TW200826926A

TW200826926A - Bis (thiohydrazide amides) formulation

Info

Publication number: TW200826926A
Application number: TW096133959A
Authority: TW
Inventors: Keizo Koya
Original assignee: Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2008-07-01
Also published as: US20080118562A1; WO2008033300A3; EP2061430A2; AU2007294969A1; WO2008033300A8; WO2008033300A2

Description

200826926 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關可用於活體内輸送包在聚合物生物相容性外殼中的雙（硫醯肼醯胺）之組成物和方法。【先前技術】某些抗癌樂的主要限制為其在生物相容性溶劑中溶解生差、、、σ果，抗癌藥之典型調配物包含在病人中引起嚴重田J作用之成分且往往需要前藥物處理（premedicati〇n)以減少與這些調配物有關的過敏。進一步地，為了減少副作用，這些調配物典型地被稀釋，導致對最多至丨公升的大體積灌注至病人和範圍在3小時至24小時之灌注時間。因此，需要抗癌藥之較少毒性的替代性調配物。【發明内容】發明概述

本卷明係有關組成物，其包含用於輸送雙（硫醯肼醯胺）之生物相容水溶性聚合物粒子。使用於本發明組成物和方法中之雙（硫醯肼醯胺）以結

Y為共價鍵或視情況可經取代之直鏈烴基基團，或， Y與一個其所鍵結之>c=z基一起為視情況可經取代之 5 200826926 芳族基團。

RrR4獨立地為-Η、視情況可經取代之脂々矢暴團、視情況可經取代之芳基基團、或Ri和&與它們所連接和氮原子一起，及/或&和&與它們所連接之碳和^二子一起，形成視情況可稠合至芳族環之非_芳族雜環虱” 獨立地為-H、視情況可經取代之脂、六^&图、或視情況可經取代之芳基基團；一

Z為Ο或S。在某些具體實例中使用於組成物和方法中之雙（硫酿拼酉&月女）被貝貝上或元全地包在聚合物外殼中。在一具體貫例中本發明為一種包含以下列結構式表示之化合物： Μ

s

S

或其醫藥上可接受鹽的組成物，其中化合物被實質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中，纟中生物相容性來合物外叙為以一硫鍵實質上交聯之白蛋白。在-具體實例中本發明為一種組成物，其係藉由使包含雙(硫醯肼醯胺)的有機相，和包含生物相容性聚合物的水性介質’進行聲波處理條件減以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生—種實質上或完全地包住雙（硫醯肼醯胺）之聚合物外殼而製得。在-具體實例中本發明為一種組成物，其係藉由使包含雙(硫醯肼醢胺)的有機相，和包含生物相容性聚合物的 6 200826926 水性介質’在高壓均質化機中於約⑽最多至約刚，剛_ 範圍之壓力下進行高剪切條件經足以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生一種實質上或完全地包住化合物之聚合物外殼而製得。在-具體實例中本發明為一種製造包含實質上或完全地包在聚合物外殼内的雙（硫醯肼醯胺）之組成物的方法，其包含使包含雙（硫醯肼醯胺）的有機相，和包含生物相容性聚合物的水性介質進行聲波處理條件經足以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生—種實質上或完全地包住雙（硫醯肼醯胺）之聚合物外殼。在-具體實例中本發明為一種製造包含實質上或完全地包在聚合物外殼内的雙(硫醯肼醯胺)之組成物的方法，其包含使包含雙（硫醯肼醯胺）的有機相性聚合物的水性介質，在高壓均質化機中於約㈣M〇〇Psi範圍之壓力下進行高剪切條件經足以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以I生一種實枭上或完全地包住化合物之聚合物外殼。在-具體實例中本發明為一種治療患有癌的個體之方法，其包含將有效量之實質上或完全地包在聚合物外殼内的雙（硫醯肼醯胺）投予至個體。在〃體貫例中本發明為一種治療患有癌的個體之方法，其包含將有效量之雙（硫醯肼醯胺）和有效量之抗癌劑投予至個體，其中雙（硫醯肼酸胺）被實質上或完全地包: t合物外殼内。 7 200826926 在一具體實例中本發明為一種治療患有癌的個體之方法’其包含將有效量之雙（硫醯肼醯胺）和有效量之抗癌劑投予至個體，其中雙（硫醯肼醯胺）和抗癌劑被實質上或完全地包在聚合物外殼内。所揭不之組成物’ 一般將比目前可得的調配物更不具有毒性且將不需要病人的前藥物處理（prernedication)。包含雙（硫醯肼酿胺）之聚合物外殼一般允許以較小體積輸运高劑量雙（硫醯肼醯胺）。此會將接受大體積流體的患者之不適減到最少且將醫院停留減到最少。除此之外，聚合物外殼的壁通常在活體内被蛋白質分解酵素完全地分解 (例如，當聚合物為蛋白質時），導致沒有如使用現用調配物之由於輸送系統的副作用之情形。【實施方式】發明之詳細說明本發明係有關組成物，其包含用於輸送雙（硫醯肼醯胺）至個體之生物相容水溶性聚合物粒子。在一具體實例中，組成物於包含被包在聚合物外殼内之雙（硫醯肼醯胺）的粒子之形式。一般，聚合物外殼係從生物相容性聚合物調配。在本發明之一具體實例中雙（硫醯肼醯胺）可以適合於非腸道投予的微粒子或奈米粒子之形式以水懸浮液之輸 > 达0 在一具體實例中，雙（硫醯肼醢胺）的粒子係包含在一具有小於約100微米、小於約50、小於約2〇微米、小於 8 200826926 ”微米、小於約5微米、小於約外殼。小於5料半+ # ^ 饺木之截面直徑的面直徑對之截面直徑為更佳，而…微米之截對於技予之靜脈内路徑是目前最佳的。在一具體實例中藉由本發明方法粒子之直徑比較為車”產/ 之來合物外殼與 (麵太f Λ古例中對於具有1微米 -未）之直徑的塗布粒子’聚合物 ::二奈:大小於…米、… 、巧u佘木、或大約25奈米。 2的生物相容性材料可使用於本發明之粒子中用以、>成來&物外殼。如使用在本文中，術語“生物相容性，，描、，、種乂任何的不利方式不會略微改變或影響其所引入之生物系統的物質。、基本上任何其結構内具有氫硫基基團或二硫鍵之天狄或合成聚合物可制用於製備二硫化物交❸卜殼。該氫: 基基團或二硫化物鍵聯可先前存在於聚合物結構内或其可精由適當化學修飾引人。例天然發生的生物相容性材料例如蛋白質類、多肽類、募肽類、多核皆酸類、多醣類 (例如，澱粉、纖維素、聚葡萄糖、藻酸鹽類、聚葡萄胺糖、果膠、玻尿酸、等等）、脂質類、等等，為該修飾候選物。作為適當生物相容性聚合物的例子，可使用天然發生或合成蛋白質類，只要該等蛋白質在其胺基酸序列内具有足夠的半胱胺殘基以致於可發生交聯（經由二硫鍵形成，例如’由於在聲波處理期間氧化作用）。適當蛋白質類的例子 200826926 已括白蛋白（其包含35個半胱胺殘基）、胰島素（其包含6 们半胱feS〇、血紅素（其每個^^]單元包含6個半脱胺歹欠基}/合囷酵素（其包含8個半胱胺殘基）、免疫球蛋白、巨求A白、纖維連接蛋白（fibronectin )、玻璃體結合蛋白（vtr〇nectin)、血纖維蛋白原、酪蛋白等等、以及其二個或更多之組合物。使用於形成聚合物外殼之目前較佳蛋白質為白蛋白。可砥擇地，蛋白質類例如α 巨球蛋白，已知調理素，可用以增強包住粒子之外殼被類吞噬細胞吸收，或增強包住粒子之外殼吸收進入肝臟和脾臟。其他配位體例如醣蛋白類也可增強吸收進入某些組織。其他官能性蛋白質類，例如抗體或酵素，其可幫助雙（硫醯肼醯胺）對準所要的位置，也可被用於聚合物外殼的形成。在一具體實例中，聚合物為人血清白蛋白（HSA)。同樣地’合成聚合物也是用於製備本發明粒子的良好候選物。例子包括聚烷撐二醇類（例如，直鏈或支鏈）、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯類、聚曱基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸、乙基聘唆淋、聚丙烯醯胺類、聚異丙基丙烯醯胺類、聚乙稀基吧洛啶酮、聚乳酸類（p〇lylactides ) /乙交酯等等、及其組合物’為本發明調配物中的生物相容性聚合物之良好候選物。打算使用於本發明粒子中之典型的未修飾合成多肽類為該等材料如合成聚胺基酸類（視情況可包含半胱胺殘基及 /或二硫化物基團）、聚乙烯醇、聚曱基丙烯酸羥乙酯、聚 200826926 丙浠酸、聚乙基聘唾啉、聚丙烯醯胺、聚乙烯基吡咯啶酮、 ♦ k樓_醇類、聚乳酸類（p〇iyiactides )、聚乙交酯類、聚己内酯類、或其共聚物、等等、和其任何二個或更多之適當組合物。除此之外，上列打算使用於本發明粒子中之未修飾合成多肽類為用於化學修飾（例如，藉由氫硫基及/或二硫I 物鍵聯之引入）之良好候選物和塗層形成（例如，外殼形成，例如藉由其交聯而引起）。因此，例如，打算使用於本發明粒子中者為該等材料如修飾以包含游離氫硫基基團及/ 或化物基團之聚乙烯醇；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚甲基丙烯酸羥乙酯；修飾以包含游離氫硫基基團及^/或二硫化物基團之聚丙烯酸；修飾以包含游離氫硫基基團及^/或二硫化物基團之聚乙基聘唑林’ Ϊ多飾以包含為離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯酷胺；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯基Π比咯啶酮；修飾以包含游離氫硫基基團及/ 或二硫化物基團之聚烷撐二醇類；修飾以包含游離氫硫基基團及/或_硫化物基團之聚乳酸類（p〇lylactides )、聚乙父醋類、聚己内酯類、或其共聚物；以及其任何二個或更多之混合物。任何二個或更多之前述生物相容性聚合物的適當混合物也打算用在本發明的實務中。生物相容性聚合物（也就是，穩定劑）典型地以約〇. 〇〇 i 至約50% (重量/體積）的範圍，更佳地在約〇1%至約 11 200826926 25% (重量/體積）的範圍，且約〇·5%至約5% (重量/ 體積）的目前較佳範圍之濃度加入，如在蒸發和冷凍乾燥之前以最後混合物測量。這些生物相容性材料也可使用於幾種物理形式例如凝 • I (父聯或未交聯）以提供雙（硫酿肼醯胺）藉由擴散及/ 或基質之降解從其釋出之基質。溫度敏感材料也可利用作為本發明調配物之分散基質。因此例如，雙（硫醯肼醯胺）粒子可注入在腫瘤位置凝膠化和提供雙（硫醯肼醯胺）的緩忮釋出之溫度敏感材料（例如，聚丙烯醯胺類的共聚物或聚烷撐二醇類和聚乳酸類（p〇lylactides ) /甘醇酸類的共聚物）的液體調配物。雙（硫醯肼醯胺）調配物可分散於上述生物相容性聚合物之基質中以提供一種雙（硫醯肼醯胺）之控制釋放調配物，其經由粒子（與雙（硫醯肼醯胺）結合的白蛋白）之性質一般可產生較低毒性。除此之外’聚合物外殼視情況可以適當試劑修飾，其、中該試劑經由視需要之共價鍵與聚合物外殼結合。打算用於該鍵聯之共價鍵包括酯、醚、胺甲酸酯、二酯、醯胺、二級或三級胺、磷酸酯、硫酸酯、等等鍵。打算用於此聚合物外殼之視需要修飾的適當試劑包括合成聚合物（聚院撐二醇類（例如，直鏈或支鏈聚乙二醇）、聚乙烯醇、聚曱 =丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸、聚乙基腭唑啉、聚兩烯醯胺、聚乙烯基吼咯啶酮、等等）、磷脂質類（例如卵磷脂0C)、磷脂醯乙醇胺（PE)、磷脂醯肌醇（PI)、神經鞠磷脂、等等）、蛋白質類（例如酵素、抗體、等等）、多醣類（例如澱粉、 12 200826926 纖維素、聚葡萄糖類、藻酸鹽類尿酸、等等）、化風体德卞口 1萄胺糖、果膠、玻石来㈣Γ 予修飾劑（例如比°多駿（PyHd〇xan5，- 石外、比哆醛之衍生物、二等）、或其組合物。 ^司匹靈㈣'等 =2外殼之變以可能的。例如，+量的包含氯硫 ;=广可包含在聚合物内。-旦暴露於如本文所述 :耳2射，該PEG交聯成聚合物和形成聚合物外殼之 ::者’PEG可在製備外殼之後鍵聯至聚合物外殼(而非被包括作為介質從其製備之外殼的部份）。有用的聚合物外殼之修飾為包括PEG-咪唑類、丁二酸琥轴酰亞胺基醋類、碳酸確基苯基醋類、2氟乙基碏酸醋類㈤sylates)'等等之親電子PEG衍生物；包括PEG· 胺類、胺基酸酯類、醯肼類、硫醇類、等等的親核PEG衍生，。PEG·修飾聚合物外殼將被預期比其未修飾相應物在 :環中持續較長。聚合物外殼用pEG修飾可在外殼形成之前’或其形成之後進行。目前的較佳技術為在其形成之後修飾聚合物外殼。其他包括聚葡萄糖、藻酸鹽類、經乙基澱粉、等等之聚合物可利用於聚合物外殼之修飾。土 PEG已知其非黏著特性且已連接至蛋白質類和酵素類以增加它們在活體内的循環時間[Abuch〇wski等人，j出〇1

Chem.第252冊：3578 (1977)]。PEG也已連接至磷脂質類而在脂質體中形成雙層脂質以減少其吸收和延長在活體内壽命[Klibanov 等人，FEBS Letters 第 268 冊：235 (1990)]。因此PEG併入交聯蛋白質外殼的壁中改變它們的 13 200826926 血循環時間。可開發此性質以維持雙（硫醯肼醯胺）的較高血含量和延長雙（硫醯肼醯胺）之釋放時間。在本發明組成物之製備中，一視情況可使用分散劑以將雙（硫醯肼醯胺）懸浮或溶解在聚合物外殼内。打算使用於本發明粒子中之分散劑包括任何能夠懸浮溶解雙（硫醯肼 L胺）但不與用以產生外殼之聚合物或雙（硫醯肼醯胺）本身化學反應之非水液體。例子包括水、植物油（例如，大豆油、礦油、玉米油、油菜籽油、椰子油、撖欖油、紅花子油、㈣油、等等）、具彳4_3〇個碳原子之脂族、環脂族、或芳族烴類（例如，正-十二烷、正_癸烷、正_己烷、環己烷、甲4、苯、等等）、具有個碳原子之脂族或芳族醇類 (例如，辛醇、等等）、具有2_3〇個碳原子之脂族或芳族酯類（例如，辛酸乙酯、等等）、具有2_3〇個碳原子之烷基、芳基、或環醚類（例如，二乙基醚、四氫呋喃、等等）、具有1-30個碳原子之烷基或芳基齒類（及視情況可一個以上之鹵素取代基，例如，、CI^C12、、 CH2C1CH2C卜等等）、具有no個碳原子之酮類（例如，丙酉同、甲基乙基g同、等等）、聚烧撐二醇類（例如，聚乙一醇、專等）、或其組合物。分散劑之特佳組合物包括揮發性液體例如二氯曱烷、氣仿、乙酸乙醋、苯、耸耸Λ. j-i? H 4kL Me, r 一枣寺寺€也就疋，對雙（硫醯肼醯胺）具有高度溶解度，且可溶解於其他所使用之分散劑中的溶 ^ )，連同較少揮發性分散劑。當加至其他分散劑中時， V些揮發性添加劑有助於驅動雙醯肼醯 /心八分散劑 14 200826926 中的溶解度。這通常是令人想要的因為此步驟是耗時。在溶解之後，揮發性成分可藉由蒸發除去（視情況可在真空下）。包在聚合物外殼内之雙（硫醯肼醯胺）的一般主題之變化是可能的。可使用雙（硫醯肼醯胺）的細粒子在生物相容性分散劑中之懸浮液（代替包含溶解或分散之雙（硫酸耕酿胺）的生物相容性分散劑）以產生一種包含粒子雙（硫醯肼酿胺）的分散劑-懸浮之聚合物外殼。換句話說，聚合物外沒可以包含一種在雙（硫醯肼醯胺）在分散劑中之飽和溶液體。一其他變化為包含雙（硫醯肼醯胺）之固體核心的聚入物外殼，其係藉由最初將雙（硫醯肼醯胺溶解在揮發性有機溶劑（例如苯）中，形成聚合物外殼和在真空下蒸發揮發性溶劑，例如，在蒸發器、喷霧乾燥器中或冷凍乾燥整個懸浮液而製得。此產生一種被聚合物塗層包圍之雙（硫醯肼醯胺）的固體核心之結構。此後一方法對於輸送於積之高劑量的雙（硫醯肼醯胺）是特別地有利 -貝 y 仕一些情況中，形成圍繞核心的外殼之生物相容性材料本身。或#斷劑。在其他情形中，形成外殼之聚合物可σ :、療醯肼醯胺）的輸送。參與雙（硫如本文所述製備之實質上完全地包含在聚八士内，或與其結合的雙（硫醯肼醯胺）之粒子被爭w、勿卜a又可溶解、分散或以在生物相容性介質之懸浮液於或視情況質可選自水、緩衝水介質、鹽水、緩衝鹽水、=、、°此: 衝之胺基酸溶〉夜、視情況可緩衝之蛋白質溶 @况可綾、/從、視情況可 15 200826926 緩衝之糖溶液、視情況可緩衝之碳水化合物溶液、視情況 :緩衝之維生素溶液、視情況可緩衝之合成聚合物的溶液、包含脂質之乳液、等等。〜在-具體實例中，因為聚合物例如（例如）hsa易溶方；水令，所以如本文所述之雙（硫醯肼醯胺）粒子可還原 ^eccnmituteci)至任何⑽脱之溶解度限的所要濃度。根據本發明，提供於粉末形式之次微米粒子，其可容易地：水或鹽水中被還原。粉末係藉由冷凍乾燥除去水之後獲得。人血清白蛋白作為本發明粒子的結構成分，且也作為低溫保護劑和還原助劑。如本文中所述根據本發明方 =〇·22 Μ米過滤②可過遽，接著乾燥或冷；東乾燥的粒製備產生一種可使用於靜脈内注射之滅菌固體調配物。 =要瞭解根據本發明所製備之粒子可為結曰曰曰、非晶、或其混合物，㉟常較佳為藥物以非晶形存在於調配物中。 ^ V致更谷易的溶解和吸收、產生較好的生物利用率。 0根據本發明包含雙（硫醯肼醯胺）之調配物可被冷凍乾燥，和通常方便地被還原於大於約5毫克/毫升之濃度（2 大於、力6笔克/耄升濃度為較佳，和大於約8毫克/毫之濃度為特佳）。、根據本發明的包含雙（硫醯肼醯胺）之調配物的另一優 ^為其由於粒子的小大小之使用標準iv灌注配管的適合 16 200826926 # =本备明的包含雙（硫醯肼酿胺）之調配物可使用較小_積投予，例如，典型地需要治<2〇〇《升療劑量積。除此之外，灌注可典型地在較短的時間週期完成，例如，锦約9 2 ϊ η士、、工力2-3小時，輸送劑量 > 約88_438 米2。 _如，習該項技術者所輕易地瞭解的，本發明組成物可 π種守間範圍杈予。當然應瞭解更快的藥物可被輸送至病人’將為較不侵入的步驟。因A，目前較佳為投予期間不大於約3小時’、約2小時’較佳地約i小時，和治療循環持續不大於約2個星期。在一具體實例t組成物係於用於還原和靜脈内投予的冷凍乾燥粉末之形式。當用適當水介質例如〇·9%氯化鈉注射液或5%右旋糖或5%葡萄糖注射液還原時，組成物形成一種雙（硫醯肼醯胺）之穩定膠體溶液。膠體懸浮液之大小可在20奈米至8微米的範圍且約20-400奈米的較佳範圍。在一具體實例中本發明之組成物可被還原於從稀（〇1 毫克/毫升）至濃（20毫克/毫升）之濃度的廣泛範圍。此可導致相當小體積之投予。已知膠體奈米粒子或大小<200奈米之粒子由於滲出脈管系統而容易集中在腫瘤位置。一些微脂粒（lipsomal)調配物已經描述此效果（Papahadjopoulos，等人，1991 ; M Sterically Stabilized Liposomes : improvements in pharmacokinetics，and anti-tumor therapeutic efficacy”，Proc· Natl. Acad. Sci. U-S.A. 88，1 1460，1991 ; Gabizon，A.， 17 200826926 1992, ’’Selective tumor localization and improved therapeutic index of anthracyclines encapsulated in long-circulating liposomes”，Cancer Res.，52，891，1992 ; Dvorak，等人， 1988’’，Identification and Characterization of the blood vesels of solid tumors that are leaky to circulating macromolecules ff，Am. J. Pathol·，133，95，1988 ; Dunn，等人，1994，Polystyrene-pol(ethylene glycol) PS-PEG 2000 particles as model systems for site specific drug delivery : The effect of PEG surface density on the in vitro cell interactions and interactions and in vivo biodistribution. Pharm，Res·，1 1 : 1016-1022 (1994);及 Gref，等人，1994 ); Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres. Science 263 : 1600-1603 (1994))。在腫瘤位置的局部雙（硫酿肼醯胺）之奈米粒子可造成藥物在腫瘤位置的緩慢釋放而產生較大效能是可能的。經過改變大小的粒子之使用，和經由不同路徑之投予’以微粒子懸浮液之形式輸送雙（硫酸肼醯胺）一般允許一些程度對準到器官例如肝、肺、脾、淋巴循環、等等。在本發明一具體實例中，提供一種藉由達成雙（硫醯肼隨胺）在腫瘤位置之高局部性濃度治療個體原發腫瘤之方法’該方法包含以如本文所述之醫藥上可接受調配物將雙 (硫酸肼醯胺）系統性投予至該個體。根據根據發明另一具體實例，提供一種製備用於活體内輸送的雙（硫醯肼醯胺）之方法，該方法包含使一種包含： 18 200826926 包含雙(硫酿肼醯胺）分散在其中之分散劑，和包含能夠以二硫鍵交聯的生物相容性聚合物之水介質的混合物進行聲波處理條件經過足以促進該生物相容性聚合物以二硫鍵交聯之時間。根據本發明’聚合物（例如，蛋白質）係經由在許多的蛋白質類的天然結構中發生之（例如）胺基酸半胱胺酸經由二硫鍵經之形成選擇性地化學交聯。聲波處理方法用以分散一種分散劑，包含將雙（硫醯肼醯胺）溶解或分散在具有氫硫基或二硫化物基團之生物相容性聚合物（例如，白蛋白）的水溶液中，藉此在非水介質的細滴周圍形成交聯聚合物之外殼。聲波處理方法一般在液體中產生渦凹，其引起巨大局部性加熱且造成藉由氧化氫硫基殘基（及/ 或打爲L已存在的二硫鍵）而形成新的交聯二硫鍵而交聯聚合物之超氧化物離子的形成。上述方法之一特徵為分散劑之選擇，特別是有關於分散劑的極性。在雙（硫醯肼醯胺）的粒子周圍形成外殼包括聚合物在水和非水相之間的界面之展開和再定向，以致於聚合物内之親水區暴露於水相而聚合物内之疏水區定向於非水相。為了產生聚合物的展開，或改變其構形，必須供應能源至聚合物。二種液體相（也就是，水和非水）之間的界面自由能（界面張力）有助於聚合物構形於界面之改變。熱能也有助於聚合物構形的展開及/或改變所需要之能量庫。熱能輸入為該等變數如聲波處理方法中所使用之聲 19 200826926 功、箄波處理時間、欲進行聲波處理之材料的性質、欲進仃茸波處理之材料的體積、等等之函數。聲波處理方法之耸功可廣泛地改變，典型地落在約i最多至1〇〇〇瓦特/ 公分2的範圍；且在約50最多至200瓦特/公分2的範圍之聲功為目前較佳範圍。同樣地，聲波處理時間可廣泛地改變，典型地落在幾秒最多至約5分鐘的範圍。較佳地，聲波處理時間將落在約15最多至60秒的範圍。熟習該項〔技術者應瞭解所使用之聲功較高，所要的聲波處理時間較少，和反之亦然。界面自由能與二種液體之間的極性差成正比。因此在所給予之操作溫度下在二種液體之間的界面之小自由能對形成所需要的聚合物外殼是必要的。因此，如果同系物系的分散劑採取極性逐漸改變，例如，烷酸之乙醋類、然後較高同系物逐漸地為非極性，也就是，這些分散劑和水之間的界面張力增加，當酯中之碳原子增加。因此頃發 I 現，雖然乙酸乙酯為水不互溶（也就是，2個碳酸之酯），於室溫（約20°C )，此分散劑單獨地將不產生顯著產率的聚合物外殼塗布之粒子。對照之下，高級酯例如辛酸乙酯（8 個石反酸之酯）以咼產率產生聚合物外殼塗布之粒子。事實上’庚酸乙酯（7個碳酸之酯）產生中產率而低級酯類（3、 4、5、或6個碳酸之酯）產生不良產率。因此，在所給予之溫度，一可设疋形成咼產率的聚合物外殼塗布之粒子所需要之最小水分散劑界面張力的條件。溫度為另一可操控以影響聚合物外殼塗布之粒子的產 20 200826926

率之變數。一般而言液體之表面張力隨溫度增加而減少。表面張力隨溫度之改變速率往往因不同液體而不同。因此 (例如）二種液體之間的界面張力（△ r )可為於溫度I之 △ r !和於溫度A之△ r 2。如果於溫度Τι之△ γ 1接近形成本發明聚合物外殼所需要，和如果△ r 2 (於溫度τ乃為大於:則溫度從Tl改變至1Τ〗將會增加聚合物外殼的產率。此，事實上，在庚酸乙酯的情況中被觀察到，其在2〇°c產生中產率。但是在10它產生高產率。溫度也影響所使用液體的蒸氣壓。較低的溫度，較低總療氣壓。較低總蒸氣壓，空化泡沫的崩潰愈有效率。聲波處理、泡沫的更有效率崩潰與增加的超氧化物（h〇2.)形成速率有相互m增加的超氧化物形成速率導致增加的聚合物外殼於較低溫度之產率，然而，作為—種抗衡考慮，氫硫基基團被超氧化物離子氧化（也就是，形成二硫化物鍵聯）的反應速率隨溫度增加而增加。因此對於所給定之液版進仃茸波處理條件’存在相當窄範圍的最佳操作溫度，在該範圍内以高產率獲得聚合物外殼。 ^ ^ & 7衣卸張刀隨 >益度之改變（其直接地影響聚合物的展開及/或構形改變）和反應產率（該反應為聚合物經由二硫化物鍵聯之形成的交聯）隨溫度之改變限定聚合铷々k & 士物外奴塗布之粒子總轉化率或產率0 範圍之〜〜耳收爽理方法以產生具有 a

包含雙（硫醯肼醉脱、μ A 汗)的聚合物外殼塗布之粒子 21 200826926 前較佳粒子半徑落在約01最多範圍之窄大小分佈非常適合於^微米的範圍。在此殼塗布之粒子然後在藉由適當裝置==合物外物相容性液體（如上所述）中。刀M ;水性生因此，根據本發明，包令力取人， . 物外殼内之雙（硫醯肼 …係使用冋強度超聲合成。二個非線性聲波方法俜、，牛及穩定聚合物外殼之形成（也就是，聲乳化和空化）。首2 空化乳化將雙(硫酿肼醯胺)分散於水性蛋白質溶液中。所形成之分散液然後化學地交聯和藉由形成二硫鍵穩定。二硫鍵係從藉由經由聲空化產生之超氧化物氧化之半耽胺殘基形成(在其中聚合物為蛋白質例如白蛋白之情形中）。 .所產生之懸浮液視情況可經過離心超滤器（⑽^ ers ) ( 1〇〇 kDa截留）過濾和經過濾之構成物 (constructs)或微泡再分散於生理食鹽水或適當緩衝劑中。一般而言這些構成物之平均直徑為大約2微米。粒度分佈，一般具有、約3 «之平均直徑。藉此技術所得粒= 之大小範圍一般為介於〇· i微米至20微米之間。較佳大小乾圍為0.5至10微米和最佳範為i至5微米。此大小理想地適合於醫療應用，因為可完成靜脈内或動脈内注射而沒有小血管堵塞及後來的組織（由於缺氧之局部缺血）損害之風險。製備可用於本發明調配物之聚合物外殼的方法描述於美國專利號 5,439,686、5,498,421、6,096,331、6,506,405、 6,537,579、6,749,868、6,753,006、5,665,382、5,560,933、 22 200826926 和5,916,596,其整個内容各以❹方式納人本文中。在一具體實例中，本發

He k仏用於形成雙（硫醯肼醯月女）的朵木粒子之方法，並仫 ^ 乂欠^〆 A係糟由丨谷劑蒸發技術從在高剪切力之铩件下（例如，聲波處 _ 、目#、y π a + 1、鬲壓均質化、或類似者），視情況可沒有使用任何f J白知界面活性劑及/或可沒有使用任何聚合物核心材料製備$ k & i 又頁使用本…* “ 備之水中油型乳液，以形成奈米粒子之基貝〇改為使用蛋白質

貝類（例如，人血清白蛋白）作為穩定劑。艾㈡）tF 本發明進一步提供一插《π» π ’、種可再現性形成不尋常地小奈米粒子（小於200奈米直徑）兮1火丄、且任彡之方法，该小奈米粒子可通〇·22微米過濾器無菌過滹。此蕤ώ Λ ^ 恩此稭由加入水溶性溶劑（例如，乙酉予）至有機相φ知魏» . 中和精由小心地選擇有機相的類型、相分率和有機相中之藥物嘈_、去、辰度達成。形成可被〇·22微米過濾器匕/慮之大小的奈米粒子丁 <此力具有非常重要性和意義，因為包含：著量的任何蛋白質（例如，白蛋白）之調配物由 :貝的熱减固而不能夠以習知方法例如高壓蒸氣滅菌來滅囷。、在八體焉例中，在本發明方法中界面活性劑不加至、且成物中。然而’當保證在雙(硫醯肼醯胺)的溶劑合作用期間的額外轉也丨g主 w 各士制挎，界面活性劑理想上可加到組成物中。田使用4，典型界面活性劑包括硫酸月桂酯鈉、卵磷脂、

Spans、Tweens (例如，〜咖⑽、等等）、嵌段共聚物（例〜"姆（plur〇nics )(例如，泊洛沙姆F_68、等等）、特秋尼（tetr〇niCS)、等等）、和其他醫藥上可接受的界 23 200826926 面活性劑，及其任何二個或更多之適當組合物。 '在-具體實例中，在本發明方法中泡沫抑制劑不、、且成物中然而’畲保證在形成奈米粒子中抑制泡的額外控制時，泡沫抑制劑理想上可加到組成物中。= 用時：典型的泡泳抑制劑包括發酮類、油類、烴類、醇：功能為在形成奈米粒子中抑制泡沫之其他化合物：和其任何二個或更多之適當組合物。，寻、這些成份被加到油相及/或水相的順序可視各而改變，如熟習該項技術者所瞭解的。 ”牛因此，雖然視情況可加入聚合物、及"界面活性劑、及/或泡沐抑制劑’但在本發明組成物之製備中所使用之油相典型地只包含溶解在溶财之雙（硫醯肼酿胺），本發明組成物之製傷中所使用之水相—般只包含介質中之蛋白質。 & 在一具體貫例中在本發明之太、、土七 > &乃之方法中，乳液係藉由在分別地包=聚合物和雙（硫醯肼醯胺）之水相和有機相的力和高剪切力下均質化而形成。該均質化習知地在高壓均質化機中進行，典型地在在約i⑽最多至約⑽测叫的範圍和較佳地在約2，剛最多至60,_psi的範圍，且可在約3，_至約40,000 psi的目前較佳範圍之壓力操作。在-操作具體實例中，該等方法可在約3,〇〇〇_最多至約3〇,〇〇〇_的範圍之預定麼力進行。在目前較佳具體實例中’該等方法係在約6,000最多至25，_psi的範圍，和甚至高h 40，_ psi之塵力進行。所產生之乳液包含非 24 200826926 苇小的非水命劑之奈米液滴（包含溶解之雙（硫醯肼醯胺））和非常小的蛋白質穩定劑之奈米液滴。均質化之可接受的方法包括給予高度剪切和空化之方法例如高壓均質化、高剪切混合器、聲波處理、高剪切葉輪、#等。給予高度剪切和空化力之方法藉由使用裝置例如聲波處理器、均質化機、混合器、葉輪、等等（例如，商業地可得自該等來源如熱系統（Heat Systems)、Micr〇fluidics、AvesUn、^福^、 APV、Gaulin、Rannie、R〇ss、SiWers〇n、Nir〇、等等的裝置）、和其任何二個或更多之適當組合物完成高壓均質化。當利用高壓肖質化設備（例如，微射流機 (ηπ⑽fluidizer)、等等）時，產物通過交互作用室或引導產物經過具有彎曲路徑之窄孔σ〇()微米·测微米標稱直控）之均質化閥，其提供高水準的剪切以便破壞粒度。不同的交互作用室或均質化閥提供不同水準的剪切力且因此破 :褒：度至不同範圍。交互作用室和均質化閥係根據其減小砬-之能力而選擇。產物也可在壓力下通過具有大小在從約〇·025微米至約數（例如，最多至約則微米之範圍内的小孔之膜或其他裝置擠製。最後，在減壓下蒸發溶劑以產生_種由蛋白質涂布之 =硫酿肼醯胺)的奈米粒子和蛋白質組成之膠體系統。如 ::該項技術者所易瞭解的，一個廣泛多樣的蒸發方法適本發明之實務中，包括使用選自旋轉蒸發器、薄、升膜式蒸發器、降膜式蒸發器、迴轉式薄膜蒸（例如’ Rototherm)、濃縮器、蒸發器/汽提塔、多 25 200826926 段蒸發器、噴霧乾燥器、冷凍乾燥器、急驟蒸發器、冷凍乾燥機、或不同類型蒸發器之組合例如該等可得自B u c h i、 LCI、Artisan、Pope、和Nir〇者、或類似者、或其何二個或更多之適當組合的裝置。視情況地’為了進—步濃縮或除去小分子（例如，" ^ v \y'\ ^ 7 ^

機物、鹽類、繼、等等），蒸發溶劑時所產生之膠體系統可被超過遽。如熟習該項技術者所易瞭解的，此超過濾可藉由各種適合於本發明實務之方法學完成，例如，藉由使用超過濾裝置例如該商業上可得自⑽、

MiUipore'PaU、料者。此超過濾可在後段中所確認之視_擇的過濾、之前、之間或之後進行例如，在習知過慮之前、預濾和無菌過遽階段之間或無菌過遽之後。作為進-步可選擇的步驟，蒸發溶劑時所產生之膠許系統可被習知地過遽及/或經過滅菌過據$ (例如，滅：過濾器例如膜濾器、徑跡蝕刻濾器、深度過濾器等等、和、：何一们或更夕之適當組合）之過濾滅菌。典型的滅菌過慮器為商業上可得自Sart〇rius、Mi出卿—η、㈣、

Nuclep⑽、等等者。在預滤是令人想要的情形中，可在無菌過濾之前利用預濾器。 …、除：之外，製造產物之整個方法（例如’製備混合物、 ::或猎由均質化形成乳液、及/或藉由蒸發溶劑形成膠粗：統、及/或超過濾、及/或無菌過濾，如可適用）可 :刀批杈式、連續模式或藉由分批和連續方法之組合進 26 200826926 义5質化裝置（例如，彳今射4德 (microfluidizer))可以許夕诚射"丨l機。夕不同的方式，例如，方法、連續方法或分抵和造絲利用分批逆，方法之組合操作。均質化裝置可以使用連續乍例如，此度、及/或使用不連續的德、口斤而要的粒定數目的循環（途徑））之衣&就是，全部產物處理固同時除去固定百分比的i:;盾：模式、及…使用循環颂％產物之連續模式握外’均質化裝置之多單元…、。除此之質。了串勝連接以達成所要的產物品同樣地，蒸發裝置可八刀批板式、連續模式式莊Λ八批和連續方法之組合摔“果式或猎由分 a、s、Hf& 木作對於連續模式蒸發，產物可一 -人通過處理，或可遠蜻彡 ^ Λ 盾％通過蒸發器直到所要的產物口質被達成之時間。對於分汀要的產物°° . 杈式蒸叙，產物可一次通過塞發态處理，只要所亜沾太^ 、要所要的產物品質被達成。在溶劑的蒸發之後，可乾燥液體懸醯肼醯胺）和蛋白質之於古^ 後仔匕3又（石爪日”弓、貝之如末。所產生之粉末可在任何方便的 $間为散於適當水介質例如趟欠、八所― "貝1〜如鹽水、緩衝鹽水、水、緩衝水 ^基敲之洛液、維生素之溶液、碳水化合物之溶液、員似者以及其任何二個或更多之組合物巾，以又至哺乳動物之懸浮液。打算用於獲得此粉末之方法匕括冷凍乾燥、喷霧乾燥、等等。、/為了獲得可濾過滅菌的粒子（也就是，粒子<200奈，雙（硫醯肼醯胺）最初以高濃度溶解在實質上水不互心有機溶劑（例如，具有小於約5%在水中溶解度之溶劑， 27 200826926 例如（例如）Γ 劑）中，_此带成，和如下所述之其他適當溶劑和有機溶於本發明方法：之、“種包含雙(硫醒肼醯胺)之油相。使用拼酿胺)。油相通常只包含溶解在溶劑中的⑽ =’水互溶有機溶劑（例如，具有大於約嶋水例如(例如）乙醇)視情況可以在總有㈣積/體體積/體積的範圍，更佳地在約5%-25 觀/體積的抵圍之最後濃度加至油相。劑可選自該等溶劑如乙酸卜頁機/合夂乙s曰乙知、四氫呋喃、二腭烷、 =、丙_、二甲亞颯、二甲基甲醯胺、甲基料㈣、寺寻、及如下所述之其他適當溶劑和有機介質。或者，當加入水互溶溶劑時，f參制田曰 ^百先製備水不互溶溶劑與水互溶溶劑之混合物，接著將雙（硫醯肼醯胺）溶解在混合物中。 \ 然後，將人血清白蛋白或任何如本文中所述之其他適當穩定劑溶解在水性介質中。此成分作為用於形成穩定奈米液滴之穩定劑。視情況地。足夠量的第一種有機溶齊“也就是’上述討論之實質上水不互溶有機溶劑，例如，氯仿）溶解在水相中以使其接近飽和濃度。分開測量量之總有機相j其現包含雙（硫醯肼醯胺）、第一種有機溶劑和視情況可弟一種有機溶劑）加至飽和水相，致使有機相之相分率介於約〇.1%-5〇%體積/體積之間，和更佳地介於1%和15 %體積/體積之間。如上述纣論，聚合物及/或界面活性劑及/或泡沫抑制劑不需要加到混合物中，雖然當分別地想要額外控制奈 28 200826926 米粒度、及/或額外控制雙（硫醯肼酿、女）之溶劑合作用、及/或控制在形成奈米粒子中抑制泡法性 ^ +時，可加入該等界面活性劑及/或泡沫抑制劑。其次’藉由於低剪切力均質化形成一、立、種由滴和奈米液滴、、且成之混合物。此可以各種方式 ,^ , 0 乃式進仃，如熟習該項技術者可輕易地確認者，使用（例如） J ^知作於約2,000最多至約15,000 rpm的範圍之習知實驗室 _ p K放至Θ貝化機。此接著在而壓（也就是，在約1〇〇最多至約 ,, 取夕至、、勺100,〇〇〇 Psi的範圍，和較佳地在約2,000最多至約μ πλλ 取夕至約60,〇〇〇 psi的範圍，和可於約3,000至約40,000 psi的曰今齢7土 μ 〇 Ρ的目則杈佳範圍）下均質化。在一柄作之具體實例中，該高壓貝化可於在約3,〇〇〇psi :=30，_PSi的範圍之預定壓力進行。所產生物包含蛋白質溶水溶液（例如，人血清白蛋白）、水不溶 ^硫醢肼醯胺）、和有機溶劑。最後，在真空下快速地蒸 ::劑以產生一種於極小奈米粒子（也就是，範圍在約⑺ 示米-2 0 0奈米直經^\ Α 的粒子）之形式的膠體分散系、统（雙(硫酉监胼·酿胺）和蛋白質），4 、）和因此可滅菌_過濾，及視情況可写知地過濾及/或超過滹， ^長 € 粒子之較佳大小範圍為介於約示米-170奈米之間，視調配物和操作參數而定。 w根據本發明製備之膠體系統藉由從其除去水（例如，糟：在，:溫度-時間分佈冷凌乾燥）可進一步轉化成粉末工…、白„亥項技術者應瞭解，其他水除去之習知模式如，喷霧乾燥）可適用於士饮用於本發明的實務。蛋白質（例如，人血清白蛋白）本身作炎牙忭為低溫保護劑，和該粉末容易藉由 29 200826926 加水、鹽水或緩衝液還原，而 > +赘便用5亥荨習知低溫保護 wj如甘路醇、庶糖、甘胺酸、箄箸 & 、瓦妝a文寺寺。當不需要的時候，去然應瞭解如果如此需要，習知彳氏保護劑可加至本發明調配物中。本兔明進一步提供一種藥物輪逆备於甘a 铷达糸統，其中部分雙（硫肼醢胺)之分子被鍵結至蛋白f (例如，人類血清白蛋 =)’且因此-旦投予至哺乳動物立刻為生物可利用的。其他部分之雙(硫醯肼醯胺)包含在被蛋白質塗布之太米粒 :内。包含雙(硫醯肼酿胺)之奈米粒子以實質上純：性成为存在’沒有用很多聚合物基質（如果有任何的）稀釋。很多的習知藥理活性劑在血流中循環而結合至載體蛋白質類（經由疏水或離子相互作用），其最通常的例子為血清白蛋白。藉此所產生之七月方法和組成物提供一種在投予之前”預結合”至蛋白皙f 貪曰貝（經由疏水或離子相互作用之雙（硫醯肼醯胺）。除此之外，利用人血清白务白 a ^ 月曰蛋白鍵結雙（硫醯肼醯胺）以他藥物的能力，其提高雙（魏肼醯胺）在粒子的表面上吸收。因為白蛋白存在於膠體藥物粒子丨（—旦除機溶劑時形成），由於電性 ^ 屯性相斥和空間穩定之組合，幫助延長期間之穩定的膠體分散液之形成。根據本發明另一具體實例， ,^ 員列如供一種以蛋白質塗布的匕έ雙（硫醯肼醯胺）之粒子所叼条物輸达糸統，其中該蛋白貝主層具有與其結合之有游贫白貝，其中一部分之該雙 (，丨L ^肼醯胺）包含在該蛋白質、層内和一部分之該雙（硫醯 30 200826926 肼醯胺）與該游離蛋白質結人 -種包含雙（硫酿肼醯胺）的教在—特殊具體實例中，提供部分之雙（硫醯肼醯胺）包含在f之藥物輸送系統，其中— 雙（硫醯肼醯胺）在蛋白曾2 δ亥蛋白質塗層内和一部分之具體實例中該粒子之平均^g的表面結合至蛋白質。在- 使用於根據本發明之方t不大於約1微米。氯甲烧、乙酸乙醋、乙醇、，：的適當溶劑包括氯仿、二酮、二甲亞砜、二曱Λ甲四氫夫喃、二聘烷、乙腈、丙及其任何二個或更多之、.人=?基料咬酮、等等、以之額外溶劑包括大豆油二打算使用於本發明實務中子油、芝麻油、橙油、靈烯耶：油、撖欖油、紅花子油、棉醇、2-丁醇、戊醇、3·甲基i 1:⑽酵類（例如，h 丁類（例如，乙酸丁3旨土-丁％、等等）、C2-C2〇酯丙，、等等y二旨、乙酸異丙醋、乙酸正· 庚院、戊貌、等等）、、“醇類、脂族烴類（例如，地二τ:使用於本發明實務中之有機介質特佳組合物典型地具有大於約200。厂夕冰卜，弗點且包括揮發性液體例如二氯甲 = 酸乙醋、苯、等等（也就是，對雙（硫酿耕的.容!;、度，且溶解在其他所使用之有機介質中本广’連㈣局分子量（較少揮發性）有機介質-起。 (硫酿耕酿胺）在有機二這㈣發性添加劑有助於驅動雙、；|貝的溶解度。此是令人想要的，因 :::乂驟通常是耗時的。在溶解之後，揮發性成份可藉由洛發（視情況可在真空下）除去。了猎由 31 200826926 適當浴劑及/或有機介質典型地以約〇〇1% (重量/ 體積）至約50% (重量/體積）的範圍之濃度加入，如最後混合物在蒸發和冷凍乾燥之前所測量。視情況地，於局部位置（例如，局部腫瘤位置、等等）膠化之溫度敏感材料（例如，聚丙烯醯胺的共聚物、聚烷撐二醇及/或聚乳酸類（polylactides) /乙交醋類的共聚物、等等）可利用作為本發明調配物之分散基質。除此 €% 之外，凝膠可由從奈米粒子調配物控制釋出藥物之其他多醣類（例如，化學改性之玻尿酸、等等）及/或蛋白質類 (例如，白蛋白、等等）組成。这些基質-分散調配物可藉由各種局部輸送裝置局部地輪送，如下述所时淪（例如，在腦瘤或位於腹部之腫瘤的外科移除之後’分別直接地植入腦或腹腔内、等等）。當溫度敏感材料利用於此基質的形成時，本發明調配物可注入在腫瘤位置膠化之溫度敏感材料的液體調配物中和提供用於雙（硫醯肼醯胺）的緩慢釋放。 ϋ 使用於本發明方法和組成物中之雙（硫醯肼醯胺）係以結構式I表示和以表示結構式I之化合物的醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。在一具體實例中，Υ在結構式I中為共價鍵、- C(R5R6)_、_(CH2CH2)_、反式-(CH=CH)-、順式-(CH=CH)- 或-(C=C)-基團，較佳地-CdR,)-，r「r4如上述結構式I 所述。Rs和R6各自獨立地為-Η、脂族或經取代之脂族基團、或Rs為-Η和R6為視情況可經取代之芳基基團、或r5 32 200826926 和心一起為視情況可經取代之CrC：6伸烷基基團。在一具月丑貝例中，結構式1之化合物於醫藥上可接受的鹽之形式。體具例中’結構式I之化合物於與一或多個醫藥上可接受的陽離子組合之醫藥上可接受的鹽之形式。醫藥上可接受的陽離子如下文所詳細地描述。在特殊具體實例中，Y與二個與其所鍵結之>c=z基團一起為視情況可經取代之芳族基團。在此例中，雔酿肼醯胺)以結構式„表示：山

其中環A經取代或未經取代及v g_CH_或_N_。在結構式11中的其他變數如本文中結構式I或Ilia所述。在特殊具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式nia表

i-Rs如上述結構式I所述。在結構式I-IIIa中，K和I為相同或不同及/或R: 和I為相同或不同；較佳地，Rl和r2為相同及&和& 為相同在結構式I和中，Z較佳地為〇。典型地在結構式I和IIIa中，z為0;心和心為相同；及心和^ 為相同。更佳地，Z為〇 ; &和I為相同；&和&為相同’及R7和R8為相同。 33 200826926 在其他具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式IIIa表示· Rl和R2各自為視情況可經取代之芳基基團、較佳地視情況可經取代之苯基基團；R3和r4各自為視情況可經取代之脂族基團，較佳地視情況可經_〇H、鹵素、苯基、苯甲基、°比°定基、或C1-C8烷氧基取代之烷基基團和r6 為-Η或甲基，更佳地，視情況可經_〇H、鹵素、苯基、苯甲基、吡啶基、或C1-C8烷氧基取代之甲基或乙基基團和 R6為或視情況可經取—oH、鹵素或C1_C4烷氧基代之曱基，及Rs和&如上所述，但是&較佳地為_H和&較佳地為-H、脂族或經取代之脂族基團。或者’ h和R2各自為視情況可經取代之芳基基團；& 和I各自為視情況可經取代之脂族基團；r5為-H ;及& 為-Η、脂族或經取代之脂族基團。較佳地，&和各自為視情況可經取代之芳基基團；r3和R4各自為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯曱基、吡啶基、或C1_C8烷氧基取代之烷基基團和R0為-H或甲基；及R5為-H和R6為_H 或甲基。甚至更佳地，R〗和R2各自為視情況可經取代之苯基基團，較佳地視情況可經·〇Η、鹵素、C1-4烷基或ci_C4 烧氧基取代；R3和&各自為視情況可經_〇H、鹵素或c i _ C4烷氧基取代之甲基或乙基；及Rs為-H和&為_H或甲基。以h和R2表示之芳基基團和以R3、I和r6表示之脂族基團的適當取代基如下述芳基和脂族基團所述。在另一具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式nia表示：R!和R2各自為視情況可經取代之脂族基團，較佳地 34 200826926 C3-C8環烷基基團 r r4如上述結構式視情況可經至少一個烷基基團取代之< 更佳地環丙基或1-甲基環丙基；1和所述，較佳地皆為視情況可經取代之烷基基團；及R5和^ 如上所述，但是&較佳地為_H和&較佳地為_H、脂族或經取代之脂族基團，更佳地-H或甲基。或者，雙（硫醯肼醯胺）以結構式IIIa表示·· &和&各自為視情況可經取代之脂族基團；1和R4如上述結構^ J 所述，較佳地皆為視情況可經取代之烷基基團，·及R5為_H 和R6為-Η或視情況可經取代之脂族基團。較佳地，R1和 R2皆為視情況可經至少一個烷基基團取代之C3_C8環烷基基團’ R3和R4為如上述結構式I所述，較佳地烷基基團；及&為-H和R0為-η或脂族或經取代之脂族基團，更佳地， I和R2皆為視情況可經至少一個烷基基團取代之C3_C8 環烧基基團；和R4皆為視情況可經_〇H、鹵素、苯基、苯甲基、°比啶基、或C 1-C8烷氧基取代之烷基基團和r6 為-Η或曱基；及&為_H和&為_H或曱基。甚至更佳地， I和I皆為環丙基或丨_甲基環丙基；r3和R4皆為烷基基團’較佳地視情況可經_011、鹵素或C1-C4烷氧基取代之甲基或乙基；及Rs為-H和r6為-η或甲基。在特殊具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式Illb表

其中心、R2、R3、R4、r7、r8、和Z如上述結構式nia 35 200826926 所定義。在特殊具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式IVa表

其中：Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和 R6皆為-H ; 和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，I為曱基，及R6為-Η ; I和R2皆為4-曱氧基苯基， R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為·Η ; h和R2皆為苯基， R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R6為-H ; h和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，R5為曱基，及R6為-Η ; I和R2 皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為-Η ; h和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R6為-H;心和R2皆為3-氰基苯基， R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R6為-Η ; R!和R2皆為2-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為3-甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及115和116皆為-11;111和112皆為2,3-二甲氧基苯基， R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,3-二曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R6為-H ; 36 200826926 111和化2皆為2,5-二氟苯基’以3和&4皆為曱基，及&5和&6 皆為-Η ; I和R2皆為2,5-二氟苯基’ R3和R4皆為曱基， R5為曱基，及R6為-H ; h和R2皆為2,5-二氯苯基，r3和 R4皆為甲基’及和R0皆為-H ; R〗和R2皆為2 5-二曱基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為-H ; i和r2皆為2,5-二甲氧基苯基，&和&皆為曱基，及R$和&皆為 -H ’ R〗和R2皆為苯基’ R3和R4皆為甲基，及&和R6皆為-H’R!和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，和r#皆為曱基， R5為曱基，及R0為-H , R!和R_2皆為環丙基，&和r4皆為曱基，及R5和心皆為1和R2皆為環丙基，心和r4 皆為乙基，及rs和I皆為_H;心和&皆為環丙基，& 和\皆為甲基，Rs為曱基，及心為_H ; &和&皆為甲土衣丙基，尺3和R4皆為甲基，及和R6皆為-Η ;心和R2皆為L甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基和 6 汉1和汉2皆為1 -甲基環丙基，r3和r4皆為甲基，

Rs為乙基’及\為_H ;心和h皆為^甲基環丙基，心和 R4皆為甲基，I為正-丙基，及R6為-H ; \和r2皆為b 甲基環丙基，Rs和R4皆為曱基，及I和R6皆為甲基·，h 牙仏2白為1 ·甲基環丙基，R3和I皆為乙基，及r5和r6 皆為-H;心和I皆為卜甲基環丙基，R3為甲基，r4為乙基’及I和Re皆為-H;心和I皆為2·甲基環丙基，& 和R4皆為甲基，及Rs和R6皆為_H ; Ri和R2皆為2_苯基 %丙基’ R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2 白為1苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為- 37 200826926 Η ; Ri和R2皆為環丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環戊基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為甲基，及和R6皆為-H ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為甲基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ;心和R2皆為曱基，R3和R4皆為第三-丁基，及R5和R6皆為-H ; &和R2皆為曱基，R3 和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為第三-丁基，R3和R4皆為甲基，及和R6皆為_H ; 和R2為乙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-Η ;或和R2皆為正-丙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為·Η。在特殊具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式IVb表

其中Ri、R2、R3、及R4如上述結構式IVa所定義。在特殊具體實例中，雙（硫醯肼醯胺）以結構式V表示：

其中：1和R2皆為苯基，及R3和R4皆為鄰-CH3-苯基；h和R2皆為鄰-CH3C(0)0-苯基，及R3和R4皆為苯基； R:和R2皆為苯基，及R3和R4皆為甲基；R:和R2皆為苯基，及R3和R4皆為乙基；Ri和R2皆為苯基，及R3和R4 38 200826926 白為正丙基，Rl和1皆為對-氰基苯基，及R3和R4皆為甲基，K和&皆為對4肖基苯基，及&和&皆為甲基；I 和汉2皆為2,5-二甲氧基苯基，及汉3和514皆為甲基；111和 I皆為苯基’及Rs和&皆為正-丁基；心和r2皆為對-氯笨基’及R3和R4皆為甲基；h和r2皆為3-硝基苯基，及 I和R4皆為甲基；R〗和R2皆為3-氰基苯基，及r3和& 皆為曱基；心和R2皆為3-氟苯基，及心和&皆為甲基； I和I皆為2-呋喃基，及&和&皆為苯基；&和&皆為2-甲氧基苯基，及&和&皆為甲基；&和&皆為3_ 甲氧基苯基，及I和&皆為甲基；Ri和r2皆為2,3_二甲氧基苯基，及&和&皆為甲基；Ri和&皆為2_甲氧基_5_ 氯笨基’及Rs和R4皆為乙基；心和皆為2,5_二氣苯基，及Rs和I皆為甲基；心和I皆為2,5_二氯苯基，及& 和A皆為甲基；h和&皆為2,5-二甲基苯基，及&和& 皆為甲基；心和I皆為2_甲氧基氯苯基，及反3和^ 皆為曱基；R!和R2皆為3,6-二曱氧基苯基，及和皆為甲基；R!和I皆為苯基，及和&皆為2_乙基苯基·， R!和&皆為2-甲基-5-u比啶基’及Rs和r4皆為甲基；或 h為苯基；&為2,5-二甲氧基笨基，及&和&皆為甲基； R!和R2皆為甲基，及Rs和R4皆為對-CF3_苯基；&和& 皆為甲基，及R3和R4皆為鄰-CH3·苯基；心和&皆為_ (CH2)3COOH ;及R3和R4皆為苯基；Ri和&皆為以下列 L丄a Λ 構式表示：〇及汉3和R4皆為笨基；心 39 200826926 和I皆為正-丁基，及I和&皆為笨基；&和I皆 -戊基，&和I皆為苯基；&和&皆為甲基，及·、、、正皆為2-吼咬基义和112皆為環己基，及&和土 &皆為笨ζ心 R^R2皆為甲基，及心和心皆為2-乙基苯基；土，皆為甲基，及心和R4皆為2,6_二氯苯 1 D R2 五，K1_K4全部為田基’ R丨和R2皆為甲基，及h和I皆為第三-丁義.’、、、 R2皆為乙基，及〜和r4皆為甲基；R [二R1和基’及…皆為曱基·，R1…為環丙基丁心皆為甲基；R々R2皆為環丙基，及1和1皆為乙^ m2皆為i-甲基環丙基，及R3#OR4皆為甲基；：和 :’…-甲基環丙基，“”"…。… 為1-本基壤丙基，及R3和I皆為甲基；R1和h皆為2 苯基環丙基，及〜和r4皆為甲基；R2皆為環；基，及R3和R4皆為甲基；Rl和R2皆為環戊基，及R3和R4皆為甲基；R,為環丙基’ r2為苯基，及〜和R4皆為甲基。雙（硫醯肼醯胺）之較伟如工4 K A , — 妝罕乂仏例子包括化合物（1)_(18)及其醫藥上可接受的鹽類和溶劑合物··

化合物⑴ 40 200826926

化合物

化合物(4)

化合物⑹ 41 200826926

化合物⑺

化合物⑻

化合物(10)1

;化合物(11) 42 200826926 h3co

ch3〇 ΛΛ "ntx〇ch3 化合物(12)

化合物(13)

化合物(14)

〇ChU

43 200826926

化合物(17) S

Η

明社槿/ ，術語“雙（硫醯肼醒胺），，和所指本發 + 也包括這些化合物和結構式之醫藥上可接受的鹽 t °合物°可接受的鹽類和溶劑合物的例子描述在美國么告#U : 2GG6G135595和美國專利中請案序號： ^32,307,中請於2_年五月u日，標題雙（硫醯肼醯胺）鹽類之合成（Synthesis Of Bis(Thi〇_Hydrazide Amide) ^丨⑷ 中，其全部内容各以引用方式納入本文中。這些化合物可具有一或多個可與適當有機或無機鹼反應而形成鹼加成鹽之足夠酸性質子。鹼加成鹽類包括該等街生自無機鹼類者，例如銨或鹼或鹼土金屬氫氧化物類、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、等等、和有機鹼類例如烷氧化物類、烷基醯胺類、烷基和芳基胺類、等等。該等可使用於製備本發明鹽類之鹼類因此包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氣氧化銨、碳酸鉀、等等。例如，本文中所使用之雙（硫醯肼）醯胺（例如，該等以結構式I-vi表示者，化合物i-18)的醫藥上可接受的鹽類為該等藉由化合物與一當量之適當鹼反應形成單價鹽 (也就是，具有以醫藥上可接受的相對陽離子平衡之單一 44 200826926 早彳貝％離子的化合物）或與二當鹼反應形成二價鹽（例々，目女、田里之通田 t, p. ^ σ /、有以一個醫藥上可接受的相頒平衡之二個電子負電荷，例如，二個醫藥上可接受的單價陽離子類或單-㈣上可接受的二價陽離子的 :…勿）:斤形成者。雙(硫醯肼醯胺)之二價鹽為較佳。“醫市+上可接X的”表不陽離子係適合於投予至個體。例子包括 Li Na、Κ、Mg2+、Ca2+和NR/，其中各R獨立地為氫、視N況可、、、二取代之脂族基團（例如，羥燒基基團、胺烷基基團或銨烷基基團）或視情況可經取代之芳基基團、或二個R基團一起形成視情況可稠合至芳族環之視情況可經取代之非-芳族雜環。通常，醫藥上可接受的陽離子為乙广、

Na+、K+、NH3(C2H5OH) +或 N(CH3)3(C2H5〇H)+，和更典型，該鹽為二鈉或二鉀鹽，較佳地二鈉鹽。本文中所使用之具有足夠鹼性基團（例如胺）的雙（硫酿肼）醯胺可與有機或無機酸反應而形成酸加成鹽。常用以從具有驗性基團之化合物形成酸加成鹽類之酸類為無機酸類例如鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、硫酸、碟酸、等等，和有機酸類例如對-甲苯磺酸、甲烧磺酸、草酸、對-溴苯基_石，酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸酸、苯甲酸、乙酸、等等。今等鹽類的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酉蔓鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸 45 200826926 鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯曱酸鹽、曱氣基苯曱酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、笨基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、 r -經丁酸鹽、羥基醋酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙燒石頁酸鹽、萘-1-確酸鹽、萘磺酸鹽、扁桃酸鹽、等等。 ^ 所揭示之雙（硫醯肼醯胺）的鹽類可具有互變異構形 ^ 式。以實例方式說明之，二鹽的一互變異構形式為： 2 M+或 M2+

(VI) 0

γ為共價鍵或絲代或未絲代之直独基〜獨立地為-H、脂族基團、經取代之脂族基團 V 或經取代之芳基基團，……它們：基基图原子-起，及1和R4與它們所連接之碳和/反和虱起’形成視情況可稠合至芳族環之非_芳虱原子一或-S。為醫藥上可接受的單價陽離子和、二。Z為七接受的二價陽離子。為醫藥上可在-具體實例中，結構式（VI)之變數 M+為醫藥上可接受的單價 °下：早離子。心為醫勹苜樂上可接 46 200826926 受的二價陽離子。“醫藥上可接受的，，表示陽離子係適合於投予至個體。M+或M+2的例子包括Li+、Na+、K+、Mg2+、 Ca2+、Zn2+、和NR/，其中各R獨立地為氫、經取代或未經取代之脂族基團（例如，羥烷基基團、胺烷基基團或銨烷基基團）或經取代或未經取代之芳基基團，或二個R基形成視h況可稠合至芳族環之經取代或未經取代之非-务族雜環。較佳地，臀蘂 χτ 1地酉柰上可接受的陽離子為U+、>ia+、、NH3(C2H5〇H)+、N(CH3)“C H nm + 更佳 ^ 3MC2H5〇H)、精胺酸或賴胺酸。更1土地，醫樂上可接受更佳。又的W子為Na+或KSNa+甚至為化合物的典型互變異構形式以結構式（VI)表示之二鹽 (其中Y為)顯示於下： 2 M+或 m2+

47 200826926

化合物（1)之二鹽的代表性互變異構結構顯示於下： Na+ Na+

〇-

N v N S S 本發明）之雙（硫醯肼醯胺）二鹽類的較佳例子如下： 48 (VI)； 200826926

2 M+ 或 M2+

s s ⑽I);及 2M+或 M2+

2 M+和m2 +如上述結構式（VI)所述。較佳地，醫藥上可接受的陽離子為2 M+，其中M+為Li+、Na+、κ+、 NH3(C2H5〇Hr或 N(CH3)3(C2h5〇h)+。更佳地，Ν&+或 K °甚至更佳地，M+為Na+。應瞭解當所揭示之化合物方式描述時’其他互變異構形式也被包含在内- 某些本發明之化合物可以不同立體異構物（例如，非鏡像異構物和鏡像異構物）獲得。本發明包括所揭示之化 Π=2!:式和消旋混合物及用純異構物和其混合用任何適當物）治療個體之方法。立體異構物可使田方去（例如層析法）分離和單離。烷基基團”為飽和直鏈或支鏈線及％狀烴碳基團。 49 ,200826926

典型地’直鏈或支鏈烷基基團具有從1至約2〇個碳原子，較佳地從1至約1 〇個，和環烷基基團具有從3至約1 〇個碳原子，較佳地從3至約8個。烷基基團較佳地為直鏈或支鏈烷基基團，例如甲基、乙基、正_丙基、異_丙基、正_ 丁基、二級-丁基、三級_丁基、戊基、己基、戊基或辛基、或具有3至約8個碳原子之環烷基基團。C1-C8直鏈或支鏈烷基基團或C3-C8環烷基基團又稱為，，低級烷基，，基團。烷基基團之適當取代基為該等實質上不干擾所揭示化合物之抗腫瘤活性的取代基。適當取代基為如下述用於脂族基團者。烷基基團上之較佳取代基包括_〇H、-ΝΗ2、π%、_ CN、-COOH、鹵素、芳基、C1_C8烷氧基、C1_C8鹵烷氧基和-C〇(C1-C8烷基）。烷基基團上之更佳取代基包括-oh、幽素、苯基、苯甲基…比咬基、和C1_C8烧氧基。烧基基團上之更佳取代基包括-OH、鹵素、和C1_C4烷氧基。直鏈烴基基團”為視情況可經鍵聯基團置換之伸烷基基團，也就疋，-(CH2)y-，具有一或多個（較佳地一個）内亞曱基基團。Y為正整數（例如，介於之間），較佳地介於1 和6之間和爭接44? 1 、子更乜地1或2。“鍵聯基團，，係指1 置換直鏈煙基中之亞甲基的官能基團。適當鍵聯基團的例子包括酮（-0(0)-)、烯、炔、伸苯基、醚（·〇_)、硫醚（_s_)、或胺（擎)-)，其巾義於下。車交佳鍵聯基團為_ C(R5R6)-，其t尺5和r6定義於上。伸烧基基團和煙基基團之適當取代基為該等實質上不干擾所揭示化合物之抗癌活性者鳴和R6為以Y表示之伸烧基或烴基基團的較佳 50 200826926 取代基。脂族基團為直鏈、支鏈或環非-芳族烴，其完全飽和或其包含一或多個不飽和性單元。典型地，直鏈或支鏈脂族基團具有從1至約20個碳原子，較佳地從【至約10個，、和環脂族基團具有…約1〇個碳原子，較佳地從3至約8個。脂族基團較佳地為直鏈或支鏈院基基團，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基、第三_ :基戊基、己基、戊基或辛基、或具有3至約8個碳子之環烷基基團。C1-C8言铋々士 u ’、直鏈或支鏈烷基基團或C3-C8環少兀基基團又稱為”低級烷基"基團。術語”芳族基團”可與”芳基”、靟1 ㈤方基％丨、’丨芳族環丨，、” 方基基團”和，，芳族基團”交換 ^ 又換地使用。芳族基團包括碳環关私基團例如苯基、萘基、方其t \ # $恩基，和雜芳基基團例如咪唑基、噻吩基"夫喃基…比m 卡坐口 a μ # 疋I 比喃基、°比唾基、比各基、吡明:基、噻唑、曙土團，，可與"雜芳基"、"雜芳^"土"和四。坐。術語“雜芳基基 '，交換地使用。雜芳其其：:…雜芳族環"和"雜芳族基團使"方基基團為在環結構中包子，例如硫、氧和Λ㈤雜原入^ 鼠之方無基團。較佳地，雜芳美其固a 含從一到四個雜原子。雜方基基團包务族基團也包括辆人夕 π + 祜稠合多裱芳族環系統，盆中舻庐^ Α 壞或雜芳基環祠合至—或多個其他 /、中=方族並嗟吩基、装甘“ 』雜方基^。例子包括苯本並呋喃基、吲哚基、尽並聘唑、苯並咪唑、也啾其g# 土、本並嘍唑、笨非芸 "土一圭啉基和異吲哚基。非-方族雜環為在環中中匕括一或夕個雜原子例如氮、氧 51 200826926 或硫之非-芳族環。該環可為五、六、七或八員。較佳地，雜環基團包含從一到約四個雜原子。例子包括四氫咬喃基、四氳硫苯基、嗎福琳基、硫嗎福琳基、°比略咬基、旅啡基、旅咬基、和嗟唾唆基。在脂族基團（包括伸烷基基圑）、非-芳族雜環基團、苯甲基或芳基基團（碳環和雜芳基）上之適當取代基為該等實質上不干擾所揭示化合物之抗癌活性者。當與沒有取代基之化合物相較時，化合物的抗癌活性被減少超過約50 % 時，取代實質上干擾抗癌活性。適當取代基的例子包括-Ra、 _OH、-Br、-Cl、_I、_F、-ORa、_〇_CORa、_CORa、-CN、_ N02、-COOH、-S03H、-NH2、-NHRa、-NH(RaRb)、-COORa、 -CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRcCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、 -C(=NH)-NHRa 、-C(=NH)-(RaRb) 、-C(=NRC)-NH2 、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NHC(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRC)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRe)-N(RaRb)、-NRdH-C(=NH)-NH2、-NRd_C(=NH)-NHRa、-NRd_C(=NH)-N(RaRb)、 NRd_C(=NRc)-NH2、-NRd_C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)_ N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHNRaRb、-S02NH2、-S02NHRa、-S02NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa-、 -S(0)Ra、和-S(0)2Ra 〇 52 200826926

Ra-Rd各自獨立地為烷基基團、芳族基團、非-芳族雜環基團或，-N(RaRb)，一起形成視情況可經取代之非-芳族雜環基團，其中以Ra-Rd表示之烷基、芳族和非-芳族雜環基團和以_N(RaRb)表示之非-芳族雜環基團各自視情況地和獨立地經一或多個以11#表示之基團取代。較佳地Ra-Rd未經取代。 R#為 R+、-OR+、0(鹵烷基）、-SR+、-N02、-CN、-NCS、 -N(R+)2、-NHC02R+、-NH(0)R+、-NHNHC(0)R+、-NHC(0)N(R+)2、-NHNH C(0)N(R+)2、-NHNHC02R+、- c(o)c(o)r+、-c(o)ch2c(o)r+、-co2r+、-c(o)r+、-c(o)n(r+)2、-oc(o)r+、-oc(o)n(r+)2、-s(o)2r+、· so2n(r+)2、-s(o)r+、-nhso2n(r+)2、-nhso2r+、-c(=s)n(r+)2、或-c(=nh)-n(r+)2。 R+為-H、視情況可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵、-CN、-N02、胺、烷胺或二烷胺取代之C1-C4烷基基團、單環雜芳基基團、非-芳族雜環基團或苯基基團。較佳地R+未經取代。視情況地，-N(R+)2為非-芳族雜環基圑，其限制條件為以R+和-N(R+)2表示之包含第二個環胺的非-芳族雜環基團視情況可被醯化或烷化。苯基基團之較佳取代基，包括以表示之苯基基團，包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4 i烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯甲基、吡啶基、-OH、-NH2、-F、-C卜-Br、-I、-N02 或-CN。苯基基團，包括以以「!14表示之苯基基團，更佳包括Ri和R2，視情況可經-〇H、-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-C4 53 ,200826926 ’ 烷氧基取代。環烷基基團之較佳取代基，包括以Ri和R2表示之環烷基基團，為烷基基團，例如甲基或乙基基團。在一特殊具體貫例中’本發明為一種治療患有癌之個體的方法，包含將有效量之如本文所述封裝在聚合物外殼内的雙（硫醯肼醯胺）投予至個體。可藉由本發明之組成物和方法治療之癌症包括但不限制於人類肉瘤和癌，例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、 f、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、索脊瘤、血管肉瘤、内皮細胞肉瘤 (endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤（iymphangiosarcoma )、淋巴官内皮細胞肉瘤（lymphangioendotheliosarcoma )、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing’s腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、大腸直腸癌、肛門癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮内膜癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、攝護腺癌、胃癌、心房黏液瘤、鱗狀細胞癌、基皮細胞癌（Basal cell carcinoma)、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、曱狀腺和曱狀旁 ' 腺瘤、乳犬癌、乳突狀細胞腺癌（papillary adenocarcinoma)、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚瘤、Wilms，腫瘤、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、非_小_細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠瘤、腦垂腺腫瘤、星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、募樹突神經膠細胞瘤、腦脊髓膜瘤、脊髓腫瘤、黑色素瘤、神經胚細胞 54 200826926 瘤：嗜鉻細胞瘤、卜3 多發性内分泌瘤、視網膜胚細胞 ;田病例如，急性淋巴球性白血病和急性骨髄性白企病（骨魏胚細胞性、骨趟性、骨髓單核細胞性、單核球 ι±矛血球〖生白血病），杈性白血病（慢性骨髓胚細胞性（顆粒球性）自企病和慢性淋巴球性白血病）；及真性紅細胞

增多症（P〇lycythemia vera)、淋巴瘤（何傑金氏疾病 (Hodgkin s disease )和非_何傑金氏疾病）、多發性骨髓瘤、Waldenstrobm氏巨球蛋白血症、和重鏈病。其他白血病的例子包括急性及/或慢性白血病，例如，淋巴球性白血病（例如，以p388 (murine)細胞株為例）、大顆粒淋巴球性白血病、和淋巴胚細胞白血病； T-細胞白血病、例如，τ_細胞白血病（例如，以cem、、和HSB-2 (急性）、丫八匕丨（munne)細胞株為例）、淋巴球性白血病，和Τ-淋巴胚細胞白血病；Β細胞白血病（例如，以SB (急性）細胞株為例）、和Β_淋巴球性白血病；混合細胞白血病，例如，Β和τ細胞白血病和Β和τ淋巴球性白血病；骨髓白血病、例如，顆粒球性白血病、骨髓性白血病（例如，以HL_6〇 (前髓細胞）細胞株為例）、和骨髓性白血病（例如，以K562(慢性）細胞株為例）；嗜中性白血病；酸性球性白血病；單核球性白血病（例如，以丁ΗΡ-1 (急性）細胞株為例）；骨髓單核細胞性白血病，· 内格利氏型（Naegeli-type)骨髓白血病；及非淋巴球性白血病。其他白血病的例子描述於Chapter 60 of The

Chemotherapy Sourcebook，Michael C. Perry Ed.，Williams 55 200826926 & Williams (1992)和 Section 36 of Holl Holland Frie Cancer Medicine 5 版，Bast 等人編輯，B.C. Decker lnc. (2000)。前述參考之全部技術以引用方式納入本文中。在一具體實例中，本發明之方法包括治療包括但不限制於非-固態腫瘤例如多發性骨髓瘤、T-白血病（例如，以Jurkat和CEM細胞株為例）；B-白血病（例如，以SB細胞株為例）；前鏈細胞（例如，以HL-60細胞株為例）；子宮肉瘤（例如，以MES_SA細胞株為例）；單核球性白血病（例如，以THP-1 (急性）細胞株為例）；及淋巴瘤 (例如，以U937細胞株為例）之癌症。特別地，腎細胞癌和黑色素瘤係用所揭示之方法治療。在一特殊具體實例中，所揭示之方法包括治療患有黑色素瘤之個體。黑色素瘤可分成五個主要亞類： i)胎記··其為先天性且不是惡性的。 11)惡性小痣（Hutchinsons斑）：其為老年人口中較常見的黑色素瘤形式。這些病灶可在發展更侵犯性垂直生長期之前以原位腫瘤生長數年。此類型之黑色素瘤最常發於臉、耳朵、雙臂，和上幹上的受損皮膚。大約65%的最常見的形連接區之皮膚中的焦點。 ⑴）表淺擴散型惡性黑色素瘤（8叩他仏1加㈤⑻ Malignant Mela_a):通常是總計經診斷的黑色素瘤之式。該癌推測上開始於真皮-表皮其最初延著緊接真皮-表皮連接區之上和之下的水平面生長此稱為黑色素瘤之”徑向”生長 56 200826926 期和臨床上為斑點或僅些微地提高。此黑色素瘤在更深入穿透之前延著皮膚上層移動相當長的時間。黑色素瘤可在幾乎身體上任何地方被看到，但是男人最可能發生在軀幹上’在女人發生在腿，和發生於二者之上背。此類型之黑色素瘤主要地發現於較年輕的人口。 iv)肢食而型黑色素瘤（Acrai Lentiginous Malignant Melanoma ):如同表淺擴散型惡性黑色素瘤的情形一樣，肢鳊型黑色素瘤在更深入穿透之前也表淺地擴散。其與其他類型相當不同，雖然，當其通常在指甲下或在腳掌或手掌上出現如黑色或褐色變色。此類型之黑色素瘤在非裔美人和亞洲人為最常見的黑色素瘤，和在白種人中最不常見。和結即性黑色素瘤比淺擴散變化更不常接納確定性治療本發明之方法包含治療所有上述定義之黑色素瘤的類0 V)結節性惡性黑色素瘤（Nodular Malignant Melan〇ma):為黑色素瘤最不常見的形式。不像其他類型，結即性黑色素冑，在其第—次診斷時間通常是侵入的。當其變成腫塊時，認定為惡性。在此腫射，推測上沒有I 平線生長期。病灶的深度似乎與個體之預後有相互關係，亞其係根據疾病之黑色素瘤可進一步分為四個不同期進展劃分： I期癌被發現於皮膚的外層6矣由、这/々+ _ I表皮）及/或皮膚内層（真 57 .200826926 皮）的上部，但沒有擴散至附近的淋巴結。腫瘤小於i .5 毫米（1/16对）厚。 II期腫瘤為1.5毫米至4毫米（小於i / 6吋）厚。其已擴散至皮膚内層（真皮）的下部，但沒有進入皮膚下面的組織或進入附近的淋巴結。 III期任何下列意義腫瘤為期·· f 、腫瘤大於4毫米（大約1 / 6吋）厚。腫瘤已擴散至皮膚下面的身體組織。原腫瘤的一吋範圍内有另外的腫瘤生長。腫瘤已擴散至附近的淋巴結或在腫瘤和淋巴結之間的面積中有另外的腫瘤生長（衛星狀腫瘤）。 IV期腫瘤已擴散至遠離原腫瘤很遠之其他器官或至淋巴結0 ί—.》在另一特殊具體實例中，所揭示之方法治療包括患有腎細胞癌之個體。腎細胞癌是腎臟癌的最常見的類型。其總計大於9 〇 % 之惡性腎臟腫瘤。腎細胞癌開始很小和隨時間變大。雖然腎細胞癌通常在腎臟内成長為單一團塊，伹腎臟可包含超過1個腫瘤。有時腫瘤可同時在兩個腎臟中發現。一些腎細胞癌只有在他們已經變成相當大之後才被注意；大部分在它們轉移至其他器官之前經過血流或淋巴管發現。像最 58 200826926 大部分的癌症，腎細胞癌—曰古X /η +热一其已經轉移就很難治療。有五個主要類型的腎細縻 L癌·透明細胞、身丨奇吾处 m 色細胞、集合管、和"未分類"。礼頭狀、嫌當在顯微鏡下觀看時，別細胞顯現非常蒼白或透、:胞：：：癌組成之個 …丄、）此為腎細胞癌之畏奮目形式。80%患有腎細胞癌 W之取，見人具有此類型癌。乳頭狀腎細胞癌為第二種最常 %的人口具有此種類：、、、10%至15 ^ ^ ^ 在一些（如果不是大部分）腫瘤中形成小指狀突出部分（稱為乳突）一此醫生= =癌：嗜色的，因為細胞-收某些在製備在:微鏡下: 看的組織中所使用之染料，兄下说 k成匕們出顯粉紅。嫌色細胞腎癌為第三種最一取吊見類型_總數約之例子。这些癌之細胞也是蒼 H s 、，像透明細胞，但是大很多且具有某些可被辨識之其他特徵。第四種類型，集合管腎 7，非系稀少。主要特徵為;冑細胞可形成不規則的管。行铖馬届因為它們的外表不適合任和 5亥專期描述癌的大小和其携約5 %之腎癌未被分類其他種類。腎細胞癌通常分為四期散超過腎臟有多遠。該等期通常定義於下·· I期腫瘤為7公分或更小且限备制在月臟中。沒有擴散至巴結或遠的器官。 $ 59 200826926 π期：腫瘤大於7公分但仍限制在腎臟中。沒有擴散至淋巴結或遠的器官。 III 期：此包括：任何已擴政至1個附近的淋巴結但不大於丨個淋巴結或其他為官之腫瘤；及/或

心有擴散至淋巴結或遠的器官但已擴散至腎上腺、包圍腎臟之脂肪★且總，^ > '' Λ 及/或已生長進入從腎臟引導到心臟之大靜脈（腔靜脈）的腫瘤。 IV期：此包括： :壬何；經由脂肪組織直接擴散且超過腎筋m (Gerota，s a 包圍腎臟之纖維組織的癌；及/或任何已擴散至大於1個靠近腎遠離腎臟之淋巴……或至任何 '·、σ或至任何遠的器官例如肺、骨頭、或所揭示之方法包括治療所有如直，，, / j 1=11 Λ/\ 的進：之四期中的所有五種類型之腎細胞癌。如），癌之-線治療’當在早期發現時，往往是（例夕产曰艮’口性（radlal)腎切除術外科切除癌。然而，在許 =二=:3°%的個體發展轉移性(3或4期) 預後是凄二 (3和4期）腎細胞癌之個體， 60 200826926 如上所述用雙（硫醯肼醯胺）之癌症治療更詳細描述於美國臨時中請號 6G/ 839，113、6G/ 838,986，和 6〇/ 838,977 中，其各全部内容以引用方式納入本文中。在另具體貫例中，揭示一種包括治療其癌己變為”多抗藥性’’之個體的方法。在4寸殊具體實例中，本發明為一種治療患有癌的個體之方法，其包含將有效量之雙（硫醯肼醯胺）和有效量之一或多種抗癌劑投予至個體，其中雙（硫醯肼醯胺）被實質上或完全地包在聚合物外殼中。在一特殊具體實例中，本發明為一種治療患有癌的個體之方法，其包含將有效量之雙（硫醯肼醯胺）和有效量之一或多個抗癌劑投予至個體，其中雙（硫醯肼醯胺）和抗癌劑被實質上或完全地包在聚合物外殼中。纟-特殊具體實例中，本發明為—種治療患有癌的個體之方法，其包含將有效量之雙（硫醯肼醯胺）和有效量之一或多個抗癌劑投予至個體，其中雙（硫醯肼醯胺）被實質上或完全地包在聚合物外殼中和抗癌劑被實質上或 70全地包在分開的聚合物外殼中，其中如本文中所述聚合物外殼可從相同或不同生物相容性聚合物製備。抗腫瘤劑/藥的例子描述於下。在一具體貫例中抗癌劑/藥為（例如）阿德力黴素 (Adriamycin)、更生黴素（Dactin〇mycin )、博來黴素 (Bleomycin)、長春驗（Vinblastine)、順鈾（cisplatin)、阿西維辛（aciWcin);阿柔比星（aclarubicin);鹽酸阿考達嗤（acodazole hydrochloride );阿克羅寧（acr〇nine ); 61 200826926 阿多來新（adozelesin ) •，阿地白介素（aldesleukin ) •’六甲蜜胺（altretamide):安波黴素（ambomycin);乙酸阿美蒽醌（ametantrone acetate ) ; 氨魯米特 (aminoglutethimide );安吖啶（amsacrine );阿那曲唑 (anastrozole )，氨菌徽素（anthramycin ) •，門冬酿胺酶 (asparaginase );曲林菌素（asperlin );阿紮胞苷 (azacitidine);阿紮替派（azetepa);阿佐黴素（azotomycin); 巴馬司他（batimastat );苯佐替派（benzodepa );比卡魯胺（bicalutamide );鹽酸比生群（bisantrene hydrochloride );二甲磺酸雙奈法德（bisnaHde dimesylate); 比折來新（biz el e sin );硫酸博來黴素（bleomycin sulfate ); 布喹那（brequinar)鈉；溴匹立明（bropirimine );白消安（busulfan );放線菌素C ( cactinomycin);卡普睾酉同 (calusterone );卡醋胺（caracemide );卡貝替姆 (carbetimer);卡鉑（carboplatin);卡莫司汀（carmustine); 鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride );卡折來新 (carzelesin );西地芬戈（cedeHngol );苯丁酸氮芥 (chlorambucil );西羅黴素（cirolemycin );克拉屈濱 (cladribine ) •，甲磺酸克立拿托（crisnatol mesylate )；環石粦驢胺；阿糖胞苷（cytarabine );達卡巴嗪（dacarbazine ); 鹽酸柔紅黴素（daunorubicin hydrochloride );地西他濱 (decitabine );右奥馬翻（dexormaplatin );地紮脈寧 (dezaguanine );甲石黃酸地紮脈寧（dezaguanine mesylate ); 地口丫 S昆（diaziquone );阿黴素（doxorubicin );鹽酸阿 62 200826926 黴素（doxorubicin hydrochloride );屈洛昔芬（dr〇loxifene ); 屈洛昔芬（droloxifene ) 檸檬酸鹽；屈他雄酮 (dromostanolone )丙酸鹽；達佐徽素（duazomycin );依達曲沙（edatrexate );鹽酸依 II 鳥氨酸（eflornithine hydrochloride );依沙蘆星（elsamitrucin )；恩洛舶 (enloplatin );恩普氨S旨（enpromate );依匹羅匹定 (epipropidine );鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride );厄布洛吐（erbulozole );鹽酸依索比星 (esorubicin hydrochloride);雌莫司、;丁 ( estramustine )；雌莫司汀（estramustine )石粦酸鈉；依他石肖峻（etanidazole ); 依託泊普（etoposide ) ·，依託泊苦（etoposide )磷:酸鹽；依託頗立（etoprine );鹽酸法偏唾（fadrozole hydrochloride );法紮拉濱（fazarabine );芬維 A 胺 (fenretinide );氮尿苦（floxuridine );氟達拉濱 (fludarabine ) 填酸鹽；氟尿嘴唆；氟西他濱 (flurocitabine ):鱗喧酮（fosquidone );福司曲星 (fostriecin )鈉；吉西他濱（gemcitabine ) •，鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride );經基脲；鹽酸伊達比星 (idarubicin hydrochloride);異環磷醯胺（ifosfamide); 伊莫福新（ilmofosine );異丙始（iproplatin );鹽酸伊立替康（irinotecan hydrochloride);乙酸蘭瑞肽（lanreotide acetate );來曲峻（letrozole );乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate );鹽酸利阿唾（liarozole hydrochloride );洛美曲索（lometrexol )納；洛莫司汀（lomustine );鹽酸洛 63 200826926 索蒽酉昆(losoxantrone hydrochloride ) ;馬索羅盼 (masoprocol );美登素（maytansine );鹽酸氮芬 (mechlorethamine hydrochloride ) ;醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate) •，乙酸美登美侖孕酮（melengestrol acetate );美法命（melphalan );美諾立爾（menogaril ); 魏基σ票吟；甲氨蝶呤（methotrexate );曱氨蝶吟鈉；美托普林（metoprine );美妥替呱（meturedepa );米丁度胺 (mitindomide );米托效星（mitocarcin );米托可羅明 (mitocromin ) •’米托潔林（mitogillin ) •，米托馬星 (mitomalcin );絲裂黴素（mitomycin );米托司培 (mitosper );米托坦（mitotane );鹽酸米托蒽醌 (mitoxantrone hydrochloride )；麥考紛酸(mycophenolic acid)，諾考達嗤（nocodazole);諾拉徽素（nogalamycin ); 奥馬鉑（ormaplatin);奥昔舒崙（oxisuran);培門冬酶 (pegaspargase );培利黴素（peliomycin );戊氮芥 (pentamustine )，硫酸培洛徽素（peplomycin sulfate ); 毛培石粦酰胺（perfosfamide ) ; ΰ瓜泊漠烧（pipobroman ); 呱泊舒凡（piposulfan );鹽酸吡羅蒽醌（piroxantr〇ne hydrochloride );普卡黴素（plicamycin );普洛美坦 (plomestane ) ，口卜吩姆鈉（porfimer sodium );泊非黴素（porfiromycin):潑尼莫司汀（prednimustine );鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride );嗓羅黴素 (puromycin);鹽酸嘌羅黴素（piiroinycin hydrochloride); 吡唑呋喃菌素（pyrazofurin);利波腺苷（riboprine )； 64 200826926 羅穀亞胺（rogletimide);沙芬戈（safingol);鹽酸沙芬戈（safingol hydrochloride );司莫司汀（semustine ); 辛曲秦（simtrazene ) •，司帕佛沙特（sparfosate )鈉；司帕黴素（sparsomycin ):鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride );螺莫司汀（spiromustine )；螺翻 (spiroplatin );鏈黑黴素（streptonigrin );鏈佐星 (streptozocin ) •，績氯苯脲（sulofenur );他利黴素 (talisomycin );太可加冷（tecogalan )納；替加氟（tegafur ); 鹽酸替洛蒽酿·（ teloxantrone hydrochloride );替莫泊芬 (temoporfin );替尼泊苦（teniposide );替羅昔隆 (teroxirone );睾内酿（testolactone );硫咪嘌呤 (thiamiprine);硫鳥嘌呤；塞替派（thiotepa);噻唑呋林（tiazofurine );替拉紮明（tirapazamine );擰檬酸托瑞米芬（toremifene citrate );乙酸曲托龍（trestolone acetate );鱗酸曲西立濱（triciribine phosphate );三甲曲沙（trimetrexate );葡糖醛酸三甲曲沙（trimetrexate glucuronate);曲普瑞林（triptorelin);鹽酸妥布氣唑 (tubulozole hydrochloride );尿,咬氮芥（uracil mustard ); 烏瑞替呢（uredepa );伐普肽（vapreotide );維替泊芬 (verteporfin);硫酸長春鹼（vinblastine sulfate );硫酸長春新鹼（vincristine sulfate);硫酸長春地辛（vindesine); 長春地辛（vindesine sulfate) •，硫酸長春匹定（vinepidine sulfate);硫酸長春甘酯（vinglyCinate sulfate);硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate);酒石酸長春瑞濱（vinoreibine 65 200826926 tartrate ) •，硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate );硫酸長春利定（vinzolidine sulfate);伏氣唑（voroz〇ie ):折尼鉑（zeniplatin ) •，淨司他丁（ zinostatin );鹽酸佐柔比星 (zorubicin hydrochloride) 〇其他抗腫瘤劑/藥包括但不限制於：2〇-( epi ) _ι，25二羥基維生素D3 ; 5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍（abiraterone ); 阿柔比星（aclarubicin );醯基富烯（acyifuivene );腺環戊醇（adecypenol);阿多來新（ad〇zelesin);阿地白介素（aldesleukin ) ； ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺 (altretamine );氨莫司汀（ambamustine );阿米多 (amidox);氨磷汀（amifostine);胺乙醯丙酸；氨柔比星 (amrubicin);安吖啶（amsacrine);阿那格雷（anagrelide); 阿那曲唑（anastrozole );穿心蓮内酯（andr〇graph〇nde ); 血管生成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗劑G ;恩他瑞利 (antarelix ) •，抗背部化形態發生（anti_d〇rsaliZing morphogenetic )蛋白質-1，抗雄性素（⑽以⑽心叫⑶）、前列腺癌（prostatic carcinoma );抗雌激素；抗癌酮 (antineoplaston ) •，反義募核苦酸（antisense oligonucleotides);甘胺酸阿非迪黴素（aphidic〇Hn glycinate );細胞凋亡基因調控劑；細胞凋亡調整劑；無口票呤核酸（apurinicacid) ; ara-CDP-DL-PTBA;精胺酸脫胺酶；阿舒拉林（asulacrine);阿他美坦（atamestane); 阿莫司 /Γ ( atrimustine )，阿斯那他、;丁（ atrimustine ) 1 ; 阿斯那他汀2 ;阿斯那他汀3 ;阿紮司瓊（azasetr〇n);阿 66 200826926 紮托司（azatoxin)，重氮絡氨酸；巴卡丁（ baccatin) III 衍生物；巴拉諾爾（balanol);巴馬司他（batimastat); BCR/ ABL拮抗劑，苯並二氫外吩類（benzochlorins ); 苯甲醯基星形孢菌素（benzoylstaurosporine ) ; β-内醯胺竹生物，β-阿佘星（alethine ) ; β克拉徽素（clamycin ) B ;樺酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺（bicalutamide);比生群（bisantrene ) ; 雙氮元基精四胺 (bisaziridinylspermine );雙奈法德（bisnaHde );必曲特（bistratene ) A ;比折來新（bizelesin );布瑞非瑞特 (breflate );溴匹立明（bropirimine );布度鈦（budotitane ); 丁硫氨酸亞礙亞胺（buthionine sulfoximine ) •，卡泊三醇 (calcipotriol ) •’ 蛋白質酵素（calphostin ) C ;喜樹驗衍生物；金絲雀痘（canarypox)IL_2;卡培他濱（capecitabine ); 幾蕴胺-胺基-三唾；羧醯胺基三唾；CaRest M3 ; CARN 700 ; 軟骨衍生之抑制劑；卡折來新（carzelesin );赂蛋白激酶抑制劑（ICOS)，栗精胺（castanospermine );殺菌狀 (cecropin ) B ;西曲瑞克（cetroreiix );克羅爾（chl〇rlns ); 氣口圭沙琳石頁 g版胺（chloroquinoxaline sulfonamide );西卡前列素（cicaprost);順式-卟啉；克拉屈濱（claddbine); 氯米芬（clomifene)類似物；克黴唑（clotriinaz〇ie);可林黴素（collismycin ) A ;可林黴素 B ;考布他汀 (combretastatin ) A4 ;考布他汀類似物；可那精 (conagenin);克拉貝丁（ crambescidin) 816;克立拿托 (cnsnatol );克立托辛（cryptophycin ) 8 ;克立托辛 a 67 200826926 衍生物；庫拉辛（curacin ) A ;環茂蒽醌類；環普瑞特 (cycloplatam );黴素賽普黴素（cypemycin ) •，阿糖胞苷 (cytarabine )歐弗法特（ocfosfate );溶細胞因數（cytolytic factor );細胞生長抑制素（cytostatin );達昔單抗 (dacliximab ) •，地西他濱（decitabine );去氫被囊肽 (dehydrodidemnin ) B ;地洛瑞林（deslorelin );地塞米松（dexamethasone );右異環填酿胺（dexifosfamide ); 右雷佐生（dexrazoxane ) •，右維拉帕米（dexverapamil ); 地吖酿（diaziquone ) •，膜海鞘素（didemnin ) B ;帝多斯 (didox ) •，二乙基去甲精胺（norspermine ) •，二氳-5-氮雜胞苦；9-地沙黴素（dioxamycin ) •，二苯基螺莫司汀 (spiromustine);二十二烷醇；多拉司瓊（dolasetron); 去氧氟尿苷（doxifluridine);屈洛昔芬（droloxifene); 屈大麻盼（dronabinol );杜卡徽素（duocarmycin ) SA ; 依布硒啉（ebselen );依考莫司汀（ecomustine );依地福新（edelfosine );依決洛單抗（edrecolomab );依氟鳥氣酸（eflorithine );視香烯（elemene );乙σ密替氣 (emitefur )，表柔比星（epirubicin );愛普列特 (epristeride )，雌莫司、汀（estramustine )類似物；雌激素促效劑，雌激素拮抗劑；依他硝。坐（etanidazole );依託泊苷（etoposide )磷酸鹽；依西美坦（exemestane )；法偏嗤（fadrozole);法紮拉濱（fazarabine );芬維A胺 (fenretinide )，非格司亭（nigrastim );非那雄胺 (finasteride ) ’頁酮 °比醇（flavopiridol ) ; It 卓斯 ί丁 68 200826926 (flezelastine ) •，氟斯特隆（fluasterone ) •，氟達拉濱 (fludarabine );鹽酸氟刀諾尼辛（Huorodaunorunicin hydrochloride );福自分美克（forfenimex ) •’ 福美坦 (formestane );福司曲星（fostriecin );福莫司汀 (fotemustine );得克薩菲啉釓（gadolinium texaphyrin ); 硝酸鎵；加洛他濱（galocitabine );加尼瑞克（ganirelix ); 明膠酶抑制劑；吉西他濱（gemcitabine );麩胱甘肽抑制劑；海沙伐（hepsulfam);郝瑞瓜林（heregulin);六亞甲基二乙醯胺（hexamethylene bisacetamide );金絲桃素 (hypericin ) •，伊班膦酸（ibandronic acid ) •，伊達比星 (idarubicin );艾多昔芬（idoxifene);伊決孟酮 (idramantone)；伊莫福新（ilmofosine ) •，伊洛馬司他 (ilomastat);。米咬並口丫 °定 _ 類（imidazoacridones) ; 17米喧莫特（imiquimod ) •，免疫刺激肽類（immunostimulant peptides );似胰島素生長因數-1受體抑制劑；碘苄胍 (iobenguane);蛾阿黴素（iododoxorubicin);甘藷醇 (ipomeanol)、4-;伊羅普拉（iropiact );伊索拉定 (irsogladine )，艾索貝加諾（isobengazole );艾索莫立林（isohomohalicondrin ) B ;伊他司瓊（itasetron );賈接諾立得（jasplakinolide);卡哈接立德（kahalaHde) ρ ; 片螺素（lamellarin) -N三乙酸鹽；蘭瑞肽（lanre〇tide)；雷那黴素（leinamycin);來格司亭（len〇grastim);乙酸香菇多醣（lentinan sulfate);雷托他汀（lept〇lstatin ); 來曲唑（letrozole );白血病抑制因數；亮丙瑞林（leupr〇lide ) 69 200826926 +雌激素+孕0¾ ’冗丙瑞林（leUpr〇relin );左旋咪口坐 (levamisole);利阿峻（liar〇z〇le);直鏈聚胺類似物；親月a雙醣肽’親知麵化合物；立索林醯胺（liss〇clinamide) 7 ;洛翻（lobaplatin);蚯蚓氨酸（lombricine) •，洛美曲索（lometrexol );氣尼達明（lonidamine );洛索蒽醌 (losoxantrone );洛伐他汀（lovastatin ):洛索立賓 (loxoribine);勒托替康（lurtotecan );得克薩菲啉镥 (lutetium texaphyrin);賴索非林（lys〇fylline);裂解肽 (lytic peptide );美坦新（maitansine );美諾他丁 (mannostatin ) A ’馬立馬司他（marimastat );馬索羅酉分 (masoprocol);馬斯拼（maspin );基質溶解素（matrilysin ) 抑制劑’基貝金屬蛋白i#抑制劑；美諾立爾（menogaril ); 美巴龍（merbarone);美曲瑞林（metereiin );曱硫氨酸酶（methioninase);曱氧氯普胺（met〇cl〇pramide);MIF 抑制劑；米非司酮（mifepristone );米替福新（miltefosine ); 米立司亭（mirimostim ) •，失配雙鏈RNA ;米托胍腙 (mitoguazone );二溴衛矛醇（mit〇lact〇l ) •，絲裂黴素 (mitomycin)類似物；米托萘胺（mitonafide);米托辛 (mitotoxin )纖維母細胞生長因數·肥皂草素（sap〇Hn ); 米托蒽醌（mitoxantrone ) •，莫法羅汀（mofar〇tene );莫拉司亭（molgramostim);單株抗體，人類絨毛膜性腺激素；單填醯脂質A+myobacterium細胞壁sk ;莫孤達醇 (mopidamol );多藥耐藥基因抑制劑；多重腫瘤抑制劑1β 為基礎之治療·，芥子抗癌劑；印度洋海綿（mycaper0Xide ) 200826926 B ;非典型分支桿菌細胞壁萃取物；麥立泊隆 (myriaporone) ; N-乙醯基地那林（acetyldinaline ) ; N- 經取代之苯甲醯胺類；那法瑞林（nafarelin );那格瑞替 (nagrestip)，納洛嗣（nalox〇ne) +喷他佐辛（pentazocine); 那泊威（napavin );那特娉（naphterpin );那托司亭 (nartograstim );奈達鉑（nedaplatin );奈莫柔比星 (nemorubicin ):奈立膦酸（neridronic acid );天然内狀 if：，尼魯米特（nilutamide );尼沙徽素（nisamycin); — 氧化氣调卽劑，氮氧化物抗氧化劑；尺曲林（nitrullyn) ; 〇6_ 本曱基鳥σ示吟，奥曲狀（octreotide);歐開色諾（okicenone); 养聚核普酸類；奥那司酮（onapristone);昂丹司瓊 (ondansetron);昂丹司瓊（ondansetron);奥拉辛（oracin); 口月艮細胞介素誘導劑（cytokine inducer);奥馬翻 (ormaplatin );奥沙孕稀i同（osaterone );奥沙利麵 (oxaliplatin );奥沙諾黴素（oxaunomycin ) •，帕老胺 (palauamine)；帕米托辛（palmitoylrhizoxin);帕米填酸 (pamidronic acid);人參三醇（panaxytriol );帕諾米芬 (panomifene );菌鐵素（parabactin ) •，帕折普汀 (pazelliptine );培門冬酶（pegaspargase );培地新 (peldesine);戊聚糖（pent〇San )聚硫酸鈉；噴司他丁 (pentostatin );喷秋唾（pentrozole ):全說漠烧 (perflubron );毛培峨酰胺（perfosfamide );紫蘇醇（perillyl alcohol ) •’芬那立諾黴素（phenazinomycin );苯基乙酸酯；鱗酸S旨酶抑制劑；碧絲巴尼（picibanil );鹽酸毛果 71 200826926 芸香驗（pilocarpine hydrochloride ) ; 11比柔比星 (pirarubicin );吡曲克辛（piritrexim );普瑞色汀（piacetin ) A ;普瑞色>丁 B ;胞漿素原活化物（piasmin〇geri activator ) 抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；π卜吩姆納 (porfimer sodium) •，泊非黴素（porHromycin );潑尼松 (prednisone ) •’ 丙基 bis-acridone ;前列腺素 (prostaglandin ) J2 ;蛋白酶體（pr〇teasome )抑制劑；蛋白質A-為基質之免疫調節劑；蛋白質激酶c抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑、微藻（microalgal);蛋白質酿氨酸碟酸酶抑制劑；嘌呤核苷鱗酸化酶抑制劑；紫紅素類；吼峻琳吖咬（pyrazoloacridine ) ; °比哆醇化血紅素聚氧乙烯複合物；raf拮抗劑；雷替曲塞（raltitrexed);雷莫司瓊（ramosetron ) ; ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras 抑制劑；ras_GAP抑制劑；瑞特林汀（retelliptine )去甲基化；依替膦酸銖 Re 186 ( rhenium Re 186 etidronate )；根瘤菌素（rhizoxin );核糖酵素類；RII維甲醯胺 (retinamide );羅穀亞胺（rogletimide ) •，羅海土肯 (rohitukine );羅莫肽（romurtide );羅喹美克 (roquinimex );路比金諾（rubiginone ) B1 ;路波斯 (ruboxyl);沙芬戈（safingol);塞托平（saint〇pin); SarCNU ;沙可非托（sarcophytol ) A ;沙格司亭 (sargramostim) ; Sdi 1 模擬物；司莫司汀（semustine); 衰老衍生之抑制劑 1 ;正義寡核苷酸片段（sense oligonucleotides );訊息傳遞抑制劑；信號轉導調節劑； 72 200826926 單鏈抗原-結合蛋白質；西佐喃（sizofiran );索布佐生 (sobuzoxane );硼卡納(sodium borocaptate );笨基乙酸鈉；索窩羅（solverol ) •，體介素結合蛋白質；索納明 (sonermin);斯帕構酸石粦（sparfosic acid);史匹卡徽素（spicamycin ) D ;螺莫司、;丁（ spiromustine );斯樂本 >丁（ splenopentin);絲波金他、汀（Spongistatin) 1 ;角蓄胺（squalamine );幹細胞抑制劑；幹細胞分化抑制劑；青黴醯胺（stipiamide );基質裂解素（stromelysin )制劑類；沙非諾斯（sulfinosine );超活性血管活性腸肽拮抗劑；舒拉地他（suradista ) •，舒拉明（suramin );苦馬豆素（swainsonine ) ; 合成糖胺聚多糖類 (glycosaminoglycans );他莫司、汀（tallimustine );他莫昔芬美索定（tamoxifen methiodide );牛石黃莫司、;丁 (tauromustine );他紮羅汀（tazarotene );太可加冷 (tecogalan )鈉；替加氟（tegafur );特魯拉派林 (tellurapyrylium) ； telomerase 抑制劑；替莫泊芬 (temoporfin );替莫 σ坐胺（temozolomide );替尼泊苦 (teniposide);十氧化四氣；泰諾（tetrazomine );沙立司 >丁（ thaliblastine );索可拉立（thiocoraline );血小板生成素（thrombopoietin );血小板生成素（thrombopoietin ) 模擬物，胸腺法新（thy mal fas in );胸腺喷丁（ thymopoietin ) 受體促動劑；胸腺曲南（thymotrinan );曱狀腺刺激素；錫乙基初紫紅素（tin ethyl etiopurpurin );替拉紮明 (tirapazamine );二氯二茂鈦（titanocene bichloride )； 73 200826926 托索>丁（ topsentin )，托瑞米芬（toremifene );全能性幹細胞因數（totipotent stem cell factor);轉譯抑制劑；維 A酸（tretinoin )，二乙酸尿苦；曲西立濱（tricHbine ); 二甲曲 /少（trimetrexate );曲普瑞林（triptorelin );托烧司瓊（tropisetron):妥羅雄脲（turosteride );胺酸激酶抑制劑；泰弗汀類（tyrphostins ) ; UBC抑制劑；烏苯美司Ubenimex);泌尿生殖竇（ur〇genital sinus) •衍生之生長抑制因數；尿激酶（urokinase )受體拮抗劑；伐普肽 (vapreotide )，瓦立歐利（variolin ) B ;載體系統、紅血球基因療法；維拉雷瑣（velares〇l );藜蘆胺（veramine ); 維地斯（verdins);維替泊芬（vertep〇rfin );長春瑞濱 (vinorelbine);威沙汀（vinxaltine);威他斯（vhaxin); 伏氯唑（vorozole);紮諾特隆（zanoterone );折尼鉑 (zeniplatin);亞苄維（zilascorb );及淨司他丁斯酯 (zinostatinstimalamer)。較佳額外抗癌藥為％氟尿嘧啶和亞葉酸（leucovorin )。 V 可與本文所揭示之雙（硫醯肼醯胺）併用於本發明方法中之藥劑包括但不限制於烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素。可使用於本發明方法中之烷化劑的例子包括但不限制於氮芥子類（例如，雙（氯乙基）甲胺 (mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芬 (chlorambucil)、美法侖（melphaian )、等等）、伸乙亞胺和甲基三聚氰胺類（例如，六甲密胺 (hexamethlymelamine)、塞替派（thi〇tepa))、磺酸烷 74 200826926 醋類（例如，白消安（busulfan))、亞硝基脲類（例如，卡莫司汀（carmustine )、洛莫司汀（l〇niUstine )、司莫司汀（semustine )、鏈佐星（streptozocin )、等等）、或二氮稀類（達卡巴仁（decarbazine)、等等）。可使用於本發明方法中之抗代謝物的例子包括但不限制於葉酸類似物 (例如，甲氨蝶呤（methotrexate ))、或嘧啶類似物（例如’氟尿°密σ定、弗羅尿普（fl〇x〇uridine )、阿糖胞苦 (Cytarabine ))、嘌呤類似物（例如，疏基嘌呤、硫鳥不％、f司他丁（ pentostatin ))，可使用於本發明方法中之天然產物的例子包括但不限制於長春花生物鹼類 (vinca alkaloids)(例如，長春驗（vinbiastine)、長春新驗（vincristine ))、差向鬼臼毒素類 (epipodophyllotoxins)(例如，依託泊苷（etoposide)、替尼泊苷（teniposide ))、抗生素（例如，放線菌素 (actinomycin) D、柔紅黴素（daun〇rubicin)、阿黴素 (doxorubicin)、博來黴素（Bleomycin )、普卡黴素 ‘ （plicamycin)、絲裂黴素（mit〇mycin))或酵素（例如， L-門冬醯胺酶（asparaginase))。在本發明方法中可使用於治療或預防癌之激素和拮抗劑的例子包括但不限制於腎上腺皮質酮類（例如，潑尼松（prednisone))、黃體素類（progestms )(例如，羥助孕酮己酯、醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate )、醋酸曱羥孕酮（medr〇xypr〇gesta^e aCetate))、雌激素類（例如，己烯雌酚、乙烯雌二醇）、抗雌激素（例如，他莫普欠r + X X , . _ . 天曰分（tamoxifen ))，雄激素類（例 75 200826926 如，丙酸睪固酮、氟曱睾酮（fluoxymester〇ne))、抗雄性素（anti雄激素）（例如，氟他胺（flutamide))、性腺激素釋放激素類似物（例如，亮丙瑞林（leupr〇Hde ))。在本發明方法中可使用於治療或預防癌之其他藥劑包括鉑配位錯合物（例如，順鉑（cisplatin ) '卡伯拉汀 Uarboblatin ))、蒽醌（例如，米托蒽酉昆（⑽㈣此咖））、經取代之尿素（例如，羥基脲）、甲基肼衍生物（例如丙卡巴肼（procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑（例如，米托坦（mitotane)、氨魯米特（Amin〇giutethimide))。較佳地，抗癌劑/藥為一種穩定微管之藥劑。如使用在本文中，，，微管蛋白（microtubulin)穩定劑，，表示一種由於微管的穩定而將細胞抑制於G2_M期而作用的抗癌劑/ 藥。微管蛋白穩定劑的例子包括紫杉醇（pacHtaxei )和 TAXOL®類似物。微管蛋白穩定劑的額外例子包括但不限制於下歹j在市％上銷售的藥物和開發中的藥物：地可得莫立（Discodermolide)(也叫做 NVP-XX_A-296 );埃博黴素類（Epothil〇nes )(例如埃博黴素A、埃博黴素β、埃博黴素C (也叫做去氧埃博黴素（）a或 dEpoA );埃博黴素D (又稱為KOS_862、dEp〇]B、和去氧埃博黴素B);埃博黴素E ;埃博黴素F ;埃博黴素B n_ 氧化物，埃博Μ素A N-氧化物；16·氮雜-埃博黴素B ; 21· 胺基埃博黴素Β(也叫做BMS_31〇7〇5) ;21-羥基埃博黴素D(也叫做去氧埃博黴素F和dEp〇F )、26_氟埃博黴素）,· FR-182877 (藤澤（Fujisawa )，也叫做 wS_9885B )、 76 200826926 BSF-223651 (BASF，也叫做 ILX-651 和 LU-223651 ); AC-7739 (味之素（Ajinomoto)，也叫做 AVE-8063A 和 CS-39.HC1 ) ; AC-7700 (味之素，也叫做 AVE_8062、 AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl，及 rpr_258062A);非吉舌右利仔（Fijianolide ) B ;羅瑪利得（Laulimalide );卡利貝西付（Caribaeoside )，卡利貝林（Caribaeolin );泰卡諾利得（Taccalonolide);艾榴塞洛素（Eleutherobin); 沙可地泰（Sarcodictyin);羅瑪利得（Laulimalide) •，地泰他/1 (Dictyostatin) -1 ,爪秋芬（jatr〇phane) S旨類；及其類似物和衍生物。如使用在本文中’ ‘微管蛋白（microtubuiin )抑制劑” 表示藉由抑制微管素聚合或微管組合而作用之抗癌劑。微管蛋白抑制劑的例子包括但不限制於下列在市場上銷售的藥物和開發中的藥物：厄布洛唑（Erbul〇z〇le )(也叫做 R-5 5 104 );海兔毒素（Dolastatins) 1〇 (也叫做 DLS-10 和 NSC-376128 );羥乙基磺酸米伏布林（Mivobulin isethionate )(也叫做 CI-980 );長春新驗（vincristine ); NSC-63 9829 ; ABT-751 ( Abbot，也叫做 E-7010 );歐托海汀類（Altorhyrtins )(例如歐托海汀a和歐托海汀c ); 絲波金他汀類（Spongistatin )(例如絲波金他汀1、絲波金他、/Γ 2、絲波金他>、丁 3、絲波金他灯* 4、絲波金他、;丁 5、絲波金他汀6、絲波金他汀7、絲波金他汀8、和絲波金他 >丁 9 );鹽酸西馬多丁（cemad〇tin hydrochloride)(也叫做 LU-103 793 和 NSC-D-6693 56 );澳立他 e(Auristatin)PE(也 77 200826926 叫做 NSC-654663 );索立多、汀（Soblidotin)(也叫做 TZT- 1027)、LS-4559-P( Pharmacia，也口Η 做 LS-4577) ; LS-4578 (Pharmacia，也叫做 LS-477-P) ； LS-4477 ( Pharmacia)、 LS-45 59 ( Pharmacia ) ; RPR-1 12378(安萬特（Aventis ))；硫酸長春新驗（Vincristine sulfate ) ; DZ-3358 ( Daiichi ); GS-164 ( Takeda) ; GS-198 ( Takeda) ; KAR-2 (匈牙利科學院（Hungarian Academy of Sciences) ) ; SAH-49960 (禮來 / 諾華（Lilly / Novartis ) ) ; SDZ-268970 (禮來 / 諾華）；AM-97 ( Armad/ Kyowa Hakko ) ; AM-132 ( Armad ); AM-1 3 8 ( Armad/Kyowa Hakko ) ； IDN-5005 (Indena)；克立托辛（Cryptophycin ) 52 (也叫做 LY-355703 );威替樂酸胺（Vitilevuamide );吐布利辛（Tubulysin ) A ; 加那得松（Canadensol );矢車菊黃素（Centaureidin )(也叫做 NSC-106969 ); T-13 8067 (杜拉瑞克公司（Tularik)，也叫做 T-67、TL-138067 和 ΤΙ-138067 ) ; COBRA-1 (帕克-休斯研究院，也叫做DDE-261和WHI-261 ) ; H10 (堪薩斯州立大學）；H16 (堪薩斯州立大學）；歐卡西丁 (Oncocidin) A1 (也叫做 BTO-956 和 DIME) ； DDE-313 (帕克-休斯研究院）；SPA-2 (帕克-休斯研究院）；SPA-1 (帕克-休斯研究院，也叫做SPIKET-P ) ; 3-IAABU (細胞骨架（Cytoskeleton)/ 西奈山醫學院（Mt. Sinai School of Medicine )，也叫做 MF-569 );那可辛（Narco sine )(也叫做 NSC-5366 );那卡品（Nascapine) ，D-24851 (愛斯達藥薇（Asta Medica) )、A-105972 (亞培（Abbott )); 78 200826926 哈米特林（Hemiasterlin ) ; 3-BAABU (細胞骨架 (Cytoskeleton ) / 西奈山醫學院（Mt· Sinai School of Medicine )，也叫做MF-1 9 1 ) ; TMPN (亞利桑那州立大學）；酿丙酮二茂飢（Vanadocene acetylacetonate ) ; T-138026 (杜拉瑞克公司（Tularik);孟沙秋（Monsatrol);伊那諾辛（Inanocine )(也叫做 NSC-698666 ) ; 3-IAABE 西奈山醫學院（Mt· Sinai School of Medicine) ; A-204197 (亞培（Abbott) ) ; T-607 (杜拉瑞克公司（Tularik)，也叫做 T-900607 ) ; RPR-1 1578 1 (安萬特（Aventis ));艾榴塞洛素類（Eleutherobins )(例如去甲基艾榴塞洛素 (Desmethyleleutherobin )、去乙醯基艾權塞洛素 (Desaetyleieutherobin )、異艾權塞洛素（Isoeleutherobin ) A、和Z-艾權塞洛素）；軟海绵素（Halichondrin ) B ; D-64131 (愛斯達藥廠（Asta Medica) ) ; D-68144 (愛斯達藥廢（Asta Medica ));待諾醯胺（Diazonamide)A ; A-293620 (亞培（Abbott) ) ； NPI-2350 ( Nereus) ; TUB-245 (安萬特（Aventis ) ) ; A-259754 (亞培（Abbott));地諾他丁（ Diozostatin );苯基阿海司汀（Phenylahistin ) (也叫做 NSCL-96F037 ) ; D-68838 (愛斯達藥廠（Asta

Medica) ) ; D-68836 (愛斯達藥廢（Asta Medica)); 肌基質蛋白（Myoseverin ) B ; D-4341 1 ( Zentaris，也叫做 D-81862 ) ; A-2 89099 (亞培（Abbott) ) ; A-318315 (亞培（Abbott) ) ; HTI-286 (也叫做SPA-110，三氟乙酸鹽） (惠氏（Wyeth)); D-82317( Zentaris); D-82318( Zentaris); 79 200826926 SC-12983 (NCI);端威他、;丁（Resverastatin)構酸鈉； BPR-〇Y-007 (國家衛生研究院）；SSR-25041 1 (赛諾菲 (Sanofi ))，考布他、;丁（ Combretastatin ) A4 ;及其類似物和衍生物。 TAXOL⑧’又稱為”紫杉醇（pacHtaxei ) ”，為已知抗癌藥’其藉由增加和穩定微管形成而作用。許多Tax〇l® 之類似物為已知的，包括TAXOTERE®。TAXOTERE⑧又稱為’’多西他賽（docetaxel ) ”。其他丁八又01^類似物之結構顯示於下（及於美國申請案號丨丨/ 157,213，其整個内容以引用方式納入本文中）：

80 200826926

81 ( \ 200826926

82 200826926

83 200826926

84 200826926

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86 200826926 這些化合物具有基本紫杉烧（taxane )骨架作為一般結構特徵且也顯示由於微管的安定而具有遏止細胞於G2- M期之能力。因此，廣泛多樣之取代基可裝飾紫杉烷骨架而沒有不利地影響生物活性。也顯而易知地，TAXOL®類似物之零、一或二個環己烷環可在所指示之位置具有雙鍵。為了清楚目的，基本紫杉烷骨架以結構式顯示於下：〇〇^

以結構式（X)表示之紫杉烷骨架中的環己烷環已經省略雙鍵。基本紫杉烷骨架可在一或二個環己烷環中包括零或雙鍵，如下列結構式（χι)和（χπ)中所示。結構式（X)也已、、二省略U午多的原子以指示結構變化普遍在發生類似物中之位置。例&，只有—個氧原子的紫杉烧骨架上之取代指不通常在該位置發現羥基、醯基、烷氧基或其他具有氧之取代基。這些和其他在紫杉烷骨架上的取代可進行而沒有損失提高和穩定微管形成之能力。因此，術語“紫和醇類似物，，在此㈣義為表示—種具有基本紫杉醇骨架和促 :微管形成之化合物。TAX0L⑧類似物可調配成奈米粒子 ¥體組成物以改良灌注時間和排除用引起一些病人之過敏 87 200826926 症反應的Cremophor遞送藥物之需要。調配成奈米粒子勝體組成物之丁八乂01^類似物的例子為ABI-007，其為在鹽水中還原的蛋白質穩定之紫杉醇（paclitaxel )的奈米粒子膠體組成物。典型地，在此所使用之丁八乂01^類似物以結構式（x〇或（XII)表示：

(XI) d η

R1Q為低級烷基基團、經取代之低級烷基基團、苯基基團、經取代之苯基基團、-SR19、-NHR19或-OR19， R!!為低級烷基基團、經取代之低級烷基基團、芳基基團或經取代之芳基基團。 R12為-H、-OH、低級烷基、經取代之低級烷基、低級 88 200826926 烷氧基、經取代之低級烷氧基、-〇-c(〇H低級烷基）、-〇-C(0)-(經取代之低級烧基）、-〇-CH2-0-(低級烧基）-S-CH2-〇-(低級烷基）。 R13 為-H、-CH3，或，與 R14 — 起為-〇112-。 R14為-H、-OH、低級烷氧基、-〇-C(〇H低級烷基）、經取代之低級烷氧基、-〇-c(o)-(經取代之低級烷基）、-〇-CH2-〇-P(〇)(〇H)2、-0-CH2-〇-(低級烧基）、-〇-CH2-S-(低級烷基）與R20 一起為雙鍵。 : 5 -H、低級醯基、低級烷基、經取代之低級烷基，烷氧基甲基、烷硫甲基、-0C(0)-0(低級烷基）、-〇C(0)-0(經取代之低級烷基）、-〇C(0)_NH(低級烷基）或-0C(0)-NH(經取代之低級院基）。 r16為苯基或經取代之苯基。 R17為-H、低級醯基、經取代之低級醯基、低級烷基、經取代之低級烷基、（低級烷氧基）甲基或（低級烷基）硫甲基。 v 為-Η、-CH3或與R17及Ri7和R18所鍵結之碳原子一起為五或六員非芳族雜環。

Rm為低級烷基基團、經取代之低級烷基基團、苯基基團、經取代之苯基基團。 R2〇為-H或鹵素。

Rn為-H、低級烧基、經取代之低級烷基、低級醯基或經取代之低級醯基。較佳地’在結構式（XI)和（ΧΙΙ)中的變數定義如下·· 89 200826926 為苯基、三級-丁氧基、-S_CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、 -s-(ch2)3ch3、-〇-CH(CH3)3、-nh-ch(ch3)3、-CH-C(CH3)2 或對-氯苯基；Rn為苯基、（CH3)2CHCH2-、-2-呋喃基、環丙基或對-甲苯基；R12為_H、-OH、CH3CO-或_(CH2)2-N-嗎福啉基；R13曱基，或，R13和R14 —起為-CH2-; R14 為-Η、-ch2sch3 或-ch2-o-p(o)(oh)2 ; R15 為 CH3CO-;

Rm 為苯基；R17 為-Η，或，R17 和 R18 — 起為-O-CO-O-; R18 為-Η ; R20 為-H 或-F ;及 R21 為-Η、-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(0)_(CH2)14-CH3 ； -C(0)-CH2-CH(0H)· COOH、_C(0)_CH2-0_C(0)-CH2CH(NH2)-C0NH2、-C(O). CH2-0_-CH2CH20CH3 或-C(0)-0-C(0)_CH2CH3。 TAXOL·⑧類似物也可鍵結至其醫藥上可接受的聚合物 (例如聚聚丙烯醯胺）或從其垂懸出來。此類型之聚合物的一個例子顯示於美國申請案公開號2006/0135595中。術語“紫杉烷類似物，，，當其使用於本文中，包括該等聚合物。在一些具體實例中，TAXOL®類似物具有以結構式ιχ 表示之紫杉烷骨架，其中Z為〇、S、或NR。具有以結構式IX顯示之紫杉烷骨架的丁八又01^類似物可具有各種連接至紫杉烧骨架的取代基且如所示，例如在上述結構中在環己少兀環之零、一或兩者中可具有雙鍵。 200826926

ί

各種 TAXOL⑧類似物和 TAXOL⑧調配物描述於 Hennenfent 等人（2006) Annals of Oncology 17 : 735-749 ; Gradishar (2006) Expert Opin. Pharmacother. 7(8):1041-53 ； Attard 等人（2006) Pathol Biol 54(2):72-84 ; Straubinger 等人（2005) Methods Enzymol. 397:97-1 17 ; Ten Tije 等人 (2003) Clin Pharmacokinet o 42(7) : 665-85 ；和 Nuijen 等人（2001) Invest New Drugs。19(2): 143-53 中，其全部技術以引用方式納入本文中。本發明組成物可藉由（例如）口服、局部、直腸、陰道、鼻、肺或非腸道（注射、灌注）投予。除了上述調配物，調配物可視需要地包括防腐劑、助溶劑、化學緩衝劑、界面活性劑、乳化劑、著色劑、氣味劑和甜味劑。 “個體”為哺乳動物，較佳地人，. 八1旦疋也可為需要獸醫治療之動物，例如，寵物（例如，狗、猶、等等）、農場動物（例如，母牛、羊、豬馬、等茸，寺寺）和貫驗用動物（例如，大既、小鼠、天竺鼠、等等）。如上所示，本發明之一個體。π治療患有癌之個體，，具體實例係有關治療患有癌之包括部份地或實質上達成一或 91 200826926 多個遏止癌之生長或擴散、減如，減少腫瘤的大小或減少影 I度（例生長速率，和改善或改 &數目）、抑制癌之 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ .. 4 轉移之癌的進展；部：或：:二抑制、延遲或預防包括癌刀次兀王地抑制、延遲或轉移之癌的再發（在已治療癌之個體中）；或部分預防癌之開始或發展（凡王地部份地或完全地抑制UhemGpreventi°n))。預防癌之再發，：原腫广之後。已“二瘆广”、’留歹如）6藉由外科手術移除後已化㈣之個體’為其中（例如）原發腫瘤已如）外科手術移除或藉由化學療法之後已減輕之個體。術語“有效量，，為化合物之量，其中當化合物有癌之個體時達成有益的臨床結果。“有益的臨床結果，，：括預防、抑制或延遲癌之再發、腫瘤質量的減少、轉移的減V與癌有關之癥狀的嚴重性之減少及/或增加壽命， =沒有治療個體比較。雙（硫酿肼醯胺）投予至個體之精確量將視疾病或情況之類型和嚴重性而定及視個體的特性，例如-般健康、年齡、性別、體重和财藥性而^。也將視癌症的程度、i重性和類型而定。熟習該技藝者將能夠視這些和其他的因素決定適當的劑量。所揭示之雙（硫醯肼醯胺）的有效量典型地在每天約i 毫克/毫米、每天約10克，毫米2之間的範圍，和較佳地介於每天10毫克/毫米2和約5克/毫米2之間。當與免疫療法或其他抗癌劑共投予時，免疫療法或抗癌劑之“有 92 200826926 效里將視所使用之樂物的類型而定。適當劑量對於才、癌劑為已知和可由熟習該技藝者根據個體 X隹抗 ^ ^ ㈡/兄、欲治療之癌症的類型和欲使用之雙（硫醯肼醯胺）— ’、整。鹽的量而調所揭示與紫杉烷（taxane )組合使用的 J⑴nr物之特致劑量服法的例子係提供於下。一劑量服法包括將紫杉烷（taxane )在介於 ^ 莫耳/米2至315微莫耳人米2之間的量（例如，等於紫杉醇（paclitaxel)於約 210-270 毫克/米 · π 、 ^ /丨ι)，及雙（硫醯肼醯胺）（例如，以結構式ϊ表示）在介於約1473微莫耳 /米2和約1722微莫耳/米2之間的量（例如，化合物於約590 -690毫克/米2)共投予至個體超過三至五週之在另一劑量服法令紫杉炫（tax繼）和雙（硫酿拼酿）胺可各自於四週期間投予三週之三個相等的每週劑量。在較佳具體實财，四週投予期間可重複直到癌症減輕。紫杉 ^可^任何本文所定義之紫杉烧。在—特殊具體實例中f 紫杉烷為靜脈内地投予於約94微莫耳/米2 (8〇毫克/米每週劑量之紫杉醇（paelhaxel)。典型地耕酿胺）可於介於約·微莫耳/米2和約562微莫耳/米2 之：的母週劑量’或更典型於約532微莫耳/米2之每週劑量。（例如，化合物⑴於約59〇 -690毫克/米2)靜脈内地投予。另一劑量服法包括以四週期間，三個相等每週劑量之 93 200826926 紫杉醇（Pa/maxel)於約94微莫耳/米2的量；及化合物（1)或其％藥上可接受的鹽或溶劑合物於約532微莫耳/ 米2的量靜脈内地投予至個體。在另一劑量服法中，個體可每3週一次靜脈内地投予 ”於約220微莫耳/米2和約131〇微莫耳/米2之間（例如，化合物⑴於約88_525毫克/米2)的雙（硫酿拼酸胺），通常每3週-次介於約22〇微莫耳，米2和約⑽3微莫耳/米2之間（例如，化合物⑴於約毫克/米2)，典型地介於約624微莫耳/米2和約1124微莫耳/米2 米2之間（例如’化合物⑴於肖“ο··毫克人卡2)，更”型在約811微莫耳/米2和約936微莫耳/米2米2 ，間（例如’化合物⑴於❸325_375毫克，米2)，或在特殊具體實例中，約874微莫耳/丰？ r , 、斗/未2 ((例如，化合物（i) 於約350毫克/米2)。在吁沐具體貫例中，個體可每3 週一次靜脈内地投予介於約582 苴诚旲耳/未2和約664微

V 吴耳/米2之間（例如，化合物⑴於約叫韻毫克/米 2)的雙（硫醯肼醯胺）。在某虺且 ^ _ 一一體只例中，雙（硫醯肼醯月女）於約664微莫耳/米2的量（毫克/米2) 。 J士’化合物（1)於約266 在另一劑置服法中，個體可各〇入机仏骽了母3週一次靜脈内地投予杉烷作^ 仗冥耳/未2之間的紫兀作為糸杉醇（paclltaxel)(例寮古/止η、丄系杉％於約175-225 “ 一些具體實例中，個體可每3週一次靜脈内地投予介於約2〇〇微莫认靜失卄，水2至約234微莫耳/米 94 200826926 紫杉院作為紫杉醇（例如，紫杉醇於…2〇。。在某些具體實例中，紫杉醇投予於、約234 你支莫耳/米2 ( 2〇〇臺$ / ψ ^ )之1。在某些具體實例中，又予於約205微莫耳/米2U75毫克/米2)的量。骄具體實例中m’例如’紫杉醇’和雙«醯 ^胺)，例如，化合物⑴’可以單一醫藥組成物一起投在—具體實例中，本發明时法包括每三星期一次户，個體’獨立地或與紫杉燒—起在約加微莫耳人米乂二(例：，紫杉醇於約175毫克，米2);及以結構式r :不之又(硫醯肼醢胺)或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物 ^於約220微莫耳/米2和約131〇微莫耳/米2之間的量（例如’化合物⑴於@ 88 _525毫克人卡典型地，紫杉烷為靜脈内地投予於約2〇5微莫耳/米2之量的紫杉醇。雙（硫醯肼醯胺）的量典型地可為靜脈内地投=介於約220微莫耳/米2和約1()93微莫耳/米2之間（例如，化合物⑴㈣88·438毫克/米2)，更典型在約749 微莫耳/米2和約999微莫耳，米2之間(例如，化合物 :約遍，〇毫克人卡2)，在一些具體實例仲介於約8ΐι 微莫耳/米2和約936微莫耳/米2之間（例如，化合物〇) 於約325-375毫克/米2)。在某些具體實例中，雙（硫酿肼醯胺）可為靜脈内地投予介於約874微莫耳/米2 (約35〇宅克/米2)之間的化合物（丨）。在一特殊具體實例中，本發明之方法包括每三週期間 95 200826926 以單一劑量靜脈内地投予至個體：紫杉醇（paclitaxel)於約205微莫耳/米2 (175毫克/米2)之量；及化合物⑴ 或其醫樂上可接受的鹽或溶劑合物於約874微莫耳/米2 (350毫克/米2)之量。才又予之特殊調配物、劑量和模式係如美國公告案號 20060135595 和 PCT/US2006/ 01453 1(申請於 2〇〇6 年 4

月13日，命名為與雙[硫醯肼]醯胺化合物併用之癌症治療），其全部内容各自以引用方式納入本文中）中所述。本發昕揭示之雙（硫醯肼醯胺）可藉由描述於美國公告案號 2006013 5595、2003/ 0045518 和 2003/ 01 19914、美國申請案序號：1 1/ 432,307 (申請於20〇6年5月u日，命名為雙（硫醯肼醯胺）鹽類之合成）、美國臨時申請案號： 60/ 708,977 (申請於2005年8月16.日，命名為^、(5醯肼龜胺）調配物）中所述之方法製備以及根據美國公告案號 2004/ 0225016 A1(名稱為癌症之治療）中所述之方法製備。這些申請案之全部技術以引用方式納入本文中。而本發明已參考其具體實例特別地顯示和描述，熟習該項技術者應瞭解可進行其中的形式和細節之各種改變化而沒有脫離所附申請範圍所包含之本發明的範圍。【圖式簡單說明】【主要元件符號說明】益 96

Claims

200826926 、申請專利範園：物 1·—種組成物，其包含一種以下 ; 傅式表示之化合 r3 Z Z r4 RlXV^N\ 丫 Rr γ Γ 丫 b R7 R8 S 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中·· Y為共價鍵或視情況可經取代之直鏈煙基基團，或，人-個其所鍵結之〉c=z基團—起為代芳族基團，· j、、、二取代之立地為_H、視情況可絲代之料 f月況可經取代之芳基基團、，視园及1和1與它們所連接之石卢和氮原子一起，及/或R知R 妾之反八戈R2# R4與它們所連接之碳和氮原子-起，形成視情況可稠合至芳族環之非_芳族雜環； Us獨立地為-H、視情況可經取代之脂族基視情況可經取代之芳基基團； ^ Z為〇或s ; 其中化合物被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 2.如申請專利範圍第i項之組成物，其中聚合物外殼包含一種生物相容性聚合物。 3·如申睛專利範圍第2項之組成物，其中生物相容性聚合物以二硫鍵實質上交聯。 4·如申請專利範圍第3項之組成物，其中交聯聚合物為天然發生的聚合物、合成聚合物或其組合物。 5.如申請專利範圍第4項之組成物’其令合成聚合物 97 200826926 係選自由包含半胱胺殘基及/或二硫化物基團之合成聚胺基酸類；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙稀醇；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚甲基丙烯酸羥乙基酯；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯酸；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙基腭唑啉；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯醯胺；修飾 . 以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯基吡略σ定顯1 ;修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之來k^牙一醇類；及其混合物組成之群組。 6·如申請專利範圍第4項之組成物，其中天然發生的來合物係選自由蛋白質類、脂質類、多核苷酸類及多醣類組成之群組。 7. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中蛋白質為血紅素、肌紅素、白蛋白、胰島素、溶菌酵素、免疫球蛋白、 I 2巨球蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin )、玻璃體会士合蛋白（vitronectin)、血纖維蛋白原、或其組合物。 8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中蛋白質為白蛋白。 ' ^ 9 ·如申凊專利範圍第8項之組成物，其中蛋白質為人血清白蛋白。 10·如申請專利範圍第2項之組成物，其中包含化合物之聚合物外殼係懸浮在生物相容性水性液體中。 U.如申請專利範圍第1〇項之組成物，其中生物相容性水 98 200826926 性液體係逛自由水、緩衝水介質、鹽水、緩衝鹽水、胺基酸之溶液、糖之溶液、維生素之溶液、碳水化合物之溶液: 及其組合物組成之群組。 12·如中請專利範圍帛2項之組成物，其中化合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中，其中化合物和刀月欠;被貝貝上或完全地包在聚合物外殼中。

酮類’聚烷撐二醇’和其任何二個或更多之組合物組成之群組。 13.如申請專利範圍第12項之組成物，其中生物相容性分散劑係選自由大豆&，椰子油，撖欖油，紅花子油，棉子油，具有4-30個碳原子之脂族，環脂族或芳族煙類，具有2-30個碳原子之脂族或芳族醇類，具有2·3〇個碳原子之脂族或芳族酯類’具有2_3〇個碳原子之烷基、芳基、或環醚類，具有個碳原子之㈣或芳基_，彼二視情況可具有大於一個之齒素取代基，具有3_3〇個碳原子之 14.如申請專利範圍第丨項之組成物其中聚合物外殼的平均直徑小於約10微米。 I5·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約1微米。 16 ·如申凊專利範圍第1項之組成物，其中聚合物外殼之平均“殼厚，，小於約25奈米。 17.如申請專利範圍第M6項中任一項之組成物，其中Z為〇 ’ Rl和1為相同及R3和R4為相同。 18·如申請專利範圍第17項之組成物，其中： 99 200826926 Y 為共價鍵，-C(R5R6)-，-(CH2CH2)-，反式-(CH=CH)-，順式-(CH=CH)_ 或-(CsC)_ ;及 Rs和R6各自獨立地為-Η，脂族或經取代之脂族基團，或R5為-Η和R0為視情況可經取代之芳基基團，或 Rs和R0 —起為視情況可經取代之C2_C6伸烷基基團。 19.如申請專利範圍第18項之組成物，其中： γ 為-c(r5r6)-;

Ri和R2各自為視情況可經取代之芳基基團；及 R3和R4各自為視情況可經取代之脂族基團。 20.如申請專利範圍第19項之組成物，其中r5為-η 和I為-H、脂族或經取代之脂族基團。 21 ·如申請專利範圍第20項之組成物，其中R3和R4 各自為視情況可經-OH，鹵素，苯基，苯甲基，吡啶基，或C1-C8烷氧基取代之烷基基團和心為^或曱基。 22·如申請專利範圍第21項之組成物，其中Ri和& 各自為視情況可經取代之苯基基團。 23 ·如申請專利範圍第22項之組成物，其中以I表示之苯基基團和以R2表示之苯基基團視情況可經一或多個選自由下列組成之群組的基團取代·· -Ra，-OH，-Br，-C卜小-F，-ORa，-〇-CORa，-CORa，-CN，-NCS，-N02，-COOH， S03H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-COORa，-CHO，-CONH2， _CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRcCORa，-NHCONH2， -NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH， -NRcCON(RaRb) ， -C(=NH)-NH2 ， -C(=NH)-NHRa ，- 100 200826926 C(=NH)-(RaRb) ， -C(=NRc)-NH2 ， -C(=NRc)-NHRa ，-C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa， -NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2 ^ -NH-C(=NRC)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd_C(=NH)_NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2， -NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd_C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHNRaRb，-S02NH2，-S02NHRa，-S02NRaRb， -CH=CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa-，-S(0)Ra，和-S(0)2Ra，其中Ra-Rd各自獨立地為烷基基團，芳族基團，非-芳族雜環基團；或，-N(RaRb)，一起形成視情況可經取代之非-芳族雜環基團，其中以Ra-Rd表示之烷基、芳族和非-芳族雜環基團和以-N(RaRb)表示之非-芳族雜環基團各自視情況地和獨立地經一或多個以R#表示之基團取代，其中R#為R+， -OR+，-0(鹵烷基），-SR+，-N02，-CN，-NCS，-N(R+)2，麵 NHC02R+，-NH(0)R+，-NHNHC(0)R+，-NHC(0)N(R+)2，-NHNHC(0)N(R+)2 ， -NHNHC02R+ ， -C(0)C(0)R+，- C(0)CH2C(0)R+，-C02R+，-C(0)R+，C(0)N(R+)2, -0C(0)R+， - 0C(0)N(R+)2 ，-S(0)2R+ ，-S02N(R+)2 ，-S(0)R+ ， NHS02N(R+)2，-NHS02R+，-C(=S)N(R+)2，或-C(=NH)· N(R+)2 ;其中R+為-H，視情況可經烷基、i烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵、-CN、-N02、胺、烷胺或二烷胺取之C1-C4 烷基基團，單環雜芳基基團，非-芳族雜環基團或苯基基團；或-N(R+)2為非-芳族雜環基團，其限制條件為以R+和-N(R+)2 101 200826926 表示之包含第二個環胺的非-芳族雜環基團視情況可被醯化或烷化。 24.如申請專利範圍第23項之組成物，其中以Ri和 R2表示之苯基基團視情況可經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯甲基、u比啶基、 -OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-N02 或-CN 取代。 25·如申請專利範圍第24項之組成物，其中以&和 R2表示之苯基基團視情況可經_〇H、-CN、鹵素、C1-4烷 f 、基或C1-C4烷氧基取代和心和r4各自為視情況可經-〇h、鹵素或Cl-C4烷氧基取代之甲基或乙基。 26·如申請專利範圍第18項之組成物，其中： Y 為-CR5R6-; R!和R2皆為視情況可經取代之脂族基團； R_5為-Η，及 R6為-Η或視情況可經取代之脂族基團。 27·如申請專利範圍第26項之組成物，其中R!和R2 ( ^為視情況可經至少一個烷基基團取代之C3-C8環烷基基團。 28·如申請專利範圍第27項之組成物，其中R3和R4 皆為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯甲基、吡啶基、或 C1_C8烷氧基取代之烷基基團；及心為^或曱基。 29.如申請專利範圍第28項之組成物，其中R!和R2 皆為環丙基或1 -甲基環丙基。 3 0 ·如申請專利範圍第1 _ 1 6項中任一項之組成物，其 102 200826926 中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： r7-r8皆為苯-η，及： Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，及h和R6皆為-H ; R!和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，及R5和R6皆為_H ; Ri和皆為4-氣基苯基’ R3和R4皆為曱基，R5為甲基，及R6為-H ; Ri和R2皆為4-甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，為曱基，及 R6 為-H ; h和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，R5為甲基，及 R6 為-H ; I和R2皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為·Η ; I和R2皆為2,5-二曱氧基苯基，R3和R4皆為曱基， R5為甲基，及R6為-H ; 103 200826926 Ri和R2皆為3·氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和 R6皆為-H ; I和R2皆為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，h為甲基，及R6為-Η ; 心和R2皆為2-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及 R5和R6皆為-H ; I和R2皆為3-甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; I和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; 1和112皆為2,5-二氟苯基，113和114皆為曱基，及1^和116 皆為-H ; 尺1和！12皆為2,5-二氟笨基，113和114皆為甲基，115為甲基，及R6為-H ; 心和R2皆為2,5-二氯苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 1^和112皆為2,5-二甲基苯基，113和114皆為曱基，及 R5和R6皆為-Η ; 1^和112皆為2,5-二甲氧基苯基，113和：^4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; 104 200826926 Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,5-二曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，及I和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和R6 皆為-Η ; h和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，為甲基，及R6為-Η， h和R2皆為1 -曱基環丙基，r3和r4皆為曱基，及r5 和R6皆為-Η ; R!和R2皆為1 -曱基環丙基，R3和R4皆為曱基，為甲基和R6為-Η ; I和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為曱基，為乙基’及R。為-H，和R2皆為1 ·曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，I為正丙基，及R6為-H ; I和R2皆為1 -曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為曱基；和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和 R6皆為-H ; 和R2皆為1-甲基環丙基，R3為甲基，R4為乙基，及R5和R6皆為-H ; 105 200826926 Ri和R2皆為2-甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; R:和R2皆為2-苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為1 -苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為環丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; Κ和R2皆為環戊基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; I和R2皆為環己基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6 皆為-Η ; R:和R2皆為甲基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為甲基，R3和R4皆為第三-丁基，及R5和 R6皆為-H ; I和R2皆為曱基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-H ; I和R2皆為第三-丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和 R6皆為-H ; h和R2為乙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ;或 106 200826926 R!和R2皆為正-丙基，R3和R4皆為甲基，及和R6 皆為·Η。 3 1.如申請專利範圍第1-16項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

Η Η S S R,

或其醫藥上可接受鹽。 32.如申請專利範圍第1-16項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式之一表示：

S

•’及

或其醫藥上可接受鹽。 33.如申請專利範圍第32項之組成物，其中該化合物 107 200826926 以下列結構式表示：

S 或其醫藥上可接受鹽。汝申明專利範圍第3 3項之組成物，其中該化合物為二納或二鉀鹽。 35·如中凊專利範圍帛l16項中任—項之組成物，進 -步包含-種選自由紫杉醇（tax〇1)、紫杉醇類似物、地可得莫立（Disc〇dermolide)(也叫做 Ννρ_χχ_Α_296 ); 埃博黴素類（EP〇thil〇nes)(例如埃博黴素 A、埃博黴素B、埃博黴素c (也叫做去氧埃博黴素 (deS〇Xyepothilone ) A 或 dEp〇A);埃博黴素 d (又稱為 KOS-862、dEP〇B、和去氧埃博黴素B);埃博徽素e;埃博黴素F ;埃博黴素b N-氧化物；埃博黴素a Ν·氧化物； 16-氮雜-埃博黴素Β ; 21-胺基埃博黴素Β (也叫做BMS_ 3 10705 ) ; 21-羥基埃博黴素D (也叫做去氧埃博黴素F和 dEP〇F)、26_ 氟埃博黴素）；FR_182877 (藤澤（Fujisawa)，也叫做 WS-9885B)、BSF-223651 (BASF，也叫做 ILX_651 和 LU-223651 ) ; AC-7739 (味之素（Ajinomoto)，也叫做 AVE-8063A 和 CS_39· HC1 ) ; AC-7700 (味之素 (Ajinomoto )，也叫做 AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl，及 RPR-258062A);非吉諾利得（Fijian〇lide) 108 200826926 B ;羅瑪利得（Laulimalide );卡利貝西得（Caribaeoside ); 卡利貝林（Caribaeolin );泰卡諾利得（Taccalonolide ); 艾權塞洛素（Eleutherobin);沙可地泰（Sarcodictyin); 維瑪利得（Laulimalide );地泰他汀（Dictyostatin ) -1 ; 爪秋芬（Jatrophane)酯類；及其類似物和衍生物組成之群組的微管蛋白（microtubulin )穩定劑，其中微管蛋白 (microtubulin )穩定劑被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 36.如申請專利範圍第35項之組成物，其中微管蛋白 (microtubulin )穩定劑為紫杉醇（tax〇1 )或紫杉醇類似物。 3 7.如申請專利範圍第36項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物係以選自下列之結構式表示：

a ，或 109 200826926

中其 Rio為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團’經取代之苯基基團，-SR19，-NHR19 或-ORb ; R! i為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，芳基基團或經取代之芳基基團； Ri2為，-OH，低級烷基，經取代之低級烷基，低級烷氧基，經取代之低級烷氧基，-O-C(o)-(低級烷基），-〇_ C(0)_(經取代之低級烷基），-〇CH2-0-(低級烷基）-s-ch2-0 -(低級烧基）； R13 為-H，-CH3，或，與 R14 — 起為-CH2-; R14為-Η，-OH，低級烷氧基，-0-C(0)-(低級烷基），經取代之低級烷氧基，-〇-c(〇h經取代之低級烷基），-〇-ch2-o-p(o)(oh)2，-0-CH2-0-(低級烧基），-0-CH2-S-(低級烷基）或與r2G—起為雙鍵； Ri5為-H，低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，烷氧基曱基，烷硫基甲基’ -〇c(〇)-〇(低級烷基）’ -〇c(〇)-0(經取代之低級烷基）’ -〇c(〇)-NH(低級烷基）或-oc(o)-NH(經取代之低級烷基）； 110 200826926 R10為苯基或經取代之苯基； Ru為-H，低級醯基，經取代之低級醯基，低級烷基，經取代之低級烧基，（低級烷氧基）甲基或（低級烷基）硫基曱基， r18為-H ’ -CH3或與和R”和ri8鍵結至其之碳原子一起為五或六員非-芳族雜環； R〗9為低級烧基基團，經取代之低級烧基基團，苯基基團，經取代之苯基基團； R20為-H或鹵素；及 Rn為-H，低級烷基，經取代之低級烷基，低級醯基或經取代之低級醯基。 3 8·如申請專利範圍第37項之組成物，其中： R10 為苯基，第三·丁氧基，-S-CH2-CH-(CH3)2，-S -CH(CH3)3，-S-(CH2)3CH3，_0-CH(CH3)3，_NH-CH(CH3)3， -ch=c(ch3)2或間'氯苯基； Rn為苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基或對-v 甲苯基； R12 為-H，-OH，CH3CO-或-(CH2)2-N-嗎福啉基； Ri3為曱基，或，r13和R14 —起為-CH2-; R14 為-Η ’ -CH2SCH3 或-CH2-0-P(〇)(〇H)2 ; R15 為 CH3CO-; Rl 6為苯基； R17 為-Η，或，R17 和 R18 — 起為 _〇_c〇_〇-; R18 為-Η， 111 200826926 R20為-Η或-F ;及 R21 為-Η，-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(0)-(CH2)14- % CH3 ； -C(0)-CH2-CH(0H)-C00H ； -C(0)-CH2-0-C(0)- CH2CH(NH2)-CONH2 ； -C(0)-CH2-0--CH2CH2OCH3 或- c(o)-0-C(0)-CH2CH3。 39·如申請專利範圍第38項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物選自由下列組成之群組： =〇

。人

112 200826926 C \

113 200826926

114 200826926

115 200826926

116 200826926

117 200826926 〇

118 200826926 4 0 士 d 上 • 睛專利範圍第39項之組成物，其中紫杉醇 ( )颁似物為N-(2-羥丙基）甲基丙烯醯胺、甲基丙烯驢基甘胺酸_ 9、，-卞# > 夂經丙基醯胺和[2aR[2 α，4冷，4 /5，6 /?，9 α (2R?3S)511 β 19 ，α，12 α，12 a ]]-6，12b-二乙醯氧基-9-[3-苯甲酿胺基-2 - f|工！^ # (T基丙烯基-甘胺醯基_L_苯基丙胺醯基_L_ 土甘fe醯氧基）_3_苯基丙醯氧基]_12_苯甲氧基_ '丰I 基 -4a，8，13，13_ 四甲基 _ 23’3’4’4、5’6’9’1〇，11，12，12^121^十二氯_111_7，11_亞曱基橋 (η0)每癸[3,4]苯并H，2-b]氧雜環丁烯（oxet)-5_酉同之共聚物。 41.如申請專利範圍第4〇項之組成物，其中紫杉醇 (t —丨）類似物為泰索帝（tax〇tere)。、 42·種組成物，其包含一種以下列結構式表示之化合物：

I S s 或其醫藥上可接受鹽， /、中化合物被貫質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中，其中生物相容性聚合物外殼為以二硫鍵實質上交聯之白蛋白。、 43 ·如申請專利範圍第42項之組成物，其中包含化合物之聚合物外殼係懸浮在生物相容性水性液體中，該生物相谷性水性液體係選自由水，鹽水，糖之溶液，及其組合 119 200826926 物組成之群組。 44.如申請專利範圍第们項之分散、溶解或懸浮在生物相容性分^ -中化合物係分散劑被實質上或完全地包在聚合：：殼中其中化合物和 45·如申凊專利範圍第料性分散劑係選自由大豆子、、’勿，其中生物相容掠；、山目士椰子〉由，橄欖油，紅花子油，棉子油，具有4_3〇個碳原子化于油

具有2-30個碳原子曰、、，月曰族或芳族烴類，火男于之月日無或芳族醇類，具有2_3〇子之脂族或芳族酯類，且右反原嘁具有2_3()個碳原子之烷基、芳美、或環醚類，具有1-30個碳原子之产其$ — 京子之烷基或方基鹵類、彼等視有大於—個之_素取代基，具有3-30個碳原子之酮類，聚焼撐-gJ4y , 兀杈一 S子，和其任何二個或更多之組合物組成之群組。 46·如申請專利範圍第42項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約10微米。

47·如申凊專利範圍第46項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約1微米。 48·如申請專利範圍第42項之組成物，其中聚合物外设之平均“殼厚”小於約25奈米。 49.如申請專利範圍第42項之組成物，其中化合物為二鈉或二钾鹽。 5〇.如申請專利範圍第42項之組成物，進一步包含實質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中之紫杉醇 (taxol)或泰索帝（tax〇tere)。 120 200826926 5 1 · —種組成物，其包含以下列結構式表示之化合物：

或其醫藥上可接受鹽，和紫杉醇（taxol )或泰索帝 (taxotere)，其中化合物和紫杉醇（taxol )或泰索帝（taxotere ) 被貫質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中，其中生物相容性聚合物外殼為以二硫鍵實質上交聯之白蛋白。 5 2 ·如申凊專利範圍第1項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約1 〇〇微米。 53 · —種藥物輸送裝置，其包含以下列結構式表示之化合物：

之粒 ::、：Γ上可接文的鹽或溶劑合物的以蛋白質塗布 ^ I · 為/、"ί貝鍵或視情況 γ與二個其所鍵結之:團取煙基基團’或，芳族基團； "'團i為視情況可經取代之 1汉4獨立地為_H，視情況可經取代之脂族基團，视 121 200826926 \ 情況可經取代之芳基基團，< Ri# r 和氮原子一起，及3/、匕們所連接之碳 A R2和I與它們所連接子-起，形成視情況可稠合至接和氮原獨立地為_H，視之非_方私雜環；視f月况可經取代之視情況可經取代之芳基基團；月曰私基團 z為〇或s，其中蛋白質具有與其結合之游離蛋白質；其中-部分該化合物包含在蛋白質塗層内和该化合物與該游離蛋白質結合。 54.如申請專利範圍第53項之藥物輸白質為白蛋白。〜 55·如申請專利範圍第M項之藥物輸送裝置蛋白為人血清白蛋白。 56·如申請專利範圍第53項之藥物輸送裝置含化合物之顆粒係懸浮在生物相容性水性液體中。 57·如申請專利範圍第56項之藥物輸送裝置，其中生物才純水性液體料自由水，緩衝水介質，鹽水，緩衝鹽水目胺基酸之溶液，糖之溶液，_生素之溶液，石炭水化溶液，及其組合物組成之群組。口 58·如申請專利範圍第53項之藥物輪送裝置合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中部分化合物和分散劑被包在聚合物外殼中。 59·如申請專利範圍第58項之藥物輸送農置或部分之其中蛋其中白其中包其中化其中一其中生 ^此，六T 土物相容性分散劑係選自由大豆油，椰子油，撖視油，紅花 122 200826926 子油，棉子油，具有4_3〇個碳一人尽于之月曰知、核脂族或芳族煙類，具有2-30個碳原子之胩湓十> 7卞之月曰無或芳族醇類，具有2_3〇個礙原子之脂族或芳族酯類，具有2_3〇個碳原子之院基、芳基、、或軸類，具有㈣個碳原子之院基或芳基齒類、彼等視情況可具有大於一個鹵心凶I取代基，具有3-30個碳原子之明類，聚烷撐二醇，和盆 _ ^ 7，、仕何一個或更多之組合物組成之群組。

6〇_如申請專利範圍第53項之藥物輸送裝置，其中粒子的平均直徑小於約1 〇微米。 61 ·如申請專利範圍第60項之藥物輸送裝置，其中粒子的平均直徑小於約1微米。 62·如中請專利範圍帛53_61項中任_項之藥物輸送裝置’其中Z為〇，Ri和r2為相同及h和&為相同。 63·如申請專利範圍第62項之藥物輸送裝置，其中：

Y 為共價鍵，，_(CH2CH2)_，反式 ^Η=〇：Η)_，順式 _(CH=CH)-或-(Cs c)-;及 Rs和h各自獨立地為_h，脂族或經取代之脂族基團，或R5為和R0為視情況可經取代之芳基基團，或， R5和I 一起為視情況可經取代之C2_C6伸烷基基團。 64.如申請專利範圍第63項之藥物輸送裝置，其中： Y 為-C(R5R6)-; K和1各自為視情況可經取代之芳基基團；及 I和I各自為視情況可經取代之脂族基團。 65 ·如申睛專利範圍第64項之藥物輸送裝置，其中& 123 200826926 為-Η和R6為-Η，脂族或經取代之脂族基團。 66. 如申請專利範圍第65項之藥物輸送裝置，其中R3 和R4各自為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯甲基、吡啶基、或C1-C8烷氧基取代之烷基基團和116為-11或甲基。 67. 如申請專利範圍第66項之藥物輸送裝置，其中& 和R2各自為視情況可經取代之苯基基團。 68. 如申請專利範圍第67項之藥物輸送裝置，其中以 h表示之苯基基團和以R2表示之苯基基團視情況可經一或多個選自由下列組成之群組的基團取代：-Ra，-OH，-Br， -cn，-I，-F，-ORa，-0-C〇Ra，-CORa，-CN，-NCS，·Ν02， -COOH，-S03H，-NH2, -NHRa，-NH(RaRb)，-COORa，-CHO， -C〇NH2，-CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRcCORa， -NHCONH2，-NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2， -NRcCONRaH，-NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa，-C(=NH)-(RaRb)，-C(=NRC)-NH2，-C(=NRc)-NHRa， -C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa， -NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRC)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd· C(=NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2， -NR、C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHNRaRb，-S02NH2，-S02NHRa，-S02NRaRb， -CH=CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc = CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa-，-S(0)Ra，和-S(0)2Ra，其中Ra-Rd各自獨立地為烷基基團，芳族基團，非-芳族雜 124 200826926 環基團；或，-N(RaRb)，一起形成視情況可經取代之非-芳族雜環基團，其中以Ra-Rd表示之烷基、芳族和非-芳族雜環基團和以-N(RaRb)表示之非-芳族雜環基團各自視情況地獨立地經一或多個以R#表示之基團取代，其中R#為R+，-OR+，-0(鹵烷基），-SR+，-N02，-CN，-NCS，-N(R+)2，-NHC02R+，-NH(0)R+，-NHNHC(0)R+，-NHC(0)N(R+)2，-NHNHC(0)N(R+)2 ， -NHNHC02R+ ， -C(0)C(0)R+ ，- C(〇)CH2C(0)R+，-C02R+，-C(0)R+，C(0)N(R+)2, -0C(0)R+， -OC(0)N(R+)2 ， -S(0)2R+ ， -S02N(R+)2 ， -S(0)R+ ，- NHS02N(R+)2，-NHS02R+，-C(=S)N(R+)2，或-C(=NH)-N(R+)2 ;其中R+為-H，視情況可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵、-CN、-N02、胺、烷胺或二烷胺取代之C1-C4 烷基基團，單環雜芳基基團、非-芳族雜環基團或苯基基團；或-N(R+)2為非-芳族雜環基團，其限制條件為以R+和-N(R+)2 表示之包含第二個環胺的非-芳族雜環基團視情況可被醯化或烧化。 k 69.如申請專利範圍第68項之藥物輸送裝置，其中以 R!和R2表示之苯基基團視情況可經C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯甲基、口比啶基、-OH、-NH2、-F、-cn、-Br、-I、-N02 或-CN 取代。 70.如申請專利範圍第69項之藥物輸送裝置，其中以 h和R2表示之苯基基團視情況可經-OH、-CN、鹵素、C1-4烷基或C1-C4烷氧基取代和R3和R4各自為視情況可經-OH、鹵素或C1-C4烷氧基取代之甲基或乙基。 125 200826926 71 ·如申請專利範圍第63項之藥物輸送裝詈， Y 為-CR5R6-; 其中 R〗和&皆為視情況可經取代之脂族基團；為-Η ;及 R6為-Η或視情況可經取代之脂族基團。 72.如申請專利範圍第71項之藥物輸送裝置，和&皆為視情況可經至少一個烷基基團取代 /、中烷基基團。環

73·如申請專利範圍第72項之藥物輪送裝置，和I皆為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯其中I 或C1-C8；):完氧基取代之烧基基團；及r 土、人八6钓·Η或甲美 74.如申請專利範圍第73項之藥物輪送裝置，和Rz皆為環丙基或1_曱基環丙基。、’其中項之藥物輪送 7 5 ·如申請專利範圍第5 3 - 6 1項中任裝置，其中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中·· R7_R8皆為-H，及： R6皆 R6皆為，; 基’ R5為甲 R1和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，為-H， K和I皆為苯基，&和&皆為乙基，及&和 Ri和Rz皆為4 -氣基本基’ Rs和I皆為甲 126 200826926 基，及R6為-Η ; 心和R2皆為4-甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 心和R2皆為苯基，R3和R4皆為曱基，R5為甲基，及 R6 為-H ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，R5為甲基，及 R6 為-Η ; Ri和R2皆為4·氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 丨和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; 心和R2皆為3-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和 " R6皆為-H ; Ri和R2皆為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R^6為-Η，心和R2皆為2-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及 R5和R6皆為-H ; I和R2皆為3-曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基， 127 200826926 及R5和R6皆為-Η ; I和R2皆為2,3-二曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二氟苯基，R3和R4皆為甲基，及和R6 皆為-Η ; I和R2皆為2,5-二氟苯基，R3和R4皆為曱基，R5為甲基，及R6為-H ; R!和R2皆為2,5-二氯苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 1^和112皆為2,5-二甲基苯基，113和114皆為甲基，及 R5和R6皆為-Η ; 1^和112皆為2,5-二甲氧基苯基，尺3和114皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; h和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; 1^和112皆為2,5-二甲氧基苯基，113和114皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; h和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; I和R2皆為環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為曱基，及R6為-H ; 和R2皆為1-曱基環丙基，R3和R4皆為曱基，及R5 128 200826926 和R6皆為-Η ; Κ和R2皆為1 -甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基和R6為·Η ; I和R2皆為1 -甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為乙基’及為-H，心和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為曱基，R5為正丙基，及R6為-Η ; 心和R2皆為1 -甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為甲基； Ri和R2皆為1 -甲基環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和 R6皆為-H ; h和R2皆為1-甲基環丙基，R3為甲基，R4為乙基，及R5和R6皆為-H ; 心和R2皆為2-甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為2-苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 '和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為1 -苯基環丙基，R3和R4皆為曱基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為環丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; I和R2皆為環戊基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 皆為-Η ; h和R2皆為環己基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 129 200826926 皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為苯基，及和R6 皆為-Η ; R!和R2皆為甲基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為曱基，R3和R4皆為第三-丁基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2皆為甲基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為第三-丁基，R3和R4皆為曱基，及R5和 R6皆為-H ; h和R2為乙基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為-H ;或 Ri和R2皆為正-丙基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 皆為-Η。 76.如申請專利範圍第53-61項中任一項之藥物輸送裝置，其中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受鹽。 77.如申請專利範圍第53-61項中任一項之藥物輸送裝置，其中該化合物以下列結構式之一表示： 130 200826926

或其醫藥上可接受鹽。 78.如申請專利範圍第77項之藥物輸送裝置，其中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受鹽。 79. 如申請專利範圍第78項之藥物輸送裝置，其中該化合物為二鈉或二鉀鹽。 80. 如申請專利範圍第53-61項中任一項之藥物輸送裝置，進一步包含一種選自由紫杉醇（taxol )、紫杉醇類 131 200826926 似物、地可得莫立（Discodermolide )(也叫做NVP-XX-A-296 );埃博黴素類（Epothilones )(例如埃博黴素 (Epothilone ) A、埃博黴素B、埃博黴素C (也叫做去氧埃博黴素（desoxyepothilone) A或dEpoA);埃博黴素D (又稱為KOS-862、dEpoB、和去氧埃博黴素B );埃博黴素E ;埃博黴素F ;埃博黴素B N-氧化物；埃博黴素a N-氧化物；16-氮雜-埃博黴素B ; 21-胺基埃博黴素B (也叫做BMS_3l〇7〇5) ;21-羥基埃博黴素D (也叫做去氧埃博黴素F和dEpoF) 、26-氟埃博黴素）；FR-182877 (藤澤 (Fujisawa)，也叫做 WS-9885B)、BSF-223651 (BASF，也叫做 ILX-651 和 LU-223651 ) ; AC-7739 (味之素 (Ajinomoto )，也叫做 AVE-8063A 和 CS-39. HC1 ); AC-7700 (味之素（Ajinomoto )，也叫做 AVE-8062、AVE-8062A、 CS-39-L-Ser.HCl ’ 及 RPR-258062A );非吉諾利得 (Fijianolide ) B ;羅瑪利得（Laulimalide );卡利貝西得 (Caribaeoside ):卡利貝林（Caribaeolin );泰卡諾利得 (Taccalonolide )，艾權基洛素（Eleutherobin );沙可地泰（Sarcodictyin ):羅瑪利得（Laulimalide );地泰他、;丁 (Dictyostatin) -1 ;爪秋芬（Jatrophane)醋類；及其類似物和衍生物組成之群組的微管蛋白（micr〇tubuiin )穩定劑，其中微管蛋白（microtubulin )穩定劑被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 81.如申請專利範圍第80項之藥物輸送裝置，其中微管蛋白（microtubulin)穩定劑為紫杉醇（tax〇1)或紫杉醇 132 200826926

類似物。 82.如申請專利範圍第81項之藥物輪送裝置，其杉醇（taxol )類似物係以選自下列之結構式表示· /、 ^ R 一 Λ2

其中： R10為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團，經取代之苯基基團，_SRi9 _NHRi9或_〇Ri9 ; R1 1為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，芳基基團或經取代之芳基基團； R12為-H，-OH，低級烷基，經取代之低級烷基，低級 133 200826926 烷氧基，經取代之低級烷氧基，-〇-c(o)-(低級烷基），-ο-c(o)-(經取代之低級烷基），-o-ch2_o-(低級烷基）-s-ch2- 〇-(低級烷基）； R13 為-H，-CH3，或，與 R14 — 起為-CH2-; R14為-Η，-OH，低級烷氧基，_0-C(0)-(低級烷基），經取代之低級烷氧基，·0-(：(0)-(經取代之低級烷基），-0-CH2-0-P(〇)(〇H)2，-0-CH2-0-(低級烧基），-〇-CH2-S-(低級烷基）或與R2Q —起為雙鍵； R15為-H，低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，烷氧基曱基，烷硫基甲基，_0C(0)-0(低級烷基），-0C(0)-〇(經取代之低級烷基），-0C(0)-NH(低級烷基）或-〇C(0)_ NH(經取代之低級烷基）； r16為苯基或經取代之苯基； Ri7為-H，低級醯基，經取代之低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，（低級烷氧基）甲基或（低級烷基）硫基甲基； R18為-H ’ -CH3或與R17和r17和R18鍵結至其之碳原子一起為五或六員非-芳族雜環； R!9為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團，經取代之苯基基團； R20為-H或鹵素；及 Ru為-H，低級烷基，經取代之低級烷基，低級醯基或經取代之低級醯基。 83·如申請專利範圍第82項之藥物輸送裝置，其中： 134 200826926 R10 為苯基，第三-丁氧基，_8_(^2-(：11-((：113)2，-8- CH(CH3)3，-S-(CH2)3CH3，_o-ch(ch3)3，_NH-CH(CH3)3， -CH—C(CH3)2或間-氯苯基； Rn為苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基或對-甲苯基； R12 為-H ’ -OH，CH3CO-或-(CH2)2_N-嗎福琳基； R13為甲基，或，R13和R14 —起為_CH2-; R14 為·Η，-CH2SCH3 或-CH2-〇-P(0)(〇h)2 ; R15 為 CH3CO-; r16為苯基； R17 為-Η，或，R17 和 R18 — 起為-O-CO-O-; R18 為-Η， R20為或-F，及 R21 為-Η，-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 或 _C(〇HCH2)14-CH3 ； -c(o)-ch2_ch(oh)-cooh , _C(0)-CH2-0-C(0)_ ch2ch(nh2)_conh2，-C(0)_CH2_0-CH2CH20CH3 或-C(〇)_ o-c(o)-ch2ch3。 8 4 ·如申請專利範圍第8 3項之藥物輸送裝置，其中紫杉醇（taxol )類似物係選自 135 200826926

136 200826926

137 200826926

138 200826926 \

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141 200826926

85·如申請專利範圍杉醇（taxol)類似物為貞之藥物輪送裝置，其中 (2-經丙基）甲基丙稀醯胺、甲，丙：)# I 基·^ fer fee 2·^^基胺和[2叫2 ^，4 3，4 $，6 沒，9 (2R，3S)、11/3，12α，ΐ2α，12α ]]_612b 二乙醯氧基冬[3' 曱醯胺基-2_(甲基丙烯醯基_甘胺醯基苯基丙胺醯基白胺醯基.甘胺醯氧基）-3-苯基丙醯氧基]-12-苯甲氧基-4, - 二羥基 -4a，8，13，13- 四曱基 142 200826926 a，12b_ 十二氫-1H、7 [l，2-b]氧雜環丁歸 2a，3,4,4a，5,6,9，l〇，l i，12，12 (methano)環癸[3,4]苯并之共聚物。 86·如申請專利範圍第杉醇（taxol)類似物為泰索 87. —種藥物輸送裝置化合物：，11-亞甲基橋 (oxet) 一5-酮 85項之藥物輪送裝置，其中紫帝（taxotere) 〇 ’其包含以下列結構式表示之

或其醫藥上可接受鹽的粒子，其中化合物以蛋白質塗布，其中該蛋其結合之游離蛋白質；及、主層具有與内和— 為以二

/、中一部分之該化合物被包含在該蛋白質塗部分之該化合物與該游離蛋白質結合及爱中蛋^曰硫鍵實質上交聯之白蛋白。 /、贫白質 ’其中包 ’該生物及其組合 • σ申請專利範圍第87項之藥物輸送含=合物之粒子係懸浮在生物相容性水性液, 相容性水性液體係選自由水，鹽水，糖之溶$ 物組成之群組。 89·如申請專利範圍第88項之藥物輸送，物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散料，’立匕 Ρ刀之化合物和分散劑被包在該蛋白質中。 /、 9〇.如申請專利範圍第89項之藥物輸送罝，其中生 143 200826926 =容性分散劑係選自由大豆油；椰子油；撖欖油；紅花 ::棉子油；具有“Ο個碳原子之脂族、環脂族或芳族 “貞’具彳2·30個碳原子之脂族或芳族醇類、且有㈣個碳原子之脂族或芳族醋類；具有2·3〇個碳原子之烷基、芳基、或環醚類；具有㈣個碳原子之燒基或芳基二，彼等視情況可具有大於一個之南素取代基；具有3_3〇個碳原子之酮類；聚烷撐二醇；和其任何二個或更多之組合物組成之群組。 91 ·如申請專利範圍第9〇項之藥物輸送裝置，其中粒子的平均直徑小於約1 〇微米。 92. 如申請專利範圍第91項之藥物輸送裝置，其中粒子的平均直徑小於約1微米。 93. 如申請專利範圍第87項之藥物輸送裝置，其中化合物為二鈉或二鉀鹽。一.如申明專利範圍第8 7項之藥物輸送裝置，進一步包含實質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中之紫杉醇（taxol)或泰索帝（tax〇tere)。 95· —種藥物輸送裝置，其包含以下列結構式表示之化合物：

或其醫藥上可接受Bl ，^ ^ , t、又a 和I杉醇（taxol )或泰索帝 (taxotere)的經蛋白質塗布的粒子， 144 200826926 2中該蛋白質具有與其結合之游離蛋白質；及会八邛刀之化合物和—部分之紫杉醇（taxol )或泰物UXGtei：e)被包含在該蛋白質塗層中及—部分之化合 ―部分之紫杉醇或泰索帝與該游離蛋白質結合； ”中蛋白吳為以二硫鍵實質上交聯之白蛋白。 96·如申請專利範圍第95項之藥物輪送裝置，其中粒子的平均直徑小於約100微米。 97· -種組成物，其係藉由使一種包含以下列結構式表示之化合物：

Z 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之有機相，其中： Y為共價鍵或視情況可經取代之直鏈煙基基團，或， Y與二個其所鍵結之>c=z基團—起為視情況可經取代之芳族基團； RiU立地為-H’視情況可經取代之脂族基團，視情況可經取代之芳基基團，$ &與它們所連接之碳和II原子-起’及/或~和R4與它們所連接之碳和氮原子—起，形成視情況可稠合至芳族環之非_芳族雜環，· 獨立地為-H，視情況可經取代之脂族基團，或現情況可經取代之芳基基團； ζ為0或s ; 和包含聚合物的水性介質，進行音波處理條件經足以 145 200826926 促進聚合物葬± _ 地包住化心二^鍵之交聯的時間以產生實質上或完全 σ物之聚合物外殼而製得。勺：專利範圍第97項之組成物’其中組成物實、匕έ界面活性劑。申明專利範圍第97項之組成物，進一步包含從組成物除去有機相。 ^攸

士申清專利範圍第97項之組成物，進一步包含從組成物除去水相。申叫專利範圍第9 7項之組成物’其中聚合物外冗又包含一種生物相容性聚合物。如申凊專利範圍第1 〇 1項之組成物，其中生物相容性聚合物以二硫鍵實質上交聯。 103 ·如申睛專利範圍第102項之組成物，其中交聯聚 a物為天然發生的聚合物、合成聚合物或其組合物。 1 04·如申請專利範圍第103項之組成物，其中合成聚合物係選自由包含半胱胺殘基及/或二硫化物基團之合成聚胺基酸類；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯醇；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚曱基丙烯酸羥乙基酯；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯酸；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙基腭唑啉；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯醯胺；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯基σ比咯啶酮；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物 146 200826926 签固您眾烷撐二醇類；及其混合物組成之群組。 105·如申W專利範圍第103項之組成物，其中天然發生的♦合物係選自由蛋白質類、脂質類、多核苷酸類及多醣類組成之群組。 106.如申請專利範圍第1〇5項之組成物，其中蛋白質為血紅素’肌紅素，白蛋白，胰島素，溶菌酵素，免疫球蛋白，巨球蛋白，纖維連接蛋白（fibr〇nectin)，玻呙妝、、、口合蛋白（vltr〇nectin )，血纖維蛋白原，或其組合物。 1〇7·如申請專利範圍第106項之組成物，其中蛋白質為白蛋白。 1〇8·如申請專利範圍第107項之組成物，其中蛋白質為人血清白蛋白。 109·如申請專利範圍第ι〇1項之組成物，其中包含化合物之聚合物外殼係懸浮在生物相容性水性液體中。 11 〇·如申請專利範圍第109項之組成物，其中生物相谷性水性液體係選自由水，緩衝水介質，鹽水，緩衝鹽水，胺基酸之溶液，糖之溶液，維生素之溶液，碳水化合物之 /谷液’及其組合物組成之群組。 111·如申請專利範圍第1〇1項之組成物，其中化合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中，其中化合物和分散劑二者被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 112.如申請專利範圍第111項之組成物，其中生物相容性分散劑係選自由大豆油；椰子油·’撖欖油；紅花子油； 147 200826926

棉：油;具有4,個碳原子之脂族、環脂族或芳族煙類. 具有二0、個碳原子之脂族或芳族醇類；具有㈣個碳原子之月日方矢或芳族酷来首· g 士人原、-t ,，、有2-30個碳原子之烷基、成環鱗類；具有㈣個碳原子之烧基或芳編"視憤況可具有大於一個之，素取代基；具有3_3〇個碳= 納類’聚烧樓二醇；和其任何二個或更多之組婵組。、取<

113·如申請專利範圍第97 外殼的平均直徑小於約10微米。 114·如申請專利範圍第外级的平均直徑小於約1微米項之組成物，其中聚合物 97項之組成物，其中聚合物 "5.如申請專利範圍第97項之組成物，其中聚合物外殼之平均“殼厚，，小於約25奈米。 116·如申請專利範圍第97_115項中任一項之組成物，其中Z為〇 ’ Rl和R2為相同及R3和R4為相同。 11 7·如申凊專利範圍第116項之組成物，其中：

Y 為共價鍵，_C(R5R6)-，_(CH2CH2)-，反式-(CH=CH)-，順式-(CH=CH)-或;及 Rs和各自獨立地為-Η，脂族或經取代之脂族基團，成R5為-Η和R0為視情況可經取代之芳基基團，或， Rs和R6 一起為視情況可經取代之C2-C6伸烷基基團。 118·如申請專利範圍第U7項之組成物，其中： Y 為 _c(R5R6)-; Rl和Rl各自為視情況可經取代之芳基基團；及 148 200826926 r3和r4各自為視情況可經取代之脂族基團。 1 1 9.如申請專利範圍第11 8項之組成物，其中R5為-Η和R6為-H，脂族或經取代之脂族基團。 120.如申請專利範圍第119項之組成物，其中R3和 R4各自為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯曱基、吡啶基、或C1-C8烷氧基取代之烷基基團和R6為-H或甲基。 1 2 1.如申請專利範圍第1 20項之組成物，其中心和 R2各自為視情況可經取代之苯基基團。 122.如申請專利範圍第121項之組成物，其中以心表示之苯基基團和以R2表示之苯基基團視情況可經一或多個選自由下列組成之群組的基團取代：-Ra，-OH，-Br，-C1，小-F，-ORa，-0-C0Ra，-CORa，-CN，-NCS，-N02，-COOH， -S03H，-NH2, -NHRa，-NH(RaRb)，-COORa，-CHO, -CONH2， -CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRcCORa，-NHCONH2， NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2，-NRcCONRaH， NRcCON(RaRb) ， -C(=NH)_NH2 ， -C(=NH)-NHRa ，-C(=NH)-(RaRb) ， -C(=NRc)-NH2 ， -C(=NRc)-NHRa ，-C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa， -NH_C(=NH)-N(RaRb)，_NH-C(=NRc)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2， -NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，_NHNH2，-NHNHRa，-NHNRaRb，-S02NH2，-S02NHRa，-S02NRaRb， -CH=CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，- 149 200826926 CRC二CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa-，-S(0)Ra，和-S(0)2Ra，其中Ra-Rd各自獨立地為烷基基團，芳族基團，非-芳族雜環基團；或，-N(RaRb)，一起形成視情況可經取代之非-芳族雜環基團，其中以Ra-Rd表示之烷基、芳族和非-芳族雜環基團和以-N(RaRb)表示之非-芳族雜環基團各自視情況地和獨立地經一或多個以R#表示之基團取代，其中以#為R+， -OR+，-0(鹵烷基），-SR+，-N02，-CN，-NCS，-N(R+)2，-NHC02R+，-NH(0)R+，-NHNHC(0)R+，-NHC(0)N(R+)2，-NHNHC(0)N(R+)2 ， -NHNHC02R+ ， -C(0)C(0)R+ ，- C(0)CH2C(0)R+，-C02R+，-C(0)R+，C(0)N(R+)2, -0C(0)R+， -0C(0)N(R+)2 ，-S(0)2R+ ，- S02N(R+)2 ，-S(0)R+ ，- NHS02N(R+)2，-NHS02IT，-C(=S)N(R+)2，或-C(=NH)-N(R+)2 ;其中R+為-H，視情況可經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵、-CN、-N02、胺、烷胺或二烷胺取之C1-C4 烷基基團，單環雜芳基基團，非-芳族雜環基團或苯基基團；或-N(R+)2為非-芳族雜環基團，其限制條件為以R+和-N(R+)2 表示之包含第二個環胺的非-芳族雜環基團視情況可被醯化或烷化。 123.如申請專利範圍第122項之組成物，其中以心和R2表示之苯基基團視情況可經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯甲基、吼啶基、-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-N02 或-CN 取代。 124·如申請專利範圍第123項之組成物，其中以心和R2表示之苯基基團視情況可經-OH、-CN、鹵素、C1-4 150 200826926 烧基或C1-C4烷氧基取代及&和R4各自為視情況可經_ OH、鹵素或ci-C4烷氧基取代之甲基或乙基。 125·如申請專利範圍第117項之組成物，其中： y 為-CR5R6-; R1和R2皆為視情況可經取代之脂族基團； R5為-H ;及 R6為-H或視情況可經取代之脂族基團。 f 126.如申請專利範圍第125項之組成物，其中R和 2皆為視情況可經至少一個烷基基團取代之C3_C8環烷基基團。 127·如申請專利範圍第126項之組成物，其中r3和玟4皆為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯曱基、吡啶基、或CKC8烷氧基取代之烷基基團；及&為—H或甲基。 128.如申請專利範圍第127項之組成物，其中Ri和尺2皆為環丙基或1 -甲基環丙基。 \ 129.如申請專利範圍第974 15項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

，其中：或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物 RrR8皆為苯-H，及： R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆尺1和R2皆為苯基，r3和^ 151 200826926 % 礞 ” Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，及R5和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為曱基，R5為曱基，及R6為-Η ; 心和R2皆為4-甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，為甲基，及 R6 為-H ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，R5為甲基，及 ( R6 為-H ; Ri和R2皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,5_二曱氧基苯基，R3和R4皆為曱基， R5為曱基，及R6為-H ; Ri和R2皆為3-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 v 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2皆為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，R5為曱基，及為-Η，和R2皆為2-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及 R5和R6皆為-H ; K和R2皆為3-甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 152 200826926 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; K和R2皆為2,5-二氟苯基，R3和R4皆為甲基，及&和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二氟苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及R6為-Η ; R!和R2皆為2,5-二氯苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 尺1和112皆為2,5-二甲基苯基，113和114皆為曱基，及 R5和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及和R6皆為-H ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基， R5為甲基，及R6為-H ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為乙基，及和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，h為甲基， 153 200826926 及Rg為-Η， I和R2皆為1 -曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為1-曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基和R6為-H ; Ri和R2皆為1 -曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為乙基’及1^6為-H， Ri和R2皆為1 ·甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為正丙基，及R6為-H ; h和R2皆為1-曱基環丙基，r3和r4皆為甲基，及r5 和r6皆為甲基； I和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2皆為1-甲基環丙基，R3為曱基，R4為乙基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2-曱基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為2-苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為1 -苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為環丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; h和R2皆為環戊基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 154 200826926 皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 皆為-Η ; R!和R2皆為環己基，R3和R4皆為苯基，及和R6 皆為-Η ; 心和R2皆為甲基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; 和R2皆為甲基，R3和R4皆為第三-丁基，及R5和 R6皆為-H ; h和R2皆為甲基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-H ; R!和R2皆為第三-丁基，R3和R4皆為曱基，及R5和 R6皆為-H ; 和R2為乙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為- H ;或 R!和R2皆為正-丙基，R3和R4皆為曱基，及R5和R6 皆為-Η。 13 0.如申請專利範圍第97-115項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受鹽。 1 3 1.如申請專利範圍第97-11 5項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式之一表示： 155 200826926

或其醫藥上可接受鹽。 132·如申請專利範圍第13ι項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

w Η

S 或其醫藥上可接受鹽。 133·如申請專利範圍第132項之組成物，其中該化合物為二鈉或二卸鹽。 134·如申請專利範圍第97-115項中任一項之組成物，進^包3 一種選自由紫杉醇（taxol )、紫杉醇類似物、地可侍莫立（DiSC〇derm〇lide )(也叫做 Ννρ-Χχ-Α_296 ); 156 200826926 埃博黴素類（EP〇thil〇nes)(例如埃博黴素（Ep〇thil〇ne) A、埃博黴素B、埃博黴素c (也叫做去氧埃博黴素 (desoxyepothilone) A 或 dEpoA);埃博黴素 D (又稱為 KOS-862、dEpoB、和去氧埃博黴素B );埃博黴素E ;埃博黴素F;埃博黴素BN_氧化物；埃博黴素AN_氧化物；' 16-氮雜-埃博黴素B;21-胺基埃博黴素B (也叫做8]^8_ 3 1 0705 ); 21 -羥基埃博黴素D (也叫做去氧埃博黴素F和 dEpoF)、26-氟埃博黴素）；FR_182877 (藤澤（Fujisawa)，也叫做 WS-9885B)、BSF-223651 (BASF，也叫做 ILX_651 和 LU-22365 1 ) ; AC-7739 (味之素（Ajin〇m〇t〇)，也叫做 AVE-8063A 和 CS-39· HC1 ) ; AC-7700 (味之素 (Ajinomoto )，也叫做 AVE.8062、AVE-8062A、CS_39_ L-Ser.HCl，及 RPR-258062A);非吉諾利得（Fijian〇nde) B ;羅瑪利得（Laulimalide );卡利貝西得（caribae〇Side ); 卡利貝林（Caribaeolin);泰卡諾利得（Taccal〇n〇lide); 艾榴塞洛素（Eleutherobin);沙可地泰（sarcodictyin); 羅瑪利得（Laulimalide );地泰他汀（Dictyostatin ) -1 ; 爪秋芬（Jatrophane )酯類；及其類似物和衍生物組成之群組的微管蛋白（microtubulin )穩定劑，其中微管蛋白 (microtubulin )穩定劑被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 135·如申請專利範圍第134項之組成物，其中微管蛋白（microtubulin)穩定劑為紫杉醇（taxol)或紫杉醇類似物。 157 200826926 1 36·如申請專利範圍第135項之組成物，其中紫杉醇 taxol )類似物係以選自下列之結構式表示：

其中： R10為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團，經取代之苯基基團，-SR19，-NHR19或-OR19 ; Ri!為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，芳基基團或經取代之芳基基團； R12為-H，-OH，低級烷基，經取代之低級烷基，低級 158 200826926 烷氧基，經取代之低級烷氧基，·〇-C(〇)_(低級烷基），_〇_ c(〇H經取代之低級烷基），-〇_ch2-o-(低級烷基）-s-ch2-〇-(低級烷基）； R13 為-H，-CH3，或，與 R" 一起為 _ch2_; R14為-Η，-OH，低級烧氧基，_〇_c(〇)-(低級烧基），經取代之低級烷氧基，_〇_C(〇)-(經取代之低級烷基），-〇- CH2-0-P(〇)(〇H)2，-〇-CH2-0-(低級；)：完基），-〇-CH2-S·(低級烧基）或與R2() —起為雙鍵； f . \ R15為-Η，低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，烷氧基甲基，烷硫基甲基，-〇c(〇)-〇(低級烷基）…〇c(〇)_ 0(經取代之低級烷基），_〇C(0)_NH(低級烷基）或_〇c(〇> NH(經取代之低級烷基）； Ri6為苯基或經取代之苯基；為胃Η，低級醯基，經取代之低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基 '(低級烷氧基）甲基或（低級烷基）硫基甲基； C 、、為-Η、-CH3或與Rn和r17和ri8鍵結至其之碳原子一起為五或六員非-芳族雜環； Rm為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團，經取代之苯基基團； R20為-H或鹵素；及為-H ’低級烧基，經取代之低級烧基，低級醯基或經取代之低級酿基。 13 7·如申請專利範圍第136項之組成物，其中： 159 200826926 Rio 為苯基，第三-丁氧基，44112-(：11-((：1"13)2，-8- CH(CH3)3 ’ -S-(CH2)3CH3，-0-CH(CH3)3，-NH-CH(CH3)3， -CH=C(CH3)2或間-氯苯基； Rn為苯基，（CH3)2CHCH2-，-2-呋喃基，環丙基或對_ 甲苯基； R12 為-H, _0H，CH3CO-或-(CH2)2-N-嗎福啉基； Ri3為甲基，或，R13和R14 —起為_CH2-; R14 為-Η，-CH2SCH3 或-CH2-0-P(〇)(〇H)2 ; R15 為 CH3CO-; r16為苯基； R17 為-Η，或，R17 和 r18 一起為 _〇_C〇_〇-; R!8 為-Η ; R20為-H或-F ;及 R21 為-H，-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(0)-(CH2)14-CH3 ； -C(0)-CH2-CH(0H)-C00H ， -C(0)-CH2-0-C(0) - CH2CH(NH2)_CONH2 ， -C(0)-CH2-0--CH2CH20CH3 或. c(o)-o-c(o)-ch2ch3。 13 8.如申請專利範圍第137項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物係選自： 160 200826926

161 200826926

162 200826926

163 200826926

164 200826926

165 200826926

166 200826926 ί

139·如申請專利範圍第138項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物為Ν-(2-經丙基）曱基丙稀酸胺、甲基丙稀醯基甘胺酸-2-羥丙基醯胺和[2aR[2 α，4冷，4冷，6冷，9 α (2R，3S)，11 召，12α，12α，12α ]]-6，12b-二乙醯氧基-9-[3-苯甲醯胺基-2-(甲基丙烯醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-L-白胺酸基·甘胺酿氧基）-3-苯基丙酿氧基]-12-苯曱氧基- 167 200826926 4，11-二羥基 _4a，8,13，13-四甲基 23’3’4,4&’5’6’9’10，11，12，12&，121)_十二氫，_7，11_亞甲基橋 (methano)環癸[3,4]苯并n，2_b]氧雜環丁烯（㈣t)_5, 之共聚物。 1收如申請專利範圍第139項之組成物，其中紫杉醇 (taxol)類似物為泰索帝（tax〇tere)。 ⑷.-種組成物，其係藉由使—種包含以下列結表示之化合物：

s 或其醫藥上可接受的鹽之有機相，和包含生物相容性聚合物的水性介質，進行音波處理條件經足以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的叶間以產生貫質上或完全地包住化合物之聚合物外殼而製得；其中生物相容性聚合物外殼為白蛋白。 M2·如申請專利範圍第141項之組成物，其中包含化 a物之♦ a物外叙係懸浮在生物相容性水性液體中，該生物相容性水性液體係選自由水、鹽水、糖之溶液、及其組合物組成之群組。 143.如申請專利範圍第142項之化合物，其中化合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中，其中化合物和分散劑皆被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 168 200826926 144.如申請專利範圍第143項之容性分散劑係選自、，其中生物相八立’田，椰子油；撖棉子油丨具有4_3〇儆彳見油，紅花子油；具有2_3〇個碳月j + f知私或方族烴類；厌原子之脂族或芳族醇類；具子之脂族或芳族酉旨類· 々古石反原大負，具有2-30個碳原子之烷美或環醚類；具有。卞之烷基、方基、 “反原子之烷基或芳基鹵類，視情況 ^ >7ς — >flJI Jfc； φ -- 類；聚 ….幽素取代基；具有3_30個碳原子之酮

、疋聲—醇，和其任何二個或更多之組合物組成之群組0 %專利範圍第141項外设的平均直彳⑤| ^ J且仏小於約1 0微米▽ 46·如申清專利範圍第145項之組成物，其中聚人物外殼的平均直彳①| J直仏小於約1微米。 47·如申晴專利範圍第141項之組成物，其中聚合物外tv又之平均殼厚，，小於約25奈米。 148·如申請專利範圍第141項之組成物，其中化合物為"一納或二鉀鹽。 149·如申請專利範圍第141項之組成物，進一步包含貝貝上或完全地包在聚合物外殼中之紫杉醇（taxol )或泰索帝（taxotere) 〇 150·如申請專利範圍第141項之組成物，其中組成物實質上沒有包含界面活性劑。 15丨·如申請專利範圍第141項之組成物，進一步包含從組成物除去有機相。 169 200826926 152•如申請專利範圍第141項之組成物，進一步包含從組成物除去水相。 153. —種組成物，其係藉由使一種包含以下列結構式表示之化合物··

或其醫藥上可接受的鹽，和紫杉醇（tax〇i )或泰索帝 (taxotere)之有機相，及包含生物相容性聚合物的水性介質，進行音波處理條件經足以促進該生物相容性聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生實質上或完全地包住化合物和紫杉肖（加。1) 或泰索帝（taxotere)之聚合物外殼而製得，其中生物相容性聚合物為白蛋白。

1 5 4 ·如申請專利範圍第1 5 3項之組成物，其中聚合物外殼的平均直禋小於約100微米。 155· 一種組成物，其係藉由使一種包含以下列結構式表示之化合物： Ri

r2 170 200826926 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物之有機相，其中： Y為共價鍵或視情況可經取代之直鏈烴基基團，戍， γ與二個其所鍵結之>c=z基團一起為視情況可經取代之芳族基團； f % K-R1 2 3 4獨立地為-H，視情況可經取代之脂族基團，視情況可經取代之芳基基團，或R〗和I與它們所連接之碳和氮原子一起，及/或I和R4與它們所連接之碳和氮原子一起，形成視情況可稠合至芳族環之非-芳族雜環· Us獨立地為-H，視情況可經取代之脂族基團，咬視情況可經取代之芳基基團； Z為〇或s ; 和包含聚合物的水性介質，在高壓均質化機中於約100 最多至約100,000 psi範圍之壓力下進行高剪切條件經足以促進該聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生實質上或完全地包住化合物之聚合物外殼而製得。 155項之組成物，其中組成物 155項之組成物，進一步包含 155項之組成物，進一步包含 155項之組成物，其中該高剪 30,000 pSi範圍之壓力下。 159項之組成物，其中該高剪 171 1 5 6 ·如申請專利範圍第只貝上’又有包含界面活性劑。 2 157·如申請專利範圍第從組成物除去有機相。 158·如申請專利範圍第從組成物除去水相。 3 159.如申請專利範圍第切條件係於約3000最多至約 4 160·如申請專利範圍第 200826926 切备、件係於約6000最多至約25，000 psi範圍之壓力下。 1 6 1 ·如申請專利範圍第1 5 5項之組成物，其中該組成物被進一步滅菌過濾。 162_如申請專利範圍第155項之組成物，其中聚合物外嫒包含生物相容性聚合物。 163·如申請專利範圍第162項之組成物，其中生物相谷性聚合物以二硫鍵實質上交聯。 164如申請專利範圍第163項之組成物，其中交聯聚合物為天然發生的聚合物、合成聚合物或其組合物。 165·如申請專利範圍第164項之組成物，其中合成聚合物係選自由包含半胱胺殘基及/或二硫化物基團之合成聚胺基酸類；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯醇；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚甲基丙烯酸羥乙基酯；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯酸；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙基腭唑啉；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚丙烯醯胺；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚乙烯基吼咯啶酮；修飾以包含游離氫硫基基團及/或二硫化物基團之聚烷撐二醇類；及其混合物組成之群組。 1 6 6 ·如申請專利範圍第16 4項之組成物，其中天然發生的聚合物係選自由蛋白質類，脂質類，多核苷酸類及多醣類組成之群組。 167·如申請專利範圍第166項之組成物，其中蛋白質 172 200826926 為血紅素，肌紅素，白蛋白，胰島素，溶菌酵素，免疫球蛋白，α-2-巨球蛋白，纖維連接蛋白（fibronectin)，玻璃體結合蛋白（VitronecUn)，血纖維蛋白原，或其組合物0 168·如申請專利範圍第167項之組成物，其中蛋白質為白蛋白。 169·如申請專利範圍第ι68項之組成物，其中蛋白質為人血清白蛋白。

170·如申請專利範圍第ι62項之組成物，其中包含化合物之聚合物外殼係懸浮在生物相容性水性液體中。 171·如申請專利範圍第17〇項之組成物，其中生物相容性水性液體係選自由水，緩衝水介質，鹽水，緩衝鹽水，胺基酸之溶液，糖之溶液，維生素之溶液，碳水化合物之溶液及其組合物組成之群組。 172·如申請專利範圍第162項之組成物，其中化合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中，其中化合物和分散劑皆被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 172項之組成物，其中生物相椰子油；撖欖油；紅花子油； 173·如申請專利範圍第容性分散劑係選自由大豆油；棉子油’具有4-30個碳原子之脂族、環脂族或芳族烴類； ”有们妷原子之脂族或芳族醇類；具有2-30個碳原子：脂族或芳族酿類；具有2,個碳原子之烷基、芳基、成環鱗類，具有3 〇個碳片子 — ?、于之足基或方基齒類，視情況 A於個之卣素取代基；具有3-30個碳原子之酮 173 200826926 類’ ♦纟元接一酵，和其任何二個或更多之組合物組成之群組。 174·如申請專利範圍第155項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約1 〇微米。 175.如申請專利範圍第155項之組成物，其中聚合物外殼的平均直徑小於約1微米。 176·如申請專利範圍第155項之組成物，其中聚合物外冗又之平均“殼厚”小於約2 5奈米。 1 7 7.如申晴專利範圍第1 5 5 -1 7 6項中任一項之組成物’其中Z為〇，&和r2為相同及r3和r4為相同。如申請專利範圍第ι77項之組成物，其中： γ 為共價鍵，-C(R5R6)-，-(CH2CH2)_，反式-(CH=CH)-，順式 _(CH=CH)-或-(Cec)-;及 Rs和I各自獨立地為_H，脂族或經取代之脂族基團，或R5為-H和R0為視情況可經取代之芳基基團、或， I Rs和R6 一起為視情況可經取代之C2-C6伸烷基基團。 — 179·如申請專利範圍第178項之組成物，其中： Y 為-C(R5R6)-; R1和R2各自為視情況可經取代之芳基基團；及和R4各自為視情況可經取代之脂族基團。 180.如申請專利範圍第179項之組成物，其中心為_ H和I為-H、脂族或經取代之脂族基團。 1 8 1.如申請專利範圍第丨8〇項之組成物，其中&和心各自為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯曱基、吡啶基、 174 200826926 或Cl-C8烷氧基取代之烷基基團和R6為-Η或甲基。 182. 如申請專利範圍第181項之組成物，其中心和 R2各自為視情況可經取代之笨基基圑。 183. 如申請專利範圍第182項之組成物，其中以R, 表示之苯基基團和以R2表示之苯基基團視情況可經一或多個選自由下列組成之群組的基團取代：-Ra，-OH，-Br，-CM， -I，-F，-ORa，-0-C0Ra，-CORa，-CN，-NCS，-N02，-COOH， _S03H，-NH2, -NHRa，-NH(RaRb)，-COORa，-CHO, -CONH2， -CONHRa，-CON(RaRb)，-NHCORa，-NRcCORa，-NHCONH2， -NHCONRaH，-NHCON(RaRb)，-NRcCONH2, -NRcCONRaH， -NRcCON(RaRb) ， -C(=NH)-NH2 ， -C(=NH)-NHRa ，- C(=NH)-(RaRb) ， -C(=NRc)-NH2 ， -C(=NRc)-NHRa ，- C(=NRC)-N(RaRb)，-NH_C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa， -NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRC)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)_N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2， -NRd-C(=NRc)_NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa，-NHNRaRb，-S02NH2，-S02NHRa，-S02NRaRb， CH=CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc = CHRa，-CRc = CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa-，-S(0)Ra，和-S(0)2Ra，其中Ra-Rd各自獨立地為烷基基團、芳族基團、非-芳族雜環基團；或，-N(RaRb)，一起形成視情況可經取代之非-芳族雜環基團，其中以Ra-Rd表示之烷基、芳族和非-芳族雜環基團和以-N(RaRb)表示之非-芳族雜環基團各自視情況地 175 200826926 和獨立地經一或多個以R#表示之基團取代，其中R#為R+， -OR+，-0(鹵烷基），-8尺+，-购2，-01，->^，->1(11+)2，-NHC02R+，-NH(0)R+，-NHNHC(0)R+，-NHC(0)N(R+)2，-NHNHC(0)N(R+)2 ， -NHNHC02R+ ， -C(0)C(0)R+ ，- C(0)CH2C(0)R+，-C02R+，-C(0)R+，C(0)N(R+)2, -0C(0)R+， -oc(o)n(r+)2 ，-S(0)2R+ ，-S02N(R+)2 ，-S(0)R+ ，-NHS02N(R+)2，-NHS02R+，-C(=S)N(R+)2，或-C(=NH)-N(R+)2 ;其中R+為-H，視情況可經烷基、-烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵、-CN、-N02、胺、烷胺或二烷胺取之C1-C4 烷基基團，單環雜芳基基團，非-芳族雜環基團或苯基基團；或-N(R+)2為非-芳族雜環基團，其限制條件為以R+和-N(R+)2 表示之包含第二個環胺的非-芳族雜環基團視情況可被醯化或烷化。 184. 如申請專利範圍第186項之組成物，其中以心和R2表示之苯基基團視情況可經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、苯基、苯曱基、吡啶基、-OH、-NH2、-F、-cn、-Br、-I、-N02 或-CN 取代。 185. 如申請專利範圍第184項之組成物，其中以心和R2表示之苯基基團視情況可經-OH、-CN、鹵素、C1-C4 烷基或C 1-C4烷氧基取代和R3和R4各自為視情況可經-OH、鹵素或C1-C4烷氧基取代之甲基或乙基。 186. 如申請專利範圍第178項之組成物，其中： Y 為-CR5R6-; Ri和R2皆為視情況可經取代之脂族基團； 176 200826926 R5為-Η ;及 I為-Η或視情況可經取代之脂族基團。 187.如申請專利範圍第186項之組成物，其中&和 R2皆為視情況可經至少一個烷基基團取代之C3-C8環烷基基圑。 188·如申請專利範圍第187項之組成物，其中r3和皆為視情況可經-OH、鹵素、苯基、苯甲基、吨啶基、或Cl-C8烷氧基取代之烷基基團；及&6為_]^或曱基。 189.如申請專利範圍第188項之組成物，其中Ri和 R2皆為環丙基或1-曱基環丙基。 19〇.如申請專利範圍第155-176項中任一項之組成物’其中該化合物以下列表示：

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： R7-R8皆為苯-H，及： R1和R2皆為苯基，r3和r4皆為曱基，及R5和R6皆為-H ; Ri和I皆為苯基，r3和r4皆為乙基，及r5和r6皆為-H ; Ri和R2皆為4-氰基苯基，r3和r4皆為曱基，r5為甲 177 200826926 基，及R6為-Η ; h和R2皆為4-曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基，及 R6 為-Η ; Ri和R2皆為苯基，R3和R4皆為乙基，R5為甲基，及 R6 為-Η ; Ri和R2皆為4-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基，及h和皆為-H ; Ri和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基， R5為曱基，及R6為-H ; Ri和R2皆為3-氰基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; h和R2皆為3-氟苯基，R3和R4皆為甲基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2皆為4-氯苯基，R3和R4皆為甲基，R5為曱基，及R6為-H ; 和R2皆為2-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及 R5和R6皆為-H ; I和R2皆為3-曱氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 心和R2皆為2,3-二甲氧基苯基，R3和R4皆為曱基， 178 200826926 及和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,3-二曱氧基苯基，R3和R4皆為曱基， R5為甲基，及R6為-H ; Ri和R2皆為2,5-二氟苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 尺1和112皆為2,5-二氟苯基，113和114皆為曱基，115為甲基，及R6為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二氯苯基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; Ri和R2皆為2,5-二曱基苯基，R3和R4皆為甲基，及 R5和R6皆為-H ; I和R2皆為2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆為甲基，及和R6皆為-H ; h和R2皆為苯基，R3和R4皆為甲基，及和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2,5-二曱氧基苯基，R3和R4皆為曱基， R5為甲基，及R6為-H ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，及和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環丙基，R3和R4皆為乙基，及和R6 皆為-Η ; 心和R2皆為環丙基，R3和R4皆為甲基，為甲基，及Rs為-Η， R!和R2皆為1 -曱基環丙基，R3和R4皆為曱基，及R5 179 200826926 和R6皆為-Η ; I和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，R5為甲基和R6為-Η ; R!和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為曱基，為乙基’及R^6為-Η， h和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，為正丙基，及R6為-H ; I和R2皆為1-甲基環丙基，R3和R4皆為曱基，及R5 和R6皆為甲基； h和R2皆為1 -甲基環丙基，R3和R4皆為乙基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2皆為1-甲基環丙基，R3為甲基，R4為乙基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為2-甲基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為2-苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; 心和R2皆為1 -苯基環丙基，R3和R4皆為甲基，及R5 和R6皆為-Η ; I和R2皆為環丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; 心和R2皆為環戊基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6 180 200826926 皆為-Η ; Ri和R2皆為環己基，R3和R4皆為苯基，及I和R6 皆為-Η ; 心和R2皆為甲基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ; Ri和R2皆為甲基，R3和R4皆為第三-丁基，及R5和 R6皆為-Η ; 心和R2皆為甲基，R3和R4皆為苯基，及R5和R6皆為-H ; h和R2皆為第三-丁基，R3和R4皆為甲基，及R5和 R6皆為-H ; Ri和R2為乙基，R3和R4皆為甲基，及R5和R6皆為-H ;或 Ri和R2皆為正-丙基，R3和R4皆為甲基，及&和R6 皆為-Η。 191·如申請專利範圍第155-176項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

s s 或其醫藥上可接受鹽。 192.如申請專利範圍第155-176項中任一項之組成物，其中該化合物以下列結構式之一表示： 181 200826926

;及

或其醫藥上可接受鹽。 193.如申請專利範圍第192項之組成物，其中該化合物以下列結構式表示：

或其醫藥上可接受鹽。 194. 如申請專利範圍第193項之組成物，其中該化合物為二鈉或二鉀鹽。 195. 如申請專利範圍第1 55-176項中任一項之組成物，進一步包含一種選自由紫杉醇（taxol )、紫杉醇類似 182 200826926 物、地可得莫立（Discodermolide )(也叫做NVP-XX-A-296 );埃博黴素類（Epothilones )(例如埃博黴素 (Epothilone ) A、埃博黴素B、埃博黴素C (也叫做去氧埃博黴素（desoxyepothilone) A或dEpoA);埃博黴素D (又稱為KOS-862、dEpoB、和去氧埃博黴素B );埃博黴素E ;埃博黴素F ;埃博黴素B N·氧化物；埃博黴素a N_ 氧化物；16-氮雜·埃博黴素B ; 21_胺基埃博黴素B (也叫做BMS_3l〇7〇5) ;21-羥基埃博黴素D (也叫做去氧埃博黴素F和dEpoF ) 、26-氟埃博黴素）；FR_1 82877 (藤澤 (Fujisawa )，也叫做 WS-9885B)、：BSF-223 65 1 ( B ASF，也叫做 ILX-651 和 LU-223651 ) ; AC-7739 (味之素 (Ajinomoto)，也叫做 AVE-8063A 和 CS-39· HC1); AC-7700 (味之素（Ajinomoto )，也叫做 AVE-8062、AVE-8062A、 CS-39-L-Ser.HCl，及 RPR-258062A );非吉諾利得 (Fijianolide ) B ;羅瑪利得（Laulimalide ) •，卡利貝西得 (Caribaeoside );卡利貝林（Caribaeolin ) •，泰卡諾利得 (T accalonolide );艾權塞洛素（Eleutherobin );沙可地泰（Sarcodictyin );羅瑪利得（Laulimalide );地泰他、;丁 (Dictyostatin) -1 ;爪秋芬（Jatrophane)酯類；及其類似物和衍生物組成之群組的微管蛋白（micro tubulin )穩定劑，其中微管蛋白（microtubulin )穩定劑被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 19 6.如申請專利範圍第1 9 5項之組成物，其中微管蛋白（microtubulin)穩定劑為紫杉醇（taxol)或紫杉醇類似 183 200826926 物

197·如申請專利範圍第196項之組成物，其中紫杉醇 taxol )類似物係以選自下列之結構式表示：

其中： R1 〇為低級烧基基團，經取代之低級烧基基團’笨基基團，經取代之苯基基團，-SR19，-NHR19或- 〇Ri9， Ru為低級烷基基團，經取代之低級烷基基團，芳基基團或經取代之芳基基團； R12為-H，-OH，低級烷基，經取代之低級烷基，低級 184 200826926 烧氧基，經取代之低級烧氧基，-〇-c(〇)-(低級炫基）’ C(0)-(經取代之低級烷基），-〇-CH2-0-(低級烷基）-S-CHr 〇-(低級烷基）； R13 為-H，-CH3，或，與 R14 — 起為-CH2-; R14為-Η，-OH，低級烷氧基，-0-C(0)-(低級烷基），經取代之低級烷氧基，-o-c(〇h經取代之低級烷基），〇-ch2-o-p(o)(〇h)2，-0-CH2-0-(低級烧基），-o-ch2-s-(低級烷基）或與r2G一起為雙鍵； R!5為-H，低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，烷氧基甲基，烷硫基曱基，-oc(o)-o(低級烷基），-oc(o)-0(經取代之低級烷基），_0C(0)-NH(低級烷基）或-OC(O)-NH(經取代之低級烷基）； R16為苯基或經取代之苯基； R!7為-H，低級醯基，經取代之低級醯基，低級烷基，經取代之低級烷基，（低級烷氧基）甲基或（低級烷基）硫基曱基； R18為-H ’ -CH3或與Rn和ri7和ri8鍵結至其之碳原子一起為五或六員非-芳族雜環； Rm為低級烧基基團，經取代之低級烷基基團，苯基基團，經取代之苯基基團； R2〇為-H或鹵素；及 Rn為-H ’低級烧基，經取代之低級烷基，低級醯基或經取代之低級醯基。 198.如申請專利範圍第197項之組成物，其中： 185 200826926 Rio 為苯基，第三-丁氧基，_S-CH2-CH-(CH3)2， CH(CH3)3，-S-(CH2)3CH3，-0-CH(CH3)3，-NH-CH(CH3)3， -CH=C(CH3)2或間·氯笨基； Rn為苯基，（CH3)2CHCH2-，-2 —呋喃基，環丙基或對、甲苯基； R12 為-H，-OH，CH3CO·或-(CH2)2_N-嗎福啉基； Ri3為甲基，或，R13和R14 —起為_ch2-; R14 為-Η，-CH2SCH3 或-CH2-0-P(〇)(〇H)2 ; R15 為 CH3CO-; R 1 6為苯基； R17 為-Η，或，R17 和 R18 — 起為-O-CO-O-; R18 為-Η ; R20為-H或-F ;及 R21 為-Η，-C(0)-CHBr-(CH2)13-CH3 或-C(〇HCH2)14-CH3 ； -C(O) - CH2-CH(OH)-COOH ， -C(0)_CH2-0-C(0)- CH2CH(NH2)-CONH2 ， -C(0)-CH2-0--CH2CH20CH3 或_ C(0)-0-C(0)-CH2CH3。 199·如申請專利範圍第198項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物係選自： 200826926

187 200826926 ί

188 200826926

189 200826926

190 200826926

191 200826926

192 200826926

200.如申請專利範圍第199項之組成物，其中紫杉醇 (taxol )類似物為N-(2-經丙基）甲基丙稀醯胺、曱基丙烯醯基甘胺酸-2-羥丙基醯胺和[2aR[2 α，4冷，4冷，6 /3，9 α (2尺，3 8)，11/5，12〇:，12〇；，12“]]-6，121^二乙醯氧基-9-[3-苯甲醯胺基-2-(甲基丙烤醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-L-白胺醯基.甘胺醯氧基）-3 -苯基丙醯氧基]-12-苯甲氧基-4,11- 二羥基 -4a，8，13，13- 四甲基 - 193 200826926 2a，3,4,4a，5,6,9，l〇，i (methano )環癸[3,4]笨之共聚物。 12a，12b-十二氫_1H_7，U_亞甲基橋并[l，2-b]氧雜環丁烯（〇xet) _5_酮二二成物’其”杉醇種包含以下列結構式

202· —種組成物表示之化合物：其係藉由使一

或其醫藥上可接受的鹽之有機相，和包含生物相容性聚合物的水性介質，在高壓均質化機中於約100最多至約1GMGG psi範圍之壓力下進行高剪刀ir、件經足以促進該聚合物藉由二硫鍵之交聯的時間以產生κ貝上或完全地包住化合物之聚合物外殼而製得；其中生物相容性聚合物為白蛋白。〃 203·如申請專利範圍第202項之組成物，其中包含化合物之聚合物外殼係懸浮在係選自由水，鹽水，糖之溶液，及/、、、且a物組成之群組的生物相容性水性液體中。 204·如申請專利範圍第2〇2項之化合物，其中化合物係分散、溶解或懸浮在生物相容性分散劑中，其中化合物和分散劑皆被實質上或完全地包在聚合物外殼中。 2〇5·如申請專利範圍第204項之組成物，其中生物相谷丨生刀散劑係選自由大豆油；椰子油；撖欖油；紅花子油； 194 200826926 梯子油；具有4_30個碳原子之脂族 I有2-3 〇傭石声届工—t 衣月日叔或务族烴類· /、有0個石反原子之腊族或芳族醇類顧’ 子之脂族或芳族醋類；具有2,個碳原子、芙：固破原戈二員，具有…個碳原子之烧基或芳基幽類大於—個之*素取代基；具有3,個碳 ’ 類；聚烷撐二醇；和盆任 ’、子之_ 組。 /、任之組合物組成之群 f 206.如申請專利範圍第2〇2項之組成物其外殼的平均直徑小於約10微米。 σ物 2〇7·如申請專利範圍第206項之組成物，1中外殼的平均直徑小於約i微米。 ’合物 208·如申請專利範圍第2〇2項之組成物，其中聚μ 外叙之平均“殼厚”小於約2 5奈米。一 209·如申請專利範圍第2〇2項之組成物，其中化合物為一納或二鉀鹽。〜210.如中請專利範圍第搬項之組成物，進—步包含實質上或完全地包在生物相容性聚合物外殼中之紫杉醇 (taxol)或泰索帝（tax〇tere)。一 m.如申請專利範圍第搬項之組成物，其中組成物貫質上沒有包含界面活性劑。 212.如申請專利範圍第2〇2項之組成物，進一步包含從組成物除去有機相。 213·如申請專利範圍第2〇2項之組成物，進一步包含從組成物除去水相。 195 200826926 214· ~種組成物，其係藉由使一種包含以下列結構式表示之化合物··

或其商樂上可接受的鹽，和紫杉醇（taxol )或泰索帝 (taxotere )夕士* Ώ 所 & <有機相及包含生物相容性聚合物的水性介 100 1〇M〇〇 psi|^ : 仃鬲另切條件經足以促進該聚合物藉由-栌— 或泰索帝之貝上或完全地包住化合物和紫杉醇白蛋白。“物外^製得；其中生物相容性聚合物為 5·如申請專利範圍第214項之外殼的平均直徑小於約1〇〇微米。、、、成物，其中聚合物十一、圏式：無 196