，經乾燥固體組合物可用（例如）水、生理鹽水、 匍萄糖溶液或任一其他適宜溶液重構及/或稀釋於其中。 本I明I 口（例如立即釋放錠劑）調配物中稀釋劑/載劑之 量端視多種因素而定，例如所使用活性成份之性質及數量 及存在於該調配物中任何其他組成（例如其他賦形劑）之性 t 質及數量，但其通常係最終組合物之高至40% (w/w)、較 仫间至30%、更佳高至2〇%且尤其高至1〇%(w/w卜本發明 此口服調配物中其他賦形劑之量亦端視多種因素而定，例 - 如所使用活性成份之性質及數量，以及存在於該調配物中 任何其他組成（例如稀釋劑/載劑及/或其他另外賦形劑）之 性質及數量，但對於潤滑劑及滑動劑而言，其通常高達最 終組合物的5% (w/w)，且對於黏結劑及崩解劑而言，其通 常高達最終組合物的1 〇% (w/w)。 本發明調配物投與哺乳動物患者（包括人類），且根據本 126962.doc -23- 200827336 發明另-態樣，因而其提供用作醫藥之本發明調配物。 根據本發明再—態樣，其提供包括本發明化合物且如國 際專利中請案·〇3/Π)1424巾所述呈㈣請放調配物之 醫藥調配物，該文件之相關揭示内容以引用方式併入本文 中〇 術語"經改良釋放"醫藥組合物為熟練技術人員所熟知， 其包括其中藥物釋放之起始及/或速率由蓋余操作改變之 任一組合物/調配物，且因而包括Unhed如… Pharmacopeia (USP XXII)中前言/導言部分第xim頁與第 xliv頁中所提供之定義，該文件之相關揭示内容以引用方 式併入本文中。 在本發明情況下’經改良釋放可經由適當醫藥上可接受 之載劑及/或其他方法提供’該載劑或方法（視需要）引起活 性成份之起始及/或釋放速率的改變。因此，彼等熟習此 項技術者應瞭解，該術語包括經調節（例如，如本文所述） 以提供藥物之"持續"、"延長"或"延期"釋放之組合物（其中 藥物以充分延遲速率釋放以在所需時間内產生治療響應， 其視情況包括在投與後預定時間内供應可利用的初=量藥 物以產生初始所期望的治療響應）；提供藥物"延遲"釋放之 組合物（其中藥物釋放延遲至到達胃腸道之特定區域為 止，隨後該藥物釋放可係脈動的或如上文所述進一步改 良）；以及所謂的”重複作用"組合物（其中一個劑量的藥物 在投與後立即釋放或某段時間後釋放且其他劑量係在稍後 時間内釋放）。 126962.doc -24- 200827336 較佳地，本發明組合物經一段時間後提供藥物之延遲釋 放或更佳持縯（其係延長或延期）釋放。本發明更佳組合物 經給藥間隔後（不管每單位時間内劑量數量如何）可適合（例 如，如本文所述）提供充分劑量的藥物以產生所期望的治 療效果。經長時間後釋放可均勻及/或恆定，或者其他。 舉例而言，本發明組合物可呈一或多種下列形式，其全 部皆為彼等熟習此項技術者所熟知： Γ

(a)經包衣顆粒、錠劑或膠囊，當所述調配物到達胃腸 道之具體區域時，其可設計成釋放至少某些藥物。 舉例而言，此等錠劑可提供有某種形式的腸溶膜包 衣（例如腸包衣層），在胃腸道之具體部分（例如腸内 區域）中提供調配物中存在之至少部分藥物的釋放。 (b)多單元或多顆粒系統，其可呈包含藥物之微粒、微 球體或顆粒形式（該等多單元/多顆粒可提供包含藥物 之調配物自胃逐漸排空至十二指腸中並進一步穿過 小腸及大腸，同時以預定速率釋放藥物）。 (C)包括活性化合物之分散液或固體溶液存於基質中之 調配物，其可呈蠟、膠或脂肪形式，或較2呈聚合 物形式，其中藥物釋放經由錠劑之逐漸表面侵餘及/ 或擴散而發生。 ⑷包括生物黏著劑層之系統’該層可在胃腸道之I體 區域(例如胃)中提供本發明組合物之長時間停留。其 包括漂浮系統或沉降系統（其分別係低及高密度系統） 以及所謂的，，體積擴大，，系統。 126962.doc -25- 200827336 (e) 所謂的”懸掛”裝置，其中藥物附裝至離子交換樹 脂，其經由胃腸道中存在之其他離子（例如胃之酸性 環境）的影響提供藥物之逐漸釋放。 (f) 其中藥物釋放速率由其化學勢控制之裝置（例如滲透 幫浦）。 (g) 其中藥物藉由擴散穿過膜而釋放之系統，包括多層 系統。 (h) 根據外部信號產生作用以釋放少量藥物之裝置。 (i) 主動自程式化系統，其可包含感測元件，該元件響 應具體生物環境來調節藥物遞送。 (j) 矽膠控制釋放儲積製劑，其隨水及/或胃腸液經由入 口 /出口擴散至裝置中而釋放藥物，此使得藥物溶解 且隨後釋放。 上述原理詳細討論於先前技術參考文獻中，其包括 Pharmaceutisch JVeekblad Scientific Edition，6，5Ί ·，

Medical Applications of Controlled Release，第 II 卷， Langer 及 Wise(1984)Bocaraton，Florida編輯，第 1頁至34 頁；Industrial Aspects of Pharmaceuticals, Sandell^^ 5 Swedish Pharmaceutical Press (1993)第 93 頁至 104 頁；及 ''Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design'、M. Έ· Aulton (1988)編輯（Churchill Livingstone)之第 191 至 211 頁；以及上述文件中所引用之參考文獻，所有該等文件中 其揭示内容皆以引用方式併入本文中。 在本發明再一態樣中，其提供包括膠凝基質之經改良釋 126962.doc -26- 200827336 放調配物。該基質具體而言包括羥丙基曱基纖維素 (HPMC)、iota-角叉菜膠、十二烷基硫酸鈉（SDS)及/或黃原 膠。更具體而言，該基質包括羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、iota-角叉菜膠及/或叩。。HpMC可係一種HpMc 或兩種或更多種不同黏度或分子量之HPMC的混合物（如下 文任一處所述）。 本發明亦提供經改良釋放調配物，其包括一或多種

HPMC及一或多種選自包括下列之群之其他組份：角 叉菜膠、微晶纖維素、潤滑劑（例如硬脂基富馬酸鈉）或甘 露糖醇。 在另一態樣中，本發明進一步提供包括黃原膠或包括 iota-角叉菜膠及PE〇(如下文所述）之經改良釋放調配物。 因此，在製藥行業中可根據如本文或上述文件中所述及 /或所熟知之標準技術製備適宜經改良釋放調配物。 >具體而t，在本發明組合物中，活性成份與醫藥上可接 又之載d起提供。本發明具體組合物以活性成份存於聚 合物基質中之形式存在。 就此而言，具體而言本發明組合物以所謂的”溶脹”經改 良-釋放系統或”膠凝基質”㈣良_釋放系統之形式提供用 於口服，#中活性成份與在水性媒介中溶狀聚合物（发 係”親水性膠凝組份”）_起提供。應瞭解，在該上下文中術 扣、、Jc f生媒；丨包括水、及為或接近彼等存在於哺乳動物胃 腸道中之液體。此等聚合物系統通常包括親水性大分子結 構’其乾燥形式可呈玻璃態或至少部分結晶態，且當與水 126962.doc -27- 200827336 性媒介接觸時其溶脹。 因而，藥物之經改良釋放係藉由一或多種下列過程達 f:將溶劑傳送至聚合物基質中，使該聚合物溶脹，藥物 穿過溶脹聚合物及/或侵蝕該聚合物而擴散，其一或多種 可用來使藥物自該聚合物基質緩慢釋放至水性媒介中。 因此’可用作膠凝基質經改良釋放組合物之親水性膠凝 組份之適宜聚合材料（用作載劑）包括彼等分子量大於5〇〇〇 克/莫耳者，且其·· (a)至少微溶；或 ㈨當放置與水性媒介（如上文所定義）接觸時溶脹，以使 藥物能自該載劑中釋放。 因而，可係合成或天然之適宜膠凝基質聚合物包括多 糖例如麥芽糊精、黃原膠、小核菌葡聚糖、殿粉、藻酸 鹽、支鏈澱粉、玻璃酸、甲殼f、殼聚糖及諸如此類；其 他天然聚合物，例如蛋白質(白蛋白、明膠等)、聚·L•賴胺 酸；聚（丙烯酸）鈉；聚（甲基丙稀酸羥基烷基酯）（例如聚 (子基丙烯酸羥乙基酯））；聚羧乙烯（例如Carb〇p〇lTM);卡 波姆（carbomer);聚乙烯基吡咯啶酮；膠，例如瓜爾膠、 阿拉伯膠、梧桐膠、印度樹膠、刺槐豆膠、羅望子膠、結 蘭膠、磺箸膠、瓊脂、果膠、穀蛋白及諸如此類；聚(乙 烯醇），乙烯乙烯醇；聚（環氧乙烷）(pE〇);及纖維素醚， 例如羥甲基纖維素（HMC)、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基 纖維素（HPC)、甲基纖維素（MC)、乙基纖維素（EC)、羧乙 基纖維素（CEC)、乙基羥乙基纖維素（EHEC)、羧曱基羥乙 126962.doc -28- 200827336 基纖維素（CMHEC)、羥丙基甲基·纖維素（HPMC)、羥丙基 乙基纖維素（HPEC)及羧甲基纖維素鈉（Na CMC);以及任 何上述聚合物之共聚物及/或（簡單）混合物。某些上述聚合 物可進一步由標準技術交聯。 對於呈膠凝基質系統形式之本發明組合物而言，較佳 地，所使用主要溶脹聚合物係HPC、麥芽糊精、小核菌葡 聚糖或聚羧乙烯，更佳PEO或黃原膠，且尤其HPMC以及 任一該等聚合物之共聚物及/或（簡單）混合物。iota-角叉菜 膠係替代者。 當PE0、黃原膠及HPMC用於（即，作為其至少一聚合物） 親水性膠凝組份中時，該等聚合物之較佳之分子量（即， 重量平均分子量，如藉由標準技術所測定，例如滲透壓力 測定法、利用折光檢測器之尺寸排除層析法（其中分子量 由標準校準曲線測定）、光散射及/或超離心技術）介於 5,000克/莫耳高至200,000,000克/莫耳之間，例如高至 100,000,000克/莫耳、較佳高至25,000,000克/莫耳且更佳 高至20,000,000克/莫耳。可使用在該等範圍内具有不同分 子量之PE0、黃原膠及HPMC聚合物之混合物。 適宜HPMC聚合物亦包括下列之彼等：在水中產生2% w/w聚合物溶液且黏度介於3與150,000 cps (在20°C下）之 間、例如介於10與120,000 cps之間、較佳介於30與50,000 cps之間且更佳介於50與15,000 cps之間者，該等黏度如藉 由標準技術所量測，例如彼等概述於United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19)第 2002頁及以下以 126962.doc -29- 200827336 及具體而言第843頁及844頁（該文件之相關揭示内容以引 用方式併入本文中）中者。舉例而言，可使用在該等範圍 内具有不同黏度之HPMC聚合物混合物以得到產生如上文 所述溶液且”平均π黏度（即，混合物黏度）在上述較佳範圍 内之HPMC混合物。類似地，可使用HPMC聚合物（黏度及/ 或”平均”黏度在該等範圍内）與其他上述聚合物之混合物。 適宜HPMC聚合物包括彼等實施於United States Pharmacopeia 標準取代類型 2208，2906，2910 及 1828 (其他 細節參見USP XXIV/NF19)中者。因而，適宜HPMC聚合物 包括彼等以商標名METHOCELtm(Dow Chemical Corporation)或商標名 METOLOSEtm (Shin-Etsu)銷售者。 適宜黃原膠聚合物包括下列之彼等：在水中產生1°/〇 w/w聚合物溶液且黏度介於60與2,000 cps (在24°C下）之 間、例如介於600與1，800 cps之間且較佳介於1，200與1，600 cps之間者，該等黏度如藉由標準技術所量測，例如彼等 概述於 United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19)第2002頁及以下以及具體而言第2537頁及 2538頁（該文件之相關揭示内容以引用方式併入本文中）中 者。舉例而言，可使用在該等範圍内具有不同黏度之黃原 膠聚合物混合物以得到產生如上文所述溶液且”平均”黏度 (即，混合物黏度）在上述較佳範圍内之黃原膠混合物。類 似地，可使用黃原膠聚合物（黏度及/或”平均π黏度在該等 範圍内）與其他上述聚合物之混合物。適宜黃原膠聚合物 包括彼等以商標名 XANTURALtm& KELTROLtm (CPKelco) 126962.doc -30- 200827336 及 SATIAXANEtm (DegUssa，丁exturantSystems)銷售者。 聚合物之選擇應由本發明組合物中所使用活性成份/藥 物之性質以及所期望釋放速率確定。具體而言，熟練技術 人貝應瞭解，例如在HPMC情況下，較高分子量通常將提 供藥物自該組合物較慢的釋放速率。另外，在HPMC情況 下，甲氧基及羥丙基之不同程度的取代將引起藥物自該組 a物釋放速率的黉化。在該方面且如上文所述，可期望提 (s #呈膠凝基質系統形式之本發明組合物，其中聚合物載劑 經由（例如）兩種或更多種不同分子量聚合物之摻合物提供 (例如）如下文所述以產生特定所需或所期望的釋放曲線。 當呈膠凝基質系統形式時，吾人亦發現藥物自本發明組 σ物之釋放速率可進—步藉由控制包括藥物及聚合物載劑 系統之各個組合物（例如錠劑）中藥物：聚合物比率、及表面 積：體積比率來加以控制。 呈膠凝基質系統或其他形式之本發明組合物可包含一或 t 多種其他賦形劑（除聚合物載劑系統以外）以進一步改良藥 物釋放，以改良最終組合物之物理及/或化學性能及/或有 助於製造過程。此等賦形劑通常存在於經改良釋放組合物 - 之調配物中。 ， ，舉例而t，本發明、组合物可包含一或多_下列稀釋劑： 填酸約（麟酸一舞、鱗酸二舞及填酸三弼）、乳糖、微晶纖 維素、甘露糖醇、山梨醇、二氧化鈦、錢銘及諸如此 犬員。具體稀釋劑包括微晶纖維素以及甘露糖醇。 本發明組合物可包含一或多種下列潤滑劑：硬脂酸鎂、 126962.doc -31- 200827336 硬脂基富馬酸鈉及諸如此類。 本發明組合物可包含滑動劑，例如膠質二氧化矽。 本發明組合物可包含一或多種下列黏結劑··聚乙烯爲口 咯啶酮、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維、 ΛΚ G 二醇 (PEG)、低分子量HPMC、低分子量MC、低分子量Hpc及 諸如此類。具體黏結劑包括微晶纖維素。

本發明組合物可包含一或多種下列PH控制劑：有機_ (例如檸檬酸及諸如此類）或其鹼金屬（例如鈉）鹽、無機^ (例如奴酸或磷酸）之醫藥上可接受之鹽（例如鈉、鎂戋鈣 鹽）、鎂之氧化物、以及鹼金屬及鹼土金屬（例如鈉、鈣、巧 鉀及諸如此類）之硫酸鹽、重亞硫酸鹽、丙酸鹽或山梨酸 其他另外賦形劑可包括著色劑、矯味劑、增溶劑（例如 SDS)、包衣劑、防腐劑等。 可使用上述其他賦形劑之組合。 應瞭解，可存在於本發明最終組合物中之某些上述其他 賦形劑可具有一種以上的上述功能。此外，上述其他賦形 劑亦可用作膠凝基f系統中親水性膠凝組份的一部分。 可存在於本發明組合物中之其他賦形劑（在膠凝基質系 、先h況下不包括主要聚合物载劑）的總量端視該組合物性 貝以及該組合物其他組成之性質及數量而定，且可係高至 /〇之里，例如介於〇1至75%之間、例如〇 2至、較佳 至55 /〇更佳〇·5至45%且尤其1至40%、例如2至350/〇 w/w。在任一情況下，賦形劑之選擇及數量可由熟練技術 126962.doc -32- 200827336 人員例行確定（即，其不依賴於發明性輸入）。 在膝凝基質系統中，該系統中聚合物之量應足以確保在 給藥間隔内提供足夠劑量的藥物以產生所期望的治療效 果。因此對於膠凝基質系統而言，更喜歡者係投與後在 下文所述測試條件下花費至少2小時（較佳至少4小時、尤 其至少6小枯）且尤其在介於8與24小時間的時間内將組合 物初始藥物含量的80%(尤其60%)釋放至患者。最佳地， 該組合物初始藥物含量的至少80%在介於8與24小時間的 某段時間釋放。可納入聚合物之適宜量（其尤其端視組合 物中所使用活性成份、可存在之任一賦形劑及所使用聚合 物之性質而定）係介於5至99.5%之間、例如1〇至95%、較佳 30至80% w/w。在任一情況下，聚合物之選擇及數量由熟 練技術人員例行確定。 在另一具體調配物中，較佳地，本發明化合物在包括 iota-角叉菜膠及一或多種中性膠凝聚合物之膠凝基質組合 物中一起調配。

Iota·角叉菜膠較佳以大於15重量％之含量存在於此具體 製劑中。Iota-角叉菜膠之具體級別包括醫藥級iota_角又菜 膠（例如，購自FMC Biopolymer)，其具有不小於5厘泊 (cps)、較佳介於5-10 cps之間之黏度（對於1.5%溶液，將其 加熱至82°C，此後在75°C下用安裝有1號轉子之Brookfield LV黏度計以3Orpm之速度運行來量測此黏度），及工業級 iota-角又菜膠（例如，購自Fiuka Biochemica)，其較佳具有 不小於14 mPa.s之黏度，對於0.3%水溶液，將其加熱至20 126962.doc -33- 200827336 °C，此後使用與 Lauda恒溫器 C3 及 Hakke Mess-System III 一起使用之Haake型落球黏度計並使用密度7.8克/公分3之 塗金不銹鋼球量測黏度。 該中性膠凝聚合物可係單一或一種以上具有膠凝性能且 具有實質上pH-依賴型溶解度之中性聚合物的混合物。該 中性膠凝聚合物較佳以大於10%但較佳大於20重量％之含 量存在於調配物中。 適宜中性膠凝聚合物包括具有適宜分子量或黏度且尤其 自然以固態存在之聚環氧乙烷（PEO)、衍生物及PEO家族 成員（例如，聚乙二醇（PEG))。若作為單一中性膠凝聚合 物使用，則PEO之MW較佳24百萬（4M)，相應地水溶液黏 度介於 1650-5500 mPa.s 之間（或 1650-5500 cps 之間；在 25 °C下使用具有2號轉子之Brookfield RVF黏度計在2 rpm下 量測1%水溶液）。適宜PE0之其他實例包括MW約5百萬 (5M)之PE0，相應地水溶液黏度介於5500-7500 mPa.s之 間，或MW約8百萬（8M)之PE0，相應地水溶液黏度介於 10000-15000 mPa.s 之間。該範圍涵蓋在 USP 24/NF 19 (2000版，第2285頁至2286頁）中針對該聚合物所列舉在25 °匚下所量測典型溶液黏度（以cps表示）之值。若peg用作單 一中性膠凝聚合物，則其較佳具有高分子量，例如MW約 20000，相應地黏度介於2700-3500 mPa.s之間（或2700-3 500 cps之間），該黏度係使用50%水溶液（w/w)在2〇。〇下採 用毛細管黏度計（Ubbelohde或等價者）實施量測。[參考： European Pharmacopoeia 第 3 版，2000，增子丨J，第 908 頁至 126962.doc -34- 200827336 909頁。] 其他適宜中性膠凝聚合物包括纖維素衍生物，例如具有 適當高黏度之羥丙基曱基纖維素（HPMC)或羥乙基纖維素 (HEC)(例如’’HPMC 50 cps"、"HPMC 10000 cps"、f，HPMC 15000 cpsn、”HH型HEC"或"Η型HECn)。當作為單一中性 聚合物時使用時，當在20°C下採用2% (w/w)水溶液使用毛 細管黏度計（Ubbelohde或等效者）量測、參照乾燥物質計算 時，羥丙基甲基纖維素聚合物如"HPMC 10000 cpsn及 ’’HPMC 15000 cps"分別具有 7500-14000 mPa.s (或 7500-14000 cps)及 11250-21000 mPa.s (或 11250-21000 cps)之表 觀黏度。羥乙基纖維素聚合物之一種類型（例如’’Natrosol 250 Pharma, HH 型’’，得自 Hercules Incorporated (Aqualon))通常呈現約 20,000 mPa.s 之 Brookfield黏度，其 係使用Brookfield Synchro-Lectric LVF型儀器在1%溶液濃 度、4號轉子、轉子速度30 rpm、因數200、25°C之條件下 測定（參見 Natrosol Physical and Chemical Properties booklet，33.007-E6 (1993)，第 21頁）° 可提及之具體調配物包括彼等其中本發明化合物與iota-鹿角菜膠及HPMC(10,000 cps)以50:50 (重量％)比率一起調 配者，或與iota-鹿角菜膠及HPMC (50 cps)& HPMC (10,000 cps)以35:60:5 (重量％)比率一起調配者，或與iota-鹿角菜膠及PEO 4M以50:50 (重量％)比率一起調配者。此 等調配物中具體其他賦形劑包括潤滑劑，例如硬脂基富馬 酸納。 126962.doc -35- 200827336 在本發明一態樣中，其提供本發明不可注射調配物，其 包括化合物Α或Β、HPMC及潤滑劑（例如硬脂基富馬酸 鈉）。在另一態樣中，該調配物可包括2種或更多種不同黏 度（例如10,000cPs及50 cPs)之HPMC的混合物。此外，該 調配物可另外包括增溶劑[例如十二烷基硫酸鈉（SDS)、月 桂基硫酸鈉或聚烴氧40氫化蓖麻油]。 Γ ί. 呈膠凝基質系統或其他形式之本發明組合物中活性成份 之適宜量端視多種因素而定，例如該成份（游離鹼/鹽等）之 性質、所需劑量及該組合物其他組成之性質及數量。然 而，其可介於0·5至80%之間、例如1至75%、例如3至 7〇%、較佳5至65%、更佳1〇至60%且尤其15至55% w/w。 在任一情況下，欲納入活性成份的量可由熟練技術人員例 行確定。 化合物A或B之典型日劑量係介於〇·〇〇1至1〇〇毫克游離鹼 /公斤體重之間，不管當天期間所投與個別劑量之量如 何。較佳曰劑量係介於20-600毫克之間。 本發明組合物(例如上文所闡述之彼等)可根據熟知技術 (例如彼等闡述於上文所提及參考文獻中者)製備。本發明 呈膠凝基質純形式之組合物可由為熟練技術人員所習知 之標準技術且使用標準則㈣製備，該等標準技術包括濕 法製粒或乾法製粒、直接壓製/壓緊、乾燥、研磨、混 合、製錠及包衣以及該等過程之組合，例如如下文所述。 儘管本發明組合物尤其適合經口投與，但其使用並不限 於該投與模式。本發明非經腸經改良釋放組合物可根據 126962.doc -36 - 200827336

C (例如）如由Leung等人在”C//μ Drwg Fundamentals and Applications" (Drugs and the 户/^r顧（心―/ —ca;第29卷），第2版，R〇binson及 Lee，Dekker (1987)編輯，第10章、第433頁（該文件之揭示 内容以引用方式併入本文中）中所闡述之標準技術製備， 該組合物可包括為彼等熟習此項技術者所熟知之系統，例 如彼等基於聚羥亞烴（p〇l〇xamer)、可生物降解微球體、脂 質體、存於油中之懸浮液及/或乳液者。 本發明組合物可每天給藥一次或多次（較佳每天一次， 但不超過兩次），不管作為一個”劑量”的一部分投與之個別 早位周配物/組合物）之量如何。 本發明調配物#與哺乳動物患者（包括人類）且根據本發 明再一態樣，因而其提供用作醫藥之本發明調配物。 由於本發明化合物投與後在體内代謝形成具有藥理活性 之化合物，故其係有用的 因此’其表示為醫藥且具體而 吕表示為樂理活性化合物之前藥。 具體而言，本發明化合物在體内代謝成凝血酶之有效抑 制劑’（例如）如WO 〇2/44145中所闡述測試中所證實。本 發明化合物預期用於治療其中需要或期望抑制凝血酶之病 況，該等病況包括彼等闡述於wo 02/44145中者，該文件 之揭示内容以引用方式併入本文中。wo 02/44145之實例 46揭示W〇 〇2/44145實例3之化合物（即本文所揭示化合物 C)係在觸G2/44145之測試a中進行測試並發現其呈現 於 〇.〇2 μΜ 之 IC50TT 值。W0 02/44145 之實例 47 揭 126962.doc -37- 200827336 WO 02/44145實例3之化合物（即本文所揭示化合物c)係在 W〇 〇2/44145之測試〇中進行測試並發現其呈現小於i μΜ 之IC50 ΑΡΤΤ值。化合物c係藉由本發明化合物之代謝(活 體内）而形成。

C 在治療及/或預防治療哺乳動物尤其人類患者中本發明 化合物之適宜劑量經口投與時係介於2至6〇〇毫克之間(較 佳介於2〇至500毫克之間）/天，且非經腸投與時介於1100 毫克/天之間，及/或經口投與時〇〇〇3至6〇毫克/公斤體 重、較佳0.03至15毫克/公斤體重/天且非經腸投與時〇〇〇15 至30毫克/公斤體重、較佳〇()15至7.5毫克/公斤體重。 根據本Is明另一悲樣，其提供治療其中需要或期望抑制 凝血酶之病況之方法，該方法包括將治療有效量本發明化 合物㈣有此治療需要之患者。為避免產生疑問，就"治 療"而言’其包括病況之治療性治療以及預防性治療（例如 包括靜脈錄形成、肺部栓塞、動脈血栓形成、全身性栓 塞及心房纖維性顫動在内之心▲管病症)。本發明亦提供 -種藉由投與本發明化合物而投與化合物C之方法，及使 用本發明化合物來投與化合方法。 本發明亦提供闕醫藥具體而言用㈣療諸如靜脈血检 形成、肺部栓塞、動脈血栓形成、全身性栓塞或心房纖維 性顫動等心血管疾病之本發明化合物。 本發明化合物具有其呈提供經改良容易處理之形式之益 處。此夕卜，本發明化合物具有以下益纟··其可以具有經改 良化學及固態穩定性（包括較低吸水性）之形式製備。因 126962.doc -38- 200827336 此，當該等化合物長時間儲存時，其可係穩定的。 本發明化合物亦可具有以下益處：其可以良好產率、以 較先前製備之 Ph(3-C1)(5_0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)或 Ph(3-Cl)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab (OH)之形式更高純度、更方便及/或以更低成本結晶。 根據本發明再一態樣，其提供可由本文所述之任一方法 或實例獲得之化合物。 【實施方式】 本發明藉由下列實例並參照附圖加以闡釋，但不以任何 方式受其限制。 可使用下列縮寫：

Aze = (S)-氮雜環丁烧-2-甲酸酯（除非另有說明）

Boc =第三·丁氧基羰基 CBA=對-氰基-苄胺 Pab =對-脒基苄基胺基 EDC = 1-(3-二曱基胺基丙基）-3 -乙基碳二醯亞胺氫氯 酸鹽 TBTU =[四氟硼酸N，N，N，，N，-四曱基-〇_(苯并三唾一卜 基）-脲鑌] SMB=模擬移動床層析系統 通用程序

在根據標準方法製備之樣品上實施x-射線粉末繞射分析 (XRPD)，該等標準方法係（例如）彼等闡述於Giacovazzo, C

專 k 、之 Fundamentals of Crystallography，OdorA 126962.doc -39- 200827336

University Press ; Jenkins，R.及 Snyder，R. L· (1996)之 Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons，New York ; Bunn，C. W. (1948)之 C/zemz’ca/ Crystallography, Clarendon Press, London ；或 Klug，Η. P. & Alexander, L. E. (1974)之X-ray

John Wiley及Sons，New York中者。X_射線分析係使用 Siemens D5000 繞射儀及 / 或 Philips X’Pert PRO 實施。亦藉 由攪拌沉澱物以產生漿液且隨後使用Pasteur移液管抽出約 0.2毫升該漿液並將其放置於矽零背景支架上來製備一些 樣品。隨後在該漿液濕潤及隨後在乾燥兩種情況下用標準 方法進行分析。以此方式製備之樣品較彼等使用乾燥樣品 藉由標準方法製備之樣品更容易達成”較佳定向效應"。 示差掃描熱量測定法（DSC)係使用Mettler DSC820或 Perkin Elmer DSC7儀器根據標準方法（例如彼等闡述於 H6hne，G· W· H.等人（1996)，Differential Scanning Calorimetry， Springer，Berlin 中者）實施0 熱重分析（TGA)係使用 Mettler Toledo TGA850 或 Perkin Elmer TGA7儀器實施。 根據下文實例製備之形式表現出與下文所揭示之其他實 例’’基本上π相同的XRPD繞射圖案及/或DSC及/或TGA溫度 记录图，由相關圖案/溫度记录图（容許實驗誤差）可明瞭已 形成相同晶型。因此，DSC起始溫度可在士5°C (例如土2°C ) 範圍内變化，且XRPD距離值在最後小數位數上可在土2範 圍内變化。應注意，一些XRPD樣品展現如此強較佳定向 126962.doc -40- 200827336 效應以致某些峰之強度完全被削弱而其他峰則大大增強。 圖中所示繞射圖係表現稍微較佳取向效應之類型。 起始材料之製備 非晶形化合物A及非晶形化合物B可根據如（例如）wq 02/44145(其相關部分以引用方式併入本文中）中所闇述之 程序所述來製備。相關起始材料及中間體可如（^ 如）WO/054168及WO 06/090153 (其相關部分亦以弓丨用方式 併入本文中）之相關部分中所述來獲得。 非晶形化合物A可根據下列通用方案1來製備 126962.doc -41 - 200827336 今。八。' η 一 jCT^Xi

最終偶合亦係在二氯甲燒溶劑中於約22。(：下使用DIPEA 及TBTU(經取代之苯乙醇酸：1〇8公斤莫耳）；（p2_ )i·40 A斤（4·16莫耳）；二氯甲烷：16 5公升； DIPEA · 公升（12·27 莫耳），· TBTU : 1.37 公斤（4.16 莫 耳））實施。處理過程係藉由EtOAc添加公升）、在真空中 126962.doc -42 - 200827336 濃縮並用水（17公升+17.5公升+EtO Ac 16公升）萃取並用半 飽和碳酸鈉溶液（8·5公升）洗滌。粗材料係藉由使用填充有 Si〇2之管柱（用洗脫劑-二氣甲烷/甲醇：2〇/；1調節）層析實施 純化並用二氯曱烷/曱醇：20/1洗脫劑洗脫。在真空下濃縮 經合併產物部分後，將殘餘物溶於甲醇中、過濾、、濃縮並 進行乾燥。 非晶形化合物B可藉由使3-氯-5-二氟甲氧基苯乙醇酸（脯 胺醯胺鹽-參見下文結構）偶合至Aze-CBA.氫氯酸鹽（其可 藉由使Boc-Aze-CBA-參見下文結構去保護而製備）而製 備。 ’

3-氣-5-二氟甲氧基苯乙醇酸（脯胺醯胺鹽）

該偶合係如下實施： 在低於7°C下將3-氣-5-二氟甲氧基苯乙醇酸脯胺醯胺鹽 (5.699公斤，15·54莫耳）添加至Et〇Ac (28.5公升）中且隨後 添加HC1 (3.6%，28公升），同時保持溫度低於5。〇。攪拌μ 分鐘後，使該等層分離並使用EtOAc (27公升）萃取含水 層。合併兩有機層，用MgS04 (2·1公斤）過濾並fflEt〇Ac 126962.doc •43· 200827336 (16公升）進行洗務。在低於2 2 C下向乾燥有機層中添加

Aze-CBA.HC1 (3·91 公斤，15.54 莫耳）、DIPEA:8 公升 (46.62莫耳）及TBTU:7.49公斤（23.31莫耳）並使該混合物在 約22°C下攪拌約17小時。 - 隨後在用NaC1(23.1%:2公升）萃取期間將該混合物用水 (2x29 公升）、2xNa2C〇3(27 公升 +29·5 公升）、2xHCl (3.6% ; 29 公升+28.6 公升）、2xNaCl(12% ; 28.2 公升+28.5 ( 公升）洗滌。隨後在用NaCl(23.1%:3公升）萃取期間用

NaHC03(7.4% ; 2公升）及NaCl(12% ; 28公升）重複洗滌。 向有機體積（37公升）中添加EtOAc(18公升）並蒸餾掉2〇公 升。添加甲基環己烷（35公升），使該混合物冷卻至3°c，約 16.5小時後過濾並用EtOAc/甲基環己烧（1/1 ;各6公升）洗 滌濾餅以得到5· 147公斤固體產物。 然後，非晶形化合物B可藉由使用NH20H.HC1及Hunig，s 鹼（或DIPEA或三乙胺）於乙醇中（在低於2〇c之溫度下）將3_ ϋ 氣二氣曱氧基苯乙醇酸-Aze-CBA偶合產物之氰基轉化 為所需的羥基-脒官能團而獲得。 具體而言，該反應係如下實施： 在約2C下將氫氯酸羥胺（1.49公斤，21.53莫耳）添加至3- - 氯二氟甲氧基苯乙醇酸-Aze-CBA偶合產物（3.229公斤， 7.18莫耳）存於乙醇（21公升）中之混合物中。添加 (3.7公升’ 21.62莫耳）並使該混合物在約2。〇下攪拌約46小 處理過私係在低於5〇c下添加丙酮（132公升，17·95莫 126962.doc -44- 200827336 耳）及Et0Ac (61公升）及水（61公升）e在萃取期間用水（乃公 升）及所用之NaCl溶液（23_1%，5公升）萃取經分離有機 層。蒸餾掉溶劑（30公升）且隨後添加Et0Ae (11公升蒸 餾掉更多溶劑並添加MeOH (5公升）。最後蒸餾得到3 378 公斤固體產物。 藉由與異丙醇混合、回流約4小時、冷卻並過濾對產物 f

實施純化。最後，將該固體懸浮於甲醇中並蒸發，隨後使 用乙酸乙酯溶劑並蒸發。 囷之概述 已藉由XRPD分析了如本文所述獲得之晶體且其結果列 表於下文中（RI表示相對強度）並示於各個圖中。 圖1顯示化合物A之結晶無水物的xrpd — 繞射圖。 緊接著下表1展示化合物A之結晶無水物的XRPD_繞射圖 中最明顯峰。 忽略多數弱及極弱峰。括號中RI_值表示該峰受較佳定 向效應影響之程度。由於較佳定向效應，一些較弱而忽略 的峰可能變得較明顯。 d-值/人 RI 15.2 m 10.8 m 6.8 m 6.0 m 5.4 w(vs) 5.2 s 4.79 s (vs) 4.46 w (vw) 4.37 m (vw) d-值/A 4.23 RI s(m) 3.98 s(vs) 3.79 w 3.62 w(vw) 3.57 w(m) 3.43 m(vw) 3.20 m(w) 3.10 w 126962.doc -45- 200827336 *緊=合_之結晶無水物™-繞射圖。 中最明顯峰。2表不化合物“結晶無水物的xrpd-繞射圈 已忽略多數弱及極弱峰。 ί d·值/A RI 10.8 w 9.4 W 8.8 W 7.2 W W 6.7 5.8 W 5.4 m 4.51 m 圖3表示化合物B之結晶1/3_異汚 緊接著下表3表示化合物b之結: 圖中最明顯峰 ο 已&、略多數弱及極弱峰。 d-值/人 RI d-值/A 18.9 w 4.78 12.7 m 4.28 11.7 s 4.10 9.6 m 3.97 8.5 m 3.91 6.4 s 3.82 5.0 w 縮寫 vs =極強；S: =強；m=中等 ;w= 醇鹽的XRPD-繞射圖 126962.doc d-值/人 4.41 4.08 3.94 3.83 3.59 3.47 3.22 RI m s(broad) s s m RI s m vs m s m 弱，vw=極弱；broad=數 •46- 200827336 峰交疊。 本發明具體態樣包括 (I) 一種化合物 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)無水物，其呈晶型且χ_射線粉末繞射圖之特 欲在於具有d-值在5.2 A、4·79 A、4.23 Α及3·98 Α處之 峰。 (II) 一種化合物 Ρ1ι(3-(：1)(5-0<：ΗΡ2ΗΠ)(：Η(0ίΙ)(：(0)-Aze-Pab(OH)·無水物，其呈晶型且χ_射線粉末繞射圖之特 韨在於具有d-值在4·41 A、3·94 Α及3 ·5 9 Α處之峰。 (⑴）一種化合物 ph(3_C1)(5-OCHF2)_(R)CH(〇H)C(0)-Aze-Pab(0H).l/3異丙醇鹽，其呈晶型且χ—射線粉末繞射圖 之特徵在於具有d-值在u.7 A、6·4 A、4· 1 A及3 ·97 A處之 ίΐφ* 〇 囷4表不針對實例26中150毫克及200毫克膠凝基質調配 物之釋放曲線。 實例1 :化合物Β之結晶 將非晶形化合物Β(3121毫克）添加至乙醇/水2〇:8〇 w/w (3 ·〇6克）之混合物中並將該樣品搖晃數小時。當固體幾乎 完全溶解時，添加另外1〇毫克非晶形化合物Β並使所產生 懸浮液搖晃5天。然後輕輕倒出飽和溶液並將該固體樣品 置於冰箱中兩個小時，然後用XRPD對其實施分析。現在 該樣品結晶且所產生繞射圖示於圖2中。稍後，用TGA及 DSC對該樣品實施分析。在25至11〇它下失重為〇13%且 DSC溫度记录图在起始溫度17〇它及焓1〇6焦耳/克時具有一 126962.doc -47- 200827336 吸熱峰。 實例2 :化合物B之結晶 將非晶形化合物B溶於異丙醇中並在密閉容器中攪拌2小 夺在"亥期間，已出現結晶。用XRPD及偏振光顯微鏡分 析該樣品且發現僅部分結晶。因此，使漿液在密閉容器中 再放置兩天°然後將樣品抽出至玻璃遽器（孔隙率4)上並用 XRPD實施分析。現在其高度結晶且所得xRpD'繞射圖示

於0 3中利用DSC之分析給出峰值在95、起始值82 °C 且焓為127焦耳/克的一個吸熱曲線。TGA分析在高至ι〇5 C時得到8%之失重。隨後使該樣品在22<5(：下於真空中乾 燥2天並再次分析。現在，DSC給出在97。(〕（起始值=84。〇 及焓U2焦耳/克之吸熱峰。現在在1051下TGA失重為 6.8% 〇 實例3 :化合物a之結晶 使2.5毫升異丙醇與非晶形化合物A(75毫克）在密閉容器 中混合並加以攪拌。於17小時後，其已結晶。添加少量異 丙醇並攪拌形成漿液，然後在玻璃濾器孔隙率4上對其實 施過濾。使所得固體在真空下於22t下乾燥並用偏光顯微 鏡驗證晶體形成（藉由在正交偏光鏡之間目視檢查晶體 實例4 :化合物b之結晶 使非晶形化合物Β(0·5克）與約5毫升異丙醇在密閉容器中 混合。於數小時後，已形成濃沉澱物。添加數毫升異丙醇 以使攪拌更平滑。用偏振光顯微鏡檢查沉澱，且如上文針 對貫例2發現晶體與非晶形凝膠混合在一起。使該混合物 126962.doc -48- 200827336 撹拌2天（亦在检閉谷器中）且隨後用偏振光顯微鏡實施分 析，表明非晶形面積消失且該樣品現在高度結晶。將樣品 抽出至具有孔隙率4之玻璃濾器上並在真空下於22。。下乾 知並後進行分析。DSC溫度記錄圖包含一個在％（起始 86 C )及焓為64焦耳/克的吸熱峰且低於1〇5〇c時丁^八失重 為7·1%。該實例中所得較低焓與上文實例1中焓相比係基 線效應之結果。 實例5 :化合物Α之結晶 將溶於乙酸乙S旨中之約10毫升非晶形化合物a蒸發至凝 膠向其中添加2耄升異丙醇加上一些化合物A的晶種（得 自貝例3 )，並使该混合物在密閉容器中攪拌過夜。第二天 早上，其已結晶，如用偏光顯微鏡所證實（藉由在正交偏 光鏡之間目視檢查測晶體）。 實例6 ··化合物A之更大規模結晶 將1公升存於乙酸乙酯中之非晶形化合物A蒸發成稠的淺 黃色凝膠。向其中添加約3〇毫升異丙醇且隨後攪拌樣品直 至其溶解為止。然後繼續在密閉容器中攪拌並在丨天後觀 察到一些沉澱。由於該進程緩慢，因此添加一些化合物A 晶種（付自實例5)且隨後使該樣品亦在密閉容器中攪拌。3 天後，該混合物已結晶成厚固體塊。添加約5〇毫升+ 5〇毫 升異丙醇以使該固體可再次分散並在孔隙率為3之玻璃濾 器上過濾。隨後將該樣品自該過濾器轉移至大玻璃砵中， 於其中使其在冑空下於50。(：下乾燥(取出材料並偶爾手 工碾碎結塊）。該樣品結晶並具有與圖1中XRpD-繞射圖極 126962.doc -49- 200827336 其相似之XRPD-繞射圖（參見實例20)。DS C溫度記錄圖包 含一個在112°C (起始=106°C )及熔化焓為89焦耳/克之吸熱 峰且低於120°C時TGA失重為0.1%。 實例7 :化合物A於乙酸乙酯中之溶解度 使得自上文實例3之過量化合物A在乙酸乙酯中槳化j 天。隨後藉助〇·5微米過濾器將一部分飽和溶液抽送至預 先稱重之Ε_燒瓶中。對該Ε-燒瓶稱重且隨後打開並在空氣 (、 中蒸發，且隨後在真空下於40下乾燥直至重量恆定為 止。測定溶液重量、幹物質重量、溶劑重量及溶劑體積 (在22°C下使用乙酸乙酯密度=〇_90克/毫升）。 溶解度（以宅克化合物A/毫升乙酸乙酯表示）==36毫克/毫 溶解度（以重量％表示）=4%w/w。 實例8 ··化合物B於異丙醇中之溶解度 使得自上文實例2之過量化合物b在密閉容器中於異丙醇 ( 中漿化1天。隨後藉助〇·5微米過濾器將一部分飽和溶液抽 送至預先稱重之E-燒瓶中。對該£_燒瓶稱重且隨後打開並 在空氣中蒸發，且隨後在真空下於7〇t下乾燥直至重量恆 ' $為止。測定溶液重量、幹物質重量、溶劑重量及溶劑體 積（在22C下使用異丙醇密度=；〇·79克/毫升）。 溶解度（以毫克化合物Β/毫升異丙醇表示）=3毫克/毫 升。 溶解度（以重量％表示卜〇4 %w/w。 實例9 :化合物A無水物於異丙醇中之溶解度 126962.doc -50- 200827336 使得自上文實例6之過量化合物A在密閉容器中於異丙醇 中漿化1天。隨後藉助〇.5微米過濾器將一部分飽和溶液抽 达至預先稱重之E-燒瓶中。對該^燒瓶稱重且隨後打開並 在空氣中蒸發，且隨後在真空下於7(rc下乾燥直至重量恆 定為止。測定溶液重量、幹物質重量、溶劑重量及溶劑體 積（在22°C下使用異丙醇密度=0.79克/毫升）。 溶解度（以毫克化合物A/毫升異丙醇表示）=15毫克/毫 升。 谷解度（以重量％表示）=2% w/w。 實例10 :化合物A於異丙醇中之結晶 將非晶形化合物Α(1〇〇·1毫克）稱重至試管中且隨後加入 攪拌磁體及1.00毫升異丙醇。該管用緊密密封帽封住且隨 後在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶解 且隨後使該樣品攪拌。於17·5小時後，檢查該管並發現大 量固體已沉澱。為了更完全地沉澱，將該樣品再攪拌3天 且隨後抽出漿液樣品並滴在矽零背景支架上。使該樣品乾 燥且隨後用XRPD實施分析並得到類似於圖丨中繞射圖（參 見實例20)但具有較佳之定向效應之繞射圖。 實例11 :化合物Α於異丙醇中之結晶 將非晶形化合物Α(80· 1毫克）稱重至試管中且隨後加入攪 拌磁體及1 _00毫升異丙醇。該管用緊密密封帽封住且隨後 在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶解且 隨後使該樣品攪拌。於17·5小時後，檢查該管並發現大量 固體已沉澱。為了更完全地沉澱，將該樣品再攪拌3天且 126962.doc •51 - 200827336 隨後抽出漿液樣品並滴在矽零背景支架上。使該樣品乾燥 且隨後用XRPD實施分析並得到類似於圖丨中繞射圖（來見 實例20)但具有較佳之定向效應之繞射圖。 實例12 :化合物a於異丙醇中之結晶 將非晶形化合物Α(59·8毫克）稱重至試管中且隨後加入授 拌磁體及1.00毫升異丙醇。該管用緊密密封帽封住且隨後 在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶解且 隨後使該樣品攪拌。於17·5小時後，檢查該管並發現大量 固體已沉澱。為了更完全地沉澱，將該樣品再攪拌3天且 隨後抽出漿液樣品並滴在矽零背景支架上。使該樣品乾燥 且隨後用XRPD實施分析並得到類似於圖丨中繞射圖（參見 實例20)但具有較佳之定向效應之繞射圖。 實例13 :化合物a於異丙醇中之結晶 將非晶形化合物Α(40·9毫克）稱重至試管中且隨後加入攪 拌磁體及1.00毫升異丙醇。該管用緊密密封帽封住且隨= 在22 c下置於磁力㈣器上。於數分鐘㈣後固體溶解且 隨後使該樣品攪拌。於17·5小時後，檢查該管，但無固體 沉澱。使該樣品再攪拌3天且隨後注意到輕微沉澱。再^天 後’該樣品包含大量固體材料。現在抽出衆液樣品並滴在 矽零背景支架上。使該樣品乾燥且隨後用又&1>]〇實施分析 並得到類似於圖1中繞射圖（參見實例2〇)但具有較佳之定向 夕文應之繞射圖。 實例14 :化合物Α於異丙醇中之結晶 將非晶形化合物A( 19.6毫克）稱重至試管中且隨後加入攪 126962.doc -52- 200827336 拌磁體及1.00毫升異丙醇。該管用緊密密封帽封住且隨後 在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶解且 1¼•後使δ亥樣品稅拌。由於低過飽和，於1.5個月後咳様品 仍未沉澱。 實例I5 :得自實驗10一13之樣品的其他分析 於攪拌7.5天後，將上文實例10至13中所有樣品在孔隙 率為1.2微米之過濾器上集中成一個樣品。使該樣品在真 空爐中於5 0 C下乾燥1小時且隨後塗在石夕零背景支架上並 用XRPD實施分析。X—射線繞射圖與圖i中χ-射線繞射圖 (參見實例20)極其類似。隨後用TGA分析一部分乾燥樣 品。其表明低於200°C時無明顯失重。隨後用DSC使用10 C /为鐘知描分析樣品且發現經校正起始溶融溫度為1 〇 9 之熔融吸熱。 實例16 :化合物A於乙酸乙酯中之結晶 將非晶形化合物A( 160.5毫克）稱重至試管中且隨後加入 檟:拌磁體及1.00毫升乙酸乙酯。該管用緊密密封帽封住且 隨後在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶 解且隨後使該樣品攪;拌。於17 · 5小時後，檢查該管並發現 少量固體已沉澱。為了更完全地沉澱，將該樣品再擾拌3 天且隨後抽出漿液樣品用於XRPD並滴在矽零背景支架 上。於乾燥後，實施XRPD分析，其得到類似於圖1中繞射 圖（參見實例20)但具有較佳定向效應之繞射圖。 實例17 :化合物A於乙酸乙酯中之結晶 將非晶形化合物Α(140·8毫克）稱重至試管中且隨後加入 126962.doc -53- 200827336 攪拌磁體及1.00毫升乙酸乙酯。該管用緊密密封帽封住且 隨後在22°c下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶 解且隨後使該樣品攪拌。於17.5小時後，檢查該管並發現 少量固體已沉澱。為了更完全地沉澱，將該樣品再授拌3 天且隨後抽出漿液樣品用於XRPD並滴在矽零背景支架 上。於乾燥後，實施XRPD分析，其得到類似於圖丨中繞射 圖（參見實例20)但具有較佳定向效應之繞射圖。 實例18 ··化合物A於乙酸乙酯中之結晶 將非晶形化合物Α(120·3毫克）稱重至試管中且隨後加入 攪拌磁體及1.00毫升乙酸乙酯。該管用緊密密封帽封住且 隨後在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶 解且隨後使該樣品攪拌。於17·5小時後，檢查該管並發現 少畺固體已 >儿殿。為了更完全地沉澱，將該樣品再授拌3 天且隨後抽出漿液樣品用於XRPD並滴在矽零背景支架 上。於乾燥後，實施XRPD分析，其得到類似於圖丨中繞射 圖（參見實例20)但具有較佳定向效應之繞射圖。 實例19 :化合物A於乙酸乙酯中之結晶 將非晶形化合物Α(99·5毫克）稱重至試管中且隨後加入攪 拌磁體及1.00毫升乙酸乙酯。該管用緊密密封帽封住且隨 後在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶解 且隨後使該樣品攪拌。於17.5小時後，檢查該管，但無固 體沉澱。使該樣品再攪拌3天且隨後注意到輕微沉澱。再3 天後，該樣品包含大量的固體材料。現在抽出漿液樣品並 滴在矽零月景支架上。使該樣品乾燥且隨後用實施 126962.doc -54- 200827336 分析，其得到類似於圖1中繞射圖（參見實例2〇)但具有較^ 定向效應之繞射圖。 實例2〇 :化合物A於乙酸乙酯中之結晶 將非晶形化合物Α(80·4毫克）稱重至試管中且隨後加人擾 拌磁體及1 ·〇〇毫升乙酸乙酯。該管用緊密密封帽封住且ρ 後在22°C下置於磁力攪拌器上。於數分鐘攪拌後固體溶$ 且隨後使該樣品攪拌。於17.5小時後，檢查該管，但無固 體沉澱。於7.5天後，開始出現輕微沉澱。然而，該量太 小不能用於分析。40天後，該樣品沉澱更完全。將固體收 集於具有孔隙率1.2微米之過濾器上。使該樣品在真空爐 中於50 °C下乾燥1小時且隨後塗在矽零背景支架上並用 XRPD實施分析。所得X-射線繞射示於圖1中。 實例21 :得自實驗16_19之樣品分析 於撥拌7.5天後，將上文實驗16至19中所有樣品在孔隙 率為1.2微米之過渡器上集中成一個樣品。使該樣品在真 C 空爐中於5(rc下乾燥1小時且隨後塗在矽零背景支架上並 用XRPD實施分析。X_射線繞射圖與圖lfx-射線繞射圖 (參見實例20)極其類似。隨後用TGA分析一部分乾燥樣 - &。其表明在低於2〇〇t時無明顯失重。隨後用DSC使用 - 1G°C/分鐘掃描分析樣品且發現經校正起始溶融值為109( 之熔融吸熱。 實例22 ··化合物A於乙醇中之溶解度 使得自上文實例6之過量化合物八在密閉容器中於乙醇中 黎化^天。然後藉助0.5微米過渡器抽出—部分飽和溶液至 126962.doc -55- 200827336 預先稱重之E-燒瓶中。對該E_燒瓶稱重且隨後打開並在空 氣中蒸發，且隨後在真空下於40_50t下乾燥直至重量恆 定為止。測定溶液重量、幹物質重量、溶劑重量及溶劑體 積（在22°C下使用乙醇密度=0·79克/毫升）。 溶解度（以毫克化合物Α/毫升乙醇表示）=87毫克/毫升。 溶解度（以重量％表示）=1〇% w/w。 實例23 :化合物A於甲醇中之溶解度 使得自上文實例6之過量化合物A在密閉容器中於甲醇中 漿化1天。然後藉助0.5微米過濾器抽出一部分飽和溶液至 預先稱重之E-燒瓶中。對該燒瓶稱重且隨後打開並在空 氣中蒸發，且隨後在真空下於40-501下乾燥直至重量恆 定為止。測定溶液重量、幹物f重量、溶劑重量及溶劑體 積（在22°C下使用甲醇密度=〇·79克/毫升）。 浴解度（以毫克化合物Α/毫升曱醇表示）=655毫克/毫升。 溶解度（以重量％表示）=45%w/w。 實例24 :化合物A於丙酮中之溶解度 使知自上文實例6之過量化合物人在密閉容器中於丙酮中 漿化1天。然後藉助〇·5微米過濾器抽出一部分飽和溶液至 預先稱重之Ε·燒瓶中。對該Ε_燒瓶稱重且隨後打開並在空 氣中蒸發，且隨後在真空下於7〇。〇下乾燥直至重量恆定為 止。測定溶液重量、幹物質重量、溶劑重量及溶劑體積 (在22 C下使用丙_密度=〇82克/毫升）。 溶解度（以毫克化合物A/毫升丙酮表示）=398毫克/毫升。 溶解度（以重量％表示）=33% w/w。 126962.doc -56- 200827336 實例25:具有腸溶包衣之顆粒調配物 藉由在Silverson混合機中混合4小時以上而使化合物A結 晶無水物（223克）懸浮於750克2.5%(w/w) HPMC(6cps)/水溶 液中。 微-結晶纖維素（MCC)核（170克；Celphere 305，Asahi Casei)用作起始材料並在Wurster流化床設備中實施喷塗包 衣，得到370克顆粒。

將乙基纖維素（16.7克）及經丙基纖維素（15.6克）溶於450 克 99.5% EtOH 中。 然後用EC/HPC/EtOH溶液對360克該等顆粒實施包衣， 得到389克經包衣顆粒。 最後用相當於56克乾燥材料之Eudragit L30D (Degussa) 水性为政液對该專顆粒（3 50克）實施包衣並得到4〇 1克經腸 溶包衣之顆粒。 顆粒調配物之釋放曲線係使用標準技術（Lc用來測定所 釋放材料）在pH 1 ((MMHC1)及pH 6.8 (磷酸鹽緩衝液）下進 行研究。結果表明，在pH 1時，經24小時基本上無活性成 份材料自該調配物釋放（約然而，在pH 6 8時，經3 小時約21%活性材料釋放；經6小時為39% ;經8小時為 49% ·，經16小時為79% ;經2〇小時為88%且經32小時 99% 〇 " 實例26 :膠凝基質調配物 製粒溶液之製備 同時加以攪拌而製備製 藉由將經丙基纖維素溶於乙醇中 126962.doc -57· 200827336 粒液體。 製粒 隨後使羥丙基甲基纖維素與化合物A結晶無水物在具有1 公升容器之Mini Diosna混合器中混合。當混合時，經4-6 分鐘添加製粒液體。若需要，添加更多乙醇。 乾燥及研磨 使濕物質在熱空氣爐中乾燥並使用Quadro Comill 1.57毫 米篩網研磨該乾燥物質。 最後混合及製錠 隨後使顆粒與2%硬脂基富馬酸鈉在Turbula混合機中混 合。在Excenterpress中使用9毫米沖頭壓製該顆粒。錄:劑 重量為273毫克，錠劑硬度>60 N。 最終組合物 組份 毫克/錠劑 % 化合物A結晶無水物 150 55 羥丙基甲基纖維素 50 mPas 109 40 羥丙基纖維素LF 8.2 3 硬脂基富馬酸鈉 5.5 2 乙醇99.5% (處理期間蒸發） 適量 - 1 50毫克及200毫克膠凝基質調配物之釋放曲線係使用標 準技術（LC用來測定所釋放材料）在pH 1 (0.1M HC1)及pH 6.8 (磷酸鹽緩衝液）下進行研究。針對實例26之結果闡釋 於圖4中。 126962.doc • 58 - 200827336 實例27 ··化合物A於乙酸異丙酯/乙醇/庚烷中之結晶 藉助陶瓷玻璃濾器在周圍溫度下過濾包含化合物A(4〇 克）之乙酸異丙g旨溶液（165.27克）。用36毫升乙醇沖洗該過 濾器且將兩溶液一起倒入配備有機械葉輪之〇·5公升反應 - 器中並加熱至3〇°C。於約20分鐘後，將結晶化合物Α無水 物之晶種（4°/。w/w，以1〇〇%產物計）添加至經攪拌溶液中以 引發結晶。於再15分鐘後，經2小時添加120毫升庚烷。在 P 30°c下使該漿液攪拌約14小時且隨後經2小時實施第二次 添加庚烷（160毫升）。在該添加期間使該漿液冷卻至2(rc (2 小時，冷卻時間）。再10小時後，藉由過濾分離固體物 質。用25毫升乙酸異丙酯、6毫升乙醇及49毫升庚烷之混 合物洗滌濾餅兩次。最後，使其在真空下於4 〇 t下乾燥過 仪（產里38.2克）。xrpd與本文所揭示無水物化合物a之參 考值相符合。 上文所用晶種係得自使用較低量化合物A晶種（此等晶種 V 係得自經更長時間實施之早期類似實驗）之類似早期實 驗。用於早期類似實驗之化合物A晶種係得自包括本文所 闡述之彼等之類似實驗。 126962.doc -59-

Claims (1)

1. 200827336 十、申請專利範圍： 1 · 一種選自下列化合物之晶型： Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)或 Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)。 2. —種選自下列化合物之實質上晶型： Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)或 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H)。 3. 如請求項1或2之化合物晶型，其係呈無水物形式。 4. 如請求項1至3中任一項之呈晶型之化合物Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)無水物，其特徵 在於：在10°C/分鐘之加熱速率下在具有小孔之密閉杯中 於流動氮氣下之示差掃描熱量分析曲線展示外插起始溫 度為約109°c、峰溫度為約115°c之吸熱線及/或特徵在於 具有 d-值在 15·2 A、10·8 A、6.8 A、6.0 A、5·2 A、4.79 A、4.23 A及3.98 A處之峰的X-射線粉末繞射圖。 5. 如請求項4之呈晶型之化合物，其具有特徵在於具有d-值 i 在5·2 A、4·79 A、4·23 A及3.98 A處之峰的X-射線粉末 繞射圖。 6. 如請求項1之呈晶型之化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)· (R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)無水物，其具有實質上如 圖1中所示之X-射線粉末繞射圖。 7. 如請求項1至3中任一項之呈晶型之化合物Ph(3-Cl)(5-0CHF2)_(R)CH(0H)C(0)_Aze-Pab(0H)無水物，其特徵在 於：在10°C /分鐘之加熱速率下在具有小孔之密閉杯中於 126962.doc 200827336 流動氮氣下之示差掃描熱量分析曲線展示外插起始溫度 為約170°C之吸熱線及/或特徵在於具有d-值在10.8 A、 9·4 A、8·8 A、7·2 A、6·7 A、5·8 A、5.4 A、4·41 A、 3·94 A及3.59 A處之峰的X-射線粉末繞射圖。 8.如請求項1之呈晶型之化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2> (R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH)無水物，其具有實質上如 圖2中所示之X·射線粉末繞射圖。 9·如請求項1或2之呈晶型之化合物Ph(3_cl)(5_〇CHF2)_ (R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0H).l/3 異丙醇鹽，其特徵在 於：在10°C /分鐘之加熱速率下在具有小孔之密閉杯中於 流動氮氣下之示差掃描熱量分析曲線展示外插起始溫度 為約85°c之吸熱線、在低於105°c時TGA失重為約7重量 %及/或特徵在於具有d-值在12.7 A、11.7 A、9.6 A、8.5 A、6.4 A、4·1人及3·97 A處之峰的X_射線粉末繞射圖。 10·如喷求項1之呈晶型之化合物 (R)CH(〇H)C(0)_Aze-Pab(〇H).l/3異丙醇鹽，其具有實質 上如圖3中所示之χ_射線粉末繞射圖。 11·如請求項1至1〇中任一項之化合物，其係用作藥物。 12· —種如請求項丨至10中任一項之化合物用於製造藥劑之 用途，該藥劑係用於治療其中需要或期望抑制凝血酶之 病況。 13· _種面藥調配物，其包括如請求項丨至中任一項之化 合物與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合物。 /σ療其中需要或期望抑制凝血酶之病況之方法，該 126962.doc 200827336 方法包括將治療有效量的如請求項1至1 0中任一項之化 合物投與需要此治療之患者。 15. —種製備如請求項1或2之結晶化合物之方法，其包括使 該化合物自相應化合物於適宜溶劑中之攪拌過飽和溶液 中結晶。 16. 如請求項15之方法，其中該溶劑係選自醇（例如乙醇及異 丙醇）、乙酸乙酯、水性系統或其適宜混合物（例如，水/ 乙醇及異丙醇/乙酸乙酯）。 17. — 種 使 Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(OMe)無水物結晶之方法，該方法包括將Ph(3-Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)-Aze_Pab(0Me)無水物晶種（高至 約 4% w/w，以 100%產物計）添加至 Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)存於乙酸異丙酯及乙醇中 之混合物中，隨後添加庚烷並最後過濾。 18. —種選自下列之化合物： Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-Pab(0Me)或 Ph(3_Cl)(5-0CHF2HR)CH(0H)C(0)_Aze_Pab(0H)， 其係呈可藉由如適宜請求項15至1 7中任一項之方法獲得 之晶型。 126962.doc