TW200824688A - Benzazepin-2(1H)-one derivatives - Google Patents

Description

200824688 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一糸列6-胺基-7-經基-4，5，6，7-四氫咪峻并 苯并氮呼-2〇/〇-酮。更特定而言，本發明係 關於一系列6-(雜芳基烷基）胺基_7_羥基_4,5,6,7•四氫咪唑 并[4,5，1ν·幻[1]苯并氮呼-2(1打)_酮。該等化合物擔當β_2腎 上腺素受體之促效劑且可用作家畜動物之同化劑。 【先前技術】 • 豕畜生產中之主要焦點仍為最佳化飼料至瘦肉之轉化之 效率。飼料在家畜生產之最後階段中在總經濟投資佔高比 例，且因此對增強飼料轉化率（FCR)之藥劑存在持續需 求。改良FCR之最有效方式為經由代謝操作以增強動物沈 積肌蛋白質之潛力，其亦在產率級別及屠體組成方面提供 明顯利益。 一種達成較高品質肉且改良肉產率之方法為投與作為卜 2腎上腺素受體之促效劑之藥劑。在家畜動物中註冊用於 鲁該用途之藥劑之實例為Zilmax™(齊帕特羅（ziipater〇1))及 Optaflexx™(萊克多巴胺（raet〇pamine))。齊帕特羅為（士)_ 反-6-(異丙基胺基）-7-經基-4,5，6,7-四氫-咪嗤并[4,5 ι_ jk][l]苯并氮呼-2(1//)-酮。齊帕特羅及相似類似物首先揭 示於FR2534257中且隨後其作為動物飼料添加劑之用途討 論於FR2608046及EP272976中。萊克多巴胺為（士)冰（3_ {[2-羥基_2-(4-羥基苯基）乙基]胺基} 丁基）苯酚且首先由van

Dijk及 Moed揭不（Reel. Trav· Chim· Pays Bas，1973 92 125248.doc 200824688 1281-12799)。其作為飼料添加劑之用途插述於GB2133986 中。齊帕特羅與萊克多巴胺均在生產動物之壽命之 段期間投與，且引起以在M腎上腺素受體處之相互作： 開始之生物學級聯機制之活化，該生物學級聯機制促進且 增強瘦肌肉生長。—改良家畜生產之—系列芳基 醇胺近來已揭示於us-6841563中。 土

對用作改良家畜動物中之肉生產之藥劑的替代性㈣ 上腺素受體促效劑’且尤其對具有改良性f之促效劑存在 持續需要。就經濟性原因而言，該藥劑較佳應在肉生產中 以低劑量提供所要改良。其亦必須不在目標動物中產生任 何转要之作用。最後，由㈣物產生之肉必須對人類耗 用而5為安全的’其暗示藥劑於肉中之殘餘量必須最小。 口此理心藥劑應對目標動物種類之卜2腎上腺素受體且 有高親和性且為該β·2腎上腺素受體之十分有效之促效 刈其應對5亥文體具有高度選擇性，且其應自動物快速清 除以使肉W餘物之存在量最小化，而不需要延長之休藥 ，月零天休藥期對農民提供最大經濟利益。因此，本發明 2目‘為提供對有關家畜動物之β·2腎上腺素受體具有 高親和性、選擇性、仞 足效Wi功效及/或效能及/或自動物快 速代謝性清除的化合物。 【發明内容】 在第一態樣中 本發明提供式（I)化合物 125248.doc 200824688

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

A 為 CH2、〇Η(〇ν(：3 烧基）或 c^CVCs 烧基）2 ;且 B 為一共價鍵、-CRarb 、_crArB-CrCrD 、-crArB· CRcRd-CReRf…crArB 〇、〇 crArB、_〇 crArB_crCrD_ 、-CRaRb-〇-CRcrd^_crArB crCrD 〇 ; 或-A-B_為 _CRA=CRB-; RA、RB、RC、RD、#及rF各自獨立地為Ci_C3烷 基；

Rl及R2各自獨立地為H或C〗-C3烷基，或R1及R2連同其所 連接之碳原子形成3至6員飽和碳環；且

Het為5或6員單環或9或10員雙環雜芳基，其可視需要經 至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵基、-CN、 CVC* 烷基、，Cii2Ph、-OH、_0-(CVC4 烷基）、-〇-Ch2-(c3_ C6)J^ 烷基、·〇·〇Η2Ρ1ι、·ΝΗ2、-ΝΗΑΑ 烷基）、 烷基）2、_CONH2、-CONHA-CU烷基）、_C0N(Ci_Ca 基）2、烷基）。 在另一悲樣中’本發明提供用於家畜動物之飼料添加 劑，其包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另恶樣中’本發明提供改良家畜動物之肉產率或肉 品質之方法，其包含對該家畜動物投與有效量之式（1)彳匕合 125248.doc 200824688 物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另〜樣中，本發明提供式⑴化合物*其醫藥學上可 接受之鹽作為藥劑之用途。 在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式⑴化 合物或其醫樂學上可接受之鹽。 【實施方式】 就本文之目的而言，應用以下定義。

”烷基”意謂可為直鏈或支鏈之飽和單價烴基CnH2n+1。 CVC4烧基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基。·甲基乙 土）正丁基、第一丁基（1_甲基丙基）、異丁基（2甲基丙 基）及第三丁基（1J-二甲基乙基）。 ’，環烷基”意謂飽和單價單環或橋接或稠合之多環煙基。 C3_C5環烷基包括環丙基、環丁基及環戊基。 鹵基包括氟基、氣基、溴基及埃基。 函院基意謂如上文所定義之烧基，其中—或多個氮原子 經選自氟、氯、演及碘之齒素原子置換。當該基團含有超 過-個齒素原子時，則該等原子可相同或不同。齒烷基包 括全_烷基，亦即，所有氫原子均經_素原子置換之烷 基° Ci-C4鹵烧基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯 二氟甲基、2-溴甲基、2,2,2_三氟乙基、3_碘丙基及2,2,2_ 二氣-l，l -二甲基乙基。 π雜芳基’’意謂單價單環或稠合雙環芳族基團，其中至少 一個環原子為選自氮、氧及硫之雜原子，且剩餘環原子全 部為碳。該基團可經由碳原子或（在化學上可行時）氮原子 125248.doc 200824688 連接。在“聽（>〇〇)之”基環 不同於環上之取代基之環的部分。然而，tt^=現為 原子數時，則不包括氧。舉例 《之雜 m 口 2(1开)-吼啶_視爲1 有個壤雜原子之未經取代之雜著基系統。 〜、 單環雜芳基通常具有不超過！個氧或硫原子。稠 雜方基可在各環中具有！個該原 衣 —^ 丁再限制條件為該氧赉 石瓜原子不由2個環共用。 一

雙％<雜芳基包括雙環系統，其中#1個環併人雜原子。 當雜芳基包括具有所連接之氫原子之氮原子(亦即鲁 部幻且該基團視需要經取代時，則允許在該氮處之取 代。該氮亦可用作連接點。 5貝單環雜芳基包括吡咯基（包括丨_吡咯基、吡咯基及 3-吡咯基）、呋喃基（包括呋喃基及3_呋喃基）、噻吩基（包 括2-噻吩基及3-噻吩基）、吡唑基、咪唑基（包括丨_咪唑 基、2-咪唑基及4-咪唑基）、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 異0塞嗤基、1，2,3-三嗤基、1，2,4-三嗤基、噪二。坐基及σ塞二 唑基。 6員單環雜芳基包括吡啶基（包括2-吡啶基、3-吡啶基及 4- ϋ比咬基）、2(1//)-啦啶酮基（包括2(l/i> °比啶酮-1-基、 2(1/ί)-吡啶酮-3·基、2(1//)-吡啶酮-4-基、2(1//)-吡啶酮-5-基及2(1//)-吼咬酮-6-基）、4(1/^)-吼咬酮基（包括4(1/〇-外匕 啶酮-1-基、4(1丑)-吡啶酮-2-基及4(1丑)-吡啶酮-3_基）、哌 喃-2-酮基、旅喃-4-酮基、噠嗪基、嘴咬基及0比嗓基。 9員稠合雙環雜芳基包括吲哚基（包括1-吲哚基、2-吲哚 125248.doc -10- 200824688 基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基及7-吲哚 基）、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩 基、異苯并噻吩基、苯并噁唑基、笨并異噁唑基、苯并噻 峻基、苯并異π塞嗤基、，吐基、苯并味。坐基、苯并三嗅 基、吲嗪基、li/-[l]%咬基、2孖-[2]吼咬基、吼洛并[2,3· 办]吡啶基、吡咯并[3,2-6]吡啶基、吡咯并[2,3<]吡啶基、 吡咯并[3,2-cr]吡啶基、吡咯并[3,4-6]吡啶基、吡咯并[3,4_ c]吼啶基、咪唑并[ΐ，2-β]吼啶基、咪唑并[丨，％“]^啶基、 ® 11比嗤并[1，5-α]σΛ σ定基、吱喃并[2,3-6]nb σ定基' 吱喃并[3,2_ 办]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2_c^吡啶基、 吡唑并[3,4-6]吡啶基、吼唑并[3,4-c]吡啶基、吼唑并[4,3_ <1吡啶基、吡唑并[4,3功]吡啶基、咪唑并[4,5功]吡啶基、 咪嗤并[4,5<]吡啶基、嘌呤基及其類似基團。 1〇員稠合雙環雜芳基包括喹啉基（包括2_喹啉基、3_喹啉 基、4-喹啉基、5_喹啉基、6_喹啉基、'喹啉基及8_喹啉 基）、喹啉_2-酮基、喹啉_4_酮基、異喹啉基、異喹啉酮 基、異喹啉-3-酮基、咣烯-2-酮、咣烯·4_酮、異咣烯-^ 酮、異咣烯-4-酮、4喏啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉 基、[1，5]-喑啶基、[1，6]-喑啶基、D，7]·喑啶基、以，卟喑啶 基及其類似基團。 式（I)化合物具有2個不對稱碳原子（掌性中心），在結構 式中標記為6及7。當R1與R2不同時，則標，之原子為第 -不對柄碳。基團A& B之某些實施例可包括額外掌性中 心。除非另外指示，否則式⑴描述在3個中心㈡，、及 125248.doc -11· 200824688 目對立體化學。式⑴之表述並非意欲應視為暗示 物之個之絕對立體化學。因此，本發明包括式⑴化合 =對映異構體及其包括外消旋體之混合物二二 額外掌性中心，I 甘你 體異構體。、非對映體混合物以及個別立 A eR ~eR _之式⑴化合物▼以幾何異構體形式 :。除非另外指否則該記法不暗示特定幾何形狀。 本U涵蓋呈順式（z_)或反式（E_)組態之該等化合 以及該等幾何異構體之混合物。 某些式（I)化合物可以超過—種之互變異構形式存在。本 I明涵輯有該等互變異構體以及其混合物。 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記的式⑴ 一物/、中或多個原子經具有相同原子序數但不同於 實際上佔優勢之原子質量或質量數之原子質量或質量數的 原子置換。 適於包括在本發明之化合物中之同位素的實例包括以下 者之同位素：諸如2H及3H之氫，諸如"C、lYjHc之碳， 諸如C1之氯，諸如1SF之氟，諸如^、及！25〗之碘，諸如 及15N之氮，諸如B〇、W〇及18〇之氧，諸如32/之磷及諸如 35S之硫。 某些經同位素標記之式（I)化合物（例如併入放射性同位 素之彼專化合物）適用於藥物及/或基質組織分布研究。放 射性同位素旅^ (亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其易於併入及 現成偵測手段而尤其適用於該目的。 125248.doc -12- 200824688 用諸如氖（亦即2h)之較重同位素進行取代可提供由較大 代謝穩定性而得到之某些治療優點，例如，增加活體内半 衰期或降低劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。 、用諸如c、 F、 〇及13N之正電子發射同位素進行取 代可用於用以檢查基質受體佔有率之正電子發射型斷層掃 描（PET)研究。 經同位素標記之式（I)化合物通常可藉由熟習此項技術者 所知之習知技術或藉由類似於在隨附實例及製備中所述之 彼等方法之方法使用適當經同位素標記之試劑替代先前所 使用之未經標記之試劑來製備。 式（I)化合物能夠與酸形成加成鹽。具有酸性官能基之某 些式（I)化合物能夠與合適鹼形成鹽。在該等鹽對於獸醫或 w藥用途可接文的意義上，其包括在本發明之範疇内。 合適酸加成鹽係自形成無毒鹽之酸而形成。實例包括乙 酸鹽、已二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳 酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸 鹽、擰棣酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、 曱I鹽、反丁烯一酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糠酸鹽、葡萄糖 醛酸鹽、六氟磷酸鹽、笨紮鹽、鹽酸鹽/氣化物、氫溴酸 鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物 '羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、 蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫 酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/ 磷酸二氫鹽、焦麵氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 125248.doc -13- 200824688 鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯確酸鹽、三敦乙酸鹽及經 萘甲酸鹽。 a適鹼鹽係自形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精 fe 孤苄生月磁素（benzathine)鹽、|弓鹽、膽驗鹽、二乙 胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺 鹽、醇胺鹽、卸鹽、@鹽、緩血酸胺鹽及辞鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 就對合適鹽之評論而言，參見及we_th之 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH，2002)。 式⑴化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由3種方法之一 或多者來製備： (i)使式（I)化合物與所要酸或鹼反應； ⑻自式⑴化合物之合適前驅物移除酸不穩定或驗不穩定 保護基，或使用所要酸或驗將例如内§旨或内酿胺之合 適環狀前驅物開環；或 (出）猎由與適當酸或驗反應或藉助於合適離子交換管柱將 式（I)化合物之一種鹽轉化成另一種鹽。 一所有3種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈殿析出且 精由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。 式⑴化合物及其鹽可以在完全非晶形至完全結晶範圍内 而存在°術語’非晶形，係指材料在分子 =缺乏長程有序且視溫度而定可顯示固體或液體之物理 性貝的狀態。通常’該等材料得不到區別性χ射線繞射圖 125248.doc -14- 200824688 案’且雖然顯示固體性質，但形式上更多描述為液體。加 熱之後’發生EJ體至液體性f之改變，其藉由通常為二級 (’玻璃轉移·）之狀態改變來表徵。術語，結晶，係指固相，其 中材料在分子水平具有規則有序之内部結構且得到具有經 定義之峰之區別性X射線繞射圖案。該等材料在充分加熱 時亦將顯示液體之性質，但固體至液體之改變係藉由通常 為一級Γ熔點’）之相改變來表徵。 式⑴化合物及其鹽亦可以非溶劑化形式及溶劑化形式存 在。術語溶劑合物，溶劑合物，在本文中用以描述包含本發 明之化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子（例如 乙醇）之分子複合物。術語，水合物，在該溶劑為水時使用。 用於有機水合物之當前接受之分類系統為定義分離位

點、通道或金屬-離子配位之水合物之分類系統-參見κ·尺. Morris 之 Polym〇rphisni in pharmaeeutical s〇nds(H G

Brittain編，Marcel Dekker，1995)。分離位點水合物為水 分子藉由插入有機分子而自彼此之直接接觸分離之水合 物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中，其中其緊 接於其他水分子。在金屬—離子配位水合物中，水分子鍵 結於金屬離子。 當溶劑或水緊緊結合時，複合物將具有獨立於濕度之定 義明確之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通 道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將視濕度及 乾燥條件而定。在該等狀況下，非化學計量將為正常現 象0 125248.doc -15- 200824688 根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶 劑可經同位素取代（例如為D20、d6-丙酮、d6-DMSO)之彼 等溶劑合物。 多組分複合物（除鹽及溶劑合物外）亦包括在本發明之範 疇内，其中藥物及至少一種其他組分係以化學計量或非化 學計量之量存在。該類型之複合物包括籠形物（藥物主體 夾雜複合物）及共晶體。後者通常定義為經由非共價相互 作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可為 # 中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自 溶劑再結晶或藉由一起實體研磨組分來製備-參見Ο. Almarsson及 M. J. Zaworotko之 Chern Commun，17，1889· 1896(2004)。就多組分複合物之一般性評論，參見 Haleblian之 J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975 年 8 月）。 式（I)化合物及其鹽在經受合適條件時亦可以介晶態（中 間相或液晶）存在。介晶態為真結晶狀態與真液態（溶體或 溶液）之間的中間態。將由於溫度改變而產生之介晶現象 • 描述為々熱性的f及由添加諸如水或另一溶劑之第二組分 而產生之介晶現象描述為W液性的’。將具有形成向液性 中間相之潛力之化合物描述為1兩親媒性的’且由擁有離子 性極性頭基（諸如-COCTNa+、-COCTK+或-S(VNa+)或非離 子性極性頭基（諸如·Ν·Ν+((3Η3)3)之分子組成。就更多資訊 而言，參見Ν. Η· Hartshorne 及 A. Stuart 之 Crystals and the Polarizing Microscope，第 4版（Edward Arnold，1970)。 在下文中，對式（I)化合物之所有提及包括對其鹽、溶劑 125248.doc -16- 200824688 合物、多組分複合物及液晶及其鹽之溶劑合物、多組分複 合物及液晶之提及。 本發明亦包括式⑴化合物之所謂*前藥’。因此，自身可 具有少許或不具有藥理活性之式（I)化合物之某些衍生物可 在投與至體内或體上時（例如）藉由水解分裂而轉化成具有 所要活性之式（I)化合物。該等衍生物稱為，前藥，。關於前 藥之用途之其他資訊可見於Pro-d rugs as Novel Delivery

Systems，第 14卷，ACS Symposium Series(T. Higuchi及 W. Stella)及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ε· B· Roche 編，American Pharmaceutical

Association)中0 根據本發明之刖樂可（例如）精由用如（例如）Η· Bundgaard 之 Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述之熟習此項技 術者稱為’前體部分’的某些部分置換存在於式J化合物中之 適當官能基而產生。 根據本發明之前藥之實例包括 (i) 諸如酯及醯基氧基甲基醚之具有C-7羥基官能之衍生 物，其中羥基之氫經諸如（CrG烷基）CO-或（視需要經 取代之芳基）CO-之醯基或經諸如（Cl_c6烷基）c〇2Ch2-之醯基氧基甲基置換；及 (ii) 諸如醯胺及胺基甲酸酯之具有C-6第二胺官能之衍生 物’其中胺基之氫經諸如（Cl-C6烷基）C0_之醯基或經 諸如（C「C6烷基）〇CO-之烷基氧基羰基置換。

Het上之取代基之某些選擇亦可服從前藥之形成。 125248.doc 200824688 在另一態樣中，本發明提供用於製備式⑴化合物或其醫 藥學上、獸醫學上或農業上可接受之鹽或如下文中所說明 之任一實體之醫藥學上、獸醫學上或農業上可接受之溶劑 合物（包括水合物）的方法。 熟習此項技術者顯而易見敏感性官能基可能需要受保蠖 且在合成本發明之化合物期間去保護。其可藉由(：如： TW Greene 及 PGM Wms 之”Pr〇tective Gr〇ups in

Synthesis”，John Wiley & s〇ns Inc〇999)及其中之參 ® 獻中所述的習知方法來達成。 以下方法說明可經採用以獲得本發明之化合物之通用合

當雜芳基取代基含有—或多個反應性官能基時，則 據標準程序’在合成式⑴化合物期間提供額外保護:乂 文所述之方法中，對用於合成式⑴化合物之所有 物而言’此之定義欲視需要包括經合適保護之變體1 等官能基之—些合適保護基描述於下文所狀參考請 中’且在需要時該等保護基之用途具體欲屬於本發明對彦 生式⑴化合物及其前驅物所述之方法之料。當使用 保護基時，縣需要移除該等保護基以產生式⑴化合^ 去保護可根據包括下文所列之參考文獻中所述之 之標準文獻程序來實現。 4私序 1·製備式（I)化合物 1·1·還原性胺化 式（I)化合物（其中ri r2=h、Ci-C3烷基或c丨_c3烷基 、 125248.doc •18- 200824688 Η)可如流程A中所說明’藉由使用式(ΠΙ)之胺基—醇使式 (Π)之酮（其中Het、八及B係如對式⑴所定義）還原性胺化^ 合成：

流程A

c「c3烷基 (Μ)

其中楔形鍵及虛線鍵指示6-胺基及7-羥基取代基之相對立 體化學。熟習此項技術者將瞭解式（III)之個別對映異構體 或外消旋體可用於還原性胺化反應。 可使用各種反應條件。一般而言’胺基-醇（ΠΌ與式（π) 125248.doc -19- 200824688 之酮之反應產生亞胺（IV)，其可就地還原以得到式⑴化合 物。亞胺形成係藉由標準方法達成，例如，藉由在較佳為 甲醇之醇溶劑中，在諸如三乙胺或氫氧化鉀之鹼存在下， 使胺基-醇（III)與酮（11)反應來達成。反應條件可視需要在 氮下及視需要以微波加熱自室溫至5〇〇c變化，歷時1〇分鐘 至60小時之時期。式⑴化合物可隨後藉由通常使用氫硼化 鈉或氰基硼氫化鈉在〇°C至6(rc之溫度下歷時卜⑽小時， 通常隔夜進行就地亞胺還原來製備。儘管還未觀察到預測 趨勢，但疋亞胺還原以一定範圍之非對映選擇性來進行。 同樣地’式（I)化合物（其中R1、r2=H、H)可藉由用式 (VII)之醛（其中Het、A&B係如對式⑴所定義）進行還原性 胺化來製備。

H (VII) 式⑴化合物（其中A-B為CH=CH)可如流程B中所說明， 使用相似於上文所述之彼等者之條件，藉由用式（νιπ)之 不飽和烯觸（其中Het係如對式（I)所定義）使胺基-醇（ΠΙ) 還原性胺化來製備。 125248.doc -20- 200824688

流程B

使用過量硼氫化物還原劑亦將還原雙鍵，因此使用式 (VIII)之烯酮可產生式（I)化合物（其中A-B為CH2-CH2或A-B 為CH=CH)，亦即式（X)化合物或式（IX)化合物。 式（I)化合物（其中A-B為CH2-CH2)亦可使用諸如氫之標準 還原劑在諸如威京森氏觸媒（Wilkinson’s catalyst)、碳載把 或氧化鉑之金屬觸媒存在下在例如甲醇之質子性溶劑中或 使用由 S.D· Burke及 R.L. Danheiser編寫之"Handbook of Reagents for Organic Synthes is-Oxidising and Reducing Agents”中所述之彼等還原劑，自式（I)化合物（其中A-B為 125248.doc -21 - 200824688 CH=CH)製備。 1.2烷化

式（I)化合物亦可藉由在例如丙酮、二氯甲烷、乙腈、二 曱基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑中，在例如碳酸 钟、㈣絶或氫化鈉之鹼存在下，使式（III)之胺基·醇與式 (X)之烷化劑反應來製備，在該式（χ)之烷化劑中，χ可為 任何離去基團，通常為j、Br、c卜〇Ts、〇Tf、〇-甲磺酸 酯或0·三氣甲基磺酸酯。例如碘化鈉或碘化鉀之其他鹽可 辅助该反應。反應條件可自40°C至65。(：變化，歷時1〇至30 小時之時期，通常隔夜。當R1及R2均為Ci-q烷基或R1及 R連同其所連接之碳原子形成3員至6員飽和碳環時，該反 應尤其有效。 1.3炔之還原 如流程C中所示，式⑴化合物（其中R1及R2均為Ci-q烷 基且A-B為CH^CH2)可使用諸如氫之標準還原劑，在諸如 威京森氏觸媒、碳載鈀或氧化鉑之金屬觸媒存在下在例如 曱醇之質子性溶劑中，或使用由S D. Burke及R.L· Danheiser 編寫之"Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents，’中所述之彼等還 原劑，自式（XIII)之炔製備。

流程C 125248.doc -22· 200824688

式（XIII)之炔可藉由在諸如甲醇之合適溶劑中，在通常

為三乙胺之驗及溴化亞銅存在下，藉由在微波爐中之密封 管中，在100°C至125°C之溫度下加熱0.5至3小時，通常45 分鐘使式（III)之胺基-醇與式（XI)之酮及式（XII)之炔反應來 製備。 2·製備三環中間物 2.1胺基醇（III)

式（III)之胺基-醇可如流程D中所示來製備。 流程D 125248.doc -23- 200824688

h2n

a)乙醯乙酸乙酯、二甲苯，150°(：;1>)4-溴丁酸甲酯、 K2C03、丙酮，回流；c)15% NaOH、THF，回流；d)濃鹽 酸、THF ; e)SOCl2、DCM ; f)AlCl3、DCM，回流；§)?-BuONO、HCn、AcOH，40°C ; h)Pd/C、H2、MeOH、濃鹽 酸，1.5 atm ; i)NaBH4、MeOH，0〇C ; 式（XV)、（XVI)、（XVII)、（XVIII)、（XIX)及（XX)之化合 物之製備揭示於 Tetrahedron Letters，1995，36，9，1387 中。 式（XXI)及（III)之化合物之製備揭示於美國專利us-4585770 中。 胺基-醇（III)之對映異構體可藉由掌性HPLC分離。N-保 護有利於分離。熟習此項技術者應瞭解，可使用各種N-經 125248.doc -24- 200824688 保護之化合物，例如藉由在諾如田 稽田隹省如甲醇之合適溶劑中，在諸 如三乙胺之鹼存在下，使絲,n)紅刪·酐反應而製 備之第三丁基氧基胺基甲酸酯。掌性hplc分離之後，^ BOC保護基可藉由酸水解移除，例如在室溫下，在4 n HC1/H中擾拌若干小時，通㈣…小時來移除。

胺基醇（III)之所要對映異構體亦可藉由嗣-两（χχι)之對 應異構選擇性還原來製備。熟f此項技術者應瞭解，對應 異構選擇性程度將視觸媒、配位體、溶劑及反應溫度而 定。尤其有效之條件在諸如與諸如茂鐵基(斗 乙基1 一曱基胺基）苯基卜(S)_膦基_丨，·二環己基膦基-二茂 鐵（SoWias)之配位體錯合之铑氯（降冰片二烯）二聚物的金 屬觸媒存在下，在通常為甲醇水溶液之質子性溶劑中，在 通常為80C之兩溫下使用氳，歷時丨〇·4〇小時，通常〗6小 時。 3.製備酮（II) 用於還原性胺化程序之許多式（π)之酮及式（νπ)之醛為 市售的。熟習此項技術者應瞭解，其他化合物可藉由如文 獻中所述之實驗程序來製備。 3·1化合物’其中為CII=CH、CVC3烷基=CH3 式（VIII)之烯酮（其中c「C3烷基=Ch3)可根據流程E中所 說明之方法，藉由在〇〇c下通常使用氩氧化鈉作為鹼與丙 酮進行驗催化縮合自式（XXIV)之醛（其中Het係如對式⑴所 定義）來製備。

流程E 125248.doc -25- 200824688

CH3 (XXIII) (XXIV) 式（XXIII)之經取代駿可藉由使用（例如）於四氫吱喃中之 正丁基鋰來鋰化雜芳基溴化物（XXIII)，接著使芳基鋰試劑 與况，二甲基甲醯胺反應來獲得。熟習此項技術者將認識 到’雜環將可與該反應相容。 鲁或者，式（VIII)之烯酮（其中Cl_C3烷基=CH3)可藉由在通 常為回流溫度之高溫下，在諸如四氫呋喃之合適溶劑中， 與1-(三苯基亞磷烷基）丙酮反應5-30小時，通常隔夜而自 式（XXIV)之醛製備。或者，式（vm)之烯酮（其中烷 基=CH3)可藉由將氫化鈉（於油中之6〇%分散液）添加至在諸 如四氫呋喃之合適非質子性溶劑中之側氧基丙基）磷酸 二乙酯中；接著在通常為〇0C之還原溫度下逐滴添加式 (XXIV)之醛而自式（XXIV)之醛來製備。添加試劑後，反 _ 應可在室溫下攪拌5_30小時，通常為18小時。 許多式（XXIV)之雜芳基醛為市售的或可藉由熟習此項技 術者所熟知或文獻中所述之程序來製備。

3.2化合物，其中α·Β為CH=CH 式（VIII)之烯g同可根據流程？中所說明之方法，藉由在林 德拉觸媒（Lmdlar catalyst)存在下使用氫部分氫化式 (XXVII)之炔來製備，或根據如由S D. Burke及R. L· Danheiser 編寫之 ”Handb〇〇k 〇f 以喂咖 ^ 〇聊^ 125248.doc -26- 200824688

Synthesis-Oxidising and Reducing Agents” 中戶斤述之方法來 製備。該等炔可（例如）藉由使式（XXVI)之有機鋰試劑與式 (XXV)之n二甲基醯胺反應來製備。

流程F

(XXV) + Li——Het (XXVI)

基*

—Het (XXVII) 〇 C1-C3焼*基 -=—Het (VIII) 3·3化合物，其中A-B為CH2_CH2 如流程G中所說明，式（II)之酮（其中A-B為CH2-CH2)可 使用諸如氫之標準還原劑在諸如威京森氏觸媒、氧化鋁載 鈀之金屬觸媒存在下在例如乙酸乙酯或曱醇之合適溶劑 中，或使用由 S.D. Burke 及 R.L· Danheiser編寫之’’Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”中所述之彼等還原劑，自式（VIII)之烯酮（其中Het 係如對式（I)所定義）製備。 125248.doc -27- 200824688

流程G cvc3烷基 CVCs烧基 (VIII) 當Het為視需要經取代之稠合吡咯時，則尤其有效之反 應為如流程Η中所說明之對乙烯基酮的親核加成。式 (XXX)之酮（其中R3及R4係選自如在式（I)中對Het之取代所 定義之取代基清單）可藉由在諸如二氯曱烷之合適溶劑 中，使用諸如三氣化錮之路易斯酸觸媒（Lewis acid catalyst)，在0_20°C下，通常為室溫下，使式（XXVIII)化 合物與式（XXIX)之乙烯基酮反應來製備。 流程Η

X^C^N X2 = Cic N

(XXVIII) 〇 cvc3烷基 (XXIX)

燒*基 \ =C或 Ν X2 = C^N (XXX) 如流程I中所示，式（XXXII)之酮可藉由在諸如二氯甲烷 之合適溶劑中，在諸如氯化锆（IV)之金屬觸媒存在下，在 室溫下，使適當之式（XXXI)之雜環與3-丁烯-2-酮反應ιο ί 25248.doc •28- 200824688 25小時，通常為16小時來製備。

流程I

Het—Η (XXXI) (XXXII)

流程J

具體而言，如流程J中所示，式（XXXV)之酮可藉由使 苯-1，2-二胺與4-側氧基_戊酸反應，藉由在6 N鹽酸中回流 10-25小時，通常18小時來製備。

如流程K中所說明，式（II)之酮（其中A-B為CH2-CH2VlT、 可藉由使用Pd(OAc)2作為觸媒，在諸如二甲基甲醯胺 之合適溶劑中，在諸如三乙胺的鹼存在下，視需要添加諸 如氯化鋰之無機鹽，使碘化合物（XXXVI)與丁-3-烯-2-醇 進行Heck偶合來製備。

流程K

(XXXVI) ch3 125248.doc -29- 200824688 3.4化合物，其中B為-CRaRb-0·、-0-CRaRb·、-0-CRaRb-CRcRd-、_CRaRb-0-CRcRd_ 或-crarb-crcrd-o- 在化學上可能時，所要酮或醛可藉由流程L中所說明之 反應順序來製備。

流程L

Xrz 入X Rz (XXXVII) ra HO- •Het ——► 九

Ra -Het

Rb (XXXVIII)

Rz Rb (XXXIX)

X RZ (XXXVI!) ra rc HO- l|n+ 1 161

Ru (XLIII) + HO—Het (XLV) ra rc (XL) Rc HO· •Het —►

(XLIV)

Ra

Rz Rb (XLVI)

-X RZ RB R° (XLVIl) HO一Het (XLV) Λ ra r° -Het

Rz Rb Rd (XLVIl!)

Rz = H，CrC3烷基 在流程L中之反應序列中，X為離去基團，通常為I、 Br、C卜OTs、OTf、Ο-甲磺酸酉旨或Ο-三氯甲基磺酸酯， 較佳為Br。 式（XXXIX)之酮或醛可藉由在例如二氯甲烷、乙腈、二 -30- 125248.doc 200824688 甲基甲醯胺或N-甲基"比咯啶酮之合適溶劑中，在例如三乙 胺、碳酸If、碳酸鏠或氫化鈉之驗存在下，使式 (XXXVIII)之醇（或相應醇化物陰離子）與式（XXXVII)之溴-酮或溴代醛反應來製備。同樣地，式（XLI)化合物可自式 (XL)化合物製備。 式（XLIV)之酮或醛可藉由使式（XLIII)化合物與式（XLII) 化合物親核加成來製備。同樣地，式（XLVI)化合物可藉由 使式（XLV)化合物與式（XLII)化合物親核加成來製備。熟 習此項技術者將認識到，各種標準文獻實驗程序可用於該 等轉變。熟習此項技術者亦將認識該等反應之範疇内之限4製備用於烷化胺基-醇（III)之反應物 需要將式（X)化合物用於烷化程序。該等化合物可藉由 流程Μ中所說明之程序來製備。流程Μ

〇 火 R1 R2 (XLIX) + /Het BrMg’ B Η (L) R丨 H〇- -A\ /Het ,B R H (LI) R' X-

A、 /Het B R2 H (X) 125248.doc -31 - 200824688 式（LD之醇可藉由使用標準文獻格林納反應條件 (Grignard reaction condition)’ 將式（L)之格林納試劑添加 至式（XLIX)之酮/醛中來製備。所需離去基團χ可使用為熟 習此項技術者所知或如文獻中所述之標準官能基互變反 應’自相應醇製備。舉例而言，χ=α可藉由與亞硫釀氯之 反應來製備，且X=〇MeS可藉由在諸如二氯甲烷之合適溶 劑中’在鹼存在下與甲磺醯氣之反應來製備。 5混雜轉變 式（LIV)之吲哚醛（其中R3係選自如在式⑴中對之取 代所定義之取代基清單）可如流程N中所示製備。

流程N

〇

式（LII)之鄰硝基苯甲醛可藉由與正丁醇在具有諸如對甲 苯石黃酸之酸觸媒之回流甲苯中反應2_18小時，通常4小時 而保護為縮醛（LIII)。式（LV)之吲哚可藉由在諸如四氫呋 喃之合適溶劑中，在-70°C下，將溴化乙烯基鎂之溶液逐 滴添加至硝基縮酸（LIII)中而獲得。將縮駿（lv)去保雙以 125248.doc -32- 200824688 ’例如，用諸如鹽酸之 得到醛（LIV)可使用標準條件達成， 合適酸在諸如四氫呋喃之溶劑中達成 流程〇

如流程0中所示，式（LVI)之醚可藉由與彡甲基矽烷基碘 反應，藉由在諸如三甲基矽烷基碘之合適溶劑中，回流若 干小時，通常2小時來去甲基化。 在合成式（I)化合物（其中雜環上之一或多個取代基在化 學上可行時為NH2)的過程中，如流程p中所述，2,5_二甲 基啦咯部分為在合成該等式⑴化合物所需之轉變期間用於 胺之有效保護基。

流程P

式（LX)之比洛可精由與己烧_2,5 -二酮反應’藉由使用 Dean-Stark裝置，使用諸如甲苯之合適溶劑，在諸如對甲 苯石黃酸之酸觸媒存在下，在回流下加熱1 〇_3〇小時，通常 125248.doc -33- 200824688 18小時，自式（LVIII)之雜環胺製備。式（LX)之吡咯可藉由 在諸如乙醇之合適溶劑中，在通常為70°C之高溫下，與鹽 酸羥胺反應若干天，通常7天來去保護。 式（XXIV)之醛可藉由流程Q中所示之還原/氧化順序，自 式（LXI)之酸製備。

流程Q

〇 Het—L〇h 硼烷

Dess-Martin 高碘烷 g Het—CH2〇H -► Het —H (LXI) (LXII) (XXIV) 式（LXII)之醇可使用諸如硼烷之標準還原劑在諸如四氫 呋喃之合適偶極非質子性溶劑中，或使用由S.D. Burke及 R.L. Danheiser編寫之’’Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents” 中所述之彼等還 原劑，自式（LXI)之酸製備。就使用硼烷之還原而言，在 惰性氛圍中，在通常為-5°C之低溫下，實施試劑添加，接 著在室溫下攪拌反應混合物10-25小時，通常18小時。式 (LXII)之醛可使用諸如Dess-Martin高碘烷之標準氧化劑， 在諸如二氯甲烷之合適溶劑中，在室溫下在惰性氛圍下， 或使用由 S.D. Burke及 R.L· Danheiser編寫之’’Handbook of

Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents”中所述之彼等氧化劑，自式（LXI)之醇製備。熟習 此項技術者亦應瞭解，在所述之某些方法中，所使用之合 成步驟之次序可變化且尤其將視諸如以下因素而定··存在 125248.doc -34- 200824688 於特疋基質中之其他官能基之性質、關鍵中間物之可用性 及奴私用之保護基策略（若存在）。明顯地，該等因素亦將 影響用於該等合成步驟中之試劑之選擇。 熟習此項技術者應瞭解，本發明之化合物可藉由不同於 本文中所述之彼等方法之方法，藉由修改本文中所述之方 法及/或修改此項技術（例如本文中所述之技術）中已知之方 法，或使用諸如丨，(：〇1111>1^1^1^”〇1^抓卜1^118£〇〇11州〇118_ A Guide to Functional Group Transformations^ > RC Lan>Ck，Wiley-VCH(1999或隨後版本）之標準教科書製得。 應瞭解，本文中提及之合成轉變方法僅為示範性的且其 可以各種不同順序進行以便可有效組合所要化合物。熟習 技術之化學工作者將以用於合成既定目標化合物之反應之 最有效順序來實行其判斷及技能。 在式（I)化合物之一較佳實施例中，ra、rB、Rc、rD、 RE&RF各自獨立地為H或甲基。在式⑴化合物之另一較佳 實施例中，Α為CH2且Β為一共價鍵、（^仏或c(CH3)2，或 -A-B-為-CH=CH-。在另一較佳實施例中，a為CH2且B為 CH2。 當-A-B-為-CH=CH_時，則雙鍵較佳具有反式（或組 態。 在式（I)化合物之另一較佳實施例中，ri&r2各自獨立地 為Η或甲基。更佳地，《^及汉2之一者且另一者為甲 基。更佳地，R1為Η且R2為甲基以便式⑴化合物具有1，及、 、7及相對組態。最佳地，式⑴化合物具有丨，^、、7及 125248.doc •35· 200824688 絕對組態。 在式（I)化合物之另一較佳實施例中，Het係選自以下各 基團：選自呋喃基（包括2-呋喃基）、吨唑基、咪唑基（包括 1-咪唑基）、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基（包括 1，2,4-二唑基）及噻二唑基之5員單環雜芳基；選自吡啶基 (包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基）及吡啶酮基（包括 2(1丑)-吡啶酮基，諸如2(1丑)-咄啶酮_3_基及2(17/)_吡啶酮_ g 6-基）之6員單環雜芳基；及選自吲哚基（包括％吲哚基、5_ 吲哚基及7-吲哚基）、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基及 11比哈并σ定基（包括nb嘻并[3,2-6]吼咬基及。比洛并[2,3-c]°比 啶基）之9員稠合雙環雜芳基。 在式（I)化合物之另一較佳實施例中，當Het經取代時， 取代基可獨立地選自鹵基（包括溴基、氣基及氟基）、-CN、 (CVC4)烷基（包括甲基）、-oh、烷基）（包括0-甲 基）、-NH(CVC4 烷基）（包括 NH-甲基）、-C02H、-CCMCrG φ 烷基）（包括 C02Et)、-CH2Ph、-〇-CH2Ph及·ΝΗ2。 在式（I)化合物之另一較佳實施例中，Het係選自吱喃 基、吼唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑 基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、吲哚基、苯并呋喃 基、吲唑基、苯并咪唑基及吼咯并吼啶基，其各者可視需 要經至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵基、 •CN、（Ci-C4)烷基、-oh、烷基）、-NHCCi-q 烷 基）、-C02H、-COyCi-C^ 烷基）、_CH2Ph、_〇-CH2Ph 及 125248.doc -36- 200824688 -nh2。 在式（I)化合物之另一較佳實施例中，Het係選自吡唑 基、咪嗅基、嗟嗤基、異嘆嗤基、吼咬基、,T2朵基及Π比U各 并吡啶基，且Het尤其係選自吡唑基、噻唑基、異噻唑基 及吡啶基，其各者可視需要經至多3個獨立地選自以下各 基團之基團取代··鹵基、_CN、（Ci-C4)烧基、·〇Η、-0- (CrC4烧基）、-NE^Ci-C^烧基）、-C02H、烧 基）、-Cl^Ph、-〇-CH2Ph及-NH2。當Het為吡唑基時，其較 仏級至多3個（C^C4)烧基，例如3個甲基取代。當Het為嘆 唑基或異噻唑基時，其較佳為未經取代的。當Het為吡啶 基時，其較佳經至多3個_>^2基團，例如“固从^基團取 代。

在式（I)化合物之另一較佳實施例中，Het係選自咪唑 土塞坐基、吲°木基、氮雜吲哚基（亦稱為咬咯并吡啶基） 及苯并咪唑基，其各者可視需要經至多3個獨立地選自以 下各基團之基團取代：函基、·CN、(Μ)烷基、_〇h、 -〇-(以4烧基）…〇_CH2_(C3.C5)環烧基、蘭⑹心烷 基）、-C02H&-C02(C1-C4烷基）〇 另一較佳實施例為式（IA)化合物

125248.doc •37- 200824688 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為〇、1或2, R2為Η或甲 基’且Het係選自咪嗤基、嗔嗤基、吲碌基、氮雜吲哚基 及苯并咪唑基，其各者可視需要經至多3個獨立地選自以 下各基團之基團取代··鹵基、_CN、（CVC4)烷基、-〇H、 -◦-(CVCU 烷基）、-〇_CH2-(c3-C5)環烷基、烷 基）、-C02H及-COKCrq烷基）。 另一較佳實施例為式（IA)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中η為0、1或2，R2為Η或甲基，且Het係選自呋喃 鲁 基、σ比唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑 基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、吲哚基、苯并呋喃 基、吲唑基、苯并咪唑基及Π比咯并吼啶基，其各者可視需 要經至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵基、 -CN、（CrCO烷基、-OH、-CKCVCU烷基）、-NHCCi-C*烷 基）、-C02H、-COKCrC* 烷基）、-CH2Ph、-0-CH2Ph 及 -NH2 〇 ^ 另一較佳實施例為式（ΙΑ)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中η為0、1或2, R2為Η或甲基，且Het係選自吡唑 基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯 并σ比唆基，且Het尤其係選自吼嗤基、ϋ塞唑基、異嚷唑基 及°比淀基，其各者可視需要經至多3個獨立地選自以下各 基團之基團取代：鹵基、-CN、（Ci-CO烷基、-ΟΗ、-〇-(CKC4 烷基）、烷基）、_c〇2H、-COJCkCU 烷 基）、-CH2Ph、-〇-CH2Ph及·ΝΗ2。 當Het為咄唑基時，其較佳經至多3個（Ci_c4)烷基，例如 125248.doc -38- 200824688 3個曱基取代。當Het為㈣基或異料基時，其較佳為未 經取代的。當Het為吡啶基時，其較佳經至多3個·NH2基 團，例如1個NH2基團取代。 另一較佳實施例為具有絕對組態之式（ia)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。 另一較佳實施例為式（Ιβ)化合物

或其西藥學上可接受之鹽，其中Het為視需要經1或2個選 自以下各基團之基團取代之吲哚基：鹵基、_CN、 烷基、-CH2Ph、-0H、-〇_(Ci-C4 烷基）、_〇-CH2(C3_C6)環 烧基、_0-CH2Ph、烷基）。

另一較佳實施例為式（IB)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中Het係選自呋喃基、β比唑基、咪唑基、噁唑基、 嗟峻基、異售π坐基、三嗤基、嚷二σ坐基、吼咬基、吼咬酮 基、巧％基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基及吼咯并 °比咬基’其各者可視需要經至多3個獨立地選自以下各基 團之基團取代：鹵基、_CN、（Ci-c4)烷基、·〇Η…〇-(c” C4烧基）、-ΝΗ(€ν(：4烷基）、_C〇2h、-COKCVC^烷基）、 -CH2Ph、-〇-CH2Ph及·νη2。 另一較佳實施例為式（IB)化合物或其醫藥學上可接受之 125248.doc -39- 200824688 鹽，其中Het係選自吼唑基、咪唑基、嚷唑基、異塞唑 基、吡啶基、吲哚基及吡咯并吡啶基，且Het尤其係選自 吡唑基、噻唑基、異噻唑基及吡啶基，其各者可視需要經 至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代··鹵基、/Ν、 (CKC4)烧基、-oh、-CKCi-CU烧基）、-丽烧基）、 -C02H、-COWCVC^烧基）、-CH2Ph、-0-CH2Ph及-ΝΗ2。當

Het為吼唑基時，其較佳經至多3個（Ci_c4)烷基，例如3個 甲基取代。當Het為噻唑基或異噻唑基時，其較佳為未經 取代的。當Het為吼咬基時，其較佳經至多3個基團， 例如1個NH2基團取代。另一較佳實施例為具有丨，及、6及、 7/?絕對組態之式（IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在式（I)、（IA)及（IB)之化合物之實施例中，其中Het上之 取代基為鹵基，則其較佳為氟基或氣基。在式（Ι)、及 (IB)之化合物之實施例中，其中Het上之取代基為（Ci_c^烷 基，則其較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基，且其更佳為 甲基。在式（I)、（1，及（1，之化合物之實施例中，其中Hu 上之取代基為_0-(CKC4)烷基，則其較佳為甲氧基、乙氧 基、丙氧基或異丙氧基，且其更佳為曱氧基。在式 (IA)及（IB)之化合物之實施例中，1中Het上《取代基為七· CHr(C3-C5)環烷基，則其較佳為環丙基甲氧基。 較佳個別式（I)化合物為： 經基-6-{[⑽*)·3-(1//-吲哚·3·基）小甲基丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，W/t]⑴苯并氮呼部 酮； 125248.doc 200824688 羥基-6-{[(ΐπ)-3·(1//·吲哚-3-基）-1-甲基丙基] 胺基}·4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_2(i/f)_ 酮； (6i?’7i?)-7 -1坐基-6·{[(1 - (1 °引。朵_3·基）-1-甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1彳幻[1]苯并氮呼-2(1//)-酮； (6i?，7i〇-7-羥基-6-{[(li?)-3-(l/f-吲哚-3-基）_1_甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_2(1//)_酮； (6i?，7i?)_7-羥基6-{[(15)-3-(1丑-吲哚_3-基）-1_曱基丙基]胺 •基}_4,5,6,7_ 四氫咪唑并[4,5,1^^^1]苯并氮呼·2(1/：〇__ ; (6/?*，77?*)-6·{[(1/?*)-3-(5-氟-1//-吲哚·3_基）·！_ 甲基丙基]胺 基}-7-羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，1_作][丨]苯并氮呼_ 2(1月> 酮； (67^77^)-6-^(1^)-3-(5-氟-W-口引哚-3·基）+甲基丙基]胺 基卜7-羥基_4,5,6,7_四氲咪唑并苯并氮呼_ 2(1//)-酮； (6i?，7i?)-6-{[(li?5i)-3-(5_ 氟-1 丑·吲哚-3-基）_1_ 甲基丙基]胺 基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼_ 2(1/〇-酮； (6i?，7i〇-6-{[(li〇-3-(5- 哚-3一基）小甲基丙基]胺 基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[455，l-y^[l]笨并氮呼_ 2(1//)-酮； (6/?，7Λ)-6-{[(15>3·(5-氟-1//-吲哚_3_基兴卜甲基丙基]胺 基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5 苯并氮呼_ 2(1//)-酮； 125248.doc -41 - 200824688 (6及 *，7π*)-6-{[(ΐπ*)·3_(5-氟-1//-吲哚-7-基）-1·甲基丙基]胺 基}-7·羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]笨并氮呼_ 酮； (6i?*，7i?*)-6-{[(lS*)-3-(5·氟-If 吲哚-7-基）-1-甲基丙基]胺 基}·7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_ 2(1//)-酮； (6/?，7/?)-6-{[(1/?$)-3-(5·氟-1//·« 引。朵-7 -基）-1-曱基丙基]胺 基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1汐幻[1]苯并氮呼_ 2(1外酮； (6i?，7i?)-6-{[(17?)-3-(5-氟·17/-吲哚-7-基）-ΐ·甲基丙基]胺 基}_7_羥基·4,5,6,7-四氫咪唑并⑴苯并氮呼-2 (1 )-嗣；及 (6i?，7i?)-6-{[(l 幻-3_(5-氟吲哚 _7·基 w•甲基丙基]胺 基}·7·羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并^上”幻⑴苯并氮呼· 2 (1 //)-酉同。 尤其較佳個別式（I)化合物為： (6/?*，7及*)-7-羥基小甲基冬（1，3•噻唑·5_基）丙 基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，w幻⑴苯并氮呼_2(叫 酮； (6及*，7及*)-7-羥基甲基小(1，3_噻唑-5_基)丙基] 胺基}-4,5,6,7·四氫味。坐并[4,5, w幻⑴笨并氮呼_2(叫 酮； (队叫7-經基-6-{[(1MM-甲基·3_(1，3-嗟唑_5_基）丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[^丨·洲苯并氮呼·2⑽)_ 125248.doc -42- 200824688 酮； (6i?，7i?)-7-羥基-6-{[(l及)小甲基_3-(ΐ，3·噻唑-5_基）丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_71][1]苯并氮呼_2(1丑)-酮； (6i?，7i?)-7·羥基-6-{[(l*S)小甲基-3-(l，3-噻唑 _5·基）丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-/幻[1]苯并氮呼_2(1//)-酮； (6i?*，7i?*)-7_ 羥基-6-{[(li?*)-l-甲基-3-(1，3,5-三甲基-1//-吡 嗤-4-基）丙基]胺基}-4,5,6,7·四氫咪嗤并[4,5，l-jk][l]苯并 氮呼-2(17/)-酮； (6i?*，7i?*)-7-羥基-6-{[(15^)-1-甲基-3·(1，3,5-三甲基-1//-吡 口皇-4 -基）丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪η坐并[4,5，l-jk][l]苯并 氮呼-2(1/ί)-酮； (6及，7i?)-7·經基-6-{[(li?*S)-l-甲基-3-(l，3,5-三甲基-1仏口比 嗤-4-基）丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，1-』]<:][1]苯并 氮呼-2(1//)-酮； (6Λ，77〇-7-羥基-6-{[(li?)-l-甲基-3-(l，3,5-三甲基 4 丑-吡唑_ 4-基）丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，i_jk][i]苯并氮 呼-2(1//)-酮； (6i?，7i?)-7-羥基-6-{[(15>l-甲基-3-(1，3,5_三甲基 吡唑 _ 4-基）丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫味哇并[4,5，1_』]<:][1]苯并氮 呼-2(l/f)-酮； (6及*，7及*)-7-羥基冬{[(1及*)-3-異噻唑·4-基甲基丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫味嗤并[4,5，1-作][1]笨并氮呼_2(1丑)_酮·， (6Ρ，7Ρ)·7-羥基-6-{[(α*)-3-異噻唑·4一基甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮呼-2(1好)-酮； 125248.doc -43- 200824688 (67?，7i〇-7-羥基-6·{[(1/?5>3-異噻唑-4-基」-甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，1->/幻[1]笨并氮呼-2(1//)-酮； (6及，7外7:羥基冬{[(li〇-3-異噻唑·（基小甲基丙基]胺 基}-4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，lv•幻[丨]苯并氮呼·2(1付)_酮； (6及，7及)-7-羥基-6_{[(l*S)-3-異噻唑-4·基-1·甲基丙基]胺基卜 4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-/幻[1]苯并氮呼·2(1//)_酮； (6i^7P)-6-{[(1im(2_胺基.比啶i基）+ f基丙基]胺 基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1ν•幻π]苯并氮呼_ 籲 2(1//)-酮； ⑽*，7及*)-6_{*)-3_(2_胺基吼啶-3_基）]_甲基丙基]胺 基卜7_羥基_4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(1/〇-酮； (6/?，7/?)-6-{[(1叫3_(2_胺基„比咬.3_基）;1甲基丙基]胺基卜 7-經基_4,5,6,7-四氫咪唑并[仏㈣⑴苯并氮呼·2(叫 酮； Φ⑽，7外6_{[⑽)-3-(2-胺基0比咬I基）-1-甲基丙基]胺基}-7-經基-4,5,6,7-四氫咪唑并[以山州⑴苯并氮呼·2⑽· 酮；及 (6/?，7i?)-6-U叫3-(2胺基吼咬-3-基H_甲基丙基]胺基}_ 7·經基-4,5,6,7·四氫咪嗤并[4,5，1倾1]苯并氮呼_2(叫 酮。 式（I)化合物為卜2腎上腺素受體之促效劑。詳言之，如 在下文實例中陳述之檢定中所證明，其在牛及/或豬β·2腎 上腺素受體處具有良好功效。 125248.doc -44 - 200824688 式（i)化合物可用以改良家畜動物中之肉生產。家畜動物 之實例包括反籍動物，諸如奶牛、公牛、女牛、闇牛、山 羊、绵羊’及次要物種，諸如水牛、野牛及玲羊。其他實 例包括豬、野豬、女豬、母豬，及禽類，諸如雞、鴨、鵝 及火雞。較佳用途為用於改良牛、豬及家禽之肉生產。 亦已經報導β-2促效劑改良飼養魚中之肌肉生產及飼料 效率。因此，式（I)化合物可在諸如鮪、鮭及鱒魚之魚生產 中得到使用。 式（I)化合物可藉由任何合適路線投予動物。用於改良家 畜動物之肉生產之較佳投藥路線為口服路線。就該投藥而 言，可將式（I)化合物添加至動物之食物、飲用水或任何其 他由動物所攝取之物質，諸如紙鹽中。 可將式（I)化合物直接添加至飼料或飲用水中，或可提供 為用於添加至飼料或飲用水中之濃縮物。 該濃縮物可為固體或液體。固體濃縮物包括該等化合物 與諸如玉米澱粉之固體稀釋劑之簡單混合物及其中該等化 合物吸附於稀釋劑上之組合物。其他稀釋劑之實例包括苜 蓿粉、稻殼、玉米粗磨粉、骨粉、黃豆粕、經研磨玉米； 無機稀釋劑，諸如石灰石、氣化鈉；維生素及礦物混合 物。液體濃縮物包括於水中或諸如油，尤其為植物油之另 一合適媒劑中之溶液及懸浮液。 用於添加至飼料中之合適濃縮物包含： 活性劑 0.1至2重量。/。 例如0·5重量％ 壓碎石灰石0.5至9重量％ 例如4·5重量％ 125248.doc -45- 200824688 稻殼 90至99重量％ 例如94.5重量％ 礦物油 0.1至3重量％ 例如1重量％ 〇

式Μ合物於_或水中之濃度應經調整以 又取大有政里。就牛而s ’在^與卿毫克/動物/天之 間，尤其為〇.1至100毫克/動物/天之攝取量可為合適的。 較佳地，量可在0.5與50毫克/動物/天之間，且更佳在1與 25宅克/動物/天之間。就每天耗用1〇 kg飼料之牛而言，該 投藥篁可藉由以〇,01至1〇〇 ppm、〇 〇1至1〇卯瓜、〇 〇5至$ ppm及0.1至2.5 ppm之夾雜率將式〗化合物添加至飼料中的 方式來達成。 ^ 本發明之化合物可單獨投與或與一或多種本發明之其他 化合物組合投與或與一或多種其他藥物組合（或以其任何 組合形式）投與。 舉例而言，式I化合物可與用於家畜生產中之其他飼料 添加劑組合使用；例如，聚醚離子載體，諸如孟寧素 (monensin)、沙利黴素（saiinomycin)、那寧素（narasin)、拉 /少長囷素（lasalocid)及來特洛徽素（iaidl〇mycin);抗生素， 諸如四環素（tetracycline)、枯草菌素（bacitracin)、泰黴素 (tylosin)、泰妙素（tianmlin)、林可黴素（lincomycin)、純黴 素（virginiamycin)、奎語酮抗||劑（911111〇1〇116&111^壮(^1^1) 及卡巴得（carbadox);乙酸美倫孕酮（melengesterol acetate);用於預防或治療亞急性瘤胃酸中毒之藥劑，諸 如碳酸氫納、醣祿及其他澱粉酶或葡糖苷酶抑制劑；屠體 品質/同化劑’諸如來克多巴胺、沙丁胺醇（salbutamol)、 125248.doc -46- 200824688 阿美特醇（almeterol)及其他β腎上腺素配位體；酶、礦物、 維生素及其他補充物。熟習此項技術者將認識到，上文所 列之藥劑為可與式I化合物組合使用之種類廣泛之飼料添 加劑的實例。其他實例係參考"2〇〇6 Feed Additive

Companion"及"Handbook of Feed Additives 2006，，。 式I化合物亦可與諸如赤黴醇（zearan〇1)、乙酸去甲雄三 烯醇酮（trenbolone acetate)及雌二醇之同化劑；及諸如牛 生長素及豬生長素之生長激素組合使用。式〗化合物亦可 與用於動物保護之藥劑組合使用；例如殺體内外寄生蟲 劑’諸如伊維菌素（ivermectin)、得拉滅克、;丁 (doramectin)、莫西菌素（m〇xidectin)、阿巴美丁 (abamectin)及其他大環内酯；驅蟲劑，諸如左旋咪唾 (levamisole)、阿爾本（albendaz〇le)及其他苯并咪唑胺基甲 酸酯、摩郎得（morantel)、匹郎得（pyrantel);殺體外寄生 蟲劑，諸如擬除蟲菊酯、芳基吡唑、新菸鹼類物。 式（I)化合物亦可使用其他口服投藥模式，例如以大丸劑 形式投予家畜。如Λ文所狀其他藥劑亦可併人該等大丸 劑中。大丸劑可經設計以駐留於反㈣物之瘤胃中或駐留 於非反㈣物之胃+。活性成分於該大丸劑中之量可變化 以便效能利益可在動物之部分或全部壽命期間觀察到，且 亦可考慮任何適當之停藥期。 式（I)化合物亦可（例如）以可注射植入物形式皮下投予家 畜。該等植入物亦可含有諸如同化類固醇之其他藥劑以及 合適賦形劑。較佳地’注射位點應在非食用組織中，例如 125248.doc -47- 200824688 在牛之耳中。 式⑴化合物亦可用於治療p 作用之叙鉍企、广…， 片b、有或可具有有益 :用之動物疾病。，言之，式⑴化合物可 呼吸疾病，包括治療馬之氣喘病。 療動物之 式（I)化合物在人類β_2腎上腺辛 性，且因此可能用於人類醫藥t體處亦具有促效劑活

β-2促效劑當前用以治療過敏性及非過敏性氣 =哮喘及慢性阻塞性氣管疾病（c⑽）。用於該等疾病 之⑺療準則包括短時間作用及長時間作用之吸入"促效 :。紐時間作用、迷效Ρ_2促效劑係用於"救援”支氣管擴 張，而長時間作用形式提供持續緩減作用且用作 法0 ’、 支氣管擴張係經由表現於氣管平滑肌細胞上之卜2腎上 腺素受體之激動作用來介導，其產生鬆弛作用及因此支氣 吕擴張。因此，作為功能性拮抗劑，β-2促效劑可防止且 φ 逻轉包括白三烯D4(LTD4)、乙醯膽鹼、緩激肽、前列腺 素組織胺及内纟素之所有支氣管收縮劑物質之作用。因 為β_2文體係廣泛分布於氣管中，所以卜2促效劑亦可影響 在哮喘中起作用之其他類型之細胞。舉例而言，已報導， β-2促效劑可穩定肥大細胞。抑制支氣管收縮劑物質之釋 放可為β-2促效劑阻斷藉由過敏原、運動及冷空氣誘發之 支氣嘗收縮方式。此外，β-2促效劑抑制人類氣管中之膽 驗能神經傳遞，其可產生較低之膽鹼能-反射支氣管收 縮0 125248.doc -48· 200824688 本發明之另-態樣係關於用於治療涉及β_2受體 之疾病、病症及病狀之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽。更具體而言，本發明亦係關於用於治療選自由以下各 ==疾病、病症及病狀的式⑴化合物或其醫藥學 •任何類型、病源學或發病機制之哮喘，尤其為選自由以 :哮喘組成之群之成員的哮喘：異位性哮喘、非異位性哮 %、過敏性哮喘、異位性支氣管lgE介導之哮喘、支氣管 氣喘、本質孝喘、真哮喘、由病理生理失調弓I起之内因性 哮喘、由環境因素引起之外因性氣喘、具有未知或不顯著 病=之本質哮喘、非異位性哮喘、支氣管炎蜂喘、氣腫性 哮喘、運動誘發哮喘、過敏原誘發哮喘、冷空氣誘發哮 %、職業性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引 起之感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症 候群及細支氣管炎（br〇nchi〇lytis)， •慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及 氣腫， 土 ♦任何類型、病源學或發病機制之阻塞性或發炎性氣管疾 病，尤其為選自由以下各病組成之群之成員的阻塞性或發 炎性氣管疾病：慢性嗜酸粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺疾 病（COPD)、包括慢性支氣管炎之copD、與copd相關或 不相關之肺氣腫或呼吸困難、由不可逆，進行性氣管阻塞 為特徵之COPD、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、其他藥物 療法之氣管過度反應性後果之惡化及與肺循環血壓過高相 125248.doc -49- 200824688 關之氣管疾病， •任何類型、病源學或發病機制之支氣管炎，尤其為選自 由以下各病組成之群之成員的支氣管炎··急性支氣管炎、 急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支 氣管炎、格魯布性支氣管炎（croupus bronchitis)、乾性支 氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、產生性支氣管炎、金黃 素葡萄球菌（staphylococcus)或鏈球菌性（streptococcal)支 氣管炎及水泡性支氣管炎，

•急性肺損傷， •任何類型、病源學或發病機制之支氣管擴張症，尤其為 選自由以下各病組成之群之成員的支氣管擴張症：圓柱狀 支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡錘狀支氣管擴張 症、毛細支氣管擴張症、囊腫性支氣管擴張症、乾性支氣 官擴張症及濾泡性支氣管擴張症。 除氣管外，亦已經確定，β_2腎上腺素受體亦表現於其 他器官及組織中，且因此式⑴化合物可應用於治療諸如 (但不限於）以下者之彼等疾病之其他疾病：神經系統、早 產、充血性心臟衰竭、抑鬱症、發炎性及過敏性皮膚疾 f牛皮癖、增生性皮膚疾病、青光眼，且應用於在降低 月i度’尤其在胃潰癌及消化性潰癌方面有利之病狀。 當用於人類療法中時，式⑴化合物及其醫藥學 為 ，鹽通常將以與一或多種醫藥學上可接受之職形劑聯合： 凋配物形式來投與。術語"賦形劑"在本文 认士议αα Τ用以描述不同 於本發明之化合物之任何成分。賦形劑之選擇將在很大^ 125248.doc -50- 200824688 度上視特定投藥模式而定。 本發明之化合物可經口投與。口服投藥可涉及呑食，以 使化合物進入胃腸道，或可使用頰内或舌下投藥，該等化 合物藉由該頰内或舌下投藥直接自口進入血流中。 適於口服投藥之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含 有微粒、液體或粉末之膠囊、口含劑（包括液體填充之口 含劑）、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂 質體、薄膜、胚珠、喷霧；及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可作為軟或硬膠囊中之填充劑來使用，且通常包含載 劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合 適油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可 藉由復水（例如）來自藥囊之固體來製備。 本發明之化合物亦可以諸如Liang及Chen之Expert

Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所 述之彼等劑型之快速溶解、快速崩解劑型來使用。 就錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可組成該劑型之工 重量％至80重量％，更通常該劑型之5重量％至6〇重量％。 除該藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥 基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鮮、交聯 緩曱纖維素鈉、交聯聚乙稀ϋ比嘻酮、聚乙浠吼洛咬_、甲 基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥基丙基纖維 素、殿粉、預先動物膠化澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑 將構成該劑型之1重量％至25重量％，較佳5重量％至2〇重 125248.doc -51 - 200824688 量％。 黏合劑通《用以賦予錠劑調配物内聚品質。合適黏合劑 包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、 聚乙烯吡咯啶酮、預先動物膠化澱粉、羥基丙基纖維素及 羥基丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖 (單水合物、噴霧乾燥單水化物、無水物及其類似物）、甘 硌醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、 澱粉及磷酸氫二鈣二水合物。 I疋劑亦可視需要包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨酸酯80，及諸如二氧化矽及滑石之助流劑。當存在 時，表面活性劑可構成錠劑之02重量％至5重量％，且助 流劑可構成錠劑之〇.2重量％至1重量〇/〇。 錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰駄鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常構成錠劑之〇·25重量％至1〇重量 % ’較佳0·5重量❻/〇至3重量％。 其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑 及味道掩蔽劑。 不範性錠劑含有至多約8〇%之藥物、約1〇重量％至約 重里/。之黏合劑、約〇重量％至約85重量％之稀釋劑、約2 重里％至約10重量％之崩解劑及約重量％至約W重量％ 之潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或 者，錠劑摻合物或摻合物之部分可在製錠之前經濕式造 125248.doc -52- 200824688 粒、乾式造粒或溶融造粒’㈣凝結或擠[最終調配物 可包含一或多層且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可經囊 封0 錠劑之調配物討論於H. Ueberman及L Lachman之 Phanna⑽tied Dosage F〇rms:加⑽，第丄卷

Dekker，New York，1980)中。

用於人類用途之可消耗口服薄膜通f為可具快速溶解或 黏膜黏附性之可彎曲水溶性或水膨脹性薄膜劑型，且通常 包含式(I)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、 塑化劑、敎劑或乳化劑、黏度㈣航_。調配物之 一些組分可執行超過一種功能。 式⑴化合物可為水溶性或水不溶性的。水溶性化合物通 常構成溶解物U重量％至8()重量％，更通常2G重量％至50 重量％。可溶性較差之化合物可佔組合物之較大比例，通 常為溶解物之至多88重量％β或者，式⑴化合物可呈多微 粒珠粒形式。 蛋白質或合成水膠體，且 更通常以30至80重量°/〇之 成膜聚合物可選自天然多醣 通常以0·01至99重量％之範圍 範圍存在。 八他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增 強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、 軟化劑、膨化劑、《劑、界面活性誠味道掩蔽劑。 根據本發明之薄膜通常藉由蒸發乾燥塗佈料剝落概底 支撐物或紙上之水性薄膜來製備。其可在乾燥烘箱或随道 125248.doc -53· 200824688 中，通常在組合塗佈機乾燥器中進行，或藉由冷凍乾燥或 真空來進行。 用於口服投藥之固體調配物可經調配以直接及/或改質 釋放。改質釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、受控釋放、把向釋放及漸進式釋放。

用於本發明之目的之合適改質釋放調配物描述於美國專 利第6,106,864號中。諸如高能分散液及滲透及包衣粒子之 其他合適釋放技術之細節見於Verma等人之 達成受控釋放之

Technology 〇n-line，25(2)，1-14(2001)中 口香糖之用途描述於wo 00/35298中。 本發明之化合物亦可直接投予幻泉中、肌肉中或内臟 中。用於非經腸投藥之合適方式包括靜脈内、動脈内、腹 膜内、鞘内、心、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内及 皮下。用於非經腸投藥之合適裝置包括針(包括微針)注射 器、無針注射器及輸注技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化 合物及：衝劑之賦形劑(較佳達成3至9之pH值)，但就一些

Si言，其可更合適地調配為無菌非水溶液或調配為欲 式：=如無菌、無熱原質水之合適媒劑一起使用之無水形 在無囷條件下， 物可容易地使用熟 實現。 (例如)藉由冷凍乾燥來製備非經腸調配 習此項技術者所熟知之標準§#技術來 可藉由使用 用於製備非經腸溶液 之式⑴化合物之溶解性 125248.doc -54- 200824688 諸如併入溶解性增強劑之適當調配技術來增加。 用於非經腸投藥之調配物可經調配以直接及/或改質釋 放。改質釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、受控釋放、靶向釋放及漸進式釋放。因此，本發明之

化合物可調配為用於以提供活性化合物之改質釋放之植入 儲存物形式來投藥之固體、半固體或搖變減黏液體。該等 凋配物之實例包括藥物包衣血管支架及PGLA聚（dl-乳酸-共聚乙醇酸）(PGLA)微球體。 發月之化s物亦可局部投予皮膚或黏膜，亦即，經真 $或經皮投與。用於該目的之典型調配物包括凝膠、水凝 膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料劑、發泡體、 "、皮膚帖片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃 帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦 物油、液體石蟻脂、白色石躐脂、甘油乙二醇及丙二 -予可併入滲透增強劑-參見（例如）Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88(10)，955-958(1999年 10月）。

局部投藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、 超音藥物透入療法、超聲電滲法及微針或無針（例如 注射進行傳遞。 用於局部投藥之調配物可經★盾 4、工’配以直接及/或改質释 放。改質釋放調配物包括延遲釋於 、进釋孜、持績釋放、脈衝釋 放、受控釋放、靶向釋放及漸進式釋放。

本發明之化合物亦可經鼻内将盘赤M 冗。杈興或糟由吸入投與，其通 常呈來自乾粉吸入器之乾粉报彳 乾杨形式（早獨，作為混合物，例 125248.doc -55- 200824688 如呈與乳糖之乾燥摻合物，或以例如與諸如磷脂醯膽鹼之 磷脂混合之混合組分粒子形式），或以來自使用或不使用 諸如1，1，1，2-四氟乙烷或七氟丙烷之合適推進 劑之加壓容器、泵、喷射器、霧化器（較佳為使用電流體 動力予以產生精細薄霧之霧化器）或噴霧器的氣溶膠噴霧 :式。就鼻内用途而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚 匍萄胺糖或環糊精。

t谷器泵、喷射器、霧化器或噴霧器含有本發明之 化合物之溶液或懸浮液，其包含（例如）乙醇；乙醇水溶液 或用於分，活性物、溶解活性物或延長活性物之釋放之合 2代性樂m容劑之推進劑及諸如三油酸脫水山梨 糖酵輯、油酸或募聚乳酸之任選界面活性劑。 化粉或懸浮液調配物之前，將藥物產品微米尺寸 人傳遞之尺寸（itf 任何適當粉碎方法， 了猎由 磨、形成夺乎輪… 嘴射研磨、流化床喷射研 乾燥來達成。 力工、鬲壓均質化或喷霧 用於吸入器或吹入器之膠 基纖維素製得)、發泡藥及㈣二自明膠或經基丙基甲 化合物、諸如乳糖或搬粉: = 含有本發明之 酸、甘露糖醇或硬月旨酸 π末基貝及諸如卜白胺 糖可為無水的或呈單水合二b改質劑之粉末混合物。乳 賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖"爽較佳錢者。其他合適 醇、果糖、嚴糖及海藻 Γ 糖、山梨糖醇、木糖 125248.doc -56- 200824688 用於使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器之合適 溶液調配物可含有每次致動！叫至2〇 mg2本發明之化合 物且致動體積可自1…至⑽…變化。典型調配物可包 含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可使用 以替代丙二醇之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將諸如薄荷腦及左薄荷腦之合適芳香劑或諸如糖精或 糖精鈉之甜味劑添加至欲用於吸入/鼻内投藥之本發明之 彼等調配物中。 用於吸入/鼻内投藥之調配物可經調配以使用（例 如）PGLA來直接及/或改質釋放。改質釋放調配物包括延遲 釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、向釋放及漸進 式釋放。 一 -« 剛里早位糟助於傳遞 經計量之量之閥來確定。根據本發明之單位通常經安排以 投與含有0.001 mg至10 mg之式⑴化合物之經計量劑量或

’’蓬鬆物”。總日劑量將通常在〇.〇〇1 1^至4〇瓜§之範圍變 化，其可以單次劑量投與，或更通f在白天期間以分次 量投與。 " 式（I)化合物尤其適於藉由吸入之投藥。 本發明之化合物可（例如）以栓劑、子宮托或灌腸劑形 式，經直腸或陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但可在 適當時使用各種替代物。 用於直腸/陰道投藥之調配物可經調配以直接及/戈卩併 釋放。改質釋放調配物包括延遲釋放、持續釋故、脈= 125248.doc •57- 200824688 放、受控釋放、靶向釋放及漸進式釋放。 本發明之化合物亦可直接投予眼睛或耳朵，其通常呈於 等張、pH經調整、無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液 之小液滴形式。適於眼部及耳部投藥之其他調配物包括軟 用、可生物降解（例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白）及不可 生物降解（例如聚矽氧）植入物、糯米紙囊劑、透鏡體及諸 類月曰貝體或月曰貝體之微粒或水泡性系統。諸如交聯聚丙 _婦酸、聚乙烯醇、玻糖盤酸之聚合物，例如經基丙基甲基 纖維素、經乙基纖維素或甲基纖維素之纖維素聚合物，或 例如結蘭膠（gelan gum)之雜多醣聚合物，可連同諸如氯化 苯甲烴銨之防腐劑-起併入。該等調配物亦可藉由離子導 入療法傳遞。 ，用於目艮。p /耳部投藥之調配物可經調配以直接及/或改質 釋放。改質釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、文控釋放、靶向釋放或漸進式釋放。 • 纟發明之化合物可與諸如環糊精及其合適衍生物或含聚 乙二醇之聚合物之可溶性大分子實體組合，以改良用於： 述投藥模式之任何者之溶解性、溶出速率、味道掩蔽、生 物可用性及/或穩定性。 舉例而言，發現藥物_環糊精複合物通常適用於大 劑型及投藥路線。可使用类 汉用灭雜及非夾雜複合物。作為與孳 之直接複合之替代者，環糊精可用作辅助添加劑，亦 即，作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於該等目 精的為α環糊精、β環糊精以環糊精，其實例可見於國際 125248.doc -58- 200824688 專利申請案第 WO 91/11172、WO 94/025 18及 WO 98/55148 號中。 就對人類患者投藥而言，本發明之化合物之總日劑量通 常在0.001 mg至5000 mg之範圍内，當然其視投藥模式而 定。舉例而言，靜脈内日劑量可僅需要0.001 mg至40 mg。總曰劑量可以單劑量或分次劑量投與，且可在醫師之 權衡下落在本文中給出之典型範圍之外。 該等劑量係以具有約65 kg至70 kg之體重之一般人類受 ® 檢者計。醫師將能夠容易地確定用於諸如嬰兒及老年人之 其體重落在該範圍之外的受檢者之劑量。 當用於治療人類氣管疾病時，式（I)化合物及其醫藥學上 可接受之鹽可有利地與第二藥理學活性劑組合使用。該等 藥劑之實例包括：H3拮抗劑、簟毒鹼M3受體拮抗劑、 PDE4抑制劑、糖皮類固醇、腺苷A2a受體促效劑、諸如 p3 8 MAP激酶或syk激酶之細胞激素信號傳輸路徑之調節劑 及包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4之枯抗劑之白三稀结抗 •劑(LTRA)。 用於該組合療法之其較佳藥劑為： 糖皮類固醇，尤其為具有降低之全身性副作用之吸入糖 皮類固醇，包括強的松（prednisone)、去氫皮質醇、氟尼縮 松（flimisolide)、曲安奈 4急（triamcinolone acetonide)、二丙 酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate)、布地奈德 (budesonide)、默替卡松丙酸 g旨（fluticasone propionate)、 環索奈德（ciclesonide)及糠酸莫米松（mometasone 125248.doc -59- 200824688 fur〇ate)，及 簟毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑，尤其包括異丙托銨 鹽（ipratropium salt)(即溴化物）、σ塞托銨鹽（tiotropium salt)(即溴化物）、氧托銨鹽（oxitropium salt)(即漠化物）、 培瑞西平（perenzepine)及替侖西平（telenzepine) 〇 實例 以下非限制性實例說明式（I)化合物之製備。 在以下實驗細節中，核磁共振光譜資料係使用Varian • Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300 MHz、Bruker AM 250 MHz 或Varian T60 MHz光譜儀獲得，所觀察到之化學位移與所 建議之結構一致。關鍵n.m.r.化學位移係以自四甲基矽烷 至低磁場之p.p.m.而提出。在以下實例中，在實例指示為 非對映異構體之混合物時，則所展示之n.m.r·整數係指所 提出之化學位移之整數的相對比率。質譜資料係在 Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instrument Trio 1000 ^ 或Hewlett Packard GCMS系統5971型光譜儀上獲得。所提 出之經計算及觀察之離子係指具有最低質量之同位素組 成。HPLC意謂高效液相層析法。在所指示時，已使用以 下分析HPLC方法： HPLC方法A :

Gilson系統，15〇χ4·6 mm Gemini C18 5 μπι管柱。HPLC 線性梯度： 125248.doc -60- 200824688 時間 分鐘 泵A 乙腈/水(含有0.1%氨）（5:95) 泵B 乙腈/水(含有〇·1%氨）（95:5) 流動速率 0 100% 0% 1 ml/min 3 100% 0% 1 ml/min 20 0% 100% 1 ml/min 30 0% 100% 1 ml/min HPLC方法B :

Gilson 系統，150x4.6 mm LUNA C18(2) 5 μιη 管柱。 HPLC線性梯度： 時間 分鐘 泵A 乙腈/甲酸銨 20 mM(5:95) 泵B 乙腈/曱酸銨 20 mM(98:2) 流動速率 0 100% 0% 1 ml/min 1 100% 0% 1 ml/min 10 0% 100% 1 ml/min 30 0% 100% 1 ml/min

HPLC方法C :

Gilson系統，250x4.6 mm Chiralcel OD-H 5 μιη管柱； 乙醇:己烧[20:80]，1 ml/min。 HPLC方法D :

Gilson系統，25〇χ4·6 mm ID Chiralpak AD-H 5 μπι管 柱； 甲醇：乙醇：己烷[5:15:80]，具有0.1% v/v三乙胺，1 ml/min 〇 HPLC方法E :

Gilson系統，250x4.6 mm ID Chiralpak OD-H 5 μιη管 柱， 125248.doc -61 - 200824688 乙醇：己烧[20:80]，具有0.1%¥/¥三乙胺，11111/11^11。 HPLC方法F :

Gilson 系統，25〇x4.6 mm ID Chiralpak OD-H 5 μπι 管 柱； 乙醇··己烧[20:80]，1 ml/min。 生物測試 已發現本發明之化合物在對牛及豬β-2腎上腺素受體有 選擇性之cAMP檢定中顯示活性。 在37°C下，5% C02氛圍下，將經牛或豬β-2腎上腺素受 體轉染之CHO細胞維持在於DMEM/HAMS F12 + 10% FBS+2 mM麩醯胺酸+ 500 pg/ml遺傳黴素（geneticin)(對豬受體而 言，培養基用1.5 mM HEPES補充）中之培養物中。 將細胞塗於培養基中之96孔檢視板中，且在37°C下，5% C02氛圍下培育隔夜。用於PBS中之0.5 mM IBMX將細胞 預培育30分鐘，之後在37°C下，5% C02氛圍下，用增加濃 度之實驗化合物（5χ10·12至10·5Μ)培育30分鐘。在培育時間 結束時，移除化合物且使用DiscoveRx Hit Hunter cAMP IITM檢定套組檢定細胞之cAMP。 對各實驗化合物執行重複樣品且使用Graphpad Prism中 之EC5G分析軟體分析所產生之資料。 室溫意謂20至25°C。N/A指示無可用資料。 在以下實例中，結構描述如下： 125248.doc -62- 200824688

⑼ (B) (O (D) 、卩另卜規疋，否則楔形鍵及虛線鍵僅指示相對立體化 學。詳言之，7,基及6善取代基以反式組態定向，但結 • 構涵蓋6及，7及及“’Μ立體異構體。式（A)表示在具有甲基取 代基之碳原子處為差向異構體之混合物之化合物。式（Β) 表示在具有甲基取代基之碳原子處為單一、未識別差向異 構體之化合物。式（C)及（D)表示具有已知相對組態之單一 差向異構體。因此，式（Α)表示為（c)及（D)之混合物之化合 物，而（B)表示為（C)或之化合物。 實例1 6-{[3-(5-氟-1丑-吲哚_7·基甲基丙基】胺基卜7羥基_ φ 4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-/·Λ][1】苯并氮呼_2(1/7)-酮

在製備1之化合物（973 mg，3 ·8 mmol)及製備13之化合物 (820 mg，4.0 mmol)於曱醇（1〇 ml)中之混合物中添加三乙 胺（0.2 ml，l.l mmol)。攪拌30 min後，添加氰基硼氫化鈉 125248.doc -63- 200824688 (359 mg，5.7 mm〇1)且在5(rc下將反應混合物攪拌$ ^真 空濃縮混合物且在殘餘物中添加二氣曱烷：甲醇（9:1，i ml)。藉由自動急驟層析法（Bi〇tageTM 4〇M濾筒）用二氣甲 烧：2%甲醇氨[98:2至9〇··10]梯度溶離純化該溶液。將適當 溶離份組合且濃縮以得到為對映異構體對之實例^之化合 物（290 mg)。HPLC方法 A-滞留時間 15.13 min。 在實例la之化合物（468 mg，1.2 mmol)於甲醇（6 ml)中之 溶液逐滴添加於乙醚中之鹽酸（1 Μ，3·5 ml)。攪拌2 h 後，逐滴添加乙醚（20 ml)且藉由過濾收集沈澱物。用乙醚 (2x20 ml)洗滌所得固體且在真空烘箱中乾燥以得到為對映 異構體對之鹽酸鹽，實例lb之化合物（436 mg)。HPLC方法 A-滯留時間15.05 min。 實例 註釋 所得 MH+ 預期ΜΗ*1* 牛 EC5〇 nM 豬 ~ EC50 nM la 對映異構體之第二 溶離對HPLC方法A N/A 0.5 1.4 lb 對映異構體之第二 溶離對-HPLC方法 A-鹽酸鹽 409.3 409.2 0.7 1.0 實例la

H-NMR (CD3OD): 1.15-1.20 (3H)5 4.62-4.66 (1H)? 6.35- 6.39 (1H)，6.67-6.72 (1Η)，6.97-7.03 (2H)，7.03-7.09 (1H) 7.16-7.24 (2H) 實例lb H-NMR (CD3OD): 1.47-1.51 (3H)5 2.03-2.14 (2H), 4.92. 4.95 (1H)，6.42-6.45 (1H)，6.77-6.83 (1H)，7·03-7·14 (3H)， 125248.doc -64 - 200824688 7.28-7.32 (2H) 實例2 5-(3-{[7-羥基 _2_ 側氧基 _1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1· 作】【11苯并氮呼·6·基】胺基} 丁基）-2-糠酸

在80°C下，在微波爐（300 W)中，將製備1之化合物（117 mg ’ 0.5 mmol)、三乙胺（100 μΐ ’ 〇·7 mmol)及製備 156之化 合物（199 mg，1.0 mmol)於甲醇（2 ml)中之混合物加熱40 min。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，之後添加硼氫化 鈉（120 mg，3·2 mmol)。在室溫下攪拌18 h後，用甲醇（8 ml)稀釋混合物且添加Amberlyst® 15離子交換樹脂（4 g， 根據义C/zem. 1998，63，3471-3473)製備。將混合物搖 0 動隔夜且濾出溶液。用曱醇（3x20 ml)洗滌樹脂且用於曱醇 中之氨（2 N，15 ml)處理。搖動2 h後，濾出溶液且用於甲 醇中之氨（2 N，2X 15 ml)洗滌樹脂。真空濃縮經組合之甲 醇/氨洗滌液且將殘餘物再溶於甲醇（5 ml)中。過濾該溶液 且真空濃縮。將殘餘物溶於乙腈：水（丨：1，I·4 ml)中且藉由 自動製備型液相層析（Gilson系統’ 150 mmx 19 mm XTERRA Cl 8 5 μιη 管枉，20 ml/min)使用乙腈：〇· i% 氨水 (1:9):乙腈：0.1% 氨水（9:1)梯度[1:0 至 0:1(經 20 min)，隨後 125248.doc -65- 200824688 〇:1(歷時5 mm)]來純化。真空濃縮適當溶離份以得到為4 種非對映異構體之混合物之實例2的化合物（26 mg)。 實驗MH+ 385.5 ;預期 386.2 H-NMR (CD3OD): 1.10-1.18 (3H)5 4.62-4.66 (1H)? 6.13- 6.20 (1H)，6.94-7.00 (2H)，7·05·7·10 (1H)，7.15-7.20 (1H) 牛 EC5〇-171 nM ;緒 EC5〇-3l nM 實例3 7_羥基-6-{[l-曱基-3-(2·甲基·ljy_吲哚_3_基）丙基】胺基卜 4,5,6,7·四氫咪唑并【4,5，1ν·Α:][1】苯并氮呼_2(1J3>酮

在製備1之化合物（838 mg，3.3 mmol)及製備49之化合物 (770 mg ’ 3.8 mmol)於曱醇（40 ml)中之混合物中添加三乙 胺（0.2 ml，1·1 mmol)。攪拌1 h後，添加氰基硼氫化鈉 (361 mg，5.7 mmol)且在50°C下，將反應混合物攪拌60 h。真空濃縮混合物且在殘餘物中添加二氯甲烧（2() m]l)及 甲醇（0.5 ml)。藉由自動急驟層析法（用二氯甲烧：2〇/。甲醇 氨[98:2]調節之Biotage™ 65i濾筒）用二氯曱烷：2〇/〇甲醇氨 [98:2至90:10]梯度溶離純化該溶液。將適當溶離份組合且 濃縮以得到為對映異構體對之實例3a之化合物（533 mg)。 HPLC方法A-滯留時間14.74 min。 125248.doc -66- 200824688 在0 C下，在κ例3a之化合物（530 mg，1.3 mmol)於甲醇 (7.5 ml)中之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（1 M，工3 ml)。在0 C下攪拌1 h後，逐滴添加乙醚（42 ml)且藉由過濾 收集沉澱物。用15%甲醇/乙醚（15 mi)，接著乙醚（2χ15 ml)洗滌所得固體’且在5〇°c下，在真空烘箱中乾燥以得 到為對映異構體之混合物之鹽酸鹽，實例31)之化合物（499 mg)。HPLC 方法 A-滞留時間 14·75 min。 實驗 MH+ 405.3 ;預期 405.2 !H-NMR (CD3OD): 1.42-1.46 (3H)5 1.86-2.00 (2H)5 2.35- 2.37 (3H)，4.77-4.81 (1H)，6.90-7.02 (3H)，7.04-7.09 (1H)， 7.16-7.20 (2H)，7.41-7.45 (1H)

牛 EC5〇-5.5 nM ; 1EC5〇-3.0nM 實例4 7-經基-6-{[3-(177-吲哚·3_基）小甲基丙基】胺基卜4,5,6,7_四 氩咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮呼-2(1好)-酮

在製備1之化合物（1.4 g，5.3 mmol)及製備43之化合物 (1〇 g，5.3 mmol)於甲醇（30 ml)中之混合物中添加三乙胺 (1·9 ml，13·4 mmol)。攪拌60 h後，將混合物冷卻至0°C且 添加爛氫化鈉（808 mg，21.4 mmol)。擾拌15 min後，將混 125248.doc -67- 200824688 合物用水（2 ml)驟冷且真空濃縮。將殘餘物預吸附於矽石 (6 g)上且藉由管柱層析（Is〇luteTM濾筒，π g)使用二氯甲 烷：2%甲醇氨[100:0至90:10]梯度溶離來純化。組合適當溶 離份且濃縮以得到為4種非對映異構體之混合物之實例4a 的化合物（88 mg)。 在實例4a之化合物（880 mg，2.3 mmol)於甲醇（1〇 mi)中 之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（1 Μ，4·5 ml)。攪拌18 h後，逐滴添加乙醚（50 ml)且藉由過濾收集沉澱物。將所 得固體用20%甲醇/乙醚（2x30 ml)，接著乙醚（2x30 ml)洗 滌，且在50°C下，在真空烘箱中乾燥以得到為4種非對映 異構體之混合物之鹽酸鹽，實例仆之化合物（997 mg)。 藉由自動急驟層析法（用二氣曱烷：2%甲醇氨[98:2]調節 之Biotage™ 65ι濾筒）用二氯甲烧：2〇/0甲醇氨[98:2至8〇:2〇] 梯度溶離純化實例4a之化合物（3·2 g，7·5 mm〇1)於2〇%甲 醇：二氯甲烷（24 ml)中之溶液。將適當溶離份組合且濃縮 以得到呈對映異構體對之實例4〇之化合物（86〇 。 方法Α π邊時間13 ·73 min。將其他適當溶離份組合且濃縮 以侍到為對映異構體對之實例4d之化合物（746 mg)。HPLC 方法A-冰留時間14.45 min。 將實例4d之化合物（大致h2 g，31 mm〇1)溶於乙醇（15 ml)中，且對映異構體藉由自動製備型液相層析（<3士〇11系 統，500X50 mm Chiralcel 0D，2〇 μηι管柱，5〇 mi/m㈨使 用甲醇·乙醇··己烧[5·· 15:80]作為移動相來分離。將適當溶 離伤組合且濃縮以得到為單一對映異構體之實例私之化合 125248.doc -68- 200824688 物（542 mg)。HPLC方法 C-滯留時間 34.44 min。

實例4e之化合物-絕對立體化學 在〇°C下，在實例4e之化合物（524 mg，1.3 mmol)於甲醇 • (8 ml)中之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（1]^，1.5 ml)。攪拌2 h後，逐滴添加乙醚（40 ml)且藉由過濾收集沉 澱物。用乙醚（40 ml)洗滌所得固體，且在50°C下，在真空 烘箱中乾燥以得到鹽酸鹽，實例4f之化合物（480 mg)。 HPLC方法C-滯留時間36.2 min。 實例 結構 註釋 所得MH+ 預期MH+ 牛 EC5〇nM 豬 EC5〇nM 4a 4種非對映異構體之混 合物 391.1 391.2 3.2 6.9 4b 4種非對映異構體之混 合物-鹽酸鹽 391.1 391.2 3.8 6.9 4c 對映異構體之第一溶離 對-HPLC方法A 391.2 391.2 103 143 4d 對映異構體之第二溶離 對-HPLC方法A 391.1 391.2 2.1 3.0 4e 單一對映異構體 391.1 391.2 1.1 3.7 4f 單一對映異構體-鹽酸 鹽 391.1 391.2 1.7 2,5 實例4a ^-NMR (CD3OD): 1.11-1.19 (3H)? 1.58-1.81 (2H)5 4.54-4.61 (1H)，6.85-7.05 (5H)，7.06-7.16 (1H)，7.23-7.29 (1H)， 125248.doc -69- 200824688 7.42-7.49 (1H) 實例4b !H-NMR (CD3OD): 1.41-1.48 (3H)? 1.90-2.10 (2H)5 4.67-4.72 (1H)5 6.93-7.10 (5H)? 7.20-7.32 (2H)? 7.44-7.56 (1H) 實例4c ^-NMR (CD3OD): 1.23-1.28 (3H)? 2.00-2.23 (2H)5 4.60-4.64 (1H)5 6.87-6.91 (1H), 6.97-7.06 (4H)? 7.12-7.16 (1H)5 7.29-7.33 (1H)5 7.47-7.50 (1H) 實例4d ^-NMR (CD3OD): 1.12-1.16 (3H)? 1.64-1.81 (2H)5 4.58-4·61 (m)，6.90-6.98 (3H)，6.99-7.05 (2H)，7.12-715 (1H)， 7.24-7.28 (1H)，7·45-7·49 (1H) 實例4e ^-NMR (J6-DMSO): 1.00-1.07 (3H)5 4.5 1-4.56 (1H)? 6.82-6.88 (1H)，6.89-6.95 (2H)，7.00-7.10 (3H)，7.25-7.30 (1H)，7·43-7·49 (1H) 實例4f !H-NMR (CD3OD): 1.20-1.22 (3H)5 1.90-2.05 (2H)? 4.82-4_84 (1H)，6.92-7.01 (2H)，7.02-7.08 (3H)，7.20-7.23 (1H)， 7.26-7.29 (1H)? 7.55-7.57 (1H) 實例5 6-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-1-甲基丙基]胺基卜7-羥基-4,5,6,7·四氫咪唑并[4,5，l_jk][l]苯并氮呼-2(1H)-酮之鹽 酸鹽 125248.doc -70- 200824688

在製備1之化合物（1·〇 g，3.9 mmol)於甲醇（20 ml)中之 溶液中添加製備50之化合物（802 mg，3·9 mmol)，接著添 加三乙胺（0.2 m卜1.2 mmol)。攪拌30 min後，添加氰基硼 氫化鈉（614 mg，9.8 mmol)且在50°C下，將反應混合物加 熱1 8 h。真空濃縮混合物且將殘餘物溶於丨〇0/〇甲醇：二氯甲 烧（20 ml)中，且藉由自動急驟層析法（Bi〇tageTM 65i濾筒， 用二氣甲燒：2.5%甲醇氨[97:3]調節）用二氣甲烷：2·5%甲醇 氨[97:3至85:15]梯度溶離來純化。將適當溶離份組合且濃 縮以得到為對映異構體對之實例5&之化合物（725 mg)。 HPLC方法A-滯留時間14.48 min。 在〇°C下，在實例5a之化合物（718 mg，1.8 mmol)於甲醇 (11 ml)中之溶液中逐滴添加於乙_中之鹽酸（1 μ，2.0 ml)。攪拌30 min後，添加乙醚（65 ml)且使溶液靜置3〇 min。藉由過濾收集沉澱物，且將所得固體用乙醚（4χ25 ml)洗滌，且在50°c下，在真空烘箱中乾燥以得到為對映 異構體對之鹽酸鹽，實例5b之化合物（671 mg)。HPLC方法 A-滯留時間14.47 min。 'H-NMR (CD3OD): 1.41-1.45 (3H), 1.96-2.08 (2H)? 4.85^ 4·89 (1H)，6.80-6.86 (1H)，7·00-7·11 (2H)，7·14-7·16 (1H)， 125248.doc -71- 200824688 7.20-7.28 (3H) 牛 EC50-I. I nM，豬 Ε〇5〇-2·5 nM 實例6 7-羥基·6-{[1-甲基-3-(l，3-噻唑_5_基）丙基】胺基卜4,5,6，八四 氫咪竣并丨4，M_作H1]苯并氮呼_2(1丑)_酮

在製備1之化合物（300 mg，1.2 mmol)於甲醇（20 ml)中之 溶液中添加製備14之化合物（219 mg，1.4 mmol)，接著添 加三乙胺（49 μΐ，0·4 mmol)。攪拌i “灸，添加氰基硼氫化 鈉（111 mg，1.8 mmol)且在60°C下將反應混合物加熱18 h。真空濃縮混合物且將殘餘物溶於乙腈··水（9:1，$ 中’且藉由自動製備型液相層析（Gilson系統，1 5〇x2 1.4 mm Gemini C18(2) 5 μπι管柱，20 ml/rnin)使用乙腈：01% 氨水（5:95):乙腈：0.1%氨水（95:5)梯度[90:10至70:30(歷時3 至 15 min)至 50:50(歷時 20 至 25 min)至 5:95(歷時 25 至 26 min)]來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到為對映異 構體對之實例6a之化合物（35 mg)。HPLC方法A-滯留時間 I 〇,75 min。將其他適當溶離份組合且濃縮以得到為對映異 構體對之實例6b之化合物（83 mg)。HPLC方法A·滞留時間 II ·06 min 〇 125248.doc •72- 200824688 實例 結構 註釋 所得 預 期 ΜΗ+ 牛 EC50 ηΜ 豬 EC5〇nM 6a 對映異構體之第一溶離對-HPLC方法A 359.4 359.2 22.9 >10000 6b 對映異構體之第二溶離對· HPLC方法A 359.4 359.2 3.6 >10000 實例6a 'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.19 (3H)5 1.79-1.86 (2H)9 4.64- 4.66 (1H)，6.99-7.07 (2H)，7·17:7·19 (1H)，7.58-7.59 (1H)， 8.80- 8.81 (1H) 參實例6b ^-NMR (CD3OD): 1.14-1.18 (3H), 1.79-1.86 (2H)? 4.63- 4.66 (1H)，6.99-7.06 (2H)，7.20-7.23 (1H)，7.61-7.62 (1H)， 8.80- 8.81 (1H) 實例7 7_羥基_6_{[1-甲基側氧基-1，6_二氫ϋ比咬_2-基）丙基】胺 基}_4,5,6,7_四氮咪唑并[4,5，l_jk][l]苯并氮呼-2(m)-酮

在80°C下，在微波爐（300 W)中，將製備1之化合物（117 mg，0.5 mmol)、三乙胺（1〇〇 μΐ，〇·7 mm〇l)及製備 67 之化 合物（100 mg，1·〇 mmol)於甲醇（2 ml)中之混合物加熱40 min。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，之後添加硼氫化 鈉（120 mg，3.2 mmol)。在室溫下攪拌18 h後，用曱醇（8 125248.doc -73- 200824688 ml)稀釋混合物且添加Amberlyst⑧15離子交換樹脂（4 g， 根據乂〇客.0：/26所_1998,63,3471-3473製備）。將混合物搖 動隔夜且濾出溶液。將樹脂用甲醇（3x20 ml)洗滌且用於甲 醇中之氨（2 N，15 ml)處理。搖動2 h後，濾出溶液且用於 甲醇中之氨（2 N，2x15 ml)洗滌樹脂。真空濃縮經組合之 甲醇/氨洗滌液且將殘餘物再溶於甲醇（5 ml)中。過渡該溶 液且真空濃縮。將殘餘物溶於乙腈：水（1:1，：[.2 ml)中且藉 由自動製備型液相層析（Gilson系統，150 mmx21.2 mm Gemini 5 μιη管柱，20 ml/min)使用乙腈：0.1% 氨水（1··9):乙 腈：氨水（9:1)梯度[ΐ〇〇··〇至20:80(歷時2至20 min)至0..100(歷 時20至25 min)]來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 為4種非對映異構體之混合物之實例7a的化合物（35 mg)。 替代性合成 在製備1之化合物（212 mg，0.8 mmol)於甲醇（5 ml)中之 溶液中添加製備67之化合物（192 mg，1.2 mmol)，接著添 加氫氧化鉀（56 mg，1.0 mmol)。在室溫下將反應混合物攪 拌10 min，之後添加氰基硼氫化鈉（78 mg，1·2 mmol)。攪 拌60 h後’將反應混合物冷卻至〇它且添加硼氫化鈉（47 mg ’ 1·2 mmol)。將混合物另外攪拌1 h且添加矽石（1.5 g) ’之後真空濃縮混合物。藉由自動急驟層析法（用二氯甲 燒調節之Biotage™ 40M濾筒）用二氯甲烷：2%甲醇氨[100:0 至90:10]梯度溶離純化矽石/產物混合物。將適當溶離份組 合且農縮以得到為對映異構體對之實例7b之化合物（98 mg) 〇 125248.doc -74- 200824688 在實例7b之化合物（96 mg，〇·3 mm〇1)於甲醇（2 ml)中之 洛液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（1 Μ，〇·3 。櫈拌3〇 min後，逐滴添加乙醚（1〇 ^。且藉由過濾收集沉澱物。將 所得固體用20%甲醇··乙謎（2x 1〇 mi)，接著乙鱗（2χ 1〇 ml) 洗滌，且在5 0 C下，在真空烘箱中乾燥以得到為對映異構 體對之鹽酸鹽，實例7c之化合物（98 mg)。HpLC方法八_滯 留時間10.24 min。 實例 註釋 所得 MIT 預期 ΜΗ+ 牛 EC50 ηΜ 豬 EC50 ηΜ 7a 1種非對映異構 混合物 369.4 369.2 4.6 5.5 7c _對映異構體之 溶離對-HPLC方法 A-鹽酸鹽 369.2 369.2 3.8 5.5 實例7a H-NMR (CD3OD): 1.10-1.19 (3H), 4.65-4.71 (1H)5 6.1〇. 6.22 (1H)，6.33-6.40 (1H)，7.00-7.12 (2H)，7.18-7.29 (1H)， 7.40-7.52 (1H) 實例7 c ^-NMR (CD3OD): 1.40-1.44 (3H)5 2.09-2.21 (2H), 4.95- 4.99 (1H)，6·41-6·50 (2H)，7·01-7·04 (1H)，7.08-7.13 (1H)， 7.29-7.32 (1H)，7.59-7.64 (1H) 實例8 7-經基-6-{【3-(lH-哨蜂-3-基）-l，3-二甲基丁基]胺基卜 4,5,6,7_四氫咪唑并【4,5，l_jkl[l]苯并氮呼-2(1H)-酮 125248.doc -75- 200824688

在製備1之化合物（232 mg，〇 ·9 mmol)於甲醇（5 ml)中之 溶液中添加三乙胺（0.3 ml，1.9 mmol)，接著添加於曱醇（5 ml)中之製備53之化合物（21 5 mg，1 〇 mmol)。在室溫下將 φ 反應混合物攪拌1 8 h ’在回流下加熱2 h且隨後在室溫下另 外攪拌60 h。在混合物中添加硼氫化鈉（52 mg，14 mm〇1) 且在室溫下將反應混合物攪拌14天。將混合物用水驟冷， 用甲醇稀釋且真空、/辰縮。將殘餘物用二氯甲烧：甲醇（1:9) 濕磨’過濾、且真空、/辰細以得到粗產物。將粗產物溶於乙 腈：水（8:2，4 ml)中，且藉由自動製備型液相層析（Gils⑽ 系統，15〇χ21·6 mm Gemini C18(2) 5 μιη管柱，20 ml/min) 使用乙腈：0.1%氨水（90:10):乙腈：0·1〇/〇氨水（1〇:9〇)梯度 φ [35:65(歷時 25 min)至 95:5(歷時 25 至 26 min)隨後 95:5(歷時 4 min)]來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到為對映異 構體對之實例8之化合物（63 mg)。HPLC方法A-滯留時間 15.38 min 〇 實驗 MH+ 419.5 ;預期 419.2 ^-NMR (CD3〇D): 0.96-1.00 (3H)5 1.30-1.41 (6H)5 4.25- 4·28 ⑽，6.60-6.64 (1H)，6.77-6.86 (2H)，6·90-6_93 (3H) 7·14·7·16 (1H)，7.43-7.46 (1H)

牛 EC5(r114 nM ;豬 EC5〇-6.1 11M -76 - 125248.doc 200824688 實例9 7_羥基曱基_3-(l，3,5-三甲基-1H-吡唑_4_基）丙基】胺 基}-4,5,6,7_四氫咪峻并[4,5，l-jk】[1]苯并兔呼^2(1H)-酮

φ 在製備1之化合物（22〇 mg，0.9 mmol)及製備70之化合物 (189 mg，1.1 mmol)於甲醇（5 ml)中之混合物中添加三乙胺 (36 ml，〇·3 mmol)。攪拌1 h後，添加氰基硼氫化鈉（81 mg，1.3 mmol)且在60°C下，將反應混合物加熱5天。真空 濃縮混合物且在殘餘物中添加二氯甲烧（3〇 mi)及水（3〇 ml)。將2層分離且用二氯甲烷（15 ml)萃取水性層。將經組 合之有機相用鹽水（20 ml)洗滌，乾燥（MgS04)且真空濃 縮。將殘餘物溶於乙腈··水（9:1，2 ml)中，且藉由自動製備 籲 型液相層析（Gilson系統，150 mmx21.4 mm Gemini C18 5 μιη 管柱，20 ml/min)使用乙腈：0.1% 氨水（5:95):乙腈：〇1〇/〇 氨水（95:5)梯度[90:10 至 80:20(歷時 3 至 15 min)至 50:50(歷 時20至25 min)至5:95(歷時25至26 min)]來純化。將適當溶 離份組合且濃縮以得到為對映異構體對之實例％之化合物 (25 mg)。HPLC方法A-滯留時間lln min。將其他適當溶 離份組合且濃縮以得到為對映異構體對之實例朴之化合物 (36 mg)。HPLC 方法 A_滯留時間 1134 min。 125248.doc -77- 200824688 實例 1#^ ^ 註釋 所得 預期 MH+ 牛 EC5〇nM 豬 EC50 ηΜ 9a 對映異構體之第一溶離 對-HPLC方法A N/A N/A 402 268 9b 對映異構體 對-HPLC方法A N/A N/A 4.2 2.8 實例9a ^-NMR (CD3〇D): 1.17-1.20 (3H)5 2.07-2.09 (3H)5 2.11-2.13 (3H)5 3.61-3.63 (3H)5 4.66-4.68 (1H)5 6.99-7.01 (1H), 7.02- 7.05 (1H)? 7.17-7.19 (1H) 實例9b ^-NMR (CD3OD): 1.14-1.17 (3H)5 2.09-2.11 (3H)? 2.14-2·16 (3H)，3.62-3.64 (3H)，4.63-4.65 (1H)，6.99-7.01 (1H)， 7.03- 7.06 (1H), 7.18-7.20 (1H) 以下實例係藉由相似於上文對實例1_9所述之彼等方法 之方法來製備：

R

Hi/ 實例 R 結構 註釋 所得ΜΗ+/ 預期Ml·^ 牛之 EC50(nM)/ 豬之 EC50O1M) 自以下製 備之化合 物製備： 10 4種非對映異構 體之混合物 375.5 375.2 497 399 126 11 4種非對映異構 體之混合物 328.4 328.2 108 64 97 125248.doc -78- 200824688

h3\ N— 12 <7X? 4種非對映異構 392,6 34 69 K 體之混合物 392.2 53 13 X) 4種非對映異構 353,6 356 160 體之混合物 353.2 184 ch3 (? 14a 4種非對映異構 體之混合物 405.4 405.2 18 26 154 ch3 X) 對映異構體之 405.6 8.0 14b Cr ch3 第二溶離對-HPLC方法A 405.2 5.8 154 14c i9 N、 對映異構體之 第二溶離對- 405.0 5.5 154 HPLC方法A- 405.2 4.2 ch3 鹽酸鹽 15 HsCy^ -nQ 4種非對映異構 342.5 161 92 -A N 體之混合物 342.4 98 EtOCO^ H3C 1 H 對映異構體之 449.5 26 16 JTS 第二溶離對- 159 HPLC方法A 449.2 10 人 對映異構體之 497.5 25 17 V 第二溶離對- 158 HPLC方法A 497.3 33 < 對映異構體之 481.5 218 18 a 第二溶離對-HPLC方法A 4813 98 157 19 xP 對映異構體對- N/A 50 153 H HPLC方法A 65 h3\ H3l 〇0 對映異構體之 433.4 157 20 第二溶離對- 433.3 52 1·Ν、 、ch3 HPLC方法A 36 125248.ά〇ς -79- 200824688

21a I" r-T K 對映異構體之 第一溶離對-HPLC方法A 424.9 425.2 1830 >10000 42 CH, Cl 對映異構體之 424.9 15 21b 第二溶離對- 42 H HPLC方法A 425.2 11 對映異構體之 421.4 50 22 第二溶離對- 44 HPLC方法A 421.2 53 Hr 9¾ 對映異構體之 153 23a 第一溶離對- N/A 1 Ο 1 17 ch3 HPLC方法A Izl CK 對映異構體之 12 23b 第二溶離對- N/A 17 Λ δΛ ch3 HPLC方法A 4.9 94〇 4種非對映異構 359.3 409 1 f. Δ^τ<Χ 體之混合物 359.2 464 ΙΌ h3c 對映異構體之 359,4 92 24b )_y \ J 第二溶離對- 16 K s」 HPLC方法A 359.2 79 H\〜s 對映異構體之 393.3 2.9 25 )ra 第二溶離對- 116 HPLC方法A 393.1 4.3 對映異構體之 359.4 345 26 第二溶離對- 18 HPLC方法A 359.2 742 對映異構體之 353.4 77 27 1, 第二溶離對- 22 ^ WN HPLC方法A 353.2 53 H\ 〜s、 對映異構體之 373.0 129 28a vch3 第一溶離對- 19 HPLC方法A 373.2 104 125248.doc -80 - 200824688

28b h3c ^xsrH3 對映異構體之 第二溶離對_ HPLC方法A 373.4 373.2 6.6 >10000 19 對映異構體之 416.4 83 29 第二溶離對- 45 ^ CN HPLC方法A 416.2 127 h3c 〜〜 對映異構體之 342.4 48 30 第二溶離對- 161 HPLC方法A 342.2 3.8 Y^Y〇 4種非對映異構 392.1 197 AQ D la H 體之混合物 392.2 146 Ho 對映異構體之 392.5 58 31b 第一溶離對- 48 ^厂 H HPLC方法A 392.2 43 對映異構體之 392.5 366 31c 第二溶離對- 48 [厂 H HPLC方法A 392.2 19 ?H3 ^=rv 4種非對映異構 392.1 52 Λη DjLcL H 體之混合物 392.2 92 Η / CH, _ 對映異構體之 392.5 96 32b 第一溶離對- 47 H HPLC方法A 392.2 1090 CH_ __^ 對映異構體之 392.5 18 32c 第二溶離對- 47 H HPLC方法A 392.2 8.7 HP CH3 對映異構體之 405.5 74 33 '^ryj 第二溶離對- 46 N H HPLC方法A 405.2 24 CH, HC Ji 對映異構體之 373.4 23 34a 第一溶離對- 21 s^N HPLC方法A 373.2 45 尸〜 H C 」 對映異構體之 373.4 1.4 34b 第二溶離對- 21 s^N HPLC方法A 373.2 2.1 125248.doc •81 - 200824688 35 HW 對映異構體之 第二溶離對-HPLC方法A N/A 0.8 2.0 20 36 4種非對映異構 體之混合物 369.5 369.2 59 56 23 37 h3c ^i〇c> H 對映異構體之 第二溶離對-HPLC方法A 391.1 39L2 16 28 24 實例ίο φ 7-羥基甲基-2_[5-(甲基胺基）·1，2,4-噻二唑·3·基]乙 基}胺基）_4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(1H)-酮 !H-NMR (CD3OD): 1.11.1.18 (3H), 2.39-2,44 (2H), 2.83- 2.84 (3H)，4.70-4.76 (1H)，6.99-7.08 (2H)，7.17-7.19 (1H) 實例11 6_{[2-(2-吱味基）-1-甲基己基】胺基卜7_經基_4,5,6,7_四氫咪 嗤并[4,5，1-』1^][1】苯并氮坪_2(111)-酮 • H-NMR (CD3OD)' 1 0^ 1 11 ί^χι\ ^ 、1.05.1.11 (3H)? 2.61-2.74 (2H)5 4.61- 4.70 (1H), 6.00-6.06 (1ϊ-Γ\ ^ 99 6.22-6.24 (1H)5 6.99-7.19 (3H)? 7.32-7.34 (1H) 實例12 6-{【3-(lH-苯并咪嗤审糞^ ^ 基）+甲基丙基]胺基卜7-羥基- 4,5,6’7-四氫味唾并t4,5，Hkm]苯并氣呼_2(1H)_酮 H-NMR (CD3OD)： 22 Γ3Η\ ι ^ 10 1.22 (3Η)? 1.70-1.84 (2Η)? 4.62- 4·68 (1Η)，6.97-7.08 (2Η) 7 16 7 7·16-7·21 (3H)，7,40-7.45 (2H) 125248.doc -82- 200824688 實例13 7-羥基-6·[(1-曱基-3_吡啶-2-基丙基)胺基]·4,5,6,7-四氫咪 唑并丨4,5，l-jk][l】苯并氮呼-2(1Η)·酮 ^-NMR (CD3〇D): 1.10-1.20 (3H), 1.68-1.81 (2H)? 4.65- 4.68 (1H)，6,99-7.07 (2H)，7.18-7.31 (3H)，7.70-7.75 (1H)， 8.38-8.41 (1H) 實例14a 7-羥基·6-{[1·甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）丙基]胺基卜 4.5.6.7- 四氫咪唑并[4,5，l-jk】[l】苯并氮呼-2(1H)-酮 !H.NMR (CD3OD): 1.02-1.10 (3H)5 3.67-3.70 (3H)? 4.50- 4·54 (1H)，6·83-7·00 (4H)，7·02-7·12 (2H)，7·31-7·35 (1H)， 7.43-7.49 (1Η) 實例14b 7-羥基-6- Uh甲基-3-(1-甲基-1Η·吲哚_3·基）丙基]胺基}_ 4,5,6,7_四氫咪嗤并[4,5，l_jk][l]苯并氮呼_2(111)-酮 'H-NMR (CD3OD)： 1.10-1.20 (3H)? 3.64-3.70 (3H)5 4.59- 4·65 (1H)，6.85-6.92 (1H)，6.94-7.10 (3H)，7.10-7.20 (2H)， 7.45-7.51 (1H) 實例14c 7-羥基甲基-3-(1-甲基·ιη-吲哚基）丙基]胺基卜 4.5.6.7- 四氣咪唑并【4,5，l_jk][l】苯并氮呼_2(111)_酮 無可用n.m,r•資料。 實例15 7-羥基-6_{[ι_曱基_3-(1Η·吡唑-1-基）丙基】胺基卜4,5,6,7-四 125248.doc -83- 200824688 氮咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(111)·酮 'H-NMR (CD3OD): 1.05-1.15 (3H)? 4.62-4.69 (1H), 6.19- 7.25 (1H)5 6.98.7.10 (2H)? 7.19-7.24 (1H)? 7.40-7.46 (1H)? 7.59-7.61 (1H) 實例16 3-(2_{【7-羥基側氧基q，2,4,5,6，'六氣咪唑并【di· jk][l]苯并氮呼基]胺基}丙基兴1H_吲哚_2•曱酸乙酯 ^-NMR (^6.DMSO): 0.85.0.94 (3H)? i.15.1.23 (3H)? 4.20 4.31 (2H), 4.52-4.56 (1H), 6.80-6.87 (2H)5 6.95-7.02 (2H)，7.19-7.23 (1H)，7.36-7.40 (1H)，7·59·7·63 (m) 實例17 6·({3·[5_(节氧基）_1Hn3-基】小甲基丙基}胺基卜％經 基·4,5,6,7·四氫咪唑并丨4,5，Hkni]苯并氮呼_2(1抝_嗣 HNMR(CD3〇D):1.14-1.17(3H)，2.7G-2.81(2H)，4.60- 4.62 (1H)，5.05-5.G6 (2H)，6.80-6.83 (1H)，6·98-7·02 (2H)， 7·04 7·06 (2Η)，7.17-7.20 (2Η)，7·22·7·24 (1Η)，7·30-7·36 (2Η)? 7.42-7.45 (2Η) 實例18 6-{[3-(1_节基.·，哚_3-基）小甲基丙基]胺基Η·經基-4,5,6,7-四氫咪唑并并氮呼_2(ιη兴酮 H-miR(CD3〇D):l.l2-1.16(3H)，i.75-195(2H)，4 59、 4.62 (1H)5 5.25.5.27 (2H), 6.98-7.03 (4H)? 7.05-7.11 (4H)? 7·16·7·24 (4H)，7·51-7·53 (1H) 實例19 125248.doc -84- 200824688 7-羥基-6-{[3-(1Η-吲哚-3-基）丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫味也 并【4,5，l-jk]丨1】苯并氮呼-2(1H)-酮 'H-NMR (CD3OD): 4.65-4.69 (1H)5 6.96-7.07 (5H), 7.18-7·21 (1H)，7·29-7·32 (1H)，7.50-7.54 (1H) 實例20 6-{[l，3-二甲基-3-(1-甲基-1Η·吲哚_3·基）丁基】胺基}_7_羥 基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(111)_酮 H-NMR (CD3OD): 0.96-1.00 (3H)5 1.25-1.39 (6H)? 3.66-3·68 (3H)，4·35-4·38 (1H)，6·59-6·61 (1H)，6 78_6 82 (3H)， 6·90-6·92 (2H)，7·02-7·05 (1H)，7.42-7.44 (1H) 實例21a 6-{【3-(5-氣-1Hm基）_；!甲基丙基】胺基}_、羥基_ 4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，l-jk】[l】苯并氮呼-2(1Η)-酮 ^-NMR (CD3OD): 1.24-1.29 (3H), 1.68-1.79 (2H)? 4.61-4.65 (1H)? 6.95-7.05 (4H), 7.11-7.15 (iH)? 7.22-7.27 (1H)5 7.42-7.45 (1H) 實例21b 6- {[3-(5-氣-1H· ’碌-3-基）-1-甲基丙基】胺基}、羥基_ 4,5,6,7·四氫味嗤并[4,5，l-jk]【1】苯并氮呼_2(n)-酮 !Η-ΝΜΚ (CD3OD)： 1.12.1.17 (3H)5 1.69.^79 (2H)5 4.59- 4.63 (1Η)5 6.95-7.05 (4H)? 7.14-7.18 (1H)? 7.22-7.25 (1H), 7·44-7·47 (1H) 實例22 7- 羥基-6-{[3_(5-甲氧基-1H-吲哚_3_基）_1-甲基丙基]胺基 125248.doc -85- 200824688 4，S，6,7-四氫珠唾并[4’5，Hk】⑴苯并氮呼部h)_酮 H 1SHV1R (CD3〇D): 1.15-1.18 (3H)，3.80-3.81 (3H), 4.60 4.63 (1H), 6.70-6.73 (1H), 6.98-7.05 (3H), 7.15-7.20 (2H) 實例23a 6-{[3-(2,4-一甲基qjns•基）小甲基丙基]胺基卜7_經 基-4,5,6,7-四氫咪唑并【4,5，1-作】【1]苯并氮呼_2(111)_酮 H-NMR (CD3〇D): 1·20-1·24 (3H)，2·19-2.22 (3H)，2·54· 2·58 (3Η)，4.70-4.74 (1Η)，6.98-7.01 (1Η)，7·02·7·07 (1Η)， 7.16-7.20 (1H) 實例23b 6_{[3-(2,4-二甲基-i，3_噻唑_5_基）甲基丙基】胺基卜7_羥 基_4,5,6,7_四氫咪唑并丨4,5，1-作】[1]苯并氮呼-2(111)-酮 H-NMR (CD3OD): 1.13-1.16 (3H)5 2.22-2.25 (3H)? 2.56- 2·59 (3H)，4·65-4·68 (1H)，6.98-7.02 (lH)，7.04-7.09 (1Η)， 7.19-7.23 (1H) 實例24a 7-羥基-6-{[1·甲基-3-(1，3-噻唑_2-基）丙基]胺基卜4,5,6,7-四 氫咪唑并丨4,5，l-jk][l】苯并氮呼-2(1Η)-酮 'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.22 (3H), 1.76-1.91 (2H), 4.67- 4·71 (1H)，6.98-7.08 (2H)，7.17-7.23 (1H)，7·40-7·43 (1H)， 7.60-7.64 (1H) 實例24b 7-羥基-6-{[l-甲基-3-(1,3-噻唑-2-基）丙基1胺基卜4,5,6,7-四 氫咪唑并[4,5，1-〗1^】[1]苯并氮呼-2(111)-酮 125248.doc -86 - 200824688 !H-NMR (CDsOD): 1.14-1.17 (3H), 1.82-1.96 (2H), 4.53. 4.66 (1H)，6.99-7.08 (2H)，7.20-7.22 (1H)，7·40_7·41 (1H)， 7.60-7.62 (1H) ’ 實例25 6_{丨3-(2-氣-1，3-噻唑-5-基）]_甲基丙基】胺基}7_羥基_ 4.5.6.7- 四氫咪唑并丨4,5，l-jk][l】苯并氮呼_2(111卜嗣 'H-NMR (CD3OD): 1.20-1.26 (3H)? 4.75-4.78 (1H)? ?.〇〇. 7.02 (1H)，7·04-7·09 (1H)，7.24-7.27 (1H)，7·36-7·38 (1H) 實例26 7-經基甲基-3_(1，3·嗟唑_4_基）丙基]胺基m，56，'四 氫咪唑并[4,5，l-jkni]苯并氮呼_2(1H)_酮 ^-NMR (CD3OD): 1.20-1.25 (3H), 1.71-1.85 (2H), 4.71- 4.74 (1H)，7.00-7.09 (2H)，7.19-7.25 (2H)，8.91-8.93 (1H) 實例27 7-羥基·6-[(1-甲基吡啶·‘基丙基）胺基卜4,5,6,7_四氫咪 嗤并[4,5，1-作][1]苯并氮呼_2(111)-酮 ^-NMR (CD3OD): 1.16-1.20 (3H), 1.78-1.86 (2H), 4.63- 4.66 (1H)，6·99-7·08 (2H)，7·20-7·23 (1H)，7.30-7.33 (2H)， 8.38-8.41 (2Η) 實例28a 7-羥基甲基_3_(2-甲基4，弘噻唑_5基）丙基】胺基卜 4.5.6.7- 四氫咪唑并苯并氮呼_2(111广酮 H-NMR (CD3〇D)： 1.15-1.18 (3H)5 1.75-1.84 (2H)? 4.64- 4.66 (1H)5 7.00-7.08 (2H)5 7.17-7.19 (1H)> 7.24-7.25 (1H) 125248.doc -87- 200824688 實例28b 7羥基·6_{[ΐ_甲基·3-(2甲基嘆唑$基）丙基]胺基卜 4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，1-jkni]苯并氮呼_2(11^_酮 H NMR (CD3OD): 1.11-1.14 (3H), 1.78-1.85 (2H), 4.63- 4.65 (1H)? 6.99.7.07 (2H)5 7.20-7.22 (1H)5 7.30-7.31 (1H) 實例29 3_(3-m-羥基_2·側氧基-从4,5^'六氫咪唑并 jk][l】苯并氮呼·6_基]胺基}丁基）_m，哚_5曱腈 'H-NMR ^300):1.18-1.21(3^,1.72^.8^^),4.61- 63 (1H)，6.99-7.06 (2H)，7.19-7.20 (1H)，7.35-7.37 (1H)， 7·42-7·44 (1H)，7.98-7.99 (1H) 實例30 7_經基-M[3-(1H-味唾小基）小甲基丙基】胺基}_4,5,6,7_四 氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(1H)__ b-NMR (CD3〇D): 1.HM 13 ΠΗ、〗… i.ii 1.85-1.91 (2Η)? 4.62-

4.64 (1Η)，6.96-6.98 (1Η) 7 Of) 7 i)Q ηυ、 h /·ϋ0-7·09 (2Η)，7.11-7.13 (1Η)2 7·21·7·23 (1Η)，7·61-7·62 (1Η) 實例31 a 7-羥基-6-{[1-甲基-3·(1Η-吡略萁η 7 1 V 咯并[3,2-c]吡啶_3-基）丙基】胺 基}·4’5’6’7·四氣味峻并[4，S，H聊苯并氮呼_2(1H)_嗣

W-NMR (⑶糊：19 (3Η), ι 89 ι % ㈣ 4 I 4.63 (iH), 6.59-6.62 (1H), 6 96 7 06 Hm ^ 〇.y6-7.06 (3H)5 7.37-7.41 (1H)5 8.01-8.04 (1H)? 8.70-8.72 (1H) 實例31b 125248.doc -88- 200824688 7-經基-6-U1-甲基㈣并[3,2寸比交_3基）丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫味嗤并 'H-NMR (CD3OD): 1.15-1.17 (3H), 1.90^ 96 (2^ 4 6〇_ 4.62 (1H), 6.60-6.62 (1H), 7.00-7.04 (2H), 7>18.7<2〇 (1Η)? 7.37-7.39 (1Η)，7.40-7.42 (1Η)，8·08-8·1〇 (1Ή) 實例31c 7-羥基-6-U1_甲基·3_(1H•吡咯并丨3,2_c】吡啶_3基）丙基】胺 基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-〗1^】[1]苯并氮呼_2(111)_酮 Φ ^-NMR (CD3OD): 1.13-1.16 (3H), 1.91.1>97 (2Η), 4.6Ο- 4.62 (1H), 6.61-6.62 (1H), 6.99-7.01 (1H)5 7.03-7.05 (1H), 7.18-7.20 (1H), 7.37-7.39 (1H), 7.40-7.42 (1H)5 8.08-8.1 0 (1H) 實例32a 7-羥基-6_{【1-曱基-3-(1H_吡咯并【2,3-e】吡啶_3_基）丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫咪唾并[4,5，1_〗11]【1】苯并氮甲-2(111)-酮 籲 'H-NMR (CD3OD): 1.10-1.25 (3H)5 1.95-2.10 (2Ή)? 4.61- 4.64 (1Η)? 6.55-6.58 (1Η), 6.98-7.20 (2Η)3 7.48-7.61 (2Η) 8·01-8·04 (1Η)，8.70-8.81 (1Η) 實例32b 7-經基-6-{【1·甲基·3_(ΐΗ-口比哈并[2,3_e] «比咬_3-基）丙基]胺 基}-4,5,6,7-四氫咪唾并丨4,5，1-1^】【1]苯并氮坪-2(111)-酮 無可用n.m.r.資料。 實例32c 7-經基-6-{丨1-甲基-3-(111-'|比洛并[2,34】11比咬-3-基）丙基]胺 125248.doc -89- 200824688 基卜4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼-2(1H)-酮 ^-NMR (CD3OD)： 1.10-1.13 (3H)? 1.95-2.00 (2H)5 4.60-4·63 (1H)，6.51-6.53 (1H)，6·99-7·06 (2H)，7.19-7.21 (1H)， 7·50-7·52 (1H)，7.55-7.57 (1H)，8.02-8.04 (1H) 實例33 7_經基-6-{丨1-甲基_3·(5_甲基-1H-吲哚-3_基）丙基]胺基}- 4.5.6.7- 四氫咪唑并苯并氮呼_2(1H)-酮 iH-NMR(CD3〇D):1.15-1.18(3H)，1.65-1.80 (2H)，1.38- 1.39 (3H)5 4.60-4.63 (1H)5 6.89-6.96 (2H), 7.00-7.09 (2H), 7·15-7·19 (2H)，7·17-7·18 (1H) 實例34a 7-羥基-6-{[l-甲基‘甲基el，3_噻唑_5基）丙基】胺基卜 4.5.6.7- 四氫咪唑并苯并氮呼·2(1H)_酮 !H-NMR (CD3OD): 1J8-2.00 (3H)5 2.28-2.29 (3H), 4.64- 4·66 (1H)，6.99-7.06 (2H)，7.17-7.19 (1Η)，8·65·8·67 (1H) 實例34b 7-羥基甲基_3_(4_甲基-M-噻唑基）丙基】胺基卜 4.5.6.7- 四氫咪唑并[4,5，1_〗1^】[1】苯并氮呼_2(111)_酮 ^-NMR (CD3OD): 1.15^1.18 (3H)5 2.36.2.38 (3H)? 4.62-4·64 (1H)，699-7.07 (2H)，7·20-7·23 (1H)，8 7〇-8 71 (1H) 實例35 6-{[3-(5-氣-1HH7-基）-1-甲基丙基]胺基}_7-羥基_ 4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5,1-jkni]苯并氮呼-2(1Η)_酮 H-NMR (CD3〇D): 1·17-1·20 (3Η)，4.63-4.66 (1Η)，6.36· 125248.doc -90- 200824688 6.38 (1H)，6.89-6.90 (1H)，7.00.7.03 (1H)，7 G5_71() (1H)， 7.18-7.23 (2H)，7·32-7·33 (1H) ， 實例36 7-經基-6-{[1-甲基-3_(2_側氧基.^二氮吼咬&基）丙基】胺 基卜“^^四氩味嗓并…山叫⑴苯并氮啤^卵卜酮 ^-NMR (CD3OD): 1.15-1.19 (3H), 1.72-1.85 (2H), 4.62-(64 (1Η)，6·29_6.35 (1H)，6 98-7 〇9 (2H)，7 2〇 7 3〇 (2h)， 7.41-7.46 (1H) •實例37 7·經基甲基丙基】胺基}_4，s，6,7-四 氫咪嗤并[4,5，l-jk】[1]苯并氮呼_2(i jj)-_ ^-NMR (CD3OD): (3H)? 4.59-4.61 (1H), 6.31- 6.33 (1Η)，6.89-6·91 (1H)，6 98_7 〇2 (2H)，7 i6 7 i8 (2h)， 7·21-7·23 (1H)，7.27-7.29 (1H) 實例38 φ l羥基-6-{丨3_(111-吲哚·7_基）-1-甲基丙基]胺基卜4,5,6,7-四 氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(111)·酮

在0C下’在製備1之化合物（1.2 g，4.6 mmol)及製備33 之化合物（850 mg，4·6 mmol)於甲醇（45 ml)中之混合物中 125248.doc -91- 200824688 添加三乙胺（0·4 m卜2·8 mmol)。攪拌1 h後，添加氰基硼 氫化鈉（721 mg，11.5 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌 60 h且隨後在60°C下攪拌18 h。將混合物用水（1 ml)驟冷且 真空濃縮。使殘餘物與甲醇共沸且隨後預吸附於矽石（5 g) 上。藉由自動急驟層析法（用二氣甲烷：2〇/◦甲醇氨調節之 BiotageTM 65i濾筒）用二氣曱烷：2〇/〇甲醇氨[98:2至9〇:1〇]梯 度溶離純化石夕石/產物混合物。將適當溶離份組合且濃縮 以得到為對映異構體對之實例38&之化合物（331 mg)。 HPLC方法A-滯留時間14 ·67 min。將其他適當溶離份組合 且濃縮以得到為對映異構體對之實例3813之化合物（167 mg)。HPLC 方法 A_滯留時間 14.93 min。 在0C下’在實例38a之化合物（330 mg，0·9 mmol)於曱 醇（5 ml)中之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（丨μ，〇.9 ml)。攪拌1 h後，逐滴添加乙醚（25 ml)且藉由過濾收集沉 殿物。將所得固體用15%甲醇/乙醚（25 ml)，接著乙醚 (3x15 ml)洗滌，且在5(rc下，在真空烘箱中乾燥。使固體 自熱異丙醇：水中再結晶，且用冷異丙醇x5 ml)及乙_ (3x15 ml)洗條，之後在5〇。〇下，在真空烘箱中乾燥以得到 為對映異構體對之鹽酸鹽，實例38〇之化合物（84 mg)。 HPLC方法A-滯留時間14.69 min。 在0C下’在實例38b之化合物（63 mg，0.2 mmol)於甲醇 (1 ml)中之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（丨％，〇.2 ml)。攪拌30 min後，逐滴添加乙醚（5 ml)且藉由過濾收集 沉殿物。將所得固體用乙醚（2x5 ml)洗滌，且在5(TC下， 125248.doc -92- 200824688 在真空烘箱中乾燥以得到為對映異構體對之鹽酸鹽，實例 38d之化合物（69 mg)。HPLC方法A·滯留時間14.69 min。 實例 結構 註釋 所得 MH+ 預期MH+ 牛 EC5〇nM 豬 EC5〇 nM 38a 對映異構體之第一溶離 對-HPLC方法A 391.3 391.2 44 79 38 b 對映異構體之第二溶離 對-HPLC方法A 391.3 391.2 0.8 0.9 38c 對映異構體之第一溶離 對-HPLC方法A-鹽酸鹽 391.3 391.2 137 174 38d 對映異構體之第二溶離 對-HPLC方法A-鹽酸鹽 391.1 391.2 0.6 1.1 籲實例38a ]H-NMR (CD3OD): 1.19-1.24 (3H)? 1.62-1.78 (2H)5 4.61-4·64 (1H)，6.35-6.37 (1H)，6.79-6.87 (2H)，6.94-7.04 (2H)， 7.08-7.14 (2H)? 7.32-7.36 (1H) 實例38b !H-NMR (CD3OD): 1.13-1.18 (3H)5 1.76-1.93 (2H), 4.59-4.62 (1H)5 6.35-6.38 (2H)5 6.83-6.86 (1H)5 6.97-7.00 (1H)? 7.02-7.06 (1H)，7.10-7.12 (1H)，7.14-7.19 (1H)，7.29-7.34 (1H) 實例38c ^-NMR (CD3OD): 1.43-1.48 (3H)5 1.90-2.03 (2H)? 4.79-4.81 (1H)，6.37-6.39 (1H)，6.91-6.93 (2H)，7.00-7.02 (1H)， 7.04-7.09 (2H)，7.20-7.22 (1H)，7.39-7.42 (1H) 實例38d ^-NMR (CD3OD): 1.43-1.47 (3H)5 1.94-2.12 (2H), 4.85-4·89 (1H)，6.40-6.43 (1H)，6.92-6.96 (2H)，7.00-7.03 (1H)， 125248.doc -93- 200824688 7.06-7.10 (1H)，7.21-7.26 (2H)，7.37-7.41 (1H) 類似地製備以下物： 實例39 7-羥基-6-{[3-(3-羥基吡啶-2-基）-1-甲基丙基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_2(1H)_酮 自製備32之化合物製備，為對映異構體對。

HPLC方法A-滯留時間8.35 min。 實驗 MH+ 369.5 ;預期 369.2 ^-NMR (CDs〇D): 1.17-1.19 (3H)? 4.70-4.72 (1H)? 6.99-7·01 (1H)，7.03-7.09 (2H)，7.16-7.18 (1H)，7.22-7.24 (1H)， 7.81-7.83 (1H) 牛 EC5〇-330 nM ;豬 EC5〇-159 nM 實例40 7-經基-6-{[2-(1Η-π弓丨鳴-3-基）乙基]胺基}-4,5,6,7-四氮味嗤 并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼 _2(1H)_ 酮 125248.doc -94 - 200824688 多

HN άο=。 Η 在製備1之化合物（2·0 g，7.8 mmol)及製備122(1.8 g， 7·8 mmol)於iV，AT-二曱基甲醯胺（2〇 ^1)中之混合物中添加碳 酸鈉（2.5 g，23.5 mmol)，且在50艺下將反應混合物攪拌18 _ h。真空濃縮混合物且使殘餘物與甲醇共沸。在殘餘物中 添加二氣甲烧（20 ml)及甲醇（4 mi)，且固體材料藉由過濾 移除。真空濃縮溶液且將殘餘物溶於二氣甲烷ml)及甲 醇（2 ml)中，且藉由自動急驟層析法（用二氯甲烷：2%曱醇 氨調節之BiotageTM 65i濾筒）用二氣甲烷：2%甲醇氨[98:2至 80:20]梯度溶離來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 為外消旋混合物之實例40a之化合物g)。 在0 C下，在實例40a之化合物（1· 1 g，3.1 mm〇i)於曱醇 φ (15 ml)中之溶液中逐滴添加於乙醚中之鹽酸（丨M，3 ·丄 ml)。在〇°C下攪拌30 min後，逐滴添加乙醚（85 ml)且藉由 過濾收集沉澱物。將所得固體用15%甲醇/乙醚（3〇 ml)，接 著乙醚（2x30 ml)洗滌，且在5〇它下，在真空烘箱中乾燥以 得到為外消旋混合物之鹽酸鹽，實例4〇b之化合物（1.工 g) 0 125248.doc -95- 200824688 實例 結構 註釋 所得 MH+ 預期MH+ 牛 EC50 ηΜ 豬 EC50 ηΜ 40a 外消旋混合物 363.4 363.2 459 20 40 b 外消旋混合物·鹽酸 鹽 363.3 363.2 550 28 實例40a ^-NMR (CD3OD): 1.79-1.89 (1H)? 2.34-2.43 (1H)? 2.93- 3.17 (5H)，3.77-3.85 (1H)，3.94-4.02 (1H)，4.64-4.68 (1H)， 6.94-7.02 (3H)，7·04-7·1〇 (3H)，7.31-7.34 (1H)，7.52-7.55 (1H) 實例40b iH-NMR (CD3OD): 2·〇3-2·14 (1H)，2.46-2.55 (1H)，3·19· 3.23 (2H)，3.38-3.61 (3H)，3·70-3·78 (1H)，4.15-4.22 (1H) 4·95-4·98 (1H)，6.99-7.12 (4H)，7.19-7.21 (1H)，7.25-7 28 (1//), 7.33-7.36 (1H)? 7.56-7.60 (1H) 類似地製備以下化合物： 實例41 6_氣-3_(2]【7_羥基々-侧氧基·υ，4,5,6,7·六氣咪唑并 [4,5，l-jk][l]苯并氮呼_6基】胺基}乙基）1H巧丨哚_

125248.doc -96- 200824688 實驗MH+ 469.5 ;預期 469·2 ^-NMR (CD3〇D): 1.39-1.42 (3H)? 4.35-4.41 (2H), 4.64-4·67 (1H)，6·97-7·03 (3H)，7.05-7.07 (1H)，7.39-7.41 (ih)， 7.60-7.63 (1H) 牛 EC50-546 nM ;豬 EC5〇-26 nM 實例42 6-{【3-(1Η·苯并咪唑-5-基）_][_甲基丙-2-烯-i-基】胺基卜7_趣 基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_〗|^】[11苯并氮呼-2(111)-酮

在〇°C下，在製備155之化合物（1.0 g，6·8 mmol)於丙酉同 (4 ml)中之〉谷液中逐滴添加氫氧化納水溶液（4 ^1)且使反應 混合物溫至室溫且攪拌2 h。藉由添加濃鹽酸將混合物調 整至pH 7且用乙酸乙酯萃取。乾燥（Mgs〇4)經級合之萃取 物且真空？辰縮以得到直接使用之4 — (1 苯并咪唾_ 6 ·基）丁· 3-烯-2-酮（1.3 g)。 在室溫下，將製備！之化合物（2〇〇 mg，〇9 mm〇l)&4· (1//-苯并咪唑-6-基）丁 _3·烯·2·酮（339 mg，ι·8 _〇1)於甲 醇（10 ml)中之混合物攪拌18 h。小心添加硼氫化鈉（ι〇4 mg，2·7 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌〗h。用甲醇 (8 ml)稀釋混合物且添加15離子交換樹脂（3乃 125248.doc -97- 200824688 g，根據J. C/zem. 1998，63，3471-3473製備）。將混合 物搖動隔夜且濾出溶液。將樹脂用甲醇（5x20 ml)洗滌且用 於甲醇中之氨（2 N，15 ml)處理以釋放所俘獲之產物。搖 動2 h後，濾出溶液且用於曱醇中之氨（2 N，2x15 ml)洗滌 樹脂。真空濃縮所組合之甲醇/氨洗滌液且將殘餘物溶於 乙腈··水（1:1，1 ml)中，且藉由自動製備型液相層析 (Gilson系統，150 mmx21.4 mm Gemini 5 μπι管柱，20

ml/min)使用乙腈：0.1%氨水（1:9):乙腈：〇·ι%氨水（9:1)梯度 [1:0至2:8(歷時2至20 min)至〇:1(歷時20至21 min)隨後 〇:1(歷時4 min)]來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到 為4種非對映異構體之混合物之實例42的化合物（3 mg)。 實驗MH+ 390.5 ;預期 390.2 牛 EC5(r23 nM ;豬 EC5(r22 nM 實例43 6-{[3-(1·苯并呋喃基）_；!_甲基丙基】胺基}_7_羥基_4,5,6,7_ 四氫咪唑并【4,5，l-jk]【l]苯并氮呼_2(1Η)_酮 〇

在0 C下’在製備120之化合物（1〇 g，6·8 _〇1)於丙酉同 (4 ml)中之溶液中逐滴添加氫氧化鈉水溶液（4❿丨），且使反 應他口物/皿至至/JDL且攪拌2 h。藉由添加濃鹽酸將混合物 125248.doc -98- 200824688 調整至pH 7且用乙酸乙酯萃取。將經組合之萃取物乾燥 (MgSCU)且真空濃縮以得到直接使用之4_(1-苯并吱喃·％ 基）丁-3-烯-2-酮（1.2 g)。 在至溫下，將製備1之化合物（1〇〇 mg，〇·4 mmol)、三乙 胺（0·2 ml’ 1.2 mmol)及 4·(1·苯并呋喃 _5_基）丁-3-烯 酮 (146 mg，0.8 mmol)於甲醇（3 ml)中之混合物攪拌18 h。隨 後添加硼氫化鈉（44 mg，1_2 mmol)且在室溫下將反應混合 物擾摔1 h。用甲醇（8 ml)稀釋混合物且添加Amberlyst⑧1 5 鲁 離子交換樹脂（4 g，根據/. Org. C7z謂· 1998，63，3471-3473製備）。將混合物搖動隔夜且濾出溶液。將樹脂用曱 醇（3x20 ml)洗滌且用於甲醇中之氨（2 n，15 ml)處理。搖 動2 h後，濾出溶液且用於甲醇中之氨（2 N，2χ 15 ml)洗條 樹脂。真空濃縮經組合之甲醇氨洗滌液且將殘餘物再溶於 甲醇（5 ml)中。過濾該溶液且真空濃縮濾液。將殘餘物溶 於乙腈··水（1:1，1.5 ml)中，且藉由自動製備型液相層析 (Gilson系統，150 mm><21.4 mm Gemini 5 μπι 管柱，20 1111/11[1111)使用乙腈：0.1%氨水（1:9):乙腈：0.1%氨水（9:1)梯度 [1:0至2:8(歷時2至20 min)至0:1(歷時20至21 min)隨後 0:1(歷時4 min)]來純化。將適當溶離份組合且真空濃縮。 在氫（60 psi)下，將殘餘物（20 mg，5 1 μπιοί)及二氧化始 (10 mol%，1 mg)於甲醇（1 ml)中之溶液搖動30 min。經由 Arbocel®過遽混合物，用甲醇洗滌，且真空濃縮渡液以得 到為4種非對映異構體之混合物之實例43的化合物（20 mg) 〇 125248.doc -99- 200824688 實驗 MH+ 392.4 ;預期 392.2 ]H-NMR (CD3〇D): 1.11-1.20 (3H)5 4.62-4.66 (1H), 6.69-6.81 (1H)5 6.98-7.20 (4H), 7.35-7.42 (2H)5 7.65-7.70 (1H) 牛 EC5〇-16 nM ;豬 EC5〇-ll nM 實例44 (6R，7R)_6-{【（lR)-3-(2_胺基啦咬-3-基）_1-甲基丙基]胺基}-7-羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，l_jk][l】苯并氮呼-2(1H)-酮

在70C下’將製備77之化合物（566 mg，1.4 mmol)及鹽 酸羥胺（486 mg’ 7·〇 mm〇i)於乙醇（8 ml)中之混合物加熱7 天。將反應混合物裝載於SCX-濾筒上且用甲醇，接著於甲 醇中之氨（2 M)溶離。真空濃縮濾液且藉由自動製備型液 春 相層析（GHson 糸統 ’ 250x50 mm Gemini C1 8 10 μηι管柱， 120 ml/mm)使用乙腈：〇1〇/()氨水（5:95):乙腈：〇1%氨水 (95:5)梯度[90:10至 80:20(歷時 2至 6 min)至 60:40(歷時 15 至 16 mm)至5:95(歷時16至17 min)]來純化殘餘物。將適當溶 離份組合且濃縮以得到為單一對映異構體之實例44之化合 物（52 mg)。HPLC方法A-滯留時間1126 min。 實驗MH+ 368_2 ;預期 368 2 4.66- H-NMR (CD3OD)： 1.16-M8 (3H)5 2.55-2.59 (2H), 125248.doc -100- 200824688 4_68 (1Η)，6.57,6·60 (1Η)，7·〇〇_7·〇2 (1Η)，7·〇4_7·07 (1H)， 7·22-7·24 (1Η)，7.31-7.33 (1Η)，7·74-7·76 (1Η) 牛 EC5(r1.3 nM ;豬 EC5(r1.8 nM 相似地製備以下各物： 實例45 (6R，7R)-6-{[(lR)-3-(5-胺基吼啶-3_基）-1-甲基丙基]胺基 7-經基- 4,5,6,7-四氫味嗤并[4,5，1-〗1^][1]苯并氮呼_2(1||)-酮 自製備78之化合物製備，為單一對映異構體。

HPLC方法A-滯留時間ι〇·25 min 〇 實驗 MH+ 368.2 ;預期 368.2 'H-NMR (CD3OD): 1.16-1.18 (3H)5 2.60-2.64 (2H)5 4.66-φ 4·68 (1Η)，6.95_6·96 (1Η)，6.99-7.01 (1Η)，7·〇4_7 〇7 (1Η)， 7·20-7·22 (1Η)，7·65-7·66 (1Η)，7.77-7.79 (1Η) 牛 EC5〇-1.4 ηΜ ;豬 EC5〇-l.l ηΜ 實例46 (6R，7R)-6-{[(lR)-3_(6-胺基，比啶-3_基）β1_甲基丙基】胺基卜 7·經基-4,5,6,7-四氫咪唑并[^州⑴苯并氮呼^邱), 自製備79之化合物製備，為單一對映異構體。 125248.doc -101- 200824688

HPLC方法A-滯留時間10.47 min。 實驗MH+ 368.2 ;預期 368.2 'H-NMR (CD3OD): 1.13-1.16 (3H)5 2.52-2.57 (2H)? 4.64-4·66 (1H)，6·53-6·55 (1H)，6·99-7·01 (1H)，7 〇3-7 〇7 (lH)， # 7.20-7.22 (1H)，7·35-7·37 (1H)，7.60-7.62 (1H) 牛 EC5〇-3 nM ;豬 EC5(r2.8 nM 實例47 (6R，7R)-7-羥基-6-{[(lR)_3-異噻唑冰基-K甲基丙基]胺 基}_4,5,6,7-四氮味嗅并[4,5，1-〗1^】[1]苯并氮11^_2(1珏)-酮

Η 在製備9之化合物（108 mg，0.4 mmol)及三乙胺（18 μΐ， 0·1 mmol)於甲醇（5 ml)中之混合物中添加製備15之化合物 (79 mg，0.5 mmol)，接著添加氰基硼氫化納（4〇 mg，0.6 mmol)且在50 °C下，將反應混合物加熱18 h。冷卻後，藉 由添加水（3 ml)使混合物驟冷且添加檸檬酸，接著添加過 量碳酸氫鈉。在室溫下，將混合物攪拌30 min且隨後真空 濃縮。使殘餘物通過石夕石栓塞，用二氣甲烧：2.5 %甲醇氨 125248.doc -102- 200824688 [4:1]溶離’且真空濃縮濾液。藉由自動製備型液相層析 (Gilson系統’ m mmx21 mm 叫 5 _管柱^ rm/min)使用乙腈：0.1%氨水梯度[5:95至2〇:8〇(歷時〇至6 min)至98:2(歷時8至8.5 min)]純化殘餘物。㈣當溶離份 組合且濃縮以得到為單一對映異構體之實例47之化合2 (30 mg)。HPLC方法 A-滯留時間 1163 min。 實驗MH+ 359.1 ;預期 359.2

^-NMR (CD3OD): 1.14-1.16 (3H), 4.64-4.66 (1H)? 6.99- 7·01 (1H)，7.02-7.05 (1H)，7.1〇·7.12 (1H)，8·39·8·40 (1H)， 8.56-8.57 (1H) 牛 EC5〇-0.6 nM ;豬 EC50-O.9 nM 實例48 (6R，7R)-7-經基-6-{[(1外1-甲基-3-(1，3,5-三 f 基-把“比心 4-基）丙基】胺基}-4,5,6,7_四氫咪嗤并[4,5，1-作][1]苯并氮 呼-2(1H)·酮

在製備9之化合物（472 mg，1.9 mmol)及三乙胺（77 μΐ， 0·6 mmol)於曱醇（15 ml)中之混合物中添加製備7〇之化合 物（400 mg，2·2 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉（174 mg， 2.8 mmol)且在50°C下，將反應混合物加熱18 h。冷卻後， 125248.doc -103- 200824688 藉由添加水（3 ml)使混合物驟冷且添加檸檬酸，接著添力。 過量碳酸氫鈉。在室溫下，將混合物攪拌30 min且隨後真 空濃縮。在殘餘物中添加甲醇（250 ml)及矽石，且真空濃 縮混合物。將產物/矽石混合物乾燥裝載於矽石上，且用 一鼠甲烧：2.5%甲醇氨[4:1]溶離。真空濃縮適當溶離份且 藉由自動急驟層析法（Biotage™，40+M石夕石濾筒）用二氯甲 烷：2.5%甲醇氨[96··4至91:9]梯度溶離純化殘餘物。將適當 溶離份組合且濃縮且將殘餘物溶於乙腈：水（9:1，2 ml)中， 且另外藉由自動製備型液相層析（Gilson系統，150 mmx21.4 mm Gemini C18 5 μπι管柱，20 ml/min)使用乙 腈：0.1%氣水（5:95):乙腈：〇·ι%敦水（95:5)梯度[9〇:iq至 78··22(歷時 2至 15 min)至 88··22(歷時 15 至 20 min)至 50:50(歷 時2〇至25 min)至5:95(歷時25至26 min)]來純化。將適當溶 離份組合且濃縮以得到為單一對映異構體之實例4 8之化合 物（100 mg)。HPLC 方法 A-滞留時間 u,84 min。 實驗MH+ 384·5 ;預期 384.2 'H-NMR (CD3OD): 1.12-1.15 (3H), 2.08-2.10 (2H), 2.14-2.16 (2H)，3·62-3·64 (3H)，4.61-4.63 (1H)，6.99-7.01 (1H)， 7·02·7·05 (1H)，7.18-7.20 (1H)

牛 EC5〇-3.4 nM ;豬 EC5〇-3.1 nM 實例49 (6R，7R)-7·羥基甲基-3-(13-噻唑-5基）丙基^胺 基卜“…-四氫咪嗤并⑷^⑻⑴苯并氣呼-川阶酮 125248.doc -104. 200824688

Η 在製備9之化合物（821 mg，3.2 mmol)及製備I4之化合物 (498 mg，3.2 mmol)於曱醇（25 ml)中之混合物中添加三乙 胺（134 μΐ，1·〇 mmol)，且在50°(：下加熱混合物。1〇11^11 後，添加氰基觸氫化鈉（303 mg，4.8 mmol)且在50°C下， _ 將反應混合物加熱18 h。冷卻後，真空濃縮混合物且在殘 餘物中添加甲醇（50 ml)。真空濃縮溶液且用曱醇（2x50 ml) 另外重複方法2次。將殘餘物溶於二氯曱烧（1 〇 mi)及曱醇 (1 ml)中且藉由自動急驟層析法（Bi〇tageTM，40M石夕石渡筒） 用二氯甲烷：2.5%甲醇氨[92:8至88:12]梯度溶離來純化。 將適當溶離份組合且濃縮且將殘餘物溶於乙腈：水（H，4 ml)中，且另外藉由自動製備型液相層析（Gils〇n系統，15〇 mm><41.4 mm Gemini C18 5 μηι管柱，20 ml/min)使用乙 _ 腈：0·1% 氨水（5:95)··乙腈：0.1% 氨水（95:5)梯度[9〇:1〇 至 75:25(歷時2至 8 min)至 50:50(歷時 24至 26 min)至 5:95(歷時 26至27 min)]來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到為 單一對映異構體之實例49之化合物（266 mg)。HPLC方法A-滯留時間11.03 min。 實驗MH+ 359.1 ;預期 359.2 ^-NMR (CD3OD): 1.16-1.18 (3H)? 2.97-3.01 (2H)5 4.63^ 4·65 (1H)，6·98-7·00 (1H)，7·02-7·05 (1H)，7.10-7.12 (1H)， 125248.doc -105- 200824688 7·61-7·62 (1H)，8.80-8.81 (1H) 牛 EC5(r4.7 nM ;豬 EC5〇-6.4 nM 實例50 (6以，7坟)-7-經基-6-{【3-(111-11弓丨蜂-3-基）_1-甲基丙基】胺基} 4,5,6,7-四氫味嗅并[4,5，1-]1^】【1]苯并氮呼^2(111)-酮

在氮下’在製備9之化合物（1〇·〇 g ’ 39·〇 mmol)及製備43 之化合物（8·8 g，46·9 mmol)於甲醇（90 ml)中之混合物中 添加三乙胺（1.6 ml，11.7 mmol)，且在室溫下攪拌混合 物。20 min後，添加氰基硼氫化鈉（3.7 g，58.7 mmol)且在 60°C下，在氮下將反應混合物加熱18 h。蒸餾混合物以移 除溶劑且在殘餘物中添加甲醇（1 〇〇 ml)。過濾混合物，用 φ 曱醇洗滌，且真空濃縮濾液以得到為2種非外消旋非對映 異構體之混合物之實例50的化合物（18.0 g)。 iH-NMR (CD3〇D)·· 1·17·1·23 (3H)，4.59-4.63 (1H)，6·9〇· 6.95 (1Η)，6·98-7·08 (3Η)，7.10-7.13 (1Η)，7.29-7.32 (ιΗ) 7.46-7.50 (1Η^

牛 ec50-n/a ;豬EC50-N/A 以下實例係藉由相似於上文對實例47_50所述之彼等方 法之方法來製備： 125248.doc -106- 200824688

R HN

H

實例 R 結構 註釋 所得MH+/ 預期MH+ 牛之 EC50(nM)/ 豬之 EC50(nM) 自以下製 備之化合 物製備： 51 h3c 單一對映 異構體 392.2 392.2 0.6 0.9 84 52 ch3 Br 單一對映 異構體 N/A 1.2 1.3 35 53 CH3 尸 WN’ 單一對映 異構體 370.2 370.2 2 2.8 25 54 H3C H 單一對映 異構體 423.3 423.2 2.7 3.1 85 55 單一對映 異構體 392.2 392.2 4.4 9.9 86 56 Γί^ϋ> Nn CH3 單一對映 異構體 356.2 356.2 5.2 2.7 26 57 單一對映 異構體 392.2 392.2 5.7 13 47 58 n、m 單一對映 異構體 392.4 392.2 8.3 33 51 125248.doc -107- 200824688 59 fa ?h3 ch3 單一對映 異構體 370.1 370.2 20 17 27 60 H 單一對映 異構體 416.2 416.2 23 13 87 61 ch3 單一對映 異構體 343.2 343.2 28 18 88 62 K 單一對映 異構體 392.1 392.2 35 28 48 63 CH, CH3 單一對映 異構體 367.2 367.2 81 25 28 64 CH3 9H3 ch3 單一對映 異構體 370.2 370.2 169 188 89 65 ch3 f ^X0 2種非外 消旋非對 映異構體 之混合物 N/A N/A 50 實例51

• (6R，7R)_6-{[(lR)-3-(lH-苯并咪唑-1-基）-1-甲基丙基]胺 基卜7-羥基-4,5,6,7-四氩咪唑并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼-2(m)-酮 ^-NMR (CD3OD): 1.15-1.18 (3H)5 4.38-4.44 (2H)5 4.64-4·66 (1H)，6.99-7.01 (1H)，7.02-7.05 (1H)，7.10-7.12 (1H)， 7.13-7.17 (2H)，7.52-7.54 (1H)，7.64-7.66 (1H)，8.15-8.16 (1H) HPLC方法A-滯留時間11.69 min。 125248.doc -108- 200824688 實例52 (6R，7R)-6-{[(lR)-3_(3-溴異噁唑·5_基）-1-甲基丙基]胺基卜 7-羥基-4,5,6,7·四氫咪唑并【4,5，l-jk】【l]苯并氮呼-2(1H)-酮 'H-NMR (J6-DMSO)： 0.99-1.02 (3H), 4.48-4.51 (1H)? 6.83-6.85 (1H), 6.88-6.92 (2H)? 7.01-7.03 (1H) HPLC方法A-滞留時間ιι·71 min。 實例53 (611，711)-6-{【（111)-3-(1，5-二甲基-111-吼唑-4-基）小甲基丙 基]胺基}-7_羥基_4,5,6,7_四氫咪唑并【mjk】^]苯并氮 呼-2(1H)-酮 'H-NMR (CD3OD)： 1.10-1.13 (3H), 2.17-2.18 (3H)5 3.70- 3.72 (3H)，4·62-4·64 (1H)，6.99-7.01 (1H)，7.03-7.07 (1H)， 7.18-7.21 (2H) HPLC方法A-滞留時間η·19 min。 實例54 (6R，7R)-6-{[(lR)-3-d2-甲基-弓 基）小甲基丙 基]胺基卜7_羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并苯并氮 呼-2(1H)-酮 無可用n.m.r資料 HPLC方法A_滯留時間14·91 min。 實例55 (6R，7R)-7-經基-6-U(lR)小甲基·3 (ιη·料并[3 2 b]。比 咬-3-基）丙基]胺基M，s，6,7-四氣味嗤并【ο，, 笨并 氮呼-2(1H)-酮 125248.doc -109 · 200824688 H^R(CD3〇D): 4.62 (1H), 6.57-6.59 (1H)5 6.99-7.01 (1H)5 7.02-7.05 (1H) 7·1〇-7.13 (m)，7·17-7·19 (1H)，7 56-7.58 (1H)，7M5, (1H) HPLC方法A·滯留時間1133 min。 實例56 (6R，7R)冬經基-6_{[(叫i•甲基 _3_(i_ 甲基·ΐΗκ4^) 丙基]胺基μ，5,6,7·四氫咪唑并苯并氮呼_ 2(1H)-酮 3.79-3.80 (3H)? 4.62-(1H)，7.19-7.21 (1H)， iH-NMR (CD3〇D): 1·^ 13 (3H)， 4.64 (1H)，6_99-7·01 (1H)，7 〇2-7 〇5 7.26-7.28 (1H)，7.3 6-7·38 (1H) HPLC方法A-滯留時間1〇73min 實例57 (0JK，7K)-7_ 羥丞-6. 广，少-%吩开l2,3-c】^fl 氮 基）丙基]胺基卜4’S，6’7•四氫喃嗅并[4 S，H導】苯并 呼-2(1H)-酮 ㈣，4·39_4.44(2Η) 4 6〇_ 4.62 (1Η), 6.50-6.52 (lH), 6.98-7.00 (ΐΗ), 7.02-7.05 (1Η), 7.18-7.20 (1H)? 7.50-7 52 ΠΗ) 7 56 7 /it • dz uh)，/·56·7·58 (lH)，8.03-8.05 (IH) HPLC方法A-滯留時間11.72 min。 實例58 (6R，7R)-7-幾基-6-{[(1r)_3_(1Hh3基）小甲基丙基】胺 I25248.doc 110- 200824688 ^-NMR (CD3OD): 1.11.1J4 (3H)j 2.05-2.10 (2H), 4.62 4.64 (1H), 6.99-7.01 OH), 7.〇2.7>〇6 (2H)> 7.17.7>19(1h) 7.23-7.27 (1H), 7.54-7.56 (1H),7.63.7.65 (1H) HPLC方法A-滯留時間l2.47min。 實例59 (6Κ，7Κ)·6·Π(1Κ)·3·(1，3·:甲基·mm基）小甲基丙 基】胺基}-7-羧基-4,5,6,7·四氣味峻并[4 s i•师^苯并氣 呼-2(1H)_ 酮

Ubl.U (3H)，2·09-2·10 (3H)，3.72- ^-NMR (CD3OD)： (1Η)，7·03-7·06 (1Η)， 3.74 (3Η)5 4.62.4.64 (1Η)? 6.99-7.01 7.19-7.21 (1Η)，7·24-7·25 (ιη) HPLC方法Α_滯留時 實例60 3_【(聊3_{丨(611，叫7 老基·2·側氧基·1，2,4,5,6,7·Μ^ 并[4,5，l-jk][l]苯并氮呼_6基】胺基}丙基卜瓜巧嘴_6甲腈 ^-NMR (CD3ODV 1 1^7 1 . υ)·1.ΐ7-1·19(3Η)，1·75-1·80(2Η)，4,62- 4.64 (1Η)，6·98-7·〇〇 nm ·υυ UH)5 7.02-7.05 (1H)5 7.16^7.18 (1H)5 7·21·7·23 (lH)，7.2^7 m /1TT、 ’ • π 7·29 (1H)，7·64-7·66 (1H)，7.70-7 71 (1H) HPLC方法A_滯留時間13 5()min。 實例61 (6R，7R)-7-經基d UUR)+甲基-M1H-1，2,4-三唑小基）丙 基】胺基}-4,5,6,7_四盡 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^乳咪唑并【4,5，l-jk]【l]笨并氮年. 125248.doc •111- 200824688 2(1H)-酮 ^-NMR (CD3OD): 1.14-1.16 (3H)5 4.63-4.65 (1H), 6.98-7.00 (1H)，7·02-7·05 (1H)，7.20-7.22 (1H)，7·93·7·94 (1H) HPLC方法A-滯留時間9.39 min。 實例62 (6R，7R)-7-羥基-6-{【（lR)-l-甲基-3-(lH_吡咯并【3,2-c】吡啶· 3-基）丙基】胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，l-jk]【l]苯并氮 呼-2(1H)-酮 ^-NMR (CD3OD): 1.13-1.15 (3H)? 4.28-4.35 (2H)? 4.61-4.63 (1H)，6·61·6·63 (1H)，6.99-7,01 (1H)，7·02·7·05 (1H)， 7·18-7·20 (1H)，7.36-7.38 (1H)，7.40-7.42 (1H)，8.06-8.08 (1H) HPLC方法A-滞留時間11 · 19 min。 實例63 (6R，7R)-7·羥基-6-{[(iR)-l-甲基-3_(2-甲基呢咬冰基）丙基] 胺基}-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，1-〗1£】[1]苯并氮呼-2(111)-酮 H-NMR (CD3OD)： 1.16-1.18 (3H)5 2.46-2.48 (3H)? 4.63- 4.65 (1H)5 6.99.7.OI (ih)5 7.03-7.09 (2H)5 7.17-7.18 (1H)? 7.19-7.21 (1H)5 8.22^8.24 (1H) HPLC方法A·滯留時間U.42min。 實例64 (6R，7R)-6-{[(lR)|(3 s_ V—甲基-1H-吡唑_；U基）-1_甲基丙 基]胺基卜7-羥基-4,5 6 7 & ^ ，6,7-四氫咪唑并[4,5，l_jk][l]苯并氮 125248.doc -112- 200824688 2^0-2.12 (3H)5 2.18. (1H)，6.99-7.01 (1H)， iH-NMR (CD3〇E)): 1 u l3 (3H) 2·20 (3H)，4.62-4.64 (1H)，S.78-5.79 7.02-7.06 (1H)，7.18-7.20 (1H) HPLC方法A-滯留時間1153扭匕。 實例65 (6R,7R)-6-{[3-(5-^^ jl λ i w ^ 基）-1-甲基丙基]胺基卜7_ 經基-4,5,6,7-四氩咪唾并[4，Μ•师狀并氮哩·2㈣-綱

WR ⑷-DMS0):丨.眼丨 〇8 (3Η)，4抓4Μ 7.05-7.10 (2Η)，7.27-7.30 (2H、”7”0/1T ’ VH)，7·37-7·39 (1H)，7.40-7 44 (1Η)，7.70-7.72 (1Η) 非外消旋非對映異構體之混合物。 製備1 6-胺基·7·經基-4,5’6,7_四氣味嗤并【（Μ侧⑽并氣呼_ 2(1Η)-酮之鹽酸鹽 在〇°C下，經30 min在製備2之化合物（53 5 g，211 〇 mm〇1)於甲醇（2_ ml)中之溶液中添加硼氫化鈉⑽卜 232·ι mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18 h，之後添 加鹽酸(2N’ 120ml)。冑空濃縮混合物且使殘餘物自異： 醇：水（3:卜7G0 ml)中再結晶。將固體用乙縫洗務且在真空 烘相中乾燥隔仪以得到標題化合物（3U g)。 ^-NMR (^DMSO): 2.00-2.10 (1H)? 2.30-2.40 (iH)5 3.60-3.70 (1H)，4.10-4.20 (1H)，4·85-4·95 (1H)，6·45.6 5〇 (1H)，6.9G-6.95 (1H)，6.95-7.G0 (1H)，7.15·7·2Ό (1H) 製備2 125248.doc -113 - 200824688 6-胺基-5,6-二氫喃峻并[4,5，1训⑴苯并氮坪_2,7(1H，4H)_ 二嗣之盥酸鹽 在室溫下，在氫（22 psi)下將製備3之化合物（35.3 g， 153.0 mmol)、鈀（10% 於碳上，u 〇 g)及濃鹽酸（25 5 mi)s 甲醇（300 ml)中之混合物攪拌3 h。經由Arb〇cel⑧過濾反應 /心合物，用甲醇及水洗滌且確保使觸媒不變乾。真空濃縮 濾液且用丙酮濕磨殘餘物以得到標題化合物（3〇 〇 g)。 H-NMR (J6-DMSO): 2.20-2.30 (1H)5 2.40-2.50 (1H)? 3.70-3.80 (1H)5 4.30-4.40 (1H)5 4.60-4.70 (1H)? 7.10-7.15 (1H)，7.25-7.30 (1H)，7.60-7.65 (1H) 製備3 4,5-二氫咪唑并苯并氮呼_2,6,7(1h)_三酮“肟 在製備4之化合物（1〇·3 g，51·〇 mmol)於乙酸（150 ml)中 之溶液中添加亞硝酸第三丁酯（16 135·〇 mm〇1)，接著 添加鹽酸（4 N於二噁烷中，33.4 ml)。在室溫下將反應混 合物攪拌3 h且隨後過濾。在真空烘箱中將固體物質乾燥 以付到標題化合物（10 · 0 g)。 實驗MH+ 232.1 ;預期 232.1 製備4 二氫咪唑并[tnjkni]苯并氮呼-2,7(1Η，4Η)·二酮 在製備5之化合物（45·0 g，0·2 mol)於二氣甲烷（150 ml) 中之溶液添加亞硫醯氯（30 ml，0.4 mol)且在室溫下將反應 混合物攪拌2 h。真空濃縮混合物且在殘餘物中添加二氯 曱燒（1000 ml)且逐份添加氯化鋁（84 〇 g，〇·6 m〇1)。在室 125248.doc -114- 200824688 溫下攪拌隔夜後，在回流下將反應混合物加熱2 h且隨後 真空濃縮。在殘餘物中添加冰水（2〇〇〇 mi)及濃鹽酸（5〇 ml) ’接著額外添加冰水（2〇〇〇 mi)。所得沉澱物藉由過濾 收集’用水（4x250 ml)洗滌且溶於氫氧化鈉水溶液〇 n， 600 ml)中。將溶液用二氯甲烷（2χ15〇 ml)及環己烷（15〇 ml)洗務且藉由添加乾冰調整至pH 1〇。固體物質藉由過濾 收集’用水（3x50 ml)洗滌且在4〇°C下乾燥隔夜以得到標題 化合物（30.0 g)。 H-NMR (^6-DMSO): 2.03-2.11 (2H)? 2.90-3.00 (2H)? 3.85-3.95 (2H), 7.02-7.10 (1H), 7.17-7.24 (1H), 7.50-7.58 (1H) 製備5 4-(2-側氧基_2,3_二氫·1H_苯并咪唑基）丁酸 在製備6之化合物（152.0 g，〇·6 mol)於四氫咬喃（600 ml) 中之溶液中添加濃鹽酸（75 ml)。攪拌反應混合物2 h且隨 後傾至水（700 ml)中。過濾混合物，用水（75〇 ml)洗滌，且 在40°C下將固體物質乾燥隔夜以得到標題化合物（156 〇 g)。 'H-NMR (J6-DMSO): 1.80-1.89 (2H)5 2.20-2.25 (2H), 3.74-3.82 (2H)，6·96·7·01 (3H)，7.05-7.10 (1H) 製備6 4-(3-異丙烯基-2-側氧基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑-1-基）丁酸 在製備7之化合物（223.8 g，0.7 mol)於四氫吱喃（500 ml) 中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液（15〇/〇 w/w，5 00 ml)。在 125248.doc -115- 200824688 回流下將反應混合物加熱4 h，冷卻至室溫且攪拌隔夜。 藉由真空蒸餾（38°C)移除四氫呋喃，且用二氯甲烷（2x4〇〇 ml)及環己烷（2x300 ml)萃取水層。在水層中添加冰乙酸 (250 ml)且將溶液冷卻至2它。攪拌30 min後，產物藉由過 濾收集，在2°C下用水（3x250 ml)洗滌。在40°C下將固體乾 燥隔夜以得到標題化合物（307.5 g)。 實驗MH+261.2;預期 261·1 製備7 4-(3-異丙烯基-2-侧氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑·ι_基）丁酸 乙酯 在回流下，將製備8之化合物（114.0 g，0·7 mol)、碳酸 鉀（136 mg，1·〇 m〇i)及製備 130 之化合物（167·4 g，〇 9 mol)於丙酮（500 ml)中之混合物加熱18 h。隨後將反應混 合物冷卻至室溫且過濾，用丙酮（250 ml)洗滌。真空濃縮 濾液且在40°C下，將殘餘物乾燥隔夜以得到標題化合物 (223.8 g) 〇 W-NMR (A-DMSO)·· 1.10-1.20 (3H)，2·10-2·15 (3H)， 3·95-4·07 (2H)，5·1〇·5·12 (1H)，5·35-5·39 (1H)，7·00-7·1〇 (3Η)，7.20-7.26 (1Η) 製備8 1-異丙烯基-1，3_二氫·2Η-苯并咪唑·2·酮 在120°C下，在製備1〇2之化合物（98.0 g，0.9 mol)於二 曱苯（420 ml)中之溶液中添加1}8•重氮雙環[5 ·4·〇]十一-7-烯（1.5 ml)，接著經30 min添加製備125之化合物（130.0 g， 125248.doc -116- 200824688 1·0 mol)。在150°C下，使用Dean-Stark裝置將反應混合物 加熱60 h，且隨後冷卻至室溫。固體產物藉由過濾分離， 用冷二甲苯（250 ml)洗滌，且在真空烘箱中乾燥以得到標 題化合物（208.4 g)。 ^-NMR (c/6-DMSO): 2.08-2.11 (3H)? 5.05-5.11 (1H)5 5.34-5.37 (1H)，6.98-7.01 (3H)，7.01-7.06 (1H)，10.90-11.00 (1H) 製備9 (6R，7R)-6-胺基·7-經基-4,5,6,7-四氫咪嗤并[4,5，i-jk】[i】苯 并氮呼·2(1Η)_酮之鹽酸鹽 在製備10之化合物（16〇 mg’ 〇·5 mm〇i)中添加氯化氫（4 N於二噁烷中，1.3 ml，5.0 mmol)且在室溫下將混合物擾 拌1 h。真空濃縮混合物且在殘餘物中添加二噁烷（丄〇 ml)。真空再濃縮溶液以得到為單一對映異構體之標題化 合物（135 mg)。 !H.NMR (CD3〇D): 2.07-2.13 (1H), 2.41-2.44 (1H)? 3.50- 3·54 (1H)，3.78-3.82 (1H)，4.20-4.26 (1H)，7.01-7.04 (1H)5 7·10-7·14 (1H)，7.35-7.37 (1H) 較佳路線 用氮（χ3)淨化製備3之化合物（11·〇 g，48·0 mmol)、鍺氣 (降冰片二烯）二聚物（55 mg，〇·1 mmol)及1-[(S)-二茂鐵基· 乙基-1_二甲基胺基）苯基]-(5>膦基·Γ-二環己基膦 基-二茂鐵（Solvias)(187 mg，0.3 mmol)於甲醇（165 ml)及 水（11 ml)中之混合物，且在80°C下，在氫氛圍（20巴）下加 125248.doc -117- 200824688 熱16 h。過遽混合物’用甲醇洗務且真空濃縮。在殘餘物 中添加氯化氫（4 Μ於二嗯烧中，14斗真空濃縮溶液且 藉由與2·丙醇（2χ5〇 __蒸顧來純化殘餘物。使殘餘物 自2-丙醇：水（6:1’ 150 ml)中再結晶且再次自2_丙醇：水 (6.1，80 ml)中再結晶以得到標題化合物（6 5 @)。 H-NMR (^-DMSO): 1.96-2.05 (lH), 2.3〇.2.38 (1H) 3-60-3.68 (1H), 4.08-4.15 (1H), 4.82-4.88 (1H), 6.45-6.50

(1H), 6.90-6.93 (1H), 6.97-7.01 (iH), 7.15-7.18 (1H) 製備10 [(6R，7R)-7_經基_2·側氧基六|^嗅并【4，^ jk][l】本并氣呼-6-基]胺基甲酸第三丁醋 將製備11之化合物（500 mg，1·6 mmol)溶於含有〇·ι%二 乙胺之2-丙醇（100 ml)中，同時加熱且超聲處理。藉由超 臨界流體層析（Berger Mixltigram III，250x30 mm Chiralcel 〇J-H，5 μιη管柱，35°C，180 ml/min)使用二氧化碳：含有 0.1%二乙胺之2-丙醇[85:1 5]作為移動相來純化溶液。將適 當溶離份組合且濃縮以得到直接使用之為所要對映異構體 之標題化合物。 製備11 [7-羥基-2-側氧基_1，2,4,5,6,7-六氫咪唑并[4,5，1-〗幻[1]苯并 氮呼-6-基]胺基甲酸第三丁酯 在製備1之化合物（1.0 g，3·9 mmol)於曱醇（20 ml)中之 溶液中添加三乙胺（1·1 m卜7.8 mmol)，接著添加製備106 之化合物（1.7 g，7.8 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，真空 125248.doc -118- 200824688 χ且在殘餘物中添加二氯甲烧（5〇 ml)。用水⑼叫洗條 該=且H由過濾、收集沉殺物。在真空烘箱中乾燥所得固 體以知到直接使用之標題化合物（500 mg)。 製備12 M6-甲氧基吡啶士基)丁 a•酮 在虱氛圍（6〇 psi)下，將製備29之化合物（1.4 g，7.9 )及鈀（10重里％於碳上，1〇〇mg)於甲醇GOml)中之混 一授拌1 h。將反應混合物經由Arb〇cel®過濾，用曱醇 洗滌，且真空濃縮濾液以得到標題化合物（940 mg)。 實驗MH+ 180.2 ;預期 180.1 製備13 4-(5-氟-1H-吲哚-7-基）丁 -2-酮 在室溫下，在氫（1 atm)下，將製備3〇之化合物（8·9 g， 43.9 mmol)及製備152之化合物（1.〇 g，^ mm〇1)於乙酸乙 酿（120 ml)中之混合物擾拌60 h。經由Celite®過濾混合物 且真空濃縮濾液。將部分殘餘物溶於二氣甲烷（5 ml)中且 藉由急驟層析法（石夕石）用環己烷：乙酸乙酯[98:2至5〇:5〇] 梯度溶離來純化。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化 合物（836 mg)。 ]H-NMR (CD3〇D): 2.13-2.15 (3H), 2.86-2.92 (2H)5 3.05-3.11 (2H), 6.38-6.41 (1H), 6.67-6.72 (1H), 7.00-7.05 (1H), 7.24-7.26 (1H) 製備14 4-(1,3-嗔嗤-5-基）丁 _2-酮 125248.doc -119- 200824688 在室溫下，在氫（60 psi)下，將製備55之化合物（4.0 g， 21·0 mmol)及I巴（5重量％於氧化銘上，0·8 g)於乙醇（60 ml) 中之混合物攪拌1 8 h。過濾混合物且真空濃縮濾液。在殘 餘物中添加乙腈（30 ml)且將溶液用庚烷（2x25 ml)洗滌且真 空濃縮以得到標題化合物（3、0 g)。 ^-NMR (CDC13)： 2.16-2.19 (3H), 2.79-2.83 (2H)? 3.09-3.13 (2H), 7.58-7.60 (1H)? 8.60-8.62 (1H) 相似地製備以下各物：

Het 製備 Het 自以下化合物製備： 15 A 製備31 16 製備56 17 h3c 製備57 18 製備58 19 泰3 製備59 20 Ck 製備54 125248.doc -120- 200824688

21 H.C 製備61 22 製備62 23 j〇 γγΝΗ 〇 製備34 24 "α> Η 製備60 25 ch3 製備63 26 V^/n、ch3 製備64 27 h3c V^n、ch3 製備65 28 CH, 製備66 製備15 4-異噻唑_4_基丁 -2-酮 !H-NMR (CDCI3)： 2.17-2.19 (3H)5 2.78-2.81 (2H)? 2.97-3.00 (2H)，8.29-8.30 (1H)，8.36-8.37 (1H) 製備16 125248.doc -121 - 200824688 4-(l，3-噻唑·2·基)丁 ·2-酮 ^-NMR (CDC13): 2.17-2.20 (3H)5 2.96-3.02 (2H)? 3.25-3.30 (2H)，7.15-7·19 (1H)，7.61-7.65 (1H) 製備17 4 - ( 2，4 -二曱基-1，3 _ 嘆嗤-5 -基）丁 _ 2 -嗣 ^-NMR (CDCI3)： 2.12-2.15 (3H)5 2.27-2.30 (3H)5 2.56-2.60 (3H)? 2.67-2.74 (2H), 2.90-2.96 (2H) 製備18 • 4-(1,3-噻唑-4·基）丁-2-酮 !H-NMR (CDCI3): 2.14-2.17 (3H), 2.88«2.93 (2H)? 3.06-3.12 (2H)，6.98-7.01 (1H)，8·71-8·74 (1H) 製備19 4 - ( 2 -甲基-1，3 ·嘆峻-5 -基）丁 - 2 -嗣 ]H-NMR (CD3OD): 2.13-2.15 (3H)5 2.60-2.62 (3H)5 2.81-2.85 (2H)5 3.00-3.05 (2H)? 7.28-7.31 (1H) 製備20 4-(5 -氣- 引鳴-7-基）丁 -2-嗣 ^-NMR (CDCI3)： 2.14-2.16 (3H), 2.88-2.94 (2H)? 3.06-3.11 (2H)，6.44-6.47 (1H)，6.90-6.93 (1H)，7.22-7.26 (1H)， 7.45-7.47 (1H) 製備21 4 - ( 4 -甲基-1，3 ·嗟嗤-5 -基）丁 - 2 -嗣 ^-NMR (CDCI3)： 2.17-2.18 (3H), 2.40-2.41 (3H), 2.70-2·88 (2H)，3·00·3·06 (2H)，8.55-8.56 (1H) 125248,doc • 122 - 200824688 製備22 4-吡啶-4-基丁-2-酮 ^-NMR (CDCI3): 2.13-2.17 (3H)? 2.75-2.81 (2H)5 2.85-2.91 (2H)，7.08-7.13 (2H)，8.46-8.51 (2H) 製備23 3-(3-侧氧基丁基户比啶·2(1Η)_酮 ^-NMR (CD3OD): 2.11-2.14 (3H), 2.57-2.61 (1H), 2.70-2·76 (2H)，2.78-2.81 (1H)，6·29-6·35 (1H)，7.23-7.26 (1H)， _ 7.41-7.44 (1Η) 製備24 4 · (1Η -引味-5 -基）丁 - 2 _ 嗣 ^-NMR (CD3OD): 2.07-2.09 (3H), 2.77-2.80 (2H)5 2.86-2·89 (2H)，6.36-6.38 (1H)，6.90-6.92 (1H)，7.17-7.18 (1H)， 7.24-7.26 (1H)，7.33-7.35 (1H) 製備25 4_(1，5-二甲基·1Η_吡唑-4_基）丁-2-酮 ^-NMR (CDCI3)： 2.05-2.07 (3H)? 2.10-2.12 (3H)? 2.57-2.62 (4H)5 3.65-3.67 (3H)5 7.16-7.18 (1H) 製備26 4 _ (1 -甲基· 1H -ϋ比嗤-4 -基）丁 · 2 -嗣 實驗 ΜΗ+ 153.2 ;預期 153.1 製備27 4-(1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-基）丁-2-酮 實驗 ΜΗ+ 167.0 ;預期 167.1 125248.doc -123- 200824688 製備28 4-(2-甲基〃比咬-4-基）丁-2-酮 實驗MH+ 164.3 ;預期 164.1 製備29 4-(6_甲氧基吡啶-2-基）丁 ·3-烯-2-酮 在〇°C下，在製備68之化合物（1.〇 g，73 mm〇1)K丙酉同 (3·2 ml ’ 43.8 mmol)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液（5 M，2.2 ml)。在(TC下，將反應混合物攪拌】h且隨後在室 溫下攪拌18 h。將混合物用鹽酸（4 M，4 ml)酸化且隨後用 碳酸氫鈉中和。用乙酸乙醋萃取混合物且真空濃縮經組合 之有機萃取物以得到標題化合物（1.4 g)。 ^-NMR (CDCI3)： 2.40-2.42 (3H)5 3.89-3.94 (3H)5 6.73- 6·78 (1H)，6.98-7.02 (1H)，7.37-7.44 (1H)，7.48-7.61 (3H) 製備30 4-(5-氟-1H-吲哚-7-基）丁 -3-烯-2·酮 在口 k下將製備36之化合物（9·8 g，60.0 mmol)及製備 93之化合物（38.4 g，121.0 mmol)於四氫呋喃（100 ml)中之 混合物加熱18 h。真空濃縮混合物且將殘餘物在乙醚與水 之間分溶。將2層分離且將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且真空濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且藉由過濾移除 固體物質。真空濃縮濾液且將殘餘物溶於二氯甲烷（8() ml) 中且藉由自動急驟層析法（Biotage™ 65i濾筒）用環己烷： 乙酸乙酯[98:2至50:50]梯度溶離來純化。將適當溶離份組 合且濃縮以得到標題化合物（836 mg)。 125248.doc -124- 200824688 ^-NMR (CD3〇D): 2.43-2.45 (3H)? 6.49-6.53 (1H)? 6.85-6.91 (1H)? 7.24-7.38 (3H)? 8.04-8.11 (1H) 製備31 4 -異 - 4 -基丁 - 3 -稀1 · 2 -嗣 在製備80之化合物（900 mg，8.0 mmol)於四氫吱喃（32 ml)中之溶液添加製備93之化合物（5.1 g，15.9 mmol)，且 在回流下將反應混合物加熱3 h。真空濃縮混合物且用乙 醚濕磨殘餘物。將溶液過濾，用乙醚洗滌，且真空濃縮濾 _ 液以得到標題化合物（1.2 g)。 ^-NMR (CDCI3)： 2.38-2.39 (3H)? 6.66-6.67 (1Π)5 6.70-6.71 (1Η)，8.70-8.71 (1Η)，8·78·8·79 (1Η) 相似地製備以下各物：

製備 Het 自以下化合物製備： 32 Η〇Ύ^Ι 製備119 33 R) Η 製備98 34 η VyNH 〇 製備129 125248.doc -125- 200824688 0-N 35 L V 製備81 製備32 4-(3-羥基吡啶·2-基）丁 -3-烯-2-酮 實驗ΜΗ+163.9 ;預期164.1 製備33 4-(1Η-吲哚-7-基）丁-3·烯-2-酮 ^-NMR (CD3OD): 2.43-2.45 (3H)? 6.51-6.54 (1H)5 6.86-φ 6·92 (1Η)，7.04-7.10 (1Η)，7.30-7.33 (1Η)，7·45-7·50 (1Η)， 7.63_7·67 (1H)，8·09-8.16 (1H) 製備34 3- (3-側氧基-丁基）-lH-吡啶-2-酮 'H-NMR (CD3OD): 2.35-2.40 (3H)? 6.41-6.46 (1H)? 7.18- 7.24 (1H)，7.50-7.53 (1H)，7.59-7.65 (1H)，7.89-7.93 (1H) 製備35 4- (3_溴異11 惡嗤·5-基）丁 -3-稀-2-酮 • 'H-NMR (CDCI3)： 2.38-2.39 (3H)? 6.82-6.84 (2H)? 7.23- 7.25 (1H)? 7.50-7.52 (1H) 製備36 5·氟-1H-吲哚-7-甲搭 在裝備3 8 <化合物（3 6.7 g，12 5 · 0 mm ο 1)於四氫嗅喃（3 〇 〇 ml)中之溶液中添加鹽酸（1 μ，30 ml)且將反應混合物授拌 20 min。將混合物用碳酸氫鈉水溶液中和且用乙醚萃取。 將經組合之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且真空濃縮 125248.doc -126- 200824688 且使殘餘物與甲苯共沸以得到钮 卞」粗產物。將粗產物預吸 石夕石上’且藉由管柱層析（石夕石，λ 400 g，經環己燒預濕潤） 用味己燒：乙酸乙自旨_•輕85:15]梯度溶離來純化。將) 適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（98g)。 ^-NMR (CDCI3)： 6.58-6.62 (1H), 7.3S-7.42 (2H), 7.59. 7.64 (1H)，10·06·10·08 (1H) 相似地製備以下物： 製備37

5-氣-1H-吲哚-7-甲醛 自製備39之化合物製備。 H-NMR (CDC13): 6.56-6.59 (1H)，7.35-7.39 (1H)，7·58· 7·61 (1Η)，7.86-7.90 (1Η)，1〇·〇4-ΐ〇·〇6 (1Η) 製備38 7-(二丁氧基甲基）-5_氟弓丨味 在-70°C下及在氮下，使用套管在製備41之化合物（33〇 g，110 mmol)於四氫呋喃（4〇〇 ml)中之溶液中逐滴添加製 備13 1之化合物（1 Μ於四氫σ夫喃中，33 〇 ml)。在_7〇。〇下攪 拌1 h後，藉由添加氣化銨水溶液使混合物驟冷。用乙醚 萃取混合物，且將所組合之萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮以得到在下一階段直接使用之標題化 合物（36.7 g)。 相似地製備以下物： 製備39 5-氣-7-(二丁氧基甲基）_1H-吲哚 125248.doc -127- 200824688 自製備4 0之化合物製備。 標題化合物（10.9g)在下一階段中直接使用。 製備40 4-氣-2-(二丁氧基甲基•硝基苯 在回流下，將製備104之化合物（10.6 g，57·〇 mm〇1)、對 甲苯磺酸（500 mg，3·0 mmol)及製備91之化合物（16 mi， 171.0 mmol)於曱苯（U0 ml)+之混合物加熱4 h，且隨後在 室溫下攪拌18 h。真空濃縮混合物且將殘餘物在乙酸乙酯 與水之間分溶。將2層分離且將有機相用鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮。藉由管柱層析（矽石）用二氣甲烷溶 離來純化殘餘物，且將適當溶離份組合且濃縮以得到標題 化合物（10.1 g)。 ^-NMR (CDC13): 0.88-0.97 (6H)5 1.34-43 (4H), 1.50- 1·62 (4H)，3.50-3.65 (4H)，7.40-7.43 (1H)，7·79-7·81 (2H) 製備41 2-(二丁氧基甲基）-4-氟-1-硝基苯 在回流下，將製備111之化合物（6.6 g，39·3 mmol)、製 備91之化合物（8.7 g，118·0 mmol)及對甲苯磺酸（4〇〇 mg， 2.0 mmol)於甲苯（70 ml)中之混合物加熱18 h，且隨後在室 ^下授样18 h。真空》辰細混合物且使殘餘物與乙酸乙g旨共 '/弗且隨後在乙酸乙S旨與水之間分溶。將2層分離且將有機 相用鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且真空濃縮以得到標題化合 物（11.4 g) 〇 'H-NMR (CDC13)： 0.94-0.96 (6H)5 1.39-1.42 (4H), 1.58- 125248.doc -128- 200824688 1.62 (4H)，3.55-3.65 (4H), 7.10-7.12 (1H)，7.54-7.56 (1H)， 7.88-7.90 (1H) 製備42 4-(5-氣·1Η-吲哚-3-基）丁-2-酮 在製備108之化合物（2.5 g，16.6 mmol)及製備94之化合 物（1.4 m卜16.6 mmol)於二氣甲烷（1〇 ml)中之混合物中添 加氯化銦（111)(333 mg，1.5 mmol)。攪拌9〇 min後，藉由 自動急驟層析法（用15%乙酸乙酯：環己院調節之Bi〇tageTM 65i濾筒）用乙酸乙酯：環己烷[15:85至25:75]梯度溶離純化 混合物。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（3,1 g) 0 'H-NMR (CD3OD): 2.08-2.10 (3H)? 2.79-2.84 (2H)? 2.89- 2.94 (2H)? 6.98-7.04 (2H)3 7.22-7.26 (1H)3 7.45-7.47 (1H) 製備43 4-(lH-吲哚-3-基）丁-2-酮 在氮下，在製備121之化合物（82.0 g，700 mmol)於乙腈 (1·5 1)中之溶液添加三氟曱磺酸鉍（III)(13 8 g，21 〇 mm〇1) 及製備94之化合物（58,3 ml，49·1 g，700 mmol)。在室溫 下將反應混合物攪拌3 h且隨後在真空中部分濃縮。在殘 餘物中添加水（800 ml)且用乙酸乙酯（400 ml)萃取漿液。將 經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且真空濃 縮。在65°C下，使殘餘物自異丁醇（3〇〇 ml)中再結晶且藉 由過濾收集。將固體用異丁醇（3x50 ml)洗滌且在45°C下， 在真空烘箱中乾燥以得到標題化合物（61.2 g)。 125248.doc -129- 200824688 !H-NMR (J6-DMS〇): 2.09-2.11 (3H)? 2.78-2.82 (2H)? 2.82-2.85 (2Ή)，6.93-6.97 (1H)，7.00-7.05 (2H)，7.29-7.32 (1H), 7.46-7.50 (1H) 相似地製備以下各物：

Het

125248.doc -130- 200824688

製備44 4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁-2-酮 ^ ^-NMR (CD3OD): 2.11-2.13 (3H)? 2.82-2.87 (2H)? 2.93- 2.98 (2H)，3.29-3.32 (3H)，6.72-6.76 (1H)，6.96-7.01 (2H), 7.17-7.21 (1H) 製備45 3- (3-侧氧基-丁基）-1Η-吲哚-5-甲腈 ]H-NMR (CD3OD): 2.10-2.13 (3H), 2.80-2.86 (2H)? 2.95-3.00 (2H)5 7.12-7.13 (1H)5 7.30-7.33 (1H)? 7.40-7.43 (1H)? 7.98-7.99 (1H) φ 製備46 4 - ( 5 -曱基-1H _11弓丨嘴-3 _基）丁 - 2 _嗣 ]H-NMR (CDCI3)： 2.13-2.16 (3H)5 2.45-2.48 (3H)? 2.81-2.87 (2H), 3.00-3.05 (2H)? 6.93-6.96 (1H)5 7.00-7.04 (1H)5 7.22-7.27 (1H)5 7.36-7.38 (1H) 製備47 4- (1H-比洛并[2,3-c】比咬-3-基）丁 -2-嗣 實驗 MH+ 189.1 ;預期 189.1 125248.doc -131 - 200824688 製備48 4-(1Η-吡咯并【3,2_e】吡啶-3-基）丁 ·2-酮 實驗ΜΗ+ 189.1 ;預期 189.1 製備49 4-(2-甲基-1Η-吲哚·3·基）丁-2-酮 實驗 ΜΗ+ 202.2 ;預期 202.1 製備50 4-(5•氣-1Η-β弓丨味-3-基）丁-2 -嗣 ^-NMR (J6-DMSO): 2.01-2.06 (3H), 2.70-1.84 (4H), 6.80-6.88 (1H), 7.10-7.12 (1H), 7.20-7.31 (2H) 製備51 4_(1H-吲唑-3-基）丁-2-酮 ^-NMR (CDC13): 2.15-2.16 (3H), 3.18-3.20 (2H)3 4.65^ 4.67 (2H), 7.02-7.04 (1H)5 7.25-7.27 (1H)? 7.61-7.65 (1H) 製備52 4-甲基-4-(1-曱基- 弓丨味-3_基）戊-2-酮 在製備109之化合物（ΐ·〇 g，7.6 mmol)及製備1〇3之化合 物（748 mg，7.6 mmol)於乙醇（20 ml)中之混合物中添加碘 (193 mg，0.8 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌18 h °真空、/辰縮混合物且將殘餘物在乙酸乙g旨與水之間分 溶。將2層分離且將有機相用1〇%硫代硫酸鈉水溶液及鹽 水洗滌，乾燥（MgSCU)且真空濃縮。藉由自動急驟層析法 (BiotageTM 25M濾筒）用乙酸乙酯··環己烷[2〇:8〇至8〇:2〇]梯 度溶離純化殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以得到標題 125248.doc -132- 200824688 化合物（470 mg)。 (6Η)? 1.73-1.75 (3Η)5 2.93-'6.81 (1Η)5 7.08^7.14 (1Η)? 7.78-7.81 (1Η) 'H-NMR (CDCI3)： 1.52-1.56 2·96 (2H)，3.73-3.75 (3H)，6·79 7·19-7·26 (1Η)，7.29、7·32 (ιΗ)， 相似地製備以下物： 製備53 4-(1Η-吲哚-3-基）_4_甲基戊_2__ 自製備121之化合物製備。

!H-NMR (CDCI3): 1 53 1 , 2.94- V 3’ W1.56 ⑽)，i 72] 74 2.97 (2H)，6.93-6.95 (1H) 7 … 7.79-7.83 (1H) 製備54 〈叫，7·1〇_7·22 (2H)5 7 36 7肩（ih)， 4-(5-氯-1H-吲哚-7_基）丁_3_烯_2__ 在製備37之化合物(665 mg，3 7_〇i)於四氫咬喃(ι〇 mi)中之溶液中添加製備93之化合物（24g，7.4_♦且 在回流下將反應混合物加熱18 h。真空濃縮混合物且將殘 餘物在乙醚與水之間分溶。將2層分離且將有機相用水及 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且真空濃縮。將殘餘物溶於二氯 甲烷（6 ml)中且藉由自動急驟層析法（Bi〇tageTM 25m濾筒） 用乙酸乙酯：裱己烷[2··98至50:50]梯度溶離來純化。將適當 >谷離伤組合且 >辰細以得到標題化合物（68q mg)。 ^-NMR (CDCI3): 2.43-2.45 (3H)5 6.55-6.58 (1H), 6.84. 6·89 (1H)，7.29-7.32 (1H)，7.40-7.43 (1H)，7.65-7.68 (1H)， 7·86-7·93 (1H) 125248.doc -133- 200824688 製備55 4-(l，3-噻唑-S_基）丁-3_烯-2__ 在製備96之化合物（1.1 g，9.5 mmol)於四氫呋喃（30 ml) 中之溶液中添加製備93之化合物（6.1 g，19· 1 mmol)，且在 回流下將反應混合物加熱4 h。真空濃縮混合物且使殘餘

物在水（25 ml)與二氯甲烷（25 ml)之間分溶。將2層分離且 用一氯甲烷（2x25 mi)萃取水相。將經組合之有機相用鹽水 洗滌’乾燥(MgS04)且真空濃縮。藉由自動急驟層析法 (BiotageTM，65i矽石渡 曰 / ^用乙酸乙酯：壤己烷[2〇 60:40]梯度溶離純化殘餘物 刃將適當溶離份組合且濃維以 得到標題化合物（1.2 g)。 以 ⑽)，7·83- W-NMR (CD3OD): 2.34-2 W , 36 (3H)，6.56-6.63 7.89 (1H)5 8.14-8.18 (1Η)59β〇4^9 〇7(ΐΗ) 相似地製備以下各物：

Het

125248.doc -134 - 200824688

製備56 4 - (1，3 - - 2 -基）丁 - 3 -稀-2 -嗣

]Η-ΝΜΚ (CDC13)： 2.38-2.41 (3H), 6.91-6.97 (1H)? 7.44-7.47 (1H), 7.60-7.67 (1H)? 7.92-7.95 (1H) 製備57 4-(2,4·二甲基-1，3-噻唑-5-基）丁 _3·烯-2-酮 ^-NMR (CDC13)： 2.31-2.34 (3H)? 2.47-2.50 (3H)? 2.66-2.69 (3H)? 6.28-6.34 (1H)5 7.57-7.62 (1H) 製備58 4-噻唑-5·基-丁 -3-烯-2·酮 ^-NMR (CDCI3)： 2.36-2.38 (3H)? 7.04-7.10 (1H)5 7.50-7.55 (IK), 8.83-8.86 (1H) 製備59 4 - ( 2 -甲基-嗟峻-5 ·基）-丁 - 3 -稀-2 -嗣 ^-NMR (CD3OD): 2.31-2.35 (3H)5 2.70-2.73 (3H)5 6.42-6.49 (1H)? 7.74-7.89 (2H) 製備60 4·(1Η-吲哚-5·基）丁 ·3·烯-2-酮 實驗（Μ-Η+)-184·0;預期 184.1 製備61 125248.doc -135- 200824688 4-(4-甲基-1，3-嘆嗤·5·基）丁 ·3·烯1酮 在氫化鈉（於油中之60%分散液，639 mg，16 〇 mm〇1)於 四氫呋喃（5 ml)中之溶液中逐滴添加於四氫呋喃（1〇 ml)中 之製備115之化合物（2.9§，14_8 111111〇1)。攪拌1.5 11後，將 >谷液冷卻至ot：且逐滴添加於四氫呋喃（1〇 ml)中之製備118 之化合物（1.5 g，11.4 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌 18 h，且隨後用二氣甲烷（2〇 ml)稀釋。用水（2〇历丨）洗滌溶 液且用二氯甲烷（2x20 ml)萃取水性洗滌液。將經組合之有 機相用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且真空濃縮。藉由自動急 驟層析法（Biotage 40+M濾筒）用乙酸乙酯··環己烷[12:88至 1〇〇:〇]梯度溶離純化殘餘物。將適當溶離份組合且濃縮以 得到標題化合物（1.5 g)。 ^-NMR (CDC13): 2.30-2.32 (3H)? 2.55-2.57 (3H)5 6.39- 6·43 (1H)，7·60-7·64 (1H)，8.62-8.64 (1H) 相似地製備以下各物：

〇

Het 製備 Het 自以下化合物製備： 62 Χί 製備128 63 ^YN-ch3 ch3 製備112 125248.doc -136- 200824688 64 /^Ν ch3 製備146 65 h3c ch3 製備90 广3 66 製備150 製備62 4 · 〇比 - 4 -基丁 - 3 - - 2 -闕 ]H-NMR (CDCls)： 2.39-2.42 (3H)? 6.80-6.86 (1H)5 7.39-6·45 (3H)，8.70-8.73 (2H) 製備63 4-(l，5-二甲基-1H_ 吡唑-4_基）丁 ·3-烯-2-酮 直接使用標題化合物。 製備64 4 - (1 -甲基-1Η -11 比 - 4 •基）丁 - 3 -稀· 2 -嗣 ]H-NMR (CDCI3)： 2.30-2.31 (3H)? 3.91-3.92 (3H)5 6.42-6.44 (1H)5 7.39-7.41 (1H)? 7.57-7.58 (1H)? 7.70-7.71 (1H) 製備65 4-(1，3-二曱基-111-吡唑-4_基）丁-3-烯-2-酮 直接使用標題化合物。 製備66 4-(2-甲基吡啶-4-基)丁-3_烯·2_酮 125248.doc -137- 200824688 直接使用標題化合物。 製備67 6-(3·侧氧基丁基)』比啶_2(ih)-酮 在製備12之化合物（400 mg，2.2 mmol)於二氣曱烷（5 ml) 中之溶液中添加製備132之化合物（0.6 ml，4 5 mm〇1)，且 在回流下將反應混合物加熱2 h。真空濃縮混合物且在殘 餘物中添加20%甲醇：二氯甲烷。過濾溶液以移除任何固體 物質’且真空濃縮濾液以得到標題化合物（5〇 ^ ^-NMR (c/6-DMSO): 2.07-2.09 (3H), 3.77-3.83 (4H), 7.29-7.36 (3H), 7.54-7.59 (1H) 製備68 甲氧基吡啶-2-甲醛 在-78°C下及在氮下，經由注射器在製備113之化合物 (5.6 g，29.8 mmol)於無水四氫呋喃（1〇〇 ml)中之溶液中添 加正丁基鋰（1·6 Μ於己烷中，19·5 ml)。在_78〇c下將混合 物攪拌30 min ’之後添加愚沁二甲基甲醯胺（2.5以，328 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌is h，之後用硫酸 (2 M)酸化且隨後耩由添加碳酸氫納中和。直空濃縮混人 物且用乙酸乙酯萃取殘餘物（4x1 50 ml)。將經組合之萃取 物乾燥（MgSOO且真空濃縮以得到標題化合物（3 〇 g)。 H-NMR (CDC13)： 4.01-4.05 (3H), 6.95-7.00 (1H), 7.54- 7.58 (1H)，7.70-7.76 (1H)，9·95-9·98 (1H) 製備69 4-(1Η·苯并咪唑_2_基）丁-2-酮 125248.doc -138 - 200824688 在回流下，將製備1〇2之化合物（10.0 g，92.5 mm〇i)及製 備 101之化合物（9.9 ml，92.5 mmol)於鹽酸（6 n，loo m!) 中之混合物加熱18 h。添加木炭（5 g)且將混合物擾拌3〇 min。經由Arbocel⑧過濾混合物，且藉由添加氨溶液將濾 液調整至pH 9。用乙酸乙酯萃取所得混合物且將經組合之 有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且真空濃縮。 使殘餘物自乙酸乙酯：乙醚中再結晶，且用乙醚洗鲦固體 以得到標題化合物（4.5 g)。 H-NMR (CDC13): 2.17-2.22 (3H)5 3.01-3.08 (2H)? 3.12- 3·19 (2H)，7.17-7.24 (2H)，7·48-7·56 (2H) 製備70 4-(1，3,5-三曱基-1Η-吼嗤-4_基）丁-2-嗣 在120°C下，在氮下，將製備in之化合物（48,〇 g， 203.0 mmol)、乙酸鈀（ΙΙ)(2·3 g，1〇2 mm〇1)、製備 134之 化合物（53.9 ml，610·0 mmol)、#，#_二異丙基乙胺（142.0 m 卜 813.0 mmol)及氯化鋰（25·9 g，61〇〇 匪〇1)於#，#二 曱基甲醯胺（480 ml)中之混合物加熱24 h。冷卻混合物且 真空農縮’且在殘餘物中添加水（25〇 ml)。用乙酸乙酯 (3x200 ml)萃取溶液且將經組合之有機萃取物用鹽水（25〇 ml)洗滌’乾燥（MgSCU)且真空濃縮。藉由管柱層析（矽 石’ 200 g)用乙酸乙g旨溶離來純化殘餘物。將適當溶離份 組合且濃縮，且在殘餘物中添加環己烷（25〇 ml)。將漿液 攪拌2 h，保持溫度在1(rc以下，且隨後過濾。將殘餘物 再溶於第三丁基甲醚中且真空濃縮以得到標題化合物（22 〇 125248.doc -139- 200824688 g)〇 實驗 MH+ 181.2 ;預期 181.1 製備71 4-[2-(2,5-二甲基比哈-1-基）11比咬-3-基】丁-2 -嗣 將製備74之化合物（237 mg，0.9 mmol)、製備134之化合 物（0.3 ml，3.3 mmol)、三乙胺（0.5 ml，3.3 mmol)、乙酸 把（11)(21 mg)及氯化鋰（40 mg，0.9 mmol)於二甲基甲 酿胺（10 ml)中之混合物脫氣，且在i5〇°C下，在微波爐 (CEM 3 00 W)中加熱20 min。在反應混合物中添加乙醚（5〇 ml)，且用水（50 ml及2x20 ml)洗滌溶液。將有機相乾燥 (K2C〇3)且真空濃縮以得到標題化合物（2〇〇 mg)。 ^-NMR (CDC13): 1.96-1.98 (6H), 2.06-2.07 (3H)? 2.45- 2.47 (2H)，2.62-2.68 (2H)，5.89-5.91 (2H)，7·29-7·31 (1H) 7·70-7·72 (1H)，8.47-8.49 (1H) ’ 相似地製備以下各物：

製備 Het 自以下化合物製備： 72 HsC^〇h3 Λ) 製備75 125248.doc -140- 200824688 HV\ 73 ΧΥΎ 〇h3 製備76 製備72 4-【5_(2,5-二甲基-1H-吡咯-1·基)吡啶基1 丁-2-酮 ^-NMR (CDC13)： 2.01-2.03 (6H)? 2.17-2.19 (3H)5 2.80-2·83 (2H)，2.96-2.99 (2H)，5.92-5.94 (2H)，7.40-7.41 (1H)， 8.36-8.37 (1Η)，8.48-8.49 (1Η) • 製備73 4-【6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）吡啶-3·基】丁 _2-酮 'H-NMR (CDCI3)： 2.10-2.12 (6H)5 2.19-2.20 (3H)? 2.81-2·84 (2H)，2.94-2.97 (2H)，5.93-5.95 (2H)，7.14-7.16 (1H)， 7.62-7.64 (1H), 8.41-8.42 (1H) 製備74 3·溴-2·(2,5-二甲基·1Η-吡咯-1-基）吡啶 在回流下，在Dean Stark裝置中，將製備137之化合物 ® (2·〇 g，U.6 mmol)、製備 136之化合物（ι·6 g，13 9 mm〇1) 及對甲苯磺酸單水合物（22 mg，〇·1 mmol)於曱苯（15 ml)中 之混合物加熱18 h。在混合物中添加乙酸乙酯（6〇瓜丨）且將 溶液用碳酸氫鈉水溶液（30 ml)及水（2χΐ〇 ml)洗務，乾燥 (KAO3)且真空濃縮。將殘餘物溶於乙醚中且通過矽石栓 塞，用乙醚溶離。真空濃縮濾液以得到標題化合物 g)。 ^-NMR (CDCls): 1.99-2.01 (6H), 5.89-5.91 (2H), 7.24-125248.doc -141 - 200824688 7.27 (1H)，8.03-8.05 (1H)，8.57-8.59 (1H) 相似地製備以下各物： 製備75 3·溪-5·(2,5-二甲基-1H·0比哈-1·基）β比咬 自製備138之化合物製備。 ’ 'H-NMR (CDCls)： 2.02-2.05 (6H)5 5.93-5.95 (2H)5 7.75-7.77 (1H)，8.43-8.45 (1H)，8.71-8.73 (1H) 製備76 馨 5-漢·2·(2,5_二甲基-1H_®比洛-1·基）e比唆 自製備139之化合物。 'H-NMR (CDCls)： 2.12-2.14 (6H), 5.90-5.92 (2H)? 7.1〇. 7.1 (1H)，7·92-7·95 (1H)，8.62-8.64 (1H) 製備77 (6R,7R)-6-({3-[2-(2,5-二甲基-ΙΗ-口比洛-1-基）ϋ 比咬 基 i小 甲基丙基}胺基）-7_羥基_4,5,6,7_四氫咪唑并丨苯 并氮呼-2(1H)-酮 在氮下’在製備9之化合物（300 mg，1.2 mmol)及製備71 之化合物（341 mg，1·4 mmol)於曱醇（1〇 mi)中之混合物添 加二乙胺（49 ml ’ 0·4 mmol)。擾拌20 min後，添加氰基硼 氫化鈉（111 mg，1.8 mmol)且在60。(：下，在氮下，將反應 混合.物加熱18 h。冷卻後，添加擰檬酸（500 mg)且在6〇°C 下將混合物加熱3 h。在混合物中添加水（〇·2 mi)，接著添 加過量碳酸氫鈉，且在室溫下將混合物攪拌i 8 h。將混合 物預吸附於矽石（10 g)上且通過矽石栓塞（1〇 g)，用二氣甲 125248.doc -142- 200824688 烧.2.5/〇甲醇乳[4:1]溶離。真空濃縮濾液以得到為非外消 旋非對映異構體之混合物之標題化合物(500 mg)。 HPLC方法A-滞留時間13 45及13 89 _ 相似地製備以下各物： 製備78 (6R，7R) 6 ({3-[5·(2,5-二甲基 比洛+基”比咬基】-卜 甲基丙基}胺基）-7·窥基_4,5,6,7_四氫咪嗤并【hl則口]苯 并氮呼-2(1H)-酮 自製備72之化合物製備，為非外消旋非對映異構體之混 合物。 HPLC方法A-滞留時間14 14及14.46流 製備79 (6R，7R)-M{3-[6-(2，S-二甲基-1Η_β 比略小基）„ 比咬-3_基]小 曱基丙基}胺基）-7-羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并【^㈠⑷⑴苯 并氮呼_2(1H)·酮 自製備73之化合物製備，為非外消旋非對映異構體之混 合物。 HPLC方法A-滯留時間14.62及14·88 min 製備80 異噻唑-4-甲醛 在製備140之化合物（3.9 g，9.1 mmol)於二氯甲烧（3 1 ml)中之溶液中添加製備82之化合物（950 mg，8.3 mmol) 〇 在室溫下，在氮下，將反應混合物攪拌18 h，且隨後經由 Celite®過濾，用乙醚洗滌。真空濃縮濾液以得到標題化合 125248.doc -143 - 200824688 物（1·2 g) 〇 'H-NMR (CD3OD): 8.46-8.47 (1H)5 8.80-8.81 (1H) 相似地製備以下物： 製備81 3-溴異噁唑-5-甲醛 自製備83之化合物製備。 直接使用標題化合物。 製備82 ® 異噻唑-4-基甲醇 在-5°C下，在製備141之化合物（1,4 g，U,0 mm〇i)於四 氫呋喃（6 ml)中之溶液中逐滴添加硼烷（丨M於四氫呋。南 中’ 16· 5 ml)。使反應混合物溫至室溫且擾拌丨8 h。藉由 添加水：乙酸（1:1 ’ 4 ml)使混合物驟冷，且真空濃縮混合 物。在〇°C下，將殘餘物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液（5.5 ml)中且使2層分離。用乙酸乙酯（75〇 ml)萃取水層且真空 濃縮經組合之萃取物以得到標題化合物（7〇〇 mg)。 鲁 !H-NMR (CDCIs)： 4.80^4.84 (2H), 8.69-8.71 (1H)5 8.76-8.78 (1H) 相似地製備以下物： 製備83 (3-溴異噁唑-5-基）甲酵 自製備143之化合物製備。 直接使用標題化合物。 製備84 125248.doc -144- 200824688 4-(1Η-苯并咪唑·1-基）丁-2-酮 在製備142之化合物（1.0 g，8·5 mmol)及製備94之化合物 (0.8 ml，9.3 mmol)於二氯甲烧（20 ml)中之懸浮液中添加 氯化結（IV)(100 mg，0.4 mmol)。在室溫下，將反應混合 物攪拌16 h且隨後在二氯甲烷與水之間分溶。將有機相分 離，乾燥（MgS04)且真空濃縮。藉由管柱層析（矽石）用二 氯甲烷：2%甲醇氨[99:1至95:5]梯度溶離純化殘餘物。將適 當溶離份組合且濃縮以得到標題化合物（1.0 g)。 !H-NMR (CDCls)： 2.09-2.11 (3H)5 2.97-3.00 (2H)? 4.44-4·47 (2H)，7.26-7.32 (2H)，7·38-7·40 (1H)，7.78-7.80 (1H)， 7.97-7.98 (1Η) 相似地製備以下各物··

Het 製備 Het 自以下化合物製備： 85 D /F 製備144 86 b〇 Η 製備145 87 h3c^] r c 製備148 125248.doc • 145 - 200824688

製備85 4-(5 ·瓦_2_甲基-1Η -11弓丨鳴-3 ·基）丁 - 2 -銅 ^-NMR (CDCls)： 2.08-2.10 (3H)5 2.37-2.39 (3H)5 2.70-2.73 (2H)，2.88-2.91 (2H)，6.80-6.84 (1H)，7.09-7.11 (1H)， 7.12-7.15 (1H) 製備86 4-(lH-吡咯并[3,2-b】吡啶-3_基）丁-2-酮 無可用n.m.r.資料。 製備87 3-(3-侧氧基丁基）-1Η-吲哚-6-甲腈 b-NMR (A-DMSO): 2·08-2·09 (3H)，2.78-2.80 (2H)， 2.83-2.85 (2Η)5 7.25-7.27 (1Η), 7.39-7.40 (1H)? 7.65-7.68 (2H) 製備88 4-(lH-l，2,4-三唑 _1-基）丁-2-酮 ^-NMR (CDCI3)： 2.17-2.19 (3H)? 3.02-3.05 (2H)5 4.40-4.43 (2H)，7.88-7.89 (1H)，8.12-8.13 (1H) 製備89 125248.doc -146 - 200824688 4-(3,5·二甲基_1H-吡唑-1_基）丁-2-酮 實驗MH+ 167.1 ;預期 167.1 製備90-151 以下化合物係商業上獲得： 製備 化合物 90 1,3-二曱基-1//-吡唑冰曱醛 91 丁醇 92 4-°比σ圭-1 -基-丁 -2-銅 93 1-三苯基亞磷烷基-2·丙酮 94 甲基乙稀基綱 95 2-甲基_1，3_噻唑-5-曱醛 96 1，3-噻唑-5-甲醛 97 1 -咬喃-2-基-丙-2-酉同 98 1//-吲哚-7-甲醛 99 1迅吡咯并[3,2-c]吡啶 100 1//-吡咯并[2,3-c]吡啶 101 4-側氧基-戊酸 102 苯-1，2-二胺 103 4-甲基-戊-3-婦-2-綱 104 5-氣-2-硝基-苯曱藤 105 li/-吲哚-5-曱腈 106 二碳酸二第三丁酯 107 5·甲基-1//-吲哚 108 5-氣-1//-吲哚 109 1-甲基-1F-吲哚 110 噻唑-2-甲醛 111 5-氣-2-硝基-苯曱藤 112 1，5-二甲基-1//~°比〇圭-4·曱酸 113 2-溴-6-甲氧基-啦啶 114 2,4-二甲基-噻唑-5·曱醛 115 (2-側氧基-丙基)-膦酸二乙酯 116 4-(2-氯-噻唑-5-基)-丁-2-酮 117 噻唑-4-甲醛 118 4-曱基-噻唑-5-甲醛 119 3-羥基-吡啶-2-曱醛 120 苯并呋喃-5-曱醛 121 1从吲哚 122 3 -(2- >臭-乙基)-1 引〇朵 123 2-曱基-1乐吲哚 124 5-氟-1//-吲哚 -147-

125248.doc 200824688

125 乙醯乙酸乙酯 126 1-(5-甲基胺基-[1，2,4]噻二唑-3-；^)-丙-2-嗣 127 5-曱氧基-1私吲哚 128 °比咬-4-甲酸 129 2-側氧基-1，2_二氫-吡啶-3-甲醛 130 4-溴丁酸乙酯 131 乙烯基溴化鎂 132 碘化三甲基矽烷 133 4-碘-1，3,5-三甲基-li/-吡唑 134 丁-3-稀-2-醇 135 1/f-吲哚-5-甲醛 136 己院-2,5-二酉同 137 3 - >臭吼咬-2-胺 138 5-溴吡啶-3-胺 139 5->臭0比咬-2-胺 140 Dess-Martin 高填烧 141 異噻唑-4-甲酸 142 1//·苯并咪唑 143 3-溴異噁唑-5-甲酸 144 5-氟-2-甲基-1私吲哚 145 1//-吼咯并[3,2七]吼啶 146 1-甲基-1F-吡唑-4-甲醛 147 1//-吲吐 148 1//-吲哚-6-甲腈 149 1//-1，2,4-三唑 150 2-甲基異菸鹼醛 151 3,5-二曱基-1//-吡唑 152 氯參(三苯基膦)铑(I) • 化合物可自以下商業供應商獲得：

Sigma-Aldrich，Ρ Ο Box 14508，St. Louis，MO，63 178, USA

Lancaster Synthesis Ltd.， Newgate, White Lund， Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK

Maybridge，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 OHW， UK

Fluorochem Ltd·， Wesley Street, Old Glossop， 125248.doc -148 - 200824688

Derbyshire，SK13 7RY，UK

ASDI Inc，601 Interchange Blvd·，Newark，DE，19711， USA

Alfa Aesar，26 Parkridge Road，Ward Hill，MA, 01835, USA

Bionet Research Ltd·， Highfield Industrial Estate， Camelford，Cornwall，PL32 9QZ，UK

Fulcrum Scientific Ltd·，P O Box 1489，Huddersfield， • West Yorkshire，HD1 9FG，UK

MicroChemistry Ltd.，Kosygin St· 4，Moscow 119993, Russia ° 製備153 3- (lH-吲哚-3-基）丙醛 WO 2005051878 A1。 製備154 4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-丁-2·酮 隹 Tetrahedron(2005)，61(40)，9541-9544。 製備155 1H-苯并咪唑-5-曱醛

Journal of Heterocyclic Chemistry (1976), 13(5), 1121-3 〇 製備156 5- (3-侧氧基丁基）-2-祿酸甲酉旨 Chemistry Letters(1978)，（5)，529麵532。 125248.doc -149- 200824688 製備157 4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基）-丁-2-酮 US3671544 實例 1。 製備158 4-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基）-丁-2-酮

Journal of Organic Chemistry(2003)，68(6)，2109-2114 〇 製備159 3-(2-側氧基-丙基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯

Journal of Heterocyclic Chemistry( 1981)? 18(5), 889- 92 〇 製備160 4 -11 比唆^ - 2 -基-丁 - 2 -嗣

Bulletin de la Societe Chimique de France( 1960)? No. 2, 322-5。 製備161 4 ·味嗅-1 _基-丁 - 2 -嗣 US3949076實例 3 〇 製備162 6-氣-3-(2-氣-乙基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯 EP396124實例 47。 125248.doc -150-

Claims (1)

1. 200824688 十、申請專利範圍： 1· 一種式(I)化合物 OH

   0

   (I)

   或其醫藥學上可接受之前藥，或該化合物或前藥之醫藥 學上或獸醫學上可接受之鹽，其中： A為CH2、烷基）或C^CVCs烧基）2 ;且 B 為一共 CRcRd_cReRf:、_Crarb 〇、〇 crArB-、_〇 crarb_ crCrD-、-crarb_o-crcrd-或 _crarb-crcrd-〇-; 或-A-B-為-CRA=CRB-; RA、RB、Rc、RD、re及rF各自獨立地為烧 基； R1及R2各自獨立地為H或CrC3烷基，或R1及R2連同其 所連接之碳原子形成3至6員飽和碳環；且 Het為5或6員單環或9或10員雙環雜芳基，其可視需要 經至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代··齒基、 •CN、CVCj 基、-CH2Ph、-OH、-〇-(CVC4烧基）、·〇· CH2-(C3，C6)環烷基、-〇_CH2Ph、-NH2、_NH(Ci_C4r 基）、_N(CrC4烷基）2、-CONH2、·CONHCCVq燒基）、 -C0N(C1_C4 烷基）2、-C02H&_C02(CVC4 烷基）。 2·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，/ ’、 或 125248.doc 200824688 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中RA、RB、Rc、RD、RE及RF各自獨立地為H或曱基。 3·如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，或 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中Α為(：112且6為一共價鍵、CH2或C(CH3)2，或-Α-Β·為 -CH=CH- 〇 4·如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，或 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中A為(：112且6為CH2。 5.如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之前藥，或該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接 受之鹽’其tR1及R2各自獨立地為η或CH3。 6·如請求項5之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，或 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中R1及R2中之一者為CH3且另一者為η。 7·如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，或 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中R1為Η且R2為CH3。 8·如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，戋 該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽，其 中在C-1，、C-6及C-7處之絕對立體化學為及、及、及。 9·如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之前藥，或該化合物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接 文之鹽，其中Het係選自吡唑基、咪唑基、噻唑基、異 125248.doc 200824688 噻唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯并吡啶基，其各者可視 需要經至多3個獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵 基、-CN、（CVC4)烧基、-OH、-CKCVC^ 烧基）、-ΝΗ((ν C4烷基）、-C02H、-COdCVC^烷基）、-CH2Ph、-〇-CH2P1i 及-nh2 〇 10·如請求項1之化合物，其係選自： (6及 *，7及 *)-7-羥基-6-{[(li?*)-l-甲基-3-(1,3-噻唑·5-基） 丙基]胺基卜4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，1»^][1]苯并氮呼· 2(1//)•酮； (6及 *，7i?*)-7-羥基-6-{[(lS*)-l -甲基-3-(1，3_ 噻唑-5·基） 丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,551#][1]笨并氮呼_ 2(1//)-酮； 經基- 6-{[(liJ*S)-l -曱基- 3- (1，3·嗔嗤-5-基）丙 基]胺基}-4,5,6,7-四氳咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_ 2(1//)-酮； (6及，7及)_7-羥基-6-{[(1及)-1-甲基-3-(1，3-噻唑-5_基）丙 基]胺基}_4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_ (6及，7及)-7-羥基-6-{[(15>1-甲基-3-(1，3-噻唑-5-基）丙 基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_ 2(1/〇-酮； (67?*，7Λ*)-7-羥基-6-{[(1及*)-1-曱基-3-(l，3,5-三甲基_ 吡唑-4-基）丙基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_ jk][l]苯并氮呼_2(1好)-|同； 125248.doc 200824688 (6及經基-6][(1巧小甲基|(1，3,5三甲基-li/-咄唑-4-基）丙基]胺基卜4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，卜 jk][l]苯并氮呼_2(l/f)_酮； (6及，7外'羥基冬{[(小甲基_3_(1，3,5三甲基·^ 0比唑-4-基）丙基]胺基卜4,5,6,7_四氫咪唑并，卜別⑴苯 并氮呼·2(17/)-酮； (6/^)-7-經基冬川⑻]-甲基·3_(135三甲基魯 0比唑-4-基）丙基]胺基卜4,5,6,7·四氫咪唑并苯 并氮呼-2(1^>酮； (6义7幻-7-羥基-甲基-3·(1，3,5·三甲基_17^吡 唑-4·基)丙基]胺基}-4,5,6,7·四氫咪唑并苯并 氮呼-2(1//)-酮； (67?*，7i?*)-7-羥基-6·{[(1β*)-3·異噻唑·‘基 甲基丙 基]胺基}-4,5,6,7-四氫咪唑并苯并氮呼_ 酮； (6i?*，7i?*)-7-羥基-6][(15*)-3-異噻唑-4·基-^曱基丙 基]胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并八][丨]苯并氮呼_ 2(1//)-酮； (6i?，7i?)-7_ 經基- 6-{[(li?*S)-3-異嚷峻-4-基-1-曱基丙基] 胺基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]苯并氮呼_2(1丑)_ 酮； (6及，7i〇-7-經基-6-{[(1及)-3-異養嗤·4_基·ι_甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1·>][1]苯并氮呼_2(1//)_ 酮； 12524S.doc 200824688 (6凡7及）-7-經基-6-{[(1*^)-3-異°塞嗤-4-基-1-甲基丙基]胺 基卜4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5,1-7ΐ]Π]苯并氮呼-2(1//)-酮； (6及*，7及*)-6-{[(17?*)-3-(2-胺基《比啶_3·基）-1-曱基丙基] 胺基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮坪-2(1β> 酮； (67?{[(15^)-3-(2-胺基吡啶-3-基）-1-甲基丙基] 胺基卜7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1_作][1]苯并氮呼_ 2(1//)-酮； (6i?，7i?)-6 - {[(17?5")-3-(2-胺基0比。定-3 -基）-1-甲基丙基]胺 基}-7-羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-作][1]笨并氮呼_ 2(lii> 酮； (67?,7Λ)-6_ {[(1/?)-3-(2-胺基。比咬-3-基）-1-甲基丙基]胺 基卜7_羥基-4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5，1-#][1]笨并氮呼· 2(1ϋ>酮；及 (67?，7/?)_6-{[(15>3-(2-胺基吼啶-3-基）-1-甲基丙基]胺 基卜羥基-4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5，1-作][1]苯并氮呼· 2(li/)-酮； 或其醫藥學上可接受之前藥，或該化合物或前藥之醫 藥學上或獸醫學上可接受之鹽。 n. 一種家畜動物之㈣添加劑，纟包含如請求項中 任項之化合物，或其醫藥學上可接受之前藥，或該化 :物或前藥之醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽。 12· 一種如請求項1至w中任一項之化合物或其醫藥學上可 125248.doc 200824688 接欠之前藥或該化合物或 拉☆ 口杀之醫樂學上或獸醫學上可 又之鹽的用途，盆择用於制、皮 吝盘，、係用於“供改良家畜動物中之肉 率或肉品質用之製劑中。 ^求項12之用途’其中如請求項1至1〇中任—項之化 :醫单t其醫藥學上可接受之前藥，或該化合物或前藥 之醫糸予上或獸醫學上可接受 按又之鹽係投與於動物飼料 甲0 14. 如請求項12之用 苴 主 /、中如㈣求項1至10中任一項之化 e勿’或其醫藥學卜可特炎 又刖樂，或該化合物或前藥 之酉糸學上或獸醫學上可技A 又之i係與一或多種選自以 下各物之其他藥劑組合 、 杈/、·類固醇、牛或豬生長素、 抗生素、聚醚離子載體、 柷球蟲劑、其他同化劑、殺寄 生蟲劑、碳酸氫納、聽祿或其他澱粉酶或糖普酶抑制 剤、S#、胺基酸、礦物及其他補充物。 15. 如請求項12之用途’其中該家畜動物為牛或豬。 16·如請求項Η之用途，复 、 具中該豕畜動物為禽類。 17·如請求項1至4中任一頊夕几人仏 — 員之化合物，或其醫藥學上可接受 之前藥’或該化合物戋前鏟 A别桌之醫樂學上或獸醫學上可接 受之鹽，其係用作藥劑。 18_ —種醫藥組合物，i句 ，、包含如請求項1至10中任一項之化 合物或其醫藥學上可桩為、 獲又之則樂或該化合物或前藥之醫 藥學上或獸醫學上可垃心 _ 予上ί接文之鹽及醫藥學上可接受之載 劑0 125248.doc 200824688 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ^ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

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