TW200824689A - Novel compounds - Google Patents

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200824689 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其鹽類，及其於治療調節 電位閘門鈉通道所介導之疾病或症狀的用途。此外，本發 5 明係關於含本發明化合物的組成物及其製備方法。 【先前技術】 應 電位閘門鈉通道係負責初階段的動作電位，其係為起 始於神經元的本體及沿著神經轴突傳遞至末端的一電去極 化電波。在末端，該動作電位觸發鈣的流入和神經遞質的 10 釋出。阻斷電位閘門鈉通道的藥物如利都卡因（lidocaine) 被用作為局部麻醉劑。其他鈉通道阻斷劑如拉莫提金 (lamotrigine)和卡馬西平（carbamazepine)則用於治療癲 癇。後一種情況中，部分抑制電位閘門鈉通道可減少神經 元興奮度和降低發作的散饰。在局部麻醉的實例中，局部 15 阻斷感覺神經元的鈉通道可阻止疼痛刺激的傳導。這些藥 ⑩物的主要特色為其動作使用依賴性機制（use-dependent mechanism of action)。該藥物被認為可穩定在開啟通道之 後迅速適應的不活化狀態。此不活化狀態可產生通道恢復 至其準備再被活化之休止（開啟）狀態前的不反應期。因 20 此，使用依賴性鈉通道阻斷劑可阻止神經元以高頻率放電 例如對反應疼痛剌激時，以及有助於在倒如發生癲癇的長 期神經元去極化期間避免重複地放電。爾於這些藥物在足 夠高的濃度下能阻斷通道的休止或開啟狀態，因此其雖然 200824689 在各實例中有不同的安全範圍，但以低頻率觸發的作用電 位例如在心臟中將不受這些藥物的明顯影響。 電位閛門鈉通道家族係由四種僅發現於骨骼肌之 NaVl J、1·2、1·3、1·6 和 NaV1.4 ;心肌特異性之 NaV1.5 ; 5 及主要發現於感覺神經元之NaV1.7、1·8、1.9的腦特異性 亞群所構成。使用依賴性鈉通道阻斷劑的假設性結合位點 在全部亞群之間具有高度的類似性。因此，例如利都卡因、 _拉莫提金和卡馬西平的藥物無法分辨其之間的差異。然 而，依照正常操作之通道的不同頻率可分辨其之間的差異 10 性。 以使用依賴方式阻斷電位閘門鈉通道的藥物亦可用於 治療某些精神性疾病。 WO 99/26614中述及某些作為鈉通道阻斷劑的經 取代2-甲基丙胺醯胺，及其用於治療全腦和局部缺血後之 15 神經元損傷的方法，以及用於治療、預防或減輕疼痛；用 #作為鎮痙劑；作為抗躁狂憂鬱劑；作為局部麻醉劑；作為 抗心率不整藥物和用於治療或預防糖尿病神經病變。述於 WO 99/26614的化合物包括2-[3-(4-氟苯氧基）-5-吡啶甲胺 基]-2-甲基丙醯胺（亦稱為2-甲基-i\T2-({3-[4-氟苯氧基]-5_ 20 吡啶基}甲基）丙胺醢胺）。 WO 99/35125中述及使用α-胺基醯胺衍生物作為止 痛劑。述於WO 99/35125的化合物包括下式化合物的維甲 釀胺（retinamide): 200824689

nh2 維曱醯胺係臨床上發展用於、么忠a / w〇_㈣中用 =病變性疼痛。 包括風濕性關節炎、痛風、；敏和發炎狀況 芳基化合物。 +㈣和發炎性大腸疾病的雙 【發明内容】 10 種以使用依賴方式阻斷電位閘 本發明的目的係確認一 門鈉通道的化合物。 根據第一態樣 接受鹽類： 15

本發明提供式（I)化合物或其醫藥上可

其中； 、，R4係獨立選自氫和Ci~4烧基，及各環八和B 20 擇性獨立地被高至三個取代基所取代，其分別獨 衣廷由鹵素、羥基、Cl〜4烷氧基、Cl一烷基、Ci~5烷 酉脏土 CF3、CF3〇和氰基所構成之群組，其條件為A必 須含有至少一個CF3基。 又 8 200824689 此處鹵素指氟、氯、溴或碘及直鏈或支鏈的任何烷基、 烷氧基或烷醯基。 在本發明的某些具體實施例中，和r2為甲基’及/ 或環B不進一步被取代，及/或環A僅被一早二氟甲基所 5 取代，及/或R3和R4為氫。 本發明包括下列的化合物： 2_甲基-#2-({4-[4-(三氟甲基）苯基]-2-吼啶基}甲基）丙 —胺醯胺； 岁，2-二甲基-妒-({4-[4-(三氟甲基）苯基]_2·吡啶基}甲 1〇 基）丙胺醯胺； #;，岁，2-三甲基-#2-({4-[4-(三氟甲基）苯基]-2-吡啶基} 甲基）丙胺醯胺； 岁-({4-[4-(三氟甲基）苯基]-2-吼啶基}甲基）甘胺醯胺； 一 妒-({4-[4-(三氟甲基）苯基]-2_〃比啶基}甲基丙胺酼 15胺； 參 #2-({4-[4-(三氟甲基）苯基；1-2-吡啶基}甲基）-D-丙胺醯 胺； 2-甲基·Λ^-({4-[2-(三氟甲基）苯基]-2-吼唆基}甲基）丙 胺酿胺， 20 2-甲基三氟甲基）苯基]-2-吼唆基}甲基）丙 • 胺釀胺； 及其醫藥上可接受鹽類。 熟習本技術者應瞭解式（I)化合物可至少具有一個對 200824689 稱中心而因此存在立體異構物（例如，非鏡像異構物和鏡像 異構物）及本發明包括其各立體異構物和其包括消旋體的 混合物。 可根據文獻中習知的方法獲得式（I)化合物的不同立 5 體異構物，例如藉由製備級HPLC或色譜層析純化法使其 相互分離。可利用具有掌性固定相的製備級HPLC和管枉 或利用熟習本技術者已知的方法解離產生各別鏡像異構物 ⑩而分離一消旋混合物。藉由立體專一性或不對稱合成法亦 可獲得任何已知的異構物。此外，掌性中間體化合物可被 10 解離及用製備本發明對掌化合物的個別立體異構物。 本發明亦包括互變異構物及其混合物。 " 式（I)化合物可形成醫藥上可接受的鹽類。醫藥上可接 -受鹽類為例如具無機酸如氳氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸 和磷酸；具羧酸或有機磺酸所形成的無毒性酸加成鹽類。 _ 其實例包括HC1、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖質 酸鹽（saccharate)、富馬酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、草 酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽（camsylate)、 甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘 20 酸鹽（pamoate)。參考適當的藥用鹽類請看Berge等人，丄 Pharm· Sd，66 : 1〜19，1977 ; P,L· Gould，/«ierwaizozia/ 33(1986)，201 〜217;以及 Bighley 等人，農襄#游f存全#，細約Marcel Dekker公司，1966， 200824689 第13卷第453〜497頁。 熟習本技術者將瞭解最後去保護階段被製成的某些式 (I)化合物受保護衍生物雖然不具有醫藥活性但在某些情況 下可被口服或腸道外投藥而於體内被代謝成具有醫藥活性 5 的本發明化合物。此類衍生物因此被稱作為”前驅藥”。本 發明包括式（I)化合物的全部受保護衍生物及前驅藥。式（I) 化合物之適當前驅藥的實例述於Driigso/roi^j;，第19卷 ⑩第 9 章，1983，第 499〜538 頁；Jbpics ，第 31 章’第 306〜316 頁；以及 H. Bimdgaard，Elsevier 所著 ίο 之o/iVWrMg5’’，1985，第1章（將其内容揭示於此 以供參照）。 此後，本發明以任何形式定義之式（I)化合物、醫藥上 可接受鹽類及其前驅藥（除化學合成過程中的中間化合物 -之外）均被稱為”本發明的化合物”。 1 5 本發明的化合物包括醫藥上可接受的溶劑合物如水合 鲁物。本發明化合物亦包括其多晶形物。 本發明亦包括本發明化合物的同位素變體。本發明化 合物之同位素變體的定義為其至少一原子被相同原子數但 不同於自然界一般原子質量的原子所取代者。可被併入本 20 發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、填、硫、 氟和氯的同位素分別為例如2H、3H、13c、14c、15N、n0、 180、31p、32P、35S、18F和36C1。某些本發明的同位素變 體例如併入3H或14C放射性同位素者可被用於藥物及/或 基質組織分佈試驗中。由於易於製備及摘測的特性，最常 200824689 使用亂化即3H和碳-14即14C同位素。此外，在一些情況 下以例如氘即2H同位素的取代作用可因較高代謝穩定性 而產生某些治療效益，例如增加體内半生期或降低所需劑 量而較常被使用。可藉由一般習知的方法製備本發明化合 5物的同位素變體，例如藉由舉例性方法或利用此處所述實 例和版備法中的適當試劑之同位素變體的製備法。 如上所述，已認為本發明化合物可特別有效用於治療 ♦調節電位閘門納通道所介導的疾病和症狀，以及可被用於 預防和減輕疼痛包括内臟痛和神經病變性疼痛。 10 因此，根據進一步的態樣，本發明提供用作為藥物的 化合物，例如作為人用藥物。 、根據本發明的進—步態樣中使用本發明化合物製造用 =治療或預防調節電位_鈉通道所介導之疾病或症狀的 、藥物。 1 5 20 細"Γί體實施例中，本發明之化合物可被用作為止痛 筋产歹:二1=用於治療慢性炎性疼痛(例如，與風濕性關 Μ 二炎、類風濕性脊椎炎、痛風性闕節炎和幼年 =:政疼痛）；肌肉骨胳疼痛；背頸部疼痛；扭傷和 癌症和肌纖維疼痛感神經維持性疼痛；肌炎，·與 與流行性感冒如;的疼f;與偏頭痛有關的疼痛； ^ χΛ ^ Μ ^風或其他病毒性感染有關的疼痛；風濕 ΐ心因性:痛和:: 病如非潰瘍性消化不良有關的疼痛； 痛；手術後疼痛；部缺血有關的疼 12 200824689 本發明之化合物可特別有效用於治療神經病變性疼 痛。神經病變性疼痛徵候群可導因於神經元 生 10 的疼痛可持續數個月或數年，丨至在原始損傷已癒合之 後。神經元損傷可發生於末稍神經、背根神經、脊索或腦 内某些區域。神經病變性疼痛徵候群傳統上係根據疾病或 事件的來源而分類。神經病變性疼痛徵候群包括：糖屎病 神經病變；坐骨神經痛；非特異性下背痛；多發性硬化症 疼痛；肌纖維疼痛症；rnv-相關神經病變；疱疹後神經痛； 三又神經痛；以及導因於物理性創傷、截肢術、癌症、中 毒或慢性炎症的疼痛β雖然已知—些藥物對這些症狀具有 果但其通常不易治療’更極少能達到完全控制疼痛 為刺痛和撕裂痛’或持續性、灼痛。此外，一種 非痛感性的疼痛例如，，麻痛（pins and needles)，，( 感覺遲鈍)、增加觸覺敏感性（减鱟過 痛感(動態、靜態或熱性疼痛)择加；； f激後的疼 ^ A u 增加對有害刺激的敏感性 :二覺) 扇覺）或選擇性感餘路的喪失或⑽不全（痛覺遲 本發明化合㈣可祕_發炎性㈣，例皮 f if如，晒傷、灼傷、濕療、皮膚炎、牛皮句Γ二 如青光眼、視網膜炎、視網膜兹Λ ^ ^ 汉辉），眼疾 損傷(如結膜炎);肺病(如氣喘、支氣^和：，急性 性鼻炎、呼吸窘迫症候群、飼鶴者肺病、農夫:= 20 200824689 阻塞性肺炎（COPD);胃腸道疾病(如口腔潰瘍、克隆氏症、 特異性胃炎、變異型胃炎、潰瘍性結腸炎、乳靡瀉、局部 性迴腸炎、激躁性腸炎、發炎性大腸病、胃食遂逆流疾病）·， 其他具有炎症性質的症狀例如偏頭痛、多發棒硬化症、心 5 肌缺。 本發明化合物亦認為可被用於治療及/威預防可利用 抗痙攣劑治療或預防的疾病，例如癲癇包括創傷後癲癇； ⑩強迨症（OCD);睡眠障礙（包括晝夜節律障礙、失眠症和嗜 眠症）；抽動症（例如妥瑞醫生的妥瑞氏症）；運動失調；肌 10肉僵直（痙攣）；及顳顎功能障礙。 本發明化合物亦可用於治療膀胱發炎後引起的膀胱過 度鬆弛。 本發明化合物亦可用於治療神經退化性疾病和神經變 -性例如失智症，特別指退化型失智症（包括老年癡呆症、阿 15鉍海默症、畢克氏病（Pick’s disease)、杭丁頓舞蹈症、帕金 φ森氏症和庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)、運動神經元 疾病）；該化合物亦可用於治療肌萎縮性侧索硬化症（ALS) 和神經發炎。 9 本發明化合物亦可用於神經保護及用於治療中風、心 20臟麻痒、肺藏繞道術、創傷性腦損傷、脊索損傷等之後的 神經變性。 本發明化合物亦可用於治療耳鳴（tinnitus)，以及作為 局部麻醉劑。 在進一步的具體實施例中，可被調節電位閘門鈉通道 200824689 介導的疾病或症狀係選自下列的疾病[置於下列疾病之後 括弧内的數字係指美國精神醫學會出版的精神異常之診斷 與統計手冊第4版PSM-IV)及/或世界衛生組&國際=病 分類第10版（ICD-10)内的分類代碼]: 5 (丨）精神分裂症的亞型包括妄想型（295.30)、瓦解型 (295· 10)、僵直型（295.20)、未分化型（295·9〇)和殘 餘型（295.60);類精神分裂性疾病（295·4〇);情感 _ 性精神分裂症（295·70)其亞型包括雙相型和抑鬱 型；妄想症（297.1)其亞型包括情愛妄想型、自大 10 型、嫉妒型、被迫害型、軀體型、混和型和未註 明型；短期精神分裂症(298·8);共同性精神失常 (297.3); —般靨學狀況誘發之伴隨妄想和幻覺的 精神病；物質引起之精神病其亞型包括妄想型 (293.81)和幻覺型（293.82);和未分類的精神病 15 (298.9);以及 鲁 （ii)抑鬱和情緒病例如抑鬱發作（包括重度抑鬱發 作、躁症發作、混合發作和輕躁症發作）；憂鬱症 (包括重度憂鬱症、輕度憂鬱症（3〇〇·4)、未分類的 憂鬱症（311));雙相憂鬱症（包括第I型雙相憂黌 20 症、第II型雙相憂鬱症（即，具有輕躁期的復發型 重度抑鬱發作）(296.89)、循環性精神病（3〇113) 和未分類的雙相憂誊症（296.80));其他情緒病（包 括一般醫學狀況誘發的情緒病（193.83)其亞型包 括具有憂鬱特性、重度似抑鬱發作、躁症特性和 15 200824689 混合型）；和未分類的情绪病（296.90); (u〇焦慮症包括恐慌發作；恐慌症包括無空間恐懼的 恐慌症（300.01)和有空間恐懼的恐慌症（300.21); 5 空間恐懼症（agoraphobia);無恐慌症病史的空間 恐懼症（300.22);特定對象恐懼症（300.29，先前 稱為單純型恐懼症）其亞型包括動物型、自然環境 型、血液-注射-受傷型、情境型和其他型）、社交 _ 恐懼症（社交焦慮症，300.23)、強迫症（300.3)、創 1〇 傷後緊迫障礙(309.81)、急性壓力症（3〇8.3>、廣泛 性焦慮症（300.02)、一般醫學狀況誘發的焦慮症 (293.84)、物質引起的焦慮症、分離焦慮症 (309.21)、焦慮性適應障礙（309.24)和未分類的焦 慮症（300.00);

Gv)物質有關的障礙包括藥物使用障礙例如藥物依賴 1 5 性、藥物成瘾和藥物濫用；物質引起的障礙例如 _ 藥物中毒、藥物戒斷、藥物引起的譫妄、藥物引 起的持續性癡呆、藥物引起的持續性失憶症、藥 物引起的精神失常、藥物引起的情緒障礙、藥物 引起的焦慮症、藥物引起的性功能障礙、藥物引 2〇 起的睡眠障礙和迷幻劑持續性知覺失常（閃回）； 酒精有關的障礙例如酒精依賴（3〇3.9〇)、酒精濫用 (305.00)、酒精中毒（3〇3 〇〇)、酒精戒斷^^^)、 酒精中毒性譫妄、酒精戒斷性譫妄、酒精引起的 持續性癡呆、酒精引起的持續性失憶症、酒精引 16 200824689 神失常、酒精引起的情绪障礙、酒精引起 睡眠精引起的性功能障礙、酒精引起的 早礙和未分類的酒精有關障礙(291.9);安非 10 15 20 他命（或類安非他命）有關的障礙例如安非他命依 ，（304.40)、安非他命濫用（3〇5 7〇)、安非他命中 毋（292.89)、安非他命戒斷(292 〇)、安非他命中毒 性譫妄、安非他命引起的精神失常、安非他命引 起的情緒障礙、安非他命引起的焦慮症、安非他 命引起的性功能障礙、安非他命引起的睡眠障礙 和未分類的安非他命有關障礙(292.9);咖啡因有 關的障礙例如咖啡因中毒（3〇5 9〇)、咖啡因引起的 焦慮症、咖啡因引起的睡眠障礙和未分類的咖啡 因有關障礙（292.9);大麻有關的障礙例如大麻依 賴（304·30)、大麻濫用（305.20)、大麻中毒 (292.89) 、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神失 常、大麻引起的焦慮症和未分類的大麻有關障礙 (292·9) ’古柯驗有關的陳礙例如古柯鹼依賴 (304·20)、古柯鹼濫用（3〇5 6〇)、古柯鹼中毒 (292.89) 、古柯鹼戒斷（292.0)、古柯鹼中毒性譫 妄、古柯鹼引起的精神失常、古柯鹼引起的情緒 障礙、古柯鹼引起的焦慮症、古柯鹼引起的性功 能障礙、古柯鹼引起的睡眠障礙和未分類的古柯 鹼有關障礙(292.9);迷幻劑有關的障礙例如迷幻 劑依賴（304.50)、迷幻劑濫用（305.30)、迷幻劑中 17 200824689 毒（292·89)、迷幻劑持續性知覺失常（閃回） (292.89) 、逑幻劑中毒性譫妄、迷幻劑引起的精神 失常、迷幻劑引起的情绪障礙、迷幻劑引起的焦 慮症和未分類的逑幻劑有關障礙（292 9);吸入劑 5 有關的障礙例如吸入劑依賴（304.60)、吸入劑濫用 (305.90) 、吸入劑中毒（292·89)、吸入劑中毒性譫 妄、吸入劑引起的持續性癡呆、吸入劑引起的精 ⑩ 神失常、吸入劑引起的情緒障礙、吸入劑引起的 焦慮症和未分類的吸入劑有關障礙(292·9);尼古 1〇 丁有關的障礙例如尼古丁依賴（305.1)、尼古丁戒 斷（292·0)、和未分類的尼古丁有關障礙（292 9); 類鵪片有關的障礙例如類鴉片依賴（304·00)、類鵪 片濫用（305.50)、類鴉片中毒（292.89)、類鴉片戒 斷（292.0)、類鵪片中毒性譫妄、類鸦片引起的精 15 神失常、類鳩片引起的情緒障礙、類鵁片引起的 # 性功能障礙、類鵪片引起的睡眠障礙和未分類的 類鸦片有關障礙（292.9);天使塵（phencyclidine) (或類天使塵）有關的障礙例如天使塵依賴 (304.60)、天使塵濫用（305.90)、天使塵中毒 20 (292·89)、天使塵中毒性譫妄、天使塵引起的精神 失常、天使塵引起的情緒障礙、天使塵引起的焦 慮症和未分類的天使塵有關障礙（292.9);鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮劑有關的障礙例如鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮劑依賴（304·10)，鎮靜劑、安眠藥 18 200824689 或抗焦慮劑濫用（305.40)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦 慮劑中毒(292·89)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑戒 斷（292·0)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑中毒性譫 妄’鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑戒斷性譫妄，鎮 靜劑、安眠藥或抗焦慮劑引起的持續性癡呆，鎮 靜劑、安眠藥或抗焦慮劑引起的持續性失憶症， 鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑引起的精神失常，鎮 靜劑、安g民藥或抗焦慮劑引起的情緒障礙，鎮靜 劑、安眠藥或抗焦慮劑引起的焦慮症，鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮劑引起的性功能障礙，鎮靜劑、 安眠藥或抗焦慮劑引起的睡眠障礙和未分類的鎮 靜劑、安眠藥或抗焦慮劑有關障礙(292.9);多種 樂物有關的障礙例如多種藥物依賴（304.80);以及 其他(或未知）藥物有關的障礙例如合成類固醇、 硝酸鹽吸入劑和氧化氮； (v) 增強認知包括治療其他疾病的認知功能損傷例如 精神分裂症、雙相憂鬱症、憂鬱症、其他精神障 礙及與認知損傷有關的精神病態，例如阿茲海默 症； (vi) 睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常如原 發性失眠症（307.42)、原發性嗜睡症（307.44)、啥 眠症（347)、呼吸性睡眠障礙（780·59)、畫夜節律 性睡眠障礙（3〇7·45).和未分類的睡眠異常 (3G7.47)，原發性睡眠障礙例如異睡症如夢魔症 19 200824689 (307.47)、睡眠驚恐病（307.46)、夢遊病（307·46) 和未分類的類睡症（307.47);與其他精神異常有關 的睡眠障礙例如與其他精神異常有關的失眠症 (307.42)和與其他精神異常有關的嗜睡症 5 (307.44); —般醫學狀況誘發的睡眠障礙，特別指 與神經性疾病、神經病變性疼痛、睡眠腳動症、 心肺性疾病有關的睡眠障礙；以及藥物引起的睡 _ 眠障礙其亞型包括失眠型、嗜睡型、異睡型和混 合型；睡眠窒息症和時差徵候群； 10 (vii)進食失調例如厭食症（307.1)其亞型包括限制型和 暴食/清除型；神級性暴食症(307.51>其亞型包括 清除型和非清除型，肥胖；強迫進食症；暴食症； 以及未分類的進食失調（307.50); (viii) 泛自閉症障礙症候群包括自閉症（299·00)、亞斯 15 伯格症（Asperger’s)(299.80)、雷特氏症（Rett’s φ disorder)(299.80)、兒童期崩解症（299.10)和未分 類的廣泛性發育障礙（299.80，包括非典型自閉 症）； (ix) 注意力缺乏/過動症其亞型包括注意力缺乏/過動 20 症綜合型（314.01)、注意力缺乏/過動症注意力不 足型（314·00)、注意力缺乏/過動症過動衝動型 (314.01)和未分類的注意力缺乏/過動症（314.9); 過度活躍症；破壞性行為障礙例如品行障礙其亞 型包括兒童期初發型（321.81)、青春期初發型 20 200824689 (312·82)和未註明初發型（312·89)、對立反抗症 (313.81) 和未分類的破壞性行為障礙；以及抽搐症 例如妥瑞式症（307.23); (X)人格障礙其亞型包括偏執型人格障礙（3〇1〇)、類 5 分裂性人格障礙（3〇1·2〇)、分裂病性人格障礙 (301.22)、反社會型人格障礙（3〇17)、邊緣型人格 障礙（301.83)、戲劇型人袼障礙（3〇15〇)、自戀型 _ 人格障礙（301·81)、逃避型人格障礙（301.82)、依 賴性人格障礙（301.6)、強迫型人格障礙（3〇14)和 10 未分類的人格障礙（301.9);以及 (xi)性功能障礙包括性慾障礙例如性慾過低功能障礙 (302.71) 和性嫌惡障礙（302,79);性衝動障礙例如 — 女性性衝動障礙（302.72)和男性勃起障礙 (302.72) ;性高潮障礙例如女性性高潮障礙 15 (302·73)、男性性高潮障礙（302.74)和早茂 φ (302·75);性疼痛障礙例如性交疼痛（302.76)和陰 道痙攣（306.51);未分類的性功能障礙（3〇2.7〇); 性慾倒錯例如暴露狂（302,4)、戀物癖（302.81)、性 摩擦（302*89)、戀童癖（302.2)、性受虐狂（3〇2.83)、 20 性施虐狂（302.84)、扮異性戀物症（302.3)、偷窥癖 (302.82) 和未分類的性慾倒錯（302.9);性別認同障 礙例如兒童的性別認同障礙（302·6)和青少年或成 人的性別惑同障礙（3〇2·85)，以及未分類的性功能 障礙（302.9)。 21 200824689 在進一步的具體實施例中，可被調節電位閘門鈉通道 所介導的疾病或症狀為雙相憂鬱症（包括第j型雙相憂鬱 症、第II型雙相憂鬱症（即，具有輕躁期的復發型重度抑鬱 發作）(296.89)、徽環性糈神病（301·13)和未分類的雙相憂鬱 5 症（296.80))。 " 將瞭解此處”治療”包括預防性地避免復發和抑制或減 輕症狀（輕微、中度或嚴重）以及治療已確定的症狀。本發 ⑩明化合物可投與原化合物，但是醫藥配製物内較佳為其活 性成分。 10 根據進一步的態樣，本發明提供包含本發明化合物併 用一或多種醫樂上可接受載劑、稀釋劑及/或賦形劑的醫藥 組成物。該载劑、稀釋劑及/或賦形劑與組成物内其他成分 -必需為”可接受”並且對其接受者無害。 本發明化合物的投藥可藉由本發明化合物根據熟習本 I5項技術者所習知的方法併用標準醫藥上載劑或稀釋劑所製 鲁造的習知劑型。這些方法包括以製劊所需適當比例混合、 粒化和壓製或溶解其成分。 可配製用於任何投藥途徑的本發明醫藥組成物，其包 括用於口服、局部或腸道外投藥或經由吸入至哺乳動物包 10 括人類。 可配製成用於任何途徑投藥的組成物。該組成物的劑 型可為錠劑、膠囊、粉末、顆粒、糖錠、乳霜或液體製劑， 例如口服或滅菌腸道外溶液或懸浮液。 本發明的局部配製物可為例如軟膏、乳霜、凝膠或乳 22 200824689 液；眼藥膏和眼或耳藥水；浸潰敷料或黏性貼片；和氣溶 膠，以及可含有適當的習知添加物如保存劑、溶劑以促進 其於軟膏和乳霜内的藥物滲透和潤滑作用。 配製物亦可含有相容的習知载劑，例如乳霜或軟膏基 5質和用於乳液的乙醇或油醇。此類載劑在配製物内的含量 為從約1%高至約98%。更通常為高至約配製物的8〇%。 用於口服投藥的錠劑和膠囊可配製成單位劑型，以及 _可含有1知的賦形劑例如黏著劑如糖漿、阿拉伯膠、凝膠、 山梨糖醇、黃蓍樹膠或聚乙烯吼各燒酮；充填劑如乳糖、 10糖、玉米澱粉、磷酸鮮、山梨糖醇或甘_ ;製錠潤滑劑如 硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或石夕膠；分解劑如馬鋒箸, 粉；或可接受濕潤劑如月桂醇硫酸鋼。可根據正規藥學^ 務習知的方法包覆該錠劑。口服液體製劑的形式可為 水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或可祧 15製成使用前可被水或其他適合载劑重構的乾燥產品。e Φ液體製劑可含有習知添加物，例如懸浮劑如山梨糖、類 基纖維素、葡萄糖漿、凝膠、羥乙基纖維素、羧甲義纏甲 素、硬脂酸鋁凝膠或氳化食用脂；乳化劑如卵磷脂:2維 山梨糖醇、單油酸脂或阿拉伯膠；非含水载劑（其可々水 20用油）如杏仁油；油性酯如甘油、乙二醇或乙醇；保二括食 對羥苯甲酸甲酯或丙酯，以及需要時可加入 、子劑如 或著色劑。 的調味劑 检劑内含有習知的检劑基質’例如可可脂或复 脂。 /、他甘油 23 200824689 適合及/或可用於吸入給藥的組成物較佳為將化合物 製成微粒，及更佳為可藉由霧化獲得該微粒^該化合物或 鹽或溶劑合物微粒（例如經微粒化）的粒徑較佳為具有約 〇·5至約1 〇微米的D50值（例如藉由雷射繞射的測定）。 5 用於例如吸入給藥的氣霧組成物可包含醫藥可接受水 性或非水性溶劑內的活性物質溶液或細粒懸浮液。氣霧配 製物可經滅菌以單或多劑量置於密封容器内，其可為用於 馨霧化裝置或吸入器的卡匣或充填罐。或者該密封容器可為 單位分配裝置如單劑量鼻内吸入器或具有計量閥的氣霧分 10 配器（定量吸入器），其可每次從容器内釋出一定量的内容 物。 當劑型包含氣霧分配器時，其較佳為含有在例如壓縮 氣體、二氧化碳之壓力下的適合推喷劑，或有機推喷劑如 -氫氟烴（HFC)。適合的氫氟烴推噴劑包括1，1，1，2,3,3,3-七氟 15丙烷和1，U，2-四氟乙烷。氣霧劑型亦可為幫浦霧化器的形 鲁式。經加壓氣霧含有活性化合物的溶液或懸浮液❶其可能 需併入其他的賦形劑如共溶劑及/或表面活性劑以改善懸 浮配製物的分散性質和均質性。溶液配製物亦需加入共溶 劑如乙醇。亦可併入其他的賦形劑改性劑以改善例如配製 物的穩定性及/或風味及/或細粒塊性質（含量及/或分佈）。 適合及/或可用於吸入給藥的醫藥組成物内的醫藥組 成物可包含乾粉末可吸入組成物。此類組成物可包含粉末 基質如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉；活性化 合物（較佳為微粒型，如經微粒化）；以及視需要的性能改 200824689 質劑例如L-亮胺酸或其他胺基酸、八乙酸纖維雙糖及/或硬 脂酸的金屬鹽如鎂或硬脂酸鈣。乾粉末可吸入組成物較佳 為包含混合乳糖和活性化合物的乾粉末。乳糖較佳為乳糖 水合物例如乳糖單水合物及/或較佳為吸入級及/或細顆粒 5乳糖。乳糖之粒徑較隹為90%或以上（重量比或體積比）乳 糖的粒徑小於1000微米（niicrometres)(例如，10〜1000徵米 或30〜1000微米），及/或50%或以上乳糖的粒徑小於500 ⑩微米（例如，10〜500微米）。該乳糖的粒徑更佳為90%或以 上的乳糖小於300微米（例如，10〜300微米或50〜300微 10 15 米），及/或5〇%或以上的乳糖小於1〇〇微米。視需要，該 乳糖粒徑為90%或以上的乳糖小於1〇0〜200徵米，及/或 50%或以上的乳糖小於40〜70微米。該粒徑更佳為約3至 約30%(例如，约1〇%)(重量比或體積比）的顆粒小於50微 米或小於20微米。例如’適合的吸入級乳糖為但非侷限於 E9334 乳糖（10% 粉粒）（B〇rCul0 D〇m〇 Ingredierits，

Hanzeplein 25^ 8017 JD Zwolle ^ ^ ® « ) 〇 或者，用於吸入給藥的醫藥組成物特別是乾粉末吸入 組成：可被併入適合吸入裝置内部之縱向固定於條或帶的 複數個密封計量容義(例如，含乾粉末組成物)内。該容器 在當要睥可破裂或被撕聞而使例如乾粉末組成物的劑量經 a古八苟酿售的DISKUS™裝置被吸入。 由例如葛蘭素 ^於例如GB 2242134A，在該裝置中 DISKUSTM吸人 内為粉末（該容器較佳為縱向固 至少一醫藥組成= )並且置於相互固定的兩個 定於條或帶上的密#鄉 25 20 200824689 可撕除元件之間；該裝置包含··位於該容器開啟處的構件； 用於在開啟處撕開該元件以打開該容器的構件；以及連通 開啟容器的一岀口，使用者可經由其從開啟容器吸入粉末 醫藥組成物。 5 腸道外給藥時，利用化合物和較佳為水的滅菌載劑製 備液體單位劑型。視使用的載劑和濃度，該化合物可為懸 浮狀或溶解於載劑內。在製備溶液時，該化合物可被溶解 馨於在射水中然後在被充填入適合玻璃瓶或安瓿内及密封之 前需經過過濾滅菌。 10 局部麻醉劑、保存劑和缓衝劑較佳為被溶解於載劑 内。為加強穩定性，該組成物在被充填入玻璃瓶內及真空 下移除水之後可被冷凍乾燥。然後將該冷凍乾燥粉末密封 於玻璃瓶内，並附送一支含注射用水的玻璃瓶以作為使用 前重構該液體之用。除了化合物為懸浮於載劑内而非溶解 1 5以及無法使用過濾的滅菌法之外利用基本上相同的方法製 泰備腸道外懸浮液。化合物的滅菌可利用懸浮於滅菌載劑之 前先接觸氧化乙烯的方法。組成物内較佳為加入表面活性 劑或濕潤劑以幫助化合物均勻的分佈。 視給藥的方法，组成物內可含有從約〇·〗％重量比的活 20 性物質，較佳為從10〜60%重量比。當組成物為單位劑型 時，其各單位内可含有從50〜500毫克的活性成分。用於成 人治療的劑量視給藥的途徑和頻率可每天從1〇至3〇〇〇毫 克。適當的劑量為每天〇.1至50毫克/公斤。 用於治療内臟疼痛或激躁性腸炎（IBS)時，一般可經由 200824689 口服每天投與兩次本發明化合物，其各劑量内含有15至 325毫克之間的活性化合物® 用於治療神經病變性疼痛時，一般可經由口服每天投 與兩次本發明化合物，其各劑量内含有35至230毫克之間 5 的活性化合物。 熟習本技術者將瞭解本發明化合物個別劑型内的最適 用量和間隔給藥時間將視被治療疾病的性質和嚴重程度， ⑩給藥的形式、途徑和位置及接受治療的特定哺乳動物而 定，以及可利用習知的技術測定該最適用量。熟習本技術 10 者亦將瞭解可利用習知的療程测定試驗測定其最適療程， 即在一定天數内每天投與本發明化合物的劑量次數。 將瞭解本發明包括下列進一步的態樣。敘述第一態樣 —的較佳具體實施例亦包括於這些進一步的態樣中。上述的 較佳疾病和症狀適當時亦包括於這些進一步的態樣中。 15 (i) —種用於治療或預防調節電位閘門鈉通道所介導 • 之疾病或症狀的化合物； (ii) 一種治療或預防哺乳動物調節電位閘門鈉通道所 介導之疾病或症狀的方法，其包含投與有效量的 本發明化合物。 20 本發明亦提供用於製備式（I)化合物或其醫藥上可接 受鹽類的方法，該方法包含： (a)使式（II)化合物 27 200824689

或其視需要的保護衍生物與式（πι)化合物反應 5 :議::蠢 ;議:種 •其中R1至R4如上述所定義 (b)進行經保護之式（1)化合物的去保護； 10 («^式®化合物相互轉換及/或形成其醫藥上可接受鹽 類及/或溶劑合物； (d)適當時’分離式⑴化合物的非鏡像異構或鏡像異 構混合物或其經保護衍生物。 根據步驟（a)之式（II)與式（ΪΙΙ)化合物的反應一般係於 _存在適合溶劑如甲醇、乙醇或1，2-二氯甲烷内的還原劑如 氰硼氫化鈉或三乙醯氧氫硼化鈉之室溫或迴流溫度下進 行，以及視需要可存在如醋酸之酸。在步驟(a)中，式(m) 化合物可選擇性地使用酸加成鹽的形式例如籩駿鹽^ 在步驟（a)、〇>)和（c)中，保護基和其移除方法 20可參考T.W· Greene之，，夯譏合竑尹的旗護羞，，(J ’貝:

Wiley 和

Sons , 1991) 〇適合的胺保護基包括磺醯基（例如，甲苯磺 醯基）、醯基（例如，乙醯基、2，2’，2’-二氣乙氡雙醮基、苄 氧碳醯基或第三丁氧碳醯基）和芳烷基（例如，苄基），其移 28 200824689 除可藉由水解（例如，利用如氫氯酸之酸）或還原（例如，苄 基的氫解作用或利用醋酸内的鋅還原移除2’，2’，2’·三氯乙 氧碳醯基）。其他適合的胺保護基包括三氟乙醯基（-cocf3) 其移除可藉由鹼催化水解，或固相樹脂鍵苄基如梅里菲爾 5 德（Merrifield)樹脂鍵二甲氧苄基（Ellman鍵合物）其移 除可藉由酸催化水解如利用三氟乙酸。進一步的胺保護基 包括甲基其移除可利用N-去烷基化的標準方法（例如，鹼 ⑩性條件下的1-氯乙基氯甲酸酯接著藉由甲醇的處理）。 步驟（d)的分離可利用已知的方法如層析法分離成非 1〇 鏡像異構鹽或結晶。 式（II)化合物的製備可藉由式（IV)化合物與式（V)化合

• 或其選擇性的受保護衍生物，其中X1和X2的選取係使其 一為離去基如鹵素（例如，溴或碘）或三氟甲磺醯氧基及另 一為金屬或類金屬殘基如三烷錫酸基或B(OH)2,其係利用 適合用於交叉偶聯反應的條件，一般為存在適合配體如三 20 苯膦或1，Γ-雙（二苯基膦基）二亞鐵、鹼如碳酸鈉或碳酸氫 納和一適合溶劑如1，2-二甲氧乙烧或溶劑混合物如甲苯和 水的室溫或高溫（如，迴流）或利用微波輻射之下利用過渡 金屬如纪° 29 200824689 或者，式（I)化合物製備可藉由上述式（IV)化合物與式 (VI)化合物的反應

其中X2和R1至R4如上述定義，其係利用適合用於交叉偶 _聯反應的條件，一般為存在適合配體如三苯膦或1，1、雙(二 苯基膦基）二亞鐵、驗如碳酸鈉或碳酸氫納和一適合溶劑如 ίο 1，2-二甲氧乙烷或溶劑混合物如甲苯和水的室溫或高溫 (如，迴流）或利用微波輻射之下利用過渡金屬如鈀。 利用類似上述步驟（a)的方法藉由上述式（III)化合物和 式（V)化合物的反應製備式（VI)化合物。 式（III)、（IV)和（V)化合物已為文獻中所習知或製備自 15 類似的方法或藉由下述的類似方法。 • 將瞭解式（II)、（III)、（IV)和（V)化合物存在非鏡像異構 物及/或鏡像異構物的混合物。此類混合物的分離可利用已 知的方法如層析法選擇性地分離成非鏡像異構鹽或結晶。 一種適合用於大規模製備實施例la的方法概述如下： 20 30 200824689 方法 5 10 15

20

31 200824689 【實施方式】 藉由下列實例說明本發明。 在隨後的程序中於各起始材料之後一般提供一 用的 敘述。此僅提供作為化學技術人員的參考。該起始材料並 5不必然需被製備自該所引用的抵次。 本發明化合物的命名係利用ACD/Name PRO 6·〇2化 學命名軟體(先進化學發展公司，加拿大多倫多〇ntaH〇市 ⑩ M5H2L3)。 利用下列方法之一獲得其層析/質譜： ίο (A)五分鐘法 偶聯Waters ZQ質譜儀的Agilent 1100系列HPLC系 統。在Waters Atlantis管柱（50x4.6毫米，3微米）（流動相： 97%[水+0·05% HC02H]/3%[CH3CN+0,05% HC02H](K1 分 ”鐘，然後梯度至 3%[水+0.05% HC02H]/97%[CH3CN +0.05% 15 HC〇2H]3.9分鐘，然後在此條件下維持〇·8分鐘）上進行χχ 鲁分析；溫度=30°C ;流速=3毫升/分鐘；利用電喷灑及/或 APCI收集其質譜。在該質譜中僅記錄具有一尖峰的分子離 子簇。UV的偵測範圍為從220至330奈米。 (B)兩分鐘法 2 0 硬體：Waters Acquity 二元溶劑儀、Waters Acquity 樣 本儀、Waters Acquity 恆溫柱箱、Waters Acquity 光電二極 體陣列、Waters ZQ 質譜儀、Polymer Labs ELSD PL 1000、 電腦系統XP SP2 軟體：Waters MassLynx ν4·1 32 200824689

管柱：Acquity UPLC BEH C18 1·7 微米 2·1 亳米 x50 毫米，恆溫柱箱設定在40°C 溶劑：A—性溶劑=水0·1%甲酸+ 10毫克分子乙酸 銨；Β—有機溶劑=MeCN :水95 : 5+0·05%甲酸 5 儀器設定：注入量一0·5微升；UV偵測一220至330 奈米；MS掃描範圍一100至1000原子量（amu) ; MS掃描 速度一以0.1秒interscan掃描延遲掃描0·2秒；MS掃描功 #能：具正負開關的電喷灑 梯度： 時間 流速毫升/分 %A %B 0 1 97 3 0.1 1 97 3 1.4 1 0 100 13 1 0 100 2 1 97 3 在250或400 MHz的Bruker儀器上記錄質磁共振 * (NMR)光譜。利用四甲基矽烷作為内部基準以ppm(占）記錄 化學位移。分離模式指定為s—單峰；d—雙峰；t一三峰； 15 q—四峰；m—多峰；br—寬峰。在25至90°C的溫度下記錄 該NMR光譜。當偵測到一種以上的同分異構物時記錄其 最多者的化學位移。 在 Flashmaster II(Argonaut)或 Biotage SP4 自動色層分 析系統及適當洗脫溶劑系統的矽膠管匣上進行層析。 2〇 質量引導自動化製備級(MDAP)HPLC儀器係由下列 所構成：Waters 2525 二元梯度模組、Waters 515 Makeup 33 200824689 泵、Waters泵控制模組、Waters 2767注集器、Waters管柱 流體儀、Waters 2996光電二極體陣列偵測器、Waters ZQ 質譜儀、Gilson 202餾分收集器、Gilson Aspec廢物收集 器。管柱：Waters Atlantis，尺寸為19毫米xlOO毫米（<100 5 毫米尺標）和30毫米xlOO毫米（>100毫米尺標），粒徑為5 微米。溶劑，A :含水溶劑=水+0.1%甲酸；B :有機溶劑= 乙腈+0.1%甲酸。梯度範圍視HPLC的滯留時間從5〜30%B ⑩於A内至80〜99% B於A内，操作時間=13.5分鐘。流速 =20毫升/分鐘（<100亳米尺標），40毫升/分鐘（>100毫米尺 1 〇 標）〇 下表列舉其縮寫：

EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 15

20

MeOH 甲醇 EDC 1-(3-二曱胺丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽 HOBT 1-羥基苯并三唑 DMSO 二甲亞砜 DCE 1，2-二氯乙烷 THF 四氫呋喃

Boc [(1，1-二甲乙基）氧基]羰基 MP碳酸酯大孔隙三乙基銨聚苯乙烯碳酸甲酯

Pd(dppf)Cl2二氯[U’-雙（二苯膦）二亞鐵]鈀 34 200824689 =二甲乙基）氧基】幾基卜2-甲基丙胺醮胺

ft BocNH

BocNih

稱取ΛΓ -{[(ι，ι·二甲乙基）氧基]缓基卜甲基丙胺酿胺 (8.U克）和（Boc)2〇(9.603克）然後认二喝烷（加入·毫 升）置入圓底燒_。在氬氣下注人Μ(2·43 10 15 緩慢加入N^HCOK^6克）。在氬氣的攪拌加埶 反應放置隔夜。利用旋轉蒸發儀將少量反 二 二 溶劑然後在DMSO内進行NMR並與起始絲祖η务移除八 較。NMR顯示反應混合物内仍殘留部分的起於的NMR比 應混合物繼續放置兩天。NMR顯示該反應已二材料。讓^ 轉蒸發儀移除溶劑然後將產物置入煤箱內、極，一利用旋 NMR確認D1的標題化合物。 、隔仪。藉由 NMR心 5·40(1Η，寬 s)56.40(1H，br s) U ^ ^ h 乙基）氧基】羰基}-2_甲基 說明1—另類方法：iV2-{【(l，l-二甲 丙胺鏟胺（D1) 20 將1^1141^0〆20.4 克，0.258 莫耳）加入 1，扣二 3 克，0.253莫耳）内，{[(1，1-二甲乙基）氧基]幾基^：甲基 丙胺醯胺（51.3 克，0.253 莫耳）、（b〇c)2O(60.6 克，0.278 莫耳）和吡啶（21.5毫升）的溶液。在氬氣下將混合物機械攪 35 200824689 拌5天，過濾該混合物及以1，4-二噚烷清洗沈澱物然後在 旋轉蒸發儀上濃縮濾過物並在4〇°C的真空烘箱内將獲得 的固體乾燥2小時而產生50.11克的白色固體(D1)，其NMR 數據與先前獲得者相同^ 5 說明2 : 2-甲基丙胺醢胺鹽酸盥（D2)

1〇 在超音波振盪器和攪拌加熱板的幫助之下將岁- {[(1，1-二曱乙基）氧基]羰基甲基丙胺醢胺（Dl)(8.585 克，40毫莫耳）溶解於甲醇（60毫升）内。加入二噚烷内的鹽 酸溶液（4克分子，50毫升），在20分鐘之後開始產生沈溯：。 使反應再繼續1小時又25分鐘，然後利用NMR檢查。NMR 15 顯示該反應已完成。將反應混合物置於旋轉蒸發儀上以移 ⑩除溶劑而產生白色粉末。在真空烘箱内將化合物乾燥隔 夜。利用NMR檢查該化合物，其光譜相當於所欲化合物（D2) 的構造。 NMR 5 H(DMSO) 1·45(6Η，s)，7·55(1Η，s)，7·79(1Η，s)， 2〇 8.16(3Η, br s) 說明2—另類方法：2-甲基丙胺醢胺鹽酸鹽（D2) 在氬氣的冰浴内以1，4·二崎烷（400毫升）内的4克分子 鹽酸處理溶解於甲醇（200毫升）的#-{[(1，1-二甲乙基）氧基] 36 200824689 羰基}-2-甲基丙胺醯胺（Dl)i5 升)。…鐘之後移除二燒⑽毫 物攪拌2.5小時。在旋轉蒗發： 槪的祕下將混合 嶋含轉蒸發儀蒸發溶劑然後以二乙醚 (500笔升）磨碎獲得的固體， ° -^ ^ 愚及以更多的二乙醚（2x300 ==2 〜贼的真空烘箱内乾燥4小時而獲得 33.63克的白色固體_，其_R數據與先前獲得者相同。 說明3 : 2-甲基丙胺醢胺（d3) -. . .. .....···-_ * · . ·

10 15 議:議:戀_:|||5^議 將2-曱基丙胺醯胺鹽酸鹽（Μ)。.44克’外“毫莫耳） 溶解於無水酒精（1〇0毫升）内。溶液内加入一份^^碳酸酿 樹脂（Arg〇naut)(28.3克，78.56毫莫耳）然後將懸浮液溫和 振盪4小時。藉由過濾移除樹脂然後以酒精（5〇毫升）清洗。 r备發結合的有機物而獲得棕色固體（D3)。其與DCE共彿以 移除任何殘餘的酒精。 NMR 5H(MeOD) 1.34(6H, s) 說明4 : (4-溴-2-啦啶基）甲醇（D4)

Hjaih^thf

將三乙胺（1.1毫升，7.8毫莫耳)加入苯(4〇毫升）内的 4-溴-2-吡啶甲酸懸浮液（1·5克，7·43毫莫耳）然後超音波振 37 20 200824689 盪和攪拌混合物直至呈清徹溶液為止。在室溫下加入氯肀 酸乙酯（0.743毫升，7.8毫莫耳）然後在獲得的混合物過濾 通過西來特（celite)墊之後攪拌i/le5小時，以苯清洗及濃 縮濾過物而產生黃色流性油。將其溶解於無水THF(25亳 5升）内並在的氬氣下逐滴加入氫化鋰鋁懸浮液（7 8亳 升，7·8亳莫耳+3毫升無水TiiF以助其攪拌）。當加入完成 時在該溫度下繼續攪拌該亮橘色溶液接著在〇.5小時之後 •進行薄層分析（TLC)。以水/THF混合物（20%)冷卻直至停止 產生氣體為止，然後使其回復至室溫。此時以EtOAc和水 1〇稀釋該混合物，分離其各相及以EtOAc萃取其水相。以飽 和含水NaHCCb和水清洗結合有機物，然後在MgS〇4上乾 燥。藉由急驟層析法（Biotage SP4，40+S管柱）以己燒内 EtOAc梯度純化其粗產物（1克）而產生黃色油狀的所欲產 物 D4(700 毫克，50%)。 15 iH-NMR^CDCls) : 5 3·39(1Η，寬 s)，4·76(2Η，s)，7·39(1Η， φ m)，7·48(1Η，s)，8.38(lH，d) 說明4—另類方法：（4_溴_2_吡啶基）甲醇（j>4) 在氬氣下將三乙胺（29.0毫升，0.208莫耳）加入乾燥苯 溶劑（1.04升）内4-溴冬吡啶甲酸的攪拌懸浮液(39.95克， 20 0·198莫耳），然後在室溫下將該混合物攪拌10分鐘。在控 制反應溫度下（加入時將溫度從23t：上升至28°c)將氯甲酸 乙酯（19·9毫升，〇·2〇8莫耳）缓慢地加入混濁混合物内。在 至溫下將獲付的混合物攪拌1 ·5小時然後通過西來特過 38 200824689 濾，濃縮其濾過物而獲得黃色流性油（假設0.198莫耳用於 下一步驟）。 在-78°C的氬氣下以内部溫度不超過約-60°C的速度將 上述無水THF(1.0升）內的油性溶液加入無水THF(350毫升) 5 内的氫化鋰鋁攪拌懸浮液（74毫升的THF內2克分子溶浪 +50毫升的THF内1克分子溶液，〇· 198莫耳)。當加入完 成時將該溶液在低於-70°C下攪拌30分鐘。藉由缓慢加入 ⑩THF(200毫升）内20%的水冷卻該反應，進一步以THF(5〇〇 毫升）接著以Rochelle鹽的飽和溶液（200亳升）稀釋，然後 10 使混合物回復至室溫。混合物通過西來特過濾，然後蒸發 濾過物除去THF。以乙酸乙酯（4x)萃取含水濃縮物然後乾 燥和濃縮結合的萃取物而獲得棕色油。藉由急驟層析法（矽 膠，以己烷内0〜80%乙酸乙酯洗脫）而獲得黃色油狀的標 -題化合物（25·43克）(D4)，其NMR數據與先前獲得者相同。 15 LOMS : MH+=189。C6H6BrNO 為 188 # 說明5 : 4•溴·2-吡啶甲醛（D5)

在-78°C下將無水DCM(5毫升）内的DMSO(0.634毫 升，8·93毫莫耳）逐滴加入無水DCM(30毫升）内的草酸醢 氯溶液（0.364毫升，4.09毫莫耳）。在逐滴加入無水DCM(15 39 200824689 毫升）内的（‘溴·2-吼啶基）甲醇(D4)溶液（700毫克，3·72毫 莫耳）之前於氬氣的相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。在 約30分鐘之後，加入三乙胺（2·6毫升，18.6亳莫耳）然後 移除冷卻浴。將反應混合物於室溫下攪拌1小時之後加入 5 水然後以DCM萃取三次。在MgS04上乾燥結合的有機物。 藉由急驟層析法（Biotage SP4,25+M管柱）以己烷內EtOAc 梯度純化粗產物（700毫克）而獲得425毫克（61%)的所欲產 _ 物 D5。 4鏡NMR(CDC13) : 5 7·70(1Η，dd)，8·12(1Η，d)，8·61(1Η，d)， ίο 10·05(1Η，s) 說明5—另類方法：4-溴-2-吡啶甲醛（D5) • 在·78Χ：的氬氣下將無水二氯甲烷（180亳升）内的 DMSO溶液（23毫升，〇·324莫耳）於20分鐘内逐滴加入無 水二氯甲烷（1升）内的草酸醢氯溶液（13.2毫升，〇·149莫 15 耳）。在-78°C的氬氣下將混合物攪拌15分鐘然後於3〇分 _鐘内逐滴加入無水二氯甲烷（500毫升）内的（4-溴-2-吡啶基） 甲酵(D4)(25.4克，0.135莫耳）溶液。在-78T：下將獲得的白 色懸浮液攪拌40〜45分鐘，然後於15分鐘内逐滴加入三乙 胺（95毫升，〇·676莫耳）。於下攪拌15分鐘之後，使 2〇 該混合物於〜1.5小時内回復至室溫然後倒入水（400毫升） 中。分離有機層然後以二氯甲烷(3x，〜1升總溶劑）萃取其 含水層。以食鹽水（200毫升）清洗結合的有機層，在Μ§8〇4 上乾燥及濃縮。藉由急驟層析法在矽膠上以己烷内0至 200824689 30%乙酸乙酯的梯度純化粗產物而產生20.5克（82〇/〇)的所 欲產物D5，其NMR數據與先前獲得者相同。 說明6 : 4-【4-(三氟甲基）苯基1-2·哺啶甲醛（D6)

將二甲氧乙烷（12亳升）內4-三氟甲苯基硼酸（644毫 克，3_39毫莫耳）、4-溴-2“比咬甲齡（D5)(420毫克，2.26 10 毫莫耳）和2克分子Na2C03(4毫升，7.91毫莫耳）的混合物 在氬氣流的超音波浴下脫氣5〜10分鐘。加入Pd(dppf)Cl2 -(92毫克，〇.113毫莫耳），然後在微波反應器内將獲得的混 合物在130°C的加熱下攪拌10分鐘。在10分鐘之後進行 的TLC(1 : 1的EtOAc/己烷）顯示已完成反應。將反應混合 15 物通過西來墊過濾，以EtOAc清洗及濃縮而獲得1克粗產 ®物其藉由急驟層析法(Biotage SP4，40+S管柱）以己烧内0 至50°/。EtOAc梯度純化產生340毫克（60%)的所欲產物D6。 h-NMRiCDCIs): 5 7·76(1Η，m)，7·81(4Η，s)，8·2(1Η，s)， 8·89(1Η，d)，10·18(1Η，s) 20 說明6—另類方法：4-【4-(三氟甲基）苯基]-2-吡啶甲路（D6) 將甲苯（550毫升）和水（55毫升）内4_溴-2-吡啶甲醛 (D5)(l8·33克，98.5毫莫耳）、扣三氟甲笨基硼酸（20·6克， 1〇8·4毫莫耳）和碳酸氫鈉（41.4克，492.7毫莫耳）的混合物 41 200824689 以氬氣脫氣15分鐘。懸浮液在氬氣下加入一份的四（三苯 膦）把（0)(3.42克，2.96毫莫耳）然後將反應至90°C加熱18 小時。冷卻後蒸發溶劑及將殘留物懸浮於乙酸乙酯（1升） 内。將其過遽及以乙酸6酯（4x100毫升）清洗濾餅。揮發結 5合的有機物而產生黃色固體其藉由急驟層析法（Biotage Flash 75L，矽膠，3 : 1 — 2 : 1的4〇〜60石油醚/乙酸乙酯） 純化而產生標題化合物的黃色固體（22.46克）(D6)，其NMR ⑩數據與先前獲得者相同。 LC_MS : _勹=252，C13HsF3NO 為 251 ίο說明7 : 二甲乙基）氧基】羰基卜#^2-二甲基丙胺 醢胺（D7) 15

j.BtQH/DCC PCIWDMF -· · · · · · ♦ ·. · · -*··*--· - · ·

將羥基苯并三嗤（2.2克，16.28毫莫耳）和雙環己基複 化二益胺（3.17克，15.84毫莫耳）加入£>(：]^/〇]^0?(4:1，45 毫升）内的iV-{[(l，l-二甲乙基）氧基]羰基卜2•甲基丙胺酸（3 克，14·8宅莫耳）溶液，然後混合物在室溫下擾拌分鐘σ 20 加入乙醇内的甲胺溶液（33%重量/重量，2.4毫升，19.24 毫莫耳）’然後以TLC檢查其反應的變化。 過濾反應混合物以除去不溶性雜質然後以DCM(100 毫升）稀釋濾過物，以飽和含水NaHCO3(2x50毫升）、水、 42 200824689 檸檬酸（10%重量/體積，2x50亳升）和食鹽水清洗。有機層 在MgS04上乾燥及在真空内濃縮而產生L5克的粗產物。 藉由急驟層析法（Biotage SP4，40+S矽膠管匣）以己烷内0 至100% EtOAc梯度的純化而產生1.31克的標題化合物 5 (D7) 〇 NMR 占 H(CDC13) : 1·44(9Η，s), 1·48(6Η，s)，2·82(3Η，d， 4·8Ηζ)，4·9(1ίί，寬 s)，6·5(1Η，寬 s) 說明8 : iVM【(l，l-二甲乙基）氧基1羰基卜ΛΤΎ，2-三甲基丙

經由類似述於說明7的方法從i\T-{[(l，l-二甲乙基）氧 '基]羰基卜2·甲基丙胺酸（3克，14.8毫莫耳）及利用乙醇内的 15 二甲胺溶液（33%重量/重量，3.45毫升，19.24毫莫耳）製備 •標題化合物D8 〇純化之後可分離出2·35克的標題化合物 D8。 NMR<5h(CDC13): 1.43(9H，s)，1·52(6Η，寬 s), 3·07(6Η，寬 S)， 5·1(1Η，寬 s) 20 說明9 : iV;，2-二甲基丙胺醢胺鹽酸鹽（D9)

HG1麵烷

43 200824689 在室溫下攪拌二4烷（15毫升）内4克分子鹽酸内的 #夂{[(1，1-二甲乙基）氧基]羰基二甲基丙胺醢胺（D7) 溶液（1.31克，6.06毫莫耳）及藉由iH-NMR檢查反應。於 4小時之後將混合物濃縮至乾燥而產生915毫克的標題化 5 合物D9。 NMR 5 h(D6-DMSO) : 1·46(6Η，s)，2·67(3Η，s)，8·28(4Η，m) 10 說明10 :皮，iV2,2·三甲基醯胺盥良

在室溫下攪拌二噚烷（15毫升）内4克分子鹽酸内的 二甲乙基）氧基]羰基卜三甲基丙胺醯胺 (D8)溶液（2·35克，10.2毫莫耳）及藉由h-NMR檢查反應。 於4小時之後將混合物濃縮至乾燥而產生1.68克的標題化 15 合物D10。 • NMR5H(D6-DMSO) : 1·57(6Η，s)，2·99(6Η，寬 s)，8·23(3Η， 寬s) 說明11 ·· ΛΓ2_【(4_溴-2-吡啶基）甲基】甲基丙胺釀胺（Dll)

•HCI Ο

_

將2-甲基丙胺醯胺鹽酸鹽(D2K4.47克，32.25毫莫 耳）、NaOAc(2.65克，32·25毫莫耳）和4A分子篩（在70°C 20 200824689 的烘箱内激化i天，2〇克）加入DCE(160亳升）内的4_溴_2· 吡啶甲醛=5)溶液（4克，21.5毫莫耳），然後在室溫的氬氣 下攪拌獲得的混合物。藉由iH-NMR檢查亞胺的形成及在 18小時之後加入NaBH(〇Ac)3(6.84克，32·25毫莫耳）和醋 5酸（1.94毫升，32·25毫莫耳）。在攪拌6小時之後其NMr 樣本顯示亞胺的還原；緩慢加入飽和碳酸氳鈉水溶液（11〇 毫升）及在室溫下將溶液攪拌1小時之後通過西來特墊的 _過濾，以DCM(100毫升）清洗及分離有機層。以DCM(50 毫升）萃取含水相及以食鹽水（50毫升）清洗結合有機物，在 10 MgS〇4上乾燥和濃縮而產生5.4克的粗產物。其藉由利用 Biotage SP4(40+M 矽膠管匣)以 DCM 内 0 至 10% MeOH 梯 度洗脫的純化而產生5·4克的標題化合物D11。 NMR5H(CDC13): 1·43(6Η，S)，1·95(1Η，寬 s)，3.S4(2H，s)， • 5·36(1Η，寬 s)，7·37(1Η，dd，J=5.2，1·6Ηζ)，7·47(1Η，d， 15 1·6Ηζ)，7·48(1Η，寬 s)，8·39(1Η，d，J=5.2Hz) φ LC-MS : MH+=272/274，C10H14BrN3O 為 271/273 實例1: 2-甲基-iV2_({4-【4-(三氟甲基）苯基】-2-咏啶基}甲基) 丙胺醢胺鹽酸盥（E1)

將4-[4-(三氟甲基）苯基]_2-«比啶甲醛（D6)(340毫克， 1.36毫莫耳）加入1，2-二氯乙烷（12毫升）内2·甲基丙胺醯胺 45 200824689 鹽酸鹽（D2)(224毫克，1·63毫莫耳）、乙酸鈉（133毫克，163 毫莫耳）和分子篩（680毫克）的混合物，然後在4〇ι的氮氣 下將混合物攪拌1小時。加入NaBH(OAc)3(424毫克，i 9 耄莫耳）和AcOH(0.122毫升’ 2.03毫莫耳）然後在室溫下將 5 反應混合物攪拌隔夜。在18小時後進行的TLC和LC-MS 顯示已完成反應。以DCM(5毫升)稀釋及以50%飽和含水 NaHC03處理，溫和地振盪及倒入相分離器卡匣以分離被 _直接置入SCX管柱（10克）的低層有機相。以DCM、MeOH 和NH3(MeOH内2克分子）洗脫；濃縮適合的分餾物而產生 10 440毫克粗產物，其進一步以MDAP純化然後分離其對應 的甲酸鹽（430毫克）。 iH-NME^CDCb) : 5 1·48(6Η，s)，2·35(2Η,水峰變昏暗）， 3·99(2Η，s)，6·0(1Η，寬 s)，7·45(1Η，d)，7·49(1Η，s)，7·75(5Η， m)，8·08(1Η，s; HCCV)，8·67(1Η，d) is 此化合物藉由HCl(Et20内1克分子，1當量）的處理 修被轉變成其鹽酸鹽而產生標題化合物E1(360毫克，71%) 的白色固體。 LOMS : MH+=338，C17H18F3N30 為 337 實例la:2-甲基三氟甲基）苯基卜2_哺啶基}甲基)

200824689 在氬氣的室溫下利用機械攪棒攪拌氯乙烷（7⑼ 毫升）内2_甲基丙胺醯胺鹽酸鹽（D2)(18 56克:莫 耳）、乙酸納⑴·0克’ 0.U4莫耳)和4A分子缔（8〇克，球 粒）及4-[4-(三氟甲基）苯基]-2-«比啶甲醛（D6)(22 43克， (Km莫耳）的混合物。在2M、時之後’取出一小份樣本然 後濃縮及藉由NMR證明亞胺的形成。加入NaBH(〇Ac)3 10 15 20 (28.4克）接著醋酸(7.7毫升）然後在室溫下持續攪拌〗小3 時。小心地將飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇〇毫升）加入暗色的反 應混合物然後在室溫下將混合物攪拌i小時。在^溫下靜 置2.5小時之後，過濾該混合物然後以二氯甲烷清洗該濾 過物及分離濾過物層。以二氯甲烷（3χ4〇〇毫升）萃取含水層 然後在硫酸鈉上乾燥結合有機層及蒸發而產生棕色固體。 發膠上的層析法（以40〜60石油醚内〇〜1〇〇%乙酸乙西旨 接著乙酸乙酯内2〜10%甲醇洗脫）獲得灰色固體的標題化 合物（27.3克）。將其溶解於乙酸乙酯（5〇〇毫升）和甲醇（5〇 毫升）然後在室溫下與碳（Norit SXplus，3克）共同携拌3 5 】時°將混合物過滤通過西來特及以乙酸乙醋（3X5〇毫升） 和甲醇（1x50毫升）清洗該西來特然後濃縮濾過物雨獲得 26·76克的標題化合物ma(游離驗）。 H(CDC13): 1·46(6Η，s)，2·05(1Η，寬 s)，3·95(2Η，s)， 5·5(1Η，寬 s)，7·42(1Η，dd，2·0,5·2Ηζ)，7·46(1Η，s)，7·61 (1Η，寬 s)，7·75(4Η，m)，8·67(1Η，d，J=4.8Hz) 實例lb: 2·甲基_Λ^(ί4-【4·(三氟甲基）苯基1-2-咬啶基}甲基） 47 200824689 丙胺醢胺鹽睃盥 以物溶解於二氣甲燒_毫升)内及 _後、兄人物在A 1克分子’87.3毫升，87.3毫莫耳)處理 =毫下攪拌15分鐘”農、输混合物及以二乙醚 =、=Λ後藉由過濾收集固鳢，以二乙醚( ==t3〇<C的真空烘箱内乾燥20分鐘。從異丙 m得的固體而產生白色固體。歷檢查顯 不其存在異㈣，因此錢壓下將產物置人密封真空乾燥 10 器内隔夜然後在45。⑽真空烘箱内乾燥2小時而產生標題 化合物（E1)的無色固體（25.18克）。 H-NMR5 h(D6-DMSO) ： 1.63(6H, s)? 4.34(2H, s), 7.72(1H5 s)，7·86(1Η，m)，7·91(1Η，s)，7·94(2Η，d，JHHz)，8·06(3Η， m)，8·76(1Η，d，J=4.8Hz)，9·46(2Η，寬 s) LC-MS : MH+=338，C17H18f3n30 為 337 15實例1c: 甲基-^((4-【4-(三氟甲基）苯基卜2-吼啶基}甲基) 籲丙胺醢胺（Ela) 依如下方法製備用於固態定性的2_甲基-ΛΓ2-({4-[4-(三 氟甲基）苯基]-2^比啶基}甲基）丙胺醯胺（Ela)樣本：將2-甲 基^V^-({4-[4-(三氟甲基）笨基]-2-吡啶基}甲基）丙胺醯胺鹽 20 酸鹽（Elb)(3克）分層於飽和NaHC03溶液和乙酸乙酯之 間，其游離驗已被萃取入乙酸乙酯内。以水清洗萃取物， 乾燥（硫酸鈉）和濃縮而產生約2.4克的游離驗（Ela)。將樣 本溶解於乙酸乙酯（200毫升）和甲醇（20毫升)内，然後混合 48 200824689 不同批次的游離鹼（類似實例la的製備法及從乙酸乙酯再 結晶）以確保其均質性。在旋轉蒸發儀上移除溶劑而獲得 2-甲基¥-({4·[4-(三氟甲基）笨基]比啶基}甲基）丙胺醯 胺（Ela)的白色固體。此固體具有如下的性質： 5 熱分析 利用TAQ1000熱量計取得DSC熱像圖。稱取樣本置 入鋁盤内，其上放置盤蓋並捲曲邊緣。利用l〇°C分-1的加 ®熱速度進行此實驗。在134°C的起始溫度觀察其熔解吸熱。 X射線粉末衍射（XRPD) 10 在 PW3040/60 型的 PANalytical X’Pert Pro 粉末衍射儀 上利用Xcelerator偵測器取得X射線粉末衍射（XRPD)資 料。採集條件為：放射線—Cu K ct ;產生器強度—40 kV ; 產生器電流—45 mA ;起始角—2.0 2 Θ ;端角—40.0/ 2 β ; 步幅一0·0167°2<9 ;每步時間一31·75秒。藉由固定數亳克 •樣本於矽晶圓（零背景）板上製備該樣本，此可獲得一粉末 薄層。特徵XRPD角和晶面間距（d_spacings)(利用Highseore 軟體所測定）的值記錄於下表： Ρ〇8·[2 0±〇.1β] 晶面間距 7.1 12.5 10.0 8.9 10.9 8.1 13.7 6.5 14.1 63 15.8 5.6 16.7 53 17,2 5.1 49 200824689 18.3 19.9 4.5 203 44 20.7 43 21.2 4.2 22.4 4.0 23.6 3.8 25.1 3.5 29.3 3.0 3〇1 3.0 豐例2 ： Υ，2·二甲基·Λ^({4·【4-(三氟甲基）苯基卜2-吡啶基} 甲基）丙胺醯胺鹽酸鹽（Ε2)

將二甲基丙胺醢胺鹽酸鹽（D9)(457亳克，3毫莫 耳）、乙酸鈉（246毫克，3毫莫耳）和4A分子篩（在70°C的 _ 真空烘箱内激化4小時，2.5克）加入DCE(20毫升）内的 4_[4_(三氟甲基)苯基比啶甲醛(D6)溶液（500毫克，2毫 莫耳），然後在室溫的氬氣下攪拌獲得的混合物。藉由 iH-NMR檢查亞胺的形成，並於18小時之後加入NaBH (OAc)3(636毫克，3亳莫耳）和醋酸(0.18毫升，3毫莫耳)。 15 在1·5小時之後使反應混合物通過西來墊的過濾然後在真 空内濃縮（1.04克）。藉由利用Biotage SP4以DCM内〇至 10% MeOH梯度洗脫的急驟層析法純化粗產物而獲得698 50 200824689 毫克的所欲產物E2。 LC-MS : MH+=352，ClsH20F3N3O 為 351 5

10 此藉由加入HC1(二乙醚内1克分子）被轉變成鹽酸 鹽，然後以二乙醚磨碎獲得的固體、過濾及真空内乾燥而 產生375毫克的標題化合物（E2)。 NMR5h(D6-DMSO): 1·62(6Η，s)，2·69(3Η, d，J=4.4Hz)， 4·33(2Η，s)，7·86(1Ή，dd，J=5,2, 1·6Ηζ)，7·95(2Η，d，J=4Hz)， 8·06(3Η，m)，8·4(1Η，m)，8·75(1Η，d, J=5.2Hz)，9·5(2Η，寬 s) 實例3: Α^，2-三甲基丨4-(三氟甲基）苯基1·2-吡啶 基}甲基)丙胺醢胺鹽酸鹽（Ε3)

i 經由類似述於實例2的方法從4_[4·(三氟甲基）苯 基]-2-吡啶甲醛(D6)(500毫克，2毫莫耳）及利用i\rW，2-三甲基丙胺醯胺鹽酸鹽（D10)(500毫克，3毫莫耳）製備E3。 經過急驟層析之後可分離722毫克的所欲產物。 LC-MS : MH+=366，C19H22F3N30 為 365 此藉由加入HC1(二乙醚内1克分子）被轉變成鹽酸 鹽，然後以二乙醚磨碎獲得的固體、過濾及真空内乾燥而 產生417毫克的標題化合物E3。 NMR5h(D6-DMSO) : 1.75(6H，s)，3.05(6H，寬 s), 4·36(2Η, 51 20 200824689 m)，7·86(1Η，dd，J=5.2,2Hz)，7·95(2Η，d，J=8.4Hz)，8·05(3Η， m)，8·76(1Η, d，J=5.2Hz)，9·3(2Η，寬 s) 魅i :妒-(Η_【4-(三氟甲基）苯基卜2-吼啶基}甲基）甘胺釀 胺鹽酸鹽（Ε4)

宅克’ 3亳莫耳）和4Α分子篩（在70°C的真空烘箱内激化， 1〇 2.5克）加入DCE(20毫升）内的4-[4-(三氟甲基）苯基]_2^比 啶甲醛(D6)溶液（500亳克，2亳莫耳），然後在室溫的氬氣 下攪拌獲得的混合物。在24小時之後，加入NaBH (〇Ae)3(636毫克，3毫莫耳）和醋酸(〇·18毫升，3毫莫耳）， 然後在通過西來特過濾之後在室溫進一步將反應攪拌48 _小時，以DCM清洗及在真空内濃縮而獲得597毫克的粗 產物。其被置入以MeOH和MeOH内2克分子ΝΗ3洗脫的 10克SCX卡匣内。濃縮適當的分餾物然後藉由具有 DCM(233毫克）内0至10% MeOH梯度的急驟層析法 (Biotage SP4)純化產物。進一步藉由MDAP純化及分離產 2〇 物（59毫克）然後藉由1莫耳當量HC1(二乙醚內1克分子） 的處理將其轉變成鹽酸鹽而產生57.3毫克的標題化合物 E4 〇 NMR5H(D6-DMSO): 3·8(2Η，s)，4·38(2Η，s)，7·6(1Η，s)， 52 200824689 d，J=8.4Hz)，8·75(1Η，d， 7·85(2Η，s)，7·94(3Η，m)，8·05(2ίϊ J=5.6Hz)，9·36(2Η，寬 s) LC-MS : MH+=310，Cl5Hl4p外〇 為勘 5

1M 5：iv2-({H4-(三氟甲基）笨基 醢胺鹽酸盥（ES) 吡啶基}甲基）丙胺 10

胺鹽酸鹽（374毫克，3毫莫耳）製備化合物E5。最後轉變成 鹽酸鹽而產生58.6亳克的標題化合物£5(34%，藉由對掌 色譜柱一對掌AD 4·6毫米U χ250毫米，10微米一流動 i 2 0 相：己烷/絕對酒精90/10體積/體積的HPLC分析)。 NMR5 h(D6-DMSO)： 1.5(3H, d9 J=6.8Hz)5 3.94(1H, m), 4.37 (2H，m)，7·65(1Η，s)，7·85(1Η，dd，J=5.2,2Hz)，7·96(3Η，m)， 8·02(1Η，s)，8·06(2Η，d，J=8.4Hz), 8·75(1Η，d，J=5.6Hz)， 9·45(2Η，寬 s) LC-MS : ΜΗ"-324，C16H16F3N30 為 323 寬例_6: M-({4_【4-(三氟甲基）苯基1-2-吼啶基}甲基丙胺 醢胺鹽酸鹽（E6) S3 200824689

5 經由類似述於實例4的方法從4-[4-(三氟甲基）苯 基]-2-吡啶甲醛(D6)(500毫克，2毫莫耳）及利用D-丙胺醢 胺鹽酸鹽（374毫克，3毫莫耳）製備化合物£6。最後轉變成 ⑩鹽酸鹽而產生75.6毫克的標題化合物E6(40%，藉由對掌 色譜柱一對掌AD 4.6毫米i.d x250毫米，10微米一流動 1〇 相：己烷/絕對酒精90/10體積/體積的HPLC分析）。 NMR<5h(D6-DMSO): 1·49(3Η，d，J=6.8Hz)，3·94(1Η，m)5 4·37(2Η，m)，7·65(1Η，s)，7·85(1Η，dd，J=5.2,2Hz)，7·96(3Η， m)，8·00(1Η，s)，8·05(2Η，d，J=8Hz)，8·75(1Η，d，J=54Hz), ,9·44(2Η，寬 s) 15 LC-MS : MH+=324，C16H16F3N30 為 323 ^ 實例7: 2-甲基_妒-({4-[2_(三氟甲基）苯基]-2-紙啶基}甲基) 丙胺醢胺鹽酸盥（E7)

將Pd(PPh3)4(64毫克，0.055毫莫耳）加入脫氣甲苯/水 (9/1，10毫升）内Λ^[(4-溴-2-吡啶基）甲基]-2-甲基丙胺醯 胺(Dll)(500毫克，1·84亳莫耳）、[2-(三氟甲基）苯基]硼酸 54 200824689 (384毫克，2·〇2毫莫耳）和NaHC〇3(773毫克，9·2毫莫耳） =溶液，然後在9G°C下將混合物迴流3天。將反應混合物 濃縮至乾燥，使殘留物分層於Et〇Ac(6〇毫升）和水（6〇毫升） 之間然後分離有機層。以Et0Ae萃取含水相然後以食鹽水 5清洗結合有機物及在MgS04上乾燥。藉由以DCm内0至 10% MeOH梯度洗脫的急驟層析（Bi〇tage SP4，25+M石夕膠 管匣）純化粗產物（590毫克）。藉由MDAP進一步純化分離 ⑩物（400毫克）然後經由HC1(二乙_内1克分子）的處理轉變 成鹽酸鹽。以二乙醚磨碎獲得的固體，過濾及在真空内乾 10 燥而產生142毫克的標題化合物E7。 NMR5 H(D6-DMSO): 1·63(6Η，s)，4·33(2Η，m)5 7·45(2Η，m)， 7·59(1Η，s)，7·73(2Η，m)，7·82(1Η，t，J=7.2Hz)，7·92(2Η，m)， 8·72(1Η，d，J=4.SHz)，9·46(2Η，寬 s) LC-MS : MH+=338，C17H18F3N30 為 337 祕實ja 8: 2-甲基-iV2_({4-【3-(三氟甲基）苯基】-2-吨啶基}甲基) 丙胺醢胺鹽酸盥（E8)

經由類似實例7中所述的方法從溴-2·吡啶基） 甲基]·2·甲基丙胺醯胺（Dll)(500毫克，1.84毫莫耳）及利用 [3-(三氟甲基）苯基]硼酸(384毫克，2.02毫莫耳）製備標題 55 200824689 化合物E8 〇最後將其轉變成鹽酸鹽而產生150毫克的標題 化合物Ε8。 NMR(5 H(D6-DMSO) : 1·63(6Η，s)，4·35(2Η，m)，7·73(1Η，s)， 7·82(1Η，m)，7·91(3Η，m)，8·1(1Η，s)，8·18(2Η，m)，8·75(1Η， 5 d，Ρ5·2Ηζ)，9·46(2Η，寬 s) LC_MS : ΜΗ+=338，C17H18F3N30 為 337 _ 生物檢測 藉由下列的檢測法測定本發明化合物對調節電位閘門 鈉通道NaV1.3亞型的能力。 10 細胞生物學 利用脂質體轉染試劑（Invitrogen)法藉由含具有CMV 啟動子之新選擇標記的pCIN5载體（請看Rees S·，Coote J·， Stable J·，Goodson S·，Harris S·和 Lee M.G.(1996);使全部 抗藥性細胞表現重組蛋白的雙表達载體；， • 20 : 102〜112)轉染CHO細胞製備表現hNavL3通道的穩定 細胞株（完整詳細資料請看Chen YH，Dale TJ，Romanos MA， Whitaker WR，Xie XM，Clare JJ·人腦第III類鈉通道的分佈 和功能分析，Eur· J· Neurosci·，2000 年 12 月，12: 4281 〜9)。 將細胞培養於含10%小牛血清、1°/❶L-麩醯胺酸、1%青黴 2〇 素-鏈黴素（Invitrogen)、1 %非必需胺基酸、2% Η-T添加物 和 1% g418(Invitrogen)的 Iscove’s 改良 Dulbeeeo’s 培養基 及維持在空氣内含5%(：02的37°C潮濕環境。從T175培養 56 200824689 瓶内取出細胞進行繼代及利用Versene(Invitr〇Sen)收集細 細胞製備

10 i 細胞培養在60〜95%飽滿度的T75燒瓶內。藉由移除 生長培養液分開細胞然後與I5亳升的熱（37°C)Versene (Invitrogen，15040-066)共同培養6分鐘。將分開的細胞懸 浮於10毫升PBS(Invitrogen，14040-133)内。然後將細胞 懸浮液置入10毫升匣管內及在700 rpm下離心2分鐘。離 心之後，除去上清液及將細胞團粒再懸浮於3毫升PBS内。 電生理學 在室溫（21〜23°C)下利用lonWorksHT平面陣列電生理 技術(Molecular Devices公司）記錄其電流。利用微型電腦 (Dell Pentium 4)進行刺激試驗和取得數據。為了測定平面 電極的孔電阻(Rp)，將10毫伏特、16〇毫秒電位差施予通 過各孔。此測定係在加入細胞之前進行。加入細胞之後在 抗生素（兩性黴素）循環獲得細胞内接觸之前進行密封測 試。全部試驗中在測定漏洩電導的受測脈衝之前藉由施予 160毫秒超極化（1〇毫伏特）前脈衝2〇〇毫秒進行漏電減法 (leak subtraction)。施予20秒從μ毫伏特跨向❹毫伏特的 保持電位，然後在10 Hz的頻率下重複1〇次。在全部試驗 中，在無（讀前）或存在（讀後）化合物的情況下進行脈衝測 定。藉由化合物分開讀前和讀後接著進行3〜3.5分鐘的培 養0 57 20 200824689 溶液和藥物 細胞内溶液含下列物質(毫克分子）：K-葡萄糖酸100、 KC1 40 毫克分子、MgC】2 3.2、EGTA 3、HEPES 5，調整至 pH 7.25。兩性黴素被製備成30亳克/毫升的儲備溶液然後 5在内部緩衝溶液内被稀釋成0.1毫克/毫升的终工作濃度。 外部溶液為Dulbeceo’s PBS(Invitrogen)及含有下列的物質 (毫克分子）：CaCl2 0·90、KC1 2·67、Κ3Ρ04 1.47、MgCl2 ⑩ 0·50、NaCl 138、Na3P04 8·10，pH 為 7·4。將化合物製備 成DMSO内的10毫克分子儲備溶液然後進行〗：3的序列 10稀釋。最後該化合物在外部溶液内被稀釋成1 : 100而獲得 DMSO内1%的終濃度。 數據分析 分析記錄值及在無化合物之下利用緊密電阻（>4〇ΜΩ) 和尖峰振幅（>200 ρΑ)從進一步分析中除去不適合的細 =胞。利用加入化合物前和後的配對比較以測定各化合物的 抑制效應。利用希爾（Hill)方程式配合濃度反應數據測定可 抑制50/〇第次去極化脈衝（強度piC50)激化電流所需的 化合物濃度。此外藉由取得化合物在第1〇次對第1次去極 ^脈衝的效應測定化合物的使用依賴抑制性質。在有或無 2〇藥物之下計算第1〇:欠除以帛卜欠的比例，然後計算其使用 依賴抑制=刀比。利用與強度pIC5〇相同的方程式適配該 數據及計算產，15%抑制作用的濃度(使用依賴pUDi5)。 以上述檢定法測定列舉如上之本發明所稱化合物的鹽

5S 200824689 酸鹽，其 pUD152 4.8。 內臟疼痛的大鼠芥子油模式 雄性史道氏大鼠直腸内注入芥子油之後測定與疼痛具 有一致性的全部行為反應。直腸内注入芥子油之後與疼痛 5 具有一致性的典型行為反應包括··拱背、提腹、縮腹、拉 伸軀體、後肢伸直（躺下時）、睪丸上提和下垂、足尖行走 和扭曲身體。 ⑩ 以50%氧氣/50%二氧化碳麻醉雄性史道氏大鼠（130克 〜160克），然後距離肛門1·5釐米處將0.2毫升的3%芥子 10 油注入結腸直腸。以凡士林堵住肛門口然後將動物置回注 射芥子油前已適應45分鐘的觀察籠内。在25分鐘的期間 内計算主要為拱腹之内臟疼痛相關行為的數目，藉由頸椎 脫臼法挑選出動物。 * 在另一試驗中，測定注射3%芥子油前15分鐘皮下投 15 與阿洛司瓊（alosetron)(0.1、0.3和1·0毫克/公斤，數目= _ 每組10隻）、加巴喷丁（gabapentin)(10、30和100毫克/公 斤，數目=每組10隻）和阿米替林（amitriptyline)(3、10和 30毫克/公斤，數目=每組9〜10隻）或載劑（阿洛司瓊和阿米 替林組為生理鹽水及加巴喷丁為生理鹽水内的10% 1-甲基 20 -2-吡啶酮，數目==每試驗10隻）對疼痛行為的效應。以對 載劑治療動物的行為降低百分比表示其結果，及利用單因 子變異數分析（one way ANOVA)和丹内特檢定比較法 (Dunnett’s comparison)與载劑處理動物進行統計分析比 59 200824689 較’若ρ<0·05視為具有統計學上意義。 5

20 以阿洛司瓊（與0·1、0.3和1·0毫克/公斤之载劑處理 動物比較其疼痛行為分別降低56%、56%和54%)、加巴喷 丁（與10、30和1〇〇毫克/公斤之載劑處理動物比較其疼痛 行為分別降低28%、50%和69%)或阿米替林（與3、1〇和 亳克/公斤之載劑處理動物比較其疼痛行為分別降低 43%、73%和91%)預處理，觀察在直腸内注入芬子油之後 疼痛行為降低的數目。除了 毫克/公斤之加巴喷丁未達 到統計學上的顯著性意義之外，其餘測定均至少為具有 Ρ<0·05的顯著性意義。 ★結果顯示直腸内注入芥子油可誘發清醒大鼠穩定而可 重複的疼痛行為而以阿洛司瓊、加巴喷丁或阿米替林預處 理可減輕此行為，因而顯示這些化合物具有有在臨床上治 療内臟疼痛及/或IBS之已知藥效的鎮痛作用，而因此證明 此模式可有效用於預測化合物對抑制内臟疼痛和人類jBS 有關内臟疼痛的效果。 琪J疋庄入务子油（3%芬子油，生理鹽水内π%乙醇）之 前=分鐘口服投與實例（0.1、0.3、1.0、3·〇、10和30毫 t厶:數目-母組劑量9〜2〇隻）或載劑（1%甲基纖維素， 數二20隻）時對疼痛行為的化合物之效應。在25分鐘期 ^算主要為拱腹構成之内臟疼痛相關行為的總數，藉由 Μ脱臼法挑選㈣物。_組的平均視為其正常的行為 =平均降低百分比表示。合併兩個試驗的數據及以載 劑、、且千均料各_驗的正t百分比值並表㈣兩組試驗 60 200824689 的平t降低百分比值。利用丹内特檢定比較法的單因子變 八數刀析統计分析與載劑處理動物比較的行為降低百分 比’若ρ<0·05視為具有顯著性意義。 一直腸内注入芥子油（與〇·1、〇·3、1.0、3·0、10和30 5毫克/公斤的载劑處理動物比較其行為降低分別為16%、 24%、41%、64%、76%和85%)之後觀察以E1預處理的行 為降低數目，其與載劑處理動物比較除了 0·1毫克/公斤無 ⑩統計顯著性意義之外均具有統計上的顯著性意義。 這些發現顯示2-甲基三氟甲基）苯基;|-2_吡 1〇咬基}曱基）丙胺醯胺（鹽酸鹽型）對大腸直腸疼痛的反應具 有鎮痛的作用而認為此化合物可有效用於内臟疼痛及/或 IBS的治療。 •【圖式簡單說明】 無 馨【主要元件符號說明】 無 61

Claims (1)

1. 200824689 十、申請專利範圍： 200824689

   種式（I)化合物或其醫藥上可接受鹽類：

   其中； _ 、 各^至R4係獨立選自氫和Cl〜4烷基，及各環A和B 進一步選擇性獨立地被高至三個取代基所取代，其分別獨 =地選自由鹵素、羥基、Ci〜4烷氧基、Ci〜4烷基、Ci〜5烷 I基CF1 2 3 4、CF1〇和氰基所構成之群組，其條件為環A必 須含有至少一個CF3基。 2·如申清專利範圍第1項之化合物，其中r1和R2為 •甲基。 .、、 2 0 甲基）丙 62 1 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中環B未 _進一步被取代。 义 2 、4·如上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中環a 僅被單一個三氟甲基所取代。 3 5·如上述申請專利範圍中任一項之化合物，其中r1 和r4為氫。 〃 4 · —種化合物其選自： 2·甲基-妒_({4_[4·(三氟甲基）苯基]-2“比唆基} 胺酿胺； 200824689 #，2·二甲基-妒_({4-[4-(三氟曱基）苯基]-2-。比啶基}甲 基）丙胺醯胺； «2-三甲基-Λ^({4_[4·(三氟曱基）苯基]-2-,比啶基} 甲基）丙胺醯胺； 5 [心(三氟甲基）苯基]-2吼啶基}曱基）甘胺醯胺； Μ-({4-[4·(三氟甲基）苯基；|_2“比啶基}甲基）心丙胺醯 胺； _ ^_({4_[4_(三氟曱基）苯基l·2-吼啶基}曱基）_D-丙胺醯 胺； 2_曱基-iV -({4-[2-(三氟曱基）苯基]_2·吼咬基}甲基）丙 胺醯胺； 2-曱基_妒-({4-[3-(三氟曱基）苯基]_2-ϋ比啶基}甲基）丙 M 胺醯胺； ， 及其醫藥上可接受鹽類。 15 20 1. 樘醫樂組成物，其包含如上述申請專利範圍中任 -項之化合物的化合物及醫藥上可接受的載劑或賦形劑。 種如中請專利範圍第卜6項中任—項化合物於製 備用於治療或預防藉由調節電位閘門鈉通道 或症狀的藥物之用途。 决病 9. 一種治療藉由調節電位閘門鈉通道 或症狀的醫藥組成物，其包含一有效量之如專『二 第1〜6項中任一項的化合物。 曱π專利轭圍 Η.如申請專利範圍中第8項之用途或"請專利範 63 200824689 圍中第9項之醫藥組成物，其中該疾病或症狀包含疼痛及/ 或敫躁性腸炎。 200824689 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、 15-

   2 0 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明 特徵的化學式：

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